KR101446166B1 - 비 호모안드로스테인 및 비 헤테로안드로스테인의 아미노 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 3 번 위치에서 치환된 B-호모안드로스테인 및 B-헤테로안드로스테인의 신규의 아미노알콕시이미노 유도체, 이의 제조 방법, 및 심혈관 질환, 예를 들어 심부전 및 고혈압의 치료를 위한 상기 유도체를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 특히 하기 화학식 I을 갖는 화합물을 개시하며, 이때 라디칼들은 본 출원에 상세히 개시한 의미를 갖는다:
화학식 I
아미노알콕시이미노, 심혈관 질환, 심부전, 고혈압
Description
본 발명은 3 번 위치에서 치환된 B-호모안드로스테인 및 B-헤테로안드로스테인의 신규의 아미노알콕시이미노 유도체, 이의 제조 방법, 및 심혈관 질환, 예를 들어 심부전 및 고혈압의 치료를 위한 상기 유도체를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
심혈관 질병은 여전히 서구 세계 이환율 및 사망률의 첫 번째 원인이며; 상기 질병 중에서 가장 흔한 질병 중 2 개가 고혈압과 심부전이다. 고혈압은 가장 중요한 심혈관 위험 인자 중 하나이며 60 세 이상의 1/3이 넘는 인구가 이 질병을 앓고 있다. 울혈성 심부전은 상기 인구의 1 내지 2% 및 심지어 초고령 인구의 10%를 침범하며; 상기 비율은 상승할 것으로 예상된다(Sharpe N., et al., The Lancet, 1998, 352, (suppl. 1), 3-17). 게다가, 고혈압은 노인의 가장 중요한 심부전 원인 중 하나일 수 있다(Eur. Heart J., 2001, 22, 1527-1560). 고혈압과 심부전을 모두 치료하기 위해 다수의 유효 약물들을 입수할 수 있지만, 보다 유효하고 안전한 화합물을 찾기 위한 추가의 연구가 진행 중이다. 심부전의 치료에 여러 약물들이 함께 사용되며, 강심제 중에서는 디곡신이 심근 성능을 개선시킬 수 있 는, 가장 많이 처방되는 디지탈리스 심장 글리코사이드이다. 디지탈리스 약물의 매우 널리 알려진 결점은 그의 부정맥성 부작용이다. 디지탈리스 독성의 증거, 예를 들어 디지탈리스 독성의 특징인 심장 부정맥 및 전도 장애는 치료 용량보다 2 내지 3 배 더 많은 혈청 농도에서 나타난다(Hoffman, B.F.; Bigger, J.T., Digitalis and Allied Cardiac Glycosides. In The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed.; Goodman Gilman, A.; Nies, A.S.; Rall, T.W.; Taylor, P., Eds.; Pergamon Press, New York, 1990, pp 814-839).
심근 수축력을 증가시키는 천연 디지탈리스 화합물의 능력은 14-하이드록시-5β,14β-안드로스테인 골격 상에 17β-락톤을 갖는 그의 카데놀리드 구조와 엄밀히 관련된다.
5α,14α-안드로스테인 유도체의 분야에서, 일부 화합물 그룹은 확실한 수축촉진 성질을 갖는 것으로 보고되어 있다.
GB 1,175,219 및 US 3,580,905에는 "독성 증상(심장 부정맥의 발병)을 생성시키는 용량과 유효 용량 간의 비가 표준 심장 글리코사이드에 대해 측정된 바와 같은 비에 필적하는" 디지탈리스 유사 활성을 갖는 3-(아미노알콕시카보닐알킬렌)스테로이드 유도체가 개시되어 있다. 최고의 비를 갖는 상기 화합물은 디지탈리스 글리코사이드에 비해 명백한 이점이 없다는 것 이외에, 수축력을 가장 낮게 증가시킨다.
6-하이드록시 및 6-옥소안드로스테인 유도체가 Na+,K+-ATPase의 억제제 및 리간드, 및 마우스에서 급성 독성을 근거로 평가 시, 디곡신과 비교할 때 보다 낮은 독성을 갖는 강심제로서 EP 0 825 197 B1에 개시되어 있다. 상기 화합물은 또한 문헌[S. De Munari, et al., J. Med. Chem. 2003, 46(17), 3644-3654]에도 보고되어 있다.
오우아바인(ouabain)과 밀접하게 관련된 이성체인 내생 오우아바인(EO)의 높은 수준이 인간 고혈압 및 심장 비대 및 심부전에 관련 있다는 증거는 오우아바인 길항물질로서 활성인 신규의 고혈압 치료제를 개발하기 위한 약물학적 연구를 자극하였다. 증가된 EO 수준이 심혈관계에 영향을 미친다는 발병 기전은, 신장 세뇨관 나트륨 재흡수 및 성장-관련된 유전자 전사에 관련된 신호전달 경로의 활성화에 기여하는 핵심 효소인 Na-K ATPase의 조절을 수반한다. 고혈압의 유전자 및 실험 래트 모델을 모두 연구하고 이들을 인간과 비교함으로써, 순환하는 EO의 상승된 수준과 세포골격 단백질 애듀신(adducin)의 유전자 다형성이 고혈압 및 높은 신장 Na-K 펌프 활성과 관련이 있음을 입증하였다. 오우아바인 자체는 낮은 용량으로 래트(OS)에게 만성적으로 주입될 때 고혈압을 유도하고 신장 Na-K 펌프를 상향조절한다. 수일간 나노몰 농도의 오우아바인과 함께 배양되거나 또는 고혈압성 애듀신 유전자 변체로 형질감염시킨 신장 배양된 세포에서, 상기 Na-K 펌프 결과가 증대되었다. 더욱이, EO 및 애듀신 다형성은 모두 고혈압과 관련된 심장 합병증에 영향을 미치며, 전자는 신호전달 경로의 활성화를 통해서 영향을 미친다. 그 결과, EO 또는 돌연변이된 애듀신에 의해 지속되는, 상기 세포 및 분자 변경과 상호작용할 수 있는 화합물은 상기 기전이 작용하는 환자에서 적합한 치료를 나타낼 수 있 다(Ferrandi M et al., Curr Pharm Des. 2005;11(25):3301-5).
상기 보고된 바와 같이, 강심제의 결정적인 취지는 심근 수축력의 증가를 유도하는 효능과 심장 부정맥의 발병을 구별하는 능력이다.
보다 양호한 치료 비율 및/또는 보다 긴 작용 지속기간(이 둘은 모두 환자의 순응도에 중요한 인자이다)을 나타내는 약물을 입수할 수 있도록 하는 것이 여전히 계속해서 필요하다. 바람직하게는 상기와 같은 약물은 경구 투여에 적합해야 한다.
B 고리가 확대되고/되거나 하나의 탄소 원자가 헤테로원자에 의해 치환된 여러 가지 스테로이드들이 상이한 약물학적 활성뿐만 아니라 Na+,K+-ATPase에 대한 일부 작용을 갖거나 또는 이뇨제로서 작용하는 것으로 보고되어 있다.
3-하이드록시 및 3-케토 B-호모안드로스테인 유도체는 JP 45023140에 동화작용 및 항안드로젠 스테로이드로서 개시되어 있으며, US 3059019 및 문헌[H.J. Ringold, J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 961-963]에는 동화작용 및 항고나도트로핀 화합물로서 개시되어 있다.
천연 또는 합성 브라시놀리드(2,3-다이하이드록시-6-케토-7-옥사-7a-호모 유도체)는 식물 성장 조절제(CS 274530)인 것으로 보고되어 있으며 이들 중 일부는 Na+,K+-ATPase의 억제제 또는 자극제이다(L. Starka, et al., Sbornik Lekarski, 1997, 98, 21-25).
6-아자에스트란은 US 3,328,408에 이뇨제 및 혈당강하제로서 청구되어 있으 며 따라서 울혈성 심부전의 치료에 유용하다.
B 고리에 산소 원자를 갖는 스테로이드 구조를 닮은 화합물들이 문헌[R.K. Razdan et al., J. Med. Chem., 1976, 19, 719-721]에, 그들의 투여량이 매우 높다하더라도(10 ㎎/㎏), 고혈압 래트에서 불활성이거나 또는 거의 불활성인 작용제로서 보고되어 있다.
본 발명에 이르러 치환된 B-호모안드로스테인 및 B-헤테로안드로스테인의 3-아미노알콕시이미노 유도체가 보다 양호한 치료 비율 및/또는 보다 긴 작용 지속기간을 갖는 약물의 제공 필요성을 만족시키는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I을 갖는다:
상기 식에서,
A는 ∼CH2CH2CH2∼, ∼CH(OR3)CH2CH2∼, ∼CH2CH(OR3)CH2∼, ∼C(=X)CH2CH2∼, ∼CH2C(=X)CH2∼, ∼BCH2CH2∼, ∼CH2BCH2∼, ∼BCH2∼, ∼BC(=X)CH2∼, ∼C(=X)BCH2 ∼, ∼BC(=X)∼ 중에서 선택된 2 가 그룹이고, 이때 ∼ 기호는 상기 A 그룹을 5 또는 8 번 위치에서 상기 안드로스테인 골격에 연결하는 α 또는 β 단일 결합을 가리키며;
B는 산소 또는 NR4이고;
R3은 H 또는 C1-C6 알킬 그룹이고;
X는 산소, 황 또는 NOR5이고;
R4는 H, C1-C6 알킬 그룹, 또는 A가 ∼BCH2CH2∼, ∼CH2BCH2∼, 또는 ∼BCH2∼(여기에서 B는 NR4이다)인 경우 폼일이고;
R5는 H 또는 C1-C6 알킬 그룹이고;
R1은 상기 안드로스테인 골격의 17 번 위치의 결합 
가 단일 결합인 경우 H, C1-C6 알킬 그룹 또는 C2-C6 아실 그룹이거나; 또는
R1은 17 번 위치의 결합 
가 이중 결합인 경우 존재하지 않고;
R2는 DNR6R7 또는 그룹 
이고, 이때 그룹 D 또는 Z는 산소 원자에 결합되고;
D는 페닐 고리를 임의로 함유하는, C2-C6 선형 또는 분지된 알킬렌 또는 C3-C6 사이클로알킬렌이고;
R6 및 R7은 동일하거나 상이하고, H, C1-C6 알킬, 페닐-C1-C4 알킬이거나 또는 R6이 수소이거나; 또는 R7이 C(=NR9)NHR10인 경우;
R6 및 R7은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 산소, 황 및 질소로 이루어진 그룹 중에서 선택된 또 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 비 치환되거나 치환된 포화 또는 불포화된 모노 헤테로사이클릭 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; R6 및 R7은 하나 이상의 하이드록시, 메톡시, 에톡시 그룹으로 임의로 치환되며;
R8은 H, 하나 이상의 하이드록시, 메톡시, 에톡시 또는 C(=NR9)NHR10로 임의로 치환된 C1-C6 선형 또는 분지된 알킬이고;
R9 및 R10은 동일하거나 상이하고, H, C1-C6 선형 또는 분지된 알킬 그룹이거나; 또는
R9 및 R10은 질소 원자 및 구아니딘 탄소 원자와 함께 산소, 황 및 질소로 이루어진 그룹 중에서 선택된 또 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 비 치환되거나 치환된 포화 또는 불포화된 모노 헤테로사이클릭 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
Z는 C1-C4 선형 또는 분지된 알킬렌 또는 단일 결합이고;
Y는 CH2, 산소, 황 또는 NR11이고;
R11은 H, C1-C6 알킬 그룹이고;
n은 0 또는 1 또는 2 또는 3의 수이고;
m은 0 또는 1 또는 2 또는 3의 수이고;
17 번 위치의 기호 
는 독립적으로 단일 또는 이중 결합이고, 상기 기호가 17 번 위치에서 단일의 고리 외(exocyclic) 결합인 경우, 상기 기호는 α 또는 β 단일 결합이다.
화학식 I의 화합물이 토오토머화를 나타낼 수 있는 경우, 상기 화학식은 모든 토오토머를 포함하고자 하며; 본 발명은 그의 범위 내에 모든 가능한 입체이성체, Z 및 E 이성체, 광학 이성체(R 및 S) 및 이들의 혼합물, 화학식 I 화합물의 대사산물 및 대사 전구체를 포함한다.
또한 약학적으로 허용 가능한 염들도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 약학적으로 허용 가능한 염은 염기의 생물 활성을 유지하며 상기와 같은 공지된 약물학적으로 허용 가능한 산, 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산, 질산, 퓨마르산, 숙신산, 옥살산, 말산, 타타르산, 말레산, 시트르산, 메탄설폰산 또는 벤조산으로부터 유도되는 염 및 당해 분야에 통상적으로 사용되는 다른 염들이다.
C1-C6 알킬 그룹은 분지 또는 선형 쇄 또는 환상 그룹, 예를 들어 메틸, 에 틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있다.
C2-C6 알킬렌 그룹은 분지 또는 선형 쇄, 예를 들어 에틸렌, 트라이메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 메틸프로필렌, 다이메틸에틸렌일 수 있다.
C3-C6 사이클로알킬렌 그룹은 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌일 수 있다.
C2-C6 아실 그룹은 분지, 선형 또는 환상 쇄일 수 있으며 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 피발로일, 사이클로펜탄-카보닐일 수 있다.
바람직하게는 A는 ∼CH2CH2CH2∼, ∼BCH2CH2∼, ∼BC(=X)CH2∼ 및 ∼C(=X)BCH2∼ 중에서 선택된다.
바람직하게는 R6 및 R7은 동일하거나 상이하며, H 및 C1-C6 알킬 중에서 선택된다.
본 발명과 관련하여, 대사산물 및 대사 전구체는 대사 반응에 의해 변형될 수 있지만 약물 활성을 실질적으로 유지하거나 또는 증가시킬 수 있는 대사산물 및 대사 전구체, 즉 화학식 I의 화합물을 의미한다.
대사산물 또는 대사 전구체의 예는 화학식 I 화합물의 하이드록실화, 카복실화, 설폰화, 글리코실화, 글리쿠론화, 메틸화 또는 데메틸화된 산화 또는 환원된 유도체이다.
화학식 I의 일부 화합물들은 또한 활성 형태의 전구약물일 수 있다.
구체적인 본 발명 화합물 I의 바람직한 예는 하기와 같다:
(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드;
(E,Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-6-아자-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 퓨마레이트;
(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6-아자-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 퓨마레이트;
(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-7a-호모-7-티옥소안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;
(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-7a-호모안드로스테인-17-온 다이하이드로클로라이드;
(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6-아자-7a-호모안드로스테인-17-온 다이하이드로클로라이드;
(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-6-폼일-7a-호모안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;
(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노)-6-아자-6-폼일-7a-호모안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;
3-(E,Z)-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-7a-호모-7-(Z)-하이드록시이미노안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;
3-(E,Z)-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-6-아자-7a-호모-7(Z)-하이드록시이미노안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;
3-(E,Z)-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노)-6-아자-7a-호모-7(Z)-하이드록시이미노안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;
(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-7a-호모-7(Z)-메톡시이미노안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;
3-(E,Z)-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노)-6-아자-7a-호모-7(Z)-메톡시이미노안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;
(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-7a-아자-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드;
(E,Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-7a-아자-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드;
(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7a-아자-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드;
(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-7a-아자-7a-호모안드로스테인-17-온 다이퓨마레이트;
(E,Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-7a-아자-7a-호모안드로스테인-17-온 다이퓨마레이트;
(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7a-아자-7a-호모안드로스테인-17-온 다이퓨마레이트;
(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7a-아자-7a-폼일-7a-호모안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;
(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-옥사-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 퓨마레이트;
(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-7-옥사-7a-호모안드로스테인-6,17-다이온 하이드로클로라이드;
(E,Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-7-옥사-7a-호모안드로스테인-6,17-다이온 하이드로클로라이드;
(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7-옥사-7a-호모안드로스테인-6,17-다이온 하이드로클로라이드;
(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-7a-옥사-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드;
(E,Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-7a-옥사-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드;
(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7a-옥사-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드;
(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-7a-옥사-7a-호모안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;
(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-7a-호모안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;
(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7a-호모안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;
(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-옥사-5β-안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드;
(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6-아자안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드;
(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-B-호모안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;
(E,Z)-3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-B-호모안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;
(E,Z)-3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-B-호모안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;
(E,Z)-3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-6-옥사-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 퓨마레이트;
(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6-옥사-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 퓨마레이트;
(E,Z)-3-(2-아미노에톡시이미노)-6-옥사-7a-호모안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;
(E,Z)-3-(2-아미노에톡시이미노)-7a-옥사-7a-호모안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;
(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드;
(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6-아자안드로스테인-7,17-다이온 퓨마레이트
및 상기 보고된 EZ 혼합물의 상응하는 순수한 E 및 Z 이성체 및 상기 보고된 R 부분입체이성체의 S 부분입체이성체뿐만 아니라 RS 혼합물.
특히 하기의 순수한 E 및 Z 이성체들이 제조되었다:
(E) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 퓨마레이트;
(Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 퓨마레이트;
(Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-6-메틸-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드 및
(E) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-6-메틸-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드.
화학식 I의 화합물을 하기 일반적인 방법 및 과정을 사용하여 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 전형적이거나 바람직한 실험 조건(즉 반응 온도, 시간, 시약의 몰수, 용매 등)이 주어지는 경우, 달리 나타내지 않는 한 다른 실험 조건들도 또한 사용할 수 있음을 알 것이다. 최적의 반응 조건들을 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 변화시킬 수 있으나, 상기와 같은 조건들은 통상적인 최적화 과정에 의해 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
본 발명은 더욱 또한 하기 화학식 II의 화합물로부터 출발하여, 유리 염기 또는 염, 예를 들어 다이하이드로클로라이드의 형태로 하기 화학식 III의 화합물과 극성 용매, 예를 들어 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, N,N-다이메틸폼아미드, 피리딘, 물 또는 이들의 혼합물 중에서 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 반응시킴에 의한 화학식 I 화합물의 제조 방법을 제공한다:
상기 식에서,
기호 A, R1, 및 
는 상기 정의한 의미를 갖는다
상기 식에서,
R2는 상기 정의한 의미를 갖는다.
상기 반응을 염기, 예를 들어 수산화 나트륨 또는 칼륨, 탄산 나트륨 또는 칼륨, 탄산수소 나트륨 또는 칼륨, 또는 산, 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 아세트산, 또는 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 아세테이트, 나트륨 또는 칼륨 포스페이트, 이나트륨 또는 이칼륨 수소포스페이트, 나트륨 또는 칼륨 이수소포스페이트의 존재 하에서 수행할 수 있다.
기호 A, R1 및 
가 상기 정의한 의미를 갖고 R2가 DNR6R7 또는 그룹 
(여기에서 R7 또는 R8은 C(=NR9)NHR10이고, 이때 R9 및 R10은 상기 보고된 의미를 갖는다)인 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과의 반응에 의해, R6 및 R8이 수소인 화학식 I의 상응하는 화합물로부터 수득할 수 있다:
상기 식에서,
R9 및 R10은 상기 보고된 의미를 갖고,
T는 이탈 그룹, 예를 들어 메틸티오 또는 1-피라졸릴이다.
상기 반응을 임의로 염기, 예를 들어 수산화 나트륨 또는 칼륨, 트라이에틸아민, 다이에틸아이소프로필아민의 존재 하에 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, N,N-다이메틸폼아미드, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행할 수 있다.
상기 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물을 상이한 위치에 적합한 작용기를 갖는 공지된 화합물, 상업적으로 입수할 수 있는 화합물, 예를 들어 3β,17β-다이하이드록시안드로스트-5-엔-7-온 및 3β-하이드록시안드로스트-5-엔-7,17-다이온 또는 문헌에 이미 보고된 화합물, 예를 들어 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스테인-6-온, 6α-하이드록시안드로스테인-3,17-다이온(둘 다 문헌[S. De Munari et al, J. Med. Chem., 2003, 46(17), 3644]에 보고됨), 또는 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스트-5-엔-7-온(문헌[Pui-Kai Li and R.W. Brueggemeier, J. Med. Chem. 1990, 33, 101-105]에 보고됨)으로부터 출발하여 하기에 나타낸 일반적인 과정에 따라 제조할 수 있다. 상기 보호된 화합물 목록은 본 발명의 범위를 제한하지 않는, 화합물 II의 보고된 제조 방법의 예이다.
A가 ∼C(=X)CH2CH2∼ 또는 ∼CH2C(=X)CH2∼이고 X가 산소인 화학식 II의 화합물을 A가 ∼COCH2∼인 상응하는 화합물로부터 수득할 수 있으며 이를 상응하는 시아니드린으로 전환시킨 다음 아미노 알콜로 환원시키고 이를 최종적으로 다이아조화시킨다.
상기 시아노하이드린을 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 에탄올, 다이옥산, 다이메틸설폭사이드, 물 또는 이들의 혼합물 중 하나와 같은 용매 중에서 산, 예를 들어 황산 또는 아세트산의 존재 하에 나트륨 또는 칼륨 시아나이드와의 반응에 의해 수득하거나, 또는 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 상기 케톤을 에탄올, 다이옥산, 다이메틸설폭사이드, 물 또는 이들의 혼합물 중 하나와 같은 용매 중에서 염 기, 예를 들어 수산화 나트륨 또는 칼륨의 존재 하에 또 다른 시아노하이드린, 예를 들어 아세톤 시아노하이드린으로 처리함으로써 또는 용매로서 시아노하이드린 자체 중에서 처리하여 수득할 수 있다. 상기 시아노하이드린을 또한 루이스산 또는 염기의 존재 하에서 시아노트라이메틸실란으로 처리한 다음 상기 실릴 에테르를 가수분해시켜 수득할 수 있다.
상기 시아노하이드린의 상응하는 아미노 알콜로의 환원을 금속 촉매, 예를 들어 Pd/C, PtO2, Pt, Pt/C 또는 라니 니켈의 존재 하에서 수소 기체 또는 수소 전달 조건 하에 접촉 수소화에 의해 수행할 수 있다. 암모늄 포메이트, 나트륨 하이포포스파이트 또는 사이클로헥사다이엔을 수소 전달 시약으로서 사용할 수 있다. 상기 반응을 용매, 예를 들어 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 아세트산, N,N-다이메틸폼아미드, 물 또는 이들의 혼합물 중에서 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도, 대기압 내지 10 atm 범위의 압력에서 수행할 수 있다. 상기 시아노하이드린의 환원을 또한 환원제, 예를 들어 리튬 알루미늄하이드라이드를 사용하여 불활성 용매, 예를 들어 다이에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란 또는 다이옥산 중에서 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 수행할 수 있다.
상기 아미노 알콜의 목적하는 화학식 II 화합물(이때 A는 ∼C(=X)CH2CH2∼ 또는 ∼CH2C(=X)CH2∼이고 X는 산소이다)로의 다이아조화 반응을 산, 예를 들어 황산, 염산 또는 아세트산의 존재 하에 에탄올, 다이옥산, 다이메틸설폭사이드, 물 또는 이들의 혼합물 중 하나와 같은 용매 중에서 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 나트륨 또는 칼륨 나이트라이트로 수행할 수 있다.
치환체 A가 ∼C(=X)CH2CH2∼ 또는 ∼CH2C(=X)CH2∼이고 X가 산소인 화학식 II의 화합물을 또한 A가 ∼COCH2∼인 화합물로부터, 루이스산, 예를 들어 BF3·Et2O의 존재 하에 다이에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란 또는 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서 -70 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 다이아조메탄 또는 트라이메틸실릴다이아조메탄 처리에 의해 수득할 수 있다.
A가 ∼C(=X)CH2CH2∼ 또는 ∼CH2C(=X)CH2∼이고 X가 황인 화학식 II의 화합물을 A가 ∼C(=X)CH2CH2∼ 또는 ∼CH2C(=X)CH2∼이고 X가 산소인 화합물로부터, 톨루엔 또는 아세토나이트릴과 같은 용매 중에서 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 라웨슨(Lawesson) 시약 또는 P2S5와의 반응에 의해 수득할 수 있다.
치환체 A가 ∼C(=X)CH2CH2∼ 또는 ∼CH2C(=X)CH2∼이고 X가 NOR5인 화학식 II의 화합물을 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, N,N-다이메틸폼아미드, 피리딘, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 유리 염기 또는 염, 예를 들어 하이드로클로라이드의 형태로, A가 ∼COCH2CH2∼ 또는 ∼CH2COCH2∼인 화학식 II 화합물을 화학식 H2NOR5(이때 R5는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물로 처리하여 수득할 수 있다. 상기 반응을 염기, 예를 들어 수산화 나트륨 또는 칼륨, 탄산 나트륨 또는 칼륨, 탄산수소 나트륨 또는 칼륨, 또는 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 아세트산, 또는 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 아세테이트, 나트륨 또는 칼륨 포스페이트, 이나트륨 또는 이칼륨 수소포스페이트, 나트륨 또는 칼륨 이수소포스페이트의 존재 하에서 수행할 수 있다.
치환체 A가 ∼CH2CH2CH2∼인 화학식 II의 화합물을 A가 ∼C(NNHRw)CH2CH2∼ 또는 ∼CH2C(NNHRw)CH2∼(여기에서 Rw는 H, C6H5, 토실이다)인 화합물로부터, 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 용매, 예를 들어 에탄올, 부탄올, 펜탄올, 1,2-에탄다이올 중에서 염기, 예를 들어 수산화 나트륨 또는 칼륨, 나트륨 또는 칼륨 에톡사이드에 의한 처리, 또는 알콜 중의 Na, DMSO 중의 칼륨 3급-부톡사이드에 의한 처리에 의해 수득할 수 있다. 동일한 반응을 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 환원제, 예를 들어 테트라하이드로퓨란 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드, 임의로 루이스산, 예를 들어 염화 아연의 존재 하에서 메탄올 또는 에탄올 중의 나트륨 시아노보로하이드라이드, 또는 메탄올 또는 에탄올 중의 나트륨 보로하이드라이드로 수행할 수 있다.
A가 ∼C(NNHRw)CH2CH2∼ 또는 ∼CH2C(NNHRw)CH2∼(여기에서 Rw는 H, C6H5, 토실이다)인 화합물을, 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 A가 ∼COCH2CH2∼ 또는 ∼CH2COCH2∼인 화학식 II의 화합물과 용매로서 화학식 H2NNRw의 화합물과의 반응 또는 용매, 예를 들어 에탄올, 다이옥산, 다이메틸설폭사이드, 물 또는 이들의 혼합물 중 하나 중에서의 반응에 의해 수득할 수 있다.
치환체 A가 ∼CH2CH2CH2∼인 화학식 II의 화합물을, A가 ∼C[S(CH2)2-3S]CH2CH2∼ 또는 ∼CH2C[S(CH2)2-3S]CH2∼인 화합물로부터 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 용매, 예를 들어 에탄올, 물 또는 다이옥산 또는 이들의 혼합물 중의 라니-니켈과의 접촉 수소화에 의해 수득할 수 있다. A가 ∼C[S(CH2)2-3S]CH2CH2∼ 또는 ∼CH2C[S(CH2)2-3S]CH2∼인 화합물을, 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 용매, 예를 들어 다이에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란 또는 다이옥산 중에서 A가 ∼COCH2CH2∼ 또는 ∼CH2COCH2∼인 화학식 II의 화합물과 HS(CH2)2-3SH 및 루이스산, 예를 들어 BF3·Et2O와의 반응에 의해 수득할 수 있다.
치환체 A가 ∼CH(OR3)CH2CH2∼, ∼CH2CH(OR3)CH2∼이고 R3이 수소인 화학식 II의 화합물을 A가 ∼COCH2CH2∼ 또는 ∼CH2COCH2∼인 화학식 II의 화합물로부터, 상용성 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 물(나트륨 보로하이드라이드의 경우), 및 다이에틸 에테르 또는 테트라하이드로퓨란(리튬 알루미늄하이드라이드의 경우) 중의 금속 하이드라이드, 예를 들어 나트륨 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄하이드라이드, 알콜, 예를 들어 에탄올 또는 프로판올 중의 나트륨에 의한 환원에 의해서, 또는 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 아세 트산, N,N-다이메틸폼아미드, 물 또는 이들의 혼합물 중의 Pd/C, PtO2, Pt, Pt/C 또는 라니 니켈과 같은 접촉 수소화에 의해 수득할 수 있다. 모든 상기 반응들을 대기압 내지 10 atm 범위의 압력에서 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 수행할 수 있다.
치환체 A가 ∼CH(OR3)CH2CH2∼, ∼CH2CH(OR3)CH2∼이고 R3이 C1-C6 알킬 그룹인 화학식 II의 화합물을, A가 ∼CH(OR3)CH2CH2∼, ∼CH2CH(OR3)CH2∼이고 R3이 수소인 화학식 II의 화합물과 화학식 R-LG(여기에서 LG는 이탈 그룹, 예를 들어 클로로, 브로모, 요오도, 메실옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 트라이플루오로메탄설포닐옥시이다)의 화합물로부터 수득할 수 있다. 상기 반응을 임의로 염기, 예를 들어 수산화 나트륨 또는 칼륨, 탄산 나트륨 또는 칼륨, 탄산수소 나트륨 또는 칼륨, 수소화 나트륨 또는 칼륨, 나트륨 또는 칼륨 메톡사이드, 나트륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드, 및 임의로 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 요오다이드의 존재 하에서 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 다이에틸 에테르, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, N,N-다이메틸폼아미드, 다이메틸설폭사이드, 톨루엔 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행할 수 있다. 상기 반응을 또한 유기 용매, 예를 들어 다이클로로메탄, 클로로벤젠, 톨루엔, 헥산 및 물의 혼합물 중에서 수산화 나트륨 또는 칼륨 및 4급 암모늄 염, 예를 들어 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 요오다이드 또는 수소설페이트의 존재 하에 0 ℃ 내지 상기 혼합 물의 환류 온도 범위의 온도에서 수행할 수 있다.
치환체 A가 ∼BC(=X)CH2∼ 또는 ∼C(=X)BCH2∼이고 B 및 X가 산소인 화학식 II의 화합물을 퍼옥사이드, 예를 들어 과산화수소 또는 퍼옥시산, 예를 들어 m-클로로퍼벤조산, 퍼옥소트라이플루오로아세트산 또는 퍼옥소아세트산에 의한 상응하는 ∼C(=X)CH2∼ 유도체의 처리에 의해 수득할 수 있다. 상기 반응을 용매, 예를 들어 다이클로로메탄, 클로로폼, 톨루엔 또는 이들의 혼합물 중에서 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 임의로 완충제, 예를 들어 이나트륨 수소포스페이트의 존재 하에서 수행할 수 있다. 치환체 A가 ∼BC(=X)CH2∼이고 B 및 X가 산소인 화학식 II의 화합물을 또한 나트륨 보로하이드라이드에 의한 5-케토-6-산 B 세코 안드로스테인 유도체의 처리에 이은 산 처리에 의해 수득할 수 있다. 5-케토-6-산 B 세코 안드로스테인 유도체를 오존 또는 칼륨 퍼망가네이트 또는 나트륨 퍼요오데이트에 의한 5-안드로스텐 유도체의 처리에 의해 수득할 수 있다.
치환체 A가 ∼BC(=X)CH2∼ 또는 ∼C(=X)BCH2∼이고, B가 NR4(이때 R4는 수소이다)이고 X가 산소인 화학식 II의 화합물을 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 시약의 성질에 따라 톨루엔, 다이클로로메탄, 피리딘과 같은 용매 중에서 (또는 시약이 용매로서 사용될 수 있다) 예를 들어 SOCl2, 2,4,6-트라이클로로-1,3,5-트라이아진, 토실 클로라이드, P2O5, POCl3, H2SO4에 의한 처리에 이어서 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 물 또는 상기 용매들 의 혼합물 중의 염기, 예를 들어 수산화 나트륨 또는 칼륨, 탄산 나트륨 또는 칼륨, 탄산수소 나트륨 또는 칼륨, 트라이에틸아민, 피리딘에 의한 처리에 의해 수득할 수 있다.
치환체 A가 ∼BC(=X)CH2∼ 또는 ∼C(=X)BCH2∼이고, B가 NR4(이때 R4는 C1-C6 알킬 그룹이다)이고 X가 산소인 화학식 II의 화합물을, 치환체 A가 ∼BC(=X)CH2∼ 또는 ∼C(=X)BCH2∼이고, B가 NR4(이때 R4는 수소이다)이고 X가 산소인 상응하는 화학식 II의 화합물을 화학식 R4-LG(이때 LG는 이탈 그룹, 예를 들어 클로로, 브로모, 요오도, 메실옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 트라이플루오로메탄설포닐옥시이다)의 화합물로 처리하여 수득할 수 있다. 상기 반응을 임의로 염기, 예를 들어 수산화 나트륨 또는 칼륨, 탄산 나트륨 또는 칼륨, 탄산수소 나트륨 또는 칼륨, 수소화 나트륨 또는 칼륨, 나트륨 또는 칼륨 메톡사이드, 나트륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드, 및 임의로 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 요오다이드의 존재 하에 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 다이에틸 에테르, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, N,N-다이메틸폼아미드, 다이메틸설폭사이드, 톨루엔 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행할 수 있다. 상기 반응을 또한 유기 용매, 예를 들어 다이클로로메탄, 클로로벤젠, 톨루엔, 헥산 및 물의 혼합물 중에서 수산화 나트륨 또는 칼륨 및 4급 암모늄 염, 예를 들어 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 요오다이드 또는 수소설페이트의 존재 하에 0 ℃ 내지 상기 혼합물 의 환류 온도 범위의 온도에서 수행할 수 있다.
치환체 A가 ∼BCH2CH2∼ 또는 ∼CH2BCH2∼이고 B가 산소인 화학식 II의 화합물을, 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 용매, 예를 들어 다이에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란 또는 다이옥산 중에서 루이스산, 예를 들어 BF3·Et2O의 존재 하에 혼합된 하이드라이드, 예를 들어 나트륨 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄하이드라이드에 의한 환원에 의해서, 또는 알콜 중의 Pd/C 상에서의 접촉 수소화에 의해 치환체 A가 ∼BC(=X)CH2∼, ∼C(=X)BCH2∼이고 B 및 X가 산소인 화학식 II의 화합물로부터 수득할 수 있다.
치환체 A가 ∼BCH2CH2∼ 또는 ∼CH2BCH2∼이고 B가 O인 화학식 II의 화합물을 치환체 A가 ∼BC(=X)CH2∼, ∼C(=X)BCH2∼이고 B 및 X가 산소인 화학식 II의 화합물로부터, 혼합된 하이드라이드에 의한 환원에 의해 상응하는 다이올을 제공함으로써 수득하고 상기 다이올을 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 용매, 예를 들어 다이에틸 에테르, 톨루엔, 다이클로로메탄, 피리딘 중에서 염기, 예를 들어 피리딘, 트라이에틸아민, 4-다이메틸아미노피리딘의 존재 하에 염화 토실 또는 염화 티오닐에 의한 처리에 의해 목적하는 에테르로 전환시킬 수 있다.
A가 ∼BCH2CH2∼ 또는 ∼CH2BCH2∼이고 이때 B가 NR4이고 R4가 수소 또는 C1-C6 알킬 그룹인 화학식 II의 화합물을, 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 용매, 예를 들어 다이에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란 다이옥산 중에서 혼합된 하이드라 이드, 예를 들어 리튬 알루미늄하이드라이드에 의한 환원에 의해서 A가 ∼BC(=X)CH2∼ 또는 ∼C(=X)BCH2∼이고 이때 B가 NR4이고, X가 산소이고 R4가 수소 또는 C1-C6 알킬 그룹인 화학식 II의 화합물로부터 수득할 수 있다.
A가 ∼BC(=X)CH2∼ 또는 ∼C(=X)BCH2∼이고 B가 산소 또는 NR4이고 R4가 수소 또는 C1-C6 알킬 그룹이고, X가 NOR5인 화학식 II의 화합물을, 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 용매, 예를 들어 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, N,N-다이메틸폼아미드, 피리딘, 물 또는 이들의 혼합물 중에서 유리 염기 또는 염, 예를 들어 하이드로클로라이드의 형태로, H2NOR5(이때 R5는 상기 정의한 바와 같다)와의 반응에 의해 A가 ∼BC(=X)CH2∼ 또는 ∼C(=X)BCH2∼이고 이때 B가 산소 또는 NR4이고, R4가 수소 또는 C1-C6 알킬 그룹이고 X가 황인 화학식 II의 화합물로부터 수득할 수 있다. 상기 반응을 염기, 예를 들어 수산화 나트륨 또는 칼륨, 탄산 나트륨 또는 칼륨, 탄산수소 나트륨 또는 칼륨, 또는 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 아세트산, 또는 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 아세테이트, 나트륨 또는 칼륨 포스페이트, 이나트륨 또는 이칼륨 수소포스페이트, 나트륨 또는 칼륨 이수소포스페이트의 존재 하에서 수행할 수 있다.
A가 ∼BC(=X)∼이고 B 및 X가 산소인 화학식 II의 화합물을 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 임의로 물 및 염기, 예를 들어 탄산수소 나트륨, 나트륨 아세테이트 또는 나트륨 포스페이트의 존재 하에 t-부탄올 중의 KMnO4 또는 NaIO4, 또는 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 사염화탄소, 아세토나이트릴 및 물 또는 상기 용매들의 혼합물 중에서 RuCl3 또는 RuO2 및 NaIO4 또는 NaBrO3와의 반응에 의해, 및 중간체 케토산의 온화한 환원 하이드라이드, 예를 들어 나트륨 보로하이드라이드에 의한 환원에 이은, 임의로 촉매 량의 산, 예를 들어 염산, 아세트산 또는 p-톨루엔설폰산과 함께, 상기 중간체의 환화에 의해서 A가 ∼=CHC(=O)∼인 상응하는 화합물로부터 수득할 수 있다.
A가 ∼BC(=X)∼이고 B가 NR4이고, R4가 수소 또는 C1-C6 알킬 그룹이고 X가 산소인 화학식 II의 화합물을 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 임의로 물 및 염기, 예를 들어 탄산수소 나트륨, 나트륨 아세테이트 또는 나트륨 포스페이트의 존재 하에 t-부탄올 중의 KMnO4 또는 NaIO4, 또는 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 사염화탄소, 아세토나이트릴 및 물 또는 상기 용매들의 혼합물 중에서 RuCl3 또는 RuO2 및 NaIO4 또는 NaBrO3와의 반응에 이어서, 암모니아, 암모늄 염, 예를 들어 암모늄 아세테이트 또는 포메이트, 또는 화학식 H2NR4의 아민과의 반응에 의해서 카비놀 아미드를 제공함으로써 A가 ∼=CHC(=O)∼인 화학식 II의 화합물로부터 수득할 수 있다. 상기 화합물을 탈수제, 예를 들어 염화 티오닐, 옥시염화 인, p-톨루엔 설폰산에 의해 탈수시키고 상기 엔아미드를 접촉 수소화시켜 A가 ∼BC(=X)∼이고 B가 NR4이고, R4가 수소 또는 C1-C6 알킬 그룹이고, X가 산소인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
A가 ∼BC(=X)∼이고 B가 산소 또는 NR4이고 R4가 수소 또는 C1-C6 알킬 그룹이고, X가 NOR5인 화학식 II의 화합물을, 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 용매, 예를 들어 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, N,N-다이메틸폼아미드, 피리딘, 물 또는 이들의 혼합물 중에서 유리 염기 또는 염, 예를 들어 하이드로클로라이드의 형태로, H2NOR5(이때 R5는 상기 정의한 바와 같다)와의 반응에 의해 A가 ∼BC(=X)∼이고 이때 B가 산소 또는 NR4이고, R4가 수소 또는 C1-C6 알킬 그룹이고 X가 황인 화학식 II의 화합물로부터 수득할 수 있다. 상기 반응을 염기, 예를 들어 수산화 나트륨 또는 칼륨, 탄산 나트륨 또는 칼륨, 탄산수소 나트륨 또는 칼륨, 또는 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 아세트산, 또는 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 아세테이트, 나트륨 또는 칼륨 포스페이트, 이나트륨 또는 이칼륨 수소포스페이트, 나트륨 또는 칼륨 이수소포스페이트의 존재 하에서 수행할 수 있다.
치환체 A가 ∼BCH2∼이고 B가 산소인 화학식 II의 화합물을, 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 용매, 예를 들어 다이에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란 또는 다이옥산 중에서 루이스산, 예를 들어 BF3·Et2O의 존재 하에 혼합된 하이드라이드, 예를 들어 나트륨 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄하이드라이드에 의한 환원에 의해서, 또는 알콜 중의 Pd/C 상에서의 접촉 수소화에 의해 치환체 A가 ∼BC(=X)∼이고 B 및 X가 산소인 화학식 II의 화합물로부터 수득할 수 있다.
치환체 A가 ∼BCH2∼이고 B가 O인 화학식 II의 화합물을 치환체 A가 ∼BC(=X)∼이고 B 및 X가 산소인 화학식 II의 화합물로부터, 혼합된 하이드라이드에 의한 환원에 의해 상응하는 다이올을 제공함으로써 수득하고 상기 다이올을 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 용매, 예를 들어 다이에틸 에테르, 톨루엔, 다이클로로메탄, 피리딘 중에서 염기, 예를 들어 피리딘, 트라이에틸아민, 4-다이메틸아미노피리딘의 존재 하에 염화 토실 또는 염화 티오닐에 의한 처리에 의해 목적하는 에테르로 전환시킬 수 있다.
A가 ∼BCH2∼이고 B가 NR4이고 이때 R4가 수소 또는 C1-C6 알킬 그룹인 화학식 II의 화합물을, 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 용매, 예를 들어 다이에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란 다이옥산 중에서 혼합된 하이드라이드, 예를 들어 리튬 알루미늄하이드라이드에 의한 환원에 의해서 A가 ∼BC(=X)∼이고 이때 B가 NR4이고, R4가 수소 또는 C1-C6 알킬 그룹이고 X가 산소인 화학식 II의 화합물로부터 수득할 수 있다.
A가 ∼BC(=X)CH2∼, ∼C(=X)BCH2∼ 또는 ∼BC(=X)∼이고 B가 산소 또는 NR4이고 R4가 수소 또는 C1-C6 알킬 그룹이고, X가 황인 화학식 II의 화합물을, 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 톨루엔 또는 아세토나이트릴과 같은 용매 중에서 라웨슨 시약 또는 P2S5와의 반응에 의해 A가 ∼BC(=X)CH2∼, ∼C(=X)BCH2∼ 또는 ∼BC(=X)∼이고 이때 B가 산소 또는 NR4이고, R4가 수소 또는 C1-C6 알킬 그룹이고 X가 O인 화학식 II의 상응하는 화합물로부터 수득할 수 있다.
A가 ∼BCH2∼, ∼BCH2CH2∼ 또는 ∼CH2BCH2∼이고 B가 NR4이고 이때 R4가 폼일인 화학식 II의 화합물을, 임의로 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, 다이에틸아이소프로필아민, 4-다이메틸아미노피리딘, 피리딘의 존재 하에 용매, 예를 들어 다이클로로메탄, 클로로폼, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, N,N'-다이메틸폼아미드 중에서, 아세트산 무수물 중의 폼산, 또는 축합제, 예를 들어 N,N'-카보닐다이이미다졸의 존재 하에 폼산과 같은 폼일화 반응에 의해 A가 ∼BCH2∼, ∼BCH2CH2∼ 또는 ∼CH2BCH2∼이고 B가 NR4이고 이때 R4가 수소인 화학식 II의 화합물로부터 수득할 수 있다.
상기 모든 전환에서, 임의의 간섭 반응성 그룹을 유기 화학(예를 들어 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley & Sons, Inc., 3rd Ed., 1999]을 참조하시오)에 개시되고 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 잘 확립된 과정에 따라 보호 및 이어서 탈보호시킬 수 있다.
상기 모든 전환은 단지 유기 화학(예를 들어 문헌[J. March "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley & Sons, Inc., 4th Ed., 1992]을 참조하시오)에 개시되고 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 잘 확립된 과정의 예일 뿐이다.
화학식 III 및 IV의 화합물을 상업적으로 입수하거나 또는 표준 과정에 의해 상업적으로 입수할 수 있는 화합물로부터 제조할 수 있다.
치료 유효량의 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 심혈관 질환을 앓고 있는 포유동물의 치료 방법은 본 발명의 태양들 중 하나를 나타낸다. 본 발명에 사용된 바와 같은 "치료 유효량"이란 용어는 표적 질병 또는 병을 치료, 개선시키거나, 또는 검출 가능한 치료 효과를 나타내는데 필요한 치료제의 양을 지칭한다.
임의의 화합물에 대해서, 상기 치료 유효 용량은 세포 배양 분석으로 또는 동물 모델, 대개는 마우스, 래트, 기니 피그, 토끼, 개 또는 돼지에서 초기에 추정될 수 있다.
상기 동물 모델을 또한 적합한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하기 위해 사용할 수 있다. 이어서 상기와 같은 정보를 사용하여 인간에게 유용한 투여 용량 및 경로를 결정할 수 있다.
인간 환자에 대한 정확한 유효 용량은 질병 상태의 중증도, 상기 환자의 일반적인 건강, 연령, 체중 및 상기 환자의 성별, 식이요법, 투여 시간 및 회수, 약 물 조합(들), 반응 감도, 및 치료 허용성/반응에 따라 변할 것이다. 상기 량을 통상적인 실험에 의해 결정할 수 있으며 이는 임상의의 판단 내에 있다. 일반적으로, 유효 용량은 0.01 내지 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.05 내지 50 ㎎/㎏일 것이다. 조성물들을 개별적으로 환자에게 투여하거나 또는 다른 작용제, 약물 또는 호르몬과 함께 투여할 수 있다.
상기 약제는 치료제의 투여를 위해 약학적으로 허용 가능한 담체를 또한 함유할 수 있다. 상기와 같은 담체는 항체 및 다른 폴리펩타이드, 유전자 및 다른 치료제, 예를 들어 리포솜을 포함하나, 단 상기 담체는 그 자체가 상기 조성물을 제공받는 개인에게 유해한 항체의 생산을 유발하지 않고 과도한 독성 없이 투여될 수 있어야 한다.
적합한 담체는 크고, 느리게 대사되는 거대분자, 예를 들어 단백질, 폴리사카라이드, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 중합체성 아미노산, 아미노산 공중합체 및 불활성 바이러스 입자일 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체에 대한 충분한 논의를 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, Mack Pub. Co., N.J. 1991]에서 얻을 수 있다.
치료 조성물 중의 약학적으로 허용 가능한 담체는 물, 염수, 글리세롤 및 에탄올과 같은 액체를 추가로 함유할 수 있다. 또한, 보조 물질, 예를 들어 습윤 또는 유화제, pH 완충 물질 등이 상기와 같은 조성물 중에 존재할 수 있다. 상기와 같은 담체를, 상기 약학 조성물의 환자에 의한 섭취를 위해서 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 일단 제형화되면 환자에게 바로 투여될 수 있다. 치료하려는 환자는 동물일 수 있으며; 특히 인간 환자를 치료할 수 있다.
본 발명의 약제를 임의의 수의 경로, 예를 들어 비 제한적으로 경구, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수 내, 경막 내, 심실 내, 경피 또는 피부 통과 적용, 피하, 복강 내, 비 내, 장, 국소, 설하, 질 내, 직장 수단에 의해 또는 수술 후 병든 조직 상에 국소적으로 투여할 수 있다.
투여량 치료는 단일 용량 스케줄 또는 수회 용량 스케줄일 수 있다.
본 발명의 추가의 목적은 심부전 및 고혈압과 같은 심혈관 질병의 치료에 유용한 약제의 제조에 있어서 상기 화학식 I 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물은 Na-KATPase에 대해 나노몰 오우아바인 농도에 의해 유발된 분자 효과를 길항할 수 있는 것으로 나타났으므로, 상기 화합물은 내생적인 오우아바인의 혈압상승 효과에 의해 유발된 질병의 치료에 유효할 것이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 따르면, 상기 내생적인 오우아바인의 혈압상승 효과에 의해 유발되는 질병은 우성 유전성 다낭성 신장병(ADPKD), 전자간 고혈압 및 단백뇨에서의 신부전 진행, 및 애듀신 다형성 환자에서 신부전 진행을 포함한다.
우성 유전성 다낭성 신장병(ADPKD)에서, 낭종 형성 및 확대는 세포 증식 및 체액의 경상피 분비에 기인하며, 이는 진행성 신장 기능 손상 및 신부전을 유발한다. 1000 명 이상의 환자가 신부전의 첫 번째 유전적 원인을 나타내는 ADPKD에 걸린다. 신장 Na-K ATPase는 ADPKD 세포에서 이온 및 체액 운반에 필수적이며 그의 위치착오 및 기능 변경이 상기 병리에서 개시되었다(Wilson PD et al. Am J Pathol 2000; 156:253-268). 상기 Na-KATPase의 억제제인 오우아바인은 마이크로몰 농도, 환언하면 나노몰 농도로 ADPKD 낭종에서 체액 분비를 억제하며(Grantham JJ et al. I Clin. Invest. 1995;95:195-202), 상기 농도는 순환하는 내생 오우아바인 농도와 유사하고, 오우아바인은 ADPKD 세포 증식을 자극하지만 정상적인 인간 신장 세포 성장에는 영향을 미치지 않는다(Nguyen AN et al. 2007;18:46-57). 오우아바인은 상기 Na-KATPase에 높은 친화력으로 결합하고 MEK-ERK 경로의 활성화를 촉발함으로써 ADPKD 증식을 자극하는 것으로 나타났다(Nguyen AN et al. 2007; 18:46-57).
자간전증은 효과적인 치료가 여전히 부족한, 임신 중 고혈압의 잠재적인 황폐화 질환이다. 카데놀리드 및 뷰포다이에놀리드의 상승된 순환 수준이 자간전증 환자 및 상기 질병의 래트 모델에서 보고되었다(Lopatin DA et al J. Hypertens. 1999;17:1179-1187; Graves SV et al. Am J Hypertens. 1995;8:5-11; Adair CD et al. Am J Nephrol. 1996;16:529-531). 상기 입수할 수 있는 데이터는 자간전증에서 Na-KATPase 억제제의 상승된 혈장 농도가 혈관수축 및 악성 고혈압을 유도함을 암시한다(Vu HV et al. Am J Nephrol. 2005;25:520-528). 최근에, 디곡신-특이성 Fab(Digibind)가 자간전증 환자에서 혈압을 감소시키고 나트륨 뇨 배설 항진을 증가시키는 것으로 나타났다(Pullen MA al. JPET 2004;310:319-325).
사구체경화증-관련된 단백뇨는 사구체 중의 족세포 족 돌기에 의해 형성된 여과틈새 구조의 손상에 기인한다. 특히, 틈새 격막 단백질, 예를 들어 네프린, ZO1, 포도신, 시냅토포딘 및 기타의 것들은 이들의 구조 기능 이외에 Src 계열 키 나제의 타이로신 키나제인 Fyn에 의해 조절되는 공통의 신호전달 경로에 관여한다(Benzing T. J Am Soc Nephrol 2004;15:1382-1391). 최근에, 상기 여과 틈새 구조의 핵심 역할은 Fyn의 조절 하에 있는 세포골격 단백질인 베타 애듀신에 기인하는 것으로 여겨져왔다(Gotoh H BBRC 2006;346:600-605; Shima T et al. JBC 2001;276:42233-42240). ACE와 공통인 애듀신 다형성은 유럽 및 중국 인구에서 손상된 신장 기능과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다(Wang JG et al. J Mol Med 2004;82:715-722; Wang JG et al. Am J Kidney Dis. 2001;38:1158-1168). 내생적인 오우아바인 길항물질로서 로스타퓨록신 및 동족체는 타이로신 키나제 신호전달에 대한 애듀신 다형성의 분자 효과를 길항할 수 있는 것으로 개시되었다(Ferrandi M. et al. JBC,2004; 279:33306-14; Ferrari et al. Am J Physiol Regul 2006;290:R529-535; Ferrari P. et al. Med Hypothes. 2007; 68:1307-1314).
본 발명의 추가의 목적은 부형제 및/또는 약물학적으로 허용 가능한 희석제와 함께, 앞서 개시한 화학식 I의 화합물들 중 하나 이상을 함유하는 약학 조성물이다.
당해 조성물은 화학식 I의 화합물과 함께 공지된 활성 성분들을 함유할 수 있다.
본 발명의 추가의 실시태양은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 적합한 부형제, 안정제 및/또는 약학적으로 허용 가능한 희석제와 혼합함을 특징으로 하는 약학 조성물의 제조 방법이다.
이제 본 발명을 비 제한적인 실시예에 의해 보다 상세히 예시할 것이다.
하기의 실시예들은 화학식 I의 일부 화합물들의 합성을 보고하는 반면, 제조예는 유용한 중간체의 합성을 보고한다.
실시예
1
(E,Z) 3-(2-
아미노에톡시이미노
)-6-
아자
-7a-
호모안드로스테인
-7,17-
다이온
하이드로클로라이드(I-
aa
)
THF(58 ㎖) 중의 6-아자-7a-호모안드로스테인-3,7,17-트라이온(II-a, 제조예 1, 1.028 g)의 교반된 용액에 H2O(14 ㎖) 중의 2-아미노에톡시아민 다이하이드로클로라이드(0.482 g) 및 Na2HPO4·12H2O(2.32 g)의 용액을 신속하게 적가하였다. 4 시간 후에, NaCl(0.5 g)을 가하고 상기 혼합물을 10 분간 교반하였다. 상들을 분리시키고 수성 상을 THF/tBuOH 1/1(3 x) 및 이어서 tBuOH(3 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건고시켰다. 조 생성물을 EtOAc로 4 시간 동안 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체(1.247 g, 93%)로서 표제 화합물 I-aa를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ7.97(bb, 3H), 7.26(d, 0.5H), 7.22(d, 0.5H), 4.09(m, 2H), 3.52(m, 1H), 3.15(m, 0.5H), 3.02(m, 2H), 2.93(m, 0.5H), 2.45-1.00(m, 18H),0.84(s, 3H),0.79(s, 3H).
실시예 2
(E,Z) 3-(2-N-메틸아미노에톡시이미노)-6-아자-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 퓨마레이트(I-ab)
6-아자-7a-호모안드로스테인-3,7,17-트라이온(II-a, 제조예 1, 70 ㎎) 및 2-N-메틸아미노에톡시아민 다이하이드로클로라이드(III-a, 제조예 15, 36 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 51% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 85/15/1.5)에 의해 정제시켰다. 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량론적 양의 퓨마르산을 가하였다. EtOAc/Et2O의 1/1 혼합물을 첨가한 후에 침전물을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 I-ab를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ8.00(bb, 3H), 7.25(d, 0.5H), 7.22(d, 0.5H), 6.40(s, 2H), 4.09(m, 2H), 3.49(m, 1H), 3.11(m, 0.5H), 3.01(m, 2H), 2.91(m, 0.5H), 2.47(s, 3H), 2.30-1.00(m, 18H), 0.83(s, 3H), 0.79(s, 3H).
실시예 3
(E,Z) 3-(3-N-
메틸아미노프로폭시이미노
)-6-
아자
-7a-
호모안드로스테인
-7,17-
다이온
퓨마레이트(I-
ac
)
6-아자-7a-호모안드로스테인-3,7,17-트라이온(II-a, 제조예 1, 382 ㎎) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 다이하이드로클로라이드(III-b, 제조예 16, 213 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 76% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 85/15/1.5)에 의해 정제시켰다. 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량론적 양의 퓨마르산을 가하였다. EtOAc/Et2O의 1/1 혼합물을 첨가한 후에 침전물을 여과하여 표제 화합물 I-ac를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ8.00(bb, 3H), 7.21(d, 0.5H), 7.19(d, 0.5H), 6.42(s, 2H), 3.97(m, 2H), 3.50(m, 1H), 3.10-2.80(m, 3H), 2.47(s, 3H), 2.30-1.00(m, 20H), 0.83(s, 3H), 0.83(s, 3H), 0.79(s, 3H).
실시예
4
(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6-아자-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 퓨마레이트(I-ad)
6-아자-7a-호모안드로스테인-3,7,17-트라이온(II-a, 제조예 1, 334 ㎎) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이하이드로클로라이드(III-c, 제조예 17, 171 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 88% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 85/15/1.5)에 의해 정제시켰다. 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량론적 양의 퓨마르산을 가하였다. EtOAc/Et2O의 1/1 혼합물을 첨가한 후에 침전물을 여과하여 표제 화합물 I-ad를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ10.00(bb, 3H), 7.22(d, 1H), 6.42(s, 2H), 4.74(m, 1H), 3.51(m, 1H), 3.35-3.00(m, 4.5H), 2.86(m, 0.5H), 2.50-0.97(m, 20H), 0.83(s, 3H), 0.79(s, 3H).
실시예 5
(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-6-메틸-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드(I-ae)
6-아자-6-메틸-7a-호모안드로스테인-3,7,17-트라이온(II-b, 제조예 2, 90 ㎎) 및 2-아미노에톡시아민 다이하이드로클로라이드(40 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 40% 수율로 제조하였다. 상들을 분리시키고 수성 상을 THF(3 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건고시켰다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 I-ae를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ7.85(bb, 3H), 4.10(m, 2H), 4.03(m, 1H), 3.06(m, 3H), 2.80(m, 1.5H), 2.77(m, 1.5H), 2.80-1.09(m, 18H), 0.82(s, 1.5H), 0.79(s, 1.5H), 0.78(s, 1.5H), 0.74(s, 1.5H).
실시예 6
(E) 3-(2-
아미노에톡시이미노
)-6-
아자
-6-
메틸
-7a-
호모안드로스테인
-7,17-
다이온
퓨마레이트(I-
af
)
무수 THF(0.96 ㎖) 중의 3-(E)-[2-(9H-플루오렌-9-일메틸카보닐)아미노에톡시이미노)-6-아자-6-메틸-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온(II-c, 제조예 3, 200 ㎎)의 교반된 용액에 THF(0.390 ㎖) 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에, 상기 용액을 작은 부피로 농축시키고 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 90/10/1)에 의해 정제시켰다. 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량론적 양의 퓨마르산을 가하고 증발 건고시켰다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체(112 ㎎, 88%)로서 표제 화합물 I-af를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ8.00(m, 4H), 6.40(s, 2H), 4.06(m, 2H), 4.01(m, 1H), 2.97(m, 3H), 2.77(s, 3H), 2.80-1.09(m, 18H), 0.78(s, 3H), 0.73(s, 3H).
실시예 7
(Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-6-메틸-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드(I-ag)
THF(0.314 ㎖) 중의 3-(Z)-[2-(9H-플루오렌-9-일메틸카보닐)아미노에톡시이미노)-6-아자-6-메틸-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온(II-d, 제조예 3, 160 ㎎) 및 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 94% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고, 침전물을 여과하고, 물 에 용해시키고 동결 건조시켜 표제 화합물 I-ag를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ6.40(s, 2H), 4.07(t, 2H), 4.02(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.99(s, 2H), 2.80(s, 3H), 2.70(m, 1H), 2.57(m, 1H), 2.42(m, 1H), 2.29-1.07(m, 15H), 0.84(s, 3H), 0.80(s, 3H).
실시예 8
(E,Z)3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-6-아자-6-메틸-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드(I-ah)
6-아자-6-메틸-7a-호모안드로스테인-3,7,17-트라이온(II-b, 제조예 2, 90 ㎎) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 다이하이드로클로라이드(III-b, 제조예 16, 40 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 40% 수율로 제조하였다. 상들을 분리시키고 수성 상을 THF(3 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건고시켰다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 I-ah를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ8.50(bb, 2H), 4.10-3.95(m, 3H), 2.94(bb, 2H), 2.80(m, 3H), 2.76-2.61(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.46-1.80(m, 8H), 1.78-1.10(m, 11H), 0.83(s, 1.5H), 0.79(s, 1.5H), 0.78(s, 1.5H), 0.73(s, 1.5H).
실시예 9
(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6-아자-6-메틸-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드(I-ai)
6-아자-6-메틸-7a-호모안드로스테인-3,7,17-트라이온(II-b, 제조예 2, 80 ㎎) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이하이드로클로라이드(III-c, 제조예 17, 42 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 40% 수율로 제조하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건고시켰다. 조 생성물을 물에 용해시키고 동결 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 I-ai를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ9.42(bb, 2H), 4.77(m, 1H), 4.12(m, 0.5H), 4.04(m, 0.5H), 3.30-3.06(m, 4.5H), 2.98(m, 0.5H), 2.80(s, 1.5H), 2.77(s, 1.5H), 2.82-1.10(m, 20H), 0.83(s, 1.5H), 0.79(s, 1.5H), 0.78(s, 1.5H),0.73(s, 1.5H).
실시예 10
(E,Z) 3-(2-
아미노에톡시이미노
)-6-
아자
-7a-호모-7-
티옥소안드로스테인
-17-온 하이드로클로라이드(I-
aj
)
6-아자-7a-호모-7-티옥소안드로스테인-3,17-다이온(II-e, 제조예 4, 75 ㎎) 및 2-아미노에톡시아민 다이하이드로클로라이드(33 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 76% 수율로 제조하였다. 상들을 분리시키고 수성 상을 THF(3 x) 로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건고시켰다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 I-aj를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ9.76(d, 0.5H), 9.72(d, 0.5H), 7.91(bb, 3H), 4.09(m, 2H), 3.85(m, 1H), 3.23(m, 0.5H), 3.04(m, 2H), 2.93(m, 0.5H), 2.85-1.04(m, 18H), 0.85(s, 3H), 0.80(s, 3H).
실시예 11
(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-7a-호모안드로스테인-17-온 다이하이드로클로라이드(I-ak)
다이옥산(1 ㎖) 중의 6-아자-7a-호모안드로스테인-3,17-다이온(II-f, 제조예 5, 75 ㎎)의 교반된 용액에 물(1 ㎖) 중의 2-아미노에톡시아민 다이하이드로클로라이드(33 ㎎)의 용액을 신속하게 적가하였다. 3 시간 후에, 상기 혼합물을 동결 건조시키고 잔사를 Et2O로 5 시간 동안 연마하고 침전물을 여과하였다. 조 생성물을 물에 용해시키고 동결 건조시켜 백색 고체(89 ㎎, 83%)로서 표제 화합물 I-ak를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ9.87(bb, 0.5H), 9.54(bb, 0.5H), 8.40(bb, 1H), 8.15(bb, 1.5H), 8.06(bb, 1.5H), 4.13(m, 2H), 3.56(m, 0.5H), 3.30-2.94(m, 5H), 2.85(m, 0.5H), 2.73-1.03(m, 18H), 1.10(s, 1.5H), 1.08(s, 1.5H), 0.79(s, 3H).
실시예 12
(E,Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-6-아자-7a-호모안드로스테인-17-온 다이퓨마레이트(I-al)
6-아자-7a-호모안드로스테인-3,17-다이온(II-f, 제조예 5, 74 ㎎) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 다이하이드로클로라이드(III-b, 제조예 16, 39 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 70% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 85/15/1.5)에 의해 정제시켰다. 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량론적 양의 퓨마르산을 가하였다. Et2O를 첨가한 후에 침전물을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 I-al을 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ9.00(bb, 6H), 6.46(s, 4H), 3.96(m, 2H), 3.20-2.70(m, 6H), 2.50(s, 3H), 2.50-0.82(m, 20H), 0.94(s, 3H), 0.78(s, 3H).
실시예 13
(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6-아자-7a-호모안드로스테인-17-온 다이하이드로클로라이드(I-am)
6-아자-7a-호모안드로스테인-3,7,17-트라이온(II-f, 제조예 5, 76 ㎎) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이하이드로클로라이드(III-c, 제조예 17, 39 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 90% 수율로 제조하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ9.77(bb, 1H), 9.33(bb, 2H), 8.27(bb, 1H), 4.79(m, 1H), 3.64-1.00(m, 28H), 1.09(s, 1.5H), 1.08(s, 1.5H), 0.79(s, 3H).
실시예 14
(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-6-폼일-7a-호모안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드(I-an)
6-아자-6-폼일-7a-호모안드로스테인-3,17-다이온(II-g, 제조예 6, 80 ㎎) 및 2-아미노에톡시아민 다이하이드로클로라이드(38 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 90% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 I-an을 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ8.40-7.40(m, 4H), 4.09(m, 2H), 3.95-0.72(m, 24H), 0.93(s, 1.5H), 0.88(s, 1.5H), 0.75(s, 3H).
실시예 15
(E,Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-6-아자-6-폼일-7a-호모안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드(I-ao)
6-아자-6-폼일-7a-호모안드로스테인-3,17-다이온(II-g, 제조예 6, 80 ㎎) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 다이하이드로클로라이드(III-b, 제조예 16, 42 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 50% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 I-ao를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ8.37(s, 0.5H), 8.34(bb, 2H), 8.32(s, 0.5H), 3.99(t, 2H), 3.80(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.05-2.82(m, 4H), 2.72(t, 1H), 2.52(s, 3H), 2.46-0.98(m, 19H), 0.92(s, 1.5H), 0.87(s, 1.5H), 0.74(s, 3H).
실시예 16
(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6-아자-6-폼일-7a-호모안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드(I-ap)
6-아자-6-폼일-7a-호모안드로스테인-3,17-다이온(II-g, 제조예 6, 100 ㎎) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이하이드로클로라이드(III-c, 제조예 17, 53 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 78% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 I-ap를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ9.00-8.00(m, 3H), 4.75(m, 1H), 3.95-0.70(m, 28H), 0.92(s, 1.5H), 0.87(s, 1.5H), 0.75(s, 3H).
실시예 17
3-(E,Z)-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-7a-호모-7-(Z)-하이드록시이미노안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드(I-aq)
6-아자-7a-호모-7-(Z)-하이드록시이미노안드로스테인-3,17-다이온(II-h, 제조예 7, 100 ㎎) 및 2-아미노에톡시아민 다이하이드로클로라이드(44 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 40% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 I-aq를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ9.11(bb, 1H), 7.97(bb, 3H), 5.45(bb, 1H), 4.09(m, 2H), 3.43(m, 1H), 3.24(m, 0.5H), 3.04(m, 2H), 2.94(m, 0.5H), 2.52-0.94(m, 18H), 0.83(s, 1.5H), 0.82(s, 1.5H), 0.78(s, 3H).
실시예 18
3-(E,Z)-(3-N-
메틸아미노프로폭시이미노
)-6-
아자
-7a-호모-7-(Z)-
하이드록시이미노
안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드(I-
ar
)
6-아자-7a-호모-7-(Z)-하이드록시이미노안드로스테인-3,17-다이온(II-h, 제조예 7, 148 ㎎) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 다이하이드로클로라이드(III-b, 제조예 16, 79 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 60% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 I-ar을 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ8.90(bb, 1H), 8.66(bb, 2H), 5.22(bb, 1H), 3.98(m, 2H), 3.40(m, 1H), 3.10(m, 0.5H), 2.91(m, 2H), 2.85(m, 0.5H), 2.52(s, 3H), 2.47-0.94(m, 18H), 0.82(s, 1.5H), 0.81(s, 1.5H), 0.78(s, 3H).
실시예 19
3-(E,Z)-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노)-6-아자-7a-호모-7(Z)-하이드록시이미노안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드(I-as)
6-아자-7a-호모-7-(Z)-하이드록시이미노안드로스테인-3,17-다이온(II-h, 제조예 7, 179 ㎎) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이하이드로클로라이드(III-c, 제조예 17, 94 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 60% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 I-as를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ9.27(bb, 2H), 8.93(bb, 1H), 5.26(bb, 1H), 4.76(bb, 1H), 3.43(m, 1H), 3.06-3.30(m, 4.5H), 2.87(m, 0.5H), 2.45(m, 0.5H), 2.39(m, 1H), 2.26(m, 0.5H), 1.90-2.17(m, 8.5H), 1.82-0.93(m, 10H), 0.83(s, 1.5H), 0.82(s, 1.5H), 0.78(s, 3H).
실시예 20
(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-7a-호모-7-(Z)-메톡시이미노안드로스테인-17 온 하이드로클로라이드(I-at)
6-아자-7a-호모-7-(Z)-메톡시이미노안드로스테인-3,17-다이온(II-i, 제조예 8, 65 ㎎) 및 2-아미노에톡시아민 다이하이드로클로라이드(28 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 60% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 I-at를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ7.87(bb, 3H), 5.31(bb, 0.5H), 5.28(bb, 0.5H), 4.08(m, 2H), 3.57(s, 3H), 3.21(m, 0.5H), 3.02(m, 2H), 2.92(m, 0.5H), 2.50-0.75(m, 18H), 0.82(s, 1.5H), 0.81(s, 1.5H), 0.78(s, 3H).
실시예
21
3-(E,Z)-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6-아자-7a-호모-7-(Z)-메톡시이미노-안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드(I-au)
6-아자-7a-호모-7-(Z)-메톡시이미노안드로스테인-3,17-다이온(II-i, 제조예 8, 61 ㎎) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이하이드로클로라이드(III-c, 제조예 17, 31 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 70% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 I-au를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ8.72(bb, 2H), 5.31(bb, 1H), 4.75(m, 1H), 3.58(s, 3H), 3.50-0.90(m, 26H), 0.82(s, 1.5H), 0.81(s, 1.5H), 0.78(s, 3H).
실시예 22
(E,Z) 3-(2-
아미노에톡시이미노
)-7a-
아자
-7a-
호모안드로스테인
-7,17-
다이온
하이드로클로라이드(I-
av
)
7a-아자-7a-호모안드로스테인-3,7,17-트라이온(II-j, 제조예 9, 96 ㎎) 및 2-아미노에톡시아민 다이하이드로클로라이드(47 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 65% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 I-av를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ7.97(bb, 3H), 6.99(bb, 1H), 4.08(m, 2H), 3.58(m, 1H), 3.10-1.75(m, 3H), 2.50-1.00(m, 18H), 1.05(s, 1.5H), 1.04(s, 1.5H), 0.78(s, 3H).
실시예 23
(E,Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-7a-아자-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드(I-aw)
7a-아자-7a-호모안드로스테인-3,7,17-트라이온(II-j, 제조예 9, 58 ㎎) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 다이하이드로클로라이드(III-b, 제조예 16, 32 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 70% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 I-aw를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ8.50(bb, 2H), 6.98(bb, 1H), 3.97(m, 2H), 3.59(m, 1H), 2.88(m, 3H), 2.52(s, 1.5H), 2.51(s, 1.5H), 2.50-0.95(m, 20H), 1.05(s, 1.5H), 1.04(s, 1.5H), 0.78(s, 3H).
실시예
24
(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7a-아자-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드(I-ax)
7a-아자-7a-호모안드로스테인-3,7,17-트라이온(II-j, 제조예 9, 95㎎) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이하이드로클로라이드(III-c, 제조예 17, 32 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 75% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 I-ax를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ9.04(bb, 2H), 6.99(bb, 1H), 4.74(bb, 1H), 3.58(bb, 1H), 3.07-3.28(m, 3H), 2.88(m, 2H), 2.46-1.31(m, 18H), 1.09(m, 2H), 1.05(s, 1.5H), 1.04(s, 1.5H), 0.78(s, 3H).
실시예 25
(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-7a-아자-7a-호모안드로스테인-17-온 다이퓨마레이트(I-ay)
7a-아자-7a-호모안드로스테인-3,17-다이온(II-k, 제조예 10, 44 ㎎) 및 2-아미노에톡시아민 다이하이드로클로라이드(21 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 71% 수율로 제조하였다. 1.5 시간 후에 상기 혼합물을 동결 건조시키고 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 90/10/1)에 의해 정제시켰다. 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량론적 양의 퓨마르산을 가하였다. Et2O를 첨가한 후에 침전물을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 I-ay를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ6.45(s, 4H), 4.07(t, 2H), 3.00(m, 2H), 2.92(m, 1H), 2.78(bb, 2H), 2.70(t, 1H), 2.41(m, 1H), 2.28-1.20(m, 10H), 0.94(m, 2H), 0.93(s, 1.5H), 1.04(s, 1.5H), 0.78(s, 3H).
실시예
26
(E,Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-7a-아자-7a-호모안드로스테인-17-온 다이퓨마레이트(I-az)
7a-아자-7a-호모안드로스테인-3,17-다이온(II-k, 제조예 10, 63 ㎎) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 다이하이드로클로라이드(III-b, 제조예 16, 37 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 60% 수율로 제조하였다. 1.5 시간 후에 상기 혼합물을 동결 건조시키고 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 85/15/1.5)에 의해 정제시켰다. 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량론적 양의 퓨마르산을 가하였다. Et2O를 첨가한 후에 침전물을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 I-az를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ8.49(bb, 1H), 8.39(bb, 2H), 6.61(s, 4H), 3.96(t, 2H), 3.47(bb, 1H), 3.11(bb, 2H), 2.92(bb, 2H), 2.89(bb, 1H), 2.55(s, 3H), 2.34(bb, 1H), 2.23-1.30(m, 18H), 0.96(s, 1.5H), 0.95(s, 1.5H), 0.81(s, 3H).
실시예 27
(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7a-아자-7a-호모안드로스테인-17-온 다이퓨마레이트(I-ba)
7a-아자-7a-호모안드로스테인-3,17-다이온(II-k, 제조예 10, 93 ㎎) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이하이드로클로라이드(III-c, 제조예 17, 53 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 82% 수율로 제조하였다. 2 시간 후에 상기 혼합물을 동결 건조시키고 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 83/17/1.7)에 의해 정제시켰다. 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량론적 양의 퓨마르산을 가하였다. Et2O를 첨가한 후에 침전물을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 I-ba를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ6.45(s, 4H), 4.72(bb, 1H), 3.25(m, 3H), 3.11(m, 1H), 2.87(m, 3H), 2.44(m, 1H), 2.30-0.99(m, 20H), 0.94(s, 3H), 0.79(s, 3H).
실시예 28
(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-7a-아자-7a-폼일-7a-호모안드로스테인-17-온 하이 드로클로라이드(I-bb)
7a-아자-7a-폼일-7a-호모안드로스테인 3,17-다이온(II-l, 제조예 11, 50 ㎎) 및 2-아미노에톡시아민 다이하이드로클로라이드(23 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 75% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 I-bb를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ8.12(s, 1H), 7.86(bb, 3H), 4.11(t, 1H), 4.06(t, 2H), 3.46(bb, 1H), 3.18(t, 1H), 3.03(m, 0.5H), 3.02(t, 2H), 2.91(m, 0.5H), 2.35(m, 1H), 2.72-1.12(m, 17H), 0.90(s, 3H), 0.78(s, 3H).
실시예 29
(E,Z) 3-(3-N-
메틸아미노프로폭시이미노
)-7a-
아자
-7a-폼일-7a-
호모안드로스테인
-17-온 하이드로클로라이드(I-
bc
)
7a-아자-7a-폼일-7a-호모안드로스테인 3,17-다이온(II-l, 제조예 11, 66 ㎎) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 다이하이드로클로라이드(III-b, 제조예 16, 35 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 63% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 I-bc를 제공하였다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ8.54(bb, 2H), 8.12(s, 1H), 4.11(t, 1H), 3.95(t, 2H), 3.46(m, 1H), 3.17(t, 1H), 2.95(bb, 0.5H), 2.88(t, 2H), 2.81(bb, 0.5H), 2.51(s, 3H), 2.35(m, 1H), 2.20-1.05(m, 20H), 0.89(s, 3H), 0.78(s, 3H).
실시예 30
(E,Z) 3-[3-(R)-
피롤리디닐]옥시이미노
-7a-
아자
-7a-폼일-7a-
호모안드로스테인
-17-온 하이드로클로라이드(I-bd)
7a-아자-7a-폼일-7a-호모안드로스테인 3,17-다이온(II-l, 제조예 11, 64 ㎎) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이하이드로클로라이드(III-c, 제조예 17, 34 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 65% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 I-bd를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ8.96(bb, 2H), 8.12(s, 1H), 4.73(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.50-3.05(m, 6H), 2.97(m, 0.5H), 2.83(m, 0.5H), 2.40-1.05(m, 20H), 0.89(s, 3H), 0.78(s, 3H).
실시예
31
(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-7-옥사-7a-호모안드로스테인-6,17-다이온 하이드로클로라이드(I-be)
7-옥사-7a-호모안드로스테인-3,6,17-트라이온(II-m, 제조예 12, 88 ㎎) 및 2-아미노에톡시아민 다이하이드로클로라이드(41 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개 시된 바와 같이 66% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체로서 I-bf를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ7.78(bb, 3H), 4.29(t, 1H), 4.13-3.69(m, 3H), 3.28-3.18(m, 1H), 3.04(m, 2H), 2.97(m, 0.5H), 2.75-2.24(m, 2.5H), 2.21-1.06(m, 14H), 0.87(s, 3H), 0.81(s, 3H).
실시예
32
(E,Z) 3-(3-N-
메틸아미노프로폭시이미노
)-7-옥사-7a-
호모안드로스테인
-6,17-
다이온
하이드로클로라이드(I-
bf
)
7-옥사-7a-호모안드로스테인-3,6,17-트라이온(II-m, 제조예 12, 130 ㎎) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 다이하이드로클로라이드(III-b, 제조예 16, 72 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 74% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체로서 I-bf를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ8.53(bb, 3H), 4.32(m, 1H), 4.09-3.94(m, 3H), 3.29-3.19(m, 1H), 2.91(m, 2H), 2.86(m, 0.5H), 2.68-2.57(m, 1H), 2.53(s, 3H), 2.46-2.24(m, 8.5H), 2.19-1.05(m, 15H), 0.86(s, 3H), 0.81(s, 3H).
실시예
33
(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7-옥사-7a-호모안드로스테인-6,17-다이온 하이드로클로라이드(I-bg)
7-옥사-7a-호모안드로스테인-3,6,17-트라이온(II-m, 제조예 12, 87 ㎎) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이하이드로클로라이드(III-c, 제조예 17, 48 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 55% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체로서 I-bg를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ9.20(bb, 1H), 9.12(bb, 1H), 4.76(bb, 1H), 4.43-4.21(m, 1H), 4.13-3.97(m, 1H), 3.28(m, 4H), 3.20(bb, 0.5H), 2.69-2.23(m, 3H), 2.20-1.08(m, 16H), 0.87(s, 3H), 0.81(s, 3H).
실시예
34
(E,Z) 3-(2-
아미노에톡시이미노
)-6-옥사-7a-
호모안드로스테인
-7,17-
다이온
퓨마레이트(I-
bh
)
6-옥사-7a-호모안드로스테인-3,7,17-트라이온(II-n, 제조예 12, 60 ㎎) 및 2-아미노에톡시아민 다이하이드로클로라이드(28 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 56% 수율로 제조하였다. 20 시간 후에 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 93/7/0.7)에 의해 정제시켰다. 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량론적 양의 퓨마르산을 가하였다. Et2O를 첨가한 후에 침전물을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 I-bh를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ6.42(s, 2H), 4.59(m, 1H), 4.06(t, 2H), 3.39(m, 0.5H), 2.98(t, 2H), 2.92(bb, 0.5H), 2.41(m, 2H), 2.31(bb, 1H), 2.22-1.03(m, 15H), 0.93(s, 1.5H), 0.91(s, 1.5H), 0.80(s, 3H).
실시예
35
(E,Z) 3-(2-
아미노에톡시이미노
)-7a-옥사-7a-
호모안드로스테인
-7,17-
다이온
하이드로클로라이드(I-
bi
)
7a-옥사-7a-호모안드로스테인-3,7,17-트라이온(II-o, 제조예 13, 80 ㎎) 및 2-아미노에톡시아민 다이하이드로클로라이드(37 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 58% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 I-bi를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ7.66(bb, 3H), 4.72(t, 1H), 4.06(t, 2H), 3.14(m, 1H), 3.02(m, 2H), 2.99(m, 0.5H), 2.42(m, 0.5H), 2.30-1.12(m, 17H), 1.06(s, 1.5H), 1.05(s, 1.5H), 0.79(s, 3H).
실시예 36
(E,Z) 3-(3-N-
메틸아미노프로폭시이미노
)-7a-옥사-7a-
호모안드로스테인
-7,17-
다이
온 하이드로클로라이드(I-
bj
)
7a-옥사-7a-호모안드로스테인-3,7,17-트라이온(II-o, 제조예 13, 75 ㎎) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 다이하이드로클로라이드(III-b, 제조예 16, 41 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 71% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체로서 I-bj를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ4.70(m, 1H), 3.97(t, 2H), 3.13(m, 1H), 2.98-2.84(m, 3H), 2.54(s, 3H), 2.44(m, 1H), 2.28-1.09(m, 18H), 1.06(s, 1.5H), 1.05(s, 1.5H), 0.78(s, 3H).
실시예 37
(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7a-옥사-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드(I-bk)
7-옥사-7a-호모안드로스테인-3,7,17-트라이온(II-o, 제조예 13, 95 ㎎) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이하이드로클로라이드(III-c, 제조예 17, 58 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 69% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체로서 I-bk를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ8.89(bb, 2H), 4.71(m, 2H), 3.41-3.05(m, 5H), 2.93(m, 1H), 2.43(m, 1H), 2.43(m, 1H), 2.30-1.09(m, 18H), 1.06(s, 1.5H), 1.05(s, 1.5H), 0.78(s, 3H).
실시예 38
(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-옥사-5β-안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드(I-bl)
6-옥사-5β-안드로스테인-3,7,17-트라이온(II-p, 제조예 14, 360 ㎎) 및 2-아미노에톡시아민 다이하이드로클로라이드(176 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 30% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체로서 I-bl을 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ7.88(bb, 3H), 4.41(bb, 1H), 4.11(m, 2H), 3.16(m, 0.5H), 3.05(m, 2H), 2.76(m, 1H), 2.70(m, 0.5H), 2.61-1.93(m, 5H), 1.74-1.08(m, 10H), 1.02(s, 3H), 0.82(s, 3H).
실시예
39
(E) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 퓨마레이트(I-bm)
THF(1.49 ㎖) 중의 3-(E)-[2-(9H-플루오렌-9-일메틸카보닐)아미노에톡시이미노)-6-아자-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온(II-q, 제조예 18, 720 ㎎) 및 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 작은 부피로 농축시키고 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 86/14/1.4)에 의해 정제시켰다. 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량론적 양의 퓨마르 산을 가하고 증발 건고시켰다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체(340 ㎎, 57%)로서 표제 화합물 I-bm을 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, D2O, ppm from TMS):δ7.37(bb, 1H), 6.66(s, 2H), 4.25(m, 2H), 3.76(m, 1H), 3.30(m, 2H), 3.01(m, 1H), 2.69-1.10(m, 18H), 0.97(s, 3H), 0.92(s, 3H).
실시예
40
(Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 퓨마레이트(I-bn)
THF(1.5 ㎖) 중의 3-(Z)-[2-(9H-플루오렌-9-일메틸카보닐)아미노에톡시이미노)-6-아자-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온(II-r, 제조예 18, 688 ㎎) 및 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 작은 부피로 농축시키고 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 86/14/1.4)에 의해 정제시켰다. 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량론적 양의 퓨마르산을 가하고 증발 건고시켰다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체(320 ㎎, 56%)로서 표제 화합물 I-bn을 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, D2O, ppm from TMS):δ7.37(bb, 1H), 6.66(s, 2H), 4.25(m, 2H), 3.76(m, 1H), 3.30(m, 2H), 3.01(m, 1H), 2.69-1.10(m, 18H), 0.97(s, 3H), 0.92(s, 3H). 1H-NMR(300 MHz, D2O, ppm from TMS):δ7.38(bb, 1H), 6.56(s, 2H), 4.26(m, 2H), 3.75(m, 1H), 3.32(m, 3H), 2.66-1.16(m, 18H), 0.97(s, 3H), 0.92(s, 3H).
실시예
41
(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-B-호모안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드(I-bo)
B-호모안드로스테인-3,17-다이온(50 ㎎, H.J. Ringold, J. Am. Chem. Soc. 1960, 961) 및 3-(2-아미노에톡시아민 다이하이드로클로라이드(25 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건고시켰다. 조 생성물을 EtOAc로 연마하고, 침전물을 여과하여 백색 고체(57 ㎎, 87%)로서 표제 화합물 I-bo를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ7.40(s, 2H), 4.06(m, 2H), 3.04(m, 2H), 2.88(m, 0.5H), 2.81(m, 0.5H), 2.44-0.80(m, 23H), 0.90(s, 3H), 0.77(s, 3H).
실시예 42
(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-B-호모안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드(I-bp)
B-호모안드로스테인-3,17-다이온(50 ㎎, H.J. Ringold, J. Am. Chem. Soc. 1960, 961) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이하이드로클로라이드(III-c, 제조예 17, 58 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건고시켰다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건고시켰다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고, 침전물을 여과하여 백색 고체(96 ㎎, 69%)로서 표제 화합물 I-bp를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ9.02(bb, 2H), 4.71(m, 12H), 3.40-3.05(m, 4H), 2.81(m, 0.5H), 2.75(m, 0.5H), 2.45-0.82(m, 25), 0.91(s, 3H), 0.78(s, 3H).
실시예 43
(E,Z)-3-(3-N-
메틸아미노프로폭시이미노
)-6-옥사-7a-
호모안드로스테인
-7,17-
다이온
퓨마레이트(I-
bq
)
6-옥사-7a-호모안드로스테인-3,7,17-트라이온(II-n, 제조예 12, 210 ㎎) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 다이하이드로클로라이드(III-b, 117 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 49% 수율로 제조하였다. 20 시간 후에 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 90/10/0.1)에 의해 정제시켰다. 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량론적 양의 퓨마르산을 가하였다. Et2O를 첨가한 후에 침전물을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 I-bq를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ6.42(s, 2H), 4.58(m, 1H), 3.98(m, 2H), 3.23(m, 0.5H), 2.89-1.0(m, 22.5H), 2.47(s, 3H), 0.92(s, 1.5H), 0.91(s, 1.5H), 0.79(s, 3H).
실시예 44
(E,Z) 3-[3-(R)-
피롤리디닐]옥시이미노
-6-옥사-7a-
호모안드로스테인
-7,17-
다이온
퓨마레이트(I-
br
)
6-옥사-7a-호모안드로스테인-3,7,17-트라이온(II-n, 제조예 12, 210 ㎎) 및 3(R)-피롤리디닐옥시아민 다이하이드로클로라이드(III-c, 117 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 51% 수율로 제조하였다. 2 시간 후에 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 90/10/0.1)에 의해 정제시켰다. 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량론적 양의 퓨마르산을 가하였다. Et2O를 첨가한 후에 침전물을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 I-br을 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ6.44(s, 2H), 4.74(m, 1H), 4.62(dd, 0.5H), 4.54(dd, 0.5H), 3.40-1.00(m, 25H), 0.92(s, 1.5H), 0.91(s, 1.5H), 0.79(s, 3H).
실시예
45
(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-옥사-7a-호모안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드(I-bs)
6-옥사-7a-호모안드로스테인-3,17-다이온(II-s, 제조예 19, 35 ㎎) 및 3-(2-아미노에톡시아민 다이하이드로클로라이드(17 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건고시켰다. 조 생성물을 EtOAc로 연마하고, 침전물을 여과하여 백색 고체(43 ㎎, 94%)로서 표제 화합물 I-bs를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ7.87(bb, 3H), 4.08(m, 2H), 3.78-3.40(m, 3H), 3.18(m, 0.5H), 3.04(m, 2H), 2.94(dd, 0.5H), 2.50-1.75(m, 18H), 0.90(s, 1.5H), 0.90(s, 1.5H), 0.79(s, 3H).
실시예 46
(E,Z)-3-(2-아미노에톡시이미노)-7a-옥사-7a-호모안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드(I-bt)
7a-옥사-7a-호모안드로스테인-3,17-다이온(II-t, 제조예 20, 85 ㎎) 및 3-(2-아미노에톡시아민 다이하이드로클로라이드(41 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건고시켰다. 조 생성물을 EtOAc로 연마하고, 침전물을 여과하여 백색 고체(80 ㎎, 72%)로서 표제 화합물 I-bt를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ7.83(bb, 3H), 4.07(m, 2H), 3.65-3.35(m, 3H), 3.02(m, 2H), 2.46-1.01(m, 18H), 0.95(s, 1.5H), 0.94(s, 1.5H), 0.79(s, 3H).
실시예 47
(E,Z) 3-(2-
아미노에톡시이미노
)-6-
아자안드로스테인
-7,17-
다이온
하이드로클로라이드(I-
bu
)
6-아자안드로스테인-3,7,17-트라이온(II-u, 제조예 21, 147 ㎎) 및 3-(2-아미노에톡시아민 다이하이드로클로라이드(72 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건고시켰다. 조 생성물을 EtOAc로 연마하고, 침전물을 여과하여 백색 고체(141 ㎎, 73%)로서 표제 화합물 I-bu를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ7.88(bb, 3H), 7.46(s, 0.5H), 7.37(s, 0.5H), 4.09(m, 3H), 3.17(m, 0.5H), 3.04(m, 3.5H), 2.40-1.00(m, 16H), 0.90(s, 3H), 0.82(s, 3H).
실시예 48
(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6-아자안드로스테인-7,17-다이온 퓨마레이트(I-bv)
6-아자안드로스테인-3,7,17-트라이온(II-u, 제조예 21, 55 ㎎) 및 3(R)-피롤리디닐옥시아민 다이하이드로클로라이드(III-c, 32 ㎎)로부터 출발하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 58% 수율로 제조하였다. 2 시간 후에, 2M NaOH를 가하고 수성 상을 CH2Cl2(3 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 잔사를 MeOH에 용해시키고 MeOH 중의 화학량론적 양의 퓨마르산을 가하였다. EtOAc를 가한 후에, 침전물을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 I-bv를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ7.46(s, 0.5H), 7.33(s, 0.5H), 6.42(s, 2H), 4.72(m, 1H), 3.30-2.95(m, 6H), 2.40-1.00(m, 18H), 0.89(s, 3H), 0.81(s, 3H).
제조예
1
6-
아자
-7a-호모-
안드로스테인
-3,7,17-
트라이온
(
II
-a)
THF(92 ㎖) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스테인-6-온(4.5 g)의 교반된 용액에 H2O(44.5 ㎖) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.4 g), Na2HPO4·12H2O(12.33 g)의 용액을 신속하게 적가하였다. 24 시간 후에, 상기 혼합물을 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건고시켜 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6(E)-하이드록시이미노안드로스테인(4.65 g, 100%)을 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ10.37(s, 1H), 3.92-3.67(m, 8H), 3.15(bb, 1H), 2.16(m, 1H), 1.95-1.07(m, 17H), 0.94(s, 1H), 0.74(s, 3H), 0.64(s, 3H).
0 ℃에서 피리딘(115 ㎖) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6(E)-하이드록시이미노안드로스테인(7.2 g)의 교반된 용액에 염화 토실(10.15 g)을 가하였다. 실온에서 24 시간 후에, 상기 용액을 40 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 실온에서 냉각시킨 후에, 물(5.5 ㎖)을 가하였다. 48 시간 후에 상기 용액을 5% NaHCO3로 pH 8로 급냉시켰다. 상기 용액을 증발시키고, 물(180 ㎖)을 가하고 수성 상을 CH2Cl2(3 x 80 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발 건고시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/Et2O 90/10)에 의해 정제시켜 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-아자-7a-호모안드로스테인-7-온(6.56 g, 91%)을 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ7.03(bb, 1H), 3.93-3.69(m, 8H), 3.47-3.37(m, 1H), 2.32(m, 1H), 1.98-1.10(m, 17H), 0.76(s, 3H), 0.72(s, 3H).
아세톤(190 ㎖) 및 물(19 ㎖) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-아자-7a-호모안드로스테인-7-온(2.42 g) 및 pTSA·H2O(5.67 g)의 용액을 2 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 상기 용액을 5% 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 중화시키고 아세톤을 증발시켰다. 수성 상을 CH2Cl2(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발 건고시켰다. 잔사를 EtOAc/Et2O 40/60의 혼합물로 연마하고 침전물을 여과하여 백색 고체(1.50 g, 95%)로서 표제 화합물 II-a를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ7.23(bb, 1H), 3.86-3.73(m, 1H), 2.64-1.04(m, 19H), 0.92(s, 3H), 0.80(s,3H).
제조예 2
6-
아자
-6-
메틸
-7a-
호모안드로스테인
-3,7,17-
트라이온
(
II
-b)
N2 하에 THF(40 ㎖) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-아자-7a-호모안드로스테인-7온(제조예 1, 1.00 g)의 교반된 용액에 NaH(무기 오일 중의 60% 분산액, 490 ㎎)를 가하였다. 1 시간 후에, MeI(1.064 ㎖)를 가하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 H2O(30 ㎖)의 첨가에 의해 급냉시키고 수성 상을 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-아자-6-메틸-7a-호모안드로스테인-7-온(1.00 g, 97%)을 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ3.95-3.70(m, 9H), 2.76(s, 3H), 2.50(m, 1H), 2.14-2.00(m, 2H), 1.94-1.08(m, 15H), 1.04-0.92(m, 1H), 0.79(s, 3H), 0.75(s, 3H).
6-아자-6-메틸-7a-호모-안드로스테인-3,7,17-트라이온(II-b)을 6-아자-7a-호모-안드로스테인-3,7,17-트라이온(제조예 1)의 제조에 대해 상술한 과정에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-아자-6-메틸-7a-호모안드로스테인-7-온으로부터 85% 수율로 제조하였다. 합한 유기 추출물을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발 건고시켜 표제 화합물 II-b를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ4.32(m, 1H), 3.04-2.93(m, 1H), 2.76(m, 1H), 2.73(s, 3H), 2.46-1.05(m, 17H), 0.83(s, 3H), 0.79(s, 3H).
제조예 3
3(E)-[2-(9H-
플루오렌
-9-
일메틸카보닐
)
아미노에톡시이미노
)-6-
아자
-6-
메틸
-7a-
호모
안드로스테인-7,17-다이온(II-c) 및 3(Z)-[2-(9H-플루오렌-9-일메틸카보닐)아미노에톡시이미노)-6-아자-6-메틸-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온(II-d)
0 ℃에서 N2 하에 CH2Cl2(35 ㎖) 중의 (E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-6-메틸-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드(I-ae)(430 ㎎, 35/65 비) 및 Et3N(301 ㎕)의 교반된 용액에 9-플루오레닐메톡시카보닐 클로라이드(301 ㎎)를 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 물을 가하고 상기 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 5% NaHCO3로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발 건고시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2; n-헥산/EtOAc 70/30)에 의해 정제시켜 3(E)-[2-(9H-플루오렌-9-일메틸카보닐)아미노에톡시이미노)-6-아자-6-메틸-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온(II-c, 205 ㎎, 33%) 및 3(Z)-[2-(9H-플루오렌-9-일메틸카보닐)아미노에톡시이미노)-6-아자-6-메틸-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온(II-d, 168 ㎎, 27%)을 제공하였다. II-c:1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ7.87(bb, 2H), 7.67(bb, 2H), 7.45-7.26(m, 5H), 4.31-4.15(m, 3H), 4.02-3.80(m, 3H), 3.27-3.16(m, 2H), 2.75(s, 3H), 2.72-2.52(m, 2H), 2.46-1.78(m, 7H),1.68-0.98(m, 12H), 0.74(s, 3H), 0.66(s, 3H). II-d: 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ7.88(bb, 2H), 7.66(bb, 2H), 7.45-7.27(m, 5H), 4.34-4.15(m, 3H), 4.02-3.78(m, 3H), 3.21(m, 2H), 2.92(m, 1H), 2.75(s, 3H), 2.76-2.35(m, 3H), 2.82-1.00(m, 17H), 0.78(s, 3H), 0.77(s, 3H).
제조예
4
6-
아자
-7a-호모-7-
티옥소안드로스테인
-3,17-
다이온
(
II
-e)
톨루엔(2 ㎖) 중의 6-아자-7a-호모안드로스테인-3,7,17-트라이온(II-a, 제조예 1, 52 ㎎)의 교반된 용액에 라웨슨 시약(40 ㎎)을 가하고 실온에서 3 시간 동안 교반 하였다. SiO2를 가하고 상기 혼합물을 증발 건고시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산/아세톤 65/35)에 의해 정제시켜 표제 화합물 II-e(48 ㎎, 88%)를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ9.72(bb, 1H), 4.13(m, 1H), 2.91-2.70(m, 3H), 2.46-2.30(m, 2H), 2.22(m, 1H), 2.13-1.89(m, 4H), 1.80-1.08(m, 9H), 0.93(s, 3H), 0.81(s, 3H).
제조예 5
6-
아자
-7a-
호모안드로스테인
-3,17-
다이온
(
II
-f)
N2 하에 THF(35 ㎖) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-아자-7a-호모안드로스테인-7-온(1.175 g)의 교반된 용액에 LiAlH4(0.607 ㎎)를 실온에서 5 분에 걸쳐 나누어 가하고 상기 혼합물을 1 시간 동안 환류 하에서 교반하였다. 상기 현탁액을 빙욕으로 냉각시키고 이어서 H2O(0.6 ㎖) 및 4N NaOH(0.6 ㎖)를 조심스럽게 가하여 급냉시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 필터 케이크를 THF(3 x 10 ㎖)로 세척하였다. 여액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건고시키고 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 92/8/0.8)에 의해 정제시켜 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-아자-7a-호모안드로스테인(880 ㎎, 77%)을 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ3.87-3.07(m, 8H), 2.84(m, 1H), 2.64-2.51(m, 2H), 1.91-0.99(m, 19H), 0.76(s, 3H), 0.75(s, 3H), 0.67(m, 1H).
6-아자-7a-호모안드로스테인-3,17-다이온을 6-아자-7a-호모-안드로스테인-3,7,17-트라이온(제조예 1)의 제조에 대해 상술한 과정에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-아자-7a-호모안드로스테인으로부터 95% 수율로 제조하였다. 합한 유기 추출물을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발 건고시켜 표제 화합물 II-f를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ2.94-2.76(m, 2H), 2.63(m, 1H), 2.46-2.21(m, 3H), 2.14-1.89(m, 5H), 1.82-1.02(m, 11H), 0.97(s, 3H), 0.84(m, 1H), 0.79(s, 3H).
제조예 6
6-
아자
-6-폼일-7a-
호모안드로스테인
-3,17-
다이온
(
II
-g)
CHCl3(3.9 ㎖) 중의 1M 폼산 용액을 0 ℃에서 CHCl3 중의 DCC(403 ㎎)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 추가로 5 분간 교반하고 이어서 피리딘(2.9 ㎖) 중의 6-아자-7a-호모안드로스테인-3,17-다이온(II-f, 제조예 5, 300 ㎎)의 빙냉 용액에 가하였다. 이어서 상기 혼합물을 1 시간 동안 빙욕에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 다음 EtOAc를 가하여 침전물을 제공하고 이를 여과에 의해 제거하고 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 증발 건고시키고 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/아세톤 1/1)에 의해 정제시켜 표제 화합물 II-g(250 ㎎, 76%)를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ8.29(s, 1H), 3.81- 3.72(m, 2H), 3.29(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.47-0.97(m, 18H), 0.97(s, 3H), 0.76(s, 3H).
제조예
7
6-
아자
-7a-호모-7(Z)-
하이드록시이미노안드로스테인
-3,17-
다이온
(
II
-h)
3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-아자-7a-호모-7-티옥소안드로스테인을 6-아자-7a-호모-7-티옥소안드로스테인-3,17-다이온(제조예 4)의 제조에 대해 상술한 과정에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-아자-7a-호모안드로스테인(제조예 5, 567 ㎎)으로부터 62% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc 40/60)에 의해 정제시켰다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ9.55(bb, 1H), 3.92-3.65(m, 9H), 2.80-2.58(m, 2H), 1.99-0.98(m, 17H), 0.77(s, 3H), 0.73(s, 3H).
피리딘(30 ㎖) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-아자-7a-호모-7-티옥소안드로스테인(600 ㎎)의 교반된 용액에, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(789 ㎎)를 가하였다. 60 ℃에서 48 시간 후에, 상기 용액을 냉각시키고 5% 수성 NaHCO3로 pH 8로 급냉시켰다. 상기 용액의 증발 후에, 물(180 ㎖)을 가하고 수성 상을 CH2Cl2(3 x 80 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발 건고시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/아이소프로필 알콜/MeOH 94/3/3)에 의해 정제시켜 3,3:17,17-비스(에틸렌다 이옥시)-6-아자-7a-호모-7-(Z)-하이드록시이미노안드로스테인(510 ㎎, 85%)을 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ8.70(s, 1H), 4.90(bb, 1H), 3.94-3.68(m, 8H), 2.12-1.07(m, 19H), 0.86(bb, 1H), 0.75(s, 3H), 0.70(s, 3H).
6-아자-7a-호모-7-(Z)-하이드록시이미노안드로스테인-3,17-다이온을 6-아자-7a-호모-안드로스테인-3,7,17-트라이온(제조예 1)의 제조에 대해 상술한 과정에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-아자-7a-호모-7-(2)-하이드록시이미노안드로스테인(461 ㎎)으로부터 95% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/iPrOH 95/5)에 의해 정제시켜 표제 화합물 II-h(369 ㎎)를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ8.83(s, 1H), 5.14(bb, 1H), 3.67(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.48-1.90(m, 9H), 1.81-1.02(m, 9H), 0.91(s, 3H), 0.73(s, 3H).
제조예 8
6-아자-7a-호모-7-(Z)-메톡시이미노안드로스테인-3,17-다이온 (
II
-i)
피리딘(6.5 ㎖) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-아자-7a-호모-7-티옥소안드로스테인(제조예 6)(240 ㎎)의 교반된 용액에, 메톡시아민 하이드로클로라이드(380 ㎎)를 가하였다. 밀폐된 봄베에서 60 ℃에서 48 시간 후에, 상기 용액을 냉각시키고 5% 수성 NaHCO3로 pH 8로 급냉시켰다. 상기 용액의 증발 후에, 물(180 ㎖)을 가하고 수성 상을 CH2Cl2(3 x 80 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염 수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발 건고시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 아세톤/헥산 50/50)에 의해 정제시켜 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-아자-7a-호모-7-(Z)-메톡시이미노안드로스테인(210 ㎎, 85%)을 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ4.90(bb, 1H), 3.96-3.65(m, 8H), 3.57(s, 3H), 2.12-1.10(m, 19H), 0.94-0.80(m, 1H), 0.75(s, 3H), 0.70(s, 3H).
6-아자-7a-호모-7-(Z)-메톡시이미노안드로스테인-3,17-다이온을 6-아자-7a-호모-안드로스테인-3,7,17-트라이온(제조예 1)의 제조에 대해 상술한 과정에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-아자-7a-호모-7-(Z)-메톡시이미노안드로스테인(210 ㎎)으로부터 95% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc 5/95)에 의해 정제시켜 표제 화합물 II-i(176 ㎎)를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ5.32(bb, 1H), 3.69(m, 1H), 3.57(s, 3H), 2.73(m, 1H), 2.47-1.90(m, 8H), 1.81-0.99(m, 10H), 0.90(s, 3H).
제조예 9
7a-아자-7a-호모안드로스테인 3,7,17-
트라이온
(
II
-j)
다이옥산(186 ㎖) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스트-5-엔-7-온(5.99 g) 및 10% Pd/C(0.599 g)의 혼합물을 atm 압력에서 H2 하에 7 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 증발 건고시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc 75/25)에 의해 정제시켰다. 생성물을 헥산/Et2O 1/1로 연마하고 침전물을 여과하여 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스테인-7-온(4.06 g, 67%)을 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ3.94-3.74(m, 8H), 2.47(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.20(m, 1H), 1.94-1.02(m, 17H), 1.13(s, 3H), 0.82(s, 3H).
3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7(E)-하이드록시이미노안드로스테인을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6(E)-하이드록시이미노안드로스테인(제조예 1)의 제조에 대해 상술한 과정에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스테인-7-온(2.20 g)으로부터 정량적인 수율로 제조하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ10.17(s, 1H), 3.88-3.71(m, 8H), 2.89(bb, 1H), 2.23-2.05(m, 2H), 1.89-0.97(m, 16H), 0.90(s, 3H), 0.80(m, 1H), 0.77(s, 3H).
7(E)-하이드록시이미노안드로스테인-3,17-다이온을 6-아자-7a-호모안드로스테인-3,7,17-트라이온(제조예 1)의 제조에 대해 상술한 과정에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7(E)-하이드록시이미노안드로스테인(1.1 g)으로부터 59% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/아세톤/헥산 20/20/60)에 의해 정제시켜 7(E)-하이드록시이미노안드로스테인-3,17-다이온(508 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ10.37(s, 1H), 3.00(bb, 1H), 2.57-2.30(m, 5H), 2.15-1.88(m, 4H), 1.74-0.89(M, 10H), 1.13(s, 3H), 0.82(s, 3H).
7a-아자-7a-호모안드로스테인-3,7,17-트라이온을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-아자-7a-안드로스테인-7-온(제조예 1)의 제조에 대해 상술한 과정에 의해 7(E)-하이드록시이미노안드로스테인-3,17-다이온(490 ㎎)으로부터 79% 수율로 제조하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ7.00(bb, 1H), 3.62(bb, 1H), 2.95-2.82(m, 1H), 2.54-2.24(m, 2H), 2.27-1.30(m, 14H), 1.15(s, 3H), 1.11(m, 2H), 0.79(s, 3H).
제조예 10
7a-
아자
-7a-
호모안드로스테인
-3,17-
다이온
(
II
-k)
3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7a-아자-7a-호모안드로스테인-7-온을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-아자-7a-호모안드로스테인(제조예 1)의 제조에 대해 상술한 과정에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7(E)-하이드록시이미노안드로스테인(제조예 9, 640 ㎎)으로부터 91% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 헥산/Et2O 9/1로 연마하여 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7a-아자-7a-호모안드로스테인-7-온(583 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ6.74(bb, 1H), 3.88-3.71(m, 8H), 3.30(m, 1H), 2.75-2.65(m, 1H), 1.99-1.10(m, 17H), 0.96(m, 1H), 0.92(s, 3H), 0.75(s, 3H).
3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7a-아자-7a-호모안드로스테인을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-아자-7a-호모안드로스테인(제조예 5)의 제조에 대해 상술한 과정에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7a-아자-7a-호모안드로스테인-7-온(296 ㎎)으로부터 44% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7a-아자-7a-호모안드로스테인(125 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ3.90-3.60(m, 8H), 2.74-2.57(m, 2H), 2.25(m, 1H), 1.93-1.08(m, 19H), 0.85(m, 1H), 0.80(s, 3H), 0.75(s, 3H).
7a-아자-7a-호모안드로스테인-3,17-다이온을 6-아자-7a-호모안드로스테인-3,17-다이온(제조예 5)의 제조에 대해 상술한 과정에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7a-아자-7a-호모안드로스테인(395 ㎎)으로부터 42% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 93/7/0.7)에 의해 정제시켜 표제 화합물 II-k(128 ㎎)를 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ2.80-2.60(m, 2H), 2.45-2.24(m, 3H), 2.15-1.16(m, 16H), 1.15-0.93(m, 2H), 1.05(s, 3H), 0.79(s, 3H).
제조예 11
7a-
아자
-7a-폼일-7a-
호모안드로스테인
-3,17-
다이온
(
II
-l)
7a-아자-7a-폼일-7a-호모안드로스테인-3,17-다이온을 6-아자-6-폼일-7a-호모 안드로스테인-3,17-다이온(제조예 6)의 제조에 대해 상술한 과정에 의해 7a-아자-7a-호모안드로스테인-3,17-다이온(II-k, 제조예 10 55 ㎎)으로부터 정량적인 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/아세톤 60/40)에 의해 정제시켜 표제 화합물 II-l(60 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS):δ8.13(s, 1H), 4.15(m, 1H), 3.52-3.39(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.47-1.08(m, 19H), 0.91(s, 3H), 0.89(s, 3H).
제조예 12
7-옥사-7a-호모안드로스테인-3,6,17-트라이온(II-m) 및 6-옥사-7a-호모안드로스테인-3,7,17-트라이온(II-n)
0 ℃에서 피리딘(10 ㎖) 중의 6α-하이드록시안드로스테인-3,17-다이온(4.90 g)의 교반된 용액에 DMAP(94 ㎎) 및 Ac2O(4.55 ㎖)를 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 상기 용액을 증발시켰다. 잔사를 물로 처리하고 EtOAc(2 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발 건고시켜 6α-아세톡시안드로스테인-3,17-다이온(5.57 g, 100%)을 제공하였다. 
MeOH(188 ㎖) 중의 6α-아세톡시안드로스테인-3,17-다이온(5.57 g)의 교반된 용액에 0 ℃에서 N2 하에 NaBH4(615 ㎎)를 15 분에 걸쳐 나누어 가하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 H2O(200 ㎖)를 조심스럽게 가하여 급냉시켰다. MeOH를 증발시키고 농축된 용액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 상기 혼합물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/Et2O/아세톤 60/20/20)에 의해 정제시켜 6α-아세톡시안드로스테인-3β,17β-다이올 및 6α-아세톡시안드로스테인-3α,17β-다이올(90/10 혼합물, 5.30 g, 95%)을 제공하였다. 
0 ℃에서 DMF(120 ㎖) 중의 6α-아세톡시안드로스테인-3β,17β-다이올 및 6α-아세톡시안드로스테인-3α,17β-다이올(90/10 혼합물, 5.30 g)의 교반된 용액에 이미다졸(4.53 g) 및 3급-부틸다이메틸클로로실란(5.02 g)을 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 상기 혼합물을 H2O(150 ㎖)의 첨가에 의해 급냉시켰다. DMF를 증발시키고 농축된 용액을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 급냉시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발 건고시켰다. 상기 혼합물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/Et2O 95/5)에 의해 정제시켜 3β,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)-6α-아세톡시안드로스테인 및 3α,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴 옥시)-6α-아세톡시안드로스테인(90/10 혼합물, 7.58 g, 87%)을 제공하였다.
MeOH/다이옥산 1/4(100 ㎖) 중의 3β,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)-6α-아세톡시안드로스테인 및 3α,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)-6α-아세톡시안드로스테인(90/10 혼합물, 7.58 g)의 교반된 용액에 K2CO3(896 ㎎)를 가하였다. 40 ℃에서 72 시간 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 H2O의 첨가에 의해 급냉시켰다. 유기 용매를 증발시키고 농축된 용액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜 3β,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)안드로스테인-6α-올 및 3α,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)안드로스테인-6α-올(90/10 혼합물, 6.30 g, 85%)을 제공하였다.
CH2Cl2(60 ㎖) 중의 3β,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)안드로스테인-6α-올 및 3α,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)안드로스테인-6α-올(90/10 혼 합물, 6.30 g)의 용액에 N2 하에 NMNO(4.07 g), TPAP(0.412 g) 및 4Å 분자체(3.50 g)를 가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 이어서 SiO2를 가하였다. 상기 혼합물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, n-헥산/Et2O 50/50)에 의해 정제시켜 3β,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)안드로스테인-6-온 및 3α,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)안드로스테인-6-온(90/10 혼합물, 6.30 g, 100%)을 제공하였다. 
CH2Cl2(10 ㎖) 중의 3β,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)안드로스테인-6-온 및 3α,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)안드로스테인-6-온(90/10 혼합물, 660 ㎎)의 교반된 용액에 0 ℃에서 3-클로로퍼벤조산(∼70%, 1.20 g)을 15 분에 걸쳐 나누어 가하였다. 실온에서 72 시간 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 5% K2CO3 수용액(200 ㎖)을 조심스럽게 가하여 급냉시켰다. 유기층을 Na2SO4 용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발 건고시켰다. 상기 혼합물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 13/1)에 의해 정제시켜 3β,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)-7-옥사-7a-호모안드로스테인-6-온 및 3α,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)-7-옥사-7a-호모안드로스테인-6-온(90/10 혼합물, 101 ㎎, 14%), 
및 3β,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)-6-옥사-7a-호모안드로스테인-7-온 및 3α,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)-6-옥사-7a-호모안드로스테인-7-온(90/10 혼합물, 203 ㎎, 28%),
을 제공하였다.
THF(15 ㎖) 중의 3β,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)-7-옥사-7a-호모안드로스테인-6-온 및 3α,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)-7-옥사-7a-호모안드로스테인-6-온(90/10 혼합물, 680 ㎎)의 교반된 용액에 THF(7.40 ㎖) 중의 1M TBAF 용액을 가하였다. 48 시간 후에 상기 혼합물을 5% Na2HPO4 수용액으로 급냉시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발 건고시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/아세톤 80/20)에 의해 정제시켜 3β,17β-다이하이드록시-7-옥사-7a-호모안드로스테인-6- 온 및 3α,17β-다이하이드록시-7-옥사-7a-호모안드로스테인-6-온(90/10 혼합물, 390 ㎎, 98%)을 제공하였다. 
7-옥사-7a-호모안드로스테인-3,6,17-트라이온을 3β,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)-안드로스테인-6-온 및 3α,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)-안드로스테인-6-온(90/10 혼합물, 제조예 12)의 제조에 대해 상술한 과정에 의해 3β,17β-다이하이드록시-7-옥사-7a-호모안드로스테인-6-온 및 3α,17β-다이하이드록시-7-옥사-7a-호모안드로스테인-6-온(90/10 혼합물, 390 ㎎)으로부터 84% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/아세톤 80/20)에 의해 정제시켜 7-옥사-7a-호모안드로스테인-3,6,17-트라이온(II-m, 330 ㎎)을 제공하였다. 
3β,17β-다이하이드록시-6-옥사-7a-호모안드로스테인-7-온 및 3α,17β-다이하이드록시-6-옥사-7a-호모안드로스테인-7-온(90/10 혼합물)을 3β,17β-다이하이드록시-7-옥사-7a-호모안드로스테인-6-온 및 3β,17β-다이하이드록시-7-옥사-7a-호모안드로스테인-6-온(90/10 혼합물, 제조예 12)의 제조에 대해 상술한 과정에 의해 3β,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)-6-옥사-7a-호모안드로스테인-7-온 및 3β,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)-6-옥사-7a-호모안드로스테인-7-온(90/10 혼합물, 1.32 g)으로부터 96% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/아세톤 60/40)에 의해 정제시켜 3β,17β-다이하이드록시-6-옥사-7a-호모안드로스테인-7-온 및 3β,17β-다이하이드록시-6-옥사-7a-호모안드로스테인-7-온(90/10 혼합물, 740 ㎎)을 제공하였다. 
6-옥사-7a-호모안드로스테인-3,7,17-트라이온을 3β,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)안드로스테인-6-온 및 3α,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)안드로스테인-6-온(90/10 혼합물, 제조예 12)에 대해 상술한 과정에 의해 3β,17β-다이하이드록시-6-옥사-7a-호모안드로스테인-7-온 및 3β,17β-다이하이드록시-6-옥사-7a-호모안드로스테인-7-온(90/10 혼합물, 620 ㎎)으로부터 70% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/아세톤/CH2Cl2 50/25/25)에 의해 정제시켜 표제 화합물 II-n(440 ㎎)을 제공하였다. 
제조예
13
7a-옥사-7a-
호모안드로스테인
-3,7,17-
트라이온
(
II
-o)
3β,17β-다이하이드록시안드로스탄-7-온을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스테인-7-온(제조예 9)의 제조에 대해 상술한 과정에 의해 3β,17β-다이하이드록시안드로스트-5-엔-7-온(700 ㎎)으로부터 96% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/아세톤/CH2Cl2 10/10/10)에 의해 정제시켜 3β,17β-다이하이드록시안드로스테인-7-온(670 ㎎)을 제공하였다.
3β,17β-다이하이드록시-7a-옥사-7a-호모안드로스테인-7-온을 3β,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)-7-옥사-7a-호모안드로스테인-6-온 및 3α,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)-7-옥사-7a-호모안드로스테인-6-온(90/10 혼합물, 제조예 12)의 제조에 대해 상술한 과정에 의해 3β,17β-다이하이드록시안드로스테인-7-온(730 ㎎)으로부터 86% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/아세톤/CH2Cl2 40/30/30)에 의해 정제시켜 3β,17β-다이하이드록시-7a-옥사-7a-호모안드로스테인-6-온(660 ㎎)을 제공하였다.
7a-옥사-7a-호모안드로스테인-3,7,17-트라이온을 3β,17β-다이(다이메틸3급 -부틸실릴옥시)안드로스테인-6-온 및 3α,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)안드로스테인-6-온(90/10 혼합물, 제조예 12)의 제조에 대해 상술한 과정에 의해 3β,17β-다이하이드록시-7a-옥사-7a-호모안드로스테인-7-온(300 ㎎)으로부터 81% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/아세톤/CH2Cl2 50/25/25)에 의해 정제시켜 표제 화합물 II-o(240 ㎎)을 제공하였다.
제조예 14
6-옥사-5β-
안드로스테인
-3,7,17-
트라이온
(
II
-p)
60 ℃에서 격렬한 교반 하에 t-BuOH(385 ㎖) 및 0.25 M K2CO3 수용액(97.5 ㎖)의 교반된 용액에 0.37 M NaIO4 수용액(63.4 ㎖) 및 0.05 M KMnO4 수용액(7.3 ㎖)을 가하였다. 15 분 후에, 0.05M KMnO4 수용액(5 ㎖)을 가하고 이어서 0.37M NaIO4 수용액(253.6 ㎖)을 0.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 5 분 후에 0.05M KMnO4 수용액(3 ㎖)을 가하였다. 60 ℃에서 1.5 시간 후에, 상기 현탁액을 빙욕으로 냉각시키고 이어서 NaHSO3의 10% 수용액을 조심스럽게 가하여 급냉시켰다. 상기 농축된 수용액에 NaCl(100 g)을 가하고 이어서 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발 건고시켜 3β-하이드록시-5,17-다이옥소-5,7-세코-B-노르안드로스트-7-오산(4.16 g, 78%)을 제공하였다.
톨루엔(2.9 ㎖) 및 MeOH(4 ㎖) 중의 3β-하이드록시-5,17-다이옥소-5,7-세코-B-노르안드로스트-7-오산(200 ㎎)의 교반된 용액에 0 ℃에서 헥산(0.412 ㎖) 중의 2M (트라이메틸실릴)다이아조메탄 용액을 적가하였다. 2 시간 후에 SiO2를 가하고 상기 혼합물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 90/10)에 의해 정제시켜 메틸 3β-하이드록시-5,17-다이옥소-5,7-세코-B-노르안드로스트-7-오에이트(180 ㎎, 88%)를 제공하였다. 
0 ℃에서 N2 하에 THF(9 ㎖) 중의 메틸 3β-하이드록시-5,17-다이옥소-5,7-세코-B-노르안드로스트-7-오에이트(900 ㎎)의 교반된 용액에 NaBH4(306 ㎎)를 15 분에 걸쳐 나누어 가하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 1N HCl의 조심스러운 첨가에 의해 산 pH로 급냉시키고 CH2Cl2/tBuOH 9/1로 추출하였 다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발 건고시켜 3β,17β-다이하이드록시-6-옥사-5β-안드로스탄-7-온(800 g, 94%)을 제공하였다.
H2O(9 ㎖) 중의 NaBrO3(664 ㎎)의 교반된 용액에 RuO2 다이하이드레이트(24 ㎎) 및 EtOAc(18 ㎖)를 가하였다. 10 분 후에 3β,17β-다이하이드록시-6-옥사-5β-안드로스탄-7-온(450 ㎎)을 가하였다. 실온에서 15 분간 교반한 후에, 상기 혼합물을 i-PrOH의 조심스러운 첨가에 의해 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발 건고시켰다. 조 생성물을 헥산/Et2O 1/1로 연마하고 침전물을 여과하여 표제 화합물 II-p(360 ㎎, 80%)를 제공하였다. 
제조예 15
3-N-메틸아미노에톡시아민
다이하이드로클로라이드
(
III
-a)
DMSO(200 ㎖) 중의 수산화 칼륨(19.7 g)의 현탁액에 격렬한 교반 하에서 벤조페논 옥심(20.2 g)을 가하였다. DMSO(40 ㎖) 중의 N-메틸-2-클로로에틸아민 하 이드로클로라이드(5.2 g)의 용액을 적가하였다. 실온에서 2.5 시간 후에 반응물을 빙/수(400 ㎖)에 붓고, 37% HCl로 pH 2.5로 산성화하고 Et2O로 세척하였다. 수성층을 분말 KOH로 pH 10으로 처리하고 Et2O로 3 회 추출하고; 합한 유기 층들을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발 건고시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, CHCl3:MeOH:AcOH 9:1:0.1에서 7:3:0.3으로)에 의해 정제시켜 점성 오일로서 O-(2-N-메틸아미노에틸)옥심(4.65 g, 62%)을 제공하였다.
벤조페논 O-(2-N-메틸아미노에틸)옥심(4.65 g)을 6N HCl(24 ㎖)에 현탁하고 상기 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고 Et2O로 추출하였다. 수성층을 증발 건고시켜 흡습성 백색 고체로서 표제 화합물 III-a(1.78 g, 80%)를 제공하였다. 
제조예 16
3-N-
메틸아미노프로폭시아민
다이하이드로클로라이드
(
III
-b)
벤조페논 O-(3-N-메틸아미노프로필)옥심을 벤조페논 O-(2-N-메틸아미노에틸)옥심(제조예 53)의 제조에 대해 상술한 과정에 의해 벤조페논 옥심 및 N-메틸-3-클 로로프로필아민 하이드로클로라이드로부터 62% 수율로 제조하였다.
표제 화합물 III-b를 2-N-메틸아미노에톡시아민 다이하이드로클로라이드(III-a, 제조예 53)의 제조에 대해 상술한 과정에 의해 벤조페논 O-(3-N-메틸아미노프로필)옥심으로부터 80% 수율로 제조하였다.
0 ℃에서 MeOH(150 ㎖) 중의 (S)-3-하이드록시피롤리딘 하이드로클로라이드(15.0 g) 및 트라이에틸아민(37.3 ㎖)의 용액에 다이-3급-부틸 다이카보네이트(29.2 g)를 가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후에, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하고 유기 상을 증발 건고시켜 N-3급-부톡시카보닐-(S)-피롤리디놀(21.4 g, 95% 수율)을 수득하고 이를 다음 단계에 정제 없이 사용하였다. 
제조예 17
3(R)-피롤리디닐옥시아민
다이하이드로클로라이드
(
III
-c)
0 ℃에서 MeOH(150 ㎖) 중의 (S)-3-하이드록시피롤리딘 하이드로클로라이드(15.0 g) 및 트라이에틸아민(37.3 ㎖)의 용액에 다이-3급-부틸 다이카보네이트(29.2 g)를 가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후에, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하고 유기상을 증발 건고시켜 N-3급-부톡시카보닐-(S)-피롤리디놀(21.4 g, 95% 수율)을 수득하고 이를 다음 단계에 정제 없이 사용하였다. 
0 ℃에서 CH2Cl2(150 ㎖) 중의 N-3급-부톡시카보닐-(S)-피롤리디놀(10.0 g) 및 트라이에틸아민(8.2 ㎖)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(4.34 ㎖)를 가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 빙/수에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 5% 수성 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 증발 건고시켜 오일을 제공하였으며 이는 냉장고에서 밤새 정치 후 고형화되었다. 상기 고체를 Et2O로 연마하여 밝은 황색 고체로서 N-3급-부톡시카보닐-(S)-3-피롤리디닐 메탄설포네이트(13.0 g, 92%)를 제공하였다.
DMSO(250 ㎖) 중의 KOH 분말(4.86 g)의 현탁액에 격렬한 교반 하에서 벤조페 논 옥심(7.86 g)을 가하였다. 실온에서 30 분간 교반 후에, DMSO(70 ㎖) 중의 N-3급-부톡시카보닐-(S)-3-피롤리디닐 메탄설포네이트(10 g)의 용액을 가하였다. 실온에서 18 시간 후에 반응물을 빙 수(900 ㎖)에 붓고 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 용매를 증발시켰다. 벤조페논 O-[(R)-3-피롤리디닐]옥심을 백색 고체(13.0 g, 96%)로서 수득하였으며 이를 다음 단계에 정제 없이 사용하였다. 
벤조페논 O-[(R)-3-피롤리디닐]옥심(13.0 g)을 6N HCl(250 ㎖)에 현탁하고 상기 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 반응물을 Et2O로 추출하였다. 수성층을 증발시켜 조 갈색 고체를 제공하고 이를 환류 하에서 2 시간 동안 절대 EtOH(255 ㎖) 중의 활성탄 0.34 g으로 처리하였다. 증발 후에 수득된 고체를 96% EtOH(40 ㎖)로 결정화하여 회색 고체로서 표제 화합물 III-c(2.98 g, 72%)를 제공하였다. 
3(E)-[2-(9H-
플루오렌
-9-
일메틸카보닐
)
아미노에톡시이미노
)-6-
아자
-7a-
호모안드로
스테인-7,17-다이온(II-q) 및 3(Z)-[2-(9H-플루오렌-9-일메틸카보닐)아미노에톡시 이미노)-6-아자-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온(II-r)
표제 화합물들의 혼합물을 3(E)-[2-(9H-플루오렌-9-일메틸카보닐)아미노에톡시이미노)-6-아자-6-메틸-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온(II-c) 및 3(Z)-[2-(9H-플루오렌-9-일메틸카보닐)아미노에톡시이미노)-6-아자-6-메틸-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온(II-d, 제조예 3)의 제조에 대해 상술한 과정에 의해 (E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드(I-aa, 실시예 1, 1.24 g)로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/iPrOH/CH2Cl2 50/5/45)에 의해 정제시켜 3(E)-[2-(9H-플루오렌-9-일메틸카보닐)아미노에톡시이미노)-6-아자-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온(II-q, 830 ㎎, 47%) 및 3(Z)-[2-(9H-플루오렌-9-일메틸카보닐)아미노에톡시이미노)-6-아자-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온(II-r, 820 ㎎, 46%)을 제공하였다.
제조예 19
6-옥사-7a-호모안드로스테인-3,17-다이온(II-s)
0 ℃에서 N2 하에 THF(14 ㎖) 중의 LiAlH4(165 ㎎)의 교반된 현탁액에 THF(14 ㎖) 중의 3β,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)-6-옥사-7a-호모안드로스테인-7-온(제조예 12, 240 ㎎) 및 BF3·Et2O(1.96 ㎖)의 용액을 적가하고 45 분 후에 상기 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 상기 현탁액을 빙욕으로 냉각시키고 이어서 THF/H2O 1/1의 용액 및 이어서 2N HCl을 조심스럽게 첨가하여 급냉시켰다. 상기 혼합물을 Et2O(3 x) 및 이어서 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 5% 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건고시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/CH2Cl2/아세톤 1/1/1)에 의해 정제시켜 6-옥사-7a-호모안드로스테인-3β,17β-다이올(50 ㎎)을 제공하였다.
6-옥사-7a-호모안드로스테인-3,17-다이온을 3β,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)안드로스테인-6-온 및 3α,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)안드로스테인-6-온(제조예 12)의 제조에 대해 상술한 과정에 의해 6-옥사-7a-호모안드로스테인-3,17-다이올로부터 제조하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 이어서 SiO2를 가하였다. 상기 혼합물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/아세톤 85/15)에 의해 정제시켜 6-옥사-7a-호모안드로스테인-3,17-다이온(35%)을 제공 하였다. 
제조예 20
7a-옥사-7a-
호모안드로스테인
-3,17-
다이온
(
II
-t)
7a-옥사-7a-호모안드로스테인-3β,17β-다이올을 6-옥사-7a-호모안드로스테인-3β,17β-다이올(제조예 19)의 제조에 대해 상술한 과정에 의해 7a-옥사-7a-호모안드로스테인-3,7,17-트라이온(제조예 13)으로부터 제조하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 이어서 SiO2를 가하였다. 상기 혼합물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/아세톤/CH2Cl2 1/1/1)에 의해 정제시켜 7a-옥사-7a-호모안드로스테인-3,17-다이올(65%)을 제공하였다. 
7a-옥사-7a-호모안드로스테인-3,17-다이온을 6-옥사-7a-호모안드로스테인-3,17-다이온(제조예 19)의 제조에 대해 상술한 과정에 의해 7a-옥사-7a-호모안드로스테인-3,17-다이올로부터 제조하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 이어서 SiO2를 가하였다. 상기 혼합물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/아세톤/CH2Cl2 70/15/15)에 의해 정제시켜 표제 화합물 II-t(85%)를 제공하였다.
제조예 21
6-아자안드로스테인-3,7,17-트라이온(II-u)
3β-하이드록시-6-아자안드로스탄-7,17-다이온을 3β,17β-다이하이드록시-7-옥사-7a-호모안드로스테인-6-온 및 3α,17β-다이하이드록시-7-옥사-7a-호모안드로스테인-6-온(제조예 12)의 제조에 대해 상술한 과정에 의해 3β-(t-부틸다이메틸실릴옥시)-6-아자안드로스테인-7,17-다이온(Heterocycles, 38(1994) 5, 1053-1060)으로부터 제조하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 이어서 SiO2를 가하였다. 상기 혼합물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/EtOH/CH2Cl2 50/10/40)에 의해 정제시켜 3β-하이드록시-6-아자안드로스테인-7,17-다이온(83%)을 제공하였다. 
6-아자안드로스테인-3,7,17-트라이온을 3β,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)안드로스테인-6-온 및 3α,17β-다이(다이메틸3급-부틸실릴옥시)안드로스테인-6-온(제조예 12)의 제조에 대해 상술한 과정에 의해 3β-하이드록시-6-아자안드로스테인-7,17-다이온으로부터 제조하였다. 상기 혼합물을 35 분 동안 교반하고 이 어서 SiO2를 가하고 증발 건고시켰다. 상기 혼합물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 아세톤/톨루엔 1/1)에 의해 정제시켜 6-아자안드로스테인-3,7,17-트라이온(75%)을 제공하였다. 
생물학적 연구 및 결과
본 발명의 화합물은 친화성을 나타내며 상기 Na+,K+-ATPase의 효소 활성을 억제한다. 상기 활성의 억제를 시험하기 위해서, 상기 Na+,K+-ATPase를 요르겐센(Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36) 및 에르트만(Erdmann E. et al., Arzneim. Forsh., 1984, 34, 1314)에 따라 정제하였으며 상기 억제를 시험 화합물의 존재 및 부재 하에 32P-ATP의 가수분해%로서 측정하였다(Mall F. et al., Biochem. Pharmacol., 1984, 33. 47; 표 1 참조). 대조로서, 화합물 22b((EZ) 3-(2-아미노에톡시이미노)안드로스테인-6,17-다이온 하이드로클로라이드)가 보고되어 있으며, 이는 이미 문헌[S. De Munari et al., J. Med. Chem. 2003, 46(17), 3644-3654]에 개시되었다.
상기 화합물들이 혈압을 강하시키는 능력을 문헌[Ferrari P. et al. J. Pharm. Exp. Ther. 1998, 285, 83-94]에 따라, 유전적 동맥 고혈압이 있는 동물 모델, 특히 밀란의 자발적인 고혈압 래트(MHS)(Bianchi G., Ferrari P., Barber B. 밀란 고혈압 주. In Handbook of hypertension. Vol. 4: 고혈압의 실험 및 유전자 모델. Ed. W. de jong-Elsevier Science Publishers B.V., 1984:328-349) 및 오우아바인의 만성 주입에 의해 고혈압으로 만들어진 래트를 사용하여 시험하였다.
상기 언급한 모델에 대한 상기 화합물들의 고혈압 치료 활성을 시험하기 위해 채택한 과정은 하기와 같았다: 수축기압(SBP) 및 심박수(HR)를 간접적인 꼬리 가압대(tail-cuff) 방법에 의해 측정하였다.
상기 MHS 모델에서 상기 화합물들을 시험하기 위해 1 개월 된 고혈압 래트(MHS)를 각각 적어도 7 마리 동물의 2 개 그룹, 즉 상기 화합물을 제공받는 그룹과 다른 그룹, 즉 단지 비히클만을 제공받는 대조용 그룹으로 분할하였다. 0.5% 메토셀(w/v) 중에 현탁된 상기 화합물을 5 주간 매일 경구 투여하였다. SBP 및 HR을 상기 처리 후 매주 6 시간 측정하였다.
본 발명의 화합물은 문헌[S. De Munari et al. J. Med. Chem. 2003, 46(17), 3644-3654]에 의해 보고된 화합물 22b((EZ) 3-(2-아미노에톡시이미노)안드로스테인-6,17-다이온 하이드로클로라이드)에 비해 보다 큰 효능과 효력을 갖는다. 상기 대조 화합물 22b 및 일부 신규 화합물들의, 자발적 고혈압 MHS 래트에서의 혈압 강하 활성을 하기 표에 나타내며 오직 비히클만을 제공한 대조용 그룹에 대한, 5 주 처리 기간의 끝에서 수축기압의 감소(mmHg 및 퍼센트의 감소 모두로 나타낸다) 및 심박수(분당 박동수)의 변화로서 나타낸다.
자발적 고혈압 래트(MHS)에서 수축기압 강하
고혈압성 오우아바인-민감성 래트에서 혈압 강하 효과의 추가적인 증명으로서, 메토셀 0.5%(w/v) 중에 현탁된 상기 화합물을 4 주간 10 ㎍/㎏/일의 용량으로 매일 경구 투여하였다. SBP 및 HR을 상기 처리 후 매주 6 시간 측정하였다.
고혈압
오우아바인
민감성
래트(OS 래트)에서
수축기압 강하
더욱이 본 발명의 화합물은 문헌[Cerri A et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2332]에 따라 마취된 기니 피그에서 느린 정맥 내 주입에 의해 입증된 바와 같이, 양의 근육수축 특징을 가지며 표준 강심성 스테로이드, 예를 들어 디곡신에 비해 낮은 독성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 문헌[S. De Munari et al. J. Med. Chem. 2003, 46(17), 3644-3654]에 의해 보고된 화합물 22b((EZ) 3-(2-아미노에톡시이미노)안드로스테인-6,17-다이온 하이드로클로라이드)에 비해 보다 높은 효능 및/또는 보다 양호한 치료 비율 및/또는 보다 긴 작용 지속기간을 갖는다.
상기 언급한 시험들에 대한 화합물 I-ba 및 I-bk의 활성을 하기 표 2에 나타낸다. 근육수축 효과는 최대 수축력 증가(+dP/dTmax로서 측정된 Emax), 최대의 양의 수축 효과를 유도하는 용량(EDmax), 근육수축 효능(ED80, +dP/dTmax를 80%까지 증가시키는 용량); 치사 용량과 근육수축 효능 간의 비로서 나타낸 독성(죽은 동물에서 계산됨); 생존한 동물에서 주입된 최대 용량; 상기 주입이 끝난 후 20 분째에 측정된 EDmax로부터의 효과의 감소로서 근육수축 효과의 지속기간으로서 나타낸다.
| 마취된 기니 피그에서 느린 정맥내 주입(90 분간) | |||||||
| 실시예 번호 |
Emax +dP/dTmax의 증가% |
EDmax μ몰/㎏ |
ED80 μ몰/㎏ |
사망/ 처리된 것 |
치사 용량/ED80 | 주입된 최대 용량μ몰/㎏ |
주입이 끝난지 20 분 후의 Emax의 감소% |
| I-ba | 218 | 10.1 | 1.68 | 0/3 | nd | 50.0 | 55 |
| I-bk | 254 | 23.9 | 2.11 | 0/3 | nd | 25.3 | 50 |
| 디곡신 | 158 | 0.65 | 0.29 | 10/10 | 4.0 | 1.16 | 100 |
| 화합물 22b | 182 | 5.74 | 1.82 | 7/8 | 22.6 | 32.1 | 100 |
표 2에 보고된 바와 같이, 화합물 I-ba 및 I-bk는 디지톡신 및 화합물 22b에의해 나타난 것보다 더 높은 안전성 비와 함께 양의 근육수축 효과를 나타낸다. 실제로 치사 용량/ED80 비는 동물들이 죽지 않았으므로 측정할 수 없다. 더욱이, I-ba 및 I-bk는 상기 주입을 멈춘 후 근육수축 효과의 지속에 의해 입증된 바와 같이 연장된 작용을 갖는다. I-ba 및 I-bk에 대해서 보다 큰 용량은 시험되지 않았는데, 그 이유는 이들의 수축력의 최대 증가가 디곡신 및 화합물 22b에 의해 나타난 것보다 더 높았기 때문이다.
Claims (15)
- 하기 화학식 I의 화합물:화학식 I(I)
상기 식에서,A는 ∼CH2CH2CH2∼, ∼BCH2CH2∼, ∼BC(=X)CH2∼, ∼C(=X)BCH2∼ 및 ∼BC(=X)∼ 중에서 선택된 2가 그룹이고, 이때 ∼ 기호는 상기 A 그룹을 5 또는 8 번 위치에서 상기 안드로스테인 골격에 연결하는 α 또는 β 단일 결합을 가리키며;B는 산소 또는 NR4이고;X는 산소, 황 또는 NOR5이고;R4는 H, C1-C6 알킬 그룹이거나, 또는 A가 ∼BCH2CH2∼인 경우 R4는 수소, C1-C6 알킬 그룹 및 폼일로 구성된 군으로부터 선택되며;R5는 H 또는 C1-C6 알킬 그룹이고;R1은 상기 안드로스테인 골격의 17 번 위치의 결합가 단일 결합인 경우 H, C1-C6 알킬 그룹 또는 C2-C6 아실 그룹이거나; 또는
R1은 17 번 위치의 결합가 이중 결합인 경우 존재하지 않고;
R2는 DNR6R7 또는 그룹이고, 이때 그룹 D 또는 Z는 산소 원자에 결합되고;
D는 C2-C6 선형 또는 분지된 알킬렌 또는 C3-C6 사이클로알킬렌이고;R6 및 R7은 동일하거나 상이하고, H 또는 C1-C6 알킬이며;R8은 H, 하나 이상의 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시로 임의로 치환된 C1-C6 선형 또는 분지된 알킬이고;Z는 C1-C4 선형 또는 분지된 알킬렌 또는 단일 결합이고;Y는 CH2, 산소, 황 또는 NR11이고;R11은 H, C1-C6 알킬 그룹이고;n은 0 또는 1 또는 2 또는 3의 수이고;m은 0 또는 1 또는 2 또는 3의 수이고;17 번 위치의 기호는 독립적으로 단일 또는 이중 결합이고, 상기 기호가 17 번 위치에서 단일의 고리 외(exocyclic) 결합인 경우, 상기 기호는 α 또는 β 단일 결합이다.
- 제 1 항에 있어서,A가 ∼CH2CH2CH2∼, ∼BCH2CH2∼, ∼BC(=X)CH2∼ 및 ∼C(=X)BCH2∼ 중에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R6 및 R7이 동일하거나 상이하며, H 및 C1-C6 알킬 중에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,하기의 화합물들로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드;(E,Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-6-아자-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 퓨마레이트;(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6-아자-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 퓨마레이트;(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-7a-호모-7-티옥소안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-7a-호모안드로스테인-17-온 다이하이드로클로라이드;(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6-아자-7a-호모안드로스테인-17-온 다이하이드로클로라이드;(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-6-폼일-7a-호모안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노)-6-아자-6-폼일-7a-호모안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;3-(E,Z)-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-7a-호모-7-(Z)-하이드록시이미노안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;3-(E,Z)-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-6-아자-7a-호모-7(Z)-하이드록시이미노안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;3-(E,Z)-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노)-6-아자-7a-호모-7(Z)-하이드록시이미노안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-7a-호모-7(Z)-메톡시이미노안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;3-(E,Z)-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노)-6-아자-7a-호모-7(Z)-메톡시이미노안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-7a-아자-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드;(E,Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-7a-아자-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드;(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7a-아자-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드;(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-7a-아자-7a-호모안드로스테인-17-온 다이퓨마레이트;(E,Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-7a-아자-7a-호모안드로스테인-17-온 다이퓨마레이트;(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7a-아자-7a-호모안드로스테인-17-온 다이퓨마레이트;(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7a-아자-7a-폼일-7a-호모안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-옥사-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 퓨마레이트;(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-7-옥사-7a-호모안드로스테인-6,17-다이온 하이드로클로라이드;(E,Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-7-옥사-7a-호모안드로스테인-6,17-다이온 하이드로클로라이드;(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7-옥사-7a-호모안드로스테인-6,17-다이온 하이드로클로라이드;(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-7a-옥사-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드;(E,Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-7a-옥사-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드;(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7a-옥사-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드;(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-옥사-5β-안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드;(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-B-호모안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;(E,Z)-3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-B-호모안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;(E,Z)-3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-6-옥사-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 퓨마레이트;(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6-옥사-7a-호모안드로스테인-7,17-다이온 퓨마레이트;(E,Z)-3-(2-아미노에톡시이미노)-6-옥사-7a-호모안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;(E,Z)-3-(2-아미노에톡시이미노)-7a-옥사-7a-호모안드로스테인-17-온 하이드로클로라이드;(E,Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자안드로스테인-7,17-다이온 하이드로클로라이드;(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6-아자안드로스테인-7,17-다이온 퓨마레이트;(E) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-7a-호모-안드로스테인-7,17-다이온 퓨마레이트; 및(Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-아자-7a-호모-안드로스테인-7,17-다이온 퓨마레이트.
- 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킴을 포함하는 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서, 상기 반응을 극성 용매 중에서 0 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 수행하는 방법:화학식 II(II)
상기 식에서,기호 A, R1, 및는 제 1 항에서 정의한 의미를 갖는다
화학식 IIIR2ONH2 (III)상기 식에서,R2는 제 1 항에서 정의한 의미를 갖는다. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 심혈관 질병의 치료용 약학 조성물.
- 제 6 항에 있어서,상기 심혈관 질병이 심부전 또는 고혈압인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 내생적인 오우아바인(ouabain)의 혈압상승 효과에 의해 유발되는 질병의 치료용 약학 조성물로서, 상기 질병은 우성 유전성 다낭성 신장병(ADPKD), 전자간 고혈압 및 단백뇨, 또는 애듀신(adducin) 다형성 환자에서의 신부전 진행인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 적합한 부형제, 안정제 또는 약학적으로 허용 가능한 희석제와 함께 혼합함을 포함하는, 심혈관 질병의 치료용 약학 조성물의 제조 방법.
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