CN102159579A - 三环吲哚衍生物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及三环吲哚衍生物，包括至少一种三环吲哚衍生物的组合物，和三环吲哚衍生物用于治疗或预防患者中病毒感染或病毒相关的病症的用法。

Description

三环吲哚衍生物及其使用方法
技术领域
本发明涉及三环吲哚衍生物、含有至少一种三环吲哚衍生物的组合物和使用该三环吲哚衍生物治疗或预防患者病毒感染或病毒相关病症的方法。
背景技术
HCV为一种(+)-有义单链RNA病毒，已暗示其为非甲型、非乙型肝炎(NANBH)中的主要病原体。NANBH不同于其他类型的病毒，例如甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)所导致的肝病，并且不同于其他肝病形式，例如酒精中毒与原发性胆汁性肝硬化。
丙型肝炎病毒为黄病毒科中肝病毒属的成员，其为非甲型、非乙型病毒肝炎的主要病原体，并且是输血相关肝炎的主要原因，并且是占据全世界重大比例的肝炎病例。虽然急性HCV感染经常为无症状，但几乎80%的病例会发展成慢性肝炎。约60%的患者会发展成具有不同临床结果的肝病，临床范围从无症状携带状态至慢性活动性肝炎和肝硬化(发生在约20%的患者中)，这强烈地与肝细胞癌的发展有关联(发生在约1-5%的患者中)。世界卫生组织估计1亿7千万人被HCV慢性感染，其中估计4百万人住在美国。
HCV与肝硬化及肝细胞癌诱发相关。对于患有HCV感染的患者的预后仍然非常差，因为HCV感染比其他形式的肝炎更难以治疗。目前数据显示，对于患有肝硬化的患者，四年生存率低于50%；对于被诊断患有局部可切除肝细胞癌的患者，五年生存率低于30%。被诊断患有局部不可切除肝细胞癌的患者活得更差，具有低于1%的五年生存率。
HCV是一种有包膜的RNA病毒，含有单链正义RNA基因组，大约9.5 kb长度。此RNA基因组含有341个核苷酸的5'-非翻译区域(5'NTR)、编码3,010至3,040个氨基酸的单一多肽的大开放读框(ORF)以及约230个核苷酸的可变长度的3'-非翻译区域(3'-NTR)。HCV在氨基酸序列与基因组组构上类似于黄病毒与瘟病毒，因此HCV已被分类为黄病毒科的第三属。
5'NTR是病毒基因组的最保守区域之一，含有内部核糖体进入位点(IRES)，其在引发病毒多蛋白的翻译上发挥核心作用。单一长开放读框编码多蛋白，其通过细胞或病毒蛋白酶，以共-或后-翻译方式被处理成结构性(核心、E1、E2及p7)与非结构性(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)病毒蛋白质。3'NTR包含三个独特区域：在多蛋白终止密码子之后的约38个核苷酸的可变区域，具有散在取代胞苷的可变长度的多尿嘧啶核苷道，以及各种HCV分离物中高度地保守在3'末端处的98个核苷酸(nt)。类推到其他正链RNA病毒，3'-NTR被认为是在病毒RNA合成上发挥重要作用。此基因在基因组内的顺序为：NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH。
结构蛋白质核心(C)、包膜蛋白质1与(E1、E2)及p7区域的处理是由宿主信号肽酶所介导。相比之下，非结构性(NS)区域的成熟是通过两种病毒酶完成的。HCV多蛋白首先被宿主信号肽酶切割，产生结构蛋白质C/E1、E1/E2、E2/p7及p7/NS2。金属蛋白酶NS2-3蛋白酶接着在NS2/NS3接合处切割。NS3/4A蛋白酶复合物(NS3为丝氨酸蛋白酶，而NS4A充当NS3蛋白酶的辅因子)接着负责处理所有其余切割接头。RNA解螺旋酶与NTPase活性亦已在NS3蛋白质中被识别。NS3蛋白质的三分之一充当蛋白酶，而该分子的其余三分之二充当解螺旋酶/ATPase，其被认为参与HCV复制。NS5A可被磷酰基化，并且充当NS5B的推定辅因子。第四种病毒酶NS5B是膜相关RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)，并且是负责复制病毒RNA基因组的关键成份。NS5B含有“GDD”序列基元，其在迄今所表征鉴定的所有RdRp中是高度地保守的。
HCV的复制被认为是发生在膜相关复制复合物中。在它们中，基因组正链RNA被转录至负链RNA中，其依次可作为用于合成子代基因组正链的模板使用。至少两种病毒酶显示参与此反应：NS3解螺旋酶/NTPase与NS5BRNA依赖性RNA聚合酶。虽然NS3在RNA复制中的作用较不清楚，但NS5B是负责合成子代RNA链的关键酶。使用重组杆状病毒以在昆虫细胞中表达NS5B以及合成非病毒RNA作为底物，两种酶活性已被确认与其有关联：引物依赖性RdRp与末端转移酶(TNTase)活性。其随后通过使用HCVRNA基因组作为底物而被确认并作进一步表征。其他研究显示，表达于大肠杆菌中的具有C-末端21氨基酸平截的NS5B亦对体外RNA合成具有活性。在某些RNA模板上，NS5B已显示会通过从头引发机制催化RNA合成，其已被假设为体内病毒复制的模式。具有单链3'末端的模板，尤其是含有3'-末端胞嘧啶核苷酸部分的模板，已被发现会有效地引导从头合成。还有关于NS5B利用二-或三-核苷酸作为引发复制的短引物的证据。
充分建立的是，HCV的持续感染与慢性肝炎有关，因此，HCV复制的抑制是一种用于预防肝细胞癌的可行策略。HCV感染的现行治疗方法遇到有效性差和不良副作用的困难，目前进行了很大的努力来发现可用于治疗与预防HCV相关病症的HCV复制抑制剂。目前在研究中的新方法包括预防性和治疗性疫苗的开发，具有改良药代动力学特征的干扰素的识别，以及设计成抑制三种主要病毒蛋白质(蛋白酶、解螺旋酶及聚合酶)功能的药物的发现。此外，HCVRNA基因组本身，特别是IRES要素，正使用反义分子与催化核酶被积极地开拓作为抗病毒靶标。
HCV感染的具体疗法包括α-干扰素单一疗法，以及包含α-干扰素与利巴韦林的组合疗法。此类疗法已被证实在一些慢性HCV感染的患者中有效。用于治疗HCV感染的反义寡核苷酸的用途亦已被提出，例如有游离胆汁酸类(例如熊去氧胆酸与鹅去氧胆酸)和共轭胆汁酸类(例如牛熊脱氧胆酸)的用途。膦酰基甲酸酯类亦已被提出有望用于治疗各种病毒感染，包括HCV。但是，疫苗开发已因高度病毒菌株异质性和免疫逃避以及缺乏免于再感染的保护(即使使用相同接种物也是这样)而被阻扰。
针对特定病毒靶标的小分子抑制剂的开发已变成抗-HCV研究的主要焦点。关于NS3蛋白酶、NS3RNA解螺旋酶及NS5B聚合酶（具有或不具有结合配体）的晶体结构的测定，已提供可用于特异性抑制剂的合理设计的重要结构洞察。
NS5B是RNA依赖性RNA聚合酶，是供小分子抑制剂用的重要且吸引人的靶标。关于瘟病毒的研究已显示小分子化合物VP32947(3-[((2-二丙基氨基)乙基)硫基]-5H-1,2,4-三嗪并[5,6-b]吲哚)为瘟病毒复制的有效抑制剂，并且最可能抑制NS5B酶，因抗药性菌株在此基因中突变。还已发现RdRp活性被(-)β-L-2',3'-二脱氧-3'-硫杂胞嘧啶核苷5'-三磷酸(3TC；拉米夫定三磷酸)与膦酰基乙酸抑制。
尽管针对治疗与预防HCV及相关病毒感染的强有力的努力，本领域仍然存在对具有期望或改良的物理化学性质的非肽小分子化合物的需求，其可用于抑制病毒和治疗病毒感染和病毒相关病症。
发明内容
在一个方面中，本发明提供具有下式的化合物：
Figure 211270DEST_PATH_IMAGE001
和其药学上可接受的盐，溶剂合物，酯和前药，
其中虚线代表任选且额外的键，和其中：
R1是H，烷基，链烯基，-亚烷基-OC(O)-烷基，-亚烷基-芳基，氨基烷基或-亚烷基-杂环烷基；
R2是H，F，Cl或-CH3；
R3是苯基，萘基，含氮杂环烷基，含氮杂环烯基或含氮杂芳基，其任一均可以任选地被至多3个基团取代，所述基团可以相同或不同并且选自甲基，叔丁基，烯丙基，F，Cl，Br，-CN，-O-CH2CH3，-S(O)CH3，-S(O)2CH3，-NH2，-OH，-CH2NH2，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3，-C(O)NH-环丙基，羟烷基，-C(O)H，-C(O)CH3，-C(O)O-异丙基，-C(O)O-叔丁基，-CH2C(O)-叔丁基，-OCH3，-NHCH3，-SCH3，-C(O)NHCH3，
-NHC(O)OCH3，-NHC(O)O-异丙基，-CH2N(CH3)2，-OC(O)CH(CH3)NHC(O)O-叔丁基，-OC(O)CH(CH3)NH2，-C(O)O-叔丁基，-CH2C(O)O-叔丁基，-OCH2CH2N(CH3)2，吗啉基，-CH2OC(O)-叔丁基，-CH(=NOH)，-CH(=NOCH3)，-NHC(O)CH2N(CH3)2和-NHC(O)O-叔丁基；和
R4是H或-C(O)O-烷基。
式(I)的化合物(在本文中还称为“三环吲哚衍生物”)和其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯和前药可以用于治疗或预防患者中的病毒感染。
三环吲哚衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或酯还可以适用于治疗或预防患者中病毒相关的病症。
本发明还提供治疗或预防患者中病毒感染或病毒相关病症的方法，包括对所述患者给药有效量的至少一种三环吲哚衍生物。
本发明还提供药学组合物，其含有有效量的至少一种三环吲哚衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药和药学上可接受的载体。该组合物能够用于治疗或预防患者中的病毒感染或病毒相关病症。
本发明的具体内容列于下面的详细描述中。
尽管类似于本申请记载内容的任何方法和物质均能够用于实施或验证本发明，本申请仅仅对方法和物质举例说明。本发明的其它特征、目标和优点能够从本申请说明书和权利要求书中显现出来。本说明书所引用的所有专利和出版物在此引入作为参考。
发明的详细说明
本发明提供三环吲哚衍生物，包括至少一种三环吲哚衍生物的药学组合物，和三环吲哚衍生物用于治疗或预防患者中病毒感染或病毒相关的病症的用法。
定义和缩写词
在本文中使用的术语具有其一般意义，且这些术语的意义在其每一次出现时是独立的。尽管如此且除非其中另有说明，下述定义适用于整个说明书和权利要求书。化学名称、通用名称及化学结构可交换地使用，以描述同一结构。若一种化合物同时使用化学结构与化学名称两者表示，且在该结构与名称之间存在不明确性，则以结构为准。不论术语是独自使用还是与其他术语并用，这些定义都是适用的，除非另有说明。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”，同时适用于“氨基烷基”、“卤代烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
如本文所用并且在整个说明书中使用的下列术语，除非另有说明，应理解为具有下述意义：
“患者”为人类或非人类哺乳动物。在一个实施方案中，患者为人类。在另一个实施方案中，患者为非人类哺乳动物，包括但不限于猴子、狗、狒狒、恒河猴、小鼠、大鼠、马、猫或兔。在另一个实施方案中，患者为伴侣动物（companion animal），包括但不限于狗、猫、兔、马或雪貂。在一个实施方案中，患者为狗。在另一个实施方案中，患者为猫。
在本文中使用的“烷基”是指脂族烃基，其中脂族烃基的一个氢原子被单键代替。烷基可为直链或支化，且可含有约1至约20个碳原子。在一个实施方案中，烷基含有约1至约12个碳原子。在另一个实施方案中，烷基含有约1至约6个碳原子。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基及新己基。烷基可为未取代的，或任选被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤代、链烯基、炔基、-O-芳基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、氰基、-OH、-O-烷基、-O-卤代烷基、-亚烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2-烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NH(环烷基)、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-环烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH及-C(O)O-烷基。在一个实施方案中，烷基为未取代的。在另一个实施方案中，烷基为直链烷基。在另一个实施方案中，烷基为支化烷基。
如本文中使用的术语“氨基烷基”，是指如上所定义的烷基，其中烷基氢原子中的至少一个被替换为具有式-N(R')2的基团，其中R'的每次出现都独立选自H和烷基。在一个实施方案中，氨基烷基的烷基部分是直链的。在另一实施方案中，氨基烷基的烷基部分是支化的。氨基烷基的示例性的例子包括但不局限于-CH2CH2NH2, -CH2CH(NH2)CH3, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH(N(CH3)2)CH3 和-CH2CH2CH2N(CH3)2。
在本文中使用的“亚烷基”是指如上文定义的烷基，其中烷基的一个氢原子被键代替。亚烷基的说明例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-及-CH2CH2CH(CH3)-。在一个实施方案中，亚烷基为直链亚烷基。在另一个实施方案中，亚烷基为支化亚烷基。
如本文中使用的术语“含氮杂芳基”，是指芳族单环或多环环***,包括约5至约14个环原子，其中所述环原子之一是氮，至多3个剩余环原子可以独立地是O，N或S，剩余环原子是碳原子。在一个实施方案中，含氮杂芳基有5-10个环原子。在另一实施方案中，含氮杂芳基是单环且具有5或6个环原子。在另一实施方案中，含氮杂芳基是二环且具有9或10个环原子。含氮杂芳基可以经环碳或环氮原子连接。含氮杂芳基的氮或硫原子可以任选地氧化成相应N-氧化物，S-氧化物或S,S-二氧化物。术语“含氮杂芳基”还涵盖含已经稠合至苯环的如上所定义的含氮杂芳基。示例性的含氮杂芳基的非限制性实例包括吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，异
Figure 128410DEST_PATH_IMAGE002
唑基，异噻唑基，
Figure 908147DEST_PATH_IMAGE002
唑基，噻唑基，吡唑基，吲唑基，furazanyl，吡咯基，吡唑基，***基，1,2,4-噻二唑基，吡嗪基，哒嗪基，喹喔啉基，2,3-二氮杂萘基，羟吲哚基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[2,1-b]噻唑基，吲哚基，氮杂吲哚基，苯并咪唑基，喹啉基，咪唑基，噻吩并吡啶基，喹唑啉基，噻吩并嘧啶基，吡咯并吡啶基，咪唑并吡啶基，异喹啉基，苯并氮杂吲哚基，1,2,4-三嗪基，苯并噻唑基等等。术语“含氮杂芳基”还指部分饱和的含氮多环杂芳基部分，例如四氢异喹啉基，四氢喹啉基等等。在一个实施方案中，含氮杂芳基是6元单环含氮杂芳基。在另一实施方案中，含氮杂芳基是5元单环含氮杂芳基。在另一实施方案中，含氮杂芳基是9元二环含氮杂芳基。在另一实施方案中，含氮杂芳基是10元二环含氮杂芳基。
如本文中使用的术语“含氮杂环基”，是指非芳族饱和单环或多环环***，包括3至约10个环原子，其中所述环原子之一是氮，至多3个剩余环原子可以独立地是O，N或S，剩余环原子是碳原子。在一个实施方案中，含氮杂环烷基基团具有约5至约10个环原子。在另一实施方案中，含氮杂环烷基基团具有5或6个环原子。所述环体系没有相邻氧和/或硫原子存在。在含氮杂环烷基环中的任何-NH基团可以保护形式存在，例如作为-N-(Boc)，-N-(CBz)，-N-(Tos)基团等等；该保护的含氮杂环烷基基团被认为是本发明一部分。含氮杂环烷基的氮或硫原子可以任选地氧化成相应N-氧化物，S-氧化物或S,S-二氧化物。示例性的单环含氮杂环烷基环的非限制性实例包括哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基，噻唑烷基，内酰胺等。含氮杂环烷基基团的环碳原子可以作为羰基官能化。该含氮杂环烷基基团的示例性实例是吡咯烷酮：
。
在一个实施方案中，含氮杂环烷基基团是单环6元含氮单环含氮杂环烷基基团。在另一实施方案中，含氮杂环烷基是5元单环含氮杂环烷基。在另一实施方案中，含氮杂环烷基是9元二环含氮杂环烷基。在另一实施方案中，含氮杂环烷基是10元二环含氮杂环烷基。
如本文中使用的术语“含氮杂环烯基”，是指如上所定义的含氮杂环烷基基团，其中含氮杂环烷基基团包含3到10个环原子，和至少一个桥环的碳-碳或碳-氮双键。在一个实施方案中，含氮杂环烯基基团是二环的且具有5到10个环原子。在另一实施方案中，含氮杂环烯基基团是单环且具有5或6个环原子。含氮杂环烯基的氮或硫原子可以任选地氧化成相应N-氧化物，S-氧化物或S,S-二氧化物。示例性的含氮杂环烯基基团的非限制性实例包括1,2,3,4-四氢吡啶基，1,2-二氢吡啶基，1,4-二氢吡啶基，1,2,3,6-四氢吡啶基，1,4,5,6-四氢嘧啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2-咪唑啉基，2-吡唑啉基，二氢咪唑基，二氢
Figure 757209DEST_PATH_IMAGE002
唑基，二氢
Figure 251776DEST_PATH_IMAGE002
二唑基，二氢噻唑基，3,4-二氢-2H-吡喃基，吡啶酮，2-吡啶酮，二氢噻喃基等。含氮杂环烯基基团的环碳原子可以作为羰基官能化。该含氮杂环烯基基团的示例性实例是：
Figure 722071DEST_PATH_IMAGE004
。
在一个实施方案中，含氮杂环烯基基团是6元含氮单环杂环烯基基团。在另一实施方案中，含氮杂环烯基基团是5元含氮单环杂环烯基基团。在另一实施方案中，含氮杂环烯基是9元二环含氮杂环烯基。在另一实施方案中，含氮杂环烯基基团是10元含氮二环杂环烯基基团。
在本文中使用的术语“取代的”表示在所指定原子上的一个或多个氢被选自所示的基团取代，其条件是，不会超过所指定原子在现存情况下的正常价态，且此取代会产生稳定化合物。取代基和/或变量的组合，只有在此种组合会产生稳定化合物时才被允许。所谓“稳定化合物”或“稳定结构”是指化合物足够稳定存在，可从反应混合物中进行分离达到有用纯度，以及配制成有效治疗剂。
在本文中使用的“任选被取代”一词表示用特定基团、原子团或部分基团(moiety)进行的任选取代。
本文中关于化合物使用的术语“纯化”、“以纯化形式”或“以分离和纯化形式”，是指该化合物在从合成过程(例如从反应混合物)或天然来源或由天然来源与合成过程的组合分离后的物理状态。因此，关于化合物的术语“纯化”、“以纯化形式”或“以分离与纯化形式”，是指该化合物在由本文中所述或本领域技术人员公知的纯化方法(例如色谱、重结晶等)获得后的物理状态，其通过本文所述或本领域技术人员公知的标准分析技术可鉴定为呈足够的纯度。
还应注意的是，在本文的正文、流程、实施例和表格中，任何具有未满足价键的碳以及杂原子，被假定为具有足够数目的氢原子，以满足该价键。
当化合物中的官能团被称为“被保护的”时，这表示在化合物发生反应时，该基团呈修饰的形式以排除该被保护位置处的不需要的副反应。适宜的保护基将由本领域技术人员参考标准教科书而明了，例如T. W. Greene等人, Protective Groups in organic Synthesis(1991), Wiley, New York。
本发明化合物的前药与溶剂合物也包括在本发明内。前药的讨论参见T. Higuchi 和 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S. Symposium Series，以及参见Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987)Edward B.Roche, 编者, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press。在本文中使用的术语“前药”是指会在体内转变而提供三环吲哚衍生物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。此转变可通过各种机制(例如通过代谢或化学过程)发生，例如在血液中经过水解作用。前药用途的讨论参见T. Higuchi和W. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14，the A.C.S. Symposium Series，以及参见Bioreversible Carriers in Drug Design, 编者Edward B.Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987。
例如，若三环吲哚衍生物或此化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，则前药可包括通过用基团取代该酸基的氢原子所形成的酯，该基团例如是(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)-氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)氨基烷基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基，以及哌啶子基-(piperidino-)、吡咯烷基-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
类似地，若三环吲哚衍生物含有醇官能团，则前药可通过用基团取代该醇基的氢原子而形成，该基团例如是(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基及α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立地选自天然生成的L-氨基酸类、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(除去碳水化合物半缩醛形式的羟基所形成的基团)等。
若三环吲哚衍生物包含胺官能团，则前药可通过用基团取代该胺基团中的氢原子而形成，该基团例如是R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R与R'各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY1，其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基，-C(OY2)Y3，其中Y2为(C1-C4)烷基，且Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N,N-(C1-C6)氨基烷基烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4为H或甲基，且Y5为单-N-或二-N,N-(C1-C6)氨基烷基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
一种或多种本发明化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂形成溶剂化形式存在，所述溶剂的例子有水、乙醇等，且本发明包含溶剂化与非溶剂化形式两者。“溶剂合物”表示本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。此物理缔合涉及不同程度的离子键与共价键，包括氢键。在某些情况中，溶剂合物能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子被包含在结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”涵盖溶液相与可分离的溶剂合物。举例说明性溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是溶剂分子为H2O的溶剂合物。
一种或多种本发明化合物可任选被转化成溶剂合物。溶剂合物的制备是公知的。因此，例如M. Caira等人, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611(2004)描述了抗真菌剂氟康唑在乙酸乙酯中以及从水中制备溶剂合物。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备记载在E. C. van Tonder等人, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12(2004)；以及A. L. Bingham等人, Chem. Commun., 603-604(2001)中。一种典型的非限制性方法涉及使本发明化合物在高于环境温度的温度下溶于所需量的期望溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，并使溶液在足以形成结晶的速率下冷却，然后通过标准方法分离结晶。分析技术，例如I.R.光谱学，显示溶剂(或水)存在于作为溶剂合物(或水合物)的结晶中。
如本文中使用的术语“有效量”，是指当给药于患病毒感染或病毒-相关的病症的患者时，三环吲哚衍生物和/或额外的治疗剂，或其组合物有效产生所需治疗学的、改良的、抑制的或预防的效果的量。在本发明的组合疗法中，有效量可以指各单独的试剂或总体的组合，其中全部给药试剂的量一起是有效的，但是其中该组合的组分试剂可能不分别地以有效量存在。
代谢共轭物包括在本发明中，例如葡糖苷酸与硫酸盐，其能可逆地转化成三环吲哚衍生物。
三环吲哚衍生物可形成盐，所有这些盐都包括在本发明的范围内。除非另有说明，本文中所指的三环吲哚衍生物应理解为包括其盐。在此使用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱盐。此外，当三环吲哚衍生物包含碱性部分，例如但不限于吡啶或咪唑，同时还包含酸性部分，例如但不限于羧酸时，可形成两性离子(“内盐”)，并且被包含在本文中使用的术语“盐”内。药学上可接受的(即无毒性、生理学上可接受)的盐是优选的，尽管其他盐亦可使用。式I化合物的盐可以通过下述方式形成，例如使三环吲哚衍生物与一定量例如等量的酸或碱在介质例如盐会沉淀于其中的介质中或在水性介质中反应，接着冷冻干燥。
代表性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(亦称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。此外，关于通常认为适合与碱性药物化合物形成药学上可使用盐的酸类在例如P. Stahl等人, Camille G.(编辑)Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.(2002)Zurich: Wiley-VCH；S. Berge等人, Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P. Gould, International J. of Pharmaceutics(1986)­33 201-217；Anderson等人, The Practice of Medicinal Chemistry(1996), Academic Press, New York；和The Orange Book(Food & Drug Administration, Washington, D.C.，在其网站上)中有讨论。其公开内容通过引用包含在本文中。
代表性的碱盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠、锂及钾盐，碱土金属盐，例如钙与镁盐，与有机碱(例如有机胺类)，例如二环己基胺类、叔丁基胺类、胆碱形成的盐，以及与氨基酸形成的盐，该氨基酸例如有精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以用试剂季铵化，所述试剂的例子如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基及二丁基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、月桂基及硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基与苯乙基溴化物)及其他。
所有这些酸盐与碱盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，且对本发明的目的而言，所有酸与碱盐被认为相当于相应化合物的游离形式。
可代谢转化成本发明化合物的本发明化合物的药学上可接受的酯包括下列组：(1)通过羟基的酯化所获得的羧酸酯类，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如苯基，其任选被例如卤原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)通过吲哚2-羧酸与醇的羟基酯化获得的羧酸酯，其中该醇选自直链或支链烷基醇(例如，乙醇，正丙醇，叔丁醇，或正丁醇)，烷氧基醇(例如，甲氧基乙醇-)，氨基烷基醇(例如，氨基乙醇，甲基氨基乙醇，二甲氨基乙醇，二甲基氨基丙醇)，芳烷醇(例如，苯甲醇)，芳基氧基烷醇(例如，苯氧基甲醇)，芳基醇(例如，任选地被例如卤素、C1-4烷基、或C1-4烷氧基或氨基取代的苯酚)；(3)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(4)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)(5)膦酸酯，及(6)单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可进一步被例如C1-20醇或其反应性衍生物，或被2,3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
三环吲哚衍生物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。三环吲哚衍生物的所有立体异构形式以及其混合物，包括外消旋混合物，均构成本发明的一部分。此外，本发明包含所有几何与位置异构体。例如，若三环吲哚衍生物含有双键或稠合环，则顺式-与反式-形式两者以及其混合物都包含在本发明的范围内。
非对映异构混合物可以其物理化学差异为基础，通过本领域技术人员已知的方法，例如通过色谱和/或分级结晶，被分离成其单个非对映异构体。对映异构体可通过使对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物而被分离，其方式是与适宜的光学活性化合物(例如手性辅助剂，例如手性醇或Mosher氏酰氯)反应，分离非对映异构体，然后将单个非对映异构体转化(例如水解)成其相应的纯对映异构体。一些三环吲哚衍生物也可为阻转异构体(例如取代的联芳基类)，且被视为本发明的一部分。对映异构体亦可利用手性HPLC柱分离。
作为键的直线
Figure 920971DEST_PATH_IMAGE005
通常表示可能异构体的混合物或任一种，非限制性实例包括含有(R)-与(S)-立体化学。例如，
。
虚线(-----)表示任选和额外的键。
正如本领域公知的，除非另有说明，从特定原子画出的键，其中在键的末端没有显示基团，表示通过该键结合至此原子的甲基。例如：
Figure 691536DEST_PATH_IMAGE007
。
本发明的化合物(包括该化合物的盐、溶剂合物、水合物、酯及前药以及前药的盐、溶剂合物及酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如由于不同取代基上的不对称碳所致而存在，包括对映异构体形式(其甚至可在缺乏不对称碳时存在)、旋转异构形式、阻转异构体及非对映异构形式，均涵盖在本发明的范围内，位置异构体(例如4-吡啶基与3-吡啶基)也如此。例如，若三环吲哚衍生物含有双键或稠合环，则顺式-与反式-形式以及其混合物都包含在本发明的范围内。
本发明化合物的单个立体异构体可例如基本上不含其他异构体，或可例如经混合成为外消旋物，或与所有其他或其他选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC 1974 Recommendations所定义的S或R构型。“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等术语的使用，同样地适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物、酯及前药。
本发明亦包含同位素标记的本发明化合物，其除了一个或多个原子被具有原子质量或质量数不同于通常天然所发现的原子质量或质量数的原子所取代之外，与本文所述的化合物相同。此种化合物可作为治疗、诊断或研究试剂使用。可以包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。
某些同位素标记的三环吲哚衍生物(例如用3H与14C标记的)可用于化合物和/或底物组织分布检测中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素是特别优选的，因其易于制备与检测。并且，用较重质同位素例如氘(即2H)取代，可提供由于较大的代谢稳定性(例如，增加体内半衰期或降低剂量需求)所产生的某些治疗益处，因此在某些情况中可能是优选的。在一个实施方案中，式(I)的化合物的一个或多个氢原子被氘原子替代。同位素标记的三环吲哚衍生物一般可按照类似下文流程和/或实施例中所公开的程序制备，其方式是以适宜的同位素标记的试剂取代未进行同位素标记的试剂。
三环吲哚衍生物的多晶型物，以及三环吲哚衍生物的盐、溶剂合物、水合物、酯及前药的多晶型物，也包含于本发明中。
下列缩写使用于下文，并且具有下述含义：
BINAP是外消旋-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘；CSA为樟脑磺酸；DBPD为2-(双叔丁基膦)联苯；DBU为1,8-二氮双环并[5.4.0]十一-7-烯；DBN为1,5-二氮双环[4,3,0]壬-5-烯；DCC为二环己基碳二亚胺；DCM为二氯甲烷；Dibal-H为氢化二异丁基铝；DMF为二甲基甲酰胺；EDCI为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；HATU为六氟磷酸N-(二乙氨基)-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵N-氧化物；HOBT为1-羟基苯并***；LAH为氢化铝锂；LDA为二异丙基氨基锂；m-CPBA为间氯过苯甲酸；NaBH(OAc)3 为三乙酰氧基硼氢化钠；NaBH4为硼氢化钠；NaBH3CN为氰基硼氢钠；NaHMDS为六甲基二硅胺烷化钠（sodium hexamethyl disilylazide）；p-TsOH为对甲苯磺酸；p-TsCl为对甲苯磺酰氯；PPTS为对甲苯磺酸吡啶
Figure 445865DEST_PATH_IMAGE008
；TMAD为N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺；HRMS为高分辨质谱；HPLC为高效液相色谱；LRMS为低分辨质谱；Tr为三苯基甲基；Tris为三(羟甲基)氨基甲烷；THF为四氢呋喃；TFA为三氟乙酸；Ci/mmol为居里/毫摩尔(比活度的单位)；Ki为底物/受体配合物的解离常数。
式 (I) 的三环吲哚衍生物
本发明提供式(I)的三环吲哚衍生物：
和其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯和前药，其中虚线代表任选且额外的键且R1， R2， R3和R4如上所定义。
在一个实施方案中，存在该任选且额外的键。
在另一实施方案中，不存在该任选且额外的键。
在一个实施方案中，R1是H或氨基烷基。
在另一实施方案中，R1是H。
在另一实施方案中，R1是氨基烷基。
在另一实施方案中，R1是亚烷基-杂环烷基。
在又一实施方案中，R1是烷基。
在一个实施方案中，R1是H，甲基，乙基，正丙基，-CH2CH2NH2, -CH2CH(NH2)CH3, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH(N(CH3)2)CH3或-CH2CH2CH2N(CH3)2。
在另一实施方案中，R1是甲基，乙基，正丙基，-CH2CH2NH2, -CH2CH(NH2)CH3, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH(N(CH3)2)CH3或-CH2CH2CH2N(CH3)2。
在另一实施方案中，R1是-CH2CH2NH2, -CH2CH(NH2)CH3, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH(N(CH3)2)CH3或-CH2CH2CH2N(CH3)2。
在又一实施方案中，R1是-CH2CH2N(CH3)2。
在另一实施方案中，R1不同于H。
在另一实施方案中，R2是H或F。
在另一实施方案中，R2是F。
在又一实施方案中，R2是H。
在一个实施方案中，R3是苯基。
在另一实施方案中，R3是萘基。
在另一实施方案中，R3是含氮杂芳基或含氮杂环烯基。
在又一实施方案中，R3是含氮杂芳基。
在另一实施方案中，R3是含氮杂环烷基。
在另一实施方案中，R3是含氮杂环烯基。
在一个实施方案中，R3是苯基。
在另一实施方案中，R3是喹啉。
在另一实施方案中，R3是异喹啉。
在又一实施方案中，R3是1,8-萘啶。
在另一实施方案中，R3是喹唑啉。
在又一实施方案中，R3是苯并咪唑。
在另一实施方案中，R3是吲唑。
在进一步的实施方案中，R3是喹啉-2-酮。
在一个实施方案中，R3是：
Figure 17847DEST_PATH_IMAGE010
Figure 892579DEST_PATH_IMAGE012
其中Ra是F，Cl或甲基；Rb是H，-OH，-NH2或甲基；和Rc是H或甲基。
在另一实施方案中，R3是：
Figure 686540DEST_PATH_IMAGE014
Figure 959389DEST_PATH_IMAGE015
。
在一个实施方案中，R4是H。
在另一实施方案中，R4是-C(O)O-烷基。
在另一实施方案中，R4是-C(O)OCH3。
在又一实施方案中，R4是-C(O)O-叔丁基。
在一个实施方案中，R1是H或氨基烷基和R2是H或F。
在另一实施方案中，R1是H或氨基烷基和R2是F。
在另一实施方案中，R1是H或氨基烷基和R2是H。
在一个实施方案中，R1是H或氨基烷基；R2是H或F；和存在该任选且额外的键。
在一个实施方案中，R1是H或氨基烷基；R2是H或F；和不存在该任选且额外的键。
在一个实施方案中，R1是H或氨基烷基；R2是H或F；和R3是含氮杂芳基或含氮杂环烯基。
在另一实施方案中，R1是H或氨基烷基；R2是H或F；和R3是含氮杂芳基。
在另一实施方案中，R1是H或氨基烷基；R2是H或F；和R3是：
Figure 688311DEST_PATH_IMAGE016
Figure 937764DEST_PATH_IMAGE017
。
在另一实施方案中，R1是H或氨基烷基；R2是H或F；R3是含氮杂芳基或含氮杂环烯基；和存在该任选且额外的键。
在另一实施方案中，R1是H或氨基烷基；R2是H或F；R3是含氮杂芳基或含氮杂环烯基；和不存在该任选且额外的键。
在另一实施方案中，R1是H或氨基烷基；R2是H或F；R3是含氮杂芳基；和存在该任选且额外的键。
在另一实施方案中，R1是H或氨基烷基；R2是H或F；R3是含氮杂芳基；和不存在该任选且额外的键。
在另一实施方案中，R1是H或氨基烷基；R2是H或F；存在该任选且额外的键；和R3是：
Figure 639004DEST_PATH_IMAGE018
Figure 410651DEST_PATH_IMAGE019
。
在另一实施方案中，R1是H或氨基烷基；R2是H或F；不存在该任选且额外的键；和R3是：
Figure 672874DEST_PATH_IMAGE020
Figure 555379DEST_PATH_IMAGE021
。
在一个实施方案中，R1是氨基烷基和R2是H或F。
在另一实施方案中，R1是氨基烷基和R2是F。
在另一实施方案中，R1是氨基烷基和R2是H。
在一个实施方案中，R1是氨基烷基；R2是H或F；和存在该任选且额外的键。
在一个实施方案中，R1是氨基烷基；R2是H或F；和不存在该任选且额外的键。
在一个实施方案中，R1是氨基烷基；R2是H或F；和R3是含氮杂芳基或含氮杂环烯基。
在另一实施方案中，R1是氨基烷基；R2是H或F；和R3是含氮杂芳基。
在另一实施方案中，R1是氨基烷基；R2是H或F；和R3是：
Figure 579967DEST_PATH_IMAGE022
Figure 725778DEST_PATH_IMAGE023
。
在另一实施方案中，R1是氨基烷基；R2是H或F；R3是含氮杂芳基或含氮杂环烯基；和存在该任选且额外的键。
在另一实施方案中，R1是氨基烷基；R2是H或F；R3是含氮杂芳基或含氮杂环烯基；和不存在该任选且额外的键。
在另一实施方案中，R1是氨基烷基；R2是H或F；R3是含氮杂芳基；和存在该任选且额外的键。
在另一实施方案中，R1是氨基烷基；R2是H或F；R3是含氮杂芳基；和不存在该任选且额外的键。
在另一实施方案中，R1是氨基烷基；R2是H或F；存在该任选且额外的键；和R3是：
Figure 163712DEST_PATH_IMAGE024
Figure 522012DEST_PATH_IMAGE025
。
在另一实施方案中，R1是氨基烷基；R2是H或F；不存在该任选且额外的键；和R3是：
Figure 165221DEST_PATH_IMAGE026
Figure 481933DEST_PATH_IMAGE027
Figure 407164DEST_PATH_IMAGE028
Figure 739794DEST_PATH_IMAGE029
其中Ra是F，Cl或甲基；Rb是H，-OH，-NH2或甲基；和Rc是H或甲基。
在另一实施方案中，R1是氨基烷基；R2是H或F；不存在该任选且额外的键；和R3是：
Figure 801291DEST_PATH_IMAGE030
Figure 961008DEST_PATH_IMAGE031
。
在一个实施方案中，R1是-CH2CH2N(CH3)2和R2是F。
在另一实施方案中，R1是-CH2CH2N(CH3)2，R2是F，和R3是：
Figure 373535DEST_PATH_IMAGE032
Figure 604796DEST_PATH_IMAGE033
。
在另一实施方案中，R1是-CH2CH2N(CH3)2；R2是H；不存在该任选且额外的键；和R3是：
Figure 786378DEST_PATH_IMAGE034
Figure 913734DEST_PATH_IMAGE035
。
在又一实施方案中，R1是-CH2CH2N(CH3)2；R2是F；不存在该任选且额外的键；和R3是：
Figure 23396DEST_PATH_IMAGE036
。
在另一实施方案中，R1是-CH2CH2N(CH3)2；R2是F；存在该任选且额外的键；和R3是：
Figure 563279DEST_PATH_IMAGE038
Figure 923853DEST_PATH_IMAGE039
。
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有式：
Figure 747190DEST_PATH_IMAGE040
Figure 320254DEST_PATH_IMAGE041
。
在一个实施方案中，式(I)的化合物的一个或多个氢原子被替换为氘原子。
在用于式(I)的化合物的另一实施方案中，变量R1、R2和R3彼此独立地被选择。
在另一实施方案中，式(I)的化合物为纯化形式。
式(I)的化合物的非限制性实例包括如在下表阐述的化合物1-209：
Figure 210850DEST_PATH_IMAGE042
Figure 288844DEST_PATH_IMAGE044
Figure 603282DEST_PATH_IMAGE045
Figure 613963DEST_PATH_IMAGE046
Figure 752558DEST_PATH_IMAGE047
Figure 51953DEST_PATH_IMAGE048
Figure 763557DEST_PATH_IMAGE049
Figure 300848DEST_PATH_IMAGE050
Figure 875924DEST_PATH_IMAGE051
Figure 459352DEST_PATH_IMAGE052
Figure 912330DEST_PATH_IMAGE053
Figure 82729DEST_PATH_IMAGE055
Figure 91136DEST_PATH_IMAGE056
Figure 518444DEST_PATH_IMAGE057
Figure 358224DEST_PATH_IMAGE058
Figure 947206DEST_PATH_IMAGE059
Figure 442909DEST_PATH_IMAGE060
Figure 300007DEST_PATH_IMAGE061
和其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯和前药。
用于制备式 (I) 的化合物的方法
式(I)的化合物可以从已知的或容易制备的原材料，遵循对于有机合成领域技术人员来说所知的方法制备。用于制备式(I)的化合物的方法在以下实施例中阐述和概括在方案1-4中。备选合成途径和类似结构对有机合成领域技术人员会是显而易见的。预期该化合物的全部立体异构体和互变异构形式。
方案1显示用于制备式A4的化合物的一种方法，式A4的化合物是用于制备式(I)的化合物的有用中间体。
方案 1
Figure 869660DEST_PATH_IMAGE062
其中R1和R2如上针对式(I)的化合物所定义。
式A1的3,4-环稠合的苯胺化合物可以转化为式A4的吲哚化合物，使用有机合成领域的技术人员众所周知的各种吲哚合成法，包括但不限于，通过中间体类型A2和A3的费歇尔吲哚合成法，使用在 Nazare等人, Angew. Chem., 116:4626-4629(2004)中阐述的方法。
方案2显示用于制备式A4的化合物的备选方法，式A4的化合物是对制备式(I)的化合物有用的中间体。
方案 2
Figure 521221DEST_PATH_IMAGE063
其中R1和R2如上针对式(I)的化合物所定义。
式A1的3,4-环稠合的苯胺化合物可以二溴化以提供式B1的化合物。使用SnCl2选择性对B1脱溴提供式B2的相应一溴化合物，其在存在适当地取代的丙酮酸盐衍生物的情况下在钯催化环化条件下，可以提供式A4的化合物。或者，式A1的化合物可以被一溴化以直接提供式B2的化合物，其然后可以经历相似的环化以提供式A4的化合物。
方案3显示用于制造式C5的化合物的方法，式C5的化合物是用于制备式(I)的化合物，其中存在该任选且额外的键和R1是甲基，的有用中间体。
方案 3
Figure 674859DEST_PATH_IMAGE065
其中R1和R2如上针对式(I)的化合物所定义。
式C1的乙氧基醚化合物，可以在酸性条件下(例如多磷酸或 Amberlyst-15)闭环以提供式C2的二环化合物。式C2的化合物可以进而使用在DMF中的正丁基锂转化为式C3的芳族醛。式C3的化合物然后可以在存在叠氮乙酸烷基酯如叠氮基乙酸乙酯的情况下经历缩合反应，以提供式C4的叠氮基化合物，其随后可以在热条件下环化以提供式C5的三环吲哚。
方案4显示对制造式D3的化合物有用的方法，式D3的化合物是用于制备式(I)的化合物的有用中间体。
方案 4
Figure 273331DEST_PATH_IMAGE066
其中X是Br, I, -OTf, -B(OH)2, -Sn(烷基)3, -MgBr, -MgCl, -ZnBr, -ZnCl, 或可以参与有机金属交互耦合反应的任何金属PG是羧基保护基；和R2和R3如上针对式(I)的化合物所定义。
可以使用有机合成领域技术人员众所周知的方法将式A4的中间体化合物转化为式D1的3-取代的吲哚。式D1的化合物，其中X是Br，I或-OTf，然后可以使用Suzuki偶联或相似的有机金属交互耦合反应和2-甲氧基吡啶-3-硼酸偶联。或者，式D1的化合物，其中X是-B(OH)2，-Sn(烷基)3，-MgBr，-MgCl，-ZnBr，-ZnCl，或可以参与有机金属交互耦合反应的任何金属，与3-卤代-2-甲氧基吡啶或3-triflyl-2-甲氧基吡啶使用公知的有机金属交互耦合方法。合适的交互耦合方法包括但不限于，Stille偶联(参见 Choshi等人, J. Org. Chem., 62:2535-2543(1997), 和 Scott等人, J. Am. Chem. Soc., 106:4630(1984)), Suzuki 偶联(参见 Miyaura等人, Chem. Rev., 95:2457(1995)), Negishi 偶联(参见 Zhou等人, J. Am. Chem. Soc., 127:12537-12530(2003)), 和 Kumada 偶联(参见 Kumada, Pure Appl. Chem., 52:669(1980)和 Fu等人, Angew. Chem. 114:4363(2002))以提供式D2的化合物。E2的甲氧基吡啶基团可以通过用酸处理转化为相应吡啶，随后去除E2的保护基以提供式D3的化合物，其相当于式(I)的化合物，其中R1是H。-C(O)OH基团可进一步衍生化以提供其中R2不是H的式(I)的化合物。
上述原材料和反应剂可以从商品供应商获得，如 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)和 Acros Organics Co.(Fair Lawn, NJ), 或可以使用有机合成技术人员众所周知的方法制备。
有机合成领域技术人员将认识到式(I)的化合物核的合成可能需要保护某些官能团(即，为了与特别的反应条件的化学相容性进行衍生作用)。用于这些化合物的各种官能团的合适保护基和其安装和去除方法用于可以见诸于 Greene等人, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York,(1999)。
有机合成领域技术人员同时将认为用于合成式(I)的化合物核的一种途径可能比其它更理想，取决于对附加取代基的选择。另外，本领域技术人员将认识到在一些情况下反应顺序可以不同于本文提出的那些，从而避免官能团不相容性并且因此修改合成路线。
有机合成领域技术人员将认识到某些式(I)化合物的核的合成需要构造酰胺键。用于制备该酰胺键的方法，包括但不限于，使用反应性羧基衍生物(例如酰卤，或酯，在升高的温度)或使用酸与偶联剂(例如EDCI，DCC，HATU，PyBrop)与胺。
在本发明中预期的环***的制备已经描述于文献中和在提纲中，如″Comprehensive Heterocyclic Chemistry" 版本 I, II 和 III, Elsevier出版并且由A.R. Katritzky & R JK Taylor编辑。所需取代模式的操作也已经在可获得的化学文献中描述，如在提纲例如以下所概括：″ Comprehensive Organic Chemistry"，Elsevier出版，DH R. Barton 和 W. D. Ollis编辑; "Comprehensive Organic Functional Group Transformations" ，编者A.R. Katritzky & R JK Taylor; 和 "Comprehensive Organic Transformation" ， Wily-CVH出版，R. C. Larock编辑。
所用的起始物质与使用以上流程1-4中所述的方法制备的中间体，如果需要，可使用公知技术分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。这些物质可使用常规的方式表征，包括物理常数与光谱数据。
实施例
一般方法
市售的溶剂、试剂及中间体是以收到时的情况使用。非市售的试剂与中间体以如下文所述的方式制备。1H NMR光谱在Bruker Avance 500(500 MHz)上获得，并以距Me4Si的低场的ppm报告，其中质子数、多重性及偶合常数(以赫兹表示)以括号方式指示。在提供LC/MS数据的情况下，分析使用Applied Biosystems API-100质谱仪与Shimadzu SCL-10A LC柱进行：Altech铂C18, 3微米, 33毫米×7毫米内径；梯度流量：0分钟-10% CH3CN, 5分钟-95% CH3CN, 5-7分钟-95% CH3CN, 7分钟-终止。给出保留时间与所观测的母离子。快速柱色谱法使用Biotage公司的预填充正相硅胶，或Fisher Scientific公司的散装硅胶进行。除非另行指明，柱色谱法的进行是使用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，从100%己烷到100%乙酸乙酯。
实施例 1
制备中间体化合物1E
步骤A-合成化合物1A
Figure 822124DEST_PATH_IMAGE067
4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(410毫克，2.00毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液被冷却至-78℃并且添加BBr3(6ml溶液，1M)。所得的反应然后在0℃搅拌3小时。反应混合物然后使用水猝灭且所得的溶液用EtOAc(200毫升)提取。合并的有机层被干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩和使用快速柱色谱法纯化以提供化合物1A。
步骤B-合成化合物1B
向化合物1A(2.5克，13.10毫摩尔)在DMF(50毫升)中的溶液中添加Cs2CO3(5.12克，15.72毫摩尔)，然后添加溴代乙醛-乙缩醛(12.90克，65.6毫摩尔)，所得的反应在回流搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用含水NaOH(1M，50毫升)处理并且提取入EtOAc(250ml)。有机层被合并，干燥(MgSO4)，过滤，且真空浓缩以提供粗制品残余物，其使用快速柱色谱法(己烷/ EtOAc 0至100%)纯化以提供化合物1B，为无色的固体。
步骤C-合成化合物1C
Figure 285521DEST_PATH_IMAGE069
向化合物1B在苯(60ml)中的溶液中添加Amberlyst-15强酸性树脂(4.5克)且所得的反应被加热到70℃并且在这一温度搅拌4小时。反应混合物然后冷却至室温，用EtOAc(300毫升)稀释和用NaHCO3水溶液洗涤。合并的有机层被干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩和使用快速柱色谱法在硅胶上(EtOAc /己烷，0-30% EtOAc)纯化以提供化合物1C(1.2克)。
步骤D-合成化合物1D
Figure 484421DEST_PATH_IMAGE070
向化合物1C(2.00克，9.3毫摩尔)在DMF(20ml)中的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(2.29克，10.2毫摩尔)且所得的反应被允许在室温搅拌12小时。然后真空浓缩反应混合物，用水稀释和提取入EtOAc(300毫升)。合并的有机层被干燥(MgSO4)，过滤，且真空浓缩。用最低量的CH2Cl2稀释所得的棕色残余物和使用己烷研制。化合物1D作为褐色固体析出，其被过滤，然后在真空中干燥。(收率2.6克，84%)。
步骤E-合成化合物1E
Figure 90983DEST_PATH_IMAGE071
向化合物1D(2.6克，7.6毫摩尔)在DME(40ml)中的溶液中在氮气气氛下添加2-甲氧基-3-吡啶基硼酸(3.5克，22.8毫摩尔)和Pd(dppf)2Cl2(616毫克)且所得的反应物被允许在室温在氮气下搅拌0.5小时。反应混合物然后用碳酸钾(6.3克，45.6毫摩尔)在水中(40ml)的溶液处理且所得的溶液被加热到90℃和使得在这一温度搅拌1小时。反应混合物然后用EtOAc稀释(300毫升)且所得的溶液在真空中被浓缩以提供粗制品残余物，其使用快速柱色谱法(EtOAc /己烷，0至50% EtOAc)纯化以提供化合物1E，为固体(2.0克)。
实施例 2
制备中间体化合物 2F
步骤A-合成化合物2A
2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸，(TCI，20.0克，121.8毫摩尔)在600毫升的干燥乙腈中的悬浮体被冷却至0℃和用N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(14.25克，146.1毫摩尔)处理。反应被允许搅拌10分钟并且添加EDCI(24.6克，158.3毫摩尔)，随后添加HOBT(3.2克，24.2毫摩尔)且所得的混合物被允许搅拌5分钟。然后添加三乙胺(365.4毫摩尔)和使得反应混合物在室温搅拌18小时，然后用含水1N HCl(250ml)稀释和用乙酸乙酯(1.0升)提取。有机层顺序地用含水10%碳酸钾(200毫升)，含水1N HCl(200毫升)，和盐水(200毫升)洗涤。有机层然后经硫酸镁干燥，过滤和在真空中浓缩以提供化合物2A(23.37克，93 %)，为无色的油。M.S. C11H13NO3实测值: 230.11(M+Na)+。
步骤B-合成化合物2B
Figure 979622DEST_PATH_IMAGE073
氢化锂铝(丸粒， 5.56克，146.5毫摩尔)在500 ml的干燥THF中的悬浮体被允许在55℃在无水气氛下搅拌18小时，然后冷却到0℃，和在 45分钟内添加化合物2A(23.37克，112.7毫摩尔)在500 ml的干燥THF中的溶液。使得反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后通过小心添加含水20%硫酸氢钠猝灭直到气体逸出停止。添加额外的含水20%硫酸氢钠(大约5毫升)，和所得的溶液强烈搅拌15分钟。反应混合物用醚(500ml)和己烷(500ml)稀释并过滤通过短程的硅藻土。在真空中浓缩该滤液以提供粗制品残余物，其使用中等压力液相色谱(Biotage 75-M硅胶柱，梯度：在己烷中0至30 %乙酸乙酯)纯化以提供化合物2B(9.00克，54 %)，为白色固体。1H NMR(400 MHz, d6-DMSO): δ10.10(s, 1H), 7.51(q, J= 7.32 Hz & 5.13 Hz, 2H), 6.95(t, J= 7.69 Hz, 1H), 4.69(t, J= 8.79 Hz, 2H), 3.22(t, J= 8.42 Hz, 2H)。
步骤C-合成化合物2C
Figure 716634DEST_PATH_IMAGE074
刚制备的甲氧基钠(sodium methoxyde)在甲醇(2.5当量，通过在80毫升的甲醇中溶解1.94 g的钠来制备)中的溶液滴加(在20分钟内)到化合物2B(5.0克，33.74毫摩尔)和叠氮乙酸乙基酯(10.9克，84.36毫摩尔)在20毫升的干燥甲醇和20毫升的干燥THF中的冷却的（-20℃，内部温度)溶液。添加的进行使得不允许内部反应温度超越-10℃。反应然后在-10℃搅拌1小时，然后通过1小时温热到室温。反应混合物然后在室温搅拌1小时(形成白色沉淀物)，和然后用含水饱和氯化铵溶液(10毫升)猝灭。所得的溶液混合物在乙酸乙酯(500ml)和水(100ml)之间分配。有机层用盐水洗涤(80ml)，经硫酸镁干燥，过滤，且真空浓缩。所得的残余物使用柱色谱法在硅胶上(Biotage 75-M柱；梯度：在己烷中0至25%乙酸乙酯)纯化以提供化合物2C(4.20克，52 %)，为略黄色固体。1H NMR(400 MHz, d6-DMSO): δ7.96(d, J= 8.06 Hz, 1H), 7.24(d, J= 6.59 Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.88(t, J= 7.69 Hz, 1H), 4.58(t, J= 8.79 Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 3.21(t, J= 8.79 Hz, 2H)。
步骤D-合成化合物2D
Figure 177702DEST_PATH_IMAGE075
化合物2C(4.0克，16.31毫摩尔)在60毫升的二甲苯中的溶液被加热到150℃和在这一温度搅拌10分钟，然后被冷却至室温，在此期间形成白色固体。悬浮体在冰箱中在-20℃储存1小时，然后过滤以提供化合物2D，为白色固体(1.0克)。在真空中浓缩该滤液，和所得的残余物使用柱色谱法在硅胶上(Biotage 40-S柱；梯度：在己烷中0至35%乙酸乙酯)纯化以提供附加量的化合物2D(290毫克)。(总收率 = 1.29 g, 37%)。1H NMR(400 MHz, d6-DMSO): δ11.91(s, 1H), 7.12(d, J= 8.06 Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 6.95(d, J= 8.06 Hz, 1H), 4.65(t, J= 8.79 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 3.22(t, J= 8.79 Hz, 2H)。
步骤E-合成化合物2E
Figure 607546DEST_PATH_IMAGE076
向化合物59D(1.45克，6.67毫摩尔)在50毫升的氯仿和20毫升的THF中的溶液中在0℃添加N-碘代琥珀酰亚胺(1.65克，7.34毫摩尔)。所得的反应被允许在0℃ 搅拌30分钟，然后温热至室温和使得在这一温度搅拌30分钟。反应混合物然后用乙酸乙酯(100ml)稀释，所得的溶液顺序地用含水饱和硫代硫酸钠(20ml)，含水饱和碳酸氢钠(20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，且真空浓缩。粗产物使用柱色谱法在硅胶上(Biotage 40-S柱；梯度：在己烷中0至40 %乙酸乙酯)纯化以提供化合物59E(190毫克，10 %)，为白色固体。M.S. C12H10INO3实测值: 343.87(M+H)+。
步骤F-合成化合物2F
Figure 754232DEST_PATH_IMAGE077
向化合物2E(180毫克，0.524毫摩尔)在10毫升的1,2-二甲氧基乙烷中的溶液中添加2-甲氧基-3-吡啶硼酸(240毫克，1.573毫摩尔)且所得的混合物被脱气(真空/氩气冲洗)，和添加PdCl2(dppf)2(10 mol %， 42毫克)。所得的混合物被允许在室温搅拌15分钟和添加碳酸钾(434毫克，3.144毫摩尔)的溶液。所得的棕色反应物被加热到90℃和使得在这一温度搅拌45分钟。然后冷却反应混合物至室温，用乙酸乙酯(80ml)稀释。有机层顺序地用含水饱和碳酸氢钠(10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，且真空浓缩。所得的残余物使用柱色谱法在硅胶上(Biotage 25-S柱；梯度：在己烷中10-50 %乙酸乙酯)纯化以提供化合物2F(140毫克，83 %)，为白色固体。M.S. C18H16N2O4实测值: 325.07(M+H)+。
实施例 3
制备中间体化合物 3L
步骤A-合成化合物3B
Figure 170300DEST_PATH_IMAGE078
化合物3A(228.00克，1.19毫摩尔)，碳酸钾(247.47克，1.79摩尔)在DMF(3.00升)的溶液中用2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(197.54毫升, 1.31摩尔)处理和在135℃加热7小时。在真空中浓缩反应混合物和用EtOAc提取(3x2L)。将合并的有机层用含水NaOH(2M，4升)洗涤。有机层被(MgSO4)干燥，过滤，真空浓缩以提供化合物3B(362.00克，98%)，其无需进一步纯化即可使用。
步骤B-合成化合物3C
化合物3B(352.00克，1.15摩尔)在甲苯(2500毫升, 2.3摩尔)中的溶液用多磷酸(370.00克，3.4摩尔)处理和回流加热5小时。在真空中浓缩反应混合物，用水(3L)稀释然后用EtOAc(4升)提取。有机层用含水NaOH(2L)洗涤，过滤，真空浓缩和使用蒸馏在减压纯化以提供化合物3C(125.00克，50.8%)。沸点。80℃(1mm /汞)，为无色液体，其在室温固化。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.67(d, 1 H, J = 2.2 Hz), 7.39(dd, 1 H J =5.1 & 3.7 Hz), 6.94(d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.86(t, 1 H, J = 8.8 Hz)。
步骤C-合成化合物3D
Figure 585156DEST_PATH_IMAGE080
化合物3C(124.12克，577.25毫摩尔)在醚(2.0L)中的溶液被冷却至-78℃和用2.5 M的正丁基锂在己烷(235.5毫升)中的溶液逐滴处理和在-78℃搅拌15分钟。向该反应混合物添加DMF(89.393毫升, 1.15摩尔)和在-78℃搅拌30分钟。反应混合物用甲醇(23.383毫升, 577.25毫摩尔)猝灭和温热至室温。反应混合物用醚(300毫升)稀释和有机层用水(300毫升)洗涤。被分离的有机层被干燥(MgSO4)过滤，真空浓缩以提供化合物3D(89.00克，93.9%)。
步骤D-合成化合物3E
Figure 314078DEST_PATH_IMAGE081
化合物3D(12.71克，77.45毫摩尔)的溶液，氯化锂(6.567克，154.9毫摩尔)和叠氮乙酸乙酯(20.00克，154.9毫摩尔；作为在CH2Cl2中30%溶液添加)，二氮杂双环[ 5.4.0 ]十一碳-7-烯(23.16毫升, 154.9毫摩尔)且搅拌2小时。完成反应后是TLC(EtOAc /己烷1 : 4)。在完成时，反应混合物用乙酸乙酯(1L)稀释和用水和HCl水溶液(400毫升)洗涤。合并的有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩且获得的残余物使用快速柱色谱法二氧化硅(EtOAc /己烷)纯化以提供化合物3E(18.3克，80.6%)，为无色的油。
步骤E-合成化合物3F
化合物3E(15.7克，53.5毫摩尔)和甲磺酰氯(8.29毫升, 107毫摩尔)在二氯甲烷(87.7毫升, 1.37毫摩尔)中的溶液在-30℃用三乙胺(52.2毫升, 375.0毫摩尔)在二氯甲烷(100ml)中的溶液逐滴处理。使得反应混合物在-30℃搅拌3小时，用含水饱和碳酸氢钠和二氯甲烷(400毫升)稀释。有机层被分离和用水，HCl水溶液和盐水洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，和使用快速柱色谱法(二氧化硅，在(1 : 1)己烷/ CH2Cl2 中10% EtOAc)纯化以提供化合物3F(12.6克，85.5%)。
步骤F-合成化合物3G
Figure 766236DEST_PATH_IMAGE083
在165℃加热150毫升的二甲苯。向该沸腾溶液滴加化合物3F(11.2克，40.7毫摩尔)在二甲苯(70毫升, 189.4毫摩尔)中的溶液。反应混合物搅拌额外的20.0分钟和使得冷却至室温以提供化合物3G，为沉淀物(7.00克，69.6%)，其被过滤，用己烷洗涤和在真空中干燥。
步骤G-合成化合物3H
Figure 475566DEST_PATH_IMAGE084
向化合物3G(15.88克，64.23毫摩尔)在DMF(100ml)中的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(15.90克，70.66毫摩尔)和使得在室温搅拌2小时。反应混合物用水(1000毫升)稀释和在EtOAc(1000毫升)中提取。有机层用水(1000毫升)，含水硫代硫酸钠(5%含水溶液，1L)洗涤和干燥(MgSO4)。有机层被干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩以提供化合物3H(22.30克，93.04%)，为固体。
步骤H-合成化合物3I
化合物3H(22.000克，58.962毫摩尔)，2-甲氧基吡啶-3-基硼酸(13.527克，88.444毫摩尔)，(PPh3)2PdCl2(4.13克，5.88毫摩尔)在1,2-二甲氧基乙烷(250.0毫升)中的溶液脱气2分钟和在室温搅拌15分钟。橙色反应混合物用碳酸钾(30.53克，220.9毫摩尔)在水(250.0毫升)中的溶液处理和使得在90℃ 搅拌3小时。黄色反应物随着原材料消失变成橙黑色(TLC)。反应混合物用EtOAc(1000毫升)稀释和用含水NaOH(500 ml，1M)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，和使用快速柱色谱法二氧化硅(THF /己烷0--> 60%)纯化以提供化合物3I(16.65克，79.7%)，为苍白的棕色固体。
步骤I-合成化合物3J
Figure 511972DEST_PATH_IMAGE086
化合物3I(4.50克，12.7毫摩尔)在甲醇(10毫升, 246.9毫摩尔)中的溶液用二
Figure 238357DEST_PATH_IMAGE002
烷(100ml)中的4 M HCl的溶液处理和在90℃在压力管中加热3小时。在真空中浓缩反应混合物且获得的残余物使用快速柱色谱法(二氧化硅，THF /己烷0--> 100%)纯化以提供化合物3J，为无色的固体。
步骤J-合成化合物3K
化合物3J(810.00毫克，2.38毫摩尔)在水(25ml)，THF(25ml)和甲醇(25ml，780.2毫摩尔)中的溶液用氢氧化锂一水合物(499.41毫克，11.901毫摩尔)处理和在80℃ 加热1小时。反应混合物然后使用1N HCl酸化，过滤和在真空中干燥以提供化合物3K(627.00毫克，84.4%)，为无色的固体。
步骤K-合成化合物3L
向化合物3K(8.00克，25.6毫摩尔)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(9.82克，51.2毫摩尔)在DMF(153.85毫升)中的悬浮体添加三乙胺(35.71毫升, 256.2毫摩尔)和在室温搅拌反应物过夜。在真空中浓缩反应混合物且所得的残余物用甲醇(100ml)稀释。过滤所得的沉淀物和干燥以提供化合物3L(5.90克，78.3%)。
实施例 4
制备中间体化合物 4D
步骤A-合成化合物4A
Figure 147779DEST_PATH_IMAGE089
3G(5.0克；20.22毫摩尔)在220毫升的2 : 1 MeOH / THF混合物中的溶液用催化量的10 %披钯碳(5 mol %，1.07克)处理。混合物在35 psi氢化18小时。等份试样的NMR显示完全转化为产品。混合物用二氯甲烷(300毫升)稀释和固体通过短程的硅藻土过滤除去。在真空中浓缩该滤液以提供产物4A(5.03克；99 %)，为白色固体。
步骤B-合成化合物4B
Figure 823611DEST_PATH_IMAGE090
4A(7.81克；31.34毫摩尔)在300毫升的THF中的溶液被冷却至-78℃和用N-碘代琥珀酰亚胺(1.1当量，7.75克，在100ml的THF中)的溶液处理。搅拌该混合物20分钟，TLC(在己烷中25 % THF)显示原材料完全消耗。通过添加含水饱和碳酸氢钠溶液(100ml)使反应猝灭。使混合物到达室温且产物溶解于乙酸乙酯(800ml)。有机层用含水饱和碳酸氢钠(100ml)和盐水(80ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤和在真空中浓缩。粗产物(大约100 %，11.75克)在接下来的反应中直接使用。
以上产物(11.75克；40.44毫摩尔)溶解在400毫升的1,2-二甲氧基乙烷中用2-甲氧基吡啶-3-硼酸(2.0当量，12.3克)和双(三苯膦)氯化钯(II)(0.1当量，2.8克)处理。搅拌该混合物10分钟随后添加含水碳酸钾(4.0当量，80.8毫升的2M溶液)。在90℃搅拌该混合物并且反应进程后为TLC(在己烷中25 % THF)。反应在约2小时以后完成，然后混合物用乙酸乙酯(600毫升)稀释和用含水饱和碳酸氢钠(2 x 200毫升)和盐水(200毫升)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤和在真空中浓缩以提供粗产物，为褐色固体。粗产物用乙腈(200毫升)处理和在油浴中在90℃搅拌。分份添加(50毫升)乙腈直到混合物变成均匀的暗色的溶液(大约300毫升)。除去加热浴和使混合物到达室温。混合物然后被放入冰箱（-20℃)中过夜。除去母液(倾析)和用醚(50毫升)洗涤固体。结晶产物4B在高真空下干燥(11.66克，82 %)以提供略黄色粉末。
步骤C-合成化合物4C
Figure 343585DEST_PATH_IMAGE091
化合物4B被分成两个批料并且分别地处理。各批料溶解于在二氧杂环己烷(100ml)和甲醇(25毫升)中4 M HCl溶液。均匀溶液在密封管中加热(95℃)直到全部原材料已经消耗。在 3小时以后，混合物在真空中浓缩至干燥以提供粗产物(大约100 %，7.97克)，为略黄色固体，其无需进一步纯化即可使用。
以上产物的等份试样(780毫克，2.278毫摩尔)溶解于40毫升的1 : 1 THF / MeOH，添加水(10毫升)。所得的溶液用氢氧化锂一水合物(5.0当量，478毫克)处理和被加热到50℃历时3小时。TLC(在二氯甲烷中的50 % THF)显示原材料完全消失。混合物用15毫升的含水1M HCl处理和在真空中除去挥发物。粗产物用含水1M HCl(20ml)稀释和固体通过过滤(whatman #1)回收和用醚(30ml)洗涤以提供产物4C(560毫克；78 %)，为略黄色固体。
步骤D-合成化合物4D
Figure 268816DEST_PATH_IMAGE092
化合物4C(4.75克，15.11毫摩尔)被悬浮在150毫升的干燥DMF中并且用EDCI(2.0当量，5.79克)和三乙胺(10当量，21.2毫升, d 0.720)处理。在室温搅拌该混合物过夜。在真空中除去全部挥发物(高真空泵)和残余物用甲醇(30ml)处理。产物作为略黄色固体沉淀，其通过过滤回收。产物用甲醇(10毫升)和己烷(20ml)洗涤和真空浓缩以提供4D(4.2克；93 %)，为略黄色固体。
实施例 5
制备中间体化合物5G
Figure 696386DEST_PATH_IMAGE093
步骤A-合成化合物5B
Figure 23462DEST_PATH_IMAGE094
化合物5A(6.00克，47.9毫摩尔)和无水碳酸钾(6.70克，48.5毫摩尔)在无水二氯甲烷(130毫升)中的混合物在盐-冰浴中被冷却至-15℃，然后滴加至溴(7.70克，48.2毫摩尔)在无水二氯甲烷(80ml)中的溶液。在添加完成以后，反应物被允许在-15℃搅拌1小时。冰水(100ml)被添加到该反应混合物，含水层用二氯甲烷(2 x 100毫升)提取。合并的有机层经MgSO4干燥和真空浓缩以提供化合物5B(11.0克，定量)，其无需进一步纯化即可使用。
步骤B-合成化合物5C
Figure 245496DEST_PATH_IMAGE095
化合物5B溶解于DMF(150ml)和向该溶液添加氰化铜(I)(11.0克，123毫摩尔)。混合物被加热到160℃且在这一温度搅拌20小时。用水(200毫升)冷却至室温后，氯化铁(III)(42.0克，155毫摩尔)和浓盐酸(20ml)被添加到该反应混合物且将所得的反应物搅拌45分钟。然后使用商品氢氧化铵溶液碱化反应混合物至pH > 10。然后用乙酸乙酯提取(4 x 400毫升)该碱溶液。用水洗涤合并的有机提取物，经硫酸镁干燥，过滤和在真空中浓缩。使用快速色谱法纯化获得的残余物以提供化合物5C(5.82克，81 %)。1H NMR(400 MHz, d6-DMSO): δ7.34(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52(d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.10(s, 2 H), 2.08(s, 3 H)。
步骤C-合成化合物5D
Figure 828662DEST_PATH_IMAGE096
向5C(2.0克，13.3毫摩尔)在无水甲醇(15毫升)中的溶液在室温添加浓硫酸(4.0毫升)。反应混合物被加热到70℃且搅拌四天。在冷却至室温以后，其倾倒入冰水。混合物然后用乙酸乙酯(200毫升)稀释和用商品氢氧化铵溶液制成碱性(pH > 10)。分离各层。含水层用乙酸乙酯(2 x 100毫升)提取。合并的有机物溶液经MgSO4干燥和真空浓缩以提供粗产物，其使用快速色谱法纯化以提供化合物5D(1.0克，41 %)和一些回收的5C。1H NMR(400 MHz, d6-DMSO): δ7.61(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69(s, 2 H), 6.51(d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.77(s, 3 H), 2.06(s, 3 H)。
步骤D-合成化合物5E
Figure 794344DEST_PATH_IMAGE097
化合物5D(500毫克，2.73毫摩尔)在甲酰胺(6.0毫升)中的溶液在油浴中被加热到150℃且搅拌18小时。在冷却至室温以后，添加乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)和分离各层。有机溶液用水(2 x 60毫升)洗涤，经MgSO4干燥和真空浓缩以提供粗产物5E(0.50克，定量)， 其无需进一步纯化即可使用。C9H7FN2O的MS 实测值 : 179.0(M+H)+。
步骤E-合成化合物5F
向5E(来自步骤4)在无水THF(20ml)中的溶液在室温添加二碳酸二叔丁基酯(1.84克，8.43毫摩尔)，4-二甲基氨基吡啶(350毫克，2.86毫摩尔)和三乙基胺(0.40毫升, 2.87毫摩尔)。搅拌反应混合物18小时。添加乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)和分离各层。含水层用乙酸乙酯提取(2 x 50毫升)。合并的有机物溶液经MgSO4干燥和真空浓缩以提供粗产物，其使用快速色谱法纯化以提供化合物5F(285毫克，36 %)。C14H15FN2O3 的MS计算值: 179.0(M+H-100)+。
步骤F-合成化合物5G
Figure 103283DEST_PATH_IMAGE099
5F(282毫克，1.01毫摩尔)，NBS(253毫克，1.42毫摩尔)和AIBN(58毫克，0.353毫摩尔)在无水四氯化碳(60ml)中的混合物在油浴中被加热到90℃且搅拌4小时。在冷却至室温和真空浓缩以后，将残余物溶解在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)中。分离各层。有机溶液用水(100ml)洗涤，经MgSO4干燥和真空浓缩以提供粗产物5G(453毫克，定量)，其无需进一步纯化即可使用。
实施例 6
制备中间体化合物6B
Figure 3106DEST_PATH_IMAGE100
步骤A-合成化合物6A
Figure 5435DEST_PATH_IMAGE101
苯胺(65.04毫升, 713.8毫摩尔)，碳酸钾(54.4克，394毫摩尔)和水(300毫升)的混合物被添加到2000毫升烧瓶。使用室温水浴将所得的反应物保持在室温和用机械搅拌器搅拌。3-氯-丙酰氯(75.18毫升, 787.6毫摩尔)经加料漏斗滴加且所得悬浮体被允许在室温搅拌3小时。过滤反应混合物且收集的固体顺序地用水(300毫升)，含水HCl(1M，2 x 300毫升)，和水(300毫升)洗涤，然后干燥以提供化合物6A，其没有纯化即使用(114.5克，87%)。
步骤B-合成化合物6B
Figure 244786DEST_PATH_IMAGE102
N,N-二甲基甲酰胺(53.7毫升, 694毫摩尔)装料入三颈烧瓶并冷却至0℃和用磷酰氯(177.7毫升, 1906毫摩尔)逐滴处理。在该温度搅拌反应10分钟和用3-氯-N-苯基丙烷酰胺6A(50.00克，272.3毫摩尔)处理和在室温搅拌30分钟。反应混合物在80℃加热3小时和慢慢地倾倒入冰。过滤析出固体和广泛地用水(2x1000毫升)，含水饱和碳酸氢钠(500ml)洗涤，并且吸收于EtOAc(1L)。干燥(MgSO4)溶液，真空浓缩过滤，所得的残余物从沸腾己烷再结晶以提供化合物6B(20克)。
实施例 7
制备中间体化合物7E
Figure 870939DEST_PATH_IMAGE103
步骤A-合成化合物7A
Figure 930162DEST_PATH_IMAGE104
2,4-二氟甲苯(4.72克，36.8毫摩尔)在三氟乙酸(12.29毫升, 159.5毫摩尔)中的溶液被冷却至0℃，然后添加N-碘代琥珀酰亚胺(9.59克，42.6毫摩尔)且所得的反应物被允许在室温搅拌约15小时。然后真空浓缩反应混合物和将所获得的残余物溶解在己烷(100ml)中，用含水硫代硫酸钠(100ml)，盐水(100ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。所得的残余物使用球管-球管(bulb-to-bulb)蒸馏纯化以提供化合物7A(7.2克，77%)，为无色的油。
步骤B-合成化合物7B
Figure 237647DEST_PATH_IMAGE105
化合物7A(7.11克，28.0毫摩尔)，氰化锌(1.97克，16.8毫摩尔)和四(三苯膦)钯(0)(3.23克，2.80毫摩尔)在DMF(30ml)中的溶液被加热到90℃且在这一温度搅拌1.5小时。在真空中浓缩反应混合物且获得的残余物吸收于水(400毫升)和用醚(400毫升)提取。有机提取物用含水氢氧化铵溶液(1N)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，真空浓缩以提供残余物，其使用快速柱色谱法(二氧化硅，EtOAc /己烷)纯化以提供混合物，其包含产物和三苯膦。使用在1 mm /汞在45℃升华进一步纯化该混合物以提供化合物7B(1.8克；收率= 42%)。
步骤C-合成化合物7C
Figure 393822DEST_PATH_IMAGE106
化合物7B(1.400克，9.154毫摩尔)和肼(0.700毫升, 22.3毫摩尔)在异丙醇(50毫升, 653.1毫摩尔)中的溶液被加热到回流和在这一温度搅拌达24小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩和使用快速柱色谱法(二氧化硅，丙酮/己烷0→50%)纯化获得的残余物以提供化合物7C(330毫克，22%)。
步骤D-合成化合物7D
Figure 128559DEST_PATH_IMAGE107
化合物7C(330.00毫克，1.998毫摩尔)，二碳酸二叔丁基酯(2.6163克，11.98毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(48.817毫克，0.39959毫摩尔)在乙腈(15ml，287.2毫摩尔)中的溶液被加热到回流和在这一温度搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，和使用快速柱色谱法(二氧化硅，EtOAc /己烷0-20 %)纯化所得的残余物以提供化合物7D(640.00毫克，68%)，为无色的油。
步骤E-合成化合物7E
Figure 908034DEST_PATH_IMAGE108
化合物7D(630.00毫克，1.3533毫摩尔)，N-溴代琥珀酰亚胺(337.22毫克，1.8947毫摩尔)和过氧苯甲酰(65.563毫克，0.27067毫摩尔)在四氯化碳(20ml)中的溶液被加热到回流且在这一温度搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，获得的残余物溶解于EtOAc(300毫升)。所得的溶液用含水硫代硫酸钠(100ml)洗涤，盐水(100ml)，干燥(MgSO4)，过滤，且真空浓缩。使用快速柱色谱法(二氧化硅，EtOAc /己烷)纯化获得的残余物以提供化合物7E，为无色的油。
实施例 8
制备中间体化合物 8E和 8F
Figure 81527DEST_PATH_IMAGE109
步骤A-合成化合物8B
用2滴浓HCl处理化合物8A(3克，24.5毫摩尔)在原甲酸三甲基酯(15毫升)中的溶液且被加热到80℃2小时。将反应混合物冷却至室温和真空浓缩以提供化合物8B(3.65克)，其无需进一步纯化即可使用。 C8H8N2的M.S. 实测值: 133.2(M+H)+。
步骤B-合成化合物8C和8D
Figure 263426DEST_PATH_IMAGE111
向化合物8B(24.5毫摩尔)在CH3CN(65毫升)中的溶液中添加二碳酸二叔丁基酯(5.89克，27.0毫摩尔)，三乙胺(3.76毫升, 27.0毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(300毫克，2.45毫摩尔)且所得的反应被加热到80℃且在这一温度搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，和使用快速柱色谱法(硅胶，EtOAc /己烷5-20%)纯化获得的残余物以提供异构化合物8C和8D的混合物(5.38克，94.3%收率，经步骤A和B)。
步骤C-合成化合物8E和8F
向化合物8C和8D(2克，8.61毫摩尔)在四氯化碳(40ml)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(1.6克，9.04毫摩尔)和过氧化二苯酰(41.7毫克，0.1722毫摩尔)且所得的反应物被加热到90℃且在这一温度搅拌12小时。反应被冷却至室温，滤掉固体和用水洗涤该滤液，用硫酸钠干燥和真空浓缩以提供化合物8E和8F(2.58克)，其无需进一步纯化即可使用。C13H15BrN2O2的M.S.实测值: 334.7(M+Na)+ 。
实施例 9
制备中间体化合物9B
Figure 913905DEST_PATH_IMAGE113
化合物9A(1.5克，8.44毫摩尔)， NBS(1.8克，10.11毫摩尔)在四氯化碳(50毫升)中的混合物被加热到回流，然后添加过氧苯甲酰(0.21克，0.866毫摩尔)。所得的悬浮体被允许在回流搅拌19小时，然后冷却至室温并过滤。该滤液用饱和碳酸钠洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩以提供混合物(1.7克)，其包含约50%的化合物9B，且无需进一步纯化即可使用。
实施例 10
制备中间体化合物10D
步骤 A - 合成化合物10B
Figure 44672DEST_PATH_IMAGE114
2-氟-5-甲基苯基氰(10A，2.0克；14.799毫摩尔)和硫化钠(1.0当量，1.15克)的混合物溶解于150毫升的DMSO和在70℃加热过夜。混合物置于冰-水浴和用浓缩含水氢氧化铵(20ml)和含水次氯酸钠(20ml)处理。使得反应混合物温热到室温且搅拌5小时。混合物用乙酸乙酯(300毫升)稀释和用水(2 x 60毫升)和盐水(50毫升)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤和在真空中浓缩。在硅胶上吸附残余物和在Biotage 40-M硅胶柱上(梯度：在己烷中0至30 %丙酮)纯化以提供产物10B(860毫克；36 %)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 7.68(1H, d, J = 8.54 Hz), 7.48(1H, s), 7.33(1H, d, J = 8.54 Hz), 4.89(2H, 宽 s), 2.50(3H, s)。
步骤B-合成化合物10C
Figure 386792DEST_PATH_IMAGE115
5-甲基苯并[d] 异噻唑-3-基胺，(10B，850毫克；5.176毫摩尔)在无水乙腈(50毫升)中的溶液用Boc-酸酐(2.1当量，2.37克)处理且被加热到50℃。全部原材料在2小时以后消耗和在真空中浓缩该混合物至它的容积的三分之一。将残余物溶解在乙酸乙酯(100ml)中和用含水硫酸氢钠(20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤和在真空中浓缩。吸附在硅胶上残余物和在Biotage 40-M硅胶柱上纯化(梯度：在己烷中0至10 %乙酸乙酯)以提供产物10C(1.7克；91 %)，为白色粉末。1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 7.77(1H, d, J = 8.54 Hz), 7.55(1H, s), 7.38(1H, dd, J = 1.83, 8.54 Hz), 2.51(3H, s), 1.36(18H, s)。LR-MS(ESI): C18H25N2O4S [M+H]+计算值 365.15; 实测值 365.23。
步骤C-合成化合物10D
Figure 642324DEST_PATH_IMAGE116
N,N-双Boc-5-甲基-苯并[d]异噻唑-3-基胺(10C，500毫克；1.371毫摩尔)在15毫升的四氯化碳中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(1.05当量，256毫克)和过氧苯甲酰(10 mol %；33毫克)处理。溶液被脱气(真空/氩气冲洗)并随后加热到75℃历时5小时。反应混合物在真空中被浓缩到它的容积的三分之一和将残余物溶解在乙酸乙酯(50毫升)中。溶液用含水饱和碳酸氢钠溶液(2 x 10毫升)和盐水(10毫升)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤和在真空中浓缩。残余物被吸附在硅胶上和在Biotage 40-S硅胶柱上纯化(梯度：己烷，然后在己烷中0至10 %乙酸乙酯)以提供产物10D(396毫克；69 %)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 7.87(1H, d, J = 8.54 Hz), 7.78(1H, s), 7.58(1H, dd, J = 1.83, 8.54 Hz), 4.63(2H, s), 1.37(18H, s)。LR-MS(ESI): C18H24BrN2O4S [M+H]+计算值 445.06; 实测值445.24。
实施例 11
制备化合物24
步骤A-合成化合物11A
Figure 892040DEST_PATH_IMAGE117
内酯3L(215毫克；0.733毫摩尔)和N,N-双Boc-5-溴甲基-苯并[d]异噻唑-3-基胺10D(1.2当量，390毫克)的混合物被悬浮在干燥DMF(7毫升)中和用碳酸铯(2.0当量，477毫克)处理。浆料被搅拌过夜。混合物用水(10毫升)处理和产物通过过滤回收(whatman #1)。固体用水(2 x 5毫升)洗涤以提供产物11A(480毫克；99 %)，为白色固体，其不需要进一步纯化。1H-NMR(dmso-d6; 400 MHz): δ 9.28(1H, dd, J = 1.83, 7.93 Hz), 8.50(1H, dd, J = 1.22, 4.88 Hz), 8.28(1H, d, J = 2.44 Hz), 8.20(1H, d, J = 8.54 Hz), 7.75(1H, d, J = 10.37 Hz), 7.66(2H, m), 7.36(1H, s), 7.28(1H, d, J = 1.83 Hz), 6.25(2H, s), 1.12(18H, s)。
步骤B-合成化合物 11B
Figure 80576DEST_PATH_IMAGE118
N,N-双Boc保护的氨基异噻唑11A(480毫克；0.730毫摩尔)用4 M二
Figure 328017DEST_PATH_IMAGE002
烷中的HCl(15毫升)处理。所得的浆料被搅拌3小时，根据TLC(在己烷中50 %乙酸乙酯)，此时不再有原材料。在真空中浓缩该混合物以提供粗产物11B(大约99 %；333毫克)，为略黄色固体，其无需进一步纯化即可使用。1H-NMR(dmso-d6; 400 MHz): δ 9.28(1H, dd, J = 1.83, 7.93 Hz), 8.50(1H, dd, J = 1.83, 4.88 Hz), 8.28(1H, d, J = 2.44 Hz), 7.95(1H, d, J = 8.54 Hz), 7.77(1H, s), 7.70(2H, 宽 s), 7.65(1H, dd, J = 4.88, 7.93 Hz), 7.61(1H, d, J = 10.37 Hz), 7.58(1H, dd, J = 1.83, 8.54 Hz), 7.28(1H, d, J = 1.83 Hz), 6.14(2H, s)。
步骤C-合成化合物24
Figure 398742DEST_PATH_IMAGE119
内酯11B(100毫克；0.219毫摩尔)被悬浮在 3毫升的THF和1毫升的水中，随后添加氢氧化锂一水合物(5.0当量，46毫克)。搅拌反应混合物2小时，TLC(在二氯甲烷中的50 %丙酮）显示不再有原材料。添加含水1M HCl(0.5毫升)和在真空中除去THF。将残余物溶解在DMF(8ml)中且注入到使用以下条件的半制备HPLC体系：Delta Pak Column，C18，5微米，300A；300 x 30 mm 内径；流速：25 mL/min；梯度：水中5 % THF(0 01 % TFA)5分钟，然后增加到在 45分钟内90 %。根据MS，包含产物的级分(37-39分钟)被合并和真空浓缩以提供标题化合物24(48毫克；48 %)，为白色固体。1H-NMR(dmso-d6; 400 MHz): δ 12.90(1H, 宽s), 11.75(1H, 宽s), 7.91(1H, d, J = 2.44 Hz), 7.89(1H, s), 7.80(1H, d, J = 8.54 Hz), 7.66(1H, dd, J = 2.44, 6.71 Hz), 7.46(1H, d, J = 10.98 Hz), 7.40(1H, dd, J = 1.83, 6.71 Hz), 7.10(1H, d, J = 8.54 Hz), 7.06(1H, d, J = 2.44 Hz), 6.73(2H, 宽s), 6.32(1H, t, J = 6.71 Hz), 5.96(2H, s)。LR-MS(ESI): C24H16FN4O4S [M+H]+计算值 475.09; 实测值475.27。
实施例 12
制备中间体化合物12F
步骤A-合成化合物12B
Figure 646225DEST_PATH_IMAGE120
N-碘代琥珀酰亚胺(1.1当量；17.1克)被添加到2,4-二氟甲苯(12A，10.0克；69.17毫摩尔；Alfa Aesar)在三氟乙酸(46毫升)中的溶液。反应设定为搅拌12小时。减压除去挥发物；剩余浆料用醚(400毫升)稀释和用5%含水硫代硫酸钠(5x40毫升)，水(2x30毫升)，和盐水(40ml)洗涤。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩。反应物经球管-球管蒸馏纯化以提供产物12B，为无色液体(17克；91%)。
步骤B-合成化合物12C
中间体12B(13.0克；48.06毫摩尔)和氰化锌(1当量；5.644克)在N,N-二甲基甲酰胺(50毫升)中的溶液用四(三苯膦)钯(0)(0.1当量；5.55克)处理和在90℃加热12小时。反应混合物用醚(600毫升)和氢氧化铵(1 : 1浓氢氧化铵：水200毫升)稀释。有机层被分离和用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，和通过硅胶首先用己烷，然后用20%乙酸乙酯/己烷洗脱纯化。得到产物12C(4.48克；33%)，为透明的油。
步骤C-合成化合物12D
Figure 169927DEST_PATH_IMAGE122
制备12C(2.25克；13.27毫摩尔)和硫化钠(1当量；1.035克)在DMSO中(130毫升)的溶液和在70℃加热过夜。混合物置于冰水浴和用浓缩的含水氢氧化铵(30ml)和含水次氯酸钠(30ml)处理。搅拌反应混合物5 h(温度从0至25℃)。混合物用乙酸乙酯(400毫升)稀释和用水(2x40毫升)和盐水(50毫升)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤和在真空中浓缩。残余物被吸附在硅胶上和在ISCO 330G柱上纯化(梯度：在己烷中0-30%丙酮)，提供产物12D(800毫克；30.3%)，为白色固体。
步骤D-合成化合物12E
Figure 134472DEST_PATH_IMAGE123
中间体12D(780毫克；3.93毫摩尔)在无水乙腈(39毫升)中的溶液用Boc-酸酐(2.2当量；1.885克)处理且被加热到50℃。全部原材料在2小时以后消耗和在真空中浓缩该混合物至它的容积的三分之一。将残余物溶解在乙酸乙酯(100ml)中和用含水硫酸氢钠(20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤和在真空中浓缩。残余物被吸附在硅胶上和在ISCO 80克柱上纯化(梯度：在己烷中0至10%乙酸乙酯)以提供产物12E(1.03克；66%收率)，为白色固体。
步骤E-合成化合物12F
Figure 991570DEST_PATH_IMAGE124
制备中间体12E(400毫克；1.003毫摩尔)，N-溴代琥珀酰亚胺(1.05当量；187.4毫克)，和过氧苯甲酰(0.1当量；24.3毫克)在干燥四氯化碳(10毫升)中的溶液和回流加热12小时。TLC(在己烷中30%乙酸乙酯)显示反应已经部分进行。在减压下浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(100ml)稀释，用饱和含水碳酸氢钠(25毫升)和盐水(25毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物然后用二氯甲烷稀释，吸附到硅胶上，和在ISCO(25-M柱；在己烷中0-40%乙酸乙酯)上纯化。含该产物的级分在减压下浓缩提供中间体12F(278毫克；58%)，为透明的黄色油。
实施例 13
制备化合物105
步骤A-合成化合物13A
制备内酯3L(163.05毫克，0.554毫摩尔)在10毫升的干燥DMF中的混合物和用N,N-双Boc-5-溴甲基-6-氯-苯并[d]异噻唑-3-基胺12F(1.05当量；278毫克)和碳酸铯(3.0当量，541.5毫克)处理。浆料设定为搅拌过夜。混合物用水(10毫升)处理和产物通过过滤回收(watmann #1)。固体用1 : 1己烷：二***(15毫升)洗涤和在减压下干燥。得到产物13A，为米白色固体(344.6毫克；90％)。
步骤B-合成化合物13B
Figure 976898DEST_PATH_IMAGE126
化合物13A(330毫克；0.477毫摩尔)用三氟乙酸：二氯甲烷(8ml)1 : 1的溶液处理。所得的溶液设定为搅拌30分钟。TLC(在己烷中60%乙酸乙酯)显示反应完全。减压除去挥发物以提供粗产品13 B(241毫克；103%)，为略黄色固体，其无需进一步纯化即可使用。
步骤C-合成化合物105
氢氧化锂一水化物(4当量；51.3毫克)被添加到内酯13B(150毫克；0.306毫摩尔)在4:1 THF:H2O(5毫升)中的浆料。搅拌该混合物2小时。反应变成均匀溶液和用5滴HCl水溶液(1N)猝灭。溶液浓缩至接近干燥和用8毫升DMF稀释。该化合物被迅速地吸收入注射器，过滤，且注入到在以下条件的HPLC；柱：Delta Pak，C18，5微米，300 A；300 x 30 mm内径；流速：30 mL/min；梯度：在水中10% THF(0.01 % TFA)历时10分钟等度，从10分钟到60分钟增加到在水中95% THF。60分钟-65分钟在水中95%的THF等度。含该产物的级分105(80毫克；51.4%)在减压下收集和浓缩以提供白色固体。MS(M+H)= 475.5。
实施例 14
制备中间体化合物14G
步骤A-合成化合物14B
Figure 89527DEST_PATH_IMAGE128
向HCl水溶液(在50毫升的水中15毫升的浓HCl)的搅拌溶液添加3-氨基-4-甲基苯甲酸(14 A，5.0克；33.0毫摩尔)。该混合物在冰-水浴中冷却，随后缓慢添加亚硝酸钠(1.1当量，2.50克)在水中(12毫升)的溶液。搅拌该混合物30分钟，在此点该混合物是均匀的暗色的溶液。添加乙酸钠的饱和含水溶液直到达到pH 6。添加一份叔丁基硫醇钠(0.5当量， 1.85克)。搅拌反应2小时且所得的沉淀物通过过滤收集(whatman #1)，用水(20ml)洗涤和真空浓缩以提供产物14B(2.7克；64 %)，为棕褐色固体。
步骤B-合成化合物14C
Figure 841583DEST_PATH_IMAGE129
向叔丁醇钾(10.0当量，添加 12.0克)在DMSO中(50毫升)的搅拌溶液添加在DMSO(30ml)中叔butyldiazaenyl苯甲酸14B(2.7克；10.70毫摩尔)的溶液。搅拌该混合物6 h然后用冰稀释和用含水1M HCl酸化直到达到pH 5-6。混合物用乙酸乙酯(3×50毫升)提取和将合并的有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤和在旋转蒸发器中浓缩以提供粗产物14C，为略黄色固体，其无需进一步纯化即可使用。
步骤C-合成化合物14D
Figure 929624DEST_PATH_IMAGE130
1H-吲唑-6-羧酸14C(1.73克；10.70毫摩尔)在甲苯(80ml)和甲醇(30ml)中的溶液用TMS-重氮甲烷的溶液(在醚中2M溶液)处理直到气体释放停止。在真空中浓缩反应混合物且残余物被吸附在硅胶上。在Biotage 40-M硅胶柱上纯化产物(梯度：在己烷中0至20 %丙酮)以提供产物14D(950毫克；对于二步法50 %)，为略黄色固体。1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 8.28(1H, s), 8.16(1H, s), 7.86(1H, d, J = 8.54 Hz), 7.81(1H, d, J = 8.54 Hz), 3.98(3H, s)。LR-MS(ESI): C9H9N2O2 [M+H]+计算值 177.07; 实测值177.20。
步骤D-合成化合物14E
1H-吲唑-6-羧酸甲酯14D(840毫克；4.76毫摩尔)在25毫升的乙腈中的溶液用Boc-酸酐(1.05当量，1.09克)和催化量的DMAP(刮刀尖)处理。在60℃搅拌该混合物3小时。混合物在旋转蒸发器中浓缩至它的一半体积，然后用乙酸乙酯(100ml)稀释和用含水饱和碳酸氢钠(20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤和在旋转蒸发器中浓缩。在Biotage 40-M硅胶柱纯化(梯度：在己烷中0至20 %乙酸乙酯)残余物以提供产物14E(1.2克；93 %)，为无色的油。1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 8.91(1H, s), 8.22(1H, s), 7.99(1H, dd, J = 1.22, 8.54 Hz), 7.78(1H, d, J = 8.54 Hz), 3.97(3H, s), 1.74(9H, s)。
步骤E-合成化合物14F
吲唑14E(460毫克；1.66毫摩尔)在16毫升的干燥THF中的溶液被冷却至-78℃和用三乙基硼氢化锂(2.5当量，在THF中4.15毫升的1M溶液)处理。在-78℃搅拌反应混合物，随后TLC(在己烷中25 %乙酸乙酯)。在约1小时内完成反应和通过添加含水饱和硫酸氢钠(3毫升)猝灭。用乙酸乙酯(100ml)提取混合物和用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤和在旋转蒸发器中浓缩以提供粗产物，为无色的油。残余物在Biotage 40-S硅胶柱上色谱分离(在己烷中0至40 %乙酸乙酯)以提供以下物质：脱Boc原材料(70mg)；醇产物14F(160毫克；40 %)。1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 8.19(1H, s), 8.13(1H, s), 7.67(1H, d, J = 7.93 Hz), 7.30(1H, d, J = 7.93 Hz), 5.13(2H, s), 1.71(9H, s)。
步骤F-合成化合物14G
Figure 907180DEST_PATH_IMAGE133
醇14F(160毫克；0.644毫摩尔)在干燥氯仿(12毫升)中的溶液置于冰-水浴和用吡啶(4.0当量，0.208毫升, d 0.978)和亚硫酰溴(1.2当量，0.060毫升, d 2.683)在1毫升氯仿中的溶液处理。除去冰-水浴和在室温搅拌反应混合物30分钟。TLC(在己烷中30 %乙酸乙酯)显示约40 %转化，并且添加更多亚硫酰溴(0.2当量)。混合物被加热到70℃历时10分钟。一旦冷却，该混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释和用含水饱和碳酸氢钠(5毫升)，含水硫酸氢钠(5毫升)和盐水(5毫升)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤和在旋转蒸发器中浓缩。在Biotage 25-S硅胶柱上纯化残余物(梯度：在己烷中0至40 %乙酸乙酯)以提供为无色油的产物14G(76毫克；38 %)与未反应的原材料(25毫克；24 %)。1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 8.23(1H, s), 8.14(1H, s), 7.72(1H, d, J = 8.54 Hz), 7.32(1H, dd, J = 1.22, 8.54 Hz), 5.21(1H, d, J = 12.20 Hz), 5.09(1H, d, J = 12.20 Hz), 1.71(9H, s)。
实施例 15
制备化合物1
Figure 369385DEST_PATH_IMAGE134
内酯15A(0.213毫摩尔)溶解于 3毫升的THF和1毫升的水，随后添加氢氧化锂一水化物(4.0当量，36毫克)。搅拌反应混合物3小时。添加含水1M HCl(0.5毫升)和在旋转蒸发器中除去THF。将残余物溶解在DMF(15ml)中且注入到使用以下条件的半制备HPLC体系：Delta Pak 柱，C18，5微米，300A；300 x 30 mm内径；流速：25 mL/min；梯度：水中5 % THF(0.01 % TFA)5分钟，然后在 45分钟内增加到90 %。根据MS，包含级分的产物(31 & 32分钟)被合并并且在旋转蒸发器浓缩以提供产物1(16毫克；17 %)，为白色固体。1H-NMR(dmso-d6; 400 MHz): δ 12.90(2H, 宽 s), 11.74(1H, 宽 s), 7.98(1H, s), 7.91(1H, d, J = 2.44 Hz), 7.67(1H, d, J = 8.54 Hz), 7.65(1H, dd, J = 1.83, 6.71 Hz), 7.47(1H, d, J = 10.98 Hz), 7.40(1H, dd, J = 1.83, 6.71 Hz), 7.10(1H, s), 7.05(1H, d, J = 2.44 Hz), 6.95(1H, dd, J = 1.22, 8.54 Hz), 6.32(1H, dd, J = 6.10, 6.71 Hz), 6.00(2H, s)。LR-MS(ESI): C24H16FN4O4 [M+H]+计算值 443.12; 实测值443.28。
实施例 16
制备中间体化合物16E
步骤A-合成化合物16B
Figure 858135DEST_PATH_IMAGE135
向16A(7.2克，58.8毫摩尔)在1,4-二氧杂环己烷(39毫升)中的溶液中在0℃在搅拌下添加丙酰氯(15.8毫升, 176.5毫摩尔)和Et3N(24.6毫升, 176.5毫摩尔)。在室温搅拌反应混合物过夜。在减压下除去溶剂，所得的残余物吸收于EtOAc。有机相用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩以提供16B的粗制品残余物。
步骤B-合成化合物16C
Figure 532830DEST_PATH_IMAGE136
向16B(以上粗制品残余物)在DMF(60ml)中的悬浮体添加碳酸铯(38克，117.6毫摩尔)，和所得的混合物在 65℃加热过夜。反应物被冷却至室温，减压除去大部分DMF。然后添加水到粗制品残余物且过滤混合物。用水和EtOAc洗涤过滤器-滤饼。收集5.2 g的16C，为浅黄色固体。
步骤C-合成化合物16D
Figure 492433DEST_PATH_IMAGE137
向16C(0.8克，5毫摩尔)在CCl4(25毫升)中的悬浮体添加NBS(38克，117.6毫摩尔)，和过氧苯甲酰(61毫克，0.25毫摩尔)，所得的混合物然后在90℃加热4小时。冷却反应物至室温，添加300毫升的CH2Cl2。过滤混合物，滤液经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩以提供2 g的16D的粗制残余物。
步骤D-合成化合物16E
Figure 656699DEST_PATH_IMAGE138
POCl3被添加到包含粗制品16D的100毫升圆底烧瓶。所得的悬浮体然后在88℃加热4小时。冷却反应至室温，然后倾倒入1升包含冰的烧杯。使用6 N NaOH溶液将所得的溶液中和至pH 8。从溶液沉淀的固体被收集以提供0.82 g的粗制品残余物，其使用柱色谱法在硅胶上纯化(ISCO Combi-Flash Rf；梯度：在己烷中5到50 %乙酸乙酯)以提供330毫克的化合物16E。
实施例 17
制备中间体化合物17D
步骤A-合成化合物17B
Figure 101586DEST_PATH_IMAGE139
制备邻氟苯乙酮(17A，3.45克；25毫摩尔)和碳酸胍(2当量；9.0克)在250毫升的N,N-二甲基乙酰胺中的混合物，设置为搅拌，和在135℃在氮气吹扫下加热过夜。在减压下除去溶剂和用乙酸乙酯(600毫升)稀释。溶液用水(2x100毫升)和盐水(40ml)洗涤。有机层被分离，经硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩。固体溶解于二氯甲烷，加载到硅胶上和在减压下干燥。在ISCO上纯化材料(80 g柱；在己烷中0-70% THF)。在减压下收集含该产物的级分和浓缩以提供产物17B,为crème彩色固体(880毫克；22%)。
步骤B-合成化合物17C
Figure 314393DEST_PATH_IMAGE140
4-甲基-喹唑啉-2-基胺17B(640毫克；4.02毫摩尔)在10毫升的干燥乙腈中的溶液用Boc-酸酐(2.5当量；2.19克)在10.0毫升的干燥乙腈中的溶液处理。所得的溶液用DMAP(0.2当量；98.2毫克)处理。混合物设定为搅拌过夜。TLC(在己烷中50% THF)显示完全反应。混合物用乙酸乙酯(500ml)稀释和用水(3x30毫升)，和盐水(40ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤和在旋转蒸发器中浓缩。残余物被吸附在硅胶上和在ISCO柱上(120克)(在己烷中0%至60% THF)纯化。具有产物的级分在减压下收集和浓缩以提供产物17C，为浅黄白色固体(1.3克；90％)。
步骤C-合成化合物17D
Figure 692285DEST_PATH_IMAGE141
中间体17C(1.11克；3.09毫摩尔)，N-溴代琥珀酰亚胺(1.05当量；577毫克)，和过氧苯甲酰(0.1当量；75毫克)合并到圆底和用干燥四氯化碳(31毫升)稀释。在室温搅拌反应10分钟然后在回流加热过夜。TLC(在己烷中30%乙酸乙酯)显示反应已经部分进行。在减压下浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(300毫升)稀释，和用饱和含水碳酸氢钠(40ml)和盐水(40ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，用二氯甲烷稀释，吸附到硅胶上，和在ISCO上纯化(25-M柱；在己烷中0-40%乙酸乙酯)。含产物的级分在减压下浓缩且提供产物，为透明的油，以2 : 1纯产物17D和原材料的混合物(全部：440毫克；33%)。
实施例 18
制备化合物18
步骤A-合成化合物18A
内酯3L(244.1毫克，0.83毫摩尔)在10毫升的干燥DMF中的溶液用N,N-双Boc-4-溴甲基-喹唑啉-2-基胺086951-092-36(1.1当量；400毫克)和碳酸铯(3.0当量，811毫克)处理。浆料设定为搅拌过夜。用水(5毫升)使反应猝灭，搅拌10分钟和在减压下干燥和加热。残余糊剂用乙酸乙酯(400毫升)稀释和用水(2x30毫升)和盐水(2x30毫升)洗涤。有机层被分离，经硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩。得到产物18A，为粗制黄色胶并且不进一步纯化(300毫克；55%)。
步骤B-合成化合物18B
Figure 959635DEST_PATH_IMAGE143
内酯18A(380毫克；0.631毫摩尔)用5毫升二氯甲烷稀释，对此添加5毫升二氟乙酸。搅拌反应3小时。反应混合物在减压下干燥和开始进一步在真空条件下干燥48小时。中间体18B原样用于接下来的反应。
步骤C-合成化合物18
Figure 241712DEST_PATH_IMAGE144
内酯18B(150毫克；0.332毫摩尔)用5毫升THF：水稀释。添加氢氧化锂一水化物(2当量， 27.9毫克)和使混合物搅拌2小时。用5滴HCl(1N)猝灭反应。溶液浓缩至接近干燥和用8毫升DMF稀释。该溶液被迅速地吸收入注射器，过滤，且注入到在下以下条件的HPLC；柱：Delta Pak，C18，5微米，300 A；300 x 30 mm内径；流速：30 mL/min；梯度：在水中10% THF(0.01 % TFA)历时10分钟等度，从10分钟到60分钟增加到在水中95% THF。60分钟-65分钟在水中95%的THF等度。含产物的级分在减压下收集和浓缩以提供标题化合物18，为灰白色固体(30毫克；20%)。
实施例 19
制备中间体化合物19C
步骤A-合成化合物19B
化合物19A(市售可得的)(10.0克，50.25毫摩尔)在室温溶解于水且添加到所得到的悬浮体碳酸钾(3.8克，27.64毫摩尔)。3-氯丙酰基氯(7.0克，55.28毫摩尔)滴加30分钟且在室温搅拌2小时。过滤该沉淀物和用水、1N HCl洗涤，在50℃在真空条件下干燥过夜以提供7.2 g的产物19B。
步骤B-合成化合物19C
Figure 416396DEST_PATH_IMAGE146
向N,N-二甲基甲酰胺(3.6克，49.66毫摩尔)在0℃逐滴添加POCl3(26.6克，173.8毫摩尔)且搅拌60分钟，形成白色沉淀物。7.2 g的化合物19B分份添加在反应混合物中且在室温搅拌24小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释和慢慢地加入含冰烧杯，在冰熔化以后，分离有机层和用0.5 N NaOH和水，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，和真空浓缩，使用快速色谱法纯化，以提供化合物19C(5.5克，在二段法以后34 %)。M.S. 实测值: 318.04(M+H)+。
实施例 20
制备化合物55
步骤A-合成化合物20A
向化合物3I(0.30克，0.85毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液中添加碳酸铯(0.28克，0.85毫摩尔)和氯化物19C(0.27克，0.85毫摩尔)且所得的反应物被允许在室温搅拌达24小时。反应混合物用EtOAc稀释和用水，盐水洗涤。合并的有机层被干燥(Na2SO4)，过滤，且真空浓缩，和使用快速色谱法纯化，以提供化合物20A(0.42克，77 %)。
步骤B-合成化合物20B
Figure 390485DEST_PATH_IMAGE148
向化合物20A(0.42克，0.66mM)在THF中的溶液添加10% Pd/C和用在气瓶中的氢处理达24小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并过滤通过硅藻土，真空浓缩，使用快速色谱法纯化，以提供化合物20B(0.2克，55 %)。
步骤C-合成化合物20C
Figure 742969DEST_PATH_IMAGE149
化合物20B(200毫克，0.37毫摩尔)溶解于 3毫升二氧杂环己烷和 3毫升4N HCl且所得的反应混合物被加热到90℃和使得在该温度保留5小时。将反应混合物冷却至室温，然后在真空中浓缩以提供粗产品，其使用快速色谱法纯化，以提供化合物20C(150毫克，77 %)。
步骤D-合成化合物55
Figure 856156DEST_PATH_IMAGE150
向化合物20C(150毫克，0.28毫摩尔)在水(5毫升)/ THF(10毫升)中的溶液中添加氢氧化锂(68毫克，10毫摩尔)且所得的反应物被允许在65℃搅拌 5小时。反应混合物用HCl水溶液稀释和提取入乙酸乙酯。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩以提供50毫克的产物55。M.S. 实测值: 504.3(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, DMSO): δ10.41(s, 1H), 7.97(m, 1H), 7.74(m, 1H), 7.62(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52(d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.16(m, 1H), 7.11(m, 1H), 7.08(m, 1H), 7.05(s, 1H), 6.36(t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.97(s, 2H)。
实施例 21
制备化合物60
步骤A-合成化合物21A
向化合物4D(0.65克，2.2毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液中添加碳酸铯(0.72克，2.2毫摩尔)和化合物19C(0.71克，2.2毫摩尔)且所得的反应物被允许在室温搅拌达24小时。反应混合物用EtOAc稀释和用水，盐水洗涤。合并的有机层被干燥(Na2SO4)，过滤，且真空浓缩，和使用快速色谱法纯化，以提供化合物21A(0.8克，68 %)。
步骤B-合成化合物21B
Figure 183550DEST_PATH_IMAGE152
向化合物21A(0.2克，0.35毫摩尔)在THF中的溶液添加10 % Pd/C和用在气瓶中的氢处理达24小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并过滤通过硅藻土，真空浓缩，使用快速色谱法纯化，以提供化合物21B(0.12克，71 %)。
步骤C-合成化合物60
Figure 62644DEST_PATH_IMAGE153
化合物21B(120毫克，0.25毫摩尔)溶解于5毫升THF和2毫升0.5N NaOH和在室温搅拌。反应混合物用EtOAc稀释和用水，盐水洗涤。合并的有机层被干燥(Na2SO4)，过滤，且真空浓缩，产物用甲醇洗涤，真空浓缩以提供化合物60(5毫克，4%)。M.S. 实测值: 506.3(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, DMSO): δ10.39(s, 1H), 7.64(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.10(m, 1H), 7.06(s, 1H), 6.97(m, 1H), 5.83(s, 2H), 4.67(t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.23(t, J = 8.5 Hz, 2H)。
实施例 22
制备化合物92
步骤A-合成化合物22B
Figure 379356DEST_PATH_IMAGE154
化合物22A(200毫克，0.4毫摩尔)在室温溶解于5毫升DMF和1毫升乙酸酐。添加1毫升三乙基胺且在60℃搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释和用水，盐水洗涤。合并的有机层被干燥(Na2SO4)，过滤，且真空浓缩，产物用甲醇洗涤，在真空中干燥达24小时以提供化合物22B(77毫克，37 %)。
步骤B-合成化合物92
向22B(77毫克，0.15mM)在4毫升THF中的溶液在-70℃滴加1.6M n-BuLi(0.5毫升, 0.75毫摩尔)且搅拌10分钟，反应混合物被冷却至0℃和添加N,N-二甲基乙醇(80毫克，0.90毫摩尔)在4毫升THF中的溶液且搅拌1小时。溶剂被蒸发，反应混合物在制备HPLC上分离以产生产物92(14毫克，17 %)。M.S. 实测值: 576(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ8.13(dd, J = 1.9 Hz, J = 6.9 Hz, 1H), 7.76(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 1.9 Hz, J = 6.9 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.22(m, 2H), 7.10(dd, J = 2.5 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.77(t, , J = 6.6 Hz, 1H), 6.03(s, 2H), 4.55(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.36(t, J = 5.0 Hz. 2H), 2.88(s, 6H)。
实施例 23
合成化合物99
步骤A-合成化合物23A
Figure 466578DEST_PATH_IMAGE156
依照参考资料： Tetrahedron, 2006, 62, 11599-11607, 异喹啉(3.8克，29.5毫摩尔)和二碳酸二叔丁基酯(7.7克，35.4毫摩尔)在己烷中混合和在室温搅拌15小时。过滤形成的沉淀物和真空浓缩以产生产物23A(BBDI)(2.5克)。这用作在下一步中的偶联反应剂。
步骤B-合成化合物23C
Figure 964293DEST_PATH_IMAGE157
化合物23B(200毫克0.36毫摩尔)在室温溶解于5毫升二氧杂环己烷，添加化合物23A(327毫克1.08mM)且搅拌30分钟。添加Boc-Ala-OH(204毫克，1.08毫摩尔)且在室温搅拌10小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释和用1N HCl，水，盐水洗涤。合并的有机层被干燥(Na2SO4)，过滤，且真空浓缩，产物在快速色谱法上纯化，在真空中干燥达24小时以提供化合物23C(160毫克，61 %)。
步骤C-合成化合物99
Figure 248644DEST_PATH_IMAGE158
向23C(160毫克，0.22毫摩尔)在5毫升乙腈中的溶液在0℃添加碘化钠(1.5 当量)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2 当量)和在室温搅拌24小时。溶剂被蒸发，反应混合物在快速LC上分离以产生产物99(70毫克，45 %)。M.S. 实测值: 703.4(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ7.9(dd, J = 1.9 Hz, J = 6.9 Hz, 1H), 7.8(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72(m, 1H), 7.57(dd, J = 2.2 Hz, J = 6.3 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.33(m, 1H), 7.19(d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.00(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.62(t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.08(s, 2H), 4.41(m, 1H), 4.11(q, J = 7.3 Hz, 3H), 1.55(d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.48(s, 9H), 1.04(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
实施例 24
制备中间体化合物24C
Figure 598853DEST_PATH_IMAGE159
添加原材料24A(2.0克，10.6毫摩尔)，氢化锂铝(2.0克，52.7毫摩尔)，和THF(100ml)到250毫升圆底烧瓶。所得的悬浮体在室温搅拌18小时。使反应用10毫升的饱和氯化铵溶液随后200毫升的乙酸乙酯猝灭。过滤后，有机层用盐水洗涤(2x100毫升)，用硫酸钠干燥，和在真空条件下浓缩以提供24B，为带黄色的固体(1.05克，59%)。
250毫升圆底烧瓶填装24B(1.05克，6.03毫摩尔)和亚硫酰氯(10毫升)。所得的混合物是在60℃搅拌 4小时，随后冷却至室温。在去除的过量的亚硫酰氯以后，残余物在真空中被浓缩以提供24C，为橙色固体(1.45克)。该粗制品材料无需进一步纯化即可使用。
实施例 25
制备化合物15
Figure 298956DEST_PATH_IMAGE160
3I(1.0克，2.8毫摩尔)，粗制品24C(0.5克，约2.6毫摩尔)，碳酸铯(2.0克，6.16毫摩尔)和DMF(10毫升)的悬浮体在室温搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释(100ml)，和用盐水洗涤(3x40毫升)。有机溶液是用硫酸钠干燥并浓缩。使用在硅胶上的快速色谱法（使用在二氯甲烷中的0-5%甲醇作为洗脱液）纯化残余物以提供15A，为橙色固体(0.88g，62%)。MS 实测值511.3 C29H23FN4O4 + H+。
化合物25A(0.88克，1.72毫摩尔)溶解于在75毫升压力容器中的1,4-二氧杂环己烷(30.0毫升, 120毫摩尔)中4.0 M的HCl溶液。所得的溶液在90℃搅拌 18小时，随后冷却至室温。混合物转移到250毫升圆底烧瓶和真空浓缩。残余物用甲醇(2x5毫升)洗涤和在室真空干燥以提供25B，为白色固体(0.62克，73%)。MS 实测值497.3 C28H21FN4O4 + H+。
向在100毫升圆底烧瓶中25B(0.62克，1.25毫摩尔)在THF(12毫升)中的搅拌混合物添加氢氧化锂溶液(5.0毫升的1M，5.0毫摩尔)。所得的溶液保持回流1天，随后冷却至室温。在真空中浓缩以后，将残余物溶解在甲醇(20ml)中，用1.0 M HCl含水溶液(5毫升, 5.0毫摩尔)中和，然后再次浓缩。残余物用水(2x50毫升)洗涤和在室真空干燥以提供标题化合物15，为苍白的固体(0.55克，94%)。 C26H17FN4O4 + H+的MS 实测值469.3。 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.20(d, 1H, J = 9.5 Hz), 8.01(d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.80-7.76(m, 1H), 7,71-7.67(m, 2H), 7.57-7.40(m, 3H), 7.13(d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.40(t, 1H, J = 6.3 Hz), 6.31(s, 2H), 5.84(s, 1H)。
实施例 26
制备化合物39
Figure 480539DEST_PATH_IMAGE161
化合物26A(3.0克，15.34毫摩尔)，NBS(3.3克，18.54毫摩尔)，和过氧苯甲酰(0.34克，1.4毫摩尔)用四氯化碳(100ml)稀释。所得的混合物回流15小时，随后冷却至室温。过滤后，该滤液用饱和碳酸钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，和浓缩以得到26B，为凝胶(4.1克)。该材料在没有进一步提纯的情况下用于下一步。
3I(270毫克，0.76毫摩尔)，粗制品26B(1克，约2.5毫摩尔)，碳酸铯(0.5克，1.54毫摩尔)和DMF(3毫升)的悬浮体在室温搅拌16小时，用乙酸乙酯(100ml)稀释，和用盐水(3x40毫升)洗涤。用硫酸钠干燥有机溶液并浓缩。使用在硅胶上的快速色谱法（使用在己烷中0-20%乙酸乙酯作为洗脱液）纯化残余物以得到26C，为固体(130毫克，31%)。MS 实测值548.3 C29H20ClF2N3O4 + H+。
原材料26C(130毫克，0.237毫摩尔)溶解于HCl在1,4-二氧杂环己烷(10.0毫升, 40毫摩尔)中在75毫升压力容器中的4.0 M溶液。所得的溶液在90℃搅拌17小时，随后冷却至室温。混合物转移到250毫升圆底烧瓶和真空浓缩。残余物用甲醇(2x5毫升)洗涤和室真空(house vacuum)干燥以提供26D，为白色固体(120毫克，98%)。C28H19F2N3O5 + H+的MS 实测值516.3。
向26D(120毫克，0.232毫摩尔)在100毫升圆底烧瓶中在THF(10毫升)中的搅拌混合物添加氢氧化锂的溶液(3.0毫升的1M，3.0毫摩尔)。所得的溶液保持回流19小时，随后冷却至室温。用1.0 M HCl含水溶液(3毫升, 3.0毫摩尔)中和之后，溶液在真空中被浓缩，用水(3x10毫升)洗涤，和室真空干燥以提供39，为白色固体(103毫克，91%)。C26H15F2N3O5 + H+的MS 实测值488.3 。1H NMR(CD3OD)δ 10.18-10.12(m, 2H), 9.97(d, 1H, J = 2.2 Hz), 9.80-9.71(m, 3H), 9.32(d, 1H, J = 10.4 Hz), 9.24(d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.84(t, 1H, J = 6.6 Hz), 8.62(s, 2H), 8.02(s, 1H)。
实施例 27
制备化合物116
Figure 372009DEST_PATH_IMAGE162
3L(305毫克，1.04毫摩尔)，27A(300毫克，1.57毫摩尔)，碳酸铯(1.97克，6.04毫摩尔)和DMF(5毫升)的悬浮体在室温搅拌20小时。水(10ml)被添加到该反应混合物，随后过滤。滤饼用MeOH(2x1毫升)洗涤，风干然后室真空以提供27B，为浅黄色粉末(280毫克，60%)。该粗产品足够纯以在没有进一步提纯的情况下用于接下来的反应。
27B(40mg，0.089毫摩尔)，二甲基氨基乙酰基氯盐酸盐(147毫克，0.93毫摩尔)和三乙胺(0.26毫升, 1.87毫摩尔)在THF(5毫升)中在25毫升圆底烧瓶中的溶液在室温搅拌72小时。在蒸发溶剂以后，添加水(3毫升)到该烧瓶，随后过滤。滤饼用MeOH(2x 1ml)洗涤，风干然后室真空以提供27C，为黄色固体(36毫克，75%)。该粗产品足够纯以在没有进一步提纯的情况下用于接下来的反应。
向在25毫升圆底烧瓶中27C(36毫克，0.067毫摩尔)在THF(5毫升)中的搅拌混合物添加氢氧化锂的溶液(0.34毫升的1M，0.34毫摩尔)。在室温搅拌所得溶液2小时。在真空条件下浓缩以前，反应混合物用1.0 M HCl含水溶液(0.34毫升, 0.34毫摩尔)中和。水(3毫升)被添加到该烧瓶，随后过滤。滤饼用MeOH(2x 1ml)洗涤，风干然后室真空以提供标题化合物116，为黄色固体(34毫克，92%)。C30H24FN5O5 + H+­­的MS 实测值554.3 。
实施例 28
制备化合物87
N,N-二甲氨基乙醇(0.134克，1.50毫摩尔)在无水四氢呋喃(10.00毫升, 49.3毫摩尔)中的溶液被冷却至-20℃和用在己烷中的正丁基锂(2.5 M溶液，0.500毫升)逐滴处理且搅拌10分钟。向该混合物添加6-((5-氯-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)-4-氟呋喃[ 2,3-e ]吡啶并[ 3’,2’:5,6 ] 吡喃并[ 3,4-b ]吲哚-7(6H)-酮(28A，0.115克，0.250毫摩尔)在THF(4.00毫升, 49.3毫摩尔)中的溶液和在室温搅拌1小时。反应混合物用三氟乙酸(200μL)猝灭，真空浓缩且残余物吸收于DMF和使用HPLC(C18-反相)使用以下条件纯化：THF和水（具有0.01 % TFA），以获得2-(二甲基氨基)乙基6-((5-氯-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)-4-氟-8-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6H-呋喃[2,3-e]吲哚-7-羧酸酯(标题化合物87)(52.00毫克；收率= 38.0%)，为无色的固体。1H NMR(500 MHz, d6-DMSO), δ, 12.09(s, 1 H), 9.59(s, 1 H), 8.64(s, 1 H), 8.02(d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.59(dd, 1 H, J = 5.0 & 7.0 Hz), 7.91(s, 2 H), 7.58(dd, 1 H, J =2.0 & 6.0 Hz), 7.48(d, 1 H, J =11.0 Hz), 7.15(d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.55(s, 1 H), 6.51(t, 1H, J= 7.0 Hz), 6.00(s, 2 H), 4.42-4.40(m, 2 H), 3.29-3.27(m, 2 H), 2.74(s, 6 H)。
实施例 29
制备中间体化合物29G
步骤A-合成化合物29B
5-氟-2-甲基苯胺(29A，25克，200毫摩尔)在甲苯(250ml)中的溶液用乙酸酐(25 ml. 226毫摩尔)处理，回流加热1小时。当无色的固体沉淀出时冷却反应混合物，其被过滤和用醚和己烷的混合物洗涤。无色的固体被吸收于乙酸(150ml)和用溴(9.6毫升, 186毫摩尔)在乙酸(20ml)中的溶液逐滴处理和在室温搅拌12小时。用水稀释该溶液且过滤和洗涤析出的固体，得到N-(4-溴-5-氟-2-甲基苯基)乙酰胺(29B，40克)，为无色的固体。
步骤B-合成化合物29C
Figure 749398DEST_PATH_IMAGE165
N-(4-溴-5-氟-2-甲基苯基)乙酰胺(29B，10.00克，40.64毫摩尔)在氯仿(100ml)中的溶液用乙酸酐(11.5毫升, 122.0毫摩尔)，乙酸钾(8.00克，81.5毫摩尔)，和18-冠-6(540.00毫克，2.0430毫摩尔)处理然后用亚硝酸异戊酯(12.3毫升, 871毫摩尔)处理和在65℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温和用EtOAc(500ml)处理，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后真空浓缩。沉淀出1-(5-溴-6-氟-1H-吲唑-1-基)乙酮(29C)的浅黄色固体。浓缩初始滤液和使用色谱法(二氧化硅，EtOAc /己烷)纯化残余物，得到更多产物29C。
步骤C-合成化合物29D
Figure 375551DEST_PATH_IMAGE166
1-(5-溴-6-氟-1H-吲唑-1-基)乙酮(29C，5.0克，19.5毫摩尔)的溶液用HCl水溶液(3M溶液，100毫升)和甲醇(20ml)处理和在90℃加热3小时，此时反应变得同质。将反应混合物冷却至室温和用含水NaOH碱化。沉淀出无色的固体，其被过滤和干燥，得到5-溴-6-氟-1H-吲唑(29D)。
步骤D-合成化合物29E
Figure 700353DEST_PATH_IMAGE167
5-溴-6-氟-1H-吲唑(29D，3.50克，16.28毫摩尔)在四氢呋喃(200.00毫升)中的溶液用氢化钠(在矿物油中60%，1.172克)在0℃处理和在室温搅拌20分钟。冷却反应混合物到-78℃(干冰和丙酮)和用在己烷中2.5 M的正丁基锂(8.2毫升, 20.3毫摩尔)逐滴处理。在该温度搅拌反应混合物20分钟和用DMF(5.06毫升, 65.11毫摩尔)处理。当粘稠溶液变得流动并且搅拌有效时反应混合物被慢慢地温热至室温。TLC(40% EtOAc /己烷)分析显示原材料完全转化为产物。反应混合物用含水HCl酸化，吸收于EtOAc(500ml)，用含水HCl(100ml)，盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩和原样用于下一步。产物6-氟-1H-吲唑-5-甲醛(2.3克)在THF(100ml)中的溶液用二叔丁基二碳酸酯(3.56克，16.28毫摩尔)和DMAP(300毫克)处理和在室温搅拌3小时。在真空中浓缩反应混合物和使用色谱法(二氧化硅，EtOAc /己烷梯度0-40%)纯化残余物，得到[2e]叔丁基6-氟-5-甲酰-1H-吲唑-1-羧酸酯(29E，3.5克；收率= 81%)，为无色的固体。
步骤E-合成化合物29F
Figure 7838DEST_PATH_IMAGE168
6-氟-5-甲酰-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(29E，3.55克，13.4毫摩尔)在甲醇(50.00毫升)中的溶液用NaBH4(1.02克，26.9毫摩尔)在0℃处理且搅拌1小时。反应混合物用水和EtOAc(500ml)稀释。有机层被分离和用含水HCl(1M，200毫升)，含水NaOH(1M，200毫升)，盐水(200毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩和使用色谱法(二氧化硅，EtOAc/己烷)纯化残余物，得到5-(羟甲基)-6-氟-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(29F，3.00克；收率= 83.9%)，为无色的固体。
步骤F-合成化合物29G
Figure 164013DEST_PATH_IMAGE169
5-(羟甲基)-6-氟-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(29F，3.0g，11.27毫摩尔)在二氯甲烷(50.00毫升, 780.0毫摩尔)中的溶液在室温用吡啶(4.56毫升, 56.33毫摩尔)和甲磺酰氯(1.31毫升)处理和在室温搅拌16小时。在真空中浓缩反应混合物和将残余物溶解在EtOAc(300毫升)中，用含水HCl(100ml)，盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，和使用色谱法(二氧化硅，EtOAc /己烷)纯化，得到5-(氯甲基)-6-氟-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(29G，1.9克；收率= 59%)
实施例 30
制备化合物12
步骤A-合成化合物30A
Figure 131707DEST_PATH_IMAGE170
3L(900毫克，3.06毫摩尔)在DMF(40.00毫升, 516.6毫摩尔)中的溶液用29G(1.09克，3.84毫摩尔)和碳酸铯(1.50克，4.59毫摩尔)处理和在室温搅拌过夜。反应混合物被浓缩，用CH2Cl2(600毫升)稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩和使用色谱法(THF /己烷)纯化，得到烷基化产物(1.6克；收率= 96%；纯化的固体溶解于CH2Cl2(40ml)和TFA(40ml)和在室温搅拌1小时。反应混合物被浓缩和用醚处理且过滤和干燥所得的固体30A。
步骤B-合成化合物12
Figure 943805DEST_PATH_IMAGE171
30A(900毫克，2.04毫摩尔)在THF(40毫升, 493毫摩尔)和水(40毫升)中的悬浮体用氢氧化锂一水化物(427毫克，10.2毫摩尔)处理和在室温搅拌3.5 h，此时反应混合物变成透明。反应混合物用含水HCl酸化和真空浓缩。过滤析出的固体和使用HPLC(反相，C18柱，水/THF)纯化，得到标题化合物12。
1H NMR(500 MHz, D6-dmso), δ, 13.11(s, 1 H), 12.96(s, 1 H), 11.77(s, 1 H), 7.96(s, 1 H), 7.94(d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.69(dd, 1 H, J = 1.6 & 7.0 Hz), 7.50(d, 1 H, J = 11.0 Hz), 7.43(d, 1 H, J = 6.5 Hz), 7.39(d, 1H, J = 11.0 Hz), 7.09(d, 1H, J =2.0 Hz), 7.04(d, 1 H, J =7.5 Hz), 6.35(t, 1 H, J = 7.0 Hz), 6.00(s, 2 H)。
实施例 31
制备中间体化合物31C
步骤A-合成化合物31A
Figure 960040DEST_PATH_IMAGE172
5D(2.66克，14.5毫摩尔)，chloroformamidinium盐酸盐(2.6克，22.6毫摩尔)和甲基砜(8.5克，90.3毫摩尔)的固体混合物在油浴中被加热到150-160℃，同时强烈搅拌。在约10分钟以后其变成透明溶液。加热继续总共2 小时。当冷却至室温时，其变成固体。该材料用水(200毫升)吸收，用商品氢氧化铵碱化。在搅拌1小时以后，固体通过过滤收集。其用水洗涤(20ml)和真空浓缩以提供粗产品31A(2.93克，定量)。C9H8FN3O的MS 实测值: 194.2(M+H)+。
步骤B-合成化合物31B
Figure 173984DEST_PATH_IMAGE173
化合物31B从31A根据上述用于制备化合物5F的程序制备，并且使用4当量的(Boc)2O。C24H32FN3O7的MS 实测值: 394.3(M+H-100)+。
步骤C-合成化合物31C
Figure 141940DEST_PATH_IMAGE174
化合物31B(4.83克，9.8毫摩尔)，N-溴代琥珀酰亚胺(2.70克，15.2毫摩尔)和过氧苯甲酰(600毫克，2.48毫摩尔)在四氯化碳(300毫升)中的溶液被加热到回流且在这一温度搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，获得的残余物溶解于EtOAc(300毫升)。所得的溶液用含水硫代硫酸钠(100ml)，盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，且真空浓缩以提供中间体化合物31C，其无需进一步纯化即可使用。C24H31BrFN3O7的MS 实测值: 472.3(M+H-100)+。
实施例 32
制备中间体化合物32C
步骤A-合成化合物32A
Figure 910176DEST_PATH_IMAGE175
5C(0.20克，1.33毫摩尔)在甲酰胺(15毫升)中的溶液被加热到150℃且搅拌18小时。在冷却至室温以后，添加乙酸乙酯(60ml)和水(30ml)且分离各层。有机溶液用水(3x20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，且真空浓缩以提供粗产物32A(0.22克，93 %)。C9H8FN3的MS 实测值: 178.2(M+H)+。
步骤B-合成化合物32B
Figure 933364DEST_PATH_IMAGE176
化合物32B从32A根据上述用于制备化合物5F的程序制备，除了3.0当量的(Boc)2O用于该反应。C19H24FN3O4的MS 实测值: 378.4(M+H)+。
步骤C-合成化合物32C
Figure 375716DEST_PATH_IMAGE177
化合物32C从32B根据上述用于制备化合物5G的程序制备。C19H23BrFN3O4的MS 实测值: 458.3(M+H)+。
实施例 33
制备中间体化合物33D
Figure 576890DEST_PATH_IMAGE178
步骤A-合成化合物33B
Figure 534219DEST_PATH_IMAGE179
向化合物33A(3.4克，22.7毫摩尔)在98%甲酸(60ml)中的悬浮体慢慢地添加发烟硫酸(1毫升)且所得的混合物被加热到回流且在这一温度搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温然后真空浓缩且获得的残余物用EtOAc(300毫升)和水(300毫升)稀释。分离各层，使用含水氢氧化铵溶液将含水溶液碱化为pH 10。碱溶液用乙酸乙酯(2 x 200毫升)提取且合并的有机提取物用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 400毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和在真空中浓缩以提供化合物33B(3.17克，78%)，其无需进一步纯化即可使用。
步骤B-合成化合物33C
Figure 721618DEST_PATH_IMAGE180
化合物33B(1.34克，7.52毫摩尔)，特戊酸氯甲基酯(1.65毫升, 11.4毫摩尔)和无水碳酸铯(4.8克，14.8毫摩尔)在无水DMF(60ml)中的悬浮体被允许在室温搅拌18小时。反应混合物然后用EtOAc和水(各150毫升)稀释且分离各层。含水相用乙酸乙酯(2 x 100毫升)提取且合并的有机提取物用水(2 x 300毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和在真空中浓缩以提供粗制品残余物，其使用快速柱色谱法在硅胶上(0-60%乙酸乙酯/己烷)纯化以提供化合物33C(1.67克，76%)。
步骤C-合成化合物33D
Figure 910154DEST_PATH_IMAGE181
化合物33C(1.65克，5.64毫摩尔)，N-溴代琥珀酰亚胺(1.41克，7.92毫摩尔)和过氧苯甲酰(410毫克，1.69毫摩尔)在无水四氯化碳(150ml)中的溶液被加热到85℃且在这一温度搅拌8小时。使得反应混合物冷却至室温和在真空中浓缩以提供粗制品残余物，其溶解于乙酸乙酯(200毫升)。向所得的溶液添加水(200毫升)且该混合物转移到分液漏斗。有机相被收集和用水(2 x 150毫升)洗涤，经MgSO4干燥和真空浓缩。使用快速色谱法(0-60%乙酸乙酯/己烷)纯化获得的残余物以提供化合物33D(1.77克，85%)。
实施例 34
制备中间体化合物89
Figure 328235DEST_PATH_IMAGE182
步骤A-合成化合物34A
Figure 336642DEST_PATH_IMAGE183
向化合物3L(6.0克，20.4毫摩尔)和化合物33D(7.95克，21.1毫摩尔)在DMF(500ml)中的溶液中添加碳酸铯(14.0克，43.0毫摩尔)。所得的反应被允许在室温搅拌19小时，然后用乙酸乙酯(200毫升)和水(200毫升)稀释。形成沉淀物，该混合物被滤过玻璃料漏斗且反应烧瓶是用额外的EtOAc和水(1 : 1，全部600毫升)冲洗，其然后还被过滤。滤饼用EtOAc(200毫升)和水(150ml)洗涤和真空干燥以提供棕褐色固体。分离收集的滤液和用EtOAc提取(2 x 500 ml)含水层。合并的有机提取物用水(3×1.0升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩以提供黄色固体残余物。黄色残余物和棕褐色固体滤饼被合并以提供化合物34A(12.1克，定量)，其用于下一步而无需进一步纯化。C29H23F2N5O5的MS 实测值: 585.5(M+H)+。
步骤B-合成化合物34B
Figure 390049DEST_PATH_IMAGE184
化合物34A(11.6克，19.8毫摩尔)在1,4-二氧杂环己烷中的4 M HCl和水(600毫升, 3 : 1比率，预混合和冷却)的混合物中的溶液被加热到85℃且在这一温度搅拌3小时。在反应进行期间，反应混合物在约5分钟中从悬浮体转变为透明溶液，然后3小时反应期内，形成大量白色固体沉淀物。将反应混合物冷却至室温且所得的悬浮体被滤过滤纸。收集固体用EtOAc，然后水洗涤，和在真空中干燥以提供化合物34B(8.99克，97%)，其无需进一步纯化即可使用。
步骤C-合成化合物34C
Figure 901933DEST_PATH_IMAGE185
向化合物34B(3.50克，7.44毫摩尔)在THF(100ml)和水(100ml)中的溶液添加含水LiOH溶液(22.0毫升, 1.0 M，22.0毫摩尔)。所得的反应被允许在室温搅拌3小时，然后使用1N HCl水溶液溶液(25毫升)酸化至pH 5-6。酸性溶液用乙酸乙酯(3×150毫升)提取，合并的有机提取物经硫酸镁干燥，过滤和在真空中浓缩以提供粗制品残余物，其使用反相HPLC(10-100%乙腈/水(具有0.1%三氟乙酸))纯化以提供化合物34C(3.60克，99%)。1H NMR(500 MHz, d6-DMSO): δ 13.0(bs, 1 H), 12.3(bs, 1 H), 11.8(bs, 1 H), 8.08(s, 1 H), 7.96(s, 1 H), 7.68-7.66(m, 1 H), 7.53(dd, J = 4.0, 11.0 Hz, 2 H), 7.42-7.41(m, 2 H), 7.10(s, 1 H), 6.34(t, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.01(s, 2 H)。C25H14F2N4O5的MS 实测值: 489.0(M+H)+。
步骤D-合成化合物89
Figure 694177DEST_PATH_IMAGE186
在火焰-干燥的烧瓶中N,N-二甲基乙醇胺(5.80毫升, 57.7毫摩尔)在300毫升THF中的溶液被冷却至在-30℃且添加n-BuLi(1.6 M， 31.0毫升, 49.6毫摩尔)。所得的反应被允许搅拌10分钟，然后以一份添加作为固体粉末的化合物34C(4.50克，9.57毫摩尔)到该冷的反应混合物。所得的悬浮体被允许在-30℃搅拌20分钟，然后除去冷却浴和使得反应混合物自己温热到室温和在这一温度搅拌额外的1小时。反应混合物然后冷却到0℃和以一份添加HCl(在二氧杂环己烷中4 M溶液， 30毫升)且形成沉淀物。所得的溶液被允许静止直到固体物料沉降在烧瓶底部且经移液管除去上面的透明溶液。剩余固体物料用水以比率4 ml / g研制以提供白色悬浮体，其被滤过滤纸。然后经两种分开的方法之一纯化收集的白色固体物料(3.5克，65 %)。第一方法采用反相HPLC(C-18柱， 10-100 %乙腈/水/ 0.1%三氟乙酸)，其中2摩尔浓度当量的1N HCl水溶液被添加到包含化合物89的合并的HPLC级分，然后浓缩以提供作为它的盐酸盐的化合物89。在第二纯化方法中，产物从丙酮/水(1 : 1，包含2摩尔浓度当量的含水1N HCl)再结晶以提供作为它的盐酸盐的化合物89。化合物89必须作为它的HCl盐制备以预防转化回到化合物34C。
实施例 35
用于示例性的三环吲哚衍生物的光谱数据
对于示例性的本发明的化合物获得质谱和1H NMR数据，使用以上在概述方法部分所述的仪器。数据在下表中给出。化合物编号是指上述说明书显示的化合物编号
Figure 393143DEST_PATH_IMAGE187
Figure 382000DEST_PATH_IMAGE188
Figure 653450DEST_PATH_IMAGE189
Figure 756852DEST_PATH_IMAGE191
Figure 355324DEST_PATH_IMAGE192
Figure 929842DEST_PATH_IMAGE194
Figure 367514DEST_PATH_IMAGE195
其中NA =不可得
Figure 769677DEST_PATH_IMAGE196
实施例 36
HCV NS5B聚合酶抑制检测
被称为D-RNA或DCoH的体外转录杂聚合RNA已被证实为HCV NS5B聚合酶的有效模板(S.-E. Behrens等人, EMBO J. 15：12-22(1996)；WO 96/37619)。化学合成的75-mer版本被称为DCoH75，其序列与D-RNA的3'-末端匹配，以及DCoH75ddC，其中DCoH75的3'-末端胞嘧啶核苷被二脱氧胞嘧啶核苷置换，被用于检测NS5B酶活性，如在Ferrari等人, 12th International Symposium on HCV and Related Viruses, P-306(2005)中所述的。模板RNA的序列是：5’-UGU GCC GGU CUU UCU GAA CGG GAU AUA AAC CUG GCC AGC UUC AUC GAA CAA GUU GCC GUG UCU AUG ACA UAG AUC-3’。产生可溶性C-末端21-氨基酸截短的NS5B酶形式(NS5B△CT21, 来自HCV-Con 1分离物, 基因类型 1b, Genbank保藏号AJ238799)，并从大肠杆菌纯化，成为C-末端多组氨酸-标记的融合蛋白质，如在Ferrari等人, J. Virol. 73:1649-1654(1999)中所述的。典型检测含有20 mM Hepes pH 7.3, 10 mM MgCl2, 60 mM NaCl, 100μg/ml BSA, 20单位/mlRNasin, 7.5 mM DTT, 0.1μM ATP/GTP/UTP, 0.026μM CTP, 0.25 mM GAU, 0.03μMRNA模板, 20μCi/ml [33P]-CTP, 2% DMSO及30或150 nM NS5B酶。将反应物在22℃下温育2小时，然后通过添加150 mM EDTA使其停止，在DE81滤板中，在0.5M磷酸氢二钠缓冲剂, pH 7.0中洗涤，在添加闪烁合剂后使用Packard TopCount计数。多核苷酸合成通过掺入放射性标记的CTP进行监测。式(I)的化合物对聚合酶活性的作用是通过将不同浓度的式(I)的化合物，典型的是10次2-倍稀释液，添加至检测混合物中进行评估。起始浓度范围为200μM至1μM。对于抑制剂的IC50值定义为提供聚合酶活性的50%抑制作用的化合物浓度，是通过将cpm数据拟合到Hill方程式Y = 100/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))中而确定，其中X为化合物浓度的对数，Y为%抑制。Ferrari等人, 12th International Symposium on HCV and Related Viruses, P-306(2005)详细描述了此项检测程序。应注意的是，上述的此种检测是举例性的，并不限制本发明的范围。熟练操作者知道可实施一些修正，包括但不限于RNA模板、引物、核苷酸、NS5B聚合酶形式、缓冲剂组成，以开发会产生关于本发明中所述化合物与组合物功效的相同结果的类似检测。
使用该方法计算所选的本发明化合物的NS5B聚合酶抑制数据。证明了测试的全部化合物IC50值在1 nM和1 mM之间。
实施例 37
基于细胞的HCV复制子检测
为测定式(I)的化合物的基于细胞的抗-HCV活性，将复制子细胞在式(I)的化合物存在下，以5000个细胞/孔接种于96-孔胶原I-涂覆的Nunc板中。将不同浓度的式(I)的化合物，典型的是10次2-倍稀释液，添加至检测混合物中，起始浓度范围为250μM至1μM。DMSO在检测培养基中的最终浓度为0.5%，胎牛血清为5%。在第3天通过添加1×细胞溶胞缓冲剂(Ambion cat#8721)采集细胞。复制子RNA含量使用实时PCR(Taqman检测)测定。扩增子位于5B中。PCR引物为：5B.2F，ATGGACAGGCGCCCTGA；5B.2R，TTGATGGGCAGCTTGGTTTC；探针序列为FAM-标记的CACGCCATGCGCTGCGG。GAPDHRNA作为内源对照使用，在相同反应中使用制造商(PE Applied Biosystem)所建议的引物与VIC-标记的探针，被放大成NS5B(多重PCR)。实时RT-PCR反应是在ABI PRISM 7900HT Sequence Detection System上，使用下述程序操作：48℃历经30分钟，95℃历经10分钟，40次95℃循环历经15秒，60℃历经1分钟。将△CT值(CT5B-CTGAPDH)对待测化合物的浓度作图，并使用XLfit4(MDL)拟合至S形剂量-响应模式。EC50被定义为在所投射的基线上达到△CT = 1所需要的抑制剂浓度；EC90为在基线上达到△CT = 3.2所需要的浓度。或者，为了测定复制子RNA的绝对量，通过将连续稀释的复制子RNA的T7转录物加入Taqman检测中，以建立标准曲线。所有Taqman试剂均得自PE Applied Biosystems。此种检测程序详细公开在例如Malcolm等人, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50: 1013-1020(2006)中。
使用该方法计算所选的本发明化合物的HCV复制子试验数据。测试了许多的本发明的化合物并且全部被证明具有小于0.5微摩尔浓度(μM)的EC50值。化合物89，129，131，136，150，157，161，162，164，165，170，172，174，177，185，188和189在该试验中均证明了小于0.1μM的EC90值。
三环吲哚衍生物的用途
三环吲哚衍生物可用于人类与兽医药物中，用于在患者中治疗或预防病毒感染或病毒相关病症。根据本发明，可将三环吲哚衍生物给药于需要治疗或预防病毒感染或病毒相关病症的患者。
因此，在一个实施方案中，本发明提供在患者中治疗病毒感染的方法，其包括对该患者给药有效量的至少一种三环吲哚衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。在另一个实施方案中，本发明提供在患者中治疗病毒相关病症的方法，其包括对该患者给药有效量的至少一种三环吲哚衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
病毒感染的治疗或预防
三环吲哚衍生物可用以治疗或预防病毒感染。在一个实施方案中，三环吲哚衍生物可为病毒复制的抑制剂。在一项特殊实施方案中，三环吲哚衍生物可为HCV复制的抑制剂。因此，三环吲哚衍生物可用于治疗病毒疾病以及与病毒例如HCV聚合酶的活性有关的病症。
可使用本发明方法治疗或预防的病毒感染的实例包括但不限于甲型肝炎感染、乙型肝炎感染及丙型肝炎感染。
在一个实施方案中，病毒感染为丙型肝炎感染。
在一个实施方案中，丙型肝炎感染为急性丙型肝炎。在另一个实施方案中，丙型肝炎感染为慢性丙型肝炎。
本发明的组合物与组合可用于治疗具有与任何HCV基因型有关的感染的患者。HCV类型与亚型可在其抗原性、病毒血症水平、所产生疾病的严重性及对干扰素疗法的应答上有差异，如在Holland等人, Pathology, 30(2):192-195(1998)中所述的。在Simmonds等人, J Gen Virol, 74(Pt11):2391-2399(1993)中所提出的命名法被广泛地使用，将分离物分类成六种主要基因型1至6，伴有两种或多种相关亚型，例如1a、1b。其他基因型7-10和11已被提出，但是，以此分类为基础的***已被质疑，因此类型7、8、9和11分离物已被重新指定为类型6，而类型10分离物被重新指定为类型3(参见Lamballerie等人, J Gen Virol, 78(Pt1):45-51(1997))。当在NS-5区域中测序时，主要基因型已被定义为具有55至72%(平均64.5%)的序列相似性；在类型内的亚型为具有75%-86%的相似性(平均80%)(参见Simmonds等人, J Gen Virol, 75(Pt 5):1053-1061(1994))。
病毒相关病症的治疗或预防
三环吲哚衍生物可用以治疗或预防病毒相关病症。因此，三环吲哚衍生物可用于治疗与病毒活性有关的病症，例如肝炎或肝硬化。病毒相关病症包括但不限于RNA依赖性聚合酶相关病症以及与HCV感染有关的病症。
RNA 依赖性聚合酶相关病症的治疗或预防
三环吲哚衍生物可在患者中用于治疗或预防RNA依赖性聚合酶(RdRp)相关病症。此种病症包括病毒感染，其中感染病毒含有RdRp酶。
因此，在一个实施方案中，本发明提供一种在患者中治疗RNA依赖性聚合酶相关病症的方法，其包括对该患者给药有效量的至少一种三环吲哚衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
与 HCV 感染有关的病症的治疗或预防
三环吲哚衍生物亦可用于治疗或预防与HCV感染有关的病症。此种病症的实例包括但不限于肝硬化、门静脉性高血压、腹水、骨头疼痛、血管曲张、黄疸、肝性脑病、甲状腺炎、迟发性皮肤卟啉症、冷沉球蛋白血症、肾小球肾炎、干燥综合征、血小板减少症、扁平苔癣和糖尿病。
因此，在一个实施方案中，本发明提供在患者中治疗HCV相关病症的方法，其中此方法包括对该患者给药治疗有效量的至少一种三环吲哚衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
组合疗法
在另一个实施方案中，治疗或预防病毒感染或病毒相关的病症的本发明方法可进一步包括给药一种或多种不为三环吲哚衍生物的额外的治疗剂。
在一个实施方案中，该额外的治疗剂为抗病毒剂。
在另一个实施方案中，该额外的治疗剂为免疫调节剂，例如免疫抑制剂。
因此，在一个实施方案中，本发明提供在患者中治疗病毒感染的方法，此方法包括对该患者给药：(i)至少一种三环吲哚衍生物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，以及(ii)至少一种不为三环吲哚衍生物的额外的治疗剂，其中所给药的量一起有效治疗或预防病毒感染。
当对患者给药本发明的组合疗法时，在组合中的治疗剂，或包含该治疗剂的一种或多种药学组合物可以任何顺序给药，例如相继地、共同地、一起、同时地等。在此种组合疗法中，各种活性物质的量可为不同量(不同剂量)或相同量(相同剂量)。因此，为了非限制性说明的目的，三环吲哚衍生物与另一种治疗剂可以固定量(剂量)存在于单一剂量单位(例如胶囊、片剂等)中。含有固定量的两种不同活性化合物的此种单一剂量单位的一种商业实例为VYTORIN®(可得自Merck Schering-Plough Pharmaceuticals, KenilwortH，New Jersey)。
在一个实施方案中，该至少一种三环吲哚衍生物是在额外的治疗剂发挥预防或治疗作用的期间给药，或者额外的治疗剂在三环吲哚衍生物发挥预防或治疗作用的期间给药。
在另一个实施方案中，该至少一种三环吲哚衍生物与额外的治疗剂，是以当这些试剂作为单一疗法用于治疗病毒感染时所常用的剂量给药。
在另一个实施方案中，该至少一种三环吲哚衍生物与额外的治疗剂，是以低于当这些试剂作为单一疗法用于治疗病毒感染时所常用剂量的剂量给药。
在又另一个实施方案中，该至少一种三环吲哚衍生物与额外的治疗剂协同地发生作用，并以低于当这些试剂作为单一疗法用于治疗病毒感染时所常用剂量的剂量给药。
在一个实施方案中，该至少一种三环吲哚衍生物与额外的治疗剂存在于同一组合物中。在一个实施方案中，此组合物适用于口服给药。在另一个实施方案中，此组合物适用于静脉给药。在另一实施方案中，该组合物适于皮下给药。在又一实施方案中，该组合物适于肠胃外给药。
可使用本发明组合治疗方法治疗或预防的病毒感染和病毒相关病症包括但不限于上文所罗列的。
在一个实施方案中，病毒感染为HCV感染。
该至少一种三环吲哚衍生物与额外的治疗剂可相加地或协同地发生作用。协同组合可允许使用较低剂量的一种或多种试剂，和/或以较低频率给药组合疗法的一种或多种试剂。一种或多种试剂的较低剂量或较低频率用药可降低疗法的毒性，而不会降低其疗效。
在一个实施方案中，给药至少一种三环吲哚衍生物与额外的治疗剂可抑制病毒感染对此类试剂的抗药性。
可用于本发明组合物与方法中的额外的治疗剂的非限制性实例包括干扰素、免疫调节剂、病毒复制抑制剂、反义试剂(antisense agent)、治疗疫苗、病毒聚合酶抑制剂、核苷抑制剂、 病毒蛋白酶抑制剂、病毒解螺旋酶抑制剂、病毒体产生抑制剂、病毒进入抑制剂、病毒装配抑制剂、 抗体疗法(单克隆或多克隆)以及任何适用于治疗RNA依赖性聚合酶相关病症的试剂。
在一个实施方案中，该额外的治疗剂为病毒蛋白酶抑制剂。
在另一个实施方案中，该额外的治疗剂为病毒复制抑制剂。
在另一实施方案中，该额外的治疗剂是 HCV NS3蛋白酶抑制剂。
在另一实施方案中，该额外的治疗剂是 HCV NS5B聚合酶抑制剂。
在另一实施方案中，该额外的治疗剂是核苷抑制剂。
在另一实施方案中，该额外的治疗剂是干扰素。
在一个实施方案中，该额外的治疗剂是 HCV复制酶抑制剂。
在另一个实施方案中，该额外的治疗剂为反义试剂。
在另一个实施方案中，该额外的治疗剂为治疗疫苗。
在进一步的实施方案中，该额外的治疗剂为病毒体产生抑制剂。
在另一个实施方案中，该额外的治疗剂为抗体疗法剂。
在另一实施方案中，该额外的治疗剂是 HCV NS2抑制剂。
在另一实施方案中，该额外的治疗剂是 HCV NS4A抑制剂。
在另一实施方案中，该额外的治疗剂是 HCV NS4B抑制剂。
在另一实施方案中，该额外的治疗剂是 HCV NS5A抑制剂。
在另一实施方案中，该额外的治疗剂是 HCV NS3解螺旋酶抑制剂。
在另一实施方案中，该额外的治疗剂是 HCV IRES抑制剂。
在另一实施方案中，该额外的治疗剂是 HCV p7抑制剂。
在另一实施方案中，该额外的治疗剂是 HCV进入抑制剂。
在另一实施方案中，该额外的治疗剂是 HCV装配抑制剂。
在一个实施方案中，该额外的治疗剂包括蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂。
在又一实施方案中，该额外的治疗剂包括蛋白酶抑制剂和免疫调节剂。
在又一实施方案中，该额外的治疗剂包括聚合酶抑制剂和免疫调节剂。
在另一实施方案中，该额外的治疗剂包括蛋白酶抑制剂和核苷。
在另一实施方案中，该额外的治疗剂包括免疫调节剂和核苷。
在一个实施方案中，该额外的治疗剂包括蛋白酶抑制剂和NS5A抑制剂。
在另一实施方案中，该额外的治疗剂包括核苷和NS5A抑制剂。
在另一实施方案中，该额外的治疗剂包括蛋白酶抑制剂，免疫调节剂和核苷。
在又一实施方案中，该额外的治疗剂包括蛋白酶抑制剂，核苷和NS5A抑制剂。
在进一步的实施方案中，该额外的治疗剂包括蛋白酶抑制剂，聚合酶抑制剂和免疫调节剂。
在另一实施方案中，该额外的治疗剂是利巴韦林。
可用于本发明的组合物和方法的HCV聚合酶抑制剂包括但不局限于 , VP-19744(Wyeth/ViroPharma), PSI-7851(Pharmasset), R7128(Roche/Pharmasset), PF-868554/filibuvir(Pfizer), VCH-759(ViroChem Pharma), HCV-796(Wyeth/ViroPharma), IDX-184(Idenix), IDX-375(Idenix), NM-283(Idenix/Novartis), R-1626(Roche), MK-0608(Isis/Merck), INX-8014(Inhibitex), INX-8018(Inhibitex), INX-189(Inhibitex), GS 9190(Gilead), A-848837(Abbott), ABT-333(Abbott), ABT-072(Abbott), A-837093(Abbott), BI-207127(Boehringer-Ingelheim), BILB-1941(Boehringer-Ingelheim), MK-3281(Merck), VCH222(ViroChem), VCH916(ViroChem), VCH716(ViroChem), GSK-71185(Glaxo SmithKline), ANA598(Anadys), GSK-625433(Glaxo SmithKline), XTL-2125(XTL Biopharmaceuticals), 和在Ni等人, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 7(4):446(2004); Tan等人, Nature Reviews, 1:867(2002); 和 Beaulieu等人, Current Opinion in Investigational Drugs, 5:838(2004)中所公开的那些。
可用于本发明的组合物和方法的其它HCV聚合酶抑制剂包括但不局限于在以下国际出版物中公开的那些：WO 08/082484, WO 08/082488, WO 08/083351, WO 08/136815, WO 09/032116, WO 09/032123, WO 09/032124 和 WO 09/032125。
可用于本发明组合物与方法中的干扰素包括但不限于干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素alfacon-1及PEG-干扰素α共轭物。“PEG-干扰素α共轭物”是以共价方式与PEG分子连接的干扰素α分子。举例说明性PEG-干扰素α共轭物包括聚乙二醇化干扰素α-2a(例如，以商标名PegasysTM销售)形式的干扰素α-2a(RoferonTM，Hoffman La-Roche, Nutley, New Jersey)；聚乙二醇化干扰素α-2b(例如来自Schering-Plough Corporation以商品名PEG-IntronTM销售)形式的干扰素α-2b(IntronTM, 来自Schering-Plough Corporation), 干扰素α-2b-XL(例如以商品名 PEG-IntronTM销售), 干扰素α-2c(Berofor AlphaTM, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany), PEG-干扰素λ(Bristol-Myers Squibb and ZymoGenetics), 干扰素α-2bα融合多肽，融合人血液蛋白质白蛋白的干扰素(AlbuferonTM, Human Genome Sciences), Omega Interferon(Intarcia), Locteron 受控释放干扰素 (Biolex/OctoPlus), , Biomed-510(Ω干扰素), Peg-IL-29(ZymoGenetics), Locteron CR(Octoplus), IFN-α-2b-XL(Flamel Technologies), 和如通过天然干扰素α的共有序列测定所定义的共有干扰素(InfergenTM，Amgen, Thousand Oaks, California)。
可用于本发明组合物与方法中的抗体疗法试剂包括但不限于IL-10特异性的抗体(例如在美国专利公开号US2005/0101770中所记载的抗体，人化12G8，抗人IL-10的人化单克隆抗体，分别以保藏号PTA-5923与PTA-5922保藏于美国典型培养物保藏中心(ATCC)的含有编码人化12G8轻和重链的核酸的质粒)等。
可用于本发明的组合物和方法的病毒蛋白酶抑制剂的实例包括但不局限于HCV蛋白酶抑制剂。
可用于本发明的组合物和方法的HCV蛋白酶抑制剂包括但不局限于公开以下美国专利中的那些：7,494,988, 7,485,625, 7,449,447, 7,442,695, 7,425,576, 7,342,041, 7,253,160, 7,244,721, 7,205,330, 7,192,957, 7,186,747, 7,173,057, 7,169,760, 7,012,066, 6,914,122, 6,911,428, 6,894,072, 6,846,802, 6,838,475, 6,800,434, 6,767,991, 5,017,380, 4,933,443, 4,812,561 和 4,634,697; 美国专利公开号 US20020068702, US20020160962, US20050119168, US20050176648, US20050209164, US20050249702 和 US20070042968; 以及国际公开号 WO 03/006490, WO 03/087092, WO 04/092161 和 WO 08/124148。
对本发明的组合物和方法有用的额外的HCV蛋白酶抑制剂包括但不局限于 , SCH503034(博赛泼维(Boceprevir), Schering-Plough), SCH900518(Schering-Plough), VX-950(特拉泼维（Telaprevir）, Vertex), VX-500(Vertex), VX-813(Vertex), VBY-376(Virobay), BI-201335(Boehringer Ingelheim), TMC-435(Medivir/Tibotec), ABT-450(Abbott), MK-7009(Merck), TMC-435350(Medivir), ITMN-191/R7227(InterMune/Roche), EA-058(Abbott/Enanta), EA-063(Abbott/Enanta), GS-9132(Gilead/Achillion), ACH-1095(Gilead/Achillon), IDX-136(Idenix), IDX-316(Idenix), ITMN-8356(InterMune), ITMN-8347(InterMune), ITMN-8096(InterMune), ITMN-7587(InterMune), PHX1766(Phenomix), 安泼那韦，atazanavir，fosemprenavir，茚地那韦，洛匹那韦，利托那韦，那非那韦，沙奎那韦，替拉那韦，Kaletra(利托那韦和洛匹那韦的组合)和TMC114。
可用于本发明组合物和方法中的HCV蛋白酶抑制剂的其他实例包括但不限于在Landro等人, Biochemistry, 36(31):9340-9348(1997)；Ingallinella等人, Biochemistry, 37(25):8906-8914(1998)；Llinàs-Brunet等人, Bioorg Med Chem Lett, 8(13):1713-1718(1998)；Martin等人, Biochemistry, 37(33):11459-11468(1998)；Dimasi等人, J Virol, 71(10):7461-7469(1997)；Martin等人, Protein Eng, 10(5):607-614(1997)；Elzouki等人, J Hepat, 27(1):42-48(1997)；BioWorld Today, 9(217):4(1998年11月10日)；美国专利公开号 US2005/02497020249702；以及国际公开号WO 98/14181、WO 98/17679、WO 98/17679、WO 98/22496和WO 99/07734和WO 05/087731公开的HCV蛋白酶抑制剂。
可用于本发明的组合物和方法的HCV蛋白酶抑制剂的进一步实例包括但不局限于以下化合物：
Figure 438555DEST_PATH_IMAGE197
Figure 104023DEST_PATH_IMAGE198
Figure 23809DEST_PATH_IMAGE201
Figure 860178DEST_PATH_IMAGE202
Figure 101804DEST_PATH_IMAGE203
Figure 161344DEST_PATH_IMAGE205
和
Figure 762089DEST_PATH_IMAGE206
。
可用于本发明组合物和方法的病毒复制抑制剂包括但不局限于HCV复制酶抑制剂，IRES抑制剂，NS4A抑制剂，NS3解螺旋酶抑制剂，NS5A抑制剂，利巴韦林，AZD-2836(Astra Zeneca)，BMS-790052(Bristol-Myers Squibb)，viramidine, A-831(Arrow Therapeutics)； 反义试剂或治疗疫苗。
在一个实施方案中，可用于本发明组合物和方法的病毒复制抑制剂包括但不局限于HCV复制酶抑制剂，IRES抑制剂， NS4A抑制剂， NS3解螺旋酶抑制剂和NS5A抑制剂。
可用于本发明组合物和方法的HCV NS4A抑制剂包括但不局限于公开在以下美国专利编号中的那些：7,476,686 和 7,273,885; 美国专利公开号 US20090022688; 和国际公开号 WO 2006/019831 和 WO 2006/019832。可用于本发明组合物和方法的额外的HCV NS4A抑制剂包括但不局限于AZD2836(Astra Zeneca)和ACH-806(Achillon Pharmaceuticals, New Haven, CT)。
可用于本发明组合物和方法的HCV复制酶抑制剂包括但不局限于公开在美国专利出版物编号US20090081636中的那些。
可用于本发明组合物和方法的治疗疫苗包括但不局限于： IC41(Intercell Novartis), CSL123(Chiron/CSL), GI 5005(Globeimmune), TG-4040(Transgene), GNI-103(GENimmune), Hepavaxx C(ViRex Medical), ChronVac-C(Inovio/Tripep), PeviPROTM(Pevion Biotect), HCV/MF59(Chiron/Novartis)和 Civacir(NABI)。
可用于本发明组合物和方法的额外的治疗剂的进一步实例包括但不局限于： , TT033(Benitec/Tacere Bio/Pfizer), Sirna-034(Sirna Therapeutics), GNI-104(GENimmune), GI-5005(GlobeImmune), IDX-102(Idenix), LevovirinTM(ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, California); Humax(Genmab), ITX-2155(Ithrex/Novartis), PRO 206(Progenics), HepaCide-I(NanoVirocides), MX3235(Migenix), SCY-635(Scynexis); KPE02003002(Kemin Pharma), Lenocta(VioQuest Pharmaceuticals), IET - Interferon Enhancing Therapy(Transition Therapeutics), Zadaxin(SciClone Pharma), VP 50406TM(Viropharma, Incorporated, Exton, Pennsylvania); Taribavirin(Valeant Pharmaceuticals); Nitazoxanide(Romark); Debio 025(Debiopharm); GS-9450(Gilead); PF-4878691(Pfizer); ANA773(Anadys); SCV-07(SciClone Pharmaceuticals); NIM-881(Novartis); ISIS 14803TM(ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad, California); HeptazymeTM(Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado); ThymosinTM(SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California); MaxamineTM(Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California); NKB-122(JenKen Bioscience Inc., North Carolina); Alinia(Romark Laboratories), INFORM-1(R7128 和 ITMN-191的组合); 和麦考酚酸吗乙酯(Hoffman-LaRoche, Nutley, New Jersey)。
用于本发明治疗或预防病毒感染或病毒相关的病症的组合疗法其他试剂的剂量与剂量服用方案可由负责临床师决定，考虑包装说明书中许可的剂量与剂量服用法；患者的年龄、性别和一般健康状态；以及病毒感染或相关疾病或病症的类型与严重性。当联合给药时，该三环吲哚衍生物与其他试剂可同时(即在同一组合物中，或在不同的组合物中，一种试剂紧接着另一种试剂)或相继地给药。当组合的成份以不同服药方案给予时，例如每日一次给药一种成份，而每六小时给药另一种成份，或者当优选的药学组合物不同时，例如一种为片剂，而一种为胶囊，这特别有用。因此，包含分离的剂型的试剂盒是有利的。
一般而言，该至少一种三环吲哚衍生物单独或者当以组合疗法给药时的总日服剂量，其范围可涵盖每天从约1至约2500mg，尽管必须依治疗目的、患者和给药途径而进行改变。在一个实施方案中，剂量为约10至约1000mg/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量给药。在另一个实施方案中，剂量为约1至约500mg/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量给药。在又再另一个实施方案中，剂量为约1至约100mg/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量给药。在又再另一个实施方案中，剂量为约1至约50mg/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量给药。在另一个实施方案中，剂量为约500至约1500mg/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量给药。在又另一个实施方案中，剂量为约500至约1000mg/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量给药。在又再另一个实施方案中，剂量为约100至约500mg/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量给药。
在一个实施方案中，当额外的治疗剂为INTRON-A干扰素α 2b(可市购得自Schering-Plough公司)时，此试剂是以3MIU(12mcg)/0.5毫升/TIW通过皮下注射给药，第一次治疗持续24周或48周。
在另一个实施方案中，当额外的治疗剂为聚乙二醇化PEG-INTRON干扰素α2b(可市购得自Schering-Plough公司)时，此试剂是以1.5mcg/公斤/周，在40至150mcg/周的范围内，通过皮下注射给药，持续至少24周。
在另一个实施方案中，当额外的治疗剂为ROFERON A干扰素α 2a(可市购得自Hoffmann-LaRoche)时，此试剂是以3MIU(11.1mcg/毫升)/TIW通过皮下或肌内注射给药，持续至少48至52周，或者，以6MIU/TIW持续12周，接着以3MIU/ TIW持续36周。
在又另一个实施方案中，当额外的治疗剂为聚乙二醇化PEGASUS干扰素α2a(可市购得自Hoffmann-LaRoche)时，此试剂是以180mcg/1mL或180mcg/0.5mL通过皮下注射给药，一周一次，持续至少24周。
在又再另一个实施方案中，当额外的治疗剂为INFERGEN干扰素alphacon-1(可市购得自Amgen)时，此试剂是以9mcg/TIW通过皮下注射给药，第一次治疗持续24周，而对不应答或复发治疗为最多达15mcg/TIW，持续24周。
在进一步的实施方案中，当额外的治疗剂为利巴韦林(可以REBETOL利巴韦林市购得自Schering-Plough，或COPEGUS利巴韦林得自Hoffmann-LaRoche)时，此试剂是以日服剂量为约600至约1400mg/天给药，持续至少24周。
在一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物连同选自HCV蛋白酶抑制剂，HCV复制抑制剂，核苷，干扰素，聚乙二醇化干扰素和利巴韦林的一种或多种额外的治疗剂给药。该组合疗法可以包括这些额外的治疗剂的任何组合。
在另一实施方案中，一种或多种本发明的化合物连同一种选自以下的额外的治疗剂给药：HCV蛋白酶抑制剂，HCV复制抑制剂，核苷，干扰素，聚乙二醇化干扰素和利巴韦林。
在另一实施方案中，一种或多种本发明的化合物连同两种选自以下的额外的治疗剂给药：HCV蛋白酶抑制剂，HCV复制抑制剂，核苷，干扰素，聚乙二醇化干扰素和利巴韦林。
在具体的实施方案中，一种或多种本发明的化合物连同HCV蛋白酶抑制剂和利巴韦林给药。在另一种具体的实施方案中，一种或多种本发明的化合物连同聚乙二醇化干扰素和利巴韦林给药。
在另一实施方案中，一种或多种本发明的化合物连同三种选自以下的额外的治疗剂给药：HCV蛋白酶抑制剂，HCV复制抑制剂，核苷，干扰素，聚乙二醇化干扰素和利巴韦林。
在一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物连同一种或多种选自以下的额外的治疗剂给药：HCV聚合酶抑制剂，病毒蛋白酶抑制剂，干扰素，和病毒复制抑制剂。在另一实施方案中，一种或多种本发明的化合物连同一种或多种选自以下的额外的治疗剂给药：HCV聚合酶抑制剂，病毒蛋白酶抑制剂，干扰素，和病毒复制抑制剂。在另一实施方案中，一种或多种本发明的化合物连同一种或多种选自以下的额外的治疗剂给药：HCV聚合酶抑制剂，病毒蛋白酶抑制剂，干扰素，和利巴韦林。
在一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物连同一种或多种选自以下的额外的治疗剂给药：HCV聚合酶抑制剂，病毒蛋白酶抑制剂，干扰素，和病毒复制抑制剂。在另一实施方案中，一种或多种本发明的化合物连同利巴韦林给药。
在一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物连同两种选自以下的额外的治疗剂给药：HCV聚合酶抑制剂，病毒蛋白酶抑制剂，干扰素，和病毒复制抑制剂。
在另一实施方案中，一种或多种本发明的化合物连同利巴韦林、干扰素和另一种治疗剂给药。
在另一实施方案中，一种或多种本发明的化合物连同利巴韦林、干扰素和另一种治疗剂给药，其中该额外的治疗剂选自HCV聚合酶抑制剂，病毒蛋白酶抑制剂，和病毒复制抑制剂。
在又一实施方案中，一种或多种本发明的化合物连同利巴韦林、干扰素和病毒蛋白酶抑制剂给药。
在另一实施方案中，一种或多种本发明的化合物连同利巴韦林、干扰素和HCV蛋白酶抑制剂给药。
在另一实施方案中，一种或多种本发明的化合物连同利巴韦林、干扰素和博赛泼维或特拉泼维给药。
在进一步的实施方案中，一种或多种本发明的化合物连同利巴韦林、干扰素和HCV聚合酶抑制剂给药。
组合物和给药
由于它们有活性，三环吲哚衍生物可用于兽医与人类药物中。如上文所述，三环吲哚衍生物可在有需要的患者中用于治疗或预防病毒感染或病毒相关病症。
当给药于患者时，三环吲哚衍生物可作为包含药学上可接受的载体或赋形剂的组合物的成分给药。本发明提供药学组合物，其包含有效量的至少一种三环吲哚衍生物及药学上可接受的载体。在本发明的药学组合物与方法中，活性成份通常是与适当载体物质混合给药，该载体是适当地针对所欲给药的剂型进行选择，即口服片剂、胶囊(固体填充、半固体填充或液体填充)、复配用粉末(powders for constitution)、口服凝胶、酏剂、可分散颗粒、糖浆、悬浮液等，并与常规药物实践一致。例如，对于呈片剂或胶囊形式供口服给药而言，可将活性药物成份与任何口服无毒性的药学上可接受的惰性载体组合，例如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露醇、乙醇(液体形式)等。固体形式制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂及栓剂。粉末与片剂可包含约5％至约95％的本发明组合物。片剂、粉末、扁囊剂及胶囊可作为适于口服给药的固体剂型使用。
此外，当期望或需要时，适宜的黏合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂亦可被掺入混合物中。适宜的黏合剂包括淀粉、明胶、天然糖类、玉米增甜剂，天然与合成胶质，例如***胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇及蜡类。其中可提到供使用于此类剂型的润滑剂为硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等。在适宜情况下亦可加入增甜与矫味剂和防腐剂。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液以及乳化液，并且可包括水或水-丙二醇溶液，供肠胃外注射用。
液体形式制剂亦可包括供鼻内给药的溶液。
适用于吸入的气雾剂可包括溶液和呈粉末形式的固体，其可与药学上可接受的载体例如惰性压缩气体并用。
还包括固体形式制剂，其在即将使用之前转化成液体形式制剂，供口服或肠胃外给药。此种液体形式包括溶液、悬浮液及乳化剂。
制备栓剂时，首先使低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)溶解，并使活性成份均匀地分散于其中，例如通过搅拌。然后，将熔融的均匀混合物倒入适宜大小的模具中，使其冷却从而固化。
本发明的三环吲哚衍生物亦可以经皮方式给药。经皮组合物可为乳膏、洗剂、气溶胶和/或乳化液的形式，并可被包含在基质或储器型的经皮贴剂中，它们在本领域中对于此目的而言是常规的。
此外，本发明组合物可配制成持续释放形式，以提供任一种或多种组份或活性成份的控速释放，以优化治疗作用，即抗病毒活性等。供持续释放的适宜剂型包括叠层片剂，其含有不同崩解速率的层，或浸渍有活性成份的控释聚合物基质，以及含有此种浸渍或包覆多孔性聚合物基质的片剂或胶囊。
在一个实施方案中，该一种或多种三环吲哚衍生物是口服给药。
在另一个实施方案中，该一种或多种三环吲哚衍生物是静脉内给药。
在另一个实施方案中，该一种或多种三环吲哚衍生物是局部给药。
在又另一个实施方案中，该一种或多种三环吲哚衍生物是舌下给药。
在一个实施方案中，包含至少一种三环吲哚衍生物的药物制剂呈单位剂量形式。在此种形式中，制剂被再分成单位剂量，其含有有效量的活性成份。
组合物可分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备，并且本发明组合物可在一个实施方案中含有约0.1%至约99%重量或体积比的一种或多种三环吲哚衍生物。在不同实施方案中，本发明组合物可在一个实施方案中含有约1%至约70%，或约5%至约60%重量或体积比的一种或多种三环吲哚衍生物。
在单位剂量制剂中的三环吲哚衍生物的数量可以从约1毫克至约2500毫克变化或调节。在各种实施方案中，该数量为约10毫克至约1000毫克，1毫克至约500毫克，1毫克至约100毫克，和1毫克至约100毫克。
为方便起见，若需要则可将总日服剂量进行划分，并在一天期间分次给药。在一个实施方案中，日服剂量是以一份给药。在另一个实施方案中，总日服剂量是在24小时期间以两份分离的剂量给药。在另一个实施方案中，总日服剂量是在24小时期间以三份分离的剂量给药。在又另一个实施方案中，总日服剂量是在24小时期间以四份分离的剂量给药。
三环吲哚衍生物的给药量和频率是根据负责临床师的判断考虑例如以下的一些因素而作出调整：患者的年龄、健康状况和大小，以及被治疗病征的严重性。一般而言，三环吲哚衍生物的总日服剂量范围为每天约0.1至约2000mg，尽管必要时会有变化，这取决于治疗目的、患者和给药途径。在一个实施方案中，剂量为约1至约200mg/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量给药。在另一个实施方案中，剂量为约10至约2000mg/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量给药。在另一个实施方案中，剂量为约100至约2000mg/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量给药。在又另一个实施方案中，剂量为约500至约2000mg/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量给药。
本发明的组合物可进一步包含一种或多种选自上文所列出的额外的治疗剂。因此，在一个实施方案中，本发明提供组合物，其包含：(i)至少一种三环吲哚衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；(ii)一种或多种不为三环吲哚衍生物的额外的治疗剂；及(iii)药学上可接受的载体，其中组合物中的量一起有效治疗病毒感染或病毒相关的病症。
试剂盒
在一个方面，本发明提供一种试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种三环吲哚衍生物，或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，以及药学上可接受的的载体、赋形剂或稀释剂。
在另一方面，本发明提供一种试剂盒，其包含一定量的至少一种三环吲哚衍生物或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，以及一定量的上文列出的至少一种额外的治疗剂，其中该两种或多种活性成份的量会产生需要的治疗作用。在一个实施方案中，一种或多种三环吲哚衍生物和一种或多种额外的治疗剂在同一容器中提供。在一个实施方案中，一种或多种三环吲哚衍生物和一种或多种额外的治疗剂在分开的容器中提供。
本发明并非受限于实施例中所公开的具体实施方案，其是作为本发明若干方面的举例说明，而在功能上等同的任何实施方案均在本发明的范围内。事实上，本发明的各种修正，除了本文中所示以及描述的以外，均是本领域技术人员所明了的，并且落在随文所附的权利要求的范围内。
许多参考资料已在本文中被引用，其全部公开内容通过引用并入本文。

Claims (57)

1.化合物，具有下式：
Figure 565930DEST_PATH_IMAGE001
和其药学上可接受的盐，溶剂合物，酯和前药，
其中虚线代表任选且额外的键，和其中：
R1是H，烷基，烯基，-亚烷基-OC(O)-烷基，-亚烷基-芳基，氨基烷基或-亚烷基-杂环烷基；
R2是H，F，Cl或-CH3；
R3是苯基，萘基，含氮杂环烷基，含氮杂环烯基或含氮杂芳基，其任一均可以任选地被至多3个基团取代，所述基团可以相同或不同并且选自甲基，叔丁基，烯丙基，F，Cl，Br，-CN，-O-CH2CH3，-S(O)CH3，-S(O)2CH3，-NH2，-OH，-CH2NH2，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3，-C(O)NH-环丙基，羟烷基，-C(O)H，-C(O)CH3，-C(O)O-异丙基，-C(O)O-叔丁基，-CH2C(O)-叔丁基，-OCH3，-NHCH3，-SCH3，-C(O)NHCH3，
-NHC(O)OCH3，-NHC(O)O-异丙基，-CH2N(CH3)2，-OC(O)CH(CH3)NHC(O)O-叔丁基，-OC(O)CH(CH3)NH2，-C(O)O-叔丁基，-CH2C(O)O-叔丁基，-OCH2CH2N(CH3)2，吗啉基，-CH2OC(O)-叔丁基，-CH(=NOH)，-CH(=NOCH3)，-NHC(O)CH2N(CH3)2和-NHC(O)O-叔丁基；和
R4是H或-C(O)O-烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是H或氨基烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R1 是-CH2CH2NH2, -CH2CH(NH2)CH3, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH(N(CH3)2)CH3, 或-CH2CH2CH2N(CH3)2。
4.权利要求3的化合物，其中R1 是-CH2CH2N(CH3)2。
5.权利要求1的化合物，其中R2是H或F。
6.权利要求2的化合物，其中R2是H或F。
7.权利要求1的化合物，其中R3是含氮杂芳基或含氮杂环烯基。
8.权利要求7的化合物，其中R3是含氮杂芳基。
9.权利要求8的化合物，其中R3是：
Figure 483070DEST_PATH_IMAGE002
Figure 262807DEST_PATH_IMAGE003
。
10.权利要求6的化合物，其中R3是含氮杂芳基或含氮杂环烯基。
11.权利要求10的化合物，其中R3是含氮杂芳基。
12.权利要求11的化合物，其中R3是：
Figure 844967DEST_PATH_IMAGE004
Figure 597022DEST_PATH_IMAGE005
。
13.权利要求4的化合物，其中R2是F。
14.权利要求13的化合物，其中R3是：
Figure 606436DEST_PATH_IMAGE006
。
15.化合物，具有以下结构：
Figure 72369DEST_PATH_IMAGE008
Figure 678931DEST_PATH_IMAGE009
Figure 672295DEST_PATH_IMAGE010
Figure 186524DEST_PATH_IMAGE012
Figure 709909DEST_PATH_IMAGE013
Figure 139754DEST_PATH_IMAGE014
Figure 594186DEST_PATH_IMAGE016
Figure 424607DEST_PATH_IMAGE017
Figure 759774DEST_PATH_IMAGE018
Figure 488695DEST_PATH_IMAGE019
Figure 505193DEST_PATH_IMAGE020
Figure 3170DEST_PATH_IMAGE021
Figure 774817DEST_PATH_IMAGE022
Figure 912407DEST_PATH_IMAGE023
Figure 794912DEST_PATH_IMAGE024
Figure 147396DEST_PATH_IMAGE025
Figure 27627DEST_PATH_IMAGE026
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
16.具有以下结构的化合物：
Figure 465562DEST_PATH_IMAGE028
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
17.具有以下结构的化合物：
Figure 73129DEST_PATH_IMAGE029
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
18.具有以下结构的化合物：
Figure 545699DEST_PATH_IMAGE030
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
19.具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
20.具有以下结构的化合物：
Figure 522062DEST_PATH_IMAGE032
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
21.具有以下结构的化合物：
Figure 746370DEST_PATH_IMAGE033
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
22.具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
23.具有以下结构的化合物：
Figure 216852DEST_PATH_IMAGE035
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
24.具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
25.具有以下结构的化合物：
Figure 844328DEST_PATH_IMAGE037
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
26.具有以下结构的化合物：
Figure 25911DEST_PATH_IMAGE038
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
27.药学组合物，包括权利要求1的至少一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和至少一种药学上可接受的载体。
28.权利要求27的药学组合物，进一步包括至少一种额外的抗病毒剂，其中该额外的试剂不是权利要求1的化合物。
29.权利要求28的药学组合物，其中该一种或多种额外的抗病毒剂选自： HCV聚合酶抑制剂；干扰素；RNA复制抑制剂；反义试剂；治疗疫苗；蛋白酶抑制剂；抗体疗法(单克隆或多克隆)；利巴韦林；和适用于治疗RNA-依赖性聚合酶-相关的病症的任何试剂。
30.权利要求29的药学组合物，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括适用于治疗RNA-依赖性聚合酶-相关的病症的试剂。
31.权利要求29的药学组合物，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括干扰素。
32.权利要求31的药学组合物，其中该干扰素是干扰素α-2a，干扰素α-2b，干扰素alfacon-1或聚乙二醇化干扰素。
33.权利要求29的药学组合物，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括HCV蛋白酶抑制剂。
34.权利要求33的药学组合物，其中该HCV蛋白酶抑制剂是博赛泼维或特拉泼维。
35.权利要求29的药学组合物，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括HCV聚合酶抑制剂。
36.权利要求29的药学组合物，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括病毒复制抑制剂。
37.权利要求29的药学组合物，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括病毒进入抑制剂。
38.权利要求29的药学组合物，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括利巴韦林。
39.权利要求38的药学组合物，其中该额外的抗病毒剂进一步包括干扰素。
40.权利要求39的药学组合物，其中该额外的抗病毒剂进一步包括 HCV蛋白酶抑制剂。
41.权利要求39的药学组合物，其中该额外的抗病毒剂进一步包括博赛泼维或特拉泼维。
42.用于治疗患者中病毒感染的方法，该方法包括向该患者给药有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
43.权利要求42的方法，进一步包括向该患者给药至少一种额外的抗病毒剂，其中该额外的试剂不是权利要求1的化合物，和其中给药量一起有效治疗病毒感染。
44.权利要求43的方法，其中该一种或多种额外的抗病毒剂选自：干扰素，免疫调节剂，病毒复制抑制剂，反义试剂，治疗疫苗，病毒聚合酶抑制剂，核苷抑制剂，病毒蛋白酶抑制剂，病毒解螺旋酶抑制剂，病毒体生产抑制剂，病毒进入抑制剂，病毒装配抑制剂，抗体疗法(单克隆或多克隆)，和适用于治疗RNA-依赖性聚合酶-相关的病症的任何试剂。
45.权利要求44的方法，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括适用于治疗RNA-依赖性聚合酶-相关的病症的试剂。
46.权利要求44的方法，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括干扰素。
47.权利要求46的方法，其中该干扰素是干扰素α-2a，干扰素α-2b，干扰素alfacon-1或聚乙二醇化干扰素。
48.权利要求44的方法，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括 HCV蛋白酶抑制剂。
49.权利要求48的方法，其中该HCV蛋白酶抑制剂是博赛泼维或特拉泼维。
50.权利要求44的方法，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括 HCV聚合酶抑制剂。
51.权利要求44的方法，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括病毒复制抑制剂。
52.权利要求44的方法，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括病毒进入抑制剂。
53.权利要求44的方法，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括利巴韦林。
54.权利要求53的方法，其中该额外的抗病毒剂进一步包括干扰素。
55.权利要求54的方法，其中该额外的抗病毒剂进一步包括 HCV蛋白酶抑制剂。
56.权利要求54的方法，其中该额外的抗病毒剂进一步包括博赛泼维或特拉泼维。
57.权利要求42的方法，其中该病毒感染是HCV感染。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008082484A1 (en) 2006-12-22 2008-07-10 Schering Corporation 4,5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of hcv and related viral infections
EP2897959B1 (en) 2012-09-20 2017-12-20 UDC Ireland Limited Azadibenzofurans for electronic applications
US9914739B2 (en) 2014-03-21 2018-03-13 Bristol-Myers Squibb Company 6H-furo[2,3-E]indole compounds for the treatment of hepatitis C
US9969724B2 (en) 2014-04-16 2018-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor IXa inhibitors
WO2018151239A1 (ja) * 2017-02-17 2018-08-23 第一三共株式会社 ３，６－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｅ］インドール化合物

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE648639C (de) 1935-05-19 1937-08-05 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Dipyrrolen
US3632805A (en) * 1967-12-08 1972-01-04 Sumitomo Chemical Co Process for producing 1-aminoalkyl-benzodiazepine derivatives
AU575854B2 (en) * 1983-10-04 1988-08-11 Shionogi & Co., Ltd. 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins
NZ220764A (en) * 1986-07-02 1989-09-27 Shionogi & Co Crystalline form of 7beta((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4- carboxybut-2-enoylamino)-3-cephem-4-carboxylic acid and pharmaceutical compositions
US5017380A (en) * 1986-07-02 1991-05-21 Shionogi & Co., Ltd. Gelatin hard capsule containing crystalline hydrate of oral cephalosporin
CA2038925A1 (en) 1990-03-26 1991-09-27 Takashi Sohda Indole derivatives, their production and use
JPH04149429A (ja) 1990-10-12 1992-05-22 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー反転写真感光材料およびそれを用いた画像形成方法
IT1278077B1 (it) 1995-05-25 1997-11-17 Angeletti P Ist Richerche Bio Metodologia per riprodurre in vitro le attivita' di rna polimerasi rna-dipendente e di nucleotidiltransferasi terminale codificate dal
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
NZ335276A (en) 1996-10-18 2000-09-29 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus (HCV) NS3 (Non Structural Protein 3) protease
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
ES2234144T3 (es) 1997-08-11 2005-06-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Analogos de peptidos inhibidores de la hepatitis c.
FR2768146B1 (fr) 1997-09-05 2000-05-05 Oreal Nouveaux composes de la famille des indole-carboxyliques et leur utilisation
SK14192002A3 (sk) * 2000-04-05 2003-03-04 Schering Corporation Makrocyklické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6914122B2 (en) * 2000-04-19 2005-07-05 Schering Corporation Macrocyclic NS-3 serine protease inhibitors of hepatitis C virus comprising alkyl and aryl alanine P2 moieties
AR034127A1 (es) * 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
PL206255B1 (pl) * 2000-07-21 2010-07-30 Dendreon Corporationdendreon Corporation Inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby C, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie inhibitora do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych z HCV oraz zastosowanie do wytwarzania kompozycji do stosowania w kombinowanej terapii
HUP0303358A3 (en) * 2000-07-21 2005-10-28 Schering Corp Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus and pharmaceutical compositions containing them
AR029851A1 (es) * 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
CA2427499A1 (en) 2000-10-10 2002-04-18 Smithkline Beecham Corporation Substituted indoles, pharmaceutical compositions containing such indoles and their use as ppar-.gamma. binding agents
EP1343807B1 (en) * 2000-12-12 2009-04-29 Schering Corporation Diaryl peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatits c virus
CA2430808A1 (en) * 2000-12-18 2002-06-27 Eli Lilly And Company Cycloalkylfused [g]-indole compounds as spla2-inhibitors in the treatment of inflammatory diseases
EP1409480B1 (en) 2001-02-22 2007-11-14 The School Of Pharmacy, University Of London Pyrrolo-indole and pyrrolo-quinoline derivatives as prodrugs for tumour treatment
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US20050215614A1 (en) 2002-10-15 2005-09-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
US20050075331A1 (en) * 2003-10-06 2005-04-07 Pratt John K. Anti-infective agents
CA2527583C (en) 2003-05-30 2013-12-17 Giorgio Attardo Triheterocyclic compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
GB0323845D0 (en) 2003-10-10 2003-11-12 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
PE20090047A1 (es) * 2003-11-10 2009-01-26 Schering Corp Anticuerpo recombinante humanizado anti-interleuquina 10
WO2005076529A1 (de) 2004-02-09 2005-08-18 Hörmann KG Antriebstechnik Torantriebssystem mit seriellem bus für kommunikation der komponenten
JP4714732B2 (ja) 2004-02-27 2011-06-29 シェーリング コーポレイション Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ３セリンプロテアーゼのインヒビターとしての硫黄化合物
BRPI0508079A (pt) * 2004-03-01 2007-07-17 Viropharma Inc composto ou uma forma cristalina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, métodos de tratar ou prevenir uma infecção viral com hepatite c em um mamìfero e de inibir replicação de um vìrus da hepatite c
AR049635A1 (es) * 2004-05-06 2006-08-23 Schering Corp (1r,2s,5s)-n-((1s)-3-amino-1-(ciclobutilmetil)-2,3-dioxopropil)-3-((2s)-2-((((1,1-dimetiletil)amino)carbonil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo(3.1.0)hexan-2-carboxamida como inhibidor de la ns3/ns4a serina proteasa del virus de la hepatitis c
EP1604988A1 (en) 2004-05-18 2005-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals
WO2007084413A2 (en) 2004-07-14 2007-07-26 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
AU2005286727A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Wyeth Carbazole and cyclopentaindole derivatives to treat infection with Hepatitis C virus
DE102004047272A1 (de) 2004-09-24 2006-04-06 Schering Ag Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
AU2005298412B2 (en) 2004-10-26 2011-06-09 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Tetracyclic indole derivatives as antiviral agents
US20110104109A1 (en) * 2005-07-13 2011-05-05 Frank Bennett Tetracyclic indole derivatives and their use for treating or preventing viral infections
GB0518390D0 (en) 2005-09-09 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
MX2008004024A (es) 2005-09-23 2009-02-27 Schering Corp Antagonistas de receptor de glutamato metabotropico-1 tetraciclicos fusionados como agentes terapeuticos.
WO2007084435A2 (en) 2006-01-13 2007-07-26 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
CA2641859A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Schering Corporation Combinations comprising hcv protease inhibitor(s) and hcv polymerase inhibitor(s), and methods of treatment related thereto
WO2008082484A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-10 Schering Corporation 4,5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of hcv and related viral infections
EP2064181A1 (en) * 2006-12-22 2009-06-03 Schering Corporation 4, 5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of hcv and related viral infections
ATE543808T1 (de) * 2006-12-22 2012-02-15 Schering Corp 5,6-ring-annelierte indolderivate und ihre verwendung
KR20100061819A (ko) * 2007-08-29 2010-06-09 쉐링 코포레이션 바이러스 감염 치료 또는 예방용 테트라사이클릭 인돌 유도체 및 이의 용도
CA2697500A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-12 Schering Corporation 2,3-substituted azaindole derivatives for treating viral infections
WO2009032124A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-12 Schering Corporation Substituted indole derivatives and methods of use thereof
BRPI0816116A2 (pt) * 2007-08-29 2015-03-03 Schering Corp Derivados de indol 2,3-substituídos para o tratamento de infecções virais.
EP2222660B1 (en) * 2007-11-16 2014-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-heterocyclic substituted indole derivatives and methods of use thereof
WO2009064852A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Schering Corporation 3-aminosulfonyl substituted indole derivatives and methods of use thereof

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