CN110092743A - 苯甲酰胺类化合物及其制备方法、用途和药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及苯甲酰胺类化合物及其制备方法、用途和药物组合物。所述苯甲酰胺类化合物由式(I)所示，其为STAT3抑制剂，可以用于预防和/或治疗与STAT3活性相关的疾病，如肿瘤、自身免疫性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病。

Description

苯甲酰胺类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
技术领域
本发明属于制药技术领域，涉及一种苯甲酰胺类化合物及其制备方法、用途和药物组合物。
背景技术
信号传导与转录激活因子(Signal Transducer and Activator ofTranscription，STAT)蛋白家族发挥这信号转导和转录调控的双重功能。虽然STAT家族各成员结构相近，但是却各自参与了不同的细胞过程。目前已经分离纯化的STAT家族成员有7个，即STAT1，STAT2，STAT3，STAT4，STAT5A，STAT5B和STAT6。
作为STAT家族的一员，STAT3在癌症的发生与发展、炎症、缺血/再灌注损伤和干细胞自我更新等方面发挥着重要的作用。STAT3可被受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶激活。当细胞因子与其受体结合后，受体发生二聚化并导致JAK激酶发生磷酸化，进而使得STAT3分子C-末端的酪氨酸残基(Tyr705)发生磷酸化，通过其SH2区形成二聚体而激活，并转移到细胞核内与特异的DNA序列结合，调控靶基因的转录。此外，另外，位于Stat3转录激活结构域中的Ser727被MAPK或mTOR通路进一步激活，调控Stat3转录活性，这并且被认为是其完全激活所必需的。除了Tyr705和Ser727的磷酸化之外，Lys685的乙酰化可稳定Stat3二聚体，调控Stat3活性。
目前，已经有一些STAT3抑制剂进入了临床研究阶段，用于肿瘤治疗和自身免疫性疾病。波士顿生物医学公司开发的STAT3抑制剂napabucasin 2016年6月获得FDA孤儿药资格认定，用于治疗胃食管交界处癌，目前处于III其临床试验阶段；在2016年11月获得FDA孤儿药资格认定，用于治疗胰腺癌，目前处于III其临床试验阶段。还有一些STAT3抑制剂也在进行各种临床试验研究，如GLG公司开发的STAT3抑制剂GLG-302正处于I期临床试验中，用于***、多囊肾病；
GLG-801用于治疗肾病白血病、银屑病，处于II期临床试验。Moleculin生物技术开发的STAT3抑制剂MOL-4249，用于轻至中度银屑病的治疗，目前处于Ⅱ期临床试验阶段；Takeda公司的AK-114用于治疗溃疡性结肠炎，正处于II期临床研究阶段。
STAT3已成为了非常有吸引力的药物靶标，但还需要研发更安全有效的STAT3抑制剂用于预防和/或***、自身免疫性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种新的STAT3抑制剂，其制备方法、药物组合物和用途，此类STAT3抑制剂对高表达STAT的肿瘤细胞，特别是人***癌细胞DU-145有较强的抑制活性，从而对由STAT3介导的疾病，如肿瘤、自身免疫性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病具有更好的预防和/或治疗效果。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供了一种式(I)所示的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
其中
R1选自氢、氰基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基；
R2选自6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被m个Ra取代；或者所述的6-10元芳基或5-10元杂芳基是与4-6元环烯烃或4-6元杂环烯烃稠合的6-10元芳基或5-10元杂芳基；
每个Ra独立地选自以下的基团：氰基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、C1-3烷基、C3-7环烷基、C1-3烷氧基；
m为0、1、2、3、4或5的整数；
R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、氰基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基。
在进一步优选的实施方案中，R1选自氢、氰基、二氟甲基、三氟甲基、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种式(I)所示的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
其中
R1选自氢、氰基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基；优选选自氢、氰基、二氟甲基、三氟甲基、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基。
R2选自：
每个Ra独立地选自以下的基团：氰基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、C1-3烷基、C3-7环烷基、C1-3烷氧基；
m为0、1、2、3、4或5的整数；
R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、氰基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基。
在进一步优选的实施方案中，R2选自：
Ra选自以下的基团：氰基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、C1-3烷基、C3-7环烷基或C1-3烷氧基。
在进一步优选的实施方案中，Ra选自以下的基团：氯、甲基、乙基、环丙基、甲氧基或乙氧基。
在又一个优选的实施方案中，本发明提供了一种式(I)所示的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
其中
R1选自氢、氰基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基；优选选自氢、氰基、二氟甲基、三氟甲基、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基。
R2选自：
R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、氰基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基。
在又一个优选的实施方案中，本发明提供了一种式(I)所示的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
其中
R1选自氢、氰基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基；优选选自氢、氰基、二氟甲基、三氟甲基、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基。
R2选自6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被m个Ra取代；
每个Ra独立地选自以下的基团：氰基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、C1-3烷基、C3-7环烷基、C1-3烷氧基；
m为0、1、2、3、4或5的整数；
优选地，R2选自：
每个Ra独立地选自以下的基团：氰基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、C1-3烷基、C3-7环烷基、C1-3烷氧基；
m为0、1、2、3、4或5的整数；
进一步优选地，R2选自：
Ra选自以下的基团：氰基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、C1-3烷基、C3-7环烷基或C1-3烷氧基；
进一步优选地，Ra选自以下的基团：氯、甲基、乙基、环丙基、甲氧基或乙氧基；
或R2选自6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述的6-10元芳基或5-10元杂芳基是与4-6元环烯烃或4-6元杂环烯烃稠合的6-10元芳基或5-10元杂芳基；
优选地，R2选自：
R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、氰基、二氟甲基、三氟甲基、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基。
在进一步优选的实施方案中，R3选自甲基，R4、R5和R6均选自氢。
具体来说，根据本发明优选的化合物如下：
本发明技术方案的第二方面是提供了所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体的制备方法，其包括以下步骤：
(1)以化合物A和B为起始物料，经过缩合反应制备化合物C；
(2)化合物C经磺酰化反应制备得到所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
本发明技术方案的第二方面还提供了另一种制备所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体的方法，其包括以下步骤：
(1)以化合物D为起始物料，经过磺酰化反应制备化合物E；
(2)化合物E经氢氧化钠水解得到得到化合物F；
(3)化合物F与吡啶-3-甲胺和取代的吡啶-3-甲胺反应制备得到所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
本发明技术方案的第三方面是提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，以及任选的药学上可接受的载体和/或赋形剂；优选地，所述药物组合物还包含除所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐之外的一种或多种预防和/或***、自身免疫性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病的药物活性成分；优选地，所述药物组合物为药学上可接受的用于预防和/或***、自身免疫性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病的药物制剂。
又一方面，本发明还提供了一种药物制剂，其包含至少一种所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐以及任选的药学上可接受的载体或/或赋形剂；优选地，所述药物制剂选自以下列药物剂型：胃肠道外给药制剂，例如注射溶液或混悬剂；经肠给药制剂，例如口服制剂，如片剂或胶囊剂；局部给药制剂，例如洗剂、凝胶、软膏、乳剂、经鼻给药制剂、栓剂、经皮给药制剂或眼用制剂。
又一方面，本发明还提供了所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、或者所述药物组合物在制备用于预防和/或***、自身免疫性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病的药物中的用途。换言之，本发明提供了一种预防和/或***、自身免疫性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病的方法，该方法包括给予有需要的受试者预防和/或治疗有效量的所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，或者所述药物组合物。
以下就本发明所使用的部分术语定义如下，其它未定义的术语具有所属技术领域技术人员公知的含义。
卤素是指氟、氯、溴或碘。
C1-3烷基指具有1至3个碳原子的直链及支链饱和脂族烃基基团。此类基团的实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基。
C1-3烷氧基是指-O-烷基，其中该烷基含有1至3个碳原子且为直链、支链或环状。此类基团的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或环丙氧基。
C3-7环烷基是指具有3至7个碳环原子的饱和的单环、稠合、螺环或多环结构。此类基团的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基及环庚基。
C4-6环烯烃是指具有4至6个碳环原子的含有一个C＝C双键的单环结构。此类基团的实例包括但不限于：环丁烯、环戊烯及环己烯。
C4-6杂环烯烃是指具有4至6个环原子的含有一个C＝C双键的单环结构，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是0至2的整数)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。C4-6杂环烯烃的具体实例包括但不仅限于：此类基团的实例包括但不限于：2,3-二氢呋喃、2,5-二氢呋喃、1,3-间二氧杂环戊烯，1,4-二氧杂-2-己烯，2,3-二氢-1H-吡咯，1,2,3,4-四氢吡啶和1,2,3,6-四氢吡啶。
C1-3烷基胺基是指-NHR，其中R为C1-3烷基，此类基团的实例包括但不限于：甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基或环丙胺基。
二(C1-3烷基)胺基是指-NR'R，其中R'和R独立地为C1-3烷基，此类基团的实例包括但不限于：二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、甲基乙基胺基、甲基丙基胺基、甲基异丙基胺基、乙基丙基胺基、乙基异丙基胺基、丙基异丙基胺基。
芳基是指单环或双环的芳香性碳环基团，其通常具有6-10个碳原子；例如苯基或萘基；优选苯基。
杂芳基是指5-10元芳香性杂环基，包括但不限于：5-元杂芳基：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、***基(1,2,4-***基、1,3,4-***基或1,2,3-***基)、噻二唑基(1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基或1,2,4-噻二唑基)和噁二唑基(1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基或1,2,4-噁二唑基)；以及6-元杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；以及双环基团，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基(chinocalinyl)、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基。优选的杂芳基基团是噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基。
“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选地被卤素取代的烷基”意味着卤素可以但不必须存在，该说明包括烷基被卤素取代的情形和烷基不被卤素取代的情形。
本发明所述的化合物可以含有一个或多个手性中心，其以不同立体异构形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物(如外消旋混合物)均在本发明的范围内。
本发明所述的化合物包括其几何异构体。例如，若本发明的所述化合物含有双键或稠环，这些化合物可存在几何异构体，则它们的顺式、反式形式以及顺式和反式的混合物均包括在本发明的范围内。
本发明所述的化合物包括其互变异构体。互变异构体是指经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺互变异构化。
本发明所述的化合物还包括其同位素标记化合物，其中一个或多个原子被天然发现的具有相同原子序数、但是不同原子质量或质量数的原子替代。实例包括但不限于：氢同位素2H和3H；碳同位素11C、13C和14C；氯同位素36Cl；氟同位素18F；碘同位素123I和125I；氮同位素13N和15N；氧同位素15O、17O和18O；磷同位素32P和硫同位素35S。
本发明所述的化合物或其盐的各种水合物和溶剂合物以及其多晶型(polymorphisms)也包括在本发明的范围内。
本发明所述的化合物的前药也包括在本发明的范围内。本发明所述的化合物的某些衍生物自身具有较弱药理活性或没有药理活性，但当这些衍生物给至体内或给至身体上时，它们可通过例如水解断裂等方式被转化成具有药理活性的本发明所述的化合物，这些衍生物称为“前药”。关于前药用途的进一步信息可以在Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14,ACS Symposium Series(T.Higuchi and W.Stella)和BioreversibleCarriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(ed.E.B.Roche,AmericanPharmaceutical Association)中找到。
本发明所述的化合物包括其药学上可以接受的盐。药学上可接受的盐是指为药学上可接受的并且具有母体化合物所需的药理活性的盐。Berge等人在J.Pharma.Sci.,1977,66,1-19中详细描述了医药学上可接受的盐，所述文献以引用的方式并入本文中。本发明所述的化合物可以含有足够的酸性基团、足够的碱性基团或兼具这两种类型的功能基团，并相应地与一些无机或有机碱、或无机和有机酸反应形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、单氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
本发明所述的化合物在作为药物使用时，通常是以药物组合物的形式给药。因此，本发明所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物也包括在本发明的范围。本文所用的载体、助剂、赋形剂包括适合于期望的特定剂型的任意的和所有的溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散剂或助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21stedition，2005，ed.D.B.Troy，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，eds.J.Swarbrick和J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，New York中，公开了用于配制药学可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术，将它们的内容都通过参考引入本文。
本发明所述的组合物可通过适于待治疗的病症的任何途径给药。特别是经以下列形式给药：胃肠道外，例如以可注射溶液或混悬剂形式；经肠，例如口服，例如以片剂或胶囊剂形式；局部，例如以洗剂、凝胶、软膏或乳剂形式或以鼻或栓剂形式。局部施用是例如施用于皮肤。局部给药的另一种形式是给药于眼。
药物组合物可以以固体、半固体、液体或气态形式施用，或可呈干燥的散剂，诸如冻干形式。药物组合物可包装为便于传递的形式，包括例如固体剂型，诸如胶囊、药囊、扁囊剂、明胶、纸、片剂、栓剂、团粒、丸剂、含片及锭剂。包装的类型一般将取决于施用途径。也涵盖可植入的持续释放的制剂，以及经皮制剂。
能够作为药学可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡类、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、羊毛脂、糖类(例如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(例如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格液；乙醇；和磷酸盐缓冲液，以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁。根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
本发明所述的化合物可以单独使用或与其它治疗本发明所述的疾病或病症(例如癌症)的治疗剂联合使用。在某些实施方案中，本发明所述的化合物与具有抗高度增殖性质或用于治疗高度增殖性疾病(例如癌症)的第二种化合物在药物组合制剂中联合，或作为联合治疗在给药方案中联合。药物联合制剂或者定量给药方案的第二化合物优选具有与本发明所述化合物互补的活性，以使它们不会相互产生不利影响。这样的化合物适当地以对计划目的有效的量存在于组合中。在一个实施方案中，本发明的化合物与其他抗肿瘤药物联合。所述抗肿瘤药物包括：烷化剂类，包括但不仅限于环磷酰胺、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡莫司汀；金属铂类，包括但不仅限于卡铂、顺铂、奥沙利铂；拓扑异构酶抑制剂，包括但不仅限于拓扑特肯、喜树碱、拓扑替康、依立替康；抗生素类，包括但不仅限于茴环霉素、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素；抗微管或抗有丝***剂，包括但不仅限于紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；抗代谢物类，包括但不仅限于氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，巯嘌呤(mecaptopurine)，硫鸟嘌呤，及吉西他滨；抗体类，包括但不仅限于赫赛汀、贝伐单抗；激素类，包括但不仅限于来曲唑(Letrazole)、伏罗唑(vorazole)、他莫西芬、托瑞米芬，氟维司群、氟他胺、尼鲁米特，曲普瑞林；激酶抑制剂类，EGFR激酶抑制剂，包括但不仅限于吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、阿法替尼(afatinib)；VEGFR抑制剂，包括但不仅限于索拉非尼(Sorafenib)、瑞格菲尼(Regorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、卡博替尼(Cabozantinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、凡德他尼(vandetanib)、阿昔替尼(axitinib)；ALK抑制剂，包括但不仅限于克唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(ceritinib)、Alectinib；Bcr-Abl抑制剂，包括但不仅限于伊马替尼(Imatinib)、帕纳替尼(Ponatinib)、尼洛替尼(Nilotinib)、达沙替尼(Dasatinib)；BTK抑制剂，包括但不仅限于依鲁替尼(Ibrutinib)；B-RAF抑制剂，包括但不仅限于维罗非尼(Vemurafenib)；细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂，帕博西尼(Palbociclib)；mTOR抑制剂，包括但不仅限于雷帕霉素(rapamycin)、依维莫司(everolimus)；去乙酰化酶抑制剂，包括但不仅限于伏立诺他(vorinostat)；PD1/PDL1抗体，Keytruda(Pembrolizumab)、Opdivo(Nivolumab)。
本发明技术方案的第四方面是提供了第一方面所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，或第三方面所述药物组合物在制备用于预防和/或治疗STAT3介导的疾病的药物中的应用，其中，所述的STAT3介导的疾病包括癌症、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病。有益技术效果：本发明化合物对STAT3高表达的人***癌细胞DU145具有很强的体外抗增殖活性。本发明化合物在人***癌细胞DU145的STAT3特异性荧光素酶双报告基因实验中显示出明显的STAT3转录抑制活性，在免疫印迹法实验中对人***癌DU145的STAT3磷酸化显示出明显的抑制活性。体内药效学研究表明，本发明化合物对人***癌DU145在裸鼠皮下异体移植瘤的生长具有显著的抑制作用。
附图说明
图1是实施例12、23、33和34对人***癌细胞DU145细胞p-STAT3表达的影响，其显示了实施例12、23、33和34对人***癌细胞DU145细胞p-STAT3表达的抑制作用。
图2是肿瘤生长曲线，其显示了实施例1对人***癌DU145在裸鼠皮下异体移植瘤的生长抑制作用。
图3是肿瘤生长曲线，其显示了实施例12和33对人***癌DU145在裸鼠皮下异体移植瘤的生长抑制作用。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，其对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或是等同替代均包括在本发明的保护范围内。
在以下实施例中，除非另有结构式或化学名称注释，具有单一手性中心的分子以外消旋混合物形式存在。除非另有结构式或化学名称注释，那些具有两个或两个以上手性中心的分子以非对映异构体的外消旋混合物形式存在。单一对映异构体/非对映异构体可以由本领域技术人员已知的方法获得。
制备方法
本发明所述的化合物可以根据本文中的合成方案和/或本领域熟知的技术来合成。例如，本发明提供的化合物可以根据以下通用合成方法制备。
在一种通用合成方法中，根据方法-1制备式(I)所示的化合物。
方法-1
具体地，在方法-1中，本发明所述的苯甲酰胺类化合物可以通过2步反应制备。例如，以化合物A和B为起始物料，经过缩合反应制备化合物C；化合物C经磺酰化反应制备得到本发明所述的苯甲酰胺类化合物。
在另一种通用合成方法中，根据方法-2制备式(I)所示的化合物。
方法-2
具体地，通用合成方法-2中，本发明所述的苯甲酰胺类化合物可以通过3步反应制备。例如，以化合物D为起始物料，经过磺酰化反应制备化合物E，其再经氢氧化钠水解得到得到化合物F。化合物F与吡啶-3-甲胺和取代的吡啶-3-甲胺反应制备得到本发明所述的苯甲酰胺类化合物。
本发明所述的化合物可以根据本文中一个或多个合成方案和/或本领域熟知的技术来合成。本领域技术人员应认识到，本发明中详细描述的某些实施方式的合成方法，可容易适用于合成其他实施方式。在一些实施方式中，本文所述的化合物可以通过本领域熟知的合成方法的适当组合来制备。许多起始物料和其他试剂可购自商业供应商，例如阿法埃莎(中国)化学有限公司，或使用本领域常用的合成方法容易地制备。
1H NMR谱在400MHz或500MHz下操作的仪器上记录。H NMR谱以溶液形式获得(以ppm报道)，使用CDCl3(7.26ppm)或DMSO-d6(2.50ppm)或内标四甲基硅烷(0.00ppm)作为参考标准。当报导峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)，dd(双二重峰)，dt(双三重峰)。给出的偶合常熟以赫兹(Hz)计。
需要时，非限制性示例性化合物的(R)-和(S)-异构体，如果存在，可以通过本领域技术人员已知的方法拆分，例如通过形成非对映异构体盐或复合物，其可通过例如结晶而分离；通过形成非对映异构性衍生物，其可通过例如结晶或色谱而分离；使一个对映异构体与对映异构体特异性试剂选择性反应，继而分离经修饰的和未经修饰的对映异构体；或在例如手性色谱柱的手性环境中进行色谱分离。供选择地，具体的对映异构体可以通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂进行不对称合成，或通过不对称转化将一个对映异构体转化为另一个来制备。
在以下制备方法及实例中，“Me”是指甲基，“Et”是指乙基，“PE”是指石油醚，“EtOAc”是指乙酸乙酯，“MeOH”是指甲醇，“DMSO-d6”是指氘代二甲亚砜，“DCM”是指二氯甲烷，“DMAP”是指4-二甲氨基吡啶，“HATU”是指O-(7-氮杂苯并三氮唑基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，“rt”是指室温，“mL”是指毫升，“mmol”是指毫摩尔，“μM”是指微摩尔，“nM”是指纳摩尔，“℃”是指摄氏度。
实施例1：4-甲基-3-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
步骤1：3-氨基-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
将3-氨基-4-甲基苯甲酸(3.02g，20mmol)，吡啶-3-基甲胺(3.24g,30mmol)，HATU(9.12g，24mmol)和三乙胺(6.07g,60mmol)于DCM(150mL)中的反应混合物搅拌过夜。加入水(100mL)，将产生的混悬液剧烈搅拌10分钟。抽滤收集产生的黄色固体，水洗(50mL×2)，DCM洗涤(30mL×3)，干燥得到产物为黄色固体(4.02g，产率为83％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(t,J＝6.0Hz,1H),8.53(d,J＝1.8Hz,1H),8.44(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.69(dt,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.34(ddd,J＝7.8,4.8,0.8Hz,1H),7.11(s,1H),7.02–6.94(m,2H),4.99(s,2H),4.44(d,J＝6.0Hz,2H),2.08(s,3H).
步骤2：4-甲基-3-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
将3-氨基-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺(121mg,0.5mmol)，对甲苯磺酰氯(111mg，0.6mmol)，吡啶(59mg，0.75mmol)和DMAP(12mg,0.1mmol)于DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。加水(50mL)，用DCM(30mL×3)萃取产生的混合物。用水(30mL×2)和食盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经制备薄层色谱(硅胶，DCM/MEOH＝15:1)纯化得到产物为黄色泡沫状固体(132mg，产率为63％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),9.02(t,J＝5.9Hz,1H),8.53(d,J＝1.8Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.70(dt,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.66–7.57(m,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.39–7.36(m,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),4.45(d,J＝5.8Hz,2H),2.35(s,3H),1.95(s,3H).
实施例2：3-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
步骤1：3-氨基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
根据实施例1中步骤1的方法，由3-氨基苯甲酸合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(t,J＝5.9Hz,1H),8.53(d,J＝1.2Hz,1H),8.45(dd,J＝4.5,1.1Hz,1H),7.74–7.67(m,1H),7.36(ddd,J＝7.7,4.7,0.4Hz,1H),7.08(t,J＝7.8Hz,1H),7.05(t,J＝2.0Hz,1H),7.00–6.96(m,1H),6.69(ddd,J＝7.9,2.3,1.0Hz,1H),5.31(br s,2H),4.44(d,J＝5.9Hz,2H).
MS(ESI+)m/z 228.0[M+H]+.
步骤2：3-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
根据实施例1中步骤2的方法，由3-氨基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),9.05(t,J＝5.7Hz,1H),8.61–8.39(m,2H),7.78–7.59(m,4H),7.52(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.45–7.29(m,4H),7.28–7.21(m,1H),4.45(d,J＝5.7Hz,2H),2.32(s,3H).
实施例3：4-氟-3-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
步骤1：3-氨基-4-氟-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
根据实施例1中步骤1的方法，由3-氨基-4-氟苯甲酸制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(t,J＝5.7Hz,1H),8.53(s,1H),8.46(d,J＝4.6Hz,1H),7.70(dt,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.35(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.32–7.26(m,1H),7.10–7.01(m,2H),5.34(br s,2H),4.44(d,J＝5.9Hz,2H).
MS(ESI+)m/z 245.9[M+H]+.
步骤2：4-氟-3-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
根据实施例1中步骤2的合成方法，由3-氨基-4-氟-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.12(t,J＝5.9Hz,1H),8.54(s,1H),8.47(d,J＝4.0Hz,1H),7.86(dd,J＝7.7,2.2Hz,1H),7.75–7.67(m,2H),7.60(d,J＝8.3Hz,2H),7.40–7.31(m,3H),7.26(dd,J＝10.0,8.6Hz,1H),4.46(d,J＝5.8Hz,2H),2.35(s,3H).
实施例4：4-氯-3-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
步骤1：3-氨基-4-氯-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
根据实施例1中步骤1的方法，由3-氨基-4-氯苯甲酸制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(t,J＝5.9Hz,1H),8.53(d,J＝1.7Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.74–7.65(m,1H),7.35(ddd,J＝7.8,4.8,0.7Hz,1H),7.29(d,J＝2.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),5.53(br s,2H),4.45(d,J＝5.9Hz,2H).
MS(ESI+)m/z 261.9[M+H]+.
步骤2：4-氯-3-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
根据实施例1中步骤2的方法，由4-氯-3-((4-甲基苯基)磺酰氨基)苯甲酸制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),9.18(t,J＝5.8Hz,1H),8.54(d,J＝1.6Hz,1H),8.47(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),7.85(d,J＝2.1Hz,1H),7.75–7.66(m,2H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.40–7.31(m,3H),4.47(d,J＝5.8Hz,2H),2.36(s,3H).
实施例5：4-甲氧基-3-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
步骤1：3-氨基-4-甲氧基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
根据实施例1中步骤1的方法，由3-氨基-4-甲氧基苯甲酸制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(t,J＝5.9Hz,1H),8.52(d,J＝1.8Hz,1H),8.44(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),7.73–7.65(m,1H),7.38–7.31(m,1H),7.17(d,J＝2.2Hz,1H),7.11(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),4.85(s,2H),4.43(d,J＝5.9Hz,2H),3.80(s,3H).
步骤2：4-甲氧基-3-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
根据实施例1中步骤2的方法，由3-氨基-4-甲氧基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.97(t,J＝5.8Hz,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),7.82(d,J＝2.2Hz,1H),7.74–7.66(m,2H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),4.45(d,J＝5.9Hz,2H),3.52(s,3H),2.34(s,3H).
实施例6：4-乙基-3-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
步骤1：3-氨基-4-乙基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
根据实施例1中步骤1的方法，由3-氨基-4-乙基苯甲酸制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(t,J＝6.0Hz,1H),8.52(d,J＝1.7Hz,1H),8.45(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),7.73–7.65(m,1H),7.39–7.31(m,1H),7.11(d,J＝1.6Hz,1H),7.04–6.95(m,2H),5.03(s,2H),4.44(d,J＝6.0Hz,2H),2.46(q,J＝7.5Hz,2H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H).
步骤2：4-乙基-3-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
根据实施例1中步骤2的合成方法，由3-氨基-4-乙基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),9.00(t,J＝5.9Hz,1H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.71–7.64(m,2H),7.57–7.51(m,3H),7.39–7.31(m,3H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),4.45(d,J＝5.9Hz,2H),2.44(q,J＝7.5Hz,2H),2.35(s,3H),0.92(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例7：3-甲基-5-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
步骤1：3-氨基-5-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
根据实施例1中步骤1的方法，由3-氨基-5-甲基苯甲酸制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(t,J＝6.0Hz,1H),8.53(d,J＝1.7Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.70(ddd,J＝7.9,2.1,1.7Hz,1H),7.36(ddd,J＝7.8,4.8,0.8Hz,1H),6.86(t,J＝1.7Hz,1H),6.84–6.81(m,1H),6.58–6.48(m,1H),5.29(br s,2H),4.43(d,J＝6.0Hz,2H),2.20(s,3H).
MS(ESI+)m/z 242.2[M+H]+.
步骤2：3-甲基-5-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
根据实施例1中步骤2的方法，有3-氨基-5-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.99(t,J＝5.9Hz,1H),8.52(d,J＝1.8Hz,1H),8.46(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),7.73–7.59(m,3H),7.41(t,J＝1.6Hz,1H),7.38–7.30(m,4H),7.10–7.05(m,1H),4.43(d,J＝5.9Hz,2H),2.32(s,3H),2.24(s,3H).
MS(ESI+)m/z 396.3[M+H]+.
实施例8：3-甲氧基-5-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
步骤1：3-氨基-5-甲氧基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
根据实施例1中步骤1的方法，由3-氨基-5-甲氧基苯甲酸制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(t,J＝6.0Hz,1H),8.53(d,J＝1.2Hz,1H),8.45(dd,J＝4.6,1.2Hz,1H),7.70(ddd,J＝7.9,2.1,1.7Hz,1H),7.36(ddd,J＝7.8,4.8,0.7Hz,1H),6.71–6.63(m,1H),6.58(dd,J＝2.3,1.5Hz,1H),6.28(t,J＝2.1Hz,1H),5.33(s,2H),4.44(d,J＝5.9Hz,2H),3.70(s,3H).
步骤2：3-甲氧基-5-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
根据实施例1中步骤2的方法，由3-氨基-5-甲氧基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.22(t,J＝5.3Hz,1H),8.78(s,1H),8.72(d,J＝5.3Hz,1H),8.26(d,J＝6.1Hz,1H),7.90–7.79(m,1H),7.73–7.61(m,2H),7.35(d,J＝7.9Hz,2H),7.26–7.18(m,1H),7.15(s,1H),6.83(t,J＝2.1Hz,1H),4.56(d,J＝5.7Hz,2H),3.73(s,3H),2.33(s,3H).
实施例9：3-氟-5-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
步骤1：3-氨基-5-氟-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
根据实施例1中步骤1的方法，由3-氨基-5-氟苯甲酸制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(t,J＝5.9Hz,1H),8.53(d,J＝1.8Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.76–7.65(m,1H),7.36(ddd,J＝7.9,4.8,0.7Hz,1H),6.92–6.84(m,1H),6.74(ddd,J＝9.8,2.3,1.5Hz,1H),6.45(dt,J＝11.4,2.2Hz,1H),5.64(br s,2H),4.44(d,J＝5.9Hz,2H).
MS(ESI+)m/z 246.2[M+H]+.
步骤2：3-氟-5-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
根据实施例1中步骤2的方法，由3-氨基-5-氟-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.42(t,J＝4.7Hz,1H),8.87(s,1H),8.80(d,J＝5.5Hz,1H),8.44(d,J＝8.0Hz,1H),8.03–7.91(m,1H),7.77–7.64(m,2H),7.47(dd,J＝10.9,1.5Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(dt,J＝10.4,2.1Hz,1H),4.60(d,J＝5.7Hz,2H),2.34(s,3H).
MS(ESI+)m/z 400.3[M+H]+.
实施例10：3-氯-5-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
步骤1：3-氨基-5-氯-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
根据实施例1中步骤1的方法，由3-氨基-5-氯苯甲酸制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(t,J＝5.9Hz,1H),8.53(d,J＝1.4Hz,1H),8.46(d,J＝4.6Hz,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.04–6.96(m,2H),6.72(t,J＝1.9Hz,1H),5.64(br s,2H),4.44(d,J＝5.9Hz,2H).
MS(ESI+)m/z 262.2[M+H]+.
步骤2：3-氯-5-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
根据实施例1中步骤2的方法，由3-氨基-5-氯-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.31(t,J＝5.8Hz,1H),8.76(d,J＝1.4Hz,1H),8.70(dd,J＝5.3,1.0Hz,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(dd,J＝7.9,5.4Hz,1H),7.71–7.66(m,2H),7.65(t,J＝1.7Hz,1H),7.59(dd,J＝2.0,1.5Hz,1H),7.38(dd,J＝8.5,0.5Hz,2H),7.29(t,J＝2.0Hz,1H),4.55(d,J＝5.7Hz,2H),2.34(s,3H).
MS(ESI+)m/z 416.3[M+H]+.
实施例11：2-甲基-5-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
步骤1：5-氨基-2-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
根据实施例1中步骤1的方法，由5-氨基-2-甲基苯甲酸制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(t,J＝6.0Hz,1H),8.55(d,J＝1.8Hz,1H),8.46(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),7.76–7.68(m,1H),7.37(ddd,J＝7.9,4.8,0.7Hz,1H),6.86(d,J＝8.1Hz,1H),6.58(d,J＝2.4Hz,1H),6.53(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),5.03(s,2H),4.41(d,J＝6.0Hz,2H),2.12(s,3H).
MS(ESI+)m/z 242.2[M+H]+.
步骤2：2-甲基-5-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
根据实施例1中步骤1的方法，由5-氨基-2-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.82(t,J＝6.0Hz,1H),8.56–8.51(m,1H),8.48(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.73–7.67(m,1H),7.67–7.60(m,2H),7.38(ddd,J＝7.8,4.8,0.7Hz,1H),7.36–7.31(m,2H),7.11–7.02(m,3H),4.42(d,J＝6.0Hz,2H),2.33(s,3H),2.16(s,3H).
MS(ESI+)m/z 396.3[M+H]+.
实施例12：3-((4-乙基苯基)磺酰氨基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
根据实施例1中步骤2的方法，由3-氨基-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺和对乙基苯磺酰氯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,)δ9.65(s,1H),9.04(t,J＝6.0Hz,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.70(dt,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.65–7.60(m,2H),7.58–7.53(m,2H),7.40–7.33(m,3H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),4.45(d,J＝6.0Hz,2H),2.65(d,J＝7.6Hz,2H),1.95(s,3H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例13：3-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
根据实施例1中步骤2的方法，由3-氨基-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺和4-甲氧基苯磺酰氯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),9.02(t,J＝5.9Hz,1H),8.53(s,1H),8.46(d,J＝4.2Hz,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.66–7.59(m,2H),7.56(d,J＝8.9Hz,2H),7.36(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.9Hz,2H),4.45(d,J＝5.8Hz,2H),3.80(s,3H),1.97(s,3H).
实施例14：3-((3-甲氧基苯基)磺酰氨基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
根据实施例1中步骤2的方法，由3-氨基-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺和3-甲氧基苯磺酰氯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.03(t,J＝5.9Hz,1H),8.53(d,J＝1.8Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.69(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.64(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.61(d,J＝1.7Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.36(ddd,J＝7.8,4.7,0.6Hz,1H),7.26–7.17(m,3H),7.15–7.10(m,1H),4.45(d,J＝5.9Hz,2H),3.73(s,3H),1.99(s,3H).
MS(ESI+)m/z 412.3[M+H]+.
实施例15：3-((4-乙氧基苯基)磺酰氨基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
根据实施例1中步骤2的方法，由3-氨基-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺和4-乙氧基苯磺酰氯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),9.04(t,J＝5.8Hz,1H),8.53(d,J＝1.4Hz,1H),8.46(dd,J＝4.6,1.2Hz,1H),7.69(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.66–7.58(m,2H),7.54(d,J＝8.9Hz,2H),7.40–7.32(m,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),4.45(d,J＝5.9Hz,2H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),1.96(s,3H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例16：3-((3,4-二甲基苯基)磺酰氨基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
根据实施例1中步骤2的方法，由3-氨基-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺和3,4-二甲基苯磺酰氯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.02(t,J＝5.9Hz,1H),8.52(d,J＝1.2Hz,1H),8.46(dd,J＝4.7,1.1Hz,1H),7.69(dt,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.65–7.58(m,2H),7.42(s,1H),7.39–7.33(m,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),4.45(d,J＝5.8Hz,2H),2.26(s,3H),2.22(s,3H),1.99(s,3H).
实施例17：3-((2,4-二甲基苯基)磺酰氨基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
根据实施例1中步骤2的方法，由3-氨基-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺和2,4-二甲基苯磺酰氯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),9.00(t,J＝5.9Hz,1H),8.52(d,J＝0.8Hz,1H),8.49(t,J＝4.8,0.8Hz,1H),7.68(dt,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.65–7.57(m,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.26–7.17(m,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),4.44(d,J＝5.8Hz,2H),2.50(s,3H),2.30(s,3H),2.01(s,3H).
实施例18：4-甲基-3-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
根据实施例1中步骤2的方法，由3-氨基-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺和4-三氟甲基苯磺酰氯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),9.05(s,1H),8.53(d,J＝1.8Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,2H),7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.72–7.64(m,2H),7.61(d,J＝1.8Hz,1H),7.35(ddd,J＝7.9,4.8,0.7Hz,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),4.46(d,J＝5.9Hz,2H),1.96(s,3H).
实施例19：4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-3-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰胺
根据实施例1中步骤2的方法，由3-氨基-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺和3-三氟甲基苯磺酰氯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.27(t,J＝5.5Hz,1H),8.84(d,J＝1.4Hz,1H),8.79(d,J＝5.4Hz,1H),8.39(d,J＝7.8Hz,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),8.00–7.90(m,2H),7.89–7.80(m,2H),7.73(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.54(d,J＝1.7Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),4.60(d,J＝5.8Hz,2H),1.98(s,3H).
MS(ESI+)m/z 450.3[M+H]+.
实施例20：3-((4-氟苯基)磺酰氨基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
根据实施例1中步骤2的方法，由3-氨基-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺和4-氟苯磺酰氯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),9.03(t,J＝5.9Hz,1H),8.53(s,1H),8.46(d,J＝3.8Hz,1H),7.72–7.62(m,3H),7.64(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.58(d,J＝1.8Hz,1H),7.43–7.33(m,3H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),4.45(d,J＝5.9Hz,2H),1.98(s,3H).
实施例21：3-((4-氯基苯基)磺酰氨基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
根据实施例1中步骤2的方法，由3-氨基-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺和4-氯苯磺酰氯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),9.04(t,J＝5.9Hz,1H),8.53(d,J＝1.9Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.69(dt,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.67–7.62(m,5H),7.60(d,J＝1.7Hz,1H),7.39–7.33(m,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),4.46(d,J＝5.8Hz,2H),1.98(s,3H).
实施例22：3-((4-异丙基苯基)磺酰氨基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
根据实施例1中步骤2的方法，由3-氨基-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺和4-异丙基苯磺酰氯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),9.02(t,J＝5.9Hz,1H),8.53(d,J＝1.8Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.69(dt,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.65–7.59(m,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.38–7.33(m,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),4.45(d,J＝5.9Hz,2H),3.01–2.88(m,1H),1.94(s,3H),1.18(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例23：3-((4-环丙基苯基)磺酰氨基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
根据实施例1中步骤2的方法，由3-氨基-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺和4-环丙基苯磺酰氯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),9.02(t,J＝5.9Hz,1H),8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.46(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),7.69(dt,J＝7.9,2.1Hz,1H),7.66–7.57(m,2H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.39–7.33(m,1H),7.23–7.18(m,3H),4.45(d,J＝5.9Hz,2H),2.03–1.96(m,1H),1.95(s,3H),1.10–0.94(m,2H),0.78–0.65(m,2H).
实施例24：4-甲基-3-((4-正丙基苯基)磺酰氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
根据实施例1中步骤2的方法，由3-氨基-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺和4-正丙基苯磺酰氯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),9.02(t,J＝5.9Hz,1H),8.53(d,J＝1.8Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),7.69(dt,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.65–7.59(m,2H),7.53(d,J＝8.3Hz,2H),7.39–7.31(m,3H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),4.45(d,J＝5.8Hz,2H),2.60(t,J＝7.5Hz,2H),1.92(s,3H),1.66–1.49(m,2H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例25：3-((2,3-二氢-1H-茚)-5-磺酰氨基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
根据实施例1中步骤2的方法，由3-氨基-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺和2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰氯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),9.02(t,J＝5.9Hz,1H),8.52(d,J＝1.6Hz,1H),8.46(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),7.75–7.65(m,1H),7.64–7.58(m,2H),7.51–7.46(m,1H),7.44–7.39(m,1H),7.38–7.32(m,2H),7.21(dd,J＝8.4,0.4Hz,1H),4.45(d,J＝5.9Hz,2H),2.98–2.76(m,4H),2.09–1.92(m,5H).
实施例26：3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氨基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
根据实施例1中步骤2的方法，由3-氨基-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺和苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),9.03(t,J＝5.9Hz,1H),8.53(s,1H),8.46(d,J＝3.9Hz,1H),7.73–7.67(m,1H),7.63(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.60(d,J＝1.8Hz,1H),7.39–7.32(m,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),7.15(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.10(d,J＝1.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),6.15(s,2H),4.46(d,J＝5.9Hz,2H),2.03(s,3H).
实施例27：3-((2,3-二氢苯并呋喃)-5-磺酰氨基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
根据实施例1中步骤2的方法，由3-氨基-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺和2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰氯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),9.16(t,J＝5.1Hz,1H),8.78(s,1H),8.73(d,J＝4.2Hz,1H),8.27(d,J＝5.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.64(dd,J＝4.1,2.3Hz,2H),7.49(d,J＝1.8Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.24(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),4.61(t,J＝8.8Hz,2H),4.58(d,J＝5.6Hz,2H),3.18(dd,J＝8.8Hz,2H),2.01(s,3H).
MS(ESI+)m/z 424.3[M+H]+.
实施例28：3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英)-6-磺酰氨基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
根据实施例1中步骤2的方法，由3-氨基-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺和(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英)-6-磺酰氯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),9.21(t,J＝5.6Hz,1H),8.83(s,1H),8.77(d,J＝5.4Hz,1H),8.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.95–7.86(m,1H),7.66(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.11–7.06(m,2H),6.98(d,J＝9.0Hz,1H),4.60(d,J＝5.7Hz,2H),4.38–4.23(m,4H),2.01(s,3H).
MS(ESI+)m/z 440.3[M+H]+.
实施例29：4-甲基-3-((萘-2-磺酰氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
根据实施例1中步骤2的方法，由3-氨基-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺和萘-2-磺酰氯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),9.01(t,J＝5.9Hz,1H),8.51(d,J＝1.6Hz,1H),8.46(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),8.28(d,J＝1.6Hz,1H),8.13–8.00(m,3H),7.77–7.58(m,6H),7.36–7.31(m,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),4.43(d,J＝5.8Hz,2H),1.94(s,3H).
实施例30：4-甲基-3-((5-甲基噻吩)-2-磺酰氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
根据实施例1中步骤2的方法，由3-氨基-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺和5-甲基噻吩-2-磺酰氯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),9.21(t,J＝5.7Hz,1H),8.81(d,J＝1.4Hz,1H),8.76(d,J＝5.4Hz,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(dd,J＝7.9,5.5Hz,1H),7.73–7.67(m,2H),7.31–7.25(m,1H),7.19(d,J＝3.7Hz,1H),6.84(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),4.60(d,J＝5.7Hz,2H),2.46(s,3H),2.03(s,3H).
MS(ESI+)m/z 402.3[M+H]+.
实施例31：3-((5-氯噻吩)-2-磺酰氨基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
根据实施例1中步骤2的方法，由3-氨基-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺和5-氯噻吩-2-磺酰氯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.08(t,J＝5.8Hz,1H),8.54(s,1H),8.47(d,J＝3.1Hz,1H),7.73–7.67(m,2H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.36(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝4.1Hz,1H),7.23(d,J＝4.1Hz,1H),4.47(d,J＝5.9Hz,2H),2.08(s,3H).
实施例32：3-((6-甲氧基吡啶)-3-磺酰氨基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
根据实施例1中步骤2的方法，由3-氨基-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺和6-甲氧基吡啶-3-磺酰氯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),9.22(t,J＝5.5Hz,1H),8.82(s,1H),8.76(d,J＝4.0Hz,1H),8.43–8.32(m,2H),8.00–7.83(m,2H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝1.7Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(dd,J＝8.8,0.4Hz,1H),4.59(d,J＝5.7Hz,2H),3.90(s,3H),2.04(s,3H).
MS(ESI+)m/z 413.3[M+H]+.
实施例33：4-甲基-3-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺
步骤1：4-甲基-3-((4-甲基苯基)磺酰氨基)苯甲酸甲酯的合成
将3-氨基-4-甲基苯甲酸(1.65g，10mmol)，对甲苯磺酰氯(2.8g,12mmol)，吡啶(1.19g，15mmol)和DMAP(0.122g,1mmol)于DCM(40mL)中的反应混合物在rt下搅拌过夜。用水(100mL)稀释反应混合物，用稀盐酸酸化至pH＝3～4。用二氯甲烷(50mL×3)萃取混合物。用水(100mL×2)和食盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱纯化(硅胶，PE/EtOAc＝3:1)得到产物为黄色油状物(2.82g，产率为88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),7.70–7.63(m,2H),7.55(d,J＝8.0H,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝7.7Hz,1H),3.81(s,3H),2.36(s,3H),2.03(s,3H).
MS(ESI+)m/z 319.8[M+H]+.
步骤2：4-甲基-3-((4-甲基苯基)磺酰氨基)苯甲酸的合成
将4-甲基-3-((4-甲基苯基)磺酰氨基)苯甲酸甲酯(2.71g,8.5mmol)和氢氧化钠(1.36g,34mmol,4eq.)于甲醇(51mL)和水(17mL)中的混合物回流7小时。将产生的混合物减压蒸干，用水(100mL)稀释反应混合物，用浓盐酸酸化至pH＝2，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(100mL×2)和食盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至溶液中开始沉淀出固体。将产生混悬液放置1小时，抽滤收集产生的固体，干燥得到产物为淡黄色固体(2.1g，产率为81％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(br s,1H),9.69(br s,1H),7.66(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.63(d,J＝1.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),2.36(s,3H),2.05(s,3H).
MS(ESI+)m/z 305.8[M+H]+.
步骤3：4-甲基-3-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺的合成
将4-甲基-3-((4-甲基苯基)磺酰氨基)苯甲酸(0.153g，0.5mmol)，6-甲基吡啶-3-基甲胺(0.080g，0.65mmol)，HATU(0.285g，0.75mmol)和三乙胺(0.152g,1.5mmol)于DCM(10mL)中的反应混合物搅拌过夜。加水(50mL)，用DCM(30mL×3)萃取产生的混合物。用水(30mL×2)和食盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经制备薄层色谱(硅胶，DCM/MeOH＝15:1)纯化得到产物为黄色泡沫状固体(126mg，产率为62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.97(t,J＝5.9Hz,1H),8.38(d,J＝2.1Hz,1H),7.64–7.55(m,3H),7.55–7.49(m,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝7.8Hz,2H),4.40(d,J＝5.8Hz,2H),2.44(s,3H),2.35(s,3H),1.95(s,3H).
实施例34：N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-3-((4-甲基苯基)磺酰氨基)苯甲酰胺
根据实施例34的方法，由4-甲基-3-((4-甲基苯基)磺酰氨基)苯甲酸和6-甲氧基吡啶-3-基甲胺制备标题化合物
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.93(t,J＝5.9Hz,1H),8.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.69–7.56(m,3H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(dd,J＝8.8,0.4Hz,1H),4.36(d,J＝5.8Hz,2H),3.83(s,3H),2.35(s,3H),1.94(s,3H).
实施例35：4-甲基-3-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺
根据实施例34的方法，由4-甲基-3-((4-甲基苯基)磺酰氨基)苯甲酸和6-三氟甲基吡啶-3-基甲胺制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),9.11(t,J＝5.8Hz,1H),8.71(d,J＝1.4Hz,1H),7.97(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.67–7.58(m,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H),4.55(d,J＝5.8Hz,2H),2.35(s,3H),1.96(s,3H).
药理活性评价
实验例1：MTT法测定肿瘤细胞的存活率
将对数生长期的DU145细胞(人***癌细胞)，用0.25％胰酶-EDTA消化后制成单细胞悬液，按1500个/孔/100μL接种于96孔板过夜，加入含不同浓度待测化合物及相应溶剂对照的新鲜培养基，每孔加100μL(DMSO终浓度<0.1％)，于37℃继续培养72h，每孔加入20μL新鲜配制的含5mg/mL MTT的PBS溶液，继续培养4h，弃上清后，每孔加入180μL DMSO溶解MTT甲簪沉淀，微型振荡器振荡混匀后，在检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)，以DMSO处理的肿瘤细胞为对照组，用以下公式计算待测化合物对肿瘤细胞生长的抑制率，并按中效方程计算IC50：
抑制率(％)＝(对照组平均OD值-加药组平均OD值)/对照组平均OD值×100％
结果见表1。实验结果显示，所有实施例对人***癌DU145都显示出抗增殖活性，其IC50值均小于10μM。
表1：对人***癌细胞DU145的抗增殖活性
实验例2：荧光素酶双报告基因实验
采用Lipofectamine 3000将STAT3-TA-Luc和pGMLR-TK荧光素酶质粒瞬时共转染至DU145细胞中。过夜后，加入不同浓度的待测化合物继续培养24h。弃上清，PBS洗两遍，加入裂解液20μL振荡裂解5min，取上清转入96孔Costar白板，加入70μL的Dual-Glo荧光素酶底物液，检测萤火虫荧光素酶相对荧光强度，后加入70μL的Stop-Glo底物液，检测海肾荧光素酶相对荧光强度，得出归一化值，并计算抑制率，计算IC50值。
结果见表2。实验结果显示，实施例1，6，9，12，13，17，20，23，30，33，34和35在人***癌细胞DU145的STAT3特异性荧光素酶双报告基因实验中显示出明显的STAT3转录抑制活性。
表2：对STAT3高表达的人***癌细胞DU145的荧光素酶双报告基因
实验结果
实验例3：免疫印迹法检测p-STAT3的表达
收集对照组和不同浓度实施例12、23、33、34处理16h的DU145细胞，用预冷的PBS洗2次，加入适量RIPA裂解液(50mM Tris-HCI、1mM EDTA、1％Triton X-100、150mM NaCl、0.1％SDS、1mM NaF、Na3VO4、蛋白酶抑制剂，pH 7.4)冰上裂解1h后，4℃，12,000rpm离心20min，收集上清，进行蛋白定量，并煮沸变性。取等量蛋白进行10％SDS-PAGE电泳。一抗采用p-STAT3(Tyr705)、STAT3特异性抗体4℃孵育过夜。采用相应的HRP标记的二抗室温孵育2h，洗涤。加入ECL化学发光底物反应液，于凝胶成像***内显影，并保存图像。以β-actin为内参。
结果见图1。
实验例4：裸鼠异种移植功效研究
无菌条件下收集人***癌DU145肿瘤细胞，用灭菌生理盐水调整细胞密度至1×106个/mL，取0.2mL接种于裸鼠腋背部皮下，待肿瘤生长至直径1cm大小，无菌条件下取出，切成1mm×1mm大小的瘤块，均匀接种于裸鼠腋背部皮下。两周后待肿瘤生长至100～300mm3后，将动物随机分组，开始给药(记为第0天)。待测化合物口服给药。每周两次称量体重并用游标卡尺测量肿瘤的长度和宽度。实验结束后将裸鼠脱臼处死，剥离肿瘤组织，称重并拍照。最后计算肿瘤抑制率，以肿瘤抑制率评价抗肿瘤作用强度，结果见表3、4和图2、3。
肿瘤体积按照以下公式计算：
肿瘤体积＝(a×b2)/2，a和b分别表示瘤体长度和宽度。
肿瘤生长抑制百分率按照以下公式计算：肿瘤生长抑制(％)＝(1-T/C)×100，T为待测化合物组肿瘤体积，C为溶剂对照组肿瘤体积。
结果见表3、表4、图2和图3。
表3.实施例1对人***癌DU145在裸鼠皮下异体移植瘤的生长抑制作用
***p<0.001
表4.实施例12和33对人***癌DU145在裸鼠皮下异体移植瘤的生长抑制作用
***p<0.001；**p<0.01
药理活性总结：
所有实施例对人***癌DU145都显示出抗增殖活性，其IC50值均小于10μM。实施例1，6，9，12，13，17，20，23，30，33，34和35在人***癌细胞DU145的STAT3特异性荧光素酶双报告基因实验中显示出明显的STAT3转录抑制活性。实施例1在1μM浓度下对人***癌DU145的STAT3磷酸化显示出明显的抑制活性，实施例12和23在0.5μM浓度下对人***癌DU145的STAT3磷酸化显示出明显的抑制活性，实施例33和34在0.1μM浓度下对人***癌DU145的STAT3磷酸化显示出明显的抑制活性。其中，实施例1、12和33对人***癌DU145在裸鼠皮下异体移植瘤的生长具有显著的抑制作用。

Claims (13)

1.一种式(I)所示的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
其中
R1选自氢、氰基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基；
R2选自6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被m个Ra取代；或者所述的6-10元芳基或5-10元杂芳基是与4-6元环烯烃或4-6元杂环烯烃稠合的苯基或5-6元杂芳基；
每个Ra独立地选自以下的基团：氰基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、C1-3烷基、C3-7环烷基、C1-3烷氧基；
m为0、1、2、3、4或5的整数；
R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、氰基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，
R1选自氢、氰基、二氟甲基、三氟甲基、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基。
3.根据权利要求1或2任一项所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R2选自：
每个Ra独立地选自以下的基团：氰基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、C1-3烷基、C3-7环烷基、C1-3烷氧基；
m为0、1、2、3、4或5的整数。
4.根据权利要求3所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、
互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R2选自：
Ra选自以下的基团：氰基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、C1-3烷基、C3-7环烷基或C1-3烷氧基。
5.根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，Ra选自以下的基团：氯、甲基、乙基、环丙基、甲氧基或乙氧基。
6.根据权利要求1或2任一项所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R2选自：
7.根据权利要求1至6任一项所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、氰基、二氟甲基、三氟甲基、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基。
8.根据权利要求7所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R3选自甲基，R4、R5和R6均选自氢。
9.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
10.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含至少一种根据权利要求1至9任一项所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐以及任选的药学上可接受的载体和/或赋形剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还包含除所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐之外的药物活性成分。
12.根据权利要求1至9任一项所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，或根据权利要求10或11任一项所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗STAT3介导的疾病的药物中的应用。
13.根据权利要求12的应用，其特征在于，所述的STAT3介导的疾病包括肿瘤、自身免疫性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病。
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