MX2009002046A - Derivados de morfolino pirimidina utiles en el tratamiento de trastornos proliferativos. - Google Patents

Derivados de morfolino pirimidina utiles en el tratamiento de trastornos proliferativos.

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad proliferativa tal como el cáncer y particularmente en enfermedades mediadas por una quinasa mTOR y/o una o más enzimas PI3K.

Description

DERIVADOS DE MORFOLINO PIRIMIDINA UTILES EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS PROLIFERATIVOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de morfolino pirimidina, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como el cáncer y particularmente en enfermedades mediadas por una quinasa mTOR y/o una o más enzimas PI3K. Antecedentes de la Invención Ahora se sabe con certeza que la desregulación de oncógenos y genes supresores de tumores contribuye a la formación de tumores malignos, por ejemplo por medio de una proliferación celular incrementada o supervivencia celular incrementada. También se sabe que las vías de señalización mediadas por las familias PI3K/mTOR tienen un rol central en un número de procesos celulares incluyendo la proliferación y supervivencia, y desregulación de estas vías es un factor causante de un amplio espectro de cánceres humanos y otras enfermedades. El objetivo en el mamífero del antibiótico macrólido Rapamicina (sirolimus) es la enzima mTOR. Esta enzima pertenece a la familia de la quinasa (PIKK) relacionada con la fosfatidilinositol (Pl) quinasa de las proteínas quinasas, la cual también incluye ATM, ATR, DNA-PK y hSMG-1. La mTOR, como otros miembros de la familia PIKK, no posee actividad quinasa en lípidos detectable, sino que funciona como una serina/treonina quinasa. Mucho del conocimiento de la señalización de mTOR está basado en el uso de Rapamicina. La Rapamicina primero se une a la proteína de unión (FKBP12) de la inmunofilina FK506 de 12 kDa y este complejo inhibe la señalización de mTOR (Tee y Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37). La proteína mTOR consiste en un dominio catalítico de la quinasa, un dominio de unión (FRB) de FKBP12-Rapamicina, un dominio represor supuesto próximo al C-terminal y hasta 20 motivos HEAT repetidos en tándem en el /V-terminal, asi como el dominio C-terminal de FAT y FRAP-ATM-TRRAP (FAT) (Huang y Houghton, Current Opinión in Pharmacology , 2003, 3, 371-377). La mTOR quinasa es un regulador clave del crecimiento celular y ha sido demostrado que regula una gran variedad de funciones celulares incluyendo traducción, transcripción, rotación del ARNm, estabilidad de la proteína, reorganización citoesquelética de la actina y autofagia (Jacinto y Hall, Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 2005, 4, 117-126). La quinasa mTOR integra las señales de los factores de crecimiento (tales como el factor de crecimiento tipo insulina o insulina) y nutrientes (tales como aminoácidos y glucosa) para regular el crecimiento celular. La quinasa mTOR es activada por los factores de crecimiento a través de la vía PI3K-Akt. La función más característica de la quinasa mTOR en células de mamíferos es la regulación de la traducción a través de dos vías, a saber la activación de la S6K1 ribosomal para mejorar la traducción de los ARNm que portan un tracto terminal 5' de oligopirimidina (TOP) y supresión de 4E-BP1 para permitir la traducción del ARNm dependiente de CAP. Generalmente, los investigadores han explorado el rol fisiológico y patológico de la mTOR usando la inhibición con Rapamicina y análogos de la Rapamicina relacionados basados en su especificidad para la mTOR como un objeto intracelular. Sin embargo, datos recientes sugieren que la Rapamicina exhibe acciones inhibidoras variables en las funciones de señalización de la mTOR y sugieren que la inhibición directa del dominio quinasa mTOR puede exhibir actividades anticancerígenas sustancialmente más amplias que aquellas alcanzadas por la Rapamicina (Edinger y colaboradores, Cáncer Research, 2003, 63, 8451-8460). Por esta razón, inhibidores potentes y selectivos de la actividad quinasa mTOR serían útiles para permitir un entendimiento más completo de la función de la quinasa mTOR y proporcionar agentes terapéuticos útiles. Existe ahora considerable evidencia que indica que las vías flujo ascendente de la mTOR, tales como la vía PI3K, son frecuentemente activadas en el cáncer (Vivanco y Sawyers, Nature Reviews Cáncer, 2002, 2, 489-501; Bjornsti y Houghton, Nature Reviews Cáncer, 2004, 4, 335-348; Inoki y colaboradores, Nature Genetics, 2005, 37, 19-24). Por ejemplo, los componentes de la vía PI3K que están mutados en los diferentes tumores humanos incluyen mutaciones activadoras de los receptores del factor de crecimiento y la amplificación y/o sobreexpresión de PI3K y Akt. Además existe evidencia de que la proliferación celular endotelial puede también ser dependiente de la señalización de la mTOR. La proliferación celular endotelial es estimulada por la activación del factor de crecimiento celular endotelial vascular (VEGF) de la vía de señalización de PI3K-Akt-mTOR (Dancey, Expert Opinión on Investigational Drugs, 2005, 14, 313-328). Por otra parte, la señalización de la quinasa mTOR se cree que controla parcialmente la síntesis de VEGF a través de efectos en la expresión del factor 1-a inducible por la hipoxia (HIF-1a) (Hudson y colaboradores, Molecular and Cellular Biology, 2002, 22, 7004-7014). Por lo tanto, la angiogénesis del tumor puede depender de la señalización de la quinasa mTOR de dos formas, a través de la síntesis de VEGF inducida por la hipoxia por las células estromales y tumorales, y a través de la estimulación de la proliferación y supervivencia endotelial por VEGF a través de la señalización de PI3K-Akt-mTOR. Estos descubrimientos sugieren que los inhibidores farmacológicos de la quinasa mTOR deberían ser de valor terapéutico para el tratamiento de varias formas de cáncer que comprenden tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas y las leucemias y malignidades linfoides. En particular, los inhibidores de quinasa mTOR deberían ser de valor terapéutico para el tratamiento de, por ejemplo, cáncer de mama, colorrectal, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer broncoalveolar) y próstata, y cáncer del conducto biliar, hueso, vejiga, cabeza y cuello, riñon, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testículos, tiroides, útero, cérvix y vulva, y de leucemias (incluyendo ALL y CML), mieloma múltiple y linfoma. Además de la tumorigénesis, existe evidencia de que la quinasa mTOR desempeña un rol en una serie de síndromes de hamartoma. Estudios recientes han mostrado que las proteínas supresoras de tumores tales como TSC1, TSC2, PTEN y LKB1 controlan estrechamente la señalización de la quinasa mTOR. La pérdida de estas proteínas supresoras de tumor y conduce a una serie de hamartomas como resultado de la elevada señalización de la quinasa mTOR (Tee y Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37). Los síndromes con un enlace molecular establecido para la desregulación de la quinasa mTOR incluyen el síndrome de Peutz-Jeghers (PJS), enfermedad de Cowden, síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRRS), síndrome de Proteus, enfermedad de Lhermitte-Duclos y esclerosis tuberosa (TSC) (Inoki y colaboradores, Nature Genetics, 2005, 37, 19-24). Los pacientes con estos síndromes habitualmente desarrollan tumores hamartomatosos benignos en múltiples órganos. Estudios recientes han revelado un rol de la quinasa mTOR en otras enfermedades (Easton & Houghton, Expert Opinión on Therapeutic Targets, 2004, 8, 551-564). Ha sido demostrado que la Rapamicina es un potente inmunosupresor al inhibir la proliferación inducida por antígenos de células T, células B y la producción de anticuerpos (Sehgal, Transplantation Proceedings, 2003, 35, 7S-14S) y de esta forma los inhibidores de quinasa mTOR pueden ser también inmunosupresores útiles. La inhibición de la actividad de la quinasa de mTOR puede ser también útilo en la prevención de la restenosis, es decir el control de la proliferación indeseada de células normales en la vasculatura en respuesta a la introducción de stents en el tratamiento de enfermedad de la vasculatura (Morice y colaboradores, New England Journal of Medicine, 2002, 346, 1773-1780). Además, el análogo de la Rapamicina, everolimus, puede reducir la gravedad e incidencia de la vasculopatía del aloinjerto cardíaco (Eisen y colaboradores, New England Journal of Medicine, 2003, 349, 847-858). La elevada actividad de la quinasa mTOR ha sido asociada con la hipertrofia cardiaca, la cual es de importancia clínica como un factor de riesgo mayor para la insuficiencia cardiaca y es una consecuencia del tamaño celular incrementado de los cardiomiocitos (Tee & Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37). De esta forma los inhibidores de la quinasa mTOR se espera que sean útiles en la prevención y tratamiento de una gran variedad de enfermedades además del cáncer. También se cree que un número de estos derivados de morfolino pirimidina pueden tener actividad inhibidora contra las fosfatidilinositol (Pl) 3-quinasas familia de las quinasas. Las fosfatidilinositol (Pl) 3-quinasas (PI3K) son quinasas lipídicas ubicuas que funcionan tanto como sensores de la señal del flujo descendente de los receptores de la superficie celular como en las vías del tráfico de proteínas y la membrana intracelular constitutiva. Todas las PI3K son enzimas con especificidad dual con una actividad quinasa lipídica que fosforila los fosfoinosítidos en la posición 3-hidroxi, y una actividad de la proteína quinasa no tan bien caracterizada. Los productos lipidíeos de las reacciones catalizadas con PI3K que comprenden fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato [PI(3,4,5)P3], fosfatidilinositol 3,4-bifosfato [PI(3,4)P2] y fosfatidilinositol 3-monofosfato [PI(3)P] constituyen los segundos mensajeros en una variedad de vías de transducción de la señal, incluyendo aquellas esenciales para la proliferación celular, adhesión, supervivencia, reorganización citoesquelética y tráfico vesicular. La PI(3)P está constitutivamente presente en todas las células y sus niveles no cambian dramáticamente a continuación de la estimulación agonista. Por el contrarío, la PI(3,4)P2 y PI(3,4,5)P3 están nominalmente ausentes en la mayoría de las células pero éstas se acumulan rápidamente en la estimulación agonista. Los efectos del flujo descendente de los segundos mensajeros de la 3-fosfoinositida producidos por la PI3K son mediados por las moléculas objeto que contienen dominios de unión de la 3-fosfoinositida tales como el dominio de homología de pleckstrina (PH) y los dominios recientemente identificados FYVE y fox. Los objetos de las proteínas bien caracterizados para la PI3K incluyen la PDK1 y la proteína quinasa B (PKB). Además, las tirosina quinasas como Btk e Itk son dependientes de la actividad de PI3K. La familia de la PI3K de las quinasas lipidicas puede ser clasificada en tres grupos de acuerdo a su especificidad de substrato fisiológico (Vanhaesebroeck y colaboradores, Trends in Biol. ScL, 1997, 22, 267). Las enzimas PI3K de la Clase III fosforilan la Pl sola. En contraste, las enzimas PI3K de la Clase II fosforilan tanto la Pl como la Pl 4-fosfato [PI(4)P]. Las enzimas PI3K de la Clase I fosforilan la Pl, PI(4)P y Pl 4,5-bifosfato [PI(4,5)P2], aunque solamente PI(4,5)P2 se cree que es el sustrato celular fisiológico. La fosforilación de la PI(4,5)P2 produce el segundo mensajero lipídico PI(3,4,5)P3. Miembros más distantes relacionados de la superfamilia de la quinasa lipídica son las quinasas de la Clase IV tales como mTOR (discutida anteriormente) y la quinasa dependiente del ADN que fosforilan los residuos de serina/treonina dentro de los sustratos de proteína. Las más estudiadas y comprendidas de las quinasas lípídicas PI3K son las enzimas PI3K de la Clase I. Las PI3K de la Clase I son heterodímeros que consisten en una subunidad catalítica p 110 y una subunidad regulatoria. La familia está dividida adicionalmente en enzimas de la Clase la y la Clase Ib sobre la base de los socios regulatorios y el mecanismo de regulación. Las enzimas de la Clase la consisten en tres subunidades catalíticas distintas (?110a, ?110ß y ?110d) que dimerizan con cinco subunidades regulatorías distintas (p85a, ?55a, p50ct, ?85ß y ?55?), con todas las subunidades catalíticas siendo capaces de interactuar con todas las subunidades regulatorías para formar una variedad de heterodímeros. Las PI3K de la Clase la son generalmente activadas en respuesta a la estimulación del factor de crecimiento del receptor tirosina quinasas a través de la interacción de sus dominios de subunidad regulatoria SH2 con residuos de fosfo-tirosina específicos del receptor activado o proteínas adaptadoras tales como IRS-1. Ambas p110a y p 110 son constitutivamente expresadas en todos los tipos de células, mientras que la expresión de ?110d está más restringida a las poblaciones de leucocitos y algunas células epiteliales. En contraste, la enzima simple de la Clase Ib consiste en una subunidad catalítica p110y que ¡nteractúa con una subunidad regulatoria p 101. Además, la enzima de la Clase Ib es activada en respuesta a la proteína G acoplada a los sistemas receptores (GPCRs) y su expresión parece estar limitada a los leucocitos y cardiomiocitos. Existe ahora considerable evidencia que indica que las enzimas PI3K de la Clase la contribuyen a la tumorigénesis en una gran variedad de cánceres humanos, ya sea directa o indirectamente (Vivanco y Sawyers, Nature Reviews Cáncer, 2002, 2, 489-501). Por ejemplo, la subunidad p110a es amplificada en algunos tumores tales como aquellos del ovario , (Shayesteh y colaboradores, Nature Genetics, 1999, 21, 99-102) y cérvix (Ma y colaboradores, Oncogene, 2000, 19, 2739-2744). Más recientemente, mutaciones activadoras dentro del sitio catalítico de la subunidad catalítica p110a han sido asociadas con otros varios tumores tales como aquellos de la región colorrectal y de mama y pulmón (Samuels y colaboradores, Science, 2004, 304, 554). Las mutaciones relacionadas con el tumor en la subunidad regulatoria p85a han sido también identificadas en cánceres tales como aquellos del ovario y colon (Philp y colaboradores, Cáncer Research, 2001, 61, 7426-7429). Además de los efectos directos, se cree que la activación de las PI3K de la Clase la contribuye a los eventos tumorigénicos que ocurren flujo ascendente en las vías de señalización, por ejemplo por vía de la activación dependiente del ligando o independiente del ligando de los receptores tirosina quinasa, sistemas GPCR o integrinas (Vara y colaboradores, Cáncer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204). Ejemplos de tales vías de señalización del flujo ascendente incluyen la sobreexpresión del receptor tirosina quinasa erbB2 en una variedad de tumores que conducen a la activación de las vías mediadas por la PI3K (Harari y colaboradores, Oncogene, 2000, 19, 6102-6114) y sobreexpresión del oncogén ras (Kauffmann-Zeh y colaboradores, Nature, 1997, 385, 544-548). Además, las PI3K de la Clase la pueden contribuir indirectamente a la tumorigénesis causada por varios eventos de señalización flujo descendente. Por ejemplo, la pérdida del efecto de la fosfatasa supresora de tumores PTEN que cataliza la conversión de PI(3,4,5)P3 de regreso a PI(4,5)P2 está asociada con una gran variedad de tumores a través de la desregulación de la producción de PI(3,4,5)P3 mediada por la PI3K (Simpson y Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41). Además, el aumento de los efectos de otros eventos de señalización mediados por la PI3K se cree que contribuye a una variedad de cánceres, por ejemplo por activación de Akt (Nicholson y Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14, 381-395). Además de su rol en la mediación de la señalización proliferativa y la supervivencia en células tumorales, existe evidencia de que las enzimas PI3K de la Clase la contribuyen a la tumorigénesis en células estromales asociadas al tumor. Por ejemplo, se sabe que la señalización de la PI3K desempeña un importante rol en la mediación de eventos angiogénicos en células endoteliales en respuesta a factores proangiogénicos tales como VEGF (Abid y colaboradores, Arterioscler. Thromb. Vasc. B i o I . , 2004, 24, 294-300). Como las enzimas PI3K de la Clase I están también involucradas en la motilidad y migración (Sawyer, Expert Opinión Investig. Drugs, 2004, 13, 1-19), los inhibidores de la enzima PI3K deberían proporcionar beneficio terapéutico a través de la inhibición de la invasión de células tumorales y metástasis. Además, las enzimas PI3K de la Clase I desempeñan un importante rol en la regulación de células inmunes contribuyendo a los efectos protumorigénicos de las células inflamatorias (Coussens y Werb, Nature, 2002, 420, 860-867). Estos descubrimientos sugieren que los inhibidores farmacológicos de las enzimas PI3K de la Clase I serán de valor terapéutico para el tratamiento de varias enfermedades incluyendo diferentes formas de la enfermedad de cáncer que comprenden tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas y las leucemias y malignidades linfoides. En particular, los inhibidores de las enzimas PI3K de la Clase I deberían ser de valor terapéutico para el tratamiento de, por ejemplo, cáncer de mama, colorrectal, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer broncoalveolar) y próstata, y del cáncer del conducto biliar, hueso, vejiga, cabeza y cuello, riñon, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testículos, tiroide, útero, cérvix y vulva, y de leucemias (incluyendo ALL y CML), mieloma múltiple y linfomas. La ??3??, la PI3K de la Clase Ib, es activada por los GPCRs, como fue finalmente demostrado en ratones carentes de la enzima. De esta forma, los neutrólifos y macrófagos derivados de los animales deficientes en ??3?? no produjeron PI(3,4,5)P3 en respuesta a la estimulación con varias sustancias quimiostáticas (tales como IL-8, C5a, fMLP y MIP-1a), mientras que la señalización a través de los receptores acoplados a la proteína tirosina quinasa para las PI3K de la Clase la fue intacta (Hirsch y colaboradores, Science, 2000, 287(5455), 1049-1053; Li y colaboradores, Science, 2002, 287(5455), 1046-1049; Sasaki y colaboradores, Science 2002, 287(5455), 1040-1046). Además, la fosforilación mediada por la PI(3,4,5)P3 de PKB no fue iniciada por estos ligandos GPCR en células nulas de ??3??. Tomados juntos, los resultados demostraron que, al menos en las células hematopoiéticas restantes, la ??3?? es la única isoforma de PI3K que es activada por los GPCRs in vivo. Cuando los neutrólifos y macrófagos perifonéales derivados de la médula ósea murina de tipo salvaje y ratones ??3??"1" fueron probados in vitro, una ejecución reducida, pero no completamente suprimida, en ensayos de quimiotaxía y adherencia fue observada. Sin embargo, esto se tradujo en un deterioro drástico de la infiltración de neutrófilos inducida por I L— 8 en los tejidos (Hirsch y colaboradores, Science, 2000, 287(5455), 1049-1053). Datos recientes sugieren que la ??3?? está más bien involucrada en el proceso de búsqueda de encontrar el paso que en la generación de la fuerza mecánica para la motilidad, ya que no se produjo migración aleatoria en las células que carecían de ??3?? (Hannigan y colaboradores, Proc. Nat. Acad. of Sciences of U.S. A., 2002, 99(6), 3603-8). Los datos que vinculan a la ??3?? con la patología de la enfermedad respiratoria surgieron de la demostración que la ??3?? tiene un rol central en la regulación de la activación de neutrólifos e infiltración pulmonar inducida por endotoxinas conduciendo a la lesión aguda del pulmón (Yum y colaboradores, J. Immunology, 2001, 167(11), 6601-8). El hecho de que aunque la ??3?? está altamente expresada en los leucocitos, su pérdida parece no interferir con la hematopoiesis, y el hecho de que los ratones nulos de ??3?? son viables y fértiles implica más a esta isoforma de la PI3K como un objeto potencial para el fármaco. El trabajo con ratones fuera de combate también estableció que la ??3?? es un amplificador esencial de la activación de células de mastocitos (Laffargue y colaboradores, Immunity, 2002, 16(3), 441-451). De esta forma, además de la tumorigénesis, existe evidencia de que las enzimas PI3K de la Clase I desempeñan un rol en otras enfermedades (Wymann y colaboradores, Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376). Las enzimas PI3K de la Clase la y la enzima simple de la Clase Ib tienen roles importantes en las células del sistema inmune (Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 313-319) y de esta forma son objetos terapéuticos para las indicaciones inflamatorias y alérgicas. Reportes recientes demuestran que los ratones deficientes en ??3?? y ??3?d son viables, pero tienen respuestas inflamatorias y alérgicas atenuadas (Ali y colaboradores, Nature, 2004, 431(7011), 1007-11). La inhibición de la PI3K es también útilo para tratar la enfermedad cardiovascular a través de los efectos antiinflamatorios o directamente afectando los miocitos cardíacos (Prasad y colaboradores, Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206-212). De esta manera, los inhibidores de las enzimas PI3K de la Clase I se espera que sean útiles en la prevención y tratamiento de una gran variedad de enfermedades además de cáncer. Muchos compuestos que inhiben las PI3K y la quinasa (PI3KKs) relacionada con la fosfatidilinositol (Pl) quinasa han sido identificados, incluyendo el derivado LY294002 de la wortmanina y la quercetina. Estos compuestos son inhibidores bastante específicos de las PI3Ks y PI3KKs por encima de otras quinasas pero carecen de potencia y exhiben poca selectividad dentro de las familias de la PI3K. Por consiguiente, sería deseable proporcionar inhibidores mTOR y/o PI3K efectivos adicionales para el uso en el tratamiento de cáncer, enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, enfermedades inmunes o cardiovasculares. Los derivados dé la morfolino pirimidina y los inhibidores de la PI3K son conocidos en la técnica. La Solicitud Internacional de Patente WO 2004/048365 divulga compuestos que poseen actividad inhibidora de la enzima PI3K y son útiles en el tratamiento de cáncer. Estos compuestos son pirimidinas sustituidas con arilamino y heteroarilamino las cuales difieren de los compuestos de la presente invención con respecto a sus sustituyentes arilamino y heteroarilamino. Estos sustituyentes no son equivalentes a los sustituyentes -XR1 de la presente invención. Los inhibidores de la actividad de la PI3K útiles en el tratamiento de cáncer también son divulgados en la Solicitud de Patente Europea 1 277 738 la cual menciona los compuestos heteroarilo bicíclicos sustituidos con 4-morfolino tales como quinazolina y derivados de pirido[3,2-d]pirimidina y los compuestos heteroarilo tricíclicos sustituidos con 4-morfolino pero no derivados de pirimidina monocíclica. Un número de compuestos tales como 4-morfolin-4-il-6-(fenilsulfonilmetil)-2-piridin-4-il-pirimidina y 4— {6— [(fenilsulfonil)metil]— 2 — piridin— 2— ilpirimidin— — ¡l}morfolina han sido registrados en la base de datos del Chemical Abstracts pero ninguna utilidad ha sido indicada y no hay sugerencia de que estos compuestos tengan actividad inhibidora mTOR y/o PI3K o propiedades terapéuticas útiles. Sorprendentemente, hemos descubierto que ciertos derivados de la morfolino pirimidina poseen propiedades terapéuticas útiles. Sin querer ceñirnos a restricciones teóricas, se cree que la utilidad terapéutica de los derivados es derivada de su actividad inhibidora contra la quinasa mTOR y/o una o más enzimas PI3K (tales como la enzima de la Clase la y/o la enzima de la Clase Ib). Debido a que las vías de señalización mediadas por las familias PI3K/mTOR tienen un rol central en un número de procesos celulares incluyendo la proliferación y supervivencia, y debido a que la desregulación de estas vías es un factor causante en un amplio espectro de cánceres humanos y otras enfermedades, se espera que los derivados sean terapéuticamente útiles. En particular, se espera que los derivados tengan propiedades antíproliferatívas y/o apoptóticas lo que significa que estos serán útiles en el tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como el cáncer. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en la inhibición de la proliferación celular no controlada que surge a partir de varias enfermedades no malignas tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, enfermedades inmunes o enfermedades cardiovasculares. Generalmente, los compuestos de la presente invención poseen potente actividad inhibidora contra la quinasa mTOR pero el compuesto puede también poseer potente actividad inhibidora contra una o más enzimas PI3K (tales como la enzima de la Clase la y/o la enzima de la Clase Ib). De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde m es 0, 1, 2, 304; 1Y y Y2 son independientemente N ó CR8 siempre que uno de 1Y y Y2 es N y el otro es CR8; X es un grupo de enlace seleccionado de -CR4 = CR5--CR4 = CR5CR6R7-, -CR6R7CR5 = CR4-, -C=C-, -C=CCR6R7--CR6R7C=C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(0)CR6R7--S(0)2CR6R7-, -C(0)NR CR6R7-, -NR4C(0)CR6R7- -NR C(0)NR5CR6R7-, -N R S(0)2CR6R7-, -S(0)2N R4CR6R7--C(0)NR4-, -NR C(0)-, -NR C(0)NR5-, -S(0)2NR4- y -NR4S(0)2-; R1 es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -S02R9, -COR9, -C02R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9C02R1°, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR 0R15 y -NR9S02R10; R2 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo sustituido por -NR17CONR18R19 y opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11 , -OR1 , -SR11, -SOR11 , -S02R11, -COR11, -C02R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, y -NR11COCONR 2R16; cada R3, cuando está presente, es independientemente seleccionado de halo, ciano, nitro, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -S02R13, -COR13, -C02R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13C02R14 y -NR13S02R14; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R y R4 junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 10 miembros donde 1, 2 ó 3 átomos de carbono del anillo son opcionalmente reemplazados con N, O ó S y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialq uilo de 1 a 6 átomos de carbono de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, b i s ( a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es seleccionado de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R 0 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R11, R12, R17 y R18 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b¡s(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y b i s ( a 1 q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R 3, R 4, R15, R 6 y R19 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialqu ilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alq u ilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y b i s ( a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; o R18 y R 9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros donde 1 ó 2 átomos de carbono del anillo son opcionalmente reemplazados con N, O ó S y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfon ¡lamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo para el uso como un medicamento en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; 1Y y Y2 son independientemente N o CR8 siempre que uno de 1Y y Y2 es N y el otro es CR8; x es un grupo de enlace seleccionado de -CR = CR5--CR4 = CR5CR6R7-, -CR6R7CR5 = CR4-, -C=C-, -C=CCR6R7--CR6R7C=C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(0)CR6R7--S(0)2CR6R7-, -C(0)NR4CR6R7-, -NR4C(0)CR6R7- -NR C(0)NR5CR6R7-, -NR S(0)2CR6R7-, -S(0)2N R4C R6R7--C(0)NR4-, -NR C(0)-, -NR4C(0)NR5-, -S(0)2NR4- y -NR4S(0)2-; R es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -S02R9, -COR9, -C02R9, -CONR9R10, -N R9R10, -NR9COR10, -NR9C02R10, -NR9CONR 0R15, -NR9COCONR10R15 y -NR9S02R10; R2 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo sustituido por -NR17CONR18R19 y opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -SR11, SOR11, -S02R11, -COR11, -C02R11, -CONR1 R12, -NR1 R 2, -NR 1COR12, y -NR11COCONR12R16; cada R3, cuando está presente, es independientemente seleccionado de halo, ciano, nitro, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -S02R13, -COR13, -C02R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR 3COR14, -NR13C02R14 y -NR13S02R14; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R1 y R4 junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 10 miembros donde 1, 2 ó 3 átomos de carbono del anillo son opcionalmente reemplazados con N, O ó S y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es seleccionado de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalq uilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R11, R 2, R17 y R18 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalqu ¡lo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R13, R 4, R 5, R 6 y R19 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; o 18 y R19 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros donde 1 ó 2 átomos de carbono del anillo son opcionalmente reemplazados con N, O ó S y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alq ui lo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo para el uso como un medicamento en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; 1Y y Y2 son independientemente N o CR8 siempre que uno de 1Y y Y2 es N y el otro es CR8; X es un grupo de enlace seleccionado de -CR4 = CR5-, -CR = CR5CR6R7-, -CR6R7CR5 = CR4-, -C=C-, -C=CCR6R7-, -CR6R7C=C-, -NR CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(0)CR6R7-, -S(0)2CR6R7-, -C(0)NR4CR6R7-, -N R4C(0)CR6R7-, -NR4C(0)NR5CR6R7-, -NR4S(0)2CR6R7-, -S(0)2NR CR6R7-, -C(0)NR4-, -NR C(0)-, -NR4C(0)NR5-, -S(0)2NR4- y -NR4S(0)2-; R1 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -S02R9, -COR9, -C02R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9C02R10, -N R9CON R 1 °R15, -NR9COCONR10R15 y -NR9S02R10; o X-R1 es -CR6R70H; R2 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo sustituido por -NR 7CONR18R19 y opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R 1 , -OR11, -SR11, -SOR1 , -S02R11, -COR11, -C02R11, -CONR R12, -NR11 R 2, -NR11COR12, y -NR11COCONR12R16; cada R3, cuando está presente, es independientemente seleccionado de halo, ciano, nitro, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -S02R13, -COR13, -C02R13, -CONR13R14, -NR 3R14, -NR13COR14, -NR13C02R14 y -NR13S02R ¡ R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R1 y R4 junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 10 miembros donde 1, 2 ó 3 átomos de carbono del anillo son opcionalmente reemplazados con N, O ó S y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, c'ianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoilo; R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es seleccionado de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicl ilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono)am¡no, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono, b¡s(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis (alq u ilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoilo; R 1, R 2, R17 y R18 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R13, R14, R15, R 6 y R 9 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalq uilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)am¡no, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; o R18 y R 9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros donde 1 ó 2 átomos de carbono del anillo son opcionalmente reemplazados con N, O ó S y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo. para el uso como un medicamento en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; 1Y y Y2 son independientemente N o CR8 siempre que uno de Y y Y2 es N y el otro es CR8; X es un grupo de enlace seleccionado de -CR4 = CR5-, -CR4 = CR5CR6R7-, -CR6R7CR5 = CR4-, -C=C-, -C=CCR6R7-, -CR6R7CsC-, -NR CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(0)CR6R7-, -S(0)2CR6R7-, -C(0)NR CR6R7-, -N R4C(0) N R5C R6R7-, -S(0)2NR CR6R7-, -C(0)NR4-, -NR4C(0)-, -NR4C(0)NR5-, -S(0)2NR4- y -NR S(0)2-; R es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -S02R9, -COR9, -C02R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9C02R10, -NR9CO N R1 °R15, -NR9COCONR10R15 y -NR9S02R10; o X-R1 es -CR6R7OH; R2 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo sustituido por -NR17CONR 8R19 y opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -SR11, SOR11, -S02R11, -COR11, -C02R11, -CONR 1R12, -NR11R12, -NR11COR12, y NR11COCONR12R16; cada R3, cuando está presente, es independientemente seleccionado de halo, ciano, nitro, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -S02R13, -COR13, -C02R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13C02R14 y -NR13S02R14; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R1 y R4 junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 10 miembros donde 1, 2 ó 3 átomos de carbono del anillo son opcionalmente reemplazados con N, O ó S y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoilo; R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es seleccionado de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R11, R12, R17 y R18 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono, bls(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)am¡noalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonllo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanollo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y b¡s(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R13, R14, R1S, R16 y R19 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalq uilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis (a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b¡s(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; o R18 y R 9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros donde 1 ó 2 átomos de carbono del anillo son opcionalmente reemplazados con N, O ó S y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis (a Iq u i lo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b i s ( a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino , sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis (a Iq u 11 o de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanollamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoil para el uso como un medicamento en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde m es O, 1, 2, 364; 1Y y Y2 son independientemente N o CR8 siempre que uno 1Y y Y2 es N y el otro es CR8; X es un grupo de enlace seleccionado de -CR = CR -CR = CR5CR6R7-, -CR6R7CR5 = CR4-, -C=C-, -C=CCR6R -CR6R7C=C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(0)CR6R -S(0)2CR6R7-, -C(0)NR4CR6R7-, -NR4C(0)CR6R -NR4C(0)NR5CR6R7-, -NR S(0)2CR6R7-, -S(0)2NR4CR6R7-, -C(0)NR4-, -NR C(0)-, -NR4C(0)NR5-, -S(0)2NR4- y -NR S(0)2-; R1 es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -S02R9, -COR9, -C02R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9C02R10, -N R9C O N R 1 °R 15 , -NR9COCONR10R15 y -NR9S02R10; R2 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo sustituido por -NR17CONR 8R19 y opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -S02R11, -COR11, -C02R11, -CONR 1R12, -NR11 R12, -NR11COR12, y -NR11COCONR12R16; cada R3, cuando está presente, es independientemente seleccionado de halo, ciano, nitro, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -S02R13, -COR13, -C02R13, -CONR13R14, -N R13R14, -NR13COR14, -NR13C02R14 y -NR 3S02R14; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R1 y R4 junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 10 miembros donde 1, 2 ó 3 átomos de carbono del anillo son opcionalmente reemplazados con N, O ó S y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(a Iq u i lo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiisulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, b i s ( a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y b¡s(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamo¡lo; R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es seleccionado de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, b¡s(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y b¡s(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamo¡lo; R1 , R12, R 7 y R 8 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialq u ilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b¡s(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)am¡noalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y b¡s(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamo¡lo; R 3, R14, R15, R16 y R19 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialq u i I o de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alq u i lo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; o R18 y R 9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros donde 1 ó 2 átomos de carbono del anillo son opcionalmente reemplazados con N, O ó S y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y b¡s(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoil en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; 1Y y Y2 son independientemente N ó CR8 siempre que uno de 1Y y Y2 es N y el otro es CR8; X es un grupo de enlace seleccionado de -CR4 = CR5--CR4 = CR5CR6R7-, -CR6R7CR5 = CR4-, -C=C-, -C=CCR6R7--CR6R7C=C-, -N R C R6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(0)CR6R7--S(0)2CR6R7-, -C(0)NR CR6R7-( -NR4C(0)CR6R7- -NR4C(0)NR5CR6R7-, -NR4S(0)2CR6R7-, -S(0)2N R4CR6R7--C(0)NR4-, -NR4C(0)-, -NR4C(0)NR5-, -S(0)2NR4- y -NR4S(0)2-; R es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -S02R9, -COR9, -C02R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9C02R10, -NR9CONR 0R15, -NR9COCONR10R15 y -NR9S02R10; R2 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo sustituido por -NR 7CONR18R19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11 , -OR , -SR1 , -SOR11, -S02R11, -COR11, -C02R11, -CONR 1R12, -NR11R12, -NR11COR12, y -NR11COCONR 2R16; cada R3, cuando está presente, es independientemente seleccionado de halo, ciano, nitro, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -S02R13, -COR13, -C02R13, -CONR13R14, -NR 3R14, -NR13COR14, -NR13C02R14 y -NR 3S02R14; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R1 y R4 junto con el átomo ó átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 10 miembros donde 1, 2 ó 3 átomos de carbono del anillo son opcionalmente reemplazados con N, O ó S y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis (a Iq u i I o de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es seleccionado de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo , carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis (a Iq u i lo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R11, R12, R 7 y R18 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alq u i lo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R13, R14, R15, R16 y R19 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalq uilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis (a Iq u i lo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; o R 8 y R 9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros donde 1 ó 2 átomos de carbono del anillo son opcionalmente reemplazados con N, O ó S y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoil en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; 1Y y Y2 son independientemente N o CR8 siempre que uno de Y y Y2 es N y el otro es CR8; X es un grupo de enlace seleccionado de -CR4 = CR5-, -CR = CR5CR6R7-, -CR6R7CR5 = CR4-, -C=C-, -C=CCR6R7-, -CR6R7C=C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(0)CR6R7-, -S(0)2CR6R7-, -C(0)NR4CR6R7-, — NR4C(0)CR6R7-, -NR4C(0)NR5CR6R7-, -N R4S(0)2C R6R7-, -S(0)2N R C R6R7-, -C(0)NR4-, -NR4C(0)-, -NR4C(0)NR5-, -S(0)2NR4- y -NR S(0)2-; R es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -S02R9, -COR9, -C02R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9C02R10, -N R9CO N R1 °R15, -NR9COCONR10R15 y -NR9S02R10; o X-R1 es -CR6R7OH; R2 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo sustituido por -NR 7CONR 8R19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R 1 , -OR11, -SR 1, -SOR11, -S02R11, -COR11, -C02R11, -CONR 1R12, -NR11R12, -NR 1COR12, y -N R11 COCO N R 2R16; cada R3, cuando está presente, es independientemente seleccionado de halo, ciano, nitro, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -S02R13, -COR13, -C02R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR 3COR14, -NR13C02R14 y -NR13S02R14; R4 y R5 son independientemente hidrógeno ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ó R1 y R4 junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 10 miembros donde 1, 2 ó 3 átomos de carbono del anillo son opcionalmente reemplazados con N, O ó S y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, b¡s(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es seleccionado de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R11, R12, R17 y R18 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R13, R14, R 5, R16 y R19 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono)am¡no, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(aiquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; o R18 y R19 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros donde 1 ó 2 átomos de carbono del anillo son opcionalmente reemplazados con N, O ó S y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilami no de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable; donde m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; Y y Y2 son independientemente N o CR8 siempre que uno de 1Y y Y2 es N y el otro es CR8; X es un grupo de enlace seleccionado de -CR4 = CR5-, -CR4 = CR5CR6R7-, -CR6R7CR5 = CR4-, -C=C-, -C=CCR6R7-, -CR6R7C = C-, -NR CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(0)CR6R7-, -S(0)2CR6R7-, -C(0)NR CR6R7-, -NR C(0)NRsCR6R7-, -S(0)2NR4CR6R7-, -C(0)NR4-, -NR4C(0)-, -NR4C(0)NR5-, -S(0)2NR4- y -NR S(0)2-; R es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -S02R9, -COR9, -C02R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9C02R10, -NR9CONR 0R15, -NR9COCONR10R15 y -NR9S02R10; o X-R1 es -CR6R7OH R2 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo sustituido por -NR17CONR 8R19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R 1 , -OR11, -SR11, -SOR11, -S02R11, -COR11, -C02R11, -CONR 1R12, -NR11 R12, -NR11COR12, y -NR COCONR 2R16; cada R3, cuando está presente, es independientemente seleccionado de halo, ciano, nitro, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -S02R13, -COR13, -C02R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13C02R14 y -NR13S02R14; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ó R y R4 junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 10 miembros donde 1, 2 ó 3 átomos de carbono del anillo son opcionalmente reemplazados con N, O ó S y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, b i s ( a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es seleccionado de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R11, R12, R17 y R18 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterocicliíalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquílo de 1 a 6 átomos de carbono)am¡no, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)am¡no, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R13, R14, R15, R16 y R 9 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalqu ilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)am¡noalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; ó R18 y R19 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros donde 1 ó 2 átomos de carbono del anillo son opcionalmente reemplazados con N, O ó S y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)am ino , aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(a!quilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoil en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, también se proporciona un compuesto de fórmula (I) fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; 1Y y Y2 son independientemente N o CR8 siempre que uno de 1Y y Y2 es N y el otro es CR8; X es un grupo de enlace seleccionado de -CR4 = CR5-, -CR4 = CR5CR6R7-, -CR6R7CR5 = CR4-, -C=C-, -C=CCR6R7-, -CR6R7C=C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(0)CR6R7-, -S(0)2CR6R7-, -C(0)NR CR6R7-, -NR C(0)CR6R7-, -NR C(0)NR5CR6R7-, -N R S(0)2CR6R7-, -S(0)2N R4CR6R7-, -C(0)NR4-, -NR C(0)-, -NR4C(0)NR5-, -S(0)2NR4- y -NR4S(0)2-; R1 es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, carbocicli lo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -S02R9, -COR9, -C02R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9C02R10, -NR9CONR 0R15, -NR9COCONR 0R15 y -NR9S02R10; R2 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo sustituido por -NR17CONR18R19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11 , - SR11, -SOR11, -S02R11, -COR , -C02R11, -CONR1 R12, -N R11 R 2, -NR11COR12, y -NR11COCONR12R16; cada R3, cuando está presente, es independientemente seleccionado de halo, ciano, nitro, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -S02R13, -COR13, -C02R13, -CONR 3R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR 3C02R14 y -NR 3S02R14; R4 y R5 son independientemente hidrógeno ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ó R1 y R4 junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 10 miembros donde 1, 2 ó 3 átomos de carbono del anillo son opcionalmente reemplazados con N, O ó S y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxí, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamo¡lo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es seleccionado de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis (alq u i lo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R11, R12, R17 y R18 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono)am¡no, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoilo; R13, R14, R15, R 6 y R19 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamo¡lo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; ó R18 y R19 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros donde 1 ó 2 átomos de carbono del anillo son opcionalmente reemplazados con N, O ó S y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)am ino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, también se proporciona un compuesto de fórmula (I) fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde m es 0, 1, 2, 3 0 4; 1Y y Y2 son independientemente N ó CR8 siempre que uno de Y y Y2 es N y el otro es CR8; X es un grupo de enlace seleccionado de -CR =CR5-, -CR4 = CR5CR6R7-, -CR6R7CR5 = CR4-, -C=C-, -C=CCR6R7-, -CR6R7C=C-, -NR CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(0)CR6R7-, -S(0)2CR6R7-, -C(0)NR CR6R7-, -NR C(0)CR6R7-, -NR C(0)NR5CR6R7-, -NR S(0)2CR6R7-, -S(0)2N R4CR6R7-, -C(0)NR4-, -NR C(0)-, -NR4C(0)NR5-, -S(0)2NR4- y -NR S(0)2-; R1 es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -S02R9, -COR9, C02R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9C02R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 y -NR9S02R10; R2 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo sustituido por -NR 7CONR18R19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R 1 , -OR1 , - SR11, -SOR11, -S02R11, -COR11, -C02R11, -CONR 1R12, -NR11 R 2, -NR11COR12, y -NR 1COCONR 2R16; cada R3, cuando está presente, es independientemente seleccionado de halo, ciano, nitro, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -S02R13, -COR13, -C02R13, -CONR13R14, -NR13R1\ -NR13COR14, -NR13C02R14 y -NR13S02R14; R4 y R5 son independientemente hidrógeno ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ó R1 y R4 junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 10 miembros donde 1, 2 ó 3 átomos de carbono del anillo son opcionalmente reemplazados con N, O ó S y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquMcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es seleccionado de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)am¡no, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R11, R12, R 7 y R18 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)am¡noalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbonojaminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R13, R14, R15, R16 y R19 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, b i s ( a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo ; ó R y R junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros donde 1 ó 2 átomos de carbono del anillo son opcionalmente reemplazados con N, O ó S y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoilo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, también se proporciona un compuesto de fórmula (I) fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; 1Y y Y2 son independientemente N ó CR8 siempre que uno de Y y Y2 es N y el otro es CR8; X es un grupo de enlace seleccionado de -CR4 = CR5-, -CR = CR5CR6R7-, -CR6R7CR5 = CR4-, -C=C-, -C=CCR6R7-, -CR6R7C = C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(0)CR6R7-, -S(0)2CR6R7-, -C(0)NR CR6R7-, -NR4C(0)CR6R7-, -NR4C(0)NR5CR6R7-, -N R4S(0)2CR6R7-, -S(0)2N R4CR6R7-, -C(0)NR4-, -NR C(0)-, -NR4C(0)NR5-, -S(0)2NR4- y -NR4S(0)2-; R es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -S02R9, -COR9, -C02R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9C02R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR 0R15 y -NR9S02R1°; o X-R1 es -CR6R7OH; R2 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo sustituido por -NR17CONR18R19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, - SR11, -SOR11, -S02R11, -COR11, -C02R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, y -NR11COCONR12R16; cada R3, cuando está presente, es independientemente seleccionado de halo, ciano, nitro, -R 3, -OR13, -SR13, -SOR13, -S02R13, -COR13, -C02R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR 3COR14, -NR13C02R14 y -NR13S02R14; R4 y R5 son independientemente hidrógeno ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ó R1 y R4 junto con el átomo ó átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico ó heterocíclico de 4 a 10 miembros donde 1, 2 ó 3 átomos de carbono del anillo son opcionalmente reemplazados con N, O ó S y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo 'de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)am¡no, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es seleccionado de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R11, R12, R17 y R18 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsu Ifon ilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R 3, R14, R15, R 6 y R 9 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, h a loa I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; ó R 8 y R 9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros donde 1 ó 2 átomos de carbono del anillo son opcionalmente reemplazados con N, O ó S y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, b¡s(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b is (a Iq u i io de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, también se proporciona un compuesto de fórmula (I) fórmula (I) ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; 1Y y Y2 son independientemente N ó CR8 siempre que uno de 1Y y Y2 es N y el otro es CR8; X es un grupo de enlace seleccionado de -CR4 = CR5-, -CR = CR5CR6R7-, -CR6R7CR5 = CR4-, -C=C-, -C=CCR6R7-, -CR6R7C=C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(0)CR6R7-, -S(0)2CR6R7-, -C(0)NR4CR6R7-, -NR4C(0)NR5CR6R7-, -S(0)2NR CR6R7-, -C(0)NR4-, .-NR4C(0)-, -N R4C(0)NR5-, -S(0)2NR4- y -NR S(0)2-; R es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -S02R9, -COR9, -C02R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9C02R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 y -NR9S02R10; ó X-R1 es -CR6R7OH R2 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo sustituido por -NR17CONR 8R19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11 , -OR11, - SR11, -SOR11, -S02R11, -COR11, -C02R11, -CONR R12, -NR1 R12, -NR11COR12, y -NR 1COCONR12R16; cada R3, cuando está presente, es independientemente seleccionado de halo, ciano, nitro, -R 3, -OR13, -SR13, -SOR13, -S02R13, -COR13, -C02R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -R13C02R14 y -NR 3S02R14; R4 y R5 son independientemente hidrógeno ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ó R1 y R4 junto con el átomo ó átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbociclico ó heterocíclico de 4 a 10 miembros donde 1, 2 ó 3 átomos de carbono del anillo son opcionalmente reemplazados con N, O ó S y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 áto.mos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, b i s ( a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquiló de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es seleccionado de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R11, R12, R17 y R18 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de. carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)am¡noalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R 3, R 4, R15, R 6 y R 9 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; ó R18 y R19 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros donde 1 ó 2 átomos de carbono del anillo son opcionalmente reemplazados con N, O ó S y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)am ino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo. Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas. Se entenderá que la invención comprende todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (I) y las mezclas de los mismos incluyendo los racematos. Los tautómeros y las mezclas de los mismos también forman un aspecto de la presente invención. Los solvatos y las mezclas de los mismos también forman un aspecto de la presente invención. Por ejemplo, un solvato adecuado de un compuesto de fórmula (I) es, por ejemplo, un hidrato tal como un hemihidrato, monohidrato, dihidrato ó trihidrato o una cantidad alternativa de los mismos. La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) como se definió aquí, así como con las sales de los mismos. Las sales para el uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención pueden, por ejemplo, incluir las sales de adición ácida de los compuestos de fórmula (I) como se definió aquí las cuales son lo suficientemente básicas para formar tales sales. Tales sales de adición ácida incluyen, pero no están limitadas a, las sales fumarato, metanosulfonato, hidrocloruro, hidrobromuro, citrato y maleato y sales formadas con ácido sulfúrico y fosfórico. Además donde los compuestos de fórmula (I) son suficientemente ácidos, las sales son sales básicas y ejemplos incluyen, pero no están limitados a, una sal de metal alcalino por ejemplo sodio o potasio, una sal de metal alcalino térreo por ejemplo calcio o magnesio, o sal de amina orgánica por ejemplo trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, morfolina, /V-metilpiperidina, N-etilpiperidina, dibencilamina o aminoácidos tales como Usina. Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser proporcionados como ésteres hidrolizables in vivo. Un éster hidrolizable ¡n vivo de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable el cual es escindido en el cuerpo humano o animal para producir el alcohol ó ácido madre. Tales ésteres pueden ser identificados administrando, por ejemplo, intravenosamente a un animal de prueba, el compuesto bajo prueba y posteriormente examinando el fluido corporal del animal de prueba. Esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para el carboxi incluyen alcoximetilo de 1 a 6 átomos de carbono ésteres por ejemplo metoximetilo, alcanoiloximetilo de 1 a 6 átomos de carbono ésteres por ejemplo pivaloiloximetilo, ftalidilo ésteres, C3-8cicloalcoxicarboniloxi(de 3 a 8 átomos de carbono)alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ésteres por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo, 1 ,3-dioxolen-2-onilmetilo ésteres por ejemplo 5-metil-1 ,3-dioxolen-2-on¡lmetilo, y alcoxicarboniloxietilo de 1 a 6 átomos de carbono ésteres por ejemplo 1 -metoxicarboniloxietilo; y pueden ser formados en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para el hidroxi incluyen ésteres inorgánicos tales como los fosfato ésteres (incluyendo ésteres fosforamídicos cíclicos) y a-aciloxialquilo éteres y compuestos relacionados los cuales como resultado de la hidrólisis in vivo del éster se descomponen para dar el/los grupo/s hidroxi madre. Ejemplos de a-aciloxialq uilo éteres incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de ésteres hidrolizables in vivo que forman grupos para el hidroxi incluyen Alcanoilo de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo formilo, acetilo, benzoilo, fenilacetilo, sustituidos benzoilo y fenilacetilo; alcoxicarbonilo de 1 a 10 átomos de carbono (para dar ésteres de alquilo carbonato), por ejemplo etoxicarbonilo; di-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono y N-(di-alquilaminoetilo de 1 a 4 átomos de carbono)-N-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono (para dar carbamatos); di-alquilaminoacetilo de 1 a 4 átomos de carbono y carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes del anillo en fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, alq uilaminometilo de 1 a 4 átomos de carbono, y di— (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)aminometilo, y morfolino o piperazino enlazado a partir de un átomo de nitrógeno del anillo a través de un grupo de enlace metileno a la posición 3 ó 4 del anillo benzoilo. Otros ésteres hidrolizables in vivo de interés incluyen, por ejemplo, RAC(0)Oalquilo de 1 a 6 átomos de carbono-CO-, donde RA es por ejemplo, benciloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó fenilo. Sustituyentes adecuados en un grupo fenilo en tales ésteres incluyen, por ejemplo, 4-piperazino de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, piperazino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y morfolino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser administrados en forma de un profármaco el cual se descompone en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de fórmula (I). Varias formas de profármacos son conocidas en la técnica. Para ejemplos de tales derivados de profármacos véase: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, y colaboradores (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", de H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, y colaboradores, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y e) N. Kakeya, y colaboradores, Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984). En esta descripción el término genérico "Cp_qalquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como de cadena ramificada. Sin embargo referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal solamente (es decir r)-propilo e isopropil) y referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada tales como "rere-butilo" son específicas para la versión de cadena ramificada solamente.
El prefijo Cp_q en Cp_qalquilo y otros términos (donde p y q son números enteros) indica el intervalo de átomos de carbono que están presentes en el grupo, por ejemplo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono incluye alquilo un átomo de carbono (metil), alquilo 2 átomos de carbono (etil), alquilo 3 átomos de carbono (propilo como /7-propilo e isopropil) y alquilo 4 átomos de carbono (n-butilo, sec-butilo, isobutilo y íerc-butil). El término Cp_qalcoxi comprende grupos alquilo -0-Cp_q. El término Cp_qalcanoilo comprende grupos alquilo -C(O).
El término halo incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. "Carbociclilo" es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, insaturado o parcialmente saturado que contiene de 3 a 14 átomos en el anillo, donde un grupo CH2 del anillo puede ser reemplazado con un grupo C = 0. "Carbociclilo" incluye " a r i I o " , "Cp_qc¡cloalquilo" y "Cp_qcicloalquenilo". "Arilo" es un sistema de anillo carbociclilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, aromático. "Cp_qcicloalquenilo" es un sistema de anillo carbociclilo monocíclico, bicíclico o tricíclico insaturado o parcialmente saturado que contiene al menos 1 enlace C = C y donde un grupo CH2 del anillo puede ser reemplazado con un grupo C = 0. "Cp_qcicloalquilo" es un sistema de anillo carbociclilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado y donde un grupo CH2 del anillo puede ser reemplazado con un grupo C = 0. "Heterociclilo" es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado, insaturado o parcialmente saturado que contiene de 3 a 14 átomos en el anillo de los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos del anillo son escogidos de nitrógeno, azufre u oxígeno, cuyo anillo puede ser carbono o nitrógeno enlazado y donde un átomo de nitrógeno o azufre del anillo puede ser oxidado y donde un grupo CH2 del anillo puede ser reemplazado con un grupo C = 0. "Heterociclilo" incluye "heteroarilo", "cicloheteroalquilo" y "cicloheteroalquenilo". "Heteroarilo" es un heterociclilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, aromático que tiene particularmente de 5 a 10 átomos en el anillo, de los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos del anillo son escogidos de nitrógeno, azufre u oxígeno donde un nitrógeno o azufre del anillo puede ser oxidado. "Cicloheteroalquenilo" es un sistema de anillo heterociclilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, insaturado o parcialmente saturado, que tiene particularmente de 5 a 10 átomos en el anillo, de los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos del anillo son escogidos de nitrógeno, azufre u oxígeno, dicho anillo puede ser carbono o nitrógeno enlazado y donde un átomo de nitrógeno o azufre del anillo puede ser oxidado y donde un grupo CH2 del anillo puede ser reemplazado con un grupo C = 0. "Cicloheteroalquilo" es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico heterocíclico, saturado que tiene particularmente de 5 a 10 átomos en el anillo, de los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos del anillo son escogidos de nitrógeno, azufre u oxígeno, dicho anillo puede ser carbono o nitrógeno enlazado y donde un átomo de nitrógeno o azufre del anillo puede ser oxidado y donde un grupo CH2 del anillo puede ser reemplazado con un grupo C = 0. Esta descripción puede hacer uso de términos compuestos para describir grupos que comprenden más de una funcionalidad. A menos que otra cosa sea descrita aquí, tales términos son interpretados como se entienden en la técnica. Por ejemplo carbociclilo Cp_qalquilo comprende Cp_qalquilo sustituido por carbociclilo, heterociclilo Cp_qalquilo comprende Cp_qalquilo sustituido por heterociclilo, y bis(Cp_qalquil)amino comprende amino sustituido por 2 grupos Cp_q alquilo los cuales pueden ser iguales o diferentes. HaloCp_qalquilo es un grupo Cp_qalquilo que es sustituido por 1 o más sustituyentes halo y particularmente 1, 2 ó 3 sustituyentes halo. De manera similar, otros términos genéricos que contienen halo tales como halo Cp_qalcoxi pueden contener 1 o más sustituyentes halo y particularmente 1, 2 ó 3 sustituyentes halo. HidroxiCp_qalquilo es un grupo Cp_qalquilo que es sustituido por 1 o más sustituyentes hidroxilo y particularmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes hidroxi. De manera similar otros términos genéricos que contienen hidroxi tales como hidroxiCp_qalcoxi pueden contener 1 o más y particularmente 1, 2 6 3 sustituyentes hidroxi.
Cp_qalcoxiCp_qalquilo es un grupo Cp_qalquilo que es sustituido por 1 o más sustituyentes Cp_qalcoxi y particularmente 1, 2 6 3 sustituyentes Cp_qalcoxi. De manera similar otros términos genéricos que contienen Cp_qalcoxi tales como Cp_ qalcoxiCp_qalcox¡ pueden contener 1 o más sustituyentes Cp_ qalcoxi y particularmente 1, 2 ó 3 sustituyentes Cp_qalcoxi. Donde sustituyentes opcionales son escogidos de "1 ó 2", de "1, 2 ó 3" o de "1, 2, 3 ó 4" grupos o sustituyentes se entiende que esta definición incluye todos los sustituyentes que son escogidos de uno de los grupos especificados, es decir, todos los sustituyentes que son iguales o los sustituyentes que son escogidos de dos o más de los grupos especificados, es decir, los sustituyentes que no son iguales. "Una enfermedad proliferativa" incluye enfermedades malignas tales como el cáncer así como enfermedades no maligna(s) tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, enfermedades inmunes o enfermedades cardiovasculares. Los valores adecuados para cualquier grupo R o cualquier parte o sustituyente para tales grupos incluyen: para alquilo de 1 a 4 átomos de carbono: metilo, etilo, propilo, butilo, 2-metilpropilo y tere-butilo; para alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, pentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-metilbutilo y hexilo; para cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; para cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono: ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo; para aril: fenilo y naftilo; para arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono: bencilo, fenetilo, naftilmetilo y naftiletilo; para carbocilil: arilo, ciclohexenilo y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; para halo: fluoro, cloro, bromo y yodo; para alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono: metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi; para alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono: alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, pentiloxi, 1-etilpropoxi y hexiloxi; para alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono: acetilo, propanoilo y 2-metilpropanoilo; para heteroaril: piridilo, imidazolilo, quinolinilo, cinnolilo, pirimidinilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo y benzotienilo; para heteroarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono: pirrolilmetilo, pirroliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, furanilmetilo, furaniletilo, tienilmetilo, thein iletilo , piridilmetilo, piridiletilo, pirazinilmetilo, piraziniletilo, pirimidinilmetilo, pirimidiniletilo, pirimidinilpropilo, pirimidinilbutilo, imidazolilpropilo, imidazolilbutilo, quinolinilpropilo, 1 ,3,4-triazolilpropilo y oxazolilmetilo; para heterociclil: heteroarilo, pirrolidinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, benzotiazol ilo, benzoxazolilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, morfolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, indolinilo, dihidro-2/-/-piranilo y tetrahidrofuranilo. Debe ser notado que los ejemplos dados para los términos usados en la descripción no están limitados.
Los valores particulares de m, X, 1Y y Y2, R , R2 y R3 son los siguientes. Tales valores pueden ser usados cuando sea apropiado, en relación con cualquier aspecto de la invención, o parte de la misma, y con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas aquí. m En un aspecto de la invención m es 0, 1, 2 ó 3. En otro aspecto m es 0, 1 ó 2. En un aspecto adicional m es 0 ó 1. En aún otro aspecto m es 0 de manera que R3 está ausente. En aún otro aspecto m es 1 y R3 es metilo. 1Y e Y2 En un aspecto de la invención 1Y es N y Y2 es CR8. En otro aspecto 1Y es N y Y2 es CH. En aún otro aspecto 1Y es CR8 y Y2 es N. En un aspecto adicional 1Y es CH o CF y Y2 es N. En aún un aspecto adicional Y es CH y Y2 es N. X En un aspecto de la invención X es un grupo de enlace seleccionado de -NR CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(0)CR6R7-, -S(0)2CR6R7-, -C(0)NR4CR6R7-, -NR C(0)NR5CR6R7-, -S(0)2NR4CR6R7-, -NR4C(0)-, -C(0)NR4-, -S(0)2NR4- y -NR S(0)2-. En otro aspecto X es un grupo de enlace seleccionado de -NR CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(0)CR6R7-, -S(0)2CR6R7- , -C(0)NR4CR6R7-, -NR C(0)NR5CR6R7-, -S (0)2N R4C R6R7 , -C(0)NR4- y -NR4C(0)-. En un aspecto adicional X es un grupo de enlace seleccionado de -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(0)CR6R7-, -S(0)2CR6R7-, -C(0)NR4-, y -NR C(0)-. En un aspecto adicional X es un grupo de enlace seleccionado de -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(0)CR6R7- y -S(0)2CR6R7-. En aún otro aspecto X es un grupo de enlace seleccionado de -SCR6R7-, -S(0)CR6R7- y -S(0)2CR6R7-. En otro aspecto X es un grupo de enlace seleccionado de -NR CH2-, -OCH2-, -OCH(CH3)-, -OC(CH3)2-, -SCH2-, -SCH(CH3)-, -SC(CH3)2-, -S(0)CH2-, -S(0)CH(CH3)-, -S(0)C(CH3)2-, -S(0)2CH2-, -S(0)2CH(CH3)-, -S(0)2C(CH3)2-, -C(0)NR4- y -NR4C(0)-. En otro aspecto X es un grupo de enlace seleccionado de NR CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -S(0)CH2-, -S(0)2CH2-, -C(0)NR4-, y -NR4C(0)-. En otro aspecto X es un grupo de enlace seleccionado de -NR4CH2-, -OCH2-, -OCH(CH3)-, -OC(CH3)2-, -SCH2-, -SCH(CH3)-, -SC(CH3)2-, -S(0)CH2-, -S(0)CH(CH3)-, -S(0)C(CH3)2-, -S(0)2CH2-, -S(0)2CH(CH3)- y -S(0)2C(CH3)2-.
En otro aspecto X es un grupo de enlace seleccionado de -NR4CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -S(0)CH2- y -S(0)2CH2-. En un aspecto adicional X es un grupo de enlace seleccionado de -NHCH2-, -N(CH3)CH2-, -OCH2-, -OCH(CH3)-, -OC(CH3)2-, -SCH2-, -SCH(CH3)-, -SC(CH3)2-, -S(0)CH2-, -S(0)CH(CH3)-, -S(0)C(CH3)2-, -S(0)2CH2-, -S(0)2CH(CH3)-, -S(0)2C(CH3)2-, -C(0)NH-, -C(0)N(CH3)-, -NHC(O)- y -N(CH3)C(0)-. En un aspecto adicional X es un grupo de enlace seleccionado de -N HC H2— , -N(CH3)CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -S(0)CH2-, -S(0)2CH2-, -C(0)NH-, -C(0)N(CH3)-, -NHC(O)- y -N(CH3)C(0)-. En aún un aspecto adicional X es un grupo de enlace seleccionado de -NHCH2-, -N(CH3)CH2-, -OCH2-, -OCH(CH3)-, -OC(CH3)2-, -SCH2-, -SCH(CH3)-, -SC(CH3)2-, -S(0)CH2-, -S(0)CH(CH3)-, -S(0)C(CH3)2-, -S(0)2CH2-, -S(0)2CH(CH3)- y -S(0)2C(CH3)2-. En aún un aspecto adicional X es un grupo de enlace seleccionado de -NHCH2-, -N(CH3)CH2-, -OCH2-, -SCH2- y -S(0)2CH2-. En otro aspecto X es -SCH2- o -S(0)2CH2-. En otro aspecto X es -SCH2-, -SCH(CH3)- o -SC(CH3)2-. En otro aspecto X es -S(0)CH2-, -S(0)CH(CH3)- ó -S(0)C(CH3)2-. En otro aspecto X es -S(0)2CH2-, -S(0)2CH(CH3)- ó -S(0)2C(CH3)2-. En otro aspecto X es -S(0)2CH2-. En otro aspecto X es -S(0)2C(CH3)2-.
En un aspecto de la invención R1 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloheteroalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, -R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, — NR9R10 y -NR9COR10. En otro aspecto, R1 es un grupo seleccionado de adamantilo, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, oxetanilo, fenetilo, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, pirrolilmetilo, pirroliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, furanilmetilo, furaniletilo, tienilmetilo, tieniletilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, pirimidinilmetilo, pirimidiniletilo, pirazinilmetilo y piraziniletilo, cuyo grupo opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, -R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, — NR9R10 y -NR9COR10. En otro aspecto, R es un grupo seleccionado de adamantilo, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, fenetilo, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, pirrolilmetilo, pirroliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, furanilmetilo, furaniletilo, tienilmetilo, tieniletilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, pirimidinilmetilo, pirimidiniletilo, pirazinilmetilo y piraziniletilo, cuyo grupo opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, -R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 y -NR9COR10. En un aspecto adicional, R es un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirazoliletilo, furanilmetilo, oxetanilo, imidazolilmetilo, tienilmetilo, tiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo y piraziniletilo, cuyo grupo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos sustituyentes seleccionados de amino, halo, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NMe2, -NHCOCH3, -CONH2 y -CONHCH3. En un aspecto adicional, R1 es un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridinilo, pirazoliletilo, furanilmetilo, tienilmetilo, tiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo y piraziniletilo, cuyo grupo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos sustituyentes seleccionados de amino, halo, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NHCOCH3, -CONH2 y -CONHCH3. En otro aspecto R1 es un grupo seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclohexilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2NC(0)CH3, fenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 4-acetamidofenilo, 4-aminofenilo, piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, 2-oxopirolidin-3-ilo, tiazol— 2— i I o , 4-metiltiazol-2-ilo, y 3-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo. En aún otro aspecto R1 es un grupo seleccionado de metilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclohexilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2NC(0)CH3, -CH2CONH2, fenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 4-acetamidofenilo, 4-aminofenilo, piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, 2-oxopirolidin-3-ilo, tiazol-2-ilo, 4- metiltiazol-2-ilo, y 3-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo. En aún otro aspecto R1 es un grupo seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2NMe2, -CH2CH2NC(0)CH3, -CH2CONH2, fenilo, 3,5-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 4-acetamidofenilo, 4-aminofenilo, piridin-4-ilo, piridin— 2— ilo, oxetan-3-ilo, 2-oxopirolidin-3-ilo, 1 -metilimidazol- 5- ¡lmetilo, 1-metilpirrolidin-3-ilo , tiazol— 2— ilo, 4-metiltiazol-2-ilo, y 3-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo.
En otro aspecto R es metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, 4-fluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, piridin-4-ilo o ciclopropilo. En otro aspecto R1 es metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, 4-fluorofenilo, piridin-4-ilo o ciclopropilo. En otro aspecto R1 es metilo o ciclopropilo. En otro aspecto R es metilo. X-R1 En una realización X-R1 es -C(CH3)2OH o -CH2OH. En una realización X-R1 es -CH2OH.
En un aspecto de la invención R2 es seleccionado de carbociclilo o heterociclilo cuyo grupo sustituido por -NR 7CONR18R19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -COR11, -CONR1 R12, -NR11R12 y -NR 1COR12. En un aspecto de la invención R2 es seleccionado de carbociclilo ó heterociclilo cuyo grupo sustituido por -NHCONR 8R19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR1 R12 y -NR 1COR12.
En un aspecto de la invención R2 es seleccionado de carbociclilo o heterociclilo cuyo grupo sustituido por -NHCONHR19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 y -NR11COR12. En un aspecto de la invención R2 es seleccionado de carbociclilo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros cuyo grupo sustituido por -NR17CONR18R19 y opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 y -NR11COR12. En un aspecto de la invención R2 es seleccionado de carbociclilo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros cuyo grupo sustituido por -NHCONR18R19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11 , -OR11, -COR11 , -CONR11R12, -NR1 R12 y -NR1 COR12. En un aspecto de la invención R2 es seleccionado de carbociclilo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros cuyo grupo sustituido por -NHCONHR19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11 , -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR 1R12 y -NR11COR12. En un aspecto de la invención R2 es seleccionado de un arilo de 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros cuyo grupo sustituido por -NR17CONR 8R19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR1 R12 y -NR11COR12.
En un aspecto de la invención R2 es seleccionado de un arilo de 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros cuyo grupo sustituido por -NHCONR18R19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 y -NR11COR12. En un aspecto de la invención R2 es seleccionado de un arilo de 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros cuyo grupo sustituido por -NHCONHR19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R1 , -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR1 R 2 y -NR11COR12. En otro aspecto R2 es seleccionado de fenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y tiazolilo cuyo grupo sustituido por -NR 7CONR18R19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11 , -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 y -NR11COR12. En otro aspecto R2 es seleccionado de fenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y tiazolilo cuyo grupo sustituido por -NHCONR13R19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 y -NR 1COR12. En otro aspecto R2 es seleccionado de fenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y tiazolilo cuyo grupo sustituido por -NHCONHR19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11, -OR1 , -COR11, -CONR11R12, -NR11 R12 y -NR11COR12. En otro aspecto R2 es seleccionado de fenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y tiazolilo cuyo grupo sustituido por -NR17CONR18R19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, metilo, metoxi, hidroximetilo, cianometilo, -CONH2, -CONHCH3 y -CON(CH3)2. En otro aspecto R2 es seleccionado de fenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y tiazolilo cuyo grupo sustituido por -NHCONR18R19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, metilo, metoxi, hidroximetilo, cianometilo, -CONH2, -CONHCH3 y -CON(CH3)2. En otro aspecto R2 es seleccionado de fenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y tiazolilo cuyo grupo sustituido por -NHCONHR19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, metilo, metoxi, hidroximetilo, cianometilo, -CONH2, -CONHCH3 y -CON(CH3)2. En otro aspecto R2 es fenilo ó piridilo sustituido por -NR17CONR18R19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, metilo, metoxi, hidroximetilo, cianometilo, -CONH2, -CONHCH3 y -CON(CH3)2. En otro aspecto R2 es fenilo ó piridilo sustituido por -NHCONR18R19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, metilo, metoxi, hidroximetilo, cianometilo, -CONH2, -CONHCH3 y -CON(CH3)2. En otro aspecto R2 es fenilo ó piridilo sustituido por -NHCONHR19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, metilo, metoxi, hidroximetilo, cianometilo, -CONH2, -CONHCH3 y -CON(CH3)2. En otro aspecto R2 es fenilo ó piridilo opcionalmente sustituido por -NR17CONR18R19. En otro aspecto R2 es fenilo ó piridilo opcionalmente sustituido por -NHCONR 8R19. En otro aspecto R2 es fenilo ó piridilo opcionalmente sustituido por -NHCONHR19. En otro aspecto R2 es donde A1 y A2 son seleccionados de CH ó N siempre que al menos uno de A1 ó A2 es CH. En otro aspecto R2 es donde A1 y A2 son seleccionados de CH ó N siempre que al menos uno de A1 ó A2 es CH. En otro aspecto R2 es donde A1 y A2 son seleccionados de CH ó N siempre que al menos uno de A1 ó A2 es CH.
En un aspecto de la invención R4 es hidrógeno o metilo. En otro aspecto R4 es hidrógeno.
En otro aspecto de la invención, cuando X es -NR CR6R7-, -NR4C(0)CR6R7-, NR4C(0)NR5CR6R7-, -NR S(0)2CR6R7-, -NR4C(0)-, -NR C(0)NR5- ó -NR4S(0)2-, R y R4 junto con el átomo ó átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros donde 1, 2 ó 3 átomos de carbono del anillo son opcionalmente reemplazados con N, O ó S y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis (alq u i lo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b i s ( a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiisulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo. En otro aspecto de la invención, cuando X es -NR4CR6R7-, -NR C(0)CR6R7-, -NR C(0)NR5CR6R7-, -NR4S(0)2C R6R7-, -NR4C(0)-, -NR C(0)NR5- ó -NR4S(0)2-, R y R4 junto con el átomo ó átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros donde 1 átomo de carbono del anillo es opcionalmente reemplazado con N u O y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo. En otro aspecto de la invención, cuando X es -NR CR6R7-, -NR4C(0)CR6R7-, NR C(0)NR5CR6R7-, -N R S(0)2C R6R7-, -NR4C(0)-, -NR C(0)NR5- ó -NR4S(0)2-, R1 y R4 junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros donde 1 átomo de carbono del anillo es opcionalmente reemplazado con N u O y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis (alq ui lo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y b¡s(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo. En otro aspecto de la invención, cuando X es -NR CR6R7-, -NR C(0)CR6R7-, NR4C(0)NR5CR6R7-, -NR4S(0)2CR6R7-, -NR C(0)-, -NR4C(0)NR5- ó -NR4S(0)2-, R1 y R4 junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico de 6 ó 7 miembros donde 1 átomo de carbono del anillo es opcionalmente reemplazado con N u O y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, b is ( a Iq u i I o de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, b¡s(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo. En otro aspecto de la invención, cuando X es -NR4CR6R7-, -NR C(0)CR6R7-, NR4C(0)NR CR6R7-, -NR S(0)2CR6R7-, -NR C(0)-, -NR4C(0)NR5- o -NR4S(0)2-, R1 y R4 junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos forman un anillo de piperidina, morfolina, azetidina, azepina, diazepán y tiomorfolina cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, oxo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otro aspecto de la invención, cuando X es -NR4C(0)- R1 y R4 junto con el átomo ó átomos a los cuales están unidos forman un anillo de piperidina, morfolina, azetidina, azepina, diazepán y tiomorfolina cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, oxo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otro aspecto de la invención, cuando X es -NR C(0)- R1 y R4 junto con el átomo ó átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 1 -metil-piperidina, 4-hidroxi-piperidina, morfolina, 3-metilmorfolina, 3-hidroxiazetidina, azepina, 1,4-diazepán y tiomorfolina— 1 ,1-dióxido.
En un aspecto de la invención R5 es hidrógeno o metilo. En otro aspecto R5 es hidrógeno.
En otro aspecto R5 es metilo. El En un aspecto de la invención R6 es hidrógeno o metilo. En otro aspecto R6 es hidrógeno. En otro aspecto R6 es metilo. Rl En un aspecto de la invención R7 es hidrógeno o metilo. En otro aspecto R7 es hidrógeno. En otro aspecto R7 es metilo.
En un aspecto de la invención R8 es hidrógeno o halo. En otro aspecto R8 es hidrógeno o fluoro. En un aspecto adicional R8 es hidrógeno. El En un aspecto de la invención R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)am¡no. En otro aspecto R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes halo. En un aspecto adicional R9 es hidrógeno, metilo ó trifluorometilo.
R10 En un aspecto de la invención R 0 es hidrógeno. R11 En un aspecto de la invención R1 es hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo y cicloheteroalquilo cuyo grupo opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de halo, hidroxi y ciano. En otro aspecto R 1 es hidrógeno, metilo opcionalmente sustituido con hidroxi ó ciano, fenilo o pirrolidinilo. En otro aspecto R11 es hidrógeno ó metilo. R12 En un aspecto de la invención R 2 es hidrógeno ó metilo. R 7 En un aspecto de la invención R17 es hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo y cicloheteroalquilo cuyo grupo opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de halo, hidroxi y ciano. En otro aspecto R17 es hidrógeno, metilo opcionalmente sustituido con hidroxi o ciano, fenilo o pirrolidinilo. En otro aspecto R17 es hidrógeno ó metilo. En otro aspecto R17 es hidrógeno. R18 En un aspecto de la invención R18 es hidrógeno ó metilo. En un aspecto de la invención R18 es hidrógeno. R19 En un aspecto de la invención R19 es hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo.
En un aspecto de la invención R19 es hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, a r i I o , heteroarilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, b i s ( a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo.
En un aspecto de la invención R19 es hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, naftilo, pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, azaindolilo, indolilo, quinolinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotienilo, fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, naftilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, pirrolilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, imidazolilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, isoxazolilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, pirazolilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, furanilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tienilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, piridinilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, pirimidinilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, pi ndazinilalqu ¡lo de 1 a 6 átomos de carbono, azaindolilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, indolilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, quinolinilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencimidazolilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, benzofuranilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dibenzofuranilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, benzotienilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, arrimo, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, b ¡ s ( a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)am¡noalqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)am¡no, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo. En un aspecto de la invención R19 es hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, naftilo, pirrolilo, imidazoiilo, isoxazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, azaindolilo, indolilo, quinolinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotienilo, fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, naftilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, pirrolilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, imidazolilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, isoxazolilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, pirazolilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, furanilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tienilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, piridinilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, pirimidinilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, piridazinilalqu ilo de 1 a 6 átomos de carbono, azaindolilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, indolilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, quinolinilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencimidazolilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, benzofuranilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dibenzofuranilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, benzotienilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de- 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo. En un aspecto de la invención R19 es hidrógeno o un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, ¡-butilo, t-butilo, pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, tienilo, imidazoilmetilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirazolilmetilo, piridinilo y pirimidinilo cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiisulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis (a!q u i lo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo. En un aspecto de la invención R 9 es hidrógeno ó un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, tiendo, imidazoilmetilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirazolilmetilo, p i r id i n i I o y pirimidinilo cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoi de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoilo. En un aspecto de la invención R19 es hidrógeno ó un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2(ciclopropil), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH20H, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, 4-metilfenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 3,4— difluorofen ilo, tien-2-ilo, -CH2(imidazol-2-il), -CH2(imidazol-3-il), isoxazol-3-ilo, 6-oxo-1 H-piridin-2-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 1 — metilpirazol— 4— ilo, -CH2(1 -metí Ipi razo l-4-il), 6-metoxipiridin-3-ilo, 5— f luoropiridin— 2— ilo, piridinil-2-ilo, pirimidin-2-ilo, y 1H-pirazol— 3— ilo. En un aspecto de la invención R19 es hidrógeno ó un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2(ciclopropil), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, 4-metilfenilo, 4- clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-difluorofenilo, tien-2-ilo, -CH2(imidazol-2-il), -CH2(imidazol-3-il), ¡soxazol-3-ilo, 6-oxo-1 H-piridin-2-ilo, 5- metilisoxazol-3-ilo, 1-metilpirazol-4-ilo, -CH2(1-metilpirazol-4-¡I), 6-metoxipiridin-3-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, y 1 H-pirazol-3-ilo. En otro aspecto de la invención R19 es un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2NMe2, -C(Me)2CH2OH y 1 H-pirazol-3-ilo. R^y En un aspecto de la invención, R 8 y R19 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 6 miembros donde 1 átomo de carbono del anillo es opcionalmente reemplazado con N u O y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a*. átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)am¡noalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a' 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y b i s ( a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo. En un aspecto de la invención, R18 y R 9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 6 miembros donde 1 átomo de carbono del anillo es opcionalmente reemplazado con N u O y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo. En un aspecto de la invención, R 8 y R19 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de morfolina. En un aspecto de la invención se proporciona un subconjunto de los compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; m es 0, 1 ó 2; 1Y y Y2 son independientemente N ó CR8 siempre que uno de 1Y y Y2 es N y el otro es CR8; X es un grupo de enlace seleccionado de -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(0)CR6R7-, -S(0)2CR6R7-, -C(0)NR4CR6R7-, -NR C(0)NR5CR6R7-, -S(0)2NR CR6R7-, -NR4C(0)-, -S(0)2NR4- y -NR S(0)2-; R1 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalqu ilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, -R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 y -NR9COR10; ó X-R1 es -C(CH3)2OH o -CH2OH; R2 es seleccionado de arilo y heteroarilo cuyo grupo sustituido por -NR17CONR18R19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R 1, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 y -NR11COR12; cada R3, cuando está presente, es metilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ó, cuando X es -NR CR6R7-, -NR4C(0)NR5CR6R7-, -NR4C(0)- ó -NR4S(0)2-, R1 y R4 junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros donde 1 átomo de carbono del anillo es opcionalmente reemplazado con N u O y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamo¡lo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es seleccionado de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialqu ilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, armiño, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino; R1 , R12, R17 y R18 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino; y R19 es hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b i s ( a l q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; ó R18 y R19 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 6 miembros donde 1 átomo de carbono del anillo es opcionalmente reemplazado con N u O y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b¡s(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo. En otro aspecto de la invención se proporciona un subconjunto de los compuestos de fórmula (I), ó una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; m es 0, 1 ó 2; 1Y y Y2 son independientemente N o CR8 siempre que uno de 1Y y Y2 es N y el otro es CR8; X es un grupo de enlace seleccionado de -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(0)CR6R7-, -S(0)2C R6R7-, -C(0)NR4CR6R7-, -NR C(0)NR5CR6R7-, -S(0)2N R4C R6R7-, -NR C(0)-, -S(0)2NR4- y -NR4S(0)2-; R1 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, -R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 y -NR9COR10; o X-R es -C(CH3)20H ó -CH20H; R2 es seleccionado de arilo y heteroarilo cuyo grupo sustituido por -NR 7CONR 8R19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR 1 R 2 y -NR11COR12; cada R3, cuando está presente, es metilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ó, cuando X es -NR4CR6R7-, -NR C(0)NR5CR6R7-, -NR4C(0)- ó -NR S(0)2-, R y R4 junto con el átomo ó átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros donde 1 átomo de carbono del anillo es opcionalmente reemplazado con N u O y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, b¡s(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es seleccionado de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi. alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino; R1 , R12, R17 y R 8 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino; y R19 es hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; ó R18 y R19 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 6 miembros donde 1 átomo de carbono del anillo es opcionalmente reemplazado con N u O y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, andino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b is (a I q u i lo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo. En otro aspecto de la invención se proporciona un subconjunto de los compuestos de fórmula (I), ó una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; m es 0, 1 ó 2; 1Y y Y2 son independientemente N ó CR8 siempre que uno de 1Y y Y2 es N y el otro es CR8; X es un grupo de enlace seleccionado de -NR4CH2-, -OCH2-, -OCH(CH3)-, -OC(CH3)2-, -SCH2-, -SCH(CH3)-, -SC(CH3)2-, -S(0)CH2-, -S(0)CH(CH3)-, -S(0)C(C H3)2-, -S(0)2CH2-, -S(0)2CH(CH3)-, -S(0)2C(CH3)2-, -C(0)NR4- y -NR4C(0)-; R1 es un grupo seleccionado de adamantilo, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, fenetilo, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, pirrolilmetilo, pi rroli letil o , imidazolilmetilo, imidazoliletilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, furanilmetilo, furaniletilo, tienilmetilo, tieni letilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, pirimidinilmetilo, pirimidiniletilo, pirazinilmetilo y piraziniletilo, cuyo grupo opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, -R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 y -NR9COR10; ó X-R1 es -C(CH3)2OH o -CH2OH; R2 es seleccionado de arilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros cuyo grupo sustituido por NHCONR18R19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11, -OR 1 , -COR 1 , -CONR1 R12, -NR 1R12 y -NR11COR12; cada R3, cuando está presente, es metilo; R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ó, cuando X es -NR CH2- o -NR C(0)-, R1 y R4 junto con el átomo ó átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros donde 1 átomo de carbono del anillo es opcionalmente reemplazado con N u O y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo¡ R8 es seleccionado de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino; R11, R12 y R18 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino; y R19 es hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; ó R 8 y R19 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 6 miembros donde 1 átomo de carbono del anillo es opcionalmente reemplazado con N u O y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo. En otra clase particular del compuesto de fórmula (I), ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; m es 0 ó 1 ; 1Y es CH y Y2 es N; X es un grupo de enlace seleccionado de -S(0)2CH2-, -S(0)2CH(CH3)- y -S(0)2C(CH3)2-; R1 es un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirazoliletilo, furanilmetilo, oxetanilo, imidazolilmetilo, tienilmetilo, tiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo y pirazin Metilo, cuyo grupo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos sustituyentes seleccionados de amino, halo, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NMe2, -NHCOCH3l -CONH2 y -CONHCH3; o -XR1 es -C(CH3)2OH ó -CH2OH; R2 es seleccionado de fenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y tiazolilo cuyo grupo sustituido por -NHCONHR19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R1 , -OR11, -COR11, -CONR11R12, -N R11 R12 y -NR11COR12; R3, cuando está presente, es metilo; R11, R12 y R18 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)am¡no; y R19 es hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b¡s(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamo¡lo. En otra clase particular del compuesto de fórmula (I), ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; m es 0 ó 1 ; 1Y es CH y Y2 es N; X es un grupo de enlace seleccionado de -S(0)2CH2-, -S(0)2CH(CH3)- y -S(0)2C(CH3)2-; R1 es un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridinilo, pirazol iletilo , furanilmetilo, tienilmetilo, tiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo y piraziniletilo, cuyo grupo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos sustituyentes seleccionados de amino, halo, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NHCOCH3, -CONH2 y -CONHCH3; o -XR1 es -C(CH3)2OH ó -CH2OH; R2 es seleccionado de fenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y tiazolilo cuyo grupo sustituido por -NHCONHR19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 y -NR11COR12; R3, cuando está presente, es metilo; R11, R12 y R 8 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino; y R19 es hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis (a Iq u i lo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo. En una clase particular adicional del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; m es 1 ; X es un grupo de enlace seleccionado de -S(0)2CH2-, -S(0)2CH(CH3)- y -S(0)2C(CH3)2-; 1Y es CH y Y2 es N. R1 es un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, cíclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridinilo, pirrolidinilo, pi razolil etilo, furanilmetilo, oxetanilo, imidazolilmetilo , tienilmetilo, tiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo y piraziniletilo, cuyo grupo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos sustituyentes seleccionados de amino, halo, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NMe2, -NHCOCH3, -CONH2 y -CONHCH3; R2 es fenilo ó piridilo sustituido por -NHCONHR19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, metilo, metoxi, hidroximetilo, cianometilo, -CONH2, -CONHCH3 y -CON(CH3)2; R3 es metilo; y R19 es hidrógeno ó un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, tienilo, imidazoilmetilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirazolilmetilo, piridinilo y pirimidinilo cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alq u i lo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b is (a Iq u i I o de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo. En una clase particular adicional del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; m es 1 ; X es un grupo de enlace seleccionado de -S(0)2CH2-, -S(0)2CH(CH3)- y -S(0)2C(CH3)2-; 1Y es CH y Y2 es N. R1 es un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridinilo, p i razo i i I eti I o , furanilmetilo, tienilmetilo, tiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo y piraziniletilo, cuyo grupo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos sustituyentes seleccionados de amino, halo, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NHCOCH3, -CONH2 y -CONHCH3; R2 es fenilo ó piridilo sustituido por -NHCONHR19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, metilo, metoxi, hidroximetilo, cianometilo, -CONH2, -CONHCH3 y -CON(CH3)2; R3 es metilo; y R19 es hidrógeno ó un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, ciclopropi lo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, tienilo, imidazoilmetilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirazolilmetilo, piridinilo y pirimidinilo cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hid roxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialq u ilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b is (a Iq u i lo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamo¡lo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y b¡s(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamo¡lo. En una clase particular adicional del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; m es 1 ; X es un grupo de enlace seleccionado de -S(0)2CH2-, -S(0)2CH(CH3)- y -S(0)2C(CH3)2-; 1Y es CH y Y2 es N. R1 es un grupo seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2CH20H, -CH2CH2OMe, -CH2CH2NMe2, -CH2CH2NC(0)CH3, -CH2CONH2, fenilo, 3,5-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 4— clorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 4-acetamidofenilo, 4-aminofenilo, piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, oxetan-3-ilo, 2— oxopirolidin— 3— ilo, 1-metilimidazol-5-ilmetilo, 1-metilpirrolidin-3-ilo, tiazol— 2— ilo, 4-metiltiazol-2-ilo, y 3-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo; R2 es donde A1 y A2 son seleccionados de CH ó N siempre que al menos uno de A1 ó A2 es CH; R 7 es hidrógeno; R18 es hidrógeno; R 9 es hidrógeno ó un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t- butilo, pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2(ciclopropil), - CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH20H, 4-metilfenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 4- metoxifenilo, 3,4-difluorofenilo, tien-2-ilo, - CH2(imidazol-2-il), -CH2(imidazol-3-il), isoxazol-3-ilo, 6-OXO-1 H-piridin-2-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 1 -metilpirazol-4-ilo, -CH2(1 -metilpirazol-4-il) , 6-metoxipiridin-3-ilo, 5— fiuoropiridin— 2— ilo, piridinil-2-ilo, pirimidin-2-ilo, y 1 H-pirazol-3- ilo; y, R3 es metilo. En una clase particular adicional del compuesto de fórmula (I), ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; m es 1 ; X es un grupo de enlace seleccionado de -S(0)2CH2-, -S(0)2CH(CH3)- y -S(0)2C(CH3)2-; 1Y es CH y Y2 es . R es un grupo seleccionado de metilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclohexilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2NC(0)C H3, -CH2CONH2, fenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 4-acetamidofenilo, 4-aminofenilo, piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, 2-oxopirolidin-3-??, tiazol-2-ilo, 4-met¡ltiazol-2-ilo, y 3-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo; R2 es A1 y A2 son seleccionados de CH ó N siempre que al menos uno de A1 ó Az es CH; R17 es hidrógeno; R 8 es hidrógeno; R19 es hidrógeno ó un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t- butilo, pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -C H2(cicloprop¡l) , -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH , 4-metilfenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-difluorofenilo, tien-2-ilo, -CH2(imidazol-2-il), -CH2(imidazol- 3-il), isoxazol-3-ilo, 6-oxo-1 H-piridin-2— ilo, 5- metilisoxazol-3-ilo, 1 -metilpirazol-4-ilo, — C H2( 1 — met ilpi razo I— 4— i I) , 6-metoxipiridin-3-ilo, 5— fluoropiridin— 2— ilo, pirimidin-2-ilo, y 1 H- pirazol-3-ilo; y, R3 es metilo. En una clase particular adicional del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; m es 1 ; X es un grupo de enlace seleccionado de -S(0)2CH2-, -S(0)2CH(CH3)- y -S(0)2C(CH3)2-; 1Y es CH y Y2 es N. R1 es metilo o ciclopropilo; R2 es donde A1 y A2 son seleccionados de CH ó N siempre que al menos uno de A1 ó A2 es CH; R17 es hidrógeno; R 8 es hidrógeno; R19 es metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2NMe2, -C(Me)2CH2OH y 1 H-pirazol-3-ilo; y, R3 es metilo.
En una clase particular adicional del compuesto de fórmula (I), ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; m es 1 ; X es un grupo de enlace -S(0)2C(CH3)2-; 1Y es CH y Y2 es N. R1 es etilo, isopropilo, tere-butilo, 4-fluorofenilo, piridin-4-ilo ó ciclopropilo; R2 es donde A1 y A2 son seleccionados de CH ó N siempre que al menos uno de A1 ó A2 es CH; R17 es hidrógeno; R 8 es hidrógeno; R19 es metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2NMe2, -C(Me)2CH2OH y 1 H-pirazol-3-ilo; y, R3 es metilo. En un aspecto de la invención se proporciona un subconjunto de los compuestos de fórmula (I) donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (la) ó (Ib) (la) (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 1Y y Y2 son independientemente N ó CR8 siempre que uno de 1Y y Y2 es N y el otro es CR8; X es un grupo de enlace seleccionado de -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(0)CR6R7-, -S(0)2CR6R7-, -C(0)NR4CR6R7-, -NR4C(0)NR5CR6R7-, -S(0)2NR CR6R7-, -NR4C(0)-, -S(0)2NR4- y -NR4S(0)2-; R1 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, -R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, — NR9R10 y -NR9COR10; ó X-R1 es -C(CH3)2OH ó -CH2OH; R2 es seleccionado de arilo y heteroarilo cuyo grupo sustituido por -NR17CONR18R19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -COR11, -CONR 1R12, -NR 1 R12 y -NR11COR12; R3 es metilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ó, cuando X es -NR CR6R7-, -NR4C(0)NR5CR6R7-, -NR C(0)- ó -NR4S(0)2-, R1 y R4 junto con el átomo ó átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros donde 1 átomo de carbono del anillo es opcionalmente reemplazado con N u O y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bi s (a Iq u i lo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, b i s ( a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R6 y R7 son Independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es seleccionado de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino; R 1, R12, R17 y R 8 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino; y R19 es hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; ó R18 y R19 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 6 miembros donde 1 átomo de carbono del anillo es opcionalmente reemplazado con N u O y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, b i s ( a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono)am¡no, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo. En otro aspecto de la invención se proporciona un subconjunto de los compuestos de fórmula (I) donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (la) ó (Ib) (la) (ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 1Y y Y2 son independientemente N o CR8 siempre que uno de 1Y y Y2 es N y el otro es CR8; X es un grupo de enlace seleccionado de -NR CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(0)CR6R7-, -S(0)2CR6R7-, -C(0)NR CR6R7-, -NR4C(0)NR5CR6R7-, -S(0)2N R4CR6R7-, -NR C(0)-, -S(0)2NR4- y -NR4S(0)2-; R1 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, -R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, — NR9R10 y -NR9COR10; ó X-R1 es -C(CH3)2OH ó -CH2OH; R2 es seleccionado de arilo y heteroarilo cuyo grupo sustituido por -NR 7CONR18R19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R 1 , -OR11, -COR11, -CONR1 R12, -N R11 R12 y -NR11COR12; R3 es metilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o, cuando X es -NR CR6R7-, -NR4C(0)NR5CR6R7-, -NR C(0)- ó -NR S(0)2-, R y R4 junto con el átomo ó átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros donde 1 átomo de carbono del anillo es opcionalmente reemplazado con N u O y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono , amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bi s (a Iq u i lo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es seleccionado de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino; R11, R12, R17 y R18 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y b i s ( a I q u i l o de 1 a 6 átomos de carbono)amino; y R19 es hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, b i s ( a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono)am¡no, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y b i s ( a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; ó R 8 y R 9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 6 miembros donde 1 átomo de carbono del anillo es opcionalmente reemplazado con N u O y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo. En otro aspecto de la invención se proporciona un subconjunto de los compuestos de fórmula (I) donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (la) o (Ib) (la) (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 1Y y Y2 son independientemente N ó CR8 siempre que uno de Y y Y2 es N y el otro es CR8; X es un grupo de enlace seleccionado de -NR4CH2-, -OCH2-, -OCH(CH3)-, -OC(CH3)2-, -SCH2-, -SCH(CH3)-, -SC(CH3)2-, -S(0)CH2-, -S(0)CH(CH3)-, -S(0)C(CH3)2-, -S(0)2CH2-, -S(0)2CH(CH3)-, -S(0)2C(CH3)2-, -C(0)NR4- y -NR4C(0)-; R es un grupo seleccionado de adamantilo, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, fenetilo, pirrolidin ilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pi rimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilmetilo, pirrolid iniletilo, pirrolilmetilo, pirroliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, furanilmetilo, furaniletilo, tienilmetilo, tieniletilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, pirimidinilmetilo, pirimidiniletilo, pirazinilmetilo y piraziniletilo, cuyo grupo opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, -R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 y -NR9COR10; o X-R1 es -C(CH3)2OH o -CH2OH; R2 es seleccionado de arilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros cuyo grupo sustituido por -NHCONR 8R19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 y -NR11COR12; R3 es metilo; R4 es hidrógeno ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o, cuando X es -NR CH2- o -NR4C(0)-, R1 y R4 junto con el átomo ó átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros donde 1 átomo de carbono del anillo es opcionalmente reemplazado con N u O y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino , aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoilo; R8 es seleccionado de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino; R11, R 2 y R18 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino; y R19 es hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y b i s ( a I q u i lo de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoilo; ó R18 y R19 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 6 miembros donde 1 átomo de carbono del anillo es opcionalmente reemplazado con N u O y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoilo. En otra clase particular del compuesto de fórmula (I), el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (la) o (Ib), (la) (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 1Y es CH y Y2 es N; X es un grupo de enlace seleccionado de -S(0)2CH2-, -S(0)2CH(CH3)- y -S(0)2C(CH3)2-; R es un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo , fenilo, bencilo, fenetilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirazoliletilo, furanilmetilo, oxetanilo, imidazolilmetilo, tienilmetilo, tiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo y piraziniletilo, cuyo grupo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos sustituyentes seleccionados de amino, halo, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NMe2, -NHCOCH3, -CONH2 y -CONHCH3; ó -XR1 es -C(CH3)2OH ó -CH2OH; R2 es seleccionado de fenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y tiazolilo cuyo grupo sustituido por -NHCONHR19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -COR11, -CONR1 R12, -NR11R12 y -NR11COR12; R3 es metilo; R11, R12 y R18 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino; y R19 es hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)am¡no, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono(a Iq uilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo. En otra clase particular del compuesto de fórmula (I), el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (la) o (Ib), (la) (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 1Y es CH y Y2 es N; X es un grupo de enlace seleccionado de -S(0)2CH2-, -S(0)2CH(CH3)- y -S(0)2C(CH3)2-; R1 es un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridinilo, pirazoliletilo, furanilmetilo, tienilmetilo, tiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo y piraziniletilo, cuyo grupo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos sustituyentes seleccionados de amino, halo, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NHCOCH3, -CONH2 y -CONHCH3; o -XR1 es -C(CH3)2OH ó -CH2OH; R2 es seleccionado de fenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y tiazolilo cuyo grupo sustituido por -NHCONHR19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R 1, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 y -NR COR12; R3 es metilo; R11, R 2 y R18 son independientemente hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)am¡no; y R 9 es hidrógeno ó un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo. En una clase particular adicional del compuesto de fórmula (I), el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (la) ó (Ib) (la) (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; X es un grupo de enlace seleccionado de -S(0)2CH2-, -S(0)2CH(CH3)- y -S(0)2C(CH3)2-; 1Y es CH y Y2 es N. R1 es un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirazoliletilo, furanilmetilo, oxetanilo, imidazolilmetilo, tienilmetilo, tiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo y pirazíniletilo, cuyo grupo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos sustituyentes seleccionados de amino, halo, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NMe2, -NHCOCH3, -CONH2 y -CONHCH3; R2 es fenilo o piridilo sustituido por -NHCONHR 19 y opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, metilo, metoxi, hidroximetilo, cianometilo, -CONH2, -CONHCH3 y -CON(CH3)2; R3 es metilo; y R 9 es hidrógeno ó un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, tienilo, imidazoilmetilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirazolilmetilo, piridinilo y pirimidinilo cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, b¡s(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)am¡no, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y b¡s(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo. En una clase particular adicional del compuesto de fórmula (I), el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (la) ó (Ib) (la) (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; X es un grupo de enlace seleccionado de -S(0)2CH2-, -S(0)2CH(CH3)- y -S(0)2C(CH3)2-; 1Y es CH y Y2 es N. R es un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopropilo , ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridinilo, pirazoliletilo, furanilmetilo, tienilmetilo, tiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo y p i razi n ileti lo , cuyo grupo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos sustituyentes seleccionados de amino, halo, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , -NHCOCH3, -CONH2 y -CONHCH3; R2 es fenilo ó piridilo sustituido por -NHCONHR19 y opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, metilo, metoxi, hidroximetilo, cianometilo, -CONH2, -CONHCH3 y -CON(CH3)2; R3 es metilo; y R19 es hidrógeno ó un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, tienilo, imidazoilmetilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirazolilmetilo, piridinilo y pirimidinilo cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hídroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono(alq ui lo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono)am¡no, carbamo'ilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y b¡s(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo. En una clase particular adicional del compuesto de fórmula (I), el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (la) o (Ib) (la) (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; m es 1 ; X es un grupo de enlace seleccionado de -S(0)2CH2-, -S(0)2CH(CH3)- y -S(0)2C(CH3)2-; 1Y es CH y Y2 es N. R1 es un grupo seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo , -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2NMe2l -CH2CH2NC(0)CH3, -CH2CONH2, fenilo, 3,5-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 4-acetamidofenilo, 4-aminofenilo, piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, oxetan-3-ilo, 2— oxopirolídin— 3— ¡lo, 1-met¡lim¡dazol 1-metilpirrol¡din-3-¡lo, tiazol-2-ilo, 4-metiltiazol 3-metil- ,3,4-tiadiazol-2-ilo; R2 es A1 y A2 son seleccionados de CH ó N siempre que al menos uno de A1 ó A2 es CH; R 7 es hidrógeno; R18 es hidrógeno; y R19 es hidrógeno ó un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t- butilo, pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2(ciclopropil), - CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, 4-metilfenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 4- metoxifenilo, 3,4-difluorofenilo, tien-2-ilo, - CH2(imidazol-2-il), -C H2(imidazol-3-il) , isoxazol-3-ilo, 6-oxo-1 H-piridin-2-ilo, 5- metilisoxazol-3-ilo, 1 -metilpirazol-4-ilo, - CH2(1-metilpirazol-4-il), 6-metoxipiridin-3-ilo, 5— fluoropirid ??— 2— ilo, piridinil-2-ilo, pirimidin-2- ilo, y 1 H-p¡razol-3-ilo; y, R3 es metilo. En una clase particular adicional del compuesto de fórmula (I), el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (la) ó (Ib) (la) (Ib) ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; m es 1 ; X es un grupo de enlace seleccionado de -S(0)2CH2-, -S(0)2CH(CH3)- y -S(0)2C(CH3)2-; 1Y es CH y Y2 es N. R1 es un grupo seleccionado de metilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclohexilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2NC(0)CH3, -CH2CONH2, fenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 4-acetamidofenilo, 4-aminofen¡lo, piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, 2-oxopirolidin-3-ilo, tiazol— 2— ilo , 4-metiltiazol-2-ilo, y 3-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo; R2 es donde A1 y A2 son seleccionados de CH ó N siempre que al menos uno de A1 ó A2 es CH; R 7 es hidrógeno; R18 es hidrógeno; y R19 es hidrógeno ó un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t- butilo, pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2(ciclopropil), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, 4-metilfenilo, 4-clorofenilo, 4- trifluorometilfenilo, 4-fluorofen i I o , 4- metoxifenilo, 3,4-difluorofenilo, tien-2-ilo, CH2(imidazol-2-il), -CH2(imidazol-3-il), isoxazol-3-ilo, 6-oxo-1 H-piridin-2-ilo, 5- metilisoxazol-3-ilo, 1 -metilpirazol-4-ilo, - CH2(1 -metilpirazol-4-il), 6-metoxipiridin-3-ilo, 5— fluoropiridin— 2— ilo, pirimidin-2-ilo, y 1H- pirazol-3-ilo; y, R3 es metilo. En una clase particular adicional del compuesto de fórmula (I), el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (la) ó (la) (Ib) ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; m es 1 ; X es un grupo de enlace seleccionado de -S(0)2CH2-, -S(0)2CH(CH3)- y -s(0)2C(CH3)2-; 1Y es CH y Y2 es N. R1 es metilo ó ciclopropilo; R2 es A1 y A2 son seleccionados de CH ó N siempre que al menos uno de A1 ó A2 es CH; R17 es hidrógeno; R18 es hidrógeno; y R19 es hidrógeno o un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2NMe2, -C(Me)2CH2OH y 1 H-pirazol-3-ilo; y, R3 es metilo. En una clase particular adicional del compuesto de fórmula (I), el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (la) o (Ib) (la) (Ib) ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; m es 1 ; X es un grupo de enlace -S(0)2C(CH3)2-; Y es CH y Y2 es N. R1 es metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, 4-fluorofenilo, piridin-4-ilo ó ciclopr pilo; R2 es donde A1 y A2 son seleccionados de CH ó N siempre que al menos uno de A1 ó A2 es CH; R17 es hidrógeno; R18 es hidrógeno; y R19 es hidrógeno o un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2NMe2, -C(Me)2CH2OH y 1 H-pirazol-3-ilo; y, R3 es metilo. Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto, ó una combinación de compuestos, seleccionado de cualquiera de los Ejemplos ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona procesos para la preparación de un compuesto de fórmula (I) ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto de fórmula (I), donde X = -S(0)2CR6R7-, puede ser preparado oxidando un compuesto de fórmula (I), donde X = SCR6R7-, por ejemplo usando Oxone® a temperatura ambiente en un sistema solvente mezclado de agua y etanol. (l) Un compuesto de fórmula (I), donde R X = R OCR6R7-, puede ser preparado por la reacción de un compuesto de fórmula (I), donde R1X = HOCR6R7-, con un compuesto de fórmula (II), donde L1 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, etc.) opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina y un solvente tal como tetrahídrofurano ó N,N-dimetilformamida.
Un compuesto de fórmula (I), donde R1X = R 1 R4NCR6R7-, puede ser preparado por la reacción de un compuesto de fórmula (I), donde R1X = HR4NCR6R7-, con un compuesto de fórmula (II), donde L1 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, etc.) opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina y un solvente tal como tetrahídrofurano ó ?,?-dimetilformamida; ó por la reacción de un compuesto de fórmula (I), donde R X = HR4NCR6R7-, con un compuesto de fórmula (III) en presencia de un agente reductor adecuado tal como NaCNBH3.
Un compuesto de fórmula (I), donde X1 = -S(0)2CR6R7-, -SCR6R7-, -OCR6R7-, R NCR6R7-, -S(0)CR6R7-, puede ser preparado por la reacción de un compuesto de fórmula (IV), donde L1 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, etc.), con un compuesto de fórmula (V) opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina y un solvente tal como tetrahidrof urano ó ?,?-dimetilformamida.
Un compuesto de fórmula (I), donde X = -SCR6R7-, puede ser preparado por la reacción de un compuesto de fórmula (IV), donde L1 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, etc.), con tiourea en un solvente adecuado tal como etanol para generar un compuesto de fórmula (VI) el cual es posteriormente reaccionado con un compuesto de fórmula (II) en presencia de una base adecuada tal como hidróxido de sodio y un solvente tal como ?,?-dimetilformamida.
Un compuesto de fórmula (I), donde X = -R4NC(0)-, puede ser preparado por la reacción de un compuesto de fórmula (VII) con una amina de fórmula R1R4NH seguido por la activación adecuada del ácido carboxílico por métodos conocidos en la literatura tales como el uso de un agente de acoplamiento tal como HATU ó la conversión a un acilo cloruro.
Un compuesto de fórmula (I), donde X = -S(0)2CR6R7-, puede ser preparado por la reacción secuencial de un compuesto de fórmula (I), donde X = -S(0)2CH2-, con un compuesto de fórmula (VIII) seguido por la reacción con un compuesto de fórmula (IX), donde L1 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, etc.), en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio ó terc-butóxido de potasio en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformam¡da.
Un compuesto de fórmula (I), donde R'X = HOCRJR7-, puede ser preparado por la reacción de un compuesto de fórmula (X), con reactivos organometálicos adecuados de fórmula (XI) y fórmula (XII) tales como el reactivo de Grignard en un solvente adecuado. Cuando R6 y R7 son diferentes entonces puede ser posible usar técnicas conocidas en la literatura tales como la conversión de un compuesto de fórmula (X) a la amida Weinreb y la reacción con un reactivo organometálico de fórmula (XI) y luego la reacción con un reactivo organometálico de fórmula (XII) en un paso subsiguiente.
Un compuesto de fórmula (I) puede ser preparado a partir de un compuesto de fórmula (XIII), donde L2 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, -S e, -S(0)2Me, etc.), con un reactivo organometálico adecuado (tal como el ácido borónico R2B(OH)2 ó el éster borónico R2B(OR)2, etc.) en presencia de un catalizador de metal adecuado (tal como paladio ó cobre) en un solvente adecuado tal como 1,4-dioxano. Como alternativa cuando R2 se conecta al anillo de pirimidina a través de un átomo de nitrógeno, oxígeno ó azufre un compuesto de fórmula (I) puede ser preparado a partir de un compuesto de fórmula (XIII), donde L2 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, -SMe, -S(0)2Me, etc.), por la reacción con la amina, alcohol ó tiol requeridos en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio en un solvente adecuado tal como N, N-dimetilformamida.
Será apreciado que un compuesto de fórmula (XIII) puede ser transformado en otro compuesto de fórmula (XIII) por técnicas tales como oxidación, alquilación, aminación reductiva, etc., enumeradas anteriormente ó de otra forma conocida en la literatura. Un compuesto de fórmula (XIII), donde X1 = -S(0)2CR6R7-, -SCR6R7-, -OCR6R7-, -R NCR6R7-, -S(0)CR6R7-, puede ser preparado por la reacción de un compuesto de fórmula (XIV), donde L1 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, etc.), con un compuesto de fórmula (V) opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina y un solvente tal como tetrahidrofurano o N, N-dimetilformamida.
Un compuesto de fórmula (XIII), donde X = -SCR6R7-, puede ser preparado por la reacción de un compuesto de fórmula (XIV), donde L es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, etc.), con tiourea en un solvente adecuado tal como etanol para generar un compuesto de fórmula (XV) el cual es posteriormente reaccionado con un compuesto de fórmula (II) en presencia de una base adecuada tal como hidróxido de sodio y un solvente tal como N,N-dimetilformamida.
Un compuesto de fórmula (XIII), donde X = -R4NC(0)-, puede ser. preparado por la reacción de un compuesto de fórmula (XVI) con una amina de fórmula R R NH seguido por la activación adecuada del ácido carboxílico por métodos conocidos en la literatura tales como el uso de un agente de acoplamiento tal como HATU o la conversión a un acilo cloruro.
Un compuesto de fórmula (XIII), donde X = -S(0)2CR6R7-, puede ser preparado por la reacción secuencial de un compuesto de fórmula (XIII), donde X = -S(0)2CH2-, con un compuesto de fórmula (VIII) seguido por la reacción con un compuesto de fórmula (IX), donde L es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, etc.), en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio o terc-butóxido de potasio en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano o N ,N-dimetilformamida.
Un compuesto de fórmula (XIII), donde R1X = HOCR6R7-, puede ser preparado por la reacción de un compuesto de fórmula (XVII), con un reactivo organometálico adecuado de fórmula (XI) y fórmula (XII) tal como el reactivo de Grignard en un solvente adecuado. Cuando R6 y R7 son diferentes entonces puede ser posible usar técnicas conocidas en la literatura tales como la conversión de un compuesto de fórmula (XVII) a la amida Weinreb y la reacción con un reactivo organometálico de fórmula (XI) y luego la reacción con un reactivo organometálico de fórmula (XII) en un paso posterior.
Un compuesto de fórmula (IV) puede ser preparado a partir de un compuesto de fórmula (XIV), donde L2 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, -SMe, -S(0)2Me, etc.) y L1 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, etc.), con un reactivo organometálico adecuado (tal como el ácido borónico R2B(OH)2 o el éster borónico R2B(OR)2 etc.) en presencia de un catalizador de metal adecuado (tal como paladio o cobre) en un solvente adecuado tal como 1,4-dioxano. Como alternativa cuando R2 se conecta al anillo de pirimidina a través de un átomo de nitrógeno, oxígeno ó azufre un compuesto de fórmula (IV) puede ser preparado a partir de un compuesto de fórmula (XIV), donde L2 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, -SMe, -S(0)2Me, etc.), por la reacción con la amina, alcohol ó tiol requeridos en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio en un solvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida.
Un compuesto de fórmula (X) puede ser preparado a partir de un compuesto de fórmula (XVII), donde L2 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, -SMe, -S(0)2Me, etc.) y R es un hidrógeno ó grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con un reactivo organometálico adecuado (tal como el ácido borónico R2B(OH)2 o el éster borónico R2B(OR)2, etc.) en presencia de un catalizador de metal adecuado (tal como paladio o cobre) en un solvente adecuado tal como 1,4-dioxano. Como alternativa cuando R2 se conecta al anillo de pirimidina a través de un átomo de nitrógeno, oxígeno ó azufre un compuesto de fórmula (X) puede ser preparado a partir de un compuesto de fórmula (XVII), donde L2 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, -SMe, -S(0)2Me, etc.), por la reacción con la amina, alcohol ó tiol requeridos en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio en un solvente adecuado tal como N,N-dimetilformam¡da.
Un compuesto de fórmula (XVIII) puede ser preparado a partir de un compuesto de fórmula (XIX), donde L2 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, -SMe, -S(0)2Me, etc.), con un reactivo organometálico adecuado (tal como el ácido borónico R2B(OH)2 ó el éster borónico R2B(OR)2, etc.) en presencia de un catalizador de metal adecuado (tal como paladio ó cobre) en un solvente adecuado tal como 1,4-dioxano. Como alternativa cuando R2 se conecta al anillo de pirimidina a través de un átomo de nitrógeno, oxígeno ó azufre un compuesto de fórmula (XVIII) puede ser preparado a partir de un compuesto de fórmula (XIX), donde L2 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, -SMe, -S(0)2Me, etc.), por la reacción con la amina, alcohol ó tiol requeridos en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio en un solvente adecuado tal como N , N-dimetilformamida.
(XIX) (XVIII) Un compuesto de fórmula (XX) puede ser preparado a partir de un compuesto de fórmula (XXI), donde L2 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, -SMe, -S(0)2Me, etc.), con un reactivo organometálico adecuado (tal como el ácido borónico R2B(OH)2 ó el éster borónico R2B(OR)2, etc.) en presencia de un catalizador de metal adecuado (tal como paladio ó cobre) en un solvente adecuado tal como 1,4-dioxano. Como alternativa cuando R2 se conecta al anillo de pirimidina a través de un átomo de nitrógeno, oxígeno ó azufre un compuesto de fórmula (XX) puede ser preparado a partir de un compuesto de fórmula (XXI), donde L2 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, -SMe, -S(0)2Me, etc.), por la reacción con la amina, alcohol ó tiol requeridos en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio en un solvente adecuado tal como N , N-dimetilformamida.
Un compuesto de fórmula (I), donde L1 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, etc.), puede ser preparado por la reacción de un compuesto de fórmula (XXII) con un compuesto de fórmula (XXIII) opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina en un solvente adecuado tal como N , N-dimetilformamida.
Será apreciado que un compuesto de fórmula (XXII) puede ser transformado en otro compuesto de fórmula (XXII) por técnicas tales como oxidación, alquilación, aminación reductiva, etc., enumerada anteriormente ó de otra forma conocida en la literatura. Un compuesto de fórmula (IV), donde L1 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, etc.), puede ser preparado por la reacción de un compuesto de fórmula (XXIV) con un compuesto de fórmula (XXIII) opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina en un solvente adecuado tal como N,N-dimetilformam¡da.
Un compuesto de fórmula (X), donde L1 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, etc.) y R es un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, puede ser preparado por la reacción de un compuesto de fórmula (XXV) con un compuesto de fórmula (XXIII) opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina en un solvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida.
Un compuesto de fórmula (XVIII), donde L1 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, etc.), puede ser preparado por la reacción de un compuesto de fórmula (XXVI) con un compuesto de fórmula (XXIII) opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina en un solvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida.
(XVIII) Un compuesto de fórmula (XX), donde L1 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, etc.) y L2 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, -SMe, -S(0)2Me, etc.), puede ser preparado por la reacción de un compuesto de fórmula (XXVII) con un compuesto de fórmula (XXIII) opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina en un solvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida.
(XXI) (XX) Un compuesto de fórmula (XIII), donde L1 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, etc.) y L2 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, -SMe, -S(0)2Me, etc.), puede ser preparado por la reacción de un compuesto de fórmula (XXVIII) con un compuesto de fórmula (XXIII) opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina en un solvente adecuado tal como N,N-dimet¡lformam¡da. (xxii (XXVIII) (xiii) Será apreciado que un compuesto de fórmula (XIII) puede ser transformado en otro compuesto de fórmula (XIII) por técnicas tales como oxidación, alquilación, aminación reductiva, etc., enumerada anteriormente ó de otra forma conocida en la literatura. Un compuesto de fórmula (XIV), donde L1 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, etc.) y L2 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, -SMe, -S(0)2Me, etc.), puede ser preparado por la reacción de un compuesto de fórmula (XXIX) con un compuesto de fórmula (XXIII) opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina en un solvente adecuado tal como ?,?-dimetilformamida.
Un compuesto de fórmula (XVII), donde L es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, etc.) y L2 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, -SMe, -S(0)2Me, etc.) y R es un hidrógeno ó un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, puede ser preparado por la reacción de un compuesto de fórmula (XXX) con un compuesto de fórmula (XXIII) opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina en un solvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida.
Un compuesto de fórmula (XIX), donde L1 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, etc.) y L2 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, -SMe, -S(0)2Me, etc.), puede ser preparado por la reacción de un compuesto de fórmula (XXXI) con un compuesto de fórmula (XXIII) opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina en un solvente adecuado tal como N,N-dimet¡lformamida.
Un compuesto de fórmula (XXI), donde L1 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, etc.) y L2 es un grupo de salida (tal como halo, tosilo, mesilo, -SMe, -S(0)2Me, etc.), puede ser preparado por la reacción de un compuesto de fórmula (XXXII) con un compuesto de fórmula (XXIII) opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina en un solvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida.
Un compuesto de fórmula (I), donde R1X = H2NCH2-, puede ser preparado a partir de un compuesto de fórmula (XVIIl) por una reducción tal como hidrogenación con gas hidrógeno y un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono en un solvente adecuado tal como etanol.
(XVIII) ( Un compuesto de fórmula (I), donde R1X = H2NC(0)-, puede ser preparado a partir de un compuesto de fórmula (XVIII) por hidrólisis con, por ejemplo, hidróxido de sodio en un solvente adecuado tal como una mezcla de agua y etanol.
Un compuesto de fórmula (I), donde R1X = H2NCR6R7— , puede ser preparado a partir de un compuesto de fórmula (XVIII) por la reacción con reactivos organometálicos (XI) y (XII).
Un compuesto de fórmula (XIII), donde R1X = H2NCH2-, puede ser preparado a partir de un compuesto de fórmula (XIX) por una reducción tal como hidrogenación con gas hidrógeno y un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono en un solvente adecuado tal como etanol.
(XJX) Un compuesto de fórmula (XIII), donde R1X = H2NC(0)-, puede ser preparado a partir de un compuesto de fórmula (XIX) por hidrólisis con, por ejemplo, hidróxido de sodio en un solvente adecuado tal como una mezcla de agua y etanol.
Un compuesto de fórmula (XIII), donde R1X = H2NCR6R7— , puede ser preparado a partir de un compuesto de fórmula (XIX) por la reacción con reactivos organometálicos (XI) y (XII).
Será apreciado que el grupo R2 puede ser introducido inicialmente en cualquier etapa como una amina carbocíclica ó heterocíclica (opcionalmente con el nitrógeno protegido, tales grupos de protección incluyen pero no están limitados a nitro, ferc-butoxi carbamato, etc.) la que puede ser transformada en una etapa subsiguiente en la síntesis (después de una desprotección apropiada) en una urea por la reacción directa con un isocianato (o un grupo de otra manera activado tal como un fenoxi carbamato, etc.) ó por la activación de la amina (tal como con fosgeno ó la formación de un fenoxi carbamato, etc.) y la reacción posterior con una amina apropiada, u otros métodos de formación de una urea conocidos en la literatura. Será apreciado que algunos de los varios sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención pueden ser introducidos por reacciones de sustitución aromáticas estándares o generados por modificaciones del grupo funcionales convencionales antes de o inmediatamente a continuación de los procesos mencionados anteriormente, y como tal son incluidos en el aspecto de procesos de la invención. Por ejemplo los compuestos de fórmula (I) pueden ser convertidos en compuestos adicionales de fórmula (I) por reacciones de sustitución aromática estándares o por modificaciones del grupo funcionales convencionales. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción, alquilación y oxidación. Los reactivos y las condiciones de reacción de tales procedimientos son bien conocidos en la técnica de la química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromáticas incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un acilo haluro y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un alquilo haluro y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino mediante, por ejemplo, hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo. Será también apreciado que en algunas de las reacciones mencionadas aquí puede ser necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los casos en los que la protección es necesaria o deseable y métodos adecuados para la protección son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los grupos de protección convencionales pueden ser usados de acuerdo con la práctica estándar (para ejemplos véase T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). De esta forma, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas aquí. Un grupo de protección adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un. grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección anteriores necesariamente varían con la elección del grupo de protección. De esta forma, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede ser eliminado por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo litio o hidróxido de sodio. Como alternativa, un grupo acilo tal como un grupo terc-butoxicarbonilo puede ser eliminado, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede ser eliminado, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis por ejemplo boro tris(trifluoroacetato) . Un grupo de protección alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo el cual puede ser eliminado por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina. Un grupo de protección adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección anteriores necesariamente variarán con la elección del grupo de protección. De esta forma, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o aroilo puede ser eliminado, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo litio o hidróxido de sodio. Como alternativa, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede ser eliminado, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Un grupo de protección adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo un grupo metilo o etilo el cual puede ser eliminado, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo tere-butilo el cual puede ser eliminado, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo el cual puede ser eliminado, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Los grupos de protección pueden ser eliminados en cualquier etapa conveniente en la síntesis usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica de la química. Muchos de los productos intermedios definidos aquí son nuevos y son proporcionados como una característica adicional de la invención. Ensayos Biológicos Los siguientes ensayos pueden ser usados para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de la quinasa mTOR, como inhibidores de la quinasa P ! 3 , como inhibidores in vitro de la activación de las vías de señalización de la quinasa PI3 y como inhibidores in vitro de la proliferación de células humanas de adenocarcinoma de mama MDA-MB-468. (a) Ensayo de la quinasa mTOR in vitro El ensayo usó la tecnología AlphaScreen (Gray y colaboradores, Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245) para determinar la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la fosforilación por mTOR recombinante. Un truncamiento C-terminal de mTOR que comprende los residuos aminoácido 1362 al 2549 de mTOR (EMBL Acceso No. L34075) fue establemente expresado como una fusión etiquetada FLAG en células HEK293 como es descrito por Vilella-Bach y colaboradores, Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272. La línea celular estable HEK293 (1362-2549) de mTOR etiquetada FLAG fue rutinariamente mantenida a 37°C con 5% C02 hasta una confluencia de 70-90% en medio de crecimiento Eagle modificado de Dulbecco (DMEM; Invitrogen Limited, Paisley, Reino Unido, Catálogo No. 41966-029) conteniendo 10% suero fetal de ternero inactivado por calor (FCS; Sigma, Poole, Dorset, Reino Unido Catálogo, No. F0392), 1% L-glutamina (Gibco, Catálogo No. 25030-024) y 2 mg/ml Geneticina (G418 sulfato; Invitrogen Limited, Reino Unido, Catálogo No. 10131-027). A continuación de la expresión en la línea celular HEK293 de mamífero, la proteína expresada fue purificada usando la etiqueta del epítopo FLAG usando técnicas de purificación estándares. Los compuestos de prueba fueron preparados como 10 mM de soluciones madre en DMSO y diluidos en agua como se requirió para dar un intervalo de concentraciones finales del ensayo. Alícuotas (2 µ?) de cada dilución del compuesto fueron colocadas en un pocilio de una placa Greiner de poliestireno objeto de bajo volumen (LV) de 384 pocilios (Greiner Bio-one). 30µ? de una mezcla de la enzima mTOR purificada recombinante, 1 µ? de sustrato peptídico biotinilado (Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2; Bachem Reino Unido Ltd), ATP (20 µ?) y una solución tampón [que comprende tampón Tris-HCI pH7.4 (50 mM), EGTA (0.1 mM), albúmina de suero bovino (0.5 mg/ml), DTT (1.25 mM) y cloruro de manganeso (10 mM)] fue agitada a temperatura ambiente durante 90 minutos. Los pocilios control que produjeron una señal máxima correspondiente a la máxima actividad de la enzima fueron creados usando 5% DMSO en lugar del compuesto de prueba. Los pocilios control que produjeron una señal mínima correspondiente a la enzima completamente inhibida fueron creados añadiendo EDTA (83 mM) en lugar del compuesto de prueba. Estas soluciones de ensayo fueron incubadas durante 2 horas a temperatura ambiente. Cada reacción fue detenida por la adición de 10 µ? de una mezcla de EDTA (50 mM), albúmina de suero bovino (BSA; 0.5 mg/ml) y tampón Tris-HCI pH7.4 (50 mM) conteniendo Anticuerpo Monoclonal 1A5 p70 S6 Quinasa (T389) (Cell Signalling Technology, Catálogo No. 9206B) y perlas donantes de Estreptavidina de AlphaScreen y aceptoras de Proteína A (200 ng; Perkin Elmer, Catálogo No. 6760002B y 6760137R respectivamente) fueron añadidas y las placas de ensayo fueron dejadas durante alrededor de 20 horas a temperatura ambiente en la oscuridad. Las señales resultantes que se derivan de la excitación con luz láser a 680 nm fueron leídas usando un instrumento Packard Envision. El péptido biotinilado fosforilado es formado in situ como resultado de la fosforilación mediada por la mTOR. El péptido biotinilado fosforilado que está asociado con las perlas donantes de Estreptavidina de AlphaScreen forma un complejo con el Anticuerpo Monoclonal 1A5 p70 S6 Quinasa (T389) que está asociado con las perlas aceptoras de Proteína A de AlphaScreen. Tras la excitación con luz láser a 680 nm, el complejo perla donante: perla aceptora produce una señal que puede ser medida. Por consiguiente, la presencia de la actividad de la quinasa mTOR resulta en una señal del ensayo. En presencia de un inhibidor de la quinasa mTOR, la intensidad de la señal es reducida. La inhibición de la enzima mTOR para un compuesto de prueba dado fue expresada como un valor IC50. (b) Ensayo de la enzima PI3K in vitro El ensayo usó la tecnología AlphaScreen (Gray y colaboradores, Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245) para determinar la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la fosforilación por las enzimas PI3K recombinantes Tipo I del lípido PI(4,5)P2. Los fragmentos de ADN que codifican las subunidades regulatorias y catalíticas de la PI3K humana fueron aislados a partir de librerías de ADNc usando técnicas de clonación por PCR y de biología molecular estándares. Los fragmentos de ADN seleccionados fueron usados para generar vectores de expresión de baculovirus. En particular, el ADN de longitud completa de cada una de las isoformas p110 de la PI3K humana de Tipo la, ?110a, ?110ß y ?110d (EMBL Nos. de Acceso. HSU79143, S67334, Y10055 para ?110a, ?110ß y ?110d respectivamente) fue subclonado en un vector pDESTIO (Invitrogen Limited, Fountain Drive, Paisley, Reino Unido). El vector es una versión adaptada de Gateway de Fastbad que contiene una etiqueta del epítopo 6-His. Una forma truncada de la isoforma ?110? de la PI3K humana de Tipo Ib que corresponde a los residuos de aminoácido 144-1102 (EMBL No. de Acceso. X8336A) y la subunidad regulatoria de p85a humana de longitud completa (EMBL No. de Acceso. HSP13KIN) fueron también subclonadas en el vector pFastBad que contiene una etiqueta del epítopo 6-His. Los constructos p110 de Tipo la fueron coexpresados con la subunidad regulatoria ?85a. A continuación de la expresión en el sistema de baculovirus usando técnicas de expresión de baculovirus estándares, las proteínas expresadas fueron purificadas usando la etiqueta del epítopo His usando técnicas de purificación estándares. El ADN correspondiente a los aminoácidos 263 al 380 del receptor humano general para el dominio PH de fosfoinosítidos (Grp1) fue aislado de una librería de ADNc usando técnicas de clonación por PCR y de biología molecular estándares. El fragmento de ADN resultante fue subclonado en un vector de expresión pGEX 4T1 de E. coli conteniendo una etiqueta del epítopo GST (Amersham Pharmacia Biotech, Rainham, Essex, Reino Unido) como es descrito por Gray y colaboradores, Analytical Biochemistry , 2003, 313: 234-245). El dominio PH Grp1 etiquetado GST fue expresado y purificado usando técnicas estándares. Los compuestos de prueba fueron preparados como 10 mM de soluciones madre en DMSO y diluidos en agua como se requirió para dar un intervalo de concentraciones finales del ensayo. Alícuotas (2 µ?) de cada dilución del compuesto fueron colocadas en un pocilio de una placa Greiner de poliestireno objeto de bajo volumen (LV) de 384 pocilios (Greiner Bio-one, Brunel Way, Stonehouse, Gloucestershire, Reino Unido, Catálogo No. 784075). Una mezcla de cada enzima PI3K purificada recombinante seleccionada (15 ng), sustrato DÍC8-PI (4,5)P2 (40 µ?; Cell Signáis Inc., Kinnear Road, Columbus, USA, Catálogo No. 901), adenosina trifosfato (ATP; 4 µ?) y una solución tampón [que comprende tampón Tris-HCI pH7.6 (40 mM, 10 µ?), 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato (CHAPS; 0.04%), ditiotreitol (DTT; 2 mM) y cloruro de magnesio (10 mM)] fue agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos.
Los pocilios control que produjeron una señal mínima correspondiente a la máxima actividad de la enzima fueron creados usando 5% DMSO en lugar del compuesto de prueba. Los pocilios control que produjeron una señal máxima correspondiente a la enzima completamente inhibida fueron creados añadiendo wortmanina (6 µ?; Calbiochem / Merck Bioscience, Padge Road, Beeston, Nottingham, Reino Unido, Catálogo No. 681675) en lugar del compuesto de prueba. Estas soluciones de ensayo fueron también agitadas durante 20 minutos a temperatura ambiente. Cada reacción fue detenida por la adición de 10 µ? de una mezcla de EDTA (100 mM), albúmina de suero bovino (BSA, 0.045 %) y tampón Tris-HCI pH7.6 (40 mM). DiC8-PI(3,4,5)P3 biotinilada (50 nM; Cell Signáis Inc., Catálogo No. 107), proteína PH GST-Grp1 purificada recombinante (2.5 nM) y perlas donantes y aceptoras Anti-GST de AlphaScreen (100 ng; Packard Bioscience Limited, Station Road, Pangbourne, Berkshire, Reino Unido, Catálogo No. 6760603M) fueron añadidas y las placas de ensayo fueron dejadas durante alrededor de 5 a 20 horas a temperatura ambiente en la oscuridad. Las señales resultantes que se derivan de la excitación con luz láser a 680 nm fueron leídas usando un instrumento Packard AlphaQuest. PI(3,4,5)P3 es formada in situ como resultado de la fosforilación de PI(4,5)P2 mediada por PI3K. La proteína del dominio PH GST-Grp1 que está asociada con las perlas donantes Anti-GST de AlphaScreen forma un complejo con la PI(3,4,5)P3 biotinilada que está asociada con las perlas aceptoras de Estreptavidina de AlphaScreen. La PI(3,4,5)P3 enzimáticamente producida compite con la PI(3,4,5)P3 biotinilada para unirse a la proteína del dominio PH. Tras la excitación con luz láser a 680 nm, el complejo perla donante: perla aceptora produce una señal que puede ser medida. Por consiguiente, la actividad de la enzima PI3K para formar la PI(3,4,5)P3 y la posterior competencia con la PI(3,4,5)P3 biotinilada resulta en una señal reducida. En presencia de un inhibidor de la enzima PI3K, la intensidad de la señal es recuperada. La inhibición de la enzima PI3K para un compuesto de prueba dado fue expresada como un valor IC50. (c) Ensayo Akt de fosfo-Ser473 in vitro Este ensayo determina la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la fosforilación de Serina 473 en Akt como se evaluó usando la tecnología Acumen Explorer (Acumen Bioscience Limited), un lector de placa que puede ser usado para rápidamente cuantificar características de imágenes generadas por la exploración láser.
Una línea celular de adenocarcinoma de mama humana MDA-MB-468 (LGC Promochem, Teddington, Middlesex, Reino Unido, Catálogo No. HTB-132) fue rutinariamente mantenida a 37°C con 5% C02 hasta una confluencia de 70-90% en DMEM conteniendo 10% de FCS inactivadas por calor y 1% L-glutamína.
Para el ensayo, las células fueron separadas del frasco de cultivo usando 'Accutase' (Innovative Cell Technologies Inc., San Diego, CA, USA; Catálogo No. AT104) usando métodos de cultivo de tejidos estándares y resuspendidas en medios para dar 1.7x105 células por mi. Alícuotas (90 µ?) fueron sembradas en cada uno de los 60 pocilios internos de una placa de 96 pocilios Packard negra (PerkinElmer, Boston, MA, USA; Catálogo No. 6005182) para dar una densidad de -15000 células por pocilio. Alícuotas (90 pl) de los medios de cultivo fueron colocadas en los pocilios externos para prevenir los efectos de borde. Las células fueron incubadas toda la noche a 37°C con 5% C02 para permitirles adherirse. El día 2, las células fueron tratadas con compuestos de prueba e incubadas durante 2 horas a 37°C con 5% C02- Los compuestos de prueba fueron preparados como 10 mM de soluciones madre en DMSO y diluidos de manera seriada como se requirió con medios de crecimiento para dar un intervalo de concentraciones que fueron 10 veces las concentraciones finales de prueba requeridas. Alícuotas (10 µ?) de cada dilución del compuesto fueron colocadas en un pocilio (por triplicado) para dar las concentraciones finales requeridas. Como un control de respuesta mínima, cada placa contenía pocilios con una concentración final de 100 µ? LY294002 (Calbiochem, Beeston, Reino Unido, Catálogo No. 440202). Como un control de respuesta máxima, los pocilios contenían 1% DMSO en lugar del compuesto de prueba. A continuación de la incubación, el contenido de las placas fue fijado por tratamiento con 1.6% de una solución de formaldehído acuosa (Sigma, Poole, Dorset, Reino Unido, Catálogo No. F1635) a temperatura ambiente durante 1 hora. Todos los pasos de aspiración y lavado posteriores fueron llevados a cabo usando un lavador de placas de 96 pocilios Tecan (velocidad de aspiración 10 mm/seg). La solución de fijación fue eliminada y el contenido de las placas fue lavado con solución salina tamponada con fosfato (PBS; 50 µ?; Gibco, Catálogo No. 10010015). El contenido de las placas fue tratado durante 10 minutos a temperatura ambiente con una alícuota (50 µ?) de un tampón de permeabilización celular que consiste en una mezcla de PBS y 0.5% de entre-20. El tampón de 'permeabilización' fue eliminado y sitios de unión no específicos fueron bloqueados por tratamiento durante 1 hora a temperatura ambiente de una alícuota (50 µ?) de un tampón de bloqueo que consiste en 5% de leche descremada seca ['Marvel' (marca registrada); Premier Beverages, Stafford, GB] en una mezcla de PBS y 0.05% de entre-20. El tampón de 'bloqueo' fue eliminado y las células fueron incubadas durante 1 hora a temperatura ambiente con solución de anticuerpo de conejo anti fosfo-Akt (Ser473) (50 µ? por pocilio; Cell Signalling, Hitchin, Herts, Reino Unido, Catálogo No. 9277) que había sido diluida 1:500 en el tampón de "bloqueo". Las células fueron lavadas tres veces en una mezcla de PBS y 0.05% de entre-20. Posteriormente, las células fueron incubadas durante 1 hora a temperatura ambiente con IgG de cabra anticonejo marcada Alexafluor488 (50 µ? por pocilio; Molecular Probes, Invitrogen Limited, Paisley, Reino Unido, Catálogo No. A11008) que había sido diluida 1:500 en el tampón de "bloqueo". Las células fueron lavadas 3 veces con una mezcla de PBS y 0.05% de entre-20. Una alícuota de PBS (50 µ?) fue añadida a cada pocilio y las placas fueron selladas con selladores de placa negros y la señal de fluorescencia fue detectada y analizada. Los datos de la respuesta a la dosis de fluorescencia obtenidos con cada compuesto fueron analizados y el grado de inhibición de la Serina 473 en Akt fue expresado como un valor IC50. (d) Ensayo de proliferación de adenocarcinoma de mama humano M DA-M B-468 in vitro Este ensayo determina la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la proliferación celular como se evaluó usando la tecnología Cellomics Arrayscan. Una línea celular de adenocarcinoma de mama humano MDA-MB-468 (LGC Promochem, Catálogo No. HTB-132) fue rutinariamente mantenida como se describió en el Ensayo Biológico (b) aquí. Para el ensayo de proliferación, las células fueron separadas del frasco de cultivo usando Accutase y sembradas en 60 pocilios interiores de una placa de 96 pocilios Packard negra a una densidad de 8000 células por pocilio en 100 µ? de los medios de crecimiento completos. Los pocilios externos contenían 100 µ? de PBS estérilo. Las células fueron incubadas toda la noche a 37°C con 5% de C02 para permitirles adherirse. El día 2, las células fueron tratadas con los compuestos de prueba e incubadas durante 48 horas a 37°C con 5% de C02- Los compuestos de prueba fueron preparados como 10 m de soluciones madre en DMSO y diluidos de manera seriada como se requirió con los medios de crecimiento para dar un intervalo de concentraciones de prueba. Alícuotas (50 µ?) de cada dilución del compuesto fueron colocadas en un pocilio y las células fueron incubadas durante 2 días a 37°C con 5% de COz. Cada placa contenía pocilios control sin compuesto de prueba. El día 4, reactivo marcado BrdU (Sigma, Catálogo No. B9285) a una dilución final de 1:1000 fue añadido y las células fueron incubadas durante 2 horas a 37°C. El medio fue eliminado y las células en cada pocilio fueron fijadas por tratamiento con 100 µ? de una mezcla de etanol y ácido acético glacial (90% etanol, 5% ácido acético glacial y 5% agua) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las células en cada pocilio fueron lavadas dos veces con PBS (100 µ?). Acido clorhídrico acuoso (2 , 100 µ?) fue añadido a cada pocilio. Después de 20 minutos a temperatura ambiente, las células fueron lavadas dos veces con PBS. Peróxido de hidrógeno (3%, 50 µ?; Sigma, Catálogo No. H1009) fue añadido a cada pocilio. Después de 10 minutos a temperatura ambiente, los pocilios fueron lavados nuevamente con PBS. La incorporación de BrdU fue detectada por incubación durante 1 hora a temperatura ambiente con anticuerpo anti-BrdU de ratón (50 µ?; Caltag, Burlingame, CA, US; Catálogo No. MD5200) que fue diluido 1:40 en PBS con 1% BSA y 0.05% de entre-20. El anticuerpo no unido fue eliminado con dos lavados de PBS. Para la visualización del BrdU incorporado, las células fueron tratadas durante 1 hora a temperatura ambiente con PBS (50 µ?) y 0.05% de tampón entre-20 con una dilución 1:1000 de IgG de cabra anti-ratón marcada Alexa fluo 488. Para la visualización de los núcleos celulares, una dilución 1:1000 de tinte Hoechst (Molecular Probes, Catálogo No. H3570) fue añadida. Cada placa fue lavada a su vez con PBS. Posteriormente, PBS (100 µ?) fue añadido a cada pocilio y las placas fueron analizadas usando un ArrayScan de Cellomics para evaluar el número total de células y el número de células positivas BrdU. Los datos de la respuesta a la dosis de fluorescencia obtenidos con cada compuesto fueron analizados y el grado de inhibición del crecimiento celular con M DA-M B-468 fue expresado como un valor IC50. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de fórmula (I) varían con el cambio estructural como se esperaba, en general, se cree que la actividad que los compuestos de fórmula (I) poseen puede ser demostrada a las siguientes concentraciones o dosis en una o más de las siguientes pruebas (a) a (d) : Prueba (a):- IC50 contra quinasa mTOR de al menos 10 µ?, en particular 0.001 - 0.5 µ? para muchos compuestos; por ejemplo 34b el IC50 fue medido en dos ocasiones, los valores fueron 0.155 y 0.093µ?. Prueba (b):- IC50 contra PI3K humana Tipo Ib ?110? de al menos 10 µ?, en particular 0.001 - 0.5 µ? para muchos compuestos; y IC50 contra PI3K humana Tipo la p110a de al menos 10 µ?, en particular 0.001 - 0.5 µ? para muchos compuestos; por ejemplo 34b el IC50 fue medido en dos ocasiones, los valores fueron 91.2 y 57.8 µ?. Prueba (c):- IC5o contra Serina 473 en Akt de al menos 10 µ?, en particular 0.1 - 20 µ para muchos compuestos); por ejemplo 34b el IC50 fue medido en dos ocasiones, los valores fueron 1.361 y 0.654µ?. Prueba (d):- IC5o de al menos 20 µ?; Los compuestos de la presente invención son ventajosos ya que poseen actividad farmacológica. En particular, los compuestos de la presente invención modulan (en particular, inhiben) las enzimas quinasa mTOR y/o fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K), tales como las enzimas PI3K de la Clase la (por ejemplo PI3Kalfa, PI3Kbeta y PI3Kdelta) y la enzima PI3K de la Clase Ib (PI3Kgamma). Más particularmente los compuestos de la presente invención modulan (en particular, inhiben) la quinasa mTOR. Más particularmente los compuestos de la presente invención modulan (en particular, inhiben) una o más enzimas PI3K. Las propiedades inhibidoras de los compuestos de fórmula (I) pueden ser demostradas usando el procedimiento de prueba establecido aquí y en la sección experimental. Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I) pueden ser usados en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de afecciones/enfermedades en animales no humanos y humanos las cuales son mediadas por la quinasa mTOR y/o una o más enzima(s) PI3K, y en particular por la quinasa mTOR. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como tabletas, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones aceitosas o acuosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, siropes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspensiones aceitosas o acuosas), para la administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para la administración parenteral (por ejemplo como una solución aceitosa o acuosa estérilo para dosificación intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal). Las composiciones de la invención pueden ser obtenidas por procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De esta forma, las composiciones para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes de coloración, edulcorantes, saborizantes y/o preservantes. La cantidad de ingrediente activo que es combinada con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación única variará necesariamente dependiendo del huésped tratado y la vía particular de administración. Por ejemplo, una formulación para administración oral a humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 1 mg a 1 g de agente activo (más adecuadamente de 1 a 250 mg, por ejemplo de 1 a 100 mg) compuesto de una cantidad apropiada y conveniente de excipientes la cual puede variar desde alrededor de 5 a alrededor de 98 por ciento por peso de la composición total. El tamaño de la dosis para propósitos profilácticos o terapéuticos de un compuesto de fórmula I variará naturalmente de acuerdo a la naturaleza y gravedad del estado de la enfermedad, la edad y sexo del animal o paciente y la vía de administración, de acuerdo a principios de medicina bien conocidos. Cuando se use un compuesto de fórmula (I) para propósitos profilácticos o terapéuticos será generalmente administrado de manera que una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 1 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal es recibida, dada si es requerido en dosis divididas. En general, dosis inferiores serán administradas cuando una vía parenteral es empleada. De esta forma, por ejemplo, para la administración intravenosa, una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 1 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal será generalmente usada. De manera similar, para administración por inhalación, una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 1 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal será usada. Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán alrededor de 10 mg a 0.5 g de un compuesto de esta invención. Como se declaró aquí, se sabe que la quinasa mTOR y las enzimas PI3K tienen roles tanto en la tumorigénesis así como en otras numerosas enfermedades. Hemos descubierto que los compuestos de fórmula (I) poseen actividad antitumoral potente la cual se cree que es obtenida por medio de la inhibición de la quinasa mTOR y/o una o más de las enzimas PI3K. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles como agentes antitumorales. Particularmente, los compuestos de la presente invención son útiles como agentes antiproliferativos, apoptóticos y/o antiinvasivos en la contención y/o tratamiento de enfermedad de tumor sólido y/o líquido. Particularmente, los compuestos de la presente invención se espera que sean útiles en la prevención o el tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de mTOR y/o una o más de las enzimas PI3K tales como las enzimas PI3K de la Clase la y la enzima PI3K de la Clase Ib. Además, los compuestos de la presente invención se espera que sean útiles en la prevención o el tratamiento de aquellos tumores que son mediados solo o en parte por mTOR y/o una o más de las enzimas PI3K tales como las enzimas PI3K de la Clase la y la enzima PI3K de la Clase Ib. Los compuestos pueden de esta forma ser usados para producir un efecto inhibidor de la enzima mTOR en un animal de sangre caliente necesitada de tal tratamiento. Ciertos compuestos pueden ser usados para producir un efecto inhibidor de la enzima PI3K en un animal de sangre caliente necesitado de tal tratamiento. Como se declaró aquí, los inhibidores de la quinasa mTOR y/o una o más enzimas PI3K deberían ser de valor terapéutico para el tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como el cáncer y en particular tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas y las leucemias y malignidades linfoides y en particular para el tratamiento de, por ejemplo, cáncer de mama, colorrectal, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer broncoalveolar) y próstata, y de cáncer del conducto biliar, hueso, vejiga, cabeza y cuello, riñon, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testículos, tiroides, útero, cérvix y vulva, y de leucemias [incluyendo la leucemia linfótica aguda (ALL) y leucemia mielógena crónica (CML)], mieloma múltiple y linfoma. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí para el uso como un medicamento en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí para el uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí para el uso en la producción de un efecto apoptótico en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí para el uso en un animal de sangre caliente tal como el hombre como un agente antiinvasivo en la contención y/o tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como el cáncer. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí para la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí para la producción de un efecto apoptótico en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto apoptótico en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí en la fabricación de un medicamento para el uso en un animal de sangre caliente tal como el hombre como un agente antiinvasivo en la contención y/o tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como el cáncer. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, necesitado de tal tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto antiinvasivo mediante la contención y/o tratamiento de la enfermedad de tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, necesitado de tal tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí en la fabricación de un medicamento para el uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como el cáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, necesitado de tal tratamiento que comprende administrar a indicado animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí para el uso en la prevención o el tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de la quinasa mTOR y/o una o más enzimas PI3K (tales como las enzimas de la Clase la y/o la enzima PI3K de la Clase Ib) que están involucradas en los pasos de transducción de la señal, los que conducen a la proliferación, supervivencia, invasividad y capacidad migratoria de las células tumorales. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí en la fabricación de un medicamento para el uso en la prevención o el tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de la quinasa mTOR y/o una o más enzimas PI3K (tales como las enzimas de la Clase la y/o la enzima PI3K de la Clase Ib) que están involucradas en los pasos de transducción de la señal, los que conducen a la proliferación, supervivencia, invasividad y capacidad migratoria de las células tumorales. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para la prevención o el tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de la quinasa mTOR y/o una o más enzimas PI3K (tales como las enzimas de la Clase la y/o la enzima PI3K de la Clase Ib) que están involucradas en los pasos de transducción de la señal, los que conducen a la proliferación, supervivencia, invasividad y capacidad migratoria de las células tumorales, que comprende administrar a indicado animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí para proporcionar un efecto inhibidor de la quinasa mTOR y/o un efecto inhibidor de la enzima PI3K (tal como un efecto inhibidor de la enzima PI3K de la Clase la o la enzima PI3K de la Clase Ib). De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí en la fabricación de un medicamento para proporcionar un efecto inhibidor de la quinasa mTOR y/o un efecto inhibidor de la enzima PI3K (tal como un efecto inhibidor de la enzima PI3K de la Clase la o la enzima PI3K de la Clase Ib). De acuerdo con un aspecto adicional de la invención también se proporciona un método para proporcionar un efecto inhibidor de la quinasa mTOR y/o un efecto inhibidor de la enzima PI3K (tal como un efecto inhibidor de la enzima PI3K de la Clase la o la enzima PI3K de la Clase Ib) que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí. De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí para el uso en el tratamiento de cáncer, enfermedades inflamatorias, obstructivas de las vías respiratorias, inmunes o cardiovasculares. De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí para el uso en el tratamiento de tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas y las leucemias y malignidades linfoides.
De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí para el uso en el tratamiento de cáncer de mama, colorrectal, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer broncoalveolar) y próstata. De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí para el uso en el tratamiento de cáncer del conducto biliar, hueso, vejiga, cabeza y cuello, riñon, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testículos, tiroides, útero, cérvix y vulva, y de leucemias (incluyendo ALL y CML), mieloma múltiple y linfoma. De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de cáncer, enfermedades inflamatorias, obstructivas de las vías respiratorias, inmunes o cardiovasculares. De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas y las leucemias y malignidades linfoídes. De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I). o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de cáncer de mama, colorrectal, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer broncoalveolar) y próstata. De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de cáncer del conducto biliar, hueso, vejiga, cabeza y cuello, riñon, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testículos, tiroides, útero, cérvix y vulva, y de leucemias (incluyendo ALL y CIVIL), mieloma múltiple y linfoma. De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un método para tratar cáncer, enfermedades inflamatorias, obstructivas de las vías respiratorias, inmunes o cardiovasculares en un animal de sangre caliente tal como el hombre que está necesitado de tal tratamiento que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí. De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un método para tratar tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas y las leucemias y malignidades linfoides en un animal de sangre caliente tal como el hombre que está necesitado de tal tratamiento que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí. De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un método para tratar el cáncer de mama, colorrectal, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer broncoalveolar) y próstata en un animal de sangre caliente tal como el hombre que está necesitado de tal tratamiento que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí. De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un método para tratar el cáncer del conducto biliar, hueso, vejiga, cabeza y cuello, riñon, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testículos, tiroides, útero, cérvix y vulva, y de leucemias (incluyendo ALL y CML), mieloma múltiple y linfoma en un animal de sangre caliente tal como el hombre que está necesitado de tal tratamiento que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí. Como se declaró aquí, los efectos in vivo de un compuesto de fórmula (I) pueden ser ejercidos en parte por uno o más metabolitos que son formados dentro del cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de fórmula (I). La invención se relaciona adicionalmente con terapias de combinación donde un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica o formulación que comprende un compuesto de fórmula (I) son administrados concurrentemente o secuencialmente o como una preparación combinada con otro tratamiento usado en el control de la enfermedad oncológica. En particular, el tratamiento definido aquí puede ser aplicado como una sola terapia o puede incluir, además de los compuestos de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Por consiguiente, los compuestos de la invención también pueden ser usados en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de cáncer. Los agentes adecuados para ser usados en combinación incluyen: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilatantes (por ejemplo cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como el 5- fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida, hidroxiurea y gemcitabina); antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como paclitaxel y taxotere); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y teniposida, amsacrina, topotecan y camptotecinas); (¡i) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), reguladores hacia abajo del receptor de estrógenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) y los inhibidores de la 5*-reductasa como finasterida; (iii) agentes antiinvasión (por ejemplo inhibidores de la familia de la quinasa c-Src como 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 —i I )etoxi]— 5— tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Solicitud Internacional de Patente WO 01/94341) y N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem. 2004, 47, 6658-6661), y los inhibidores de metaloproteinasas como marimastat e inhibidores de la función del receptor activador del plasminógeno de la uroquinasa); (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo tales inhibidores incluyen los anticuerpos del factor de crecimiento y los anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [C225], tales inhibidores también incluyen, por ejemplo, los inhibidores de la tirosina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de la tirosina quinasa de la familia de EGFR tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- morfol¡nopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033) y los inhibidores de la tirosina quinasa erbB2 (tales como lapatinib), los inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos, los inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de las plaquetas tales como imatinib, inhibidores de las serina/treonina quinasas (por ejemplo inhibidores de señales Ras/Raf tales como los inhibidores de la farnesilo transferasa, por ejemplo sorafenib (BAY 43-9006) y los inhibidores de señales celulares a través de quinasas MEK y/o AKT; (v) agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, [por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento de células endoteliales antivascular bevacizumab (Avastin™) e inhibidores de la tirosina quinasa del receptor del VEGF tales como 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1 -metilpipendin-4-ilmetoxi)quinazol¡na (ZD6474; Ejemplo 2 dentro de WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 dentro de WO 00/47212), vatalanib (PTK787; WO 98/35985) y SU11248 (sunitinib; WO 01/60814), y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina a?ß3 y angiostatina)]; (vi) agentes perjudiciales vasculares tales como combretastatina A4 y compuestos divulgados en las Solicitudes Internacionales de Patente WO 99/02166, WO 00/40529, WO ; (vii) terapias antisentido, por ejemplo aquellas que son dirigidas a los objetos mencionados anteriormente, tales como ISIS 2503, un agente antisentido anti-ras; (viii) aproximaciones a la terapia génica, incluyendo aproximaciones para reemplazar los genes aberrantes tales como las aproximaciones aberrantes p53 o la BRCA1 o BRCA2, GDEPT aberrantes (terapia con profármacos de enzimas dirigidas a los genes) tales como aquellas que usan citosina deaminasa, timidina quinasa o una enzima nitroreductasa bacteriana y aproximaciones para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o la radioterapia tales como la terapia génica resistente a múltiples fármacos; y (ix) aproximaciones de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo aproximaciones ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como la transfección con citocinas como la interleucina 2, interleucina 4 o el factor estimulador de colonias de granulocitos macrófagos, aproximaciones para disminuir la anergia de células T, aproximaciones usando células inmunes transfectadas tales como las células dendríticas transfectadas de citoquinas, aproximaciones usando líneas celulares tumorales transfectadas de citoquinas y aproximaciones usando anticuerpos antiidiotípicos. La invención será ahora adicionalmente explicada con referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos. A menos que se declare lo contrario, los materiales de partida estaban comercialmente disponibles. Todos los solventes y reactivos comerciales fueron de grado de laboratorio y fueron usados tal y como fueron recibidos. En los ejemplos los espectros 1H RMN fueron registrados en un instrumento Bruker DPX 300 (300 MHz), Bruker DRX 400 (400 MHz) o un instrumento Bruker DRX 500 (500 MHz). Los picos centrales de cloroformo-d (d? 7.27 ppm), dimetilsulfóxido-d6 (d? 2.50 ppm) o acetona-d6 (d? 2.05 ppm) fueron usados como referencias internas. Las siguientes abreviaturas han sido usadas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; br, amplio. La cromatografía en columna fue llevada a cabo usando gel de sílice (0.04-0.063 mm, Merck). En general, una columna Kromasilo KR-100-5-C18 de fase inversa (250 x 20 mm, Akzo Nobel) fue usada para la HPLC preparativa con mezclas de acetonitrilo y agua [conteniendo 0.1% de ácido trifluoroacético (TFA)] usadas como eluente a una tasa de flujo de 10 ml/min. Los siguientes métodos fueron usados para la cromatografía líquida (LC) / análisis espectral de masa (MS): HPLC: Agilent 1100 o Waters Alliance HT (2790 & 2795) Espectrómetro de Masa: Waters ZQ ESCi Columna HPLC La columna HPLC estándar usada es la Phemonenex Gemini C18 dµ?t?, 50 x 2 mm. métodos HPLC Acida Las fases móviles usadas son: Fase móvilo A: Agua Fase móvilo B: Acetonitrilo Fase móvilo C: 1% Acido Fórmico en Agua:MeCN (v/v) 50:50 Cada método es seguido por un rápido equilibrado usando una tasa de flujo de 5 mi durante 0.45 min. Cuatro métodos HPLC genéricos están disponibles: método ácido Monitor 5 Minutos Tiempo Fase móvil Fase móvil Fase móvil Curva Tasa de /min A: B: C: Flujo /mL/m¡n 0.00 95 0 5 1 1.1 4 0 95 5 6 1.1 4.5 0 95 5 6 1.1 método ácido temprano para los compuestos de elución temprana método ácido medio para los compuestos de elución media Tiempo Fase móvil Fase móvil Fase móvil Curva Tasa /min A: B: C: de Flujo /mL/min 0.00 95 0 5 1 1.1 0.01 67.5 27.5 5 6 1.1 4.5 27.5 67.5 5 6 1.1 método ácido tardío para los compuestos de elución tardía métodos HPLC Básica En algunos casos los métodos ácidos estándares pueden ser inadecuados para la ionización del compuesto o la separación cromatog ráfica requerida. En tales casos cuatro métodos HPLC Básica comparables están disponibles. Las fases móviles usadas son: Fase móvilo A: Agua Fase móvilo B: Acetonitrilo Fase móvilo D: 0.1% 880 Amoniaco en acetonitrilo Cada método es seguido por un rápido equilibrado usando una tasa de flujo de 5 mi durante 0.45 min. método Básico Monitor Minuto método Básico temprano para los compuestos de elución temprana Tiempo Fase móvil Fase móvil Fase móvil Curva Tasa /min A: B: D: de Flujo /mL/min 0.00 95 0 5 1 1.1 4 57.5 37.5 5 6 1.1 4.5 57.5 37.5 5 6 1.1 método Básico medio para los compuestos de elución media método Básico tardío para los compuestos de elución tardía El siguiente método fue usado para la cromatografía líquida (LC) / análisis espectral de masa (MS): Instrumento: Agilent 1100; Columna: Waters 'Symmetry' 2.1 x 30 mm; análisis espectral de masa usando ionización química (APCI); Tasa de flujo: 0.7 ml/min; Absorción Longitud de Onda: 254 nm; Solvente A: agua + 0.1% TFA; Solvente B: acetonitrilo + 0.1% TFA; Gradiente de Solvente: 15-95% Solvente B durante 2.7 minutos seguido por 95% Solvente B durante 0.3 minutos. Los siguientes métodos fueron usados para el análisis LC: método A: -Instrumento: Agilent 1100; Columna: Kromasilo C18 sílice de fase inversa, 100 x 3 mm, 5pm tamaño de partículas; Solvente A: 0.1% TFA/agua, Solvente B: 0.08% TFA/acetonitrilo; Tasa de flujo: 1 ml/min; Gradiente de solvente: 10-100% Solvente B durante 20 minutos seguido por 100% Solvente B durante 1 minuto; Absorción Longitud de Ondas: 220, 254 y 280 nm. En general, el tiempo de retención del producto fue notado. método B. -Instrumento: Agilent 1100; Columna: Waters 'Xterra' C8 sílice fase inversa, 100 x 3 mm, 5µ?t? tamaño de partículas; Solvente A: 0.015 amoniaco en agua, Solvente B: acetonitrilo; Tasa de flujo: 1 ml/min, Gradiente de Solvente: 10-100%) Solvente B durante 20 minutos seguido por 100% Solvente B durante 1 minuto; Absorción Longitud de Onda: 220, 254 y 280 nm. En general, el tiempo de retención del producto fue notado. Las siguientes abreviaturas son usadas aquí o dentro de los siguientes ejemplos ilustrativos: HPLC Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento HBTU 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluron¡o hexafluorofosfato; HATU 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N\N'- te trame til uro nio hexafluorofosfato; HOBT 1 -hidroxibenzotriazol; HOAT 1-hidrox¡-7-azabenzotriazol; NMP N-metilpirrolidin-2-ona; DMSO dimetilsulfóxido; DMF N,N-dimetilformamida; DMA N,N-dimetilacetamida; THF tetrahidrofurano; DME 1 ,2-dimetoxietano; DCCI diciclohexilcarbodiimida; MeOH metanol; MeCN acetonitrilo; DCM diclorometano; DIPEA N,N-diisopropiletilamina; DBU 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; RT temperatura ambiente (aproximadamente 17 a 25°C); tR tiempo de retención; miz proporción masa/carga. Los nombres químicos fueron generados por un programa el cual usó Lexichem Toolkit (v. 1.40) de OpenEye Scientific Software (www.eyesopen.com) para generar nombres IUPAC conformados. Ejemplo 1 : 1-Etil-3-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfol¡n-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fen'il]urea 4-[4-[(3S)-3-Metilmorfolih-4-il]-6- (met¡lsulfonilmetil)pirim¡din-2-il]anilina (100 mg, 0.28 mole) fue disuelta en dioxano (4 mi). Etilisocianato (0.109 mi, 1.38 mole) fue añadido y la reacción calentada a 70°C durante 4 horas. La reacción se completó y fue evaporada hasta secarse. El aceite resultante fue purificado por cromatografía, eluyendo con 10-50% etilo acetato en isohexano, para dar 3— eti I— 1 — [4— [4— [(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fenil]urea como un aceite amarillo pálido (113 mg, 94%). Espectro RMN: H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) 50.99 (t, 3H), 1.25 (d, 3H), 3.11 (q, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 6.18 (t, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.68 (s, 1H) Espectro LCEM: MH+ 434, tiempo de retención 1.37 min, método ácido 5 Min Los compuestos mostrados en la tabla fueron preparados de una manera análoga al 3— etil— 1 -[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfon¡lmet¡l)pirim¡d¡n-2-¡l]fenil]urea reaccionando el isocianato apropiado con la anilina apropiada.
Ejemplo 1a: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (d, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.8 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.25 (d, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.83 (s, 1H) Ejemplo 1b: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (d, 3H), 3.21 (s, 2H), 3.28-3.38 (m, 2H), 3.35 (t, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 4.50 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.31 (m, 2H) 7.47 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.91 (s, 1H) Ejemplo 1c: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.10 (d, 6H), 1.24 (d, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.64-3.66 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 4.18-4.21 (m, 1H), 4.49 (s, 3H), 6.08 (d, 1H), 6.79, (S, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.51 (s, 1H) Ejemplo 1d: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.25 - 1.27 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.35 - 3.36 (m, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.51 (d, 2H), 3.65 - 3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.98 - 4.02 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.12 - 7.16 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.92 (s, 1H) Ejemplo 1e: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.25 - 1.27 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.25 (t, 1H), 3.48 - 3.54 (m, 1H), 3.64 -3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.98 - 4.02 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.47 - 7.51 (m, 2H), 8.08 - 8.12 (m, 1H), 8.13 - 8.15 (m, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.17 (s, 1H) Ejemplo 1f: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (d, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.24-3.26 (m, 1H), 3.52 (t, 1H), 3.66 (t, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.99 - 4.02 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.52 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 7.48 (d, 2H), 8.08 - 8.15 (m, 2H), 8.34 (t, 1H), 8.79 (d, 1H), 9.15 (s, 1H) Ejemplo 1g: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.25 - 1.27 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.49 - 3.53 (m, 1H), 3.65 -3.69 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 2H), 7.47 - 7.51 (m, 2H), 7.96 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.42 (s, 1 H), 9.45 (d, 1 H) Ejemplo 1h: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (d, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.49 - 3.55 (m, 1H), 3.65 - 3.69 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.80 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.18 - 4.22 (m, 1H), 4.47 - 4.49 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.88 - 6.91 (m, 2H, 7.36 - 7.40 (m, 2H), 7.95 (s, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.23 (s, 1H) Ejemplo 1i: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) 51.27 (d, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.48 - 3.55 (m, 1H), 3.65 - 3.69 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.98 - 4.02 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.52 (s, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.14 - 7.21 (m, 2H), 7.56 - 7.60 (m, 2H), 7.61 - 7.64 (m, 1H), 8.57 - 8.59 (m, 1H), 9.21 - 9.21 (m, 1H), 9.70 (s, 1H), 10.52 (s, 1H) Ejemplo 1j: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) 51.12 (t, 3H), 1.25 - 1.26 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.22 - 3.24 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 3.64 - 3.67 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.50 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.48 - 8.51 (m, 1H), 9.11 (m, 1H), 9.41 (s, 1H) Prueba (a): Ejemplo (1) 0.0062 µ?; Ejemplo (1a) 0.062 µ ; Ejemplo (1b) 0.013 µ ; Ejemplo (1c) 0.078 µ?; Ejemplo (1d) 0.042 µ?; Ejemplo (1e) 0.32 µ?; Ejemplo (1f) 0.36 µ?; Ejemplo (1g) 0.96 µ?; Ejemplo (1h) 1.2 µ?; Ejemplo (1i) 0.55 µ?; Ejemplo (1j) 0.043 µ?. La preparación de las anilinas 4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4— il]— 6— (metilsulfon ¡lmetil)pirimidin— 2— il]anilina y 2-fluoro-4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-i I] a n i I i n a es descrita a continuación. 4-r4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-¡n-6-(met¡lsulfonilmetil)pirimidin-2-illanilina tere-butilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fenil]carbamato (1.09 g, 2.35 mole) fue disuelto en metanol (5 mi) e hidrógeno cloruro en dioxano 4M (5 mi) fue añadido. La solución fue agitada a temperatura ambiente toda la noche, luego la mezcla fue evaporada hasta obtener un aceite marrón oscuro y disuelta en etilo acetato (10 mi). Agua (5 mi) fue añadida seguido por la adición de solución de bicarbonato de sodio hasta que un pH neutro fue logrado (~2 mi). Las fases fueron separadas y la fase orgánica lavada con agua (10 mi). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y evaporada hasta obtener una espuma amarilla pálida (805 mg). Espectro RMN: H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.23 (3H, d), 3.31 (3H, s), 3.5 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.78 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.49 (2H, m), 5.57 (2H, s), 6.61 (2H, d), 6.68 (1H, s), 8.08 (1 H, d) Espectro LCEM: MH+ 363, tiempo de retención 1.02 min, método ácido 5 Min tere-butilo N-r4-r4-r(3S)-3-metilmorfol¡n-4-¡n-6- (met¡lsulfonilmetil)pirimidin-2-iHfenincarbamato 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidina (1.0 g, 3.27 mole) fue disuelta en una solución de 18% DMF en una mezcla de 7:3:2 DME:agua:etanol (7 mi). Acido [4-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonilamino]fenil]borónico (1.165 g, 4.91 mole), solución de carbonato de sodio 2M (4 mi) y catalizador de diclorobis(trifenilfosfina) paladio (115 mg, 0.16 mole) fueron luego añadidos a la solución y refluidos a 90°C durante 5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente luego particionada entre etilo acetato y agua. Los productos orgánicos fueron secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y concentrados hasta secarse. El aceite crudo fue disuelto en diclorometano y filtrado para eliminar el material insoluble. Un sólido beige se precipitó de los filtrados y los filtrados fueron filtrados nuevamente. El sólido fue analizado y resultó ser el exceso de ácido borónico y los filtrados contenían el producto y algunas impurezas. Los filtrados fueron purificados por cromatografía en sílice, eluyendo con 0-40% etilo acetato en isohexano, para dar el compuesto deseado como un aceite naranja (530 mg). Espectro LCE : MH+ 463, tiempo de retención 2.23 min, método ácido 5 Min 2-cloro-4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-il1-6-(metilsulfonilmetil)pirimidina 2,4-dicloro-6-(metilsulfonilmetil)pirimidina (30 g, 0.13 mol) fue disuelta en diclorometano y agitada (bajo nitrógeno) a -5°C.
Trietilamina (17.4 mi, 0.13 mol) fue añadida para dar una solución marrón clara. (3S)-3-Metilmorfolina fue disuelta en d iclorometa no y añadida en forma de gotas manteniendo la reacción por debajo de -5°C. El baño de enfriamiento fue luego eliminado y la mezcla agitada durante 1 hora. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 2 horas, luego la mezcla de reacción fue lavada con agua, secada y luego evaporada. El material crudo fue purificado por HPLC preparativa para dar el material deseado como un sólido (19.3 g). Espectro R N: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 61.21 - 1.23 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.19 - 3.26 (m, 1H), 3.42 - 3.49 (m, 1H), 3.58 - 3.62 (1H, m), 3.73 (d, 1H), 3.92 - 3.96 (m, 2H), 4.27 - 4.31 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 6.92 (s, 1H) Espectro LCEM: MH+ 306, tiempo de retención 1.42 min, método ácido 5 Min 2.4-dicloro-6-(metilsulfonilmetil)pir¡midina 6-(metilsulfonilmet¡l)-1 H-pirimidina-2,4-diona (132 g, 0.65 mol) fue añadida a oxicloruro de fósforo (1.2 L) y la mezcla calentada hasta reflujo durante 16 horas, luego enfriada hasta temperatura ambiente. El exceso de oxicloruro de fósforo fue eliminado al vacío, el residuo azeotropizado con tolueno (2 x 500 mi) y disuelto en diclorometano. Esta mezcla fue luego vertida lentamente sobre hielo (4 L) y agitada durante 20 minutos, luego extraída con diclorometano (3 x 1 L) (el material negro insoluble fue filtrado y desechado) y etilo acetato (2 x 1 L). Los extractos fueron combinados, secados, luego evaporados para dejar el material deseado como un sólido marrón oscuro (51 g). El material fue usado sin purificación adicional. Espectro RMN: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 53.13 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.87 (s, 1 H) Espectro LCEM: MH+ 239, tiempo de retención 1.21 min, método ácido 5 Min 6-(metilsulfonilmetil)-1 /-/-pirimidina-2 ,4-diona 6-(clorometil)-1 /-/-pirimidina-2, 4-diona (175 g, 1.09 mol) fue disuelta en DMF (2 L) y sal sódica del ácido metanosulfínico (133.5 g, 1.31 mol) fue añadida. La reacción fue calentada hasta 125°C durante 2 horas luego se dejó enfriar y la suspensión filtrada y concentrada al vacío para dar un sólido amarillo. El material crudo fue lavado con agua, filtrado, luego triturado con tolueno. El sólido fue filtrado luego triturado con isohexano para dejar el compuesto deseado como un sólido amarillo (250 g). El material fue usado sin purificación adicional. 6-(clorometil)-1 H-pirim¡dina-2,4-diona es un material comercialmente disponible. 2-fluoro-4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin— 2— il]anilina 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-M]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidina (860 mg) fue disuelta en 18% DMF en 7:3:2 DM E:agua:etanol (21 mi volumen total del solvente). 4-Pinacolato boro-2-fluoroanilina (1.005 g), carbonato de sodio 2M (4 mi) y diclorobis(trifenilfosfina) paladio (99 mg) fueron luego añadidos a la solución y calentados bajo reflujo a 90°C durante 5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción fue particionada entre DCM (50 mi) y agua (50 mi). El extracto orgánico fue secado sobre sulfato de magnesio, filtrado y concentrado al vacío. El aceite marrón fue disuelto en diclorometano, filtrado para eliminar el material fino y cargado sobre un acompañante para la purificación usando 0-50% etilo acetato en gradiente de isohexano durante 20 minutos. El producto purificado fue obtenido como un aceite amarillo pálido. Espectro LCEM: MH+ 381, tiempo de retención 1.32 min, método ácido 5 Min 5— G4— T(3S)— 3— metí Imorfolin— 4— ill— 6— (metilsulfonilmeti I) pi r¡ midin— 2-il1piridin-2-amina 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidina (363 mg, 1.19 mole) fue disuelta en una solución de 18% DMF en una mezcla de 7:3:2 DME:agua:etanol (7ml). 5-(4,4,5,5-Tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (496 mg, 2.25 mole), solución de carbonato de sodio 2M (2 mi) y diclorobis(trifenilfosfina) paladio (42 mg) fueron añadidos a la solución y esta fue calentada bajo reflujo a 90°C durante 90 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción fue particionada entre etilo acetato (50 mi) y agua (50 mi), los productos orgánicos secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y concentrados al vacío para dar el producto deseado como un aceite amarillo (410 mg) el cual fue usado sin purificación adicional. Espectro LCEM: MH+ 364, tiempo de retención 0.89 min, método ácido 5 Min 2-metoxí-4-r4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-il1-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-illan¡lina 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidina (700 mg, 2.29 mole) fue disuelta en una solución de 18% DMF en una mezcla de 7:3:2 DME:agua:etanol (7ml). ácido (4-Amino-3-metoxi-fenil)borónico (574 mg, 3.43 mole), solución de carbonato de sodio 2M (4 mi) y diclorobis(trifenilfosfina) paladio (81 mg) fueron luego añadidos a la solución y refluidos a 90°C durante 1 hora. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente luego fue particionada entre etilo acetato (50 mi) y agua (50 mi), los productos orgánicos fueron secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y concentrados al vacío. El residuo fue disuelto en diclorometano y filtrado para eliminar el material insoluble. Los filtrados fueron purificados usando un acompañante. Espectro RMN: H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) 51.24 (d, 3H), 3.17 - 3.21 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 3.64 - 3.67 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.46 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.68 - 6.70 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.97 (s, 1H) Espectro LCEM: MH+ 393, tiempo de retención 1.17min, método ácido 5 min Ejemplo 2: N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6- (metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fenil]azetidina-1-carboxamida Solución de fosgeno 20% en tolueno (0.245 mi, 0.50 mole) fue diluida con diclorometano (0.5 mi). 4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]anilina (150 mg, 0.41 mole) fue disuelta en diclorometano (2 mi) y piridina (0.5 mi). Esto fue añadido a la solución de fosgeno en forma de gotas durante 2 minutos. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego azetidina (0.034 mi, 0.50 mole) fue añadida y la mezcla agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción fue particionada entre agua y etilo acetato (25 mi de cada uno). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y evaporada hasta secarse. El aceite amarillo fue purificado por cromatografía, eluyendo con 10-70% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado como una espuma amarilla (50 mg, 25%). Espectro RMN: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (d, 3H), 2.16 - 2.24 (m, 2H), 3.19 - 3.23 (m, 4H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.99 (t, 5H), 4.17 (s, 1H), 4.49 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 7.62 - 7.64 (m, 2H), 8.20 - 8.23 (m, 2H), 8.57 (s, 1 H) Espectro LCEM: MH+ 446, tiempo de retención 1.37 min, método ácido 5 Min Los siguientes compuestos fueron preparados de una manera análoga a N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fenil]azetidina-1-carboxamida a partir de 4-[4-[(3S)-3-meti lmorfolin-4-il]-6- (metilsulfonilmetil)pirirriidin— 2— il]anilina y la amina apropiada.
Ejemplo 2a: H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (d, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.23 - 3.27 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.51 (s, 4H), 3.53 (m, 1H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.98 - 4.02 (m, 1H), 4.17 - 4.21 (m, 1H), 4.50 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 8.21 - 8.23 (m, 2H), 8.47 (s, 1H) Ejemplo 2b: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d1.24 - 1.26 (m, 3H), 2.96 (s, 6H), 3.21 (s, 3H), 3.25 (d, 1H), 3.48 - 3.54 (m, 1H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.98 - 4.02 (m, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.49 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 8.20 - 8.23 (m, 2H), 8.50 (s, 1H) Ejemplo 2c: H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d1.25 - 1.27 (m, 3H), 2.97 (s, 6H), 3.18 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.48 - 3.55 (m, 1H), 3.65 - 3.69 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.98 - 4.02 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.91 - 7.94 (m, 2H), 8.00 (s, 1H) Ejemplo 2d: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) 61.25 (d, 3H), 2.66 - 2.67 (d, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.23 (d, 1H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 6.08 (q, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.49 - 7.53 (m, 2H), 8.20 - 8.22 (m, 2H), 8.76 (s, 1H) Ejemplo 2e: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) 51.24 - 1.26 (m, 3H), 2.69 (d, 3H), 3.23 - 3.24 (m, 1H), 3.26 - 3.27 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 3.64 - 3.67 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 4.16 - 4.20 (m, 1 H), 4.50 (s, 2H), 6.57 (q, 1H), 6.82 (s, 1H), 8.02 - 8.09 (m, 1H), 8.05 - 8.07 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.55 (d, 1H) Ejemplo 2f: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) 51.25 - 1.27 (m, 3H), 2.96 (s, 6H), 3.20 (s, 3H), 3.48 - 3.55 (m, 1H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.98 - 4.02 (m, 1H), 4.21 (t, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 8.02 - 8.11 (m, 2H), 8.15 (s, 1H) Prueba (a): Ejemplo (2) 0.31 µ?; Ejemplo (2a) 2.3 µ?; Ejemplo (2b) 0.29 µ?; Ejemplo (2c) 1.2 µ?; Ejemplo (2d) 0.0068 µ?; Ejemplo (2e) 0.038 µ?; Ejemplo (2f) 1.7 µ?. Ejemplo 3: 1-r2-metil-4-r4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-¡n-6-(metilsulfonilmetil)pirimidi ?-2-iHfen i ?-3-feni l-urea 2-metil-4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-M]anilina (130 mg, 0.34 mole) fue disuelta en 1,4-dioxano (4 mi). Fenilisocianato (0.038 mi, 0.34 mole) fue añadido y la reacción calentada a 75°C durante 3 horas. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y el residuo resultante triturado con etilo acetato para dar el compuesto deseado como un sólido color crema (42 mg). Espectro RMN: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 61.25 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.23 - 3.26 (m, 1H), 3.48 - 3.55 (m, 1H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.50 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.97 - 7.01 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.47 - 7.50 (m, 2H), 8.08 (s, 2H), 8.13 (d, 2H), 9.13 (s, 1H).
Espectro LCEM: MH+ 496, tiempo de retención 2.08 minutos, método ácido 5 Min El siguiente compuesto fue preparado de una forma análoga a partir de la anilina e isocianato apropiados.
Ejemplo 3a: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 51.07 (t, 3H), 1.25 (d, 3H), 3.09 - 3.14 (m, 2H), 3.19-3.24 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.97 - 4.01 (m, H), 4.17 - 4.20 (m, 1H), 4.50 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.87 - 7.90 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.21 - 8.24 (m, 1H) Ejemplo 3b: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d1.26 (d, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.25 (d, 1H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.98-4.02 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 8.24-8.27 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.34-8.37 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.52 (s, 1 H) Ejemplo 3c: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 51.27 (d, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.49-3.56 (m, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.99-4.03 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.53 (s, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.82 (s, 1H) Ejemplo 3d: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 51.25 (d, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.52 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.44 (m, 4H), 8.33 (s, 1H), 8.35 (s, 2H) Prueba (a): Ejemplo (3) 1.5 µ?; Ejemplo (3a) 0.1 µ?; Ejemplo (3b) 0.44 µ?; Ejemplo (3c) 3.3 µ?; Ejemplo (3d) 2.9 µ?.
La preparación de 2-metil-4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]anilina es descrita a continuación. 2-Met¡l-4-r4-r(3S)-3-met¡lmorfolin-4-il1-6-(metilsulfon¡lmetil)pirimidin-2-il1anilina 4-bromo-2-metilanilina (1.00 g, 5.37 mole), acetato de potasio (1.59 g, 16.1 mole) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tet ra metí 1-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 ,3,2-dioxaborolano (1.64 g, 6.45 mole) fueron disueltos en 1,4-dioxano (20 mi) y la solución desgasificada durante 5 minutos. Diclorobis(trifenilfosfina)paladio (264 mg, 0.32 mole) fue añadido y la reacción agitada a 90°C durante 4 horas. 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidina (1.65 g, 5.37 mole), etanol (1.5 mi), solución acuosa de carbonato de sodio 2M (3 mi) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (264 mg) fueron añadidos. La reacción fue mantenida a 90°C durante 18 horas luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Agua (15 mi) y etilo acetato (15 mi) fueron añadidos y la mezcla fue filtrada para eliminar las impurezas insolubles. Las fases fueron separadas y la capa acuosa extraída con una segunda porción de etilo acetato (15 mi). Los productos orgánicos combinados fueron secados (MgS04) y concentrados al vacío. El residuo fue cromatog rafiado en sílice, eluyendo con 0—3% metanol en DCM, para dar el compuesto deseado como una espuma beige (290 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 Hz, DMSO-d6) 61.22 - 1.24 (m, 3H), 3.16 - 3.19 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.46 - 3.52 (m, 1H), 3.62 - 3.66 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.96 - 4.00 (m, 1H), 4.14 - 4.18 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.91 - 7.94 (m, 2H) Espectro LCEM: MH+ 377, tiempo de retención 1.21 min, método ácido 5 Min La preparación de 2-cloro-4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]— 6— (metilsulfonilmetil)pirim id i n— 2— i l]a n i I i n a es descrita a continuación . 2-cloro-4-r4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-il1-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il1anilina 4-bromo-2-cloroanilina (1.00 g, 4.84 mole), acetato de potasio (1.58 g, 14.5 mole) y bis(pinacolato)diboro (1.64 g, 5.81 mole) fueron disueltos en 1,4-dioxano (20 mi). La solución fue desgasificada bajo nitrógeno durante 5min. [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno] (213 mg, 0.29 mole) fue añadido. La reacción fue agitada a 90°C durante 4 horas. Etanol (1.5 mi), 2-cloro-4-[(3S)-3-met¡lmorfolin-4-il]-6- (metilsulfonilmetil)pirimidina (1.49 g, 4.84 mole), solución de carbonato de sodio 2M (5.4 mi) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] (213 mg) fueron añadidos y el calentamiento se continuó durante 18 horas. La reacción fue evaporada hasta secarse y el residuo particionado entre agua (15 mi) y etilo acetato (15 mi). La mezcla fue filtrada para eliminar el material insoluble, las fases fueron separadas y la capa acuosa fue lavada con etilo acetato (15 mi). Los productos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de magnesio y evaporados hasta obtener un aceite amarillo. El producto crudo fue purificado por cromatografía en sílice, eluyendo con 0-4% metanol en DCM, para dar el material deseado como una espuma color crema (1.1 g).
Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d1.22-1.24 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.19-3.21 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.62-3.65 (m, 1H), 3.77 (d , 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 4.13-4.17 (m, 1H), 4.46 (s, 3H), 5.82 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.14 (d, 1H) Espectro LCEM: MH + 397, tiempo de retención 1.64 min, método ácido 5 Min La preparación de 3-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)p¡rimidin-2-il]aniiina es descrita a continuación. 3-f4-f(3S)-3-metilmorfolin-4-¡ll-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-inanilina 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidina (1.50 g, 4.91 mole) fue disuelta en 18% DMF en 7:3:2 dimetoxietano:agua:etanol (15 mi), ácido (3-aminofenil)borónico (1.01 g, 7.36 mole), carbonato de sodio 2M (5 mi) y diclorobis(trifenilfosfina) paladio (173 mg, 0.25 mole) fueron añadidos a la solución. La reacción fue refluida a 90°C durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno luego la reacción se dejó enfriar y fue particionada entre etilo acetato (50 mi) y agua (50 mi). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y sometida a vacío hasta secarse. El aceite marrón resultante fue disuelto en DCM y filtrado para eliminar el material insoluble luego el filtrado fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 0-4% metanol en DCM, para dar el producto deseado como un aceite amarillo (1.61 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 61.24-1.26 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.19-3.26 (m, 1H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.77-3.80 (m, 1H), 3.99 (d, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.49 (s, 3H), 6.67-6.70 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.57-7.58 (m, 1H), 7.96 (s, 1H) Espectro LCEM: MH + 364, tiempo de retención 0.93 min, método ácido 5 Min La preparación de N-metil-4-[4-[(3S)-3-rnetilmorfolin-4-i I]— 6— ( m eti I sulfonilmetil)pirimidin— 2— iijanilina es descrita a continuación. N-metil-4-r4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il1anilina 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6- (metilsulfonilmetil)pirimidina (1.01 g, 3.30 mole) fue disuelta en 18% DMF en 7:3:2 dimetoxi etano:agua:etanol (7 mi). N-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1.00 g, 4.29 mole), solución de carbonato de sodio 2M (4 mi) y diclorobis(trifenilfosfina) paladio (116 mg, 0.16 mole) fueron añadidos a la solución. La reacción fue refluida a 90°C durante 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno luego la mezcla se dejó enfriar y fue particionada entre etilo acetato (30 mi) y agua (30 mi). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada hasta secarse. El aceite marrón fue disuelto en DCM y filtrado para eliminar el material insoluble luego el filtrado fue cromatog rafiado en sílice, eluyendo con 0-4% metanol en DCM, para dar el producto deseado como una espuma amarilla (1.12 g, 90%). Espectro RMN: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 01.23 (d, 3H), 2.74 (d, 3H), 3.06-3.17 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.46-3.52 (m, 1H), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 6.14 (q, 1H), 6.57-6.61 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 8.10-8.13 (m, 2H). Espectro LCEM: MH + 377, tiempo de retención 1.33 min, método ácido 5 Min Ejemplo 4: 1-etil-3-[2-fluoro-4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfon¡lmetil)pirimidin-2-il]fenil]urea Bis(triclorometil) carbonato (44 mg, 0.16 mole) fue disuelto en DCM (0.25 mi) para dar una solución incolora. 2-fluoro-4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-i I] a n M i n a (140 mg, 0.39 mole) fue disuelta en DCM (2.0 mi) y piridina (0.2 mi). La solución resultante fue añadida en forma de gotas a la solución de bis(triclorometil) carbonato a 0°C y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente luego fue agitada durante 10 minutos. Etilamina (2M en THF, 0.5 mi, 1.0 mole) fue añadida y la mezcla agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Agua (5 mi) fue añadida y la capa acuosa fue extraída con DCM (5 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04) y concentradas al vacío. El aceite crudo fue purificado por HPLC preparado para dar el material deseado como un sólido blanco (149 mg, 84%). Espectro RMN: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 61.08 (t, 3H), 1.25 (d, 3H), 3.13 - 3.18 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.22 - 3.27 (m, 1H), 3.47 - 3.53 (m, 1H) 3.63 - 3.67 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 4.16 - 4.20 (m, 1H), 4.49 (m, 3H), 6.68 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 8.01 - 8.08 (m, 2H), 8.29 (t, 1H), 8.47 (d, 1H) Espectro de Masa: Los siguientes compuestos fueron preparados de una forma análoga usando la anilina y aminas apropiadas.
* Cromatografiado en sílice, eluyendo con 0 - 5% metanol n DCM Ejemplo 4a: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 51.25 (d, 3H), 2.16 - 2.24 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.23 - 3.26 (m, 1H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 3.63 - 3.67 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 4.00 (t, 5H), 4.19 (d, 1H), 4.50 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.83 - 7.87 (m, 1H, 8.04 (d, 1H6), 8.08 - 8.10 (m, 1H), 8.18 (s, 1H) Ejemplo 4b: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 61.12 (d, 6H), 1.25 (d, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.24 (d, 1H), 3.47 - 3.53 (m, 1H), 3.63 - 3.67 (m, 1H), 3.74 - 3.82 (m, 2H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.49 (s, 3H), 6.63 (d. 1H), 6.81 (s, 1H), 8.01 - 8.08 (m, 2H), 8.29 (t, 1H), 8.37 (d, 1H) Ejemplo 4c: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d1.25 - 1.26 (m, 3H), 2.66 - 2.67 (m, 3H), 3.18 (d, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.48 - 3.55 (m, 1H), 3.65 - 3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.98 - 4.02 (m, 1 H) 4.19 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.79 (s, H.), 6.85 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.22 - 8.24 (m, 1H) Ejemplo 4d: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d1.24 (d, 3H), 3.19 - 3.24 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.47 - 3.53 (m, 1H), 3.63 - 3.67 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.49 (s, 3H), 6.27 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 2H), 8.19 - 8.23 (m, 2H), 8.78 (s, 1H) Ejemplo 4e: H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d1.25 - 1.26 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 3.28-3.21 (m, 2H), 3.38 - 3.40 (m, 2H), 3.51 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.00 (d, 1H), 4.17 - 4.21 (m, 1H), 4.50 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.88 - 7.90 (m, 2H), 8.22 - 8.24 (m, 1H), 8.26 (1s, H) Ejemplo 4f: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d1.24 - 1.26 (m, 3H.). 2.97 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.23 - 3.26 (m, 1H), 3.47 - 3.56 (m, 5H), 3.64 - 3.67 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 4.17 - 4.21 (m, 1H), 4.50 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 8.02 - 8.10 (m, 2H), 8.41 (s, 1H) Ejemplo 4g: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d1.25 (d, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 3.51 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.50 (s, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.87 (t, 1H), 8.02 - 8.09 (m, 2H), 8.29 (t, 1H), 8.63 (d, 1H) Prueba (a): Ejemplo (4) 0.031 µ?; Ejemplo (4a) 1 µ?; Ejemplo (4b) 0.14 µ?; Ejemplo (4c) 0.8 µ?; Ejemplo (4d) 0.17 µ?; Ejemplo (4e) 0.6 µ?; Ejemplo (4f) 0.68 µ?; Ejemplo (4g) 0.83 µ?. Ejemplo 5: 1-etil-3-[4-[4-(hidroximetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fen¡l]urea 1-[4-[4-[(dimetil-terc-bu til-si l¡l)ox¡meti l]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-etil-urea (104 mg) fue disuelta en THF (10 mi) y TBAF (solución 1.0 M, 0.22 mi) fue añadido. La reacción se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se pasó por una columna SCX-2. La columna fue lavada con metanol y el material deseado eluido con amoniaco 7N en metanol. Las fracciones fueron concentradas al vacío para dar el compuesto deseado (76 mg) como un sólido blanco. Espectro R N: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d1.07 (3H, t), 1.23 (3H, d), 3.11 - 3.16 (2H, m), 3.19 - 3.23 (1H, m), 3.49 (1H, d), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.16 (1H, d), 4.45 (2H, d), 4.48 (1H, s), 5.38 (1H, s), 6.14 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.46 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.62 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 372. Prueba (a): 0.063 µ?. La preparación de 1 -[4-[4-[(dimetil-terc-butil-silil)oximetil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-etil-urea es descrita a continuación. 1 -G4-G4-G (di metil-terc-bu til-si lihoxi metí I1-6-K3S )-3-metilmorfolin-4-inpirimidin-2-infenil1-3-etil-urea 4-[4-[(dimetil-terc-butil-silil)oximetil]-6-[(3S)-3-metil mo rfol i n— 4— i l]p i rim id i n— 2— il]anilina (250 mg) füe disuelta en 1,4-dioxano (4 mi) y etilo isocianato (0.144 mi) fue añadido. La reacción fue calentada hasta 120°C durante 1 hora en un reactor de microondas. La reacción fue concentrada al vacío luego el residuo cromatog rafiado en sílice, eluyendo con 2.5% metanol en DCM, para dar el compuesto deseado (106 mg) como un sólido blanco. Espectro de masa: M + H+ 486. 4-r4-r(dimetil-terc-butil-silil)oximetin-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-illpirimidin-2-illanilina [2-(4-aminofenil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-¡l]metanol (1.54 g) fue disuelto en DCM (60 mi) y terc-butildiemetilsililcloruro (928 mg) e imidozol fue añadido. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 0.5 horas antes de ser filtrada y concentrada al vacío. El residuo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 1% metanol en DCM, para dar el compuesto deseado (1.61 g) como un sólido blanco. Espectro RMN: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) 50.12 - 0.13 (6H, m), 0.94 - 0.95 (9H, m), 1.21 (3H, d), 3.13 - 3.20 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.13 (1H, d), 4.37 - 4.39 (1H, m), 4.60 (2H, s), 5.48 (2H, d), 6.50 (1H, s), 6.57 - 6.59 (2H, m), 8.02 - 8.04 (2H, m) Espectro de masa: M + H+ 415. [ 2-(4-AminofenH)-6-G(3S)-3-metilmorfolin-4-¡Hpirim¡din-4-¡l^metanol tere-butilo N-[4-[4-(hidroximetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato (1.20 g) fue disuelto en hidrógeno cloruro 4M en dioxano (5 mi) y dioxano (5 mi). La reacción fue agitada durante 18 horas, luego DCM (10 mi) fue añadido para ayudar a solubilizar el material. La reacción fue agitada a 40°C durante unas 18 horas adicionales, luego evaporada hasta secarse. El sólido fue suspendido en DCM (20 mi) y una mezcla de una solución saturada acuosa de hidrógeno carbonato de sodio (6 mi) y agua (4 mi) fue añadida. Los productos orgánicos fueron separados, secados (MgS04) y concentrados al vacío para dar el compuesto deseado (648 mg) como un sólido amarillo pálido. Espectro RMN: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) 51.21 (3H, d), 3.16 (1H, d), 3.48 (1H, d), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.13 (1H, d), 4.41 (2H, d), 4.45 (1H, s), 5.32 (1H, t), 5.47 (2H, s), 6.57 - 6.59 (3H, m), 8.02 - 8.04 (2H, m) Espectro de masa: M + H+ 301. ferc-butilo N-r4-r4-(hidroximetil)-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-illpirimidin— 2— ¡11 fe nillcarb amato Una mezcla de [2-cloro-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]p¡r¡midin-4-il]metanol (2.44 g), ácido (4-Boc-aminofenil)borónico (4.76 g), solución 2M de carbonato de sodio (10 mi) y una mezcla de solventes (18% DMF en 7:3:2 DME: Agua: Etanol) (35 mi) fue desgasificada. Diclorobis(trifenilfosfina) paladio (300 mg) fue añadido y la reacción calentada a 80°C durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar y fue concentrada al vacío. El residuo fue particionado entre etilo acetato (200 mi) y agua (200 mi), los productos orgánicos lavados con salmuera (100 mi) y secados (MgS04). El material crudo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 2.5% metanol en DCM, para dar el compuesto deseado (4.00 g) como un sólido blanco. Espectro de masa: M + H+ 401. r2-cloro-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-illpirimidin-4-il1metanol Metilo 2-cloro-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina-4-carboxilato (3.15 g) fue disuelto en THF seco (20 mi) y enfriado hasta 0°C bajo nitrógeno. A esto es añadida en forma de gotas una solución de borohidruro de litio (2.0M en THF, 6.09 mi). La solución se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y agitada durante 1 hora. La reacción fue apagada con agua (20 mi) y luego evaporada hasta secarse. El residuo fue disuelto en etilo acetato (150 mi) y lavado con agua (150 mi) seguido por salmuera (50 mi). Los productos orgánicos fueron concentrados al vacío para dar el compuesto deseado (2.44 g) como un sólido blanco. Espectro RMN: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.20 - 1.21 (3H, m), 3.18 - 3.22 (1H, m), 3.40 - 3.47 (1 H, m), 3.56 - 3.60 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.91 - 3.94 (1H, m), 3.98 (1H, d), 4.35 (3H, d), 5.51 (1 H, t), 6.74 (1 H, s) Espectro de masa: M + H+ 244. Metilo 2-cloro-6-f(3S)-3-metilmorfolin-4-iHpirimidina-4-carboxilato Metilo 2 ,6-dicloropirimidina-4-carboxilato (5.00 g) fue disuelto en DCM (120 mi). (3S)-3-metilmorfolina (2.49 g) disuelta en trietilamina (3.70 mi) y DCM (10 mi) fue añadida en forma de gotas a la solución durante 10 minutos. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, luego la mezcla fue concentrada al vacío y disuelta en DCM (300 mi). Los productos orgánicos fueron lavados con agua (150 mi) y secados (MgS04). El material crudo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 2.5% metanol en DCM, para dar el compuesto deseado (3.15 g) como un sólido blanco. Espectro RMN: H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.22 - 1.24 (3H, m), 3.25 (1H, d), 3.41 - 3.48 (1H, m), 3.57 - 3.61 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.87 (3H, s), 3.91 - 3.95 (1H, m), 4.25 (1H, s), 4.45 (1H, s), 7.29 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 272. Ejemplo 6: 1- [4-[4-(h¡droximet¡l)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin- 2- il]fenil]-3-fen i l-urea 1 — (4— bromo— fenil)— 3— fenil— urea (960 mg), acetato de potasio (969 mg), bis(pinacolato)diboro (1.01 g) fueron disueltos en 1,4 dioxano (50 mi). La solución fue desgasificada durante 5 minutos, luego aducto de 1,1'-bis(difenilfosfíno)ferrocenodicloropaladio(ll) dicloro metano fue añadido (162 mg) y la reacción fue calentada hasta 80°C durante 3 horas. Además aducto de 1,1'-bis(d¡fenilfosf¡no)ferrocenodicloropaladio(ll) d ¡cloróme ta no fue añadido (162 mg) y la reacción fue agitada a 80°C durante otras 3 horas. [2-cloro-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il]metanol (803 mg), etanol (3.75 mi), solución de carbonato de sodio 2M (6.9 mi) y aducto 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(ll) dicloro metano (162 mg) fueron añadidos y el calentamiento se continuó durante 16 horas. Más etanol (5 mi) y aducto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(l I) diclorometano (162 mg) fueron añadidos y la reacción se dejó agitar durante otras 5 horas antes de dejarse enfriar y ser neutralizada con ácido clorhídrico 2M. La mezcla de reacción fue pasada a través de tres columnas SCX-2, cada vez cargando la muestra y lavando con metanol, luego eliminando el material deseado con amoniaco 7N en metanol. La solución fue concentrada al vacío, y el residuo cromatografiado en sílice, eluyendo con 5% metanol en DCM, para dar el material deseado (398 mg) como un sólido blanco. Espectro RMN: 1H RMN (DMSO-d6) d1.24 (3H, d), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.47 (2H, d), 4.50 (1H, s), 5.39 (1H, t), 6.68 (1H, s), 6.97 - 7.01 (1H, m), 7.28 - 7.31 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.46 - 7.48 (2H, m), 7.52 - 7.56 (2H, m), 8.25 - 8.27 (2H, m), 8.68 (1H, s), 8.87 (1H, s) Espectro de masa: M + H + 419.
Prueba (a): 0.56 µ?. La preparación de [2-cloro-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin— 4— il]metanol fue descrita anteriormente. Ejemplo 7: 3_[4_[4-(metilsulfon¡lmetil)-6-morfolin-4-il-p¡rimidin-2-il]fenil]-1 -propan-2-il-urea 4-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-iljanilina (70 mg, 0.2 mole) e isoproilisocianato (0.1 mi, 1 mole) fueron calentados en dioxano (2 mi) a 70°C durante 4 horas. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo triturado con etilo acetato. La suspensión fue filtrada y el sólido objeto lavado con etilo acetato y dietilo éter, luego secado al vacío a 60°C toda la noche para producir el compuesto del título (38 mg). Espectro LCEM: MH+ 434, Tiempo de retención 1.66 min, método: Básico Monitor Espectro RMN: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) 61.11 ?(<_, 6H), 3.2 (s, 3H), 3.7 (m, 8H), 3.76 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 6.05 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.2 (d, 2H), 8.54 (s, 1H) Los siguientes compuestos fueron preparados de una forma análoga a partir de XXX usando el isocianato apropiado.
* Los compuestos fueron purificados adicionalmente por HPLC preparado.
Ejemplo 7a: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d2.25 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.71 (s, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.6 (s, 1H), 8.88 (s, 1H) Ejemplo 7b: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 53.22 (s, 3H), 3.70 (s, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.28 (d, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.95 (s, 1H) Ejemplo 7c: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 63.21 (s, 3H), 3.72 (s, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.65 (m, 4H), 8.3 (d, 2H), 9.40 (s, 1H), 9.13 (s, 1H) Ejemplo 7d: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 62.23 (s, 6H), 3.21 (s, 3H), 3.72 (bs, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.64 (s, 1 H), 6.85 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.28 (d, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.92 (s, 1 H) Ejemplo 7e: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 63.21 (s, 3H), 3.72 (s, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.3 (d, 2H), 8.38 (s, 1H), 9.60 (s, 1H) Ejemplo 7f: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 63.22 (s, 3H), 3.70 (bs, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.90 (s, 1H) Ejemplo 7g: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO- d6) 63.21 (s, 3H), 3.72 (s, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.95 (s, 1H), 9.05 (s, 1H) Ejemplo 7i: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 63.22 (s, 3H), 3.70 (bs, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.28 (d, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.95 (s, 1H) Ejemplo 7j: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 60.88 (m, 3H), 1.39 (m, 4H), 1.43 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.70 (bs, 8H), 4.47 (s, 2H), 6.2 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.66 (s, 1H) Ejemplo 7m: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 51.05 (t, 3H), 3.12 (q, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.7 (bs, 8H), 4.46 (s, 2H), 6.19 (t, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.69 (s, 1H) Ejemplo 7n: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 50.87 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.70 (bs, 8H), 4.45 (s, 2H), 6.14 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.69 (s, 1H) Ejemplo 7o: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 51.19 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.70 (bs, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.92 (s, 1H) Ejemplo 7p: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 53.20 (s, 3H), 3.70 (bs, 8H), 4.31 (d, 1H), 4.47 (s, 2H), 6.28 (d, 1h), 6.40 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.77 (s, 1 H) Ejemplo 7q: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 52.98 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.70 (bs, 8H), 4.47 (s, 2H), 6.29 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.80 (s, 1 H) Prueba (a): Ejemplo (7) 0.17 µ?; Ejemplo (7a) 0.28 µ?; Ejemplo (7b) 0.42 µ ; Ejemplo (7c) 1.7 µ?; Ejemplo (7d) 2.6 µ?; Ejemplo (7e) 2.6 µ?; Ejemplo (7f) 0.029 µ?; Ejemplo (7g) 1.3 µ?; Ejemplo (7h) 0.24 µ?; Ejemplo (7¡) 0.032 µ?; Ejemplo (7j) 1.9 µ?; Ejemplo (7k) 0.72 µ?; Ejemplo (71) 7 µ?; Ejemplo (7m) 0.081 µ?; Ejemplo (7n) 0.2 µ?; Ejemplo (7o) 1.7 µ?; Ejemplo (7p) 3.8 µ?; Ejemplo (7q) 1.7 µ?; Ejemplo (7r) 0.19 µ?. La preparación de 4-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin— 2— il]anilina es descrita a continuación: 4-r4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-iHanilina 2-metilsulfanil-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfoli ?-4-il-pirimidina (1.00g, 3.3 mole), ácido 4-aminofen ilborónico (904 mg, 6.60 mole), cobre(l)tiofeno-2-carboxilato (1.64 g, 8.58 mole), Pd(PPh3)4 (153 mg, 0.04 equiv., 0.13 mole) fueron añadidos a un frasco de microondas y 1,4-Dioxano (20 mi) fue añadido. El sistema fue desgasificado con N2, sellado y calentado en un reactor de microondas a 130°C durante 1 hora. Después de enfriar la reacción fue vertida en agua y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco apagado. (988 mg) Espectro LCEM: MH+ 349.41, Tiempo de retención 1.43 método: Acido Monitor Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) 63.20 (3H, s), 3.61 - 3.83 (8H, m), 4.43 (2H, s), 5.57 (1H, s), 6.60 (2H, d), 6.70 (1H, s), 8.04 (2H, d) 2-metilsulfanil-4-(metilsulfonilmetin-6-morfolin-4-il-pirirnidina 2-metilsulfanil-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-ol (15 g, 63.97 mole) fue calentado a reflujo en oxicloruro de fósforo (100 mi) durante aproximadamente 1 hora. El oxicloruro de fósforo fue evaporado y el residuo fue neutralizado con solución de hidróxido de sodio y extraído en etilo acetato. La mezcla resultante fue luego secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada hasta secarse para proporcionar el producto de cloro crudo. Esto fue luego disuelto en DCM, morfolina (319 mole, 28 mi) fue añadida y la reacción agitada a temperatura ambiente. Una vez completado, el precipitado resultante fue recogido como un sólido blanco. La concentración del filtrado proporcionó más sólido, dando un rendimiento combinado de 13.7g. Espectro RMN: 1H R N (300.132 MHz, DMSO) 52.45 (s, 3H), 3.49 - 3.74 (m, 8H), 4.37 (s, 2H), 6.66 (s, 1H) ppm. Espectro LCEM: MH+ 304.50, Tiempo de retención 1.49min, método: Básico Monitor 2-metilsulfanil-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-ol 6-(clorometil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ol (19.07 g, 100 mole) fue suspendido en acetonitrilo (400 mi). A esta suspensión en agitación fueron añadidos sal sódica del ácido metanosulfínico (12.255g, 120 mole) y DMF (100 mi). La reacción fue luego calentada hasta 100°C para dar una suspensión oscura y monitoreada por LCEM. Una vez completada, los solventes fueron eliminados y el producto resultante añadido a 1:1 MeOH:DCM (200 mi) y acidificada con ácido acético (10 mi). El precipitado resultante fue recogido, lavado con agua (200 mi) y MeOH (100 mi) y secado toda la noche al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, 16.45g. Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) 62.50 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 13.09 (s, 1 H) ppm. Espectro LCEM: MH+ 235.2, Tiempo de retención 0.5 minutos, método: Básico Temprano 5min 6-(cloromet¡l)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ol S-metil-2-tiopseudourea sulfato (20 g, 71.85 mole), etilo 4-cloroacetoacetato (10.755 mi, 79.04 mole) y carbonato de sodio (13.925 g, 107.78 mole) fueron disueltos en agua (100 mi) y agitados a temperatura ambiente toda la noche. La reacción fue monitoreada por TLC, y una vez completada, el precipitado de la reacción fue recogido y el flotante fue neutralizado con ácido clorhídrico 6N para producir más precipitado de la reacción el cual también fue recogido. El precipitado acumulado fue luego lavado con agua (x3) y un sólido blanco apagado fue obtenido. Esto fue secado al vacío a 60°C durante 48 horas para producir el compuesto deseado como un sólido blanco/amarillo pálido, 43.2g. Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, CDCI3) d2.59 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 12.70 (s, 1H) ppm Espectro de masa: M+ 190 4-[4-(Metilsulfonílmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]anilina puede también ser preparada a partir de 2,4-dicloro-6-(metilsulfonilmetil)pirimidina como es descrito a continuación 4-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-¡l-pirimidin-2-illanilina 2-cloro-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina (5 g, 17.1 mole), fue disuelta en una mezcla de DMF:DME:agua:etanol (16.5 ml:41 ml:18 ml:12 ml). 4-(4, 4,5,5-Tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (5.62 g, 25.6 mole), una solución acuosa 2M de carbonato de sodio (25 ml), y diclorobis(trifenilfosfina) paladio (600 mg) fueron añadidos y la mezcla refluida durante 5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue enfriada, diluida con agua y extraída en DCM. La capa orgánica fue secada sobre Na2S04, filtrada y evaporada. El material crudo fue disuelto en un mínimo de DCM caliente, luego hexano fue añadido y el precipitado filtrado para dar el material deseado (1.6 g). Espectro LCEM: MH + 349, Tiempo de retención 1.48min, método : Básico Monitor Espectro RMN: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 63.20 (3H, s), 3.67 - 3.72 (8H, m), 4.43 (2H, s), 5.55 - 5.56 (2H, m), 6.59 (2H, d), 6.70 (1H, s), 8.03 (2H, d) 2-cloro-4-(metilsulfonilmet¡l)-6-morfolin-4-il-p¡rimidina Una suspensión de 2,4-dicloro-6- (metilsulfonilmetil)pirimidina (10.56 g) en DCM (230 ml) fue agitada magnéticamente (bajo nitrógeno) y enfriada hasta -5°C. Trietilamina (6.78 ml) fue añadida seguido por la adición en forma de gotas de una solución de morfolina (3.85 mi) en DCM (30 mi) manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de -5°C. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y luego la mezcla orgánica fue lavada con agua (300 mi). La fase orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada hasta obtener un sólido marrón el cual fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 50% etilo acetato en DCM, para dar el material deseado (6.81g) como un sólido blanco. Espectro RMN: 1H RMN (DMSO-d6) d3.12 (3H, s), 3.63 (4H, s), 3.68 - 3.70 (4H, m), 4.45 (2H, s), 6.96 (1H, s) Espectro de masa: MH+ 292. Ejemplo 8: 3-ciclopropi 1-1 -[4-[4-(metilsulfon¡lmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]fenil]urea Una mezcla de fenilo N-[4-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]fenil]carbamato (94 mg,0.2 mole), ciclopropilamina (0.069 mi, 1 mole), y trietilamina (0.090 mi, 0.65 mole), en NMP (1 - 2 mi) fue calentada a 50-70°C durante 2 horas. La mezcla fue luego purificada directamente usando HPLC prep. (método Básico Monitor) para dar el material deseado.
Espectro LCEM: MH + 432, Tiempo de retención 2.42 min, método Básico Los siguientes compuestos fueron preparados de una forma análoga a partir del fenilo carbamato requerido y la amina apropiada, usando NMP ó DMF como el solvente.
Ejemplo 8g: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.11 (d, 6H), 1.26 (d, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.25 (d, 1H), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.65-3.68 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.80 (t, 1H), 3.98-4.02 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 5.98 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.43 (s, 1 H) Ejemplo 8h: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.07 (t, 3H), 1.26 (d, 3H), 3.09-3.14 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.65-3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.98-4.02 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.51 (s, 3H), 6.08 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.55 (s, 1H) Ejemplo 8i: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.09 (t, 3H), 1.25 (d, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.97-4.01 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.33 (d, 1H) Ejemplo 8j: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (d, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.68 (d, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.22-3.26 (m, 1H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.97-4.01 (m, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.49 (s, 3H), 6.56 (q, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.06-8.09 (m, 2H) Prueba (a): Ejemplo (8) 0.031 µ?; Ejemplo (8a) 0.47 µ?; Ejemplo (8b) 0.42 µ?; Ejemplo (8c) 2.2 µ?; Ejemplo (8d) 0.57 µ ; Ejemplo (8e) 0.28 µ?; Ejemplo (8f) 0.3 µ?; Ejemplo (8g) 0.96 µ ; Ejemplo (8h) 0.92 µ?; Ejemplo (8¡) 1.4 µ?; Ejemplo (8j) 0.16 µ?. La preparación de fenilo N-[4-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pir¡mid¡n-2-¡l]fenil]carbamato es descrita a continuación. Fenilo N-r4-r4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirim¡di n-2-infenillcarbamato Fenilo cloroformato (1.33 ml, 10.6 mole) fue añadido a 0-5°C a una mezcla de hidrógeno carbonato de sodio (1.34 g, 15.9 mole) y 4-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-¡l-pirimidin-2-i I] a n i I i n a (3.7 g, 10.6 mole) en dioxano (150 ml). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, evaporada, y luego disuelta en DCM. La mezcla orgánica fue lavada con agua, secada sobre Na2S04, filtrada y evaporada hasta obtener una espuma amarilla pálida la cual fue triturada con hexano/éter, luego filtrada produciendo el material deseado como un sólido blanco (5.4 g). Espectro LCEM MH + 470, Tiempo de retención 2.18 método: Básico Monitor Espectro RMN 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 63.22 (3H, s), 3.58 (4H, s), 3.73 (4H, s), 4.50 (2H, s), 6.88 (1H,s), 7.24 - 7.30 (3H, m), 7.43 - 7.47 (2H, m), 7.63 (2H, d), 8.30 (2H, d), 10.45(1 H,s). Los siguientes fenilo carbamatos fueron preparados de una forma análoga a partir de la anilina apropiada.
Las preparaciones de las anilinas requeridas arriba fueron descritas anteriormente. Ejemplo 9: 1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-ilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fenil]-3-fenil-urea 1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-¡l]-6-(propan-2-i Isulfani lmetil)pi rim id in— 2— il]fen ¡I]— 3— fen i I— u rea (78 mg) fue disuelta en 1,4-dioxano (6 mi) y agua (1 mi). La solución fue enfriada hasta 0°C y ácido 3-cloroperoxibenzoico (75%) (34 mg) añadido seguido inmediatamente por permanganato de sodio (40 mg). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción fue cargada en una columna SCX-2, la columna lavada con metanol y el material deseado eluido con amoniaco 7N en metanol. Las fracciones fueron concentradas al vacío para dar el compuesto deseado como un sólido amarillo pálido (77 mg). Espectro RMN: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d1.25 (3H, d), 1.31 - 1.38 (6H, m), 3.18 - 3.24 (1H, m), 3.48 - 3.58 (2H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.98 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.79 (1H, s), 6.97 - 7.01 (1H, m), 7.28 - 7.31 (1H, m), 7.31 (1H, d), 7.46 - 7.49 (2H, m), 7.56 - 7.58 (2H, m), 8.25 (2H, d), 8.73 (1H, s), 8.92 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 510. Prueba (a): 0.59 µ?. 1-r4-f4-r(3S)-3-metilmorfolín-4-ill-6-(propan-2-¡IsulfanilmetiDpirimid i ?-2-i Ufen ill-3-fen ¡I-urea Isopropilo mercaptano (0.075 ml) fue disuelto en acetonitrilo (5 ml) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.12 ml). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego 1 -[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6- (metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]-3-fenil-urea (228 mg) en acetonitrilo (5 ml) fue añadida. La reacción fue agitada durante 30 minutos, luego concentrada al vacío. El residuo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 2.5% metanol en DCM, para dar el compuesto deseado (78 mg) como una goma. Espectro de masa: M + H+ 478. 1-r4-r4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-¡n-6-(metilsulfon¡loximetil)pir¡midin-2-iHfenin-3-fen ¡I-urea 1_[4-[4-(H¡droximetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-fenil-urea (388 mg) fue disuelta en DCM (15 mi) y trietilamina (0.194 mi) y la solución fue enfriada hasta 0°C. Metanosulfonilo cloruro (0.108 mi) fue añadido y la reacción agitada durante 90 min a 0°C. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío y particionada entre DCM (20 mi) y agua (10 mi). La fase orgánica fue lavada con salmuera (10 mi), secada (MgS04) y concentrada al vacío para dar el compuesto deseado (273 mg) como un sólido. La preparación de 1-[4-[4-(hidroximetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-fenil-urea fue descrita anteriormente. Ejemplo 10: 3_[4_[4_(hidroximetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirim¡din-2-il]fenil]-1,1-dimetil-urea 3-(4-bromofenil)-1 ,1-dimetil-urea (825 mg), acetato de potasio (998 mg), y bis(pinacolato)diboro (1.03 g) fueron disueltos en 1,4 dioxano (45 mi). La solución fue desgasificada durante 5 minutos, luego aducto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(ll) dicloro metano fue añadido (167 mg) y la reacción fue calentada hasta 85°C durante 3 horas. [2-Cloro-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-iljmetanol (828 mg), etanol (3.75 mi), solución de carbonato de sodio 2M (8.53 mi) y aducto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(ll) diclorometano (167 mg) fueron añadidos y el calentamiento se continuó durante 16 horas. La reacción fue enfriada y evaporada hasta secarse y el residuo particionado entre etilo acetato (125 mi) y agua (100 mi). Los productos orgánicos fueron secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y concentrados al vacío. El material crudo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 5% metanol en DCM, para dar el material deseado (737 mg) como un sólido blanco. Espectro RMN: H RMN (DMSO-d6) 51.22 - 1.24 (3H, m), 2.95 (6H, s), 3.16 - 3.23 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.45 - 4.50 (3H, m), 5.38 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.55 - 7.59 (2H, m), 8.18 - 8.22 (2H, m), 8.45 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 372. Prueba (a): 19 µ?. La preparación de 3-(4-bromofenil)-1 , 1 -dimetil-urea es descrita a continuación. 3-(4-Bromofenil)-1.1 -dimetil-urea 4-bromofenilo isocianato (1.00 g) fue disuelto en THF (30 mi). Dimetilamina (2.0M en THF, 2.78 mi) fue añadida a la solución y la reacción agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción fue filtrada, concentrada al vacío y el residuo cromatografiado en sílice, eluyendo con 5% metanol en DCM, para dar el material deseado (830 mg) como un sólido blanco. Espectro RMN: 1H RMN (DMSO-d6) d2.90 (6H, s), 7.37 - 7.40 (2H, m), 7.45 - 7.47 (2H, m), 8.37 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 244. Ejemplo 11 : N-[2-[[6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-2-[4- (fenilcarbamoilamino)fenil] pirimid¡n-4-il]metílsulfonil]etil]acetamida N-[2-[[6-[(3S)-3-metílmorfolin-4-il]-2-[4-(fenilcarbamoilamino)fenil]pirimidin-4-il]metilsulfanil]etil]acetamida (100 mg) fue disuelta en 1,4-dioxano (6 mi) y agua (1 mi). La solución fue enfriada hasta 0°C y ácido 3-cloroperbenzoico (75%) (40 mg) añadido seguido inmediatamente por permanganato de sodio (47 mg). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Acido 3-cloroperbenzoico (4 mg) y permanganato de sodio (4 mg) adicionales fueron añadidos y la reacción agitada durante una hora extra. La reacción fue cargada en una columna SCX-2, lavada con metanol y el material deseado eliminado con amoniaco 7N en metanol. El material deseado fue aislado como un sólido blanco (102 mg). Espectro RMN: H RMN (DMSO-d6) 61.25 (3H, d), 1.84 (3H, s), 3.18 - 3.24 (1H, m), 3.48 - 3.54 (2H, m), 3.52 (1H, s), 3.58 (2H, q), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.98 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.49 (1H, s), 4.53 (2H, s), 6.80 (1H, s), 6.99 (1H, t), 7.31 (2H, d), 7.46 - 7.49 (2H, m), 7.57 (2H, d), 8.16 (1H, t), 8.27 (2H, d), 8.70 (1H, s), 8.92 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 553. Prueba (a): 0.14 µ?. La preparación de N-[2-[[6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-2-[4-(fenilcarbamoilamino)fenil]pirimidin-4-il]metilsulfanil]etil]acetamida es descrita a continuación. N-r2-rr6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-il1-2-r4-(fen ilcarbamoilamino)fen i 11 p i r i m id i n— — ¡nmetilsulfanilletillacetamida N- Acetilcisteamina (0.086 mi) fue disuelta en acetonitrilo (5 mi). DBU (0.120 mi) fue luego añadido a la solución y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos. 1 ~[4-[4-[(3S)-3-Metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]-3-fenil-urea (228 mg) en acetonitrilo (5 mi) fue añadida a la reacción y agitada durante 30 minutos. La reacción fue concentrada al vacío y el residuo crudo purificado en sílice, eluyendo con 5% metanol en DCM, para dar el compuesto deseado (100 mg) como un sólido blanco. Espectro de masa: M + H+ 521. La preparación de 1 -[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetíl)pirimidin-2-il]fenil]-3-fenil-urea fue descrita anteriormente. Ejemplo 12: 1-[4-[4-(Bencenosulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-¡l]fenil]-3-fenil-urea 1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(fenilsulfanilmetil)pirirriidin— 2— il]fenil]— 3— fenil— urea (62 mg) fue disuelta en 1,4-dioxano (6 mi) y agua (1 mi). La solución fue enfriada hasta 0°C y ácido 3-cloroperbenzoico (75%) (26 mg) fue añadido seguido inmediatamente por permanganato de sodio (30 mg). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, luego ácido 3-cloroperbenzoico (4 mg) y permanganato de sodio (4 mg) adicionales fueron añadidos. La reacción fue agitada durante 1 hora extra, luego la reacción fue cargada en una columna SCX-2, lavada con metanol y el material deseado eliminado con amoniaco 7N en metanol. El material deseado fue aislado como un sólido amarillo pálido (64 mg). Espectro R N: 1H RMN (DMSO-d6) 61.20 (3H, d), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.10 (1H, d), 4.38 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.99 (1H, m), 7.31 (2H, d), 7.46 (4H, t), 7.63 (2H, t), 7.73 - 7.78 (1H, m), 7.82 (1H, d), 7.82 - 7.84 (1 H, m), 7.87 (2H, d), 8.69 (1 H, s), 8.87 (1 H, s). Espectro de masa: M + H+ 544. Prueba (a): 0.23 µ?. La preparación de 1 -[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6- (fenilsulfanilmetil)pirimidin-2-il]fenil]-3-fenil-urea es descrita a continuación. 1-r4-r4-r(3S)-3-Metilmorfolin-4-in-6-(fenilsulfanilmetil)pirimidin-2-infenill-3-fenil-urea Tiofenol (0.029 mi) fue disuelto en Acetonitrilo (3 mi). DBU (0.043 mi) fue luego añadido a la solución y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos. 1-[4-[4-[(3S)-3-Metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pir¡midin-2-¡l]fenil]-3-fenil-urea (80 mg) fue añadida a la reacción y agitada durante 30 minutos. La reacción fue concentrada al vacío y el residuo cromatog rafiado en sílice, eluyendo con 5% metanol en DCM, para dar el material deseado (62 mg) como un sólido blanco. Espectro de masa: M + H+ 512. Ejemplo 13: 3-[4-[4-(cianometi Isulfonil metí l)-6-[(3S)-3-metilmorf olí n-4-il]pirimidin-2-M]fenil]-1,1-dimetil-urea 3-[4-[4-(cianometilsulfanilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4— il]pirimidin— 2— il]fenil]— 1 , 1 — d i meti I— u rea (162 mg) fue disuelta en 1,4-díoxano (6 mi) y agua (1 mi). La solución fue enfriada hasta 0°C y ácido 3-cloroperbenzoico (75%) (79 mg) fue añadido seguido inmediatamente por permanganato de sodio (92 mg). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Acido 3-cloroperbenzoico (40 mg) y permanganato de sodio (45 mg) adicionales fueron añadidos y la reacción agitada durante 1 hora, luego ácido 3-cloroperbenzoíco (40 mg) y permanganato de sodio (45 mg) adicionales fueron añadidos y la reacción agitada durante 1 hora. La reacción fue cargada en una columna SCX-2, lavada con metanol y el material deseado eliminado con amoniaco 7N en metanol. El material deseado fue aislado como un sólido blanco (17 mg). Espectro RMN: H RMN (DMSO-d6) d?.25 (3H, d), 2.96 (6H, s), 3.18 (1H, d), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.98 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, s), 4.46 (1H, d), 4.74 (2H, s), 5.10 (2H, d), 6.82 (1H, s), 7.59 - 7.61 (2H, m), 8.21 - 8.23 (2H, m), 8.49 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 459. Prueba (a): 2.1 µ?. La preparación de 3-[4-[4-(cianometilsulfanilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfol¡n-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-1 , 1-dimetil-urea es descrita a continuación. 3-f4-[4-(cianomet¡lsulfanilmetil)-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-inpirimidin— 2— ¡Mfenill— 1.1-dimetil-urea 3-[4-[4-(carbamimidoilsulfanilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorf o lin-4-il]pirimidin-2-il] fe nil]-1, 1-dimetil-urea (0.38 mole) fue disuelta en DMF (2 mi). Esto fue tratado con bromoacetonitrilo (0.030 mi) y luego el hidróxido de sodio (61 mg) en agua (1 mi) y agitado a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío y el residuo cargado en una columna SCX-2, lavada con metanol y el material deseado eliminado con amoniaco 7N en metanol. El material deseado fue aislado y usado sin cromatografía adicional. Espectro de masa: M + H+ 427. 3-r4-f4-(carbamim¡doilsulfanilmetil)-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-illpirímidin— 2— ¡nfenill— 1 , 1 -di metí l-u rea 3_[4_[4-(hidroximetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin— 2— il]fenil]— 1 , 1— dimetil— urea (140 mg) fue disuelta en DCM (5 mi) y trietilamina (0.079 mi) y la solución fue enfriada hasta 0°C. Metano sulfonilo cloruro fue añadido (0.044 mi) y la reacción fue agitada durante 15 minutos a temperatura ambiente. El solvente fue eliminado a presión reducida y reemplazado con etanol (5 mi), luego tiourea (32 mg) fue añadida. La reacción fue luego calentada hasta 70°C durante 30 minutos, luego se dejó enfriar y fue concentrada al vacío para dar el material deseado el cual fue usado sin purificación adicional. Espectro de masa: M + H+ 430.
Ejemplo 14: 1 ,1-dimetil-3-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-ilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fenil]urea 1 ,1-dimet¡l-3-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfol¡n-4-il]-6-(propan-2-¡lsulfanilmet¡l)p¡r¡mid¡n-2-¡l]fenil]urea (163 mg) fue disuelta en 1,4-dioxano (6 mi) y agua (1 mi). La solución fue enfriada hasta 0°C y ácido 3-cloroperbenzoico (75%) (79 mg) fue añadido seguido inmediatamente por permanganato de sodio (92 mg). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas luego ácido 3-cloroperbenzoico (20 mg) y permanganato de sodio (25 mg) adicionales fueron añadidos. La reacción se dejó agitar durante 1 hora, luego cargada en una columna SCX-2, lavada con metanol y el material deseado eliminado con amoniaco 7N en metanol. El material deseado (90 mg) fue aislado como un sólido blanco. Espectro RMN: 1H RMN (DMSO-d6) 51.25 (3H, d), 1.35 - 1.37 (6H, m), 2.95 (6H, s), 3.21 - 3.26 (2H, m), 3.47 - 3.54 (2H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.24 (1H, m) 4.45 - 4.47 (2H, m), 6.78 (1H, s), 7.58 - 7.61 (2H, m), 8.17 - 8.20 (2H, m), 8.48 (1 H, s) Espectro de masa: M + H+ 462. Prueba (a): 0.42 µ?. La preparación de 1 ,1-dimet¡l-3-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-ilsulfanilmetil)pirimidin-2-i l]fe n i I] u rea es descrita a continuación. 1.1-dimetil-3-r4-f4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-il1-6-(propan-2-ilsulfanilmetil)pirimidin-2-infen¡nurea 3-[4-[4-(hidroximetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin— 2— il]fenil]— 1 , 1— dimetil— urea (140 mg) fue disuelta en DCM (5 mi) y trietilamina (0.079 mi) y la solución fue enfriada hasta 0°C. Metano sulfonilo cloruro fue añadido (0.044 mi) y la reacción fue agitada durante 15 minutos a temperatura ambiente antes de ser concentrada al vacío para dar el mesilato el cual fue usado sin purificación adicional. Isopropilo mercaptano (0.062 mi) fue disuelto en acetonitrilo (5 mi). DBU (0.099 mi) fue luego añadido a la solución y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos. El mesilato crudo de arriba fue suspendido en acetonitrilo (5 mi) y añadido a la solución de tiol. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, luego DBU adicional (0.099 mi) fue añadido y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío para dar el material deseado el cual fue usado sin purificación adicional. Espectro de masa: M + H+ 430. Ejemplo 15: 3_[4-[4-(bencenosulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pir¡m¡d¡n-2-il]fenil]-1,1-dimetil-urea 1 ,1-dimetil-3-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(fenilsulfanilmetil)pirimidin-2-il]fenil]urea (158 mg) fue disuelta en 1,4-dioxano (6 mi) y agua (1 mi). La solución fue enfriada hasta 0°C y ácido 3-cloroperbenzoico (75%) (89 mg) fue añadido seguido inmediatamente por permanganato de sodio (96 mg). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, luego ácido 3-cloroperbenzoico (20 mg) y permanganato de sodio (25 mg) adicionales fueron añadidos. La reacción se dejó agitar durante 1 hora, luego fue cargada en una columna SCX-2, lavada con metanol y el material deseado eliminado con amoniaco 7N en metanol. El material deseado fue aislado como un sólido blanco (90 mg).
Espectro RMN: H RMN (DMSO-d6) 51.20 (3H, d), 2.95 (6H, s), 3.13 - 3.20 (1H, m), 3.44 - 3.51 (1H, m), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.07 (1H, t), 4.36 (1H, s), 4.70 (2H, s), 6.62 (1H, s), 7.47 - 7.49 (2H, m), 7.62 (2H, t), 7.72 - 7.75 (1H, m), 7.79 - 7.84 (4H, m), 8.43 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 496. Prueba (a): 1 µ?. La preparación de 1 , 1 -dimetil-3-[4-[4-[(3S)-3-met¡lmorfolin-4-il]-6-(fenilsulfanilmetil)pirimidin-2-il]fen¡l]urea es descrita a continuación. 1.l-dimetil-S- - -KSS^-S-metilmorfolin-^-in-e-ffenilsulfanilmetiOpirimidin-^-infenillurea Tiofenol (0.062 mi) fue disuelto en acetonitrilo (5 mi). DBU (0.141 mi) fue luego añadido a la solución y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos. 1 , 1 -dimeti l-3-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]urea (154 mg) fue suspendida en acetonitrilo (5 mi) y añadida al tiol. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente 1 hora, luego fue concentrada al vacío para dar el material deseado el cual fue usado sin purificación adicional. Espectro de masa: M + H+ 464. 1 ,1-dimetil-3-r4-f4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-in-6- (metilsulfon¡loximetil)pirimidin-2-infenil1urea 3-[4-[4-(hidroximetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimid¡n— 2— il]fenil]— 1 , 1 — d i metí I— u rea (384 mg) fue disuelta en DCM (12 mi) y trietilamina (0.216 mi) y la solución fue enfriada hasta 0°C. Metano sulfonilo cloruro fue añadido (0.121 mi) y la reacción fue agitada durante 15 minutos a temperatura ambiente antes de ser concentrada al vacío para dar el material deseado. Espectro de masa: M + H+ 450. Ejemplo 16: N-[2-[[2-[4-(dimetilcarbamoilamino)fenil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il]metilsulfonil]etil]acetamid a N-[2-[[2-[4-(dimetilcarbamoilamino)fenil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il]metilsulfanil]etil]acetamida (158 mg) fue disuelta en 1,4-dioxano (6 mi) y agua (1 mi). La solución fue enfriada hasta 0°C y ácido 3-cloroperbenzoico (75%) (116 mg) fue añadido seguido inmediatamente por permanganato de sodio (134 mg). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, luego cargada en una columna SCX-2, lavada con metanol y el material deseado eliminado con amoniaco 7N en metanol. El material deseado (84 mg) fue aislado como un sólido blanco. Espectro RMN: 1 H RMN (DMSO-d6) 51.25 (3H, d), 1.83 (3H, s), 2.96 (6H, s), 3.20 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.50 (1H, m), 3.52 (2H, d), 3.57 (2H, q), 3.63 - 3.67 (1 H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.51 (3H, m), 6.78 (1H, s), 7.58 - 7.61 (2H, m), 8.16 - 8.19 (1H, m), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.49 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 505. Prueba (a): 4 µ?. La preparación de N-[2-[[2-[4- (dimetilcarbamoilamino)fenil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il]metilsulfanil]etil]acetamida es descrita a continuación. N-f2-ff2-r4-(dimetilcarbamoilamino)fenin-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-il1pir¡midin-4-illmetilsulfan¡netinacetam¡da N-Acet¡lcisteam¡na (0.064 mi) fue disuelta en acetonitrilo (5 mi). DBU (0.141 mi) fue luego añadido a la solución y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos. 1 , 1 — dimetil— 3— [4_[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6- (metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]urea (154 mg) fue suspendida en acetonitrilo (5 mi) y añadida al tiol. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, luego fue concentrada al vacío para dar el material deseado. Espectro de masa: M + H+ 473. Ejemplo 17: 2-[[2-[4-(dimetilcarbamoilamino)fenil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il]metilsulfonil]acetam¡da 2-[[2-[4-(dimetilcarbamoilamino)fenil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il]metilsulfanil]acetamida (158 mg) fue disuelta en 1,4-dioxano (6 mi) y agua (1 mi). La solución fue enfriada hasta 0°C y ácido 3-cloroperbenzoico (75%) (123 mg) fue añadido seguido inmediatamente por permanganato de sodio (143 mg). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, luego fue cargada en una columna SCX-2, lavada con metanol y el material deseado eliminado con amoniaco 7N en metanol. El material deseado (55 mg) fue aislado como un sólido blanco. Espectro RMN: 1H RMN (DMSO-d6) d1.25 (3H, d), 2.96 (6H, s), 3.22 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.27 (2H, s), 4.47 (1H, s), 4.67 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.58 - 7.61 (2H, m), 7.79 (1H, s), 8.17 - 8.21 (2H, m), 8.49 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 477. Prueba (a): 1.1 µ?. La preparación de 2-[[2-[4-(dimetilcarbamoilamino)fenil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il]metilsulfanil]acetamida es descrita a continuación. 2-fr2-r4-(dimetilcarbamoilamino)fenill-6-f (3S)-3-metilmorfolin-4-illpirimidin-4-¡nmetilsulfan¡nacetamida Dimetil-3-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]urea (154 mg) fue disuelta en etanol (5 mi) y tiourea (29 mg) fue añadida. La reacción fue luego calentada hasta 70°C durante 30 minutos antes de ser concentrada al vacío. El residuo fue disuelto en DMF (2 mi) y tratado con 2-bromoacetamida (52 mg) seguido por hidróxido de sodio (55 mg) en agua (1 mi) y agitado a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío luego cargada en una columna SCX-2, lavada con metanol y el material deseado eliminado con amoniaco 7N en metanol. El material deseado fue usado sin purificación adicional. Espectro de masa: M + H+ 445. Ejemplo 18: 1- [4-[4-(Hidroximetil)-6-[(3S)-3-met¡lmorfolin-4-il]pirimid¡n- 2- il]fenil]-3-metil-urea 1 -(4-bromofenil)-3-metil-urea (2.50 g), acetato de potasio (3.21 g), y bis(pinacolato)diboro (3.33 g) fueron disueltos en 1.4 dioxano (120 mi). La solución fue desgasificada durante 5 minutos, luego aducto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(ll) dicloro me ta no fue añadido (535 mg) y la reacción fue calentada hasta 90°C durante 3 horas. Aducto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(ll) d iclorometano (250 mg) adicional fue añadido y el calentamiento se continuó durante 1 hora. Aducto de 1 , 1 '-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaladio(ll) d iclorometano (250 mg) adicional fue añadido y el calentamiento se continuó durante 1 hora adicional. [2-cloro-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il]metanol (2.66 mg), etanol (9.5 mi), solución de carbonato de sodio 2M (27.3 mi) y aducto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(ll) diclorometano (535 mg) fueron añadidos y el calentamiento se continuó durante 16 horas. La reacción fue enfriada y evaporada hasta secarse, luego el residuo fue particionado entre etilo acetato (250 mi) y agua (100 mi). Los productos orgánicos fueron secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y concentrados al vacío. El material crudo fue cromatog rafiado en sílice, eluyendo con 5% metanol en DCM, para dar el material deseado (1.25 g) como un sólido marrón. Espectro RMN: 1H RMN (DMSO-d6) 61.23 (3H, d), 2.66 (3H, d), 3.18 - 3.23 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.16 (1H, d), 4.45 (2H, d), 4.49 (1H, d), 5.38 (1H, t), 6.05 (1H, q), 6.66 (1H, s), 7.46 - 7.48 (2H, m), 8.18 - 8.21 (2H, m), 8.69 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 358. Prueba (a): 0.12 µ?. La preparación de 1 -(4-bromofenil)-3-metil-urea es descrita a continuación. 1 -(4-bromofenil)-3-metil-urea -bromofenilo isocianato (2.50 g) fue disuelto en THF mi). Metilamina (2.0M en THF, 75 mi) fue añadida a la solución y agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción fue filtrada y sometida a vacío hasta secarse. El material crudo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 5% metanol en DCM, para dar el material deseado (2.65 g) como un sólido blanco. Espectro RMN: H RMN (DMSO-d6) 52.64 (3H, d), 6.03 (1H, d), 7.37 (4H, s), 8.61 (1 H, s) Espectro de masa: M + H+ 229. Ejemplo 19: 1_[4-[4-(ciclohexilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfol¡n-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-metil-urea 1 -[4-[4-(ciclohexilsulfanilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin— 2— il]fenil]— 3— metil— urea (0.35 mole) fue disuelta en 1,4-dioxano (5 mi) y agua (1 mi). Acido 3-cloroperbenzoico (75%) (121 mg) fue añadido a la solución seguido inmediatamente por permanganato de sodio (140 mg) y las reacciones agitadas a temperatura ambiente durante 1 hora. Acido 3-cloroperbenzoico (75%) (121 mg) y permanganato de sodio (140 mg) adicionales fueron añadidos y las reacciones se dejaron agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. Acido 3-cloroperbenzoico (75%) (121 mg) y permanganato de sodio (140 mg) adicionales fueron añadidos y las reacciones se dejaron agitar a temperatura ambiente durante otra hora, luego fueron cargadas en una columna SCX-3. La columna fue lavada con metanol y el material deseado eliminado con amoniaco 7N en metanol. El material crudo fue purificado por HPLC preparado (básica) para dar el material deseado (74 mg) como un sólido blanco. Espectro RMN: 1H RMN (DMSO-d6) 51.18 - 1.32 (7H, m), 1.42 (1H, d), 1.48 (1H, d), 1.68 (1H, d), 1.89 (2H, d), 2.25 (3H, d), 2.32 - 2.34 (1 H, m), 2.66 (3H, d), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.43 (3H, s), 6.08 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.50 - 7.52 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m) Espectro de masa: M + H+ 488. Los siguientes compuestos fueron preparados de una forma análoga a partir de los sulfuros apropiados.
Ejemplo 19a: 1H RMN (DMSO-d6) 51.18 (3H, d), 2.66 (3H, q), 3.11 - 3.19 (1H, m), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.60 - 3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94 - 3.98 (1H, m), 4.08 (1H, d), 4.35 (1H, s), 4.69 (2H, s), 6.04 (1H, q), 6.59 (1H, s), 7.36 - 7.38 (2H, m), 7.61 (2H, t), 7.71 - 7.75 (1H, m), 7.79 - 7.81 (3H, m), 7.82 (1H, s), 8.69 (1H, s) Ejemplo 19b: 1H RMN (DMSO-d6) 61.20 (3H, d), 2.66 (3H, d), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.45 - 3.51 (1H, m), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.11 (1H, d), 4.37 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.04 (1H, q), 6.64 (1H, s), 7.37 - 7.41 (2H, m), 7.43 - 7.48 (2H, m), 7.77 - 7.80 (2H, m), 7.85 - 7.89 (2H, m), 8.71 (1H, s) Ejemplo 19c: 1H RMN (DMSO-d6) 61.18 (3H, d), 2.13 (3H, s), 2.60 - 2.61 (3H, m), 2.67 (3H, q), 2.68 (1H, s), 3.44 - 3.49 (1H, m), 4.08 (1H, d), 4.35 (1H, s), 4.60 (2H, s), 6.05 (1H, q), 6.54 (1H, s), 7.37 - 7.39 (2H, m), 7.70 (2H, d), 7.77 (2H, d), 7.82 (2H, d), 8.68 (1H, s), 10.37 (1H, s) Ejemplo 19d: 1H RMN (DMSO-d6) 61.24 (3H, d), 1.35 - 1.37 (7H, m), 2.66 - 2.69 (3H, m), 3.21 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (2H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.46 (3H, s), 6.08 (1H, q), 6.77 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 8.17 - 8.19 (2H, m), 8.73 (1H, s) Ejemplo 19e: 1H RMN (DMSO-d6) 61.24 (3H, d), 2.66 (2H, s), 2.68 (2H, q), 3.21 - 3.26 (1H, m), 3.51 (3H, t), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.89 - 3.94 (2H, m), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.50 (3H, s), 5.18 (1H, t), 6.07 (1H, d), 6.76 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 8.20 - 8.22 (2H, m), 8.74 (1H, s) Ejemplo 19f: 1H RMN (DMSO-d6) 61.20 - 1.25 (3H, m), 2.66 (3H, t), 3.15 - 3.21 (1H, m), 3.45 - 3.51 (1H, m), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.77 (1H, t), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.11 (1H, d), 4.39 (1H, s), 4.87 (2H, s), 6.05 (1H, q), 6.71 (1H, s), 7.35 - 7.37 (2H, m), 7.64 - 7.66 (2H, m), 7.81 - 7.82 (2H, m), 8.70 (1H, d), 8.90 (1 H, d), 8.91 (1 H, s) Prueba (a): Ejemplo (19) 0.25 µ?; Ejemplo (19a) 0.0047 µ?; Ejemplo (19b) 0.033 µ?; Ejemplo (19c) 0.022 µ?; Ejemplo (19d) 0.066 µ?; Ejemplo (19e) 0.011 µ?; Ejemplo (19f) 0.027 µ?. La preparación de 1 -[4-[4-(ciclohexilsulfanilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-metil-urea es descrita a continuación. 1-r4-f4-(ciclohexilsulfanilmetin-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-illPirimidin-2-iHfenill-3-metil-urea Ciclohexanotiol (0.61 mole) fue disuelto en acetonitrilo (4 mi). DBU (0.050 mi) fue luego añadido y la solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos. 3— eti 1—1 -[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-¡l]fenil]urea (151 mg) disuelta en acetonitrilo (2 mi) y DBU (0.054 mi) fue añadida y las reacciones agitadas a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío para dar el material deseado el cual fue usado sin purificación adicional. Los siguientes sulfuros fueron producidos de una manera análoga a partir de 3-metil-1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin 6-(metilsulfon¡loximetil)pirimidin-2-il]fen¡l]urea y el apropiado.
Estructura Nombre 3-metM-1-[4-[4-[(3S)-3- metilmorfolin-4-il]-6-(pirid¡n-4- ilsulfanilmetil)pirimidin-2- ¡l]fenil]urea La preparación de 3-metil-1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]urea es descrita a continuación. 3-metil-1-r4-r4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6-(metilsulfoniloximetil) pirimid i n-2-il1fenillu rea 1-[4-[4-(hidroximetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-iljpirimidin— 2— il]f enil]— 3— metil— urea (1.24 g) fue parcialmente disuelta en DCM (30 mi) y trietilamina (0.724 mi) y la solución fue enfriada hasta 0°C. Metano sulfonilo cloruro fue añadido (0.405 mi) y la reacción fue agitada durante 15 minutos a temperatura ambiente, luego concentrada al vacío para dar el material deseado. Espectro de masa: M + H+ 436.
Ejemplo 20: 3-[4-[4-( bencenos ulfonilm etil)-6-morf ol i ?-4-il-pirim idin-2-¡l]fenil]-1-metil-urea Fenilo (4-{4-morfol¡n-4-il-6-[(fenilsulfon¡l)metil]pir¡midin-2-¡l}fenil)carbamato (250 mg, 0.45 mole) fue disuelto en DMF (5 mi). Trietilamina (0.188 mi, 1.35 mole) fue añadida seguido por metilamina (2M en THF, 1.1 mi) y la solución calentada a 50°C durante 1 hora. La reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente y concentrada al vacío. El aceite resultante fue purificado por cromatografía en sílice, eluyendo con 0-5% metanol en DCM para dar el material deseado como un sólido blanco (120 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 52.66 (d, 3H), 3.63 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 6.05 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.80 (m, 3H), 8.69 (s, 1H) Espectro LCEM: MH+ 468, tiempo de retención 1.76 min, método Básico 5 Min Los compuestos mostrados en la tabla fueron preparados de una manera análoga a N'-(4-{4-morfolin-4-il-6-[(fenilsulfonil)metil]pirimidin-2-il}fenil)urea reaccionando la amina apropiada con el carbamato apropiado y mediante purificación por cromatografía en sílice o por HPLC preparativa.
Ejemplo 20a: 1H RMN (400.13 MHz, D SO-d6) 61.00 (t, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.63 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.07 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.55 (t, 2H), 7.71 (m, 5H), 8.54 (s, 1 H) Ejemplo 20b: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 50.42 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.81 (m, 4H), 8.49 (s, 1H) Ejemplo 20c: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d2.20 (s, 6H), 2.38 (t, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.70 (s, 4H), 4.69 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.81 (t, 4H), 8.87 (s, 1H) Ejemplo 20d: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 51.49 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.70 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 6.46 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.74 (t, 2H), 7.81 (m, 3H), 8.76 (s, 1 H) Ejemplo 20e: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 53.27 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.40 (í, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.71 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 6.25 (t, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.81 (m, 4H), 8.73 (s, 1 H) Ejemplo 20f: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 51.15 (t, 3H), 1.25 (d, 3H), 3.12 (m, 3H), 3.47 (t, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.14 (t, 1H), 6.60 (S, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.81 (m, 4H), 8.62 (s, 1H) Ejemplo 20g: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 50.42 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.20 (d, 3H), 2.55 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.82 (m, 4H), 8.49 (s, 1H) Ejemplo 20h: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 51.19 (d, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.40 (t, 2H), 3.21 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.21 (t, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 8.90 (s, 1H) Ejemplo 20i: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 51.19 (d, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.02 (t, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 6.16 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.81 (m, 4H), 8.52 (s, 1H) Ejemplo 20j: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 51.20 (d, 3H), 3.15 (t, 1H), 3.29 (m, 5H), 3.40 (t, 2H), 3.47 (t, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.25 (t, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.82 (d, 4H), 8.73 (s, 1H) Ejemplo 20k: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 61.36 (d, 6H), 2.66 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 4.47 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.76 (s, 1H) Ejemplo 20I: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 61.07 (t, 3H), 1.35 (d, 6H), 3.12 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 4.47 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.68 (s, 1H) Ejemplo 20m: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 60.42 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.38 (d, 6H), 2.56 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 4.46 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.55 (s, 1H) Ejemplo 20n: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 61.36 (d, 6H), 2.85 (d, 6H), 3.20 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 4.46 (s, 2H), 6.56 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 9.10 (s, 1H) Ejemplo 20o: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 61.36 (d, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.97 (d, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.78 (s, 2H), 3.16 (d, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 4.46 (s, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.65 (s, 1 H) Ejemplo 20p: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 51.38 (d, 6H), 3.28 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 4.46 (s, 2H), 6.28 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.77 (s, 1H) Ejemplo 20q: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 61.07 (t, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.36 (m, 6H), 3.13 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.46 (s, 3H), 6.17 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.65 (s, 1H) Ejemplo 20r: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d?.42 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.25 (d, 3H), 1.37 (d, 6H), 2.57 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.53 (s, 1H) Ejemplo 20s: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d1.22 (d, 3H), 1.36 (m, 6H), 2.18 (s, 6H), 2.34 (t, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.06 (q, 2H), 4.17 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 6.17 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.89 (s, 1H) Ejemplo 20t: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 61.22 (d, 3H), 1.36 (m, 6H), 1.42 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.03 (t, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.65 (d, 2H), 3.18 (d, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.56 (s, 1 H) Ejemplo 20u: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 51.24 (d, 4H), 1.36 (m, 6H), 3.18 (d, 3H), 3.24 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 6.28 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.77 (s, 1 H) Prueba (a): Ejemplo (20) 0.043 µ?; Ejemplo (20a) 0.15 µ?; Ejemplo (20b) 0.17 µ?; Ejemplo (20c) 1 µ?; Ejemplo (20d) 1.6 µ?; Ejemplo (20e) 2.1 µ?; Ejemplo (20f) 0.035 µ?; Ejemplo (20g) 0.039 µ?; Ejemplo (20h) 0.44 µ?; Ejemplo (20i) 0.7 µ?; Ejemplo (20j) 0.75 µ?; Ejemplo (20k) 0.036 µ?; Ejemplo (20I) 0.074 µ?; Ejemplo (20m) 0.081 µ?; Ejemplo (20n) 0.86 µ ; Ejemplo (20o) 1.3 µ?; Ejemplo (20p) 0.91 µ?; Ejemplo (20q) 0.039 µ?; Ejemplo (20r) 0.094 µ?; Ejemplo (20s) 0.62 µ?; Ejemplo (20t) 0.6 µ?; Ejemplo (20u) 0.27 µ?. Las preparaciones de los fenilo carbamatos (4-{4-morfolin-4-¡l-6-[(fen¡lsulfonil)met¡l]pirim¡din-2-il}fenM)carbamato, fenilo (4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(fenilsulfonil)metil]pirimidin-2-il}fenil)carbamato, fenilo (4-{4-[(isopropilsulfonil)metil]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il}fenil)carbamato, fenilo (4-{4- [(isopropilsulfonil)metil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}fenil)carbamato son descritas a continuación. Fenilo (4-(4-morfolin-4-il-6-r(fen ilsulfonil)metillpirimidin-2- ¡DfeniQcarbamato (4-{4-morfolin-4-il-6-[(fenilsulfonil)metiI]pinmidin-2-il}fenil)amina (1 g, 2.44 mole) fue disuelta en dioxano (10 mi). Bicarbonato de sodio (307 mg, 3.65 mole) fue añadido, seguido por fenilo cloroformato (0.307 mi, 2.44 mole) y la reacción agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente fue eliminado al vacío, y el aceite resultante particionado entre 10 mí DCM y 10 mi agua. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada al vacío. El sólido color crema obtenido fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 0-50% etilo acetato en DCM, para dar el material deseado como un sólido blanco (790 mg). Espectro RMN: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d3.64 (s, 4H), 3.70 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.45 (t, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.85 (m, 4H), 10.38 (s, 1H) Espectro LCEM: MH+ 531, tiempo de retención 2.61 min, método Básico 5 Min (4-(4-morfolin-4-il-6-r(fenilsulfonil)metil1pirimidin-2-il)fenil)amina 4-{2-cloro-6-[(fenilsulfonil)metil]pirimidin-4-il}morfolina (3.3 g, 9.33 mole) fue disuelta en una solución de 18% DMF en una mezcla de 7:3:2 dimetoxietano:agua:etanol (36 mi). [4-(4,4,5,5-Tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina (3.07 g, 13.99 mole), solución de carbonato de sodio 2M (12 mi) y catalizador de diclorobis(trifenilfosfina) paladio (328 mg, 0.47 mole) fueron luego añadidos y la reacción refluida a 90°C durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente luego fue particionada entre etilo acetato (20 mi) y agua (20 mi). Los productos orgánicos fueron secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y concentrados al vacío. El aceite crudo fue disuelto en DCM y filtrado para eliminar el material insoluble. Un sólido beige se precipitó de los filtrados y los filtrados fueron filtrados nuevamente. El sólido fue analizado y resultó ser el material deseado (2.2 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 63.60 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.48 (d, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.63 (m, 4H), 7.74 (t, 1H), 7.82 (m, 2H) Espectro LCEM: MH+ 411, tiempo de retención 1.70 min, método Básico 5 Min 4-{2-cloro-6-[(fenilsulfonil)metil]pirimidin-4-il}morfolina 2,4-dicloro-6-[(fenilsulfonil)metil]pirimidina (6 g, 19.8 mole) fue disuelta en DCM (50 mi) y agitada (bajo nitrógeno) a -5°C. Trietilamina (3.06 mi, 21.8 mole) fue añadida para dar una solución marrón clara. Morfolina (1.65 mi, 19.8 mole) fue disuelta en DCM y añadida en forma de gotas manteniendo la reacción por debajo de -5°C. El baño de enfriamiento fue luego eliminado y la mezcla de reacción agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue luego lavada con agua (50 mi), secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada al vacío. El material crudo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 0-50% etilo acetato en DCM para dar el material deseado como un sólido blanco (4 g). Espectro RMN: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 53.53 (s, 4H), 3.65 (t, 4H), 4.61 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.64 (t, 2H), 7.77 (m, 3H) Espectro LCEM: MH+ 354, tiempo de retención 1.50 min, método Básico 5 Min 2,4-dicloro-6-[(fen¡lsulfon¡l)metil]pirimidina 6-[(fenilsulfonil)metil]pirimidina-2,4(1 H,3H)-diona (13.3 g, 49 mole) fue añadida a oxicloruro de fósforo (100 mi) y la mezcla calentada hasta reflujo durante 16 horas. La reacción fue luego enfriada hasta temperatura ambiente y el exceso de oxicloruro de fósforo fue eliminado al vacío. El residuo fue azeotropizado con tolueno (2 x 100 mi) y disuelto en DCM. Esta mezcla fue luego vertida lentamente sobre hielo (1 L) y agitada durante 20 minutos, luego extraída con DCM (3 x 500 mi). Los extractos fueron combinados, secados sobre sulfato de magnesio, luego concentrados al vacío para dar el material deseado como un sólido marrón (12 g). El material fue usado sin purificación adicional. Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 54.97 (s, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.79 (m, 3H) Espectro LCEM: M-H 301, tiempo de retención 2.08 min, método Básico 5 Min 6-í(fenilsulfonil)metil1pirimidina-2.4(1H,3H)-diona 6-(clorometil)-1 H-pirimidina-2,4-diona (8 g, 50 mole) fue disuelta en DMF (200 mi) y sal sódica del ácido bencenosulfinico (9.8 g, 60 mole) fue añadida. La reacción fue calentada hasta 125°C durante 2 horas luego se dejó enfriar y la suspensión fue filtrada y concentrada al vacío para dar un sólido amarillo. El material crudo fue lavado con agua (100 mi), filtrado, luego triturado con acetonitrilo para dar el material deseado como un sólido color crema (13.2 g). El material fue usado sin purificación adicional. Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 54.46 (s, 2H), 7.69 (t, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.87 (m, 3H), 10.85 (s, 1H), 11.11 (s, 1H) 6-(clorometil)-1 H-pirimidina-2,4-diona es un material comercialmente disponible. Fenilo (4-í4-í(3S)-3-metilmorfolin-4-iH-6-f (fenilsulfoninmetillpirimidin— 2-il)fenil)carbamato (4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(fenilsulfonil)metil]pirimidin-2-il}fenil)amina (2 g, 4.71 mole) fue disuelta en dioxano (20 mi). Bicarbonato de sodio (594 mg, 7.07 mole) fue añadido, seguido por fenilo cloroformato (0.593 mi, 4.71 mole) y la reacción agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente fue eliminado al vacío, y el aceite resultante particionado entre 20 mi DCM y 20 mi agua. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada al vacío. El sólido color crema obtenido fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 0-50% etilo acetato en DCM, para dar el material deseado como un sólido blanco (1.1 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO- d6) d1.20 (d, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (m ,1H), 4.11 (d, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.45 (t, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 10.38 (s, 1H) Espectro LCEM: MH+ 545, tiempo de retención 2.7 min, método Básico 5 Min (4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-in-6-f(fenilsulfonil)metinpirim¡din-2-¡l)fenil)amina tere-butilo (4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6- [(fenilsulfon¡l)metil]pirimidin-2-il}fenil)carbamato (3.1 g, 5.91 mole) fue disuelto en DCM (20 mi) y ácido trifluoroacético (10 mi) fue añadido. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, luego diluida con DCM (20 mi) y lavada con bicarbonato de sodio saturado acuoso (20 mi). La fase orgánica fue recogida, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada al vacío para dar el material deseado como un sólido beige (2.5 g).
Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d1.22 (d, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.67 (d, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.78 (m, 3H), 7.84 (m, 3H) Espectro LCEM: MH+ 425, tiempo de retención 2.03 min, método Básico 5 Min tere-butilo (4-H-r(3S)-3-metilmorfolin-4-in-6-r(fenilsulfonil)metillpirimidin-2-ilUen¡l)carbamato (3S)-4-{2-Cloro-6-[(fenilsulfonil)metil]pirimidin-4-il}-3-metilmorfolina (3.2 g, 8.70 mole) fue disuelta en una solución de 18% DMF en una mezcla de 7:3:2 dimetoxietano:agua:etanol (36 mi). tere-butilo [4-(4,4, 5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]carbamato (4.16 g, 13.05 mole), solución de carbonato de sodio 2M (8 mi) y catalizador de diclorobis(trifenilfosfina) paladio (306 mg, 0.43 mole) fueron luego añadidos y la reacción refluida a 90°C durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, luego fue particionada entre etilo acetato (20 mi) y agua (20 mi). Los productos orgánicos fueron secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y concentrados al vacío. El sólido crudo fue cromatog rafiado en sílice, eluyendo con 0-30% etilo acetato en DCM para dar el material deseado como un sólido beige (3.1 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 51.19 (d, 3H), 1.49 (s, 9H), 3.16 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.82 (m, 4H), 9.49 (s, 1 H) Espectro LCEM: MH+ 525, tiempo de retención 2.80 min, método Básico 5 Min (3S)-4-(2-cloro-6-r(fenilsulfonil)metil1pirimidin-4-il>-3-metilmorfolina 2,4-dicloro-6-[(fenilsulfonil)metil]pirimid¡na (2.8 g, 9.24 mole) fue disuelta en DCM (20 mi) y agitada (bajo nitrógeno) a -5°C. Trietilamina (1.42 mi, 10.17 mole) fue añadida para dar una solución marrón clara. (3S)-3-metilmorfolina (935 mg, 9.24 mole) fue disuelta en DCM y añadida en forma de gotas manteniendo la reacción por debajo de -5°C. El baño de enfriamiento fue luego eliminado y la mezcla de reacción agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue luego lavada con agua (50 mi), secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada al vacío. El material crudo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 0-50% etilo acetato en DCM para dar el material deseado como un sólido blanco (2.6 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 51.15 (d, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.92 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.76 (t, 1 H), 7.78 (d, 1H), 7.80 (m, 2H) Espectro LCEM: MH+ 368, tiempo de retención 1.95 min, método Básico 5 Min Fe ni lo (4-(4-f (isopropilsulfonil)metill-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)fenil)carbamato (4-{4-[(lsopropilsulfonil)metil]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il}fenil)amina (1.5 g, 3.98 mole) fue disuelta en dioxano(10 mi). Bicarbonato de sodio (503 mg, 5.98 mole) fue añadido, seguido por fenilo cloroformato (0.502 mi, 3.98 mole) y la reacción agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente fue eliminado al vacío, y el aceite resultante particionado entre 10 mi DCM y 10 mi agua. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada al vacío. El sólido color crema obtenido fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 0-50% etilo acetato en DCM, para dar el material deseado como un sólido blanco (1.5 g).
Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d1.30 (d, 6H), 3.45 (m, 1H), 3.65 (s, 8H), 4.40 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.38 (t, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 10.37 (s, 1H) Espectro LCEM: MH+ 497, tiempo de retención 2.54 min, método Básico 5 Min (4_(4_f (Isopropilsulfonil)meti II— 6— morfolin— 4— ilpirimidin— 2— ilUenihamina rere-butilo (4-{4-[(¡so ropilsulfonil)metil]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il}fenil)carbamato (2.7 g, 5.67 mole) fue disuelto en DCM (20 mi) y ácido triflu oroacético (10 mi) fue añadido. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, luego diluida con DCM (20 mi) y lavada con bicarbonato de sodio saturado acuoso (20 mi). La fase orgánica fue recogida, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada al vacío para dar el material deseado como un sólido color crema (2.1 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 61.35 (d, 6H), 3.50 (m, 1H), 3.67 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.60 (d, 2H), 6.70 (s, 1H), 8.03 (d, 2H) Espectro LCEM: MH+ 377, tiempo de retención 1.61 min, método Básico 5 Min tere-butilo (4-H-f ( isopropilsulfonil)metin-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)fenil)carbamato 4-{2-cloro-6-[(isopropilsulfonil)metil]pirimidin-4-il}morfolina (1.5 g, 4.69 mole) fue disuelta en una solución de 18% DMF en una mezcla de 7:3:2 dimetoxietano:agua:etanol (36 mi). Acido {4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenil}borónico (1.67 g, 7.04 mole), solución de carbonato de sodio 2M (12 mi) y catalizador de diclorobis(trifenilfosfina) paladio (165 mg, 0.23 mole) fueron luego añadidos y la reacción refluida a 90°C durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, luego fue particionada entre etilo acetato (20 mi) y agua (20 mi). Los productos orgánicos fueron secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y concentrados al vacío. El aceite crudo fue disuelto en DCM y filtrado para eliminar el material insoluble. Un sólido marrón se precipitó de los filtrados y los filtrados fueron filtrados nuevamente. El sólido fue analizado y resultó ser que era el material deseado (1.9 g). Espectro RMN: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 61.36 (d, 6H), 1.50 (s, 9H), 3.52 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 4.46 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 9.56 (s, 1H) Espectro LCEM: MH+ 477, tiempo de retención 2.50 min, método Básico 5 Min 4-(2-cloro-6-f(fenilsulfonil)metinpirimidin-4-il>morfolina 2,4-dicloro-6-[(isopropilsulfonil)metil]pirimidina (2.65 g, 9.85 mole) fue disuelta en DCM (50 mi) y agitada (bajo nitrógeno) a -5°C. Trietilamina (1.5 mi, 10.84 mole) fue añadida para dar una solución marrón clara. Morfolina (0.86 mi, 9.85 mole) fue disuelta en DCM y añadida en forma de gotas manteniendo la reacción por debajo de -5°C. El baño de enfriamiento fue luego eliminado y la mezcla de reacción agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue luego lavada con agua (50 mi), secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada al vacío. El material crudo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 0-50% etilo acetato en DCM para dar el material deseado (2.5 g). Espectro RMN: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) Ó1.30 (d, 6H), 3.42 (m, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.68 (m, 4H), 4.42 (s, 2H), 6.95 (s, 1 H) Espectro LCEM: MH+ 320, tiempo de retención 1.51 min, método Básico 5 Min 2 ,4— dicloro— 6— G (isopropilsulfonil)metillpirimidina 2,4-dicloro-6-[(isopropiltio)metil]pirimidina (6.2 g, 26.16 mole) fue disuelta en DCM (100 mi) y ácido 3,5-diclorobencenocarboperoxoico (13.5 g, 78.4 mole) fue añadido en forma de porciones durante 10 minutos. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción fue luego lavada con bicarbonato de sodio saturado acuoso (50 mi), secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada al vacio para dar un sólido color crema. La purificación por cromatografía en fase normal, eluyendo con 0-50% etilo acetato en ¡so-hexano dio el material deseado como un sólido color crema (5.3 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 61.25 (d, 6H), 3.43 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 7.87 (s, 1H) Espectro LCEM: M-H 267, tiempo de retención 1.64 min, método Básico 5 Min 2,4-dicloro-6-f (isopropiltio)metillpirimidina 6-[(lsopropiltio)metil]pirimidina-2,4( /-,3 -/)-diona (8 g, 40 mole) fue añadida a oxicloruro de fósforo (100 mi) y la mezcla calentada hasta reflujo durante 16 horas. La reacción fue luego enfriada hasta temperatura ambiente y el exceso de oxicloruro de fósforo fue eliminado al vacío. El residuo fue azeotropizado con tolueno (2 x 100 mi) y disuelto en DCM. Esta mezcla fue luego vertida lentamente sobre hielo (1 L) y agitada durante 20 minutos, luego extraída con DCM (3 x 500 mi). Los extractos fueron combinados, secados sobre sulfato de magnesio, luego concentrados al vacío para dar el material deseado como un aceite marrón (6.5 g). El material fue usado sin purificación adicional. Espectro RMN: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 61.21 (d, 6H), 2.96 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 7.82 (s, 1H) Espectro LCEM: Tiempo de retención 2.51 min, método Básico 5 Min 6-r(lsopropiltio)metill irimidina-2.4(1 H,3H)-diona 6-(clorometil)-1 H-pirimidina-2,4-diona (8 g, 50 mole) fue disuelta en acetonitrilo (200 mi) y 1 ,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (13 mi, 87.19 mole) fue añadido y la reacción agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. Isopropilo mercaptano (8.1 mi, 87.19 mole) fue luego añadido y la reacción agitada a temperatura ambiente durante unas 2 horas adicionales. El solvente fue eliminado al vacío y el aceite marrón resultante fue disuelto en DCM y lavado con agua. La fase orgánica secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada al vacío. El aceite resultante fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 0-10% metanol en DCM para dar el material deseado como un sólido blanco (8 g). Espectro RMN: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 51.21 (d, 6H), 2.90 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.94 (s, 1H) Espectro LCEM: M-H 199, tiempo de retención 0.63 min, método Básico 5 Min 6-(Cloromet¡l)-1 H-pirimidina-2,4-diona es un material comercialmente disponible. Fe ni lo (4-{4-r(isopropilsulfonil)metil1-6-f(3S)-3-metilmorfolin-4-inpirimidin-2-il)fenil)carbamato (4-{4-[(isopropilsulfonil)metil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}fenil)amina (1.5g, 3.84 mole) fue disuelta en dioxano (10 mi). Bicarbonato de sodio (485 mg, 5.76 mole) fue añadido, seguido por fenilo cloroformato (0.484 mi, 3.84 mole) y la reacción agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente fue eliminado al vacío, y el aceite resultante particionado entre 10 mi de DCM y 10 mi de agua. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada al vacío. El sólido color crema obtenido fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 0-50% etilo acetato en DCM, para dar el material deseado como un sólido blanco (1.8 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO- d6) 51.18 (d, 3H), 1.30 (m, 6H), 3.17 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.41 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.38 (t, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 10.37 (s, 1H) Espectro LCEM: MH+ 511, tiempo de retención 2.67 min, método Básico 5 Min (4-(4-f(isopropilsulfonil)metill-6-f(3S)-3-metilmorfolin-4-illpirimidin-2-il)fenil)amina tere-butilo (4-{4-[(isopropilsulfonil)metil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}fenil)carbamato (3.2 g, 6.52 mole) fue disuelto en DCM (20 mi) y ácido trifluoroacético (10 mi) fue añadido. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, luego diluida con DCM (20 mi) y lavada con bicarbonato de sodio saturado acuoso (20 mi). La fase orgánica fue recogida, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada al vacío para dar el material deseado como un sólido color crema (2.4 g). Espectro RMN: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 61.22 (d, 3H), 1.35 (m, 6H), 3.19 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 6.60 (d, 2H), 6.66 (s, 1H), 8.02 (d, 2H) Espectro LCEM: MH+ 391, tiempo de retención 1.84 min, método Básico 5 Min tere-butilo (4-(4-r(isopropilsulfonil)metill-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-il1pir¡midin-2-il)feniQcarbamato (3S)-4-{2-cloro-6-[(isopropilsulfonil)metil]pirimidin-4-il}-3-metilmorfolina (2.0 g, 5.99 mole) fue disuelta en una solución de 18% DMF en una mezcla de 7:3:2 dimetoxietano:agua:etanol (16 mi). Acido {4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenil}borónico (2.13 g, 8.99 mole), solución de carbonato de sodio 2M (8 mi) y catalizador de diclorobis(trifenilfosfina) paladio (211 mg, 0.30 mole) fueron luego añadidos y la reacción refluida a 90°C durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, luego fue particionada entre etilo acetato (20 mi) y agua (20 mi). Los productos orgánicos fueron secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y concentrados al vacío. El sólido color crema obtenido fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 0-50% etilo acetato en DCM, para dar el material deseado como un sólido marrón (3.2 g). Espectro RMN: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 51.36 (m, 6H), 1.50 (s, 9H), 3.24 (m, 4H), 3.51 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.47 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 9.55 (s, 1H) Espectro LCEM: MH+ 491, tiempo de retención 2.67 min, método Básico 5 Min (3S)-4-(2-Cloro-6-r(isopropilsulfoninmetillpirimidin-4-il>-3-metilmorfolina 2,4-dicloro-6-[(isopropilsulfonil)metil]pirimidina (2.65 g, 9.85 mole) fue disuelta en DCM (50 mi) y agitada (bajo nitrógeno) a -5°C. Trietilamina (1.5 mi, 10.84 mole) fue añadida para dar una solución marrón clara. 3S-3-Metilo morfolina (997 mg, 9.85 mole) fue dísuelta en DCM y añadida en forma de gotas manteniendo la reacción por debajo de -5°C. El baño de enfriamiento fue luego eliminado y la mezcla de reacción agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue luego lavada con agua (50 mi), secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada al vacío. El material crudo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 0-50% etilo acetato en DCM para dar el material deseado como un sólido blanco (2 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 51.22 (d, 3H), 1.31 (d, 6H), 3.22 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 6.91 (s, 1H) Espectro LCEM: MH+ 332, tiempo de retención 1.70 min, método Básico 5 Min Ejemplo 21 : 3- etil-1-[4-[4-(2-metilsulfonilpropan-2-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]fenil]urea Fenilo (4-{4-[1 -metil-1 -(metilsulfonil)etil]-6-morfol¡n-4-ilpirimidin-2-il}fenil)carbamato (116 mg, 0.22 mole) fue disuelto en DMF (3 mi). Trietilamina (0.098 mi, 0.7 mole) fue añadido seguido por metilamina (2M en THF, 0.6 mi, 1.17 mole). La mezcla fue agitada a 50°C durante 1 hora. La reacción fue concentrada y purificada por HPLC preparativa para dar el material deseado como un sólido blanco (54 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 61.77 (s, 6H), 2.66 (d, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.73 (s, 8H), 6.06 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.74 (s, 1H) Espectro LCEM: MH+ 434, tiempo de retención 1.64 min, método Básico 5 Min Los siguientes compuestos fueron preparados de una manera análoga a partir de fenilo (4-{4-[1-metil-1-(metilsulfonil)etil]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il}fenil)carbamato o fenilo (4-{4-[1-metil-1-(metilsulfonil)etil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}fenil)carbamato y la amina apropiada.
Ejemplo 21a: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 51.07 (t, 3H), 1.77 (s, 6H), 3.04 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.73 (s, 8H), 6.15 (t, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.66 (s, 1H) Ejemplo 21b: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d?.42 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.77 (s, 6H), 2.57 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.73 (s, 8H), 6.43 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.54 (s, 1H) Ejemplo 21c: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 61.77 (s, 6H), 2.18 (s, 6H), 2.34 (t, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.73 (s, 8H), 6.15 (t, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.90 (s, 1H) Ejemplo 21d: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 51.40 (m, 2H), 1.77 (s, 6H), 2.03 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.73 (s, 8H), 6.18 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.57 (s, 1H) Ejemplo 21e: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 51.77 (s, 6H), 3.04 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.73 (s, 8H), 6.26 (t, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.79 (s, 1H) Ejemplo 21f: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 51.16 (d, 3H), 1.70 (s, 6H), 2.59 (d, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.53 (s, 1H), 5.99 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 8.16 (d, 2H), 8.67 (s, 1 H) Ejemplo 21g: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 51.00 (t, 3H), 1.16 (d, 3H), 1.70 (d, 6H), 2.96 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.52 (s, 1H), 6.09 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 8.16 (d, 2H), 8.59 (s, 1 H) Ejemplo 21h: 1H RMN (400.13 MHz, D SO-d6) 60.42 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.23 (d, 3H), 1.78 (d, 6H), 2.56 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.60 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.54 (s, 1H) Ejemplo 21i: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 51.23 (d, 3H), 1.77 (d, 6H), 2.18 (s, 6H), 2.34 (t, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.19 (m, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.59 (s, 1H), 6.16 (t, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.23 (d, 2H), 8.90 (s, 1H) Ejemplo 21 j: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 61.24 (s, 3H), 1.41 (m, 2H), 1.78 (d, 6H), 1.81 (m, 2H), 2.02 (t, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.61 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.23 (d, 2H), 8.57 (s, 1H) Ejemplo 21k: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO- d6) 51.23 (d, 3H), 1.77 (d, 6H), 3.03 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.40 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.60 (s, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.78 (s, 1H) Prueba (a): Ejemplo (21) 0.05 µ?; Ejemplo (21a) 0.73 µ?; Ejemplo (21b) 0.36 µ?; Ejemplo (21c) 0.48 µ?; Ejemplo (21d) 0.27 µ?; Ejemplo (21e) 1 µ?; Ejemplo (21 f) 0.017 µ?; Ejemplo (21 g) 0.02 µ?; Ejemplo (21h) 0.028 µ?; Ejemplo (21i) 0.076 µ?; Ejemplo (21j) 0.51 µ?; Ejemplo (21k) 0.31 µ?. Las preparaciones de fenilo (4-{4-[1 -metil-1 -(metilsulfonil)etil]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il}fenil)carbamato y fenilo (4-{4-[1 -metil-1 -(metilsulfonil)et¡l]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}fenil)carbamato son descritas a continuación. Fenilo (4-{4-f 1 -metil-1 -(metí Isulfo ni DetiM— 6— m orfoli n-4-i I pirimid i n-2-il}fenil)carba mato (4-{4-[1 -metil-1 -(metilsulfonil)etil]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il}fenil)amina (1.5 g, 3.98 mole) fue disuelta en dioxano (15 mi). Bicarbonato de sodio (503 mg, 5.98 mole) fue añadido, seguido por fenilo cloroformato (0.502 mi, 3.98 mole) y la reacción agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente fue eliminado al vacío, y el aceite resultante particionado entre 20 mi DCM y 20 mi agua. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada al vacío. El sólido color crema obtenido fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 0-50% etilo acetato en DCM, para dar el material deseado como un sólido blanco (700 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) Ó1.20 (d, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (m ,1H), 4.11 (d, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.45 (t, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 10.38 (s, 1H) Espectro LCEM: MH+ 545, tiempo de retención 2.7 min, método Básico 5 Min (4-(4-f 1 -meti 1-1 -(metí IsulfoniDeti ?-6-m o rfolin-4-il pirimid i n-2-ilUeniDamina tere-butilo (4-{4-[1 -meti 1-1 -(meti lsulfonil)eti l]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il}fenil)carbamato (2.6 g, 5.46 mole) fue disuelto en DCM (20 mi) y ácido trif luoroacético (10 mi) fue añadido. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, luego diluida con DCM (20 mi) y lavada con bicarbonato de sodio saturado acuoso (20 mi). La fase orgánica fue recogida, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada al vacío para dar el material deseado como un sólido color crema (2.1 g).
Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 61.75 (s, 6H), 3.03 (s, 3H), 3.71 (s, 8H), 5.56 (s, 2H), 6.61 (d, 2H), 6.69 (s, 1H), 8.07 (d, 2H) Espectro LCEM: MH+ 377, tiempo de retención 1.84 min, método Básico 5 Min tere-butilo (4-(4-H -metil-1-(metilsulfonil)etiH-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)fenil)carbamato (3S)-4-{2-cloro-6-[1-metil-1 — (metilsu Ifo ni l)eti l]p¡rimid i n— 4— il}-3-metilmorfolina (1.75 g, 5.47 mole) fue disuelta en una solución de 18% DMF en una mezcla de 7:3:2 dimetoxietano:agua:etanol (18 mi). Tere-butilo [4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]carbamato (2.62 g, 8.2 mole), solución de carbonato de sodio 2M (8 mi) y catalizador de diclorobis(trifenilfosfina) paladio (192 mg, 0.27 mole) fueron luego añadidos y la reacción refluida a 90°C durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, luego fue particionada entre etilo acetato (20 mi) y agua (20 mi). Los productos orgánicos fueron secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y concentrados al vacío. El sólido crudo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 0-30% etilo acetato en DCM para dar el material deseado como un sólido blanco (2.6 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d1.50 (s, 9H), 1.77 (s, 6H), 3.04 (s, 3H), 3.73 (s, 8H), 6.80 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 9.54 (s, 1H) Espectro LCEM: MH+ 477, tiempo de retención 2.66 min, método Básico 5 Min 4-{2-cloro-6-f 1 -me ti 1-1 -(metilsulfonil)etil1pirimidin-4-iDmorfolina 4-{2-cloro-6-[(metilsulfonil)metil]pirimidin-4-il}morfolina (2.9 g, 9.94 mole) fue disuelta en DMF (20 mi) y la reacción enfriada hasta -5°C. T-butóxido de sodio (956 mg, 9.94 mole) fue añadido a la reacción, seguido por yodometano (0.6 mi, 9.94 mole), manteniendo la temperatura a -5°C. Un segundo equivalentee de t-butóxido de sodio (956 mg, 9.94 mole) y yodometano (0.6 mi, 9.94 mole) fueron luego añadidos y la reacción agitada a -5°C durante 1 hora, luego a temperatura ambiente durante 4 horas. DCM (20 mi) fue añadido y la reacción lavada con HCI acuoso 2M (20 mi). La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada al vacío. El sólido crudo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 0-50% etilo acetato en DCM para dar el material deseado como un sólido blanco (1.7 g). Espectro RMN: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d1.68 (s, 6H), 2.99 (s, 3H), 3.67 (s, 8H), 6.91 (s, 1H) Espectro LCEM: MH+ 320, tiempo de retención 1.67 min, método Básico 5 Min Fenilo (4-f4-n-metil-1-(metilsulfoninetil1-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-inpirimidin-2-il)fenil)carbamato (4-{4-[1-metil-1-(metilsulfonil)etil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimid¡n-2-il}fenil)amina (3.6 g, 8.77 mole) fue disuelta en dioxano (20 mi). Bicarbonato de sodio (1.1 g, 13.15 mole) fue añadido, seguido por fenilo cloroformato (1.1 mi, 8.77 mole) y la reacción agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente fue eliminado al vacío, y el aceite resultante particionado entre 20 mi de DCM y 20 mi de agua. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada al vacío. El sólido color crema obtenido fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 0-50% etilo acetato en DCM, para dar el material deseado como un sólido blanco (2 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 01.24 (d, 3H), 1.78 (d, 6H), 3.04 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.61 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.64 (d, 2H), 8.34 (d, 2H), 10.43 (s, 1H) Espectro LCEM: MH+ 511, tiempo de retención 2.7 min, método Básico 5 Min (4-(4-ri-metil-1-(metilsulfoninetiH-6-f(3S)-3-metilmorfolin-4-iilpirimidin-2-ilHenil)amina (3S)-4-{2-cloro-6-[1-metil-1-(metilsulfonil)etil]pir¡m¡d¡n-4-il}-3-met¡lmorfol¡na (2.2 g, 6.59 mole) fue disuelta en una solución de 18% DMF en una mezcla de 7:3:2 dimetoxietano:agua:etanol (18 mi). [4-(4,4,5,5-Tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina (2.17 g, 9.89 mole), solución de carbonato de sodio 2M (8 mi) y catalizador de diclorobis(trifenilfosfina) paladio (232 mg, 0.33 mole) fueron luego añadidos y la reacción refluida a 90°C durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, luego fue particionada entre etilo acetato (20 mi) y agua (20 mi). Los productos orgánicos fueron secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y concentrados al vacío. El sólido crudo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 0-10% metanol en DCM para dar el material deseado como un aceite marrón (3.6 g). Espectro LCE : MH + 389, tiempo de retención 1.00 min, método Básico 5 Min (3S)-4-{2-cloro-6-n-meti 1-1 -(metilsulfonil)eti II Dirimid i n-4-il -3-metilmorfolina (3S)-4-{2-cloro-6-[(metilsulfonil)metil]pirimidin-4-il}-3-metilmorfolina (2.1 g, 6.87 mole) fue disuelta en DMF (20 mi) y la reacción enfriada hasta -5°C. T-butóxido de sodio (650 mg, 6.87 mole) fue añadido a la reacción, seguido por yodometano (0.4 mi, 6.87 mole), manteniendo la temperatura a -5°C. Un segundo equivalente de t-butóxido de sodio (650 mg, 6.87 mole) y yodometano (0.4 mi, 6.87 mole) fueron luego añadidos y la reacción agitada a -5°C durante 1 hora, luego a temperatura ambiente durante 4 horas. DCM (20 mi) fue añadido y la reacción lavada con ácido clorhídrico acuoso 2M (20 mi). La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada al vacío. El sólido crudo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 0-50% etilo acetato en DCM para dar el material deseado (2.2 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 51.21 (d, 3H), 1.68 (s, 6H), 2.74 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.07 (d, 1H), 4.45 (s, 1H), 6.86 (s, 1H) Espectro LCEM: MH+ 334, tiempo de retención 1.85 min, método Básico 5 Min Ejemplo 22: 1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6- (met¡lsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fenil]-3-(1 ,2-oxazol-3-ii)urea Fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)p¡rimid¡n-2-il]fenil]carbamato (170 mg, 0.35 mole) fue disuelto en DMF (1.5 mi). Trietilamina (0.147 mi, 1.06 mole) fue añadida. 1 ,2-oxazol-3-amina (198 mg, 2.35 mole) fue añadida y la reacción agitada a 60°C durante 2 horas. La reacción fue evaporada hasta secarse y purificada por cromatografía en fase inversa para dar el material deseado como un sólido blanco (81 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 - 1.26 (3H, m), 3.21 (3H, s), 3.23 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.98 - 4.01 (1H, m), 4.17 - 4.20 (1H, m), 4.50 (3H, s), 6.81 (1H, s), 6.87 (1H, d), 7.58 (2H, d), 8.29 (2H, d), 8.75 (1H, d), 9.07 (1H, s), 9.62 (1H, s) Espectro LCEM: MH+ 473, Tiempo de retención 1.63min, método ácido Monitor Los siguientes compuestos fueron preparados de una manera análoga a partir de fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfo lin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fenil]carbamato y la amina apropiada.
Ejemplo 22a: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (3H, d), 3.22 (3H, s), 3.24 - 3.26 (1H, m), 3.48 - 3.55 (1H, m), 3.65 - 3.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.98 - 4.02 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.51 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.16 (1H, t), 7.71 - 7.73 (2H, m), 8.30 - 8.33 (2H, m), 8.70 (2H, d), 10.21 (1H, s), 11.63 (1H, s) Ejemplo 22b: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 - 1.26 (3H, m), 2.23 (6H, s), 3.21 (3H, s), 3.23 (1H, d), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 - 4.20 (1H, m), 4.49 (3H, s), 6.79 (1H, s), 7.08 (3H, d), 7.55 - 7.59 (2H, m), 7.78 (1H, s), 8.23 - 8.27 (2H, m), 9.00 (1H, s) Ejemplo 22c: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (3H, d), 3.22 (3H, s), 3.24 (1H, d), 3.48 - 3.55 (1H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.98 - 4.02 (1 H, m), 4.19 (1H, d), 4.51 (3H, s), 6.24 (1H, d), 6.81 (1H, s), 7.56 (1H, t), 7.70 (2H, d), 8.28 - 8.30 (2H, m), 9.28 (1H, s) Ejemplo 22d: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, d), 2.38 (3H, d), 3.21 (3H, s), 3.23 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.50 (3H, s), 6.57 (1H, d), 6.81 (1H, s), 7.56 (2H, d), 8.27 - 8.29 (2H, m), 9.05 (1H, d), 9.46 (1H, s) Ejemplo 22e: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, d), 2.37 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.22 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, s), 4.49 (3H, s), 6.80 (1H, s), 7.55 - 7.58 (2H, m), 8.18 (1H, s), 8.25 - 8.27 (2H, m), 8.67 (1H, d), 8.99 (1H, s) Ejemplo 22f: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, d), 3.21 (3H, s), 3.22 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.77-3.30 (1H, m) 3.79 (3H, s), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, s), 4.49 (3H, s), 6.79 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.53 - 7.57 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.23 - 8.26 (2H, m), 8.39 (1H, s), 8.84 (1H, s) Ejemplo 22g: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, d), 3.21 (3H, s), 3.23 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.50 (3H, s), 6.25 - 6.27 (1H, m), 6.46 (1H, d), 6.81 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.55 - 7.57 (2H, m), 8.27 - 8.29 (2H, m), 8.92 (1H, s), 9.05 (1H, s), 11.04 (1H, s) Ejemplo 22h: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, d), 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.25 (1H, d), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.66 - 3.70 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.49 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.53 - 7.57 (2H, m), 8.22 - 8.24 (2H, m), 8.80 (1H, s) Ejemplo 22¡: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, d), 2.03 (3H, s), 2.09 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.25 (1H, d), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.49 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.55 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.81 (1H, s), 12.04 (1H, s) Prueba (a): Ejemplo (22a) 0.06 µ?; Ejemplo (22b) 1.6 µ?; Ejemplo (22d) 0.0048 µ?; Ejemplo (22e) 0.56 µ?; Ejemplo (22f) 0.091 µ?; Ejemplo (22g) 0.0045 µ?; Ejemplo (22h) 1.5 µ?; Ejemplo (22 i) 4.3 µ?. Prueba (c): Ejemplo (22c) 0.21 µ?. La preparación de fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fenil]carbamato fue descrita anteriormente. Ejemplo 23: 3-met¡l-1-[1-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-¡l]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidln-2-il]-4-piperidil]urea Fenilo N-[1 -[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6- (metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]-4-piperidil]carbamato (220 mg, 0.45 mole) fue disuelto en DMF (3 mi). Trietilamina (0.188 mi, 1.35 mole) fue añadida, seguido por metilamina 2M en THF (1.2 mi, 2.25 mole). La mezcla fue agitada a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y purificada por cromatografía en fase normal usando a 0-6% metanol en gradiente de DCM para dar un aceite el cual después de la trituración con dietilo éter dio el material deseado como un sólido blanco (153 mg). Espectro RMN: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.17 (3H, d), 1.20 - 1.27 (2H, m), 1.77 (2H, d), 2.54 (3H, d), 2.99 (2H, d), 3.08 (1H, d), 3.12 (3H, s), 3.37 - 3.40 (1H, m), 3.43 (1H, d), 3.57 (1H, d), 3.71 (1H, d), 3.91 (1H, d), 3.94 (1H, d), 4.23 (2H, s), 4.26 (1H, d), 4.42 (2H, d), 5.57 (1H, q), 5.83 (1H, d), 6.14 (1H, s) Espectro LCEM: MH+ 427, Tiempo de retención 0.85 min, método ácido 5 Minutos El siguiente compuesto fue preparado de una forma análoga a partir de fenilo N-[1-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmet¡l)pirimidin-2-il]-4-piperidil]carbamato y la amina apropiada.
Ejemplo 23a: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.98 (3H, t), 1.13 - 1.18 (3H, m), 1.20 - 1.26 (2H, m), 1.77 (2H, d), 2.97 - 3.03 (4H, m), 3.05 - 3.10 (1H, m), 3.12 (3H, s), 3.38 - 3.45 (1H, m), 3.55 - 3.59 (1H, m), 3.63 (1H, t), 3.71 (1H, d), 3.92 (1H, d), 3.92 (1H, d), 4.23 (2H, s), 4.27 (1H, m), 4.41 (2H, d), 5.64 (1H, t), 5.77 (1H, d), 6.14 (1H, s) Prueba (a): Ejemplo (23) 5.6 µ?; Ejemplo (23a) 3.7 µ?. La preparación de fenilo N-[1-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]-4-piperidil]carbamato es descrita a continuación. Fenilo N-ri-r4-f(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6- (metilsulfonilmetil)pirimid¡n-2-in-4-piperidillcarbamato 1-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]piperidin-4-amina (500 mg, 1.35 mole) fue disuelta en dioxano (10 mi). Bicarbonato de sodio (171 mg, 1.50 mole) fue añadido. Luego fenilo cloroformato (0.171 mi, 1.35 mole) fue añadido en forma de gotas durante 2 minutos. La lechada fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Fenilo cloroformato (0.021 mi, 0.27 mole) y bicarbonato de sodio (21 mg, 0.12 mole) fueron añadidos. La agitación a temperatura ambiente se continuó durante 1 hora y la mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y particionada entre agua (10 mi) y etilo acetato (10 mi). El agua fue extraída con una segunda porción de etilo acetato (10 mi). Los productos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de magnesio y evaporados para dar el material deseado como una espuma (701 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.18 (3H, d), 1.34 - 1.44 (2H, m), 1.86 (2H, d), 2.99 (2H, d), 3.11 (1H, d), 3.13 (3H, s), 3.40 - 3.46 (1H, m), 3.60 (2H, d), 3.72 (2H, d), 3.91 - 3.96 (2H, m), 4.25 (2H, s), 4.28 (1H, m), 4.52 (2H, d), 6.16 (1H, s), 7.10 (2H, d), 7.20 (1H, t), 7.38 (2H, t), 7.76 (1H, d) Espectro LCEM: MH+ 490, Tiempo de retención 1.58 min, método ácido Monitor 1 - G4-G (3S)-3-metilmorfolin-4-il1-6-(met¡lsulfonilmetil)pirimidin- 2- ¡l1piperidin-4-amina tere-butilo N-[1-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6- (metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]-4-piperidil]carbamato (1.30 g, 2.77 mole) fue disuelta en metanol (10 mi). Acido clorhídrico 4M en dioxano (10 mi) fue añadido. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Bicarbonato de sodio saturado acuoso fue añadido hasta que el pH7 fue alcanzado y los solventes orgánicos fueron eliminados al vacío. Agua (20 mi) fue añadida y el producto fue extraído en etilo acetato (50 mi). La capa acuosa fue extraída con una segunda porción de etilo acetato (25 mi). Los productos orgánicos combinados fueron evaporados para dar el material deseado como una espuma amarilla (1.05 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.17 (3H, d), 1.69 - 1.73 (2H, m), 2.75 - 2.80 (1H, m), 2.87 - 2.94 (2H, m), 3.07 (1H, d), 3.11 (1H, m), 3.12 (3H, s), 3.39 - 3.45 (1H, m), 3.55 - 3.62 (1H, m), 3.69 - 3.73 (1H, m), 3.90 - 3.94 (2H, m), 4.22 (2H, s), 4.26 (1H, s), 4.43 (1H, s), 4.46 (1H, d), 6.12 (1H, s) Espectro LCE : MH+ 370, Tiempo de retención 0.48 min, método ácido Monitor tere-butilo N-M-r4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-il1-6- (metilsulfonilmetil)pirimidin-2-ill-4-piperidillcarbamato 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidina (1.00 g, 3.27 mole), carbonato de potasio (498 mg, 3.60 mole) y tere-butilo N-(4-piperidil)carbamato (721 mg, 3.60 mole). Acetonitrilo (10 mi) fue añadido y la mezcla fue calentada bajo reflujo durante 4 horas. El acetonitrilo fue evaporado para dejar un sólido blanco el cual fue particionado entre agua (40 mi) y etilo acetato (60 mi). Las fases fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con una segunda porción de etilo acetato (40 mi). Los productos orgánicos combinados fueron evaporados hasta secarse para dar el material deseado como un sólido color crema (1.32 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 61.16 - 1.18 (3H, m), 1.23 - 1.31 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.74 (2H, d), 2.91 (2H, t), 3.06 - 3.09 (1H, m), 3.11 (3H, s), 3.39 - 3.44 (1H, m), 3.49 (1H, s), 3.55 - 3.59 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.90 (1H, d), 3.94 (1H, d), 4.23 (2H, s), 4.26 (1 H, d), 4.50 (2H, d), 6.14 (1H, s), 6.78 (1H, d) Espectro LCEM: MH+ 470, Tiempo de retención 1.39 min, método ácido Monitor La preparación de 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidina fue descrita anteriormente. Ejemplo 24: 1_[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidi n-2— il]fenil]— 3— (2— piridin-2— iletil)urea Fe ni lo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fenil]carbamato (242 mg, 0.50 mole) fue disuelto en DMF (1.5 mi). Trietilamina (0.209 mi, 1.50 mole) fue añadida. 2-Piridin-2-iletanamina (306 mg, 2.50 mole) fue añadida. La reacción fue agitada a 40°C durante 2 horas. La mezcla de reacción fue purificada por cromatografía en fase inversa para dar el material deseado como un sólido blanco (239 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 2.94 (2H, t), 3.21 (3H, s), 3.22 - 3.26 (1H, m), 3.48 (1H, d), 3.50 - 3.54 (2H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.26 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.22 - 7.26 (1H, m), 7.30 (1H, d), 7.47 - 7.51 (2H, m), 7.71 - 7.75 (1H, m), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.52 - 8.54 (1H, m), 8.77 (1H, s) Espectro LCEM: MH+ 511, Tiempo de retención 1.67 min, método Básico 5 Minutos Los siguientes compuestos fueron preparados de una manera análoga a partir del carbamato apropiado y la amina apropiada.
Ejemplo 24a: ,H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 3.21 (3H, s), 3.22 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 -3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.35 (2H, d), 4.48 (3H, s), 6.77 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.35 -7.38 (1H, m), 7.52 (2H, d), 7.71 - 7.74 (1H, m), 8.22 (2H, d), 8.46 - 8.47 (1H, m), 8.55 (1H, d), 8.88 (1H, s) Ejemplo 24b: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 2.67 (2H, t), 3.21 (3H, s), 3.24 (1H, d), 3.34 - 3.39 (2H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.23 (1H, t), 6.77 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 7.55 (1H, d), 8.21 (2H, s), 8.79 (1 H, s), 11.81 (1 H, s) Ejemplo 24c: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 2.48 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.22 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.45 (2H, d), 4.49 (3H, s), 6.78 (1H, s), 6.85 (1H, t), 7.50 - 7.53 (2H, m), 8.21 - 8.23 (2H, m), 8.49 - 8.51 (2H, m), 9.01 (1H, s) Ejemplo 24d: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 3.21 (3H, s), 3.25 (1H, d), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.44 (2H, d), 4.49 (3H, s), 6.78 (1H, s), 6.84 (1H, t), 7.27 - 7.30 (1H, m), 7.37 (1H, d), 7.51 - 7.55 (2H, m), 7.76 - 7.80 (1H, m), 8.22 (2H, d), 8.53 - 8.55 (1 H, m), 9.04 (1H, s) Ejemplo 24e: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO- d6) d 1.24 (3H, d), 3.21 (3H, s), 3.23 - 3.26 (1H, m), 3.50 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.00 - 4.19 (1H, m), 4.36 (2H, d), 4.48 (2H, s), 4.49 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.81 (1H, t), 7.30 - 7.31 (2H, m), 7.51 - 7.55 (2H, m), 8.21 - 8.24 (2H, m), 8.51 - 8.52 (2H, m), 8.96 (1H, s) Ejemplo 24f: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 3.21 (3H, s), 3.24 (1H, d), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.25 (2H, d), 4.48 - 4.48 (2H, m), 6.59 (1H, t), 6.78 (1H, s), 6.89 - 6.92 (2H, m), 7.23 - 7.26 (2H, m), 7.50 - 7.52 (2H, m), 8.20 - 8.23 (2H, m), 8.76 (1H, s) Ejemplo 24g: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 3.24 (1H, d), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1 H, m), 3.76 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.13 (2H, d), 4.19 (1H, s), 4.48 (2H, s), 4.49 (1H, s), 6.42 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.20 - 8.22 (2H, m), 8.69 (1 H, s) Ejemplo 24h: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 2.38 (3H, s), 3.25 (1H, d), 3.48 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.32 (2H, d), 4.48 (2H, s), 4.49 (1H, s), 6.16 (1H, d), 6.71 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 - 7.53 (2H, m), 8.21 - 8.24 (2H, m), 8.91 (1H, s) Ejemplo 24i: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 2.88 (6H, s), 3.21 (3H, s), 3.25 (1H, d), 3.50 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.25 (2H, d), 4.48 (1H, d), 4.49 (2H, s), 6.59 (2H, t), 6.63 (1H, d), 6.68 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.14 (1H, t), 7.51 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.77 (1H, s) Ejemplo 24j: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 3.21 (3H, d), 3.23 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, s), 4.49 (1H, d), 4.49 (2H, s), 4.54 (2H, d), 6.78 (1H, s), 6.80 (1H, t), 7.50 - 7.54 (2H, m), 7.79 (1H, d), 8.21 - 8.24 (2H, m), 8.87 (1H, s), 8.97 (1H, d) Ejemplo 24k: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, d), 2.69 (3H, d), 3.19 (1H, d), 3.25 (3H, s), 3.48 (1H, d), 3.63 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.12 (1H, s), 4.44 (1H, m), 4.48 (2H, s), 6.49 (1H, d), 6.72 (1H, s), 6.78 (1H, s), 8.44 (1H, d), 9.30 (1H, s) Ejemplo 24I: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.08 (3H, t), 1.25 (3H, d), 3.12 - 3.19 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.24 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1 H, m), 3.62 - 3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.12 (1H, s), 4.45 (1H, m), 4.48 (2H, s), 6.46 (1H, d), 6.78 (1H, s), 6.89 (1H, s), 8.44 (1H, d), 9.22 (1H, s) Ejemplo 24m: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.39 - 0.43 (2H, m), 0.64 - 0.69 (2H, m), 1.25 (3H, d), 2.56 - 2.60 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.25 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.12 (1H, s), 4.45 (1H, s), 4.48 (2H, s), 6.47 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.09 (1H, s), 8.44 (1H, d), 9.16 (1H, s) Ejemplo 24n: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.16 (3H, d), 1.18 - 1.24 (2H, m), 1.64 (6H, s), 1.77 (2H, d), 2.54 (3H, d), 2.98 (3H, s), 3.02 (2H, t), 3.08 - 3.12 (1H, m), 3.39 - 3.45 (1 H, m), 3.55 - 3.60 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.69 - 3.74 (1H, m), 3.90 - 3.93 (1H, m), 3.98 (1H, d), 4.36 (1H, d), 4.42 (2H, d), 5.57 (1H, q), 5.82 (1H, s), 6.14 (1 H, s) Ejemplo 24o: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.98 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.20 - 1.27 (2H, m), 1.64 (6H, s), 1.77 (2H, d), 2.98 (4H, s), 3.00 - 3.02 (2H, m), 3.05 (1H, d), 3.08 - 3.12 (1H, m), 3.39 - 3.45 (1H, m), 3.55 - 3.60 (1 H, m), 3.64 (1H, d), 3.71 (1H, d), 3.90 - 3.93 (1H, m), 3.99 (1H, d), 4.36 (1H, d), 4.42 (2H, d), 5.64 (1H, t), 5.76 (1H, d), 6.14 (1H, s) Ejemplo 24p: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.29 - 0.33 (2H, m), 0.53 - 0.57 (2H, m), 1.16 (3H, d), 1.31 (2H, m), 1.64 (6H, s), 1.76 (2H, d), 2.09 (3H, s), 2.37 - 2.43 (1 H, m), 2.75 (1H, s), 2.98 (3H, s), 2.96 - 3.01 (1H, m), 3.05 - 3.12 (1H, m), 3.39 - 3.45 (1H, m), 3.55 - 3.59 (1H, m), 3.66 (1H, t), 3.71 (1H, d), 3.90 - 3.93 (1H, m), 3.99 (1H, d), 4.36 (1H, d), 4.44 (2H, d), 5.72 (1H, d), 5.97 (1H, d), 6.14 (1H, s) Ejemplo 24q: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.16 (3H, d), 1.18 - 1.27 (2H, m), 1.64 (6H, s), 1.78 (2H, d), 2.98 (3H, s), 3.00 (1H, s), 3.03 (1H, d), 3.08 - 3.12 (1H, m), 3.39 - 3.45 (1H, m), 3.58 (1H, d), 3.65 (1H, t), 3.71 (1H, t), 3.78 (3H, s), 3.89 - 3.93 (1H, m), 4.00 (3H, d), 4.35 (1H, s), 4.41 (2H, d), 5.82 (1H, d), 5.89 (1H, t), 6.14 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.51 (1H, s) Ejemplo 24r: 1H RMN (400.13 Hz, DMSO-d6) d 0.47 - 0.50 (2H, m), 0.66 - 0.71 (2H, m), 1.25 (3H, d), 2.61 - 2.67 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1 H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.49 (3H, d), 6.83 (1H, s), 7.54 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.48 - 8.51 (1H, m), 9.09 (1H, d), 9.32 (1H, s) Ejemplo 24s: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 1.78 (6H, s), 3.04 (3H, s), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.25 (1 H, d), 4.61 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.87 (1H, d), 7.58 (2H, d), 8.31 (2H, d), 8.75 (1H, d), 9.07 (1H, s), 9.61 (1H, s) Ejemplo 24t: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 1.78 (6H, d), 2.38 (3H, d), 3.04 (3H, s), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.61 (1H, d), 6.57 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.55 - 7.58 (2H, m), 8.31 (2H, d), 9.05 (1H, s), 9.46 (1H, s) Ejemplo 24u: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 1.78 (6H, d), 3.04 (3H, s), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.83 (3H, s), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.80 (1H, d), 7.57 (2H, d), 7.83 - 7.86 (1H, m), 8.21 (1H, d), 8.29 (2H, d), 8.62 (1 H, s), 8.97 (1 H, s) Ejemplo 24v: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.04 (3H, s), 3.19 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1 H, m), 4.25 (1H, d), 4.63 (1H, s), 5.42 (1H, s), 5.90 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.84 (2H, d), 8.06 (1H, d), 8.34 (2H, d), 9.84 (1H, s) Ejemplo 24w: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, d), 1.78 (6H, d), 3.04 (3H, s), 3.20 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.99 (1H, t), 7.30 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.57 (2H, d), 8.30 (2H, d), 8.71 (1H, s), 8.91 (1H, s) Ejemplo 24x: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, d), 1.78 (6H, d), 3.04 (3H, s), 3.20 - 3.25 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1 H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.99 (1H, t), 7.30 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.57 (2H, d), 8.30 (2H, d), 8.71 (1H, s), 8.91 (1H, s) Ejemplo 24y: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, d), 1.78 (6H, d), 3.04 (3H, s), 3.19 - 3.26 (1H, m), 3.48 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.25 (1H, d), 4.62 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.61 (2H, d), 7.71 - 7.76 (1H, m), 7.78 - 7.82 (1H, m), 8.29 (1H, d), 8.32 (2H, d), 9.38 (1H, s), 9.87 (1H, s) Ejemplo 24z: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 1.77 (6H, s), 3.00 (3H, s), 3.02 - 3.23 (1H, m), 3.46 - 3.51 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.80 (3H, s), 3.95 - 3.98 (1H, m), 4.28 (1H, m), 4.29 (2H, d), 4.63 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.63 (1H, s), 9.25 (1H, t), 9.36 (2H, s), 10.09 (1H, s) Ejemplo 24aa: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.41 - 0.45 (2H, m), 0.63 - 0.68 (2H, m), 1.25 (3H, d), 2.53 - 2.59 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.25 (1H, d), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.49 (3H, s), 6.44 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.55 (1H, s) Ejemplo 24ab: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, d), 1.79 (6H, d), 2.66 (3H, d), 3.02 (3H, s), 3.20 - 3.27 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.27 (1H, d), 4.63 (1H, s), 6.27 (1H, q), 6.86 (1H, s), 7.95 - 8.01 (2H, m), 8.14 (1H, s) Ejemplo 24ac: H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.07 (3H, t), 1.25 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.01 (3H, s), 3.09 - 3.15 (2H, m), 3.20 - 3.27 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.27 (1H, d), 4.63 (1H, s), 6.36 (1H, t), 6.85 (1H, s), 7.95 - 8.01 (2H, m), 8.05 (1H, s) Ejemplo 24ad: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO- d6) d 0.43 - 0.47 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.25 (3H, d), 1.79 (6H, d), 2.53 - 2.58 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.20 - 3.27 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.27 (1H, d), 4.63 (1H, s), 6.66 (1H, d), 6.86 (1H, s), 7.97 (2H, d), 8.00 (1 H, s) Ejemplo 24ae: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.02 (3H, s), 3.20 - 3.27 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.81 (3H, s), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.12 (2H, d), 4.27 (1H, d), 4.63 (1H, s), 6.63 (1H, t), 6.86 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.97 - 8.01 (2H, m), 8.09 (1H, s) Ejemplo 24af: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.15 (3H, t), 1.25 (3H, d), 1.78 (6H, d), 3.02 (3H, s), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.27-3.29 (2H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.28 (1H, d), 4.64 (1H, s), 6.84 (1H, s), 9.06 (1H, t), 9.39 (2H, s), 10.01 (1H, s) Ejemplo 24ag: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.54 - 0.57 (2H, m), 0.70 - 0.74 (2H, m), 1.25 (3H, d), 1.78 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.68 - 2.73 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.19 - 3.27 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.28 (1H, d), 4.63 (1H, s), 6.84 (1H, s), 9.13 (1H, d), 9.38 (2H, s), 10.07 (1H, s) Ejemplo 24ah: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 1.78 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.76 (3H, d), 3.03 (3H, s), 3.20 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.25 (1H, d), 4.62 (1H, s), 6.80 (1H, s). 7.42 - 7.45 (1H, m), 8.15 (1H, d), 8.52 - 8.55 (1H, m), 9.14 (1H, d), 9.48 (1H, s) Ejemplo 24ai: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.12 (3H, t), 1.24 (3H, d), 1.78 (3H, s), 1.78 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.19 - 3.23 (2H, m), 3.24 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.25 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.46 - 7.49 (1H, m), 8.17 (1H, t), 8.52 - 8.55 (1H, m), 9.14 (1H, d), 9.40 (1H, s) Ejemplo 24aj: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.47 - 0.51 (2H, m), 0.67 - 0.71 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.78 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.61 - 2.67 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.19 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.26 (1H, d), 4.62 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.53 (1H, d), 8.16 (1 H, s), 8.53 - 8.56 (1 H, m), 9.13 (1 H, d), 9.33 (1 H, s) Ejemplo 24ak: H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.90 (3H, t), 1.24 (3H, d), 1.42 - 1.49 (2H, m), 1.78 (6H, d), 3.04 (3H, s), 3.18 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.61 (1H, d), 6.21 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.49 - 7.52 (2H, m), 8.23 - 8.25 (2H, m), 8.66 (1H, s) Ejemplo 24al: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.12 (6H, d), 1.24 (3H, d), 1.77 (3H, s), 1.78 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.21 - 3.24 (1H, m), 3.48 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.76 - 3.81 (2H, m), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.60 (1H, d), 6.07 (1H, d), 6.74 (1H, s), 7.47 - 7.51 (2H, m), 8.23 (2H, d), 8.55 (1H, s) Ejemplo 24am: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 1.59 - 1.66 (2H, m), 1.78 (6H, d), 1.84 - 1.89 (2H, m), 2.19 - 2.25 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.21 - 3.25 (1H, m), 3.48 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.15 (1H, q), 4.23 (1H, d), 4.60 (1H, d), 6.47 (1H, d), 6.74 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.58 (1H, s) Ejemplo 24an: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 1.25 - 1.25 (5H, m), 1.78 (6H, s), 3.04 (3H, s), 3.19 - 3.24 (1H, m), 3.40 (2H, d), 3.50 (1H, d), 3.63 - 3.67 (1 H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.59 (1H, s), 4.96 (1H, t), 6.01 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.46 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.74 (1H, s) Ejemplo 24ao: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 1.78 (6H, d), 3.04 (3H, s), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1 H, m), 4.24 (1H, d), 4.36 (2H, d), 4.60 (1H, d), 6.75 (1H, s), 6.78 (1H, t), 7.36 - 7.39 (1H, m), 7.53 (2H, d), 7.72 - 7.75 (1 H, m), 8.25 (2H, d), 8.46 - 8.48 (1H, m), 8.55 (1H, d), 8.88 (1H, s) Ejemplo 24ap: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.09 (3H, d), 1.24 (3H, d), 1.77 (3H, s), 1.78 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.34 - 3.42 (2H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.65 (1H, d), 3.70 - 3.74 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.60 (1H, s), 4.79 (1H, t), 6.10 (1H, d), 6.74 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.73 (1H, s) Ejemplo 24aq: H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.18 - 0.22 (2H, m), 0.42 - 0.47 (2H, m), 0.94 - 0.98 (1H, m), 1.24 (3H, d), 1.77 (3H, s), 1.78 (3H, s), 3.00 (2H, t), 3.04 (3H, s), 3.18 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.60 (1H, s), 6.27 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.70 (1H, s) Ejemplo 24ar: 1H RMN (400.13 Hz, DMSO-d6) d 1.23 (3H, d), 1.76 (3H, s), 1.77 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.36 (2H, d), 4.60 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.83 (1H, t), 7.30 - 7.31 (2H, m), 7.51 - 7.55 (2H, m), 8.23 - 8.26 (2H, m), 8.51 - 8.52 (2H, m), 9.01 (1H, s) Ejemplo 24as: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.23 (3H, d), 1.56 - 1.62 (2H, m), 1.76 (3H, s), 1.77 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.14 - 3.19 (2H, m), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.44 - 3.47 (2H, m), 3.49 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.22 (1H, s), 4.52 (1H, t), 4.59 (1H, s), 6.22 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.48 - 7.51 (2H, m), 8.23 (2H, d), 8.75 (1H, s) Ejemplo 24at: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.88 (6H, d), 1.22 (3H, t), 1.66 - 1.73 (1H, m), 1.74 - 1.76 (3H, m), 1.77 (3H, s), 2.94 (2H, t), 3.04 (3H, s), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.22 (1H, s), 4.60 (1H, s), 6.26 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.48 - 7.51 (2H, m), 8.23 (2H, d), 8.68 (1H, s) Ejemplo 24au: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.23 (3H, d), 1.76 (3H, s), 1.77 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.32 (2H, d), 4.60 (1H, s), 6.64 (1H, t), 6.74 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.50 - 7.53 (2H, m), 8.22 - 8.26 (2H, m), 8.96 (1H, s), 11.87 (1H, s) Ejemplo 24av: 1 H RM N (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.23 (3H, d), 1.76 (3H, s), 1.77 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.76 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.12 (2H, d), 4.23 (1H, s), 4.60 (1H, s), 6.44 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.60 (1H, s), 8.24 (2H, d), 8.74 (1 H, s) Ejemplo 24aw: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.23 (3H, d), 1.76 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.38 (3H, d), 3.04 (3H, s), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1 H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.32 (2H, d), 4.60 (1H, s), 6.16 (1H, d), 6.71 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.96 (1H, s) Ejemplo 24ax: H RMN (400.13 MHz, DMSO- d6) d 1.22 (3H, d), 1.44 (3H, d), 1.76 (3H, s), 1.76 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.19 - 3.24 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.23 (1H, d), 4.59 (1H, s), 4.88 (1H, t), 6.74 (1H, s), 6.81 (1H, d), 7.36 - 7.39 (1H, m), 7.48 (2H, d), 7.75 - 7.78 (1H, m), 8.23 (2H, d), 8.45 - 8.47 (1H, m), 8.59 (1H, d), 8.71 (1H, s) Ejemplo 24ay: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.23 (3H, d), 1.76 (3H, s), 1.77 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.22-4.33 (1H, m), 4.28 (2H, d), 4.60 (1H, s), 6.18 (1H, s), 6.52 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.67 (1H, s), 8.25 (2H, d), 8.84 (1H, s), 12.64 (1H, s) Ejemplo 24az: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 - 1.76 (5H, m), 1.77 (3H, s), 3.20 (1H, d), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.76 - 3.80 (4H, m), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.23 (2H, d), 4.25 (1H, s), 4.60 (1H, s), 6.14 (1H, d), 6.52 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.61 (1H, d), 8.24 (2H, d), 8.84 (1H, s) Ejemplo 24ba: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.23 (3H, d), 1.77 (3H,°s), 1.77 (3H, s), 2.95 (6H, s), 3.04 (3H, s), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.49 (1H, d), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.23 (1H, s), 4.60 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.59 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.52 (1 H, s) Ejemplo 24bb: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.23 (3H, d), 1.77 (3H, s), 1.77 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.45 (4H, t), 3.49 - 3.52 (1H, m), 3.61 - 3.63 (4H, m), 3.65 (1H, s), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.25 (1H, d), 4.60 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.59 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.77 (1H, s) Ejemplo 24bc: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.23 (3H, d), 1.29 - 1.38 (2H, m), 1.75-1.77 (2H, m), 1.77 (3H, s), 1.77 (3H, s), 3.04 (4H, s), 3.07 - 3.11 (2H, m), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.67 - 3.70 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.85 (2H, q), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.60 (1H, s), 4.74 (1H, d), 6.74 (1H, s), 7.58 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.72 (1H, s) Ejemplo 24bd: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.23 (3H, d), 1.33 - 1.41 (2H, m), 1.69 - 1.73 (1H, m), 1.77 (3H, s), 1.77 (3H, s), 1.85 - 1.88 (1H, m), 2.74 - 2.79 (1H, m), 2.91 - 2.97 (1H, m), 3.04 (3H, s), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.45 - 3.53 (2H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.76 (1H, s), 3.79 (1H, t), 3.93 - 4.00 (2H, m), 4.24 (1H, d), 4.60 (1H, s), 4.88 (1H, d), 6.74 (1H, s), 7.57 - 7.59 (2H, m), 8.21 - 8.24 (2H, m), 8.69 (1H, s) Ejemplo 24be: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (3H, t), 1.76 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.15 - 2.23 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.18 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.98 (5H, t), 4.22 (1H, s), 4.60 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.62 (2H, d), 8.22 - 8.25 (2H, m), 8.59 (1H, s) Ejemplo 24bf: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.23 (3H, d), 1.76 (3H, s), 1.77 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.71 - 3.75 (2H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.14 - 4.18 (2H, m), 4.24 (1H, d), 4.41 - 4.46 (1H, m), 4.60 (1H, s), 5.66 (1H, d), 6.74 (1H, s), 7.62 (2H, d), 8.22 - 8.25 (2H, m), 8.64 (1H, s) Ejemplo 24bg: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.68 - 0.72 (2H, m), 0.90 (2H, d), 1.23 (3H, d), 1.77 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.70 - 2.74 (1H, m), 2.87 (3H, s), 3.04 (3H, d), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.25 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.63 - 7.66 (2H, m), 8.24 (2H, d), 8.43 (1H, s) Ejemplo 24bh: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.23 (3H, d), 1.77 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.80 (3H, d), 3.02 (3H, s), 3.18 - 3.26 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.27 (1H, d), 4.63 (1H, s), 6.84 (1H, s), 8.98 (1H, d), 9.37 (2H, s), 10.11 (1H, s) Ejemplo 24b¡: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 1.78 (6H, d), 3.02 (3H, s), 3.18 - 3.26 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.80 (3H, s), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.24 (2H, d), 4.27 (1H, m), 4.61 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.49 - 7.52 (1H, m), 7.62 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.53 - 8.56 (1H, m), 9.12 (1H, d), 9.45 (1H, s). Ejemplo 24bj: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.23 (3H, d), 1.77 (6H, d), 3.03 (3H, s), 3.17 (2H, q), 3.23 (1H, d), 3.46 (2H, q), 3.49 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.23 (1H, d), 4.60 (1H, d), 4.73 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.81 (1H, s) Prueba (a): Ejemplo (24) 0.34 µ?; Ejemplo (24a) 0.082 µ?; Ejemplo (24b) 0.038 µ?; Ejemplo (24c) 0.56 µ?; Ejemplo (24d) 4·.4 µ.?; Ejemplo (24e) 0.81 µ?; Ejemplo (24f) 4.5 µ?; Ejemplo (24g) 0.31 µ?; Ejemplo (24h) 4.4 µ?; Ejemplo (24¡) 0.33 µ?; Ejemplo (24j) 0.22 µ?; Ejemplo (24k) 0.18 µ?; Ejemplo (24I) 0.84 µ?; Ejemplo (24m) 0.65 µ?; Ejemplo (24n) 3.2 µ?; Ejemplo (24o) 3.4 µ?; Ejemplo (24p) 0.89 µ?; Ejemplo (24q) 5.8 µ?; Ejemplo (24r) 0.34 µ?; Ejemplo (24s) 0.0047 µ?; Ejemplo (24t) 0.012 µ?; Ejemplo (24u) 0.12 µ?; Ejemplo (24v) 0.055 µ?; Ejemplo (24w) 0.034 µ?; Ejemplo (24x) 0.1 µ?; Ejemplo (24y) 2.2 µ?; Ejemplo (24z) 0.37 µ?; Ejemplo (24aa) 0.11 µ?; Ejemplo (24ab) 0.042 µ?; Ejemplo (24ac) 0.048 µ?; Ejemplo (24ad) 0.51 µ?; Ejemplo (24ae) 0.24 µ?; Ejemplo (24bh) 0.012 µ ; Ejemplo (24b¡) 0.43 µ?; Ejemplo (24bj) 0.051 µ?. Prueba (c): Ejemplo (24af) 1.4 µ?; Ejemplo (24ag) 0.32 µ?; Ejemplo (24ah) 0.51 µ?; Ejemplo (24ai) 0.26 µ?; Ejemplo (24aj) 0.45 µ?; Ejemplo (24ak) 0.21 µ?; Ejemplo (24al) 0.038 µ?; Ejemplo (24am) 0.21 µ?; Ejemplo (24an) 1.8 µ?; Ejemplo (24ao) 0.24 µ?; Ejemplo (24ap) 0.077 µ?; Ejemplo (24aq) 2 µ?; Ejemplo (24ar) 0.049 µ?; Ejemplo (24as) 0.22 µ?; Ejemplo (24at) 0.089 µ?; Ejemplo (24au) 2.4 µ?; Ejemplo (24av) 4.9 µ?; Ejemplo (24aw) 3.4 µ?; Ejemplo (24ax) 0.64 µ?; Ejemplo (24ay) 7.9 µ?; Ejemplo (24az) 5.6 µ?; Ejemplo (24ba) 5.1 µ?; Ejemplo (24bb) 7.8 µ?; Ejemplo (24bc) 0.69 µ?; Ejemplo (24bd) 3.2 µ?; Ejemplo (24be) 4.9 µ?; Ejemplo (24bf) 6.7 µ?; Ejemplo (24bg) 2.4 µ?. La preparación de fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fenil]carbamato y fenilo (4-{4-[1-metil-1-(metilsulfonil)etil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}fenil)carbamato es descrita anteriormente. Los siguientes carbamatos fueron preparados a partir de la anilina o amina apropiada de una forma análoga al fenilo N-[1-[4-[(3S)-3-metilmorfol¡n-4-il]-6-(metilsulfonilmetil) pirimidin-2-il]-4-piperidil]carbamato, descrito anteriormente.
(S)-Fenilo 2,6-dif luoro-4-(4-(3-metilmorf olí no)-6-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)pirimidin-2-il)fenilcarbamato: 1 H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d.1.25 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.00 (3H, s), 3.20-3.27 (1H, m), 3.47 - 3.55 (1H, m), 3.58 (15H, s), 3.65 (1H, d), 3.75 ( H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.28 (1H, d), 4.63 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.21 (2H, d), 7.27 (1H, t), 7.44 (2H, t), 8.08 (2H, d), 9.96 (1 H, s) La preparación de 1 -[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimid¡n-2-il]pirazol-3-amina es descrita a continuación. 1 -f4-f(3S)-3-metilmorfolin-4-¡n-6-(metilsulfonilmetil)pirim¡din-2-illpirazol-3-am¡na 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidina (1.00 g), 1 H-pirazol-3-amina (300 mg) y carbonato de potasio (498 mg) fueron disueltos en butironitrilo (20 mi). La mezcla fue calentada a reflujo durante 24 horas. La reacción fue diluida con etilo acetato (20 mi) y lavada con agua (20 mi). El agua fue extraída con etilo acetato (20 mi). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de magnesio y evaporados. El producto crudo fue purificado por cromatografía en sílice, eluyendo con 0-5% metanol en DCM para dar el material deseado (635 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.23 (3H, d), 3.20 (3H, s), 3.24 (1H, m), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.60 - 3.64 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94 - 3.98 (1H, m), 4.06 - 4.12 (1H, m), 4.43 (1H, s), 4.43 (2H, s), 5.25 (2H, s), 5.75 (1H, s), 5.80 (1H, d), 6.66 (1H, s), 8.26 (1H, d). Espectro LCEM: MH+ 490, Tiempo de retención 1.58 min, método ácido Monitor 1-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-metilsulfonilpropan- 2- il)pirimidin-2-¡l]piperidin-4-amina fue preparada a partir de (3S)-4-{2-Cloro-6-[1-metil-1-(metilsulfonil)etil]pirimidin-4-¡l}- 3- metilmorfolina y tere-butilo N-(4-piperid il)carbamato en un procedimiento de dos pasos análogo a 1-[4-[(3S)— 3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]piperidin- 4-amina. 1_[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-metilsulfonilpropan-2-il)pirimidin-2-il]piperidin-4-amina: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.27 (3H, d), 1.75 (6H, s), 1.83 - 1.87 (2H, m), 2.88 (1H, d), 2.91 (5H, s), 2.94 (1H, d), 3.17 - 3.25 (1H, m), 3.50 - 3.57 (1H, m), 3.68 (1H, d), 3.70 (2H, s), 3.75 - 3.77 (1H, m), 3.92 (1H, s), 3.95 - 3.99 (2H, m), 4.30 (1H, d), 4.61 (2H, d), 6.06 (1 H, s) tere-butilo N-[1-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-metilsulfonilpropan-2-il)pirimidin-2-il]-4-piperid¡l]carbamato: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (5H, d), 1.27 (2H, d), 1.30 - 1.35 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.54 (6H, s), 1.98 (2H, d), 2.04 (4H, s), 2.90 (3H, s), 2.95 - 3.01 (2H, m), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.50 - 3.57 (1H, m), 3.66 - 3.70 (2H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (2H, m), 4.29 (1H, d), 4.56 (2H, d), 6.07 (1H, s) La preparación de (3S)-4-{2-cloro-6-[1-metil-1 -(metilsulfonil)etil]pir¡m¡d¡n-4-il}-3-met¡lmorfolina fue descrita anteriormente. 5-[4-[(3S)-3-Metilmorfolin-4-il]-6-(2-metilsulfonilpropan-2-¡l)pirimidin-2-il]pirimidin-2-amina y 5-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-metilsulfonilpropan-2-il)pirimidin-2-il]piridin-2-amina fueron preparadas a partir de (3S)-4-{2-cloro-6-[1 -metil-1-(metilsulfonil)etil]pirimidin-4-il}-3-metilmorfolina de una forma análoga a (4-{4-[1 -Metil-1 -(metilsulfonil)etil]-6- [(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pir¡mid¡n-2-il}fenil)am¡na, descrita anteriormente. 5-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-metilsulfonilpropan-2-¡l)pirimidin-2-il]p¡rim¡d¡n-2-amina: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.23 (3H, d), 1.75 - 1.76 (6H, m), 3.00 (3H, s), 3.16 - 3.23 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.74 (1 H, s), 7.11 (2H, s), 9.09 (2H, s) 5-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-metilsulfonilpropan-2-il)pirimidin-2-il]piridin-2-amina: H RMN (400.13 MHz, CDCI3) d 1.33 (3H, d), 1.86 (6H, s), 2.93 (3H, s), 3.31 - 3.35 (1H, m), 3.56 - 3.62 (1 H, m), 3.72 - 3.75 (1 H, m), 3.82 (1 H, d), 4.02 - 4.05 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.48 - 4.50 (1H, m), 4.83 (2H, s), 6.52 - 6.55 (1H, m), 6.59 (1H, s), 8.35 - 8.38 (1H, m), 9.08 - 9.09 (1H, m) La preparación de 2,6-difluoro-4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4— il]— 6— (2— metilsulfonilpropan— 2— il)pirimidin— 2— il]anilina es descrita a continuación. 2.6-difluoro-4-f4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6-(2-metilsulfonilpropan-2-il)pirimidin-2-inanilina 4-bromo-2,6-difluoro-anilina (400 mg, 1.92 mole), acetato de potasio (566 mg, 5.77 mole) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (587 mg, 2.31 mole) fueron disueltos en 1,4 dioxano (5 mi). La solución fue desgasificada durante 10 minutos, luego 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenod¡cloropaladio fue añadido (95 mg, 0.12 mole) y la reacción fue agitada a 90°C durante 3 horas. (3S)-4-{2-Cloro-6-[1-metil-1-(metilsulfonil)etil]pirimidin-4-il}-3-metilmorfolina (450 mg, 1.35 mole), etanol (1 mi), carbonato de sodio 2M (1 mi) y 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (95 mg, 0.12 mole) fueron añadidos y el calentamiento se continuó durante 18 horas. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, luego agua (50 mi) fue añadida, seguido por etilo acetato (50 mi). El sólido no disuelto fue eliminado por filtración. Las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con una segunda porción de etilo acetato (30 mi). Los productos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y evaporados hasta secarse. El producto crudo fue disuelto en DCM (25 mi), filtrado para eliminar el material insoluble y el filtrado purificado por cromatografía en sílice, eluyendo con 0-35% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado como un sólido blanco hueso (402 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.23 (3H, d), 1.76 (6H, d), 3.00 (3H, s), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.45 - 3.51 (1H, m), 3.62 - 3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.57 (1H, s), 5.70 (2H, d), 6.73 (1H, s), 7.83 - 7.85 (2H, m) Espectro LCEM: MH+ 427, Tiempo de retención 2.35 min, método ácido Monitor La preparación de fenilo N-[5-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]—6— (metilsulfonilmetil)pirimidin— 2— il]piridin— 2— il]carbamato es descrita a continuación. Fenilo N-r5-r4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6- (metilsulfonilmetil)pirimidin-2-inpiridin-2-il1carbamato 5-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]piridin-2-amina (770 mg, 2.12 mole) fue disuelta en dioxano (10 mi) y bicarbonato de sodio (267 mg, 3.18 mole) fue añadido para dar una lechada amarilla fina. Fenilo cloroformato (0.267 mi, 2.12 mole) fue añadido en forma de gotas durante 10 minutos, controlando la exoterma usando un baño de agua y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. Bicarbonato de sodio (267 mg, 3.18 mole) y fenilo cloroformato (0.267 mi, 2.12 mole) adicionales fueron añadidos y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Nuevamente fenilo cloroformato (0.267 mi, 2.12 mole) fue añadido y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, luego calentada hasta 35°C durante 16 horas. La reacción fue evaporada hasta secarse y el residuo fue particionado entre agua (15 mi) y etilo acetato (20 mi). El sólido blanco fue filtrado y lavado con agua (5 mi), DCM (5 mi) y metanol (5 mi). El sólido fue secado al vacío a 40°C durante 5 horas para dar el producto como un sólido blanco (117 mg). Espectro LCEM: MH+ 484, tiempo de retención 2.32 min, método ácido Monitor La preparación de 5-[4-[(3S)-3-metílmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]piridin-2-amina fue descrita anteriormente. Ejemplo 25: 1-[1-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6- (metilsulfon¡lmetil)p¡rimidin-2-il]pirazol-3-il]-3-fenil-urea 1-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6- (metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]pirazol-3-amina (90 mg, 0.26 mole) fue disuelta en dioxano (4 mi). Fenilo isocianato (0.024 mi, 0.22 mole) fue añadido a la solución resultante. La mezcla fue calentada a 80°C durante 2 horas. El sólido fue filtrado y lavado con dietilo éter (5 mi) para dar el material deseado como un sólido blanco (66 mg). Espectro RMN: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (3H, d), 3.23 (3H, s), 3.40 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.14 (1H, s), 4.47 (1H, m), 4.51 (2H, d), 6.60 (1H, d), 6.81 (1H, s), 7.01 (1H, t), 7.29 - 7.33 (2H, m), 7.47 (2H, d), 8.51 (1H, d), 9.18 (1H, s), 9.50 (1H, s) Espectro LCEM: MH+ 472, Tiempo de retención 1.86 min, método ácido 5 Min Los siguientes compuestos fueron preparados de una manera análoga a partir de 1-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6- (met¡lsulfonilmetil)pirimidin-2-il]p¡razol-3-amina y el isocianato apropiado.
Ejemplo 25a: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (3H, d), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.56 (1H, d), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.78 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.14 (1H, s), 4.47 (1H, m), 4.50 (2H, s), 6.57 (1H, d), 6.81 (1H, s), 6.87 - 6.91 (2H, m), 7.35 - 7.39 (2H, m), 8.50 (1H, d), 9.04 (1H, s), 9.42 (1H, s) Ejemplo 25b: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (3H, d), 3.26 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.14 (1H, s), 4.46 (1H, m), 4.50 (2H, s), 6.59 (1H, d), 6.81 (1H, s), 7.13 - 7.18 (2H, m), 7.45 - 7.50 (2H, m), 8.51 (1H, d), 9.17 (1H, s), 9.51 (1H, s) Prueba (a): Ejemplo (25) 1.9 µ?; Ejemplo (25a) 4.4 µ?; Ejemplo (25b) 4.4 µ?. Ejemplo 26: N-Metil-2-[[2-[4-(metilcarbamoilamino)fenil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il]metilsulfonil]acetamida N-metil-2-[[2-[4-(metilcarbamoilamino)fenil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il]metilsulfanil]acetamida (0.35 mole) fue disuelta en 1,4-Dioxano (5 mi) y agua (1 mi). m-CPBA (75%) (121 mg) seguido inmediatamente por permanganato de sodio (140 mg) fueron añadidos a la solución y la reacción agitada a temperatura ambiente durante 1 h. m-CPBA (75%) adicional (121 mg) seguido inmediatamente por permanganato de sodio (140 mg) fueron añadidos a la solución y esta agitada a temperatura ambiente durante 1 h. Nuevamente m-CPBA (75%) adicional (121 mg) seguido inmediatamente por permanganato de sodio (140 mg) fueron añadidos y la reacción agitada a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción fue cargada en una columna SCX-3 (10 g), la cual fue lavada con metanol y el producto eluido con amoniaco 7N en metanol. El material fue adicionalmente purificado por HPLC prep. (básica) para dar el material deseado (30 mg) como un sólido blanco. Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.23 - 1.25 (3H, m), 2.66 - 2.70 (3H, m), 2.68 (1H, d), 3.21 - 3.26 (1H, m), 3.46 - 3.53 (3H, m), 3.63 - 3.67 (1 H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.29 (2H, s), 4.47 (1H, s), 4.67 (2H, s), 6.07 (1H, q), 6.76 (1H, s), 7.48 - 7.52 (2H, m), 8.17 - 8.20 (2H, m), 8.31 (1H, t), 8.74 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 477. Los siguientes compuestos fueron preparados de una forma análoga a partir de los sulfuros apropiados.
Ejemplo 26a: 1H RMN (400.13 MHz, D SO-d6) d 1.24 (3H, d), 2.66 (3H, d), 3.18 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.27 (2H, s), 4.48 (1H, s), 4.66 (2H, s), 6.07 (1H, q), 6.76 (1H, s), 7.48 - 7.52 (3H, m), 7.79 (1H, s), 8.17 - 8.21 (2H, m), 8.74 (1H, s) Ejemplo 26b: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 1.83 (3H, s), 2.66 (2H, s), 2.68 (2H, q), 3.21 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.53 (2H, m), 3.52 (1H, s), 3.57 (2H, q), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.51 (2H, s), 6.06 (1H, q), 6.77 (1H, s), 7.48 - 7.52 (2H, m), 8.14 - 8.21 (3H, m), 8.74 (1H, s) Prueba (a): Ejemplo (26) 0.029 µ?; Ejemplo (26a) 0.037 µ?; Ejemplo (26b) 0.041 µ?. La preparación de N-metil-2-[[2-[4- (metilcarbamoilamino)fenil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-¡l]pir'im¡d¡n-4-il]metilsulfan¡l]acetamida es descrita a continuación. N-metil-2-rr2-r4-(metilcarbamoilaminoHenin-6-r(3S)-3-met¡lmorfol¡n-4-illpirimidin-4-inmetilsulfaninacetamida N-metit-2-sulfanil-acetamida (0.61 mole) fue disuelta en acetonitrilo (4 mi). DBU (0.050 mi) fue luego añadido a la solución y esta agitada a temperatura ambiente durante 5 min. Una solución de 3-metil-1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]urea (151 mg) en acetonitrilo (2 mi) y DBU (0.054 mi) fueron añadidos y la reacción agitada a temperatura ambiente durante 2 h antes de ser concentrada al vacío y usada inmediatamente en el paso subsiguiente. Los siguientes sulfuros fueron hechos de una forma análoga.
La preparación de 3-met¡l-1 -[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]— 6— (metilsulfoniloximetil)pirimidin— 2— il]fenil]urea fue descrita anteriormente. Ejemplo 27: 1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfoIin-4-il]-6-(morfolin-4-ilmetil)pirimidin-2-il]fenil]-3-fenil-urea 1-[4-[4-(hidroximetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin— 2— il]fen i I]— 3— f e n i I— u rea (90 mg) fue disuelta en DCM (5 mi) y trietilamina (0.045 mi) y la solución fue enfriada hasta 0°C. Metano sulfonilo cloruro (0.026 mi) fue añadido y la reacción agitada durante 1 h a temperatura ambiente. Morfolina (0.2 mi) fue añadida y la reacción se dejó a temperatura ambiente durante 72 horas antes de ser concentrada al vacío y purificada por HPLC preparado (básica) para dar el compuesto deseado (64 mg) como un sólido blanco. Espectro RMN: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.21 (3H, d), 3.17 (4H, t), 3.46 - 3.52 (4H, m), 3.63 (4H, d), 3.65 (1H, s), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.98 (1H, m), 4.14 (1H, d), 4.49 (1H, s), 6.64 (1H, s), 6.97 (1H, t), 7.29 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.53 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.68 (1H, s), 8.87 (1H, s). Espectro de masa: M + H+ 489.
Prueba (a): 0.19 µ?. La preparación de 1 -[4-[4-(hidroximetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin— 4— tl]pirimidin— 2— il]fen¡l]— 3— fenil— urea fue descrita anteriormente. Ejemplo 28: 1- [4-[4-[(3S)-3-metilmorfol¡n-4-il]-6-(fenoximetil)pirim¡din- 2- il]fenil]-3-fen¡l-urea 1_[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]-3-fenil-urea fue disuelta en DCM (5 mi), fenol (41 mg) añadido y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. DBU (0.2 mi) fue añadido y la mezcla se dejó agitar durante 18 horas antes de ser concentrada al vacío y purificada por HPLC preparado (básica) para dar el material deseado (26 mg) como un sólido blanco. Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.19 - 1.21 (3H, m), 3.18 (1H, s), 3.47 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.16 (1H, s), 4.51 (1H, s), 5.08 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.96 - 7.01 (2H, m), 7.07 - 7.10 (2H, m), 7.28 - 7.35 (4H, m), 7.48 (2H, d), 7.57 (2H, d), 8.28 (2H, d), 8.75 (1H, s), 8.95 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 496.
Prueba (a): 4.7 µ?. La preparación de 1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilox¡metil)p¡r¡m¡din-2-¡l]fenil]-3-fenil-urea fue descrita anteriormente. Ejemplo 29: 1-[4-[4-[(3S)-3-met¡lmorfolin-4-il]-6-[(2-oxopirrolidin-3-il)sulfonilmetil]pirimidin-2-il]fenil]-3-fenil-urea 1-[4_[4_[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(2-oxopirrolidin-3-il)sulfanilmetil]pirimidin— 2— iljfenil]— 3— fenil— urea (0.26 mole) fue disuelta en 1,4-Dioxano (5 mi) y agua (1 mi). m-CPBA (75%) (113 mg) seguido inmediatamente por permanganato de sodio (125 mg) fue añadido a la solución y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción fue cargada en una columna SCX-2 (10 g), la cual fue lavada con metano! y el producto eluido con amoniaco 7N en metanol. El material fue adicionalmente purificado por HPLC preparado (básica) para dar el material deseado (18 mg) como un sólido blanco. Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, d), 2.32 - 2.34 (1H, m), 2.47 (1H, d), 3.24 (2H, t), 3.34 (2H, d), 3.51 (1H, t), 3.66 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.49 (1H, s), 4.58 - 4.63 (2H, m), 5.01 (1H, d), 6.79 (1H, s), 6.97 - 7.01 (1 H, m), 7.28 - 7.32 (1 H, m), 7.30 (1H, s), 7.46 - 7.48 (2H, m), 7.56 - 7.58 (2H, m), 8.24 - 8.27 (2H, m), 8.38 (1H, s), 8.72 (1 H, s), 8.92 (1 H, s) Espectro de masa: M + H+ 551. Prueba (a): 0.56 µ?. La preparación de 1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(2— oxopirrolidin— 3— il)sulfanitmetil]pirimidin— 2— il]fenil]— 3— fenil— urea es descrita a continuación. 1-r4-r4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6-f(2-oxopirrolidin-3-il)sulfanilmetil1pirimidin— 2— illfenill— 3— fenil— urea 1-[4-[4-(carbamimidoilsulfanilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-fenil-urea (125 mg) fue disuelta en DMF (3 mi). La solución fue luego tratada con 3-bromo-pirrolidin-2-ona (48 mg) seguido por hidróxido de sodio (42 mg) en agua (1 mi), calentada hasta 40°C y se dejó agitar durante 24 h. La reacción fue diluida en un poco de metanol y cargada en una columna SCX-2 (20 g), la cual fue lavada con metanol y el producto deseado eluido con amoniaco 7N en metanol para dar el material deseado el cual fue usado sin caracterización adicional. 1-r4-r4-(carbamimidoilsulfanilmetil)-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4- illpirimidin— 2— infenill— 3— fenil— urea 1_[4_[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-M]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]-3-fenil-urea (865 mg) fue disuelta en etanol (30 mi) y tiourea (146 mg) añadida. La reacción fue luego calentada hasta 70°C durante 30 min, luego se dejó enfriar y fue concentrada al vacío para dar el material deseado el cual fue usado sin caracterización adicional. La preparación de 1 -[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]-3-fenil-urea fue descrita anteriormente. Ejemplo 30: 1- [4-[4-(anilinometil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin- 2- il]feni1]-3-fen i l-urea 1_[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin— 2— il]fenil]— 3— fenil— urea (105 mg, 0.21 mole) disuelta en una solución de DCM (5 mi) fue añadida a anilina (0.097 mi, 1.06 mole) y agitada a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla fue sometida a vacío hasta secarse y purificada por HPLC preparado (básica) para dar el material deseado (41 mg) como un sólido blanco. Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.15 (3H, d), 3.12 - 3.18 (1H, m), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.59 - 3.63 (1H, m), 3.74 (1H, d), 3.93 - 3.97 (1H, m), 4.10 (1H, d), 4.24 (2H, d), 4.39 (1H, s), 6.20 (1H, t), 6.55 (1H, d), 6.60 (1H, s), 6.63 (1H, d), 6.65 (1H, s), 6.97 - 7.01 (1H, m), 7.06 - 7.10 (2H, m), 7.28 - 7.32 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.46 - 7.49 (2H, m), 7.55 - 7.57 (2H, m), 8.29 - 8.31 (2H, m), 8.69 (1H, s), 8.88 (1H, s). Espectro de masa: M + H+ 495. Los siguientes compuestos fueron preparados de una forma análoga.
Ejemplo 30a: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (3H, d), 2.22 (3H, s), 2.44 (2H, d), 2.53 (2H, d), 2.56 (2H, s), 2.60 - 2.61 (1H, m), 2.67 - 2.69 (1H, m), 3.15 - 3.23 (1H, m), 3.46 - 3.54 (3H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.15 (1H, d), 4.47 - 4.49 (1H, m), 6.63 (1H, s), 6.97 - 7.01 (1H, m), 7.28 - 7.32 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.46 - 7.48 (2H, m), 7.53 - 7.56 (2H, m), 8.25 - 8.27 (2H, m), 8.69 (1H, s), 8.88 (1H, s) Ejemplo 30b: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.30 - 0.31 (2H, m), 0.37 - 0.40 (2H, m), 1.23 (3H, d), 2.14 - 2.19 (1H, m), 3.15 - 3.23 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.72 (2H, s), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.51 (1H, d), 6.67 (1H, s), 6.99 - 7.01 (1H, m), 7.28 - 7.32 (2H, m), 7.46 - 7.48 (2H, m), 7.53 - 7.56 (2H, m), 8.28 (2H, d), 8.69 (1H, s), 8.87 (1H, s) Ejemplo 30d: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40- 0.41 (2H, t), 0.45 - 0.49 (2H, m), 1.21 (3H, d), 1.90 - 1.95 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 (3H, t), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.13 (1H, d), 4.49 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.97 - 7.01 (1H, m), 7.28 - 7.32 (1 H, m), 7.30 (1H, s), 7.46 - 7.48 (2H, m), 7.54 - 7.56 (2H, m), 8.26 - 8.28 (2H, m), 8.69 (1H, s), 8.87 (1H, s) Prueba (a): Ejemplo (30) 0.9 µ?; Ejemplo (30a) 0.12 µ?; Ejemplo (30b) 0.18 µ?; Ejemplo (30c) 1.1 µ?; Ejemplo (30d) 0.28 µ?. La preparación de 1 -[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]-3-fenil-urea fue descrita anteriormente. Ejemplo 31 : 1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-¡l]-6-[(1-metil-4-piperidil)oximetil]pirimidin-2-il]fenil]-3-fen¡l-urea 1_[4_[4_[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]-3-fenil-urea (105 mg) disuelta en una solución de DCM (5 mi) y trietilamina (0.045 mi) fueron añadidas a 4-hidroxi-1 -metilpiperidina (5 equivalentes). DBU (0.158 mi) fue añadido y agitado a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla fue sometida a vacío hasta secarse y purificada por HPLC preparado (básica) para dar el material deseado (64 mg) como un sólido blanco. Espectro de masa: M + H+ 517. Prueba (a): 0.35 µ?. La preparación de 1 -[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6- (metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]-3-fenil-urea fue descrita anteriormente. Ejemplo 32: 1-[4-[4-(metoximetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-fenil-urea 1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]-3-fenil-urea (90 mg) fue disuelta en una solución de DCM (5 mi) y trietilamina (0.045 mi). Metóxido de sodio (33% en metanol) (0.073 mi) fue añadido a la reacción y la mezcla agitada a temperatura ambiente durante 18 h antes de ser apagada con agua y particionada. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y evaporada para dar una goma la cual fue purificada por HPLC preparado (básica) para dar el compuesto deseado (32 mg) como un sólido blanco. Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO- d6) d 1.23 (3H, d), 3.34 (1H, d), 3.43 (3H, s), 3.49 (1H, t), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.19 (1H, d), 4.41 (2H, s), 4.51 (1H, d), 6.59 (1H, s), 6.99 (1H, t), 7.30 (2H, t), 7.46 - 7.48 (2H, m), 7.55 (2H, d), 8.26 (2H, d), 8.69 (1H, s), 8.88 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 434. Prueba (a): 0.0062 µ?. La preparación de 1 -[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]-3-fenil-urea fue descrita anteriormente. Ejemplo 33: 3-metil-1-[4-[4-[(1-metilimidazol-2-¡l)sulfonilmet¡l]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]urea 3-metil-1-[4-[4-[(1-metilimidazol-2-il)sulfanilmetil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]urea (0.23 mole) fue disuelta en 1,4-Dioxano (4 mi) y agua (1 mi). m-CPBA (75%) (80 mg), seguido inmediatamente por permanganato de sodio (92 mg), fue añadido a la solución. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 h, luego fue cargada en una columna SCX-2 (10 g), la cual fue lavada con metanol y el producto eluido con amoniaco 7N en metanol. La reacción fue sometida a vacío hasta secarse y purificada por HPLC preparado (básica) para dar el material deseado (37 mg) como un sólido blanco. Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.17 - 1.22 (3H, m), 2.66 (3H, d), 2.68 (1H, t), 3.14 - 3.22 (1H, m), 3.45 - 3.49 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.09 - 4.12 (1H, m), 4.41 (1H, s), 4.75 (2H, s), 6.07 (1H, q), 6.61 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.43 - 7.47 (2H, m), 7.43 - 7.49 (1H, m), 7.95 - 7.97 (2H, m), 8.72 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 486. Los siguientes compuestos fueron preparados de una forma análoga a partir de los sulfuros apropiados.
Ejemplo 33a: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (3H, q), 2.65 - 2.68 (3H, m), 2.68 (1H, d), 3.17 (1H, d), 3.44 - 3.51 (1H, m), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.09 (1H, t), 4.88 (2H, s), 6.05 (1H, q), 6.71 (1H, s), 7.33 - 7.35 (2H, m), 7.44 - 7.48 (1H, m), 7.65 - 7.69 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.71 - 7.77 (2H, m), 7.83 - 7.85 (1 H, m), 8.68 (1H, s). Ejemplo 33b: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.18 (3H, d), 2.66 - 2.69 (3H, m), 3.12 - 3.21 (1H, m), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.59 - 3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94 - 3.98 (1H, m), 4.05 (4H, m), 4.37 (1H, s), 4.70 - 4.77 (2H, m), 6.04 (1H, q), 6.61 (1H, s), 7.01 - 7.05 (1H, m), 7.34 - 7.36 (2H, m), 7.39 (1H, d), 7.54 - 7.57 (1H, m), 7.67 - 7.74 (3H, m), 8.67 (1H, s). Ejemplo 33c: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.20 (3H, d), 2.66 (3H, d), 3.12 - 3.20 (1H, m), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.60 - 3.63 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.08 (1H, d), 4.36 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.06 (1H, q), 6.47 (1H, s), 7.34 (2H, s), 7.42 - 7.44 (2H, m), 7.95 - 7.97 (2H, m), 8.70 (1H, s), 13.52 (1H, s) Ejemplo 33d: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.19 (3H, d), 2.66 - 2.69 (3H, m), 3.12 - 3.21 (1H, m), 3.44 - 3.48 (1H, m), 3.60 - 3.64 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94 - 3.98 (1H, m), 4.05 (1H, t), 4.33 (1H, s), 4.44 (2H, s), 6.06 (1H, t), 6.12 (2H, d), 6.41 (1H, s), 6.58 - 6.62 (2H, m), 7.34 - 7.38 (2H, m), 7.42 - 7.46 (2H, m), 7.99 - 8.01 (2H, m), 8.70 (1H, s) Ejemplo 33e: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.19 (3H, d), 2.67 (6H, m), 3.14 - 3.18 (1H, m), 3.44 - 3.50 (1H, m), 3.60 - 3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.94 - 3.98 (1H, m), 4.06 (1H, q), 4.37 (1H, s), 4.66 (2H, s), 6.05 (1H, d), 6.60 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.36 - 7.38 (2H, m), 7.47 (1H, d), 7.56 - 7.60 (1H, m), 7.66 - 7.68 (1H, m), 7.77 - 7.80 (2?, m), 8.69 (1H, s) Ejemplo 33f: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.20 (3H, d), 2.65 - 2.68 (3H, m), 3.16 - 3.21 (1H, m), 3.44 - 3.51 (1H, m), 3.60 - 3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.11 (1H, d), 4.38 (1H, s), 4.80 - 4.88 (2H, m), 6.04 (1H, q), 6.68 (1H, s), 7.34 - 7.36 (2H, m), 7.64 - 7.67 (2H, m), 7.78 - 7.81 (1H, m), 7.88 - 7.90 (1H, m), 8.07 - 8.12 (1H, m), 8.69 (1H, s), 8.92 - 8.94 (1 H, m) Ejemplo 33g: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.21 (3H, d), 2.67 (3H, q), 3.16 - 3.21 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.40 (2H, s), 4.91 (2H, d), 6.06 (1H, d), 6.70 (1H, s), 7.40 - 7.42 (2H, m), 7.84 (2H, d), 8.27 - 8.29 (2H, m), 8.71 (1H, s). Ejemplo 33h: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.21 - 1.27 (3H, m), 2.52 - 2.61 (3H, m), 2.66 - 2.69 (3H, m), 3.15 - 3.22 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.13 (1H, d), 4.40 (1H, s), 4.87 (2H, d), 6.05 (1H, q), 6.70 (1H, s), 7.41 - 7.43 (2H, m), 7.82 (1H, S) Prueba (a): Ejemplo (33) 0.84 µ ; Ejemplo (33a) 0.06 µ?; Ejemplo (33b) 0.066 µ?; Ejemplo (33c) 0.0014 µ?; Ejemplo (33d) 0.00031 µ?; Ejemplo (33e) 0.088 µ?; Ejemplo (33f) 0.27 µ?; Ejemplo (33g) 0.021 µ?; Ejemplo (33h) 0.048 µ?. La preparación de 3-metil- -[4-[4-[(1 -metilimidazol-2-il)sulfanilmetil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]urea es descrita a continuación. 3-metil-1-r4-r4-r(1-metilimidazol-2-insulfanilmetill-6-f(3S)-3-metilmorfolin-4-illpirimidin-2-infenillurea 1-metilimidazol-2-tiol (0.23 mole) fue disuelto en acetonitrilo (2 mi), DBU (0.035 mi) fue añadido y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 min. Una solución de 3-metil-1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]urea (100 mg) en acetonitrilo (2 mi) y DBU (0.034 mi) fueron añadidos y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente 18 h, antes de ser concentrada al vacío para dar el material deseado. El material fue usado sin purificación adicional. Los siguientes sulfuros fueron preparados de una forma análoga.
Estructura Nombre 3-metil-1-[4-[4-[(3S)-3- - i1- metilmorfolin-4-il]-6-( 1 ,3-tiazol- 2-ilsulf anilmet¡l)pirim¡din-2- H H il]fenil]urea 3-metil-1-[4-[4-[(3S)-3- metilmorfolin-4-il]-6-[(4-metil- 1 ,3-tiazol-2- il)sulfan¡lmetil]p¡rim¡din-2- il]fenil]urea La preparación de 3-metil-1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfol¡n-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]urea fue descrita anteriormente. Ejemplo 34: [4-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]fenil]urea Fenilo N-[4-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]fenil]carbamato (110 mg) fue disuelto en DMF (2 mi) y trietilamina (0.098 mi) añadida. 2-Aminopirimidina (108 mg) fue añadida y la reacción agitada a 40°C durante 2 horas. La mezcla cruda fue purificada por HPLC preparado (básica), sin embargo, solamente [4-[4-(Metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]fenil]urea fue aislada de la mezcla (8 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 3.21 (3H, s), 3.71 - 3.72 (8H, m), 4.48 (2H, s), 5.91 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 8.20 - 8.23 (2H, m), 8.76 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 392. Los siguientes compuestos fueron preparados en un procedimiento análogo.
Ejemplo 34a: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 3.21 (3H, s), 3.73 (8H, s), 4.50 (2H, s), 6.85 - 6.87 (2H, m), 7.56 - 7.59 (2H, m), 8.28 - 8.31 (2H, m), 8.75 (1H, d), 9.07 (1H, s), 9.62 (1H, s) Ejemplo 34b: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 3.15 - 3.25 (3H, s), 3.21 - 3.26 (3H, S), 3.73 (8H, s), 4.49 (2H, s), 6.56 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.55 - 7.57 (2H, m), 8.28 - 8.30 (2H, m), 9.05 (1H, s), 9.47 (1H, s) Ejemplo 34c: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 3.21 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.74 (8H, s), 4.49 (2H, s), 6.25 (1H, d), 6.84 (1H, s), 7.54 - 7.56 (2H, m), 7.57 (1H, d), 8.26 - 8.28 (2H, m), 8.93 (1 H, s), 9.18 (1 H, s). Prueba (a): Ejemplo (34) 0.21 µ?; Ejemplo (34a) 0.042 µ?; Ejemplo (34b) 0.12 µ?; Ejemplo (34c) 0.72 µ?. La preparación de fenilo N-[4-[4-(metilsulfon¡lmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]fenil]carbamato fue descrita anteriormente. Ejemplo 35: 3-(1-hidroxipropan-2-il)-1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fenil]urea Una solución de fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-¡l]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fenil]carbamato (110 mg, 0.23 mole) y trietilamina (0.079 mi, 0.68 mole) en DMF (2 mi) fue añadida a 2-aminopropan-1-ol (1.14 mole). La reacción fue agitada a 40°C durante 2 horas y luego purificada por HPLC preparado (básica) para dar el material deseado como un sólido (22 mg). Espectro RMN: 1H R N (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.09 (3H, d), 1.24 (3H, d), 3.21 (3H, s), 3.37 - 3.43 (2H, m), 3.47 - 3.53 (2H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.72 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.15 - 4.19 (1H, m), 4.48 (3H, s), 4.78 (1H, t), 6.09 - 6.11 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.47 - 7.49 (2H, m), 8.20 - 8.22 (2H, m), 8.71 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 463. Los siguientes compuestos fueron preparados de una forma análoga Ejemplo 35a: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 1.54 - 1.62 (2H, m), 2.10 - 2.14 (6H, s), 2.23 (2H, d), 2.32 - 2.34 (1H, m), 2.44 - 2.47 (1H, m), 3.07 - 3.15 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.32 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.48 - 7.52 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.79 (1H, s) Ejemplo 35b: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-de) d 1.24 (3H, d), 1.68 (2H, t), 3.15 (2H, d), 3.21 (3H, s), 3.25 (4H, s), 3.38 (2H, t), 3.50 (1H, d), 3.67 (1H, d), 3.76 - 3.79 (1H, m), 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.21 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.48 - 7.51 (2H, m), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.70 (1H, s) Ejemplo 35c: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, d), 1.85 - 1.88 (4H, m), 3.21 (3H, s), 3.40 (5H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.63 - 7.66 (2H, m), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.31 (1H, s) Ejemplo 35d: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 61.25 (3H, d), 3.21 (3H, s), 3.33 - 3.34 (1H, m), 3.46 (5H, t), 3.61 - 3.63 (4H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.49 (3H, s), 6.79 (1H, s), 7.57 - 7.61 (2H, m), 8.21 - 8.23 (2H, m), 8.74 (1H, s) Ejemplo 35e: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.19 - 1.30 (4H, m), 1.31 - 1.39 (1H, m), 1.67 (2H, d), 1.71 - 1.72 (1H, m), 1.74 - 1.78 (2H, m), 3.09 - 3.12 (1H, m), 3.22 (3H, d), 3.48 (1H, d), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.84 (1H, d), 3.83 - 3.88 (1H, m), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.48 - 4.51 (3H, m), 4.69 (1H, s), 6.76 (1H, t), 7.57 - 7.59 (2H, m), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.69 (1H, s) Ejemplo 35f: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 1.31 (9, s), 3.20 (3H, s), 3.22 (1H, d), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.06 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.43 - 7.47 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.48 (1H, s) Ejemplo 35g: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 2.18 (6H, s), 2.34 (2 h t), 3.17 - 3.25 (5H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.16 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.47 - 7.51 (2H, m), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.89 (1H, s) Ejemplo 35h: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H d), 3.21 (5H, t), 3.46 (3H, t), 3.52 (1H, d), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.15 - 4.19 (1H, m), 4.48 (3H, s), 4.73 (1H, s), 6.26 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.48 - 7.50 (2H, m), 8.21 (2H, d), 8.82 (1H, s) Ejemplo 35i: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, d), 1.38 (2H, d), 1.70 (1H, d), 1.89 (1H, s), 2.74 - 2.78 (1H, m), 2.96 (1H, s), 3.20 (3H, s), 3.47 - 3.50 (1H, m), 3.51 (1H, s), 3.66 - 3.67 (1H, m), 3.77 - 3.80 (2H, m), 3.98 (2H, d), 4.17 (1H, d), 4.48 (3H, s), 4.83 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.57 - 7.59 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.66 (1H, s) Ejemplo 35j: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, d), 2.26 (6H, s), 2.67 - 2.69 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.21 (3H, s). 3.40 (3H, t), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.49 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.50 - 7.53 (2H, m), 8.20 - 8.23 (2H, m), 9.51 (1H, s) Ejemplo 35k: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 2.39 (2H, d), 2.41 (4H, d), 3.21 (3H, s), 3.24 (2H. t), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.58 - 3.63 (5H, m), 3.67 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.17 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 8.21 (2H, d), 8.88 (1H, s) Ejemplo 35I: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, d), 3.19 - 3.23 (3H, m), 3.26 (1H, s), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.16 - 4.19 (1H, m), 4.32 (2H, d), 4.48 (3H, s), 6.63 (1H, t), 6.78 (1H, s), 6.93 (2H, s), 7.51 - 7.53 (2H, m), 8.22 (2H, d), 8.93 (1H, s), 11.84 (1H, s) Ejemplo 35m: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.69 - 0.73 (2H, m), 0.88 - 0.93 (2H, m), 1.25 (3H, d), 2.70 - 2.76 (1H, m), 2.88 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.22 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.49 (3H, s), 6.79 (1H, s), 7.62 - 7.65 (2H, m), 8.21 - 8.23 (2H, m), 8.39 (1H, s) Ejemplo 35n: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.21 (3H, d), 1.25 (3H, d), 3.15 - 3.23 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.36 - 3.42 (2H, m), 3.50 (1H, d), 3.53 - 3.57 (1H, m), 3.64 - 3.68 (2H, m), 3.75 (1H, s), 3.78 (2H, d), 3.85 - 3.88 (1H, m), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.20 (2H, d), 4.49 (3H, s), 6.79 (1H, s), 7.58 - 7.61 (2H, m), 8.21 - 8.23 (2H, m), 8.65 (1H, s). Prueba (a): Ejemplo (35) 0.064 µ?; Ejemplo (35a) 6.4 µ?; Ejemplo (35b) 0.42 µ?; Ejemplo (35c) 3.4 µ?; Ejemplo (35d) 3.2 µ?; Ejemplo (35e) 2.5 µ?; Ejemplo (35f) 0.82 µ?; Ejemplo (35g) 0.66 µ?; Ejemplo (35h) 0.024 µ?; Ejemplo (35¡) 0.77 µ?; Ejemplo (35j) 3.6 µ?; Ejemplo (35k) 1.2 µ?; Ejemplo (35I) 0.47 µ?; Ejemplo (35m) 2 µ?; Ejemplo (35n)1.1 µ?. La preparación de fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fenil]carbamato fue descrita anteriormente. 3— ciclopropil— 1 -[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolina-4-carbonil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]urea Acido 2-[4-(ciclopropilcarbamoilamino)fenil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina-4-carboxilico (95 mg) fue disuelto en DMF (3 mi) y (3S)-3-metilmorfolina añadida. DIPEA (0.125 mi) y HATU (137 mg) fueron añadidos y las reacciones agitada a temperatura ambiente durante 3 h antes de ser concentradas al vacío y particionadas entre DCM (25 mi) y agua (25 mi). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada hasta secarse para dar el material deseado como un sólido (88 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.24 (6H, m), 2.52 - 2.61 (1H, m), 3.23-3.29 (2H, m) 3.41 - 3.42 (1H, m), 3.46 - 3.47 (1H, m), 3.50 - 3.55 (2H, m), 3.60 (2H, d), 3.70 - 3.81 (2H, m), 3.97 (2H, d), 4.17 (1H, s), 4.53 (1H, s), 6.43 (1H, s), 6.74 (1H, d), 7.51 (2H, d), 8.20 (2H, t), 8.54 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 480. Las siguientes muestras fueron preparadas de una forma análoga Ejemplo 36a: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.39 - 0.44 (2H, m), 0.56 - 0.61 (2H, m), 0.65 - 0.68 (2H, m), 0.74 - 0.76 (2H, m), 1.24 (3H, d), 2.52 - 2.59 (1H, m), 2.53 - 2.61 (1H, m), 3.25 (1H, s), 3.50 (1H, d), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1 H, m), 4.25 (1H, s), 4.53 (1H, s), 6.42 - 6.43 (1H, m), 7.12 (1H, d), 7.51 (2H, d), 8.38 - 8.41 (2H, m), 8.56 (1H, s), 8.69 (1H, d). Ejemplo 36b: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.24 (3H, d), 2.25 -- 2.26 (3H, m), 2.40 - 2.48 (2H, m), 2.43 - 2.48 (2H, m), 2.52 - 2.61 (1H, m), 3.18 - 3.25 (1H, m), 3.46 - 3.52 (3H, m), 3.62 - 3.66 (3H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.44 (1H, d), 6.73 (1H, s), 7.50 - 7.52 (2H, m), 8.18 - 8.20 (2H, m), 8.54 (1H, s). Prueba (a): Ejemplo (36) 0.062 µ?; Ejemplo (36a) 2.9 µ?; Ejemplo (36b) 0.18 µ?. La preparación de ácido 2-[4- (ciclopropilcarbamoilamino)fenil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-¡l]pirimidina-4-carboxílico es descrita a continuación. Acido 2-f4-(Ciclopropilcarbamoilamino)fenin-6-f(3S)-3-metilmorfolin-4-il1pirimidina-4-carboxílico Metilo 2-[4-(ciclopropilcarbamoilamino)fenil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina-4-carboxilato (350 mg) fue disuelto en agua (15 mi) con hidróxido de sodio (67 mg) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. Unos 2 equivalentes adicionales de hidróxido de sodio fueron añadidos junto con THF (3 mi). La reacción fue agitada durante 1 h más y luego el THF fue eliminado a presión reducida y la solución acuosa particionada con etilo acetato (15 mi). La capa acuosa fue acidificada con ácido clorhídrico concentrado y el precipitado fue filtrado y secado en un horno de vacío a 50°C durante 18 h para dar el material deseado (350 mg) como un sólido blanco. Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.60 - 0.64 (2H, m), 1.22 (3H, d), 2.52 - 2.58 (1H, m), 3.17 - 3.21 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.14 - 4.17 (1H, m), 4.48 (1H, d), 6.92 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.56 (2H, d), 8.22 (2H, d), 9.41 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 398. Metilo 2-r4-(ciclopropilcarbamoilamino)fenill-6-f (3S)-3-metilmorfolin-4-inpirimidina-4-carboxilato Metilo 6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-2-[4- (fenoxicarbonilamino)fenil]pirimidina-4-carboxilato (547 mg) fue disuelto en DMF (8 mi) y trietilamina (0.59 mi) seguido por la adición de ciclopropilamina (0.491 mi). La reacción fue agitada a 40°C durante 2 horas luego la mezcla fue sometida a vacío hasta secarse y particionada entre DCM (50 mi) y agua (50 mi). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y sometida a vacío hasta secarse, luego cromatografiada en sílice, eluyendo con 5% metanol en DCM, para dar el material deseado (351 mg) como un sólido blanco. Espectro RMN: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.41 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.68 (2H, m), 1.25 (3H, d), 2.52 - 2.58 (1H, m), 2.67 - 2.69 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.91 (3H, s), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.23 - 4.27 (1H, m), 4.58 (1H, s), 6.43 (1H, d), 7.14 (1H, s), 7.51 - 7.53 (2H, m), 8.22 - 8.25 (2H, m), 8.56 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 412.
Metilo 6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-2-r4- (fenoxicarbonilamino)fenillpirimidina-4-carboxilato Metilo 2-(4-aminofenil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina-4-carboxilato (400 mg) fue disuelto en dioxano (10 mi) y bicarbonato de sodio (154 mg) y fenilcloroforrnato (0.154 mi) añadidos en forma de gotas. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas, luego el dioxano eliminado a presión reducida y el residuo particionado entre agua (50 mi) y etilo acetato (50 mi). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para dar el material deseado como una espuma marrón (624 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (3H, d), 3.11 (1H, s), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.58 (1H, s), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.91 (3H, s), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.27 (1H, s), 6.73 - 6.78 (1H, m), 7.14 - 7.20 (1H, m), 7.24 - 7.30 (2H, m), 7.43 - 7.48 (2H, m), 7.64 - 7.66 (2H, m), 8.32 - 8.34 (2H, m), 10.46 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 449. Metilo 2-(4-aminofenil)-6-í(3S)-3-metilmorfolin-4-inpirimidina-4-carboxilato Acido 2-(4-aminofenil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina-4-carboxílico (1.15 g) fue disuelto en metanol (15 mi), ácido sulfúrico (0.01 mi) fue añadido y la reacción fue calentada a 80°C durante 24 h. Una pequeña cantidad de tamiz molecular activado 4A fue añadida a la reacción y agitada durante 2 h. La reacción fue filtrada, sometida a vacío hasta secarse, luego suspendida en etilo acetato (250 mi) y lavada una vez con una solución saturada de bicarbonato de sodio (250 mi). La capa orgánica fue filtrada, secada sobre sulfato de magnesio y sometida a vacío hasta secarse para dar el material deseado como un sólido marrón (405 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.23 (3H, d), 3.08 (1H, s), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.89 (3H, s), 3.97 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.55 (1H, s), 5.59 (2H, d), 6.59 - 6.63 (2H, m), 7.04 (1H, s), 8.06 - 8.08 (2H, m) Espectro de masa: M + H+ 329. Acido 2-(4-aminofeniD-6-í(3S)-3-metilmorfolin-4-illpirimidina-4-carboxílico Metilo 2-cloro-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina-4-carboxilato (1.00 g) fue disuelto en 18% DMF en una mezcla de 7:3:2 DM E:agua:etanol (10 mi). Ácido (4-aminofenil)borónico pinacol éster (1.21 g) y carbonato de sodio 2M (5 mi) fueron luego añadidos y la solución desgasificada durante 5 min. Catalizador de diclorobis(trifenilfosfina) paladio (130 mg) fue añadido y la reacción refluida a 90°C durante 18 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó enfriar, fue concentrada al vacío, y el residuo particionado entre etilo acetato (100 mil) y agua (100 mi). La fase acuosa fue filtrada y el volumen reducido al vacío. La solución resultante fue acidificada con ácido clorhídrico concentrado y sometida a vacío hasta secarse para dar el material deseado. Espectro de masa: M + H + 315. La preparación de metilo 2-cloro-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina-4-carboxilato fue descrita anteriormente. Ejemplo 37: 3-ciclopropil-1-[4-[4-(2-hidroxipropan-2-il)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimid¡n-2-¡l]fenil]urea 2-[2-cloro-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il]propan-2-ol (70 mg) fue disuelto en 18% DMF en una mezcla de 7:3:2 DME:agua:etanol (4 mi) y ácido 4-(3-ciclopropilureido)fenilborónico (98 mg) y carbonato de sodio 2M (1 mi) fueron añadidos. Catalizador de diclorobis(trifenilfosfina) paladio (10 mg) fue añadido y la solución calentada en un reactor de microondas a 100°C durante 0.5 h. La mezcla fue acidificada con ácido clorhídrico concentrado y cargada directamente en una columna SCX-2 (10 g), la columna lavada con metanol, luego el producto eluido con amoniaco 7N en metanol, para dar el material deseado (55 mg) como un sólido blanco. Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.41 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.45 (6H, s), 2.54 (1H, t), 3.19 - 3.23 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.14 - 4.17 (1H, m), 4.50 (1H, s), 5.17 (1H, s), 6.41 (1H, d), 6.80 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.50 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 412. Prueba (a): 0.051 µ?. La preparación de 2-[2-cloro-6-[(3S)-3-rnetilmorfolin-4-il]pirimidin— 4— iljpropan— 2— ol es descrita a continuación. 2-f2-cloro-6-[(3S)-3-met¡lmorfolin-4-ill irimidin-4-¡npropan-2-ol Metilo 2-cloro-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina-4-carboxilato (300 mg) fue disuelto en THF seco y enfriado hasta -78°C. Bromuro de metilmagnesio (3.0 M en dietilo éter, 0.74 mi) fue añadido en forma de gotas durante 2 min luego la reacción se dejó agitar a -78°C durante 20 min antes de que se dejara calentar hasta temperatura ambiente. La reacción fue agitada durante unos 20 min adicionales y luego apagada con agua (2 mi). La reacción fue reducida hasta secarse y particionada entre etilo acetato (50 mi) y agua (50 mi) y la capa orgánica secada sobre sulfato de magnesio y sometida a vacío hasta secarse hasta dar el material deseado como un sólido blanco (291 mg). Espectro RMN: (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.16 - 1.23 (3H, m), 1.36 (6H, s), 3.15 - 3.23 (1H, m), 3.40 - 3.47 (1H, m), 3.56 - 3.60 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.91 - 3.94 (2H, m), 4.34 (1H, s), 5.28 (1H, s), 6.87 (1H, s). Espectro de masa: M + H+ 272. La preparación de metilo 2-cloro-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-¡l]pirimidina-4-carboxilato fue descrita anteriormente. Ejemplo 38: 1_[4-[4-(2-hidroxipropan-2-il)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4- il]pirimidin-2-il]fen¡l]-3-[(1-metilpirazol-4-il)metil]urea 2-[2-cloro-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il]propan-2-ol (70 mg) fue disuelto en 18% DMF en una mezcla de 7:3:2 DME:agua:etanol (4 mi). 3-[(1-Metilpirazol-4-il)metil]-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea (115 mg) y carbonato de sodio 2M (1 mi) fueron añadidos. Catalizador de diclorobis(trifenilfosfina) paladio (10 mg) fue añadido y la solución calentada en un reactor de microondas a 100°C durante 0.5 h. La mezcla fue acidificada con ácido clorhídrico concentrado y cargada directamente en una columna SCX-2 (10 g), la columna lavada con metanol, luego el producto fue eluido con amoniaco 7N en metanol, para dar el material deseado (55 mg) como un sólido blanco. Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.23 (3H, d), 1.45 (6H, s), 3.16 - 3.23 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.78 - 3.80 (1H, m), 3.75 - 3.81 (3H, s), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.13 (3H, d), 4.49 - 4.52 (1H, m), 5.17 (1H, s), 6.39 (1H, t), 6.80 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.47 - 7.49 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.22 - 8.24 (2H, m), 8.65 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 466. Prueba (a): 1.3 µ?. La preparación de 2-[2-cloro-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il]propan-2-ol fue descrita anteriormente. La preparación de 3-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1-[4- (4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea es descrita a continuación. 3-f(1-metilpirazol-4-¡nmetil1-1-r4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)feninurea Acido (4-aminofenil)borónico pinacol éster (200 mg) fue disuelto en THF seco (5 mi) y bicarbonato de sodio (116 mg) añadido seguido por la adición en forma de gotas de fenilcloroformato (0.115 mi). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. (1-Metilpirazol-4-il)metanamina (102 mg) fue añadida y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h antes de ser calentada hasta 40°C durante 16 h. La mezcla fue concentrada al vacío y el residuo particionado entre DCM (25 mi) y agua (25 mi). Los productos orgánicos fueron secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y sometidos a vacío hasta secarse. El material fue cromatografiado en sílice, eluyendo con etilo acetato, para dar el material deseado (232 mg) como un sólido blanco. Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (12 H, s), 3.79 (3H, s), 4.11 (2H, d), 6.39 (1H, t), 7.34 (1H, s), 7.39 - 7.41 (2H, m), 7.52 - 7.54 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.56 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 357. Ejemplo 39: 1- [4-[4-(Hidroximetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin- 2— i l]fen i I]— 3— ( 1 ,2-oxazol-3-il)urea [2-cloro-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il]metanol (500 mg) fue disuelto en 18% DMF en una mezcla de 7:3:2 DME:agüa:etanol (10 mi). 3-(1 ,2-Oxazol-3-il)-1 -[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea (811 mg) y solución acuosa 2M de carbonato de sodio (4 mi) fueron luego añadidas a la solución y la mezcla resultante desgasificada durante 5 min. Catalizador de diclorobis(trifenilfosfina) paladio (73 mg) fue añadido y la solución refluida a 90°C durante 7 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó enfriar, luego fue neutralizada con ácido clorhídrico concentrado y cargada directamente en una columna SCX-2 (50 g), la columna fue lavada con metanol y el producto eluido con amoniaco 7N en metanol. El material fue adicionalmente purificado por cromatografía en sílice, eluyendo con 5% metanol en DCM, para dar el material deseado (318 mg) como un sólido blanco. Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.16 - 4.19 (1H, m), 4.47 (2H, d), 4.50 (1H, s), 5.40 (1H, t), 6.69 (1H, s), 6.87 (1H, d), 7.53 - 7.56 (2H, m), 8.27 - 8.29 (2H, m), 8.75 - 8.75 (1H, m), 9.03 (1H, d), 9.60 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 411. Prueba (a): 0.075 µ?. La preparación de [2-cloro-6-[(3S)-3-metilmorfol¡n-4-il]pirimidin-4-il]metanol ha sido descrita anteriormente. La preparación de 3-(1 , 2-oxazol-3-il)-1-[4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea es descrita a continuación. 3-(1.2-oxazol-3-il)-1-r4-(4.4.5,5-tetrametil-1 ,3.2-dioxaborolan-2-il)fenillurea Acido (4-aminofenil)borónico pinacol éster (1 g) fue disuelto en THF seco (30 mi), bicarbonato de sodio (576 mg) fue añadido seguido por la adición en forma de gotas de fenilcloroformato (0.575 mi). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, luego 3-aminoisoxazol (0.506 mi) fue añadido y la reacción se dejó agitar a 40°C durante 16 h. Más 3-aminoisoxazol (0.506 mi) y bicarbonato de sodio (576 mg) fueron añadidos y la reacción calentada hasta 75°C durante 8 h. antes de que la mezcla fuera concentrada al vacío y particionada entre DCM (50 mi) y agua (50 mi). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y sometida a vacío hasta secarse. El residuo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con etilo acetato, para dar el compuesto deseado (1.05 g) como un sólido blanco. Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.29 (12 h, s), 5.89 (1H, d), 6.86 (1H, d), 7.47 - 7.49 (2H, rn), 7.61 - 7.63 (2H, m), 8.32 (1H, t), 8.75 (1H, d) Espectro de masa: M + H+ 330. Ejemplo 40: N-[2-[[6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-2-[4-(1,2-oxazol-3-ilcarbamoilamino)fenil]pirim¡din-4-il]metilsulfon¡l]etil]acetamida 1_[4_[4_[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidtn— 2— il]fenil]— 3— (1 ,2-oxazol-3-il)urea (89 mg, 0.18 mole) fue parcialmente disuelta en acetonitrilo (4 mi) y N-(2-sulfaniletil)acetamida (0.034 mi, 0.32 mole) añadida. DBU (0.055 mi, 0.36 mole) fue añadido y la reacción agitada a temperatura ambiente durante 6 h antes de ser sometida a vacío hasta secarse. El material fue disuelto en 1,4-Dioxano (2 mi) y una solución de m-CPBA (75%) (158 mg) en 1,4 Dioxano (2 mi) añadida, seguido inmediatamente por una solución de permanganato de sodio (175 mg) en agua (1 mi). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h, luego cargada en una columna SCX-2 (10 g), la columna fue lavada con metanol y el producto eluido con amoniaco 7N en metanol. El material fue adicionalmente purificado por HPLC preparado (básica) para dar el material deseado como un sólido (13 mg). Espectro RMN: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (3H, d), 1.84 (3H, s), 3.24 (1H, d), 3.52 (2H, t), 3.54 (1H, s), 3.58 (2H, t), 3.65 - 3.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.98 - 4.02 (1H, m), 4.20 (1H, s), 4.54 (3H, m), 6.82 (1H, s), 6.88 (1H, d), 7.56 - 7.59 (2H, m), 8.16 - 8.17 (1H, m), 8.28 - 8.31 (2H, m), 8.76 - 8.77 (1H, m), 9.09 (1H, d), 9.62 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 544. Los siguientes compuestos fueron preparados de una forma análoga a partir de 1 -[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin— 2— il]fenil]— 3— (1 ,2-oxazol-3-il)urea y el tiol apropiado.
Ejemplo 40a: H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (3H, d), 3.24 (1H, d), 3.53 (3H, t), 3.65 - 3.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.93 (2H, q), 3.98 - 4.02 (1H, m), 4.20 (1H, s), 4.51 (3H, d), 5.20 (1H, t), 6.80 (1H, s), 6.88 - 6.88 (1H, m), 7.58 (2H, d), 8.29 - 8.31 (2H, m), 8.76 (1H, s), 9.09 (1H, d), 9.64 (1H, s). Prueba (c): Ejemplo (40) 0.1 µ?; Ejemplo (40a) 0.055 µ?. La preparación de 1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloxirnetil)pirimidin— 2— il]fenil]— 3— (1 ,2-oxazol-3-il)urea es descrita a continuación. 1-f4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-¡ll-6- (metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-infen¡ll-3-( 1.2-oxazol-3-i Purea 1-[4-[4-(hidroximetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-(1 ,2-oxazol-3-il)urea (300 mg) fue parcialmente disuelta en DCM (10 mi) y trietilamina (0.153 mi) y la solución fue enfriada hasta 0°C. Metano sulfonilo cloruro fue añadido (0.086 mi) y la reacción fue agitada durante 45 min a temperatura ambiente. La reacción fue luego lavada con agua (2 mi) y secada sobre sulfato de magnesio. La solución fue sometida a vacío hasta secarse para dar el material deseado como un sólido amarillo. Espectro de masa: M + H+ 489.
Ejemplo 41 : 1_[4-[4-(2-hidroxipropan-2-il)-6-[(3S)-3-metilrinorfolin-4-¡l]pirimidin-2-il]fen¡l]-3-(1 ,2-oxazol-3-il)urea 2-[2-cloro-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]p¡rimidin-4-¡l]propan-2-ol (160 mg, 0.59 mole) fue añadido a 3-(1 ,2-oxazol-3-il)-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea (242 mg) y catalizador de diclorobis(trifenilfosfina) paladio (21 mg) en 18% DMF en una mezcla de 7:3:2 DME:agua:etanol (6 mi). La reacción fue calentada hasta 100°C durante 30 minutos en el reactor de microondas y enfriada hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue acidificada con ácido clorhídrico 2M y el material crudo cargado en una columna SCX (10 g), el material deseado fue eluido con amoniaco 7N en metanol. El material fue adicionalmente purificado por HPLC preparativa usando mezclas polares decrecientes de agua (conteniendo 1% NH3) y MeCN como eluentes, para dar el material deseado (52 mg) como un sólido blanco. Espectro RMN: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 1.47 (6H, s), 3.18 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.16 - 4.19 (1H, m), 4.51 - 4.53 (1H, m), 5.20 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.88 (1H, d), 7.55 - 7.57 (2H, m), 8.30 - 8.32 (2H, m), 8.76 (1H, d), 9.06 (1H, s), 9.61 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 439.4 Prueba (c): 0.047 µ?. La preparación de 2-[2-cloro-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il]propan-2-ol y 3-(1 ,2-oxazol-3-il)-1 -[4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea fue descrita anteriormente. Ejemplo 42: 3- ciclopropil-1-[4-[4-(hidroximetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin- 4- il]pirimidin-2-il]fenil]urea [2-cloro-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il]metanol (3.30 g) fue disuelto en 18% DMF en una mezcla de 7:3:2 DME:agua:etanol (50 mi). Acido 4-(3-ciclopropilureido)fenilo borónico (4.92 g) y carbonato de sodio 2M (5 mi) fueron luego añadidos y la solución desgasificada durante 5 min. Catalizador de diclorobis(trifenilfosfina) paladio (476 mg) fue luego añadido a la solución y esta refluida a 90°C durante 7h bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó enfriar, fue evaporada, y el residuo particionado entre DCM (200 mi) y agua (200 mi). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, evaporada, y purificada por cromatografía en sílice, eluyendo con 5% metanol en DCM, para dar el material deseado (4.33 g) como un sólido amarillo. Espectro RMN: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.23 (3H, d), 2.54 - 2.58 (1 H, m), 3.17 - 3.22 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.15 - 4.18 (1H, m), 4.45 (2H, d), 4.49 (1H, d), 5.38 (1H, t), 6.41 (1H, d), 6.66 (1H, s), 7.46 - 7.50 (2H, m), 8.18 - 8.22 (2H, m), 8.49 (1H, s), Espectro de masa: M + H+ 384. Prueba (a): 0.19 µ?. La preparación de [2-cloro-6-[(3S)-3-met¡lmorfol¡n-4-il]pirimidin-4-il]metanol ha sido descrita anteriormente. Ejemplo 43: 3- ciclopropil-1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(piridin- 4- ilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fenil]urea 3-ciclopropil-1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]urea (100 mg, 0.24 mole) fue parcialmente disuelta en acetonitrilo (4 mi) y piridina-4-tiol (0.38 mole) añadido. La reacción fue agitada durante 1 h a temperatura ambiente, luego DBU (0.065 mi, 0.43 mole) fue añadido y ia reacción agitada a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción fue evaporada hasta secarse y disuelta en 1,4-Dioxano (2 mi). Una solución de m-CPBA (75%) (94 mg) en 1,4 Dioxano (2 mi), seguido inmediatamente por una solución de permanganato de sodio (104 mg) en agua (1 mi), fue añadida a la reacción y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. Una solución adicional de m-CPBA (75%) (94 mg) en 1,4 Dioxano (1 mi), seguido inmediatamente por una solución de permanganato de sodio (104 mg) en agua (0.5 mi), fue añadida y la reacción agitada a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción fue cargada en una columna SCX-2 (10 g), la columna fue lavada con metanol y el producto eluido con amoniaco 7N en metanol. El material fue adicionalmente purificado por HPLC preparado (básica) para dar el material deseado como un sólido (10 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.21 (3H, d), 2.58 - 2.61 (1H, m), 3.15 - 3.25 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.10 - 4.14 (1H, m), 4.38 (1H, s), 4.86 (2H, t), 6.41 - 6.42 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.66 (2H, d), 7.81 - 7.82 (2H, m), 8.50 (1H, s), 8.90 - 8.91 (2H, m) Espectro de masa: M + H+ 509. Los siguientes compuestos fueron preparados de una forma análoga usando el tiol apropiado.
Ejemplo 43a: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.23 - 1.25 (3H, m), 2.57 - 2.60 (1H, m), 2.67 - 2.70 (3H, m), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.15 - 4.19 (1H, m), 4.29 (2H, s), 4.48 (1H, s), 4.67 (2H, s), 6.43 - 6.44 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.31 (1H, t), 8.54 (1H, s) Ejemplo 43b: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.20 (3H, d), 2.52 - 2.60 (1H, m), 3.15 - 3.20 (1H, m), 3.45 - 3.51 (1H, m), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.10 - 4.13 (1H, m), 4.38 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.40 (1H, d), 6.65 (1H, s), 7.38 - 7.41 (2H, m), 7.43 - 7.48 (2H, m), 7.79 (2H, d), 7.85 - 7.89 (2H, m), 8.51 (1 H, s) Ejemplo 43c: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.19 (3H, d), 2.13 (3H, s), 2.53 - 2.61 (1H, m), 3.15 - 3.20 (1H, m), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.60 - 3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94 - 3.98 (1H, m), 4.09 (1H, s), 4.34 (1H, s), 4.60 (2H, s), 6.41 - 6.42 (1H, m), 6.55 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.77 (2H, d), 7.83 (2H, d), 8.48 (1H, s), 10.37 (1H, s) Ejemplo 43d: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.24 (3H, d), 2.59 - 2.61 (1H, m), 3.15 - 3.20 (1H, m), 3.51 (3H, t), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1?, d), 3.92 (2H, q), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.16 - 4.19 (1H, m), 4.50 (3H, s), 5.18 (1H, t), 6.44 (1H, d), 6.76 (1H, s), 7.50 - 7.52 (2H, m), 8.21 - 8.23 (2H, m), 8.54 (1H, s) Ejemplo 43e: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.20 (3H, d), 2.52 - 2.61 (1H, m), 3.15 - 3.20 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.40 (2H, s), 4.90 - 4.91 (1H, m), 6.42 (1H, d), 6.71 (1H, s), 7.40 - 7.43 (2H, m), 7.84 (2H, d), 8.27 - 8.29 (2H, m), 8.50 (1HI, s) Ejemplo 43f: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.20 - 1.22 (3H, m), 2.53 (1H, m), 3.17 (1H, d), 3.49 (1H, d), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.40 (1H, s), 4.74 - 4.75 (2H, m), 6.42 - 6.42 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.80 (1H, d), 7.90 (2H, t), 8.08 (1H, d), 8.48 (1H, s) Ejemplo 43g: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.42 (2H, d), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.23 (3H, d), 2.53 (1H, d), 2.80 (3H, s), 3.20 (1H, d), 3.48 (1H, d), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 4.12 (1H, d), 4.40 (2H, s), 5.04 (2H, t), 6.44 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.79 (2H, d), 8.53 (1H, s) Ejemplo 43i: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.21 (3H, d), 2.60 - 2.61 (1H, m), 3.20 (1H, d), 3.34 - 3.39 (3H, s), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.41 (1H, s), 4.86 - 4.87 (2H, m), 6.41 - 6.42 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.41 - 7.44 (2H, m), 7.82 (1H, d), 7.87 (2H, d), 8.51 (1H, s) Ejemplo 43j: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.24 (3H, t), 1.83 (3H, s), 2.52 - 2.60 (1 H, m), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.50 (2H, m), 3.52 (2H, d), 3.56 (2H, d), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.50 (2H, d), 6.43 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.54 (1H, s), 9.00 (1H, s) Ejemplo 43k: 1H RMN (400.13 MHz, D SO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.67 (6H, d), 2.03 (6H, s), 2.12 (3H, s), 2.53 - 2.60 (1H, m), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.47 - 3.51 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.39 - 4.45 (3H, m), 6.43 (1H, d), 6.73 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 8.22 (2H, d), 8.53 (1H, s) Prueba (a): Ejemplo (43) 0.076 µ?; Ejemplo (43a) 0.087 µ?; Ejemplo (43b) 0.15 µ?; Ejemplo (43c) 0.013 µ?; Ejemplo (43d) 0.011 µ?; Ejemplo (43e) 0.13 µ?; Ejemplo (43f) 0.11 µ?; Ejemplo (43h) 0.0071 µ?; Ejemplo (43i) 0.058 µ?; Ejemplo (43j) 1.8 µ?. Prueba (c): Ejemplo (43g) 1.9 µ?; Ejemplo (43k) 2.9 µ? La preparación de 3-ciclopropil-1 -[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]urea es descrita a continuación. 3-cicloprop¡l-1-f4-r4-f(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6-(metilsulfoniloximetil)p¡rimidin-2-illfeninurea 3-ciclopropil-1-[4-[4-(hidroximetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]urea (1.83 g) fue parcialmente disuelta en DCM (50 mi) y trietilamina (1 mi) y la solución fue enfriada hasta 0°C. Metano sulfonilo cloruro fue añadido (0.56 mi) y la reacción fue agitada durante 45 min a temperatura ambiente. La reacción fue luego lavada con agua (10 mi) y los productos orgánicos secados sobre sulfato de magnesio. La solución fue sometida a vacío hasta secarse para dar el material deseado como un sólido amarillo. Espectro de masa: M + H+ 462. Ejemplo 44: 3-ciclopropil-1 -[4-[4-(3-hidroxipropilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]urea Monohidrato de permanganato de sodio (38 mg, 0.24 mole) fue añadido a m-CPBA (33.2 mg, 0.19 mole) y 3-ciclopropil-1-[4-[4-(3-hidroxipropilsulfanilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-iljpirimidin— 2— il]fenil]urea (44 mg, 0.10 mole) en Dioxano (2 mi) y agua (1 mi) a 20°C. La solución resultante fue agitada a 20°C durante 45 minutos y la mezcla cargada en una columna SCX-3 (5 g), el producto deseado fue eluido de la columna usando 7M amoniaco en metanol. El material fue adicionalmente purificado por HPLC preparativa usando mezclas polares decrecientes de agua (conteniendo 1% NH3) y acetonitrilo como eluentes, para dar el material deseado (19 mg) como un sólido blanco. Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.92 - 1.99 (2H, m), 2.53 - 2.60 (1H, m), 3.18 - 3.26 (1H, m), 3.39 (2H, q), 3.47 - 3.50 (1H, m), 3.55 (2H, q), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.16 - 4.19 (1H, m), 4.46 (3H, s), 4.72 (1H, t), 6.43 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 8.20 - 8.23 (2H, m), 8.53 (1H, s) Espectro de masa: M + H+ 490 Prueba (a): 1.8 µ?. La preparación de 3— ciclopropil— 1 -[4-[4-(3-hidroxipropilsulfanilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2— il]fenil]urea es descrita a continuación. 3-ciclopropil-1-f4-[4-(3-hidroxipropilsulfanilmetil)-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-illpirimidin-2-illfenillurea 3-ciclopropil-1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]urea (100 mg) fue parcialmente disuelta en acetonitrilo (4 mi) y añadida a 3-sulfanilpropan-1-ol (0.38 mole). La reacción fue agitada durante 1 h a temperatura ambiente. DBU (0.065 uL) fue añadido a la reacción y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla fue concentrada al vacío y purificada por HPLC preparado (básica) para dar el material deseado (44 mg) como un sólido blanco. Espectro de masa: M + H+ 458. La preparación de 3-ciclopropil-1 -[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]urea fue descrita anteriormente. Ejemplo 45: 1-(2-hidroxietil)-1-metil-3-[4-[4-(met¡lsulfonilrnetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]fenil]urea Una solución de fenilo N-[4-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]fenil]carbamato (94 mg, 2 mole) y trietilamina (0.09 mi, 9.2 mole) en NMP (1 mi) fue añadida a 2-metilaminoetanol (10 mole). La mezcla fue calentada a 70°C durante 2 horas y la reacción purificada por HPLC preparado, para dar el compuesto deseado. Espectro LCEM: MH+ 450, Tiempo de retención 2.07 min. Los siguientes compuestos fueron hechos de una forma análoga a partir de fenilo /V-[4-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]fenil]carbamato o fenilo A/-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fenil]carbamato y la amina apropiada.
Prueba (a): Ejemplo (45) 0.66 µ?; Ejemplo (45a) 0.63 µ?; Ejemplo (45b) 0.12 µ?; Ejemplo (45c) 0.082 µ?; Ejemplo (45d) 0.56 µ?; Ejemplo (45e) 0.56 µ?; Ejemplo (45f) 1.6 µ?; Ejemplo (45g) 0.041 µ?; Ejemplo (45h) 0.14 µ?; Ejemplo (45i) 3 µ?; Ejemplo (45j) 0.72 µ?; Ejemplo (45k) 0.049 µ?; Ejemplo (45I) 1.1 µ?; Ejemplo (45m) 0.17 µ?; Ejemplo (45n) 0.63 µ?; Ejemplo (45o) 0.9 µ?; Ejemplo (45p) 0.92 µ?; Ejemplo (45q) 0.032 µ?; Ejemplo (45r) 0.41 µ?; Ejemplo (45s) 0.3 µ?; Ejemplo (45t) 0.082 µ?; Ejemplo (45u) 0.42 µ?; Ejemplo (45v) 1.2 µ?; Ejemplo (45w) 0.74 µ?; Ejemplo (45x) 1.1 µ?; Ejemplo (45y) 1.2 µ?; Ejemplo (45z) 1 µ?; Ejemplo (45aa) 0.83 µ?; Ejemplo (45ab) 0.39 µ?. La preparación de fenilo N-[4-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]fenil]carbamato y fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fenil]carbamato fue descrita anteriormente. Ejemplo 46: 3-metil-1-[5-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]-1 ,3-tiazol-2-il]urea Una mezcla de fenilo N-[5-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6— (metilsulfon ilmetil)pirimidin— 2— il]— 1 ,3-tiazol-2-il]carbamato (100 mg, 0.2 mole), metilamina (1 mole), y trietilamina (0.085 mi, 0.6 mole) en NMP (2 mi), fue calentada a 70°C durante 2 horas. El material fue purificado por HPLC preparado para dar el material deseado como un sólido blanco (27 mg). Espectro LCEM: MH+ 427, Tiempo de retención 1.44 min Los siguientes compuestos fueron preparados de una forma análoga.
Prueba (a): Ejemplo (46) 0.14 µ?; Ejemplo (46a) 0.35 µ?; Ejemplo (46b) 0.0061 µ?; Ejemplo (46c) 0.45 µ?; Ejemplo (46d) 0.85 µ?; Ejemplo (46e) 0.71 µ?; Ejemplo (46f) 1.2 µ?; Ejemplo (46g) 0.73 µ?; Ejemplo (46h) 0.063 µ?; Ejemplo (46¡) 0.097 µ?. La preparación de fenilo N-[5-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]-1 ,3-tiazol-2-il]carbamato es descrita a continuación. Fenilo N-r5-f4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6- (metilsulfonilmetil)pirimidin-2-in-1.3-tiazol-2-illcarbamato Una solución de 5-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin— 2— il]— 1 ,3-tiazol-2-amina (1 g, 2.71 mole), hidrógeno carbonato de sodio (342 mg), y fenilo cloroformato (0.511 mi) en dioxano fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas y luego concentrada al vacío. El residuo fue particionado entre DCM y agua y la capa orgánica secada sobre sulfato de sodio y evaporada para dar una espuma. La espuma fue triturada con una mezcla de hexano y dietilo éter para dar el material deseado como un sólido blanco (1.1 g). Espectro LCEM: MH+490. tiempo de retención 2.17, método ácido Monitor. -[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il1-6-(metilsulfonilmetil) Dirimid i n- -ÍI1-1.3-tiazol-2-amina Una solución de tere-butilo N-[5-[4-[(3S)-3-metilmorfolin- 4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]-1 ,3-tiazol-2-il]-N-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]carbamato (1.7 g, 2.9 mole) y TFA (8 mi) en DCM (15 mi) fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente fue eliminado a presión reducida y el residuo se hizo básico con solución de amoniaco acuosa. El producto fue extraído con etilo acetato, los productos orgánicos secados sobre sulfato de sodio, filtrados y evaporados para dar el material deseado como un sólido blanco (1 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.16 - 1.22 (3H, m), 3.13 - 3.18 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.60 - 3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94 - 3.97 (1H, dd), 4.04 (1H, d), 4.37 (1H, s), 4.40 (2H, s), 5.75 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.40 (2H, s), 7.73 (1H, s) Espectro LCEM: MH+ 370, tiempo de retención 1.38 min método Básico Monitor. tere-butilo N-r5-r4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-¡n-6- (metilsulfonilmetil)pirimidin-2-¡n-1.3-tiazol-2-in-N-f (2-metilpropan-2-il)oxicarbonincarbamato Una mezcla de tere-butilo N-[(2-metilpropan-2-¡l)oxicarbon¡l]-N-(5-tributilestanil-1 ,3-tiazol-2-il)carbamato (3 g, 5.1 mole), 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6- (metilsulfonilmetil)pirimidina (1 g, 3.2 mole) y paladio tetrakis (trifenilfosfina) (50 mg), en tolueno (10 mi) fue calentada a 105oC durante 2 horas bajo nitrógeno. La mezcla fue cromatografiada en sílice para dar el material deseado (1.7 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.20 (3H, d), 1.53 (9H, s), 3.18 (3H, s), 3.55 (1H, t), 3.62 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.10 (1H, s), 3.90 (1H, s), 3.98 (2H, s), 6.80 (1H, s), 8.18 (1H, s) Espectro LCEM: MH+ 570, tiempo de retención 2.89 min método Básico Monitor. tere-butilo N-f(2-metil ropan-2-il)oxicarbonil]-N-(5-tributilestanil-1 ,3-tiazol-2-il)carbamato n-butilo litio (1.6 M en hexanos, 30 mi, 0.48 mol), fue añadido a diisopropilamina (6.7 mi, 0.48 mol) en THF (480 mi) a OoC. La mezcla fue agitada a 0°C durante 30 min y luego enfriada hasta -78°C. tere-butilo N-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]-N-(1 ,3-tiazol-2-il)carbamato (12 g, 0.05 mol) fue añadido y la solución agitada durante 30 minutos. Tributilestaño cloruro (16.3 mi) fue añadido y la solución agitada durante 30 minutos antes de que se dejara calentar hasta temperatura ambiente. La reacción fue apagada con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (20 mi) y el producto extraído con etilo acetato. Los productos orgánicos fueron secados sobre sulfato de sodio, concentrados al vacío y cromatografiados en sílice, eluyendo con 5-15% etilo acetato en hexano, para dar el material deseado como un aceite claro (9 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.49 (18H, s), 7.50 (1H, d), 7.55 (1H, d) tere-butilo N-r(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil1-N-(1 ,3-tiazol-2-iDcarbamato Una solución de 2-aminotiazol (5 g, 0.05 mol), (2-metilpropan-2-il)oxicarbonilo tere-butilo carbonato (27.8 g, 0.15 mol) y DMAP (100 mg) en THF (100 mi) fue agitada a reflujo toda la noche. La mezcla se dejó enfriar y fue concentrada al vacío. El residuo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 8% etilo acetato en hexano, para dar el material deseado como un sólido blanco (12 g). Espectro RMN: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.49 (18H, s), 7.50 (1 H, d), 7.55 (1H, d) Espectro LCEM MH- 299, tiempo de retención 2.6 min método Básico Monitor Ejemplo 47: 3-metil-1-[5-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-metilsulfonilpropan-2-il)pirimid¡n-2-il]-1 ,3-tiazol-2-il]urea Una solución de fenilo N-[5-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-metilsulfonilpropan-2-il)pirimidin-2-il]-1 ,3-tiazol-2-il]carbarhato (200 mg, 0.39 mole), metilo amina (1.5 mole) y trietilamina (0.163 mi, 1.16 mole) en NMP (3 mi) fue calentada a 70°C durante 2 horas. La mezcla fue cromatografiada en sílice, eluyendo con 0-5% metanol en etilo acetato para dar el material deseado. Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (3H, d), 1.70 (6H, s), 3.19 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.45 (1H, dd), 3.62 (1H, d), 3.75 (1H, d)( 3.96 (1H, d), 4.18 (1H, d), 4.52 (1H, s), 6.40 (1H, s), 6.65 (1H, s), 8.09 (1H, s), 10.70 (1H, s) Espectro LCEM: MH+ 455, tiempo de retención 1.78 min.
Los siguientes compuestos fueron preparados de una forma análoga.
Ejemplo 47a: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.45 (2H, q), 0.68 (2H, q), 1.20 (3H, d), 1.70 (6H, s), 3.05 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.48 (1H, dd), 3.62 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.75 (1H, s), 8.05 (1H, s), 11.0 (1H, s). Ejemplo 47b: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.20 (3H, d), 1.70 (6H, s), 3.03 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.48 (1H, dd), 3.65 (1H, d), 3.70-3.80 (4H, m), 3.99 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.82 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.72 (1H, s), 10.75 (1H, s) Ejemplo 47c: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.20 (3H, d), 1.70 (6H, s), 2.68 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.18 (1H, dd), 3.48 (1H, dd), 3.62 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.05 (1H, q), 4.18 (2H, s), 4.51 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.62 (1H, s), 8.09 (1H, s), 10.60 (1H, s). Prueba (a): Ejemplo (47) 0.26 µ?; Ejemplo (47a) 1.2 µ?; Ejemplo (47b) 0.41 µ?; Ejemplo (47c) 1.4 µ?; Ejemplo (47d) 0.97 µ?. La preparación de fenilo N-[5-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-i I]— 6— (2— metilsu Ifonilpropan— 2— il)pirimidin— 2— il]— 1 ,3-tiazol-2-iljcarbamato es descrita a continuación. Fenilo N-r5-r4-f(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6-(2-metilsulfonilpropan-2-il)pirimidin-2-¡n-1.3-tiazol-2-il1carbamato Una mezcla de 5-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-¡l]-6-(2-metilsulfonilpropan-2-il)pirimidin-2-il]-1 ,3-tiazol-2-amina (1.05 g, 2.6 mole), fenilo cloroformato (618 mg, 3.9 mole) e hidrógeno carbonato de sodio (311 mg, 3.9 mole) en dioxano (10 mi) fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, luego diluida con etilo acetato y lavada con agua (150 mi) y salmuera (100 mi). Los productos orgánicos fueron secados sobre sulfato de magnesio y concentrados al vacío. El residuo fue recristalizado a partir de dietilo éter y hexano para dar el producto deseado como un sólido beige (1 g). 5-r4-r(3S)-3-Metilmorfolin-4-il1-6-(2-metilsulfonilpropan-2-¡Dpirimidin— 2— ¡II— 1 ,3-tiazol-2-amina Una mezcla de 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfol¡n-4-il]-6-(2-metilsulfon¡lpropan-2-il)pirim¡dina (1.2 g, 3.6 mole), tere-butilo N-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]-N-(5-tributilestanil-1 ,3-tiazol-2-il)carbamato (3.1 g, 5.2 mole), y paladio tetrakis (trifenilfosfina) (200 mg) en tolueno (30 mi) fue calentada a 110°C bajo una atmósfera de nitrógeno toda la noche. La mezcla fue diluida con etilo acetato y lavada con agua. Los productos orgánicos fueron secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y evaporados. El residuo fue disuelto en DCM (50 mi) y ácido trifluroacético (15 mi) añadido. Después de que se dejó agitar durante 2 horas la mezcla fue evaporada y se añadió agua. La mezcla se hizo básica con solución de amoniaco acuosa y extraída con etilo acetato. Los productos orgánicos fueron secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y evaporados hasta un sólido. El residuo fue triturado con una mezcla de dietilo éter y hexano para dar el material deseado (1.05 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.18 (3H, d), 1.65 (6H, s), 3.0 (3H, s), 3.15 (3H, dd), 3.45 (1H, dd), 3.60 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.50 (1H, S), 6.60 (1H, s), 7.35 (2H, s), 7.75 (1H, s). Espectro LCEM: MH+ 398 tiempo de retención 1.76 min método básico monitor La preparación de 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-metilsulfonilpropan-2-il)pirimidina y tere-butilo N-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]-N-(5-tributilestanil- 1 ,3-tiazol-2-il)carbamato fue descrita anteriormente. Ejemplo 48: 3-ciclobutil-1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfol¡n-4-il]-6-(piridin-4-ilsulfoniimetil)pirimidin-2-il]fenil]urea Ciclobutilamina (0.074 mi, 0.87 mole) fue añadida a una solución de fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(piridin-4-ilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fenil]carbamato (0.095 g, 0.17 mole) y trietilamina (0.073 mi, 0.52 mole) en DMF (3 mi), luego calentada hasta 50°C bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada a 50°C durante 2 horas. El solvente fue eliminado al vacío y el producto crudo purificado por HPLC preparado para dar el material deseado como un sólido blanco (0.089 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.20-1.22 (3H, d), 1.59-1.ß6 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 3.15-3.22 (1H, td), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, td), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.09-4.17 (2H, m), 4.39 (1H, bs), 4.87 (2H, s), 6.52-6.54 (1H, d), 6.71 (1H, s), 7.33-7.35 (2H, d), 7.64-7.67 (2H, d), 7.80-7.82 (2H, q), 8.61 (1 H, s), 8.90-8.91 (2H, q). Espectro LCEM: MH+ 523 tiempo de retención 1.96 min. Los siguientes compuestos fueron preparados de una forma análoga a partir de fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(piridin— — Msulfonilmetil)pirimidin— 2— il]fenil]carbamato y la amina apropiada.
Ejemplo 48a: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.05-1.09 (3H, t), 1.20-1.22 (3H, d), 3.09-3.16 (2H, m), 3.16-3.22 (1H, td), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.10-4.14 (1H, d), 4.39 (1H, bs), 4.88 (2H, s), 6.14-6.17 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.35-7.37 (2H, d), 7.65-7.67 (2H, d), 7.81-7.82 (2H, d), 8.64 (1H, s), 8.90-8.91 (2H, d). Ejemplo 48b: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.20-1.21 (3H, d), 2.41 (2H, bs), 2.74 (3H, s), 2.90 (3H, s), 3.15-3.23 (1H, td), 3.2-3.4 (2H, m), 3.45-3.51 (1H, td), 3.61-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.10-4.13 (1H, d), 4.39 (1H, bs), 4.87 (2H, s), 6.25 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.35-7.37 (2H, d), 7.65-7.67 (2H, d), 7.81-7.82 (2H, q), 7.96 (1H, s), 8.89-8.91 (2H, d). Prueba (c): Ejemplo (48) 0.038 µ?; Ejemplo (48a) 0.25 µ?.
La preparación de fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(piridin-4-ilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fenil]carbamato es descrita a continuación. Fenilo N-r4-r4-f(3S)-3-metilmorfolin-4-in-6-(piridin-4-ilsulfonilmetil)pirimidin-2-infen¡ncarbamato Fenilo cloroformato (0.029 mi, 0.23 mole) fue añadido a una solución de 4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(piridin-4-ilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]anilina (0.097 g, 0.23 mole) y bicarbonato de sodio (0.029 g, 0.34 mole) en dioxano a temperatura ambiente. La lechada resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Fenilo cloroformato adicional (2 x 0.005 mi) fue añadido para terminar la reacción. Agua fue luego añadida a la reacción y el sólido filtrado, y secado en un horno de vacío para dar el material deseado como un sólido blanco apagado (0.098 g). Espectro RMN: H RMN (400.13 MHz, DMSO-dl6) d 1.21-1.23 (3H, d), 3.16-3.24 (1H, td), 3.46-3.52 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.13-4.16 (1H, bd), 4.41 (1H, bs), 4.90 (2H, s), 6.76 (s, 1H), 7.23-7.31 (3H, m), 7.43-7.51 (4H, m), 7.74-7.77 (2H, m), 7.81-7.83 (2H, dd), 8.90-8.92 (2H, dd), 10.39 (1H, s). Espectro LCEM: MH+ 546 tiempo de retención 2.35 min. 4-r4-f(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6-(piridin-4-ilsulfonilmetiDpirimidin— 2— illanilina trans-Diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.039 g, 0.06 mole) fue añadido a una mezcla de 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(piridin-4-ilsulfonilmet¡l)pirim¡dina (0.411 g, 1.11 mole), 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0.366 g, 1.67 mole) y carbonato de sodio (0.233 mi, 5.56 mole) en 18% DMF en una mezcla de 7:3:2 DME:agua:etanol (100ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada a 90°C durante 5 horas. La reacción fue enfriada y diluida con etilo acetato y agua. La mezcla de reacción fue extraída con acetato y los productos orgánicos combinados secados (MgS04), filtrados y evaporados. El producto crudo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 0 - 5% rmetanol en DCM, para dar el material deseado como un sólido blanco (0.453 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.19-1.20 (3H, d), 3.12-3.19 (1H, td), 3.44-3.50 (1H, td), 3.61-3.64 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.95-3.98 (1H, dd), 4.07-4.11 (1H, d), 4.37 (1H, bs), 4.83 (2H, s), 5.50-5.52 (2H, d), 6.45-6.47 (2H, d), 6.60 (1H, s), 7.48-7.50 (2H, d), 7.80-7.81 (2H, q), 8.89-8.90 (2H, q). Espectro LCEM: MH+ 426 tiempo de retención 1.80 min. 2-cloro-4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6-(piridin-4-ilsulfonilmetiOpirimidina Una solución de peróxido de hidrógeno (1.799 mi, 58.19 mole) fue añadida en forma de gotas a una solución agitada de 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(piridin-4-ilsulfanilmetil)pirimidina (0.980 g, 2.91 mole), tungstato dihidrato de sodio (0.005 mi, 0.06 mole) y ácido sulfúrico 2N (0.075 mi) en dioxano (200 mi) a 55°C, durante un período de 5 minutos al aire. La solución resultante fue agitada a 55°C durante 3 horas. Agua (200 mi) fue añadida y la reacción fue enfriada, los sólidos filtrados, lavados con agua y secados en el horno de vacío a 50°C toda la noche para dar el material deseado como un sólido blanco (0.580 g). Material adicional fue obtenido extrayendo la capa acuosa con DCM. Los extractos fueron secados (MgS04), filtrados, evaporados y cromatografiados en sílice, eluyendo con 0 - 3% metanol en DCM, para dar una porción adicional del material deseado (0.144 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.17-1.19 (3H, d), 3.14-3.22 (1H, td), 3.40-3.47 (1H, td), 3.56-3.60 (1H, dd), 3.71-3.74 (1H, d), 3.90 (1H, bs), 3.91-3.95 (1H, dd), 4.20 (1H, bs), 4.79 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.77-7.79 (2H, q), 8.92-8.93 (2H, q). Espectro LCEM: MH+ 369 tiempo de retención 1.39 min. 2-cloro-4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6-(piridin-4-ilsulfanilmetiDpirimidina 4-mercaptopiridina (0.752 g, 6.77 mole) fue añadida a 2-cloro-4-(yodometil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-iI]pirimidina (1.596 g, 4.51 mole) en acetonitrilo (100 mi) a temperatura ambiente al aire. DBU (0.3 mi, 2.01 mole) fue luego añadido y la solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 minutos. El solvente fue eliminado y DCM fue añadido. La mezcla de reacción fue lavada secuencialmente con agua, la capa orgánica secada (MgS04), filtrada y evaporada. El producto crudo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 0 - 2% metanol en DCM. Las fracciones impuras fueron cromatografiadas adicionalmente en sílice, eluyendo con 0 - 4.5% metanol en DCM y combinadas con las fracciones puras iniciales para dar el material deseado como una goma amarilla (0.980 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.14-1.16 (3H, d), 3.11-3.18 (1H, td), 3.37-3.44 (1H, td), 3.53-3.57 (1H, dd), 3.64-3.67 (1H, d), 3.86-3.90 (2H, dd), 4.01 (2H, s), 4.14 (1H, bs), 6.43 (1H, s), 7.04-7.06 (2H, d), 8.29-8.30 (2H, d). Espectro LCEM: MH+ 337 tiempo de retención 1.62 min. 2-cloro-4-(vodometin-6-f(3S)-3-metilmorfolin-4-¡npirimidina Yoduro de sodio (1.006 mi, 24.61 mole) fue añadido a 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6- (metilsulfoniloximetil)pirimidina (1.584 g, 4.92 mole) en DCM a temperatura ambiente. La solución resultante fue refluida a 40°C durante 18 horas. La mezcla de reacción fue diluida con DCM y lavada con agua. La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el producto deseado (1.596 g). Espectro RMN: H RMN (400.13 MHz, CDCI3) d 1.27-1.28 (3H, d), 3.20-3.27 (1H, td), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.72-3.75 (1H, d), 3.93-3.97 (2H, dd), 4.17 (2H, s), 4.26 (1H, bs), 6.41 (1H, s). Espectro LCEM: MH+ 354 tiempo de retención 1.85 min. 2-cloro-4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6- (metilsulfoniloximetil)pirimidina Metanosulfonilo cloruro (0.488 mi, 6.31 mole) fue añadido en forma de gotas a [2-cloro-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il]metanol (1.025 g, 4.21 mole), y trietilamina (0.880 mi, 6.31 mole) en DCM a 0°C durante un período de 2 minutos. La solución resultante se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente durante un período de 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con DCM (50 mi), y lavada con agua. La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el material deseado (1.584 g) el cual fue usado sin purificación adicional. Espectro LCEM: MH+ 322 tiempo de retención 1.60 min.
La preparación de [2-cloro-6-[(3S)-3-nnetilmorfol¡n-4-il]pirimidin-4-il]metanol fue descrita anteriormente. Ejemplo 49: 3-ciclopropil-1 - [4-[4-[(ciclopropilamino)metil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-¡l]pirimid¡n-2-il]fenil]urea 3-ciclopropil-1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-¡l]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]urea (107 mg, 0.23 mole) fue disuelta en DCM (5 mi) y añadida a ciclopi opilamina (1.16 mole). Trietilamina (0.162 mi, 1.16 mole) fue añadida a la solución y agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción fue evaporada hasta secarse y purificada por HPLC preparado (básica) para dar el material deseado como un sólido blanco (27 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.29 - 0.31 (2H, m), 0.34 - 0.44 (4H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.21 - 1.27 (3H, m), 2.13 - 2.17 (1H, m), 2.53 - 2.58 (1H, m), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.65 (1H, m), 3.71 (2H, d), 3.75 (1H, s), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.14 - 4.17 (1H, m), 4.49 - 4.51 (1H, m), 6.46 (1H, d), 6.65 (1H, s), 7.47 - 7.50 (2H, m), 8.21 - 8.23 (2H, m), 8.55 (1H, s). Espectro de masa: M + H+ 423.
Los siguientes compuestos fueron hechos de una forma análoga a partir de 3-ciclopropil-1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]urea y la amina apropiada.
Ejemplo 49a: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.21 - 1.27 (3H, m), 2.30 (3H, s), 2.53 - 2.58 (1H, m), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.46 - 3.58 (7H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.15 - 4.18 (1H, m), 4.45 (1H, t), 4.48 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.73 (1H, s), 7.47 - 7.49 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.50 (1H, s). Ejemplo 49b: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.21 (3H, d), 2.17 (3H, s), 2.30 - 2.37 (8H, m), 2.53 - 2.58 (1H, m), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.47 - 3.50 (3H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.76 (1HI, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.12 - 4.15 (1H, m), 4.45 - 4.47 (1H, m), 6.43 (1H, d), 6.61 (1H, s), 7.46 - 7.50 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.51 (1H, s). Ejemplo 49c: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.21 - 1.26 (3H, m), 3.14 - 3.22 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.39 - 3.49 (5H, m), 3.62 - 3.66 (2H, m), 3.67 (2H, s), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.16 (1H, d), 4.48 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.19 (2H, q), 8.62 (1H, s). Ejemplo 49d: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.21 - 1.22 (3H, m), 2.25 (6H, s), 2.52 - 2.57 (1 H, m), 3.17 (1H, d), 3.42 (2H, s), 3.46 - 3.50 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.95 - 3.98 (1H, m), 4.14 - 4.18 (1H, m), 4.46 - 4.48 (1H, m), 6.44 (1H, d), 6.61 (1H, s), 7.47 - 7.50 (2H, m), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.53 (1H, s). Ejemplo 49e: ningún espectro Ejemplo 49f: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.21 (3H, d), 2.52 - 2.57 (1H, m), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.50 (2H, t), 3.63 (7H, m), 3.66 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.13 - 4.16 (1H, m), 4.49 (1H, d), 6.42 (1H, d), 6.64 (1H, s), 7.47 - 7.49 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.51 (1H, s). Ejemplo 49g: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.22 (3H, d), 2.13 (6H, s), 2.32 - 2.35 (2H, m), 2.52 - 2.57 (1H, m), 2.62 (2H, t), 3.14 - 3.22 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.14 - 4.18 (1H, m), 4.49 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.65 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.50 (1H, s). Ejemplo 49h: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.46 (1H, d), 1.73 - 1.77 (2H, m), 2.27 (4H, s), 2.37 (1H, d), 2.43 (1H, s), 2.56 - 2.61 (2H, m), 2.73 - 2.76 (3H, m), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1 H, m), 3.59 - 3.68 (3H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.14 - 4.17 (1H, m), 4.45 (1H, s), 6.43 (1H, d), 6.65 (1H, s), 7.47 - 7.49 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.51 (1H, s) Ejemplo 49i: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.01 (6H, s), 1.21 - 1.27 (3H, m), 1.36 (1H, t), 2.07 (1H, t), 2.52 - 2.57 (1H, m), 3.15 - 3.21 (1H, m), 3.23 (2H, d), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.65 (3H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.12 - 4.16 (1H, m), 4.50 - 4.52 (1H, m), 6.49 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.47 - 7.50 (2H, m), 8.16 - 8.22 (2H, m), 8.56 (1H, s), Ejemplo 49j: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.21 - 1.27 (3H, m), 2.53 - 2.58 (1H, m), 2.68 (2H, q), 3.09 (2H, s), 3.18 (1H, t), 3.20 (2H, t), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.57 (2H, s), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.95 -3.99 (1H, m), 4.15 - 4.18 (1H, m), 4.48 - 4.51 (1H, m), 6.44 (1H, d), 6.63 (1H, s), 7.48 - 7.50 (2H, m), 7.74 (1H, s), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.53 (1H, s), Prueba (a): Ejemplo (49) 0.033 µ?; Ejemplo (49a) 0.15 µ?; Ejemplo (49b) 0.014 µ?; Ejemplo (49c) 0.04 µ?; Ejemplo (49e) 0.032 µ?; Ejemplo (49f) 0.2 µ?; Ejemplo (49g0 0.087 µ?; Ejemplo (49h) 0.18 µ?; Ejemplo (49¡) 0.016 µ?; Ejemplo (49k) 0.014 µ?; Ejemplo (49I) 1.6 µ?. Prueba (a): Ejemplo (49) 0.033 µ?; Ejemplo (49a) 0.15 µ?; Ejemplo (49b) 0.014 µ ; Ejemplo (49c) 0.04 µ?; Ejemplo (49e) 0.032 µ?; Ejemplo (49f) 0.2 µ?; Ejemplo (49g0 0.087 µ?; Ejemplo (49h) 0.18 µ?; Ejemplo (49i) 0.016 µ?; Ejemplo (49k) 0.014 µ?; Ejemplo (49I) 1.6 µ?. Prueba (c): Ejemplo (49d) 0.62 µ?; Ejemplo (49j) 0.13 µ?. La preparación de 3-ciclopropil-1 ~[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]urea fue descrita anteriormente. Ejemplo 50: 3-ciclopropil-1-[4-[4-[(1 ,1-dioxo-1 ,4-tiazinan-4-il)metil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]p¡rimidin-2-il]fenil]urea 3-ciclopropil-1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]urea (107 mg, 0.23 mole) fue disuelta en DCM (5 mi) y añadida a tiomorfolina (1.16 mole). Trietilamina (0.162 mi, 1.16 mole) fue añadida a la solución y agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción fue evaporada hasta secarse y disuelta en una mezcla de 1,4-dioxano (4 mi) y agua (1 mi). Acido meta-cloroperbenzoico (100 mg, 0.58 mole) y permanganato de sodio (110 mg, 0.69 mole) fueron añadidos en porciones simples a la solución y esta agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución cruda fue cargada en una columna SCX-2, eliminada con amoniaco 7N en metanol y evaporada hasta secarse. El sólido fue purificado por HPLC preparado (básica) para dar el material deseado como un sólido blanco (11 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.22 (3H, d), 2.53 - 2.58 (1H, m), 3.00 (1H, s), 3.02 (3H, t), 3.15 - 3.22 (5H, m), 3.50 (1H, d), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.70 (2H, s), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.18 (1H, s), 4.53 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.70 (1H, s), 7.47 - 7.50 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.50 (1H, s). Espectro de masa: M + H + 501. Prueba (a): 0.0016 µ?. La preparación de 3-ciclopropil-1 -[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]urea fue descrita anteriormente. Ejemplo 51 : 1 -[4-[4-(hidroximetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-[(1 -metilpi razo l-4-il)metil] urea [2-cloro-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il]metanol (1.00 g, 4.10 mole) fue añadido a 3-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea (2.193 g, 6.16 mole) y carbonato de sodio (8.21 mi, 16.41 mole) en 18% DMF en DME:EtOH:Agua 7:2:3 (18 mi) y la solución fue desgasificada durante 5 minutos.
Diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.144 g, 0.21 mole) fue añadido a la mezcla. La solución resultante fue agitada a 85°C durante 18 horas. La reacción se dejó enfriar y fue neutralizada con ácido clorhídrico concentrado. El producto crudo fue purificado por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX-2 (50g), luego fue adicionalmente purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 0 a 7% metanol en DCM, para dar el material deseado como un sólido blanco (963 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.23 (3H, d), 3.19 - 3.23 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.13 (3H, d), 4.45 - 4.50 (3H, m), 5.38 (1H, t), 6.39 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.45 - 7.49 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.64 (1 H, s), m/z Espectro LCEM: MH+ 438, tiempo de retención 1.37 minutos. Las preparaciones de [2-cloro-6-[(3S)-3-metilmorfol¡n-4-il]pirimidin-4-il]metanol (1.00 g, 4.10 mole) y 3-[(1 -metilpirazol-4-¡l)met¡l]-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea fueron descritas anteriormente.
Ejemplo 52: 1_[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]pirimidin-2-il]fen¡l]-3-[(1-metilpirazol-4-il)metil]urea 1 -Metilpiperazina (0.067 mi, 0.60 mole) fue añadida a una solución de trietilamina (0.084 mi, 0.60 mole) y 1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]-3-[( -metilpirazol-4-il)metil]urea (155 mg, 0.30 mole) en DCM (5 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción fue evaporada. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa usando mezclas polares decrecientes de agua (conteniendo 1% NH3) y MeCN como eluentes, para dar el material deseado como un sólido blanco (65 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.21 (3H, d), 2.17 (3H, s), 2.35 (8H, s), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.47 - 3.50 (3H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.13 (3H, d), 4.46 (1H, d), 6.42 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.47 (2H, d), 7.59 (1H, s), 8.20 (2H, d), 8.66 (1H, s). Espectro LCEM: MH+ 520, tiempo de retención 1.49 minutos. Los siguientes compuestos fueron preparados de una forma análoga a partir de 1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfol¡n-4 (met¡lsulfoniloximetil)p¡rim¡din-2-¡l]fenil]-3-[(1 -metilpirazol il)metil]urea y la amina apropiada.
Ejemplo 52a: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.28 - 0.33 (2H, m), 0.37 - 0.39 (1H, m), 1.21 - 1.26 (3H, m), 1.36 (1H, t), 2.13 - 2.17 (1H, m), 2.82 (1H, s), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.43 - 3.51 (1H, m), 3.62 - 3.65 (1H, m), 3.71 (2H, d), 3.77 - 3.79 (4H, m), 3.95 - 3.99 (1 H, m), 4.12 - 4.17 (3H, m), 4.50 (1H, d), 6.55 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.59 (1H, s), 8.17 - 8.23 (2H, m), 8.79 (1H, s). Ejemplo 52b: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 (2H, t), 0.44 - 0.49 (2H, m), 1.20 (3H, d), 1.89 - 1.94 (1H, m), 2.33 (3H, s), 3.16 - 3.20 (2H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.65 (3H, d), 3.79 (3H, s), 3.94 - 3.98 (1H, m), 4.13 (3H, d), 4.46 (1H, s), 6.40 (1H, t), 6.52 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.46 - 7.49 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.21 (2H, d), 8.64 (1H, s). Prueba (a): Ejemplo (52) 1.4 µ?; Ejemplo (52a) 0.33 µ?; Ejemplo (52b) 0.57 µ?. La preparación de 1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimid¡n-2-il]fenil]-3-[( 1 -metilpirazol-4-il)metil]urea es descrita a continuación 1-r4-r4-f(3S)-3-metilmorfolin-4-¡n-6- (metilsulfoniloximetM)pirimidin-2-illfenil1-3-f (1 -metilpirazol-4-¡Dmetillurea Metanosulfonilo cloruro (0.246 mi, 3.15 mole) fue añadido en forma de gotas durante un período de 10 minutos a una solución de trietilamina (0.440 mi, 3.15 mole) y 1-[4-[4-(hidroximetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-[(1-metilpirazol-4-il)metil]urea (920 mg, 2.10 mole) en DCM (30 mi) a 0°C bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada a 20°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción fue lavada con agua (10 mi). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el material deseado el cual fue usado sin purificación adicional. Espectro LCEM: MH+ 516, tiempo de retención 1.72 min. La preparación de -[4-[4-(hidroximetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin— 4— il]pirimidin— 2— ii]fenil]— 3— [( 1 -metil irazol-4-il)metil]urea fue descrita anteriormente. Ejemplo 53: N-[2-[[6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-2-[4-[(1-met¡lpirazol-4-il)metilcarbamoilamino]fenil]pirimidin-4-il]metilsulfonil]etil]acetamida Acido meta-cloroperbenzoico (156 mg, 0.90 mole) disuelto en Dioxano (2 mi), y monohidrato de permanganato de sodio (192 mg, 1.20 mole) disuelto en agua (1 mi) fueron añadidos en forma de gotas a N-[2-[[6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-2-[4-[(1-metilpirazol-4-il)metilcarbamoilamino]fenil]pirimidin-4-il]metilsulfanil]etil]acetamida (162 mg, 0.30 mole) en dioxano (6 mi) y agua (2 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto crudo fue purificado por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado fue eluido de la columna usando 7M amoniaco en metanol y las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa usando mezclas polares decrecientes de agua (conteniendo 1% NH3) y MeCN como eluentes, para dar el material deseado como un sólido blanco (61 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 1.83 (3H, s), 3.18 (1H, m), 3.50 - 3.58 (6H, m), 3.66 - 3.67 (1H, m), 3.76 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.97 (1H, s), 4.13 (2H, d), 4.51 (3H, m), 6.40 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.48 - 7.51 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.21 (2H, d), 8.69 (1H, s). Espectro LCEM: MH+ 571, tiempo de retención 1.42 min. Los siguientes compuestos fueron preparados de una forma análoga a partir de los sulfuros apropiados.
Ejemplo 53a: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.76 (1 H, s), 3.79 (3H, s), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.13 (3H, d), 4.27 (2H, s), 4.48 (1H, s), 4.67 (2H, s), 6.42 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.48 - 7.52 (3H, m), 7.59 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.20 (2H, d), 8.69 (1 H, s). Ejemplo 53b: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 3.22 (1 H, d), 3.51 (3H, t), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.80 (4H, s), 3.92 (2H, q), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.13 (3H, d), 4.50 (3H, s), 5.18 (1H, t), 6.42 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.22 (2H, d), 8.68 (1H, s). Ejemplo 53c: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO- d6) d 1.20 - 1.26 (3H, m), 3.15 - 3.22 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.78 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.12 (3H, d), 4.39 (1H, s), 4.87 (2H, s), 6.39 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.34 - 7.39 (3H, m), 7.59 (1H, s), 7.66 (2H, d), 7.81 - 7.82 (2H, m), 8.64 (1H, s), 8.90 - 8.91 (2H, m). Prueba (a): Ejemplo (53) 0.64 µ?; Ejemplo (53a) 0.6 µ?; Ejemplo (53c) 0.03 µ?. Prueba (c): Ejemplo (53b) 3 µ?. La preparación de N-[2-[[6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-2-[4-[( 1-metilpirazol-4-il)metilcarbamoilamino]fenil]pirimidin-4-il]metilsulfanil]etil]acetamida es descrita a continuación. N-r2-rf6-r(3S)-3-Metilmorfolin-4-in-2-r4-r(1-metilpirazol-4-il)metilcarbamoilamino1fenillpirimidin-4-illmetilsulfanilletillacetamida N-acetilcisteamina (0.056 mi, 0.53 mole) fue añadida a DBU (0.091 mi, 0.60 mole) y 1 -[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]-3-[(1-metilpirazol-4- il)metil]urea (155 mg, 0.30 mole) en acetonitrilo (4 mi) bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción fue evaporada para dar el material deseado el cual fue usado sin purificación adicional. Espectro LCEM: MH+ 539, tiempo de retención 1.66 min. Los siguientes sulfuros fueron preparados de una forma análoga a partir de 1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]-3-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]urea y el tiol apropiado.
La preparación de 1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]-3-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]urea fue descrita anteriormente. Ejemplo 54: 3- ciclopropil-1-[4-[4-(metoximetil)-6-[(3S)-3-imetilmorfolin- 4- il]pirimidin-2-il]fenil]urea 3-ciclopropil-1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin--4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]urea (75 mg, 0.16 mole) y carbonato de potasio (90 mg, 0.65 mole) fueron suspendidos en metanol (3 mi) y sellados en un tubo de microondas. La reacción fue calentada hasta 100°C durante 10 minutos en el reactor de microondas y enfriada hasta temperatura ambiente. El producto crudo fue purificado por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado fue eluido de la columna usando 7M amoniaco en metanol. El producto crudo fue adicionalmente purificado por HPLC preparativa usando mezclas polares decrecientes de agua (conteniendo 1% NH3) y MeCN como eluentes, para dar el material deseado como un sólido blanco (15 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.22 (3H, d), 2.54 - 2.58 (1H, m), 3.18 - 3.23 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.95 - 3.98 (1H, m), 4.16 - 4.19 (1H, m), 4.39 (2H, s), 4.50 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.57 (1H, s), 7.47 - 7.50 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.51 (1H, s). Espectro LCEM: H+ 398, tiempo de retención 1.86 min. Prueba (c): 0.11 µ? La preparación de 3-ciclopropil-1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfoniloximetil)pirimidin-2-il]fenil]urea fue descrita anteriormente. Ejemplo 55: 3-ci clopropi 1-1 -[4-[4-(ciclopropilsulfonil metí I )-6-[(3S)-3-metilmorf olin-4-il]pirimidin-2-¡l]fenil]urea Acido [4-(3-ciclopropilureido)fenil]borónico pinacol éster (80 mg, 0.26 mole), carbonato de sodio (1.055 mi, 2.11 mole), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (14.8 mg, 0.02 mole) y 2-cloro-4-(ciclopropilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilrnorfolin-4-il]pirimidina (70 mg, 0.21 mole) fueron suspendidos en 18% DMF en una mezcla de DME:Etanol:Agua 7:2:3 (4 mi) y sellados en un tubo de microondas. La reacción fue calentada hasta 100°C durante 10 minutos en el reactor de microondas y enfriada hasta temperatura ambiente. El producto crudo fue purificado por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado fue eluido de la columna usando 7M amoniaco en metanol. El producto crudo fue adicionalmente purificado por HPLC preparativa usando mezclas polares decrecientes de agua (conteniendo 1% NH3) y MeCN como eluentes, para dar el material deseado como una goma incolora (33.0 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.41 - 0.43 (2H, m), 0.64 - 0.66 (2H, m), 0.98 - 1.01 (2H, m), 1.04 - 1.08 (2H, m), 1.24 (3H, d), 2.56 (1H, s), 2.86 (1H, d), 3.18 (1H, d), 3.50 (1H, d), 3.67 (1H, d), 3.76 - 3.79 (1H, m), 4.50 (2H, s), 6.43 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 7.55 - 7.57 (1H, m), 7.60 - 7.65 (2H, m), 8.21 - 8.23 (2H, m), 8.53 (1H, s). Espectro LCEM: MH+ 472, tiempo de retención 1.80 min. Prueba (a): 0.062 µ?. La preparación de 2-cloro-4-(ciclopropilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina es descrita a continuación. 2-cloro-4-(ciclopropilsulfonilmetil)-6-r(3S)-3-me ilmorfolin-4-illpirimidina Sal sódica del ácido ciclopropanosulfínico (381 mg, 2.97 mole) fue añadida en una porción a 2-cloro-4-(yodometil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (700 mg, 1.98 mole) en acetonitrilo (20 mi) a temperatura ambiente. La suspensión resultante fue agitada a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y redisuelta en DCM (50 mi), y lavada con agua (50 mi). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 0 a 40% etilo acetato en DCM, para dar el material deseado como un sólido blanco (458 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.95 - 0.98 (2H, m), 1.02 - 1.06 (2H, m), 1.18 - 1.23 (3H, m), 2.77 - 2.83 (1H, m), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.42 - 3.49 (1H, m), 3.58 - 3.62 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.92 - 3.96 (2H, m), 4.30 (1H, s), 4.48 (2H, s), 6.92 (1H, s). Espectro LCEM: MH+ 332, tiempo de retención 1.68 min. La preparación de 2-cloro-4-(yodometil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina fue descrita anteriormente. Ejemplo 56: 3-ciclopropil-1-[4-[4-(2-ciclopropilsulfonilpropan-2-il)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]urea Acido [4-(3-ciclopropilureido)fenil]borónico pinacol éster (199 mg, 0.66 mole), 2-cloro-4-(2-ciclopropilsulfonilpropan-2- il)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (190 mg, 0.53 mole), carbonato de sodio (1.320 mi, 2.64 mole) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (37.1 mg, 0.05 mole) fueron suspendidos en 18% DMF en una solución de DME:Agua:EtOH 7:3:2 (4 mi) y sellados en un tubo de microondas. La reacción fue calentada hasta 100°C durante 20 minutos en el reactor de microondas y enfriada hasta temperatura ambiente. El producto crudo fue purificado por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado fue eluido de la columna usando 7M amoniaco en metanol y las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse. El producto crudo fue adicionalmente purificado por HPLC preparativa usando mezclas polares decrecientes de agua (conteniendo 1% NH3) y MeCN como eluentes, para dar el material deseado como un sólido blanco (85 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 0.78 - 0.83 (1H, m), 0.81 (1H, d), 0.95 (2H, d), 1.23 (3H, d), 1.81 (6H, d), 2.56 (1H, q), 2.73 - 2.77 (1H, m), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.48 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.20 - 4.23 (1H, m), 4.57 - 4.59 (1H, m), 6.42 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 8.23 - 8.25 (2H, m), 8.52 (1H, s). Espectro LCEM: MH+ 500, tiempo de retención 2.04 min. Prueba (a): 2.4 µ?. La preparación de 2-cloro-4-(2-ciclopropilsulfonilpropan-2- il)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]p¡rim¡d¡na es descrita a continuación. 2-cloro-4-(2-ciclopropilsulfonilpropan-2-ih-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-inpirimidina Yodometano (0.033 mi, 0.53 mole) fue añadido a terc-butóxido de sodio (50.7 mg, 0.53 mole) y 2-cloro-4-(ciclopropilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (175 mg, 0.53 mole) en DMF (2 mi) a -10°C. La suspensión densa resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos para facilitar la agitación. Yodometano (0.033 mi, 0.53 mole) y terc-butóxido de sodio (50.7 mg, 0.53 mole) fueron nuevamente añadidos a la reacción y la suspensión resultante agitada a temperatura ambiente durante15 minutos. La mezcla de reacción fue diluida con DCM (20 mi) y lavada con agua (20 mi). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el material deseado (153 mg). Espectro LCEM: MH + 360, tiempo de retención 2.13 min. La preparación de 2-cloro-4-(ciclopropilsulfonilmetil)-6- [(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina fue descrita anteriormente. Ejemplo 57: 1_[4-[4-(2-ciclopropilsulfon¡lpropan-2-il)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-metil--urea Metilamina (0.699 mi, 1.40 mole) fue añadida a fenilo N-[4-[4-(2-ciclopropilsulfonilpropan-2-il)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato (150 mg, 0.28 mole) y trietilamina (0.117 mi, 0.84 mole) en DMF (2 mi). La solución resultante fue agitada a 40°C durante 2 horas. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa usando mezclas polares decrecientes de agua (conteniendo 1% NH3) y MeCN como eluentes, para dar el material deseado como un sólido blanco (74.0 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.77 - 0.85 (2H, m), 0.91 - 0.98 (2H, m), 1.22 - 1.23 (3H, m), 1.81 (6H, d), 2.67 (3H, t), 2.72 - 2.78 (1H, m), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.20 - 4.23 (1H, m), 4.57 - 4.59 (1H, m), 6.06 (1H, q), 6.77 (1H, s), 7.48 - 7.52 (2H, m), 8.22 - 8.25 (2H, m), 8.72 (1H, s). Espectro LCEM: MH+ 474, tiempo de retención 1.92 min. Prueba (c): Ejemplo (57) 0.25 µ?; Ejemplo (57a) 0.064 µ?; Ejemplo (57b) 0.089 µ?; Ejemplo (57c) 0.36 µ?; Ejemplo (57d) 0.84 µ?; Ejemplo (57e) 0.38 µ?; Ejemplo (57f) 0.72 µ?; Ejemplo (57g) 0.095 µ?; Ejemplo (57h) 0.066 µ?; Ejemplo (57i) 0.27 µ?; Ejemplo (57j) 0.07 µ?; Ejemplo (57k) 0.34 µ ; Ejemplo (571) 0.088µ?. Los siguientes compuestos fueron hechos de una forma análoga a partir de fenilo N-[4-[4-(2-ciclopropilsulfonilpropan-2-il)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fen¡l]carbamato o fenilo N-[4-[4-(ciclopropilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato y la amina apropiada.
Ejemplo 57a: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.79 - 0.83 (2H, m), 0.94 - 0.97 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.24 (6H, s), 1.81 (6H, d), 2.74 - 2.78 (1H, m), 3.21 (1H, t), 3.39 (2H, d), 3.50 (1H, d), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.20 - 4.23 (1H, m), 4.56 - 4.59 (1H, m), 4.95 (1H, t), 6.00 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.44 - 7.46 (2H, m), 8.22 (2H, d), 8.72 (1 H, s).
Ejemplo 57b: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.79 - 0.84 (2H, m), 0.95 (2H, d), 1.23 (3H, d), 1.81 (6H, d), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 2.73 - 2.77 (1H, m), 3.17 - 3.23 (3H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.19 - 4.23 (1H, m), 4.58 (1H, d), 6.15 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.47 - 7.50 (2H, m), 8.22 - 8.24 (2H, m), 8.88 (1H, s). Ejemplo 57c: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.81 - 0.83 (2H, m), 0.96 (2H, d), 1.22 - 1.24 (3H, m), 1.82 (6H, d), 2.73 - 2.77 (1H, m), 3.21 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.51 (1H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.76 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.57 - 4.60 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.53 - 7.56 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.27 (2H, d), 8.38 (1H, s), 8.82 (1H, s) Ejemplo 57d: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.97 - 1.01 (2H, m), 1.03 - 1.09 (2H, m), 1.23 - 1.25 (3H, m), 2.67 (3H, t), 2.83 - 2.90 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.50 (3H, m), 6.06 (1H, q), 6.77 (1H, s), 7.48 - 7.51 (2H, m), 8.20 - 8.23 (2H, m), 8.72 (1H, s). Ejemplo 57e: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.98 - 1.01 (2H, m), 1.05 - 1.09 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.25 (6H, s), 2.85 - 2.89 (1H, m), 3.18 (1H, d), 3.39 (2H, d), 3.47 - 3.51 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.15 - 4.18 (1H, m), 4.47 (1H, s), 4.50 (2H, s), 4.95 (1H, t), 6.00 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.43 - 7.47 (2H, m), 8.21 (2H, d), 8.72 (1H, s). Ejemplo 57f: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.99 - 1.01 (2H, m), 1.05 - 1.08 (2H, m), 1.24 (3H, d), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 2.86 (1H, d), 3.17 (1H, d), 3.20 (2H, m), 3.51 (1H, s), 3.66 - 3.67 (1H, m), 3.76 - 3.79 (1H, m), 4.02 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.50 (3H, m), 6.15 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.47 - 7.49 (2H, m), 8.20 - 8.23 (2H, m), 8.88 (1H, s). Ejemplo 57g: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.99 - 1.02 (2H, m), 1.04 - 1.10 (2H, m), 1.25 (3H, d), 2.85 - 2.89 (1H, m), 3.18 (2H, m), 3.48 - 3.51 (1H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.77 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.48 (1H, s), 4.51 (2H, s), 6.78 (1H, d), 7.38 - 7.39 (1H, m), 7.53 - 7.55 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.24 - 8.27 (2H, m), 8.38 (1H, s), 8.82 (1H, s). Ejemplo 57h: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.77 - 0.84 (2H, m), 0.91 - 0.96 (2H, m), 1.22 - 1.23 (3H, m), 1.59 - 1.64 (2H, m), 1.80 (6H, s), 1.81 - 1.85 (2H, m), 2.17 - 2.25 (2H, m), 2.73 - 2.77 (1H, m), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.11 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.56 - 4.59 (1H, m), 6.46 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.46 - 7.49 (2H, m), 8.24 (2H, d), 8.55 (1H, s). Ejemplo 57¡: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.77 - 0.83 (2H, m), 0.94 (2H, t), 1.23 (3H, d), 1.81 (6H, d), 2.73 - 2.77 (1H, m), 3.18 (2H, d), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.46 (2H, q), 3.48 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.21 (1H, d), 4.58 (1H, d), 4.72 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.75 (1H, d), 7.47 - 7.50 (2H, m), 8.23 - 8.25 (2H, m), 8.79 (1H, s). Ejemplo 57j: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.97 - 1.01 (2H, m), 1.03 - 1.10 (2H, m), 1.04 - 1.09 (3H, m), 1.23 - 1.25 (3H, m), 2.85 - 2.89 (1H, m), 3.09 - 3.16 (2H, m), 3.21 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.15 (1H, d), 4.50 (3H, m), 6.16 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.47 - 7.50 (2H, m), 8.20 - 8.23 (2H, m), 8.65 (1H, s). Ejemplo 57k: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO- d6) d 0.78 - 0.83 (2H, m), 0.95 (2H, d), 1.07 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.81 (6H, d), 2.75 (1H, d), 3.15 (2H, d), 3.18 (1H, s), 3.50 (1H, d), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.19 - 4.23 (1H, m), 4.58 (1H, d), 6.16 (1H, t), 6.74 - 6.77 (1H, rn), 7.48 - 7.50 (2H, m), 8.23 (2H, d), 8.65 (1H, s). Ejemplo 57I: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.97 - 1.03 (2H, m), 1.03 - 1.09 (2H, m), 1.23 - 1.25 (3H, m), 1.57 - 1.66 (2H, m), 1.83 - 1.88 (2H, m), 2.17 - 2.24 (2H, m), 2.83 - 2.88 (1H, m), 3.21 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.14 (2H, m), 4.50 (3H, m), 6.45 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.45 - 7.49 (2H, m), 8.20 - 8.23 (2H, m), 8.55 (1H, s). La preparación de fenilo N-[4-[4-(2-ciclopropilsulfonilpropan-2-il)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato es descrita a continuación. Fenilo N-f4-r4-(2-ciclopropilsulfonilpropan-2-il)-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-illpirimidin-2-¡nfenincarbamato Fenilo cloroformato (0.215 ml, 1.71 mole) fue añadido en forma de gotas a 4-[4-(2-ciclopropilsulfon¡lpropan-2-il)-6-[(3S)- 3— metilmorfolin— — il]pi rimidin— 2— il]anilina (712 mg, 1.71 mole) y bicarbonato de sodio (215 mg, 2.56 mole) en dioxano (15 ml) bajo nitrógeno. La suspensión resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y redisuelta en etilo acetato (100 ml) y lavada con agua (100 ml). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para dar el material deseado (983 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.77 - 0.84 (2H, m), 0.95 (2H, t), 1.23 (3H, s), 1.82 (6H, d), 2.74 - 2.78 (1H, m), 3.18 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.23 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.22 - 7.30 (3H, m), 7.40 - 7.48 (2H, m), 7.55 - 7.64 (2H, m), 8.35 (2H, d), 10.42 (1H, s). Espectro LCEM: MH+ 537, tiempo de retención 2.87 min. 4- f4-(2-ciclopropilsulfonilpropan-2-il)-6-í(3S)-3-metilmorfolin-4— illpirimidin— 2 — illanilina Diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (96 mg, 0.14 mole) fue añadido a ácido (4-aminofenil)borónico pinacol éster (747 mg, 3.41 mole), 2-cloro-4-(2-ciclopropilsulfonilpropan-2-il)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirlmidina (982 mg, 2.73 mole) y carbonato de sodio (6.82 mi, 13.64 mole) en 18% DMF en DME:agua:etanol 7:3:2 (20 mi). La solución resultante fue agitada a 80°C durante 16 horas. El producto crudo fue purificado por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado fue eluido de la columna usando 7M amoniaco en metanol. El producto crudo fue adicionalmente purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 0 a 2.5% metanol en DCM, para dar el material deseado como un sólido cristalino amarillo (712 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.79 - 0.83 (2H, m), 0.94 - 0.96 (2H, s), 1.21 (3H, d), 1.79 (6H, d), 2.74 (1H, m), 3.17 (1H, d), 3.49 (1H, d), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.16 - 4.19 (1H, m), 4.54 (1H, d), 5.51 - 5.53 (2H, m), 6.59 (2H, t), 6.67 (1H, s), 8.07 (2H, d). Espectro LCEM: MH+ 417, tiempo de retención 2.22 min. La preparación de 2-cloro-4-(2-ciclopropilsulfonilpropan-2-il)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina fue descrita anteriormente. La preparación de fenilo N-[4-[4-(ciclopropilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato es descrita a continuación.
Fenilo N-r4-f4-(ciclopropilsulfonilmetil)-6-f(3S)-3-metilrnorfolin-4-in irimidin-2-illfenincarbamato Fenilo cloroformato (0.315 mi, 2.50 mole) fue añadido en forma de gotas a 4-[4-(ciclopropilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin— 4— il]pirimidin— 2— il]anilina (972 mg, 2.50 mole) y bicarbonato de sodio (315 mg, 3.75 mole) en dioxano (20 mi). La suspensión resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y redisuelta en etilo acetato (100 mi) y lavada con agua (100 mi). La capa orgánica fue secada (MgS0 ), filtrada y evaporada para proporcionar el material deseado (1.35 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.98 - 1.03 (2H, m), 1.06 - 1.10 (2H, m), 1.26 (3H, d), 2.86 - 2.93 (1H, m), 3.48 - 3.52 (1H, m), 3.58 (1H, s), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.77 - 3.80 (1H, m), 3.98 - 4.06 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.50 (1H, s), 4.56 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.24 - 7.29 (3H, m), 7.43 - 7.47 (2H, m), 7.65 (2H, d), 8.31 (2H, d), 10.47 (1H, s). Espectro LCEM: MH+ 509, tiempo de retención 2.29 min. 4-f4-(ciclopropilsulfonilmetil)-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4- illpi rim id i n— 2— illa n ¡I i n a Diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (96 mg, 0.14 mole) fue añadido a ácido (4-aminofenil)borónico pinacol éster (747 mg, 3.41 mole), 2-cloro-4-(ciclopropilsulfon¡lmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (905 mg, 2.73 mole) y carbonato de sodio (6.82 mi, 13.64 mole) en 18% DMF en DME:agua:etanol 7:3:2 (20 mi). La solución resultante fue agitada a 80°C durante 6 horas. La reacción cruda fue purificada por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado fue eluido de la columna usando 7M amoniaco en metanol. El producto crudo fue adicionalmente purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 0 a 2.5% metanol en DCM, para dar el material deseado como un sólido amarillo (972 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.97 - 1.02 (2H, m), 1.03 - 1.10 (2H, m), 1.23 (3H, d), 2.81 - 2.87 (1H, m), 3.15 - 3.22 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.12 - 4.15 (1H, m), 4.45 (3H, s), 5.53 (2H, d), 6.58 - 6.61 (2H, m), 6.66 (1H, s), 8.03 - 8.07 (2H, m). Espectro LCEM: MH+ 389, tiempo de retención 1.82. La preparación de 2-cloro-4-(ciclopropilsulfonilmetil)-6- [(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina fue descrita anteriormente. Ejemplo 58: 3-metil-1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-piridin-4-ilsulfonilpropan-2-il)pirimidin-2-il]fenil]urea Metilamina (solución 2 en THF) (0.55ml, 1.10 mole) fue añadida a fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-piridin-4-ilsulfonilpropan-2-il)pirimidin-2-il]fenil]carbamato (125 mg, 0.22 mole) y trietilamina (0.092 mi, 0.66 mole) en DMF (4 mi). La solución resultante fue agitada a 50°C toda la noche. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa usando mezclas polares decrecientes de agua (conteniendo 1% NH3) y acetonitrilo como eluentes, para dar el material deseado como un sólido blanco (91 mg). Espectro RMN: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.22-1.23 (3H, d), 1.82-1.83 (6H, d), 2.66-2.67 (3H, d), 3.15-3.23 (1H, td), 3.47-3.53 (1H, td), 3.63-3.53 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.18-4.21 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 6.03-6.07 (1H, q), 6.71 (1H, s), 7.35-7.37 (2H, d), 7.47-7.48 (2H, q), 7.65-7.68 (2H, d), 8.70 (1H, s), 8.74-8.75 (2H, q). Espectro LCEM: MH+ 511, tiempo de retención 2.03 min. Los siguientes compuestos fueron hechos de una forma análoga a partir de fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-piridin-4-ilsulfonilpropan-2-il)pirimidin-2-il]fenil]carbamato y la amina apropiada.
Ejemplo 58a: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.05-1.09 (3H, t), 1.22-1.23 (3H, d), 1.82-1.83 (6H, d), 3.09-3.22 (3H, m), 3.47-3.53 (1H, td), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.18-4.22 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 6.13-6.15 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.34-7.36 (2H, d), 7.47-7.48 (2H, q), 7.65-7.68 (2H, d), 8.62 (1H, s), 8.74-8.75 (2H, q). Ejemplo 58b: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.22-1.23 (3H, d), 1.82-1.83 (6H, d), 2.54-2.59 (1H, m), 3.15-3.23 (1H, td), 3.47-3.53 (1H, td), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.18-4.21 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 6.41-6.42 (1H, d), 6.72 (1H, s), 7.35-7.38 (2H, d), 7.47-7.48 (2H, q), 7.66-7.68 (2H, d), 8.50 (1 H, s), 8.74-8.75 (2H, q). Ejemplo 58c: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.22-1.23 (3H,d), 1.58-1.66 (2H, m), 1.82-1.83 (6H, d), 1.83-1.89 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 3.15-3.22 (1H, td), 3.47-3.53 (1H, td), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.11-4.21 (2H, m), 4.57 (1H,bs), 6.43-6.45 (1H, d), 6.72 (1H, s), 7.32-7.34 (2H, d), 7.46-7.48 (2H, q), 7.65-7.68 (2H, d), 8.83 (1H, s), 8.74-8.75 (2H, q). Ejemplo 58d: 1H R N (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.22-1.23 (3H, d), 1.82-1.83 (6H, d), 3.16-3.23 (3H, m), 3.44-3.48 (2H, q), 3.48-3.53 (1H, td), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.18-4.22 (1H, d), 4.56 (1H, bs), 4.71-4.74 (1H, t), 6.22-6.25 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.33-7.36 (2H, d), 7.47-7.48 (2H, q), 7.66-7.68 (2H, d), 8.74-8.75 (2H, q), 8.77 (1H, s). Ejemplo 58e: 1H R N (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.22-123 (3H, d), 1.82-1.83 (6H, d), 2.19 (6H, s), 2.32-2.36 (2H, t), 3.15-3.22 (3H, m), 3.47-3.53 (1H, td), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.18-4.21 (1H, d), 4.56 (1H, bs), 6.13-6.15 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.33-7.35 (2H, d), 7.47-7.48 (2H, q), 7.66-7.68 (2H, d), 8.74-8.75 (2H, q), 8.85 (1H, s). La preparación de fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-i I]— 6— (2— pirid in— 4— ilsulfoni Ipropan— 2— il)pi rimidin— 2— il]fenil]carbamato es descrita a continuación. Fenilo N-í4-r4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6-(2-piridin-4-ilsulfonilpropan-2-il)pirimidin-2-illfen¡ncarbamato Fenilo cloroformato (0.177 ml, 1.41 mole) fue añadido a 4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-piridin-4-ilsulfonilpropan-2-il)pirimidin-2-il]anilina (0.640 g, 1.41 mole) y bicarbonato de sodio (0.178 g, 2.12 mole) en dioxano (175 ml) a temperatura ambiente al aire. La lechada resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Dos porciones más de fenilo cloroformato (2 x 0.005 ml) fueron añadidas y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente. Agua fue luego añadida a la reacción y los sólidos fueron filtrados y secados en un horno de vacío a 55°C toda la noche para dar el material deseado como un sólido color canela (0.758 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.23-1.24 (3H, d), 1.83-1.84 (6H, d), 3.17-3.24 (1H, td), 3.48-3.53 (1H, td), 3.64-3.67 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.97-4.00 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.59 (1H, bs), 6.76 (1H, s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.43-7.50 (6H, m), 7.75-7.78 (2H, d), 8.74-8.76 (2H, d), 10.39 (1H, s). Espectro LCEM: MH + 572. tiempo de retención 2.82 min. 4-r4-f(3S)-3-metilmorfolin-4-il1-6-(2-piridin-4-ilsulfonilpropan-2-ihpirimidin-2-inanilina trans-Diclorobis (trifenilfosfina)paladio (II) (0.050 g, 0.07 mole) fue añadido a 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-pirid i n— 4— i Isulfon ilpropan— 2— i l)piri mid in a (0.560 g, 1.41 mole), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0.464 g, 2.12 mole) y carbonato de sodio (3.53 mi, 7.05 mole) en 18% DMF en una mezcla de DME:agua:etanol (7:3:2) (30 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada a 80°C durante 5 horas. La reacción se dejó enfriar y fue particionada entre etilo acetato y agua. La capa acuosa fue extraída con etilo acetato dos veces y los productos orgánicos combinados secados (MgS04), filtrados y evaporados para proporcionar el material deseado (0.640 g) el cual fue usado sin purificación adicional. Espectro LCEM: MH + 454, tiempo de retención 2.18 min. 2-cloro-4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6-(2-piriclin-4-ilsulfonilpropan-2-il)pirimidina Yodometano (0.164 mi, 2.63 mole) fue añadido a 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(piridin-4-ilsulfonilmetil)pirimidina (0.970 g, 2.63 mole) y terc-butóxido de sodio (0.253 g, 2.63 mole) en DMF (15 mi) a 0°C al aire, terc-butóxido de sodio adicional (0.253 g, 2.63 mole) y yodometano (0.164 mi, 2.63 mole) fueron añadidos y la solución resultante agitada a 0°C durante 1 hora. La solución se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente. Agua y etilo acetato fueron añadidos y la solución fue separada. La capa acuosa fue extraída con etilo acetato dos veces y los productos orgánicos combinados secados (MgS04), filtrados y evaporados en sílice. El producto crudo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 0 - 60% etilo acetato en DCM, para dar el material deseado como un aceite amarillo el cual se solidificó en reposo (0.56 g). Espectro RMN: 1H R N (400.13 MHz, CDCI3) d 1 27-1.29 (3H, d), 1.71-1.72 (6H, d), 3.22-3.29 (1H, td), 3.48-3.54 (1H, td), 3.64-3.67 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.95-3.98 (2H, dd), 4.29 (1H, bs), 6.63 (1H, s), 7.39-7.41 (2H, dd), 8.78-8.79 (2H, dd). Espectro LCEM: MH+ 397, tiempo de retención 1.73 min.
La preparación de 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-i (piridin— 4— ilsu lfonilmetil)pirimidina fue descrita anteriormente Ejemplo 59: 3-etil-1-[4-[4-(2-hidroxietilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]urea Fenilo N-[4-[4-(2-hidroxietilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato (0.073 g, 0.14 mole), etilamina (0.70 mole) y trietilamina (0.42 mole) fueron combinados y calentados a 50°C bajo una atmósfera de aire toda la noche. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa usando mezclas polares decrecientes de agua (conteniendo 1% NH3) y MeCN como eluentes para dar el material deseado como un sólido blanco (0.047 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.06-1.09 (3H, t), 1.24-1.25 (3H, d), 3.10-3.17 (2H, m), 3.19-3.26 (1H, td), 3.47-3.53 (3H, m), 3.64-3.67 (1H, dd), 3.77-3.80 (1H, d), 3.90-3.94 (2H, q), 3.97-4.01 (1H, dd), 4.15-4.19 (1H, d), 4.48 (1H, bs), 4.50 (2H, s), 5.17-5.20 (1H, t), 6.15-6.18 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.20-8.23 (2H, d), 8.66 (1H, s). Espectro LCEM: MH+ 464, tiempo de retención 1.62 min. Los siguientes compuestos fueron preparados de una forma análoga a partir de fenilo N-[4-[4-(2-hidroxietilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato y la amina apropiada.
Ejemplo 59a: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24-1.25 (3H, d), 1.57-1.69 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 3.18-3.27 (1H, td), 3.47-3.53 (3H, m), 3.64-3.67 (1H, dd), 3.77-3.79 (1H, d), 3.90-3.94 (2H, q), 3.97-4.01 (1H, dd), 4.10-4.18 (2H, m), 4.47 (1H, bs), 4.50 (2H, s), 5.17-5.20 (1H, t), 6.46-6.48 (1H, d), 6.76 (1H, s), 7.47-7.49 (2H, d), 8.20-8.22 (2H, d), 8.56 (1H, s). Ejemplo 59b: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.35-1.37 (3H, d), 3.37 (6H, s), 2.56-2.59 (2H, t), 3.31-3.38 (5H, m), 3.49 (2H, s), 3.56-3.63 (1H, td), 3.72-3.76 (1H, dd), 3.82-3.85 (1H, d), 4.03-4.07 (1H, dd), 4.14-4.17 (2H, t), 4.17-4.20 (1H, d), 4.42-4.43 (2H, d), 4.48 (1H, bs), 5.61 (1H, bs), 6.45 (1H, s), 7.46-7.48 (2H, d), 8.19-8.21 (2H, d). Prueba (c): Ejemplo (59a) 0.037 µ?; Ejemplo (57b) 0.043 µ?. La preparación de fenilo N-[4-[4-(2-hidroxietilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato es descrita a continuación. Fenilo N-r4-f4-(2-hidroxietilsulfonilmetin-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-inpirimidin-2-i Ufen Mica rbamato Fenilo cloroformato (0.046 ml, 0.36 mole) fue añadido a 2- [[2-(4-aminofenil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4- il]metilsulfonil]etanol (0.143 g, 0.36 mole) y bicarbonato de sodio (0.046 g, 0.55 mole) en dioxano (20 ml) a temperatura ambiente al aire. La lechada resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Agua fue añadida y la mezcla extraída con DCM tres veces. Los productos orgánicos combinados fueron secados (MgS04), filtrados y concentrados al vacío para dar el material deseado como un sólido amarillo (0.228 g). Espectro RMN: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24-1.26 (3H, d), 3.20-3.26 (1H, td), 3.51-3.54 (3H, m), 3.58 (1H, s), 3.64-3.68 (1H, dd), 3.77-3.80 (1H, d), 3.90-3.95 (2H, m), 3.97-4.01 (1H, dd), 4.18-4.21 (1H, d), 4.48 (1H, bs), 4.52 (2H, s), 5.18-5.20 (1H, t), 6.80 (1H, s), 7.25-7.30 (3H, m), 7.43-7.47 (2H, t), 7.63-7.65 (3H, d), 8.31-8.33 (2H, d), 10.44 (1H, s). Espectro LCEM: MH+ 513, tiempo de retención 2.28 min. 2-rf2-(4-aminofenin-6-f(3S)-3-metilmorfolin-4-illpirimidin-4-il]metilsulfonilletanol trans-Diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.013 g, 0.02 mole) fue añadido a 2-[[2-cloro-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-i I] pi rim id i n— 4— illmetils u Ifon i l]eta n ol (0.122 g, 0.36 mole), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0.119 g, 0.54 mole) y carbonato de sodio (0.908 mi, 1.82 mole) en 18% DMF en una mezcla de DME:agua:etanol (7:3:2) (10 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada a 80°C durante 2 horas. La reacción fue enfriada y particionada entre etilo acetato y agua. La mezcla de reacción fue extraída con etilo acetato dos veces y los productos orgánicos combinados secados (MgS04), filtrados y concentrados al vacío para dar el producto deseado (0.143 g). Espectro LCEM: MH+ 393, tiempo de retención 1.30 min. 2-rr2-cloro-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-inpirimidin-4-illmetilsulfonilletanol Una solución acuosa 30% de peróxido de hidrógeno (0.225 mi, 7.29 mole) fue añadida a una solución agitada de 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[2-(oxan-2-iloxi)etilsulfanilmetil]pirimidina (0.141 g, 0.36 mole), tungstato dihidrato de sodio (2.4 mg, 0.0073 mole) en agua (0.2 mi) y ácido sulfúrico 2N (0.011 mi) en 1,4-dioxano (1.4 mi) y metanol (1.4 mi) y calentada hasta 55°C al aire. La solución resultante fue agitada a 55°C durante 4 horas, luego agua (50 mi) fue añadida y la reacción enfriada. Una solución acuosa 10% de metabisulfito de sodio fue añadida y luego la solución entera fue extraída con DCM. Los productos orgánicos fueron secados (MgS04), filtrados y concentrados al vacío para dar el material deseado como un aceite opaco (0.198 g).
Espectro LCEM: MH+ 336, tiempo de retención 1.18 min. 2-cloro-4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-iH-6-r2-(oxan-2-iloxpetilsulfanilmetinpirimidina DIPEA (0.211 g, 1.63 mole) fue añadida en forma de gotas a 2-cloro-4-(yodometil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (0.231 g, 0.65 mole) y 2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etanotiol (0.133 g, 0.82 mole) en acetonitrilo a temperatura ambiente al aire. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente fue eliminado y la mezcla de reacción diluida con DCM y lavada con agua. La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, eluyendo con 0 - 2% metanol en DCM, para dar el material deseado como un aceite incoloro (0.141 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, CDCI3) d 1.24-1.26 (3H, d), 1.40-1.55 (4H, m), 1.60-1.67 (1H, m), 1.69-1.77 (1H, m), 2.68-2.71 (2H, t), 3.17-3.24 (1H, td), 3.41-3.47 (2H, m), 3.50-3.58 (1H, m), 3.59 (2H, s), 3.62-3.63 (1 H, d), 3.69-3.72 (1H, d), 3.76-3.86 (2H, m), 3.91-3.95 (1H, dd), 3.97 (1H, bs), 4.25 (1H, bs)< 4.52-4.54 (1H, t), 6.44 (1H, s). Espectro LCEM: m/z (ES + ) (M + H) + = 386; HPLC tR = 2.11 min. MH + 386, tiempo de retención 2.11 min. La preparación de 2-cloro-4-(yodometil)-6-[(3S) metilmorfolin-4-il]pirimidina fue descrita anteriormente. Ejemplo 60: 3-ciclobutil-1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(propan ilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fenil]urea Ciclobutilamina (70 mg, 0.98 mole) fue añadida a fenilo (4-{4-[(¡sopropilsulfonil)metil]-6-[(3S)-3-met¡lmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}fenil)carbamato (100 mg, 0.20 mole) y trietilamina (0.082 mi, 0.59 mole) en DMF (2 mi). La solución resultante fue agitada a 50°C durante 2 horas. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa usando mezclas polares decrecientes de agua (conteniendo 1% NH3) y MeCN como eluentes, para dar el material deseado como un sólido blanco (57 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.37 (3H, d), 1.57 - 1.68 (2H, m), 1.81 - 1.91 (2H, m), 2.18 - 2.25 (2H, m), 3.18 - 3.25 (1H, m), 3.25 - 3.27 (1H, m), 3.47 - 3.54 (2H, m), 3.65 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, dd), 4.11 - 4.17 (2H, m), 4.46 (2H, s), 6.47 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.55 (1H, s) Espectro LCEM: MH + 488, tiempo de retención 1.99 min.
Los siguientes compuestos fueron hechos de una forma análoga a partir de fenilo (4-{4-[(¡sopropilsulfonil)metil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}fenil)carbamato o fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-propan-2-ilsulfonilpropan-2-il)pirimidin-2-il]fenil]carbamato y la amina apropiada.
Ejemplo 60a: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.89 (3H, t), 1.25 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.37 (3H, d), 1.43 - 1.49 (2H, m), 3.04 - 3.07 (1H, m), 3.21 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.52 (2H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.67 - 3.87 (3H, m), 3.98 - 4.00 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.47 (2H, s), 6.23 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.66 (1 H, s) Ejemplo 60b: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.89 (6H, d), 1.25 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.37 (3H, d), 1.71 (1H, quinteto), 2.95 (2H, t), 3.20 - 3.27 (1H, m), 3.47 - 3.54 (3H, m), 3.65 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.47 (2H, s), 6.27 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.66 (1H, s) Ejemplo 60c: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 1.35 - 1.37 (6H, m), 1.60 (2H, quinteto), 3.17 (2H, q), 3.21 - 3.25 (1H, m), 3.45 - 3.54 (4H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.46 - 4.49 (3H, m), 6.21 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.70 (1H, s) Ejemplo 60d: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, d), 1.36 (3H, d), 1.38 (3H, d), 3.20 - 3.27 (2H, m), 3.48 - 3.55 (2H, m), 3.66 (1H, dd), 3.79 (1H, d), 4.00 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.48 (2H, s), 6.80 (1H, s), 7.59 (2H, d), 7.64 - 7.70 (4H, m), 8.27 (2H, d), 9.04 (1H, s), 9.15 (1H, s) Ejemplo 60e: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, d), 1.37 (3H, d), 1.38 (3H, d), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.27 (1H, s), 3.48 - 3.56 (2H, m), 3.66 (1H, dd), 3.79 (1H, d), 4.00 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.49 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.02 - 7.05 (1H, m), 7.55 (1H, d), 7.65 (2H, d), 7.75 - 7.79 (1H, m), 8.27 - 8.31 (3H, m), 9.47 (1H, s), 10.63 (1H, s) Ejemplo 60f: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.11 (6H, d), 1.24 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.37 (3H, d), 3.19 - 3.25 (2H, m), 3.47 - 3.54 (2H, m), 3.65 (1H, dd), 3.73 - 3.82 (2H, m), 3.99 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.46 (2H, s), 6.07 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.52 (1H, s) Ejemplo 60g: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 1.24 (6H, s), 1.35 (3H, d), 1.37 (3H, d), 3.18 (1H, d), 3.22 - 3.27 (1H, m), 3.39 (1H, d), 3.47 - 3.55 (2H, m), 3.64 - 3.66 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.98 - 4.00 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.46 (2H, s), 4.95 (1H, t), 6.01 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.46 (2H, d), 8.17 (2H, d), 8.73 (1H, s) Ejemplo 60h: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, d), 1.36 (3H, d), 1.38 (3H, d), 3.18 - 3.25 (2H, m), 3.48 - 3.54 (2H, m), 3.66 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.99 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.47 (2H, s), 6.78 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.76 (1H, s), 8.22 (2H, d), 8.40 (1H, s), 8.83 (1H, s) Ejemplo 60i: H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 2.66 (3H, d), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.50 (1H, dt), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.06 - 6.08 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.74 (1H, s) Ejemplo 60j: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.07 (3H, t), 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.10 - 3.15 (2H, m), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.50 (1H, dt), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.66 (1H, s) Ejemplo 60k: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.08 - 1.13 (12H, m), 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.18 - 3.24 (2H, m), 3.50 (1H, dt), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.82 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.06 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.53 (1H, s) Ejemplo 60I: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.33 - 0.37 (2H, m), 0.56 - 0.60 (2H, m), 1.02 (3H, d), 1.05 (3H, d), 1.15 (3H, d), 1.73 (6H, d), 2.47 - 2.52 (1H, m), 3.14 (1H, dt), 3.43 (1H, dt), 3.58 (1H, dd), 3.63 - 3.72 (2H, m), 3.89 - 3.92 (1H, m), 4.16 (1H, d), 4.50 (1H, s), 6.36 (1H, d), 6.72 (1H, s), 7.44 (2H, d), 8.16 (2H, d), 8.46 (1H, s) Ejemplo 60m: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.57 - 1.66 (2H, m), 1.79 (6H, d), 1.83 - 1.90 (2H, m), 2.18 - 2.25 (2H, m), 3.20 (1H, dt), 3.50 (1H, dt), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.12 - 4.18 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.46 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.56 (1H, s) Ejemplo 60n: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.16 - 3.24 (2H, m), 3.44 - 3.53 (3H, m), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 4.73 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.24 (2H, s), 8.80 (1H, s) Ejemplo 60o: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.09 (3H, d), 1.13 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.24 (6H, s), 1.79 (6H, d), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.39 (2H, d), 3.50 (1H, dt), 3.65 (1H, dd), 3.71 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.56 (1H, s), 4.95 (1H, t), 6.01 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.46 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.73 (1H, s) Ejemplo 60p: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 2.18 (6H, s), 2.32 - 2.35 (2H, m), 3.17 - 3.22 (3H, m), 3.50 (1H, dt), 3.66 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.89 (1H, s) Ejemplo 60q: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.89 (3H, t), 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.41 - 1.50 (2H, m), 1.79 (6H, d), 3.04 - 3.09 (2H, m), 3.18 - 3.24 (2H, m), 3.50 (1H, dt), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (1H, m), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.21 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.65 (1 H, s) Ejemplo 60r: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.89 (6H, d), 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.67 - 1.74 (1H, m), 1.79 (6H, d), 2.95 (2H, t), 3.22 (1H, dd), 3.50 (1H, dt), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.79 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.25 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.64 (1H, s) Ejemplo 60s: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.60 (2H, quinteto), 1.79 (6H, d), 3.15 - 3.24 (3H, m), 3.45 - 3.53 (3H, m), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.47 (1H, t), 4.55 (1H, s), 6.21 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.71 (1H, s) Ejemplo 60t: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.10 (3H, d), 1.13 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.81 (6H, d), 3.22 - 3.25 (1H, m), 3.66 (1H, dd), 3.71 - 3.79 (1H, m), 3.97 - 4.00 (2H, m), 4.04 - 4.08 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.59 (2H, d), 7.64 - 7.70 (4H, m), 8.31 (2H, d), 9.04 (1H, s), 9.14 (1H, s) Ejemplo 60u: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.10 (3H, d), 1.14 (3H, d), 1.24 (3H, d), 1.81 (6H, d), 3.18 - 3.27 (1H, m), 3.51 (1H, dt), 3.66 (1H, ddd), 3.73 - 3.80 (2H, m), 3.99 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.02 - 7.05 (1H, m), 7.57 (1H, t), 7.65 (2H, d), 7.74 - 7.79 (1H, m), 8.29 - 8.33 (3H, m), 9.45 (1H, s), 10.59 (1H, s) Ejemplo 60v: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.09 (3H, d), 1.13 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.80 (6H, d), 3.18 - 3.24 (2H, m), 3.51 (1H, dt), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.71 - 3.78 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.98 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.76 (1H, s), 8.27 (2H, d), 8.39 (1H, s), 8.84 (1H, s) Prueba (c): Ejemplo (60) 1.0 µ?; Ejemplo (60a) 3.3 µ?; Ejemplo (60b) 1.8 µ?; Ejemplo (60b) 1.8 µ?; Ejemplo (60c) 0.77 µ?; Ejemplo (60d) 0.59 µ?; Ejemplo (60e) 1.3 µ?; Ejemplo (60f) 0.87 µ?; Ejemplo (60g) 0.22 µ?; Ejemplo (60h) 1.9 µ ; Ejemplo (60¡) 0.12 µ?; Ejemplo (60j) 0.19 µ?; Ejemplo (60k) 0.18 µ?; Ejemplo (60I) 0.064 µ?; Ejemplo (60m) 0.059 µ?; Ejemplo (60n) 0.15 µ?; Ejemplo (60?) 0.086 µ?; Ejemplo (60?) 0.14 µ?; Ejemplo (60q) 0.16 µ?; Ejemplo (60r) 0.21 µ?; Ejemplo (60s) 0.3 µ?; Ejemplo (60t) 1.4 µ?; Ejemplo (60u) 0.16 µ?; Ejemplo (60v) 0.27µ?. La preparación de fenilo (4-{4-[(isopropilsulfonil)metil]-6- [(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}fenil)carbamato fue descrita anteriormente. La preparación de fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-propan-2-ilsulfonilpropan-2-il)pirimidin-2-¡l]fenil]carbamato es descrita a continuación. Fenilo N-f4-r4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-in-6-(2-propan-2-ilsulfonilpropan-2-il)pirimidin-2-¡HfeniHcarbamatc> Fenilo cloroformato (0.42 mi, 3.34 mole) fue añadido en forma de gotas a 4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-¡l]-6-(2-propan- 2— ilsulfonilpropan— 2— il)pirimidin— 2— MJanilina (1.4 g, 3.34 mole) y carbonato de sodio (0.421g, 5.02 mole) en dioxano (20 mi) bajo nitrógeno. La suspensión resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y redisuelta en DCM (50 mi) y lavada con agua (50 mi). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para dar el producto crudo el cual fue triturado con dietilo éter para dar el producto deseado (1.57 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.80 (6H, d), 3.17 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.66 (1H, dd), 3.72 - 3.79 (2H, m), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.25 (3H, d), 7.45 (2H, t), 7.64 (2H, d), 8.34 (2H, d), 10.43 (1H, s) Espectro LCEM: MH+ 539, tiempo de retención 2.76 min. 4-f4-f(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6-(2-propan-2-ilsulfonilpropan-2— íDpirimidin— 2— illanilina Diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (116 mg, 0.17 mole) fue añadido a 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-propan-2-ilsulfonilpropan-2-il)pirimidina (1.2 g, 3.32 mole), y carbonato de sodio (5 mi, 10.00 mole) en 18% DMF en una mezcla de DME:agua:etanol (7:3:2) (20 mi). La solución resultante fue agitada a 90°C durante 4 horas. La mezcla de reacción fue diluida con etilo acetato (20 mi), y lavada con agua (2 x 20 mi). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 5 a 60% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado como un sólido color crema (1.40 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO- d6) d 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.21 (3H, d), 1.77 (6H, d), 3.13 - 3.21 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.69 - 3.77 (2H, m), 3.97 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, d), 5.55 (2H, s), 6.61 (2H, d), 6.69 (1H, s), 8.06 (2H, d) Espectro LCEM: MH+ 419, tiempo de retención 2.11 min. 2-cloro-4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6-(2-propan-2-ílsulfonilpropan-2-il)pirimidina Yodometano (0.23 mi, 3.75 mole) fue añadido a terc-butóxido de sodio (360 mg, 3.75 mole) y (3S)-4-{2-cloro-6-[(isopropilsulfonil)metil]pirimidin-4-il}-3-metilmorfolina (2.5 g, 7.49 mole) en DMF (2 mi) a -10°C. La suspensión densa resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos para facilitar la agitación. Yodometano (0.23 mi, 3.75 mole) y terc-butóxido de sodio (360 mg, 3.75 mole) fueron nuevamente añadidos a la reacción y la suspensión resultante agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción fue diluida con DCM (20 mi) y lavada con agua (20 mi). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 0 a 50% etilo acetato en DCM, para dar el material deseado como un sólido beige (1.20 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.11 (3H, d), 1.14 (3H, d), 1.20 (3H, d), 1.70 (6H, s), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.41 - 3.48 (1H, m), 3.59 (1H, dd), 3.67 (1H, q), 3.72 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.06 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.91 (1H, s) Espectro LCEM: MH+ 362, tiempo de retención 2.08 min. La preparación de (3S)-4-{2-Cloro-6- [(isopropilsulfonil)metil]pirimidin-4-il}-3-metilmorfolina fue descrita anteriormente. Ejemplo 61 : 3-c¡clobutil-1-[4-[4-[(4-fluorofenil)sulfonilmetil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]urea Ciclobutilamina (0.96 mole) fue añadida a fenilo N-[4-[4-[(4-fluorofenil)sulfonilmetil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato (120 mg, 0.21 mole) y trietilamina (0.090 mi, 0.59 mole) en DMF (2 mi). La solución resultante fue agitada a 50°C durante 3 horas. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa usando mezclas polares decrecientes de agua (conteniendo 1% NH3) y MeCN como eluentes, para dar el material deseado como un sólido blanco (117 mg). Espectro RMN: H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.20 (3H, d), 1.57 - 1.66 (2H, m), 1.81 - 1.91 (2H, m), 2.18 - 2.24 (2H, m), 3.17 (1H, dt), 3.47 (1H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.08 - 4.19 (2H, m), 4.38 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.42 (1H, d), 6.64 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.46 (2H, t), 7.78 (2H, d), 7.85 - 7.89 (2H, m), 8.53 (1H, s) Espectro LCEM: MH+ 540, tiempo de retención 2.25 min. Los siguientes compuestos fueron hechos de una forma análoga a partir de fenilo N-[4-[4-[(4-fluorofenil)sulfonilmetil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato o fenilo N-[4-[4-[2-(4-fluorofenil)sulfonilpropan-2-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato y la amina apropiada.
Ejemplo 61a: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.07 (3H, t), 1.20 (3H, d), 3.09 - 3.21 (3H, m), 3.49 (1H, dd), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.37 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.13 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.46 (2H, t), 7.78 (2H, d), 7.85 - 7.88 (2H, m), 8.64 (1H, s) Ejemplo 61b: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.11 (6H, d), 1.20 (3H, d), 3.18 (1H, dt), 3.48 (1H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.73 - 3.81 (2H, m), 3.97 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.38 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.03 (1H, d), 6.64 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.46 (2H, t), 7.79 (2H, d), 7.85 - 7.89 (2H, m), 8.51 (1H, s) Ejemplo 61c: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.20 (3H, d), 3.13 - 3.21 (3H, m), 3.44 - 3.50 (3H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.37 (1H, s), 4.71 - 4.74 (3H, m), 6.22 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.46 (2H, t), 7.79 (2H, d), 7.85 - 7.89 (2H, m), 8.78 (1H, s) Ejemplo 61d: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.20 (3H, d), 1.24 (6H, s), 3.14 - 3.20 (2H, m), 3.39 (1H, d), 3.48 (1H, t), 3.63 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.11 (1H, d), 4.37 (1H, s), 4.72 (2H, s), 4.95 (1H, s), 5.98 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.46 (2H, t), 7.78 (2H, d), 7.86 - 7.89 (2H, m), 8.72 (1H, s) Ejemplo 61e: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.20 (3H, d), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.14 - 3.21 (3H, m), 3.48 (1H, dt), 3.63 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.04 - 4.12 (1H, m), 4.37 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.13 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.46 (2H, t), 7.78 (2H, d), 7.85 - 7.89 (2H, m), 8.86 (1H, s) Ejemplo 61f: H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.89 (3H, t), 1.20 (3H, d), 1.46 (2H, sexteto), 3.06 (2H, q), 3.17 (1H, dt), 3.48 (1 H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.37 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.17 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.46 (2H, t), 7.79 (2H, d), 7.86 - 7.89 (2H, m), 8.62 (1H, s) Ejemplo 61g: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.89 (6H, d), 1.20 (3H, d), 1.67 - 1.72 (1H, m), 2.94 (2H, t), 3.17 (1H, t), 3.48 (1H, t), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.38 (1H, s), 4.72 (2H, s), 6.21 (1H, t), 6.65 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.46 (2H, t), 7.79 (2H, d), 7.85 - 7.89 (2H, m), 8.62 (1H, s) Ejemplo 61h: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.20 (3H, d), 1.60 (2H, quinteto), 3.14 - 3.21 (3H, m), 3.45 - 3.51 (3H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.38 (1H, s), 4.47 (1H, t), 4.71 (2H, s), 6.17 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.46 (2H, t), 7.78 (2H, d), 7.85 - 7.89 (2H, m), 8.68 (1H, s) Ejemplo 61 i: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 9.10 (1H, s), 9.02 (1H, s), 7.86 - 7.89 (4H, m), 7.64 - 7.70 (4H, m), 7.45 - 7.49 (4H, m), 6.68 (1H, s), 4.73 (2H, s), 4.39 (1H, s), 4.13 (1H, d), 3.98 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.64 (1H, dd), 3.49 (1H, td), 3.19 (1H, td), 1.21 (3H, d) Ejemplo 61 j : H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.21 (3H, d), 3.19 (1H, dt), 3.50 (1H, dt), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.12 (1H, d), 4.39 (1H, s), 4.74 (2H, s), 6.68 (1H, s), 7.02 - 7.05 (1H, m), 7.45 - 7.59 (5H, m), 7.75 - 7.79 (1H, m), 7.86 - 7.90 (4H, m), 8.30 (1H, d), 9.42 (1H, s), 10.52 (1H, s) Ejemplo 61k: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.27 (3H, d), 1.84 (6H, d), 2.71 (3H, d), 3.19 - 3.26 (1H, m), 3.52 - 3.57 (1H, m), 3.70 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 4.02 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.09 - 6.10 (1H, m), 6.73 (1H, s), 7.36 (2H, t), 7.44 (2H, d), 7.60 - 7.63 (2H, m), 7.83 (2H, d), 8.76 (1H, s) Ejemplo 611: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.07 (3H, t), 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.09 - 3.20 (3H, m), 3.50 (1H, t), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.13 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.31 (2H, t), 7.38 (2H, d), 7.54 - 7.58 (2H, m), 7.78 (2H, d), 8.62 (1H, s) Ejemplo 61m: 1H R N (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.11 (6H, d), 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.11 - 3.20 (1H, m), 3.50 (1H, t), 3.65 (1H, d), 3.75 - 3.80 (2H, m), 3.98 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.54 (1H, s), 6.03 (1H, d), 6.68 (1H, s), 7.31 (2H, t), 7.36 (2H, d), 7.54 - 7.58 (2H, m), 7.78 (2H, d), 8.50 (1H, s) Ejemplo 61n: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.21 (3H, d), 1.57 - 1.66 (2H, m), 1.78 (6H, d), 1.82 - 1.91 (2H, m), 2.14 - 2.25 (2H, m), 3.17 (1H, dt). 3.49 (1H, dt), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.09 - 4.18 (2H, m), 4.54 (1H, s), 6.43 (1H, d), 6.68 (1H, s), 7.31 (2H, t), 7.36 (2H, d), 7.54 - 7.58 (2H, m), 7.78 (2H, d), 8.53 (1 H, s) Ejemplo 61o: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (3H, d), 1.79 ( 6H, d), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.13 - 3.21 (3H, m), 3.50 (1H, t), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.14 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.31 (2H, t), 7.37 (2H, d), 7.54 - 7.58 (2H, m), 7.78 (2H, d), 8.85 (1H, s) Ejemplo 61p: H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.14 - 3.21 (3H, m), 3.44 - 3.53 (3H, m), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.55 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.31 (2H, t), 7.37 (2H, d), 7.54 - 7.58 (2H, m), 7.78 (2H, d), 8.77 (1H, s) Ejemplo 61q: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO- d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 2.54 - 2.58 (1H, m), 3.17 (1H, dt), 3.49 (1H, dt), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.40 (1H, d), 6.68 (1H, s), 7.31 (2H, t), 7.39 (2H, d), 7.54 - 7.58 (2H, m), 7.79 (2H, d), 8.50 (1H, s) Prueba (c): Ejemplo (61) 0.33 µ?; Ejemplo (61a) 0.75 µ ; Ejemplo (61b) 0.038 µ?; Ejemplo (61c) 0.41 µ?; Ejemplo (61d) 0.18 µ?; Ejemplo (61e) 0.12 µ?; Ejemplo (61g) 0.45 µ?; Ejemplo (61h) 0.79 µ?; Ejemplo (61k) 0.12 µ?; Ejemplo (611) 0.099 µ?; Ejemplo (61m) 0.03 µ?; Ejemplo (61n) 0.038 µ?; Ejemplo (61o) 0.045 µ?; Ejemplo (61q) 0.077 µ?; La preparación de fenilo N-[4-[4-[(4-fluorofenil)sulfonilmetil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato es descrita a continuación. Fenilo ?-G4-G4-G (4-fluorofeninsulfonilmetin-6-f (3S)-3-metilmorfolin-4-illpirimidin-2-illfenillcarbamato Fenilo cloroformato (0.474 ml, 3.77 mole) fue añadido en forma de gotas a 4-[4-[(4-fluorofenil)sulfonilmetil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]anilina (1.67 g, 3.77 mole) y bicarbonato de sodio (476 mg, 5.66 mole) en dioxano (20 ml) bajo nitrógeno. La suspensión resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y redisuelta en DCM (50 ml) y lavada con agua (50 ml). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para dar el producto crudo el cual fue triturado con d ¡etilo éter para dar el producto deseado (1.90 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.21 (3H, d), 3.15 - 3.22 (1H, m), 3.35 (1H, s), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.63 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.39 (1H, s), 4.73 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.24 - 7.26 (2H, m), 7.43 - 7.48 (4H, m), 7.53 (2H, d), 7.86 - 7.90 (4H, m), 10.39 (1H, s) Espectro LCEM: MH+ 563, tiempo de retención 2.65 min. 4-r4-f(4-fluorofenihsulfonilmetil1-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-iMpirimidin— 2— illanilina D¡clorobis(trifenilfosf¡na)paladio(ll) (136 mg, 0.19 mole) fue añadido a 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3>2-dioxaborolan-2-il)anilina (1.107 g, 5.05 mole) y 2-cloro-4-[(4-fluorofenil)sulfonilmetil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (1.50 g, 3.89 mole) y carbonato de sodio (5 mi, 10.00 mole) en 18% DMF en DME:agua:etanol (7:3:2) (20 mi). La solución resultante fue agitada a 90°C durante 4 horas. La mezcla de reacción fue diluida con etilo acetato (20 mi), y lavada con agua (2 x 20 mi). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 5 a 60% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado como un sólido color crema (1.670 9)- Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.18 (3H, d), 3.10 - 3.18 (1H, m), 3.44 - 3.50 (1H, m), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.07 (1H, d), 4.35 (1H, s), 4.67 (2H, s), 5.52 (2H, s), 6.49 (2H, d), 6.53 (1H, s), 7.45 (2H, t), 7.62 (2H, d), 7.84 - 7.88 (2H, m) Espectro LCEM: MH+ 443, tiempo de retención 1 96 min. 2-cloro-4-f(4-fluorofenil)sulfonilmetil1-6-r(3S)-3--metilmorfolin- — illpirimidina Trietilamina (1.117 mi, 8.01 mole) fue añadida a 2,4-dicloro-6-[(4-fluorofenil)sulfonilmetil]pirimidina (2.34 g, 7.29 mole) en DCM (36.4 mi) a 0°C seguido por (3S)-3-metilmorfolina (0.737 g, 7.29 mole) en DCM (20 mi) durante 15 minutos. La reacción fue luego agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue lavada con agua (50 mi), la capa orgánica secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 0 a 50% etilo acetato en DCM, para dar el material deseado como un sólido beige (1.530 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.17 (3H, d), 3.13 - 3.20 (1H, m), 3.27 - 3.28 (1H, m), 3.39 - 3.46 (1H, m), 3.57 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.17 (1H, s), 4.65 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.48 (2H, t), 7.83 - 7.87 (2H, m) Espectro LCEM: MH+ 386, tiempo de retención 1.94 min. 2,4-dicloro-6-r(4-fluorofenil)sulfonilmet¡npirimidina Acido 3-cloroperoxibenzoico (3.78 g, 21.89 mole) fue añadido en forma de porciones a 2,4-dicloro-6-[(4-fluorofenil)sulfanilmetil]pirimidina (2.11 g, 7.30 mole), en DCM (36.5 mi) y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue lavada con una solución saturada acuosa de hidrógeno carbonato de sodio (50 mi) y la capa orgánica secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el producto deseado (2.35 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 4.99 (2H, s), 7.48 - 7.52 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.85 - 7.88 (2H, m) Espectro LCEM: MH+ 319, tiempo de retención 2.01 min. 2,4-dicloro-6-f (4-fluorofenil)sulfanilmetill irimid i na Oxicloruro de fósforo (15.2 g, 99.1 mole) fue añadido a 6-[(4-fluorofenil)sulfanilmetil]-1 H-pirimidina-2,4-diona (2.5 g, 9.91 mole), y la solución resultante fue agitada a reflujo durante 7 horas. La reacción se dejó enfriar y el oxicloruro de fósforo fue eliminado a presión reducida para dar un aceite marrón. Esto fue disuelto en DCM y agua helada (50 mi) añadida seguido por bicarbonato de sodio sólido (hasta que la efervescencia se detiene). La capa acuosa fue extraída con DCM (2 x 50 mi) y los productos orgánicos secados (MgS04), filtrados y evaporados para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 0 a 40% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado como una goma amarilla (2.11 g). Espectro RMN: H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 4.21 (2H, s), 7.09 - 7.14 (2H, m), 7.34 - 7.38 (2H, m), 7.58 (1H, s) Espectro LCEM: M-H+ 287, tiempo de retención 2.51 min. 6-r(4-fluorofen¡nsulfanilmetill-1 H-pirimid¡na-2,4~diona DBU (4.02 mi, 26.91 mole) fue añadido a 4-fluorobencenotiol (3.45 g, 26.91 mole), en DMF (90 mi) a temperatura ambiente. La solución resultante fue agitada a 20°C durante 15 minutos. 6-(Clorometil)-1 H-pirimidina-2,4-diona (2.88 g, 17.94 mole) fue luego añadida y la reacción agitada durante 4 horas. La mezcla de reacción fue concentrada y diluida con DCM (100 mi), y lavada con agua (100 mi). La capa acuosa fue acidificada con ácido clorhídrico 2M para dar un sólido blanco el cual fue filtrado y lavado con agua, luego secado al vacío para dar el producto deseado (2.5 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 Hz, DMSO-d6) d 3.80 (2H, s), 5.20 (1H, s), 7.18 - 7.23 (2H, m), 7.45 - 7.49 (2H, m), 10.90 (1H, s), 10.93 (1H, s) Espectro LCEM: M-H- 251, tiempo de retención 0.80 min. La preparación de fenilo N-[4-[4-[2-(4-fluorofenil)sulfonilpropan-2-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato es descrita a continuación. Fenilo N-r4-r4-í2-(4-fluorofeninsulfonilpropan-2-il1-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-inpirimidin-2-il1feniHcarbamato Fenilo cloroformato (0.482 mi, 3.83 mole) fue añadido en forma de gotas a 4-[4-[2-(4-fluorofenil)sulfonilpropan-2-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]anilina (1.8 g, 3.83 mole) y bicarbonato de sodio (0.482 g, 5.74 mole) en dioxano (20 mi) bajo nitrógeno. La suspensión resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y redisuelta en DCM (50 mi) y lavada con agua (50 mi). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para dar el producto crudo el cual fue triturado con dietilo éter para dar el material deseado como un sólido blanco (2.26 g). Espectro RMN: 1H R N (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (3H, d), 1.80 (6H, d), 3.18 (1H, dt), 3.50 (1H, dt), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.24 - 7.33 (5H, m), 7.45 (2H, t), 7.52 (2H, d), 7.55 - 7.58 (2H, m), 7.88 (2H, d), 10.39 (1H, s) Espectro LCEM: MH+ 591, tiempo de retención 3.10 min. 4-r4-f2-(4-Fluorofenil)sulfonilpropan-2-in-6-f(3S)-3-metilmorfolin-4-inpirimidin-2-inanilina Diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (170 mg, 0.24 mole) fue añadido a 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1.376 g, 6.28 mole) y 2-cloro-4-[2-(4-fluorofenil)sulfonilpropan-2-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (2 g, 4.83 mole), y carbonato de sodio (5 mi, 10.00 mole) en 18% DMF en DME:agua:etanol (7:3:2) (20 mi). La solución resultante fue agitada a 90°C durante 4 horas. La mezcla de reacción fue diluida con etilo acetato (20 mi), y lavada con agua (2 x 20 mi). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 5 a 60% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado como un sólido color crema (1.80 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.20 (3H, d), 1.76 (6H, d), 3.14 (1H, dt), 3.48 (1H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.13 (1 H, d), 4.51 (1H, el), 5.50 (2H, s), 6.49 (2H, d), 6.58 (1H, s), 7.31 (2H, t), 7.54 - 7.57 (2H, m), 7.62 (2H, d) Espectro LCEM: MH+ 471, tiempo de retención 2.57 min. 2-cloro-4-r2-(4-fluorofen¡nsulfonilpropan-2-in-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-iHpirimidina Yodometano (0.32 mi, 5.20 mole) fue añadido a terc-butóxido de sodio (498 mg, 5.20 mole) y 2-cloro-4-[(4-fluorofenil)sulfonilmetil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (2 g, 5.18 mole) en DMF (2 mi) a -10°C. La suspensión densa resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos para facilitar la agitación. Yodometano (0.32 mi, 5.20 mole) y terc-butóxido de sodio (498 mg, 5.20 mole) fueron nuevamente añadidos a la reacción y la suspensión resultante agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción fue diluida con DCM (20 mi) y lavada con agua (20 mi). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 0 a 50% etilo acetato en DCM. Las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse para dar el producto deseado como un sólido blanco (2.00 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, D SO-d6) d 1.19 (3H, d), 1.67 (6H, d), 3.17 (1H, dt), 3.43 (1H, dt), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.01 (1H, d), 4.38 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.44 (2H, t), 7.58 - 7.61 (2H, m) Espectro LCEM: MH+ 414, tiempo de retención 2.35 min. La preparación de 2-cloro-4-[(4-fluorofenil)sulfonilmetil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina fue descrita anteriormente. Ejemplo 62: 3-ciclopropil-1-[4-[4-(2-etilsulfonilpropan-2-il)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]urea A una solución de fenilo N-[4-[4-(2-etilsulfonilpropan-2-il)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato (150 mg, 0.29 mole) en DMF (2 mi) fue añadido trietilamina (0.120 mi, 0.86 mole) seguido por ciclopropilamina (0.100 mi, 1.44 mole) y la reacción calentada a 50°C durante 2 horas. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa usando mezclas polares decrecientes de agua (conteniendo 1% NH3) y acetonitrilo como eluentes, para dar el material deseado como un sólido blanco (85 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.14 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.79 (6H, s), 2.55 (1H, m), 3.17 - 3.21 (1H, m), 3.23 (2H, d), 3.46 - 3.50 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.23 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.43 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.54 (1H, s). Espectro LCE : MH+ 488, tiempo de retención 2.19 min. Los siguientes compuestos fueron hechos de una forma análoga a partir de fenilo N-[4-[4-(2-etilsulfonUpropan-2-il)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato o fenilo N-[4-[4-(etilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato y la amina apropiada.
Ejemplo 62a: H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.14 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.54 - 1.68 (2H, m), 1.78 (6H, s), 1.83 -1.90 (2H, d), 2.18 - 2.25 (2H, m), 3.17 - 3.21 (1H, m), 3.23 (2H, q), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.15 (1H, q), 4.22 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.46 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.56 (1H, s) Ejemplo 62b: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.07 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.78 (6H, d), 3.09 - 3.16 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.22 (2H, t), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.23 (1H, d), 4.58 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.75 (1H, d), 7.50 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.66 (1H, s) Ejemplo 62c: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.07 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.78 (6H, d), 3.09 - 3.16 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.22 (2H, t), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.23 (1H, d), 4.58 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.75 (1H, d), 7.50 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.66 (1H, s) Ejemplo 62d: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.14 (3H, t), 1.22 - 1.24 (3H, m), 1.78 (6H, s), 3.17 (1H, t), 3.20 - 3.22 (2H, s), 3.24 (2H, m), 3.46 (2H, q), 3.48 (1H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.21 - 4.24 (1H, m), 4.57 - 4.60 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.48 - 7.51 (2H, m), 8.23 (2H, d), 8.80 (1H, s) Ejemplo 62e: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.14 (3H, t), 1.27 (3H, d), 1.78 (6H, m), 2.68 (3H, d), 3.18 (1H, m), 3.24 (2H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.23 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.07 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.74 (1H, s) Ejemplo 62f: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.23 - 1.25 (3H, m), 1.35 (3H, t), 1.59 - 1.66 (2H, m), 1.83 - 1.86 (2H, m), 2.19 - 2.23 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.33 (2H, m), 3.47 - 3.50 (1H, m), 3.66 (1H, d), 3.76 - 3.79 (1H, m), 3.96 (1H, d), 4.14 (2H, d), 4.45 (3H, m), 6.47 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.47 - 7.49 (2H, m), 8.18 - 8.20 (2H, m), 8.56 (1H, s) Ejemplo 62g: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.07 (3H, t), 1.24 (3H, d), 1.35 (3H, t), 3.09 - 3.16 (2H, rn), 3.21 - 3.26 (1H, m), 3.33 (2H, d), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.14 (1H, d), 4.45 (3H, s), 6.17 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.48 - 7.51 (2H, m), 8.18 - 8.20 (2H, m), 8.66 (1H, s) Ejemplo 62h: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.23 - 1.25 (3H, m), 1.35 (3H, t), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.20 (3H, q), 3.33 (2H, d), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1 H, m), 4.14 (1H, d), 4.45 (3H, s), 6.16 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.47 - 7.51 (2H, m), 8.18 - 8.20 (2H, m), 8.89 (1H, s) La preparación de fenilo N-[4-[4-(2-etilsulfonilpropan-2-il)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato es descrita a continuación. Fenilo N-r4-r4-(2-etilsulfonilpropan-2-il)-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-¡npirimidin-2-¡nfenillcarbamato Fenilo cloroformato (0.373 mi, 2.97 mole) fue añadido en forma de gotas a 4-[4-(2-etilsulfon¡lpropan-2-M)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]anilina (1.20 g, 2.97 mole) y bicarbonato de sodio (0.374 g, 4.45 mole) en dioxano (25 mi) bajo nitrógeno. La suspensión resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y particionada entre etilo acetato (150 mi) y agua (150 mi). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para dar el material deseado como un sólido blanco (1.40 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.14 (3H, t), 1.24 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.24 (3H, q), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.60 (1H, s), 6.74 - 6.79 (2H, m), 7.24 - 7.27 (2H, m), 7.43 - 7.47 (2H, m), 7.61 - 7.64 (2H, m), 8.33 (2H, d), 10.43 (1H, s) Espectro LCEM: MH+ 525, tiempo de retención 2.84 min. 4-r4-(2-etilsulfonilpropan-2-in-6-f(3S)-3-metilmorfolin-4-illpirimidin— 2— ¡Manilina Diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.360 g¡, 0.51 mole) fue añadido a una solución desgasificada de 2-cloro-4-(2- et¡lsulfon¡lpropan-2-il)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-¡l]p¡r¡mid¡na (1.784 g, 5.13 mole), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)a n Mina (1.404 g, 6.41 mole) y carbonato de sodio (12.82 mi, 25.64 mole) en una mezcla de 18% DMF en DME:agua:etanol (7:3:2) (25 mi). La solución resultante fue agitada a 85°C durante 2 horas. La mezcla de reacción fue concentrada y particionada entre DCM (150 mi), y agua (100 mi) y los productos orgánicos lavados con salmuera (100 mi), secados (MgS04), filtrados y evaporados para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 0 a 2.5% metanol en DCM, para dar el material deseado como un sólido marrón (1.20 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.13 (3H, t), 1.21 (3H, d), 1.76 (6H, d), 3.14 - 3.18 (1H, m), 3.23 (2H, q), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.17 - 4.21 (1H, m), 4.54 - 4.56 (1H, m), 5.54 (2H, d), 6.61 (1H, d), 6.62 (2H, t), 8.06 (2H, d) Espectro LCEM: MH+ 405, tiempo de retención 2.14 min. 2-cloro-4-(2-etilsulfonilpropan-2-in-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4- illpirimidina Yodometano (0.321 mi, 5.13 mole) fue añadido a terc-butóxido de sodio (0.493 g, 5.13 mole) y 2-cloro-4-(etilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (1.64 g, 5.13 mole) en DMF (75 mi) a -5°C. La solución fue agitada a -5°C durante 15 minutos. Yodometano adicional (0.321 mi, 5.13 mole) y terc-butóxido de sodio (0.493 g, 5.13 mole) fueron añadidos y la reacción agitada a -5°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción fue diluida con DCM (200 mi) y lavada con agua (2 x 100 mi) y salmuera (100 mi). Los productos orgánicos fueron secados (MgS04), filtrados y evaporados para dar el material deseado como un sólido marrón (1.784 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.16 (3H, t), 1.21 (3H, d), 1.69 (6H, s), 3.15 - 3.19 (2H, m), 3.14 - 3.24 (1H, m), 3.41 - 3.48 (1H, m), 3.57 - 3.61 (1H, m), 3.72 (1H, d), 3.92 - 3.95 (1H, m), 4.05 - 4.44 (2H, m), 6.87 (1H, s) Espectro LCEM: MH+ 348, tiempo de retención 1.79 min. 2-cloro-4-(etilsulfonilmetil)-6-f(3S)-3-metilmorfolin-4-illpirimidina Sal sódica del ácido etano sulfónico (3.94 g, 33.94 mole) fue añadida en una porción a 2-cloro-4-(yodometil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (12.0 g, 33.94 mole) en acetonitrilo (250 mi) a temperatura ambiente. La suspensión resultante fue agitada a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y el residuo particionado entre DCM (250 mi) y agua (200 mi). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 0 a 40% etilo acetato en DCM, para dar el material deseado como un sólido amarillo (5.94 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.23 (3H, m), 1.28 (3H, t), 3.22 (2H, d), 3.32 (1H, s), 3.42 - 3.49 (1H, m), 3.58 - 3.62 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.92 - 3.96 (2H, m), 4.25 - 4.31 (1H, m), 4.43 (2H, s), 6.92 (1H, s) Espectro LCEM: MH+ 320, tiempo de retención 1.46 min. La preparación de 2-cloro-4-(yodometil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina fue descrita anteriormente. La preparación de fenilo N-[4-[4-(etilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato es descrita a continuación. Fenilo N-r4-r4-(etilsulfonilmet¡n-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-ill irimidin-2-infenillcarbamato Fenilo clore-formato (0.207 mi, 1.65 mole) fue añadido en forma de gotas a 4-[4-(etilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]anilina (620 mg, 1.65 mole) y bicarbonato de sodio (208 mg, 2.47 mole) en dioxano (15 mi) bajo nitrógeno. La suspensión resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y el residuo particionado entre etilo acetato (200 mi) y agua (200 mi). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para dar el material deseado como un sólido blanco (885 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.21 - 1.29 (3H, m), 1.35 (3H, t), 3.20 - 3.28 (2H, m), 3.47 - 3.54 (2H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.83 (1H, s), 7.24 - 7.30 (3H, m), 7.42 - 7.48 (2H, m), 7.64 (2H, d), 8.28 - 8.30 (2H, m), 10.45 (1H, s) Espectro LCEM: MH+ 497, tiempo de retención 2.57 min. 4-f4-(etilsulfonilmetin-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-il1pirimidin-2- ¡Hanilina Diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.162 g, 0.23 mole) fue añadido a una solución desgasificada de 2-cloro-4-(etilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (0.74 g, 2.31 mole), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0.634 g, 2.89 mole) y carbonato de sodio (5.78 mi, 11.57 mole) en una mezcla de 18% DMF en DME:agua:etanol (7:3:2) (20 mi). La solución resultante fue agitada a 85°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue concentrada y diluida con DCM (100 mi), luego lavada con agua (100 mi). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 0 a 2.5% metanol en DCM. El material obtenido fue adicionalmente purificado usando una columna SCX, eluyendo con 7M amoniaco en metanol, para dar el material deseado como un sólido amarillo (0.62 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.23 (3H, d), 1.34 (3H, t), 3.16 - 3.19 (1H, m), 3.32 (2H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.12 (1H, s), 4.42 (3H, d), 5.56 (2H, s), 6.59 - 6.62 (2H, m), 6.67 (1H, s), 8.01 - 8.04 (2H, m) Espectro LCEM: MH+ 377, tiempo de retención 1.83 min. La preparación de 2-cloro-4-(etilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina fue descrita anteriormente. Ejemplo 63: 3-ciclopropil-1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(morfolina-4-carbonil)pirimidin-2-il]fenil]urea Acido 2-[4-(ciclo propilca rbamo i lamín o)fe ni l]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina-4-carboxílico (100 mg, 0.25 mole) fue añadido a morfolina (0.066 mi, 0.75 mole), DIPEA (0.132 mi, 0.75 mole) y HATU (144 mg, 0.38 mole) en DMF seco (3 mi) a temperatura ambiente durante un período de 30 minutos bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas y el producto crudo purificado por HPLC preparativa usando mezclas polares decrecientes de agua (conteniendo 1% NH3) y acetonitrilo como eluentes, para dar el material deseado como un sólido blanco (98 mg). Espectro RMN: H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.23-1.25 (3H, d), 2.54-2.59 (1H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.46-3.49 (3H, m), 3.60-3.69 (7H, m), 3.74-3.77 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.43-6.44 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.50-7.52 (2H, d), 8.18-8.20 (2H, d), 8.54 (1H, s) Espectro LCEM: MH+ 467, tiempo de retención 1.69 min Los siguientes compuestos fueron preparados de una forma análoga a partir de ácido 2-[4-(ciclopropilcarbarnoilamino)fenil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina-4-carboxílico usando la amina apropiada.
Ejemplo 63a: 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 0.68-0.68 (2H, d), 0.86-0.87 (2H, d), 1.34-1.35 (3H, d), 1.86-1.90 (1H, m), 1.94-2.02 (1 H, m), 2.62-2.64 (1H, t), 2.99-3.04 (2H, m), 3.06-3.11 (2H, m), 3.30-3.37 (1H, td), 3.56-3.59 (1H, d), 3.63-3.68 (3H, m), 3.72-3.75 (1H, d), 3.78-3.84 (3H, m), 4.02-4.06 (1H, dd), 4.15-4.18 (1H, d), 4.49 (1H, s), 4.98-4.99 (1H, d), 6.62-6.64 (1H, d), 7.07-7.08 (1H, d), 7.48-7.50 (2H, d), 8.30-8.33 (2H, m) Ejemplo 63b: H RMN (400MHz, DMSO- d6) d 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.23-1.24 (3H, d), 1.64-1.70 (2H, m), 1.75-1.80 (2H, m), 2.54-2.58 (1H, m), 3.2-3.21 (1H, d), 3.36-3.44 (2H, dt), 3.46-3.53 (1H, m), 3.57-3.60 (1H, q), 3.62-3.65 (2H, m), 3.74-3.77 (1H, d), 3.95-3.98 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.54 (1H, s), 6.43-6.44 (1H, d), 6.70-6.71 (1H, d), 7.49-7.51 (2H, d), 8.18-8.20 (2H, d), 8.45 (1H, s) Ejemplo 63c: H RMN (400MHz, CDCI3) d 0.68-0.72 (2H, m), 0.86-0.90 (2H, m), 1.13-1.15 (3H, dd), 1.27-1.29 (3H, d), 1.35-1.37 (3H, d), 2.54-2.61 (1H, t), 2.62-2.66 (1H, m), 2.82-2.91 (1H, m), 3.31-3.39 (1H, td), 3.57-3.63 (1H, td), 3.73- 3.76 (3H, m), 3.82-3.85 (1H, d), 4.03-4.07 (1H, dd), 4.11-4.18 (2H, m), 4.51 (1H, s), 4.56-4.60 (1H, dd), 4.96 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.069 (1H, s), 7.51-7.53 (2H, d), 8.31-8.33 (2H, d), Ejemplo 63d: 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 0.42-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.23-1.25 (3H, d), 2.54-2.59 (1H, m), 2.99-3.01 (6H, d), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.74- 3.77 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.43-6.44 (1H, d), 6.71 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.19-8.21 (2H, d), 8.54 (1H, s) Ejemplo 63e: 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 0.41-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.23-1.25 (3H, d), 2.32-2.34 (1H, m), 2.54-2.61 (1H, m), 3.03 (3H, s), 3.18-3.25 (1H, td), 3.36-3.41 (1H, q), 3.49-3.50 (1H, d), 3.52-3.54 (1H, d), 3.57 (1H, s), 3.63-3.66 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, dd), 4.21- 4.23 (1H, d), 4.52 (1H, s), 4.74 (1H, s), 6.45-6.46 (1H, d), 6.70 (1H, s), 7.50-7.52 (2H, d), 8.17-8.20 (2H, m), 8.56 (1H, s) Ejemplo 63f: 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 0.41-0.45 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.24-1.26 (3H, d), 2.33-2.35 (1H, m), 2.67-2.69 (1H, m), 2.70 (1H, s), 2.74 (2H, s), 2.90 (3H, s), 3.49-3.53 (2H, m), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.76-3.78 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.35 (1H, s), 4.56-4.58 (1H, d), 6.43-6.44 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.52-7.54 (2H, d), 7.96 (1H, s), 8.38-8.40 (2H, d), 8.57 (1H, s) Ejemplo 63g: H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 0.41-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.23-1.25 (3H, d), 2.20 (2H, s), 2.27 (1H, s), 2.33-2.35 (2H, m), 2.67-2.69 (3H, m), 2.74 (1H, s), 2.90-2.91 (2H, d), 2.97 (2H, s), 3.17-3.21 (1H, m), 3.47-3.52 (1H, m), 3.63-3.66 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.96-3.98 (1H, dd), 4.22- 4.24 (1H, d), 4.32-4.34 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.43-6.45 (1H, m), 6.69-6.70 (1H, d), 7.49-7.53 (2H, dd), 8.19-8.21 (2H, dd), 8.54 (1H, s), Ejemplo 63h: H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.23-1.24 (3H, d), 1.43 (2H, s), 1.74-1.84 (2H, d), 2.53-2.57 (1H, m), 3.14-3.18 (1H, m), 3.21-2.24 (2H, m), 3.46- 3.52 (1H, td), 3.56 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.74-3.77 (2H, d), 3.95-3.98 (1H, dd), 4.00-4.04 (1H, m), 4.21 (1H, d), 4.55 (1H, s), 4.77-4.78 (1H, d), 6.43-6.44 (1H, d), 6.71 (1H, s), 7.49-7.52 (2H, d), 8.18-8.20 (2H, d), 8.54 (1H, s) Ejemplo 63i: 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.23-1.24 (3H, d), 1.60-1.61 (4H, d), 1.74-1.75 (4H, d), 2.67-2.69 (1H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.37-3.40 (1H, t) 3.56-3.59 (1H, t), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.94-3.99 (1H, dd), 4.22-4.24 (1H, d), 4.54 (1H, s), 6.43-6.44 (1H, d), 6.69 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.18-2.20 (2H, d), 8.53 (1 H, s) Ejemplo 63j: 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 0.41-0.45 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.15-1.19 (3H, t), 1.24-1.26 (3H, d), 2.56-2.60 (1H, m), 3.25-3.26 (1H, m), 3.33-3.42 (2H, m), 3.47- 3.53 (1H, td), 3.64-3.67 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.35-4.27 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.43-6.44 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.52-7.54 (2H, d), 8.40-8.42 (2H, d), 8.57 (1H, s) 8.91-8.93 (1 H, t) Ejemplo 63k: 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 0.41-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.22-1.25 (3H, m), 2.01 (2H, s), 2.24 (2H, s), 2.55-2.58 (1 H, m), 2.99-3.01 (3H, d), 3.27 (3H, s), 3.35-3.39 (3H, m), 3.46-3.49 (1H, dd), 3.52-3.56 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.96-3.98 (1H, d), 4.21-4.24 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.43-6.44 (1H, d), 6.68-6.70 (1H, d), 7.50-7.52 (2H, d), 8.20-8.22 (2H, d), 8.54 (1H, s) Ejemplo 631: 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 0.41-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.23-1.25 (3H, d), 2.55-2.58 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.19 (2H, s), 3.24-3.25 (1 H, m), 3.46-3.47 (1H, d), 3.49-3.54 (3H, m), 3.59-3.60 (1H, d), 3.61-3.66 (2H, dd), 3.74- 3.78 (1H, d), 3.95-3.98 (1H, dd), 4.21-4.22 (1H, d), 4.51 (1H, s), 6.44 (1H, s), 6.69-6.71 (1H, s), 7.50-7.52 (2H, d), 8.18- 8.20 (2H, d), 8.55 (1H, s) Ejemplo 63m: 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 0.41-0.45 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.24-1.25 (3H, d), 1.74-1.78 (4H, m), 1.97-2.04 (3H, m), 2.55-2.61 (1H, m), 2.76-2.79 (2H, d), 3.21-3.26 (1H, m), 3.27 (1H, s), 3.47-3.53 (1H, td), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.73-3.78 (2H, d), 3.80-3.84 (1H, m), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.24-4.27 (1H, d), 4.58 (1H, s), 6.44-645 (1H, d), 7.12 (1H, s), 7.52-7.54 (2H, d), 8.38-8.40 (2H, d), 8.51-8.54 (1H, d), 8.57 (1H, s) Ejemplo 63n: 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 0.41-0.44 (2H,m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.23-1.25 (3H, d), 2.56-2.59 (1H, m), 3.19- 3.23 (1H, dd), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.75- 3.78 (1H, d), 3.80-3.84 (1H, m), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.23 (1H, s), 4.26-4-31 (1H, qd), 4.42-4.47 (1H, m), 4.53-4.58 (2H, m), 4.88-4.94 (1H, m), 5.72-5.73 (1H, d), 6.44-6.45 (1H, d), 7.04 (1H, s), 7.52-7.54 (2H, d), 8.20-8.23 (2H, d), 8.56 (1H, s) Ejemplo 63o: 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.24-1.26 (3H, d), 2.55-2.59 (1H, m), 3.21-3.25 (1H, m), 3.47-3.53 (1H, td), 3.63-3.64 (1H, d), 3.66 (3H, s), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.24-4.28 (1H, d), 4.52-4.54 (2H, d), 4.58 (1H, s), 6.42-6.44 (1H, d), 6.65 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.50-7.51 (1H, t), 7.52-7.53 (2H, d), 8.38-8.40 (2H, d), 8.56 (1 H, s) Ejemplo 63p: 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 0.41-0.45 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.25-1.27 (3H, d), 2.56-2.59 (1H, m), 2.91 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.20-3.24 (1H, m), 2.48-3.54 (1H, td), 3.64-3.68 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.97-4.00 (1H, dd), 4.18-4.20 (2H, d), 4.26 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.46-6.47 (1H, d), 7.14 (1H, s), 7.54-7.56 (2H, d), 8.34-8.36 (2H, d), 8.59 (1H, s), 8.99-9.02 (1H, t) Ejemplo 63q: 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 0.40-0.44 (2H, m), 0.49-0.53 (4H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.22-1.24 (3H, d), 2.55-2.61 (2H, m), 2.87-2.88 (1H, d), 2.93 (2.95 (1H, m), 3.17-3.25 (1H, td) , 3.27 (1H, s), 3.47-3.54 (1H, td), 3.62-3.67 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.52 (1H, s), 6.42-6.43 (1H, d), 6.73 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.19-8.22 (2H, d), 8.53 (1H, s) Ejemplo 63r: 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 0.14-0.18 (1H, m), 0.30-0.34 (1H, m), 0.40-0.43 (2H, m), 0.44-0.48 (1H, dq), 0.51-0.56 (1H, dq), 0.63-0.67 (2H, m), 1.06-1.10 (1H, m), 1.22-1.25 (3H, m), 2.54-2.59 (1H, m), 3.03-3.06 (3H, d), 3.16-3.19 (1H, m), 3.20-3.25 (1H, m), 3.35-3.37 (1H, m), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.95-3.98 (1H, dd), 4.22-4.24 (1H, d), 4.55 (1H, s) 6.44-6.45 (1H, d), 6.70-6.71 (1H, d), 7.49-7.59 (2H, dd), 8.18-8.21 (2H, dd), 8.54-8.55 (1H, d) Ejemplo 63s: 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 0.41-0.45 (2H, m), 0.64-0.68 (2H, m), 1.24-1.25 (3H, d), 2.55-2.60 (1H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.47-3.54 (1H, td), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.25-4.27 (1H, d), 4.57 (1H, s), 4.74-4.80 (4H, m), 5.04-5.13 (1H, m), 6.44-6.45 (1H, d), 7.11 (1H, s), 7.53-7.55 (2H, d), 8.46-8.48 (2H, d), 8.58 (1H, s), 9.38-9.40 (1H, d) Prueba (c): Ejemplo (63) 0.41 µ?; Ejemplo (63a) 0.092 µ?; Ejemplo (63b) 0.5 µ?; Ejemplo (63c) 0.26 µ?. La preparación de ácido 2-[4- (ciclopropilcarbamoilamino)fenil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina-4-carboxílico fue descrita anteriormente. Ejemplo 64: 1-[4-[4-(2-ciclopentilsulfonilpropan-2-il)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-ciclo ropil-urea Trietilamina (0.175 mi, 1.25 mole) fue añadida a una mezcla de fenilo N-[4-[4-(2-ciclopentilsulfonilpropan-2-il)-6-[(3S)-3- metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato (200 mg, 0.31 mole) y ciclopropilamina (1.25 mole) en NMP (2 mi) y calentada a 75°C durante 6 horas. La mezcla de reacción fue purificada por HPLC preparativa usando mezclas polares decrecientes de agua (conteniendo 1% NH3) y acetonitrilo como eluentes, para dar el material deseado como un sólido (136 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.39 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.40 - 1.48 (4H, m), 1.52 - 1.59 (4H, m), 1.70 - 1.80 (6H, m), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.54 (1H, m), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.91 - 4.01 (2H, m), 4.23 (1H, d), 4.60 (1H, s), 6.44 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.55 (1H, s) Espectro LCEM: MH+ 528, tiempo de retención 2.43 min Los siguientes compuestos fueron hechos de una forma análoga a partir de fenilo N-[4-[4-(2-ciclopentilsulfon¡lpropan-2-il)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato o fenilo N-[4-[4-(ciclopentilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-¡l]pirimidin-2-il]fenil]carbamato y la amina apropiada.
Ejemplo 64a: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (3H, d), 1.39 - 1.68 (10H, m), 1.69 - 1.80 (6H, m), 1.86 (2H, q), 2.17 - 2.25 (2H, m), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.55 (1H, m), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.95 (1H, quinteto), 4.14 (1H, q), 4.22 (1H, d), 4.60 (1H, s), 6.46 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.57 (1H, s) Ejemplo 64b: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO- d6) d 1.07 (3H, t), 1.22 (3H, d), 1.41 - 1.48 (4H, m), 1.51 - 1.57 (4H, m), 1.70 - 1.79 (6H, m), 3.12 (2H, q), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.91 - 4.00 (2H, m), 4.22 (1H, d), 4.60 (1H, s), 6.17 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.67 (1H, s) Ejemplo 64c: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (3H, d), 1.41 - 1.48 (4H, m), 1.52 - 1.58 (4H, m), 1.69 - 1.79 (6H, m), 2.19 (6H, s), 2.33 (2H, t), 3.16 - 3.24 (3H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.90 - 4.01 (2H, m), 4.22 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.15 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.90 (1H, s) Ejemplo 64d: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (3H, d), 1.41 - 1.47 (4H, m), 1.50 - 1.58 (4H, m), 1.70 - 1.79 (6H, m), 3.15 - 3.24 (3H, m), 3.44 - 3.54 (3H, m), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.91 - 4.00 (2H, m), 4.22 (1H, d), 4.60 (1H, s), 4.73 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.82 (1H, s) Ejemplo 64e: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (3H, d), 1.41 - 1.49 (4H, m), 1.51 - 1.58 (4H, m), 1.68 - 1.81 (6H, m), 2.67 (3H, d), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.91 - 4.00 (2H, m), 4.22 (1H, d), 4.60 (1H, s), 6.07 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.75 (1H, s) Ejemplo 64f: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO- d6) d 1.24 (3H, d), 1.57 - 1.74 (6H, m), 1.82 - 1.90 (2H, m), 1.93 - 2.07 (4H, m), 2.17 - 2.25 (2H, m), 3.16 - 3.27 (1H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.73 - 3.83 (1H, m), 3.99 (1H, dd), 4.10 - 4.20 (2H, m), 4.45 (2H, s), 4.49 (1H, s), 6.47 (1H, d), 6.79 (1H, s), 7.47 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.56 (1H, s) Ejemplo 64g: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.07 (3H, t), 1.24 (3H, d), 1.60 - 1.74 (4H, m), 1.89 - 2.06 (4H, m), 3.09 - 3.16 (2H, m), 3.18 - 3.26 (1H, m), 3.46 - 3.54 (1H, m), 3.65 (1H, dd), 3.75 - 3.83 (2H, m), 3.99 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.43 (2H, s), 4.49 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.66 (1H, s) Ejemplo 64h: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 1.60 - 1.74 (4H, m), 1.91 - 2.07 (4H, m), 2.19 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.16 - 3.22 (3H, m), 3.50 (2H, td), 3.65 (2H, dd), 3.74 - 3.83 (2H, m), 3.99 (2H, dd), 4.16 (1H, d), 4.44 (2H, s), 4.51 (1H, s), 6.17 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.89 (1 H, s) La preparación de fenilo N-[4-[4-(2- ciclopentilsulfonilpropan-2-il)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4- il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato es descrita a continuación. Fenilo N-r4-í4-(2-ciclopentilsulfonilpropan-2-il)-6-r(3S)-3- metilmorfolin-4-iHpirimidin-2-infeniHcarbamato Fenilo cloroformato (0.635 ml, 5.06 mole) fue añadido a 4-[4-(2-ciclopentilsulfonilpropan-2-il)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]anilina (1.5 g, 3.37 mole) e hidrógeno carbonato de sodio (0.425 g, 5.06 mole) en dioxano (20 ml) a 5°C bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con etilo acetato (200 ml), y lavada con agua (125 ml). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo el cual fue triturado con una mezcla de dietilo éter e isohexano para dar el material deseado como un sólido blanco (1.30 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.23 (3H, d), 1.41 _ 1.47 (2H, m), 1.50 - 1.57 (2H, m), 1.69 - 1.78 (4H, m), 1.79 (6H, d), 3.21 (1H, td), 3.51 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.92 - 4.01 (2H, m), 4.24 (1H, d), 4.62 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.23 - 7.31 (3H, m), 7.42 - 7.48 (2H, m), 7.64 (2H, d), 8.34 (2H, d), 10.45 (1H, s) Espectro LCEM: MH+ 565, tiempo de retención 3.0 min 4-f4-(2-Ciclopentilsulfonilpropan-2-il)-6-f(3S)-3-metilmorfolin-4— iMpirimidin— 2— itlanilina Bis(tr¡fenilfosfina)paladio(ll) cloruro (200 mg, 0.28 mole) fue añadido a 2-cloro-4-(2-ciclopent¡lsulfonilpropan-2-il)-6-[(3S)-3-met¡lmorfolin-4-il]pirimidina (1.66 g, 4.28 mole), 4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1.406 g, 6.42 mole) y carbonato de sodio (10 mi, 20.00 mole) en una mezcla de etanol (5 mi), DMF (10 mi), agua (7 mi) y DME (25 mi) a temperatura ambiente. La mezcla resultante fue desgasificada, luego agitada a 95°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y fue diluida con etilo acetato (200 mi), luego lavada con agua (2 x 150 mi), y salmuera (150 mi). La capa orgánica fue secada (Na2S04), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 10 a 60% etilo acetato en isohexano, y el residuo obtenido fue triturado con una mezcla de dietilo éter e isohexano para dar el material deseado como un sólido rosado pálido (1.52 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.21 (3H, d), 1.41 - 1.50 (2H, m), 1.52 - 1.60 (2H, m), 1.69 - 1.80 (10H, m), 3.17 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.90 - 3.99 (2H, m), 4.18 (1H, d), 4.56 (1H, s), 5.57 (2H, s), 6.61 (2H, d), 6.68 (1H, s), 8.06 (2H, d) Espectro LCEM: MH+ 445, tiempo de retención 2.42 min 2-cloro-4-(2-ciclopentilsulfonilpropan-2-¡n-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-illpirimidina Terc-butóxido de sodio (5.56 mole) fue añadido a una solución de 2-cloro-4-(ciclopentilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (2 g, 5.56 mole) en DMF (10 mi) a -5°C, seguido por la adición en forma de gotas de yodometano (0.365 mi) a -5°C. Terc-butóxido de sodio (5.56 mole) y yodometano (0.365 mi) adicional fueron añadidos y la reacción agitada a -5°C toda la noche. La mezcla de reacción fue diluida con etilo acetato (250 mi), y lavada con agua (2 x 150 mi). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo el cual fue triturado con una mezcla de dietilo éter e isohexano para dar el material deseado como un sólido color crema (1.66 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.20 (4H, d), 1.46 - 1.61 (6H, m), 1.69 - 1.84 (12H, m), 1.70 (9H, s), 3.20 (3H, td), 3.45 (1H, td), 3.60 (1H, dd), 3.75 (1H, s), 3.85 (2H, q), 3.96 (1H, d), 4.06 (1H, d), 4.46 (1H, s), 6.90 (1H, s) Espectro LCEM: MH+ 388, tiempo de retención 2.47 min 2-cloro-4-(ciclopentMsulfonilmetil)-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-illpirimidina Peróxido de hidrógeno (19.54 mi, 632 mole) fue añadido a 2-cloro-4-(ciclopentilsulfanilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (10.36 g, 31.60 mole), tungstato dihidrato de sodio (0.208 g, 0.63 mole) (disuelto en una mínima cantidad de agua) y solución de ácido sulfúrico 2M (0.177 mi) en dioxano (100 mi) a 55°C al aire. La solución resultante fue agitada a 55°C durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con etilo acetato (100 mi), y lavada con agua, luego una solución acuosa 10% de metabisulfito de sodio. La capa orgánica fue secada (MgS0 ), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 5 a 70% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado como una goma incolora (9.7 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (3H, d), 1.64 (4H, m), 1.95 (4H, m), 3.24 (1H, m), 3.45 (1H, td), 3.60 (1H, dd), 3.71 (1H, m), 3.95 (2H, m), 4.35 (1H, s), 4.40 (2H, s), 6.91 (1H, s) Espectro de masa: MH + 360 2-cloro-4-(ciclopentilsulfanilmetil)-6-r(3S)-3-me1:ilmorfolin-4-illpirimidina DIPEA (9.62 mi, 55.57 mole) fue añadida a ciclopentanotiol (5.93 mi, 55.57 mole), en DMF (80 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos. 2-cloro-4-(yodometil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (13.1g, 37.05 mole) fue añadida a la reacción y agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con etilo acetato (500 mi), y lavada con agua (2 x 200 mi). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 0 a 30% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado como una goma incolora (11.13 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.20 (3H, d), 1.43 (2H, m), 1.53 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.94 (2H, m), 3.16 (2H, m), 3.44 (1H, td), 3.71 (1H, d), 3.95 (2H, m), 4.35 (1H, s), 6.79 (1 H, s) Espectro de masa: MH+ 328 La preparación de 2-cloro-4-(yodometil)-6-[(3S)-3- metilmorfolin-4-il]pirimidina fue descrita anteriormente La preparación de fenilo N-[4-[4-(ciclopentilsulfonilmetil)- 6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato es descrita a continuación Fenilo N-f4-r4-(ciclopentilsulfonilmetil)-6-f(3S)-3-metilmorfolin-4-il1pirimidin-2-illfenincarbamato Fenilo cloroformato (0.759 mi, 6.05 mole) fue añadido a 4-[4-(ciclopentilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]anilina (1.68 g, 4.03 mole) e hidrógeno carbonato de sodio (0.508 g, 6.05 mole) en dioxano (20 mi) a 5°C bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con etilo acetato (200 mi), y lavada con agua (125 mi). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo el cual fue triturado con una mezcla de dietilo éter e isohexano para dar el material deseado como un sólido blanco (2.10 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 Hz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, d), 1.57 - 1.76 (4H, m), 1.93 - 2.08 (4H, m), 3.24 (1H, td), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.66 (1H, dd), 3.75 - 3.84 (2H, m), 3.99 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.47 (2H, s), 4.52 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.24 - 7.31 (3H, m), 7.42 - 7.48 (2H, m), 7.64 (2H, d), 8.29 (2H, d), 10.47 (1H, s) Espectro LCEM: MH+ 537, tiempo de retención 2.75 min 4-í4-(ciclopentilsulfonilmetil)-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-illpirimidin— 2— illanilina Bis(trifenilfosfina)paladio(ll) cloruro (118 mg, 0.17 mole) fue añadido a 2-cloro-4-(ciclopentilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (1.67 g, 4.64 mole), 4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1.525 g, 6.96 mole) y carbonato de sodio (10 mi, 20.00 mole) en una mezcla de etanol (6 mi), DMF (10 mi), agua (6 mi) y DME (20 mi) a temperatura ambiente. La mezcla resultante fue desgasificada, luego agitada a 95°C durante 18 horas. La mezcla de reacción fue diluida con etilo acetato (400 mi), y lavada con agua (2 x 150 mi). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 10 a 60% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado como un sólido cristalino color crema (1.680g). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (3H, d), 1.58 - 1.73 (4H, m), 1.93 - 2.06 (4H, m), 3.19 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.74 - 3.82 (2H, m), 3.97 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.39 (2H, s), 4.47 (1H, s), 5.57 (2H, s), 6.60 (2H, d), 6.67 (1H, s), 8.03 (2H, d) Espectro LCEM: MH + 417, tiempo de retención 2.09 min La preparación de 2-cloro-4-(ciclopentilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina fue descrita anteriormente. Ejemplo 65: 3-c¡cloprop¡l-1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[2-[2- (trifluorometil)fenil]sulfonilpropan-2-il]pirimidin-2-il]fenil]urea Trietilamina (0.197 mi, 1.40 mole) fue añadida a una mezcla de fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[2-[2- (trifluorometil)fenil]sulfonilpropan-2-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato (200 mg,0.35 mole) y ciclopropilamina (1.40 mole) en NMP (2 mi) y calentada a 75°C durante 6 horas. La mezcla de reacción fue purificada por HPLC preparativa usando mezclas polares decrecientes de agua (con 1% NH3) y acetonitrilo como eluentes, para dar el material deseado como un sólido (163 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.43 (2H, m), 0.63 - 0.66 (2H, m), 1.20 (3H, d), 1.84 (6H, d), 3.11 - 3.19 (1H, m), 3.49 (1H, dd), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.13 (1H, d), 4.62 (1H, s), 6.41 (1H, d), 6.67 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.78 (1H, d), 7.82 - 7.91 (2H, m), 7.97 (1H, d), 8.48 (1H, s) Espectro LCEM: MH+ 604, tiempo de retención 2.59 min Los siguientes compuestos fueron hechos de una forma análoga a partir de fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfol¡n-4-il]-6-[2-[2-(trifluorometil)fenil]sulfonilpropan-2-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato o fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonilmetil]pirimidin-2-il]fenil]carbamato y la amina apropiada.
Ejemplo 65a: H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.20 (3H, d), 1.57 - 1.68 (4H, m), 1.84 (6H, d), 2.18 - 2.25 (2H, m), 3.12 - 3.18 (1H, m), 3.45 - 3.53 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.09 - 4.18 (2H, m), 4.60 (1H, s), 6.43 (1H, d), 6.66 (1H, s), 7.29 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.78 (1H, d), 7.82 - 7.91 (2H, m), 7.97 (1H, d), 8.50 (1H, s) Ejemplo 65b: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.06 (3H, t), 1.20 (3H, d), 1.82 (6H, d), 3.08 - 3.19 (2H, m), 3.49 (1H, dd), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.94 - 3.99 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.62 (1H, s), 6.14 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.30 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.77 - 7.80 (1H, m), 7.82 - 7.91 (2H, m), 7.97 (1H, d), 8.60 (1H, s) Ejemplo 65c: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.20 (3H, d), 1.84 (6H, d), 2.20 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.09 - 3.21 (3H, m), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.14 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.30 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.78 (2H, dd), 7.82 - 7.91 (2H, m), 7.97 (2H, d), 8.83 (1H, s) Ejemplo 65d: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.19 (3H, d), 1.85 (6H, d), 3.11 - 3.20 (3H, m), 3.43 - 3.53 (3H, m), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.60 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.30 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.78 (1H, dd), 7.82 - 7.91 (2H, m), 7.95 - 7.99 (1H, m), 8.74 (1H, s) Ejemplo 65e: H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.20 (3H, d), 1.84 (6H, d), 2.66 (3H, d), 3.15 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.02 - 6.07 (1H, m), 6.66 (1H, s), 7.31 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.76 - 7.80 (1H, m), 7.82 - 7.91 (2H, m), 7.95 - 7.99 (1H, m), 8.67 (1H, s) Ejemplo 65f: H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.10 (3H, t), 1.20 (3H, d), 1.58 - 1.67 (2H, m), 1.81 - 1.92 (2H„ m), 2.16 - 2.25 (2H, m), 3.12 - 3.22 (1H, m), 3.44 - 3.52 (1H, m), 3.63 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.06 - 4.17 (2H, m), 4.44 (1H, s), 4.77 (2H, s), 6.45 (1H, d), 6.71 (1H, s), 7.33 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.76 - 7.82 (1H, m), 7.87 - 7.93 (2H, m), 8.09 (1H, d), 8.52 (1H, s) Ejemplo 65g: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.07 (3H, t), 1.21 (3H, d), 3.08 - 3.22 (3H, m), 3.48 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.44 (1H, s), 4.78 (2H, s), 6.15 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.79 (1H, t), 7.87 - 7.93 (2H, m), 8.08 (1H, d), 8.61 (1H, s) Ejemplo 65h: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.21 (3H, d), 2.19 (6H, s), 2.33 (2H, t), 3.13 - 3.22 (3H, m), 3.44 - 3.53 (1H, m), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.44 (1H, s), 4.76 (2H, s), 6.14 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.79 (1H, t), 7.87 - 7.92 (2H, m), 8.08 (1H, d), 8.84 (1H, s) La preparación de fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[2-[2-(trifluorometil)fenil]sulfonilpropan-2-il]pirimid¡n-2- il]fenil]carbamato es descrita a continuación. Fenilo N-r4-r4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6-[2-f2- (trifluorometil)feniHsulfonilpropan-2-iHpirimidin-2- illfenillcarbamato Fenilo cloroformato (0.542 ml, 4.32 mole) fue añadido a 4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[2-[2- (trifluorometil)fenil]sulfonilpropan-2-il]pirimidin-2-il]anilina (1.5 g, 2.88 mole) e hidrógeno carbonato de sodio (0.363 g, 4.32 mole) en dioxano (20 ml) a 5°C bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas luego diluida con etilo acetato (200 ml), y lavada con agua (125 ml). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo el cual fue triturado con una mezcla de dietilo éter e isohexano para dar el material deseado como un sólido blanco (1.38 g). Espectro RMN: H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.21 (3H, d), 1.85 (6H, d), 3.16 (1H, td), 3.45 - 3.54 (1H, m), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1 H, d), 3.97 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.63 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.23 - 7.29 (3H, m), 7.42 - 7.47 (4H, m), 7.69 (2H, d), 7.78 (1H, d), 7.82 - 7.92 (2H, m), 7.98 (1H, d), 10.37 (1H, s) Espectro LCEM: MH+ 641, tiempo de retención 3.08 min 4-r4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6-r2-r2-(trifluorometil)fen¡nsulfonilpropan-2-inpirimidin-2-inanilina Bis(trifenilfosfina)paladio(ll) cloruro (200 mg, 0.28 mole) fue añadido a 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[2-[2-(trifluorometil)fenil]sulfonilpropan-2-il]pirimidina (1.91 g, 4.12 mole), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1.353 g, 6.18 mole) y carbonato de sodio (10 mi, 20.00 mole) en una mezcla de etanol (5 mi), DMF (10 mi), agua (7 mi) y DME (25 mi) a temperatura ambiente. La mezcla resultante fue desgasificada, luego agitada a 95°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y fue diluida con etilo acetato (200 mi), y lavada con agua (2 x 200 mi), y salmuera (100 mi). La capa orgánica fue secada (Na2S0 ), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 10 a 60% etilo acetato en isohexano, y el material resultante triturado con una mezcla de dietilo éter e isohexano para dar el material deseado como un sólido blanco (1.50 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.18 (3H, d), 1.82 (6H, d), 3.12 (1H, td), 3.47 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.08 (1H, d), 4.57 (1H, s), 5.47 (2H, s), 6.42 (2H, d), 6.56 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.78 - 7.89 (3H, m), 7.92 - 7.96 (1 H, m) Espectro LCEM: MH+ 521, tiempo de retención 2.56 min 2-cloro-4-f(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6-r2-r2- (trifluorometilUenillsulfonilpropan-2-illpirimidina Terc-butóxido de sodio (4.59 mole) fue añadido a una solución de 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-iI]-6-[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonilmetil]pirimidina (2 g, 4.59 mole) en DMF (10 mi) a -5°C, seguido por la adición en forma de gotas de yodometano (0.030 mi) a -5°C. Terc-butóxido de sodio (4.59 mole) y yodometano (0.030 mi) adicionales fueron añadidos y la reacción agitada a -5°C durante toda la noche. Los productos orgánicos fueron eliminados al vacío y el residuo particionado entre etilo acetato (200 mi) y agua (100 mi). La capa orgánica fue lavada con agua (100 mi), secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo el cual fue triturado con una mezcla de dietilo éter e isohexano para dar el material deseado como un sólido color crema (1.91 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.17 (3H, d), 3.13 (1H, td), 3.41 (1H, td), 3.57 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.89 - 3.98 (2H, m), 4.46 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.87 - 8.02 (4H, m) 2-cloro-4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6-rr2-(trifluorometil)fenillsulfonilmetinpirimidina 2-(Trifluorometil)bencenosulfinato de sodio (10.24 g, 44 mole) fue añadido a 2-cloro-4-(yodometil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (13 g, 36.77 mole), en acetonitrilo (500 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada a 80°C durante 3 horas. 2-(trifluorometil)bencenosulfinato de sodio adicional (10.2 g, 44 mole) fue añadido y la reacción calentada a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar y fue concentrada al vacío. El material fue disuelto en etilo acetato (500 mi), y lavado con agua (200 mi). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 0 a 40% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado como un sólido color crema/naranja (9.48 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.18 (3H, d), 3.17 (1H, td), 3.43 (1H, td), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.93 (2H, m), 4.27 (1H, s), 4.68 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.94 (3H, m), 8.08 (1 H, d) Espectro LCEM: MH+ 436; tiempo de retención 2.35 min. 2-(Trifluorometinbencenosulfinato de sodio Sulfito de sodio (3.92 mi, 81.88 mole) fue disuelto en agua y agitado a temperatura ambiente 10 minutos. Bicarbonato de sodio (13.74 g, 163.52 mole) fue añadido y la mezcla agitada a 50°C durante 1 hora. 2-(Trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo cloruro (12.62 mi, 81.76 mole) fue añadido en forma de gotas a la mezcla de reacción la cual fue luego agitada a 50°C durante 18 horas. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y el residuo suspendido en metanol (250 mi) y agitado a temperatura ambiente durante 20 minutos. El sólido fue eliminado por filtración y el filtrado evaporado para dar el material deseado (20.00 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 7.40 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.64 (1H, d), 8.05 (1H, d) La preparación de 2-cloro-4-(yodometil)-6-[(3S)-3- metilmorfolin-4-il]pirimidina fue descrita anteriormente. La preparación de fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4- il]-6-[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonilmetil]pirimidin-2- il]fenil]carbamato es descrita a continuación.
Fenilo N-f4-[4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6-rf2- (trifluorometil)fenin sulfonilmetillpirimidin-2-infenillcarbamato Fenilo cloroformato (0.535 ml, 4.26 mole) fue añadido a 4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[[2- (trifluorometil)fenil]sulfonilmetil]pirimidin-2-il]anilina (1.4 g, 2.84 mole) e hidrógeno carbonato de sodio (0.358 g, 4.26 mole) en dioxano (20 ml) a 5°C bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, luego la mezcla de reacción fue diluida con etilo acetato (200 mil), y lavada con agua (125 ml). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo el cual fue triturado con una mezcla de dietilo éter e isohexano para dar el material deseado como un sólido blanco (1.70 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (3H, d), 3.19 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.47 (1H, s), 4.79 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.23 - 7.31 (3H, m), 7.42 - 7.51 (4H, m), 7.77 - 7.83 (2H, m), 7.87 - 7.92 (2H, m), 8.09 (1H, d), 10.39 (1H, s) Espectro LCEM: MH+ 613, tiempo de retención 2.92 min 4-r4-f(3S)-3-metilmorfolin-4-in-6-rr2-(trifluorometil)fenil1sulfonilmetil]pirimidin— 2— illanilina Bis(tr¡fen¡lfosfina)paladio(ll) cloruro (300 mg, 0.43 mole) fue añadido a 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[[2- (trifluorometil)fenil]sulfonilmetil]pirimidina (1.66 g, 3.81 mole), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1.252 g, 5.71 mole) y carbonato de sodio (10 mi, 20.00 mole) en una mezcla de etanol (6 mi), DMF (10 mi), agua (6 mi) y ID ME (20 mi) a temperatura ambiente. La mezcla resultante fue desgasificada, luego agitada a 95°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, luego fue diluida con etilo acetato (400 mi), y lavada con agua (2 x 200 mi). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 10 a 60% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado como un sólido cristalino color crema (1.40 g). Espectro RMN: H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.19 (3H, d), 3.14 (1H, td), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.04 - 4.11 (1H, m), 4.41 (1H, s), 4.72 (2H, s), 5.51 (2H, s), 6.47 (2H, d), 6.59 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.76 - 7.81 (1H, m), 7.86 - 7.92 (2H, m), 8.07 (1H, d) Espectro LCEM: MH+ 493, tiempo de retención 2.35 min La preparación de 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[[2-(trifluorometil)fenil] sulfonilmetiljpirimidina fue descrita anteriormente. Ejemplo 66: 3-et¡l-1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(terc-butilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fenil]urea Etilamina hidrocloruro (86.4 mg, 1.03 mole) fue añadido a fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(terc-butilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fenil]carbamato (120 mg, 0.23 mole) y trietilamina (0.21 mi, 1.49 mole) en DMF (2 mi). La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante 65 horas. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa usando mezclas polares decrecientes de agua (con 1% NH3) y acetonitrilo como eluentes, para dar el material deseado como un sólido incoloro (79.0 mg). Espectro RMN: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.07 (3H, t), 1.25 (3H, d), 1.39 (9H, s), 3.10 - 3.25 (3H, rn), 3.45 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.69 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.95 - 4.03 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.46 (3H, s), 6.18 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.50 (2H, m), 8.21 (2H, d), 8.68 (1 H, s) Espectro LCEM: MH+ 476, tiempo de retención 2.04 min. Los siguientes compuestos fueron hechos de una forma análoga a partir de fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(terc-butilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fenil]carbamato o fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-terc-butilsulfonilpropan-2-il)pirimidin-2-il]fenil]carbamato y la amina apropiada.
Ejemplo 66a: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, d), 1.39 (9H, s), 1.54 - 1.69 (2H, m), 1.79 - 1.92 (2H, m), 2.15 - 2.27 (2H, m), 3.15 - 3.25 (1H, m), 3.51 (1H, t), 3.66 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, d), 4.10 - 4.22 (2H, m), 4.46 (3H, s), 6.46 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.1 (1H, s) Ejemplo 66b: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.24 - 1.25 (3H, m), 1.39 (9H, s), 2.19 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.45 - 3.56 (1H, m), 3.62 - 3.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.95 - 4.02 (1H, m), 4.08 (2H, q), 4.18 (1H, d), 4.46 (3H, s), 6.17 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.90 (1H, s) Ejemplo 66c: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.41 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.68 (2H, m), 1.15 (9H, s), 1.21 (3H, d), 1.85 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.55 - 2.59 (1H, m), 3.18 (1H, dt), 3.51 (1H, dt), 3.66 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.51 (1H, br, s), 6.44 (1H, d), 6.88 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.27 (2H, d), 8.55 (1H, s) Ejemplo 66d: H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.15 (9H, s), 1.21 (3H, d), 1.58 - 1.68 (2H, m), 1.80 - 1.91 (8H, m), 2.15 - 2.25 (2H, m), 3.12 - 3.23 (1H, m), 3.45 - 3.55 (1H, m), 3.62 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.94 - 4.02 (1H, m), 4.08 - 4.26 (2H, m), 4.51 (1H, br, s), 6.47 (1H, d), 6.88 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.26 (2H, d), 8.58 (1H, s) Ejemplo 66e: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.07 (3H, t), 1.15 (9H, s), 1.21 (3H, d), 1.85 (3H, s), 1.88 (3H, s), 3.10 - 3.24 (3H, m), 3.44 - 3.55 (1H, m), 3.62 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.94 - 4.01 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.51 (1H, br, s), 6.17 (1H, t), 6.88 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.26 (2H, d), 8.67 (1H, s) Ejemplo 66f: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.15 (9H, s), 1.21 (3H, d), 1.85 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.35 (2H, t), 3.13 - 3.23 (3H, m), 3.45 - 3.54 (1H, m), 3.62 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.94 - 4.01 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.52 (1H, br, s), 6.17 (1H, t), 6.88 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.26 (2H, d), 8.91 (1H, s) Ejemplo 66g: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.15 (9H, s), 1.21 (3H, d), 1.85 (3H, s), 1.88 (3H, s), 3.12 - 3.22 (3H, m), 3.43 - 3.54 (3H, m), 3.62 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.95 - 4.01 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.51 (1H, br, s), 4.74 (1H, t), 6.27 (1H, t), 6.88 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.27 (2H, d), 8.82 (1H, s) Ejemplo 66h: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.15 (9H, s), 1.21 (3H, d), 1.85 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.67 (3H, d), 3.14 - 3.23 (1H, m), 3.46 - 3.55 (1H, m), 3.63 - 3.69 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.96 - 4.02 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.52 (1H, br, s), 6.06 - 6.12 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.26 (2H, d), 8.77 (1H, s) Prueba (c): Ejemplo (66c) 0.15 µ?; Ejemplo (66d) 0.16 µ?; Ejemplo (66e) 0.26 µ?; Ejemplo (66f) 0.04 µ?; Ejemplo (66g) 0.3 µ?. La preparación de fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]— 6— (2— tere— butilsulfonilpropan— 2— il)pirimidin— 2— il]fenil]carbamato es descrita a continuación. Fenilo N-r4-r4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-iM-6-(2-terc-butilsulfonilpropan-2-il)pirimidin-2-infen¡ncarbamato Fenilo cloroformato (0.368 mi, 2.93 mole) fue añadido a 4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-terc-butilsulfonilpropan-2-il)pirimidin-2-il]anilina (1.153 g, 2.67 mole) e hidrógeno carbonato de sodio (0.336 g, 4.00 mole) en dioxano (20 mi) a temperatura ambiente. La lechada resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue particionada entre etilo acetato y agua. La solución orgánica fue secada (MgS04), filtrada y concentrada a presión reducida. El residuo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 20%-70% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado como un sólido casi incoloro (1.42 g).
Espectro RMN: H RMN (400.13 MHz, CDCI3) d 1.25 (9H, s), 1.32 (3H, d), 1.95 (3H, s), 1.97 (3H, s), 3.31 (1H, dt), 3.61 (1H, dt), 3.76 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 4.05 (1 H, dd), 4.18 (1H, d), 4.47 (1H, br), 6.88 (1H, s), 7.10 (1H, br, s), 7.20 - 7.27 (3H, m), 7.41 (2H, t), 7.55 (2H, d), 8.43 (2H, d) Espectro LCEM: MH+ 553, tiempo de retención 3.05 min. 4-r4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6-(2-terc-butilsulfonilpropan- 2-il)pirimidin-2-M1anilina Diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(l I) (0.103 g, 0.15 mole) fue añadido a 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-terc-butilsulfonilpropan-2-il)pirimidina (1.10 g, 2.93 mole), 4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0.833 g, 3.80 mole) y carbonato de sodio acuoso 2M (5.27 mi, 10.53 mole) en DMF (6 mi), DME (5 mi), etanol (5 mi) y agua (12.5 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La reacción fue purgada con nitrógeno durante 15 minutos y la mezcla resultante fue agitada a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción fue diluida con etilo acetato y lavada con agua. La solución orgánica fue secada (MgS04), filtrada, y concentrada a presión reducida. El residuo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 25%-100% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado como un sólido amarillo (1.19 g). Espectro RMN: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.24 (9H, s), 1.30 (3H, d), 1.93 (3H, s), 1.95 (3H, s), 3.28 (1H, dt), 3.60 (1H, dt), 3.75 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 3.90 (2H, s), 4.03 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.46 (1H, br), 6.72 (2H, d), 6.79 (1H, s), 8.26 (2H, d) Espectro LCEM: MH+ 433, tiempo de retención 2.42 min. 2-cloro-4-f(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6-(2-terc-butilsulfonilpropan-2-il)pirimidina Terc-butóxido de sodio (0.345 g, 3.59 mole) fue añadido a 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(terc-butilsulfonilmetil)pirimidina (1.250 g, 3.59 mole) en DMF (30 mi) a 0°C bajo nitrógeno. Yodometano (0.224 mi, 3.59 mole) fue añadido y la solución resultante fue agitada a 0°C durante 15 minutos. Terc-butóxido de sodio adicional (0.345 g, 3.59 mole) fue añadido seguido por yodometano (0.224 mi, 3.59 mole) y la solución resultante fue agitada a 0°C durante 1 hora. La reacción fue diluida con DCM (100 mi) y lavada con agua (100 mi) y salmuera (100 mi). La capa orgánica fue secada (MgS0 ), filtrada y el solvente evaporado para dar una goma la cual se cristalizó lentamente. El producto crudo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 0-40% etilo acetato en DCM, para dar el material deseado como un sólido incoloro (1.14 g). Espectro RMN: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.28 (9H, s), 1.30 (3H, d), 1.84 (3H, s), 1.86 (3H, s), 3.27 (1H, dt), 3.54 (1H, dt), 3.69 (1H, dd), 3.79 (1H, d), 3.99 - 4.05 (2H, m), 4.30 (1H, br, s), 6.89 (1 H, s). Espectro LCEM: MH+ 376, 378, tiempo de retención 2.52 min. 2-cloro-4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6-(terc-butilsulfonilmetiD irimidina Una solución de peróxido de hidrógeno (9.48 mi, 107.30 mole) (35% solución acuosa) fue añadida en forma de gotas a una solución agitada de 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(terc-butilsulfanilmetil)pirimidina (9.82 g, 31.1 mole), tungstato dihidrato de sodio (0.205 g, 0.62 mole) y ácido sulfúrico (0.6 mi, 1M, 0.6 mole) en dioxano (80 mi). La mezcla fue calentada a 55°C al aire durante 1 hora. Cuando la reacción se completó, la solución fue diluida con agua y enfriada. Una solución de metabisulfito de sodio (10% p/v) fue añadida para destruir el peróxido remanente. La solución fue extraída con DCM, secada (MgS04) y filtrada para dar el material deseado como una goma casi incolora (9.34 g).
Espectro RMN: 1H RMN (399.9 MHz, CDCI3) d 1.33 (3H, d), 1.44 (9H, s), 3.29 (1H, dt), 3.54 (1H, dt), 3.69 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.13 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.30 (1 H, br, s), 6.71 (1H, s). Espectro LCEM: MH+ 348, 350, tiempo de retención 1.82 min. 2-cloro-4-f(3S)-3-metilmorfolin-4-in-6-(terc-butilsulfanilmetiPpirimidina N-etildiisopropilamina (8.61 mi, 49.78 mole) fue añadida a 2-metil-2-propanetiol (4.21 mi, 37.33 mole), en DMF (55 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos. 2-cloro-4-(yodometil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (11.00 g, 31.11 mole) fue añadida a la mezcla de reacción en una porción. La mezcla fue agitada durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue colocada en un baño de agua a 60°C durante 1.5 horas, luego particionada entre etilo acetato y agua. La capa orgánica fue lavada con agua adicional y luego fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el material deseado como una goma amarilla (10.02 g). Espectro RMN: H RMN (399.9 MHz, CDCI3) d 1.31 (3H, d), 1.34 (9H, s), 3.27 (1H, dt), 3.54 (1H, dt), 3.66 - 3.71 (3H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.07 (2H, m), 4.31 (1H, br, s), 6.56 (1H, s) Espectro LCEM: MH+ 316, 318, tiempo de retención 2.61 min. La preparación de 2-cloro-4-(yodometil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina fue descrita anteriormente. La preparación de fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(terc-butilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fenil]carbamato es descrita a continuación. Fenilo N-r4-r4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-il1-6-(terc-butilsulfonilmetil)pirimidin-2-il1fenillcarbamato Fenilo cloroformato (0.227 mi, 1.81 mole) fue añadido a 4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(terc-butilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]anilina (665 mg, 1.64 mole) e hidrógeno carbonato de sodio (207 mg, 2.47 mole) en dioxano (12 mi). La lechada resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla fue particionada entre etilo acetato y agua. La solución orgánica fue secada (MgS0 ) y concentrada a presión reducida. El residuo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 25%-80% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado como una película seca amarilla (860 mg). Espectro RMN: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.34 (3H, d), 1.44 (9H, s), 3.32 (1H, dt), 3.60 (1H, dt), 3.75 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.34 (2H, s), 4.46 (1H, br), 6.68 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.19 - 7.27 (3H, m), 7.40 (2H, t), 7.53 (2H, d), 8.37 (2H, d) Espectro LCEM: MH+ 525, tiempo de retención 2.69 min. 4-r4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-in-6-(terc-butilsulfonilmetii)pirimidin— 2— il]aninna Diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(l I) (63 mg, 0.09 mole) fue añadido a 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(terc-butilsulfonilmetil)pirimidina (626 mg, 1.8 mole), 4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (513 mg, 2.34 mole) y carbonato de sodio acuoso 2M (3.24 mi, 6.48 mole) en DMF (3.75 mi), DME (5 mi), etanol (5 mi) y agua (12.5 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción fue purgada con nitrógeno durante 15 minutos y la mezcla resultante fue agitada a 80°C durante 16 horas. La mezcla fue particionada entre etilo acetato y agua. La solución orgánica fue secada (MgS04), filtrada, y concentrada a presión reducida. El residuo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 25%-100% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado como un sólido amarillo (681 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.32 (3H, d), 1.43 (9H, s), 3.30 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.74 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.89 (2H, s), 4.03 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.31 (2H, d), 4.44 (1H, br), 6.61 (1H, s), 6.71 (2H, d), 8.21 (2H, d) Espectro LCEM: MH+ 405, tiempo de retención 1.98 min. La preparación de 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(terc-butilsulfonilmetil) pirimidina fue descrita anteriormente. Ejemplo 67: 1-[4-[4-[(3,5-difluorofenil)sulfonilmetil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimid¡n-2-il]fenil]-3-etil-urea Fenilo N-[4-[4-[(3,5-difluorofenil)sulfonilmetil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato (120 mg, 0.207 mole) fue añadido a una mezcla de etilamina hidrocloruro (86 mg, 1.03 mole) y trietilamina (0.2 mi, 1.49 mole) en DMF (1.5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante 65 horas. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa usando mezclas polares decrecientes de agua (con 1% amoniaco) y acetonitrilo como eluentes, para dar el material deseado como un sólido incoloro (19.0 mg). Espectro RMN: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.07 (3H, t), 1.22 (3H, d), 3.09 - 3.3 (3H, m), 3.44 - 3.3 (1H, m), 3.61 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.94 - 4.01 (1H, m), 4.09 - 4.18 (1H, m), 4.41 (1H, br, s), 4.87 (2H, s), 6.16 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.58 - 7.64 (2H, m), 7.72 - 7.83 (3H, m), 8.65 (1H, s). Espectro LCEM: MH+ 532, tiempo de retención 2.29 min. Los siguientes compuestos fueron hechos de una forma análoga a partir de fenilo N-[4-[4-[(3,5-difluorofenil)sulfonilmetil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato o fenilo N-[4-[4-[2-(3,5-difluorofenil)sulfonilpropan-2-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato y la amina apropiada.
Ejemplo 67a: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (3H, d), 1.56 - 1.70 (2H, m), 1.80 - 1.94 (2H, m), 2.15 - 2.27 (2H, m), 3.14 - 3.24 (1H, m), 3.44 - 3.53 (1H, m), 3.61 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95 - 4.02 (1H, m), 4.08 - 4.20 (2H, m), 4.41 (1H, br, s), 4.87 (2H, s), 6.46 (1H, d), 6.71 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.59 - 7.64 (2H, m), 7.72 - 7.83 (3H, m), 8.55 (1H, s). Ejemplo 67b: H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (3H, d), 2.19 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.14 - 3.23 (3H, m), 3.44 - 3.54 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.94 - 4.00 (1H, m), 4.06 - 4.14 (1H, m), 4.41 (1H, br, s), 4.87 (2H, s), 6.16 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.58 - 7.64 (2H, m), 7.74 - 7.83 (3H, m), 8.88 (1H, s). Ejemplo 67c: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.39 - 0.45 (2H, m), 0.62 - 0.69 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.82 (6H, s), 2.54 - 2.60 (1H, m), 3.13 - 3.22 (1H, m), 3.46 - 3.54 (1H, m), 3.62 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.95 - 4.00 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.59 (1H, br, s), 6.43 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.16 - 7.23 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.60 - 7.67 (1H, m), 7.84 (2H, d), 8.53 (1H, s). Ejemplo 67d: H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (3H, d), 1.56 - 1.69 (2H, m), 1.78 - 1.92 (8H, m), 2.17 - 2.26 (2H, m), 3.12 - 3.22 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.61 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.95 - 4.02 (1H, m), 4.10 - 4.22 (2H, m), 4.59 (1H, br, s), 6.46 (1H, d), 6.71 (1H, s), 7.15 - 7.23 (2H, m), 7.38 (2H, d), 7.60 - 7.68 (1H, m), 7.84 (2H, d), 8.55 (1H, s). Ejemplo 67e: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.08 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.83 (6H, s), 3.09 - 3.22 (3H, m), 3.50 (1H, t), 3.66 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, d), 4.19 (1H, d), 4.60 (1H, br, s), 6.16 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.21 (2H, s), 7.41 (2H, d), 7.59 - 7.69 (1H, m), 7.84 (2H, d), 8.65 (1H, s). Ejemplo 67f: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (3H, d), 1.80 - 1.83 (6H, m), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.12 - 3.23 (3H, m), 3.44 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.94 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.59 (1H, br, s), 6.15 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.15 - 7.23 (2H, m), 7.39 (2H, d), 7.59 - 7.66 (1H, m), 7.84 (2H, d), 8.86 (1H, s). Ejemplo 67g: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (3H, d), 1.80 - 1.83 (6H, m), 3.12 - 3.23 (3H, m), 3.40 - 3.53 (3H, m), 3.62 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.59 (1H, br, s), 4.73 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.16 - 7.23 (2H, m), 7.39 (2H, d), 7.59 - 7.66 (1H, m), 7.84 (2H, d), 8.78 (1H, s). Ejemplo 67h: 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (3H, d), 1.82 (6H, s), 2.66 (3H, d), 3.12 - 3.22 (1H, m), 3.44 - 3.54 (1H, m), 3.60 - 3.68 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.93 - 4.00 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.58 (1H, br, s), 6.03 - 6.09 (1H, nn), 6.70 (1H, s), 7.14 - 7.23 (2H, m), 7.40 (2H, d), 7.63 (1H, t), 7.83 (2H, d), 8.71 (1H, s). La preparación de fenilo N-[4-[4-[2-(3,5-difluorofenil)sulfonilpropan-2-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato es descrita a continuación. Fenilo N-r4-f4-f2-(3.5-difluorofeninsulfonilpropan-2-il1-6-f(3S)-3-metilmorfolin-4-inpirimidin-2-illfenincarbamato Fenilo cloroformato (0.413 mi, 3.29 mole) fue añadido a 4- [4-[2-(3,5-difluorofenil)sulfonilpropan-2-il]-6-[(3S)-3- metil morfol i n— 4— il]pi rimidin— 2— il]anilina (1.46 g, 2.99 mole) e hidrógeno carbonato de sodio (0.377 g, 4.48 mole) en dioxano (25 mi). La lechada resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla fue particionada entre etilo acetato y agua. La solución orgánica fue secada (MgS04), filtrada, y concentrada a presión reducida. El residuo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 25%-80% etilo acetato en isohexano, para dar una goma incolora. Este material fue triturado con dietilo éter para dar el material deseado como un sólido cristalino incoloro (1.808 g). Espectro RMN: 1H RMN (399.9 MHz, CDCI3) d 1.36 (3H, d), 1.89 (6H, s), 3.34 (1H, dt), 3.63 (1H, dt), 3.79 (1H, dd), 3.86 (1H, d), 4.08 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.48 - 4.58 (1H, m), 6.66 (1H, s), 6.88 - 6.95 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.08 - 7.13 (2H, m), 7.19 - 7.28 (3H, m), 7.38 - 7.44 (4H, m), 7.98 (2H, d). Espectro LCEM: MH+ 609, tiempo de retención 3.26 min. 4-r4-r2-(3.5-difluorofeninsulfonilpropan-2-ill-6-l(3S)-3-metilmorfolin-4-illpirimidin-2-iHanilina Una corriente de nitrógeno fue pasada a través de una mezcla de 2-cloro-4-[2-(3,5-difluorofenil)sulfonHpropan-2-il]-6- [(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (1.4 g, 3.24 mole), 4- (4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0.923 g, 4.21 mole) y carbonato de sodio acuoso 2M (5.83 mi, 11.67 mole) en DMF (6 mi), DME (5 mi), etanol (5 mi) y agua (12.5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue tratada con diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.114 g, 0.16 mole) y fue agitada a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con etilo acetato y lavada con agua. La solución orgánica fue secada (MgS04) y concentrada a presión reducida. El residuo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 25%-6()% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado como un sólido amarillo pálido (1.496 g). Espectro RMN: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.34 (3H, d), 1.88 (6H, s), 3.32 (1H, dt), 3.63 (1H, dt), 3.77 (1H, dd), 3.82 (1H, s), 3.86 (2H, s), 4.05 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.46 - 4.54 (1H, m), 6.57 - 6.62 (3H, m), 6.88 - 6.93 (1H, m), 7.08 - 7.12 (2H, m), 7.82 (2H, d). Espectro LCEM: MH+ 489, tiempo de retención 2.77 min. 2-cloro-4-r2-(3.5-difluorofeninsulfonilpropan-2-in-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-inpirimidina Terc-butóxido de sodio (0.336 g, 3.49 mole) fue añadido a 2-cloro-4-[(3,5-difluorofenil)sulfonilmetil]-6-[(3S)-3- metilmorfolin— 4— il]pirimidina (1.41 g, 3.49 mole) en DMF (30 mi) a 0°C bajo nitrógeno. Yodometano (0.217 mi, 3.49 mole) fue añadido y la solución resultante fue agitada a 0°C durante 15 minutos. Terc-butóxido de sodio (0.336 g, 3.49 mole) fue añadido seguido por yodometano (0.217 mi, 3.49 mole) y la solución resultante fue agitada a 0°C durante 1 hora. La reacción fue vertida en agua (100 mi). El precipitado resultante fue aislado por filtración y secado al vacío, para dar el producto deseado como un sólido incoloro (1.434 g). Espectro RMN: 1H RMN (399.9 MHz, CDCI3) d 1.34 (3H, d), 1.77 (6H, s), 3.32 (1H, dt), 3.58 (1H, dt), 3.72 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.97 - 4.05 (2H, m), 4.36 (1H, br, s), 6.69 (1H, s), 7.07 - 7.16 (3H, m). Espectro LCEM: MH+ 432, 434, tiempo de retención 2.78 min. 2-cloro-4-f(3.5-difluorofenil)sulfonilmetil1-6-f(3S)-3-metilmorfolin-4-inpirimidina Una solución de tungstato dihidrato de sodio (199 mg, 0.60 mole) en agua (2 mi) fue añadida a una solución agitada de 2-cloro-4-[(3,5-difluorofenil)sulfanilmetil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (11.23 g, 30.2 mole) y ácido sulfúrico 2M (0.302 mi, 0.60 mole) en dioxano (40 mi). Peróxido de hidrógeno (3.22 mi, 104.19 mole) fue añadido y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente toda la noche. Un precipitado fue recogido por filtración y secado al vacío. El filtrado fue particionado entre etilo acetato y agua. La solución orgánica fue secada (MgS04) y concentrada a presión reducida. El residuo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 5% - 20% etilo acetato en DCM, y el producto obtenido combinado con el material precipitado para dar el material deseado como un sólido casi incoloro (11.27 g). Espectro RMN: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.34 (3H, s), 3.31 (1H, dt), 3.56 (1H, dt), 3.71 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 3.98 - 4.10 (2H, m), 4.31 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.12 (1H, tt), 7.30 - 7.36 (2H, m). Espectro LCEM: MH+ 404,406, tiempo de retención 2.32 min. 2-cloro-4-r(3.5-difluorofen¡nsulfanilmetill-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-illpirimidina DIPEA (8.07 mi, 46.67 mole) fue añadida a 3,5-difluorobencenotiol (5.00 g, 34.22 mole), en DMF (55 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos. 2-cloro-4- (yodometil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (11.00 g, 31.11 mole) fue añadida a la mezcla de reacción en una porción.
La mezcla fue agitada durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue calentada en un baño de agua a 60°C durante 1.5 horas antes de ser particionada entre etilo acetato y agua. La solución orgánica fue lavada con agua adicional, secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el material deseado como una goma (12.24 g). Espectro RMN: 1H RMN (399.9 MHz, CDCI3) d 1.27 (3H, d), 3.24 (1H, dt), 3.52 (1H, dt), 3.66 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.96 - 4.04 (4H, m), 4.21 (1H, br, s), 6.41 (1H, s), 6.59 - 6.66 (1H, m), 6.80 - 6.86 (2H, m). Espectro LCEM: MH+ 372,374, tiempo de retención 2.66 min. La preparación de 2— cloro-4-(yodometil)— 6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina fue descrita anteriormente. La preparación de fenilo N-[4-[4-[(3,5-difluorofenil)sulfonilmetil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato es descrita a continuación. Fenilo N-r4-f4-r(3.5-difluorofeninsulfonilmetill-6-f (3S)-3-metilmorfolin-4-inpirimidin-2-illfenil1carbamato Fenilo cloroformato (0.208 mi, 1.66 mole) fue añadido a [4-[(3,5-difluorofenil)sulfonilmetil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]anilina (693 mg, 1.50 mole) e hidróg carbonato de sodio (190 mg, 2.26 mole) en dioxano (10 mi). La lechada resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla fue particionada entre etilo acetato y agua. La solución orgánica fue secada (MgS04) y concentrada a presión reducida. El residuo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 25%-80% etilo acetato en isohexano, para dar el producto deseado como una película seca amarilla (827 mg). Espectro RMN: 1H RMN (399.9 MHz, CDCI3) d 1.35 (3H, d), 3.33 (1H, dt), 3.61 (1H, dt), 3.76 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 4.16 (1H, d), 4.38 - 4.48 (3H, m), 6.48 (1H, s), 6.98 - 7.08 (2H, m), 7.19 - 7.28 (4H, m), 7.32 - 7.47 (5H, m), 8.02 (2H, d). Espectro LCEM: MH+ 581, tiempo de retención 2.91 min. 4-r4-í(3.5-difluorofenil)sulfonilmetill-6-f(3S)-3-metilmorfolin-4-illpirimidin— 2— illanilina Una corriente de nitrógeno fue pasada a través de 2-cloro-4-[(3,5-difluorofenil) sulfonilmetil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (0.727 g, 1.8 mole), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0.513 g, 2.34 mole) y carbonato de sodio acuoso 2M (3.24 mi, 6.48 mole) en DMF (3.75 mi), DME (5 mi), etanol (5 mi) y agua (12.5 mi) durante 15 minutos. La mezcla de reacción fue tratada con diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.063 g, 0.09 mole) y la mezcla fue agitada a 80°C durante 16 horas. La mezcla fue particionada entre etilo acetato y agua. La solución orgánica fue secada (MgS04) y concentrada a presión reducida. El residuo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 25%-60% etilo acetato en isohexano, para dar el producto deseado como un sólido amarillo (0.735 g). Espectro RMN: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.33 (3H, t), 3.31 (1H, dt), 3.60 (1H, dt), 3.75 (1H, dd), 3.80 - 3.93 (3H, m), 4.01 - 4.08 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.40 (3H, s), 6.40 (1H, s), 6.62 (2H, d), 7.01 (1H, tt), 7.32 - 7.38 (2H, m), 7.85 (2H, d). Espectro LCEM: MH+ 461, tiempo de retención 2.46 min. La preparación de 2-cloro-4-[(3,5-difluorofenil)sulfonilmetil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina fue descrita anteriormente. Ejemplo 68: 1-[4-[4-(2-ciclohexilsulfonilpropan-2-il)-6-[(3S)-3-metilmorfol i n-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-ciclopropi l-urea A una solución de ciclopropilamina (53 mg, 0.93 mole) en DMF (2 mi) fue añadida trietilamina (0.09 mi, 0.64 mole) seguido por fenilo N-[4-[4-(2-ciclohexilsulfonilpropan-2-il)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato (118 mg, 0.20 mole). La mezcla resultante fue calentada hasta 50°C y agitada durante 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada y diluida con DMF adicional (1 mi) antes de purificar la mezcla de reacción cruda por HPLC preparativa, usando mezclas polares decrecientes de agua (con 1% solución de amoniaco ac.) y acetonitrilo como eluentes, para dar el material deseado como un sólido blanco (75 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.00 - 1.19 (3H, m), 1.22 (3H, d), 1.24 - 1.37 (2H, m), 1.47 - 1.53 (1H, m), 1.64 - 1.82 (1 OH, m), 2.53 - 2.59 (1H, m), 3.20 (1H, td), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.71 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.56 - 4.62 (1H, m), 6.44 (1H, d), 6.75 (1 H, s), 7.52 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.55 (1H, s). Espectro LCEM: MH+ 542, tiempo de retención 2.37 min. Los siguientes compuestos fueron hechos de una forma análoga a partir de fenilo N-[4-[4-(2-ciclohexilsulfonilpropan-2-il)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato o fenilo N-[4-[4-(ciclohexilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimid¡n-2-il]fenil]carbamato y la amina apropiada.
Tiempo de Ejemplo Estructura Nombre LCEM retención MH + (min) 68a 3-ciclobutil-1-[4-[4- 556 2.59 (2- ciclohexilsulfonilprop an-2-M)-6-[(3S)-3- metilmorfolin-4- ¡l]pir¡m¡din-2- il]fenil]urea Tiempo LCMS de Ejemplo Estructura Nombre MH + retención (min) 68e 1-[4-[4-(2- 516 2.19 ciclohexilsulfonilp ropan-2-il)-6- [(3S)-3- T (l N metílmorfolin-4- il]pirim¡din— 2 — ¡l]fenil]-3-metil- urea 68f 3— ciclobutil— 1 — 529 2.57 [4-[4- (ciclohexilsulfonil metil)-6-[(3S)-3- metilmorfolin-4- il]p¡rimidin-2- il]fenil]urea 68g 3-[4-[4- 503 2.32 (ciclohexilsulfonil metil)-6-[(3S)-3- metilmorfolin-4- ¡l]p¡rimidin-2- il]fen¡l] — 1 — etil — urea 68h 1-[4-[4- 545 2.25 (ciclohexilsulfonil metil)-6-[(3S)-3- n °- metilmorfolin-4- ¡IJpirimidin— 2 — il]fenil]-3-(2- d¡metilaminoetil)u rea Ejemplo 68a: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.02 - 1.18 (3H, m), 1.22 (3H, d), 1.25 - 1.35 (2H, m), 1.47 - 1.53 (1H, m), 1.57 - 1.91 (14H, m), 2.18 - 2.25 (2H, m), 3.20 (1H, td), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.11 - 4.26 (2H, m), 4.55 - 4.61 (1H, m), 6.48 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.58 (1H, s). Ejemplo 68b: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.99 - 1.17 (6H, m), 1.22 (3H, d), 1.25 - 1.36 (2H, m), 1.47 - 1.53 (1H, m), 1.64 - 1.84 (10H, m), 3.10 - 3.16 (2H, m), 3.20 (1H, td), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.71 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.55 - 4.62 (1H, m), 6.17 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.68 (1H, s). Ejemplo 68c: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.99 - 1.19 (3H, m), 1.22 (3H, d), 1.25 - 1.37 (2H, m), 1.48 - 1.53 (1H, m), 1.64 - 1.84 (10H, m), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.17 - 3.24 (3H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.56 - 4.62 (1H, m), 6.17 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.91 (1H, s). Ejemplo 68d: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.99 - 1.18 (3H, m), 1.22 (3H, d), 1.25 - 1.37 (2H, m), 1.47 - 1.53 (1H, m), 1.63 - 1.84 (10H, m), 3.16 - 3.24 (3H, m), 3.44 - 3.53 (3H, m), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.56 - 4.63 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.82 (1H, s). Ejemplo 68e: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.00 - 1.18 (3H, m), 1.22 (3H, d), 1.25 - 1.36 (2H, m), 1.47 - 1.52 (1H, m), 1.64 - 1.84 (10H, m), 2.66 (3H, d), 3.20 (1H, td), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.71 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.56 - 4.61 (1H, m), 6.08 (1H, q), 6.75 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.76 (1H, s). Ejemplo 68f: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.18 - 1.31 (6H, m), 1.41 - 1.49 (2H, m), 1.57 - 1.69 (3H, m), 1.82 - 1.92 (4H, m), 2.18 - 2.28 (4H, m), 3.22 (1H, td), 3.34 (1H, tt), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, dd), 4.09 - 4.22 (2H, m), 4.40 - 4.51 (3H, m), 6.48 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.58 (1H, s). Ejemplo 68g: H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.07 (3H, t), 1.15 - 1.33 (6H, m), 1.39 - 1.50 (2H, m), 1.65 - 1.71 (1H, m), 1.86 - 1.92 (2H, m), 2.21 - 2.28 (2H, m), 3.09 - 3.16 (2H, m), 3.22 (1H, td), 3.34 (1H, tt), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, dd), 4.13 - 4.21 (1H, m), 4.40 - 4.51 (3H, m), 6.18 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.68 (1H, s). Ejemplo 68h: H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.16 - 1.33 (6H, m), 1.39 - 1.50 (2H, m), 1.65 - 1.71 (1H, m), 1.86 - 1.92 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.21 - 2.27 (2H, m), 2.34 (2H, t), 3.17 - 3.26 (3H, m), 3.34 (1H, tt), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, dd), 4.14 - 4.21 (1H, m), 4.40 - 4.51 (3H, m), 6.18 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.90 (1H, s). La preparación de fenilo N-[4-[4-(2- c¡clohexilsulfonilpropan-2-¡l)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato es descrita a continuación. Fenilo N-r4-f4-(2-ciclohexilsulfonilpropan-2-il)-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-illpirimidin-2-il1fenillcarbamato A una solución de 4-[4-(2-ciclohexilsulfonilpropan-2-il)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]anilina (1.1 g, 2.40 mole) en ,4-dioxano (12 mi) fue añadido bicarbonato de sodio (0.302 g, 3.60 mole). Fenilo cloroformato (0.316 mi, 2.52 mole) fue luego añadido en forma de gotas y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante fue evaporada hasta secarse y el residuo particionado entre agua (10 mi) y DCM (10 mi). La capa orgánica fue separada y evaporada hasta secarse. El residuo fue triturado con dietilo éter para dar el material deseado como un sólido (1.328 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.99 - 1.18 (3H, m), 1.20 - 1.37 (5H, m), 1.46 - 1.52 (1H, m), 1.63 - 1.83 (10H, m), 3.21 (1H, td), 3.51 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.69 - 3.79 (3H, m), 3.98 (1H, dd), 4.21 - 4.28 (1H, m), 4.56 - 4.64 (1H, m), 7.24 - 7.30 (3H, m), 7.45 (2H, t), 7.65 (2H, d), 8.36 (2H, d), 10.43 (1H, s). Espectro LCEM: MH+ 579, tiempo de retención 3.11 min. -í4-(2-ciclohexilsulfonilpropan-2-il)-6-f(3S)-3-metilmorfolin- -illpirimidin-2-illanilina Una mezcla de 2-cloro-4-(2-ciclohexilsulfonilpropan-2-il)-6-[(3S)-3-met¡lmorfolin-4-il]pir¡mid¡na (1.18 g, 2.94 mole), solución acuosa 2M de carbonato de sodio (5.5 mi, 11.00 mole) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0.907 g, 4.14 mole) en una mezcla de DMF (5 mi), agua (12.50 mi), etanol (5.00 mi) y DME (5.00 mi) fue purgada con nitrógeno durante 10 minutos antes de ser tratada con bis(trifenilfosfina)paladio(l I) cloruro (0.111 g, 0.16 mole). La mezcla agitada fue calentada hasta 80°C y agitada bajo nitrógeno durante 2.5 horas. La mezcla de reacción fue enfriada y tratada con etilo acetato (50 mi) y agua (50 mi). La capa orgánica fue separada y la acuosa extraída nuevamente con etilo acetato (2 x 30 mi). Los productos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados (MgS0 ) y evaporados para proporcionar el producto crudo, el cual fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 25 a 75% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado (1.130 g). Espectro RMN: H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.99 - 1.23 (6H, m), 1.25 - 1.36 (2H, m), 1.47 - 1.53 (1H, m), 1.65 - 1.83 (10H, m), 3.18 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.73 - 3.81 (2H, m), 3.97 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.52 - 4.58 (1H, m), 5.54 - 5.57 (2H, m), 6.62 (2H, d), 6.64 (1H, s), 8.08 (2H, d). Espectro LCEM: MH+ 459, tiempo de retención 2.56 min. 2-cloro-4-(2-ciclohexilsulfonilpropan-2-¡n-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-¡Hpirimidina Una solución enfriada (baño de hielo/agua) de 2-cloro-4-(ciclohexilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (1.26 g, 3.37 mole) en DMF (16 mi) fue tratada con terc-butóxido de sodio (0.324 g, 3.37 mole). La mezcla fue agitada a 0°C durante 5 minutos. Yodometano (0.210 mi, 3.37 mole) fue luego añadido y la mezcla agitada a 0°C durante unos 10 minutos adicionales. Terc-butóxido de sodio adicional (0.324 g, 3.37 mole) fue luego añadido y la agitación se continuó durante unos 5 minutos adicionales antes de la adición de más yodometano (0.210 mi, 3.37 mole). La mezcla resultante fue agitada a 0°C durante unos 15 minutos adicionales. El baño de enfriamiento fue luego eliminado y la reacción se dejó calentar, con agitación hasta temperatura ambiente. Agua (75 mi) fue añadida a la mezcla de reacción y el precipitado resultante recogido por filtración por succión, lavado con más agua (40 mi) y secado para proporcionar el material deseado (1.180 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.04 - 1.15 (1H, m), 1.19 - 1.37 (7H, m), 1.54 - 1.60 (1H, m), 1.69 (6H, s), 1.70 - 1.80 (4H, m), 3.17 - 3.25 (1H, m), 3.45 (1H, td), 3.52 - 3.62 (2H, m), 3.72 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.07 (1H, d), 4.39 - 4.48 (1H, m), 6.89 (1H, s). Espectro LCEM: MH+ 402, tiempo de retención 2.72 min. 2-cloro-4-(ciclohexilsulfonilmetil)-6-í(3S)-3-metilmorfolin-4-illpirimidina A una solución enfriada (baño de hielo/agua) de 2,4-dicloro-6-(ciclohexilsulfonilmetil) pirimidina (1.65 g, 5.34 mole) en DCM (25 mi) fue añadida trietilamina (0.820 mi, 5.88 mole). La solución resultante fue tratada, en forma de gotas durante 8 minutos, con una solución de (3S)-3-metilmorfolina (609 mg, 6.02 mole) en DCM (5 mi). La mezcla fue agitada a 6°C durante 30 minutos. El baño de enfriamiento fue luego retirado y ia mezcla de reacción se dejó agitar toda la noche. Agua (25 mi) fue luego añadida y la mezcla de reacción agitada durante 5 minutos. La capa orgánica fue luego separada, secada (MgS04) y evaporada para dar un aceite marrón crudo, el cual fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 25 a 75% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado (1.440 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.15 - 1.45 (8H, m), 1.63 - 1.68 (1H, m), 1.81 - 1.87 (2H, nn), 2.11 - 2.17 (2H, m), 3.15 - 3.25 (2H, m), 3.45 (1H, td), 3.60 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.92 - 4.01 (2H, m), 4.30 (1H, br s), 4.39 (2H, s), 6.90 (1H, s). Espectro LCEM: MH+ 374, tiempo de retención 2.24 min. 2,4-dicloro-6-(ciclohexilsulfonilmetil)pirimidina A una solución agitada de 2 ,4-dicloro-6-(ciclohexilsulfanilmetil)pirimidina (1.53 g, 5.52 mole) en DCM (28 mi) fue añadido, en forma de porciones, ácido 3-cloroperoxibenzoico (3.09 g, 13.80 mole) durante un período de 20 minutos bajo nitrógeno, de manera de controlar la temperatura por debajo de 28°C. La suspensión resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, luego solución de hidrógeno carbonato de sodio saturada acuosa (40 mi) fue añadida y la mezcla de reacción agitada durante 5 minutos. La capa orgánica fue luego separada, secada (MgSC)4) y evaporada hasta secarse. El sólido resultante fue redisuelto en DCM (40 mi) y solución de hidrógeno carbonato de sodio saturada acuosa (40 mi) añadida. La mezcla fue agitada durante 15 minutos antes de separar la capa orgánica, secar (sobre MgS04) y evaporar para proporcionar el material deseado (1.650 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.12 - 1.46 (5H, m), 1.61 - 1.69 (1H, m), 1.80 - 1.88 (2H, rn), 2.10 - 2.17 (2H, m), 3.22 (1H, tt), 4.73 (2H, s), 7.85 (1H, s). Espectro LCEM: M-H- 307, tiempo de retención 2.26 min. 2,4-dicloro-6-(ciclohexilsulfanilmetil)pirimidina Una suspensión de 6-(ciclohexilsulfanilmetil)-1 H-pirimidina-2,4-diona (3.6 g, 14.98 mole) en oxicloruro de fósforo (15 mi, 160.93 mole) fue calentada hasta 100°C, durante un período de 15 minutos. La solución naranja oscura resultante fue agitada a 100°C durante 7 horas. La mezcla de reacción fue luego enfriada antes de evaporarse hasta obtener un aceite marrón viscoso el cual fue particionado entre DCM (20 mi) y agua helada (20 mi). Hidrógeno carbonato de sodio sólido fue luego añadido cuidadosamente y en forma de porciones, durante 30 minutos de manera de controlar la efervescencia. Alícuotas adicionales de agua (30 mi) y DCM fueron añadidas durante la adición. Una vez que la efervescencia había cesado y el pH había sido ajustado a 8, la mezcla fue transferida a un embudo de separación y la capa orgánica separada. La capa acuosa fue extraída nuevamente con DCM (2 x 50 mi) y las capas orgánicas combinadas lavadas con salmuera (100 mi), secadas (MgS04) y evaporadas para proporcionar el producto crudo, el cual fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 10 a 40% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado (1.60 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.18 - 1.31 (5H, m), 1.51 - 1.58 (1H, m), 1.63 - 1.71 (2H, m), 1.86 - 1.93 (2H, m), 2.70 - 2.77 (1H, m), 3.85 (2H, s), 7.81 (1H, s). Espectro LCEM: M-H- 275, tiempo de retención 3.04 min. 6-(ciclohexilsulfanilmetil)-1 Hr-pirimidina-2 ,4-diona Una solución de ciclohexanotiol (10 mi, 81.74 mole) en DMF (150 mi) fue tratada con 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (14 mi, 93.80 mole). La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos. 6-(clorometil)pirimidina-2,4(1 H,3H)-diona (10 g, 62.28 mole) fue luego añadida, en forma de porciones, durante un período de 30 minutos, bajo nitrógeno, de manera de mantener la temperatura interna por debajo de 35°C. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción fue luego evaporada hasta secarse y el residuo fue particionado entre DCM (100 mi) y agua (150 mi). Al mezclar se formó un precipitado, este fue eliminado por filtración por succión, y secado al vacío, a 55°C durante 2 horas para proporcionar el material deseado (6.45 g). Material deseado adicional (3.62 g) fue obtenido ajustando el filtrado a pH2 por la adición en forma de gotas de ácido clorhídrico 2M y eliminando el precipitado, lavando el precipitado con agua (100 mi) y secándolo en un horno de vacío. Espectro RMN: H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.16 - 1.34 (5H, m), 1.51 - 1.58 (1H, m), 1.63 - 1.72 (2H, m), 1.87 - 1.96 (2H, m), 2.65 - 2.72 (1H, m), 3.41 (2H, s), 5.49 (1H, s), 10.75 - 10.96 (2H, m). Espectro LCEM: MH+ 241, tiempo de retención 0.99 min. La preparación de fenilo N-[4-[4-(ciclohexilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato es descrita a continuación. Fenilo N-r4-f4-(ciclohexilsulfonilmetil)-6-f(3S)-3-metilmorfolin-4-illpirimidin-2-¡nfeniHcarbamato Bicarbonato de sodio (113 mg, 1.35 mole) fue añadido a una solución de 4-[4-(ciclohexilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin— 4— il]pirimidin— 2— il]anilina (370 mg. 0.86 mole) en 1,4-dioxano (5 mi). Fenilo cloroformato (0.124 mi, 0.99 mole) fue añadido en forma de gotas y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla resultante fue evaporada hasta secarse y el residuo particionado entre DCM (5 mi) y agua (5 mi). La capa orgánica fue separada y evaporada hasta secarse. El residuo crudo fue triturado con dietilo éter para dar el material deseado (429 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.16 - 1.33 (6H, m), 1.40 - 1.50 (2H, m), 1.64 - 1.70 (1H, m), 1.85 - 1.92 (2H, m), 2.21 - 2.28 (2H, m), 3.19 - 3.36 (2H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, dd), 4.16 - 4.23 (1H, m), 4.43 - 4.52 (3H, m), 6.81 (1H, s), 7.24 - 7.30 (3H, m), 7.43 - 7.47 (2H, m), 7.63 (2H, d), 8.30 (2H, d), 10.44 (1H, s). Espectro LCEM: MH+ 551, tiempo de retención 2.88 min. 4-f4-(ciclohexilsulfon¡lmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-iMpirimidin— 2— inanilina Una mezcla de 2-cloro-4-(ciclohexilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (437 mg, 1.17 mole), 4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (381 mg, 1.74 mole) y solución acuosa 2M de carbonato de sodio (0.60 mi, 1.20 mole) en una mezcla de DMF (2 mi), etanol (2 mi), agua (5 mi) y DME (2 mi) fue purgada con nitrógeno durante 5 minutos antes de la adición de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) cloruro (41.0 mg, 0.06 mole). La mezcla de reacción fue calentada hasta 80°C, bajo nitrógeno, y agitada durante 3.5 horas. La mezcla de reacción fue enfriada y particionada entre etilo acetato (25 mi) y agua (30 mi). La capa orgánica fue separada y la acuosa reextraída con etilo acetato (2 x 25 mi). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera saturada (50 mi), secados (MgS04), filtrados y evaporados para proporcionar el producto crudo, el cual fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 25 a 75% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado (402 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.16 - 1.32 (6H, m), 1.38 - 1.50 (2H, m), 1.64 - 1.70 (1H, m), 1.85 - 1.92 (2H, m), 2.20 - 2.27 (2H, m), 3.19 (1H, td), 3.31 - 3.40 (1H, m), 3.48 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.10 - 4.18 (1H, m), 4.38 (2H, s), 4.40 - 4.48 (1H, m), 5.57 (2H, s), 6.61 (2H, d), 6.66 (1H, s), 8.04 (2H, d). Espectro LCEM: MH+ 431, tiempo de retención 2.33 min. La preparación de 2-cloro-4-(ciclohexilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3- metilmorfolin-4-il]pirimidina fue descrita anteriormente. Ejemplo 69: 3-c¡clopropil-1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[2-[(4- metil-1,3-tiazol-2-il)sulfonil]propan-2-il]pirimid¡n-2- il]fenil]urea A ciclopropilamina (53 mg, 0.93 mole) fue añadida una solución de fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[2-[(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)sulfonil]propan-2-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato (54 mg, 0.09 mole) en DMA (2 mi) y trietilamina (0.045 mi, 0.32 mole). La mezcla resultante fue calentada hasta 50°C durante 16 horas. La mezcla de reacción fue enfriada y vertida en agua (30 mi). El precipitado resultante fue recogido por filtración por succión y secado por succión para proporcionar el producto crudo, el cual fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 25 a 75% etilo acetato en isohexano. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas hasta secarse, trituradas con isohexano/dietilo éter y secadas al vacío, a 50°C, durante 1 hora para proporcionar el material deseado como un sólido blanco (38 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.21 (3H, d), 1.92 (6H, s), 2.42 (3H, s), 2.53 - 2.59 (1H, m), 3.16 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.13 - 4.20 (1H, m), 4.52 - 4.58 (1H, m), 6.40 - 6.42 (1H, m), 6.69 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.68 (1H, d), 7.87 (2H, d), 8.51 (1H, s) Espectro LCEM: MH+ 557, tiempo de retención 2.33 min. Los siguientes compuestos fueron hechos de una forma análoga a partir de fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[2-[(4-metil-1 ,3— tiazol— 2— il)sulfonil]propan— 2— il]pir¡midin— 2— il]fenil]carbamato o fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(4-metil-1 , 3— tiazol— 2— il)sulfonilmetil]pirimidin— 2 — ¡l]fenil]carbamato y la amina apropiada.
Tiempo LCMS de Ejemplo Estructura Nombre MH + retención (min) 69a 3-ciclobutil-1-[4- 571 2.53 [4-[(3S)-3- metilmorfolin-4- il]-6-[2-[(4- metil-1 ,3-tiazol- 2- il)sulfonil]propan- 2 — ¡l]pirimidin— 2 — il]fenil]urea 69b 3-etil-1-[4-[4- 545 2.3 [(3S)-3- metilmorfolin-4- il]-6-[2-[(4- metil-1 ,3-tiazol- 2- il)sulfonil]propan- 2— il]pirimidin— 2— il]fenil]urea Tiempo LCMS de Ejemplo Estructura Nombre MH + retención (min) 69f 3— ciclobutil— 1 — [4— 543 2.28 [4-[(3S)-3- metilmorfolin-4- il]-6-[(4-metil- 1 ,3-tiazol-2- il)sulfonilmetil]piri midin-2- il]fenil]urea 69g 3-etil-1-[4-[4- 517 2.04 [(3S)-3- metilmorfolin-4- ¡l]-6-[(4-metil- 1 ,3-tiazol-2- ¡l)sulfonilmetil]pir¡ midin-2- ¡l]fenil]urea 69h 3-(2- 560 2.14 dimetilaminoetil)- 1-[4-[4-[(3S)-3- metilmorfolin-4- í l 1 il]-6-[(4-metil- 1 ,3-tiazol-2- ¡l)sulfonilmetil]pir¡ midin-2- ¡l]fenil]urea Ejemplo 69a: H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.21 (3H, d), 1.57 - 1.68 (2H, m), 1.80 - 1.92 (2H, m), 1.92 (6H, s), 2.18 - 2.25 (2H, m), 2.41 - 2.42 (3H, m), 3.16 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.11 - 4.19 (2H, m), 4.51 - 4.58 (1H, m), 6.44 (1H, d), 6.69 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.68 (1H, d), 7.87 (2H, d), 8.53 (1H, s). Ejemplo 69b: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.07 (3H, t), 1.21 (3H, d), 1.92 (6H, s), 2.41 - 2.42 (3H, mi), 3.09 - 3.20 (3H, m), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.14 - 4.19 (1H, m), 4.52 - 4.58 (1H, m), 6.14 (1H, t), 6.69 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.68 (1H, d), 7.87 (2H, d), 8.63 (1H, s). Ejemplo 69c: H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.21 (3H, d), 1.92 (6H, s), 2.20 (6H, s), 2.33 - 2.40 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.12 - 3.22 (3H, m), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.51 - 4.57 (1H, m), 6.15 (1H, t), 6.69 (1H, S), 7.40 (2H, d), 7.68 (1H, s), 7.87 (2H, d), 8.87 (1H, s). Ejemplo 69d: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.21 (3H, d), 1.92 (6H, s), 2.41 (3H, s), 3.13 - 3.21 (3H, m), 3.44 - 3.52 (3H, m), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.13 - 4.19 (1H, m), 4.52 - 4.57 (1H, m), 4.72 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.69 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.68 (1H, s), 7.87 (2H, d), 8.78 (1H, s). Ejemplo 69e: H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.21 (3H, d), 1.92 (6H, s), 2.41 - 2.42 (3H, m), 2.66 (3H, d), 3.12 - 3.20 (1H, m), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.13 - 4.19 (1H, m), 4.51 - 4.57 (1H, m), 6.05 (1H, q), 6.69 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.68 (1H, d), 7.87 (2H, d), 8.72 (1H, s). Ejemplo 69f: Ningún Espectro RMN Ejemplo 69g: Ningún Espectro RMN Ejemplo 69h: Ningún Espectro RMN La preparación de fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-i I]— 6— [2— [(4— metí 1—1 ,3— tiazol— 2— il)sulfonil]propan— 2— il]pirimidin — 2-il]fenil]carbamato es descrita a continuación. Fenilo N-r4-r4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6-í2-r(4-met¡l-1.3-tiazol-2-iDsulfonillpropan-2-inpirimidin-2-infenil1carbamato A una solución de 4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[2-[(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)sulfonil]propan-2-il]pirimidin-2-i I] a n i I i n a (340 mg, 0.72 mole) en 1,4-dioxano (4 mi) fue añadido bicarbonato de sodio (90 mg, 1.08 mole). Fenilo cloroformato (0.104 mi, 0.83 mole) fue luego añadido en forma de gotas y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción fue luego evaporada y el residuo fue particionado entre DCM (5 mi) y agua (5 mi). La capa orgánica fue separada y la acuosa extraída de nuevo con más DCM (5 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron combinadas y evaporadas hasta secarse para proporcionar una goma ámbar, la cual fue adsorbida en dietilo éter (5 mi) y triturada con sonicación. El sólido resultante fue recogido por filtración por succión y secado para proporcionar el material deseado (334 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (3H, d), 1.93 (6H, s), 2.41 (3H, s), 3.17 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.15 - 4.22 (1H, m), 4.53 - 4.59 (1H, m), 6.73 (1H, s), 7.24 - 7.30 (3H, m), 7.45 (2H, t), 7.55 (2H, d), 7.68 (1H, m), 7.97 (2H, d), 10.39 (1H, s). Espectro LCEM: MH+ 594, tiempo de retención 2.91 min. 4-r4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-iH-6-r2-r(4-metil-1 3-tiazol-2-il)sulfonillpropan-2-¡npirimidin-2-inanilina Una mezcla de 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-M]-6-[2-[(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)sulfonil]propan-2-il]pirimidina (480 mg, 1.15 mole), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (378 mg, 1.73 mole) y solución acuosa 2M de carbonato de sodio (2.8 mi, 5.60 mole) en una mezcla de DMF (2 mi), 1 ,2-dimetoxietano (2 mi), etanol (2 mi) y agua (5 mi) fue purgada con nitrógeno durante 10 minutos antes de la adición de bis(trifenilfosfina)paladio(l I) cloruro (54 mg, 0.08 mole). La mezcla de reacción fue calentada hasta 85°C y agitada a esa temperatura, bajo nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción fue luego enfriada y particionada entre etilo acetato (50 mi) y agua (30 mi). La capa orgánica fue separada y la capa acuosa extraída nuevamente con etilo acetato (25 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (50 mi), secadas (MgS04), filtradas y evaporadas para proporcionar el producto crudo, el cual fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 25 a 75% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado (367 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.19 (3H, d), 1.90 (6H, s), 2.43 (3H, s), 3.13 (1H, td), 3.48 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.09 - 4.15 (1H, m), 4.47 _ 4.54 (1H, m), 5.50 (2H, s), 6.52 (1H, d), 6.58 (2H, s), 7.68 - 7.72 (3H, m). Espectro LCEM: MH+ 474, tiempo de retención 2.31 min. 2-cloro-4-f(3S)-3-metilmorfolin-4-in-6-f2-r(4-metil-1.3-tiazol-2-il)sulfon¡npropan-2-illpirimidina A una solución e.nii o/agua) de 2-cloro-4- [(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(4-metil-1 ,3-tiazol-2- il)sulfonilmetil]pirimidina (612 mg, 1.57 mole) en DMF (8 mi) fue añadido terc-butóxido de sodio (157 mg, 1.63 mole). La mezcla fue agitada durante 5 minutos, bajo nitrógeno, antes de la adición de yodometano (0.100 mi, 1.61 mole). La mezcla de reacción se dejó agitar, en el baño de enfriamiento, durante unos 10 minutos adicionales antes de la adición de más terc-butóxido de sodio (157 mg, 1.63 mole). Después de unos 5 minutos adicionales de agitación más yodometano (0.100 mi, 1.61 mole) fue añadido y la mezcla de reacción agitada, bajo nitrógeno, en el baño de enfriamiento durante 20 minutos. En el baño de enfriamiento fue luego retirado y la agitación se continuó durante unas 2 horas adicionales. Agua (25 mi) fue luego añadida y el precipitado resultante recogido por filtración, lavado con agua (50 mi) y secado al vacío, a 50°C, durante 2 horas para proporcionar el material deseado (487 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.19 (3H, d), 1.79 (6H, d), 2.46 (3H, s), 3.15 (1H, td), 3.43 (1H, td), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 3.96 - 4.03 (1H, m), 4.35 - 4.44 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.89 (1H, s). Espectro LCEM: MH + 417, tiempo de retención 2.28 min. 2-cloro-4-f(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6-r(4-metil- ,3-tiazol-2-iDsulfonilmetill pirimidina A una solución enfriada (baño de hielo/agua) de 2,4-dicloro-6-[(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)sulfonilmetil]pirimidina (901 mg, 2.78 mole) en DCM (12 mi) fue añadido trietilamina (0.45 mi, 3.23 mole). La solución resultante fue tratada en forma de gotas, durante 3 minutos, con una solución de (3S)-3-metilmorfolina (319 mg, 3.15 mole) en DCM (2.5 mi). La mezcla de reacción fue agitada, bajo nitrógeno durante 24 horas, dejándose calentar la reacción hasta temperatura ambiente. Agua (20 m!) fue añadida a la mezcla de reacción y agitada durante 15 minutos. La capa orgánica fue luego separada, secada (MgS04) y evaporada para dar el producto crudo, el cual fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 25 a 75% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado (615 mg). Espectro RMN: H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.18 (3H, d), 2.49 (3H, s), 3.18 (1H, td), 3.43 (1H, td), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.86 - 3.96 (2H, m), 4.16 - 4.28 (1H, m), 4.82 (2H, s), 6.80 (1H, s), 7.89 (1H, d). Espectro LCEM: MH+ 389, tiempo de retención 1.89 min. 2 ,4-dicloro-6-r(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)sulfonilmetillpirimidina A una solución enfriada (baño de hielo/agua) de 2,4-dicloro-6-[(4-metil-1 ,3— tiazol— 2— il)sulfanilmetil]pir i m id ¡na (867 mg, 2.97 mole) en DCM (15 mi) fue añadido en forma de porciones, durante 10 minutos, ácido 3-cloroperoxibenzoico (1.42 g, 6.34 mole). La suspensión resultante fue agitada en el baño de enfriamiento durante 15 minutos. El baño de enfriamiento fue luego retirado y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y fue agitada durante 22 horas. La reacción fue incompleta y ácido 3-cloroperoxibenzoico adicional (162 mg, 0.72 mole) fue añadido y la mezcla agitada durante una hora adicional. Solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mi) fue añadida a la mezcla de reacción y agitada durante 30 minutos. La capa orgánica fue separada, secada ( gS0 ), filtrada y evaporada para proporcionar el material deseado (912 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 2.48 (3H, d), 5.19 (2H, s), 7.84 (1H, s), 7.94 - 7.95 (1H, m). Espectro LCE : M-H- 322, tiempo de retención 1.47 min. 2,4-d icio ro-6-f(4-meti 1-1.3— tiazol— 2— iDsulfanilmetillPirimidina Una suspensión de 6-[(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)sulfanilmetil]-1 H-pirimidina-2,4-diona (1.4 g, 5.48 mole) en oxicloruro de fósforo (6 mi, 64.37 mole) fue calentada hasta 100°C y agitada durante 6 horas. La mezcla de reacción fue enfriada antes de evaporarse y el residuo fue particionado entre DCM (30 mi) y agua helada (30 mi). Hidrógeno carbonato de sodio fue luego añadido cuidadosamente y en forma de porciones, durante 30 minutos, de manera de controlar la efervescencia. Una vez que la efervescencia había cesado y el pH había sido ajustado a 8, la mezcla fue tratada con más DCM (30 mi) y agua (20 mi), transferida a un embudo de separación y la capa orgánica fue separada. La capa acuosa fue extraída nuevamente con DCM adicional (2 x 25 mi) y los extractos orgánicos combinados lavados con salmuera, secados (MgS04) y evaporados hasta secarse para proporcionar el producto crudo, el cual fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 10 a 20% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado (0.90 g). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO- d6) d 2.31 (3H, d), 4.55 (2H, s), 7.23 - 7.24 (1H, m), 7.83 (1H, s). Espectro LCEM: MH+ 292, tiempo de retención 2.33 min. 6-r(4-metil-1.3— tiazol— 2— iDsulfanil metí 11-1 H-pirimidina-2,4-diona A una solución de 4-metiltiazol-2-tiol (1.01 g, 7.70 mole) en DMF (15 mi) fue añadido 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1.4 mi, 9.38 mole). La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. 6-(clorometil)pirimidina-2,4(1 H,3H)-diona (1 g, 6.23 mole) fue luego añadida en forma de porciones, durante un período de 10 minutos, bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 9 horas. La mezcla de reacción fue luego evaporada hasta secarse y el residuo particionado entre DCM (20 mi) y agua (20 mi). Un precipitado sólido el cual fue recogido por filtración por succión, fue lavado con agua (20 mi) y secado, al vacío, a 60°C, durante 2 horas para proporcionar el material deseado (1.07 g, 67 %).
Material deseado adicional (0.330 g) fue obtenido ajustando el filtrado a pH2 con ácido clorhídrico 2M, filtrando el precipitado, lavándolo con agua (20 mi) y secándolo en un horno de vacío.
Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 2.34 (3H, d), 4.08 (2H, s), 5.43 (1H, s), 7.27 (1H, m), 11.01 (2H, s). Espectro LCEM: MH+ 256, tiempo de retención 0.53 min. La preparación de fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4- ¡l]-6-[(4-metil-1 , 3-t i azo l-2-i I ) s u If o n i I me ti I] p i r i m id i n-2— il]fenil]carbamato es descrita a continuación. Fenilo N-r4-r4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-ill-6-r(4-metil-1.3-tiazol— 2— iDsulfonilmetin pirimidin-2-illfeniHcarbamato Fenilo cloroformato (0.190 ml, 1.51 mole) fue añadido a 4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)sulfonilmetil]pirimidin-2-il]anilina (450 mg, 1.01 mole), hidrógeno carbonato de sodio (127 mg, 1.51 mole) en dioxano (10 ml) a 5°C bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con etilo acetato (200 ml), y lavada con agua (125 ml). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo, la cual fue triturada con una mezcla de dietilo éter e isohexano para proporcionar el material deseado (360 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (3H, d), 2.53 (3H, s) [oscurecido por DMSO], 3.20 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.45 (1H, s), 4.93 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.22 - 7.32 (3H, m), 7.43 - 7.47 (2H, m), 7.56 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.97 (2H, d), 10.43 (1H, s). Espectro LCEM: MH+ 566, tiempo de retención 2.66 min 4-r4-f(3S)-3-metilmorfolin-4-il1-6-r(4-metil-1.3-tiazol-2-il)sulfonilmetillpirimidin-2-il1anilina Bis(trifenilfosfina)paladio(ll) cloruro (54.4 mg, 0.08 mole) fue añadido a 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(4-metil-1 ,3— tiazol— 2— il)sulfonilmetil]pirimidina (600 mg, 1.55 mole), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (510 mg, 2.33 mole) y carbonato de sodio (5 mi, 10.00 mole) en una mezcla de DMF (6 mi), DME (12 mi), etanol (3 mi) y agua (3.5 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción fue evacuada y rellenada con nitrógeno varias veces y la mezcla resultante agitada a 95°C durante 18 horas. La mezcla de reacción fue diluida con etilo acetato (250 mi), y lavada con agua (2 x 150 mi). La capa orgánica fue secada (Na2S04), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo, el cual fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 10 a 70% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado (450 mg). Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.19 (3H, d), 2.53 (3H, s), 3.15 (1H, td), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.40 (1H, s), 4.83 (2H, s), 5.54 (2H, s), 6.52 (2H, d), 6.60 (1H, s), 7.70 (2H, d), 7.81 (1H, s). Espectro LCEM: MH+ 446, tiempo de retención 2.0 min La preparación de 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6- [(4— metil— 1 ,3— tiazol— 2— il)su lfonilmetil]pirimidina fue descrita anteriormente. Ejemplo 70: 3_et¡l-1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-piridin-2-ilsulfonilpropan-2-il)pirimidin-2-il]fenil]urea Una solución de 2M de etilamina en metanol (0.471 mi, 0.94 mole) fue añadida en una porción a fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-piridin-2-ilsulfonilpropan-2-il)pirimidin-2-il]fenil]carbamato (120 mg, 0.21 mole), en DMF (2 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 60 minutos. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y el producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 0 a 7% metanol en DCM, para dar el material deseado como una espuma blanca (103 mg). Espectro RMN: 1H RMN (399.902 MHz, DMSO-d6) d 1.07 (t, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.88 (s, 6H), 3.09 - 3.21 (m, 3H), 3.45 - 3.53 (m, 1H), 3.61 - 3.66 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.95 - 4.00 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.53 (s, 1H), 6.15 (t, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.61 - 7.66 (m, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.88 - 7.93 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.74 - 8.76 (m, 1H) Espectro LCEM: MH+ 525.56, tiempo de retención 2.14 min. La preparación de fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]— 6— (2— piridin— 2— ilsulfonilpropan— 2— il)pirimidin— 2— il]fenil]carbamato es descrita a continuación. Fenilo N-r4-r4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-in-6-(2-piridin-2-ilsulfonilpropan-2-inpirimidin-2-infenillcarbamato Fenilo cloroformato (0.432 mi, 3.44 mole) fue añadido a 4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-piridin-2-ilsulfonilpropan-2-il)pirimidin-2-il]anilina (1.3 g, 2.87 mole) e hidrógeno carbonato de sodio (0.482 g, 5.73 mole) en dioxano (20 mi) a temperatura ambiente. La lechada resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y luego la mezcla de reacción fue particionada entre etilo acetato y agua. La solución orgánica fue secada (MgS04) y concentrada a presión reducida. El residuo fue cromatografiado en sílice, eluyendo con 0%-20% etilo acetato en DCM, para dar el material deseado como una película seca amarilla (1.62 g). Espectro RMN: H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.27 (d, 3H), 1.90 (s, 6H), 3.25 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 4.39 - 4.46 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.12 - 7.22 (m, 12H), 7.32 (m, 5H), 7.57 (m, 2H), 7.82 (d, 2H). Espectro LCEM: MH+ 574.52, tiempo de retención 2.85 min.
(Monitor Ácido). 4-r4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-in-6-(2-piridin-2-ilsulfonilpropan-2— iDpirimidin— 2— illanilina Tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0.773 g, 3.53 mole) y 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-piridin-2-ilsulfonilpropan-2-il)pirimidina (1.4 g, 3.53 mole) fueron suspendidas en una mezcla de DME (10 mi), etanol (10.00 mi), DMF (10.00 mi) y agua (10 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla fue purgada con nitrógeno y bis(trifenilfosfina)paladio(ll) cloruro (0.124 g, 0.18 mole) fue añadido. La suspensión resultante fue agitada a 80°C durante 90 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue concentrada y diluida con etilo acetato (150 mi), y lavada con agua (2 x 150 mi) y salmuera saturada (100 mi). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 0 a 40% etilo acetato en DCM, para dar el material deseado como una espuma amarilla (1.210 g). Espectro RMN: 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.25 (d, 3H), 1.89 (s, 6H), 3.22 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.66 - 3.80 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 6.46 - 6.53 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.64 (d, 2H), 8.61 (d, 1H). Espectro LCEM: MH+ 454.58, tiempo de retención 1.88 min. 2-cloro-4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-il1-6-(2-piridin-2-ilsulfonilpropan-2-il)pirimid¡na Yodometano (1.266 mi, 20.33 mole) fue añadido a una solución de 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(piridin-2-ilsulfonilmetil)pirimidina (2.5 g, 6.78 mole) y terc-butóxido de sodio (1.954 g, 20.33 mole) en DMF (50 mi) a 0°C bajo nitrógeno. La solución se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Agua y etilo acetato fueron añadidos y la solución fue agitada y separada. Las capas de etilo acetato combinadas fueron secadas (MgS04) y filtradas. El filtrado fue evaporado y el producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 0 a 60% etilo acetato en DCM, para dar el material deseado como un aceite amarillo el cual se solidificó en reposo (1-77 g). Espectro R N: 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.26 (d, 3H), 1.77 (s, 6H), 3.22 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.89 - 3.98 (m, 2H), 4.27 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.82 (m, 1H). Espectro LCEM: MH+ 397.38, tiempo de retención 2.04 min. 2-cloro-4-f(3S)-3-metilmorfolin-4-iM-6-(piridin-2-ilsulfonilmetiQpirimidina Una solución acuosa 35% de peróxido de hidrógeno (8.26 mi, 93.53 mole) fue añadida en forma de gotas a una solución agitada de 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(piridin-2-(Isu(fanilmetil)pirimidina (10.5g, 31.17 mole), tungstato dihidrato de sodio (0.206 g, 0.62 mole) y ácido sulfúrico 2N (0.6 mi) en dioxano (300 mi) y luego la solución fue calentada hasta 55°C. La solución fue agitada a 55°C durante 4 horas. Peróxido de hidrógeno adicional (8.26 mi) fue añadido y la mezcla agitada a 50°C durante 18 horas. Acido 3-cloroperoxibenzoico (5.38 g, 31.17 mole) fue añadido y la mezcla agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución fue diluida con agua (500 mi) y enfriada hasta 20°C. Una solución 10% de metabisulfito de sodio fue añadida para destruir cualquier peróxido remanente y la solución fue extraída con etilo acetato. La capa orgánica fue secada (MgS04) y filtrada. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 0 a 50% etilo acetato en DCM, para dar el material deseado como una goma amarilla (10.5 g). Espectro R N: 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.24 (d, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.90 - 3.98 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.51 - 7.53 (m, 1H), 7.86 - 7.95 (m, 2H), 8.72 - 8.74 (m, 1H) Espectro LCEM: MH+ 369.37, tiempo de retención 1.73 min. 2-cloro-4- 3S)-3-metilmorfolin-4-¡n-6-(piridin-2-ilsulfanilmetiPpirimidina DIPEA (8.77 mi, 50.71 mole) fue añadida a 2-mercaptopiridina (3.80 g, 34.22 mole), en DMF (300 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. 2-Cloro-4-(yodometil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (11 g, 31.11 mole) fue añadida en forma de porciones durante 5 minutos y la mezcla agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y redisuelta en DCM (200 mi) y lavada secuencialmente con solución de hidrógeno carbonato de sodio saturada (100 mi) y salmuera saturada (50 mi). La capa orgánica fue secada (MgS0 ), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 0 a 20% etilo acetato en DCM, para dar el material deseado como un aceite color canela (10.50 g). La RMN muestra la presencia de 0.6 eq. de ácido m-clorobenzoico. Este material fue usado en el paso subsiguiente sin purificación adicional. Espectro RMN: H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.23 (d, 3H), 3.17 - 3.25 (m, 1H), 3.46 - 3.54 (m, 1H), 3.62 - 3.67 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.93 - 4.01 (m, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.29 - 4.38 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.99 - 7.02 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 1H), 8.40 - 8.42 (m, 1H). Espectro LCEM: MH+ 337.48, tiempo de retención 2.19 min. La preparación de 2-cloro-4-(yodometil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina fue descrita anteriormente. Ejemplo 71 : 3-etil-1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(piridin-2-ilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fenil]urea Una solución 2M de etilamina en metanol (0.495 mi, 0.99 mole) fue añadida en una porción a una solución de fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(piridin-2-ilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fenil]carbamato (120 mg, 0.22 mole) en DMF (2 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 60 minutos. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y el producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 0 a 7% metanol en DCM, para dar el material deseado como una espuma blanca (83 mg). Espectro RMN: 1H RMN (399.902 MHz, DMSO-d6) d 1.07 (t, 3H), 1.20 (d, 3H), 3.09 - 3.22 (m, 3H), 3.44 - 3.52 (m, 1H), 3.61 - 3.65 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.95 - 4.00 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.85 (q, 2H), 6.14 (t, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.79 - 7.82 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.08 - 8.13 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.93 (d, 1H). Espectro LCEM: MH+ 497.49, tiempo de retención 1.66 min. La preparación de fenilo N-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4- il]-6-(piridin-2-ilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]fenil]carbamato es descrita a continuación. Fenilo N-f4-r4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-in-6-(piridin-2- ilsulfonilmetil)p¡rimidin-2-¡nfenillcarbamato Fenilo clore-formato (0.390 mi, 3.10 mole) fue añadido a 4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(piridin-2-ilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]anilina (1.1 g, 2.59 mole) e hidrógeno carbonato de sodio (0.434 g, 5.17 mole) en dioxano (25 mi) a temperatura ambiente. La lechada resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla fue particionada entre etilo acetato y agua. La solución orgánica fue separada, secada (MgS04) y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía flash en sílice usando elución en gradiente 0%-20%, etilo acetato en DCM, para dar el material deseado como una espuma amarilla (1.130 g). Espectro RMN: 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.25 (d, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.65 - 3.68 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.95 - 3.99 (m, 1H), 4.05 - 4.11 (m, 2H), 4.31 - 4.38 (m, 1H), 4.63 (q, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.17 - 7.21 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.48 (m, 1H), 7.75 - 7.85 (m, 4H), 8.77 - 8.79 (m, 1H). Espectro LCEM: MH+ 546.49, tiempo de retención 2.54 min. 4-f4-r(3S)-3-metilmorfolin-4-¡n-6-(piridin-2- ilsulfonilmetiDpirimidin— 2— illanilina Carbonato de sodio (7.32 mi, 14.64 mole) fue añadido a 4-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0.891 g, 4.07 mole) y 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(piridin-2-ilsulfonilmetil)pirimidina (1.5 g, 4.07 mole) en una mezcla de DME (10 mi), etanol (10.00 mi), DMF (10.00 mi) y agua (10 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla fue purgada con nitrógeno tres veces, bis(trifenilfosfina)paladio(ll) cloruro (0.143 g, 0.20 mole) fue añadido y la mezcla purgada con nitrógeno nuevamente. La suspensión resultante fue agitada a 80°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y suspendida en etilo acetato (150 mi), y lavada con agua (2 x 150 mi) y salmuera saturada (100 mi). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 0 a 40% etilo acetato en DCM, para dar el material deseado como una espuma amarilla (1.21 g). Espectro RMN: 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.23 (d, 3H), 3.16 - 3.24 (m, 1H), 3.47 - 3.55 (m, 1H), 3.63 - 3.68 (m, 1H), 3.71 - 3.80 (m, 3H), 3.92 - 3.98 (m, 1H), 4.02 - 4.09 (m, 1H), 4.30 - 4.37 (m, 1H), 4.59 (q, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.48 - 6.53 (m, 2H), 7.44 - 7.49 (m, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.73 - 7.83 (m, 2H), 8.77 - 8.79 (m, 1 H). Espectro LCEM: MH+ 426.48, tiempo de retención 1.24 min. (Monitor Ácido). La preparación de 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6- (piridin— 2— ilsulfonilmetil)pirimidina fue descrita anteriormente. Ejemplo 72: 1^.[4_[4_[2-(4-clorofen¡l)sulfonilpropan-2-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimid¡n-2-il]fenil]-3-ciclopropil-urea Ciclopropilamina (0.139 mi, 1.98 mole) fue añadida a fenilo N-[4-[4-[2-(4-clorofenil)sulfonilpropan-2-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato (150 mg, 0.25 mole) en DMF (2 mi). La solución resultante fue agitada a 60°C durante 5 horas. La mezcla fue evaporada hasta secarse y el residuo fue particionado entre etilo acetato (30 mi) y agua (30 mi). La capa orgánica fue lavada con agua (2 x 30 mi) y salmuera saturada (30 mi), secada (MgS04), filtrada y evaporada hasta secarse. El residuo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 30 a 60% etilo acetato en isohexano. Las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse y el residuo triturado con dietilo éter para dar el material deseado como un sólido blanco (92 mg). Espectro RMN: 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 0.70 (2H, s), 0.88 (2H, s), 1.34 (3H, d), 1.86 (6H, s), 2.63 (1H, t), 3.33 (1H, td), 3.63 (1H, td), 3.78 (2H, dd), 3.85 (2H, d), 4.06 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.49 (1H, d), 4.88 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.30 (4H, d), 7.39 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.87 (2H, d). Espectro LCEM: MH+ 570, 572, tiempo de retención 2.63 min. Los siguientes compuestos fueron hechos de una forma análoga a partir de fenilo N-[4-[4-[2-(4-clorofenil)sulfonilpropan-2-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato o fenilo N-[4-[4-[(4-clorofenil)sulfonilmetil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato y la amina apropiada.
Ejemplo 72a: 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.34 (3H, d), 1.72 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.86 (6H, s), 2.39 (2H, m), 3.32 (1H, ddd), 3.63 (1H, ddd), 3.77 (1H, dd), 3.85 (1H, d), 4.06 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.31 (1H, dtt), 4.49 (1H, br.d), 4.86 (1H, d), 6.29 (1H, s), 6.63 (1H, s), 7.27 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.86 (2H, d). Ejemplo 72b: 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.34 (3H, d), 1.86 (6H, s), 2.86 (3H, d), 3.32 (1H, ddd), 3.62 (1H, ddd), 3.77 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.06 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.48 (1H, br.d), 4.81 (1H, q), 6.52 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.28 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.87 (2H, d). Ejemplo 72c: H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.17 (3H, t), 1.34 (3H, d), 1.86 (6H, s), 3.32 (2H, dq), 3.32 (1H, ddd), 3.62 (1H, ddd), 3.77 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.06 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.49 (1H, br.d), 4.78 (1H, t), 6.46 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.28 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.86 (2H, d). Ejemplo 72d: 1H RMN (399.90 MHz, CDCI3) d 1.34 (3H, d), 1.85 (6H, s), 2.32 (6H, s), 2.53 (2H, t), 3.31 (1H, ddd), 3.33 (2H, dt), 3.62 (1H, ddd), 3.77 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.06 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.49 (1H, br.d), 5.29 (1H, br.s), 6.61 (1H, s), 7.29 (2H, d), 7.33 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.83 (2H, d), 8.41 (1H, v.br.s). Ejemplo 72e: H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.33 (3H, d), 1.71 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.37 (2H, m), 3.30 (1H, ddd), 3.59 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.30 (2H, dtt), 4.38 (2H, s), 4.39 (1H, d), 4.97 (1H, d), 6.44 (1H, s), 6.49 (1H, s), 7.31 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.87 (2H, d). Ejemplo 72f: H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.17 (3H, t), 1.33 (3H, d), 3.30 (1H, ddd), 3.32 (2H, dq), 3.60 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 4.05 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.38 (2H, s), 4.42 (1H, br.d), 4.77 (1H, t), 6.44 (1H, s), 6.47 (1H, s), 7.31 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.88 (2H, d). La preparación de fenilo N-[4-[4-[2-(4-clorofenil)sulfonilpropan-2-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato es descrita a continuación. Fenilo N-f4-r4-r2-(4-clorofeninsulfonilpropan-2-¡n-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-illpirimidin-2-¡nfenil1carbamato Fenilo cloroformato (0.256 mi, 2.04 mole) fue añadido en forma de gotas a 4-[4-[2-(4-clorofenil)sulfonilpropan-2-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]anilina (850 mg, 1.85 mole) e hidrógeno carbonato de sodio (233 mg, 2.78 mole) en dioxano (20 mi) a temperatura ambiente. La suspensión resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con etilo acetato (100 mi) y lavada con agua (2 x 100 mi) y salmuera saturada (50 mi). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 30 a 50% etilo acetato en isohexano. Las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el material deseado como un sólido blanco (955 mg). Espectro RMN: H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.34 (3H, d), 3.32 (1H, ddd), 3.61 (1H, ddd), 3.75 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.05 (1H, dd), 4.16 (1H, br.d), 4.38 (2H, s), 4.43 (1H, br.d), 6.46 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.21 (2H, d), 7.25 (1H, dd), 7.40 (2H, d), 7.43 (2H, dd), 7.45 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.92 (2H, d) Espectro LCEM: MH+ 579, 581, tiempo de retención 2.94 min. 4-r4-r2-(4-clorofenil)sulfonilpropan-2-ill-6-r(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-inan¡lina Carbonato de sodio (2M en agua, 6.69 mi, 13.38 mole) fue añadido a 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0.815 g, 3.72 mole) y 2-cloro-4-[2-(4-clorofenil)sulfonilpropan-2-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (1.60 g, 3.72 mole) en una mezcla de DME (10 mi), etanol (10.00 mi), DMF (10.00 mi) y agua (20 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla fue desgasificada y purgada con nitrógeno tres veces. Bis(trifenilfosfina)paladio(l I) cloruro (0.130 g, 0.19 mole) fue añadido y la mezcla fue desgasificada y purgada con nitrógeno unas tres veces adicionales. La suspensión resultante fue agitada bajo nitrógeno a 80°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción fue concentrada y diluida con etilo acetato (150 mi) y lavada con agua (2 x 150 mi) y salmuera saturada (100 mi). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 30 a 45% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado como un sólido blanco (1.502 g). Espectro RMN: H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.33 (3H, d), 1.84 (6H, s), 3.31 (1H, ddd), 3.62 (1H, ddd), 3.77 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 3.86 (2H, s), 4.05 (1H, dd), 4.13 (1H, br.d), 4.48 (1H, br.d), 6.57 (1H, s), 6.60 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.72 (2H, d). Espectro LCEM: MH+ 487, 489, tiempo de retención 2.64 min. 2-cloro-4-r2-(4-clorofenil)sulfonil ropan-2-ill-6-f(3S)-3-metilmorfolin-4-iHpirimidina Metilo yoduro (0.310 mi, 4.97 mole) fue añadido en forma de gotas a 2-cloro-4-[(4-clorofenil)sulfonilmetil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (2.00 g, 4.97 mole) y terc-butóxido de sodio (0.478 g, 4.97 mole) en DMF (50 mi) a 0°C durante un período de 5 minutos bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada a 0°C durante 15 minutos. Terc-butóxido de sodio (0.478 g, 4.97 mole) fue añadido a 0°C, seguido por metilo yoduro (0.310 mi, 4.97 mole) y la mezcla agitada durante una hora adicional a 0°C. La mezcla fue vertida en agua agitada rápidamente (700 mi); el precipitado resultante fue recogido por filtración, lavado con agua y secado al vacío para dar el material deseado como un sólido blanco (1.79 g) Espectro RMN: 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.34 (3H, d), 1.74 (6H, s), 3.30 (1H, ddd), 3.57 (1H, ddd), 3.72 (dd, 1H), 3.81 (1H, d), 4.02 (2H, m), 4.33 (1H, br.s), 6.71 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.50 (2H, d). Espectro LCEM: MH+ 430, 432, tiempo de retención 2.68 min. 2-cloro-4-f(4-clorofenil)sulfonilmet¡n-6-f(3S)-3-metilmorfolin-4-¡npirimidina Sal sódica del ácido 4-clorobencenosulfínico (5.39 g, 27.15 mole) fue añadida en una porción a 2-cloro-4-(yodometil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (8.00 g, 22.63 mole) en acetonitrilo (400 mi) a temperatura ambiente. La suspensión resultante fue agitada a 85°C bajo reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción fue concentrada y diluida con DCM (400 mi) y lavada con agua (400 mi). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 25 a 40% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado como un sólido blanco (6.90 g). Espectro RMN: 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.33 (3H, d), 3.30 (1H, ddd), 3.55 (1H, ddd), 3.70 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 4.02 (2H, m), 4.28 (1H, br.s), 4.29 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.70 (2H, d). Espectro LCEM: MH+ 402, 404, tiempo de retención 2.26 min. La preparación de 2-cloro-4-(yodometil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina fue descrita anteriormente. La preparación de fenilo N-[4-[4-[(4-clorofenil)sulfonilmetil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato es descrita a continuación. Fenilo N-r4-f4-í(4-clorofenihsulfonilmetin-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-illpirimidin-2-¡nfenillcarbamato Fenilo cloroformato (0.256 mi, 2.04 mole) fue añadido en forma de gotas a 4-[4-[(4-clorofenil)sulfonilmetil]-6-[(3S)-3- metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]anilina (850 mg, 1.85 mole) e hidrógeno carbonato de sodio (233 mg, 2.78 mole) en dioxano (20 mi) a temperatura ambiente. La suspensión resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con etilo acetato (100 mi), lavada con agua (2 x 100 mi) y salmuera saturada (50 mi). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 30 a 50% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado como un sólido blanco (955 mg). Espectro RMN: 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.34 (3H, d), 3.32 (1H, ddd), 3.61 (1H, ddd), 3.75 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.05 (1H, dd), 4.16 (1H, br.d), 4.38 (2H, s), 4.43 (1H, br.d), 6.46 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.21 (2H, d), 7.25 (1H, dd), 7.40 (2H, d), 7.43 (2H, dd), 7.45 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.92 (2H, d). Espectro LCEM: MH + 579, 581, tiempo de retención 2.94 min. 4-r4-r(4-clorofeninsulfonilmet¡n-6-f(3S)-3-metilmorfolin-4-illpirimidin— 2— illanilina Carbonato de sodio (2M en agua, 4.47 mi, 8.95 mole) fue añadido a 4-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0.572 g, 2.61 mole) y 2-cloro-4-[(4-clorofenil)sulfonilmetil]-6- [(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (1.00 g, 2.49 mole) en una mezcla de DME (6.00 mi), DMF (6.00 mi), etanol (6.00 mi) y agua (14.00 mi) a temperatura ambiente. La mezcla fue desgasificada y purgada con nitrógeno tres veces. Bis(trifenilfosfina)paladio(l I) cloruro (0.087 g, 0.120 mole) fue añadido y la mezcla fue desgasificada y purgada con nitrógeno unas tres veces adicionales. La suspensión resultante fue agitada bajo nitrógeno a 80°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción fue concentrada y diluida con etilo acetato (100 mi) y lavada con agua (2 x 100 mi). La capa orgánica fue secada sobre (MgS04), filtrada y evaporada. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 30 a 60% etilo acetato en isohexano, para dar el material deseado como un sólido blanco (0.980 g). Espectro RMN: 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.33 (3H, d), 3.30 (1H, ddd), 3.60 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 3.87 (2H, s), 4.04 (1H, dd), 4.15 (1H, m), 4.36 (2H, s), 4.42 (1H, br.s), 6.39 (1H, s), 6.62 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.69 (2H, d), 7.73 (2H, d). Espectro LCEM: MH+ 459, 461, tiempo de retención 2.34 min. La preparación de 2-cloro-4-[(4-clorofenil)sulfonilmetil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina fue descrita anteriormente.

Claims (38)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; Y y Y2 son independientemente N o CR8 siempre que uno de 1Y y Y2 es N y el otro es CR8; X es un grupo de enlace seleccionado de -CR4=CR5-, -CR4 = CR5CR6R7-, -CR6R7CR5 = CR4-, -C=C~, -C=CCR6R7-, -CR6R7C=C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(0)CR6R7-, -S(0)2CR6R7-, -C(0)NR4CR6R7-, -NR4C(0)CR6R7-,
-NR4C(0)NR5CR6R7-, -NR4S(0)2CR6R7-, -S(0)2N R4C R6R7-, -C(0)NR4-, -NR4C(0)-, -NR C(0)NR5-, -S(0)2NR4- y -NR4S(0)2-; R1 es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro,
-R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -S02R9, -COR9, -C02R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9C02R1°, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 y -NR9S02R10; R2 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo cuyo grupo sustituido por -NR17CONR18R19 y opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11 , -OR11, -SR11, -SOR11, -S02R11, -COR11, -C02R11, -CONR11R12, -NR 1R12, -NR11COR12, y -NR11COCONR12R16; cada R3, cuando está presente, es independientemente seleccionado de halo, ciano, nitro, -R 3, -OR13, -SR13, -SOR13, -S02R13, -COR13, -C02R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13C02R14 y -NR13S02R14; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R1 y R4 junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 10 miembros donde 1, 2 ó 3 átomos de carbono del anillo son opcionalmente reemplazados con N, O o S y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R8 es seleccionado de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R 0 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R11, R12, R17 y R18 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono , amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiisulfoniio de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R13, R14, R15, R16 y R19 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, b i s (a Iq u i lo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; o R18 y R 9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros donde 1 ó 2 átomos de carbono del anillo son opcionalmente reemplazados con N, O o S y cuyo anillo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquiio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiisulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo. 2. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1 donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (la) o (Ib) (la) (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1, R2, R3, X, Y1 y Y2 son como los definidos para el compuesto de fórmula (I) como se reivindicó de conformidad con la reivindicación 1. 3. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 donde R3 es metilo. 4. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde Y1 es CR8 y Y2 es N.
5. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 4 donde Y1 es CH y Y2 es N.
6. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde X es un grupo de enlace seleccionado de -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(0)CR6R7-, -S(0)2CR6R7-, -C(0)NR4CR6R7-, -NR4C(0)NR5CR6R7-, -S(0)2NR4CR6R7, -C(0)NR4- y -NR C(0)-.
7. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 6 donde X es un grupo de enlace seleccionado de -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(0)CR6R7-, -S(0)2CR6R7-, -C(0)NR4-, y -NR4C(0)-.
8. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 6 donde X es un grupo de enlace seleccionado de -NR4CH2-, -OCH2-, -OCH(CH3)-, -OC(CH3)2-, -SCH2-, -SCH(CH3)-, -SC(CH3)2-, -S(0)CH2-, -S(0)CH(CH3)-, -S(0)C(CH3)2-, -S(0)2CH2-, -S(0)2CH(CH3)-, -S(0)2C(CH3)2-, -C(0)NR4- y -NR4C(0)-.
9. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 6 donde X es -S(0)2CH2-, -S(0)2CH(CH3)- o -S(0)2C(CH3)2-.
10. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 6 donde X es -S(0)2C(CH3)2-.
11. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 donde R1 es un grupo seleccionado de adamantilo, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, oxetanilo, fenetilo, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furaniio, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, pirrolilmetilo, pirroliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, furanilmetilo, furaniletilo, tienilmetilo, tieniletilo, piridin ilmetito, piridiniletilo, pirimidinilmetilo, pirimidiniletilo, pirazinilmetilo y piraziniletilo, cuyo grupo opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, -R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 y -NR9COR10.
12. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 11 donde R1 es un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirazoliletilo, furanilmetilo, oxetanilo, imidazolilmetilo, tienilmetilo, tiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo y piraziniletilo, cuyo grupo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos sustituyentes seleccionados de amino, halo, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NMe2, -NHCOCH3, -CONH2 y -CONHCH3.
13. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 11 donde R1 es un grupo seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2NMe2, -CH2CH2NC(0)CH3, -CH2CONH2, fenilo, 3,5-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2- trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 4-acetamidofenilo, 4-aminofenilo, piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, oxetan-3-ilo, 2-oxopirolidin-3-ilo, 1 -metilimidazol-5-ilmetilo, 1 — metilpirrolidin— 3— ilo, tiazol-2-ilo, 4-metiltiazol-2-ilo, y 3- metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo.
14. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 11 donde es un grupo seleccionado de metilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclohexilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2NC(0)CH3, fenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 4-acetamidofenilo, 4-aminofenilo, piridin— 4— ilo, piridin— 2— ilo, 2-oxopirolidin-3-ilo, tiazol-2-ilo, 4-metiltiazol-2-ilo, y 3-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo.
15. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 11 donde R1 es metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, 4-fluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, piridin-4-ilo o ciclopropilo.
16. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 11 donde R es metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, 4-fluorofenilo, piridin-4-ilo o ciclopropilo.
17. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 donde R2 es seleccionado de carbociclilo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros cuyo grupo sustituido por -NR17CONR18R19 y opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -COR , -CONR11R12, -NR 1R12 y -NR11COR12.
18. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 17 donde R2 es seleccionado de un arilo de 6 miembros y un heteroarilo de 5 ó 6 miembros cuyo grupo sustituido por -NR17CONR18R19 y opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -N R11 R 2 y -NR11COR12.
19. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 17 donde R2 es seleccionado de fenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo cuyo grupo sustituido por -NR 7CONR18R19 y opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -COR11, -CONR1 R12, -N R11 R12 y -NR11COR12.
20. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 17 donde R2 es seleccionado de fenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, ?µGß???, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo cuyo grupo sustituido por -NR17CONR18R19 y opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, metilo, metoxi, hidroximetilo, cianometilo, -CONH2, -CONHCH3 y -CON(CH3)2.
21. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 17 donde R2 es fenilo o piridilo sustituido por -NR 7CONR18R19 y opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, metilo, metoxi, hidroximetilo, cianometilo, -CONH2, -CONHCH3 y -CON(CH3)2.
22. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 17 donde R2 es donde A1 y A2 son seleccionados de CH o N siempre que al menos uno de A1 o A2 es CH.
23. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22 donde R 7 es hidrógeno.
24. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23 donde R18 es hidrógeno.
25. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 donde R 9 es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b¡s(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo.
26. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 25 donde R19 es hidrógeno o un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, tienilo, imidazoilmetilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirazolilmetilo, piridinilo y pirimidinilo cuyo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, arrimo, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y b i s (a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo.
27. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 25 donde R 9 es hidrógeno o un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2(ciclopropil), -CH2CH2N e2, CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, 4-metilfenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-difluorofenilo, tien-2-ilo, -CH2(imidazol-2-il), — CH2(imidazol— 3— il), ¡soxazol-3-ilo, 6-oxo-l H— piridin— 2— ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 1 -metilpirazol-4-ilo, -CH2(1 -metilpirazol-4-il), 6-metox¡pir¡d¡n-3-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, piridinil— 2— ilo, pirimidin— 2— ilo, y 1 H-pirazol-3-ilo.
28. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 25 donde R19 es un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2NMe2, -C(Me)2CH2OH y 1H-pirazol-3-ilo.
29. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1 seleccionado de cualquiera de los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
30. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 para el uso como un medicamento en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
31. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
32. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 para la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
33. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
34. Un método para producir un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, necesitado de tal tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29.
35. Un método para tratar cáncer, enfermedades inflamatorias, obstructivas de las vías respiratorias, inmunes o enfermedades cardiovasculares en un animal de sangre caliente tal como el hombre que está necesitado de tal tratamiento que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29.
36. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable.
37. Un compuesto de fórmula (I) definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso como un medicamento.
38. Un método para tratar cáncer, enfermedades inflamatorias, obstructivas de las vías respiratorias, inmunes o cardiovasculares en un animal de sangre caliente tal como el hombre que está necesitado de tal tratamiento que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 concurrentemente o secuencialmente o como una preparación combinada con otro tratamiento utilizado en el control de la enfermedad oncológica.
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