MX2008016425A - Derivados amino de b-homoandrostanos y b-heteroandrostanos. - Google Patents
Derivados amino de b-homoandrostanos y b-heteroandrostanos.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevos derivados de aminoalcoxiimino en la posición 3 de B-homoandrostanos y B-heteroandrostanos substituidos, procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen para el tratamiento de trastornos cardiovasculares tales como insuficiencia cardíaca e hipertensión. En particular, se describen compuestos que tienen la fórmula general (1) donde los radicales tienen los significados descritos detalladamente en la solicitud.
Description
DERIVADOS AMINO DE B-HOMOA DROSTANOS Y B-HETEROA DROSTA OS
Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de aminoalcoxiimino en la posición 3 de B-homoandrostanos y B-heteroandrostanos substituidos, a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen, para el tratamiento de trastornos cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca e hipertensión.
Antecedentes de la Invención Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la primera causa de morbidez y mortalidad en el mundo occidental; entre ellas, la hipertensión y la ' insuficiencia cardiaca constituyen dos de las enfermedades más frecuentes. La hipertensión es uno de los factores de riesgo cardiovasculares más importantes y más de un tercio de la población mayor de 60 años sufre esta enfermedad. La insuficiencia cardiaca congénita afecta al 1-2% de la población e incluso al 10% de las personas de mucha edad; se espera un aumento de estos porcentajes (Sharpe N., et al., The Lancet, 1998, 352, (supl.
1), 3-17). Además, la hipertensión puede ser una de las causas más importantes de insuficiencia cardiaca en las personas mayores (Eur. Heart J., 2001, 22, 1527-1560). Si bien están disponibles una serie de fármacos eficaces para el tratamiento Ref.: 198620
tanto de la hipertensión como de la insuficiencia cardiaca, aún se sigue investigando para hallar compuestos más eficaces y más seguros. Se utilizan varios fármacos en combinación para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y entre los agentes inotrópicos positivos, la digoxina es el glicósido cardiaco digitálico más prescrito que puede mejorar el rendimiento miocárdico. Una desventaja muy conocida de los fármacos digitálicos es su efecto secundario arritmogénico . Hay evidencia de la toxicidad del digitalis en concentraciones en suero dos a tres veces superiores que la dosis terapéutica, tal como una alteración de la conducción y arritmias cardiacas que son características de la toxicidad del digitalis (Hoffman, B. F. ; Bigger, J. T . , Digitalis and Allied Cardiac Glycosides. In The Pharmacological Basis of Therapeutics , 8th ed.; Goodman Gilman, A.; Nies, A. S.; Rail,. T. W.; Taylor, P., Eds.; Pergamon Press, Nueva York, 1990, págs. 814-839). La capacidad de los compuestos digitálicos naturales para aumentar la fuerza miocárdica está estrictamente relacionada con su estructura de tipo cardenolida que tiene una 17-ß-lactona en un esqueleto de 14-hidroxi-5 , 14 ß-androstano . En el campo de los derivados de 5a, 14 -androstano, se informa que algunos grupos de compuestos poseen propiedades inotrópicas positivas. Los documentos GB 1,175,219 y US 3,580,905 divulgan derivados de 3- (aminoalcoxicarbonilalquileno) esferoides que
poseen actividades similares al digitalis con "una relación entre la dosis que produce síntomas tóxicos (aparición de arritmias cardíacas) y la dosis eficaz comparable con tal relación, según la medición para glicósidos cardíacos estándares". Además de no poseer una clara ventaja frente a los glicósidos digitálicos, los compuestos con una mayor relación producen el menor aumento de la fuerza de contracción . Los derivados de ß-hidroxi y 6-oxoandrostano se divulgan en el documento EP 0 825 197 Bl como ligandos e inhibidores de la Na+, K+~ATPasa, y agentes inotrópicos positivos que poseen una menor toxicidad que la digoxina, según evaluación con base a la toxicidad aguda en ratones. Los mismos compuestos también son informados por S. De Munari, et al., J. Med. Chem. 2003, 46(17), 3644-3654. La evidencia que altos niveles de ouabaína endógena (EO) , un isómero de ouabaína estrechamente relacionado, están implicados en hipertensión humana e hipertrofia cardiaca y deficiencia estimula la investigación farmacológica para desarrollar nuevos agentes anti-hipertensivos como antagonistas de ouabaína. Los mecanismos patogenéticosa a través de los cuales los niveles de EO incrementados afectan el sistema cardiovascular involucran la modulación de Na-K ATPasa, la enzima clave responsable de la reabsorción de sodio tubular renal y la activación de trayectorias de transducción
de señalización implicadas en la transcripción de genes relacionados con el crecimiento. Estudiando tanto los modelos de hipertensión de rata genéticos como experimentales y comparándolos con humanos, se ha demostrado que niveles elevados de EO circulante y el polimorfismo genético de la proteina adducina citoesquelética se asocian con hipertensión y alta actividad de bomba de Na-K renal. La ouabaina induce la hipertensión y sobre-regula la bomba de Na-K renal cuando infusiona crónicamente a bajas dosis en ratas (OS) . En células renales cultivadas, ya sea incubadas por varios días con concentraciones nanomolares de ouabaina o transíectadas con la variante genética adducina hipertensiva, la bomba de Na-K resulta mejorada. Además, tanto EO como polimorfismo de adducina afectan las complicaciones cardiacas asociadas con la hipertensión, lo anterior a través de la activaciónde una trayectoria de transducción de señalización. Como una consecuencia, un compuesto capaz de interactuar con las alteraciones celulares y moleculares, sostenido por EO o adducina mutada, puede representar el tratamiento adecuado para aquellos pacientes en cuyos estos mecanismos están en trabajo (Ferrandi M et al., Curr Pharm Des. 2005 : 11 (25) : 3301-5) . Tal como se ha informado anteriormente, el punto crucial de los agentes inotrópicos positivos es la capacidad para discriminar entre la potencia para inducir un aumento de la
fuerza miocárdica de la contracción y la aparición de arritmias cardiacas. Aún existe una necesidad constante de producir fármacos disponibles que muestren una mejor relación terapéutica y/o una mayor duración de la acción, ambos factores importantes para el cumplimiento por parte de los pacientes. Preferentemente, los fármacos deben ser adecuados para la administración oral. Se reporta que diferentes esteroides, con el anillo B alargado y/o con un átomo de carbono reemplazado por un heteroátomo, poseen diferentes actividades farmacológicas asi como alguna acción en la Na+, K+-ATPasa o como diuréticos. Se divulgan derivados de 3-hidroxi y 3-ceto B-homoandrostano en el documento JP 45023140, como esteroides anabólicos y antiandrogénicos , y en el documento US 3059019 y en H. J. Ringold en J. Am. Chem. Soc, 1960, 82, 961-963, como compuestos anabólicos y antigonadotróficos . Se informa que las brasinólidas naturales o sintéticas (derivados de 2 , 3-dihidroxi-6-ceto-7-oxa-7a-homo) son reguladores del crecimiento de las plantas (CS 274530) y que algunas de ellas son inhibidores o estimuladores de la Na+,K+-ATPasa (L. Starka, et al., Sbornik Lekarski, 1997, 98, 21-25).
Los 6-azaestranos son reivindicados en el documento US 3,328,408 como agentes diuréticos e hipoglicémicos y por lo tanto son útiles en el tratamiento de insuficiencia cardiaca
congénita . Los compuestos que se asemejan a estructuras esteroidales con un átomo de oxígeno en el anillo B son reportados por R. K. Razdan et al. en J. Med. Chem., 1976, 19, 719-721, como agentes inactivos o casi inactivos en ratas hipertensivas , aún aunque su dosificación fue bastante alta (10 mg/kg) .
Descripción Detallada de la Invención Se ha descubierto que los derivados 3-aminoalcoxiimino de B-homoandrostanos y B-heteroandrostanos sustituidos satisfacen las necesidades de proporcionar fármacos con una mejor relación terapéutica y/o mayor duración de la acción. Los compuestos de la presente invención tienen la fórmula general (I) :
I en donde: A es un grupo bivalente seleccionado entre rCH2CH2CH2r, TCH (OR3) CH2CH2r, TCH2CH (OR3) CH2r, TC (=X) CH2CH2r, TCH2C ( =X ) CH2r, TBCH2CH2r, rCH2BCH2r, G???2G,
TBC(=X)CH2r, rC(=X)BCH2r, G?0(=?)G, en donde los símbolos G indican enlaces sencillos a o ß que conectan el grupo A con el esqueleto de androstano en la posición 5 u 8 ;
B es oxigeno o NR4; R3 es H o grupo alquilo de Ci-C6; X es oxigeno, azufre o ÑOR5; R4 es H, grupo alquilo de C1-C6, o formilo cuando A es rBCH2CH2r, rCH2BCH2r o G???2G, en el cual B es NR4; R5 es H o grupo alquilo de C1-C6; R1 es H o grupo alquilo de Ci-C6 o grupo acilo de C2-C6 cuando el enlace —'en la posición 17 del esqueleto de androstano es un enlace sencillo; o R1 no está presente cuando el enlace —|n la posición 17 es un enlace doble; R2 es DNR6R7 o el grupo
con los grupos D o Z unidos al átomo de oxigeno; D es un alquileno de C2-C6 lineal o ramificado o un cicloalquileno de C3-C6 que opcionalménte contiene un anillo de fenilo; R6 y R7, que son iguales o diferentes y son H, alquilo de Ci~ C6, fenilalquilo de C1-C4 o cuando R6 es hidrógeno; o R7 es C (=NR9) NHR10; o R6 y R7, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros mono heterociclico saturado o insaturado, substituido o no
substituido, que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre el grupo que comprende oxigeno, azufre o nitrógeno; R6 y R7 están opcionalmente substituidos por uno o más grupos hidroxi, metoxi, etoxi; R8 es H, alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, opcionalmente substituido por uno o más hidroxi, metoxi, etoxi o C (=NR9) NHR10; R9 y R10, los cuales son iguales o diferentes y son H, un grupo alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado; o R9 y R10, tomados conjuntamente con los átomos de nitrógeno y el átomo de carbono guanidinico, forman un anillo de 5 ó 6 miembros mono heterociclico saturado o insaturado, substituido o no substituido, que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre el grupo que comprende oxigeno, azufre o nitrógeno; Z es un alquileno de C1-C4 lineal o ramificado o un enlace sencillo; Y es CH2, oxigeno, azufre o NR11; R11 es H, grupo alquilo de Ci-C6; n es el número 0 Ó 1 Ó 2 Ó 3; m es el número 0 ó 1 ó 2 ó 3; el símbolo =1 en las posiciones 17 es independientemente un enlace sencillo o doble y cuando es un enlace exocíclico sencillo en las posiciones 17, es un enlace sencillo o ß. Donde los compuestos de fórmula (I) pueden exhibir
tautomerismo, la fórmula tiene como fin cubrir todos los tautómeros; la invención incluye dentro de su alcance todos los estereoisómeros posibles, isómeros Z y E, isómeros ópticos (R y S) y sus mezclas, metabolitos y precursores metabólicos del compuesto de fórmula (I). También se incluyen las sales farmacéuticamente aceptables en el alcance de la invención. Las sales farmacéuticamente aceptables son sales que retienen la actividad biológica de la base y se derivan de los ácidos farmacológicamente aceptables tales como, por ejemplo, ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, fumárico, succínico, oxálico, málico, tartárico, maleico, cítrico, metanosulfónico o benzoico, y otros comúnmente utilizados en el arte. El grupo alquilo de Ci-Cg puede estar compuesto de cadenas ramificadas o lineales o grupos cíclicos, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El grupo alquilénico de C2-C6 puede estar compuesto por cadenas ramificadas o lineales, por ejemplo, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, metilpropileno, dimetiletileno . El grupo cicloalquilénico de C3-C6 puede ser ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno . El grupo acilo de C2-C6 puede estar compuesto por cadenas
ramificadas, lineales o cíclicas y, preferentemente, es acetilo, propionilo, butirilo, pivalolilo, ciclopentan-carbonilo . Preferiblemente A se selecciona entre rCH2CH2CH2r, rBCH2CH2r, TBC (=X) CH2r . y rC(=X)BCH2r. Preferiblemente R6 y R7, los cuales son los mismos o diferentes, se seleccionan entre H y alquilo de C 1-C6. En el contexto de la presente invención, metabolito y precursor metabólico significan metabolito o precursor metabólico activo, principalmente un compuesto de fórmula (I) que se ha transformado por reacción metabólica, pero que mantiene substancialmente o aumenta la actividad farmacológica . Los ejemplos de metabolitos o precursores metabólicos son derivados oxidados o reducidos hidroxilados , carboxilados , sulfonados, glicosilados , glicuronados , metilados o desmetilados de los compuestos de fórmula (I). Algunos compuestos de fórmula (I) también pueden ser profármacos de las formas activas. Los ejemplos preferidos de compuestos específicos (I) de la presente invención son: clorhidrato de (E,Z) 3- ( 2-Aminoetoxiimino ) -6-aza-7a-homoandrostan-7 , 17-diona; fumarato de (E,Z) 3- ( 3-N- etilaminopropoxiimino) -6-aza-7a-homoandrostan-7 , 17-diona ;
fumarato de (?,?) 3- [3- (R) -Pirrolidinil] oxiimino-6-aza 7a-homoandrostan-7 , 17-diona; clorhidrato de (E,Z) 3- (2-Aminoetoxiimino) -6-aza-7a-homo 7-tioxoandrostan-17-ona; diclorhidrato de (E,Z) 3- (2-Aminoetoxiimino) -6-aza-7a homoandrostan-17-ona; diclorhidrato de (E,Z) 3- [ 3- (R) -Pirrolidinil ] oxiimino-6 aza-7a-homoandrostan-17-ona ; clorhidrato de (E,Z) 3- (2-Aminoetoxiimino) -6-aza-6 formil-7a-homoandrostan-17-ona; clorhidrato de (E,Z) 3- [3- (R) -Pirrolidinil] oxiimino) -6 aza-6-formil-7a-homoandrostan-17-ona ; clorhidrato de 3- (E, Z) - (2-Aminoetoxiimino) -6-aza-7a-homo 7- (Z) -hidroxiiminoandrostan-17-ona; clorhidrato de 3- ( E, Z )-( 3-N-Metilaminopropoxiimino ) -6 aza-7a-homo-7- (Z) -hidroxiimino-androstan-17-ona ; clorhidrato de 3- (E, Z) - [3- (R) -Pirrolidinil] oxiimino) -6 aza-7a-homo-7- (Z) -hidroxiimino-androstan-17-ona; clorhidrato de (E,Z) 3- (2-Aminoetoxiimino) -6-aza-7a-homo 7- (Z) -metoxiimino-androstan-17-ona; clorhidrato de 3- (E, Z) - [3- (R) -Pirrolidinil] oxiimino) -6 aza-7a-homo-7- (Z) -metoxiimino-androstan-17-ona; clorhidrato de (E,Z) 3- (2-Aminoetoxiimino) -7a-aza-7a homoandrostan-7, 17-diona; clorhidrato de (E,Z) 3- ( 3-N-Metilaminopropoxiimino) -7a
aza-7a-homoandrostan-7 , 17-diona; clorhidrato de (E,Z) 3- [ 3- (R) -Pirrolidinil ] oxiimino-7a-aza-7a-homoandrostan-7 , 17-diona; difumarato de (E,Z) 3- (2-Aminoetoxiimino) -7a-aza-7a-homoandrostan-17-ona ; difumarato de (E,Z) 3- ( 3-N-Metilaminopropoxiimino) -7a-aza-7a-homoandrostan-17-ona ; difumarato- de (E,Z) 3- [ 3- (R) -Pirrolidinil ] oxiimino-7a-aza-7a-homoandrostan-17-ona; clorhidrato de (E,Z) 3- [3- (R) -Pirrolidinil] oxiimino-7a' aza-7a-formil-7a-homoandrostan-17-ona ; fumarato de (E,Z) 3- (2-Aminoetoxiimino) -6-oxa-7a homoandrostan-7 , 17-diona; clorhidrato de (E,Z) 3- (2-Aminoetoxiimino) -7-oxa-7a homoandrostan-6, 17-diona; clorhidrato de (E, Z ) -3- ( 3-N-Metilaminopropoxiimino) -7 oxa-7a-homoandrostan-6, 17-diona; clorhidrato de (E,Z) 3- [ 3- ( R) -Pirrolidinil ] oxiimino-7 oxa-7a-homoandrostan-6, 17-diona; clorhidrato de (E,Z) 3- (2-Aminoetoxiimino) -7a-oxa-7a homoandrostan-7, 17-diona; clorhidrato de (E,Z) 3- ( 3-N-Metilaminopropoxiimino) -7a oxa-7a-homoandrostan-7 , 17-diona; clorhidrato de (E,Z) 3- [3- (R) -Pirrolidinil] oxiimino-7a oxa-7a-homoandrostan-7 , 17-diona;
clorhidrato de (?,?) 3- (2-Aminoetoxiimino) -7a-oxa-7a-homoandrostan-17-ona; clorhidrato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -7a-homoandrostan-17-ona; clorhidrato de (E,Z) 3- [3- (R) -pirrolidinil] oxiimino-7a-homoandrostan-17-ona ; clorhidrato de (E,Z) 3- (2-Aminoetoxiimino) -6-oxa-5p-androstan-7, 17-diona; clorhidrato de (E,Z) 3- [3- (R) -Pirrolidinil] oxiimino-6-azaandrosta-7, 17-diona; clorhidrato de (E,Z) 3- (2-Aminoetoxiimino) -B-homoandrostan-17-ona ; clorhidrato de (E, Z) -3- [3- (R) -Pirrolidinil] oxiimino-B-homoandrostan-17-ona; clorhidrato de (E, Z) -3- [3- (R) -Pirrolidinil] oxiimino-B-homoandrostan-17-ona fumarato de (E, Z) -3- (3-N-Metilaminopropoxiimino) -6-oxa-7a-homoandrostan-7 , 17-diona; fumarato de (E,Z) 3- [3- (R) -Pirrolidinil] oxiimino-6-oxa-7a-homoandrostan-7 , 17-diona; clorhidrato de (E, Z*j -3- (2-Aminoetoxiimino) -6-oxa-7a-homoandrostan-17-ona; clorhidrato de (E, Z) -3- (2-Aminoetoxiimino) -7a-oxa-7a-homoandrostan-17-ona ; clorhidrato de (E,Z) 3- (2-Aminoetoxiimino) -6-
azaandrostan-7 , 17-diona; fumarato de (?,?) 3- [3- (R) -Pirrolidinil ] oxiimino-6-azaandrostan-7 , 17-diona y los isómeros E y Z puros correspondientes de las mezclas EZ informadas anteriormente, y los diastereoisómeros S y los diastereoisómeros R informados anteriormente, asi como también las mezclas RS . En particular, se han preparado los siguientes isómeros E y Z puros: fumarato de (E) 3- (2-Aminoetoxiimino) -6-aza-7a-homoandrostan-7 , 17-diona; fumarato de (Z) 3- (2-Aminoetoxiimino) -6-aza-7a-homoandrostan-7 , 17-diona; clorhidrato de (Z) 3- (2-Aminoetoxiimino) -6-aza-6-metil-7a-homoandrostan- , 17-diona y clorhidrato de (E) 3- (2-Aminoetoxiimino) -6-aza-6-metil-7a-homoandrostan-7 , 17-diona . Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de materiales de partida de fácil obtención utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales. Podrá apreciarse que cuando se dan las condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, solventes, etc.), también se pueden utilizar otras condiciones experimentales, salvo
indicación contraria. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes particulares utilizados, pero las condiciones pueden ser determinadas por los expertos en el arte a través de procedimientos de optimización de rutina. La invención también brinda un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I) a partir de compuestos de fórmula general (II)
donde los símbolos A, R y =¦= tienen las significados definidos anteriormente, por reacción con los compuestos de fórmula general (III)
R2OHN2 (III)
en la cual R2 tiene el significado definido anteriormente, en forma de base libre o de una sal, por ejemplo, diclorhidrato, en solvente apolar, tal como dioxano, tetrahidrofurano, 1 , 2-dimetoxietano, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, piridina, agua o sus mezclas, a una temperatura que varía entre 0°C y la temperatura de reflujo. La reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base, tal como hidróxido de sodio o potasio, carbonato de
sodio o potasio, carbonato ácido de sodio o potasio, o de un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido acético, o de una sal, tal como acetato de sodio o potasio, fosfato de sodio o potasio, fosfato ácido de disodio o dipotasio, fosfato diácido de sodio o potasio. Los compuestos de fórmula general (I) donde los símbolos A, R1 y tienen los significados definidos anteriormente, y
R2 es DNR6R7 o el grupo
donde R7 o R9 son C (=NR9) NHR10, donde R9 y R10 tienen los significados informados anteriormente, se pueden obtener de los compuestos de fórmula general (I) correspondientes, donde R6 y R7 son hidrógeno, por reacción con compuestos de fórmula general (IV)
TC (=NR9) NHR10 (IV)
donde R9 y R10 tienen los significados indicados anteriormente y T es un grupo de salida, tal como, por ejemplo, metilito o 1-pirazolilo . La reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, N, N-dimetilformamida, agua o sus mezclas, a una temperatura que varía entre 0°C y la temperatura de reflujo, opcionalmente en la presencia de una
base, tal como hidróxido de sodio o potasio, trietilamina, dietilisopropilamina . Los compuestos de fórmula general (II), tal como se han definido anteriormente, se pueden preparar a partir de compuestos conocidos con funcionalidad adecuada, en las diferentes posiciones, de compuestos comercialmente disponibles, tales como, por ejemplo, 3ß , 17 ß-dihidroxiandrost-5-en-7-ona y 3ß-hidroxiandrost-5-en-7 , 17-diona o de compuestos ya informados en la literatura, tal como, por ejemplo, 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) androstan-6-ona, 6a-hidroxiandrostan-3, 17-diona (ambos informados en S. De Munari et al, J. Med. Chem. , 2003, 46(17), 3644), o 3, 3:17, 17-bis ( etilendioxi ) androst-5-en-7-ona (informado por Pui-Kai Li and R. W. Brueggemeier, J. Med. Chem. 1990, 33, 101-105), siguiendo los procedimientos generales detallados más adelante. La lista reportada anterior de compuestos es un ejemplo, sin limitar el alcance de la invención, de métodos informados para la preparación de los compuestos (II). Los compuestos de fórmula general (II), donde A es TC (=X) CH2CH2r o rCH2C (=X) CH2r y X es oxigeno, se pueden obtener de los compuestos correspondientes donde A es rCOCH2r y se transforma en la cianidrina correspondiente, seguido de reducción en el aminoalcohol y la diazotación final de éste último . La cianohidrina se puede obtener por reacción con cianuro
de sodio o potasio en la presencia de un ácido, tal como ácido sulfúrico o ácido acético, en un solvente, tal como etanol, dioxano, dimetilsulfóxido, agua o una de sus mezclas, a una temperatura que varia entre 0°C y temperatura ambiente, o por tratamiento de la cetona con otra cianohidrina, tal como cianohidrina de acetona, en la presencia de una base, tal como hidróxido de sodio o potasio, en un solvente, tal como etanol, dioxano, dimetilsulfóxido, agua o una de sus mezclas, o en la propia cianohidrina como un solvente, a una temperatura que varia entre 0°C y temperatura ambiente. La cianohidrina también se puede obtener por tratamiento con cianotrimetilsilano en la presencia de un ácido o base de Lewis seguido de hidrólisis del éter de sililo. La reducción de la cianohidrina al aminoalcohol correspondiente se puede llevar a cabo por hidrogenación catalítica, ya sea con gas de hidrógeno o bajo condiciones de transferencia de hidrógeno, en la presencia de un catalizador de metal, tal como d/C, Pt02, Pt, Pt/C, o níquel Raney. Se pueden utilizar formiato de amonio, hipofosfito de sodio o ciclohexadieno como reactivos de transferencia de hidrógeno. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente, por ejemplo, etanol, metanol, acetato de etilo, dioxano, tetrahidrofurano, ácido acético, N, N-dimetilformamida, agua o sus mezclas, a una temperatura que varía entre 0°C y la temperatura de reflujo, a una presión que varía entre presión
atmosférica y 10 atm. La reducción de la cianohidrina también se puede llevar a cabo con un agente de reducción, tal como hidruro de aluminio y litio en un solvente inerte, tal como éter dietilico, tetrahidrofurano o dioxano, a una temperatura que varia entre 0°C y la temperatura de reflujo. La reacción de diazotación del aminoalcohol a los compuestos deseados de fórmula general (II), donde A es rC-(=X)CH2CH2r o TCH2C (=X) CH2r y X es oxigeno, se puede llevar a cabo con nitrito de sodio o potasio, en la presencia de un ácido, tal como ácido sulfúrico, clorhídrico o acético, en un solvente, tal como etanol, dioxano, dimetilsulfóxido, agua o una de sus mezclas, a una temperatura que varía entre 0°C y temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula general (II), donde el substituyente A es rC (=X) CH2CH2r o rCH2C (=X) CH2r y X es oxígeno, también se pueden obtener de compuestos donde A es rCOCH2r por tratamiento con diazometano o trimetilsilildiazometano, en la presencia de un ácido de Lewis, tal como BF3Et20, en un solvente, tal como éter dietilico, tetrahidrofurano o diclorometano, a una temperatura que varía entre -70°C y la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula general (II), donde A es TC (=X) CH2CH2r o TCH2C (=X) CH2r y X es azufre, se pueden obtener de los compuestos correspondientes donde A es TC (=X) CH2CH2r o TCH2C (=X) CH2r y X es oxígeno, por reacción con el reactivo de
Lawesson o P2S5, en un solvente, tal como tolueno o acetonitrilo, a una temperatura que varia entre 0°C y la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula general (II), donde el substituyente A es C r(=X)CH2CH2r o rCH2C (=X) CH2r y X es ÑOR5, se pueden obtener por tratamiento de los compuestos de fórmula general ( II) , donde A es rCOCH2CH2r o rCH2OOCH2r con compuestos de fórmula general H2NOR5, donde R5 es, tal como se ha definido anteriormente, en forma de la base libre o de una sal, tal como, por ejemplo, clorhidrato, en un solvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, 1 , 2-dimetoxietano, metanol, etanol, N, N-dimetilformamida, piridina, agua o sus mezclas, a una temperatura que varia entre 0°C y la temperatura de reflujo. La reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base, tal como hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, carbonato ácido de sodio o potasio, o de un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido acético, o de una sal, tal como acetato de sodio o potasio, fosfato de sodio o potasio, fosfato ácido de disodio o dipotasio, fosfato diácido de sodio o potasio. Los compuestos de fórmula general (II) , donde el substituyente A es rCH2CH2CH2r, se pueden obtener de compuestos donde A es TC (NNHRW) CH2CH2r o rCH2C (NNHRW) CH2r, donde Rw es H, ?ß?5, tosilo por tratamiento con una base, tal como hidróxido de sodio o potasio, etóxido de sodio o potasio en un solvente,
tal como etanol, butanol, pentanol, 1, 2-etanodiol, o con Na en un alcohol, terc-butóxido de potasio en DMSO, a una temperatura que varía entre 0°C y la temperatura de reflujo. La misma reacción se puede llevar a cabo con agentes reductores, tal como hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano, cianoborohidruro de sodio en metanol o etanol, opcionalmente en la presencia de un ácido de Lewis, tal como cloruro de zinc, o borohidruro de sodio en metanol o etanol, a una temperatura que varía entre 0°C y la temperatura de reflujo. Los compuestos donde A es rC (NNHRW) CH2CH2r o rCH2C (NNHRW) CH2r, donde Rw es H, C6H5, tosilo se pueden obtener por reacción con compuestos de fórmula general (II) donde A es rCOCH2CH2r o rCH2COCH2r con compuestos de fórmula general H2NNRW como solvente o en un solvente, tal como etanol, dioxano, dimetilsulfóxido, agua o una de sus mezclas, a una temperatura que varía entre 0°C y la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula general (II), donde el substituyente A es rCH2CH2CH2r, se pueden obtener de compuestos donde A es rC [S (CH2) 2-3S] CH2CH2r o TCH2C [S (CH2) 2-3S] CH2r por hidrogenación catalítica, por ejemplo, con níquel Raney en un solvente tal como etanol, agua o dioxano o sus mezclas, a una temperatura que varía entre 0°C y la temperatura de reflujo. Los compuestos donde A es TC [ S (CH2 ) 2_3S ] CH2CH2r o TCH2C [S (CH2) 2_3S] CH2r se pueden obtener por reacción de los
compuestos de fórmula general (II) donde A es rCOCH2CH2r o rCH2COCH2r con HS(CH2)2-3SH y un ácido de Lewis, tal como BF3»Et20, en un solvente, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, a una temperatura que varía entre 0°C y la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula general (II), donde los substituyentes A son TCH (OR3) CHzCH2r, TCH2CH (OR3) CH2r y R3 es hidrógeno, se pueden obtener con compuestos de fórmula general (II), donde A es rCOCH2CH2r o rCH2COCH2r por reducción con un hidruro de metal, por ejemplo, borohidruro de sodio o hidruro de aluminio y litio, en un solvente compatible, tal como metanol, etanol, agua, para el primer reactivo y éter dietílico o tetrahidrofurano para el último, con sodio en un alcohol, tal como etanol o propanol, o por hidrogenación catalítica, tal como Pd/C, Pt02, Pt, Pt/C, o níquel Raney en un solvente, tal como, por ejemplo, etanol, metanol, acetato de etilo, dioxano, tetrahidrofurano, ácido acético, N,N-dimetilformamida, agua o sus mezclas. Todas las reacciones se pueden llevar a cabo a una temperatura que varía entre 0°C y la temperatura de reflujo, a una presión que varía entre presión atmosférica y 10 atm. Los compuestos de fórmula general (II), donde los substituyentes A son TCH (OR3) CH2CH2r, rCH2CH (OR3) CH2r y R3 es un grupo alquilo de CÍ-CÉ, se pueden obtener de compuestos de fórmula general (II), donde A es TCH (OR3) CH2CH2r,
rCH2CH (OR3) CH2r y R3 es hidrógeno, con los compuestos de fórmula general R3-LG, donde LG es un grupo de salida, tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, mesiloxi, p-toluensulfoniloxi , trifluorometansulfoniloxi . La reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como éter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano, 1 , 2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o sus mezclas, a una temperatura que varia entre 0°C y la temperatura de reflujo, opcionalmente en la presencia de una base, tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, carbonato ácido de sodio o potasio, hidruro de sodio o potasio, metóxido de sodio o potasio, terc-butóxido de sodio o potasio, y opcionalmente, de una sal, tal como, por ejemplo, yoduro de sodio o potasio. La reacción se puede llevar a cabo también en una mezcla de solvente orgánico, tal como, por ejemplo, diclorometano, clorobenceno, tolueno, hexano y agua, en la presencia de hidróxido de sodio o potasio y una sal de amonio cuaternario, tal como, por ejemplo, cloruro, bromuro o yoduro o sulfato ácido de tetrabutilamonio, a una temperatura que varia entre 0°C y la temperatura de reflujo de la mezcla.
Los compuestos de fórmula general (II), donde el substituyente A es rBC(=X)CH2r o rC(=X)BCH2r y B y X son oxigeno, se pueden obtener por tratamiento de los derivados de rC(=X)CH2r correspondientes con peróxidos, tales como peróxido de hidrógeno . o peroxiácidos , tales como ácido m-
cloroperbenzoico, ácido peroxotrifluoroacético o ácido peroxoacético . La reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tolueno o sus mezclas, a una temperatura que varía entre 0°C y la temperatura de reflujo, opcionalmente en la presencia de un amortiguador, tal como fosfato ácido de disodio. Los compuestos de fórmula general (II), donde el substituyente A es rBC(=X)CH2r y B y X son oxígeno, también se pueden obtener por tratamiento de unos derivados de 5-ceto-6-ácido B seco androstano con borohidruro de sodio seguido de un tratamiento ácido. Los derivados de 5-ceto-6-ácido B seco androstano se pueden obtener por tratamiento de derivados de 5-androsteno con ozono o permanganato de potasio o peryodato de sodio. Los compuestos de fórmula general (II), donde el substituyente A es rBC(=X)CH2r o rC(=X)BCH2r, B es NR4 donde R4 es hidrógeno y X es oxígeno, se pueden obtener por tratamiento de derivados de 6- ó 7-hidroxiiminoandrostano, con, por ejemplo, S0C12, 2 , 4 , 6-tricloro-l , 3 , 5-triazina , cloruro de tosilo, P2O5, POCI3, H2S04 en un solvente, tal como tolueno, diclorometano, piridina, según la naturaleza del reactivo, o el reactivo se puede utilizar como solvente, a una temperatura que varía entre 0°C y la temperatura de reflujo, opcionalmente seguido de un tratamiento con una base, tal como hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, carbonato ácido de sodio o potasio, trietilamina, piridina, en un solvente,
tal como metanol, etanol o agua o una mezcla de los solventes, a una temperatura que varia entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula general (II), donde el substituyente A es rBC(=X)CH2r o rC(=X)BCH2r, B es NR4 donde R4 es un grupo alquilo de Ci-C6 y X es oxigeno, se pueden obtener por tratamiento de los compuestos de fórmula general (II) correspondientes, donde el substituyente A es rBC(=X)CH2r o rC(=X)BCH2r, B es NR4 donde R4 es hidrógeno y X es oxigeno, con compuestos de fórmula general R4-LG, donde LG es un grupo de salida, tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, mesiloxi, p-toluensulfoniloxi, trifluorometansulfoniloxi . La reacción se puede llevar a cabo' en un solvente, tal como éter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano, 1 , 2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida , dimetilsulfóxido, tolueno, o sus mezclas, a una temperatura que varia entre 0°C y la temperatura de reflujo, opcionalmente en la presencia de una base, tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, carbonato ácido de sodio o potasio, hidruro de sodio o potasio, metóxido de sodio o potasio, terc-butóxido de sodio o potasio, y opcionalmente, de una sal, por ejemplo, yoduro de sodio o potasio. La reacción también se puede llevar a cabo en una mezcla de solvente orgánico, tal como, por ejemplo, diclorometano, clorobenceno, tolueno, hexano y agua, en la presencia de hidróxido de sodio o potasio y una sal de
amonio cuaternario, tal como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro o sulfato ácido de tetrabutilamonio, a una temperatura que varia entre 0°C y la temperatura de reflujo de la mezcla. Los compuestos de fórmula general (II) , donde el substituyente A es rBCH2CH2r o TCH2BCH2r y B es oxigeno, se pueden obtener de compuestos de fórmula general (II), donde el substituyente A es TBC(=X)CH2r o rC(=X)BCH2r y B y X son oxigeno, por reducción con hidruros mezclados, tal como, por ejemplo, con borohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio en la presencia de un ácido de Lewis tal como BF3*Et20, en un solvente, tal como éter dietilico, tetrahidrofurano o dioxano, o hidrogenación catalítica sobre Pd/C en un alcohol, a una temperatura que varía entre 0°C y la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula general (II), donde A es rBCH2CH2r o TCH2BCH2r y B es 0, se pueden obtener de compuestos de fórmula general (II), donde el substituyente A es rBC(=X)CH2r, rC(=X)BCH2r y B y X son oxígeno, por reducción con hidruros mezclados para obtener el diol correspondiente que se puede convertir a los éteres deseados por tratamiento con cloruro de tosilo o cloruro de tionilo en la presencia de una base, tal como piridina, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, en un solvente, tal como éter dietilico, tolueno, diclorometano, piridina a una temperatura que varía entre 0°C y la temperatura de reflujo.
Los compuestos de fórmula general (II), donde A es rBCH2CH2r o rCH2BCH2r donde B es NR4 y R4 es hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6, se pueden obtener de compuestos de fórmula general (II), donde A es rBC(=X)CH2r o rC(=X)BCH2r donde B es NR4, X es oxigeno y R4 es hidrógeno o alquilo de Ci~ Ce, por reducción con hidruros mezclados, tales como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, en un solvente, tal como éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, a una temperatura que varia entre 0°C y la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula general (II), donde A es rBC(=X)CH2r o rC(=X)BCH2r y B es oxigeno o NR4, R4 es hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-C6, y X es ÑOR5, se pueden obtener de compuestos de fórmula general (II), donde A es TBC(=X)CH2r o rC(=X)BCH2r donde B es oxigeno o NR4, R4 es hidrógeno o grupo alquilo de Ci-C6, y X es azufre, por reacción con H2NOR5 donde R5 es tal como se ha definido anteriormente, en forma de base libre o de una sal, tal como, por ejemplo, clorhidrato, en un solvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, 1 , 2-dimetoxietano, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, piridina, agua o sus mezclas, a una temperatura que varia entre 0°C y la temperatura de reflujo. La reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base, tal como hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, carbonato ácido de sodio o potasio, o de un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
acético, o de una sal, tal como acetato de sodio o potasio, fosfato de sodio o · potasio, fosfato ácido de disodio o dipotasio, fosfato diácido de sodio o potasio. Los compuestos de fórmula general (II), donde A es rBC(=X) r y B y X son oxigeno, se pueden obtener de los compuestos correspondientes donde A es rCHC(=0) r por reacción con KMn04 o NaI04 en t-butanol, opcionalmente en la presencia de agua y bases, tales como sodio o carbonato ácido, acetato de sodio o fosfato de sodio, o con RuCl3 o Ru02 y NaI04 o NaBr03 en un solvente, tal como acetato de etilo, tetracloruro de carbono, acetonitrilo y agua en una mezcla de los solventes, a una temperatura que varia entre 0°C y la temperatura de reflujo, y reducción del cetoácido intermediario con hidruros de reducción suaves, por ejemplo, borohidruro de sodio seguido de ciclización del intermediario, opcionalmente con cantidades catalíticas de ácidos, tales como ácido clorhídrico, acético o p-toluensulfónico . Los compuestos de fórmula (II), donde A es rBC(=X) r y B es NR4, R4 es hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-C6, y X es oxígeno, se pueden obtener de los compuestos de fórmula general (II), donde A es r=CHC(=0) r por reacción con K n04 o NaI04 en t-butanol, opcionalmente en la presencia de agua y bases, tales como carbonato ácido de sodio, acetato de sodio o fosfato de sodio, o con RuCl3 o Ru02 y NaI04 o NaBr03 en un solvente, tal como acetato de etilo, tetracloruro de carbono,
acetonitrilo y agua en una mezcla de los solventes, a una temperatura que varía entre 0°C y la temperatura de reflujo, seguido por la reacción con amoníaco, sal de amonio, tal como acetato o formiato de amonio, o una amina de fórmula general H2NR4 para obtener una carbinol amida. La deshidratación de ésta última con agentes deshidratantes, tales como cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, ácido p-toluensulfónico y la hidrogenación catalítica de la enamida produce compuestos de fórmula general (II), donde A es TBC (=X) G y B es NR4, R4 es hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-C6, y X es oxígeno. Los compuestos de fórmula general (II), donde A es TBC(=X)r y B es oxígeno o NR4, R4 es hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-C6, y X es OR5, se pueden obtener de compuestos e fórmula general (II), donde A es TBC(=X)r donde B es oxígeno o NR4, R4 es hidrógeno o grupo alquilo de Ci-C6, y X es azufre por reacción con H2NOR5 donde R5 es tal como se ha definido anteriormente, en la forma de base libre o de una sal, tal como, por ejemplo, clorhidrato, en un solvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, 1, 2-dimetoxietano, metanol, etanol, N, N-dimetilformamida, piridina, agua o sus mezclas, a una temperatura que varía entre 0°C y la temperatura de reflujo. La reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base, tal como hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, carbonato ácido de sodio o potasio, o de un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
acético, o de una sal, tal como acetato de sodio o potasio, fosfato de sodio o potasio, fosfato ácido de disodio o dipotasio, fosfato diácido de sodio o potasio. Los compuestos de fórmula general (II), donde el substituyente A es G???2G y B es oxígeno, se pueden obtener de compuestos de fórmula general (II), donde el substituyente A es rBC(=X)r y B y X son oxígeno por reducción con hidruros mezclados, tal como, por ejemplo, con borohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio en la presencia de un ácido de Lewis, tal como BF3*Et20, en un solvente, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, o hidrogenación catalítica sobre Pd/C en un alcohol, a una temperatura que varía entre 0°C y la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula general (II), donde el substituyente A es G???2G y B es O, también se pueden obtener de compuestos de fórmula general (II), donde el substituyente A es TBC(=X)r y B y X son oxígeno, por reducción con hidruros mezclados, para obtener el diol correspondiente que se puede convertir en los éteres deseados por tratamiento con cloruro de tosilo o cloruro de tionilo en la presencia de una base, tal como piridina, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, en un solvente, tal como éter dietílico, tolueno, diclorometano, piridina a una temperatura que varía entre 0°C y la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula general (II), donde A es TBCH2r
y B es NR4, donde R4 es hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6, se pueden obtener de compuestos de fórmula general (II), donde A es TBC(=X) G donde B es NR4, donde R4 es hidrógeno o grupo alquilo de C1-C6 y X es oxigeno, por reducción con hidruros mezclados, tal como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, en un solvente, tal como éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, a una temperatura que varia entre 0°C y la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula general (II) , donde A es rBC(=X)CH2r o rC(=X)BCH2r o rBC(=X)r, B es oxigeno o NR4, donde R4 es hidrógeno o grupo alquilo de C1-C6, y X es azufre, se pueden obtener de los compuestos de fórmula general (II) correspondientes, donde A es rBC(=X)CH2r o rC(=X)BCH2r o TBC(=X)r, donde B es oxigeno o NR4, donde R4 es hidrógeno o grupo alquilo de Ci-C6, y X es O, por reacción con el reactivo de Lawesson o P2S5, en un solvente, tal como tolueno o acetonitrilo, a una temperatura que varia entre 0°C y la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula general (II), donde A es G?0?2G, rBCH2CH2r o rCH2BCH2r y B es NR4, donde R4 es formilo, se pueden obtener de compuestos de fórmula general (II), donde A es TBCH2r, rBCH2CH2r o rCH2BCH2r y " B es NR4, donde R4 es hidrógeno, por una reacción de formilación, tal como ácido fórmico en anhídrido acético, o ácido fórmico en la presencia de un agente de condensación, tal como ?,?'-
carbonildiimidazol, . opcionalmente en la presencia de una base, tal como trietilamina, dietilisopropilamina, 4-dimetilaminopiridina, piridina, en un solvente, tales como diclorometano, cloroformo, acetona, tetrahidrofurano, dioxano, N, N ' -dimetilformamida . En todas estas transformaciones, cualquier grupo reactivo interferente se puede proteger y luego desproteger de acuerdo con procedimientos bien establecidos descritos en química orgánica (ver, por ejemplo, T. W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", J. iley & Sons, Inc., 3rd Ed., 1999) y bien conocidos por los expertos en el arte . Todas estas transformaciones son sólo ejemplos de procedimientos bien establecidos que se describen en química orgánica (ver, por ejemplo, J. March "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley & Sons, Inc., 4th Ed., 1992) y bien conocidos por los expertos en el arte. Los compuestos de fórmula general (III) y (IV) son disponibles comercialmente o se pueden preparar a partir de compuestos disponibles comercialmente a través de procedimientos estándares. Un método para tratar un mamífero que sufre de un trastorno cardiovascular, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente, representa uno de
los aspectos de la presente invención. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" tal como se utiliza en la presente se refiere a una cantidad de un agente terapéutico necesario para tratar, reducir una enfermedad o condición meta, o exhibir un efecto terapéutico detectable. Para cualquier compuesto, la dosis terapéuticamente eficaz se puede estimar inicialmente ya sea en ensayos de cultivos celulares o en modelos animales, habitualmente ratones, ratas, conejillos de India, conejos, perros o cerdos. El modelo animal también se puede utilizar para determinar el intervalo de concentración adecuado y la vía de administración. La información se puede utilizar, luego, para determinar las dosis útiles y las vías de administración en seres humanos. La dosis eficaz exacta para un ser humano dependerá de la gravedad de la enfermedad, la salud general del sujeto, edad, peso, sexo del sujeto, dieta, tiempo y frecuencia de la administración, combinación de fármaco (s), sensibilidades a la reacción, y tolerancia/respuesta a la terapia. Esta cantidad se puede determinar a través de la experimentación de rutina y se encuentra dentro del criterio del médico. Por lo general, una dosis eficaz variará entre 0.01 mg/kg y 100 mg/kg, preferentemente entre 0.05 mg/kg y 50 mg/kg. Las composiciones se pueden administrar individualmente a un paciente o se pueden administrar en combinación con otros agentes, fármacos
u hormonas. El medicamento también puede contener un portador farmacéuticamente aceptable, para la administración de un agente terapéutico. Los portadores incluyen anticuerpos y otros polipéptidos , genes y otros agentes terapéuticos tales como liposomas, siempre y cuando el portador no induzca la producción de anticuerpos perjudiciales para el individuo que recibe la composición, y que se pueda administrar sin toxicidad indebida. Los portadores adecuados pueden ser macromoléculas grandes lentamente metabolizadas tales como proteínas, polisacáridos , ácidos polilácticos , ácidos poliglicólicos , aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos y partículas de virus inactivos. Una discusión completa de portadores farmacéuticamente aceptables está disponible en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., N. J.1991). Los portadores farmacéuticamente aceptables en las composiciones terapéuticas pueden contener, adicionalmente , líquidos tales como agua, solución salina, glicerol y etanol. Adicionalmente, pueden estar presentes substancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsionantes, substancias amortiguadoras de pH, y similares, en las composiciones. Los portadores permiten que las composiciones farmacéuticas sean formuladas como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas,
líquidos, geles, jarabes, pastas aguadas, suspensiones, y similares, para la ingesta por el paciente. Una vez formuladas, las composiciones de la invención se pueden administrar directamente al sujeto. Los sujetos a tratar pueden ser animales; en particular, se pueden tratar sujetos humanos. El medicamento de esta invención se puede administrar a través de un número de rutas que incluyen, sin carácter limitativo, a vías oral, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intramedular , intratecal, intraventricular, aplicaciones transdérmicas o transcutáneas, subcutánea, intraperitoneal , intranasal, enteral, tópica, sublingual, intravaginal , rectal o localmente sobre el tejido enfermo después de la operación quirúrgica. El tratamiento de dosificación puede ser un programa de dosis única o un programa de múltiples dosis. El objeto adicional de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula general (I) en la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como insuficiencia cardíaca e hipertensión . Puesto que se muestra que los compuestos de la presente invención son capaces de antagonizar los efectos moleculares inducidos por concentraciones de ouabaína nanomolar en la Na-KATPasa, serán efectivos en el tratamiento de las enfermedades
causadas por los efectos hipertensivos de ouabaina endógena. De acuerdo con una modalidad preferida de la invención las enfermedades causadas por los efectos hipertensivos de ouabaina endógena incluyen: progresión de insuficiencia renal en enfermedad renal poliquistica dominante autosomal (AFPKD) , hipertensión preeclámpsica y proteinuria y progresión de insuficiencia renal en pacientes con polimorfismos de adducina . En la enfermedad renal poliquistica dominante autosomal (ADPKD) , la formación y alargamiento de quistes son debido a la proliferación celular y secreción trans-epitelial de fluidos, causando el deterioro progresivo de la función renal e insuficiencia del riñon. 1 de 1000 sujetos son afectados por la ADPKD la cual representa la primer causa genética de insuficiencia renal. La Na-K ATPasa renal es esencial para el transporte de hierro y fluido en células de ADPKD y su mala ubicación y alteración de función se han descrito en la patología ( ilson PD et al. Am J Pathol 2000; 156:253-268). La Ouabaina, el inhibidor de la Na-KATPasa, inhibe la secreción de fluido en quistes de ADPKD (Grantham JJ et al. I Clin. Invest. 1995; 95:195-202) a concentraciones micromolares , a la inversa, a concentraciones nanomolares, las cuales son similares a las ouabaínas endógenas circulantes, la ouabaina estimula la proliferación de células de ADPKD pero no afecta el crecimiento de célula de riñon humano normal (Nguyen AN et
al. 2007; 18:46-57). Se ha demostrado que la ouabaína estimula la proliferación de ADPKD enlazando la Na-KATPasa con alta afinidad y activando la activación de la trayectoria de EK-ERK (Nguyen AN et al. 2007:18:46-57). La preeclampsia es un trastorno de hipertensión devastador potencial en el embarazo, para la cual aún es careciente un tratamiento efectivo. Los niveles de circulación elevados de cardenólidos y bufodienólidos se han reportado en pacientes preeclámpsicos y en modelos de rata de la enfermedad (Lopatin DA et al J. Hypertens. 1999:17:1179-1187; Graves SV et al. Am J Hypertens. 1995; 8:5-11; Adair CD et al. Am J Nephrol. 1996; 16:529-531). Los datos disponibles sugieren que en la preeclampsia, las concentraciones elevadas en plasma de los inhibidores de Na-K ATPasa conducen a la vasoconstricción e hipertensión maligna (Vu HV et al. Am J Nephrol. 2005; 25:520-528). Recientemente, se ha probado que el Fab especifico de digoxina (Digibind) reduce la presión sanguínea e incrementa la natriuresis en pacientes preclámpsicos (Pullen MA al.JPET 2004; 310-319-325). La proteinuria asociada con la glomeruloesclerosis es debido a un deterioro de la estructura de poro ranurado formada por los procesos de pies de podocitos en el glomérulo. En particular, las proteínas de diafragma ranurado tales como nefrina, ZOl, podocina, sinaptopodina y otras, además de sus funciones estructurales se precipitan en trayectorias de
señalización comunes reguladas por Fyn una tirosina cinasa de la familia de cinasas Src (Benzing T. J Am Soc Nephrol 2004; 15:1382-1391). Recientemente, un papel clave en la estructura del poro ranurado se ha adscrito a la beta adducina, una proteina citoesquelética bajo el control de Fyn (Gotoh H BBRC 2006; 346:600-605; Shima T et al. JBC 2001; 276; 42233-42240). Los polimorfismos de adducina unidos a aquellos de ACE se han encontrado asociados a la función renal deteriorada en poblaciones Europeas y Chinas (Wang JG et al. J Mol Med 2004; 82:715-722; Wang JG et al. Am J Kidney Dis. 2001; 38:1158-1168). La rostafuroxina y análogos, como antagonistas de ouabaína endógena, se ha descrito que son capaces de antagonizar el efecto molecular del polimorfismo de adducina en la señalización de tirosina cinasa (Ferrandi M. et al. JBC, 2004; 279:33306-14; Ferrari et al. Am J Physiol Regul 2006; 290:R529-535; Ferrari P. et al. Med Hypothes. 2007; 68:1307-1314) . Un objeto adicional de la presente invención son composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de fórmula (I) que se han descrito anteriormente, en combinación con excipientes y/o diluyentes farmacológicamente aceptables. Las composiciones en cuestión pueden contener, junto con los compuestos de fórmula (I), principios activos conocidos. Una modalidad adicional de la invención es un proceso
para la preparación de composiciones farmacéuticas caracterizado por el mezclado de uno o más compuestos de fórmula (I) con excipientes, estabilizadores y/o diluyentes adecuados farmacéuticamente aceptables. La invención ahora se ilustrará la invención más detalladamente a través de ejemplos no limitativos.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos reportan la síntesis de algunos compuestos de fórmula (I), mientras que las preparaciones reportan la síntesis de intermediarios útiles.
Ejemplo 1 clorhidrato de (E,Z) 3- (2-Aminoetoxiimino) -6-aza-7a-homoandrostan-7 , 17-diona (I-aa) A una solución agitada de 6-aza-7a-homoandrostan-3, 7 , 17-triona (Il-a, Prep. 1, 1.028 g) en THF (58 mL) , se agregó rápidamente gota a gota una solución de diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina (0.482 g) y Na2HPCV12 H20 (2.32 g) en H20 (14 mL) . Después de 4 horas, se agregó NaCl (0.5 g) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con THF/tBuOH 1/1 (3 x) y luego con tBuOH(3 x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron a seco. El producto crudo se trituró con EtOAc durante 4 horas y el precipitado se
filtró para obtener el compuesto del titulo I-aa como un sólido blanco (1.247 g, 93%) . ^- MR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 7.97 (bb, 3H) , 7.26 (d, 0.5H), 7.22 (d, 0.5H) , 4.09 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.15 (m, 0.5H) , 3.02 (m, 2H) , 2.93 (m, 0.5H) , 2.45-1.00 (m, 18H), 0.84 (s, 3H) , 0.79 (s, 3H) .
Ejemplo 2 fumarato de (E,Z) 3 - ( 2 -N-Me t i 1 aminoe t ox i imi no ) - 6 - a z a -7a-homoandrostan-7 ,17-diona (I-ab) Preparado con un rendimiento del 51% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 6-aza-7a-homoandros t an- 3 , 7 , 17 - 1 r iona (Il-a, Prep. 1, 70 mg ) y diclorhidrato de 2-N-met ilaminoetoxiamina (Ill-a, Prep. 15, 36 mg) . El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02,
CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 85/15/1.5) . A las fracciones concentradas se agregó una cantidad estequiomét rica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et20, se filtró el precipitado para obtener el compuesto I-ab como un sólido blanco. 1H-N R (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): d 8.00 (bb, 3H) , 7.25 (d, 0.5H), 7.22 (d, 0.5H), 6.40 (s, 2H) , 4.09 (m, 2H) , 3.49 (m, 1H) , 3.11 (m, 0.5H), 3.01 (m, 2H) , 2.91 (m, 0.5H), 2.47 (s, 3H) , 2.30-1.00 (m, 18H) , 0.83 (s, 3H) , 0.79 (s, 3H) .
Ejemplo 3 fumarato de (E,Z) 3- ( 3-N-Metilaminopropoxiimino) -6-aza-7a-homoandrostan-7 , 17-diona (I-ac) Preparado con un rendimiento del 76% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 6-aza-7a-homo-androstan-3, 7 , 17-triona (Il-a, Prep. 1, 382 mg) y diclorhidrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (Ill-b, Prep. 16, 213 mg) . El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 85/15/1.5). A las fracciones concentradas se agregó una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et20, se filtró el precipitado para obtener el compuesto I-ac. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.00 (bb, 3H) , 7.21 (d, 0.5H), 7.19 (d, 0.5H), 6.42 (s, 2H) , 3.97 (m, 2H) , 3.50 (m, 1H) , 3.10-2.80 (m, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.30-1.00 (m, 20H) , 0.83 (s, 3H) , 0.79 (s, 3H) .
Ejemplo 4 fumarato de (E,Z) 3- [ 3- (R) -Pirrolidinil ] oxiimino-6-aza-7a-homoandrostan-7 , 17-diona (I-ad) Preparado con un rendimiento del 88% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 6-aza-7a-homoandrostan-3 , 7 , 17-triona (Il-a, Prep. 1, 334 mg) y diclorhidrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-c, Prep. 17, 171 mg) . El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02,
CHCl3/MeOH/26% NH4OH 85/15/1.5). A las fracciones concentradas se agregó una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et20, se filtró el precipitado para obtener el compuesto I-ad. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS ) : d 10.00 (bb, 3H) , 7.22 (d, 1H), 6.42 (s, 2H), 4.74 (m, 1H) , 3.51 (m, 1H) , 3.35-3.00 (m, 4.5H), 2.86 (m, 0.5H), 2.50-0.97 (m, 20H) , 0.83 (s, 3H) , 0.79 (s, 3H) .
Ejemplo 5 clorhidrato de (E,Z) 3- (2-Aminoetoxiimino) -6-aza-6-metil-7a-homoandrostan-7 , 17-diona (I-ae) Preparado con un rendimiento del 40% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 6-aza-6-metil-7a-homoandrostan-3, 7, 17-triona (??-b, Prep. 2, 90 mg) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina (40 mg) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con THF (3x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron a seco. El producto crudo se trituró con Et20 y el precipitado se filtró para obtener el compuesto del titulo I-ae como un sólido blanco. 1H -NMR (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS) : d 7.85 (bb, 3H) , 4.10 (m, 2H) , 4.03 (m, 1H) , 3.06 (m, 3H) , 2.80 (m, 1.5H), 2.77 (m, 1.5H), 2.80-1.09 (m, 18H) , 0.82 (s, 1.5H), 0.79 (s, 1.5H), 0.78 (s, 1.5H), 0.74 (s, 1.5H)
Ejemplo 6 fumarato de (E) 3- (2-Aminoetoxiimino) -6-aza-6-metil-7a-homoandrostan-7 , 17-diona (I-af) A una solución agitada de 3- (E) - [2- ( 9H-fluoren-9-ilmetilcarbonil ) aminoetoxiimino) -6-aza-6-metil-7a-homoandrostan-7 , 17-diona (II-c, Prep. 3, 200 mg) en THF seco (0.96 mL) , se agregó fluoruro de tetrabutilamonio 1M en THF (0.390 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se concentró a un pequeño volumen y se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 90/10/1) . A las fracciones concentradas se agregó una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH y se evaporó a seco. El producto crudo se trituró con Et20 y el precipitado se filtró para obtener el compuesto del título I-af como un sólido blanco (112 mg, 88%) . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de T S) : d 8.00 (m, 4H) , 6.40 (s, 2H) , 4.06 (m, 2H), 4.01 (m, 1H) , 2.97 (m, 3H) , 2.77 (s, 3H) , 2.80-1.09 (m, 18H) , 0.78 (s, 3H) , 0.73 (s, 3H) .
Ejemplo 7 clorhidrato de (Z) 3- (2-Aminoetoxiimino) -6-aza-6-metil-7a-homoandrostan-7 , 17-diona (I-ag) Preparado con un rendimiento del 94% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 3- ( Z ) - [2- ( 9H-fluoren-9-ilmetilcarbonil) aminoetoxiimino) -6-aza-6-metil-7a-
homoandrostan-7 , 17-diona (II-d, Prep. 3, 160 mg) y fluoruro de tetrabutilamonio 1 en THF (0.314 mL) . El producto crudo se trituró con Et20, el precipitado se filtró, se disolvió en agua y se secó por congelamiento para obtener el compuesto del titulo I-ag. 1H-NMR (300 MHz , DMSO-d6/ ppm de TMS) : d 6.40 (s, 2H), 4.07 (t, 2H) , 4.02 (m, 1H) , 3.02 (m, 1H) , 2.99 (s, 2H) , 2.80 (s, 3H) , 2.70 (m, 1H) , 2.57 (m, 1H) , 2.42 (m, 1H) , 2.29-1.07 (m, 15H), 0.84 (s, 3H) , 0.80 (s, 3H) .
Ejemplo 8 clorhidrato de (E,Z) 3- ( 3-N-Metilaminopropoxiimino) -6-aza- 6-metil-7a-homoandrostan-7 , 17-diona (I-ah) Preparado con un rendimiento del 40% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 6-aza-6-metil-7a-homoandrostan-3 , 7 , 17-triona (??-b, Prep. 2, 90 mg) , diclorhidrato de 3-N-met ilaminopropoxiamina (Ill-b, Prep. 16, 40 mg) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con THF (3 x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron a seco. El producto crudo se trituró con Et20 y el precipitado se filtró para obtener el compuesto del titulo I-ah como sólido blanco. XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 8.50 (bb, 2H) , 4.10-3.95 (m, 3H), 2.94 (bb, 2H) , 2.80 (m, 3H) , 2.76-2.61 (m, 2H) , 2.56 (s, 3H) , 2.46-1.80 (m, 8H), 1.78-1.10 (m, 11H) , 0.83 (s, 1.5H), 0.79 (s,
1.5H), 0.78 (s, 1.5H), 0.73 (s, 1.5H)
Ejemplo 9 clorhidrato de (?,?) 3- [3- (R) -Pirrolidinil ] oxiimino-6-aza-6-metil-7a-homoandrostan-7 , 17-diona (I-ai) Preparado con un rendimiento del 40% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 6-aza-6-metil-7a-homo-androstan-3, 7, 17-triona (??-b, Prep. 2, 80 mg) y diclorhidrato de 3- (R) -pirrolidiniloxiamina (III-c, Prep. 17, 42 mg) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron a seco. El producto crudo se disolvió en agua y se secó por congelamiento para obtener el compuesto del titulo I-ai como un sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de T S) : d 9.42 (bb, 2H) , 4.77 (m, 1H) , 4.12 (m, 0.5H), 4.04 (m, 0.5H), 3.30-3.06 (m, 4.5H), 2.98 (ra, 0.5H), 2.80 (s, 1.5H), 2.77 (s, 1.5H), 2.82-1.10 (m, 20H) , 0.83 (s, 1.5H), 0.79 (s, 1.5H), 0.78 (s, 1.5H) , 0.73 (s, 1.5H) .
Ejemplo 10 clorhidrato de (E,Z) 3- (2-Aminoetoxiimino) -6-aza-7a-homo-7-tioxoandrostan-17-ona (I-aj) Preparado con un rendimiento del 76% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 6-aza-7a-homo-7-tioxoandrostan-3, 17-diona (Il-e, Prep. 4, 75 mg) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina (33 mg) . Las fases se separaron y la fase
acuosa se extrajo con THF (3 x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron a seco. El producto crudo se trituró con Et20 y el precipitado se filtró para obtener el compuesto del titulo I-aj como sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): d 9.76 (d, 0.5H), 9.72 (d, 0.5H), 7.91 (bb, 3H) , 4.09 (m, 2H) , 3.85 (m, 1H) , 3.23 (m, 0.5H), 3.04 (m, 2H) , 2.93 (m, 0.5H), 2.85-1.04 (m, 18H) , 0.85 (s, 3H) , 0.80 (s, 3H) .
Ejemplo 11 diclorhidrato de (E, Z ) 3- (2-Aminoetoxiimino) -6-aza-7a-homoandrostan-17-ona (I-ak) A una solución agitada de 6-aza-7a-homoandrostan-3 , 17-diona (Il-f , Prep. 5, 75 mg) en dioxano (1 mL) , se agregó rápidamente gota a gota una solución de diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina (33 mg) en agua (1 mL) . Después de 3 horas, la mezcla se secó por congelamiento y el residuo se trituró con Et20 durante 5 horas y el precipitado se filtró. El producto crudo se disolvió en agua y se secó por congelamiento para obtener el compuesto del titulo I-ak como un sólido blanco (89 mg, 83%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 9.87 (bb, 0.5H), 9.54 (bb, 0.5H), 8.40 (bb, 1H) , 8.15 (bb, 1.5H), 8.06 (bb, 1.5H), 4.13 (m, 2H) , 3.56 (m, 0.5H), 3.30-2.94 (m, 5H) , 2.85 (m, 0.5H), 2.73-1.03 (m, 18H) , 1.10 (s, 1.5H), 1.08 (s, 1.5H), 0.79 (s, 3H) .
Ejemplo 12 difumarato de (E,Z) 3- ( 3-N-Metilaminopropoxiimino) -6-aza-7a-homoandrostan-17-ona (I-al) Preparado con un rendimiento del 70% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 6-aza-7a-homoandrostan-3, 17-diona (II-f, Prep. 5, 74 mg) y diclorhidrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (Ill-b, Prep. 16, 39 mg) . El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 85/15/1.5). A las fracciones concentradas se agregó una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de Et20, se filtró el precipitado para obtener el compuesto del título I-al como un sólido blanco. ^"H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 9.00 (bb, 6H), 6.46 (s, 4H), 3.96 (m, 2H) , 3.20-2.70 (m, 6H) , 2.50 (s, 3H), 2.50-0.82 (m, 20H) , 0.94 (s, 3H) , 0.78 (s, 3H) .
Ejemplo 13 diclorhidrato de (E,Z) 3- [ 3- ( R) -Pirrolidinil ] oxiimino-6-aza-7a-homoandrostan-17-ona (I-am) Preparado con un rendimiento del 90% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 6-aza-7a-homo-androstan-3, 7 , 17-triona (??-f, Prep. 5, 76 mg ) y diclorhidrato de 3- (R) -pirrolidiniloxiamina (III-c, Prep. 17, 39 mg) . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 9.77 (bb, 1H), 9.33 (bb, 2H), 8.27 (bb, 1H), 4.79 (m, 1H),
3.64-1.00 (m, 28H), 1.09 (s, 1.5H), 1.08 (s, 1.5H), 0.79 (s, 3H) .
Ejemplo 14 clorhidrato de (?,?) 3- (2-Aminoetoxiimino) -6-aza-6-formil- 7a-homoandrostan-17-ona (I-an) Preparado con un rendimiento del 90% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 6-aza-6-formil-7a-homoandrostan-3,17-diona (??-g, Prep. 6, 80 mg) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina (38 mg) . El producto crudo se trituró con Et20 y el precipitado se filtró para obtener el compuesto del titulo I-an como un sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 8.40-7.40 (m, 4H) , 4.09 (m, 2H) , 3.95-0.72 (m, 24H), 0.93 (s, 1.5H), 0.88 (s, 1.5H), 0.75 (s, 3H) .
Ejemplo 15 Clorhidrato de (E,Z) 3- (3-N-Metilaminopropoxiimino) -6-aza-6-formil-7a-homoandrostan-17-ona ( I-ao) Preparado cbn un rendimiento del 50% como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 6-aza-6-formil-7a-homoandrostan-3 , 17-diona (??-g, Prep. 6, 80 mg) y diclorhidrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (Ill-b, Prep. 16, 42 mg) . El producto bruto se trituró con Et20 y el precipitado se filtró para obtener el compuesto del titulo I-ao como sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.37 (s,
0.5H), 8.34 (bb, 2H) , 8.32 (s, 0.5H), 3.99 (t, 2H) , 3.80 (m, 1H), 3.55 (m, 1H) , 3.05-2.82 (m, 4H) , 2.72 (t, 1H) , 2.52 (s, 3H), 2.46-0.98 (m, 19H) , 0.92 (s, 1.5H), 0.87 (s, 1.5H), 0.74 (s, 3H) .
Ejemplo 16 Clorhidrato de (E, Z) 3- [3- (R) -Pirrolidinil] oxiimino-6-aza- 6-formil-7a-homoandrostan-17-ona ( I-ap) Preparado con un rendimiento del 78% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 6-aza-6-formil-7a-homoandrostan-3,17-diona (??-g, Prep. 6, 100 mg) y diclorhidrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-c, Prep. 17, 53 mg) . El producto crudo se trituró con Et20 y el precipitado se filtró para obtener el compuesto del titulo I-ap como un sólido blanco. ?-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 9.00-8.00 (m, 3H) , 4.75 (m, 1H), 3.95-0.70 (m, 28H) , 0.92 (s, 1.5H), 0.87 (s, 1.5H) , 0.75 (s, 3H) .
Ejemplo 17 Clorhidrato de 3- (E, Z) - (2-Aminoetoxiimino) -6-aza-7a-homo-7-(Z) -hidroxiiminoandrostan-17-ona (I-aq) Preparado con un rendimiento del 40% como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 6-aza-7a-homo-7- ( Z ) -hidroxiiminoandrostan-3 , 17-diona (??-h, Prep. 7, 100 mg) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina (44 mg) . El producto crudo
se trituró con Et20 y el precipitado se filtró para obtener el compuesto del titulo I-aq como un sólido blanco. 1H-N R (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS) : d 9.11 (bb, 1H) , 7.97 (bb, 3H) , 5.45 (bb, 1H) , 4.09 (m, 2H) , 3.43 (m, 1H) , 3.24 (m, 0.5H), 3.04 (m, 2H) , 2.94 (m, 0.5H) , 2.52-0.94 (m, 18H) , 0.83 (s, 1.5H), 0.82 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H) .
Ejemplo 18 Clorhidrato de 3- (E, Z) - ( 3-N-Metilaminopropoxiimino ) -6-aza-7a-homo-7- (Z) -hidroxiimino-androstan-17-ona (I-ar) Preparado con un rendimiento del 60% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 6-aza-7a-homo-7- (Z) -hidroxiiminoandrostan-3, 17-diona (H-h, Prep. 7, 148 mg) y diclorhidrato de. 3-N-metilaminopropoxiamina (Ill-b, Prep. 16, 79 mg) . El producto crudo se trituró con Et20 y el precipitado se filtró para obtener el compuesto del titulo I-ar como un sólido blanco. XH-NMR (300 MHz, CMSO-d6, ppm de TMS): d 8.90 (bb, 1H) , 8.66 (bb, 2H) , 5.22 (bb, 1H) , 3.98 (m, 2H) , 3.40 (m, 1H), 3.10 (m, 0.5H), 2.91 (m, 2H) , 2.85 (m, 0.5H), 2.52 (s, 3H) , 2.47-0.94 (m, 18H) , 0.82 (s, 1.5H), 0.81 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H) .
Ejemplo 19 Clorhidrato de 3- (E, Z) - [3- (R) -Pirrolidinil] oxiimino) -6-aza-7a-homo-7- (Z) -hidroxiimino-androstan-17-ona (I-as) Preparado con un rendimiento del 60% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 6-aza-7a-homo-7- ( Z ) -
hidr oxi iminoandros t an- 3 , 17 -diona (??-h, Prep. 7, 179 mg) y diclorhidrato de 3- ( R) -pirrolidiniloxiamina (III-c, Prep. 17, 94 mg) . El producto crudo se trituró con Et20 y el precipitado se filtró para obtener el compuesto del titulo I-as como sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 9.27 (bb, 2H) , 8.93 (bb, 1H) , 5.26 (bb, 1H), 4.76 (bb, 1H) , 3.43 (m, 1H) , 3.06-3.30 (m, 4.5H), 2.87 (m, 0.5H) , 2.45 (m, 0.5H) , 2.39 (m, 1H) , 2.26 (m, 0.5H), 1.90-2.17 (m, 8.5H) , 1.82-0.93 (m, 10H) , 0.83 (s, 1.5H), 0.82 (s, 1.5H) , 0.78 (s, 3H) .
Ejemplo 20 Clorhidrato de (E,Z) 3 - ( 2 -Aminoet oxi imi no ) - 6 - a z a - 7 a -homo-7- (Z) -metoxiimino-androstan-17-ona (I-at) Preparado con un rendimiento del 60% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 6-aza-7a-homo-7 - ( Z ) -me t oxi iminoandros tan- 3 , 17 -diona (Il-i, Prep. 8, 65 mg) y diclorhidrato de 2 - ami noe t ox i amina (28 mg) . El producto crudo se trituró con Et20 y el precipitado se filtró para obtener el compuesto del titulo I-at como sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 7.87 (bb, 3H) , 5.31 (bb, 0.5H) , 5.28 (bb, 0.5H) , 4.08 (m, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 3.21 (m, 0.5H), 3.02 (m, 2H) , 2.92 (m, 0.5H) , 2.50-0.75 (m, 18H) , 0.82 (s, 1.5H),
0.81 (s, 1.5H) , 0.78 (s, 3H)
Ejemplo 21 Clorhidrato de 3- (E, Z) - [3- (R) -Pirrolidinil] oxiimino-6-aza-7a-homo-7- (Z) -metoxiimino-androstan-17-ona (I-au) Preparado con un rendimiento del 70% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 6-aza-7a-homo-7- ( Z ) -metoxiiminoandrostan-3, 17-diona (Il-i, Prep. 8, 61 mg) y diclorhidrato de 3- (R) -pirrolidiniloxiamina (III-c, Prep. 17, 31 mg) . El producto crudo se trituró con Et20 y el precipitado se filtró para obtener el compuesto del titulo I-au como sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.72 (bb, 2H), 5.31 (bb, 1H) , 4.75 (m, 1H) , 3.58 (s, 3H) , 3.50-0.90 (m, 26H), 0.82 (s, 1.5H), 0.81 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H) .
Ejemplo 22 Clorhidrato de (E, Z ) 3- (2-Aminoetoxiimino) -7a-aza-7a-homoandrostan-7 , 17-diona (I-av) Preparado con un rendimiento del 65% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 7a-aza-7a-homoandrostan-3, 7 , 17-triona (??-j, Prep. 9, 96 mg) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina (47 mg) . El producto crudo se trituró con Et20 y el precipitado se filtró para obtener el compuesto del titulo I-av como sólido blanco. XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.97 (bb, 3H) , 6.99 (bb, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 3.58
(m, 1H) , 3.10-1.75 (m, 3H) , 2.50-1.00 (m, 18H) , 1.05 (s, 1.5H), 1.04 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H) . Ejemplo 23 Clorhidrato de (?,?) 3- (3-N-Metilaminopropoxiimino) -7a-aza-7a-homoandrostan-7 , 17-diona (I-aw) Preparado con un rendimiento del 70% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 7a-aza-7a-homoandrostan-3, 7,17-triona (??-j, Prep. 9, 58 mg) y diclorhidrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (Ill-b, Prep. 16, 32 mg ) . El producto crudo se trituró con Et20 y el precipitado se filtró para obtener el compuesto del titulo I-aw como sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 8.50 (bb, 2H) , 6.98 (bb, 1H) , 3.97 (m, 2H) , 3.59 (m, 1H) , 2.88 (m, 3H) , 2.52 (s, 1.5H) , 2.51 (s, 1.5H) , 2.50-0.95 (m, 20H) , 1.05 (s, 1.5H) , 1.04 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H) .
Ejemplo 24 Clorhidrato de (E,Z) 3- [3- (R) -Pirrolidinil] oxiimino-7a-aza-7a-homoandrostan-7 , 17-diona (I-ax) Preparado con un rendimiento del 75% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 7a-aza-7a-homoandrostan-3, 7 , 17-triona (??-j, Prep. 9, 95 mg) y diclorhidrato de 3- (R) -pirrolidiniloxiamina (III-c, Prep. 17, 32 mg) . El producto crudo se trituró con Et20 y el precipitado se filtró para
obtener el compuesto del titulo I-ax como sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 9.04 (bb, 2H) , 6.99 (bb, 1H) , 4.74 (bb, 1H) , 3.58 (bb, 1H) , 3.07-3.28 (m, 3H) , 2.88 (m, 2H) , 2.46-1.31 (m, 18H) , 1.09 (m, 2H) , 1.05 (s, 1.5H) , 1.04 (s, 1.5H) , 0.78 (s, 3H) .
E emplo 25 Difumarato de (E,Z) 3 - ( 2 -Aminoe t ox i imi no ) - 7 a - a z a - 7 a -homoandrostan-17-ona (I-ay) Preparado con un rendimiento del 71% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 7a-aza-7a-homoandrostan-3 , 17-diona (??-k, Prep. 10, 44 mg ) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina (21 mg) . Después de 1.5 horas, se secó la mezcla por congelamiento y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 90/10/1) . A las fracciones concentradas, se agregó una cantidad estequiomét rica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de Et20, se filtró el precipitado para obtener el compuesto del título I-ay como sólido blanco. """H-NMR (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS) : d 6.45 (s, 4H) , 4.07 (t, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.92 (m, 1H) , 2.78 (bb, 2H), 2.70 (t, 1H) , 2.41 (m, 1H) , 2.28-1.20 (m, 10H) , 0.94 (m, 2H) , 0.93 (s, 1.5H) ,. 1.04 (s, 1.5H) , 0.78 (s, 3H) .
Ejemplo 26 Difumarato de (E,Z) 3- ( 3-N-Metilaminopropoxiimino) -7a-aza-7a-homoandrostan-17-ona (I-az) Preparado con un rendimiento del 60% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 7a-aza-7a-homoandrostan-3, 17-diona (II-k, Prep. 10, 63 mg) y diclorhidrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (Ill-b, Prep. 16, 37 mg) . Después de 1.5 horas, se secó la mezcla por congelamiento y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (SÍO2, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 85/15/1.5). A las fracciones concentradas, se agregó una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de Et20, se filtró el precipitado para obtener el compuesto del título I-az como sólido blanco. 1H-N R (300 MHz, D SO-d6, ppm de TMS) : d 8.49 (bb, 1H), 8.39 (bb, 2H) , 6.61 (s, 4H) , 3.96 (t, 2H) , 3.47 (bb, 1H) , 3.11 (bb, 2H) , 2.92 (bb, 2H) , 2.89 (bb, 1H) , 2.55 (s, 3H) , 2.34 (bb, 1H) , 2.23-1.30 (m, 18H) , 0.96 (s, 1.5H), 0.95 (s, 1.5H) , 0.81 (s, 3H) .
Ejemplo 27 Difumarato de (E,Z) 3- [3- (R) -Pirrolidinil ] oxiimino-7a-aza-7a-homoandrostan-17-ona (I-ba) Preparado con un rendimiento del 82% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 7a-aza-7a-homoandrostan-3 , 17-dioha (II-k, Prep. 10, 93 mg) y diclorhidrato de 3-(R)-
pirrolidiniloxiamina (III-c, Prep. 17, 53 mg) . Después de 2 horas, se secó la mezcla por congelamiento y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, CH2Cl2/ eOH/26% NH4OH 83/17/1.7) . A las fracciones concentradas, se agregó una cantidad estequiomét rica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de Et20, se filtró el precipitado para obtener el compuesto del titulo I-ba como un sólido blanco. XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 6.45 (s, 4H), 4.72 (bb, 1H) , 3.25 (m, 3H) , 3.11 (m, 1H) , 2.87 (m, 3H) , 2.44 (m, 1H) , 2.30-0.99 (m, 20H) , 0.94 ( s , 3H) , 0.79 ( s , 3H) .
Ej emplo 28 Clorhidrato de (E,Z) 3 - ( 2 -Ami noe t ox i imi no ) - 7 a - a z a - 7 a -formil-7a-homoandrostan-17-ona ( I-bb) Preparado con un rendimiento del 75% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 7 a -a z a- 7 a - f o rmi 1 -7a-homoandrostano 3,17-diona (II-l, Prep. 11, 50 mg ) y diclorhidrato de 2 -aminoetoxiamina (23 mg ) . El producto crudo se trituró con Et20 y el precipitado se filtró para obtener I-bb como sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 8.12 (s, 1H) , 7.86 (bb, 3H) , 4.11 (t, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.46 (bb, 1H) , 3.18 (t, 1H) , 3.03 (m, 0.5H) , 3.02 (t, 2H) , 2.91 (m,
0.5H), 2.35 (m, 1H) , 2.72-1.12 (m, 17H) , 0.90 (s, 3H) , 0.78 ( s , 3H) .
Ejemplo 29 Clorhidrato de (?,?) 3- ( 3-N- etilaminopropoxiimino) -7a-aza-7a-formil-7a-homoandrostan-17-ona ( I-bc) Preparado con un rendimiento del 63% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 7a-aza-7a-formil-7a-homoandrostano 3,17-diona (II-l, Prep. 11, 66 mg) y diclorhidrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (Ill-b, Prep. 16, 35 mg) . El producto crudo se trituró con Et20 y el precipitado se filtró para obtener I-bc como sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 8.54 (bb, 2H) , 8.12 (s, 1H) , 4.11 (t, 1H) , 3.95 (t, 2H) , 3.46 (m, 1H) , 3.17 (t, 1H) , 2.95 (bb, 0.5H), 2.88 (t, 2H) , 2.81 (bb, 0.5H), 2.51 (s, 3H) , 2.35 (m, 1H) , 2.20-1.05 (m, 20H) , 0.89 (s, 3H) , 0.78 (s, 3H) .
Ejemplo 30 Clorhidrato de (E,Z) 3- [3- (R) -Pirrolidinil] oxiimino-7a-aza-7a-formil-7a-homoandrostan-17-ona ( I-bd) Preparado con un rendimiento del 65% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 7a-aza-7a-formil-7a-homoandrostan-3,17-diona (II-l, Prep. 11, 64 mg) y diclorhidrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-c, Prep. 17, 34 mg) . El producto crudo se trituró con Et20 y el precipitado se filtró para
obtener I-bd como un sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 8.96 (bb, 2H) , 8.12 (s, 1H) , 4.73 (m, 1H) , 4.11 (m, 1H), 3.50-3.05 (m, 6H) , 2.97 (m, 0.5H), 2.83 (m, 0.5H), 2.40-1.05 (m, 20H) , 0.89 (s, 3H) , 0.78 (s, 3H) .
Ejemplo 31 Clorhidrato de (E, Z) 3- ( 2-Aminoetoxiimino ) -7-oxa-7a-homoandrostan-6, 17-diona (I-be) Preparado con un rendimiento del 66% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 7-oxa-7a-homoandrostan-3, 6, 17-triona (Il-m, Prep. 12, 88 mg) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina (41 mg) . El producto crudo se trituró con Et2Ü y el precipitado se filtró para obtener I-bf como sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.78 (bb, 3H) , 4.29 (t, 1H) , 4.13-3.69 (m, 3H) , 3.28-3.18 (m, 1H) , 3.04 (m, 2H), 2.97 (m, 0.5H) 2.75-2.24 (m, 2.5H), 2.21-1.06 (m, 14H) , 0.87 (s, 3H) , 0.81 (s, 3H) .
Ejemplo 32 Clorhidrato de (E,Z) 3- ( 3-N-Metilaminopropoxiimino) -7-oxa-7a-homoandrostan-6 , 17-diona (I-bf) Preparado con un rendimiento del 74% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 7-oxa-7a-homoandrostan-3, 6, 17-triona (Il-m, Prep. 12, 130 mg) y diclorhidrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (Ill-b, Prep. 16, 72 mg) . El producto
crudo se trituró con Et20 y el precipitado se filtró para obtener I-bf como un sólido blanco 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.53 (bb, 3H) , 4.32 (m, 1H) , 4.09-3.94 (m, 3H) , 3.29-3.19 (m, 1H) , 2.91 (m, 2H) , 2.86 (m, 0.5H), 2.68-2.57 (m, 1H) , 2.53 (s, 3H) 2.46-2.24 (m, 8.5H), 2.19-1.05 (m, 15H) , 0.86 (s, 3H) , 0.81 (s, 3H) .
Ejemplo 33 Clorhidrato de (E,Z) 3- [ 3- (R) -Pirrolidinil ] oxiimino-7-oxa-7a-homoandrostan-6, 17-diona (I-bg) Preparado con un rendimiento del 55% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 7-oxa-7a-homoandrostan-3 , 6, 17-triona (Il-m, Prep. 12, 87 mg) y diclorhidrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-c, Prep. 17, 48 mg) . El producto crudo se trituró con Et20 y el precipitado se filtró para obtener I-bg como un sólido blanco. XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 9.20 (bb, 1H) , 9.12 (bb, 1H) 4.76 (bb, 1H) , 4.43-4.21 (m, 1H) , 4.13-3.97 (m, 1H) , 3.28 (m, 4H) , 3.20 (bb, 0.5H) 2.69-2.23 (m, 3H) , 2.20-1.08 (m, 16H) , 0.87 (s, 3H) , 0.81 (s, 3H) .
Ejemplo 34 Fumarato de (E, Z ) 3- (2-Aminoetoxiimino) -6-oxa-7a-homoandrostan-7 , 17-diona (I-bh) Preparado con un rendimiento del 56% tal como se describe
en el Ejemplo 1 a partir de 6-oxa-7a-homoandrostan-3, 7 , 17-triona (Il-n, Prep. 12, 60 mg) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina (28 mg) . Después de 20 horas, el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 93/7/0.7). A las fracciones concentradas se agregó una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de Et20, el precipitado se filtró para obtener el compuesto del título I-bh como un sólido blanco. ^-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS): d 6.42 (s, 2H) , 4.59 (m, 1H) , 4.06 (t, 2H) , 3.39 (ra, 0.5H), 2.98 (t, 2H) , 2.92 (bb, 0.5H), 2.41 (m, 2H) , 2.31 (bb, 1H) , 2.22-1.03 (m, 15H) , 0.93 (s, 1.5H) 0.91 (s, 1.5H), 0.80 (s, 3H) .
Ejemplo 35 Clorhidrato de ( E, Z ) 3- (2-Aminoetoxiimino) -7a-oxa-7a-homoandrostan-7 , 17-diona (I-bi) Preparado con un rendimiento del 58% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 7a-oxa-7a-homoandrostan-3, 7 , 17-triona (II-o, Prep. 13, 80 mg) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina (37 mg) . El producto crudo se trituró con Et20 y el precipitado se filtró para obtener I-bi como un sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.66 (bb, 3H) , 4.72 (t, 1H) , 4.06 (t, 2H) , 3.14 (m, 1H) , 3.02 (m, 2H) , 2.99 (m, 0.5H), 2.42 (m, 0.5H), 2.30-1.12 (m, 17H) , 1.06 (s, 1.5H) 1.05 (s, 1.5H), 0.79 (s, 3H) .
Ejemplo 36 Clorhidrato de (E,Z) 3- ( 3-N-Metilaminopropoxiimino) -7a-oxa-7a-homoandrostan-7 , 17-diona (I-bj) Preparado con un rendimiento del 71% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 7a-oxa-7a-homoandrostan-3, 7 , 17-triona (II-o, Prep. 13, 75 mg) y diclorhidrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (Ill-b, Prep. 16, 41 mg) . El producto crudo se trituró con Et20 y el precipitado se filtró para obtener I-bj como un sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de T S) : d 4.70 (m, 1H) , 3.97 (t, 2H) , 3.13 (m, 1H) , 2.98-2.84 (m, 3H), 2.54 (s, 3H) , 2.44 (m, 1H) , 2.28-1.09 (m, 18H) , 1.06 (s, 1.5H) 1.05 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H) .
Ejemplo 37 Clorhidrato de (E,Z) 3- [3- (R) -Pirrolidinil ] oxiimino-7a-oxa-7a-homoandrostan-7 , 17-diona (I-bk) Preparado con un rendimiento del 69% tal como se describe en el
Ejemplo 1 a partir de 7-oxa-7a-homoandrostan-3, 7, 17-triona (II-o, Prep.
13, 95 mg) y diclorhidrato de 3- (R) -pirrolidiniloxiamina (III-c, Prep. 17, 58 mg) . El producto crudo se trituró con Et20 y el precipitado se filtró para obtener I-bk como un sólido blanco. ^i-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 8.89 (bb, 2H) , 4.71 (m, 2H) , 3.41-3.05 (m, 5H) , 2.93
(m, 1H), 2.43 (m, 1H) , 2.30-1.09 (m, 18H) , 1.06 (s, 1.5H) 1.05 (s,
1.5H), 0.78 (s, 3H) .
Ejemplo 38 Clorhidrato de (E,Z) 3- ( 2-Aminoetoxiimino ) -6-oxa-5p-androstan- 7,17-diona (I-bl) Preparado con un rendimiento del 30% tal como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 6-oxa-5ß-androstan-3, 7 , 17-triona (II-p, Prep. 14, 360 mg) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina (176 mg) . El producto crudo se trituró con Et20 y el precipitado se filtró para obtener I-bl como un sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): 5 7.88 (bb, 3H) , 4.41 (bb, 1H) , 4.11 (m, 2H) , 3.16 (m, 0.5H), 3.05 (m, 2H) , 2.76 (m, 1H) , 2.70 (m, 0.5H), 2.61-1.93 (m, 5H) , 1.74-1.08 (m, 10H) , 1.02 (s, 3H) , 0.82 (s, 3H) .
Ejemplo 39 Fumarato de (E) 3- (2-Aminoetoxiimino) -6-aza-7a-homoandrostan-7,17-diona (I-bm) Una mezcla de 3 (E) - [2- ( 9H-fluoren-9-ilmetilcarbonil ) aminoetoxiimino) -6-aza-7a-homo-androstan-7 ,17-diona (??-q, Prep. 18, 720 mg) y fluoruro de tetrabutilamonio 1M en THF (1.49 mi) se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La . solución se concentró a pequeño volumen y se purificó por cromatografía instantánea (Si02, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 86/14/1.4). A las fracciones concentradas se adicionó una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en eOH y se evaporaron a sequedad. El producto crudo se trituró con Et20 y
el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del titulo I-bm como un sólido blanco (340 mg, 57%) . 1H-NMR (300 MHz, D20, ppm de TMS) : d 7.37
(bb, 1H) , 6.66 (s, 2H) , 4.25 (m, 2H), 3.76 (m, 1H) , 3.30 (m, 2H) , 3.01 (m, 1H) , 2.69-1.10 (m, 18H) , 0.97
(s, 3H) , 0.92 (s, 3H) .
Ejemplo 40 Fumarat o de (_ZJ 3 - (2-Aminoetoxiimino) - 6-aza-7a-homoandrostan-7 , 17-diona (I-bn) Una mezcla de 3 ( Z ) - [2- ( 9H-f luoren-9-ilmetilcarbonil) aminoetoxiimino) -6-aza-7a-homo-androstan-7 , 17-diona (??-r, Prep. 18 , 688 mg ) y fluoruro de tetrabutilamonio 1M en THF (1.5 mi) se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La solución se concentró a pequeño volumen y se purificó por cromatografía instantánea (Si02, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 86/14/1.4) . A las fracciones concentradas se adicionó una cantidad estequiomét rica de ácido fumárico en MeOH y se evaporaron a sequedad. El producto crudo se trituró con Et20 y el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-bn como un sólido blanco (320 mg , 56%) . 1H-NMR (300 MHz, D20, ppm de TMS) : d 7.38 (bb, 1H), 6.56 (s, 2H) , 4.26 (m, 2H) , 3.75 (m, 1H) , 3.32 (m, 3H) , 2.66-1.16 (m, 18H) , 0.97
(s, 3H) , 0.92 (s, 3H)
Ejemplo 41 Clorhidrato de (?,?) 3- (2-Aminoetoxiimino) -B-homoandrostan-17-ona (I-bo) Preparado como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de B-homoandrostan-3 , 17-diona (50 mg, H. J. Ringold, J. Am. Chem. Soc. 1960, 961) y diclorhidrato de 3- (2-aminoetoxiamina (25 mg) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El producto crudo se trituró con EtOAc y el precipitado se filtró para dar el compuesto del titulo I-bo como un sólido blanco (57 mg, 87%) . ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS ) : d 7.40 (s, 2H) , 4.06 (m, 2H) , 3.04 (m, 2H) , 2.88 (m, 0.5H), 2.81 (m, 0.5H), 2.44-0.80 (m, 23H) , 0.90 (s, 3H) , 0.77 (s, 3H) .
Ejemplo 42 Clorhidrato de (E,Z)-3-[3-(R) -Pirrolidinil ] oxiimino-B-homoandrostan-17-ona (I-bp) Preparado como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de B-homoandrostan-3 , 17-diona (50 mg, H. J. Ringold, J. Am.
Chem. Soc. 1960, 961) y diclorhidrato de 3- (R) -pirrolidiniloxiamina (III-c, Prep. 17, 58 mg). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se
filtraron y se evaporaron a sequedad. El producto crudo se trituró con Et20 y el precipitado se filtró para dar el compuesto del titulo I-bp como un sólido blanco (96 mg, 69%) . 1H-NMR (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS) : d 9.02 (bb, 2H), 4.71 (m, 12H) , 3.40-3.05 (m, 4H) , 2.81 (m, 0.5H), 2.75 (m, 0.5H), 2.45-0.82 (m, 25), 0.91 (s, 3H) , 0.78 (s, 3H) .
Ejemplo 43 Fumarato de (E, Z) -3- [3- (N-Metilaminopropoxiimino) -6-oxa-7a-homoandrostan-7 , 17-diona (I-bq) Preparado con un rendimiento de 49% como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 6-oxa-7a-homoandro s t an- 3 , 7 , 17 - 1 r i ona (Il-n, Prep. 12, 210 mg ) y diclorhidrato de 3 - -me t i 1 ami nopropox i amina (Ill-b, 117 mg) . Después de 20 horas, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 90/10/0.1) . A las fracciones concentradas se adicionó una cantidad estequiomét rica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición Et20, el precipitado se filtró para dar el compuesto del título I-bq como un sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 6.42 (s, 2H) , 4.58 (m, 1H) , 3.98 (m, 2H) , 3.23 (m, 0.5H), 2.89-1.0 (m, 22.5H) , 2.47 (s, 3H), 0.92 (s, 1.5H) , 0.91 (s, 1.5H) , 0.79 (s, 3H) .
Ejemplo 44 Fumarato de (E, Z ) -3- [3- (R) -Pirrolidinil] oxiimino-6-oxa-7a-homoandrostan-7 , 17-diona (I-br) Preparado con un rendimiento de 51% como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 6-oxa-7a-homoandrostan-3 , 7 , 17-triona (Il-n, Prep. 12, 210 mg) y diclorhidrato de 3- (R) -pirrolidiniloxiamina (III-c, 117 mg) . Después de 2 horas, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 90/10/0.1). A las fracciones concentradas se adicionó una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición Et20, el precipitado se filtró para dar el compuesto del título I-br como un sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 6.44 (s, 2H) , 4.74 (m, 1H) , 4.62 (dd, 0.5H), 4.54 (dd, 0.5H), 3.40-1.00 (m, 25H), 0.92 (s, 1.5H) 0.91 (s, 1.5H), 0.79 (s, 3H) .
Ejemplo 45 Clorhidrato de (E, Z) -3- (2-Aminoetoxiimino) -6-oxa-7a-homoandrostan-17-ona (I-bs) Preparado como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de
6-oxa-7a-homoandrostan-3, 17-diona (II-s, Prep. 19, 35 mg) y diclorhidrato de 3- (2-aminoetoxiamina (17 mg) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y evaporaron a sequedad. El producto crudo se trituró con EtOAc y el precipitado se filtró para dar el compuesto del título I-
bs como un sólido blanco (43 mg, 94%) . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 7.87 (bb, 3H) , 4.08 (m, 2H) , 3.78-3.40 (m, 3H), 3.18 (m, 0.5H), 3.04 (m, 2H) , 2.94 (dd, 0.5H), 2.50-1.75 (m, 18H) , 0.90 (s, 1.5H), 0.90 (s, 1.5H), 0.79 (s, 3H) .
Ejemplo 46 Clorhidrato de (E, Z) -3- (2-Aminoetoxiimino) -7a-oxa-7a-homoandrostan-17-ona (I-bt) Preparado como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 7a-oxa-7a-homoandrostan-3, 17-diona (??-t, Prep. 20, 85 mg) y diclorhidrato de 3- (2-aminoetoxiamina (41 mg) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y evaporaron a sequedad. El producto crudo se trituró con EtOAc y el precipitado se filtró para dar el compuesto del titulo I-bt como un sólido blanco (80 mg, 72%) . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.83 (bb, 3H) , 4.07 (m, 2H) , 3.65-3.35 (m, 3H), 3.02 (m, 2H) , 2.46-1.01 (m, 18H) , 0.95 (s, 1.5H), 0.94 (s, 1.5H) , 0.79 (s, 3H) .
Ejemplo 47 Clorhidrato de (E,Z) 3- (2-Aminoetoxiimino) -6-azaandrostan-7 , 17-diona (I-bu) Preparado como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 6-azaandrostan-3, 7 , 17-triona (??-t, Prep. 20, 85 mg) y diclorhidrato de 3- ( 2-aminoetoxiamina (41 mg) . Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y evaporaron a sequedad. El producto crudo se trituró con EtOAc y el precipitado se filtró para dar el compuesto del título I-bt como un sólido blanco (80 mg, 72%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 7.88 (bb, 3H) , 7.46 (s, 0.5H), 7.37 (s, 0.5H), 4.09 (m, 3H) , 3.17 (m, 0.5H), 3.04 (m, 3.5H), 2.40-1.00 (m, 16H), 0.90 (s, 3H) , 0.82 (s, 3H) .
Ejemplo 48 fumarato de (E, Z ) 3- [3- (R) -Pirrolidinil ] oxiimino-6-azaandrostan-7 , 17-diona (I-bv) Preparado con rendimiento de 58% como se describe en el ejemplo 1 partiendo de 6-azaandrostan-3 , 7 , 17-triona (II-u, Prep. 21, 55 mg) y diclorhidrato de 3 (R) - pirrolidiniloxiamina (III-c, 32 mg) . Después de 2 horas se agregó NaOH 2 y la fase acuosa se extrajo con CH2C12 (3 x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a seco. El residuo se disolvió en eOH y se agregó una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de EtOAc el precipitado se filtró para producir el compuesto del título I-bv como un sólido blanco. XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.46 (s, 0.5H), 7.33 (s, 0.5H), 6.42 (s, 2H) , 4.72 (m, IH) , 3.30-2.95 (m, 6H) , 2.40-1.00 (m, 18H) , 0.89 (s, 3H) , 0.81 (s, 3H) .
Preparación 1 6-Aza-7a-homo-androstan-3, 7, 17-triona (Il-a) A una solución agitada de 3,3:17,17-bis (etilendioxi ) androstan-6-ona (4.5 g) en THF (92 mL) , se agregó rápidamente gota a gota una solución de clorhidrato de hidroxilamina (2.4 g) , Na2HP04'12 H20 (12.33 g) en H20 (44.5 mL) . Después de 24 horas, la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron a seco para obtener 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -6 (E) -hidroxiiminoandrostano (4.65 g, 100%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 10.37 (s, 1H) , 3.92-3.67 (m, 8H) , 3.15 (bb, 1H) , 2.16 (m, 1H) , 1.95-1.07 (m, 17H) , 0.94 (s, 1H) , 0.74 (s, 3H) , 0.64 (s, 3H) . A una solución agitada de 3, 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi) - 6 (E) -hidroxiiminoandrostano (7.2 g) en piridina (115 mL) a 0°C, se agregó cloruro de tosilo (10.15 g) . Después de 24 horas a temperatura ambiente, la solución se calentó a 40°C durante 48 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó agua (5.5 mi). Después de 48 horas, se templó la solución con 5% de NaHC03 acuoso a un pH 8. La solución se evaporó, se agregó agua (180 mL) y la fase acuosa se extrajo con CH2C12 (3 x 80 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a seco. El producto crudo se purificó mediante
cromatografía instantánea (Si02, hexano/Et20 90/10) para obtener 3,3:17, 17-bis (etilendioxi) -6-aza-7a-homoandrostan-7-ona (6.56 g, 91%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de T S) : 6 7.03 (bb, 1H), 3.93-3.69 (m, 8H) , 3.47-3.37 (m, 1H) , 2.32 (m, 1H), 1.98-1.10 (m, 17H) , 0.76 (s, 3H) , 0.72 (s, 3H) . Una solución de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) -6-aza-7a-homoandrostan-7-ona (2.42 g) y pTSA'H20 (5.67 g) en acetona (190 mL) y agua (19 mL) se agitó a reflujo durante 2 horas. La solución se neutralizó por adición de 5% de NaHC03 acuoso y se evaporó la acetona. La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (3 x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SC>4 y se evaporaron a seco. El residuo se trituró con una mezcla de EtOAc/Et20 40/60 y el precipitado se filtró para obtener el compuesto del título II-a como un sólido blanco (1.50 g, 95%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.23 (bb, 1H) , 3.86-3.73 (m, 1H) , 2.64-1.04 (m, 19H), 0.92 (s, 3H) , 0.80 (s, 3H) .
Preparación 2 6-Aza-6-metil-7a-homoandrostan-3, 7, 17-triona (Il-b) A una solución agitada de 3, 3 : 17, 17-bis (etilendioxi) -6-aza-7a-homoandrostan-7-ona (Prep. 1, 1.00 g) en THF bajo N2 (40 mL) se agregó NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 490 mg) . Después de 1 hora se agregó Mel (1.064 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 1.5 horas, la mezcla
se templó por adición de H20 (30 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a seco para obtener 3, 3 : 17, 17-bis (etilendioxi) -6-aza-6-metil-7a-homoandrostan-7-ona (1.00 g, 97%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 3.95-3.70 (m, 9H) , 2.76 (s, 3H) , 2.50 (m, 1H) , 2.14-2.00 (m, 2H) , 1.94-1.08 (m, 15H) , 1.04-0.92 (m, 1H) , 0.79 (s, 3H) , 0.75 (s, 3H) . Se preparó 6-Aza-6-metil-7a-homo-androstan-3 , 7 , 17-triona (??-b) con un rendimiento del 85% a partir de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) -6-aza-6-metil-7a-homoandrostan-7-ona a través del procedimiento que se describe anteriormente para la preparación de 6-aza-7a-homo-androstan-3 , 7 , 17-triona (Prep. 1) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a seco para obtener el compuesto del titulo ??-b. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 4.32 (m, 1H) , 3.04-2.93 (m, 1H) , 2.76 (m, 1H) , 2.73 (s, 3H), 2.46-1.05 (m, 17H) , 0.83 (s, 3H) , 0.79 (s, 3H) .
Preparación 3 3 (E) - [2- ( 9H-Fluoren-9-ilmetilcarbonil) aminoetoxiimino) -6-aza- 6-metil-7a-homo-androstan-7 , 17-diona (II-c) y 3 (Z) - [2- ( 9H-fluoren-9-ilmetilcarbonil) -aminoetoxiimino) -6-aza 6-metil-7a-homoandrostan-7 , 17-diona (Il-d) A una solución agitada de clorhidrato de (E,Z) 3- (2-
aminoetoxiimino) -6-aza-6-metil-7a-homoandrostan-7 , 17-diona (I-ae) (430. mg, relación 35/65) y Et3N {301 µ?,) bajo N2 en CH2C12 (35 mL) a 0°C, se agregó cloruro de 9-fluorenilmetoxicarbonilo (301 mg) . Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se lavó con NaHC03 al 5%, se secó sobre Na2SC>4 y se evaporó a seco. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02; n-hexano/EtOAc 70/30) para obtener 3 (E) - [2- (9H-fluoren-9-ilmetilcarbonil) aminoetoxiimino) -6-aza-6-metil-7a-homoandrostan-7, 17-diona (II-c, 205 mg, 33%) y 3(Z)-[2-(9H-fluoren-9-ilmetilcarbonil ) aminoetoxiimino) -6-aza-6-metil-7a-homoandrostan-7, 17-diona (Il-d, 168 mg, 27%). II-c: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 7.87 (bb, 2H) , 7.67 (bb, 2H) , 7.45-7.26 (m, 5H) , 4.31-4.15 (m, 3H) , 4.02-3.80 (m, 3H) , 3.27-3.16 (m, 2H) , 2.75 (s, 3H) , 2.72-2.52 (m, 2H) , 2.46-1.78 (m, 7H), 1.68-0.98 (m, 12H) , 0.74 (s, 3H) , 0.66 (s, 3H) . Il-d: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.88 (bb, 2H) , 7.66 (bb, 2H), 7.45-7.27 (m, 5H) , 4.34-4.15 (m, 3H) , 4.02-3.78 (m, 3H) , 3.21 (m, 2H) , 2.92 (m, 1H) , 2.75 (s, 3H) , 2.76-2..35 (m, 3H) , 2.82-1.00 (m, 17H) , 0.78 (s, 3H) , 0.77 (s, 3H) .
Preparación 4 6-Aza-7a-homo-7-tioxoandrostan-3, 17-diona (Il-e) A una solución agitada de 6-aza-7a-homoandrostan-3, 7 , 17-
triona (II-a, Prep. 1, 52 mg) en tolueno (2 mL) se agregó reactivo de Lawesson (40 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó Si02 y la mezcla se evaporó a seco. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (hexano/acetona 65/35) al compuesto del título Il-e (48 mg, 88%). 1H-NMR (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS) : d 9.72 (bb, 1H) , 4.13 (m, 1H) , 2.91-2.70 (m, 3H) , 2.46-2.30 (m, 2H) , 2.22 (m, 1H) , 2.13-1.89 (m, 4H) , 1.80-1.08 (m, 9H),0.93 (s, 3H) , 0.81 (s, 3H) .
Preparación 5 6-Aza-7a-homoandrostan-3, 17-diona (Il-f ) A una solución agitada de 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -6-aza-7a-homoandrostan-7-ona (1.175 g) en THF bajo N2 (35 mL) , se agregó LiAlH4 (0.607 mg) en porciones durante 5 minutos a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a reflujo durante 1 hora. La suspensión se enfrió con un baño de hielo y luego se templó por adición cuidadosa de H20 (0.6 mL) y NaOH 4 N (0.6 mL) . La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó la torta de filtración con THF (3x10 mL) . El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO,j, se evaporó a seco y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 92/8/0.8) para obtener 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -6-aza-7a-homoandrostano (880 mg, 77%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 3.87-3.07 (m,
8H) , 2.84 (m, 1?) , 2.64-2.51 (m, 2H) , 1.91-0.99 (m, 19H),0.76 (s, 3H) , 0.75 (s, 3H), 0.67 (m, 1H) . Se preparó 6-Aza-7a-homoandrostan-3, 17-diona con un rendimiento del 95% a partir de 3, 3 : 17, 17-bis (etilendioxi ) -6-aza-7a-homoandrostano a través del procedimiento que se ha preparado anteriormente para la preparación de 6-aza-7a-homoandrostan-3 , 7 , 17-triona (Prep. 1). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2SÜ4 y se evaporaron a seco para obtener el compuesto del titulo Il-f. 1H-NMR (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): d 2.94-2.76 (m, 2H) , 2.63 (m, 1H), 2.46-2.21 (m, 3H) , 2.14-1.89 (m, 5H) , 1.82-1.02 (m, 11H) , 0.97 (s, 3H) , 0.8-4 (m, 1H) , 0.79 (s, 3H) .
Preparación 6 6-Aza-6-formil-7a-homoandrostan-3 , 17-diona (Il-g) Se agregó una solución 1M de ácido fórmico en CHC13 (3.9 mL) gota a gota a una solución de DCC (403 mg) en CHC13 a 0°C. La mezcla se agitó durante otros 5 minutos y luego se agregó a una solución enfriada con hielo de 6-aza-7a-homoandrostan-3, 17-diona (??-f, Prep. 5, 300 mg) en piridina (2.9 mL) . Luego, la mezcla se agitó en un baño de hielo durante 1 h. La evaporación del solvente, seguida de la adición de EtOAc, produjo un precipitado que se removió por filtración y se lavó con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se evaporaron a seco y el residuo se purificó mediante cromatografía
instantánea (Si02, hexano/acetona 1/1) para obtener el compuesto del titulo Il-g (250 mg, 76%) . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.29 (s, 1H) , 3.81-3.72 (m, 2H) , 3.29 (m, 1H),2.93 (m, 1H) , 2.47-0.97 (m, 18H) , 0.97 (s, 3H) , 0.76 (s, 3H) .
Preparación 7 6-Aza-7a-homo-7- (Z) -hidroxiiminoandrostan-3, 17-diona (Il-h) Se preparó 3, 3 : 17, 17-Bis (etilendioxi) -6-aza-7a-homo-7-tioxoandrostano con un rendimiento del 62% a partir de 3, 3 : 17, 17-bis (etilendioxi) -6-aza-7a-homoandrostano (Prep. 5, 567 mg) a través del procedimiento que se ha descrito anteriormente para la preparación de 6-aza-7a-homo-7-tioxoandrostan-3, 17-diona (Prep. 4). El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, hexano/EtOAc 40/60) . ^"H-NMR (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS) : d 9.55 (bb, 1H) , 3.92-3.65 (m, 9H) , 2.80-2.58 (m, 2H) , 1.99-0.98 (m, 17H) , 0.77 (s, 3H) , 0.73 (s, 3H) . A una solución agitada de 3, 3 : 17, 17-bis (etilendioxi) -6-aza-7a-homo-7-tioxoandrostano (600 mg) en piridina (30 mL) , se agregó clorhidrato de hidroxilamina (789 mg) . Después de 48 horas a 60°C, la solución se enfrió y se templó con NaHC03 acuoso al 5% a un pH 8. Después de la evaporación de la solución, se agregó agua (180 mL) y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3x80 mL) . Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SC>4 y se evaporaron a seco. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, CH2Cl2/alcohol isopropílico/MeOH 94/3/3) para obtener 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) -6-aza-7a-homo-7- (Z) -hidroxi-iminoandrostano (510 mg, 85%) . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.70 (s, 1H) , 4.90 (bb, 1H) , 3.94-3.68 (m, 8H), 2.12-1.07 (m, 19H) , 0.86 (bb, 1H) , 0.75 (s, 3H) , 0.70 (s, 3H) . Se preparó 6-Aza-7a-homo-7- ( Z ) -hidroxiiminoandrostan-3,17-diona con un rendimiento del 95% a partir de 3,3:17,17-bis (etilendioxi) -6-aza-7a-homo-7- (2) -hidroximino-androstano
(461 mg) a través del procedimiento que se ha descrito anteriormente para la preparación de 6-aza-7a-homo-androstan-3 , 7 , 17-triona (Prep. 1). El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, CH2Cl2/iPrOH 95/5) para obtener el compuesto del título Il-h (369 mg) . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.83 (s, 1H) , 5.14 (bb, 1H) , 3.67 (m, 1H) , 2.70 (m, 1H) , 2.48-1.90 (m, 9H) , 1.81-1.02 (m, 9H) , 0.91 (s, 3H) , 0.73 (s, 3H) .
Preparación 8 6-Aza-7a-homo-7- (Z) -metoxiiminoandrostan-3 , 17-diona (Il-i) A una solución agitada de 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) -6-aza-7a-homo-7-tioxoandrostano (Prep. 6) (240 mg) en piridina (6.5 mL) , se agregó clorhidrato de metoxiamina (380 mg) . Después de 48 horas a 60°C en una bomba sellada, la solución
- li ¬
so, enfrió y templó con NaHC03 acuoso al 5% a un pH 8. Después de la evaporación dé la solución, se agregó agua (180 mL) y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 80 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a seco. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, acetona/hexano 50/50), para obtener 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -6-aza-7a-homo-7- (Z) -metoxiiminoandrostano (210 mg, 85%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de .TMS) : d 4.90 (bb, 1H) , 3.96-3.65 (m, 8H) , 3.57 (s, 3H), 2.12-1.10 (m, 19H) , 0.94-0.80 (m, 1H) , 0.75 (s, 3H) , 0.70 (s, 3H) . Se preparó 6-Aza-7a-homo-7- (Z) -metoxiiminoandrostan- 3,17-diona con un rendimiento del 95% a partir de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) -6-aza-7a-homo-7- (Z) -metoxiiminoandrostano (210 mg) a través del procedimiento que se ha descrito anteriormente para la preparación de 6-aza-7a-homo-androstan-3, 7, 17-triona (Prep. 1). El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si(¼, hexano/EtOAc 5/95) para obtener el compuesto del título Il-i (176 mg) . ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 5.32 (bb, 1H) , 3.69 (m, 1H) , 3.57 (s, 3H) , 2.73 (m, 1H) , 2.47-1.90 (m, 8H) , 1.81-0.99 (m, 10H) , 0.90 (s, 3H) , 0.79 (s, 3H) .
Preparación 9 7a-Aza-7a-homoandrostano 3 , 7 , 17-triona (Il-j) Una mezcla de 3, 3 : 17, 17-bis (etilendioxi) androst-5-en-7-ona (5.99 g) y Pd/C 10% (0.599 g) en dioxano (186 mL) se agitó
bajo H2 a presión atmosférica durante 7 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó a seco. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, hexano/EtOAc 75/25) . El producto se trituró con hexano/Et20 1/1 y el precipitado se filtró para obtener 3, 3 : 17, 17-bis (etilendioxi) androstan-7-ona (4.06 g, 67%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 3.94-3.74 (m, 8H) , 2.47 (m, 1H), 2.40 (m, 1H) , 2.20 {m, 1H) , 1.94-1.02 (m, 17H) , 1.13 (s, 3H) , 0.82 (s, 3H) . Se preparó 3, 3 : 17 , 17-Bis (etilendioxi) -7 (E) -hidroxiiminoandrostano con un rendimiento cuantitativo a partir de 3, 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi) androstan-7-ona (2.20 g) a través del procedimiento que se ha descrito anteriormente para la preparación de 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -6 ( E) -hidroxiiminoandrostano (Prep. 1) . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.17 (s, 1H) , 3.88-3.71 (m, 8H) , 2.89 (bb, 1H) , 2.23-2.05 (m, 2H) , 1.89-0.97 (m, 16H) , 0.90 (s, 3H) , 0.80 (m, 1H) , 0.77 {s, 3H) . Se preparó 7 (E) -Hidroxiiminoandrostan-3 , 17-diona con un rendimiento del 59% a partir de 3, 3 : 17, 17-bis (etilendioxi) -7 (E) -hidroxiiminoandrostano (1.1 g) a través del procedimiento que se ha descrito anteriormente para la preparación de 6-aza-7a-homoandrostan-3, 7, 17-triona (Prep. 1). El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, CH2Cl2/acetona/hexano 20/20/60) para obtener 7(E)-
hidroxiiminoandrostan-3, 17-diona (508 mg) . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.37 (s, 1H) , 3.00 (bb, 1H) , 2.57-2.30 (m, 5H), 2.15-1.88 (m, 4H) , 1.74-0.89 (m, 10H) , 1.13 (s, 3H) , 0.82 (s, 3H) . Se preparó 7a-Aza-7a-homoandrostan-3 , 7 , 17-triona con un rendimiento del 79% a partir de 7 { E) -hidroxiiminoandrostan-3, 17-diona (490 mg) a través del procedimiento que se ha descrito anteriormente para la preparación de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi ) -6-aza-7a-homoandrostan-7-ona (Prep. 1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.00 (bb, 1H) , 3.62 (bb, 1H) , 2.95-2.82 (m, 1H) , 2.54-2.24 (m, 2H) , 2.27-1.30 (m, 14H) , 1.15 (s, 3H) , 1.11 (m, 2H) , 0.79 (s, 3H) .
Preparación 10 7a-Aza-7a-homoandrostan-3 , 17-diona (Il-k) Se preparó 3, 3: 17, 17-Bis (etilendioxi) -7a-aza-7a-homoandrostan-7-ona con un rendimiento del 91% a partir de 3, 3:17, 17-bis ( etilendioxi ) -7 (E) -hidroxiiminoandrostano ( Prep . 9, 640 mg) a través del procedimiento que se ha descrito anteriormente para la preparación de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) -6-aza-7a-homoandrostano (Prep. 1). El producto crudo se trituró con hexano/Et20 9/1 para obtener 3, 3: 17, 17-bis ( etilendioxi ) -7a-aza-7a-homoandrostan-7-ona (583 mg) . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 6.74 (bb, 1H) , 3.88-3.71 (m, 8H) , 3.30 (m, 1H) , 2.75-2.65 (m, 1H) , 1.99-1.10
(m, 17H), 0.96 {m, 1H) , 0.92 (s, 3H) , 0.75 (s, 3H) . Se preparó 3 , 3 : 17 , 17-Bis (etilendioxi ) -7a-aza-7a-homoandrostano con un rendimiento del 44% a partir de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) -7a-aza-7a-homoandrostan-7-ona (296 mg) a través del procedimiento que se ha descrito anteriormente para la preparación de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi ) -6-aza-7a-homoandrostano {Prep. 5). El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para obtener 3, 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi) -7a-aza-7a-homoandrostano (125 mg) . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 3.90-3.60 (m, 8H) , 2.74-2.57 (m, 2H) , 2.25 (m, 1H) , 1.93-1.08 (m, 19H) , 0.85 (ra, 1H) , 0.80 (s, 3H) , 0.75 (s, 3H) .
Se preparó 7a-Aza-7a-homoandrostan-3 , 17-diona con un rendimiento del 42% a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) -7a-aza-7a-homoandrostano (395 mg) a través del procedimiento que se ha descrito anteriormente para la preparación de 6-aza-7a-homoandrostan-3, 17-diona (Prep. 5). El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 93/7/0.7) para obtener el compuesto del título Il-k (128 mg) . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 2.80-2.60 (m, 2H) , 2.45-2.24 (m, 3H) , 2.15-1.16 (m, 16H) , 1.15-0.93 (m, 2H) , 1.05 (s, 3H) , 0.79 (s, 3H) .
Preparación 11 7a-Aza-7a-formil-7a-homoandrostan-3, 17-diona (II-l) Se preparó 7a-Aza-7a-formil-7a-homoandrostan-3 , 17-diona
con un rendimiento cuantitativo a partir de 7a-aza-7a-homoandrostan-3 , 17-diona (??-k, Prep. 10, 55 mg) a través del procedimiento que se ha descrito anteriormente para la preparación de 6-aza-6-formil-7a-homoandrostano 3, 17-diona (Prep. 6) . El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, hexano/acetona 60/40) para obtener el compuesto del título II-l (60 mg) . 1H-NMR (300 MHz, D SO-d6, ppm de TMS): d 8.13 (s, 1H) , 4.15 (m, 1H) , 3.52-3.39 (m, 1H) , 3.18 (m, 1H) , 2.47-1.08 (m, 19H) , 0.91 (s, 3H) , 0.89 (s, 3H) .
Preparación 12 7-Oxa-7a-homoandrostan-3, 6, 17-triona (Il-m) y 6-oxa-7a-homoandrostan-3 , 7, 17-triona (Il-n) A una solución agitada de 6a-hidroxiandrostan-3 , 17-diona
(4.90 g) en piridina (10 mL) a 0°C, se agregaron DMAP (94 mg) y Ac20 (4.55 mL) . Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la solución se evaporó. El residuo se trató con agua y se extrajo con EtOAc (2 x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron a seco para obtener 6a-acetoxiandrostan-3, 17-diona (5.57 g, 100%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 4.66 (m, 1H) , 2.47-2.33 (m, 2H) , 2.30-2.01 (m, 4H) , 2.00 (s, 3H) , 1.98-1.08 (m, 12H) , 1.05 (s, 3H) , 1.00 (m, 1H), 0.84 (m, 1H) , 0.80 (s, 3H) .
A una solución agitada de 6a-acetoxiandrostan-3 , 17-diona (5.57 g) en MeOH (188 mL) , a 0°C bajo N2, se agregó NaBH4 (615 mg) en porciones durante 15 minutos. Después de agitar durante 1.5 horas a temperatura ambiente, la mezcla se templó mediante la adición cuidadosa de H20 (200 mL) . El MeOH se evaporó y la solución concentrada se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a seco. La mezcla se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, ciclohexano/Et20/acetona 60/20/20) para obtener 6a- acetoxiandrostan-3 , 17 -diol y 6a-acetoxiandrostan-3a, 17 -diol (mezcla 90/10, 5.30 g, 95%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 4.55 (m, 1H) , 4.49 (bb, 1H), 4.43 (bb, 1H) , 3.41 (m, 1H) , 3.28 (m, 1H) , 1.97 (s, 3H) , 1.88-0.82 (m, 19H) , 0.79 (s, 3H) , 0.64 (m, 1H) , 0.61 (s, 3H) . A una solución agitada de 6a-acetoxiandrostan-3 , 17 ß-diol y 6a-acetoxiandrostan-3a, 17ß^??1 (mezcla 90/10, 5.30 g) en DMF (120 mL) a 0°C, se agregaron imidazol (4.53 g) y terc-butildimetilclorosilano (5.02 g) . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se templó por adición de H20 (150 mL) . La DMF se evaporó y la solución concentrada se extrajo con Et20. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera sobre Na2S04 y se evaporaron a seco. La mezcla se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, ciclohexano/Et20 95/5) para obtener 3ß, 17 -di (dimetilterc-butilsililoxi ) -6a-
acetoxiandrostano y 3a, 17p-di (dimetilterc-butilsililoxi) -6a-acetoxiandrostano (mezcla 90/10, 7.58 g, 87%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6/acetona-d6, ppm de T S) : d 4.60 (m, 1H) , 3.59 (m, 1H) , 3.55 (m, 1H) , 1.95 (s, 3H) , 1.93-0.88 (m, 20H) , 0.85 (m, 20H) , 0.68 (s, 3H) , 0.68 (m, 1H) , 0.03-0.00 (m, 12H) . A una solución agitada de 3ß, ?ß-di (dimetilterc-butilsililoxi) -6a-acetoxiandrostano y 3a, 17 ß-di (dimetilterc-butilsililoxi ) -6a-acetoxiandrostano (mezcla 90/10, 7.58 g) en MeOH/dioxano 1/4 (100 mL) , se agregó K2C03 (896 mg) . Después de agitar durante 72 horas a 40°C, la mezcla se templó por adición de H20. Los solventes orgánicos se evaporaron y la solución concentrada se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a seco para obtener 3ß,17ß-di (dimetilterc-butilsililoxi ) androstan-6a-ol y 3a,17ß-di (dimetilterc-butilsililoxi ) androstan-6a-ol (mezcla 90/10, 6.30 g, 85%). 1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS): d 4.30 (bb, 1H), 3.55 (bb, 1H) , 3.47 (m, 1H) , 2.05 (bb, 1H) , 1.92-1.73 (m, 2H) , 1.68-0.87 (m, 17H) , 0.84 (s, 18H) , 0.72 (s, 3H) , 0.62 (s, 3H) , 0.56 (m, 1H) , 0.02 (s, 3H) , 0.01 (s, 6H) , 0.01 (s, 3H) . A una solución de 3ß, 17ß-?? (dimetilterc-butilsililoxi ) androstan-6a-ol y 3a, 17ß-?? (dimetilterc-butilsililoxi ) androstan-6a-ol (mezcla 90/10, 6.30 g) en CH2C12 (60 mL) bajo N2, se agregaron NMNO (4.07 g) , TPAP (0.412 g) y
tamices moleculares 4Á (3.50 g) . La mezcla se agitó durante 2 horas y luego se agregó Si02. La mezcla se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, n-hexano/Et20 50/50) para obtener 3ß, 17ß^? (dimetilterc-butilsililoxi) -androstan-6-ona y 3a, 17 ß-di (dimetilterc-butilsililoxi ) androstan-6-ona (mezcla 90/10, 6.30 g, 100%). 1H-N R (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 3.68 (m, 1H), 3.67-3.57 (m, 1H) , 2.38-2.30 (m, 1H) , 2.20-2.12
(m, 1H) , 1.99-1.05 (m, 18H) , 0.90 (s, 9H) , 0.88 (s, 9H) , 0.75
(s, 3H), 0.74 (s, 3H), 0.07-0.03 (s, 12H) . A una solución agitada de 3ß, 17ß^? (dimetilterc-butilsililoxi ) androstan-6-ona y 3a, 17ß^? (dimetilterc-butilsililoxi) androstan-6-ona (mezcla 90/10, 660 mg) en CH2C12
(10 mL) , a 0°C, se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (-70%, 1.20 g) en porciones durante 15 minutos. Después de agitar durante 72 horas a temperatura ambiente, la mezcla se templó mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa de K2C03 al 5%
(200 mL) . La capa orgánica se lavó con una solución de Na2S03, salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó a seco. La mezcla se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, ciclohexano/EtOAc 13/1) para obtener 3ß, 17 ^? (dimetilterc-butilsililoxi) -7-oxa-7a-homoandrostan-6-ona y 3a,17ß-di (dimetilterc-butilsililoxi) -7-oxa-7a-homoandrostan-6-ona
(mezcla 90/10, 101 mg, 14%) . 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 4.21-4.09 (m, 1H) , 3.93 (m, 1H) , 3.69-3.57 (m, 1H) , 3, 64 (m, 1H) , 3,10 (m, 1H) , 2.02-1.02 (m, 17H) , 0.89 (s, 9H) ,
0.88 (s, 9H) , 0.86 (s, 3H) , 0.77 (s, 3H) , 0.06 (s, 6H) , 0.04 (s, 3H) , 0.03 (s, 3H) y 3ß, 17ß-?? (dimetilterc-butilsililoxi) -6-oxa-7a-homoandrostan-7-ona y 3a, 17 ß-di (dimetilterc-butilsililoxi ) -6-oxa-7a-homoandrostan-7-ona (mezcla 90/10, 203 mg, 28%) 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : d 4.48 (m, 1H) , 3.72-3.60 (m, 1H) , 3,65 (m, 1H) , 2.64-2.53 (m, 1H) , 2.34-' 2.25 (m, -1H), 2.602-1.00 (m, 17H) , 0.90 (s, 3H) , 0.89 (s, 9H) , 0.88 (s, 9H) , 0.76 (s, 3H) , 0.07 (s, 6H) , 0.04 (s, 3H) , 0.03 (s, 3H) . A una solución agitada de 3ß, 17 ß-di (dimetilterc-butilsililoxi ) -7-oxa-7a-homoandrostan-6-ona y 3a,17ß-di (dimetilterc-butilsililoxi) -7-oxa-7a-homoandrostan-6-ona (mezcla 90/10, 680 mg) en THF (15 mL) se agregó una solución de TBAF 1M en THF (7.40 mL) . Después de 48 horas, la mezcla se templó con una solución acuosa de Na2HP04 al 5% y se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a seco. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, CH2Cl2/acetona 80/20) para obtener 3ß, 17ß-dihidroxi-7-oxa-7a-homoandrostan-6-ona y 3a, 17 ß-dihidroxi-7-oxa-7a-homoandrostan-6-ona (mezcla 90/10, 390 mg, 98%) . XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 4.56 (bb, 1H) , 4.52 (bb, 1H) , 4.14 (m, 1H) , 3.83 (bb, 1H) , 3.46-3.36 (m, 1H) , 3.31 (m, 1H) , 3.03 (m, 1H) , 1.93-0.87 (m, 17H) , 0.74 (s, 3H) , 0.63 (s, 3H) . Se preparó 7-Oxa-7a-homoandrostan-3, 6, 17-triona con un
rendimiento del 84% a partir de 3ß, 17ß-dihidroxi-7-oxa-7a-homoandrostan-6-ona y 3a, 17 -dihidroxi-7-oxa-7a-homoandrostan-6-ona (mezcla 90/10, 390 mg) a través del procedimiento que se ha descrito anteriormente para la preparación de 3ß,17ß-di (dimetilterc-butilsililoxi ) -androstan-6-ona y 3a,17ß-di (dimetilterc-butilsililoxi ) -androstan-6-ona (mezcla 90/10, Prep. 12) . El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, hexano/acetona 80/20) para obtener 7-oxa-7a-homoandrostan-3 , 6, 17-triona (Il-m, 330 mg) . 1H-N R (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS) : d 4.31 (bb, 1H) , 4.05 (bb, 1H), 3.60 (m, 1H) , 2.84 (bb, 1H) , 2.47-1.10 (m, 16H) , 0.94 (s, 3H) , 0.82 (s, 3H) . Se prepararon 3ß, 17 ß-dihidroxi-6-o a-7a-homoandrostan-7-ona y 3a, 17ß-dihidroxi-6-oxa-7a-homoandrostan-7-ona (mezcla 90/10) con un rendimiento del 96% a partir de 3ß,17ß-di (dimetilterc-butilsililoxi) -6-oxa-7a-homoandrostan-7-ona y 3ß, 17ß^? (dimetilterc-butilsililoxi) -6-oxa-7a-homoandrostan-7-ona (mezcla 90/10, 1.32 g) a través del procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3ß, 17 ß-dihidroxi-7-oxa-7a-homoandrostan-6-ona y 3ß , 17 ß-dihidroxi-7-oxa-7a-homoandrostan-6-ona (mezcla 90/10, Prep. 12) . El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, hexano/acetona 60/40) para obtener 3ß, 17ß-dihidroxi-6-oxa-7a-homoandrostan-7-ona y 3ß, 17ß-dihidroxi-6-oxa-7a-homoandrostan-7-ona (mezcla 90/10, 740 mg) . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de
TMS) : d 4.72 (bb, 1H) , 4.51 (bb, 1H) , 4.43 (m, 1H) , 3.46-3.36 (m, 1H) , 3.32 (m, 1H) , 2.16 (m, 1H) , 2.13 (m, 1H) , 1.96-0.81 (m, 17H), 0.76 (s, 3H) , 0.62 (s, 3H) . Se preparó 6-oxa-7a-homoandrostan-3, 7 , 17-triona con un rendimiento del 70% a partir de 3ß, 17 -dihidroxi-6-oxa-7a-homoandrostan-7-ona y 3ß, 17ß-dihidroxi-6-oxa-7a-homoandrostan-7-ona (mezcla 90/10, 620 mg) a través del procedimiento que se ha descrito anteriormente para la preparación de 3ß,17ß-di (dimetilterc-butilsililoxi ) androstan-6-ona y 3a,17ß-di (dimetilterc-butilsililoxi ) androstan-6-ona (mezcla 90/10, Prep. 12). El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, hexano/acetona/CH2.Cl2 50/25/25) para obtener el compuesto del título Il-n (440 mg) . XH-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 4.81 (m, 1H) , 2.87-2.67 (m, 2H) , 2.57-2.40 (m, 4H) , 2.33-2.22 (m, 1H) , 2.17-1.21 (m, 12H), 01.15 (s, 3H) , 0.92 (s, 3H) .
Preparación 13 7a-Oxa-7a-homoandrostan-3, 7, 17-triona (II-o) Se preparó 3ß, 17 ß-Dihidroxiandrostan-7-ona con un rendimiento del 96% a partir de 3ß, 17 ß-dihidroxiandrost-5-en-7-ona (700 mg) a través del procedimiento que se ha descrito anteriormente para la preparación de 3,3:17,17-bis (etilendioxi ) androstan-7-ona (Prep. 9). El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02,
hexano/acetona/CH2Cl2 10/10/10) para obtener 3ß,17ß-dihidroxiandrostan-7-ona (670 mg) . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 4.53 (bb, 1H) , 4.44 (bb, 1H) , 3.47-3.27 (m, 2H), 2.45-2.31 (m, 2H) , 2.05-1.91 (m, 1H) , 1.89-0.78 (m, 17H) , 0.99(s, 3H) , 0.59 (s, 3H) . Se preparó 3ß, 17 -Dihidroxi-7a-oxa-7a-homoandrostan-7-ona con un rendimiento del 86% a partir de 3ß,17ß-dihidroxiandrostan-7-ona (730 mg) a través del procedimiento que se ha descrito anteriormente para la preparación de 3ß, 17ß-?? (dimetilterc-butilsililoxi) -7-oxa-7a-homoandrostan-6-ona y 3a, 17ß-?? (dimetilterc-butilsililoxi) -7-oxa-7a-homoandrostan-6-ona (mezcla 90/10, Prep. 12). El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, hexano/acetona/CH2Cl2 40/30/30) para obtener 3ß, 17 ß-dihidroxi-7a-oxa-7a-homoandrostan-7-ona (660 mg) . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 4.55 (bb, 2H) , 4.40 (bb, 1H) , 3.54-3.43 (m, 1H) , 3.32 (m, 1H) , 2.99 (m, 1H) , 1.93-0.94 (m, 18H) , 0.91(s, 3H) , 0.61 (s, 3H) . Se preparó 7a-Oxa-7a-homoandrostan-3, 7, 17-triona con un rendimiento del 81% a partir de 3ß, 17ß-dihidroxi-7a-oxa-7a-homoandrostan-7-ona (300 mg) a través del procedimiento que se ha descrito anteriormente para la preparación de 3ß,17ß-di (dimetilterc-butilsililoxi) androstan-6-ona y 3a,17ß-di (dimetilterc-butilsililoxi) androstan-6-ona (mezcla 90/10, Prep. 12). El producto crudo se purificó mediante
cromatografía instantánea (Si02, hexano/acetona/CH2Cl2 50/25/25) para obtener el compuesto del titulo II-o (240 mg) . ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 4.73 (m, 1H) , 3.16 (m, 1H), 2.47-2.27 (m, 3H) , 2.13 (m, 1H) , 2.08-1.33 (m, 13H) , 1.22 (m, 1H) , 1.16 (s, 3H) , 0.80 (s, 3H) .
Preparación 14 6-Oxa-5 -androstan-3, 7, 17-triona (II-p) A una solución agitada de 3 -hidroxiandrost-5-en-7 , 17-diona en t-BuOH (385 mL) y una solución acuosa de K2CO3 0.25 M (97.5 mL) bajo agitación vigorosa a 60°C, se agregó una solución acuosa de NaI04 0.37 M (63.4 mL) y una solución acuosa de K n04 0.05 M (7.3 mL) . Después de 15 minutos, se agregó una solución acuosa de K n04 0.05 M (5 mL) y luego una solución acuosa de NaI04 0.37 M (253.6 mL) gota a gota durante 0.5 h. Después de 5 minutos, se agregó una solución acuosa de KMn04 0.05 M (3 mL) . Después de 1.5 h a 60°C, la suspensión se enfrió con un baño de hielo y luego se templó mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa de NaHS03 al 10%. A la solución concentrada, se agregó NaCl (100 g) y luego se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S0 y se evaporaron a seco para obtener el ácido 3 -hidroxi-5, 17-dioxo-5, 7-seco-B-norandrost-7-oico (4.167 g, 78%). XH-N R (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 12.17 (bb, 1H) , 4.65 (bb, 1H) , 4.17 (bb, 1H) ,
3.05 (bb, 1H), 2.44-2.13 (m, 3H) , 2.13-1.18 (m, 10H) , 0.90 (s, 3H) , 0.76 (s, 3H) . A una solución agitada de ácido 3 -hidroxi-5 , 17-dioxo-5, 7-seco-B-norandrost-7-oico (200 mg) en tolueno (2.9 mL) y MeOH (4 mL) , se agregó gota a gota una solución de (trimetilsilil) diazometano 2 M en hexano (0.412 mL) a 0°C. Después de 2 horas, se agregó Si02 y la mezcla se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, CH2C12 /MeOH 90/10) para obtener 3ß-hidroxi-5, 17-dioxo-5, 7-seco-B-norandrost-7-oato de metilo (180 mg, 88%) . 1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS) : d 4.66 (bb, 1H) , 4.19 (bb, 1H) , 3.43 (s, 3H) , 2.98 (m, 1H), 2.43-2.24 (m, 3H) , 2.11-1.95 (m, 2H) , 1.91-1.19 (m, 11H) , 0.87 (s, 3H) , 0.77 (s, 3H) . A una solución agitada de 3 ~hidroxi-5, 17-dioxo-5, 7-seco-B-norandrost-7-oato de metilo (900 mg) en THF (9 mL) , a 0°C bajo N2, se agregó NaBH4 (306 mg) en porciones durante 15 minutos. Después de agitar durante 1.5 h a temperatura ambiente, la mezcla se templó mediante la adición cuidadosa de HC1 1N a un pH ácido y se extrajo con CH2Cl2/tBuOH 9/1. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 y se evaporaron a seco para obtener 3ß, 17ß-dihidroxi-6-oxa-5ß-androstan-7-ona (800 g, 94%) . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm -de TMS): d 4.61 (bb, 1H) , 4.49 (bb, 1H) , 4.24 (bb, 1H) , 3.57 (bb, 1H) , 3.45 (m, 1H) , 2.42 (m, 1H) , 2.08-1.11 (m, 14H) , 1.04 (m, 1H), 0.97-0.85 (m, 1H) , 0.93 (s, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
A una solución agitada de NaBr03 (664 mg) en H20 (9 mL) , se agregaron dihidrato de Ru02 (24 mg) y EtOAc (18 mL) . Después de 10 minutos, se agregó 3ß, 17ß-dihidroxi-6-oxa-5ß-androstan-7-ona (450 mg) . Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se templó mediante la adición cuidadosa de i-PrOH y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a seco. El producto crudo se trituró con hexano/Et20 1/1 y el precipitado se filtró para obtener el compuesto del titulo II-p (360 mg, 80%) . 1H-NMR (300 MHz , acetona-d6, ppm de TMS) : d 4.61 (bb, 1H) , 2.98-2.87 (m, 1H) , 2.83-2.73 (m, 2H) , 2.64-2.18 (m,5H), 1.94-1.46 (m, 8H) , 1.32-1.18 (m, 1H) , 1.25 (s, 3H) , 0.92 (s, 3H) .
Preparación 15 diclorhidrato de 3-N-Metilaminoetoxiamina (Ill-a) A una suspensión de hidróxido de potasio (19.7 g) en DMSO (200 mL) , bajo agitación vigorosa, se agregó benzofenona oxima (20.2 g) . Se agregó gota a gota una solución de clorhidrato de N-metil-2-cloroetilamina (5.2 g) en DMSO (40 mL) . Después de 2.5 horas a temperatura ambiente, la reacción se vertió en hielo/agua (400 mL) , se acidificó con HC1 al 37% a un pH de 2.5 y se lavó con Et20. La capa acuosa se trató con KOH en polvo a un pH de 10 y se extrajo tres veces con Et20; las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se
secaron sobre Na2S04 y el solvente se evaporó a seco. La purificación mediante cromatografía instantánea (Si02, CHCl3:MeOH:AcOH de 9:1:0.1 a 7:3:0.3) produjo benzofenona 0-(2-N-metilaminoetil) oxima (4.65 g, 62%) como un aceite viscoso. 1H-N R (300 MHz , DMS0-d6, ppm de T S) : d 7.51-7.25 (10H, m) , 4.13 (2H, t), 2.72 (2H, t) , 2.26 (3H, s), 1.60 (1H, bb) . La benzofenona O- (2-N-metilaminoetil) oxima (4.65 g) se suspendió en HC1 6N (24 mL) y la mezcla se dejó en reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió y se extrajo con Et20. La capa acuosa se evaporó a seco para obtener el compuesto del título Ill-a (1.78 g, 80%) como un sólido blanco higroscópico. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.5 (5H, bb) , 4.26 (2H, t), 3.22 (2H, t) , 2.55 (3H, s).
Preparación 16 diclorhidrato de 3-N-Metilaminopropoxiamina (Ill-b) Se preparó benzofenona O- ( 3-N-metilaminopropil ) oxima con un rendimiento del 62% a partir de benzofenona oxima y clorhidrato de N-metil-3-cloropropilamina a través del procedimiento que se ha descrito anteriormente para la preparación de benzofenona O- (2-N-metilaminoetil) oxima (Prep. 53). XH-NMR (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): d 9.20 (2H, bb) , 7.37 (10H, m) , 4.14 (2H, t), 2.70 (2H, t) , 2.36 (3H, s) , 1.87 (2H, m) , 1.83 (3H, s) .
Se preparó el compuesto del título Ill-b con un rendimiento del 80% a partir de benzofenona 0-(3-N-metilaminopropil ) oxima a través del procedimiento que se ha descrito anteriormente para la preparación de diclorhidrato de 2-N-metilaminoetoxiamina (Ill-a, Prep. 53) . ^"H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 11.08 (3H, bb) , 9.10 (2H, bb) , 4.10 (2H, t), 2.91 (2H, m) , 2.50 (3H, s) , 1.96 (2H, m) . A una solución de clorhidrato de ( S ) -3-hidroxipirrolidina (15.0 g) y trietilamina (37.3 mL) en MeOH (150 mL) a 0°C, se agregó dicarbonato de di-terc-butilo (29.2 g) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, el solvente se evaporó. El residuo se diluyó con CH2C12, se lavó con agua y la fase orgánica se evaporó a seco a N-terc-butoxicarbonil- (S) -pirrolidinol (21.4 g, rendimiento 95%) que se obtuvo y utilizó sin purificación en la siguiente etapa. 1H-NMR (300 Hz , DMSO-de, ppm de TMS): d 4.87 (1H, d) , 4.19 (1H, m) , 3.30-3.00 (4H, m) , 1.90-1.60 (2H, m) , 1.37 (9H, s).
Preparación 17 3 (R) -Pirrolidiniloxiamina diclorhidrato (III-c) A una solución de clorhidrato de (S) -3-hidroxipirrolidina (15.0 g) , y trietilamina (37.3 mL) en MeOH (150 mL) a 0°C, se agregó dicarbonato de di-terc-butilo (29.2 g) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se evaporó el solvente. El residuo se diluyó con CH2CI2, se lavó con agua y
la fase orgánica se evaporó a seco a N-terc-butoxicarbonil-(S) -pirrolidinol (21.4 g, rendimiento 95%) que se obtuvo y utilizó sin purificación en la siguiente etapa. 1H-NMR (300 MHz , DMSO-de, ppm de TMS) : d 4.87 (1H, d) , 4.19 (1H, m) , 3.30-3.00 (4H, m) , 1.90-1.60 (2H, m) , 1.37 (9H, s). A una solución de N-terc-butoxicarbonil- ( S ) -pirrolidinol (10.0 g) y trietilamina (8.2 mL) en CH2C12 (150 mL) a 0°C, se agregó cloruro de metansulfonilo (4.34 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se vertió en hielo/agua y se extrajo con CH2C12. La fase orgánica se lavó con NaHC03 acuoso al 5%, agua, salmuera, se secó y se evaporó a seco para obtener un aceite que se solidificó después de reposar durante la noche en el refrigerador. El sólido se trituró con Et20 para obtener metansulfonato de N-terc-butoxicarbonil- ( S ) -3-pirrolidinilo (13.0 g, 92%) como sólido amarillo claro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 5.23 (1H, m) , 3.60-3.10 (4H, m) , 3.23 (3H, s), 2.11 (2H, m) , 1.39 (9H, s) . A una suspensión de KOH en polvo (4.86 g) en DMSO (250 mL) bajo agitación vigorosa, se agregó benzofenona oxima (7.86 g) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agregó una solución de metansulfonato de N-terc-butoxicarbonil- ( S ) -3-pirrolidinilo {10 g) en DMSO (70 mL) . Después de 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se purificó en agua helada (900 mL) y se extrajo con Et20. Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y el solvente se evaporó. Se obtuvo benzofenona 0-[(R)-3-pirrolidinil ] oxima (13.0 g, 96%) como sólido blanco y se utilizó sin purificación en la etapa siguiente. 1H-N R (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 7.50-7.20 (10H, m) , 4.84 (1H, m) , 3.50-3.00 (4H, m) , 2.01 (2H, m) , 1.38 (9H, s). Se suspendió benzofenona O- [ (R) -3-pirrolidinil] oxima (13.0 g) en HC1 6N (250 mL) y la mezcla se dejó en reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento, la reacción se extrajo con Et20. Se evaporó la capa acuosa para obtener un sólido marrón crudo que se trató con 0.34 g de carbono activado en EtOH absoluto (255 mL) a reflujo durante 2 horas. El sólido obtenido después de la evaporación se cristalizó con EtOH al 96% (40 mL) para obtener el compuesto del titulo III-c (2.98 g, 72%), como sólido blancuzco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de- TMS): d 11.22 (3H, bb) , 9.74 (1H, bb) , 9.54 (1H, bb) , 4.98 (1H, m) , 3.60-3.00 (4H, m) , 2.40-2.00 (2H, m) .
Preparación 18 3 (E) - [2- ( 9H-Fluoren-9-ilmetilcarbonil ) aminoetoxiimino) -6-aza- 7a-homo-androstan-7 , 17-diona (Il-q) y 3 (Z) - [2- ( 9H-fluoren-9-ilmetilcarbonil ) -aminoetoxiimino) -6-aza- 7a-homoandrostan-7 , 17-diona (Il-r) Se preparó una mezcla de los compuestos del titulo a partir de clorhidrato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -6-aza-7a-
homoandrostan-7 , 17-diona (I-aa, Ejemplo 1, 1.24 g) por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3 (E) - [2- ( 9H-fluoren-9-ilmetilcarbonil ) aminoetoxiimino) -6-aza-6-metil-7a-homo-androstan-7 , 17-diona (II-c) y 3(Z)-[2-(9H-fluoren-9-ilmetilcarbonil ) -aminoetoxiimino) -6-aza-6-metil-7a-homoandristan-7 , 17-diona (??-d, Prep. 3). El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, ciclohexano/iPrOH/CH2Cl2 50/5/45) para producir la 3(Z)-[2- ( 9H-fluoren-9-ilmetilcarbonil ) aminoetoxiimino) -6-aza-7a-homo-androstan-7, 17-diona (Il-r, 820 mg, 46%), y 3(E)-[2-(9H-fluoren-9-ilmetilcarbonil ) aminoetoxiimino) -6-aza-7a-homo-androstan-7, 17-diona (Il-q, 830 mg, 47%). ??-r: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 7.88 (m, 2H) , 7.77 (m, 2H) , 7.40
(m, 2H) , 7.37 (bb, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 7.17 (bb, 2H) , 4.10 (m, 3H) , 3.93 (t, 2H) , 3.35 (m, 1H) , 3.22 (m, 2H) , 3.06 (m, 1H) , 2.50-0.70 (m, 18H) , 0.78 (s, 3H) , 0.76 (s, 3H) . ??-q: 1H-NMR
(300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): d 7.88 (m, 2H) , 7.67 (m, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 7.34 (bb, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 7.17 (bb, 1H) , 4.25
(m, 3H) , 3.93 (t, 2H) , 3.39 (m, 1H) , 3.21 (m, 3H) , 2.85 (m, 1H), 2.50-0.80 (m, 18H) , 0.79 (s, 3H) , 0.75 (s, 3H) .
Preparación 19 6-oxa-7a-homoandrostan-3 , 17-diona" (II-s) A una suspensión agitada de LiAlH4 (165 mg) en THF bajo N2 a 0 °C (14 mL) se agregó por goteo una solución de 3ß,17ß-
di (dimetilterc-butilsililoxi ) -6-oxa-7a-homo-androstan-7-ona (Prep. 12, 240 mg) y BF3'Et20 (1.96 mL) en THF (14 mL) y después de 45 minutos la mezcla se dejó en reflujo por 1 hora.
La suspensión se enfrió con un baño de hielo y luego se templó por adición cuidadosa de una solución de THF/H20 1/1 y luego
HC1 2N. La mezcla se extrajo con Et20 (3 x) y luego con CH2C12.
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 acuoso al 5%, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y evaporaron a seco. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, ciclohexano/CH2Cl2/acetona 1/1/1) para producir el 6-oxa-7a-homoandrostan-3ß, 173-diol (50 mg, 25%).
1H-N R (300 MHz, DMSOd6, ppm de T S) : d 4.51 (d, 1H) , 4.30 (d,
1H), 3.70-3.20 (m, 5H) , 1.87-0.60 (m, 19H) , 0.76 (s, 3H) , 0.62 (s, 3H) . Se preparó 6-Oxa-7a-homoandrostan-3 , 17-diona a partir de
6-oxa-7a-homoandrostan-3, 17-diol por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3ß, 17 ~di (dimetilterc-butilsililoxi) androstan-6-ona y 3a, 17 ß-di (dimetilterc-butilsililoxi) androstan-6-ona (Prep. 12). La mezcla se agitó por 2 h y luego se agregó Si02. La mezcla se purificó por cromatografía instantánea (Si02, ciclohexano/acetona 85/15) para producir la 6-oxa-7a-homoandrostan-3, 17-diona (35%). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 3.90-3.50 (m, 3H) , 2.06-0.90 (m, 19H) , 1.11 (s, 3H) , 0.88 (s, 3H) .
Preparación 20 7a-oxa-7a-homoandrostan-3 , 17-diona (II-t) Se preparó 7a-Oxa-7a-homoandrostan-3 , 17ß-^??1 a partir de 7a-oxa-7a-homoandrostan-3 , 7 , 17-triona (Prep. 13) por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6-oxa-7a-homoandrostan-3 , 17ß-???1 (Prep. 19) . La mezcla se agitó por 2 horas y luego se agregó Si02. La mezcla se purificó por cromatografía instantánea (Si02, ciclohexano/acetona/CH2Cl2 1/1/1) para producir el 7a-oxa-7a-homoandrostan-3, 17-diol (65%) . 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6 ppm de TMS) : d 4.45 (d, 1H) , 4.41 (d, 1H) , 3.57-3.01 (m, 5H) , 1.90-0.75 (m, 19H), 0.79 (s, 3H) , 0.60 (s, 3H) . Se preparó 7a-Oxa-7a-homoandrostan-3, 17-diona a partir de 7a-oxa-7a-homoandrostan-3 , 17-diol por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6-oxa-7a-homoandrostan-3, 17-diona (Prep. 19) . La mezcla se agitó por 2 h y luego se agregó Si02. La mezcla se purificó por cromatografía instantánea (Si02, ciclohexano/acetona/CH2Cl2 70/15/15) para producir el compuesto del. título II-t (85%) . XH-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : d 3.75-3.50 (m, 3H) , 2.15-1.15 (m, 19H) , 1.18 (s, 3H) , 0.87 (s, 3H) .
Preparación 21 6-Azaandrostan-3, 7, 17-triona (II-u) Se preparó 3 ß - H i dr oxi - 6 - a z aandr o s t an- 7 , 17 - di ona a
partir de 3ß- ( t-butildimetilsililoxi ) - 6-a zaandros t an-7,17-diona ( Heterocycles , 38 (1994) 5, 1053-1060) por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3 ß , 17 ß -dihidroxi - 7 -oxa- 7 a -homoandros tan- 6-ona y 3a, 17 ß - din i dr ox i - 7 - oxa-7a-homoandros t an- 6-ona (Prep. 12) . La mezcla se agitó por 2 horas y luego se agregó Si02. La mezcla se purificó por cromatografía instantánea (Si02, EtOAc/EtOH/CH2Cl2 50/10/40) para producir la 3 ß -h idroxi - 6 - a z aandro s t an-7,17-diona (83%) . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 7.25 (s, 1H), 446 (d, 1H) , 3.39 (m, 1H) , 2.91 (dd, 1H) , 2.40-0.90 (m, 17H) , 0.80 (s, 3H) , 0.78 (s, 3H) . Se preparó 6-Azaandrostan-3 , 7 , 17-triona a partir de 3 ß - h i droxi - 6 - a zaandro s t an- 7 , 17 -di ona por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3 ß , 17 ß -di ( dime t i 1 t e r c -but i 1 s i 1 i 1 ox i ) andr os t an- 6 - ona y 3a , 17 ß -di ( dime t i 11 e r c-but i 1 s i 1 i 1 ox i ) andro s t an- 6 - ona (Prep. 12) . La mezcla se agitó por 35 minutos, luego se agregó Si02 y se evaporó a seco. La mezcla se purificó por cromatografía instantánea (Si02, acetona/tolueno 1/1) para producir la 6-a zaandr os t an- 3 , 7 , 17 - 1 r iona (75%) . ^- MR (300 MHz, DMSOd6, ppm de TMS) : d 7.34 (s, 1H) , 3.31 (dd, 1H) , 2.57-1.07 (m, 17H), 0.99 (s, 3H) , 0.83
(s, 3H) .
Estudios biológicos y resultados Los compuestos de la presente invención muestran afinidad e inhiben la actividad enzimática de la Na+ , K+-AT Pa s a . Para evaluar la inhibición de la actividad, se purificó la Na + , K+-AT Pasa de acuerdo con Jorghensen (Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36) y Erdmann (Erdmann E. et al., Ar zneim . Forsh . , 1984, 34, 1314) y se midió la inhibición como % de hidrólisis de 32P-ATP en la presencia y ausencia de los compuestos evaluados (Malí F. et al., Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 47 ; ver Tabla 1) . Como referencia, se informa el compuesto 22b (clorhidrato de (EZ) 3-(2-aminoe t oxi imino ) andr o s t an- 6 , 17 -diona ) , ya descrito por S. De Munari et al. en J. Med. Chem. 2003, 46(17) , 3644-3654.
Tabla 1. Inhibición de la Na+,K-ATPasa de riñon de perro
Inhibición de la Inhibición de la
Ejemplo Na+, K+-ATPasa Ejemplo Na+, K+-ATPasa n° IC50, µ? n° IC5o, µ? I-aa 25 I-ac 19
Inhibición de la Inhibición de la
E emplo Na+, K+-ATPasa Ejemplo Na+, K+-ATPasa n° IC50, µ? n° IC50, µ I-ad 0.95 I-aj 6.5 I-ak 29 I-am 9.5 I-an 23 I-ap 35 I-aq 18 I-ar 7.5 I-as 5.9 I-at 48 I-au 68 I-av 27 I-aw 9.9 I-ax 4.8 I-ay 0.40 I-az 1.8 I-ba 0.14 I-bd 57 I-be 1.6 I-bf 1.9 I-bg 0.81 I-bh 0.24 I-bi 0.85 I-bj 2.2 I-bk 0.36 I-bl 2.5 I-bm 25 I-bn 61 I-bo 0.071 I-bp 0.040 I-bq 3.7 I-br 1.3 I-bs 0.13 I-bt 0.16 I-bu 1.1 I-bv 1.4 Comp. 22b 0.33
Se evaluó la capacidad de estos compuestos para reducir la presión arterial utilizando modelos de animales con hipertensión arterial genética, en particular, ratas hipertensas espontáneas (MHS) de Milán (Bianchi G., Ferrari p., Barber B. The Milán Hypertensive strain. En el Handbook of
hypertension . Vol.4: Experimental and genetic models of hypertension . Ed. W. de jong-Elsevier Science Publishers B.V.,1984: 328-349) y ratas hechas hipertensas por infusión crónica de ouabaina, de acuerdo con Ferrari P., et al. J. Pharm. Exp. Ther. 1998, 285, 83-94. El procedimiento adoptado para evaluar la actividad antihipertensiva de los compuestos del modelo anteriormente mencionado fue el siguiente: la presión arterial sistólica (PAS) y el ritmo cardiaco (RC) se midieron a través de un método pletismográfico en la cola indirecto. Para probar los compuestos en el modelo MHS las ratas hipertensas de un mes de edad (MHS) se subdividieron en dos grupos de al menos 7 animales cada uno, donde uno recibió el compuesto y el otro, el grupo control, recibió sólo el vehículo. El compuesto, suspendido en Methocel 0.5% (p/v) , se administró diariamente por la boca, durante cinco semanas. Se midió la SBP y el HR semanalmente 6 horas después del tratamiento . Los compuestos de la presente invención poseen una mayor potencia y eficacia en comparación con el compuesto 22b (clorhidrato de (EZ) 3- (2-aminoetoxiimino) androstan-6, 17-diona) informado por S. De Munari et al. en J. Med. Chem. 2003, 46(17), 3644-3654. La actividad del compuesto de referencia 22b y algunos otros compuestos para reducir la presión arterial en ratas MHS hipertensas espontáneas se
indica en la siguiente tabla y se expresa como disminución de la presión arterial sistólica (expresada como disminución en mmHg y porcentaje) y la variación del ritmo cardiaco (latidos por minuto) al final del periodo de tratamiento de cinco semanas, versus el grupo control que recibió sólo el vehículo.
DISMINUCION DE LA PRESION ARTERIAL SISTOLICA EN RATAS
HIPERTENSAS ESPONTANEAS (MHS)
Ejemplo n° RATAS DOSIS* PAS PAS RC RC pg/kg/ -mm Hg lat boca min
Comp. I-aa 8 10 12.3+/-1.1 7.1 -7.5 -2.1
Comp. I-aa 8 1 10.0 +/-2.1 6.0 -12.4 -3.6 -4.8 Comp. I-aa 8 0.1 11.3 +/-1.5 6.5 -16.3
Comp. I-aa 8 0.01 8.8 +/-1.6 5.2 -7.5 -4.8
Comp. I-aa 8 0.001 1.0 +/-1.1 0.0 -17.5 -5.0
Comp. I-ac 8 10 7.2 +/-0.7 4.2 0.0 0.0
Comp. 22b 7 100 10.7 +/-7.5 6.6 -7.2 -2.0
Comp. 22b 7 10 3.6 +/-4.8 2.2 -15.8 -4.3
* en Methocel 0.5% p/v
Como demostración adicional del efecto de disminución de la presión sanguínea en ratas sensibles a la ouabaína hipertensas, el compuesto, suspendido en Methocel 0.5% (p/v),
se administró diariamente a la dosis de 10
por boca por cuatro semanas. SBP y HR se midieron semanalmente 6 horas después del tratamiento.
DISMINUCION DE LA PRESION ARTERIAL SISTOLICA EN RATAS
HIPERTENSAS SENSIBLES A LA OUABAINA (RATAS OS)
Ejemplo n° RATAS SBP SBP SBP HR mm Hg -mm Hg -% latidos/ min Comp. I-aa 8 153.0 17.0 10.0 385
Comp. I-ap 8 154.0 15.0 9.4 387
Ratas OS 8 170.0 368
Control 8 150.0 376
Además los compuestos de la presente invención poseen características inotrópicas positivas, tal como muestra la infusión intravenosa lenta en conejillos de India anestesiados de acuerdo con Cerri et al. (Cerri A. et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2332), y tienen una baja toxicidad al compararlos con los esteroides cardiotónicos estándares, por ejemplo, la digoxina. Los compuestos de la presente invención poseen una mayor potencia y/o una mayor relación terapéutica y/o mayor duración de la acción que el compuesto 22b clorhidrato de (EZ) 3- (2-aminoetoxiimino) androstan-6, 17-diona) informado por S. De Munari et al. en J. Med. Chem. 2003, 46(17), 3644-3654. La actividad de los compuestos I-ba e I-bk en las pruebas
antes mencionadas se indica en la Tabla 2 siguiente. El efecto inotrópico se muestra como el aumento máximo de la fuerza contráctil (Emax medida como +dP/dTmax) , la dosis que induce el efecto inotrópico positivo máximo (EDmax) ; la potencia inotrópica (ED80, dosis que aumenta +dP/dTmax un 80%); la toxicidad como la relación entre la dosis letal y la potencia inotrópica (calculada en los animales muertos) ; la dosis máxima infusionada en los animales sobrevivientes; la duración del efecto inotrópico como la disminución del efecto de la EDmax medida 20 minutos después de finalizar la infusión.
Tabla 2. Efecto Inotrópico y Dosis Letal en Conejillos de India Anestesiados
Infusión intravenosa lenta (por 90 minutos) en conejillos de india anestesiado Ejemplo Muerto/ Dosis Dosis % No. % máxima disminución incremento tratado letal/ infus de en umol/kg umol/kg después de +dP/d1max EDgo umol/kg 20 min de finalizar la infusión
I-ba 218 10.1 1.68 0/3 nd 50.0 55
I-bk 254 23.9 2.11 0/3 nd 25.3 50
Digoxina 158 0.65 0.29 10/10 4.0 1.16 100
Comp . 182 5.74 1.82 7/8 22.6 32.1 100
22b
Tal como se ha indicado en el Tabla 2, los compuestos I-ba e I-bk exhiben efectos inotrópicos positivos con mayores relaciones de seguridad que aquéllos exhibidos por la
digitoxina y el compuesto 22b. De hecho, la relación dosis letal/ED80 no se pudo determinar, ya que no murió ningún animal. Además, I-ba e I-bk tienen acción prolongada tal como muestra la duración del efecto inotrópico después de detener la infusión. No se evaluaron dosis mayores para I-ba e I-bk, dado que el aumento máximo de la fuerza de contracción fue mayor que el exhibido por la digoxina y el compuesto 22b. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (15)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : Compuesto que tiene la fórmula general caracterizado porque: A es un grupo bivalente seleccionado, entre rCH2CH2CH2r, TCH (OR3) CH2CH2r, rCH2CH (OR3 ) CH2r, TC (=X) CH2CH2r, rCH2C (=X) CH2r, rBCH2CH2r, rCH2BCH2r, TBCH2r, TBC(=X)CH2r, rC(=X)BCH2r, TBC (=?)G, en donde los símbolos G indican enlaces sencillos a o ß que conectan el grupo A con el esqueleto de androstano en la posición 5 u 8 ; B es oxígeno o NR4; R3 es H o el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X es oxígeno, azufre o OR5; R4 es H, el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cuando A es rBCH2CH2r, rCH2BCH2r, o rBCH2r, R4 es también formilo; R5 es H o grupo alquilo de l a 6 átomos de carbono; R1 es H, el grupo alquilo, de 1 a 6 átomos de carbono o grupo acilo de 2 a 6 átomos de carbono cuando el enlace ==z.\ en la posición 17 del esqueleto de androstano es un enlace sencillo; o R1 no está presente cuando el enlace —I en la posición 17 es un enlace doble; R2 es DNR6R7 o el grupo con los grupos D o Z enl zados al átomo de oxigeno; D es un alquileno lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquileno de 3 a 6 átomos de carbono, que opcionalmente contiene un anillo fenilo; R6 y R7, que son los mismos o diferentes y son H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o uno de R6 y R7 es C(=NR9)NHR10 y el otro es H; o R6 y R7, que son los mismos o diferentes y son H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o uno de R6 y R7 es C(=NR9)NHR10 y el otro es H; o R6 y R7, tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo mono heterociclico saturado o insaturado insustituido o sustituido de 4-, 5- ó 6-miembros, que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de oxigeno, azufre o nitrógeno; R6 y R7 son opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, metoxi, etoxi; R8 es H, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, metoxi, etoxi, o C (=NR9) NHR10; R9 y R10, que son los mismos o diferentes y son H, grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono; o R9 y R10, tomados juntos con el átomo de nitrógenos y el átomo de carbono guanidinico, forman el anillo mono heterociclico saturado o insaturado insustituido o sustituido de 5- ó 6-miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de oxigeno, azufre o nitrógeno; Z es un alquileno lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono o un enlace sencillo; Y es CH2, oxigeno, azufre o NR11; R11 es H, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n es el número entero de 0 ó 1 ó 2 ó 3; m es el número entero de 0 ó 1 ó 2 ó 3; el símbolo ^ rJ las posiciones 17 es, independiente, un enlace sencillo o doble, y cuando es un enlace exocíclico sencillo en las posiciones 17, es un enlace sencillo OÍ o ß .
- 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación I, caracterizado porque A se selecciona de entre rCH2CH2CH2r, rBCH2CH2r, rBC(=X)CH2r y rC(=X)BCH2r.
- 3. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R6 y R7, que son iguales o diferentes, se seleccionan de entre H, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
- 4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: clorhidrato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiiimino) -6-aza-7a-homoandrostan-7 , 17-diona; fumarato de (E,Z) 3- ( 3-N-metilaminopropoxiimino) -6-aza-7a-homoandrostan-7 , 17-diona; fumarato de (E,Z) 3- [3- (R) -Pyrrolidinyl] oxiimino-6-aza- 7a-homoandrostan-7 , 17-diona; clorhidrato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiiimino) -6-aza-7a-homo-7-thioxoandrostan-17-ona; dihidroclorhidrato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiiimino) -6-aza-7a-homoandrostan-17-ona ; dihidroclorhidrato de (E,Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil ] oxiimino-6-aza-7a-homoandrostan-17-ona; clorhidrato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiiimino) -6-aza-6-formyl-7a-homoandrostan-17-ona; clorhidrato de (E,Z) 3- [3- (R) -pirrolidinil] oxiimino) -6- aza-6-formil-7a-homoandrostan-17-ona; clorhidrato de 3- (E, Z) - (2-aminoetoxiiimino) -6-aza-7a' homo-7- (Z) - hidroxiiminoandrostan-17-ona; clorhidrato de 3- (E, Z )-( 3-N-metilaminopropoxiimino) -6 aza-7a-homo-7- (Z) -hidroxiiminoandrostan-17-ona; clorhidrato de 3- (E, Z ) - [ 3- (R) -pirrolidinil ] oxiimino) -6 aza-7a-homo-7- (Z) - hidroxiiminoandrostan-17-ona; clorhidrato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiiimino) -6-aza-7a homo-7- (Z) - metoxiiminoandrostan-17-ona; clorhidrato 3- (E, Z) - [3- (R) -pirrolidinil] oxiimino) -6-aza 7a-homo-7- (Z) -metoxiiminoandrostan-17-ona; clorhidrato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiiimino) -7a-aza-7a homoandrostan-7 , 17-diona; clorhidrato de (E,Z) 3- ( 3-N-metilaminopropoxiimino) -7a aza-7a-homoandrostan-7 , 17-diona; clorhidrato de (E,Z) 3- [3- (R) -pirrolidinil] oxiimino-7a aza-7a-homoandrostan-7 , 17-diona; difumarato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiiimino) -7a-aza-7a homoandrostan-17-ona ; difumarato de (E,Z) 3- ( 3-N-metilaminopropoxiimino) -7a aza-7a-homoandrostan-17-ona; difumarato de (E,Z) 3- [3- (R) -pirrolidinil] oxiimino-7a aza-7a-homoandrostan-17-ona; clorhidrato de (E,Z) 3- [3- (R) -pirrolidinil] oxiimino-7a aza-7a-formil-7a-homoandrostan-17-ona ; fumarato de (?,?) 3- (2-aminoetoxiiimino) -6-oxa-7a-homoandrostan-7 , 17-diona; clorhidrato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiiimino) -7-oxa-7a-homoandrostan-ß, 17-diona; clorhidrato de (E, Z) -3- (3-N-metilaminopropoxiimino) -7-oxa-7a-homoandrostan-6, 17- diona; clorhidrato de (E,Z) 3- [3- (R) -pirrolidinil] oxiimino-7-oxa-7a-homoandrostan-6, 17-diona; clorhidrato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiiimino) -7a-oxa-7a-homoandrostan-7 , 17-diona; clorhidrato de (E,Z) 3- ( 3-N-metilaminopropoxiimino ) -7a-oxa-7a-homoandrostan-7 , 17-diona; clorhidrato de (E,Z) 3- [3- (R) -pirrolidinil] oxiimino-7a-oxa-7a-homoandrostan-7 , 17-diona; clorhidrato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiiimino) -6-??3-5ß-androstan-7, 17-diona; clorhidrato de (E,Z) 3- ( 2-aminoetoxiiimino ) -B-homoandrostan-17-ona ; clorhidrato de (E, Z) -3- [3- (R) -pirrolidinil] oxiimino-B-homoandrostan-17-ona; clorhidrato de (E, Z) -3- [3- (R) -pirrolidinil] oxiimino-B-homoandrostan-17-ona ; fumarato de (E, Z ) -3- ( 3-N-metilaminopropoxiimino) -6-oxa-7a-homoandrostan-7 , 17- diona; fumarato de (E,Z) 3- [3- (R) -pirrolidinil] oxiimino-6-oxa- 7a-homoandrostan-7 , 17-diona; clorhidrato de (E, Z ) -3- (2-aminoetoxiiimino) -6-oxa-7a-homoandrostan-17-ona; clorhidrato de (E, Z) -3- (2-aminoetoxiiimino) -7a-oxa-7a-homoandrostan-17-ona; clorhidrato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiiimino) -6-azaandrostan-7 , 17-diona; y fumarato de (E,Z) 3- [ 3- ( R) -pirrolidinil ] oxiimino-6-azaandrostan-7 , 17-diona.
- 5. Proceso para preparar el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II) en donde los símbolos A, R1, y ™| tienen el significado definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula general (III) R2ONH2 (III) donde R2 tiene el significado definido en la reivindicación 1, la reacción se realiza en un solvente polar a una temperatura que va de 0°C y la temperatura de reflujo.
- 6. Uso de cualquier compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento.
- 7. Uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde el medicamento es útil para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular.
- 8. Uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde la enfermedad cardiovascular es insuficiencia cardiaca y/o hipertensión.
- 9. Uso de conformidad con la reivindicación 6, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad causada por los efectos hipertensos de la oubaina endógena .
- 10. Uso de conformidad con la reivindicación 9, en la cual la enfermedad causada por los efectos hipertensos de la oubaina endógena comprende progresión de falla renal en enfermedad renal policistica dominante de un autosoma (ADPKD) , hipertensión y proteinuria y progresión de falla renal en pacientes con polimorfismos de adducina.
- 11. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, como agente hipertenso.
- 12. Composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 4, en combinación con excipientes y/o diluyentes farmacológicamente aceptables .
- 13. Proceso para la preparación de la composición farmacéutica de la reivindicación 12, caracterizado porque comprende mezclar uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1 a 4, con excipientes, estabilizadores y/o diluyentes adecuados farmacéuticamente aceptables.
- 14. Método para tratar un mamífero que sufre de un trastorno cardiovascular, caracterizado porque comprende administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1 a 4.
- 15. Método para tratar un mamífero que sufre de una enfermedad causada por los efectos hipertensos de la oubaina endógena, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1 a 4.
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