JP6130519B2 - 置換二環式ジヒドロピリミジノン及び好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用 - Google Patents

置換二環式ジヒドロピリミジノン及び好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用 Download PDF

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Description

本発明は、下記式1
Figure 0006130519
 1
の置換二環式ジヒドロピリミジノン及び好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用、それらを含有する医薬組成物、並びに肺疾患、胃腸疾患及び尿生殖器疾患、皮膚及び眼の炎症性疾患並びに他の自己免疫障害及びアレルギー障害、同種移植片拒絶、及び腫瘍性疾患の治療薬及び／又は予防薬としてのそれらの使用方法に関する。
背景情報
・下記参考文献は、単環式ジヒドロ-ピリミジノンコアを有する好中球エラスターゼ阻害薬を記述している：GB2392910、WO04024700、WO05082864、WO05082863、DE102006031314、US100010024、WO10115548、WO09080199、DE102007061766、WO06136857、WO06082412、WO12002502。
・下記参考文献は、二環式テトラヒドロピロロピリミジンジオンコアを有する好中球エラスターゼ阻害薬を記述している：WO07129060、WO08135537、US090093477、WO09013444、WO09060206、WO09060203、WO09060158、US110034433。
・下記参考文献は、前述したもの以外のコア構造を有する好中球エラスターゼ阻害薬を記述している：WO04020412、WO04020410、WO03053930、WO10078953、WO09135599、DE102009004197、WO11110858、WO11110859、WO09060158、WO09037413、WO04024701、US130065913、WO13018804、WO12002502。
・好中球エラスターゼの種々の阻害薬に関するレビューのためには下記を参照されたい：P.Sjo(Future Med. Chem. 2012, 4, 651-660)。
発明の概要
好中球エラスターゼ(NE)は29kDaのセリンプロテアーゼである。それは骨髄前駆細胞内で発現され、末梢血顆粒球の顆粒内に高濃度で貯蔵され、細胞活性化により放出される。NEの基質には細胞外マトリックスの主要素：エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲン及びプロテオグリカンが属する。好中球エラスターゼ活性はECM分解をもたらし、単球及び血管平滑筋細胞の遊走及び走化性を増やし、凝固及び線維素溶解経路の成分(PAI-1及びTFPI)に直接影響を与える。好中球エラスターゼの活性上昇は、いくつかの器官の慢性炎症性及び線維性疾患に関連する。従って、好中球エラスターゼ阻害薬は、COPD、特発性肺線維症及び他の線維性疾患、癌、急性肺損傷、急性呼吸促迫症候群、気管支拡張症、嚢胞性線維症、α1アンチトリプシン欠損症等のような種々の疾患の治療にとって重要な役割を有する。
本発明の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、好中球エラスターゼの阻害薬として有効であり、酵素阻害アッセイで半数阻害濃度(half maximal inhibitory concentration)(IC50)によって決定した場合に好ましい阻害効力を示す。
本発明の一部の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、好中球セリンプロテアーゼプロテイナーゼ3の阻害薬としてさらに有効であり、酵素阻害アッセイで半数阻害濃度(IC50)によって決定した場合に好ましい阻害効力を示す。この第2好中球セリンプロテアーゼに対する阻害活性は薬理学的有効性にとって有益であり得る。
本発明の一部の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、例えばT. Stevens et al. (J. Pharm. Exp. Ther. 2011, 339, 313-320)に記載されているように、血漿又は全血アッセイで半数効果濃度(half maximal effective concentration)(EC50)によって決定した場合に好ましい阻害効力を示す。
本発明の一部の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、例えば、Tremblay et al. (Chest 2002, 121, 582-588)又はT. Stevens et al. (J. Pharm. Exp. Ther. 2011, 339, 313-320)に記載されているように、例えば、マウス、ラット又はハムスターのヒト好中球エラスターゼ誘発肺損傷モデルにおいて半数効果用量(half maximal effective dose)(ED50)によって決定した場合に好ましいin vivo効力を示す。
本発明の一部の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、例えばMitsuhashi et al. (Br.J.Pharmacol.1999, 126, 1147-1152)に記載されているように、ハムスターのLPS/FMLP誘発肺損傷モデルにおいて半数効果用量(ED50)によって決定した場合に好ましいin vivo効力を示す。
本発明の一部の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、E. Kerns & L.Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008)、第29章及びその中の参考文献に記載されているように代謝安定性についてのin vitroミクロソームアッセイで好ましい代謝安定性を示す。
本発明の一部の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、E. Kerns & L.Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008)、第29章及びその中の参考文献に記載されているように代謝安定性についてのin vitro肝細胞アッセイで好ましい代謝安定性を示す。
in vitro試験システムにおける代謝安定性の改善は、肝臓内の代謝的変換が減少するので、結果としてin vivoクリアランス(CL)が低減すると予想される。薬物動態方程式CL／F経口＝用量／AUC(F経口：経口バイオアベイラビリティ、AUC：曲線下面積)に基づき、in vivoクリアランスの低減は、薬物のより高い用量正規化全身曝露(AUC)につながると予想される。
本発明の一部の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、E. Kerns & L.Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008)、第26章及びその中の参考文献に記載されているように透過性についてのin vitro Caco-2細胞層法で好ましい透過性を示す。経口薬では、透過性の改善は、結果として腸管内で吸収される薬物の割合を高め、ひいては、より高い用量正規化全身曝露(AUC)をもたらすと予想される。
本発明の一部の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008)、第26章及び第27章並びにその中の参考文献に記載されているように、in vitro Caco-2又はMDCK細胞層法で好ましい、すなわち低い排出比(流入方向の透過性で除した排出方向の透過性)を示す。経口薬では、改善された、すなわち低減した排出比は、腸管内で吸収される薬物の割合を高め、ひいては、より高い用量正規化全身曝露(AUC)をもたらすと予想される。
本発明の一部の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、E. Kerns & L.Di (Drug-like properties: concepts, 15 structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008)、第25章及びその中の参考文献に記載されているように、動態学的又が熱力学的溶解度法で好ましい水溶解度を示す。経口薬では、水溶解度の改善は、腸管内で吸収される薬物の割合を高め、結果としてより高い用量正規化全身曝露(AUC)をもたらすと予想される。
比較的高い用量正規化全身曝露(AUC)はいくつかの方法で有利であり得る：(1)有効性のために特定の全身曝露(AUC)を達成する必要がある場合、該薬物をより低い量で投与することができる。より低い投与量は薬物 (親薬物及びその代謝物)負荷を下げるという利点を有し、患者にとって副作用を起こす可能性が少なく、かつ製剤の製造コストを下げる。(2)比較的高い用量正規化全身曝露(AUC)は、同用量を適用したときに薬物の有効性増加又は作用の持続時間延長をもたらすことができる。
本発明の一部の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、好ましい代謝安定性。好ましい透過性、好ましい排出比及び好ましい水溶解度を示す。従って、本発明の一部の化合物は、経口投与後に好ましい薬物動態学的(PK)特性、特に好ましい全身曝露(曲線下面積、AUC)を示し、ひいては、in vivoで好ましい有効性をもたらすと予想される。
本発明の一部の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、好ましい薬物動態学的(PK)特性を示す。PK特性は、前臨床動物種、例えばマウス、ラット、ハムスター、イヌ、モルモット、ミニブタ、カニクイザル、アカゲザルで決定可能である。化合物のPK特性は、例えば、下記パラメーターによって記述できる：平均滞留時間(MRT)、***半減期(t1/2)、分布容積(VD)、曲線下面積(AUC)、クリアランス(CL)及び経口投与後のバイオアベイラビリティ(F経口)。
本発明の一部の化合物及びその代謝物は、Benigni et al.(Chem. Rev. 2011, 11, 2507-2536)に記載されているように変異原性及び発癌性の警告構造をもたらすヒドラジン基礎構造(sub-structure)を欠いている。従って、本発明の化合物は、遺伝毒性の可能性が低いという利点を有し得る。
本発明の一部の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008)、第32章及びその中の参考文献に記載されているように、CYPイソ酵素阻害についての対応するin vitroアッセイでチトクロムP450(CYP)イソ酵素の好ましい阻害を示す。CYPイソ酵素の阻害低減は、ある薬物と同時投与薬物の一般的代謝挙動又は薬物動態学的挙動との干渉である望ましくない薬物-薬物相互作用のリスクが低減することになると予想される。
本発明の一部の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、E. Kerns & L.Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008)、第34章及びその中の引用文献に記載されているように、パッチクランプアッセイでhERGチャネルの好ましい、すなわち低い阻害を示す。
発明の詳細な説明
下記式1
Figure 0006130519
 1
（式中
R1は、フェニル又は5若しくは6員ヘテロアリール（1、2又は3個の要素が、N、O及びSから成る群より独立に選択される要素と置き換わっている）；好ましくはフェニル又はピリジニルであり；各環は任意に、ハロゲン、O2N-、NC-、H2N-、HO-、R1.1、R1.1O-、R1.2、R1.3S-、R1.3(O)S-及びR1.3(O)2S-から成る群より独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく；
R1.1は、C1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-6-ハロアルキル-、及びC3-6-ハロシクロアルキルから成る群より独立に選択され；
R1.2はHO-C1-6-アルキル-又はR1.1-O-C1-6-アルキル-であり；
R1.3は、H、HO-、R1.1及びR1.2；好ましくはR1.1から成る群より独立に選択され；
R2はフェニル又は5若しくは6員ヘテロアリール（1又は2個の要素が、N、O及びSから成る群より独立に選択される要素と置き換わっている）；好ましくはフェニル及びピリジニルであり；各環は任意に、ハロゲン、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-及びC1-4-アルキル-O-から成る群より独立に選択される置換基で置換されていてもよく；
R3は、下記
・R3.1-；
・R3.2(O)C-；
・R3.2O(O)C-；
・R3.2O(O)C-A-；好ましくはR3.2O(O)C-CH2-；
・R3.2S-；R3.2(O)S-；R3.2(O)2S；好ましくはR3.2(O)2S-；
・(R3.2)2N(O)C及び
・(R3.2)2N(O)C-A-；好ましくは(R3.2)2N(O)C-CH2-
から成る群より独立に選択される残基であり；
R3.1は、H、R3.3、R3.4、C1-6-アルキル-C3-6-シクロアルキル-及びC3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル-から成る群より独立に選択され、それぞれ任意にR3.1.1-から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
R3.1.1は、HO-、ハロゲン、NC-、R3.3O-、R3.5、R3.6及びR3.7から成る群より選択され、或いは
R3.1.1は、フェニル並びにN、O、S、S(O)及びS(O)2の中から独立に選択される1個の要素を含有する4員ヘテロ環式環を表し、或いは
R3.1.1は、N、O、S、S(O)及びS(O)2の中から独立に選択される1、2又は3個の要素を含有する5若しくは6員ヘテロ環式又はヘテロアリール環を表し；
前記環はそれぞれ任意に、HO-、O=、ハロゲン、NC-、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及びR3.7の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換され、又は2個の置換基が合わさってR3.8であってよく；
R3.2は、R3.1、フェニル又はN、O、S、S(O)及びS(O)2から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する5若しくは6員ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環であり；各環は任意に、HO-、O=、NC-、ハロゲン、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及びR3.7から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換され、又は2個の置換基が合わさってR3.8であってよく；
或いは2個のR3.2が合わさって3、4、5若しくは6員単環式又は6、7、8、9若しくは10員二環式ヘテロ環式又はヘテロアリール環であり、任意に窒素に加えてN、O、S、S(O)及びS(O)2の中から独立に選択される1若しくは2個の要素を含有してよく；任意に、HO-、F、O=、NC-、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6、R3.7、フェニル並びにN、O、S、S(O)及びS(O)2の中から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する5若しくは6員ヘテロ環式又はヘテロアリール環の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換され、又は2個の置換基が合わさってR3.8であってよく；
R3.3は、C1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-6-ハロアルキル-及びC3-6-ハロシクロアルキルから成る群より独立に選択され；
R3.4はHO-C1-6-アルキル-又はR3.3-O-C1-6-アルキル-であり；
R3.5は、H2N-、R3.3-HN-、(R3.3)2N-、R3.3-(O)C-HN-及びR3.3-(O)C-(R3.3)N-から成る群より独立に選択され；
R3.6は、R3.3-(O)S-、R3.3-(O)2S-、R3.3(HN)S-、R3.3(HN)(O)S-、R3.3(R3.3N)S-、R3.3(R3.3N)(O)S-、R3.3(R3.4N)S-、R3.3(R3.4N)(O)S-；R3.3(NC-N)S-及びR3.3(NC-N)(O)S-から成る群より独立に選択され；
R3.7は、HO(O)C-、H2N(O)C-、R3.3-O-(O)C-、R3.3-NH-(O)C-及び(R3.3)2N-(O)C-から成る群より独立に選択され；
R3.8は、C1-6-アルキレン及びC1-6-ハロアルキレンから成る群より独立に選択され、任意に1又は2個のCH2-基が-HN-、-(R3.3)N-、-(R3.4)N-、-(R3.3(O)C-)N-、-(R3.4(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-と置き換わっていてもよく；
Aは-CH2-、-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-；好ましくは-CH2-であり；任意に、ハロゲン、R3.3、R3.3O-、R3.4から成る群より独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換され、又は2個の置換基が合わさってR3.8であってよく；
R4は、ハロゲン、C1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-6-ハロアルキル-及びC3-6-ハロシクロアルキルから成る群より独立に選択され；又は2個のR4が合わさってC1-6-アルキレン若しくはC1-6-ハロアルキレンであり；
mは0、1又は2；好ましくは0である）
の化合物、
又はその塩。
使用用語及び定義
ここで具体的に定義しない用語には、本開示及び文脈に照らして当業者がそれらに与えるであろう意味を与えるものとする。しかしながら、本明細書で使用する場合、特に反対の意味に指定のない限り、下記用語は示した意味を有し、下記慣例を順守する。
以下に定義する基(group)、基(radical)、又は部分では、基に先行して炭素原子数を指定することが多く、例えば、C1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
一般に、HO、H2N、S(O)、S(O)2、NC(シアノ)、HOOC、F3C等のような単一基では、その基のフリーの原子価から分子への基の付着点が当業者には分かる。2つ以上のサブ基を含む複合基では、最後に名付けたサブ基が該基の付着点であり、例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル-」は、C1-3-アルキル-基に結合しているアリール基を意味し、該置換基が付着しているコア又は基にはC1-3-アルキル-基が結合している。
本発明の化合物を化学式の形でも式としても示してある場合、いずれの矛盾が生じる場合も式が優先するものとする。サブ式ではアスタリスクを用いて、定義どおりにコア分子に連結される結合を示すことができる。
例えば、用語「3-カルボキシプロピル-基」は下記置換基を表す。
Figure 0006130519
ここで、カルボキシ基はプロピル基の第3炭素原子に付着している。用語「1-メチルプロピル-」、「2,2-ジメチルプロピル-」又は「シクロプロピルメチル-」基は、下記基を表す。
Figure 0006130519
サブ式ではアスタリスクを用いて、定義どおりにコア分子に連結される結合を示すことができる。
下記用語の多くは式又は基の定義で繰り返し使われることがあり、いずれの場合も、互いに独立に上記意味の1つを有する。
本明細書では用語「置換される」は、指定原子上の任意の1個以上の水素が指示群からの選択肢と置き換わることを意味する。但し、指定原子の普通の原子価を超えず、置換の結果が安定化合物となることを条件とする。
本明細書で用いる表現「予防(prevention)」、「予防(prophylaxis)」又は「予防的治療」は同義語と認め、特に前述した状態又は対応する既往症に対するリスクが高い患者、例えば、糖尿病若しくは肥満症等の代謝障害又は本明細書で述べる別の障害を発症するリスクが高い患者の前記状態を発症するリスクを低減するという意味に解釈すべきである。従って、表現「疾患の予防」は、本明細書では、疾患を発症するリスクのある個体の疾患の臨床的発症前の管理又はケアを意味する。予防の目的は、疾患、状態又は障害の発生と闘うことであり、症状又は合併症の発生を予防するか又は遅延させるため及び関連疾患、状態又は障害の発生を予防するか又は遅延させるための活性化合物の投与を包含する。前記予防的治療の成功は、この状態のリスクがある患者集団内の前記状態の、予防的治療を行なわない同等の患者集団と比較した発症率の低下によって統計的に反映される。
表現「治療」又は「療法」は、前記状態の1つ以上を顕性、急性又は慢性形態で既に発症している患者の治療処置を意味し、特定の適応症の症状を軽減するための対症療法又は適応症の状態を逆転若しくは部分的に逆転させるか又は適応症の進行を遅延させるための原因療法（状態及びその重症度によるが、これが可能な限り）を包含する。従って表現「疾患の治療」は、本明細書では、疾患、状態又は障害を発症している患者の管理及びケアを意味する。治療の目的は、疾患、状態又は障害と闘うことである。治療には、疾患、状態又は障害を排除又は制御するためのみならず、疾患、状態又は障害と関連する症状又は合併症を軽減するための活性化合物の投与が含まれる。
本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通じて、特に指定のない限り、所与の化学式又は化学名は、互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体、幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等…)及びそのラセミ体のみならず別個のエナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれもの混合物、並びにその医薬的に許容できる塩を含めた塩、及びその例えば水和物等の溶媒和物（遊離化合物の溶媒和物又は該化合物の塩の溶媒和物を含めて）を包含するものとする。
本発明では、特定の異性体を具体的に指定していない限り、本発明の化合物の全ての異性形(特に全ての立体異性形、例えば全てのキラル形、エナンチオマー形、ジアステレオマー形及びラセミ形、全ての互変異性形及び全ての幾何異性形)を意図している。明白に、薬理学的により強力及び／又はより有効な異性体が好ましい。
本発明の化合物は少なくとも1個の非対称的に置換された炭素原子を含有するので、純粋なエナンチオマーとして又は両エナンチオマーのラセミ若しくは非ラセミ混合物として単離され得ると認識されるであろう。本発明の一部の化合物は、複数の不斉中心、すなわち複数の非対称的に置換された炭素又は硫黄原子を含有するので、純粋なジアステレオマーとして又は光学活性若しくはラセミの両形態のジアステレオマー混合物として単離され得ると認識されるであろう。
本発明は、全ての考え得る立体異性体、特に本明細書で述べるジアステレオマー及びエナンチオマー、例えば実質的に純粋形、濃縮形(例えば実質的にいずれも又は全ての他の望ましくないエナンチオマー及び／又はジアステレオマーがない並びに／或いはラセミ形を含めた任意の混合比の)、並びにその塩を企図する。
一般に、当業者に既知の合成原理に従って、例えば対応混合物の分離によって、又は立体化学的に純粋な出発物質を用いることによって及び／又は立体選択的合成によって実質的に純粋な立体異性体を得ることができる。当分野では、ラセミ形の分割或いは例えば光学的に活性な出発物質から出発する合成によって及び／又はキラル試薬を用いることによってのような光学活性形の調製方法が知られている。
本発明のエナンチオマー的に純粋な化合物又は中間体は、不斉合成によって、例えば既知の方法で(例えばクロマトグラフ分離又は結晶化で)及び／又はキラルキラル出発物質、キラル触媒若しくはキラル補助剤等のキラル試薬を用いることによって分離できる適切なジアステレオマー化合物若しくは中間体の調製とその後の分離によって調製可能である。
さらに、当業者には、キラル固定相上での対応ラセミ混合物のクロマトグラフ分離によって；或いは適切な分割剤を用いるラセミ混合物の分割、例えばラセミ化合物と光学活性酸若しくは塩基のジアステレオマー塩形成、その後の塩び分割と塩からの所望化合物の遊離を利用して；又は対応ラセミ化合物の光学活性キラル補助試薬による誘導体化、その後のジアステレオマー分離とキラル補助基の除去によって；又はラセミ体の速度論的分割(例えば酵素分割)によって；又は適切な条件下でのエナンチオ形(enantiomorphous)結晶の集合体からのエナンチオ選択的結晶化によって；又は光学活性キラル補助剤の存在下での適切な溶媒からの(分別)結晶化によってのような対応ラセミ混合物からのエナンチオマー的に純粋な化合物の調製方法が知られている。
用語ハロゲンは、一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
本明細書では、用語「プロドラッグ」は、(i)体内でそれを使用可能形若しくは活性形に変換する代謝プロセス後にその効果を発揮する薬物の不活性形、又は(ii)それ自体は活性でないが、薬理学的に活性な代謝物を生じさせる物質(すなわち不活性な前駆体)を表す。
用語「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」は、その薬理学的効果を示す前に少なくとも何らかの生体内変換を受ける、親化合物又は活性薬物の共有結合した誘導体、担体又は前駆体を意味する。該プロドラッグは、代謝によって切断し得るか又は他の方法で変換し得る基を有し、例えば、血中での加水分解又はチオエーテル基の場合のように酸化による活性化によって、迅速に生体内で変換されて親化合物をもたらす。最も一般的なプロドラッグとしては、親化合物のエステル及びアミン類似体が挙げられる。プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者の認容性及びコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用持続時間の延長、器官選択性の改善、製剤化の改善(例えば、水溶性の増加)、及び／又は副作用(例えば、毒性)の低減の目的で調合される。一般に、プロドラッグ自体は生物学的活性が弱いか又はなく、普通の条件下で安定である。プロドラッグは、親化合物から技術上周知の方法、例えばA Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, 特にChapter 5: "Design and Applications of Prodrugs”; Design of Prodrugs, H.Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B.Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al.(eds.), Vol.42, Academic Press, 1985, 特にpp.309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M.Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, 特にVol.1及びpp.172-178及びpp.949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V.Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987（それぞれ参照によってその全体をここに援用する）に記載の方法を用いて容易に調製可能である。
用語「医薬的に許容できるプロドラッグ」は、本明細書では、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしでヒト及び下等動物の組織と接触して用いるのに適し、妥当な利益／危険比で釣り合っており、それらの意図した用途に有効な本発明の化合物のプロドラッグ、並びに可能であれば、双性イオン形を意味する。
本明細書では「医薬的に許容できる」というフレーズを利用して、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して用いるのに適し、妥当な利益／危険比で釣り合っている当該化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を表す。
本明細書では、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作ることによって修飾されている開示化合物の誘導体を表す。医薬的に許容できる塩の例としては、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられる。例えば、該塩には、アンモニア、L-アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン(2,2'-イミノビス(エタノール))、ジエチルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、2-アミノエタノール、エチレンジアミン、N-エチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リジン、水溶化マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン(2,2',2"-ニトリロトリス(エタノール))、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、2.2-ジクロロ-酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-アセトアミド-安息香酸、(+)-ショウノウ酸、(+)-ショウノウ-10-スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラム酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、D-グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸(エンボン酸)、リン酸、プロピオン酸、(-)-L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸からの塩がある。さらなる医薬的に許容できる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の金属由来のカチオンと形成可能である(Pharmaceutical salts, Berge, S.M.et al., J.Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19をも参照されたい)。
本発明の医薬的に許容できる塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法で合成可能である。一般的に、該塩は、水中又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル、又はその混合物のような有機希釈剤中でこれらの化合物の遊離酸形又は塩基形を十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製可能である。
例えば本発明の化合物を精製又は単離するために役に立つ、上述した以外の酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキル」（nは2〜nの整数である）は、1〜n個のC原子を有する非環式飽和分岐又は直鎖炭化水素基を表す。例えば用語C1-5-アルキルは、基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキレン」（nは整数2〜nである）は、1〜n個の炭素原子を含有する非環式直鎖又は分岐鎖二価アルキル基を表す。例えば用語C1-4-アルキレンには、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)- 、-CH(CH(CH3))2-及び-C(CH3)(CH2CH3)-が含まれる。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルキル」（nは4〜nの整数である）は、3〜n個のC原子を有する環式飽和非分岐炭化水素基を表す。例えば用語C3-7-シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
「アルキル」、「アルキレン」又は「シクロアルキル」基(飽和又は不飽和)に用語「ハロ」が付加されると、1個以上の水素原子が、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素及び塩素の中から選択されるハロゲン原子、特に好ましくはフッ素と置き換わっている該アルキル又はシクロアルキル基を表す。例として、H2FC-、HF2C-、F3C-が挙げられる。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「アリール」は、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を表し、さらに、芳香族、飽和又は不飽和であってよい第2の5又は6員炭素環式基に縮合していてもよい。アリールとして、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられる。
用語「ヘテロシクリル」は、N、O、S、S(O)又はS(O)2から選択される1個以上の要素を含有し、3〜14個の環原子から成る飽和又は不飽和の単環式又は多環式環系（芳香環系を含めて）を意味し、いずれのヘテロ原子も芳香環の一部でない。用語「ヘテロシクリル」には、全ての可能な異性形が含まれるものとし；従って、用語「ヘテロシクリル」には、下記典型的構造が含まれる。なお、各形態は適切な原子価が維持される限りいずれの原子にも共有結合を介して付着し得るのでラジカルとして描写していない。
Figure 0006130519
Figure 0006130519
Figure 0006130519
用語「ヘテロアリール」は、N、O、S、S(O)又はS(O)2から選択される1個以上の要素を含有し、5〜14個の環原子から成り、ヘテロ原子の少なくとも1個が芳香環の一部である単環式又は多環式環系を意味する。用語「ヘテロアリール」には、全ての可能な異性形が含まれるものとし；従って、用語「ヘテロアリール」には、下記典型的構造が含まれる。なお、各形態は適切な原子価が維持される限りいずれの原子にも共有結合を介して付着し得るのでラジカルとして描写していない。
Figure 0006130519
好ましい実施形態
R1がR1.aであり、R1.aはフェニル又はピリジニルであり；各環は任意に、ハロゲン、O2N-、NC-、H2N-、HO-、R1.1、R1.1O-、R1.2、R1.3S-、R1.3(O)S-及びR1.3(O)2S-から成る群より独立に選択される1、2又は3個の残基で置換されていてもよい、式1の上記化合物が好ましい。
R1がR1.bであり、R1.bはフェニル又はピリジニルであり；各環は任意に、ハロゲン、NC-、R1.1、R1.3(O)S-及びR1.3(O)2S-から成る群より独立に選択される1、2又は3個の残基で置換されていてもよい、式1の上記化合物が好ましい。
R1がR1.cであり、R1.cはフェニル又はピリジニルであり；各環は任意に、F、Cl、Br-、NC-、R1.1、R1.3(O)S-及びR1.3(O)2S-から成る群より独立に選択される1、2又は3個の残基で置換されていてもよく、かつ、
R1.1は、C1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-6-ハロアルキル-及びC3-6-ハロシクロアルキルから成る群より独立に選択され；
R1.2はHO-C1-6-アルキル-又はR1.1-O-C1-6-アルキル-であり；
R1.3は、H、HO-、R1.1及びR1.2から成る群より独立に選択される、式1の上記化合物が好ましい。
R1がR1.dであり、R1.dはフェニル又はピリジニルであり；各環は任意に、F、Cl、Br-、NC-、Me、Et、i-Pr、t-Bu、シクロプロピル、Me(O)S-、Me(O)2S-、Et(O)2S-、i-Pr(O)2S-、t-Bu(O)2S-及びシクロプロピル(O)2S-から成る群より独立に選択される1、2又は3個の残基で置換されていてもよい、式1の上記化合物が好ましい。
R1がR1.dであり、R1.dはフェニル又はピリジニルであり；各環は任意に、F、Cl、Br-、NC-、Me、Me(O)S-、Me(O)2S-及びEt(O)2S-から成る群より独立に選択される1、2又は3個の残基で置換されていてもよい、式1の上記化合物が特に好ましい。
R1がR1.eであり、R1.eはフェニル又はピリジニルであり；各環は任意に、NC-、Me(O)S-、Me(O)2S及びEt(O)2Sから成る群より独立に選択される1又は2個の残基で置換されていてもよい、式1の上記化合物が好ましい。
R1がR1.fであり、R1.fは下記
Figure 0006130519
である、式1の上記化合物が好ましい。
R1がR1.gであり、R1.gは下記
Figure 0006130519
である、式1の上記化合物が好ましい。
R1がR1.hであり、R1.hは下記
Figure 0006130519
である、式1の上記化合物が好ましい。
R1がR1.iであり、R1.iは下記
Figure 0006130519
である、式1の上記化合物が好ましい。
R1がR1.jであり、R1.jは下記
Figure 0006130519
である、式1の上記化合物が好ましい。
R2がR2.aであり、R2.aはフェニル又は1若しくは2個の要素がN、O及びSから成る群より独立に選択される要素と置き換わっている6員ヘテロアリールであり；各環は任意に、ハロゲン、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-及びC1-4-アルキル-O-から成る群より独立に選択される置換基で置換されていてもよい、式1の上記化合物が好ましい。
R2がR2.bであり、R2.bはフェニル又は1若しくは2個の要素がNと置き換わっている6員ヘテロアリールであり；各環は任意に、ハロゲン、C1-4-アルキル-及びC1-4-ハロアルキル-から成る群より独立に選択される置換基で置換されていてもよい、式1の上記化合物が好ましい。
R2がR2.cであり、R2.cはフェニル又はピリジニルであり；それぞれ任意に、ハロゲン、C1-4-アルキル-及びC1-4-ハロアルキル-から成る群より独立に選択される置換基で置換されていてもよい、式1の上記化合物が好ましい。
R2がR2.dであり、R2.dはフェニル又はピリジニルであり；それぞれ任意に、F3C-、F2HC-及びFH2C-から成る群より独立に選択される置換基で置換されていてもよい、式1の上記化合物が好ましい。
R2がR2.dであり、R2.dはフェニル又はピリジニルであり；それぞれ任意に、F3C-及びF2HC-の中から独立に選択される置換基で置換されていてもよい、式1の上記化合物が特に好ましい。
R2がR2.eであり、R2.eは任意にF3C-及びF2HC-から成る群より独立に選択される置換基で置換されていてもよいフェニルである、式1の上記化合物が好ましい。
R2がR2.fであり、R2.fは任意にF3C-及びF2HC-から成る群より独立に選択される置換基で置換されていてもよいピリジニルである、式1の上記化合物が好ましい。
本発明の好ましい実施形態では、R2は、R2の式1の化合物との結合に対してメタ位に上記置換基を有する上記環の1つである。
R2がR2.gであり、R2.gは下記
Figure 0006130519
である、式1の上記化合物が好ましい。
R2がR2.hであり、R2.hは下記
Figure 0006130519
である、式1の上記化合物が好ましい。
R2がR2.iであり、R2.iは下記
Figure 0006130519
である、式1の上記化合物が好ましい。
R3がR3.aであり、R3.aは下記
・R3.1-；
・R3.2O(O)C-；
・R3.2O(O)C-CH2-；
・R3.2(O)2S-；
・(R3.2)2N(O)C-及び
・(R3.2)2N(O)C-CH2-
から成る群より選択される、式1の上記化合物が好ましい。
R3がR3.bであり、R3.bは下記
・R3.1-；
・R3.2O(O)C-；
・R3.2O(O)C-CH2-；
・R3.2(O)2S-；
・(R3.2)2N(O)C-及び
・(R3.2)2N(O)C-CH2-
から成る群より選択される、式1の上記化合物が好ましい。
R3が、HO(O)C-H2C-、MeO(O)C-H2C-、H2N(O)C-H2C-、MeHN(O)C-H2C-、Me2N(O)C-H2C-、モルホリニル-(O)C-H2C-、アゼチジニル-(O)C-H2C-、ピロリジニル-(O)C-H2C-、MeHN(O)C-、EtHN(O)C-、HO(CH2)2HN(O)C-、HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-、HO(CH2)3HN(O)C-、Me(O)S(CH2)2HN(O)C-、Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-、Et(O)2S-及びMe(O)2S-の中から独立に選択される、式1の上記化合物が好ましい。
R3が、HO(O)C-H2C-、MeO(O)C-H2C-、H2N(O)C-H2C-、MeHN(O)C-H2C-、Me2N(O)C-H2C-、モルホリニル-(O)C-H2C-、アゼチジニル-(O)C-H2C-及びピロリジニル-(O)C-H2C-の中から独立に選択される、式1の上記化合物が好ましい。
R3が、MeHN(O)C-、EtHN(O)C-、HO(CH2)2HN(O)C-、HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-、HO(CH2)3HN(O)C-、Me(O)S(CH2)2HN(O)C-及びMe(O)2S(CH2)2HN(O)C-の中から独立に選択される、式1の上記化合物が好ましい。
R3が、R3、R3.2、R3.3、R3.4、R3.5、R3.6、R3.7、R3.8(存在する場合)についての下表1（本発明のR3の実施形態）の例(E#)1〜59の中から選択される、式1の上記化合物が好ましい。
表1 本発明のR3の実施形態
Figure 0006130519

Figure 0006130519

Figure 0006130519
R3.1がR3.1.aであり、R3.1.aはH、R3.3、R3.4、C1-6-アルキル-C3-6-シクロアルキル-、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル-であり、それぞれ任意にR3.1.1-から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；R3.1.1はHO-、ハロゲン、NC-、R3.3O-、R3.5、R3.6及びR3.7の中から選択される、式1の上記化合物が好ましい。
R3.1がR3.1.bであり、R3.1.bはH、R3.3、R3.4、C1-6-アルキル-C3-6-シクロアルキル-及びC3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル-の中から選択される、式1の上記化合物が好ましい。
R3.1がR3.1.cであり、R3.1.cはH、R3.4及びC1-6-アルキル-の中から選択され、任意にR3.1.1-から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；R3.1.1は、フェニル並びにN、O、S、S(O)及びS(O)2の中から独立に選択される1個の要素を含有する4員ヘテロ環式環の中から独立に選択される環であり；或いは
R3.1.1は、N、O、S、S(O)及びS(O)2の中から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する
5若しくは6員ヘテロ環式又はヘテロアリール環を表し；
前記環はそれぞれ任意に、HO-、O=、ハロゲン、NC-、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及びR3.7の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換され、又は2個の置換基が合わさってR3.8であってよい、
式1の上記化合物が好ましい。
R3.1がR3.1.dであり、R3.1.dはH、R3.4及びC1-6-アルキル-の中から独立に選択され、任意に、R3.1.1-の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく；かつ
R3.1.1は、フェニル並びにN、O、S、S(O)及びS(O)2の中から独立に選択される1、2又は3個の要素を含有する5若しくは6員ヘテロ環式又はヘテロアリール環の中から独立に選択される環であり；
前記環はそれぞれ任意に、HO-、O=、ハロゲン、NC-、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及びR3.7から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい、式1の上記化合物が好ましい。
R3.2がR3.2.aであり、R3.2.aはR3.1aである、式1の上記化合物が好ましい。
R3.2がR3.2.bであり、R3.2.bはR3.1bである、式1の上記化合物が好ましい。
R3.2がR3.2.cであり、R3.2.cはフェニルである、式1の上記化合物が好ましい。
R3.2がR3.2.dであり、R3.2.dは、N、O、S、S(O)及びS(O)2の中から独立に選択される1、2又は3個の要素を含有する5若しくは6員ヘテロ環式又はヘテロアリール環であり；各環は任意に、HO-、O=、NC-、ハロゲン、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及びR3.7の中から独立に選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、又は2個の置換基が合わさってR3.8であってよい、式1の上記化合物が好ましい。
R3.2がR3.2.eであり、2個のR3.2.eが合わさって3、4、5若しくは6員単環式又は6、7、8、9若しくは10員二環式ヘテロ環式環又は任意に窒素に加えてN、O、S、S(O)及びS(O)2の中から独立に選択される1若しくは2個の要素を含有してよいヘテロ環式環であり；任意に、HO-、F、O=、NC-、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.7及びR3.6の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換され、又は2個の置換基が合わさってR3.8であってよい、式1の上記化合物が好ましい。
R3.2がR3.2.fであり、2個のR3.2.fが合わさって、任意に窒素に加えてN、O、S、S(O)及びS(O)2の中から独立に選択される1若しくは2個の要素を含有してよい3、4、5若しくは6員ヘテロ環式環又はヘテロアリール環であり；任意に、HO-、F、O=、NC-、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.7、R3.6から成る群より独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換され、又は2個の置換基が合わさってR3.8であってよい、式1の上記化合物が好ましい。
R3.2がR3.2.gであり、2個のR3.2.gが合わさって、任意に窒素に加えてN、O、S、S(O)及びS(O)2から成る群より独立に選択される1若しくは2個の要素を含有してよい6、7、8、9若しくは10員二環式ヘテロ環式又はヘテロアリール環であり；任意に、HO-、F、O=、NC-、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.7及びR3.6から成る群より独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換され、又は2個の置換基が合わさってR3.8であってよい、式1の上記化合物が好ましい。
R3.2がR3.2.hであり、R3.2.hは、H、Me、Et、n-Pr、i-Pr 及びシクロプロピルから成る群より選択される、式1の上記化合物が好ましい。
R3.3がR3.3.aであり、R3.3.aは、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、t-Bu、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、F3C-、F2HC-、F3C-CH2-、F2HC-CH2-及びFH2C-CH2-から成る群より選択される、式1の上記化合物が好ましい。
R3.4がR3.4.aであり、R3.4.aは、HO-CH2-、HO-CH2-CH2-、HO-CH2-CH2-CH2-、R3.3.aO-CH2-、R3.3.aO-CH2-CH2-及びR3.3.aO-CH2-CH2-CH2-から成る群より選択される、式1の上記化合物が好ましい。
R3.4がR3.4.bであり、R3.4.bは、HO-CH2-、HO-CH2-CH2-、HO-CH2-CH2-CH2-、MeO-CH2-、MeO-CH2-CH2-、MeO-CH2-CH2-CH2-、EtO-CH2-、EtO-CH2-CH2-及びEtO-CH2-CH2-CH2-から成る群より選択される、式1の上記化合物が好ましい。
R3.5がR3.5.aであり、R3.5.aは、H2N-、R3.3.aHN-、(R3.3.a)2N-、R3.3.a (O)C-HN-及びR3.3.a-(O)C-(R3.3.a)N-から成る群より選択される、式1の上記化合物が好ましい。
R3.5がR3.5.bであり、R3.5.bは、H2N-、MeHN-、(Me)2N-、EtHN-、(Et)2N-、i-PrHN-、(i-Pr)(Me)N-、t-BuHN-、(t-Bu)(Me)N-、Me(O)C-HN-、Et(O)C-HN-、n-Pr(O)C-HN-、i-Pr(O)C-HN-及びt-Bu(O)C-HN-から成る群より選択される、式1の上記化合物が好ましい。
R3.6がR3.6.aであり、R3.6.aは、R3.3.a(O)S-、R3.3.a(O)2S-、R3.3.a(HN)S-、R3.3.a(HN)(O)S-、R3.3.a(R3.3.aN)S-、R3.3.a(R3.3.aN)(O)S-、R3.3.a(R3.4.aN)S-、R3.3.a(R3.4.aN)(O)S-、R3.3.a(NC-N)S-及びR3.3.a(NC-N)(O)S-から成る群より選択される、式1の上記化合物が好ましい。
R3.6がR3.6.bであり、R3.6.bは、Me(O)S-、Et(O)S-、i-Pr(O)S-、Me(O)2S-、Et(O)2S-、i-Pr(O)2S-、Me(HN)S-、Et(HN)S-、i-Pr(HN)S-、Me(HN)(O)S-、Et(HN)(O)S-、i-Pr(HN)(O)S-、Me(MeN)S-、Et(MeN)S-、i-Pr(MeN)S-、Me(MeN)(O)S-、Et(MeN)(O)S-、i-Pr(MeN)(O)S-、Me(HOCH2CH2N)S-、Et(HOCH2CH2N)S-、i-Pr(HOCH2CH2N)S-、Me(HOCH2CH2N)(O)S-、Et(HOCH2CH2N)(O)S-、i-Pr(HOCH2CH2N)(O)S-、Me(MeOCH2CH2N)S-、Et(MeOCH2CH2N)S-、i-Pr(MeOCH2CH2N)S-、Me(MeOCH2CH2N)(O)S-、Et(MeOCH2CH2N)(O)S-及びi-Pr(MeOCH2CH2N)(O)S-から成る群より選択される、式1の上記化合物が好ましい。
R3.7がR3.7.aであり、R3.7.aは、HO(O)C-、H2N(O)C-、R3.3.aO(O)C-、R3.3.aNH(O)C-及び(R3.3.a)2N(O)C-から成る群より選択される、式1の上記化合物が好ましい。
R3.7がR3.7.bであり、R3.7.bは、HO(O)C-、H2N(O)C-、MeO(O)C-、EtO(O)C-、i-PrO(O)C-、t-BuO(O)C-、MeNH(O)C-、EtNH(O)C-、i-PrNH(O)C-、t-BuNH(O)C-、(Me)2N(O)C-、(Et)2N(O)C-、(i-Pr)(Me)N(O)C-、(t-Bu)(Me)N(O)C-、Et(Me)N(O)C-、i-Pr(Me)N(O)C-及びt-Bu(Me)N(O)C-から成る群より選択される、式1の上記化合物が好ましい。
R3.8がR3.8.aであり、R3.8.aは、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2CH2-から成る群より独立に選択され、任意に1又は2個のCH2-基は独立に、-HN-、-MeN-、-EtN-、-(Me(O)C-)N-、-(Et(O)C-)N-、-(MeO(O)C-)N-、-(EtO(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-及び-S(O)2-の中から選択される基と置き換わっていてもよい、式1の上記化合物が好ましい。
R3.8がR3.8.bであり、R3.8.bは、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2CH2-から成る群より選択され、任意に1又は2個のCH2-基は独立に、-HN-、-MeN-、-EtN-、-O-、-S-、-S(O)-及び-S(O)2-の中から選択される基と置き換わっていてもよい、式1の上記化合物が好ましい。
AがAaであり、Aaは-CH2-であり、任意にハロゲン、R3.3、R3.3O-及びR3.4から成る群より独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換され、又は2個の置換基が合わさって-CH2CH2-であってよい、式1の上記化合物が好ましい。
AがAbであり、Abは-CH2-であり、任意にF、Me、Et、i-Pr、MeO、EtO、HOCH2O-及びMeOCH2-から成る群より独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよい、式1の上記化合物が好ましい。
AがAcであり、Acは-CH2-又は-CHMe-である、式1の上記化合物が好ましい。
AがAdであり、Adは-CH2-である、式1の上記化合物が好ましい。
R4がR4.aであり、R4.aは、ハロゲン、C1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-6-ハロアルキル-及びC3-6-ハロシクロアルキルから成る群より選択される、式1の上記化合物が好ましい。
R4がR4.bであり、R4.bはF、Meである、式1の上記化合物が好ましい。
R4がR4.cであり、R4.cはC1-6-アルキル-である、式1の上記化合物が好ましい。
R4がR4.cであり、R4.cはMeである、式1の上記化合物が特に好ましい。
mが0である、式1の上記化合物が好ましい。
R1がR1.bであり、R1.bはフェニル又はピリジニルであり；各環は任意に、ハロゲン、NC-、R1.1、R1.3(O)S-及びR1.3(O)2S-から成る群より独立に選択される1、2又は3個の残基で置換されていてもよく；
R2がR2.bであり、R2.bはフェニル又は1若しくは2個の要素がNと置き換わっている6員ヘテロアリールであり；各環は任意に、ハロゲン、C1-4-アルキル-及びC1-4-ハロアルキル-から成る群より独立に選択される置換基で置換されていてもよく；
R3が、下記
・R3.1-；
・R3.2O(O)C-又はR3.2O(O)C-CH2-；
・R3.2(O)2S-；
・(R3.2)2N(O)C-及び
・(R3.2)2N(O)C-CH2-
から成る群より独立に選択される残基であり；
R3.1は、H、R3.3、R3.4、C1-6-アルキル-C3-6-シクロアルキル-及びC3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル-から成る群より独立に選択され、それぞれ任意にR3.1.1-から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
R3.1.1は、HO-、ハロゲン、NC-、R3.3O-、R3.5、R3.6及びR3.7から成る群より選択され、或いは
R3.1.1は、フェニル並びにN、O、S、S(O)及びS(O)2の中から独立に選択される1個の要素を含有する4員ヘテロ環式環の中から独立に選択される環を表し；
或いは
R3.1.1は、N、O、S、S(O)及びS(O)2の中から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する
5若しくは6員ヘテロ環式又はヘテロアリール環を表し；
R3.1.1について定義した環はそれぞれ任意にHO-、O=、ハロゲン、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及びR3.7の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換され、又は2個の置換基が合わさってR3.8であってよく；
R3.2は、R3.1、フェニル又はN、O、S、S(O)及びS(O)2の中から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する5若しくは6員ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環から独立に選択され；各環は任意にHO-、O=、NC-、ハロゲン、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及びR3.7の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換され、又は2個の置換基が合わさってR3.8であってよく；
或いは2個のR3.2が合わさって、任意に窒素に加えてN、O、S、S(O)及びS(O)2の中から独立に選択される1若しくは2個の要素を含有してよい5若しくは6員単環式又は8、9若しくは10員二環式ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環であり；任意にHO-、F、O=、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.7及びR3.6の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換され、又は2個の置換基が合わさってR3.8であってよく；
R3.3は、C1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-6-ハロアルキル-及びC3-6-ハロシクロアルキルから成る群より独立に選択され；
R3.4はHO-C1-6-アルキル-又はR3.3-O-C1-6-アルキル-であり；
R3.5は、H2N-、R3.3-HN-、(R3.3)2N-及びR3.3-(O)C-HN-から成る群より独立に選択され；
R3.6は、R3.3-(O)S-、R3.3-(O)2S-、R3.3(HN)S-、R3.3(HN)(O)S-R3.3(R3.3N)S-、R3.3(R3.3N)(O)S-、R3.3(R3.4N)S-及びR3.3(R3.4N)(O)S-から成る群より独立に選択され；
R3.7は、HO(O)C-、H2N(O)C-、R3.3-O-(O)C-、R3.3-NH-(O)C-及び(R3.3)2N-(O)C-から成る群より独立に選択され；
R3.8は、C1-6-アルキレン又はC1-6-ハロアルキレンから成る群より独立に選択され、任意に1又は2個のCH2-基は、-HN-、-(R3.3)N-、-(R3.4)N-、-(R3.3(O)C-)N-、-(R3.4(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-及び-S(O)2-の中から選択される基と置き換わっていてもよく；
R4が、ハロゲン及びC1-6-アルキル-の中から独立に選択され；
mが0、1又は2；好ましくは0である、
式1の上記化合物、
又はその塩が好ましい。
R1がR1.dであり、R1.dはフェニル又はピリジニルであり；各環は任意に、F、Cl、Br-、NC-、Me、Me(O)2S-、Et(O)2S-及びMe(O)S-から成る群より独立に選択される1、2又は3個の残基で置換されていてもよく；
R2がR2.cであり、R2.cはフェニル又はピリジニルであり；それぞれ任意に、ハロゲン、C1-4-アルキル-及びC1-4-ハロアルキル-から成る群より独立に選択される置換基で置換されていてもよく；
R3が、表1（本発明のR3の実施形態）の例(E#)1〜59から選択され；或いは
R3が、HO(O)C-H2C-、MeO(O)C-H2C-、H2N(O)C-H2C-、MeHN(O)C-H2C-、Me2N(O)C-H2C-、モルホリニル-(O)C-H2C-、アゼチジニル-(O)C-H2C-、ピロリジニル-(O)C-H2C-、MeHN(O)C-、EtHN(O)C-、HO(CH2)2HN(O)C-及びHO(CMe2)(CH2)HN(O)C-の中から独立に選択され；
R4がC1-6-アルキルであり；
mが0、1又は2である、
式1の化合物、
又はその塩が好ましい。
R1がR1.eであり、R1.eはフェニル又はピリジニルであり；各環は任意にNC-、Me(O)S-、Me(O)2S及びEt(O)2Sの中から独立に選択される1若しくは2個の残基で置換されていてもよく；
R2がR2.dであり、R2.dはフェニル又はピリジニルであり；それぞれ任意にF3C-及びF2HC-から成る群より独立に選択される置換基で置換されていてもよく；
R3が、表1（本発明のR3の実施形態）の例(E#)1〜59の中から選択され；或いは
R3が、HO(O)C-H2C-、MeO(O)C-H2C-、H2N(O)C-H2C-、MeHN(O)C-H2C-、Me2N(O)C-H2C-、モルホリニル-(O)C-H2C-、アゼチジニル-(O)C-H2C-、ピロリジニル-(O)C-H2C-、MeHN(O)C-、EtHN(O)C-、HO(CH2)2HN(O)C-、HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-、HO(CH2)3HN(O)C-、Me(O)S(CH2)2HN(O)C-、Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-、Et(O)2S-及びMe(O)2S-の中から独立に選択され；
mが0である、
式1の化合物、
又はその塩が好ましい。
R1がR1.eであり、R1.eはフェニル又はピリジニルであり；各環は任意にNC-、Me(O)S-、Me(O)2S及びEt(O)2Sの中から独立に選択される1又は2個の残基で置換されていてもよく；
R2がR2.dであり、R2.dはフェニル又はピリジニルであり；それぞれ任意にF3C-及びF2HC-の中から独立に選択される置換基で置換されていてもよく；
R3が、表1（本発明のR3の実施形態）の例の中から選択される例(E#)2、4、5、6、7、11、12、16、17、21、22、23、27、28、29、30、31、32、33、37、43、48の1つであり；或いは
R3が、HO(O)C-H2C-、MeO(O)C-H2C-、H2N(O)C-H2C-、MeHN(O)C-H2C-、Me2N(O)C-H2C-、モルホリニル-(O)C-H2C-、アゼチジニル-(O)C-H2C-、ピロリジニル-(O)C-H2C-、MeHN(O)C-、EtHN(O)C-、HO(CH2)2HN(O)C-、HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-、HO(CH2)3HN(O)C-、Me(O)S(CH2)2HN(O)C-、Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-、Et(O)2S-及びMe(O)2S-の中から独立に選択され；
mが0である、
式1の化合物、
又はその塩が好ましい。
R1がR1.eであり、R1.eはフェニル又はピリジニルであり；各環は任意にNC-、Me(O)S-、Me(O)2S及びEt(O)2Sのから独立に選択される1又は2個の残基で置換されていてもよく；
R2がR2.dであり、R2.dはフェニル又はピリジニルであり；それぞれ任意にF3C-又はF2HC-から成る群より独立に選択される置換基で置換されていてもよく；
R3が、表1（本発明のR3の実施形態）の例の中から選択される例(E#)2、5、6、11、16、17、21、22、23、27、33、37、43、48の1つであり；或いは
R3が、HO(O)C-H2C-、MeO(O)C-H2C-、H2N(O)C-H2C-、MeHN(O)C-H2C-、Me2N(O)C-H2C-、モルホリニル-(O)C-H2C-、アゼチジニル-(O)C-H2C-、ピロリジニル-(O)C-H2C-、MeHN(O)C-、EtHN(O)C-、HO(CH2)2HN(O)C-、HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-、HO(CH2)3HN(O)C-、Me(O)S(CH2)2HN(O)C-、Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-、Et(O)2S-及びMe(O)2S-の中から独立に選択され；
mが0である、
式1の化合物、
又はその塩が好ましい。
R3が、下記
・R3.1-；
・R3.2O(O)C-又はR3.2O(O)C-CH2-；
・R3.2(O)2S-及び
・(R3.2)2N(O)C-又は(R3.2)2N(O)C-CH2-
から成る群より独立に選択される残基であり；
R3.1は、H、R3.3、R3.4、C1-6-アルキル-C3-6-シクロアルキル-、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル-から成る群より独立に選択され、それぞれ任意にR3.1.1-から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
R3.1.1は、HO-、ハロゲン、NC-、R3.3O-、R3.5、R3.6及びR3.7から成る群より選択され；或いは
R3.1.1は、フェニル並びにN、O、S、S(O)及びS(O)2から独立に選択される1個の要素を含有する4員ヘテロ環式環の中から独立に選択される環を表し；或いは
R3.1.1は、N、O、S、S(O)及びS(O)2から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する5若しくは6員ヘテロ環式又はヘテロアリール環を表し；
前記環はそれぞれ任意に、HO-、O=、ハロゲン、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及びR3.7から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換され、又は2個の置換基が合わさってR3.8であってよく；
R3.2は、R3.1、フェニル又はN、O、S、S(O)及びS(O)2の中から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する5若しくは6員ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環から独立に選択され；各環は任意に、HO-、O=、NC-、ハロゲン、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及びR3.7から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換され、又は2個の置換基が合わさってR3.8であってよく；
或いは2個のR3.2が合わさって、任意に窒素に加えてN、O、S、S(O)及びS(O)2の中から独立に選択される1又は2個の要素を含有してよい5若しくは6員単環式又は8、9若しくは10員二環式ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環であり；任意にHO-、F、O=、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.7及びR3.6から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換され、又は2個の置換基が合わさってR3.8であってよく；
R3.3は、C1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-6-ハロアルキル-及びC3-6-ハロシクロアルキルから成る群より独立に選択され；
R3.4はHO-C1-6-アルキル-又はR3.3-O-C1-6-アルキル-であり；
R3.5は、H2N-、R3.3-HN-、(R3.3)2N-及びR3.3-(O)C-HN-から成る群より独立に選択され；
R3.6は、R3.3-(O)S-、R3.3-(O)2S-、R3.3(HN)S-、R3.3(HN)(O)S-R3.3(R3.3N)S-、R3.3(R3.3N)(O)S-、R3.3(R3.4N)S-及びR3.3(R3.4N)(O)S-から成る群より独立に選択され；
R3.7は、HO(O)C-、H2N(O)C-、R3.3-O-(O)C-、R3.3-NH-(O)C-及び(R3.3)2N-(O)C-から成る群より独立に選択され；
R3.8は、C1-6-アルキレン又はC1-6-ハロアルキレンから成る群より独立に選択され、任意に1又は2個のCH2-基が-HN-、-(R3.3)N-、-(R3.4)N-、-(R3.3(O)C-)N-、-(R3.4(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-及び-S(O)2-と置き換わっていてもよい、
式1の化合物、
又はその塩が好ましい。
R1が下記式(a)〜(d)
Figure 0006130519
から成る群より独立に選択され、
R2が、フェニル-CF3、フェニル-CHF2-及びピリジニル-CF3-から成る群より独立に選択され、好ましくは下記式(e)〜(g)
Figure 0006130519
から成る群より選択され、
かつ
R3が水素であるか又はMe、NC-CH2-、Me(O)2S-、MeHN(O)C-、EtHN(O)C-、シクロ-PrHN(O)C-、HO(CH2)2HN(O)C-、HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-及びHO(CH2)3HN(O)C-から成る群より独立に選択される、
式1の化合物が好ましい。
本発明の上記全ての実施形態の好ましい実施形態は、式1の配置が下記式1'
Figure 0006130519
 1'
に従う、式1の化合物、
又はその塩である。
調製
本発明の化合物及びそれらの中間体は、当業者に知られ、有機合成の文献に記載されている合成方法を利用して得ることができる。好ましくは、さらに完全に後述する調製方法に類似の様式で、特に実験セクションで述べるように化合物を得る。場合によっては、反応を行なう順序を変えてよい。当業者には知られているが本明細書で詳述していない反応方法の変形を使用してもよい。下記スキームを研究すれば、当業者には本発明の化合物を調製する一般プロセスが明らかになるであろう。出発物質は商業的に入手可能であり、或いは文献又は本明細書に記載の方法で調製可能であり、或いは類似又は同様の方法で調製可能である。出発物質又は中間体のいずれの官能基も従来の保護基を用いて保護し得る。これらの保護基は、反応シーケンス内の適切な段階で当業者に周知の方法を用いて再び切断可能である。
本発明の化合物VIは、下記スキーム1に示す合成経路を用いて到達可能であり；RI、RE.1、RE.2は、前述及び後述の意味を有する。
スキーム1
Figure 0006130519
中間体II(工程A,中間体I→中間体II)は、Vovk et al.(Synlett 2006, 3, 375-378)又はPL2004/369318に記載されているように、強力なブレンステッド酸又はルイス酸、例えば硫酸、塩酸、p-トルエンスルホン酸、アンバーリスト(Amberlyst)15、テトラフルオロホウ酸、トリフルオロ酢酸又は三フッ化ホウ素の存在下、溶媒なしで溶解物として又はベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、クロロホルム、無水酢酸若しくはその混合物等の適切な溶媒中で脂肪族又は芳香族アルデヒドIをカルバマート、例えばカルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル(ウレタン)又はカルバミン酸ベンジルと加熱することによって調製可能である。反応は1〜24時間以内に起こる。好ましい反応温度は、室温と160℃、又はそれぞれ溶媒の沸点の間である。好ましくは、反応物として溶融カルバミン酸エチル及び触媒量の濃硫酸を用いて140〜160℃の温度でいずれのさらなる溶媒なしで反応を行なう。
塩素化(工程B,中間体II→中間体III)は、Vovk et al.(Synlett 2006, 3, 375-378)及びSinitsa et al.(J. Org. Chem. USSR 1978, 14, 1107)に記載されているように中間体IIを塩素化剤、例えば五塩化リン、塩化ホスホリル又は塩化スルフリルと一緒に有機溶媒、例えばベンゼン又はトルエン中で加熱することによって行なえる。反応は1〜24時間以内に起こる。好ましい反応温度は50℃〜150℃である。
これとは別に、中間体IIIは、Jochims et al.(Chem. Ber. 1982, 115, 860-870)に記載されているように、例えば臭素化剤、例えばN-ブロモスクシンイミドを用いる脂肪族イソシアナート、例えばベンジルイソシアナートのα-ハロゲン化によって調製可能である。イソシアナートはUS6207665及びCharalambides et al.(Synth. Commun. 2007, 37, 1037-1044)に記載されているように、アミン前駆体をホスゲンと反応させることによって合成可能である。
中間体V(工程C,中間体IV→中間体V)は、Chen et al.(Synth. Commun. 2010, 40, 2506-2510)及びTietcheu et al.(J. Heterocyclic Chem.2002, 39, 965-973)に記載されているように、シクロペンタン-1,3-ジオン(IV)と脂肪族又は芳香族アミンを、触媒、例えばイッテルビウムトリフラート[Yb(OTf)3]又は酸、例えば塩酸若しくはp-トルエンスルホン酸の存在下、場合により溶媒、例えば水、酢酸、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン中で反応させることによって調製可能である。反応は1〜24時間以内に起こる。好ましい反応温度は室温〜120℃であり、最も好ましくは室温である。
これとは別に、中間体Vは、Scott et al.(J. Med. Chem. 1993, 36, 1947-1955)に記載されているように、適切な溶媒、例えばベンゼン又はトルエン中、水を共沸除去しながらの還流下での1,3-ジカルボニル化合物とアミンの直接縮合によって調製可能である。或いは、中間体Vは、Mariano et al.(J. Org. Chem. 1984, 49, 220-228)に記載されているように、アミンを、シクロペンタン-1,3-ジオンから調製できる3-クロロ-2-シクロペンテン-1-オンと反応させることによって調製可能である。
本発明の化合物(工程D,中間体III→本発明の化合物VI)は、Vovk et al.(Synlett 2006, 3, 375-378)、Vovk et al.(Russ. J. Org. Chem. 2010, 46, 709-715)及びKushnir et al.(Russ. J. Org. Chem. 2011, 47, 1727-1732)に記載されているように、有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン又はトルエン中で中間体IIIを中間体Vと反応させることによって調製可能である。反応は1〜24時間以内に起こる。好ましい反応温度は0℃〜100℃である。
本発明の化合物VII、VIII、IX、X及びXIは、下記スキーム2に示す合成経路によって到達可能であり；RII、RIII、RIV、RV、RE.1、RE.2、RE.3は前述及び後述の意味を有する。
スキーム2
Figure 0006130519
本発明の化合物VII(工程E,本発明の化合物VI→本発明の化合物VII,RE.3=アルキル又は置換アルキル)は、WO04024700に記載されているように適切な塩基、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、有機リチウム試薬、例えばtert-ブチルリチウム又はグリニャール試薬、例えばイソプロピルマグネシウムクロリドの存在下、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、ジクロロメタン又はトルエン中で本発明の化合物VIをアルキル化剤、例えば硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メチル又はアルキルスルホニラート(sulfonylate)、例えばベンジルトシラートと反応させることによって調製可能である。反応は1〜72時間以内に起こる。好ましい反応温度は0℃〜100℃である。
本発明の化合物VIII(工程F,本発明の化合物VI→本発明の化合物VIII)は、アルキル化剤として適切なハロ酢酸アルキル、例えばブロモ酢酸メチルを用いて、本発明の化合物VII(工程E,本発明の化合物VI→本発明の化合物VII)に類似して調製可能である。
本発明の化合物IX(工程G,本発明の化合物VIII→本発明の化合物IX)は、WO04024700に記載されているように、適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドの存在下、適切な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル又はその混合物中で本発明の化合物VIIIを水と反応させることによって調製可能である。反応は1〜72時間以内に起こる。好ましい反応温度は0℃〜100℃である。
アミドカップリング(工程H,本発明の化合物IX→本発明の化合物X)は、アミドカップリング試薬、例えばN,N,N',N'-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)又はN,N,N',N'-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)の存在下、塩基、例えばトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン又はN-メチルモルホリンの存在下、有機溶媒、例えばN-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド又はその混合物中でカルボン酸中間体IXをアミンRIIINH2又はRIIIRIVNHと反応させることによって達成可能である。反応は1〜72時間以内に起こる。好ましい反応温度は0℃〜50℃、最も好ましくは室温である。
本発明の化合物XI(工程J,本発明の化合物VI→本発明の化合物XI,RV=アルキル又はアリール)は、WO07137874に記載されているように、塩基、例えば水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、有機リチウム試薬、例えばtert-ブチルリチウム又はグリニャール試薬、例えばイソプロピルマグネシウムクロリドの存在下、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、1,4-ジオキサン又はジクロロメタン中で本発明の化合物VIをスルホニル化剤、例えばメタンスルホニルクロリド又はパラ-トルエンスルホニルクロリドと反応させることによって調製可能である。反応は1〜72時間以内に起こる。好ましい反応温度は0℃〜室温である。
本発明の化合物XIII及びXIVは、下記スキーム3に示す合成経路によって到達可能であり；RIII、RIV、RVI、RE.1、RE.2は前述及び後述の意味を有する。
スキーム3
Figure 0006130519
中間体XII(工程K,本発明の化合物VI→中間体XII)は、WO09080199に記載されているように、塩基、例えばトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン又はN-メチルモルホリンの存在下、場合により触媒、例えば4-ジメチルアミノピリジンの存在下、有機溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はN,N-ジメチルホルムアミド中で本発明の化合物VIをクロロギ酸4-ニトロフェニルと反応させることによって調製可能である。反応は1〜24時間以内に起こる。好ましい反応温度は0℃〜50℃、最も好ましくは室温である。
本発明の化合物XIII(工程L,中間体XII→本発明の化合物XIII)は、WO09080199に記載されているように、有機溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエン又はN,N-ジメチルホルムアミド中で中間体XIIをアミンRIIINH2又はRIIIRIVNHと反応させることによって調製可能である。反応は1〜72時間以内に起こる。好ましい反応温度は0℃〜50℃、最も好ましくは室温である。
本発明の化合物XIV(工程M,本発明の化合物VI→本発明の化合物XIV)は、WO07046513又はJP2000273087に記載されているように、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、有機リチウム試薬、例えばtert-ブチルリチウム又はグリニャール試薬、例えばイソプロピルマグネシウムクロリドの存在下、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、ジクロロメタン又はトルエン中で本発明の化合物VIを適切なクロロギ酸エステルClCO2RVI、例えばクロロギ酸メチル又はクロロギ酸ベンジルと反応させることによって調製可能である。反応は1〜72時間以内に起こる。好ましい反応温度は0℃〜100℃である。
或いは、本発明の化合物XIV(工程N,中間体XII→本発明の化合物XIV)は、WO03101917又はWO11085211に記載されているように、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシド又はナトリウムヘキサメチルジシラジドの存在下、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン又はジメチルスルホキシド中で中間体XIIを適切なアルコール、例えばメタノール、イソプロパノール、2-メトキシエタノール又はベンジルアルコールと反応させることによって調製可能である。反応は1〜72時間以内に起こる。好ましい反応温度は0℃〜100℃、最も好ましくは室温である。
スキーム1に示す合成経路に加えて、本発明の化合物VIは下記スキーム4に示す合成経路を用いても到達可能であり、RE.1、RE.2は前述及び後述の意味を有する。
スキーム4
Figure 0006130519
中間体XV(工程O,中間体I→中間体XV)は、Best et al.(J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 18193-18196)又はYang et al.(Org. Synth. 2009, 86, 11-17)に記載されているように、適切な酸、例えばギ酸の存在下、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、エタノール、メタノール又は溶媒混合物、例えばテトラヒドロフランと水の混合物中で芳香族アルデヒドIを適切なスルフィン酸塩、例えばベンゼンスルフィン酸ナトリウム、及び適切なカルバミン酸エステル、例えばカルバミン酸メチル又はカルバミン酸tert-ブチルと反応させることによって調製可能である。或いは、Reingruber et al.(Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 1019-1024)又はWO06136305に記載されているように、適切なルイス酸、例えばトリメチルシリルクロリドを酸として用い、アセトニトリル又はトルエンを溶媒として使用することができる。反応は1〜6日以内に起こる。好ましい反応温度は0℃〜50℃、最も好ましくは室温である。
中間体XVI(工程P,中間体XV→中間体XVI)は、本発明の化合物VI(スキーム1,工程D,中間体III→本発明の化合物VI)の調製について述べた方法に類似して、適切な塩基、例えば水素化ナトリウム又はナトリウムtert-ブトキシドの存在下、適切な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン又は2-メチルテトラヒドロフラン中で中間体XVを中間体Vと反応させることによって調製可能である。反応は1〜24時間以内に起こる。好ましい反応温度は0℃〜50℃、最も好ましくは室温である。
中間体XVII(工程Q,中間体XVI→中間体XVII)は、適切な溶媒、例えば1,4-ジオキサン中で中間体XVIを適切な酸、例えば塩酸と反応させることによって調製可能である。反応は1〜72時間以内に起こる。好ましい反応温度は0℃〜室温、最も好ましくは室温である。
本発明の化合物VI(工程R,中間体XVII→本発明の化合物VI)は、Csutortoki et al.(Tetrahedron Lett.2011, 67, 8564-8571)又はWO11042145に記載されているように、適切な塩基、例えばトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は炭酸ナトリウムの存在下、適切な溶媒、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン又はトルエン中で中間体XVIIを適切な試薬、例えばホスゲン、トリホスゲン又はカルボニルジイミダゾールと反応させることによって調製可能である。反応は1〜72時間以内に起こる。好ましい反応温度は0℃〜50℃、最も好ましくは室温である。
序文
室温という用語は約20℃の温度を表す。原則として、調製した化合物の1H NMRスペクトル及び／又は質量スペクトルを得た。立体中心における特定の配置と共に与えてある化合物は純粋な異性体として単離される。
与えてある保持時間は下記条件下で測定される(TFA：トリフルオロ酢酸、DEA：ジエチルアミン、scCO2：超臨界二酸化炭素)：
Figure 0006130519
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Figure 0006130519
Figure 0006130519
Figure 0006130519
Figure 0006130519
Figure 0006130519
Figure 0006130519
Figure 0006130519
Figure 0006130519
Figure 0006130519
Figure 0006130519
絶対配置の割当
例1Aの絶対配置はX線構造解析によって(R)であると一義的に割り当てた。この(R)-エナンチオマー(例1A)は、好中球エラスターゼの阻害に関して(S)-エナンチオマー(例1B)より、それぞれ11.5nM(例1A)及び8040nM(例1B)のIC50測定値から分かるように顕著に強力である。記述した全ての他の純粋なエナンチオマーの絶対配置を例1Aに類似して割り当てた。換言すれば、好中球エラスターゼの阻害に関してより強力なエナンチオマー(ユートマー(eutomer))、すなわちより低いIC50値を有するエナンチオマーは例1Aと同じ絶対配置を有すると割り当てた。
出発物質の合成
引用文献に記載されているように下記出発物質を調製する。
3-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-2-エノン：Aust. J. Chem. 2005, 58, 870-876；
1-ブロモ-4-(クロロ(イソシアナト)メチル)ベンゼン：Synlett 2006, 3, 375-378；(4-シアノフェニル)(フェニルスルホニル)メチルカルバミン酸tert-ブチル：J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 1248-1250。
下記出発物質の合成は、以前に引用文献に記載された。
(4-ブロモフェニル)(フェニルスルホニル)メチルカルバミン酸tert-ブチル：J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 8892-8895；3-(ベンジルオキシ)シクロペンタ-2-エノン：Chin. Chem. Lett. 2008, 19, 767-770。
中間体1
Figure 0006130519
(4-シアノフェニル)メチレンジカルバミン酸ジエチル
塩化カルシウムを詰めた乾燥管と窒素の入口を備えた三つ口丸フラスコ内で4-ホルミルベンゾニトリル(25.0g,191mmol)及びカルバミン酸エチル(37.4g,419mmol)を145℃で加熱する。フラスコを窒素流でパージし、濃硫酸(約200μL,約3mmol)を一滴ずつゆっくり加える。7時間後に凝固した反応混合物を室温に冷まし、粉砕し、水と完全に混合し、乾燥させる。収量:53.0g;ESI質量スペクトル:[M+Na]+=314;保持時間HPLC:0.88分(V011_S01)。
中間体2
Figure 0006130519
4-(クロロ(イソシアナト)メチル)ベンゾニトリル
五塩化リン(83.3g,400mmol)をベンゼン(200mL)中の(4-シアノフェニル)メチレンジカルバミン酸ジエチル(中間体1,53.0g,182mmol)の懸濁液に加え、混合物を加熱して2時間還流させる。ベンゼンを蒸発させてから混合物を減圧蒸留で精製する。第1留分(約40℃,約0.01mbar)を捨てる。第2留分(約110℃,約0.6mbar)を収集する。収量:28.4g;ESI質量スペクトル:[M+MeOH-HCl+H]+=189;保持時間HPLC:0.65分(Z003_004)。
中間体3
Figure 0006130519
4-(4-ブロモフェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,5-ジオン
ジクロロメタン(100mL)中の1-ブロモ-4-(クロロ(イソシアナト)メチル)ベンゼン(14.7g,47.6mmol)の溶液をジクロロメタン(100mL)中の3-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-2-エノン(11.0g,45.6mmol)の溶液に加え、混合物を加熱して1.5時間還流させる。水を加え、相をジクロロメタンで2回抽出する。混ぜ合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配シクロヘキサン/酢酸エチル4:1→酢酸エチル)で精製する。収量:7.5g;ESI質量スペクトル:ESI質量スペクトル:[(79Br)-M+ H]+=451,[(81Br)-M+H]+=453;保持時間HPLC:1.15分(V012_S01)。
中間体3A及び3B：中間体3のエナンチオマー
ラセミ4-(4-ブロモフェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,5-ジオン(中間体3,2.10g,4.66mmol)のエナンチオマーをキラル相上の分取超臨界流体クロマトグラフィーで分離する(Daicel Chiralpak IB,10×250mm,5μm,超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン,40℃,背圧150バール)。
中間体3A:
Figure 0006130519
(R)-4-(4-ブロモフェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,5-ジオン
収量:1.05g;ESI質量スペクトル:[(79Br)-M+ H]+=451,[(81Br)-M+H]+=453;保持時間:3.76分(後期溶出エナンチオマー)(I_IB_20_MeOH_DEA)。
中間体3B:
Figure 0006130519
(S)-4-(4-ブロモフェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,5-ジオン
収量:0.94 g;ESI質量スペクトル:[(79Br)-M+ H]+=451,[(81Br)-M+ H]+=453;保持時間:3.08分(初期溶出エナンチオマー)(I_IB_20_MeOH_DEA)。
中間体4
Figure 0006130519
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボン酸4-ニトロフェニル
クロロギ酸4-ニトロフェニル(1.11g,5.52mmol)をジクロロメタン(24mL)中の4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(例1,1.33g,3.35mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.28mL,13.4mmol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(409mg,3.35mmol)の溶液に加える。1時間後、混合物を水で洗浄し、濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン/酢酸エチル3:7)で精製する。
収量:623mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=563;保持時間HPLC:0.99分(Z018_S04)。
中間体5
Figure 0006130519
3-(3-(ジフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-2-エノン
シクロペンタン-1,3-ジオン(2.00g,20.4mmol)、3-(ジフルオロメチル)アニリン(2.92g,20.4mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)(63mg,0.10mmol,0.5mol%)の混合物を室温で2時間撹拌する。メタノールと水を加え、結果として生じる沈殿物をろ過して乾燥させる。収量:2.75g;ESI質量スペクトル:[M+H]+=224;保持時間HPLC:0.82分(V012_S01)。
中間体6
Figure 0006130519
4-(4-ブロモフェニル)-1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,5-ジオン
ジクロロメタン(2mL)中の1-ブロモ-4-(クロロ(イソシアナト)メチル)ベンゼン(240mg,0.974mmol)の溶液をジクロロメタン(2mL)中の3-(3-(ジフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-2-エノン(中間体5,217mg,0.974mmol)の溶液に滴加し、反応混合物を加熱して2時間還流させる。水を加え、相をジクロロメタンで2回抽出する。混ぜ合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配シクロヘキサン/酢酸エチル4:1→酢酸エチル)で精製する。収量:159mg;ESI質量スペクトル:[(79Br)-M+H]+=433, [(81Br)-M+H]+=435;保持時間HPLC:0.56分(X012_S01)。
中間体7
Figure 0006130519
(4-ブロモ-2-メチルスルホニル)フェニル)メチレンジカルバミン酸ジエチル
(4-シアノフェニル)メチレンジカルバミン酸ジエチル(中間体1)に類似して、4-ホルミルベンゾニトリルを4-ブロモ-2-(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド(4.50g,17.1mmol)と置き換え、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン→ジクロロメタン/メタノール93:7)で精製して表題化合物を調製する。収量:5.05g;ESI質量スペクトル:[(79Br)-M+H]+=423,[(81Br)-M+H]+=425;保持時間HPLC:0.77分(Z011_S03)。
中間体8
Figure 0006130519
4-(4-ブロモ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,5-ジオン
工程1:
4-ブロモ-1-(クロロ(イソシアナト)メチル)-2-(メチルスルホニル)ベンゼン
五塩化リン(5.47g,26.2mmol)をトルエン(30mL)中の(4-ブロモ-2-メチルスルホニル)フェニル)メチレンジカルバミン酸ジエチル(中間体7,5.05g,11.9mmol)の懸濁液に加え、混合物を加熱して3時間還流させる。トルエンを蒸発させてから混合物を減圧蒸留で精製する(約160℃,0.1mbar)。収量:945mg。
工程2:
4-(4-ブロモ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,5-ジオン
3-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-2-エノン(234mg,0.97mmol)をジクロロメタン(10mL)中の4-ブロモ-1-(クロロ(イソシアナト)メチル)-2-(メチルスルホニル)ベンゼン(工程1,945mg,2.91mmol)の溶液に加える。混合物を加熱して一晩還流させてから減圧下で濃縮する。残渣を逆相HPLC(Agilent ZORBAXTM SB-C18,水,0.1%ギ酸中のアセトニトリルの勾配)で精製する。収量:110mg;ESI質量スペクトル:ESI質量スペクトル:[(79Br)-M+H]+=529,[(81Br)-M+H]+=531;保持時間HPLC:1.21分(Z017_S04)。
中間体9
Figure 0006130519
(6-ブロモピリジン-3-イル)メチレンジカルバミン酸ジエチル
(4-シアノフェニル)メチレンジカルバミン酸ジエチル(中間体1)に類似して、4-ホルミルベンゾニトリルを6-ブロモニコチンアルデヒド(7.00g,37.6mmol)と置き換え、反応時間を7時間から1時間に減らして表題化合物を調製する。収量:7.82g;ESI質量スペクトル:[(79Br)-M+H]+=346,[(81Br)-M+H]+=348;保持時間HPLC:0.87分(V011_S01)。
中間体10
Figure 0006130519
2-クロロ-5-(クロロ(イソシアナト)メチル)ピリジン
4-(クロロ(イソシアナト)メチル)ベンゾニトリル(中間体2)に類似して、(4-シアノフェニル)メチレンジカルバミン酸ジエチル(中間体1)を(6-ブロモピリジン-3-イル)メチレンジカルバミン酸ジエチル(中間体9,7.82g,22.6mmol)に置き換え、適切な留分(約85〜90℃,約0.3mbar)を収集して表題化合物を調製する。収量:1.07g;ESI質量スペクトル:[M-HCl+2MeOH+H]+=231;保持時間HPLC:0.73分(V011_S01)。
中間体11
Figure 0006130519
4-(6-クロロピリジン-3-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,5-ジオン
ジクロロメタン(8mL)中の3-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-2-エノン(900mg,3.73mmol)の溶液をジクロロメタン(7mL)中の2-クロロ-5-(クロロ(イソシアナト)メチル)ピリジン(中間体10,757mg,3.73mmol)の溶液に滴加する。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、残渣を逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18,水,0.1%NH3中のアセトニトリルの勾配)で精製する。収量:160mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=408;保持時間HPLC:0.98分(V011_S01)。
中間体12
Figure 0006130519
(4-シアノフェニル)(5-オキソ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-1-エニル)メチルカルバミン酸tert-ブチル
3-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-2-エノン(4.31g,17.9mmol)と2-メチルテトラヒドロフランの混合物に水素化ナトリウム(鉱油中60%,1.06g,26.5mmol)を室温で少しずつ加える。20分後、(4-シアノフェニル)(フェニルスルホニル)メチルカルバミン酸tert-ブチル(10.0g,90%純度に基づいて24.2mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌する。水を加え、相を分ける。有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮し、残渣をtert-ブチルメチルエーテルから再結晶させる。収量:6.92g;ESI質量スペクトル:[M+H]+=472;保持時間HPLC:0.76分(X012_S01)。
中間体13
Figure 0006130519
4-(アミノ(5-オキソ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-1-エニル)メチル)ベンゾニトリル塩酸塩
1,4-ジオキサン中の塩酸溶液(4M,29.3mL,117mmol)を1,4-ジオキサン(30mL)中の(4-シアノフェニル)(5-オキソ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-1-エニル)メチルカルバミン酸tert-ブチル(中間体12,6.92g,14.7mmol)の混合物に加え、混合物を室温で2時間撹拌する。全揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をtert-ブチルメチルエーテル(50mL)で処理する。沈殿物をろ過し、tert-ブチルメチルエーテルで洗浄して乾燥させる。収量:6.10g;ESI質量スペクトル:[M+H]+=372;保持時間HPLC:0.62分(X011_S02)。
中間体14
Figure 0006130519
(2-ブロモ-4-シアノフェニル)(5-オキソ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-1-エニル)メチルカルバミン酸tert-ブチル
工程1:
(2-ブロモ-4-シアノフェニル)(フェニルスルホニル)メチルカルバミン酸tert-ブチル
ギ酸(3.9mL,104mmol)をテトラヒドロフラン(7.0mL)と水(60mL)の混合物中のカルバミン酸tert-ブチル(1.90g,16.2mmol)、2-ブロモ-4-シアノベンズアルデヒド(3.41g,16.2mmol)及びベンゼンスルフィン酸ナトリウム(2.67g,16.2mmol)の溶液に加え、混合物を室温で6日間撹拌する。水(180mL)を加え、沈殿物をろ過し、水で洗浄する。沈殿物をtert-ブチルメチルエーテル(30mL)で処理し、混合物を30分間撹拌する。沈殿物をろ過し、tert-ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。収量:3.35g;ESI質量スペクトル:[(79Br)-M+H]+=451,[(81Br)-M+H]+=453;保持時間HPLC:0.66分(X012_S01)。
工程2:
(2-ブロモ-4-シアノフェニル)(5-オキソ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-1-エニル)メチルカルバミン酸tert-ブチル
水素化ナトリウム(鉱油中60%,360mg,9.00mmol)を少しずつ3-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-2-エノン(2.16g,8.96mmol)と2-メチルテトラヒドロフラン(30mL)の混合物に少しずつ加える。30分後、(2-ブロモ-4-シアノフェニル)(フェニルスルホニル)メチルカルバミン酸tert-ブチル(工程1,3.35g,7.43mmol)を加えて混合物を室温で2時間撹拌する。水を加えて相を分ける。水相を酢酸エチルで2回抽出し、混ぜ合わせた有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をtert-ブチルメチルエーテルで処理し、混合物を15分間撹拌する。沈殿物をろ過し、tert-ブチルメチルエーテルで洗浄して乾燥させる。収量:3.18g;ESI質量スペクトル:[(79Br)-M+H]+=550, [(81Br)-M+H]+=552;保持時間HPLC:0.73分(X012_S01)。
中間体14.1〜14.6
(2-ブロモ-4-シアノフェニル)(5-オキソ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-1-エニル)メチルカルバミン酸tert-ブチル(中間体14)に類似して、2-ブロモ-4-シアノベンズアルデヒド、(2-ブロモ-4-シアノフェニル)(フェニルスルホニル)メチルカルバミン酸tert-ブチルを、下表2に示す適切な出発物質と置き換えて下記中間体を調製する。
表2
Figure 0006130519

Figure 0006130519
中間体15
Figure 0006130519
(4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル)(フェニルスルホニル)メチルカルバミン酸tert-ブチル
ギ酸(6.2mL,164mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)と水(25mL)の混合物中のカルバミン酸tert-ブチル(3.05g,26.0mmol)、4-ホルミル-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(5.44g,26.0mmol)及びベンゼンスルフィン酸ナトリウム(4.27g,26.0mmol)の溶液に加え、混合物を室温で4日間撹拌する。水(30mL)を加え、沈殿物をろ過し、水及びアセトニトリルで洗浄し、乾燥させる。収量:5.10g;ESI質量スペクトル:[M+H]+=451;保持時間HPLC:0.59分(X012_S01)。
中間体16
Figure 0006130519
(4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル)(2-(3-(ジフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-オキソシクロペンタ-1-エニル)メチルカルバミン酸tert-ブチル
水素化ナトリウム(鉱油中60%,106mg,2.67mmol)を3-(3-(ジフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-2-エノン(中間体5,595mg,2.66mmol)と2-メチルテトラヒドロフラン(20mL)の混合物に少しずつ加える。2時間後、(4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル)(フェニルスルホニル)メチルカルバミン酸tert-ブチル(中間体15,1.00g,2.20mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌する。水を加えて混合物を2-メチルテトラヒドロフランで抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18,水,0.1%ギ酸中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量:665mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=532;保持時間HPLC:1.13分(Z018_S04)。
中間体17
Figure 0006130519
3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イルアミノ)シクロペンタ-2-エノン
シクロペンタン-1,3-ジオン(1.51g,15.4mmol)、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(2.50g,15.4mmol)及び酢酸(7.5mL)の混合物を130℃で5時間加熱し、室温に冷まし、水及びメタノールで希釈し、逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18,水,0.1%ギ酸中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量:2.26g;ESI質量スペクトル [M+H]+=243;保持時間HPLC:0.77分(Z018_S04)。
中間体18
Figure 0006130519
(4-シアノフェニル)(5-オキソ-2-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イルアミノ)シクロペンタ-1-エニル)メチルカルバミン酸tert-ブチル
水素化ナトリウム(鉱油中60%,895mg,22.4mmol)を3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イルアミノ)シクロペンタ-2-エノン(中間体17,4.52g,18.7mmol)と2-メチルテトラヒドロフラン(30mL)の混合物に少しずつ加える。30分後、(4-シアノフェニル)(フェニルスルホニル)メチルカルバミン酸tert-ブチル(6.90g,18.5mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌する。水を加え、相を分ける。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。
収量:9.20g;ESI質量スペクトル[M+H]+=473;保持時間HPLC:1.09分(Z018_S04)。
中間体19
Figure 0006130519
(4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル)(5-オキソ-2-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イルアミノ)シクロペンタ-1-エニル)メチルカルバミン酸tert-ブチル
水素化ナトリウム(鉱油中60%,515mg,12.9mmol)を3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イルアミノ)シクロペンタ-2-エノン(中間体17,2.60g,10.7mmol)と2-メチルテトラヒドロフラン(40mL)の混合物に少しずつ加える。10分後、(4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル)(フェニルスルホニル)メチルカルバミン酸tert-ブチル(中間体15,4.83g,10.7mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌する。水及び酢酸エチルを加え、相を分ける。有機相を水で2回洗浄し、減圧下で濃縮する。収量:6.20g;ESI質量スペクトル [M+H]+=551;保持時間HPLC:1.12分(Z018_S04)。
中間体20
Figure 0006130519
4-(アミノ(5-オキソ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-1-エニル)メチル)-3-ブロモベンゾニトリル塩酸塩
1,4-ジオキサン中の塩酸溶液(4M,15.2mL,61mmol)を1,4-ジオキサン(30mL)中の(2-ブロモ-4-シアノフェニル)(5-オキソ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-1-エニル)メチルカルバミン酸tert-ブチル(中間体14,6.71g,12.2mmol)の混合物に加え、混合物を室温で2時間撹拌してから氷浴内で冷却する。沈殿物をろ過し、冷アセトニトリル及びジエチルエーテルで洗浄して乾燥させる。収量:5.90g;ESI質量スペクトル:[(79Br)-M+H]+=450,[(81Br)-M+H]+=452;保持時間HPLC:1.17分(V011_S01)。
中間体20.1〜20.9
4-(アミノ(5-オキソ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-1-エニル)メチル)-3-ブロモベンゾニトリル塩酸塩(中間体20)に類似して、下表3に示す適切な出発物質を用いて下記中間体を調製する。
表3
Figure 0006130519

Figure 0006130519

Figure 0006130519
中間体21
Figure 0006130519
3-(ベンジルオキシ)シクロペンタ-2-エノン
トルエン(10.0mL)中のシクロペンタン-1,3-ジオン(2.00g,20.4mmol)、ベンジルアルコール(2.11mL,20.4mmoL)及びパラトルエンスルホン酸(35mg,0.20mmol)の混合物を加熱して一晩還流させる。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配シクロヘキサン/酢酸エチル9:1→シクロヘキサン/酢酸エチル1:4)で精製する。収量:1.66g;ESI質量スペクトル:[M+H]+=189;保持時間HPLC:0.51分(X012_S01)。
中間体22
Figure 0006130519
3-(ベンジルオキシ)-5-メチルシクロペンタ-2-エノン
乾燥テトラヒドロフラン(4.0mL)中の3-(ベンジルオキシ)シクロペンタ-2-エノン(中間体21,300mg,1.59mmol)の溶液をアセトニトリル/ドライアイス浴で-50℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン中2.0M,890mL,1.78mmol)で処理する。15分後、ヨウ化メチル(100μL,1.59mmol)を加え、混合物を一晩室温に温める。水及びジクロロメタンを加え、相を分ける。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量:210mg;ESI質量スペクトル [M+H]+=203;保持時間HPLC:0.57分(X012_S01)。
中間体23
Figure 0006130519
5-メチル-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-2-エノン
トルエン(3.0mL)中の3-(ベンジルオキシ)-5-メチルシクロペンタ-2-エノン(中間体22,210mg,1.04mmol)とパラジウム炭素(10%,127mg)の混合物を水素(3.4バール)で9時間処理する。混合物をろ過し、ろ液を3-(トリフルオロメチル)アニリン(130μL,1.04mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)(3mg,5μmol)で処理し、室温で一晩撹拌する。別分量の3-(トリフルオロメチル)アニリン(65μL,0.52mmol)を加え、混合物を一晩撹拌する。水及びジクロロメタンを加え、相を分ける。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。
収量:136mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=256;保持時間HPLC:0.55分(X012_S01)。
中間体24
Figure 0006130519
4-(アミノ(4-メチル-5-オキソ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-1-エニル)メチル)ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩
水素化ナトリウム(鉱油中60%,6mg,150μmol)を5-メチル-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-2-エノン(中間体23,38mg,150μmol)と2-メチルテトラヒドロフラン(2mL)の混合物に加える。20分後、(4-シアノフェニル)(フェニルスルホニル)メチルカルバミン酸tert-ブチル(60mg,90%純度に基づいて150μmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。別分量の水素化ナトリウム(鉱油中60%,6mg,150μmol)を加え、混合物を20分間撹拌する。別分量の(4-シアノフェニル)(フェニルスルホニル)メチルカルバミン酸tert-ブチル(60mg,90%純度に基づいて150μmol)を加え、混合物を一晩撹拌する。水を加え、混合物をジクロロメタンで2回抽出する。混ぜ合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を1,4-ジオキサンと塩酸(1,4-ジオキサン中4M,290μL,1.1mmol)で処理する。混合物を室温で一晩撹拌し、別分量の塩酸(1,4-ジオキサン中4M,290μL,1.1mmol)で処理する。混合物を一晩撹拌し、水で処理する。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を減圧下で濃縮する。残渣を逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量:24mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=386;保持時間HPLC:0.49分(X012_S01)。
中間体25
Figure 0006130519
4-(4-ブロモ-2-(メチルチオ)フェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,5-ジオン
トリエチルアミン(250μL,1.81mmol)をアセトニトリル(54mL)中の2-(アミノ(4-ブロモ-2-(メチルチオ)フェニル)メチル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-2-エノン塩酸塩(中間体20.5,4.08g,90%純度に基づいて7.23mmol)と1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.46g,9.04mmol)の混合物に加え、混合物を室温で1時間撹拌する。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水で処理する。沈殿物をろ過し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン→ジクロロメタン/メタノール95:5)で精製する。収量:3.04g;ESI質量スペクトル:[(79Br)-M+ H]+=497, [(81Br)-M+ H]+=499;保持時間HPLC:0.65分(X011_S03)。
中間体26
Figure 0006130519
(4-シアノ-2-フルオロフェニル)メチレンジカルバミン酸ジエチル
塩化カルシウムを詰めた乾燥管と窒素の入口を備えた三つ口丸フラスコ内で3-フルオロ-4-ホルミルベンゾニトリル(5.00g,33.5mmol)及びカルバミン酸エチル(6.57g,73.7mmol)を150℃で加熱する。フラスコを窒素流でパージし、濃硫酸(200μL)を一滴ずつ10分以内で加える。混合物を150℃で6時間加熱してから室温に冷ます。混合物を粉砕し、水(400mL)で処理してから3時間撹拌する。沈殿物をろ過して乾燥させる。収量:6.50g;ESI質量スペクトル:[M+Na]+=332;保持時間HPLC:0.58分(Z011_S03)。
中間体27
Figure 0006130519
2-(4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロパン酸メチル
炭酸セシウム(737mg,2.26mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10.0mL)中の4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(例1,300mg,0.76mmol)と2-ブロモプロピオン酸メチル(252mg,1.51mmol)の溶液に加え、混合物を50℃で一晩撹拌する。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量:160mg;ESI質量スペクトル:[M+H]+=484;保持時間HPLC:0.85分(Z018_S04)。
中間体28
Figure 0006130519
2-(4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロパン酸
1,4-ジオキサン(3mL)中の2-(4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロパン酸メチル(中間体27,125mg,0.26mmol)の溶液を水酸化リチウム水溶液(2.0M,390μL,0.78mmol)で処理し、混合物を室温で一晩撹拌する。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。水相を1M塩酸水溶液で酸性にし、ジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。
収量:91mg;ESI質量スペクトル:[M+H]+=470;保持時間HPLC:0.85分(Z018_S04)。
中間体29
Figure 0006130519
2-(4-(4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)酢酸エチル
N,N-ジメチルホルムアミド(25.0mL)中の4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例10,1.78g,3.74mmol)と炭酸セシウム(1.83g,5.62mmol)の混合物をブロモ酢酸エチル(0.50mL,4.50mml)で処理し、混合物を室温で一晩撹拌する。水(30ml)を加え、沈殿物をろ過して乾燥させる。
収量:1.80g;ESI質量スペクトル:[M+H]+=562;保持時間HPLC:1.05分(Z018_S04)。
中間体30.1〜30.3
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボン酸4-ニトロフェニル(中間体4)に類似して、下表4に示す適切な出発物質を用い、溶媒としてジクロロメタンをアセトニトリルと置き換えて下記中間体を調製する。
表4
Figure 0006130519
例の合成
例1
Figure 0006130519
4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
方法A：
ジクロロメタン(10mL)中の3-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-2-エノン(1.00g,4.15mmol)の溶液をジクロロメタン(15mL)中の4-(クロロ(イソシアナト)メチル)ベンゾニトリル(中間体2,1.04g,5.39mmol)の溶液に30℃で1時間かけて滴加する。反応混合物を加熱して4時間還流させてから室温で一晩撹拌する。反応混合物を逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18,水,0.1%NH3中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量:472mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=398;保持時間HPLC:1.00分(V011_S01)。
方法B：
アルゴン雰囲気下、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の4-(4-ブロモフェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,5-ジオン(中間体3,500mg,1.11mmol)、シアン化亜鉛(200mg,1.70mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(130mg,12μmol)の混合物を110℃で一晩加熱する。反応混合物を室温に冷まし、水を加える。混合物をジクロロメタンで2回抽出し、混ぜ合わせた有機層を濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン→ジクロロメタン/メタノール99:1)で精製する。収量:190mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=398;保持時間HPLC:1.00分(V011_S01)。
方法C：
アセトニトリル(100mL)中の4-(アミノ(5-オキソ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-1-エニル)メチル)ベンゾニトリル塩酸塩(中間体13,11.8g,90%純度に基づいて26.1mmol)と1,1'-カルボニルジイミダゾール(5.28g,32.6mmol)の混合物をトリエチルアミン(0.9mL,6.5mmol)で処理し、混合物を室温で1時間撹拌する。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水で処理する。沈殿物をろ過し、水で洗浄して乾燥させる。残渣を熱トルエン(130mL)からの再結晶によって精製する。収量:8.6g;ESI質量スペクトル[M+H]+=398;保持時間HPLC:1.06分(V011_S01)。LH4BRM00213
例1A及び1B：例1のエナンチオマー
ラセミ4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(例1,190mg,1.11mmol)のエナンチオマーをキラル相上の分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak IC, 10×250mm,5μm,超臨界CO2中30%MeOH+0.2%ジエチルアミン,40℃,背圧100バール)で分離する。
例1A
Figure 0006130519
(R)-4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
収量:67mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=398;保持時間:9.28分(後期溶出エナンチオマー)(I_IC_30_MeOH_DEA)。
例1B
Figure 0006130519
(S)-4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
収量:74mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=398;保持時間:2.86分(初期溶出エナンチオマー)(I_IC_30_MeOH_DEA)。
或いは、以下のように例1Aを調製することができる。
アルゴン雰囲気下、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の(R)-4-(4-ブロモフェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,5-ジオン(中間体3A,1.00g,2.22mmol)、シアン化亜鉛(442mg,3.76mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(256mg,222μmol)の混合物を110℃で1時間加熱する。反応混合物を室温に冷ましてから分取逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18,水,0.1%TFA中メタノールの勾配)で精製する。収量:247mg;ESI質量スペクトル [M+H]+=398;保持時間HPLC:0.53分(X012_S01)。
例2
Figure 0006130519
4-(3-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
アルゴン雰囲気下、4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(例1,200mg,0.50mmol)を乾燥テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム(鉱油中60%,24mg,0.60mmol)の懸濁液に加える。20分後、ヨウ化メチル(41μL,0.66mmol)を加える。20分後、水を加えて混合物を濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配シクロヘキサン/酢酸エチル1:1→酢酸エチル)で精製する。収量:49mg;ESI質量スペクトル [M+H]+=412;保持時間HPLC:0.59分(X012_S01)。
例2A
Figure 0006130519
(R)-4-(3-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
4-(3-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(例2)に類似して、出発物質として(R)-4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(例1A,40mg,0.10mmol)を用いて表題化合物を調製する。収量:20mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=412;保持時間HPLC:0.59分(X012_S01)。
例3
Figure 0006130519
2-(4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)酢酸メチル
乾燥アセトニトリル(45mL)中の4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(例1,3.00g,7.55mmol)の溶液を氷浴内で冷却し、温度を5℃未満に維持しながらリチウムジイソプロピルアミド(THF中2M,7.55mL,15.1mmol)で滴下処理する。2-ブロモ酢酸メチル(2.31g,15.1mmol)を加えて混合物を1.5時間撹拌する。次に混合物を室温に温めて室温で一晩撹拌する。水(0.5mL)を加え、混合物を濃縮し、残渣を逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。
収量:2.64g;ESI質量スペクトル[M+H]+=470;保持時間HPLC:1.65分(W018_S01)。
例4
Figure 0006130519
2-(4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)酢酸
水酸化ナトリウム水溶液(1M,15.0mL,15.0mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)中の2-(4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)酢酸メチル(例3,2.64g,5.62mmol)の溶液に加えて混合物を室温で4時間撹拌する。水を加えて混合物を酢酸エチルで3回抽出する。水層を塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで2回抽出する。これらの有機層を合わせて濃縮する。収量:1.84g;ESI質量スペクトル[M+H]+=456;保持時間HPLC:0.84分(Z018_S04)。
例5
Figure 0006130519
2-(4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)アセトアミド
N,N,N',N'-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムテトラフルオロボラート(43mg,0.13mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の2-(4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)酢酸(例4,60mg,0.13mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50μL,0.29mmol)の溶液に加える。20分後、アンモニア水(32%,8μL,0.13mmol)を加えて混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量:36mg;ESI質量スペクトル [M+H]+=455;保持時間HPLC:0.50分(X012_S01)。
例6
Figure 0006130519
4-(2,5-ジオキソ-3-(2-オキソ-2-チオモルホリノエチル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド(1.25mL)中の2-(4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)酢酸(例4,30mg,66μmol)とトリエチルアミン(30μL,0.22mmol)の溶液をN,N,N',N'-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムテトラフルオロボラート(21mg,66μmol)で処理し、室温で15分間撹拌する。この混合物を次にN,N-ジメチルホルムアミド(0.25mL)中のチオモルホリン(13mg,0.13mmol)の溶液に加えて72時間撹拌する。混合物をろ過し、ろ液を逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18,水,0.1%NH3中メタノールの勾配)で精製する。
収量:20mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=541;保持時間HPLC:1.17分(001_CA03)。
例6.1〜6.46
例6に類似して、出発物質としてチオモルホリンを適切なアミンに置き換えて下表5の例を調製する。
表5
Figure 0006130519

Figure 0006130519

Figure 0006130519

Figure 0006130519

Figure 0006130519

Figure 0006130519
例7
Figure 0006130519
4-(4-シアノフェニル)-N,N-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド
アセトニトリル(1.5mL)中の4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボン酸4-ニトロフェニル(中間体4,60mg,0.11mmol)の溶液をジメチルアミン(テトラヒドロフラン中2.0M,270μL,0.53mmol)で処理し、混合物を室温で30分間撹拌する。水とN,N-ジメチルホルムアミドを加えて混合物を逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18,水,0.1%NH3中アセトニトリルの勾配)で精製する。
収量:28mg,ESI質量スペクトル[M+H]+=469;保持時間HPLC:0.87分(Z018_S04)。
例7.1〜7.11
例7に類似して、試薬としてジメチルアミンを適切なアミンに置き換えて下記表6の例を調製する。
表6
Figure 0006130519

Figure 0006130519

Figure 0006130519
例7.1A及び7.1B：例7.1のエナンチオマー
ラセミ4-(4-シアノフェニル)-N-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド(例7.1,124mg,0.27mmol)のエナンチオマーをキラル相上の分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak AD-H,20×250mm,5μm,超臨界CO2中20%イソ-PrOH+0.2%ジエチルアミン,40℃,背圧150バール)で分離する。
例7.1A
Figure 0006130519
(R)-4-(4-シアノフェニル)-N-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド
収量:48mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=455;保持時間:1.26分(初期溶出エナンチオマー)(I_IB_30_MeOH_DEA)。
例7.1B
Figure 0006130519
(S)-4-(4-シアノフェニル)-N-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド
収量:40mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=455;保持時間:5.24分(後期溶出エナンチオマー)(I_IB_30_MeOH_DEA)。
例7.2A及び7.2B：例7.2のエナンチオマー
ラセミ4-(4-シアノフェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド(例7.2,223mg,0.46mmol)のエナンチオマーをキラル相上の分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak IB,20×250mm,5μm,超臨界CO2中30%MeOH+0.2%ジエチルアミン,40℃,背圧120バール)で分離する。
例7.2A
Figure 0006130519
(R)-4-(4-シアノフェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド
収量:78mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=485;保持時間:1.36分(初期溶出エナンチオマー)(I_IB_30_MeOH_DEA)。
例7.2B
Figure 0006130519
(S)-4-(4-シアノフェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド
収量:99mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=485;保持時間:3.38分(初期溶出エナンチオマー)(I_IB_30_MeOH_DEA)。
例8
Figure 0006130519
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボン酸メチル
テトラヒドロフラン(0.5mL)中の4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(例1,30mg,0.076mmol)の溶液を乾燥テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム(鉱油中60%,4mg,0.1mmol)の懸濁液に加える。20分後、クロロギ酸メチル(6μL,0.078mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌する。水を加えて混合物をジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機層を濃縮し、残渣を逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18,水,0.1%NH3中アセトニトリルの勾配)で精製する。
収量:2mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=456;保持時間HPLC:1.10分(V011_S01)。
例9
Figure 0006130519
4-(3-(メチルスルホニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(例1,255mg,0.64mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(15mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%,72mg,1.8mmol)の懸濁液に加えて混合物を室温で10分間撹拌する。メタンスルホニルクロリド(104μL,1.35mmol)を加えて混合物を50℃で2時間撹拌する。水(1mL)を加えて混合物を逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量:230mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=476;保持時間HPLC:0.91分(Z018_S04)。
例9A及び9B：例9のエナンチオマー
ラセミ4-(3-(メチルスルホニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(例9,230mg,0.48mmol)のエナンチオマーをキラル相上の分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak IB,20×250mm,5μm,超臨界CO2中15%MeOH+0.2%ジエチルアミン,40℃,背圧150バール)で分離する。
例9A
Figure 0006130519
(R)-4-(3-(メチルスルホニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
収量:65mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=476;保持時間:2.25分(初期溶出エナンチオマー)(I_IB_15_MeOH_DEA)。
例9B
Figure 0006130519
(S)-4-(3-(メチルスルホニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
収量:71mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=476;保持時間:3.04分(後期溶出エナンチオマー)(I_IB_15_MeOH_DEA)。
例10
Figure 0006130519
4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
アルゴン雰囲気下、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の4-(4-ブロモ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,5-ジオン(中間体8,110mg,0.21mmol)、シアン化亜鉛(32mg,0.27mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(24mg,21μmol)の混合物を一晩110℃で加熱してから室温に冷ます。水を加えて混合物をろ過する。沈殿物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配シクロヘキサン/酢酸エチル8:2→3:7)で精製する。収量:40mg;ESI質量スペクトル:[M+H]+=476;保持時間HPLC:0.94分(Z017_S04)。
例10A及び10B：例10のエナンチオマー
ラセミ4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例10,1.82g,3.83mmol)のエナンチオマーをキラル相上の分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak IB,20×250mm,5μm,超臨界CO2中15%MeOH+0.2%ジエチルアミン,40℃,背圧120バール)で分離する。
例10A
Figure 0006130519
(S)-4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
収量:620mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=476;保持時間:2.52分(初期溶出エナンチオマー)(I_IB_20_MeOH_DEA)。
例10B
Figure 0006130519
(R)-4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
収量:554mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=476;保持時間:2.78分(後期溶出エナンチオマー)(I_IB_20_MeOH_DEA)。
例11
Figure 0006130519
4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-2,5-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
アルゴン雰囲気下、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の4-(4-ブロモフェニル)-1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,5-ジオン(中間体6,159mg,367μmol)、シアン化亜鉛(73mg,620μmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(42mg,37μmol)の混合物を110℃で3時間加熱してから室温に冷ます。水を加えて混合物をジクロロメタンで2回抽出する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配シクロヘキサン/酢酸エチル7:3→酢酸エチル)で精製する。収量:82mg;ESI質量スペクトル:[M+H]+=380;保持時間HPLC:0.49分(X012_S01)。
例12
Figure 0006130519
5-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピコリノニトリル
アルゴン雰囲気下、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の4-(6-クロロピリジン-3-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,5-ジオン(中間体11,120mg,294μmol)、シアン化亜鉛(59mg,0.50mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(34mg,29μmol)の混合物を110℃で24時間加熱する。反応混合物を室温に冷ましてから分取逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量:10mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=399;保持時間HPLC:0.50分(V012_S01)。
例13
Figure 0006130519
3-ブロモ-4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
トリエチルアミン(0.43mL,3.0mmol)をアセトニトリル(60mL)中の4-(アミノ(5-オキソ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-1-エニル)メチル)-3-ブロモベンゾニトリル塩酸塩(中間体20,5.90g,12.1mmol)と1,1'-カルボニルジイミダゾール(2.46g,15.2mmol)の混合物に加え、混合物を室温で一晩撹拌する。水(700mL)を加え、沈殿物をろ過し、水で洗浄して乾燥させる。収量:5.45g;ESI質量スペクトル:[(79Br)-M+H]+=476, [(81Br)-M+H]+=478;保持時間HPLC:1.10分(X011_S01)。
例14
Figure 0006130519
4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(エチルスルホニル)ベンゾニトリル
トリエチルアミン(125μL,0.89mmol)をアセトニトリル(20mL)中の4-(アミノ(5-オキソ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-1-エニル)メチル)-3-(エチルスルホニル)ベンゾニトリル塩酸塩(中間体20.2,1.78g,3.56mmol)と1,1'-カルボニルジイミダゾール(720mg,4.45mmol)の混合物に加え、混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をを水(20mL)で処理する。沈殿物をろ過して乾燥させる。
収量:1.61g;ESI質量スペクトル:[M+H]+=490;保持時間HPLC:0.56分(X012_S01)。
例14A及び14B：例14のエナンチオマー
ラセミ4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(エチルスルホニル)ベンゾニトリル(例14,48mg,98μmol)のエナンチオマーをキラル相上の分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak IB,20×250mm,5μm,超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン,40℃,背圧150バール)で分離する。
例14A
Figure 0006130519
(S)-4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(エチルスルホニル)ベンゾニトリル
収量:16mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=490;保持時間:2.28分(初期溶出エナンチオマー)(I_IB_20_MeOH_DEA)。
例14B
Figure 0006130519
(R)-4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(エチルスルホニル)ベンゾニトリル
収量:16mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=490;保持時間:2.82分(後期溶出エナンチオマー)(I_IB_20_MeOH_DEA)。
例15
Figure 0006130519
3-クロロ-4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
トリエチルアミン(0.38mL,2.70mmol)をアセトニトリル(5mL)中の4-(アミノ(5-オキソ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-1-エニル)メチル)-3-クロロベンゾニトリル塩酸塩(中間体20.1,660mg,90%純度に基づいて1.34mmol)と1,1'-カルボニルジイミダゾール(270mg,1.68mmol)の混合物に加え、混合物を室温で一晩撹拌する。水とジクロロメタンを加え、相を分ける。有機層を減圧下で濃縮し、逆相HPLC (Waters XbridgeTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量:290mg;ESI質量スペクトル:[M+H]+=432;保持時間HPLC:0.61分(X012_S01)。
例15.1〜15.7
3-クロロ-4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(例15)に類似して、下表7に示す適切な出発物質及び精製方法を用いて下表7の例を調製する(方法A:Waters XbridgeTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配;方法B:Waters SunFireTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配;方法C:Waters SunFireTM-C18,水,0.1%ギ酸中アセトニトリルの勾配)。
表7
Figure 0006130519

Figure 0006130519

Figure 0006130519
例15.3A及び15.3B：例15.3のエナンチオマー
ラセミ6-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ニコチノニトリル(例15.3,650mg,1.63mmol)のエナンチオマーをキラル相上の分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak IB,20×250mm,5μm,超臨界CO2中25%MeOH+0.2%ジエチルアミン,40℃,背圧150バール)で分離する。
例15.3A
Figure 0006130519
(S)-6-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ニコチノニトリル
収量:140mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=399;保持時間:3.24分(後期溶出エナンチオマー)(I_IB_25_MeOH_NH3)。
例15.3B
Figure 0006130519
(R)-6-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ニコチノニトリル
収量:130mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=399;保持時間:2.66分(初期溶出エナンチオマー)(I_IB_25_MeOH_NH3)。
例15.4A及び15.4B：例15.4のエナンチオマー
ラセミ4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-2,5-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例15.4,27mg,59μmol)のエナンチオマーをキラル相上の分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak IA,20×250mm,5μm,超臨界CO2中30%MeOH+0.2%ジエチルアミン,40℃,背圧120バール)で分離する。
例15.4A
Figure 0006130519
(S)-4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-2,5-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
収量:10mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=458;保持時間:2.37分(初期溶出エナンチオマー)(I_IA_30_MeOH_NH3)。
例15.4B
Figure 0006130519
(R)-4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-2,5-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
収量:10mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=458;保持時間:3.00分(後期溶出エナンチオマー)(I_IA_30_MeOH_NH3)。
例16
Figure 0006130519
4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルチオ)ベンゾニトリル
アルゴン雰囲気下、N,N-ジメチルホルムアミド(12mL)中の4-(4-ブロモ-2-(メチルチオ)フェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,5-ジオン(中間体25,1.74g,80%純度に基づいて2.8mmol)、シアン化亜鉛(430mg,3.64mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(323mg,0.28mmol)の混合物を110℃で一晩加熱してから室温に冷ます。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18,水,0.1%NH3中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量:1.09g;ESI質量スペクトル:[M+H]+=444;保持時間HPLC:0.58分(X011_S03)。
例17
Figure 0006130519
4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルフィニル)ベンゾニトリル
メタ-クロロペルオキシ安息香酸(77%,390mg,1.74mmol)を室温でジクロロメタン中の4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルチオ)ベンゾニトリル(例16,776mg,1.75mmol)の溶液に加え、混合物を30分間撹拌する。NaHCO3飽和水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配シクロヘキサン/酢酸エチル1:1→酢酸エチル)で精製する。
収量:527mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=460;保持時間HPLC:0.48分(初期溶出ジアステレオマー),0.49分(後期溶出ジアステレオマー)(X012_S01)。
例17A及び17B：例17のジアステレオマー
4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルフィニル)ベンゾニトリル(例17,35mg)のジアステレオマーを逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で分離する。
例17A：
収量:11mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=460;保持時間HPLC:0.48分(初期溶出ジアステレオマー)(X012_S01)。
例17B：
収量:7mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=460;保持時間HPLC:0.50分(後期溶出ジアステレオマー)(X012_S01)。
例18
Figure 0006130519
4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-フルオロベンゾニトリル
工程1：
4-(クロロ(イソシアナト)メチル)-3-フルオロベンゾニトリル
五塩化リン(9.63g,46.2mmol)をトルエン(25.0mL)中の(4-シアノ-2-フルオロフェニル)メチレンジカルバミン酸ジエチル(中間体26,6.50g,21.0mmol)の混合物に加え、混合物を加熱して3時間還流させる。トルエンを蒸発させてから混合物を減圧蒸留で精製する。第1留分(約35℃,約0.2mbar)を捨てる。第2留分(約112℃,約0.1mbar)を収集する。収量:1.90g。
工程2：
4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-フルオロベンゾニトリル
ジクロロメタン(10mL)中の4-(クロロ(イソシアナト)メチル)-3-フルオロベンゾニトリル(工程1,3.05g,14.5mmol)の溶液をジクロロメタン(10mL)中の3-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペンタ-2-エノン(3.50g,14.5mmol)の溶液に加え、混合物を加熱して一晩還流させる。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を逆相HPLC(Agilent ZORBAXTM SB-C18,水,0.1%ギ酸中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量:474mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=416;保持時間HPLC:0.94分(Z017_S04)。LB5FAI00917
例19
Figure 0006130519
2-(4-(4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)酢酸
水酸化ナトリウム水溶液(1.0M,10.0mL,10.0mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)中の2-(4-(4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)酢酸エチル(中間体29,1.80g,3.20mmol)の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌する。別分量の水酸化ナトリウム水溶液(4.0M,2.0mL,8.0mmol)及びメタノール(5.0mL)を加え、混合物を一晩撹拌する。塩酸(1.0M,10mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量:229mg;ESI質量スペクトル:[M+H]+=534;保持時間HPLC:0.96分(Z018_S04)。
例20
Figure 0006130519
2-(4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)プロパンアミド
N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の2-(4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロパン酸(中間体28,40mg,85μmol)とトリエチルアミン(45μL,0.32mmol)の溶液をN,N,N',N'-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムテトラフルオロボラート(27mg,85μmol)で処理し、室温で15分間撹拌する。エタノールアミン(12μL,0.21mmol)を加えて混合物を室温で1時間撹拌する。混合物をN,N-ジメチルホルムアミドで希釈し、逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量:37mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=513;保持時間HPLC:0.81分(Z018_S04)。
例21
Figure 0006130519
2-(4-(4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアセトアミド
N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の2-(4-(4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)酢酸(例19,23mg,43μmol)とトリエチルアミン(18μL,0.13mmol)の溶液を室温で5分間撹拌し、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムテトラフルオロボラート(13mg,43μmol)で処理する。5分後、2-(メチルアミノ)エタノール(10μL,0.13mmol)を加える。混合物を室温で3時間撹拌し、逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18,水,0.1%NH3中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量:15mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=591;保持時間HPLC:0.89分(Z011_S03)。
例22.1〜22.9
2-(4-(4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアセトアミド(例21)に類似して、試薬として適切なアミンを用いて下表8の例を調製する。
表8
Figure 0006130519

Figure 0006130519
例22
Figure 0006130519
4-(3-(シアノメチル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
水素化ナトリウム(鉱油中60%,11mg,0.29mmol)をアセトニトリル(3.0mL)中の4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロ-メチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(例1,40mg,96μmol)の溶液に加える。20分後、2-ヨードアセトニトリル(7μL,0.1mmol)を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量:11mg; ESI質量スペクトル[M+H]+=437;保持時間HPLC:0.63分(X012_S01)。
例23
Figure 0006130519
(S)-4-(3-(シアノメチル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン(3.0mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%,12mg,0.30mmol)を(S)-4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例10A,50mg,105μmol)の溶液に加える。20分後、2-ヨードアセトニトリル(8μL,0.11mmol)を加える。2時間後、2回目の2-ヨードアセトニトリル(8μL,0.11mmol)を加える。2時間後、3回目の2-ヨードアセトニトリル(8μL,0.11mmol)を加える。混合物を一晩撹拌し、アセトニトリルで処理し、逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量:8mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=515;保持時間HPLC:1.01分(Z018_S04)。
例24
Figure 0006130519
4-(3-エチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
ブロモエタン(20μL,0.27mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)中の4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例10,60mg,90%純度に基づいて0.11mmol)と炭酸セシウム(74mg,0.23mmol)の溶液に加える。混合物を室温で一晩撹拌し、逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量:23mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=504;保持時間HPLC:0.86分(005_CA01)。
例24.1〜24.6
4-(3-エチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例24)に類似して、ブロモエタンを適切なアルキル化試薬と置き換え、下表9に示す精製方法を用いて下表9の例を調製する(方法A:Waters SunFireTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配;方法B:Waters XbridgeTM-C18,水,0.1%NH3中アセトニトリルの勾配;方法C:Waters XbridgeTM-フェニル,水,0.1%TFA中メタノールの勾配)。
表9
Figure 0006130519

Figure 0006130519
例25
Figure 0006130519
(S)-4-(3-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の(S)-4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例10A,50mg,0.11mmol)の溶液をリチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン/ヘプタン/エチルベンゼン中1.8M,63μL,0.12mmol)及びヨウ化メチル(9μL,0.14mmol)で処理する。20分後、混合物をアセトニトリルで希釈し、逆相HPLC(Agilent ZORBAXTM SB-C18,水,0.1%ギ酸中アセトニトリルの勾配)で精製する。
収量:15mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=490;保持時間HPLC:1.00分(Z017_S04)。
例26
Figure 0006130519
4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-2,5-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
水素化ナトリウム(鉱油中60%,13mg,0.32mmol)をテトラヒドロフラン中の4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-2,5-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(例11,100mg,0.26mmol)の溶液に加える。20分後にヨウ化メチル(22μL,0.35mmol)を加えて混合物を室温で一晩撹拌する。水を加えて混合物を逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。
収量:55mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=394;保持時間HPLC:0.74分(005_CA01)。
例26A及び26B：例26のエナンチオマー
ラセミ4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-2,5-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(例26,50mg,0.13mmol)のエナンチオマーをキラル相上の分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak IA,20×250mm,5μm,超臨界CO2中20%MeOH+20mM NH3,40℃,背圧150バール)で分離する。
例26A
Figure 0006130519
(R)-4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-2,5-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
収量:23mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=394;保持時間:2.03分(初期溶出エナンチオマー)(I_IA_20_MeOH_NH3)。
例26B
Figure 0006130519
(S)-4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-2,5-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
収量:23mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=394;保持時間:2.62分(後期溶出エナンチオマー)(I_IA_20_MeOH_NH3)。
例26.1〜26.4
4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-2,5-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(例26)に類似して、下表10に示す適切な出発物質を用い、溶媒としてテトラヒドロフランをアセトニトリルと置き換えて下表10の例を調製する。
表10
Figure 0006130519

Figure 0006130519
例27
Figure 0006130519
4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-2,5-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
ヨウ化メチル(15μL,0.24mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-2,5-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例15.4,69mg,0.15mmol)と炭酸セシウム(98mg,0.30mmol)の溶液に加える。混合物を室温で1時間撹拌し、逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量:19mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=472;保持時間HPLC:0.97分(Z018_S04)。
例27.1〜27.3
4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-2,5-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例27)に類似して、下表11に示す適切な出発物質を用いて下表11の例を調製する。
表11
Figure 0006130519

Figure 0006130519
例28
Figure 0006130519
4-(3-メチル-2,5-ジオキソ-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
炭酸セシウム(82mg,0.25mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の4-(2,5-ジオキソ-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(例15.5,50mg,0.13mmol)の溶液に加える。ヨウ化メチル(28mg,0.20mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌し、逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量:43mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=413;保持時間HPLC:0.78分(005_CA01)。
例29
Figure 0006130519
4-(3-メチル-2,5-ジオキソ-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
ヨウ化メチル(tert-ブチルメチルエーテル中2M,63μL,0.13mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)中の4-(2,5-ジオキソ-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例15.6,50mg,0.11mmol)と炭酸セシウム(68mg,0.21mmol)の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌する。水を加えて混合物を逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量:39mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=491;保持時間HPLC:0.97分(Z018_S04)。
例30A〜30B：例30のジアステレオマー
Figure 0006130519
4-(3-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルフィニル)ベンゾニトリル
ジクロロメタン(3.0mL)中の4-(3-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルチオ)ベンゾニトリル(例27.1,20mg,0.04mmol)の溶液をメタ-クロロペルオキシ安息香酸(77%,10mg,0.04mmol)で処理し、混合物を室温で20分間撹拌する。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製すると、4-(3-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルフィニル)ベンゾニトリルの2つのジアステレオマーが分離される。
例30A：
収量:9mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=474;保持時間HPLC:0.94分(初期溶出ジアステレオマー)(Z018_S04)。
例30B：
収量:8mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=474;保持時間HPLC:0.96分(後期溶出ジアステレオマー)(Z018_S04)。
例31
Figure 0006130519
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボン酸エチル
ジクロロメタン(1.0mL)中の4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(例1,40mg,0.10mmol)の溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(70μL,0.4mmol)及び4-ジメチルアミノピリジ(13mg,0.11mmol)で処理する。クロロギ酸エチル(11μL,0.11mmol)を加えて混合物を室温で2時間撹拌する。全ての揮発性物質を蒸発させて残渣を逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18,水,0.1%NH3中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量:46mg; ESI質量スペクトル[M+H]+=470;保持時間HPLC:0.90分(Z011_S03)。
例31.1〜31.3
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボン酸エチル(例31)に類似して、クロロギ酸エチルを適切なクロロホルマートに置き換えて下表12の例を調製する。
表12
Figure 0006130519

Figure 0006130519
例32.1〜32.4
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボン酸メチル(例8)に類似して、試薬としてクロロギ酸メチルを適切なクロロホルマートに置き換えて下表13の化合物を調製する。
表13
Figure 0006130519

Figure 0006130519
例33
Figure 0006130519
4-(4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボン酸(S)-メチル
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボン酸エチル(例31,110mg,0.23mmol)に類似して、出発物質として(S)-4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例10A)を用い、クロロギ酸エチルをクロギ酸メチルと置き換えて表題化合物を調製する。
収量:76mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=534;保持時間HPLC:1.01分(Z018_S04)。
例34
Figure 0006130519
4-(4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イルスルホニル)ブタン酸メチル
テトラヒドロフラン(1.5mL)とN,N-ジメチルホルムアミド(150μL)の混合物中の4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(例1,70mg,0.18mmol)の溶液を水素化ナトリウム(鉱油中60%,28mg,0.7mmol)で処理し、室温で5分間撹拌する。4-(クロロスルホニル)ブタン酸メチル(106mg,0.53mmol)を加え、混合物を50℃で一晩撹拌する。混合物を水及びN,N-ジメチルホルムアミドで希釈し、逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。
収量:48mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=562;保持時間HPLC:0.95分(Z018_S04)。
例35
Figure 0006130519
4-(3-(エチルスルホニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
4-(4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イルスルホニル)ブタン酸メチル(例34)に類似して、4-(クロロスルホニル)ブタノアートをエタンスルホニルクロリドと置き換えて表題化合物を調製する。
収量:11mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=490;保持時間HPLC:0.94分(Z018_S04)。
例36
Figure 0006130519
4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-3-(メチルスルホニル)-2,5-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-2,5-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(例11,100mg,0.26mmol)をテトラヒドロフラン(3.0mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%,30mg,0.74mmol)の懸濁液に加える。10分後にメタンスルホニルクロリド(42μL,0.55mmol)を加えて混合物を50℃で一晩加熱する。混合物を室温に冷まし、水(0.5mL)で希釈して逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。
収量:74mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=458;保持時間HPLC:0.76分(005_CA01)。
例37
Figure 0006130519
3-(メチルスルホニル)-4-(3-(メチルスルホニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
水素化ナトリウム(鉱油中60%,20mg,0.50mmol)をテトラヒドロフラン(4.0mL)中の(S)-4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例10A,100mg,85%純度に基づいて0.18mmol)の溶液に加え、混合物を室温で20分間撹拌する。メタンスルホニルクロリド(29μL,0.38mmol)を加えて混合物を室温で2時間撹拌する。水を加えて混合物をジクロロメタンで抽出する。相を分け、有機層を減圧下で濃縮する。残渣を逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。
収量:76mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=554;保持時間HPLC:0.57分(X012_S01)。
例37.1〜37.4
3-(メチルスルホニル)-4-(3-(メチルスルホニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(例37)に類似して、下表14に示す適切な出発物質を用いて下表14の例を調製する。
表14
Figure 0006130519

Figure 0006130519
例38.1〜38.2
3-(メチルスルホニル)-4-(3-(メチルスルホニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(例37)に類似して、下表15に示す適切な出発物質を用い、溶媒としてテトラヒドロフランをアセトニトリルで置き換えて下表15の例を調製する。
表15
Figure 0006130519

Figure 0006130519
例39
Figure 0006130519
3-(メチルスルホニル)-4-(3-(メチルスルホニル)-2,5-ジオキソ-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
4-(2,5-ジオキソ-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例15.6,150mg,0.32mmol)をテトラヒドロフラン(8.0mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%,35mg,0.88mmol)の懸濁液に加える。10分後にメタンスルホニルクロリド(49μL,0.63mmol)を加えて混合物を50℃で1.5時間加熱する。混合物を室温に冷まして水(1mL)で処理する。混合物を室温で30分間撹拌し、逆相HPLC(第1精製：Waters SunFireTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配；第2精製：Waters XbridgeTM-C18,水,0.1%NH3中アセトニトリルの勾配)で精製する。
収量:20mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=555;保持時間HPLC:0.90分(Z011_S03)。
例40
Figure 0006130519
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド
アセトニトリル(1.0mL)中の4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボン酸4-ニトロフェニル(中間体4,25mg,45μmolの溶液を炭酸アンモニウム(9mg,90μmol)で処理し、混合物を室温で30分間撹拌し、逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。
収量:3mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=441;保持時間HPLC:0.65分(X018_S01)。
例41
Figure 0006130519
4-(4-シアノフェニル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド
アセトニトリル(5.0mL)中の4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボン酸4-ニトロフェニル(中間体4,250mg,0.44mmol)の溶液を1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(80mg,0.90mmol)で処理し、混合物を室温で1時間撹拌し、逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18,水,0.1%NH3中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量:179mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=513;保持時間HPLC:0.86分(Z011_S03)。
例41A及び41B：例41のエナンチオマー
ラセミ4-(4-シアノフェニル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド(例41,179mg,0.35mmol)のエナンチオマーをキラル相上の分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak IA,20×250mm,5μm,超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン,40℃,背圧150バール)で分離する。
例41A
Figure 0006130519
(R)-4-(4-シアノフェニル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド
収量:50mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=513;保持時間:2.3分(初期溶出エナンチオマー)(I_IA_20_MeOH_DEA)。
例41B
Figure 0006130519
(S)-4-(4-シアノフェニル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド
収量:47mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=513;保持時間:4.1分(後期溶出エナンチオマー)(I_IA_20_MeOH_DEA)。
例41.1〜41.31
4-(4-シアノフェニル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド(例41)に類似して、試薬として適切なアミンを用いて下表16の例を調製する。
表16
Figure 0006130519

Figure 0006130519

Figure 0006130519

Figure 0006130519

Figure 0006130519
例42
Figure 0006130519
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-N-(1,1-ジオキソ-1λ6-チエタン-3-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(170μL,1.00mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(34mg,0.28mmol)及びクロロギ酸4-ニトロフェニル(56mg,0.28mmol)をアセトニトリル(2.0mL)中の4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(例1,100mg,0.25mmol)の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌する。1,1-ジオキソ-1λ6-チエタン-3-アミン塩酸塩(59mg,0.38mmol)を加え、混合物を1時間撹拌し、逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。
収量:73mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=545;保持時間HPLC:0.81分(005_CA01)。
例42.1〜42.8
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-N-(1,1-ジオキソ-1λ6-チエタン-3-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド(例42)に類似して、試薬として適切なアミンを用いて下表17の例を調製する。
表17
Figure 0006130519

Figure 0006130519
例43
Figure 0006130519
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-N-(1-オキソ-ヘキサヒドロ-1λ4-チオピラン-4-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド
エタノール(1.0mL)中の4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-N-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド(例42.7,94mg,0.18mmol)をアセトン／ドライアイス浴で-78℃に冷却する。過酸化水素水溶液(36%,87μL,1.0mmol)を加え、混合物を30分間-78℃で撹拌する。メチルトリオキソレニウム(VII)(1mg,4μmol)を加え、混合物を30分間-78℃で撹拌する。別分量のメチルトリオキソレニウム(VII)(1mg,4μmol)を加え、混合物を-78℃で1時間撹拌する。硫酸水素カリウム水溶液(10%,0.5mL)及び水(10mL)を加え、混合物をろ過する。沈殿物をN,N-ジメチルホルムアミドに溶かし、混合物を逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量:40mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=557;保持時間HPLC:0.96分(Z018_S04)。
例44
Figure 0006130519
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-N-(1-イミノ-1-オキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-N-(1-オキソ-ヘキサヒドロ-1λ4-チオピラン-4-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド(例43,40mg,72μmol)をジクロロメタン(1.0mL)中のO-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン(66mg,0.31mmol)の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌する。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。
収量:9mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=572;保持時間HPLC:0.90分(Z018_S04)。
例45.1〜45.6
4-(4-シアノフェニル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド(例41)に類似して、出発物質として4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボン酸(R)-4-ニトロフェニル(中間体30.1)及び試薬として適切なアミンを用いて下表18の例を調製する。
表18
Figure 0006130519

Figure 0006130519
例46
Figure 0006130519
(R)-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-N-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(137μL,0.81mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(27mg,0.22mmol)及びクロロギ酸4-ニトロフェニル(45mg,0.22mmol)をアセトニトリル(2.0mL)中の(R)-4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(例1A,80mg,0.20mmol)の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌する。1,1-ジオキソテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-アミン(74mg,0.40mmol)を加え、混合物を1時間撹拌し、逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量:72mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=573;保持時間HPLC:1.01分(Z018_S04)。
例47.1〜47.21
4-(4-シアノフェニル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド(例41.0)に類似して、出発物質として4-(4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボン酸(S)-4-ニトロフェニル(中間体20.2)及び試薬として適切なアミンを用いて下表19の例を調製する。
表19
Figure 0006130519

Figure 0006130519

Figure 0006130519

Figure 0006130519
例48.1〜48.4
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-N-(1,1-ジオキソ-1λ6-チエタン-3-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド(例42)に類似して、出発物質として4-(4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボン酸(S)-4-ニトロフェニル(中間体30.2)及び試薬として適切なアミンを用いて下表20の例を調製する。
表20
Figure 0006130519

Figure 0006130519
例49
Figure 0006130519
4-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-N-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド
クロロギ酸4-ニトロフェニル(23mg,0.11mmol)をアセトニトリル(3.0mL)中の4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(例18,43mg,0.10mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(70μL,0.41mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(14mg,0.11mmol)の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌する。別分量のクロロギ酸4-ニトロフェニル(50mg,0.24mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(30mg,0.24mmol)を加え、混合物を一晩撹拌する。メチルアミン(テトラヒドロフラン中2.0M,155μL,0.31mmol)を加え、混合物を室温で20分間撹拌し、逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18,水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量:27mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=473;保持時間HPLC:0.59分(001_CA07)。
例49A及び49B：例49のエナンチオマー
ラセミ4-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-N-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド(例49,24mg,0.05mmol)のエナンチオマーをキラル相上の分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak IA,2×20×250mm,5μm,超臨界CO2中15%MeOH+0.2%ジエチルアミン,40℃,背圧120バール)で分離する。
例49A
Figure 0006130519
(S)-4-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-N-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド
収量:10mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=473;保持時間:2.85分(初期溶出エナンチオマー)(I_IA_15_MeOH_DEA)。
例49B
Figure 0006130519
(R)-4-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-N-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド
収量:10mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=473;保持時間:3.72分(後期溶出エナンチオマー)(I_IA_15_MeOH_DEA)。
例49.1〜49.3
4-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-N-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド(例49)に類似して、試薬としてメチルアミンを適切なアミンと置き換えて下表21の例を調製する。
表21
Figure 0006130519

Figure 0006130519
例50.1〜50.7
4-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-N-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド(例49)に類似して、下表22に示す適切な出発物質を用いて下表22の例を調製する。
表22
Figure 0006130519

Figure 0006130519
例51.1〜51.4
4-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-N-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド(例49)に類似して、下表23に示す適切な出発物質及び試薬として適切なアミンを用いて下表23の例を調製する。
例23
Figure 0006130519

Figure 0006130519
例52
Figure 0006130519
4-(4-シアノフェニル)-1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-2,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド
4-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-N-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド(例49)に類似して、出発物質として4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-2,5-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(例11,100mg,0.26mmol)及びメチルアミンを3-アミノプロパノールに置き換えて表題化合物を調製する。
収量:70mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=481;保持時間HPLC:0.71分(005_CA01)。
例52A及び52B：例52のエナンチオマー
ラセミ4-(4-シアノフェニル)-1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-2,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド(例52,67mg,0.14mmol)のエナンチオマーをキラル相上の分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak IB,20×250mm,5μm,CO2中50%MeOH+0.2%ジエチルアミン,40℃,背圧120バール)で分離する。
例52A
Figure 0006130519
(R)-4-(4-シアノフェニル)-1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-2,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド
収量:29mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=481;保持時間:1.28分(初期溶出エナンチオマー)(I_IB_40_MeOH_DEA)。
例52B
Figure 0006130519
(S)-4-(4-シアノフェニル)-1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-2,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド
収量:28mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=481;保持時間:4.31分(後期溶出エナンチオマー)(I_IB_40_MeOH_DEA)。
例52.1〜52.5
4-(4-シアノフェニル)-1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-2,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド(例52)に類似して、試薬として3-アミノプロパノールを適切なアミンに置き換えて下表24の例を調製する。
表24
Figure 0006130519

Figure 0006130519
例53.1〜53.5
4-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-N-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド(例49)に類似して、出発物質として4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-2,5-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例15.4)を用い、試薬として適切なアミンを利用して下表25の例を調製する。
表25
Figure 0006130519

Figure 0006130519
例54.1〜54.4
4-(4-シアノフェニル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド(例41)に類似して、出発物質として4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボン酸4-ニトロフェニル(中間体30.3)を用い、試薬として適切なアミン利用して下表26の例を調製する。
表26
Figure 0006130519

Figure 0006130519
例55
Figure 0006130519
4-(4-シアノフェニル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,5-ジオキソ-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド
4-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-N-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド(例49)に類似して、出発物質として4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボン酸4-ニトロフェニル(中間体30.3,100mg,0.25mmol)を用い、試薬として1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを利用して表題化合物を調製する。収量:60mg;ESI質量スペクトル[M+H]+=514;保持時間HPLC:0.97分(Z018_S04)。
例56.1〜56.2
4-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-N-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3(2H)-カルボキサミド(例49)に類似して、出発物質として4-(2,5-ジオキソ-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例15.6)を用い、試薬として適切なアミンを利用して下表27の例を調製する。
表27
Figure 0006130519

Figure 0006130519
例57
Figure 0006130519
4-(3-(メチルスルホニル)-2,5-ジオキソ-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
3-(メチルスルホニル)-4-(3-(メチルスルホニル)-2,5-ジオキソ-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(例39)に類似して、出発物質として4-(2,5-ジオキソ-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(例15.5,60mg,0.15mmol)を用いて表題化合物を調製する。
収量:30 mg; ESI質量スペクトル[M+H]+=477;保持時間HPLC:0.99分(Z018_S04)。
実施例
本発明の他の特徴及び利点は、本発明の原理を例として説明する以下のさらに詳細な実施例から明らかになるであろう。
ヒト好中球エラスターゼアッセイ
材料：ヒト好中球エラスターゼはCalbiochem(カタログ番号:324681)から、及びエラスターゼ基質MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMCはBachem(カタログ番号:I-1270)から購入した。全ての材料は商業的に入手可能な最高グレードのものだった。
下記緩衝液を使用した：化合物緩衝液：100mM Tris、500mM NaCl、pH7.5に調整；アッセイ緩衝液：100mM Tris、500mM NaCl、pH7.5に調整、0.01%BSA含有。
アッセイ条件：試験化合物をDMSO、続いて化合物アッセイ(5%DMSO最終)で前希釈した。これらの化合物希釈物5μLを黒色384ウェルOptiPlate(Perkin Elmer,カタログ番号:6007270)内で10μlの好中球エラスターゼ(アッセイ緩衝液中9ng/ml)と混合し、室温で15分間インキュベートした。その後アッセイ緩衝液中の基質溶液10μL(最終濃度250μM)を加え、室温で60分間インキュベートした。酵素の不活化後、380nmの励起波長及び460nmの発光波長で蛍光強度を測定した。
各プレートは、高値コントロール(DMSO+酵素+基質)を有するウェル及び低値コントロール(DMSO+不活化酵素+基質)を有するウェルを含有する。可変勾配を有するS字形濃度反応曲線を用いてIC50値を推定した。低値の平均を0%とし、高値の平均を100%とした。好中球エラスターゼアッセイにおける選択化合物のIC50値を下表28に列挙する。
表28
Figure 0006130519

Figure 0006130519

Figure 0006130519

Figure 0006130519

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Figure 0006130519

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Figure 0006130519

Figure 0006130519

Figure 0006130519
ヒト血漿中の好中球エラスターゼ阻害活性の定量アッセイ
ヒト健康ドナーからのクエン酸血をザイモサン懸濁液と混合し、室温でインキュベートする。これは好中球の刺激及び好中球エラスターゼの血漿中への放出をもたらす。刺激された血液を遠心分離して、好中球エラスターゼに富む血漿を生成する。
ザイモサン希釈標準溶液の調製：
ザイモサン(100mg)を生理食塩水(0.9%,10mL)と混合し、1週間までの間4℃で保管する(注：ザイモサンは生理食塩水に溶解せず、懸濁液として使用する)。
全血刺激：
・シトラート(3.13%,5mL)を含有する50ml管に単一の45mlの血液サンプルを取り、管を穏やかに4回反転させる。
・採血直後、ザイモサン希釈標準溶液(5mL)を加える。
・ザイモサン希釈標準溶液の添加後、管に蓋をし、穏やかに混合し、20rpmの振盪機で22℃にて15分間インキュベートする。
・インキュベーション時間後に10mlのアリコートを作る。
・15ml管をJouan遠心分離機で4℃にて800gで15分間遠心分離する。
・血漿を収集し、1〜5mlのアリコートを作る。
・血漿を-80℃で保管する。
種々の濃度の好中球エラスターゼ阻害薬を血漿とインキュベートする。その後、ヒト好中球アッセイについて述べたのと類似様式で、蛍光発生基質MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC(Bachem,カタログ番号I-1270,基質濃度:250μM,pH7.5,25mM TRIS緩衝液,250mM NaCl)を用いて酵素活性を測定する。用量反応曲線を生成して阻害薬のEC50を計算する。データ解析は、背景蛍光の減算後にビヒクルコントロールの蛍光と比較した試験化合物の存在下での蛍光の百分率の計算によって行なう：好中球エラスターゼ酵素の阻害薬は、100%コントロール(阻害なし)と0%コントロール(完全阻害)との間の値を与えるであろう。下記方程式を用いて選択化合物のヒト血漿シフトを計算することができる。
ヒト血漿シフト=(ヒト血漿アッセイのEC50)/( ヒト好中球エラスターゼアッセイのIC50)
上記ヒト血漿アッセイにおける選択化合物のEC50値を下表29に列挙する。
表29
Figure 0006130519

Figure 0006130519

Figure 0006130519
非環式メチルケトン誘導体(WO2005/082863に開示された例8A)に比べて、環式ケトン例1Aは上記ヒト血漿アッセイで顕著に低いEC50値、すなわち顕著に改善された効力を示す。さらに、例1Aは、WO2005/082863に開示された例8Aについてのヒト血漿シフトより顕著に低い2未満のヒト血漿シフトを示し、ヒト血漿タンパク質への低減した結合に起因する可能性がある。例1Aは単一の炭素-炭素結合のみによってWO2005/082863の例8Aと異なるので、この所見は驚くべきことである。
ヒト肝臓ミクロソームを用いた代謝安定性の定量アッセイ
プールしたヒト肝臓ミクロソームを用いて試験化合物の代謝低下を37℃でアッセイする。時点毎の100μlの最終インキュベーションボリュームはTRIS緩衝液pH7.6(0.1M)、塩化マグネシウム(5mM)、ミクロソームタンパク質(1mg/ml)及び1μMの最終濃度の試験化合物を含有する。37℃での短い前インキュベーション時間後、還元型β-ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH,1mM)を添加して反応を開始し、さまざまな時点後にアリコートをアセトニトリル中に移すことによって反応を停止させる。さらに、最後の時点で停止されたNADPHを含まないインキュベーションにおけるNADPH-非依存性低下をモニターする。NADPH非依存性インキュベーション後に残存する試験化合物[%]は、パラメーターc(コントロール)(代謝安定性)に反映される。クエンチしたインキュベーションを遠心分離によりペレット状にする(10'000g,5分)。上清のアリコートをLC-MS/MSで親化合物の量についてアッセイする。
濃度-時間プロファイルの片対数プロットの勾配によって半減期(t1/2INVITRO)を決定する。インキュベーション中のタンパク質の量を考慮することによって固有クリアランス(CL_INTRINSIC)を計算する。
CL_INTRINSIC[μl/分/mgタンパク質]=(ln2/(半減期[分]*タンパク質含量[mg/ml]))*1'000。
上記代謝安定性アッセイにおける選択化合物の半減期(t1/2INVITRO)値を下表30に列挙する。
表30
Figure 0006130519

Figure 0006130519

Figure 0006130519
非環式メチルケトン誘導体(WO2005/082863に開示された例8A)に比べて、環式ケトン例1Aは、上記代謝安定性アッセイで改善された半減期、すなわち改善された安定性を示す。例1Aは単一の炭素-炭素結合のみによってWO2005/082863の例8Aと異なるので、この所見は驚くべきことである。
ヒト肝細胞を用いた代謝安定性の定量アッセイ
試験化合物の代謝低下をヒト肝細胞懸濁液内でアッセイする。ヒト肝細胞(典型的に凍結保存した)を、5%の種血清を含有する適切な緩衝系(例えばダルベッコ改変イーグル培地＋3.5μgのグルカゴン/500mL,2.5mgのインスリン/500mL及び3.75mg/500mLのヒドロコルチゾン)内でインキュベートする。インキュベーター(37℃,10%CO2)内での(典型的に)30分の前インキュベーション後、5μlの試験化合物溶液(80μM;DMSO中2mMの原液から培地で1:25希釈した)を395μlの肝細胞懸濁液(0.25〜5*106細胞/mLの範囲、典型的に1*106細胞/mLの細胞密度；試験化合物の最終濃度1μM、最終DMSO濃度0.05%)に加える。細胞を6時間インキュベートし(インキュベーター,オービタルシェイカー)、0、0.5、1、2、4及び6時間でサンプル(25μl)を取る。サンプルをアセトニトリル中に移し、遠心分離(5分)でペレット状にする。上清を新しい96-ディープウェルプレートに移し、窒素下でエバポレートし、再懸濁させる。親化合物の減少をLC-MS/MSで分析する。
固有クリアランスCL_INTRINSICを以下のように計算する。
CL_INTRINSIC=用量/AUC=(C0/CD)/(AUD+c最後/k)*1'000/60
(C0:インキュベーション中の初期濃度[μM]、CD:バイタル細胞の細胞密度[106細胞/mL]、AUD:データ下面積[μM*時間]、c最後:最後のデータ点の濃度[μM]、k:親化合物減少についての回帰直線の勾配[時間-1])
計算したin vitro肝臓固有クリアランスを固有in vivo肝臓クリアランスにスケールアップし、肝臓モデル(よく撹拌したモデル)を用いて肝臓in vivo血中クリアランス(CL)を予測するために使用することができる。
CL_INTRINSIC_INVIVO[ml/分/kg]=(CL_INTRINSIC[μL/分/106細胞]*肝細胞充実性(hepatocellularity)[106細胞/g肝臓]*肝臓係数[g/kg体重])/1'000
CL[ml/分/kg]=CL_INTRINSIC_INVIVO[ml/分/kg]*肝臓血流[ml/分/kg]/(CL_INTRINSIC_INVIVO[ml/分/kg]+肝臓血流[ml/分/kg])
Qh[%]=CL[ml/分/kg]/肝臓血流[ml/分/kg])
(肝細胞充実性,ヒト:120*106細胞/g肝臓；肝臓係数,ヒト:25.7g/kg体重；血流,ヒト:21ml/(分*kg))
上記代謝安定性アッセイにおける選択化合物の予測ヒト肝臓in vivo血中クリアランス(CL)を下表31に列挙する。
表31
Figure 0006130519

Figure 0006130519
非環式メチルケトン誘導体(WO2005/082863に開示された例8A)に比べて、環式ケトン例1Aは、上記代謝安定性アッセイで低減したクリアランス、すなわち改善された安定性を示す。例1Aは単一の炭素-炭素結合のみによってWO2005/082863の例8Aと異なるので、この所見は驚くべきことである。
ヒトCACO-2細胞を横切る薬物輸送の定量アッセイ
このアッセイは、経口吸収の程度についてのみならず、化合物が取り込み及び／又は排出輸送体によって能動的に輸送されるかどうかについて、化合物が細胞膜を通る可能性に関する情報を提供する。極性化したコンフルエントなヒト結腸癌細胞2(Caco-2)を横切る透過性の測定のため、in vitro吸収モデルとして、透過性フィルター支持体上に成長させた細胞単層を使用する。
Caco-2単層を横切る化合物の見掛けの透過係数(PE)を頂端→基底(AB)(吸収)及び基底→頂端(BA)(分泌)輸送方向に測定する(pH7.2,37℃)。AB透過率(PEAB)は腸から血液中への薬物の吸収を表し、BA透過率(PEBA)は血液から腸内に戻る薬物の分泌を表し、受動的透過性のみならずCaco-2細胞上に発現される排出及び取り込み輸送体によって媒介される能動的輸送メカニズムの両者による。AB透過率を、ヒトにおいてin vitro透過率及び経口吸収が既知の基準化合物のAB透過率と比較して、化合物を透過率／吸収分類に割り当てる。両輸送方向で同一又は同様の透過率は受動的透過を示し、方向性透過率は追加の能動的輸送メカニズムを指摘する。PEABより高いPEBAは、頂端側排出輸送体(P-gpのような)及び／又は基底外側取り込み輸送体の関与を示唆し；PEBA透過率より高いPEABは、頂端側取り込み輸送体(PepT1のような)及び／又は基底外側排出輸送体(MRP3のような)の関与を示唆する。能動的輸送は濃度依存的に飽和性である。
Caco-2細胞(1〜2*105細胞/cm2面積)をフィルター挿入物(Costarトランスウェルポリカーボネート又はPETフィルター、0.4μmの孔径)に播いて10〜25日間培養する(DMEM)。
化合物を適切な溶媒(例えばDMSO、1〜20mMの原液)に溶かす。原液をHTP-4緩衝液(128.13mM NaCl、5.36mM KCl、1mM MgSO4、1.8mM CaCl2、4.17mM NaHCO3、1.19mM Na2HPO4x7H2O、0.41mM NaH2PO4xH2O、15mM HEPES、20mMグルコース、pH7.2)で希釈して輸送溶液を調製する(典型的に10μMの化合物、最終DMSO≦0.5%)。A-B又はB-A透過率(3通りのフィルター反復実験)を測定するため、輸送溶液(TL)をそれぞれ頂端側又は基底外側ドナー側に適用する。レシーバー側は、2%BSAを補充したHTP-4緩衝液を含有する。LC-MS/MS又はシンチレーション計数による濃度測定のため、実験の開始及び終了時にドナーからサンプルを収集し、2時間までの間の種々の時間間隔でレシーバー側からもサンプルを収集する。採取したレシーバーボリュームを新鮮なレシーバー溶液と交換する。
上記Caco-2薬物輸送アッセイにおける選択化合物の見掛けの透過係数(PEAB及びPEBA)並びに排出比(PEBA/PEAB)を下表32に列挙する。
表32
Figure 0006130519

Figure 0006130519
環式アミド誘導体(WO2007/129060に開示された例4)に比べて、環式ケトン例1Aは、改善されたAB透過率及び低減した排出比を示す。例1AのAB透過率及び排出比は、経口投与薬物に好ましい範囲にある。
環式アミド誘導体(US2011/0034433に開示された例44)に比べて、環式ケトン例10Aは、改善されたAB透過率を示す。
ジヒドロピリミジノン窒素のところにカルバモイル(R-NH-C(=O)-)置換基を有する、US 2011/0034433に開示された環式アミド誘導体例38に比べて、ジヒドロピリミジノン窒素のところにカルバモイル(R-NH-C(=O)-)置換基を有する本発明の多数の例は、改善されたAB透過率及び／又は低減した排出比を示す。
水溶解度の定量アッセイ
水性緩衝液(2.5%DMSO含有)に溶ける量をアセトニトリル/水(1/1)溶液に溶解する量と比較することによって、化合物の水溶解度を決定する。10mMのDMSO原液で開始し、アリコートをそれぞれアセトニトリル/水(1/1)及びマッキルヴェイン(McIlvaine)緩衝液pH6.8で希釈する。24時間の振盪後、溶液又は懸濁液をろ過し、LC-UVで分析する。緩衝液に溶解した量をアセトニトリル/水(1/1)溶液に溶解した量と比較する。2.5%のDMSO濃度で溶解度は0.001から0.125mg/mlに達する。化合物の90%より多くが溶解した場合、値に印「>」を付ける。
上記溶解度アッセイにおける選択化合物の水溶解度を下表33に列挙する。
表33
Figure 0006130519

Figure 0006130519
チトクロムP450 2C9阻害の定量アッセイ
試験化合物によるジクロフェナクのチトクロムP450 2C9-イソ酵素触媒ヒドロキシル化の阻害を37℃でヒト肝臓ミクロソームを用いてアッセイする。ロボットシステムで96ウェルプレート内にて全てのアッセイを行なう。最終インキュベーションボリュームは、二通りでTRIS緩衝液(0.1M)、MgCl2(5mM)、ヒト肝臓ミクロソーム(0.1mg/ml)、ジクロフェナク(10μM)と、5つの異なる濃度の試験化合物を含むか又は化合物を含まない(高コントロール)(例えば最高濃度10〜50μM、その後の段階1:4希釈)。短い前インキュベーション時間後、反応を補助因子(NADPH,1mM)で開始し、インキュベーションを8℃に下げた後に1ボリュームのアセトニトリルを添加して反応を停止させる。インキュベーションのクエンチング後に内部標準溶液−通常は生成される代謝物の安定同位体−を加える。分析物(=生じた代謝物)及び内部標準物質のピーク面積をLC-MS/MSで決定する。これらのインキュベーションの結果として生じる分析物対内部標準物質のピーク面積比を、試験化合物を含まないコントロール活性と比較する。各アッセイランの範囲内で、ポジティブコントロール阻害薬(スルファフェナゾール)のIC50を決定する。下記方程式に従い、最小二乗回帰によって実験IC50値を計算する。
%コントロール活性=(100%コントロール活性/(1+(I/IC50)*S))-B
(I=阻害薬濃度、S=勾配係数、B=背景活性)
試験化合物の最低濃度で反応の阻害が既に>50%であれば、IC50を「<試験した最低濃度」(通常は<0.4μM)と割り当てる。試験化合物の最高濃度で未だに反応の阻害が<50%であれば、IC50を「>試験した最高濃度」(通常は>50μM)と割り当てる。
上記CYP2C9阻害アッセイにおける選択化合物のIC50値を下表34に列挙する。
表34
Figure 0006130519
非環式メチルケトン誘導体(WO2005/082863に開示された例8A)に比べて、環式ケトン例1Aは、上記アッセイで低減したCYP2C9阻害を示す。例1Aは単一の炭素-炭素結合のみによってWO2005/082863の例8Aと異なるので、この所見は驚くべきことである。
チトクロムP450 2C19阻害の定量アッセイ
試験化合物によるメフェニトインのチトクロムP450 2C19-イソ酵素触媒ヒドロキシル化の阻害を37℃でヒト肝臓ミクロソームを用いてアッセイする。ロボットシステムで96ウェルプレート内にて全てのアッセイを行なう。最終インキュベーションボリュームは、二通りでTRIS緩衝液(0.1M)、MgCl2(5mM)、ヒト肝臓ミクロソーム(0.5mg/ml)、(S)-メフェニトイン(70μM)と、5つの異なる濃度の試験化合物を含むか又は化合物を含まない(高コントロール)(例えば最高濃度10〜50μM、その後の段階1:4希釈)。短い前インキュベーション時間後、反応を補助因子(NADPH,1mM)で開始し、インキュベーションを8℃に下げた後に1ボリュームのアセトニトリルを添加して反応を停止させる。インキュベーションのクエンチング後に内部標準溶液−通常は生成される代謝物の安定同位体−を加える。分析物(=生じた代謝物)及び内部標準物質のピーク面積をLC-MS/MSで決定する。これらのインキュベーションの結果として生じる分析物対内部標準物質のピーク面積比を、試験化合物を含まないコントロール活性と比較する。各アッセイランの範囲内で、ポジティブコントロール阻害薬(トラニルシプロミン)のIC50を決定する。下記方程式に従い、最小二乗回帰によって実験IC50値を計算する。
%コントロール活性=(100%コントロール活性/(1+(I/IC50)*S))-B
(I=阻害薬濃度、S=勾配係数、B=背景活性)
試験化合物の最低濃度で反応の阻害が既に>50%であれば、IC50を「<試験した最低濃度」(通常は<0.4μM)と割り当てる。試験化合物の最高濃度で未だに反応の阻害が<50%であれば、IC50を「>試験した最高濃度」(通常は>50μM)と割り当てる。
上記CYP2C19阻害アッセイにおける選択化合物のIC50値を下表35に列挙する。
表35
Figure 0006130519
非環式メチルケトン誘導体(WO2005/082863に開示された例8A)に比べて、環式ケトン例1Aは、上記アッセイで低減したCYP2C19阻害を示す。例1Aは単一の炭素-炭素結合のみによってWO2005/082863の例8Aと異なるので、この所見は驚くべきことである。
チトクロムP450 2C8阻害の定量アッセイ
試験化合物によるアモジアキンのチトクロムP450 2C8-イソ酵素触媒脱エチル化の阻害を37℃でヒト肝臓ミクロソームを用いてアッセイする。ロボットシステムで96ウェルプレート内にて全てのアッセイを行なう。最終インキュベーションボリュームは、二通りのTRIS緩衝液(0.1M)、MgCl2(5mM)、ヒト肝臓ミクロソーム(0.05mg/ml)、アモジアキン(1μM)と、5つの異なる濃度の試験化合物を含むか又は化合物を含まない(高コントロール)(例えば最高濃度10〜50μM、その後の段階1:4希釈)。短い前インキュベーション時間後、反応を補助因子(NADPH,1mM)で開始し、インキュベーションを8℃に下げた後に1ボリュームのアセトニトリルを添加して反応を停止させる。インキュベーションのクエンチング後に内部標準溶液−通常は生じた代謝物の安定同位体−を加える。分析物(=生じた代謝物)及び内部標準物質のピーク面積をLC-MS/MSで決定する。これらのインキュベーションの結果として生じる分析物対内部標準物質のピーク面積比を、試験化合物を含まないコントロール活性と比較する。各アッセイランの範囲内で、ポジティブコントロール阻害薬(モンテルカスト)のIC50を決定する。下記方程式に従い、最小二乗回帰によって実験IC50値を計算する。
%コントロール活性=(100%コントロール活性/(1+(I/IC50)*S))-B
(I=阻害薬濃度、S=勾配係数、B=背景活性)
試験化合物の最低濃度で反応の阻害が既に>50%であれば、IC50を「<試験した最低濃度」(通常は<0.4μM)と割り当てる。試験化合物の最高濃度で未だに反応の阻害が<50%であれば、IC50を「>試験した最高濃度」(通常は>50μM)と割り当てる。
上記CYP2C8阻害アッセイにおける選択化合物のIC50値を下表36に列挙する。
表36
Figure 0006130519
非環式メチルケトン誘導体(WO2005/082863に開示された例8A)に比べて、環式ケトン例1Aは、上記アッセイで低減したCYP2C8阻害を示す。例1Aは単一の炭素-炭素結合のみによってWO2005/082863の例8Aと異なるので、この所見は驚くべきことである。
併用
一般式1を単独で使用してよく、又は本発明の式1の他の活性物質と併用してよい。一般式1の化合物を場合により他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。これらには、β2-アドレナリン受容体作動薬(短時間及び長時間作用性)、抗コリン薬(短時間及び長時間作用性)、抗炎症性ステロイド(経口及び外用コルチコステロイド)、クロモグリカート、メチルキサンチン、解離性グルココルチコイド模倣薬、PDE3阻害薬、PDE4阻害薬、PDE7阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、ドパミン作動薬、PAF拮抗薬、リポキシンA4誘導体、FPRL1修飾薬、LTB4受容体(BLT1、BLT2)拮抗薬、ヒスタミンH1受容体拮抗薬、ヒスタミンH4受容体拮抗薬、二重ヒスタミンH1/H3受容体拮抗薬、PI3キナーゼ阻害薬、例えばLYN、LCK、SYK、ZAP-70、FYN、BTK又はITKのような非受容体チロシンキナーゼの阻害薬、例えばp38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAPのようなMAPキナーゼの阻害薬、例えばIKK2キナーゼ阻害薬のようなNF-κBシグナル伝達経路の阻害薬、iNOS阻害薬、MRP4阻害薬、例えば5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害薬、cPLA2阻害薬、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害薬又はFLAP阻害薬のようなロイコトリエン生合成阻害薬、MMP9阻害薬、MMP12阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、カテプシンC(又はDPPI/ジペプチジルアミノペプチダーゼI)阻害薬、CRTH2拮抗薬、DP1受容体修飾薬、トロンボキサン受容体拮抗薬、CCR3拮抗薬、CCR4拮抗薬、CCR1拮抗薬、CCR5拮抗薬、CCR6拮抗薬、CCR7拮抗薬、CCR8拮抗薬、CCR9拮抗薬、CCR30拮抗薬、CXCR3拮抗薬、CXCR4拮抗薬、CXCR2拮抗薬、CXCR1拮抗薬、CXCR5拮抗薬、CXCR6拮抗薬、CX3CR3拮抗薬、ニューロキニン(NK1、NK2)拮抗薬、スフィンゴシン1-リン酸受容体修飾薬、スフィンゴシン1-リン酸リアーゼ阻害薬、例えばA2a作動薬のようなアデノシン受容体修飾薬、例えばP2X7阻害薬のようなプリン作動性受容体の修飾薬、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)活性化薬、ブラジキニン(BK1、BK2)拮抗薬、TACE阻害薬、PPARγ修飾薬、Rhoキナーゼ阻害薬、インターロイキン1-β変換酵素(ICE)阻害薬、Toll様受容体(TLR)修飾薬、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬、VLA-4拮抗薬、ICAM-1阻害薬、SHIP作動薬、GABAa受容体拮抗薬、ENaC阻害薬、プロスタシン阻害薬、メラノコルチン受容体(MC1R、MC2R、MC3R、MC4R、MC5R)修飾薬、CGRP拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、TNFα拮抗薬、抗TNF抗体、抗GM-CSF抗体、抗CD46抗体、抗IL-1抗体、抗IL-2抗体、抗IL-4抗体、抗IL-5抗体、抗IL-13抗体、抗IL-4/IL-13抗体、抗TSLP抗体、抗OX40抗体、ムコレギュレーター(mucoregulator)、免疫療法薬、気道の腫脹に対する化合物、咳に対する化合物、VEGF阻害薬があるが、2又は3種の活性物質の組み合わせもある。
β受容体刺激薬(betamimetics)、抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、カテプシンC阻害薬、CRTH2阻害薬、5-LO阻害薬、ヒスタミン受容体拮抗薬及びSYK阻害薬、特にカテプシンC阻害薬が好ましいが、2又は3種の活性物質の組み合わせ、すなわち下記組み合わせも好ましい。
・β受容体刺激薬とコルチコステロイド、PDE4阻害薬、CRTH2阻害薬又はLTD4拮抗薬、
・抗コリン薬とβ受容体刺激薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、CRTH2阻害薬又はLTD4拮抗薬、
・コルチコステロイドとPDE4阻害薬、CRTH2阻害薬又はLTD4拮抗薬、
・PDE4阻害薬とCRTH2阻害薬又はLTD4拮抗薬、
・CRTH2阻害薬とLTD4拮抗薬。
適応症
本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩は、医薬品、特に好中球エラスターゼの阻害薬としての活性を有するので、下記の治療に使用可能である。
1.呼吸器：気道の閉塞性疾患、例えば喘息、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性(アスピリン及びNSAID誘発性を含めて)及びダスト誘発性喘息を含め、間欠性と持続性の両方及び全ての重症度、並びに気道の応答性亢進の他の原因の喘息を含めて；慢性閉塞性肺疾患(COPD)；気管支炎、例えば感染性及び好酸球性気管支炎を含めて；肺気腫；α1アンチトリプシン欠損症；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺と関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症、例えば原因不明の線維化性胞隔炎、特発性間質性肺炎、線維症併発抗腫瘍療法を含めて、及び慢性感染症、例えば結核症及びアスペルギルス症その他の真菌感染症を含めて；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性及び血栓性障害、並びに肺高血圧症；鎮咳活動、例えば気道の炎症及び分泌状態、並びに医原性咳を伴う慢性咳の治療を含めて；急性及び慢性鼻炎、例えば薬物性鼻炎、及び血管運動性鼻炎を含めて；通年性及び季節性アレルギー性鼻炎、例えば神経性鼻炎(枯草熱)を含めて；鼻ポリープ；急性ウイルス感染症、例えば感冒、及び呼吸器多核体ウイルス(RS)ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含めて)及びアデノウイルスに起因する感染症を含めて；急性肺損傷；急性呼吸促迫症候群；
2.皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎又は他の湿疹性皮膚炎、及び遅延型過敏症反応；植物性及び光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、毒性紅斑症、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；蜂巣炎、感染性と非感染性の両方；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ皮膚癌及び他の形成異常損傷；薬物誘発性障害、例えば固定薬疹を含めて；
3.眼：眼瞼炎；結膜炎、例えば通年性及び春季アレルギー性結膜炎を含めて；虹彩炎；前部及び後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜を冒す自己免疫性、変性又は炎症性障害；眼球炎、例えば交感性眼球炎を含めて；サルコイドーシス；感染症、例えばウイルス、真菌、及び細菌感染症を含めて；
4.尿生殖器：腎炎、例えば間質性及び糸球体腎炎を含めて；ネフローゼ症候群；膀胱炎、例えば急性及び慢性(間質性)膀胱炎及びハナー潰瘍を含めて；急性及び慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎及び卵管炎；外陰腟炎；ペイロニー病；***機能不全(男性と女性の両者)；
5.同種移植片拒絶：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚若しくは角膜の移植後又は輸血後の急性及び慢性の；又は慢性移植片対宿主病；
6.他の自己免疫及びアレルギー障害、例えば関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本病、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、抗リン脂質症候群及びセザリー(Sazary)症候群；
7. 腫瘍学：前立腺、***、肺、卵巣、膵臓、腸及び結腸、胃、皮膚及び脳腫瘍を含めた一般的な癌並びに骨髄を冒す悪性腫瘍(白血病を含めて)及びリンパ増殖系を冒す悪性腫瘍、例えばホジキン及び非ホジキンリンパ腫等の治療；転移性疾患及び腫瘍再発、並びに腫瘍随伴症候群の予防と治療を含めて；
8.感染性疾患：ウイルス性疾患、例えば性器疣贅、一般的疣贅、足底疣贅、B型肝炎、C型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラ-インフルエンザ；細菌性疾患、例えば結核及びマイコバクテリウム・アビウム、ハンセン病；他の感染性疾患、例えば真菌性疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスチス・カリニ(Pneumocystis carnii)、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症及びリーシュマニア症。
上記疾患及び状態の治療のためには、治療的に有効な用量は一般的に本発明の化合物の投与当たり0.01mg〜約100mg/kg(体重)；好ましくは投与当たり約0.1mg〜約20mg/kg(体重)の範囲内であろう。例えば、70kgの人への投与では、本発明の化合物の投与当たりの用量範囲は約0.7mg〜約7000mg、投与当たり約7.0mg〜約1400mgであろう。最適の投与レベル及びパターンを決定するためには、ある程度のルーチン的な用量最適化が必要とされ得る。活性成分を1日に1〜6回投与してよい。
当然に実際の医薬的に有効な量又は治療用量は、患者の年齢と体重、投与経路及び疾患の重症度等の当業者に既知の因子によって決まるであろう。いずれの場合も患者独特の状態に基づいて医薬的に有効な量を送達できる用量と様式で活性成分を投与するであろう。

Claims (11)

  1. 下記式1の化合物、又はその塩
    Figure 0006130519
     1
    （式中
    R1は、下記式 (a)〜(d)及びR 1.j からなる群から選択され
    Figure 0006130519
    R2は下記式（e）〜（g）
    Figure 0006130519
    からなる群から選択され；R3は、下記
    ・R3.1-；
    ・R3.2(O)C-；
    ・R3.2O(O)C-；
    ・R3.2O(O)C-A-；
    ・R3.2S-；R3.2(O)S-；R3.2(O)2S；
    ・(R3.2)2N(O)C及び
    ・(R3.2)2N(O)C-A
    から成る群より独立に選択される残基であり；
    R3.1は、H、R3.3、R3.4、C1-6-アルキル-C3-6-シクロアルキル-及びC3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル-から成る群より独立に選択され、それぞれ任意にR3.1.1-から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
    R3.1.1は、HO-、ハロゲン、NC-、R3.3O-、R3.5、R3.6及びR3.7から成る群より選択され、或いは
    R3.1.1は、フェニル並びにN、O、S、S(O)及びS(O)2の中から独立に選択される1個の要素を含有する4員ヘテロ環式環から独立に選択される環を表し、或いは
    R3.1.1は、N、O、S、S(O)及びS(O)2の中から独立に選択される1、2又は3個の要素を含有する5若しくは6員ヘテロ環式又はヘテロアリール環を表し；
    前記環はそれぞれ任意に、HO-、O=、ハロゲン、NC-、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及びR3.7の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換され、又は2個の置換基が合わさってR3.8であってよく；
    R3.2は、R3.1、フェニル並びにN、O、S、S(O)及びS(O)2の中から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する5若しくは6員ヘテロ環式又はヘテロアリール環の中から独立に選択され；各環は任意に、HO-、O=、NC-、ハロゲン、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及びR3.7の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換され、又は2個の置換基が合わさってR3.8であってよく；
    或いは2個のR3.2が合わさって3、4、5若しくは6員単環式又は6、7、8、9若しくは10員二環式ヘテロ環式又はヘテロアリール環であり、任意に窒素に加えてN、O、S、S(O)及びS(O)2の中から独立に選択される1若しくは2個の要素を含有してよく；任意に、HO-、F、O=、NC-、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6、R3.7、フェニル並びにN、O、S、S(O)及びS(O)2の中から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する5若しくは6員ヘテロ環式又はヘテロアリール環の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換され、又は2個の置換基が合わさってR3.8であってよく；
    R3.3は、C1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-6-ハロアルキル-及びC3-6-ハロシクロアルキルから成る群より独立に選択され；
    R3.4はHO-C1-6-アルキル-又はR3.3-O-C1-6-アルキル-であり；
    R3.5は、H2N-、R3.3-HN-、(R3.3)2N-、R3.3-(O)C-HN-及びR3.3-(O)C-(R3.3)N-から成る群より独立に選択され；
    R3.6は、R3.3-(O)S-、R3.3-(O)2S-、R3.3(HN)S-、R3.3(HN)(O)S-、R3.3(R3.3N)S-、R3.3(R3.3N)(O)S-、R3.3(R3.4N)S-、R3.3(R3.4N)(O)S-；R3.3(NC-N)S-及びR3.3(NC-N)(O)S-から成る群より独立に選択され；
    R3.7は、HO(O)C-、H2N(O)C-、R3.3-O-(O)C-、R3.3-NH-(O)C-及び(R3.3)2N-(O)C-から成る群より独立に選択され；
    R3.8は、C1-6-アルキレン及びC1-6-ハロアルキレンから成る群より独立に選択され、任意に1又は2個のCH2-基が-HN-、-(R3.3)N-、-(R3.4)N-、-(R3.3(O)C-)N-、-(R3.4(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-と置き換わっていてもよく；
    Aは-CH2-、-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-であり；任意に、ハロゲン、R3.3、R3.3O-及びR3.4から成る群より独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換され、又は2個の置換基が合わさってR3.8であってよく；
    R4は、ハロゲン、C1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-6-ハロアルキル-及びC3-6-ハロシクロアルキルから成る群より独立に選択され；又は2個のR4が合わさってC1-6-アルキレン若しくはC1-6-ハロアルキレンであり；
    mは0、1又は2である）
    ただし、前記化合物は下記構造ではない
    Figure 0006130519
  2. AがAbであり、Abは、任意にF、Me、Et、i-Pr、MeO、EtO、HOCH2O-及びMeOCH2-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい-CH2-である、
    請求項1に記載の式1の化合物、又はその塩。
  3. R4がR4.aであり、R4.aは、ハロゲン、C1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-6-ハロアルキル-及びC3-6-ハロシクロアルキルから成る群より選択される、
    請求項1又は２に記載の式1の化合物、又はその塩。
  4. R3が、下記
    ・R3.1-；
    ・R3.2O(O)C-又はR3.2O(O)C-CH2-；
    ・R3.2(O)2S-及び
    ・(R3.2)2N(O)C-又は(R3.2)2N(O)C-CH2-
    から成る群より独立に選択される残基であり；
    R3.1は、H、R3.3、R3.4、C1-6-アルキル-C3-6-シクロアルキル-及びC3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル-から成る群より独立に選択され、それぞれ任意にR3.1.1-から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
    R3.1.1は、HO-、ハロゲン、NC-、R3.3O-、R3.5、R3.6及びR3.7から成る群より選択され、或いは
    R3.1.1は、フェニル並びにN、O、S、S(O)及びS(O)2の中から独立に選択される1個の要素を含有する4員ヘテロ環式環から独立に選択される環から成る群より選択され、或いは
    R3.1.1は、N、O、S、S(O)及びS(O)2の中から独立に選択される1、2又は3個の要素を含有する5若しくは6員ヘテロ環式又はヘテロアリール環を表し；
    前記環はそれぞれ任意に、HO-、O=、ハロゲン、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及びR3.7の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換され、又は2個の置換基が合わさってR3.8であってよく；
    R3.2は、R3.1、フェニル又はN、O、S、S(O)及びS(O)2の中から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する5若しくは6員ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環から独立に選択され；各環は任意に、HO-、O=、NC-、ハロゲン、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及びR3.7から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換され、又は2個の置換基が合わさってR3.8であってよく；
    或いは2個のR3.2が合わさって任意に窒素に加えてN、O、S、S(O)及びS(O)2の中から独立に選択される1又は2個の要素を含有してよい5若しくは6員単環式又は8、9若しくは10員二環式ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環であり；任意に、HO-、F、O=、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.7及びR3.6から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換され、又は2個の置換基が合わさってR3.8であってよく；
    R3.3は、C1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-6-ハロアルキル-及びC3-6-ハロシクロアルキルから成る群より独立に選択され；
    R3.4はHO-C1-6-アルキル-又はR3.3-O-C1-6-アルキル-であり；
    R3.5は、H2N-、R3.3-HN-、(R3.3)2N-及びR3.3-(O)C-HN-から成る群より独立に選択され；
    R3.6は、R3.3-(O)S-、R3.3-(O)2S-、R3.3(HN)S-、R3.3(HN)(O)S-、R3.3(R3.3N)S-、R3.3(R3.3N)(O)S-、R3.3(R3.4N)S-及びR3.3(R3.4N)(O)S-から成る群より独立に選択され；
    R3.7は、HO(O)C-、H2N(O)C-、R3.3-O-(O)C-、R3.3-NH-(O)C-及び(R3.3)2N-(O)C-から成る群より独立に選択され；
    R3.8はC1-6-アルキレン又はC1-6-ハロアルキレンから成る群より独立に選択され、任意に1又は2個のCH2-基が-HN-、-(R3.3)N-、-(R3.4)N-、-(R3.3(O)C-)N-、-(R3.4(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-及び-S(O)2-と置き換わっていてもよい、
    請求項1〜３のいずれか1項に記載の式1の化合物、又はその塩。
  5. R3が、HO(O)C-H2C-、MeO(O)C-H2C-、H2N(O)C-H2C-、MeHN(O)C-H2C-、Me2N(O)C-H2C-、モルホリニル-(O)C-H2C-、アゼチジニル-(O)C-H2C-、ピロリジニル-(O)C-H2C-、MeHN(O)C-、EtHN(O)C-、HO(CH2)2HN(O)C-、HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-、HO(CH2)3HN(O)C-、Me(O)S(CH2)2HN(O)C-、Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-、Et(O)2S-及びMe(O)2S-から成る群より独立に選択される、
    請求項1〜３のいずれか1項に記載の式1の化合物、又はその塩。
  6. 下記式I.a〜I.s
    Figure 0006130519
    Figure 0006130519
    の、請求項1に記載の化合物、又はその塩。
  7. 式1の配置が下記式1'
    Figure 0006130519
     1'
    である、請求項1〜６のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。
  8. 請求項1〜７のいずれか1項に記載の式1の1種以上の化合物又はその医薬的に活性な塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
  9. 喘息及びアレルギー性疾患、胃腸炎症性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原微生物による感染症関節リウマチ及びα1アンチトリプシン欠損症の治療の為の請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 好中球エラスターゼ阻害薬が治療効果を有する疾患の治療又は予防の為の請求項８に記載の医薬組成物。
  11. 請求項1〜７のいずれか1項に記載の式1の化合物に加えて、β受容体刺激薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、カテプシンC阻害薬、CRTH2阻害薬、5-LO阻害薬、ヒスタミン受容体拮抗薬及びSYK阻害薬から成る群より選択される医薬的に活性な化合物、又は2種以上の活性物質の組み合わせを含んでなる医薬組成物。
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