EA014333B1

EA014333B1 - Аминопроизводные в-гомоандростанов и в-гетероандростанов

Info

Publication number: EA014333B1
Application number: EA200970046A
Authority: EA
Inventors: Альберто Черри; Барбара Моро; Мако Торри; Джулио Карцана; Джузеппе Бьянки; Мара Ферранди; Патриция Феррари; Мария Пия Дзаппавинья; Леонардо Банфи; Джузеппе Джакалоне
Original assignee: Сигма-Тау Индустрие Фармасьютике Риуните С.П.А.
Priority date: 2006-06-23
Filing date: 2007-05-31
Publication date: 2010-10-29
Also published as: AU2007263117A1; US8022203B2; PL2032593T3; AU2007263117A2; CY1112012T1; SI2032593T1; CA2654354A1; WO2007147713A1; CA2654354C; US20090209506A1; TW200817427A; JP2009541410A; CN101479291B; EA200970046A1; TWI372762B; JP4664433B2; AR061561A1; EP2032593A1; AU2007263117B2; DE602007012348D1

Abstract

Предложены новые аминоалкоксииминопроизводные в положении 3 замещенных В-гомоандростанов и В-гетероандростанов, способы их приготовления и фармацевтические композиции, содержащие их, для лечения сердечно-сосудистых нарушений, таких как сердечная недостаточность и гипертензия. Описаны определенные соединения, имеющие общую формулу (1)где радикалы имеют значения, подробно описанные в описании изобретения.

Description

Настоящее изобретение относится к новым аминоалкоксииминопроизводным в положении 3 замещенных В-гомоандростанов и В-гетероандростанов, способам их приготовления и к содержащим их фармацевтическим композициям для лечения сердечно-сосудистых расстройств, таких как сердечная недостаточность и гипертензия.

Предпосылки изобретения

До сих пор сердечно-сосудистые заболевания являются главной причиной заболеваемости и смертности в странах Запада; среди них гипертензия и сердечная недостаточность - два наиболее часто встречающихся заболевания. Гипертензия является одним из наиболее значительных сердечно-сосудистых факторов риска, и более трети населения старше 60 лет страдают от данного заболевания. Острая сердечная недостаточность поражает 1-2% населения, а также 10% наиболее пожилых людей; ожидается увеличение данного показателя (Шарп Н., и др., Т1зе Ьаисе!, 1998, 352, (доп.1), 3-17). Кроме того, гипертензия может быть одной из наиболее значимых причин сердечной недостаточности у пожилых людей (Еиг. НеаП 1., 2001, 22, 1527-1560). Хотя существуют эффективные лекарственные средства для лечения как гипертензии, так и сердечно-сосудистой недостаточности, проводятся дополнительные исследования, чтобы создать более эффективные и безопасные соединения. Несколько лекарственных средств применяются в комбинации для лечения сердечной недостаточности, и среди позитивных инотропных препаратов дигоксин является наиболее часто назначаемым дигиталисным сердечным гликозидом, который может улучшить деятельность миокарда. Очень хорошо известным недостатком дигиталисных лекарственных средств является их аритмогенный побочный эффект. Свидетельством дигиталисной токсичности является повышенная в два-три раза концентрация сыворотки по сравнению с терапевтической дозой, в виде нарушения проводимости и сердечных аритмий, которые являются признаками дигиталисной токсичности (Хоффман Б.Ф., Биггер Дж.Т. Дигиталис и близкие по свойствам сердечные гликозиды. В работе Фармакологические основы терапии, 8-й выпуск; Гудман Гилман, А.; Ниес, А. С; Ралл, Т.В.; Тейлор, П., ред.; Регдатоп Рге55, Нью-Йорк, 1990, с. 814-839).

Способность натуральных дигиталисных препаратов увеличивать силу миокардиального сокращения строго связана с их карденолидной структурой, включающей 17в-лактон на 14-гидрокси-5в,14вандростановом скелете.

В области 5а,14а-андростановых производных известно, что некоторые группы соединений обладают положительными инотропными свойствами.

СВ 1175219 и и8 3580905 раскрыли названия 3-(аминоалкоксикарбонилалкилен)стероидных производных, обладающих свойствами, аналогичными дигиталису с соотношением между дозой, вызывающей токсичные симптомы (начало сердечной аритмии) и эффективной дозой, сравнимой с соотношением, измеренным для стандартных сердечных гликозидов. Кроме отсутствия явных преимуществ по сравнению с дигиталисными гликозидами, соединения с максимальным соотношением обеспечивают наименьшее повышение сократительной способности.

Производные 6-гидрокси и 6-оксоандростана раскрыты в ЕР 0825197 В1 как лиганды и ингибиторы Να'. К⁺-АТФазы, и позитивные инотропные препараты, обладающие более низкой токсичностью по сравнению с дигоксином, как было оценено на основе острой токсичности у мышей. Аналогичные соединения также описаны С. Де Мунари и др., в 1. Ме4. Сйет. 2003, 46(17), 3644-3654.

Доказательства того, что высокие уровни эндогенного уабаина (ЭУ), близкородственного изомеру уабаина, вовлечены в механизм гипертензии, сердечной гипертрофии и недостаточности у человека стимулировали фармакологические исследования по разработке новых антигипертензивных веществ, действующих как блокаторы уабаина. Патогенетические механизмы, благодаря увеличенным уровням ЭУ, действуют на сердечно-сосудистую систему и влекут за собой модуляцию Να-К-АТФазы, ключевых энзимов, ответственных за почечную канальцевую реабсорбцию натрия и активизацию путей трансдукции, вовлеченных в транскрипцию гена, связанного с ростом. При помощи изучения генетических и экспериментальных моделей гипертензии на крысах и сравнения их с человеческими было продемонстрировано, что повышенные уровни циркулирующего ЭУ и генетический полиморфизм аддуцина, белка цитоскелета, связаны с гипертензией и высокой почечной активностью Να-К насоса. Уабаин сам по себе вызывает гипертензию и активирует почечный Να-К насос, если постоянно вводится крысам в малых дозах (08). В культивируемых почечных клетках, выращенных в течение нескольких дней с наномолярными концентрациями уабаина или трансфицированными с генетическим вариантом гипертензивного аддуцина, результаты Να-К насоса улучшаются. Более того, ЭУ и полиморфизм аддуцина влияют на сердечные осложнения, связанные с гипертензией, посредством активизации путей трансдукции. В результате, препарат, способный взаимодействовать с клеточными и молекулярными сдвигами, поддержанными ЭУ или мутировавшим аддуцином, могут представлять собой приемлемое лечение для пациентов, у которых эти механизмы работают (Ферранди М. и др., Сшт. Ρΐιαηη. Эе5. 2005; 11 (25) : 3301-5).

Как описано выше, наиболее важным качеством позитивных инотропных препаратов является способность различать повышение силы миокардиального сокращения и начало сердечных аритмий.

Существует постоянная необходимость в создании доступных лекарственных средств, имеющих

- 1 014333 более высокий терапевтический индекс и/или более продолжительное действие, оба они являются важными факторами для адаптационной способности пациентов. Предпочтительно, чтобы такие лекарства были пригодны для орального применения.

Различные стероиды с увеличенным В-кольцом и/или с одним атомом углерода, замещенным гетероатомом, как отмечалось, обладают различным фармакологическим действием в дополнение к некоторому воздействию на Να'. К⁺-АТФазу или как диуретики.

3-гидрокси- и 3-кетопроизводные В-гомоандростана описаны в ДР 45023140 как анаболические и антиандрогенные стероиды, а также в И8 3059019 и X. Дж. Рингольдом в 1. Ат. Сйет. 8ос., 1960, 82, 961-963, как анаболические и антигонадотропные соединения.

Натуральные или синтетические брассинолиды (2,3-дигидрокси-6-кето-7-окса-7агомопроизводные), как отмечалось, являются регуляторами роста растений (С8 274530) и некоторые из них являются ингибиторами или стимуляторами Να', К⁺-АТФазы (Л. Старка и др., 8Ьогшк Ьекагккг, 1997, 98, 21-25).

6-азаэстраны заявлены в И8 3328408 как диуретические и гипогликемические вещества и следовательно полезны при лечении ишемической болезни сердца.

Соединения, подобные стероидным структурам с атомом кислорода в В-кольце, описаны Р. К. Разданом и др. в 1. Меё. Сйет., 1976, 19, 719-721, как неактивные или почти неактивные элементы у гипертензивных крыс, даже несмотря на то, что их дозировка была достаточно высокой (10 мг/кг).

Описание изобретения

Было обнаружено, что 3-аминоалкоксииминопроизводные замещенных В-гомоандростанов и Вгетероандростанов отвечают требованиям по созданию лекарственных средств с более высоким терапевтическим индексом и/или более длительным периодом действия. Соединения, представленные в настоя-

где А является двухвалентной группой, выбранной среди «‘СН₂СН₂СН2«, *»СН(ОВ³)СН₂СН₂*, «*СН₂СН(ОР?)СН2**, ^С(=Х)СН₂СН₂*·, М-СН₂С (=Х) СН₂·™, ^ВСН₂СН₂«·, «-СН₂ВСН₂ , «*ВСН₂**, «*ВС (=Х) СН₂ V* , (=Х) ВСН₂*», **ВС(=Х)** где символы ** обозначают а или β простые связи, связывающие группу А с андростановым скелетом в положении 5 или 8;

В является кислородом или ΝΚ⁴;

В³ является Н или С1 -С₆алкильной группой;

X является кислородом, серой или ΝΘΚ⁵;

В⁴ является Н, С1-С₆алкильной группой, или формилом, если А является «ВСН₂СН₂«, *СН₂ВСН₂« ,_ИЛИ«ВСН_{2 Г}де В является ΝΒ⁴;

В⁵ является Н или С1 -С₆алкильной группой;

В¹ является Н, С1-С₆алкильной группой или С₂-С₆ацильной группой, если связь ™ в положении 17 андростанового скелета является простой связью; или

В¹ не присутствует, если связь — в положении 17 является двойной связью;

В² является ΌΝΒ⁶Β⁷ или группой

с группами Ό или Ζ, соединенными с атомом кислорода;

Ό является линейным или разветвленным С₂-С₆алкиленом или Сз-С₆циклоалкиленом, необязательно содержащим фенильное кольцо;

В⁶ и В⁷, одинаковые или различные, означают Н, С1-С₆алкил, фенил-С1-С₄алкил или, если В⁶ является водородом; или

В⁷ является С(=ХВ⁹)ХНВ¹⁰; или

В⁶ и В⁷, взятые вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют незамещенное или замещенное, насыщенное или ненасыщенное моногетероциклическое 4-, 5- или 6-членное кольцо, дополнительно содержащее другой гетероатом, выбранный из группы, содержащей кислород, серу или азот; В⁶и В⁷ необязательно замещены одной или более гидрокси-, метокси-, этоксигруппами;

В⁸ является Н, прямым или разветвленным С1-С₆алкилом, необязательно замещенным одной или

- 2 014333 более гидрокси, метокси, этокси или Ο(=ΝΚ⁹)ΝΗΚ¹⁰;

К⁹ и К¹⁰, одинаковые или различные, означают Н, линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную группу; или

К⁹ и К¹⁰, взятые вместе с атомами азота и гуанидиновым атомом углерода, образуют незамещенное или замещенное, насыщенное или ненасыщенное моногетероциклическое 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее другой гетероатом, выбранный из группы, содержащей кислород, серу или азот;

Ζ является линейным или разветвленным С₁-С₄алкиленом или простой связью;

Υ является СН₂, кислородом, серой или ΝΚ¹¹;

К¹¹ является Н, С₁-С₆алкильной группой;

η означает 0 или 1, или 2, или 3;

т означает 0 или 1, или 2, или 3;

символ в положении 17 является, независимо, простой или двойной связью, и если в положении 17 присутствует простая экзоциклическая связь, то она является α или β простой связью.

Там где соединения формулы (I) могут проявлять таутомерию, предполагается, что формула охватывает все таутомеры; изобретение в своем объеме содержит все возможные стереоизомеры, Ζ- и Еизомеры, оптические изомеры (К и 8) и их смеси, метаболиты и метаболические предшественники соединения формулы (I).

Также в объем изобретения включены фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемыми солями являются соли, сохраняющие биологическую активность основания и полученные из таких известных фармацевтически приемлемых кислот, как, например, соляная, бромисто-водородная, серная, фосфорная, азотная, фумаровая, янтарная, щавелевая, яблочная, виннокаменная, малеиновая, лимонная, метансульфоновая или бензойная кислота и другие, широко используемые в данной области.

С₁-С₆алкильная группа может быть прямой или разветвленной или циклической группой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил; н-бутил, трет-бутил, циклопентил или циклогексил.

С2-С6алкиленовая группа может быть прямой или разветвленной, например, этилен, триметилен, пропилен, тетраметилен, метилпропилен, диметилэтилен.

С₃-С₆циклоалкиленовая группа может быть циклопропиленом, циклобутиленом, циклопентиленом, циклогексиленом.

С2-С6ацильная группа может быть с прямыми, разветвленными или циклическими цепями и предпочтительно является ацетилом, пропионилом, бутирилом, пивалоилом, циклопентанкарбонилом.

Предпочтительно А выбран среди *», «»ВСН2СН₂л* ^ВС(=Х)СН₂** и -*С(=Х)ВСН₂л*

Предпочтительно К⁶ и К⁷, одинаковые или различные, выбраны из Н и С₁-С₆ алкила.

В контексте настоящего изобретения метаболит или метаболический предшественник означают активный метаболит или метаболический предшественник, а именно соединение формулы (I), которое трансформировано при помощи метаболической реакции, но по существу поддерживает или усиливает фармакологическое действие.

Примером метаболитов или метаболических предшественников являются гидроксилированные, карбоксилированные, сульфонированные, гликозилированные, гликуронированные, метилированные или деметилированные окисленные или восстановленные производные соединений формулы (I).

Некоторые соединения формулы (I) также могут быть пролекарствами активных форм.

Предпочтительными примерами конкретных соединений (I) настоящего изобретения являются гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-7а-гомоандростан-7,17-диона;

фумарат (Ε,Ζ) 3-(3 -Ν -метиламинопропоксиимино)-6-аза-7 а-гомоандростан-7,17-диона;

фумарат (Ε,Ζ) 3-[3-(К)-пирролидинил]оксиимино-6-аза-7а-гомоандростан-7,17-диона; гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-7а-гомо-7 -тиоксоандростан-17-она; дигидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-7а-гомоандростан-17-она;

дигидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3-(К)-пирролидинил]оксиимино-6-аза-7а-гомоандростан-17-она; гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-6-формил-7а-гомоандростан-17-она;

гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3-(К)-пирролидинил]оксиимино)-6-аза-6-формил-7а-гомоандростан-17-она; гидрохлорид 3-(Е^)-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-7а-гомо-7-^)-гидроксииминоандростан-17-она;

гидрохлорид 3-(Е^)-(3-№метиламинопропоксиимино)-6-аза-7а-гомо-7Ч£)-гидроксииминоандростан-17она;

гидрохлорид 3 -(Ε,Ζ)-[3 -(К)-пирролидинил]оксиимино)-6-аза-7а-гомо-7 Ч£)-гидроксииминоандростан-17она;

гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-7а-гомо-7-^)-метоксииминоандростан-17-она;

гидрохлорид 3-(Е^)-[3-(К)-пирролидинил]оксиимино)-6-аза-7а-гомо-7-^)-метоксииминоандростан-17она;

гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-7а-аза-7а-гомоандростан-7,17-диона;

гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(3-№метиламинопропоксиимино)-7а-аза-7а-гомоандростан-7,17-диона;

гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3 -(К)-пирролидинил] оксиимино-7 а-аза-7 а-гомоандростан-7,17-диона;

- 3 014333 дифумарат (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-7 а-аза-7 а-гомоандростан-17-она;

дифумарат (Ε,Ζ) 3-(3 -Ы-метиламинопропоксиимино)-7 а-аза-7 а-гомоандростан-17-она; дифумарат (Ε,Ζ) 3-[3-(В)-пирролидинил]оксиимино-7а-аза-7а-гомоандростан-17-она ; гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3 -(В)-пирролидинил] оксиимино-7 а-аза-7 а-формил-7 а-гомоандростан-17-она; фумарат (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-окса-7а-гомоандростан-7, 17-диона;

гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-7-окса-7а-гомоандростан-6,17-диона;

гидрохлорид (Е^)-3-(3-Н-метиламинопропоксиимино)-7-окса-7а-гомоандростан-6,17-диона; гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3 -(В)-пирролидинил] оксиимино-7-окса-7 а-гомоандростан-6,17-диона; гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-7а-окса-7а-гомоандростан-7,17-диона;

гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(3-Ы-метиламинопропоксиимино)-7а-окса-7а-гомоандростан-7,17-диона; гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3 -(В)-пирролидинил] оксиимино-7 а-окса-7 а-гомоандростан-7,17-диона; гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-7а-окса-7а-гомоандростан-17-она;

гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-7а-гомоандростан-17-она;

гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3-(В)-пирролидинил]оксиимино-7а-гомоандростан-17-она; гидрохлорид (Ε,Ζ) 3- (2-аминоэтоксиимино)-6-окса-5в-андростан-7,17-диона;

гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3-(В)-пирролидинил]оксиимино-6-азаандростан-7,17-диона; гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-В-гомоандростан-17-она;

гидрохлорид (ЕД-3-[3-(В)-пирролидинил] оксиимино-В -гомоандростан-17-она; гидрохлорид (ЕД-3-[3-(В)-пирролидинил] оксиимино-В -гомоандростан-17-она; фумарат (Е, Ζ)-3- (3-М-метиламинопропоксиимино)-6-окса-7а-гомоандростан-7,17-диона; фумарат (Ε,Ζ) 3-[3-(В)-пирролидинил]оксиимино-6-окса-7а-гомоандростан-7,17-диона; гидрохлорид (Е^)-3-(2-аминоэтоксиимино)-6-окса-7а-гомоандростан-17-она;

гидрохлорид (Е^)-3-(2-аминоэтоксиимино)-7а-окса-7а-гомоандростан-17-она; гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-азаандростан-7,17-диона;

фумарат (Ε,Ζ) 3-[3-(В)-лирролидинил]оксиимино-6-азаандростан-7,17-диона и соответствующие чистые Е- и Ζ-изомеры ΕΖ-смесей, представленных выше, и δ-диастереоизомеры В-диастереоизомеров, описанных выше, а также Βδ-смеси.

В частности, были приготовлены следующие чистые Е- и Ζ-изомеры: фумарат (Е) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-7а-гомоандростан-7,17-диона; фумарат (Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-7а-гомоандростан-7,17-диона;

гидрохлорид (Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-6-метил-7а-гомоандростан-7,17-диона и гидрохлорид (Е) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-6-метил-7а-гомоандростан-7,17-диона.

Соединения формулы (I) могут быть приготовлены из легкодоступных исходных материалов при использовании следующих общих методов и процедур. Несмотря на описание типичных или предпочтительных условий эксперимента (т.е. температуры реакций, время, моли реагентов, растворителей и т.д.), могут быть использованы и другие условия эксперимента, если не заявлено иное. Оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от использованных реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены квалифицированным техническим персоналом при помощи обычных процедур оптимизации.

Более того, изобретение предусматривает процесс приготовления соединений общей формулы (I), начиная с компонентов общей формулы (II)

где символы А, В¹ и — имеют значения, определенные выше при помощи реакции с соединениями общей формулы (III)

КЮЫН2 СШ) где В² имеет значение, определенное выше в форме свободного основания или соли, такой как, например, дигидрохлорид, в неполярном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, 1,2диметоксиэтан, метанол, этанол, Ν,Ν-диметилформамид, пиридин, вода или их смеси, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Реакция может проводиться в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, или кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, уксусная кислота, или соли, такой как ацетат натрия или калия, фосфат натрия или калия, гидрофосфат динатрия или дикалия, дигидрофосфат натрия или калия.

Соединения общей формулы (I), где символы А, В¹ и — имеют значения, определенные выше, и В²является ΌΝΒ⁶Β⁷ или группой

- 4 014333

п

ΝΚ⁸ где Я⁷ или Я⁸ являются С (=ΝΚ⁹) ИНЯ¹⁰, где Я⁹ и Я¹⁰ имеют значения, указанные выше, могут быть получены из соответствующих соединений общей формулы (I), где Я⁶ и Я⁸ являются водородом, при помощи реакции с соединениями общей формулы (IV)

Τ0(=ΝΚ9)ΝΗΕ’θ (IV) где Я⁹ и Я¹⁰ имеют значения, описанные выше, и Т является уходящей группой, такой как, например, метилтио или 1-пиразолил. Реакция может проводиться в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, Ν, Ν-диметилформамид, вода или их смеси, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником, необязательно в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или калия, триэтиламин, диэтилизопропиламин.

Соединения общей формулы (II), как описано выше, могут быть приготовлены из известных соединений, обладающих надлежащей функциональностью в различных позициях, из коммерчески доступных соединений, таких как, например, 3в,17в-дигидроксиандрост-5-ен-7-он и 3в-гидроандрост-5-ен-7, 17дион, или из соединений, уже описанных в литературе, таких как, например, 3, 3:17, 17бис(этилендиокси)андростан-6-он, 6а-гидроксиандростан-3,17-дион (оба описаны в С. Де Мунари и др., I. Меб. С11сш. 2003, 46(17), 3644), или 3,3:17,17-бис(этилендиокси)андрост-5-ен-7-он (описанный ПуйКай Ли и Р.В. Брюггемайером, I. Меб. Сйет. 1990, 33, 101-105), следуя общим процедурам, перечисленным ниже. Список упомянутых соединений является образцом, не ограничивающим объем изобретения, описанных методов приготовления соединений (II).

Соединения общей формулы (II), где А является ** С (⁼Х) СН2СН2 ** _или **СН₂С (=Х) СН2 ** _иX является кислородом, могут быть получены из соответствующих соединений, где А является **СОСНг *, преобразованным в соответствующий цианидрин с последующим восстановлением в аминоспирт и окончательной диазотизацией последнего.

Цианогидрин можно получить в результате реакции цианида натрия или калия в присутствии кислоты, такой как серная или уксусная кислота, в растворителе, таком как этанол, диоксан, диметилсульфоксид (ΌΜ8Ο), вода или какая-либо из их смесей, при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной температуры, или при помощи обработки кетона другим цианогидрином, таким как ацетонцианогидрин, в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или калия, в растворителе, таком как этанол, диоксан, диметилсульфоксид, вода или какая-либо из их смесей, или в самом цианогидрине в виде растворителя, при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной температуры. Цианогидрин можно также получить при обработке цианотриметилсиланом в присутствии кислоты Льюиса или основания с последующим гидролизом силилового эфира.

Восстановление цианогидрина до соответствующего аминоспирта может быть проведено при каталитической гидрогенизации, с газообразным водородом или в условиях переноса водорода, в присутствии металлических катализаторов, таких как Рб/С, ΡΐΟ₂, Ρΐ, Ρί/С или никелевый катализатор Ренея. Аммония формиат, натрий гипофосфит или циклогексадиен могут быть использованы как реагенты переноса водорода. Реакция может быть проведена в растворителях, таких как, например, этанол, метанол, этилацетат, диоксан, тетрагидрофуран, уксусная кислота, Ν,Ν-диметилформамид, вода или их смеси, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником, при давлении в диапазоне от атмосферного давления до 10 атм. Восстановление цианогидрина может быть также проведено с восстановителем, таким как алюмогидрид лития в инертном растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником.

Реакция диазотизации аминоспирта в искомые соединения общей формулы (II), где А является ** С (⁼Х ) СН2СН2 ** _или ** СН₂С (—X) СНг *** _и х является кислородом, может быть проведена с нитритом натрия или калия в присутствии кислоты, такой как серная, соляная или уксусная кислота, в растворителях, таких как этанол, диоксан, диметилсульфоксид, вода или какая-либо из их смесей при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной температуры.

Соединения общей формулы (II), где заместитель А является (=Х) СН2СН2 ** _или

и X является кислородом, также могут быть получены из соединений, где А является ^Л*СОСН₂ ** _Пр_И обработке диазометаном или триметилсилилдиазометаном в присутствии кислоты Льюиса, такой как ВР₃ Εΐ₂Ο, в растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или дихлорметан при температуре в диапазоне от -7 0°С до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединения общей формулы (II), где А является ** С ( X) СН2 ОН 2 ** _или ** СН₂С ( X) СН2 ** и X является серой, могут быть получены из соединений, где А является ( X) СН₂СН₂ ** _или«* СН2С (=Х) СН₂ *** , а X является кислородом, реакцией с реагентом Лавессона или Р₂8₅, в растворителе, таком как толуол или ацетонитрил при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с

- 5 014333 обратным холодильником.

Соединения общей формулы (II), где заместитель А является (=Х) СН2СН2 ** _илия* СН₂С (=Х) СН₂ ** _и х является ΝΟΚ⁵, могут быть получены при помощи обработки соединений общей формулы (II), где А является ‘'‘СОСНзСНг _или ^СНгСОС-Н? ** _с соединениями общей формулы Η₂ΝΟΚ⁵, где К⁵, как описано выше, представлен в форме свободного основания или соли, такой как, например, гидрохлорид, в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, Ν,Ν-диметилформамид, пиридин, вода или их смеси, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Реакция может проводиться в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, или кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, уксусная кислота, или соли, такой как ацетат натрия или калия, фосфат натрия или калия, гидрофосфат динатрия или дикалия, дигидрофосфат натрия или калия.

Соединения общей формулы (II), где заместитель А является ’''*СН₂С Н2СН2 **, могут быть получены из соединений, где А является (ΝΝΗΚ^Μ) СН₂СН₂ или ** СН₂С (ΝΝΗΚ ) СН2 ** , _в которых К является Н, СбН₅, тозилом, при обработке основанием, таким как гидроксид натрия или калия, этоксид натрия или калия в растворителе, таком как этанол, бутанол, пентанол, 1,2-этандиол или Να в спирте, трет-бутоксид калия в диметилсульфоксиде при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Аналогичная реакция может быть проведена с восстановителями, такими как алюмогидрид лития в тетрагидрофуране, цианоборгидрид натрия в метаноле или этаноле, необязательно в присутствии кислоты Льюиса, такими как хлорид цинка или боргидрид натрия в метаноле или этаноле при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединения, где А является (ΝΝΗΡ. ) СН2СН2 _или **СН₂С (ΝΝΗΒ ) СН₂ я* _в котором К является Н, СбН₅, тозил может быть получен при помощи реакции с соединениями общей формулы (II), где А является 'СОСНгСНг ** _или ^СНгСОСН? ** _с соединениями общей формулы Η₂ΝΝΚ^λν как растворитель или в растворителе, таком как этанол, диоксан, диметилсульфоксид, вода или какая-либо из их смесей, при температуре от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединения общей формулы (II), где заместитель А является ^СНзСН^СНг ** могут быть получены из соединений, где А является Ό [3 (СН₂) ₂-₃5 ] СН₂СН₂я» _или #*СН₂С [8 (СН₂) 2-35 ] СН₂ ** при помощи каталитической гидрогенизации, например, с никелем Ренея, в растворителе, таком как этанол, вода или диоксан или их смеси, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Соединения, где А является **0[3 (СН₂) 2-зЗ 1 СН₂СН₂«» _или даСНгС[3 (СН_г) ₂-₃3] СН₂могут быть получены при помощи реакции с соединениями общей формулы (II), где А является л»СОСН₂СНг или **СН₂СОСН₂ с ** 5 (СН₂ ) ₂- з5Н _и кислотой

Льюиса, такими как ΒΡ₃·Εΐ₂Ο, в растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединения общей формулы (II), где заместители А являются ΌΗ (ОК³) СН2СН2«·, даСгЬСН (ОК³) СН2«* _и я³ является водородом, могут быть получены благодаря реакции с соединениями общей формулы (II), где А является ** СОСН₂СН₂ ** _или я* СН2СОСН2 при помощи восстановления с гидридами металла, например, боргидридом натрия или алюмогидридом лития в совместимом растворителе, таком как метанол, этанол, вода, для образования реагента и диэтилового эфира или тетрагидрофурана для последнего, с натрием в спирте, таком как этанол или пропанол, или каталитической гидрогенизацией, такой как Рб/С, ΡΐΟ₂, Ρΐ, Ρί/С или никель Ренея, в растворителе, таком как, например, этанол, метанол, этилацетат, диоксан, тетрагидрофуран, уксусная кислота, Ν, Νдиметилформамид, вода или их смеси. Все перечисленные реакции могут быть проведены при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником, под давлением в диапазоне от атмосферного давления до 10 атм.

Соединения общей формулы (II), где заместители А являются **СН (ОКз) СН₂СН_г«я, <λ·ΟΗ₂ΟΗ <ОК³)СН2«» и В³ является С1-С6алкильной группой, могут быть получены из соединений общей формулы (II), где А является ОН (ОК³) СНгСНг^ , «*СН2СН (ОК³) СН2« и К³ является водородом, с соединениями общей формулы К³-ЬС, где ЬС является уходящей группой, например, такой как хлоро, бромо, йодо, мезилокси, пара-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси. Реакция может быть проведена в растворителе, таком как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол или их смеси при температуре от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником, необязательно в присутствии основания, такого как, например, гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, гидрид натрия или калия, метоксид натрия или калия, трет-бутоксид натрия или калия, и необязательно, соли, такой как, например, йодид натрия или калия. Реакция может быть также проведена в смеси органического растворителя, такого как, например, дихлорметан, хлорбензол, толуол, гексан и вода, в присутствии гидроксида натрия или калия и четвертичной аммониевой соли, такой как, на

- 6 014333 пример, хлорид или бромид или йодид или гидросульфат тетрабутиламмония при температуре в диапазоне от 0°С до температуры смешивания.

Соединения общей формулы (II), где заместитель А является **ВС (=Х) СН_{2 или}ВСН 2 ** а В и X являются кислородом, могут быть получены при обработке соответствующих производных ***- СНг*» пероксидами, такими как перекись водорода, или пероксикислотами, такими как мета-хлорпербензойная кислота, пероксотрифторуксусная кислота или пероксоуксусная кислота. Реакция может быть проведена в растворителе, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, толуол или их смеси при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником, необязательно в присутствии буфера, такого как гидрофосфат динатрия. Соединения общей формулы (II), где заменитель А является (=Х) СНг·** , а В и X являются кислородом, также могут быть получены при помощи обработки производных 5-кето-6-кислота-В-секоандростан с боргидридом натрия с последующей кислотной обработкой. Производные 5-кето-6-кислота-В-секоандростана могут быть получены при обработке производных 5-андростена озоном или перманганатом калия или перйода том натрия.

Соединения общей формулы (II), где заместитель А является *ВС (=Х) СН_{2 или}л* С (—X) ВСН2 в является ΝΚ⁴, где Я⁴ является водородом и X является кислородом, могут быть получены при помощи обработки производных 6- или 7-гидроксииминоандростана, например, 80С1₂, 2,4,6трихлор-1,3,5-триазином, тозилхлоридом, Р₂О₅, Р0С1₃, Н₂80₄ в растворителе, таком как толуол, дихлорметан, пиридин, в зависимости от природы реагента, или реагент может быть использован как растворитель при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником, необязательно с последующей обработкой основанием, таким как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, триэтиламин, пиридин, в растворителе, таком как метанол, этанол или вода или смесь вышеуказанных растворителей, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединения общей формулы (II), где заместитель А является **ВС (=Х) СН₂ ** _или«С (=Х) ВСН₂«·, в является ΝΚ⁴, где Я⁴ является С1-С₆алкильной группой, а X является кислородом, могут быть получены при помощи обработки соответствующих соединений общей формулы (II), где заместитель А является «ВС (=Х) СН_{2 или} **С (=Х) ВСН₂ в является ИЯ⁴, где Я⁴ является водородом, а X является кислородом, с соединениями общей формулы Я⁴-ЬС, где ЬС является уходящей группой, такой как, например, хлоро, бромо, йодо, мезилокси, пара-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси. Реакция может проводиться в растворителях, таких как дизтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол или их смеси, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником, необязательно в присутствии основания, такого как, например, гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, гидрид натрия или калия, метоксид натрия или калия, трет-бутоксид натрия или калия, и, необязательно, соли, такой как, например, йодид натрия или калия. Реакция может быть также проведена в смеси органических растворителей, таких как, например, дихлорметан, хлорбензол, толуол, гексан и вода, в присутствии гидроксида натрия или калия и соли четвертичного аммония, такой как, например, хлорид или бромид или йодид или гидросульфат тетрабутиламмония, при температуре смеси в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединения общей формулы (II), где заместитель А является ** ВСН₂СН₂ или “ΌΗ₂ΒΟΗ_{2 а} В является кислородом, могут быть получены из соединений общей формулы (II), где заместитель А является 'ВС {=Х) СН₂«» _или л>с(=Х)ВСН₂л* _ав _их являются кислородом, при помощи восстановления со смешанными гидридами, такими как, например, боргидрид натрия или алюмогидрид лития в присутствии кислоты Льюиса, такой как ВР₃-Е1₂0, в растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, или каталитической гидрогенизации Р4/С в спирте, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединения общей формулы (II), где заместитель А является ** ВСН2СН2 или 'СН₂ВСН₂ ^л*,_аВ является О, могут быть получены из соединений общей формулы (II), где заместитель А является **ВС (=Х) СН₂*, «С (=Х) ВСН₂**, а В и X являются кислородом, при помощи восстановления со смешанными гидридами, чтобы образовать соответствующий диол, который может быть преобразован в искомые эфиры при помощи обработки хлоридом тозила или хлоридом тионила в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин, в растворителе, таком как диэтиловый эфир, толуол, дихлорметан, пиридин, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с об ратным холодильником.

Соединения общей формулы (II), где А является 'ВСН2СН2 ** _или ^СНгВСНг ** _в котором В является №Я⁴ и Я⁴ является водородом или С1 -С6алкильной группой, могут быть получены из соединений общей формулы (II), где А является *ВС (=Х) СН2 л* или ** С (=Х) ВСН2 ГДе В является ΝΚ⁴, X является кислородом и Я⁴ является водородом или С1-С6алкильной группой, при помощи восстановления со смешанными гидридами, такими как, например, алюмогидрид лития, в растворителе, таком как диэти

- 7 014333 ловый эфир, тетрагидрофуран, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединения общей формулы (II), где А является **ВС () СНг _или ** С (=Х) ВСНг ** _а в является кислородом или ΝΒ⁴, К⁴ является водородом или С1-С6алкильной группой, и X является ΝΟΚ⁵, могут быть получены из соединений общей формулы (II), где А является (=Х) СНг** или ·» С (=Х) ВСН г где В является кислородом или ΝΚ⁴, К⁴ является водородом или С₁-С₆алкильной группой, а X является серой, полученной при помощи реакции с Η₂ΝΟΚ⁵, где К⁵, как описано выше, представлен в форме свободного основания или соли, такой как, например, гидрохлорид, в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, Ν,Ν-диметилформамид, пиридин, вода или их смеси, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Реакция может проводиться в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, или кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, уксусная кислота, или соли, такой как ацетат натрия или калия, фосфат натрия или калия, гидрофосфат динатрия или дикалия, дигидрофосфат натрия или калия.

Соединения общей формулы (II), где А является ** ВС (=Х) а В и X являются кислородом, могут быть получены из соответствующих соединений, где А является *⁼СНС (=0) ** при помощи реакции с ΚΜηΟ₄ или ΝαΙΟ₄ в трет-бутаноле, необязательно в присутствии воды или оснований, таких как карбонат натрия или гидрокарбонат, ацетат натрия или фосфат натрия, или с КиС1₃ или КиО₂ и ΝαΙΟ₄или Ν;·ιΒγΟ₃ в растворителе, таком как этилацетат, карбонтетрахлорид, ацетонитрил и вода или смесь вышеперечисленных растворителей, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником, и восстановление промежуточной кетокислоты со слабым восстановлением гидридов, например боргидрида натрия с последующим замыканием кольца промежуточного соединения, необязательно с каталитическим количеством кислот, таких как соляная кислота, уксусная кислота или пара-толуолсульфокислота.

Соединения общей формулы (II), где А является ** ) ** , а В является ΝΒ⁴, В⁴ является водородом или С1-С6алкильной группой, и X является кислородом, могут быть получены из соединений общей формулы (II), где А является «*=СНС (=О) прИ помощи реакции с КМиО4 или ΝηΙΟ4. в третбутаноле, необязательно в присутствии воды и оснований, таких как карбонат натрия или гидрокарбонат, ацетат натрия или фосфат натрия, или с КиС13 или ΚυΟ2 и ЫаЮ4 или Ν;·ιΒγΟ3 в растворителе, таком как этилацетат, карбонтетрахлорид, ацетонитрил и вода или смесь вышеуказанных растворителей, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником, с последующей реакцией с аммиаком, аммониевой солью, такой как ацетат или формиат аммония, или амин из общей формулы Η2ΝΚ⁴ для получения карбиноламида. Дегидратация последнего с дегидратирующими агентами, такими как тионилхлорид, оксихлорид фосфора, пара-толуолсульфокислота, и каталитическая гидрогенизация энамида создает соединения общей формулы (II), где А является ** ВС () ** и В является ΝΚ⁴, К⁴ является водородом или С1-С₆алкильной группой, и X является кислородом.

Соединения общей формулы (II), где А является ** ВС (⁼Х) , а В является кислородом или ΝΒ⁴,

К⁴ является водородом или С1-С6алкильной группой, а X является ΝΟΚ⁵, могут быть получены из соединений общей формулы (II), где А является ** ВС (=Х) *» где в является кислородом или ΝΒ⁴, В⁴ является водородом или С₁-С₆алкильной группой, а X является серой, при помощи реакции с Η₂ΝΌΒ⁵, где К⁵представлен, как описано выше, в форме свободного основания или соли, такой как, например, гидрохлорид, в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, Ν,Νдиметилформамид, пиридин, вода или их смеси, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Реакция может проводиться в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, или кислоты, такой как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, уксусная кислота, или соли, такой как ацетат натрия или калия, фосфат натрия или калия, гидрофосфат динатрия или дикалия, дигидрофосфат натрия или калия.

Соединения общей формулы (II), где заместитель А является ** ^ВСН₂ ·** _а в является кислородом, могут быть получены из соединений общей формулы (II), где заменитель А является •’ВС (—X) **, а В и X являются кислородом, в результате восстановления со смешанными гидридами, такими как, например, боргидрид натрия или алюмогидрид лития в присутствии кислоты Льюиса, такой как ΒΡ₃·Εΐ₂Ο, в растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, или каталитической гидрогенизации над Ρά/С в спирте, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединения общей формулы (II), где заместитель А является **ВСН2** _а в является О, могут также быть получены из соединений общей формулы (II), где заменитель А является ** ВС (=Х) ** _а в и X являются кислородом, в результате восстановления со смешанными гидридами, чтобы образовать соответствующий диол, который может быть преобразован в искомые эфиры при помощи обработки хлоридом тозила или хлоридом тионила в присутствии основания, такого как пиридин, тризтиламин, 4

- 8 014333 диметиламинопиридин, в растворителе, таком как диэтиловый эфир, толуол, дихлорметан, пиридин, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединения общей формулы (II), где А является ** ВСНг ** _а в является ΝΚ⁴, где К⁴ является водородом или С1-С₆алкильной группой, могут быть получены из соединений общей формулы (II), где А является (— X) ** _где в является ΝΚ⁴, где Я⁴ является водородом или С1-Сбалкильной группой, а

X является кислородом, при помощи восстановления со смешанными гидридами, такими как, например, алюмогидрид лития, в растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран диоксан, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединения общей формулы (II), где А является ** ~) 6¾ , ** С (-X) ВСНг * или 'ВС (—X) **, в является кислородом или ΝΚ⁴, где К⁴ является водородом или С1-С6алкильной группой, а X является серой, могут быть получены из соответствующих соединений общей формулы (II), где А является ** ^В(-- () СНг **, *» С (=Х) ВСН2 ** _или л» вс {=χ) м> _где в является кислородом или ΝΚ⁴, где К⁴ является водородом или С₁-С₆алкильной группой, а X является О, в результате реакции с реагентом Лавессона или Р₂§₅, в растворителе, таком как толуол или ацетонитрил, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединения общей формулы (II), где А является ΈΓΗλ'л^ВСНзСН? _или ^СНгВСН? •у _аВ является ΝΚ⁴, где К⁴ является формилом, могут быть получены формилированием соединений общей формулы (II), где А является ** ВСН? , ** ВСН2СН2 ** _или л* СН₂ВСНг **, а В является ΝΚ⁴, где К⁴ является водородом, муравьиной кислотой в уксусном ангидриде или муравьиной кислотой в присутствии конденсирующего агента, такого как Ν,Ν'-карбонилдиимидазол, необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин, диэтилизопропиламин, 4-диметиламинопиридин, пиридин, в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, ацетон, тетрагидрофуран, диоксан, Ν,Ν'-диметилформамид.

Во всех вышепричисленных преобразованиях любая интерферирующая реактивная группа может быть защищена, а затем с нее может быть снята защита в соответствии с общепринятыми процедурами, описанными в органической химии (см., например: Т.В. Грин и П.Г.М. Вутс Защитные группы в органическом синтезе, I. \Убеу & §оп8, Ше., 3^гб Еб., 1999) и хорошо известными специалистам в данной области.

Все указанные преобразования являются лишь примерами общепринятых процедур, описанных в органической химии (см. например: Дж. Марч, Передовая органическая химия, I. \Убеу & §оп8, Ше., 4'¹' Еб., 1992) и хорошо известных специалистам в данной области.

Соединения общей формулы (III) и (IV) имеются в продаже или могут быть приготовлены из соединений, имеющихся в продаже, при помощи стандартных процедур.

Способ лечения млекопитающих, страдающих от сердечнососудистых нарушений, включающий использование терапевтически эффективного количества соединений формулы (I), как описано выше, представляет один из аспектов настоящего изобретения. Термин терапевтически эффективное количество, использованный здесь, указывает на количество терапевтического вещества, необходимого для того, чтобы вылечить или облегчить целевое заболевание или состояние, или чтобы продемонстрировать очевидный терапевтический эффект.

Для любого соединения терапевтически эффективная доза может быть определена изначально в клеточной культуре образцов или на животных моделях, обычно мышах, крысах, морских свинках, кроликах, собаках или свиньях.

Животная модель может быть также использована для определения надлежащего диапазона концентраций и способов применения. Затем такая информация может быть использована для определения приемлемых доз и способов применения для человека.

Точная эффективная доза для человека будет зависеть от степени тяжести болезненного состояния, общего состояния здоровья пациента, возраста, веса и пола пациента, диеты, времени и частоты приема, комбинации(й) лекарственного средства, чувствительности реакции и переносимости/восприимчивости к лечению. Это количество может быть определено путем общепринятого экспериментирования и на основании заключения практикующего врача. Как правило, эффективная доза будет в пределах от 0,01 до 100 мг/кг, желательно от 0,05 до 50 мг/кг. Соединения могут вводится пациенту индивидуально или в комбинации с другими веществами, лекарственными препаратами или гормонами.

Лекарственное средство может также содержать фармацевтически приемлемый носитель для введения терапевтического вещества. Такими носителями являются антитела и полипептиды, гены и другие терапевтические вещества, такие как липосомы, при гарантии, что сам носитель не стимулирует производство антител, вредных для пациента, получающего соединение, и могут быть применены без чрезмерной токсичности.

Подходящие носители могут быть большими, медленно метаболизированными макромолекулами, такими как протеины, полисахариды, полимолочные кислоты, полигликолевые кислоты, полимерные аминокислоты, сополимеры аминокислоты и инертные вирусные частицы.

Всестороннее рассмотрение фармацевтически приемлемых носителей представлено в Кеттдоп'к

- 9 014333

Рйагтасеийса1 Баепсея (Маск РиЬ. Со., N. 1.1991).

Фармацевтически приемлемые носители в терапевтических соединениях могут дополнительно содержать жидкости, такие как вода, соляной раствор, глицерин и этанол. Дополнительно, вспомогательные вещества, такие как увлажнители или эмульгаторы, рН буферные вещества и подобные могут присутствовать в таких соединениях. Такие носители дают возможность создать формулу фармацевтических соединений для их изготовления в виде таблеток, пилюль, драже, жидкостей, гелей, сиропов, суспензий, взвесей и т. п. для приема пациентом внутрь.

В составе фармацевтического препарата соединения настоящего изобретения могут назначаться субъекту напрямую. Субъектами, подлежащими лечению, могут быть животные; в частности, человек.

Лекарственное средство данного изобретения можно вводить разными способами, включая, но не ограничиваясь, следующие: орально, внутривенно, внутримышечно, внутриартеариально, интрамедуллярно, интратекально, интравентрикулярно, трансдермально или чрескожно, подкожно, интраперитонеально, интраназально, энтерально, местно, сублингвально, интравагинально, ректально или локально на пораженные ткани после хирургической операции.

Лечение можно назначать в виде разовой или многократной дозы.

Дополнительной целью настоящего изобретения является использование вышеуказанных соединений общей формулы (I) для приготовления лекарственного средства, полезного для лечения сердечнососудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность и гипертензия.

Благодаря тому, что соединения настоящего изобретения продемонстрировали способность противодействовать молекулярным эффектам, вызванным концентрациями наномолярного уабаина на №1КАТРаяе, они будут эффективны при лечении заболеваний, вызванных гипертензивными эффектами эндогенного уабаина.

В соответствии с предпочтительным воплощением изобретения заболевания, вызванные гипертензивными эффектами эндогенного уабаина, включают прогрессирование заболевания в почечную недостаточность при аутосомно-доминантном поликистозе почек (АДПК), прогрессирование заболевания с развитием преэкламптической гипертензии, протеинурии и почечной недостаточности у пациентов с аддуциновыми полиморфизмами.

При аутосомно-доминантном поликистозе почек (АДПК) формирование и увеличение кисты происходят благодаря росту клеток и трансэпителиальной секреции жидкостей, вызывающих прогрессивное ухудшение почечной функции и почечную недостаточность. 1 из 1000 пациентов подвержены АДПК, который является первой генетической причиной почечной недостаточности. Почечная №-КАТРаяе является важной для транспортирования ионов и жидкостей в АДПК-клетки и их смещение от заданного положения и изменение функции представлены в описании данной патологии (Вилсон П.Д. и др. Ат. 1. Ра11ю1. 2000; 156: 253-268). Ингибитор №-КАТРаяе - уабаин замедляет выделение жидкости в АДПКкистах (Грэнтхам Дж.Дж. и др. I СИп. 1пуея1. 1995; 95: 195-202) в микромолярных концентрациях, в противоположность наномолярным концентрациям, которые подобны концентрациям циркулирующего эндогенного уабаина, уабаин стимулирует пролиферацию АДПК-клеток, но не влияет на обычный рост клеток почки человека (Нгуен А.Н. и др. 2007; 18: 46-57). Было продемонстрировано, что уабаин стимулирует АДПК-пролиферацию путем связывания Νη-КАТРаяе с высоким сродством и запуская активизацию МЕК-ЕРК пути (Нгуен А.Н. и др. 2007; 18:46-57).

Преэклампсия является потенциально разрушительным гипертензиальным нарушением во время беременности, эффективное лечение которого отсутствует до сих пор. Повышенные циркуляционные уровни карденолидов и буфодиенолидов отмечены у преэкламптических пациентов и у крыс в модели заболевания (Лопатин Д.А. и др. 1. Нурейепя. 1999; 17: 1179-1187; Грейвс С.В, и др. Ат. 1. Нурейепя. 1995; 8:5-11; Адейр С.Д. и др. Ат. 1. №рйго1. 1996; 16: 529-531). Имеющиеся данные приводят к мысли, что при преэклампсии повышенные концентрации плазмы в ингибиторах Νη-КАТРаяе приводят к сосудистому спазму и злокачественной артериальной гипертензии (Ву Х.В. и др. Ат. 1. №рйго1. 2005; 25: 520-528). В последнее время было доказано, что дигоксин-специфический ЕаЬ (Дигибинд) снижает кровяное давление и повышает натрийурез у преэкламптических пациентов (Пуллен М.А. и др. 1РЕТ 2004; 310: 319-325).

Вызванная гломерулосклерозом протеинурия имеет место благодаря ухудшению структуры, состоящей из щелевых пор, образованной при помощи отростков подоцитов в клубочках. В частности, щелевая диафграмма протеинов, таких как нефрин, ΖΟ1, подоцин, синаптоподин и другие, дополнительно к их структурным функциям участвует в общих сигнальных путях, регулируемых Еуп-тирозином киназы из семейства Бгс (Бензинг Т. 1. Ат. Бос. №рйго1. 2004; 15: 1382-1391). В последнее время ключевая роль в структуре щелевой поры приписывается бета-аддуцину, белку цитоскелета под контролем Еуп (Готох X. ВВРС 2006; 346:600-605; Шима Т. и др. 1ВС 2001; 276: 42233-42240). Было обнаружено, что полиморфизмы аддуцина, соединенные с АПФ полиморфизмами, связаны со сниженной почечной функцией у европейцев и китайцев (Ванг Й.Дж. и др. 1. Мо1. Меб. 2004; 82: 715-722; Ванг Й. Дж. и др. Ат. 1. К1бпеу И1я. 2001; 38: 1158-1168). Ростафуроксин и аналоги, как эндогенные антагонисты уабаина, описываются как вещества, способные противодействовать молекулярному эффекту полиморфизма аддуцина на сигнализирующую киназу тирозина (Ферранди М. и др. 1ВС, 2004; 279: 3330 6-14; Феррари и др. Ат. 1.

- 10 014333

РЬ.у8ю1. Веди1. 2006; 290: В529-535; Феррари П. и др. Меб. НуроФек. 2007; 68:1307-1314).

Дополнительной целью настоящего изобретения являются лекарственные препараты, содержащие одно или более соединений формулы (I), описанных ранее, в комбинации со вспомогательными веществами и/или фармакологически приемлемыми разбавителями. Рассматриваемые соединения могут вместе с соединениями формулы (I) содержать общеизвестные действующие вещества.

Дополнительным примером осуществления изобретения является процесс приготовления фармацевтических композиций при помощи смешивания одного или более соединений формулы (I) с подходящими вспомогательными веществами, стабилизаторами и/или фармакологически приемлемыми разбавителями.

Изобретение будет проиллюстрировано более подробно при помощи не ограничивающих объем притязаний примеров.

Примеры

Следующие примеры описывают синтез некоторых соединений формулы (I), тогда как приготовления описывают синтез пригодных промежуточных соединений.

Пример 1. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-7а-гомоандростан-7,17-диона Д-аа)

В перемешиваемый раствор 6-аза-7а-гомоандростан-3,7,17-триона (11-а, пригот. 1, 1,028 г) в тетрагидрофуране (58 мл) быстро по каплям был добавлен раствор дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина (0,482 г) и №ьНРО₄· 12 Н₂О (2,32 г) в Н₂О (14 мл). Через 4 ч был добавлен №1С1 (0,5 г) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Фазы были отделены и водная фаза была экстрагирована с тетрагидрофураном/ГВиОН 1/1 (3х), а затем с (ВиОН (3х). Объединенные органические экстракты были высушены над №1₂8О₄. отфильтрованы и выпарены досуха. Неочищенный продукт растерт с ΕίΟΛο в течение 4 ч и осадок был отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Еаа в виде белого твердого вещества (1,247 г, 93%).

^!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 7,97 (ЬЬ, 3Н), 7,26 (д, 0,5Н), 7,22 (д, 0,5Н), 4,09 (м, 2Н), 3,52 (м, 1Н), 3,15 (м, 0,5Н), 3,02 (м, 2Н), 2,93 (м, 0,5Н), 2,45-1,00 (м, 18Н), 0,84 (с, 3Н), 0,79 (с, 3Н).

Пример 2. Фумарат (Ε,Ζ) 3-(2-№метиламиноэтоксиимино)-6-аза-7а-гомоандростан-7,17-диона Д-аЬ) Приготавливается в объеме 51% выхода, как описано в примере 1, начиная с 6-аза-7агомоандростан-3,7,17-триона (П-а, пригот. 1, 70 мг) и дигидрохлорида 2-№метиламинэтоксиамина (Ш-а, пригот. 15, 36 мг). Неочищенный продукт был очищен при помощи флэш-хроматографии (81О₂, СН₂С1₂/МеОН/26% ΝΗ.-ОН 85/15/1,5). К концентрированным фракциям было добавлено стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления смеси ИЮЛс/йгО в пропорции 1/1 осадок был отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения ЕаЬ в виде белого твердого вещества.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ΤΜδ): δ 8,00 (ЬЬ, 3Н), 7,25 (д, 0,5Н), 7,22 (д, 0,5Н), 6,40 (с, 2Н), 4,09 (м, 2Н), 3,49 (м, 1Н), 3,11 (м, 0,5Н), 3,01 (м, 2Н), 2,91 (м, 0,5Н), 2,47 (с, 3Н), 2,30-1,00 (м, 18Н), 0,83 (с, 3Н), 0,79 (с, 3Н).

Пример 3. Фумарат (Ε,Ζ) 3-(3-№метиламинопропоксиимино)-6-аза-7а-гомоандростан-7,17-диона (Iас)

Приготавливается в объеме 76% выхода, как описано в примере 1, начиная с 6-аза-7агомоандростан-3,7,17-триона (П-а, пригот. 1, 382 мг) и дигидрохлорида 3-№метиламинопропоксиамина ДП-Ь, пригот. 16, 213 мг).

Неочищенный продукт был очищен при помощи флэш-хроматографии (81О₂, СН₂С1₂/МеОН/26% ИН₄ОН 85/15/1,5). К концентрированным фракциям было добавлено стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления смеси БЮЛс^гО в пропорции 1/1 осадок был отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Гас.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ΤΜδ): δ 8,00 (ЬЬ, 3Н), 7,21 (д, 0,5Н), 7,19 (д, 0,5Н), 6,42 (с, 2Н),

3,97 (м, 2Н), 3,50 (м, 1Н), 3,10-2,80 (м, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 2,30-1,00 (м, 20Н), 0,83 (с, 3Н), 0,79 (с, 3Н).

Пример 4. Фумарат (Ε,Ζ) 3-[3-(В)-пирролидинил]оксиимино-6-аза-7а-гомоандростан-7,17-диона (Iаб)

Приготавливается в объеме 88% выхода, как описано в примере 1, начиная с 6-аза-7агомоандростан-3,7,17-триона (П-а, пригот. 1, 334 мг) и дигидрохлорида 3-(В)-пирролидинилоксиамина ДП-с, пригот. 17, 171 мг). Неочищенный продукт был очищен при помощи флэш-хроматографии (81О2, СНС1₃/МеОН/26% NН₄ΟН 85/15/1,5). К концентрированным фракциям было добавлено стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления смеси ГЮЛс/КгО в пропорции 1/1 осадок был отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Еаб.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 10,00 (ЬЬ, 3Н), 7,22 (д, 1Н), 6,42 (с, 2Н), 4,74 (м, 1Н), 3,51 (м, 1Н), 3,35-3,00 (м, 4,5Н), 2,86 (м, 0,5Н), 2,50-0,97 (м, 20Н), 0,83 (с, 3Н), 0,79 (с, 3Н).

Пример 5. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-6-метил-7а-гомоандростан-7,17-диона (1-ае)

Приготавливается в объеме 40% выхода, как описано в примере 1, начиная с 6-аза-6-метил-7агомоандростан-3,7,17-триона (П-Ь, пригот. 2, 90 мг) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина (40 мг). Фазы

- 11 014333 были выделены и водная фаза была экстрагирована с ΤΗΓ (3х). Объединенные органические экстракты были высушены над №₂8О₄. отфильтрованы и выпарены досуха. Неочищенный продукт растерт с Е1₂О и осадок отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Еае в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆, м.д. из ΤΜ8): δ 7,85 (ЬЬ, 3Н), 4,10 (м, 2Н), 4,03 (м, 1Н), 3,06 (м, 3Н), 2,80 (м, 1,5Н), 2,77 (м, 1,5Н), 2,80-1,09 (м, 18Н), 0,82 (с, 1,5Н), 0,79 (с, 1,5Н), 0,78 (с, 1,5Н), 0,74 (с, 1,5Н)

Пример 6. Фумарат (Е) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-6-метил-7а-гомоандростан-7,17-диона (ЕаЕ)

К смешанному раствору 3-(Е)-[2-(9Н-флуорен-9-илметилкарбонил)аминоэтоксиимино)-6-аза-6метил-7а-гомоандростан-7,17-диона (11-с, пригот. 3, 200 мг) в сухом ΤΗΓ (0,96 мл) был добавлен 1М фторид тетрабутиламмония в ΤΗΓ (0,390 мл). После смешивания при комнатной температуре в течение 2 ч раствор был сконцентрирован до малого объема и очищен при помощи флэш-хроматографии (81О₂, СН₂С1₂/МеОН/26% ΝΗ₄ΘΗ 90/10/1). К концентрированным фракциям было добавлено стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН и они выпарены досуха. Неочищенный продукт измельчен с Е1₂О и осадок отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Еа£ в виде белого твердого вещества (112 мг, 88%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆, м.д. из ΤΜ8): δ 8,00 (м, 4Н), 6,40 (с, 2Н), 4,06 (м, 2Н), 4,01 (м, 1Н),

2,97 (м, 3Н), 2,77 (с, 3Н), 2,80-1,09 (м, 18Н), 0,78 (с, 3Н), 0, 73 (с, 3Н).

Пример 7. Гидрохлорид (Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-6-метил-7а-гомоандростан-7,17-диона (Iад)

Приготавливается в объеме 94% выхода, как описано в примере 1, начиная с 3-^)-[2-(9Н-флуорен9-илметилкарбонил)аминоэтоксиимино)-6-аза-6-метил-7а-гомоандростан-7,17-дион (Π-ά, пригот. 3, 160 мг) и 1М фторида тетрабутиламмония в ΤΗΓ (0,314 мл). Неочищенный продукт был измельчен с Е1₂О и осадок отфильтрован, растворен в воде и лиофилизирован с получением указанного в заголовке соединения Еад.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆, м.д. из ΤΜ8): δ 6,40 (с, 2Н), 4,07 (т, 2Н), 4,02 (м, 1Н), 3,02 (м, 1Н), 2,99 (с, 2Н), 2,80 (с, 3Н), 2,70 (м, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,29-1,07 (м, 15Н), 0,84 (с, 3Н), 0,80 (с, 3Н).

Пример 8. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(3-№метиламинопропоксиимино)-6-аза-6-метил-7а-гомоандростан7,17диона (Еа11)

Приготавливается в объеме 40% выхода, как описано в примере 1, начиная с 6-аза-6-метил-7агомоандростан-3,7,17-триона (11-Ь, пригот. 2, 90 мг) и дигидрохлорида 3-№метиламинопропоксиамина (Ш-Ь, Пригот. 16, 40 мг). Фазы были выделены и и водная фаза была экстрагирована с ΤΗΓ (3х). Объединенные органические экстракты были высушены над №1₂8О₊ отфильтрованы и выпарены досуха. Неочищенный продукт был измельчен с Е1₂О и осадок отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения ЕаЪ в виде белого твердого вещества

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆, м.д. из ΤΜ8): δ 8,50 (ЬЬ, 2Н), 4,10-3,95 (м, 3Н), 2,94 (ЬЬ, 2Н), 2,80 (м, 3Н), 2,76-2,61 (м, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 2,46-1,80 (м, 8Н), 1,78-1,10 (м, 11Н), 0,83 (с, 1,5Н), 0,79 (с, 1,5Н), 0,78 (с, 1,5Н), 0,73 (с, 1,5Н).

Пример 9. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3-(К)-пирролидинил]оксиимино-6-аза-6-метил-7а-гомоандростан7,17-диона (Επί)

Приготавливается в объеме 40% выхода, как описано в примере 1, начиная с 6-аза-6-метил-7агомоандростан-3,7,17-триона (П-Ь, пригот. 2, 80 мг) и дигидрохлорида 3-(К)-пирролидинилоксиамина (Ш-с, пригот. 17, 42 мг). Объединенные органические экстракты были высушены над №₂8О₄, отфильтрованы и выпарены досуха. Неочищенный продукт был растворен в воде и лиофилизирован с получением указанного в заголовке соединения Επί в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆, м.д. из ΤΜ8): δ 9,42 (ЬЬ, 2Н), 4,77 (м, 1Н), 4,12 (м, 0,5Н), 4,04 (м, 0,5Н), 3,30-3,06 (м, 4,5Н), 2,98 (м, 0,5Н), 2,80 (с, 1,5Н), 2,77 (с, 1,5Н), 2,82-1,10 (м, 20Н), 0,83 (с, 1,5Н), 0,79 (с, 1,5Н), 0,78 (с, 1,5Н), 0,73 (с, 1,5Н)

Пример 10. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-7а-гомо-7-тиоксоандростан-17-она (IаО

Приготавливается в объеме 76% выхода, как описано в примере 1, начиная с 6-аза-7а-гомо-7тиоксоандростан-3,17-диона (П-е, пригот. 4, 75 мг) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина (33 мг). Фазы были отделены и водная фаза была экстрагирована с ΤΗΓ (3х). Объединенные органические экстракты были высушены над №₂8О₄, отфильтрованы и выпарены досуха. Неочищенный продукт был перетерт с Е1₂О и осадок отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Еа) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-4₆, м.д. из ΤΜ8): δ 9,76 (д, 0,5Н), 9,72 (д, 0,5Н), 7,91 (ЬЬ, 3Н), 4,09 (м, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 3,23 (м, 0,5Н), 3,04 (м, 2Н), 2,93 (м, 0,5Н), 2,85-1,04 (м, 18Н), 0,85 (с, 3Н), 0,80 (с, 3Н).

Пример 11. Дигидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-7а-гомоандростан-17-она (Гак)

В перемешиваемый раствор 6-аза-7а-гомоандростан-3,17-диона (Π-ί, пригот. 5, 75 мг) в диоксане (1 мл) был быстро добавлен по каплям раствор дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина (33 мг) в воде (1 мл).

- 12 014333

Через 3ч смесь была лиофилизирована и осадок растерт с ЕьО в течение 5 ч, а осадок был отфильтрован. Неочищенный продукт был растворен в воде и лиофилизирован с получением указанного в заголовке соединения Ι-ак в виде белого твердого вещества (89 мг, 83%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе, м.д. из ΤΜ8) : δ 9,87 (ЬЬ, 0,5Н), 9,54 (ЬЬ, 0,5Н), 8,40 (ЬЬ, 1Н), 8,15 (ЬЬ, 1,5Н), 8,06 (ЬЬ, 1,5Н), 4,13 (м, 2Н), 3,56 (м, 0,5Н), 3,30-2,94 (м, 5Н), 2,85 (м, 0,5Н), 2,73-1,03 (м, 18Н), 1,10 (с, 1,5Н), 1,08 (с, 1,5Н), 0,79 (с, 3Н).

Пример 12. Дифумарат (Ε,Ζ) 3-(3-Ы-метиламинопропоксиимино)-6-аза-7а-гомоандростан-17-она (Iа1)

Приготавливается в объеме 70% выхода, как описано в примере 1, начиная с 6-аза-7агомоандростан-3,17-диона (ΙΙ-£, пригот. 5, 7 4 мг) и дигидрохлорида 3-Ы-метиламинопропоксиамина (IIIЬ, пригот. 16, 39 мг). Неочищенный продукт был очищен при помощи флэш-хроматографии (81О₂, СН₂С1₂/МеОН/26% ΝΗ₄ΟΗ 85/15/1,5). К концентрированным фракциям было добавлено стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления Εΐ₂Ο в пропорции 1/1 осадок был отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения ^а1 в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ΤΜ8): δ 9,00 (ЬЬ, 6Н), 6,46 (с, 4Н), 3,96 (м, 2Н), 3,20-2,70 (м, бН), 2,50 (с, 3Н), 2,50-0,82 (м, 20Н), 0,94 (с, 3Н), 0,78 (с, 3Н).

Пример 13. Дигидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3-(К)-пирролидинил]оксиимино)-6-аза-7а-гомоандростан-17она (Наш)

Приготавливается в объеме 90% выхода, как описано в примере 1, начиная с 6-аза-7агомоандростан-3,7,17-триона (П-£, пригот. 5, 76 мг) и дигидрохлорида 3-(К)-пирролидинилоксиамина (Ш-с, пригот. 17, 39 мг).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ΤΜ8): δ 9,77 (ЬЬ, 1Н), 9,33 (ЬЬ, 2Н), 8,27 (ЬЬ, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 3,64-1,00 (м, 28Н), 1,09 (с, 1,5Н), 1,08 (с, 1,5Н), 0,79 (с, 3Н).

Пример 14. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-6-формил-7а-гомоандростан-17-она (Гаи)

Приготавливается в объеме 90% выхода, как описано в примере 1, начиная с 6-аза-6-формил-7агомоандростан-3,17-диона (П-д, пригот. 6, 80 мг) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина (38 мг). Неочищенный продукт был растерт с Εΐ₂Ο и осадок отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Гаи в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ΤΜ8): δ 8,40-7,40 (м, 4Н), 4,09 (м, 2Н), 3,95-0,72 (м, 24Н), 0,93 (с, 1,5Н), 0,88 (с, 1,5Н), 0,75 (с, 3Н).

Пример 15. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(3-№метиламинопропоксиимино)-6-аза-6-формил-7агомоандростан-17-она (Гао)

Приготавливается в объеме 50% выхода, как описано в примере 1, начиная с 6-аза-6-формил-7агомоандростан-3,17-диона (П-д, пригот. 6, 80 мг) и дигидрохлорида 3-№метиламинопропоксиамина (III- b, пригот. 16, 42 мг). Неочищенный продукт был растерт с Εΐ₂Ο и осадок отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Гао в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ΤΜ8): δ 8,37 (с, 0,5Н), 8,34 (ЬЬ, 2Н), 8,32 (с, 0,5Н), 3,99 (т, 2Н), 3,80 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,05-2,82 (м, 4Н), 2,72 (т, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 2,46-0,98 (м, 19Н), 0,92 (с, 1,5Н), 0,87 (с, 1,5Н), 0,74 (с, 3Н).

Пример 16. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3-(К)-пирролидинил]оксиимино-6-аза-6-формил-7агомоандростан-17-она (Гар)

Приготавливается в объеме 78% выхода, как описано в примере 1, начиная с 6-аза-6-формил-7агомоандростан-3,17-диона (П-д, пригот. 6, 100 мг) и дигидрохлорида 3-(К)-пирролидинилоксиамина (III- c, Пригот. 17, 53 мг). Неочищенный продукт был растерт с Εΐ₂Ο и осадок отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Гар в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ΤΜ8): δ 9,00-8,00 (м, 3Н), 4,75 (м, 1Н), 3,95-0,70 (м, 28Н), 0,92 (с, 1,5Н), 0,87 (с, 1,5Н), 0,75 (с, 3Н).

Пример 17. Гидрохлорид 3-(Е^)-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-7а-гомо-7-^)-гидроксииминоандростан-17-она (Гас.|)

Приготавливается в объеме 40% выхода, как описано в примере 1, начиная с 6-аза-7а-гомо-7-^)гидроксииминоандростан-3,17-диона (П-Ь, пригот. 7, 100 мг) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина (44 мг). Неочищенный продукт растерт с Εΐ₂Ο и осадок отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Гад в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ΤΜ8): δ 9,11 (ЬЬ, 1Н), 7,97 (ЬЬ, 3Н), 5,45 (ЬЬ, 1Н), 4,09 (м, 2Н), 3,43 (м, 1Н), 3,24 (м, 0,5Н), 3,04 (м, 2Н), 2,94 (м, 0,5Н), 2,52-0,94 (м, 18Н), 0,83 (с, 1,5Н), 0,82 (с, 1,5Н), 0,78 (с, 3Н).

Пример 18. Гидрохлорид 3-(Е^)-(3-№метиламинопропоксиимино)-6-аза-7а-гомо-7-^)гидроксииминоандростан-17-она (!-аг)

Приготавливается в объеме 60% выхода, как описано в примере 1, начиная с 6-аза-7а-гомо-7-^)гидроксииминоандростан-3,17-диона (П-Ь, пригот. 7, 148 мг) и дигидрохлорида 3-Ν

- 13 014333 метиламинопропоксиамина (Ш-Ь, пригот. 16, 79 мг). Неочищенный продукт растерт с ЕьО и осадок отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Ι-аг в виде сухого белого остатка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ΤΜ8): δ 8,90 (ЬЬ, 1Н), 8,66 (ЬЬ, 2Н), 5,22 (ЬЬ, 1Н), 3,98 (м, 2Н), 3,40 (м, 1Н), 3,10 (м, 0,5Н), 2,91 (м, 2Н), 2,85 (м, 0,5Н), 2,52 (с, 3Н), 2,47-0,94 (м, 18Н), 0,82 (с, 1,5Н), 0,81 (с, 1,5Н), 0,78 (с, 3Н).

Пример 19. Гидрохлорид 3-(Е,2)-[3-(К)-пирролидинил]оксиимино)-6-аза-7а-гомо-7-(2)гидроксииминоандростан-17-она (Ι-ая)

Приготавливается в объеме 60% выхода, как описано в примере 1, начиная с 6-аза-7а-гомо-7-(2)гидроксииминоандростан-3,17-диона (ΙΙ-Π. пригот. 7, 179 мг) и дигидрохлорида 3-(К)пирролидинилоксиамина (ΙΙΙ-с, пригот. 17, 94 мг). Неочищенный продукт растерт с ЕьО и осадок отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Ι-ая в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ΤΜ8): δ 9,27 (ЬЬ, 2Н), 8,93 (ЬЬ, 1Н), 5,26 (ЬЬ, 1Н), 4,76 (ЬЬ, 1Н), 3,43 (т, 1Н), 3,06-3,30 (м, 4,5Н), 2,87 (м, 0,5Н), 2,45 (Μ, 0,5Н), 2,39 (м, 1Н), 2,26 (м, 0,5Н), 1,90-2,17 (м, 8,5Н), 1,82-0,93 (м, 10Н), 0,83 (с, 1,5Н), 0,82 (с, 1,5Н), 0,78 (с, 3Н).

Пример 20. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-7а-гомо-7-(2)-метоксииминоандростан-17-она (Ι-а!)

Приготавливается в объеме 60% выхода, как описано в примере 1, начиная с 6-аза-7а-гомо-7-^)метоксииминоандростан-3,17-диона (ΙΙ-ί, пригот. 8, 65 мг) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина (28 мг). Неочищенный продукт растерт с ЕьО и осадок отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Ι-а! в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ΤΜ8): δ 7,87 (ЬЬ, 3Н), 5,31 (ЬЬ, 0,5Н), 5,28 (ЬЬ, 0,5Н), 4,08 (м, 2Н), 3,57 (с, 3Н), 3,21 (м, 0,5Н), 3,02 (м, 2Н), 2,92 (м, 0,5Н), 2,50-0,75 (м, 18Н), 0,82 (с, 1,5Н), 0,81 (с, 1,5Н), 0,78 (с, 3Н).

Пример 21. Гидрохлорид 3-(ЕД-[3-(К)-пирролидинил]оксиимино-6-аза-7а-гомо-7-^)метоксииминоандростан-17-она (Ι-аи)

Приготавливается в объеме 70% выхода, как описано в примере 1, начиная с 6-аза-7а-гомо-7-^)метоксииминоандростан-3,17-диона (ΙΙ-ί, пригот. 8, 61 мг) и дигидрохлорида 3-(К)пирролидинилоксиамина (ΙΙΙ-с, пригот. 17, 31 мг). Неочищенный продукт растерт с Е!₂О и осадок был отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Ι-аи в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ΤΜ8): δ 8,72 (ЬЬ, 2Н), 5,31 (ЬЬ, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 3,50-0,90 (м, 26Н), 0,82 (с, 1,5Н), 0,81 (с, 1,5Н), 0,78 (с, 3Н).

Пример 22. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-7а-аза-7а-гомоандростан-7,17-диона (Ι-ау)

Приготавливается в объеме 65% выхода, как описано в примере 1, начиная с 7а-аза-7агомоандростан-3,7,17-триона (ΙΙ-). пригот. 9, 96 мг) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина (47 мг). Неочищенный продукт растерт с ЕьО и осадок отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Ι-ау в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ф, м.д. из ΤΜ8): δ 7,97 (ЬЬ, 3Н), 6,99 (ЬЬ, 1Н), 4,08 (м, 2Н), 3,58 (м, 1Н), 3,10-1,75 (м, 3Н), 2,50-1,00 (м, 18Н), 1,05 (с, 1,5Н), 1,04 (с, 1, 5Н), 0, 78 (с, 3Н).

Пример 23. Гидрохлорид Ή,Ζ) 3-(3-П-метиламинопропоксиимино)-7а-аза-7а-гомоандростан-7,17диона (Ι-ате)

Приготавливается в объеме 70% выхода, как описано в примере 1, начиная с 7а-аза-7агомоандростан-3,7,17-триона (ΙΙ-), пригот. 9, 58 мг) и дигидрохлорида 3-Ы-метиламинопропоксиамина (ΙΙΙ-Ь, пригот. 16, 32 мг). Неочищенный продукт растерт с Е!₂О и осадок отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Ι-ает в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ΤΜ8): δ 8,50 (ЬЬ, 2Н), 6,98 (ЬЬ, 1Н), 3,97 (м, 2Н), 3,59 (м, 1Н), 2,88 (м, 3Н), 2,52 (с, 1,5Н), 2,51 (с, 1,5Н), 2,50-0,95 (м, 20Н), 1,05 (с, 1,5Н), 1,04 (с, 1,5Н), 0,78 (с, 3Н).

Пример 24. Гидрохлорид Ή,Ζ) 3-[3-(К)-пирролидинил]оксиимино-7а-аза-7а-гомоандростан-7,17диона (Ι-ах)

Приготавливается в объеме 75% выхода, как описано в примере 1, начиная с 7а-аза-7агомоандростан-3,7, 17-триона (ΙΙ-), пригот. 9, 95 мг) и дигидрохлорида 3-(К)-пирролидинилоксиамина (ΙΙΙ-с, пригот. 17, 32 мг). Неочищенный продукт растерт с ЕьО и осадок отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Ι-ах в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ΤΜ8): δ 9,04 (ЬЬ, 2Н), 6,99 (ЬЬ, 1Н), 4,74 (ЬЬ, 1Н), 3,58 (ЬЬ, 1Н), 3,07-3,28 (м, 3Н), 2,88 (м, 2Н), 2,46-1,31 (м, 18Н), 1,09 (м, 2Н), 1,05 (с, 1,5Н), 1,04 (с, 1,5Н), 0,78 (с, 3Н).

Пример 25. Дифумарат Ή,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-7а-аза-7а-гомоандростан-17-она (Ι-ау)

Приготавливается в объеме 71% выхода, как описано в примере 1, начиная с 7а-аза-7агомоандростан-3,17-диона (ΙΙ-к, пригот. 10, 44 мг) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина (21 мг). Через

1,5 ч смесь была лиофилизирована и осадок очищен при помощи флэш-хроматографии (81О₂, СН₂С1₂/ΜеОН/26% ИН₄ОН 90/10/1). К концентрированным фракциям было добавлено стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления ЕьО осадок был отфильтрован с получением соединения Ι-ау в виде белого твердого вещества.

- 14 014333

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Бб, м.д. из ΤΜ8): δ 6,45 (с, 4Н), 4,07 (т, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 2,92 (м, 1Н), 2,78 (ЬЬ, 2Н), 2,70 (т, 1Н), 2,41 (м, 1Н), 2,28-1,20 (м, 10Н), 0,94 (м, 2Н), 0,93 (с, 1,5Н), 1,04 (с, 1,5Н), 0,78 (с, 3Н).

Пример 26. Дифумарат (Ε,Ζ) 3-(3-№метиламинопропоксиимино)-7а-аза-7а-гомоандростан-17-она (Ι-αζ)

Приготавливается в объеме 60% выхода, как описано в примере 1, начиная с 7а-аза-7агомоандростан-3,17-диона (ΙΙ-к, пригот. 10, 63 мг) и дигидрохлорида 3-Ы-метиламинопропоксиамина (III- b, пригот. 16, 37 мг). Через 1,5 ч смесь была лиофилизирована и осадок был очищен при помощи флэшхроматографии (8ίΘ₂, СН₂С1₂/МеОН/26% ΝΗ₄ΟΗ 85/15/1,5). К концентрированным фракциям было добавлено стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления Εΐ₂Ο осадок был отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Ι-αζ в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Б₆, м.д. из ΤΜ8): δ 8,49 (ЬЬ, 1Н), 8,39 (ЬЬ, 2Н), 6,61 (с, 4Н), 3,96 (т, 2Н), 3,47 (ЬЬ, 1Н), 3,11 (ЬЬ, 2Н), 2,92 (ЬЬ, 2Н), 2,89 (ЬЬ, 1Н), 2,55 (с, 3Н), 2,34 (ЬЬ, 1Н), 2,23-1,30 (м, 18Н), 0,96 (с, 1,5Н), 0,95 (с, 1,5Н), 0,81 (с, 3Н).

Пример 27. Дифумарат (Ε,Ζ) 3-[3-(К)-пирролидинил]оксиимино-7а-аза-7а-гомоандростан-17-она (Ι-Ьа)

Приготавливается в объеме 82% выхода, как описано в примере 1, начиная с 7а-аза-7агомоандростан-3,17-диона (ΙΙ-к, Пригот. 10, 93 мг) и дигидрохлорида 3-(К)-пирролидинилоксиамина (III- c, Пригот. 17, 53 мг). Через 2 ч смесь была лиофилизирована и осадок был очищен при помощи флэшхроматографии (8ίΟ₂, СН₂С1₂/МеОН/26% NΗ₄ΟΗ 83/17/1,7). К концентрированным фракциям было добавлено стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления Εΐ₂Ο осадок был отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения ЕЬа в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Б₆, м.д. из ΤΜ8): δ 6,45 (с, 4Н), 4,72 (ЬЬ, 1Н), 3,25 (м, 3Н), 3,11 (м, 1Н), 2,87 (м, 3Н), 2,44 (м, 1Н), 2,30-0,99 (м, 20Н), 0,94 (с, 3Н), 0,79 (с, 3Н).

Пример 28. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-7а-аза-7а-формил-7а-гомоандростан-17-она (ЕЬЬ)

Приготавливается в объеме 75% выхода, как описано в примере 1, начиная с 7а-аза-7а-формил-7агомоандростан-3,17-диона (П-1, пригот. 11, 50 мг) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина (23 мг). Неочищенный продукт растерт с Εΐ₂Ο и осадок отфильтрован с получением ^ЬЬ в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Б₆, м.д. из ΤΜ8): δ 8,12 (с, 1Н), 7,86 (ЬЬ, 3Н), 4,11 (т, 1Н), 4,06 (т, 2Н), 3,46 (ЬЬ, 1Н), 3,18 (т, 1Н), 3,03 (м, 0,5Н), 3,02 (т, 2Н), 2,91 (м, 0,5Н), 2,35 (м, 1Н), 2,72-1,12 (м, 17Н), 0,90 (с, 3Н), 0,78 (с, 3Н).

Пример 29. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(3-М-метиламинопропоксиимино)-7а-аза-7а-формил-7агомоандростан-17-она (ЕЬс)

Приготавливается в объеме 63% выхода, как описано в примере 1, начиная с 7а-аза-7а-формил-7агомоандростан-3,17-диона (П-1, пригот. 11, 66 мг) и дигидрохлорида 3-№метиламинопропоксиамина (III- b, пригот. 16, 35 мг). Неочищенный продукт растерт с Εΐ₂Ο и осадок отфильтрован с получением ПЬс в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Б₆, м.д. из ΤΜ8): δ 8,54 (ЬЬ, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 4,11 (т, 1Н), 3,95 (т, 2Н), 3,46 (м, 1Н), 3,17 (т, 1Н), 2,95 (ЬЬ, 0,5Н), 2,88 (т, 2Н), 2,81 (ЬЬ, 0,5Н), 2,51 (с, 3Н), 2,35 (м, 1Н), 2,20-1,05 (м, 20Н), 0,89 (с, 3Н), 0,78 (с, 3Н).

Пример 30. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3-(К)-пирролидинил]оксиимино-7а-аза-7а-формил-7агомоандростан-17-она (ПЬБ)

Приготавливается в объеме 65% выхода, как описано в примере 1, начиная с 7а-аза-7а-формил-7агомоандростан-3,17-диона (П-1, пригот. 11, 64 мг) и дигидрохлорида 3-(К)-пирролидинилоксиамина (III- c, пригот. 17, 34 мг). Неочищенный продукт растерт Εΐ₂Ο и осадок отфильтрован с получением ПЬБ в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Б₆, м.д. из ΤΜ8) : δ 8,96 (ЬЬ, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 4,73 (м, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 3,50-3,05 (м, 6Н), 2,97 (м, 0,5Н), 2,83 (м, 0,5Н), 2,40-1,05 (м, 20Н), 0,89 (с, 3Н), 0,78 (с, 3Н).

Пример 31. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-7-окса-7а-гомоандростан-6,17-диона Д-Ье)

Приготавливается в объеме 66% выхода, как описано в примере 1, начиная с 7-окса-7агомоандростан-3,6,17-триона (П-т, пригот. 12, 88 мг) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина (41 мг). Неочищенный продукт растерт с Εΐ₂Ο и осадок отфильтрован с получением ЕЬе в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Б₆, м.д. из ΤΜ8): δ 7,78 (ЬЬ, 3Н), 4,29 (т, 1Н), 4,13-3,69 (м, 3Н), 3,28-3,18 (м, 1Н), 3,04 (м, 2Н), 2,97 (м, 0,5Н), 2,75-2,24 (м, 2,5Н), 2,21-1,06 (м, 14Н), 0,87 (с, 3Н), 0, 81 (с, 3Н).

Пример 32. Гидрохлорид (Е^)-3-(3-№метиламинопропоксиимино)-7-окса-7а-гомоандростан-6,17 диона Ц-ЬГ)

Приготавливается в объеме 74% выхода, как описано в примере 1, начиная с 7-окса-7агомоандростан-3,6,17-триона (П-т, пригот. 12, 130 мг) и дигидрохлорида 3-№метиламинопропоксиамина (Ш-Ь, пригот. 16, 72 мг). Неочищенный продукт растерт с Εΐ₂Ο и осадок отфильтрован с получением ЬЬГ

- 15 014333 в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ё₆, м.д. из ТМ8): δ 8,53 (ЬЬ, 3Н), 4,32 (м, 1Н), 4,09-3,94 (м, 3Н), 3,29-3,19 (м, 1Н), 2,91 (м, 2Н), 2,86 (м, 0,5Н), 2,68-2,57 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 2,46-2,24 (м, 8,5Н), 2,19-1,05 (м, 15Н), 0, 86 (с, 3Н), 0,81 (с, 3Н).

Пример 33. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3-(В)-пирролидинил]оксиимино-7-окса-7а-гомоандростан-6,17диона (Ι-Ьд)

Приготавливается в объеме 55% выхода, как описано в примере 1, начиная с 7-окса-7агомоандростан-3,6,17-триона (ΙΙ-т, пригот. 12, 87 мг) и дигидрохлорида 3-(В)-пирролидинилоксиамина (ΙΙΙ-с, пригот. 17, 4 8 мг). Неочищенный продукт растерт с Εΐ₂Θ и осадок отфильтрован с получением 1-Ьд в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ё₆, м.д. из ТМ8): δ 9,20 (ЬЬ, 1Н), 9,12 (ЬЬ, 1Н) 4,76 (ЬЬ, 1Н), 4,43-4,21 (м, 1Н), 4,13-3,97 (м, 1Н), 3,28 (м, 4Н), 3,20 (ЬЬ, 0,5Н) 2,69-2,23 (м, 3Н), 2,20-1,08 (м, 16Н), 0,87 (с, 3Н), 0,81 (с, 3Н).

Пример 34. Фумарат (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-окса-7а-гомоандростан-7,17-диона (Ι-ЬЬ)

Приготавливается в объеме 56% выхода, как описано в примере 1, начиная с 6-окса-7агомоандростан-3,7,17-триона (ΙΙ-η, пригот. 12, 60 мг) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина (28 мг). Через 20 ч неочищенный продукт был очищен при помощи флэш-хроматографии (8ίΟ₂, СН₂С1₂/МеОН/26% ИН₄ОН 90/7/0,7). К концентрированным фракциям было добавлено стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления Εΐ₂Ο осадок был отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Ι-ЬЬ в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ё₆, м.д. из ТМ8): δ 6,42 (с, 2Н), 4,59 (м, 1Н), 4,06 (т, 2Н), 3,39 (м, 0,5Н),

2,98 (т, 2Н), 2,92 (ЬЬ, 0,5Н), 2,41 (м, 2Н), 2,31 (ЬЬ, 1Н), 2,22-1,03 (м, 15Н), 0,93 (с, 1,5Н) 0,91 (с, 1,5Н), 0,80 (с, 3Н).

Пример 35. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-7а-окса-7а-гомоандростан-7,17-диона (Ι-Ы)

Приготавливается в объеме 58% выхода, как описано в примере 1, начиная с 7а-окса-7агомоандростан-3,7,17-триона (ΙΙ-о, пригот. 13, 8 0 мг) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина (37 мг). Неочищенный продукт растерт с Εΐ₂Ο и осадок отфильтрован с получением Ι-Ы в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ё₆, м.д. из ТМ8): δ 7,66 (ЬЬ, 3Н), 4,72 (т, 1Н), 4,06 (т, 2Н), 3,14 (м, 1Н), 3,02 (м, 2Н), 2,99 (м, 0,5Н), 2,42 (м, 0,5Н), 2,30-1,12 (м, 17Н), 1,06 (с, 1,5Н) 1,05 (с, 1,5Н), 0,79 (с, 3Н).

Пример 36. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(3-Ы-метиламинопропоксиимино)-7а-окса-7а-гомоандростан-7,17диона (Ι-Ь))

Приготавливается в объеме 71% выхода, как описано в примере 1, начиная с 7а-окса-7агомоандростан-3,7, 17-триона (ΙΙ-о, пригот. 13, 75 мг) и дигидрохлорида 3-Ы-метиламинопропоксиамина (ΙΙΙ-Ь, пригот. 16, 41 мг). Неочищенный продукт растерт с Εΐ₂Ο и осадок отфильтрован с получением Ι-Ь] в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ё₆, м.д. из ТМ8): δ 4,70 (м, 1Н), 3,97 (т, 2Н), 3,13 (м, 1Н), 2,98-2,84 (м, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 2,44 (м, 1Н), 2,28-1,09 (м, 18Н), 1,06 (с, 1,5Н) 1,05 (с, 1,5Н), 0,78 (с, 3Н).

Пример 37. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3-(В)пирролидинил]оксиимино-7а-окса-7а-гомоандростан-7,17диона (Ι-Ьк)

Приготавливается в объеме 69% выхода, как описано в примере 1, начиная с 7-окса-7агомоандростан-3,7,17-триона (ΙΙ-о, пригот. 13, 95 мг) и дигидрохлорида 3-(В)-пирролидинилоксиамина (ΙΙΙ-с, пригот. 17, 58 мг). Неочищенный продукт растерт с Εΐ₂Ο и осадок отфильтрован с получением Ι-Ьк в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ёе, м.д. из ТМ8): δ 8,89 (ЬЬ, 2Н), 4,71 (м, 2Н), 3,41-3,05 (м, 5Н), 2,93 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 2,30-1,09 (м, 18Н), 1,06 (с, 1,5Н), 1,05 (с, 1,5Н), 0,78 (с, 3Н).

Пример 38. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3- (2-аминоэтоксиимино)-6-окса-5(3-андростан-7, 17-диона (Ι-Ы)

Приготавливается в объеме 30% выхода, как описано в примере 1, начиная с 6-окса-5в-андростан3,7, 17-триона (ΙΙ-р, пригот. 14, 3 60 мг) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина (176 мг). Неочищенный продукт растерт с Εΐ₂Ο и осадок отфильтрован с получением Ι-Ы в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ё₆, м.д. из ТМ8): δ 7,88 (ЬЬ, 3Н), 4,41 (ЬЬ, 1Н), 4,11 (м, 2Н), 3,16 (м, 0,5Н), 3,05 (м, 2Н), 2,76 (м, 1Н), 2,70 (м, 0,5Н), 2,61-1,93 (м, 5Н), 1,74-1,08 (м, 10Н), 1,02 (с, 3Н), 0, 82 (с, 3Н).

Пример 39. Фумарат (Е) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-7а-гомоандростан-7,17-диона (Ι-Ьт)

Смесь 3(Е)-[2-(9Н-флуорен-9-илметилкарбонил)аминоэтоксиимино)-6-аза-7а-гомоандростан-7,17диона (ΙΙ-ц, пригот. 18, 720 мг) и 1М фторида тетрабутиламмония в ТНЕ (1,49 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор был сконцентрирован до малого объема и очищен при помощи флэш-хроматографии (8ίΟ₂, СН₂С1₂/МеΟН/26% ΝΚ-ιΟΜ 86/14/1,4). К концентрированным фракциям было добавлено стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН и выпарено досуха. Неочищенный продукт растерт с Εΐ₂Ο и осадок отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Ι-Ьт в виде белого твердого вещества (340 мг, 57%).

Ή-ЯМР (300 МГц, Ό₂Ο, м.д. из ТМ8): δ 7,37 (ЬЬ, 1Н), 6,66 (с, 2Н), 4,25 (м, 2Н), 3,76 (м, 1Н), 3,30 (м,

- 16 014333

2Н), 3,01 (м, 1Н), 2,69-1,10 (м, 18Н), 0,97 (с, 3Н), 0,92 (с, 3Н).

Пример 40. Фумарат (Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-7а-гомоандростан-7,17-диона (1-Ьи)

Смесь 3^)-[2-(9Н-флуорен-9-илметилкарбонил)аминоэтоксиимино)-6-аза-7а-гомоандростан-7,17диона (ΙΙ-г, пригот. 18, 688 мг) и 1М фторида тетрабутиламмония в ТНЕ (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор был сконцентрирован до малого объема и очищен при помощи флэш-хроматографии (δίΟ₂, СН₂С1₂/МеОН/26% ΝΗ₄ΟΗ 86/14/1,4). К концентрированным фракциям было добавлено стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН и выпарено досуха. Неочищенный продукт растерт с ЕьО и осадок отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Ι-Ьп в виде белого твердого вещества (320 мг, 56%).

Ή-ЯМР (300 МГц, Ό₂Ο, м.д. из ТМ8): δ 7,38 (ЬЬ, 1Н), 6,56 (с, 2Н), 4,26 (м, 2Н), 3,75 (м, 1Н), 3,32 (м, 3Н), 2,66-1,16 (м, 18Н), 0,97 (с, 3Н), 0,92 (с, 3Н).

Пример 41. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-В-гомоандростан-17-она (Ι-Ьо)

Приготавливается, как описано в примере 1, начиная с В-гомоандростан-3, 17-диона (50 мг, X. Дж. Рингольд, 1. Ат. СЬет. 8ое. 1960, 961) и дигидрохлорида 3-(2-аминоэтоксиамина (25 мг). Объединенные органические экстракты были высушены над Να₂δΟ₄, отфильтрованы и выпарены досуха. Неочищенный продукт растерт с Εΐ₂Ο и осадок отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Ι-Ьо в виде белого твердого вещества (57 мг, 87%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 7,40 (с, 2Н), 4,06 (м, 2Н), 3,04 (м, 2Н), 2,88 (м, 0,5Н), 2,81 (м, 0,5Н), 2,44-0,80 (м, 23Н), 0,90 (с, 3Н), 0,77 (с, 3Н).

Пример 42. Гидрохлорид (Е^)-3-[3-(К)-пирролидинил]оксиимино-В-гомоандростан-17-она (Ι-Ьр)

Приготавливается в соответствии с описаниями, представленными в примере 1, начиная с Вгомоандростан-3,17-диона (50 мг, X. Дж. Рингольд, 1. Ат. СЬет. 8ое. Ι960, 961) и дигидрохлорида 3-(В)пирролидинилоксиамина (ΙΙΙ-с, пригот. 17, 58 мг). Объединенные органические экстракты были высушены над Να₂8Ο.·|. отфильтрованы и выпарены досуха. Неочищенный продукт растерт с Εΐ₂Ο и осадок отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Ι-Ьр в виде белого твердого вещества (96 мг, 69%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 9,02 (ЬЬ, 2Н), 4,71 (м, 12Н), 3,40-3,05 (м, 4Н), 2,81 (м, 0,5Н), 2,75 (м, 0,5Н), 2,45-0,82 (м, 25), 0,91 (с, 3Н), 0,78 (с, 3Н).

Пример 43. Фумарат (Е^)-3-(3-№метиламинопропоксиимино)-6-окса-7а-гомоандростан-7,17дионаД-Ьд)

Приготавливается в объеме 49% выхода, как описано в примере 1, начиная с 6-окса-7агомоандростан-3,7,17-триона (ΙΙ-п, пригот. 12, 210 мг) и дигидрохлорида 3-№метиламинопропоксиамина (ΙΙΙ-Ь, 117 мг). Через 20 ч неочищенный продукт был очищен при помощи флэш-хроматографии (8ίΟ₂, СΗ₂С1₂/МеΟΗ/26% NΗ₄ΟΗ 90/10/0,1). К концентрированным фракциям было добавлено стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления Εΐ₂Ο осадок был отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Ι-Ьд в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 6,42 (с, 2Н), 4,58 (м, 1Н), 3,98 (м, 2Н), 3,23 (м, 0,5Н), 2,89-1,0 (м, 22, 5Н), 2,47 (с, 3Н), 0,92 (с, 1,5Н), 0,91 (с, 1,5Н), 0,79 (с, 3Н).

Пример 44. Фумарат (Ε,Ζ) 3-[3-(В)-пирролидинил]оксиимино-6-окса-7а-гомоандростан-7,17-диона (Ι-Ьг)

Приготавливается в объеме 51% выхода, как описано в примере 1, начиная с 6-окса-7агомоандростан-3,7,17-триона (ΙΙ-п, пригот. 12, 210 мг) и дигидрохлорида 3(В)-пирролидинилоксиамина (ΙΙΙ-с, 117 мг). Через 2 ч неочищенный продукт был очищен при помощи флэш-хроматографии (δίΟ₂, СΗ₂С1₂/МеΟΗ/26% NΗ₄ΟΗ 90/10/0,1). К концентрированным фракциям было добавлено стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления Εΐ₂Ο осадок был отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Ι-Ьг в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из Ί'\1δ) : δ 6,44 (с, 2Н), 4,74 (м, 1Н), 4,62 (дд, 0,5Н), 4,54 (дд, 0,5Н), 3,40-1,00 (м, 25Н), 0,92 (с, 1,5Н) 0,91 (с, 1,5Н), 0,79 (с, 3Н).

Пример 45. Гидрохлорид (Έ,Ζ)-3- (2-аминоэтоксиимино)-6-окса-7а-гомоандростан-17-она (Ι-Ы)

Приготавливается, как описано в примере 1, начиная с 6-окса-7а-гомоандростан-3,17-диона (ΙΙ-8, пригот. 19, 35 мг) и дигидрохлорида 3-(2-аминоэтоксиамина (17 мг). Объединенные органические экстракты были высушены над Να₂δΟ₄, отфильтрованы и выпарены досуха. Неочищенный продукт растерт с ΕΐΟΑε и осадок отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Ι-Ы в виде белого твердого вещества (43 мг, 94%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб, м.д. из ТМδ): δ 7,87 (ЬЬ, 3Н), 4,08 (м, 2Н), 3,78-3,40 (м, 3Н), 3,18 (м, 0,5Н), 3,04 (м, 2Н), 2,94 (дд, 0,5Н), 2,50-1,75 (м, 18Н), 0,90 (с, 1,5Н), 0,90 (с, 1,5Н), 0,79 (с, 3Н).

Пример 46. Гидрохлорид (Е^)-3-(2-аминоэтоксиимино)-7а-окса-7а-гомоандростан-17-она (Ι-Ы)

Приготавливается, как описано в примере 1, начиная с 7а-окса-7а-гомоандростан-3,17-диона (ΙΙ-1, пригот. 20, 85 мг) и дигидрохлорида 3-(2-аминоэтоксиамина (41 мг). Объединенные органические экстракты были высушены над Να₂δΟ₄, отфильтрованы и выпарены досуха. Неочищенный продукт растерт с Εΐ₂Ο и осадок отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Ι-Ы в виде белого твер

- 17 014333 дого вещества (80 мг, 72%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе, м.д. из ТМ8): δ 7,83 (ЬЬ, 3Н), 4,07 (м, 2Н), 3,65-3,35 (м, 3Н), 3,02 (м, 2Н), 2,46-1,01 (м, 18Н), 0,95 (с, 1,5Н), 0,94 (с, 1,5Н), 0,79 (с, 3Н).

Пример 47. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-азаандростан-7,17-диона (1-Ьи)

Приготавливается в соответствии с описанием, представленным в примере 1, начиная с 6азаандростан-3,7,17-триона (11-и, пригот. 21, 147 мг) и дигидрохлорида 3-(2-аминоэтоксиамина (72 мг). Объединенные органические экстракты были высушены над Ыа₂8О₄, отфильтрованы и выпарены досуха. Неочищенный продукт растерт с Е1₂О и осадок отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Ι-Ьи в виде белого твердого вещества (141 мг, 73%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 7,88 (ЬЬ, 3Н), 7,46 (с, 0,5Н), 7,37 (с, 0,5Н), 4,09 (м, 3Н), 3,17 (м, 0,5Н), 3,04 (м, 3,5Н), 2,40-1,00 (м, 16Н), 0, 90 (с, 3Н), 0, 82 (с, 3Н).

Пример 48. Фумарат (Ε,Ζ) 3-[3-(К)-пирролидинил]оксиимино-6-азаандростан-7,17-диона (Ι-Ьу)

Приготавливается в объеме 58% выхода, как описано в примере 1, начиная с 6-азаандростан-3,7,17триона (ΙΙ-и, пригот. 21, 55 мг) и дигидрохлорида 3(К)-пирролидинилоксиамина (ΙΙΙ-с, 32 мг). Через 2 ч 2М ΝαΟΗ было добавлено и водная фаза была извлечена при помощи СН₂С1₂ (3х). Объединенные органические экстракты были промыты соляным раствором, высушены через №₂8О₄ и выпарены досуха. Осадок был растворен в МеОН и было добавлено стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления ΕίΟΛο осадок был отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения Ι-Ьу в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 7,46 (с, 0,5Н), 7,33 (с, 0,5Н), 6,42 (с, 2Н), 4,72 (м, 1Н), 3,30-2,95 (м, 6Н), 2,40-1,00 (м, 18Н), 0,89 (с, 3Н), 0,81 (с, 3Н).

Приготовление 1. 6-аза-7а-гомоандростан-3,7,17-трион (ΙΙ-а)

К перемешиваемому раствору 3,3:17,17-бис(этилендиокси)андростан-6-она (4,5 г) в ТНГ (92 мл) был быстро добавлен по каплям раствор гидрохлорида гидроксиламина (2,4 г), Να₂ΗΡΟ₄· 12 Н₂О (12,33 г) в Н₂О (44,5 мл). Через 24 ч смесь была экстрагирована при помощи Е1ОЛс (3х). Объединенные органические экстракты были промыты соляным раствором, высушены над Ыа₂8О₄, отфильтрованы и выпарены досуха с получением 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6(Е)-гидроксииминоандростана (4,65 г, 100%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 10,37 (с, 1Н), 3,92-3,67 (м, 8Н), 3,15 (ЬЬ, 1Н), 2,16 (м, 1Н), 1,95-1,07 (м, 17Н), 0,94 (с, 1Н), 0,74 (с, 3Н), 0,64 (с, 3Н).

К перемешиваемому раствору 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6(Е)-гидроксииминоандростана (7,2 г) в пиридине (115 мл) был добавлен хлорид тозила (10,15 г) при 0°С. Через 24 ч пребывания при комнатной температуре раствор был нагрет до 40°С в течение 48 ч. После охлаждения при комнатной температуре была добавлена вода (5,5 мл). Через 48 ч раствор был погашен 5% водным раствором №1НСО₃ до рН 8. Раствор был выпарен, была добавлена вода (180 мл) и водная фаза была извлечена при помощи СН2С12 (3x80 мл). Объединенные органические экстракты были промыты соляным раствором, высушены над №1₂8О₄ и выпарены досуха. Неочищенный продукт был очищен при помощи флэш-хроматографии (81О₂, гексан/Е1₂О 90/10) с получением 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-аза-7а-гомоандростан-7-она (6,56 г, 91%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 7,03 (ЬЬ, 1Н), 3,93-3,69 (м, 8Н), 3,47-3,37 (м, 1Н), 2,32 (м, 1Н), 1,98-1,10 (м, 17Н), 0,76 (с, 3Н), 0,72 (с, 3Н).

Раствор 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-аза-7а-гомоандростан-7-он (2,42 г) и рТ8Л^Н₂О (5,67 г) в ацетоне (190 мл) и воде (19 мл) перемешивался при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор был нейтрализован добавлением 5% водного ЫаНСО₃ и ацетон был выпарен. Водная фаза была извлечена при помощи СН₂С1₂ (3x50 мл). Объединенные органические экстракты были промыты соляным раствором, высушены над Ыа₂8О₄ и выпарены досуха. Осадок растерт со смесью ЕЮЛс/ЕьО 40/60 и осадок отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения ΙΙ-а в виде белого твердого вещества (1,50 г, 95%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 7,23 (ЬЬ, 1Н), 3,86-3,73 (м, 1Н), 2,64-1,04 (м, 19Н), 0,92 (с, 3Н), 0,80 (с, 3Н).

Приготовление 2. 6-аза-6-метил-7а-гомоандростан-3,7,17-трион (ΙΙ-Ь)

К перемешиваемому раствору 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-аза-7а-гомоандростан-7-она (пригот. 1, 1,00 г) в ТНЕ под Ν₂ (40 мл) был добавлен ЫаН (60% дисперсия в минеральном масле, 490 мг). Через 1 ч был добавлен Ме1 (1,064 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч смесь была погашена добавлением Н₂О (30 мл) и водная фаза была извлечена при помощи Е1ОЛс (3х). Объединенные органические экстракты были промыты соляным раствором, высушены над №1₂8О₄ и выпарены досуха с получением 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-аза-6-метил-7а-гомоандростан-7-она (1,00 г, 97%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе, м.д. из ТМ8): δ 3,95-3,70 (м, 9Н), 2,76 (с, 3Н), 2,50 (м, 1Н), 2,14-2,00 (м, 2Н), 1,94-1,08 (м, 15Н), 1,04-0,92 (м, 1Н), 0,79 (с, 3Н), 0,75 (с, 3Н).

6-аза-6-метил-7а-гомоандростан-3,7,17-трион (ΙΙ-Ь) был приготовлен в объеме 85% выхода из 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-аза-6-метил-7а-гомоандростан-7-она при помощи процедуры, описанной выше для приготовления 6-аза-7а-гомоандростан-3,7, 17-триона (пригот. 1). Объединенные органические

- 18 014333 экстракты были промыты Н₂О, высушены над Νι₂8Ο₄ и выпарены досуха с получением соединения 11-Ь.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 4,32 (м, 1Н), 3,04-2,93 (м, 1Н), 2,76 (м, 1Н), 2,73 (с, 3Н), 2,46-1,05 (м, 17Н), 0,83 (с, 3Н), 0,79 (с, 3Н).

Приготовление 3.

3(Е)-[2-(9Н-флуорен-9-илметилкарбонил)аминоэтоксиимино)-6-аза-6-метил-7а-гомоандростан-7,17дион (ΙΙ-с) и

3^)-[2-(9Н-флуорен-9-илметилкарбонил)аминоэтоксиимино)-6-аза-6-метил-7а-гомоандростан-7,17дион (ΙΙ-б)

К перемешиваемому раствору гидрохлорида (Ε,Ζ) 3-(2аминоэтоксиимино)-6-аза-6-метил-7агомоандростан-7,17-диона (1-ае) (430 мг, соотношение 35/65) и Εΐ₃Ν (301 мкл) под Ν₂ в СН₂С1₂ (35 мл) при 0°С был добавлен 9-флуоренилметоксикарбонилхлорид (301 мг). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре была добавлена вода и смесь была экстрагирована при помощи СН2С12. Органическая фаза была промыта 5% раствором №1НС.’О₃, и высушена над Νι₂8Ο₄ и выпарена досуха. Осадок был очищен при помощи флэш-хроматографии (8ίΟ₂; н-гексан/ЕЮАс 70/30) с получением 3(Е)[2-(9Н-флуорен-9-илметилкарбонил)аминоэтоксиимино)-6-аза-6-метил-7а-гомоандростан-7,17-диона (11с, 205 мг, 33%) и 3^)-[2-(9Н-флуорен-9-илметилкарбонил)аминоэтоксиимино)-6-аза-6-метил-7агомоандростан-7,17-диона (ΙΙ-б, 168 мг, 27%).

11-с: Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 7,87 (ЬЬ, 2Н), 7,67 (ЬЬ, 2Н), 7,45-7,26 (м, 5Н), 4,31-4,15 (м, 3Н), 4,02-3,80 (м, 3Н), 3,27-3,16 (м, 2Н), 2,75 (с, 3Н), 2,72-2,52 (м, 2Н), 2,46-1,78 (м, 7Н), 1,68-0,98 (м, 12Н), 0,74 (с, 3Н), 0,66 (с, 3Н).

ΙΙ-6: Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 7,88 (ЬЬ, 2Н), 7,66 (ЬЬ, 2Н), 7,45-7,27 (м, 5Н), 4,34-4,15 (м, 3Н), 4,02-3,78 (м, 3Н), 3,21 (м, 2Н), 2,92 (м, 1Н), 2,75 (с, 3Н), 2,76-2,35 (м, 3Н), 2,82-1,00 (м, 17Н), 0,78 (с, 3Н), 0,77 (с, 3Н).

Приготовление 4. 6-аза-7а-гомо-7-тиоксоандростан-3,17-дион (ΙΙ-е)

В перемешиваемый раствор 6-аза-7а-гомоандростан-3,7,17-триона (ΙΙ-а, пригот. 1, 52 мг) в толуоле (2 мл) был добавлен реагент Лавессона (40 мг) и размешан при комнатной температуре в течение 3 ч. Был добавлен 8ίΟ₂, и смесь была выпарена досуха. Осадок был очищен при помощи флэшхроматографии (гексан/ацетон 65/35) до указанного в заголовке соединения ΙΙ-е (48 мг, 88%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 9,72 (ЬЬ, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 2,91-2,70 (м, 3Н), 2,46-2,30 (м, 2Н), 2,22 (м, 1Н), 2,13-1,89 (м, 4Н), 1,80-1,08 (м, 9Н),0,93 (с, 3Н), 0,81 (с, 3Н).

Приготовление 5. 6-аза-7а-гомоандростан-3,17-дион (ΙΙ-Ε)

К перемешиваемому раствору 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-аза-7а-гомоандростан-7-он (1,175 г) в ТНЕ под Ν₂ (35 мл) был добавлен Ь1А1Н₄ (0,607 мг) порциями в течение более чем 5 мин при комнатной температуре и смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Суспензия была охлаждена при помощи ледяной бани и затем погашена осторожным добавлением Н2О (0,6 мл) и 4Ν NаΟН (0,6 мл). Смесь была профильтрована через слой целита и фильтровальная лепешка промыта ТНЕ (3x10 мл). Фильтрат был промыт соляным раствором, высушен над №ι₂8Ο.·|. выпарен досуха и осадок очищен при помощи флэш-хроматографии (8ίΟ₂, СН₂С1₂/МеΟН/26% NН₄ΟН 92/8/0,8) с получением 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-аза-7а-гомоандростана (880 мг, 77%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 3,87-3,07 (м, 8Н), 2,84 (м, 1Н), 2,64-2,51 (м, 2Н), 1,910,99 (м, 19Н), 0,76 (с, 3Н), 0,75 (с, 3Н), 0,67 (м, 1Н).

6-аза-7а-гомоандростан-3,17-дион был приготовлен в объеме 95% выхода из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-6-аза-7а-гомоандростана при помощи описанной выше процедуры приготовления 6аза-7а-гомоандростан-3,7,17-триона (пригот. 1).

Объединенные органические экстракты были промыты 4₂Ο. высушены над Νι₂8Ο.₁ и выпарены досуха с получением указанного в заголовке соединения ΙΙ-Τ

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 2,94-2,76 (м, 2Н), 2,63 (м, 1Н), 2,46-2,21 (м, 3Н), 2,141,89 (м, 5Н), 1,82-1,02 (м, 11Н), 0,97 (с, 3Н), 0,84 (м, 1Н), 0,79 (с, 3Н).

Приготовление 6. 6-аза-6-формил-7а-гомоандростан-3,17-дион (ΙΙ-д)

М раствора муравьиной кислоты в СНС1₃ (3,9 мл) был добавлен по каплям в раствор ИСС (403 мг) в СНС13 при 0°С. Смесь перемешивалась в течение дополнительных 5 мин и затем добавлена в охлажденный льдом раствор 6-аза-7а-гомоандростан-3,17-диона (ΙΙ-Τ, пригот. 5, 300 мг) в пиридине (2,9 мл). Смесь перемешивалась на ледяной бане в течение 1 ч. Испарение растворителя вслед за добавлением ЕЮАс образовало осадок, который был удален при помощи фильтрации и промыт ЕЮАс. Объединенные органические экстракты были выпарены досуха и осадок был очищен при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, гексан/ацетон 1/1) до указанного в заголовке соединения ΙΙ-д (250 мг, 76%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 8,29 (с, 1Н), 3,81-3,72 (м, 2Н), 3,29 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 2,47-0,97 (м, 18Н), 0,97 (с,3Н), 0,76 (с, 3Н).

Приготовление 7. 6-аза-7а-гомо-7-^)-гидроксииминоандростан-3,17-дион (ΙΙ-1)

3,3-(17,17-бис (этилендиокси)-6-аза-7а-гомо-7-тиоксоандростан был приготовлен в объеме 62% выхода из 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-аза-7а-гомоандростана (пригот. 5, 5 67 мг) в соответствии с опи

- 19 014333 санной выше процедурой приготовления 6-аза-7а-гомо-7-тиоксоандростан-3,17-диона (пригот. 4). Неочищенный продукт был очищен при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, гексан/ЕЮЛс 40/60).

¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 9,55 (ЬЬ, 1Н), 3,92-3,65 (м, 9Н), 2,80-2,58 (м, 2Н), 1,990,98 (м, 17Н), 0,77 (с, 3Н), 0,73 (с, 3Н).

К перемешиваемому раствору 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-аза-7а-гомо-7-тиоксоандростана (600 мг) в пиридине (30 мл) был добавлен гидрохлорид гидроксиамина (789 мг). Через 48 ч пребывания при 60°С раствор был охлажден и погашен 5% водным раствором ЫаНСО₃ до рН 8. После выпаривания раствора была добавлена вода (180 мл) и водная фаза была извлечена при помощи СН₂С1₂ (3x80 мл). Объединенные органические экстракты были промыты соляным раствором, высушены над №1₂8О₄ и выпарены досуха. Неочищенный продукт был очищен при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, СН₂С1₂/изопропил алкол/МеОН 94/3/3) с получением 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-аза-7а-гомо-7-(2)гидроксииминоандростана (510 мг, 85%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 8,70 (с, 1Н), 4,90 (ЬЬ, 1Н), 3,94-3,68 (м, 8Н), 2,12-1,07 (м, 19Н), 0,86 (ЬЬ, 1Н), 0,75 (с, 3Н), 0,70 (с, 3Н).

6-аза-7а-гомо-7-(2)-гидроксииминоандростан-3,17-дион был приготовлен в объеме 95% выхода из 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-аза-7а-гомо-7-(2)-гидроксииминоандростана (461 мг) в соответствии с описанной выше процедурой приготовления 6-аза-7а-гомоандростан-3,7,17-триона (пригот. 1). Неочищенный продукт был очищен при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, СН₂С1₂/1РгОН 95/5) с получением указанного в заголовке соединения 11-Ь (369 мг).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8) : δ 8,83 (с, 1Н), 5,14 (ЬЬ, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,48-1,90 (м, 9Н), 1,81-1,02 (м, 9Н), 0,91 (с, 3Н), 0,73 (с, 3Н).

Приготовление 8. 6-аза-7а-гомо-7-(2)-метоксиаминоандростан-3,17-дион (ΙΙ-ί)

К перемешиваемому раствору 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-аза-7а-гомо-7-тиоксоандростана (Пригот. 6) (240 мг) в пиридине (6,5 мл) был добавлен гидрохлорид метоксиамина (380 мг). Через 48 ч пребывания при 60°С в герметичной емкости раствор был охлажден и погашен 5% водным раствором ЫаНСО₃до рН8. После выпаривания раствора была добавлена вода (180 мл) и водная фаза извлечена при помощи СН₂С1₂ (3x80 мл). Объединенные органические экстракты были промыты соляным раствором, высушены над №ь8О₄ и выпарены досуха. Неочищенный продукт был очищен при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, ацетон/гексан 50/50) с получением 3,3:17, 17-бис(этилендиокси)-6-аза-7а-гомо-7-(2)метоксииминоандростана (210 мг, 85%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 4,90 (ЬЬ, 1Н), 3,96-3,65 (м, 8Н), 3,57 (с, 3Н), 2,12-1,10 (м, 19Н), 0,94-0,80 (м, 1Н), 0,75 (с, 3Н), 0,70 (с, 3Н).

6-аза-7а-гомо-7-(2)-метоксииминоандростан-3,17-дион был приготовлен в объеме 95% выхода из 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-аза-7а-гомо-7-(2)-метоксииминоандростана (210 мг) в соответствии с описанной выше процедурой приготовления 6-аза-7а-гомоандростан-3,7,17-триона (пригот. 1). Неочищенный продукт был очищен при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, гексан/ЕЮЛс 5/95) с получением указанного в заголовке соединения ΙΙ-ί (176 мг).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 5,32 (ЬЬ, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,57 (с, 3Н), 2,73 (м, 1Н), 2,47-1,90 (м, 8Н), 1,81-0,99 (м, 10Н), 0,90 (с, 3Н), 0,79 (с, 3Н).

Приготовление 9. 7а-аза-7а-гомоандростан 3,7,17-трион (II-))

Смесь 3,3:17,17-бис(этилендиокси)андрост-5-ен-7-она (5,99 г) и 10% Рб/С (0,599 г) в диоксане (186 мл) размешивались под Н₂ при атмосферном давлении в течение 7 ч. Смесь была профильтрована через целит и фильтрат был выпарен досуха. Неочищенный продукт был очищен при помощи флэшхроматографии (8Ю₂, гексан/ЕЮЛс 75/25). Продукт растерт с гексаном/Е1₂О 1/1 и осадок отфильтрован с получением 3,3:17,17-бис(этилендиокси)андростан-7-она (4,06 г, 67%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 3,94-3,74 (м, 8Н), 2,47 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 1,94-1,02 (м, 17Н), 1,13 (с, 3Н), 0, 82 (с, 3Н).

3,3:17,17-бис(этилендиокси)-7(Е)-гидроксииминоандростан был приготовлен в количественном объеме выхода из 3,3:17,17-бис (этилендиокси) андростан-7-она (2,20 г) в соответствии с описанной выше процедурой приготовления 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6(Е)-гидроксииминоандростана (пригот. 1).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 10,17 (с, 1Н), 3,88-3,71 (м, 8Н), 2,89 (ЬЬ, 1Н), 2,23-2,05 (м, 2Н), 1,89-0,97 (м, 16Н), 0,90 (с, 3Н), 0,80 (м, 1Н), 0,77 (с, 3Н).

7(Е)-гидроксииминоандростан-3, 17-дион был приготовлен в объеме 59% выхода из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-7(Е)-гидроксииминоандростана (1,1 г) при помощи описанной выше процедуры приготовления 6-аза-7а-гомоандростан-3,7,17-триона (пригот. 1). Неочищенный продукт был очищен при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, СН₂С1₂/ацетон/гексан 20/20/60) с получением 7(Е)гидроксииминоандростан-3,17-диона (508 мг).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 10,37 (с, 1Н), 3,00 (ЬЬ, 1Н), 2,57-2,30 (м, 5Н), 2,15-1,88 (м, 4Н), 1,74-0,89 (м, 10Н), 1,13 (с, 3Н), 0, 82 (с, 3Н).

7а-аза-7а-гомоандростан-3,7,17-трион был приготовлен в объеме 79% выхода из 7(Е)гидроксииминоандростан-3,17-диона (4 90 мг) при помощи описанной выше процедуры приготовления

- 20 014333

3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-аза-7а-гомоандростан-7-она (пригот. 1).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 7,00 (ЬЬ, 1Н), 3,62 (ЬЬ, 1Н), 2,95-2,82 (м, 1Н), 2,54-2,24 (м, 2Н), 2,27-1,30 (м, 14Н), 1,15 (с, 3Н), 1,11 (м, 2Н), 0,79 (с, 3Н).

Приготовление 10. 7а-аза-7а-гомоандростан-3,17-дион (П-к)

3,3:17,17-бис (этилендиокси)-7а-аза-7а-гомоандростан-7-он был приготовлен в объеме 91% выхода из 3,3:17,17-бис (этилендиокси)-7 (Е)-гидроксииминоандростана (пригот. 9, 640 мг) в соответствии с описанной выше процедурой приготовления 3,3:17,17-бис (этилендиокси)-6-аза-7а-гомоандростана (пригот. 1). Неочищенный продукт растерт с гексаном/ЕьО 9/1 с получением 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-7ааза-7а-гомоандростан-7-она (583 мг).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 6,74 (ЬЬ, 1Н), 3,88-3,71 (м, 8Н), 3,30 (м, 1Н), 2,75-2,65 (м, 1Н), 1,99-1,10 (м, 17Н), 0,96 (м, 1Н), 0,92 (с, 3Н), 0,75 (с, 3Н).

3,3:17,17-бис(этилендиокси)-7а-аза-7а-гомоандростан был приготовлен в объеме 44% выхода из 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-7а-аза-7а-гомоандростан-7-она (296 мг) в соответствии с описанной выше процедурой приготовления 3,3:17,17-бис (этилендиокси)-6-аза-7а-гомоандростана (пригот. 5).

Неочищенный продукт был очищен при помощи флэш-хроматографии с получением 3,3:17,17бис(этилендиокси)-7а-аза-7а-гомоандростана (125 мг).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 3,90-3,60 (м, 8Н), 2,74-2,57 (м, 2Н), 2,25 (м, 1Н), 1,931,08 (м, 19Н), 0,85 (м, 1Н), 0,80 (с, 3Н), 0,75 (с, 3Н).

7а-аза-7а-гомоандростан-3,17-дион был приготовлен в количестве 42% выхода из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-7а-аза-7а-гомоандростана (395 мг) при помощи описанной выше процедуры приготовления 6-аза-7а-гомоандростан-3,17-диона (пригот. 5). Неочищенный продукт был очищен при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, СН₂С1₂/МеОН/26% ΝΗ₄ΟΗ 93/7/0,7) с получением указанного в заголовке соединения П-к (128 мг).

'11-51МР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 2,80-2,60 (м, 2Н), 2,45-2,24 (м, 3Н), 2,15-1,16 (м, 16Н), 1,15-0,93 (м, 2Н), 1,05 (с, 3Н), 0,79 (с, 3Н).

Приготовление 11. 7а-аза-7а-формил-7а-гомоандростан-3,17-дион (П-1)

7а-аза-7а-формил-7а-гомоандростан-3,17-дион был приготовлен в количественном объеме выхода из 7а-аза-7а-гомоандростан-3,17-диона (П-к, пригот. 10, 55 мг) в соответствии с описанной выше процедурой приготовления 6-аза-6-формил-7а-гомоандростан-3,17-диона (пригот. 6). Неочищенный продукт был очищен при помощи флэш-хроматографии (8ίΟ₂, гексан/ацетон 60/40) с получением указанного в заголовке соединения П-1 (60 мг).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 8,13 (с, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 3,52-3,39 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 2,47-1,08 (м, 19Н), 0,91 (с, 3Н), 0,89 (с, 3Н).

Приготовление 12. 7-окса-7а-гомоандростан-3,6,17-трион (П-т) и 6-окса-7а-гомоандростан-3,7,17трион (П-п)

К перемешиваемому раствору 6а-гидроксиандростан-3,17-диона (4,90 г) в пиридине (10 мл) при 0°С были добавлены ОМАР (94 мг) и Ас₂О (4,55 мл). После перемешивания в течение ночи раствор был выпарен. Осадок был обработан водой и экстрагирован при помощи ЕЮАс (2х). Объединенные органические экстракты были промыты соляным раствором, высушены над Να₂8Ο.₄. отфильтрованы и выпарены досуха с получением 6а-ацетоксиандростан-3,17-диона (5,57 г, 100%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 4,66 (м, 1Н), 2,47-2,33 (м, 2Н), 2,30-2,01 (м, 4Н), 2,00 (с, 3Н), 1,98-1,08 (м, 12Н), 1,05 (с, 3Н), 1,00 (м, 1Н), 0,84 (м, 1Н), 0, 80 (с, 3Н).

К перемешиваемому раствору 6а-ацетоксиандростан-3,17-диона (5,57 г) в МеОН (188 мл) при 0°С под Ν₂ порциями добавляли ЫаВН₄ (615 мг) в течение 15 мин. После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре смесь была погашена осторожным добавлением Н2О (200 мл). МеОН был выпарен и концентрированный раствор был экстрагирован при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты были промыты соляным раствором, высушены над Να₂8Ο.₄ и выпарены досуха. Смесь была очищена при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, циклогексан/Εΐ₂Ο/ацетон 60/20/20) с получением 6αацетоксиандростан-3а,17в-диола и 6а-ацетоксиандростан-3а,17в-диола (90/10 смесь, 5,30 г, 95%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8) : δ 4,55 (м, 1Н), 4,49 (ЬЬ, 1Н), 4,43 (ЬЬ, 1Н), 3,41 (м, 1Н), 3,28 (м, 1Н), 1,97 (с, 3Н), 1,88-0,82 (м, 19Н), 0,79 (с, 3Н), 0,64 (м, 1Н), 0,61 (с, 3Н).

К перемешиваемому раствору 6а-ацетоксиандростан-3в,17в-диола и 6а-ацетоксиандростан-3а, 17в-диола (90/10 смесь, 5,30 г) в ОМЕ (120 мл) при 0°С были добавлены имидазол (4,53 г) и третбутилдиметилхлорсилан (5,02 г). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь была погашена добавлением Н₂О (150 мл). ОМЕ был выпарен и концентрированный раствор был экстрагирован при помощи Εΐ₂Ο. Объединенные органические экстракты были промыты соляным раствором, высушены над Να₂8Ο.·ι и выпарены досуха. Смесь была очищена при помощи флэшхроматографии (8Ю₂, циклогексан/ΕΕΟ 95/5) с получением 3в,17в-ди(диметил-трет-бутилсилилокси)6а-ацетоксиандростана и 3а,17в-ди(диметил-трет-бутилсилилокси)-6а-ацетоксиандростана (90/10 смесь, 7,58 г, 87%).

- 21 014333 ¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆/ацетон-б₆, м.д. из ΤΜ8): δ 4,60 (м, 1Н), 3,59 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 1,95 (с, 3Н), 1,93-0,88 (м, 20Н), 0,85 (м, 20Н), 0,68 (с, 3Н), 0,68 (м, 1Н), 0,03-0,00 (м, 12Н).

К размешиваемому раствору 3в,17в-ди (диметил-трет-бутилсилилокси)-6а-ацетоксиандростана и 3а,17в-ди (диметил-трет-бутилсилилокси)-6а-ацетоксиандростана (смесь 90/10, 7,58 г) в МеОН/диоксане 1/4 (100 мл) был добавлен Κ₂ί.’Ο₃, (896 мг). После перемешивания при температуре 40°С в течение 72 ч смесь была погашена добавлением Η2Ο. Органические растворители были выпарены и концентрированный раствор был экстрагирован при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты были промыты соляным раствором, высушены над Ν;·ι₂8Ο₂ и выпарены досуха с получением 3в,17в-ди (диметил-трет-бутилсилилокси)андростан-6а-ола и 3а,17в-ди(диметил-трет-бутилсилилокси)андростан6а-ола (смесь 90/10, 6,30 г, 85%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ΤΜ8): δ 4,30 (ЬЬ, 1Н), 3,55 (ЬЬ, 1Н), 3,47 (м, 1Н), 2,05 (ЬЬ, 1Н), 1,92-1,73 (м, 2Н), 1,68-0,87 (м, 17Н), 0,84 (с, 18Н), 0,72 (с, 3Н), 0,62 (с, 3Н), 0,56 (м, 1Н), 0,02 (с, 3Н), 0,01 (с, 6Н), 0, 01 (с, 3Н).

К раствору 3в,17в-ди (диметил-трет-бутилсилилокси)андростан-6а-ола и 3а,17в-ди (диметил-третбутилсилилокси)андростан-6а-ола (смесь 90/10, 6,30 г) в СН₂С1₂ (60 мл) под Ν₂ были добавлены ΝΜΝΟ (4,07 г), ТРАР (0,412 г) и 4А молекулярные сита (3,50 г). Смесь размешивали в течение 2 ч, а затем был добавлен 8ίΟ₂. Смесь была очищена при помощи флэш-хроматографии (8ίΟ₂, Н-гексан/Ε^Ο 50/50) с получением 3в,17в-ди(диметил-трет-бутилсилилокси)андростан-6-она и 3а,17в-ди(диметил-третбутилсилилокси)андростан-6-она (смесь 90/10, 6,30 г, 100%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ΤΜ8): δ 3,68 (м, 1Н), 3,67-3,57 (м, 1Н), 2,38-2,30 (м, 1Н), 2,202,12 (м, 1Н), 1,99-1,05 (м, 18Н), 0,90 (с, 9Н), 0,88 (с, 9Н), 0,75 (с, 3Н), 0,74 (с, 3Н), 0,07-0,03 (с, 12Н).

К размешиваемому раствору 3в,17в-ди(диметил-трет-бутилсилилокси)андростан-6-она и 3а,17в-ди (диметил-трет-бутилсилилокси)андростан-6-она (смесь 90/10, 660 мг) в СН₂С1₂ (10 мл) при 0°С порциями добавлялась 3-хлорпербензойная кислота (~70%, 1,20 г) в течение 15 мин. После перемешивания в течение 72 ч при комнатной температуре смесь была погашена осторожным добавлением водного раствора 5% Ι<₂ί.'Ο₂, (200 мл). Органический слой был промыт раствором Να₂8Ο₂,. соляным раствором, высушен над Ν;·ι₂8Ο.·ι и выпарен досуха. Смесь была очищена при помощи флэш-хроматографии (8ίΟ₂, циклогексан/ЕЮАс 13/1) с получением 3в,17в-ди(диметил-трет-бутилсилилокси)-7-окса-7а-гомоандростан-6-она и 3а,17в-ди (диметил-трет-бутилсилилокси)-7-окса-7а-гомоандростан-6-она (смесь 90/10, 101 мг, 14%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. из ΤΜ8): δ 4,21-4,09 (м, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 3,69-3,57 (м, 1Н), 3,64 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 2,02-1,02 (м, 17Н), 0,89 (с, 9Н), 0,88 (с, 9Н), 0,86 (с, 3Н), 0,77 (с, 3Н), 0,06 (с, 6Н), 0,04 (с, 3Н), 0,03 (с, 3Н) и β,7 в-ди(диметил-трет-бутилсилилокси)-6-окса-7а-гомоандростан-7-она и 3α,17 в-ди(диметилтрет-бутилсилилокси)-6-окса-7а-гомоандростан-7-она (смесь 90/10, 203 мг, 28%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. из ΤΜ8): δ 4,48 (м, 1Н), 3,72-3,60 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 2,64-2,53 (м, 1Н), 2,34-2,25 (м, 1Н), 2,602-1,00 (м, 17Н), 0,90 (с, 3Н), 0,89 (с, 9Н), 0,88 (с, 9Н), 0,76 (с, 3Н), 0,07 (с, 6Н), 0,04 (с, 3Н), 0,03 (с, 3Н).

К размешиваемому раствору 3в,17в-ди(диметил-трет-бутилсилилокси)-7-окса-7а-гомоандростан-6она и 3α, 17в-ди(диметил-трет-бутилсилилокси)-7-окса-7а-гомоандростан-6-она (смесь 90/10, 680 мг) в ΤΗΓ (15 мл) был добавлен 1М раствор ΤΒΑΓ в ΤΗΓ (7,40 мл). Через 48 ч смесь была погашена 5% водным раствором Ν;·ι₂ΗΡΟ₂ и экстрагирована ί.'Η₂ί.'1₂. Объединенные органические экстракты были промыты Η₂Ο, высушены над Ν;·ι₂8Ο₂ и выпарены досуха. Осадок был очищен при помощи флэшхроматографии (8ίΟ₂, СЩОацетон 80/20) с получением 3в,17в-дигидрокси-7-окса-7а-гомоандростан-6она и 3α, 17в-дигидрокси-7-окса-7а-гомоандростан-6-она (смесь 90/10, 390 мг, 98%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ΤΜ8): δ 4,56 (ЬЬ, 1Η), 4,52 (ЬЬ, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 3,83 (ЬЬ, 1Н),

3.46- 3,36 (м, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 3,03 (м, 1Н), 1,93-0,87 (м, 17Н), 0,74 (с, 3Н), 0,63 (с, 3Н).

7-окса-7а-гомоандростан-3,6,17-трион был приготовлен в объеме 84% выхода из 3β,17βдигидрокси-7-окса-7а-гомоандростан-6-она и 3а,17в-дигидрокси-7-окса-7а-гомоандростан-6-она (смесь 90/10, 3 90 мг) при помощи описанной выше процедуры приготовления 3в,17в-ди (диметил-третбутилсилилокси)андростан-6-она и 3а,17в-ди(диметил-трет-бутилсилилокси)андростан-6-она (смесь 90/10, пригот. 12). Неочищенный продукт был очищен при помощи флэш-хроматографии (8ίΟ₂, гексан/ацетон 80/20) с получением 7-окса-7а-гомоандростан-3,6,17-триона (ΙΙ-т, 330 мг).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ΤΜ8): δ 4,31 (ЬЬ, 1Η), 4,05 (ЬЬ, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 2,84 (ЬЬ, 1Η),

2.47- 1,10 (м, 16Н), 0, 94 (с, 3Н), 0,82 (с, 3Н).

в,17в-дигидрокси-6-окса-7а-гомоандростан-7-он и 3а,17в-дигидрокси-6-окса-7а-гомоандростан-7он (смесь 90/10) были приготовлены в объеме 96% выхода из 3в,17в-ди (диметил-трет-бутилсилилокси)6-окса-7а-гомоандростан-7-она и 3в,17в-ди(диметил-трет-бутилсилилокси)-6-окса-7а-гомоандростан-7она (смесь 90/10, 1,32 г) в соответствии с описанной выше процедурой приготовления 3β,17βдигидрокси-7-окса-7а-гомоандростан-6-она и 3β,17β-дигидрокси-7-окса-7а-гомоандростан-6-она (смесь

- 22 014333

90/10, пригот. 12). Неочищенный продукт был очищен при помощи флэш-хроматографии (8ίΘ₂, гексан/ацетон 60/40) с получением 3в,17в-дигидрокси-6-окса-7а-гомоандростан-7-она и Зв,17в-дигидрокси6-окса-7а-гомоандростан-7-она (смесь 90/10, 740 мг).

'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 4,72 (ЬЬ, 1Н), 4,51 (ЬЬ, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 3,46-3,36 (м, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 2,16 (м, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 1,96-0,81 (м, 17Н), 0,76 (с, 3Н), 0,62 (с, 3Н).

6-окса-7а-гомоандростан-3,7,17-трион был приготовлен в объеме 70% выхода из 3β,17βдигидрокси-6-окса-7а-гомоандростан-7-она и 3в,17в-дигидрокси-6-окса-7а-гомоандростан-7-она (смесь 90/10, 620 мг) при помощи описанной выше процедуры приготовления 3в,17в-ди(диметил-третбутилсилилокси)андростан-6-она и 3а,17в-ди(диметил-трет-бутилсилилокси)андростан-6-она (смесь 90/10, пригот. 12). Неочищенный продукт был очищен при помощи флэш-хроматографии (8ίΘ₂, гексан/ацетон/СН₂С1₂ 50/25/25) с получением указанного в заголовке соединения П-п (440 мг).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. из ТМ8): δ 4,81 (м, 1Н), 2,87-2,67 (м, 2Н), 2,57-2,40 (м, 4Н), 2,332,22 (м, 1Н), 2,17-1,21 (м, 12Н), 01,15 (с, 3Н), 0,92 (с, 3Н).

Приготовление 13. 7а-окса-7а-гомоандростан-3,7,17-трион (П-о)

3в,17в-дигидроксиандростан-7-он был приготовлен в объеме 96% выхода из 3β,17βдигидроксиандрост-5-ен-7-она (700 мг) при помощи описанной выше процедуры приготовления 3,3:17,17-бис(зтилендиокси)андростан-7-она (пригот. 9). Неочищенный продукт был очищен при помощи флэш-хроматографии (8ίΘ₂, гексан/ацетон/СН₂С1₂ 10/10/10) с получением 3β,17βдигидроксиандростан-7-она (670 мг).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 4,53 (ЬЬ, 1Н), 4,44 (ЬЬ, 1Н), 3,47-3,27 (м, 2Н), 2,45-2,31 (м, 2Н), 2,05-1,91 (м, 1Н), 1,89-0,78 (м, 17Н), 0, 99 (с, 3Н), 0,59 (с, 3Н).

3β,17β-дигидрокси-7а-окса-7а-гомоандростан-7-он был приготовлен в объеме 86% выхода из 3β,17β-дигидроксиандростан-7-она (730 мг) при помощи описанной выше процедуры приготовления 3β, 17β-ди(диметил-трет-бутилсилилокси)-7-окса-7а-гомоандростан-6-она и Зα,17β-ди(диметил-третбутилсилилокси)-7-окса-7а-гомоандростан-6-она (смесь 90/10, пригот. 12). Неочищенный продукт был очищен при помощи флэш-хроматографии (8ίΘ₂, гексан/ацетон/СН₂С1₂ 40/30/30) с получением 3β,17βдигидрокси-7а-окса-7а-гомоандростан-7-она (660 мг).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 4,55 (ЬЬ, 2Н), 4,40 (ЬЬ, 1Н), 3,54-3,43 (м, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 2,99 (м, 1Н), 1,93-0,94 (м, 18Н), 0,91 (с, 3Н), 0,61 (с, 3Н).

7а-окса-7а-гомоандростан-3,7,17-трион был приготовлен в объеме 81% выхода из 3β,17βдигидрокси-7а-окса-7а-гомоандростан-7-она (300 мг) при помощи описанной выше процедуры приготовления 3β,17β-ди(диметил-трет-бутилсилилокси)андростан-6-она и Зα,17β-ди(диметил-третбутилсилилокси)андростан-6-она (смесь 90/10, пригот. 12). Неочищенный продукт был очищен при помощи флэш-хроматографии (8ίΘ₂, гексан/ацетон/СН₂С1₂ 50/25/25) с получением указанного в заголовке соединения 11-о (240 мг).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 4,73 (м, 1Н), 3,16 (м, 1Н), 2,47-2,27 (м, 3Н), 2,13 (м, 1Н), 2,08-1,33 (м, 13Н), 1,22 (м, 1Н), 1,16 (с, 3Н), 0, 80 (с, 3Н).

Приготовление 14. 6-окса-5β-андростан-3,7,17-трион (П-р)

К перемешиваемому раствору 3(3-гидроксиандрост-5-ен-7,17-диона в ΐ-ВиОН (385 мл) и 0,25М водному раствору К₂СО₃ (97,5 мл) при энергичном перемешивании при 60°С были добавлены 0,37М водного раствора №|Ю₍ (63,4 мл) и 0,05М водного раствора КМпО₄ (7,3 мл). Через 15 мин был добавлен водный раствор 0,05М КМпО₄ (5 мл), а затем водный раствор 0,37 М ΝαΣΟ₄ (253,6 мл) добавляли по каплям в течение 0,5 ч. Через 5 мин был добавлен 0,05 М водный раствор КМпО₄ (3 мл). Через 1,5 ч при 60°С суспензия была охлаждена на бане со льдом и затем погашена при помощи осторожного добавления 10% водного раствора NаН8Ο₃. К концентрированному водному раствору был добавлен №1С1 (100 г) и затем экстрагирован при помощи СН2С12. Объединенные органические экстракты были промыты Н2О, высушены над №ь8О₄ и выпарены досуха с получением 3β-гидрокси-5,17-диоксо-5,7-секо-Внорандрост-7-оиковой кислоты (4,16 г, 78% ).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8) : δ 12,17 (ЬЬ, 1Н), 4,65 (ЬЬ, 1Н), 4,17 (ЬЬ, 1Н), 3,05 (ЬЬ, 1Н), 2,44-2,13 (м, 3Н), 2,13-1,18 (м, 10Н), 0,90 (с, 3Н), 0,76 (с, 3Н).

К размешиваемому раствору 3β-гидрокси-5,17-диоксо-5,7-секо-В-норандрост-7-оиковой кислоты (200 мг) в толуоле (2,9 мл) и МеОН (4 мл) по каплям добавляли 2М раствора (триметилсилил)диазометана в гексанах (0,412 мл) при 0°С. Через 2 ч был добавлен 81О₂ и смесь была очищена при помощи флэш-хроматографии (81О₂, СН₂С1₂/МеОН 90/10) с получением метил 3β-гидрокси-5,17-диоксо5,7-секо-В-норандрост-7-оата (180 мг, 88%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8) : δ 4,66 (ЬЬ, 1Н), 4,19 (ЬЬ, 1Н), 3,43 (с, 3Н), 2,98 (м, 1Н), 2,43-2,24 (м, 3Н), 2,11-1,95 (м, 2Н), 1,91-1,19 (м, 11Н), 0,87 (с, 3Н), 0,77 (с, 3Н).

К размешиваемому раствору метил 3β-гидрокси-5,17-диоксо-5,7-секо-В-норандрост-7-оата (900 мг) в ТНР (9 мл) при 0°С под Ν₂ добавляли №1ВН₄ (306 мг) порциями в течение 15 мин. После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре смесь была погашена при помощи осторожного добавле

- 23 014333 ния 1Ν НС1 до кислой рН и экстрагирована с СН₂С1₂ЛВи0Н 9/1. Объединенные органические экстракты были высушены над Να₂80₄ и выпарены досуха с получением 3в,17в-дигидрокси-6-окса-5в-андростан-7она (800 г, 94%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-4₆, м.д. из ТМ8): δ 4,61 (ЬЬ, 1Н), 4,49 (ЬЬ, 1Н), 4,24 (ЬЬ, 1Н), 3,57 (ЬЬ, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,08-1,11 (м, 14Н), 1,04 (м, 1Н), 0,97-0,85 (м, 1Н), 0,93 (с, 3Н), 0,64 (с, 3Н).

К перемешиваемому раствору ΝαΒΓ0₃ (664 мг) в Н₂О (9 мл) были добавлены дигидрат Яи0₂ (24 мг) и ЕЮЛс (18 мл). Через 10 мин был добавлен 3в,17в-дигидрокси-6-окса-5в-андростан-7-он (450 мг). После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре смесь была погашена осторожным добавлением изо-Рг0Н и экстрагирована при помощи ЕЮЛс. Объединенные органические экстракты были высушены над Να₂80₄ и выпарены досуха. Неочищенный продукт растерт с гексаном/Е1₂0 1/1 и осадок отфильтрован с получением указанного в заголовке соединения П-р (360 мг, 80%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-4₆, м.д. из ТМ8): δ 4,61 (ЬЬ, 1Н), 2,98-2,87 (м, 1Н), 2,83-2,73 (м, 2Н), 2,642,18 (м, 5Н), 1,94-1,46 (м, 8Н), 1,32-1,18 (м, 1Н), 1,25 (с, 3Н), 0,92 (с, 3Н).

Приготовление 15. Дигидрохлорид 3-№метиламиноэтоксиамина (Ш-α)

К суспензии гидроксида калия (19,7 г) в ΌΜ80 (200 мл) при энергичном размешивании был добавлен бензофеноноксим (20,2 г). Раствор гидрохлорида №метил-2-хлорэтиламина (5,2 г) в ΌΜ80 (40 мл) был добавлен по каплям. Через 2,5 ч пребывания при комнатной температуре продукты реакции были вылиты в лед/воду (400 мл), окислены с 37% НС1 до рН 2,5 и промыты Еь0. Водный слой был обработан порошкообразным К0Н до рН 10 и экстрагирован трижды при помощи Еь0; объединенные органические слои были промыты водой, соляным раствором, высушены над Να₂80₄, и растворитель был выпарен досуха. Очищением при помощи флэш-хроматографии (810₂, СНС1₃:МеОН:АсОН от 9:1:0,1 до 7:3:0,3) образован бензофенон О-(2-№метиламиноэтил) оксим (4,65 г, 62%) в виде вязкого масла.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-4₆, м.д. из ТМ8): δ 7,51-7,25 (10Н, м), 4,13 (2Н, т), 2,72 (2Н, т), 2,26 (3Н, с), 1, 60 (1Н, ЬЬ).

Бензофенон О-(2-№метиламиноэтил)оксим (4,65 г) был суспендирован в 6Ν НС1 (24 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Продукты реакции были охлаждены и экстрагированы при помощи Еь0. Водный слой был выпарен досуха с получением указанного в заголовке соединения Ш-α. (1,78 г, 80%) в виде гигроскопического белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-4₆, м.д. из ТМ8): δ 10,5 (5Н, ЬЬ), 4,26 (2Н, т), 3,22 (2Н, т), 2,55 (3Н, с).

Приготовление 16. Дигидрохлорид 3-№метиламинопропоксиамина (Ш-Ь)

Бензофенон О-(3-№метиламинопропил)оксим был приготовлен в объеме 62% выхода из бензофеноноксима и гидрохлорида №метил-3-хлорпропиламина в соответствии с описанной выше процедурой приготовления бензофенон О-(2-№метиламиноэтил)оксима (пригот. 53).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-4₆, м.д. из ТМ8): δ 9,20 (2Н, ЬЬ), 7,37 (10Н, м), 4,14 (2Н, т), 2,70 (2Н, т), 2,36 (3Н, с), 1,87 (2Н, м), 1,83 (3Н, с).

Указанное в заголовке соединение Ш-Ь было приготовлено в объеме 80% выхода из бензофенона О-(3-№метиламинопропил)оксима при помощи описанной выше процедуры приготовления дигидрохлорида 2-№метиламиноэтоксиамина (Ш-а, пригот. 53).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-4₆, м.д. из ТМ8): δ 11,08 (3Н, ЬЬ), 9,10 (2Н, ЬЬ), 4,10 (2Н, т), 2,91 (2Н, м), 2,50 (3Н, с), 1,96 (2Н, м).

К раствору гидрохлорида (8)-3-гидроксипирролидина (15,0 г) и триэтиламина (37,3 мл) в МеОН (150 мл) при 0°С был добавлен ди-трет-бутилдикарбонат (29,2 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч растворитель был выпарен. Осадок был разбавлен СН2С12, промыт водой и органическая фаза была выпарена досуха до образования №трет-бутоксикарбонил-(8)-пирролидинола (21,4 г, 95% выход), который был использован без очищения на следующем этапе.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-4₆, м.д. из ТМ8): δ 4,87 (1Н, д), 4,19 (1Н, м), 3,30-3,00 (4Н, м), 1,90-1,60 (2Н, м), 1,37 (9Н, с).

Приготовление 17. Дигидрохлорид 3 (Я)-пирролидинилоксиамина (Ш-с)

К раствору гидрохлорида (8)-3-гидроксипирролидина (15,0 г) и триэтиламина (37,3 мл) в МеОН (150 мл) при 0°С был добавлен ди-трет-бутилдикарбонат (29,2 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч растворитель был выпарен. Осадок был разбавлен СН2С12, промыт водой и органическая фаза была выпарена досуха до №трет-бутоксикарбонил-(8)-пирролидинола (21,4 г, 95% выход), который был использован без очищения на следующем этапе.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-4₆, м.д. из ТМ8): δ 4,87 (1Н, д), 4,19 (1Н, м), 3,30-3,00 (4Н, м), 1,90-1, 60 (2Н, м), 1, 37 (9Н, с).

К раствору №трет-бутоксикарбонил-(8)-пирролидинола (10,0 г) и триэтиламина (8,2 мл) в СН₂С1₂(150 мл) при 0°С был добавлен метансульфонилхлорид (4,34 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционная смесь была налита в лед/воду и экстрагирована при помощи СН₂С1₂. Органическая фаза была промыта 5% водным раствором Να№0₃, водой, соляным раствором, высушена и выпарена досуха, чтобы образовать масло, которое затвердело после пребывания в течение ночи в холодильнике. Твердая фаза растерта с Еь0 с получением №трет-бутоксикарбонил-(8)-3

- 24 014333 пирролидинилметансульфоната (13,0 г, 92%) в виде светло-желтого твердого вещества.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 5,23 (1Н, м), 3,60-3,10 (4Н, м), 3,23 (3Н, с), 2,11 (2Н, м), 1,39 (9Н, с).

К суспензии из порошкового КОН (4,86 г) в ЭМ8О (250 мл) при энергичном перемешивании был добавлен бензофеноноксим (7,86 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин раствор №трет-бутоксикарбонил-(8)-3-пирролидинилметансульфоната (10 г) был добавлен в ЭМ8О (70 мл). Через 18 ч при комнатной температуре продукты реакции вылили в талую воду (900 мл) и экстрагировали ВьО. Объединенные органические слои были промыты водой, соляным раствором, высушены и растворитель выпарен. Бензофенон О-[(В)-3-пирролидинил]оксим был получен (13,0 г, 96%) в виде белого твердого вещества и использован без очищения на следующем этапе.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 7,50-7,20 (10Н, м), 4,84 (1Н, м), 3,50-3,00 (4Н, м), 2,01 (2Н, м), 1,38 (9Н, с).

Бензофенон О-[(В)-3-пирролидинил]оксим (13,0 г) был суспендирован в 6Ν НС1 (250 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения продукты реакции были экстрагированы при помощи НьО. Водный слой был выпарен досуха с получением неочищенного продукта сухого твердого вещества коричневого цвета, которое было обработано 0,34 г активированного угля в чистом ΕΐΟН (255 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Твердое вещество, полученное после выпаривания, было кристаллизовано 96% ΕΐΟН (40 мл) с получением указанного в заголовке соединения Ш-с (2,98 г, 72%) в виде белого твердого вещества.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 11,22 (3Н, ЬЬ), 9,74 (1Н, д), 9,54 (1Н, ЬЬ), 4,98 (1Н, м), 3,60-3,00 (4Н, м), 2,40-2,00 (2Н, м).

Приготовление 18. 3(Е)-[2-(9Н-флуорен-9-илметилкарбонил)аминоэтоксиимино)-6-аза-7агомоандростан-7,17-дион (П-ц) и 3^)-[2-(9Н-флуорен-9-илметилкарбонил)аминоэтоксиимино)-6-аза-7агомоандростан-7,17-дион (П-г)

Смесь титульных соединений была приготовлена из гидрохлорида (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6аза-7а-гомоандростан-7,17-диона Д-аа, пример 1, 1,2 4 г) в соответствии с описанной выше процедурой приготовления 3(Е)-[2-(9Н-флуорен-9-илметилкарбонил)аминоэтоксиимино)-6-аза-6-метил-7агомоандростан-7,17-диона (П-с) и 3 (Ζ)- [2-(9Н-флуорен-9-илметилкарбонил)аминоэтоксиимино)-6-аза-6метил-7а-гомоандростан-7,17-диона (П-б, пригот. 3). Неочищенный продукт был очищен при помощи флэш-хроматографии (81О₂, циклогексан/1РгОН/СН₂С1₂ 50/5/45) с получением 3^)-[2-(9Н-флуорен-9илметилкарбонил)аминоэтоксиимино)-6-аза-7а-гомоандростан-7,17-диона (П-г, 820 мг, 46%) и 3(Е)-[2(9Н-флуорен-9-илметилкарбонил)аминоэтоксиимино)-6-аза-7а-гомоандростан-7,17-диона (П-ц, 830 мг, 47%).

П-г: ^!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8) : δ 7,88 (м, 2Н), 7,77 (м, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,37 (ЬЬ,

1Н), 7,31 (м, 2Н), 7,17 (ЬЬ, 2Н), 4,10 (м, 3Н), 3,93 (т, 2Н), 3,35 (м, 1Н), 3,22 (м, 2Н), 3,06 (м, 1Н), 2,50-0,70 (м, 18Н), 0,78 (с, 3Н), 0,76 (с, 3Н).

П-ч: ^!Н-ЯМР (300 МГц, (ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 7,88 (м, 2Н), 7,67 (м, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,34 15 (ЬЬ, 1Н), 7,31 (м, 2Н), 7,17 (ЬЬ, 1Н), 4,25 (м, 3Н), 3,93 (т, 2Н), 3,39 (м, 1Н), 3,21 (м, 3Н), 2,85 (м, 1Н), 2,500,80 (м, 18Н), 0,79 (с, 3Н), 0,75 (с, 3Н).

Приготовление 19. 6-окса-7а-гомоандростан-3,17-дион (П-5)

К перемешиваемой суспензии Ь1Л1Н₄ (165 мг) в ТНТ под Ν₂ при 0°С (14 мл) по каплям был добавлен раствор 3в,17в-ди(диметил-трет-бутилсилилокси)-6-окса-7а-гомоандростан-7-она (пригот. 12, 240 мг) и ВЕ₃ЕьО (1,96 мл) в ТНТ (14 мл) и через 45 мин смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Суспензия была охлаждена на бане со льдом, а затем погашена осторожным добавлением раствора ТНТ/Н₂О 1/1 и затем 2Ν НС1. Смесь была экстрагирована Εΐ^ (3х) и затем СН₂С1₂. Объединенные органические экстракты были промыты 5% водным раствором NаНСΟ₃, высушены над №₂8О₄, отфильтрованы и выпарены досуха. Осадок был очищен при помощи флэш-хроматографии (81О₂, циклогексан/СН₂С1₂/ацетон/гексан 1/1/1) с получением 6-окса-7а-гомоандростан-3в,17в-диола (50 мг, 25%).

^!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, м.д. из ТМ8): δ 4,51 (д, 1Н), 4,30 (д, 1Н), 3,70-3,20 (м, 5Н), 1,87-0,60 (м, 19Н), 0,76 (с, 3Н), 0,62 (с, 3Н).

6-окса-7а-гомоандростан-3,17-дион был приготовлен из 6-окса-7а-гомоандростан-3,17-диола в соответствии с описанной выше процедурой приготовления 3β, 17[)-ди (диметил-третбутилсилилокси)андростан-6-она и 3а,17в-ди (диметил-трет-бутилсилилокси)андростан-6-она (пригот. 12). Смесь размешивалась в течение 2 ч, а затем был добавлен 81О₂. Смесь была очищена флэшхроматографией (81О₂, циклогексан/ацетон 85/15) с получением 6-окса-7а-гомоандростан-3,17-диона (35%).

^!Н-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. из ТМ8): δ 3,90-3,50 (м, 3Н), 2,06-0,90 (м, 19Н), 1,11 (с, 3Н), 0,88 (с, 3Н).

Приготовление 20. 7а-окса-7а-гомоандростан-3,17-дион (П-Д

7а-окса-7а-гомоандростан-3в,17в-диол был приготовлен из 7а-окса-7а-гомоандростан-3,7,17-триона (пригот. 13) при помощи описанной выше процедуры приготовления 6-окса-7а-гомоандростан-3в,17в

- 25 014333 диола (пригот. 19). Смесь размешивалась в течение 2 ч, а затем был добавлен 81О₂. Смесь была очищена при помощи флэш-хроматографии (81О₂, циклогексан/ацетон/СН₂С1₂ 1/1/1), чтобы образовать 7а-окса-7агомоандростан-3,17-диол (65%).

Ή-ЯМР (300 МГц (ДМСО-а₆, м.д. из ΤΜ8)): δ 4,45 (д, 1Н), 4,41 (д, 1Н), 3,57-3,01 (м, 5Н), 1,90-0,75 (м, 19Н), 0,79 (с, 3Н), 0,60 (с, 3Н).

7а-окса-7а-гомоандростан-3,17-дион был приготовлен из 7а-окса-7а-гомоандростан-3,17-диола в соответствии с описанной выше процедурой приготовления 6-окса-7а-гомоандростан-3,17-диона (пригот. 19). Смесь размешивалась в течение 2 ч, а затем был добавлен 8ίρ₂. Смесь была очищена при помощи флэш-хроматографии (81О₂, циклогексан/ацетон/СН₂С1₂ 70/15/15) с получением указанного в заголовке соединения II-! (85%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-а₆, м.д. из ΤΜ8): δ 3,75-3,50 (м, 3Н), 2,15-1,15 (м, 19Н), 1,18 (с, 3Н), 0,87 (с, 3Н).

Приготовление 21. 6-азаандростан-3,7,17-трион (П-и)

3(3-гидрокси-6-азаандростан-7,17-дион был приготовлен из 3в-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6азаандростан-7,17-диона (гетероциклы, 38 (1994) 5, 1053-1060) в соответствии с описанной выше процедурой приготовления 3в,17в-дигидрокси-7-окса-7а-гомоандростан-6-она и 3а,17в-дигидрокси-7-окса-7агомоандростан-6-она (пригот. 12). Смесь размешивалась в течение 2 ч, а затем был добавлен 81О₂. Смесь была очищена при помощи флэш-хроматографии (81О₂, Е(ОАс/Е1ОН/СН₂С1₂ 50/10/40) с получением 3βгидрокси-6-азаандростан-7,17-диона (83%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆, м.д. из ΤΜ8): δ 7,25 (с, 1Н), 446 (д, 1Н), 3,39 (м, 1Н), 2,91 (дд, 1Н), 2,40-0,90 (м, 17Н), 0,80 (с, 3Н), 0,78 (с, 3Н).

6-Азаандростан-3,7,17-трион был приготовлен из 3(3-гидрокси-6-азаандростан-7,17-диона в соответствии с описанной выше процедурой приготовления 3в,17в-ди(диметил-третбутилсилилокси)андростан-6-она и 3а,17в-ди(диметил-трет-бутилсилилокси)андростан-6-она (пригот. 12). Смесь размешивалась в течение 35 мин, затем был добавлен 81О₂ и смесь была выпарена досуха. Смесь была очищена при помощи флэш-хроматографии (81О₂, ацетон/толуол 1/1) с получением 6азаандростан-3,7,17-триона (75%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆, м.д. из ΤΜ8): δ 7,34 (с, 1Н), 3,31 (дд, 1Н), 2,57-1,07 (м, 17Н), 0,99 (с, 3Н), 0,83 (с, 3Н).

Биологические исследования и результаты

Соединения настоящего изобретения сходны и подавляют энзиматическую активность №1', К⁺АТФазы. Чтобы протестировать подавление активности, Νι ', К⁺-АТФаза была очищена по Йоргенсену (Йоргенсен П., ВВА, 1974, 356, 36) и Эрдману (Эрдман Э. и др., Аг/пеип. РогкР., 1984, 34, 1314) и подавление было измерено в % гидролиза ³²Р-АТФ в присутствии и в отсутствие исследуемых соединений (Молл Ф. и др., ВюсРет. РРагтасо1., 1984, 33, 47; см. табл. 1). В качестве эталонного соединения было использовано соединение 22Ь (гидрохлорид (ΕΖ) 3-(2-аминоэтоксиимино)андростан-6,17-диона), уже описанный С. Де Мунари и др. в 1. Μеа. СРет. 2003, 46(17), 3644-3654.

Таблица 1

Подавление Ма⁺, К⁺-АТФазы в почке собаки

	Иа⁺, К⁺-АТФаза		Иа⁺,К·	^ь-АТФаза
Пример	Подавление	Пример	Подавление
№	1С₅₀, мкМ	№	1С₅₀,	мкМ
1-аа	25	1-ас	19
I—ай	0, 95	1-а]	6,5
Т-ак	29	1-ат	9, 5
1-ап	23	1-ар	35
1-ад	18	1-аг	7,5
1-аз	5,9	1-аД	48
1-аи	68	1-ау	27
I^-	9,9	Т-ах	4,8
1-ау	0,40	Т-аг	1,8
1-Ьа	0,14	1-ЬЙ	57
1-Ье	1,6	1-Ь£	1,9
1~Ьд	0,81	1-ЬЬ	0, 24
1-Ь1	0, 85	1-Ы	2,2
1-Ьк	0,36	1-ы	2, 5
1-Ьт	25	1-Ьп		61
1-Ьо	0,071	1-Ьр		0,040
1-Ьд	3,7	1-Ьг		1, 3
1-Ьз	0,13	ι-ьь		0,16
1-Ьи	1,1	1-Ьу		1,4
Соед. 22Ь	0,33

Способность этих соединений снижать кровяное давление была исследована у животных, имеющих

- 26 014333 генетическую артериальную гипертензию, в частности, у спонтанно гипертензивных крыс Милана (МН8) (Бианки Г., Феррари П., Барбер Б. Миланский гипертензивный штамм. В Учебнике гипертензии. Вып.4: Экспериментальные и генетические модели гипертензии. Ред.: 4. бе )оп§ Е18еу1ег 8с1епсе РиЬШйегк Β.ν., 1984: 328-349), и крысы получили гипертензию при помощи постоянного введения уабаина в соответствии с Феррари П. и др., I. Рйагт. Ехр. ТНег. 1998, 285, 83-94.

Процедура, принятая для исследования антигипертензивной активности соединений на вышеупомянутых моделях, была следующей: систолическое кровяное давление (СКД) и частота сердцебиений (ЧС) измерялись непрямым методом с помощью хвостовой манжеты.

Чтобы исследовать действие соединений на МН8 модели, гипертензивные крысы в возрасте одного месяца (МН8) были разделены на две группы, каждая из которых содержала по крайней мере 7 животных. Одна группа получала соединение, а другая, контрольная группа, получала лишь наполнитель. Соединение, суспендированное в метилцеллюлозе 0,5% (вес./об.) ежедневно вводилось перорально в течение пяти недель. СКД и ЧС измерялись еженедельно через 6 ч после приема препарата.

Соединения настоящего изобретения обладают более высокой активностью и эффективностью по сравнению с соединением 22Ь (гидрохлорид (ΕΖ) 3-(2-аминоэтиксиимино)андростан-6,17-диона), описанным С. Де Мунари и др. в I. Меб. С’йет. 2003, 46(17), 3644-3654. Понижающее кровяное давление действие эталонного соединения 22Ь и некоторых новых соединений у спонтанно гипертензивных МН8 крыс представлено в следующей таблице и выражено в виде понижения систолического кровяного давления (выраженное в понижении как миллиметров ртутного столба, так и процентных показателей) и изменения частоты сердцебиения (ударов в минуту) к концу пятой недели периода лечения, в отличие от контрольной группы, получавшей лишь наполнитель.

Снижение систолического кровяного давления у спонтанно гипертензивных крыс (МН8)

ПРИМЕР №	КРЫСЫ	ДОЗА* МГ/кг/05	СКД - мм рт.ст.	СКД - %	ЧС удар/мин	ЧС %
Соед. 1-аа	8	10	12,3+/-1,1	7, 1	- 7,5	-2,1
Соед. 1-аа	8	1	10,0+/-2,1	6, 0	- 12,4	-3,6
Соед. 1-аа	8	0,1	11,3+/-1,5	6, 5	- 16,3	- 4,8
Соед. 1-аа	8	0,01	8,8+/-1,6	5,2	- 7,5	-4,8
Соед. 1-аа	8	0,001	1,0+/-1,1	0,0	- 17,5	-5,0
Соед. 1-ас	8	10	7,2+/-0,7	4,2	0,0	0, 0
Соед. 22Ъ	7	100	10,7+/-7,5	6, 6	- 7,2	- 2,0
Соед. 22Ь	7	10	3,6+/-4,8	2,2	- 15, 8	- 4,3
*В метилцеллюлозе 0,5% вес./об.

В качестве дополнительной демонстрации эффекта снижения кровяного давления у гипертензивных крыс, чувствительных к уабаину, соединение, суспендированное в метилцеллюлозе 0,5% (вес./об.), принималось ежедневно в дозе 10 мкг/кг/день перорально в течение четырех недель. СКД и ЧС измерялись в течение недели через 6 ч после приема препарата.

Снижение систолического кровяного давления у гипертензивных крыс, чувствительных к уабаину (уч. крысы)

ПРИМЕР №	КРЫСЫ	СКД	СКД	ЧС	ЧС
		мм рт.ст.	мм рт.ст.	- %	удар/мин
Соед. 1-аа	8	153,0	17,0	10, 0	385
Соед. 1-ар	8	154,0	15, 0	9,4	387
УЧ крысы	8	170, 0	-	-	3 68
Контроль	8	150, 0	-	-	376

Более того, соединения настоящего изобретения обладают позитивными инотропными свойствами, что было показано при медленной внутривенной инфузии анестезированной морской свинке по Керри и др. (Керри и др., I. Меб. Сйет. 2000, 43, 2332), и имеют низкую токсичность по сравнению со стандартными кардиотоническими стероидами, например, дигоксином. Соединения настоящего изобретения обладают более высокой активностью и/или лучшим терпевтическим индексом и/или более продолжительным действием по сравнению с соединением 22Ь (гидрохлорид (ΕΖ) 3-(2-аминоэтоксиимино)андростан6,17-диона), описанным С. Де Мунари и др. в I. Меб. Сйет. 2003, 46(17), 3644-3654.

Действие соединений ИЬа и ЕЬк, выявленное во время вышеуказанных тестов представлено в следующей табл. 2. Инотропный эффект показан как максимальное повышение сократительной способности (Ε^ измеряется как +бР/бТ_тах), доза, обеспечивающая максимальный инотропный эффект (ΕΌ^), инотропная активность (ΕΌ₈₀, доза, повышающая +бР/бТ_тах на 80%); токсичность, как соотношение между летальной дозой и инотропной активностью (подсчитанная у умерших животных); максимальная доза, введенная выжившим животным; длительность инотропного эффекта как снижение эффекта по ΕΌ^, измеренное через 20 мин после окончания инфузии.

- 27 014333

Таблица 2

Инотропный эффект и летальная доза для анестезированной морской свинки

Медленная внутривенная инфузия (более 90 минут) анестезированной морской свинке

Пример	Ειτβχ %	ЕОпих	ЕОао	Умершие/	Леталь	Максималь	% снижения
№	увеличение	мкмоль/	мкмоль/	проходившие	ная	ная доза,	С Етах ПОСле
	в +ёР/РТ_тах	кг	кг	лечение	доза/	введенная	20 минут с
					Εϋβο	инфузией	конца
						мкмоль/кг	инфузии
1-Ьа	218	10,1	1,68	0/3	ηά	50,0	55
1-Ьк	254	23,9	2,11	0/3	Π(ί	25,3	50
Дигоксин	158	0,65	0,29	10/10	4,0	1,16	100
Соед 22Ь	182	5,74	1,82	7/8	22,6	32,1	100

Как показано в табл. 2, соединения Ι-Ьа и Ι-Ьк проявляют позитивные инотропные действия с более безопасными соотношениями, чем у дигитоксина и соединения 22Ь. В действительности соотношение летальная доза/ΕΌ^ невозможно установить, так как ни одно животное не умерло. Более того, Ι-Ьа и Ι-Ьк имеют пролонгированное действие, что выражается устойчивостью инотропного эффекта после окончания инфузии. Более высокие дозы Ι-Ьа и Ι-Ьк не исследовались, так как вызванное ими максимальное увеличение сократительной способности было выше аналогичных показателей дигоксина и соединения 22Ь.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где А является двухвалентной группой, выбранной из

СН2СН2СН2-, ~СН(0Р.'3 СП₂С1-Ь~, -СНгСН (ОКЭСНг*·,

-~С(=Х)СН₂СН₂ —, -.СН₂С(=Х)СН₂-*, *»всн₂сн₂™, ~сн₂всн₂-., ** ВСН2 ** _г **ВС (~Х) СК 2’·*'· _г **С (“X) ВСНг**, **ВС{=Х) ** где символы ** означают а или β одинарные связи, связывающие группу А с андростановым скелетом в положении 5 или 8;

В является кислородом или ИВ⁴;

В³ является Н или С₁-С₆-алкильной группой;

X является кислородом, серой или ИОВ⁵;

В⁴ является Н, С1-С₆-алкильной группой, или формилом, или, когда А является ** , *»СН_гВСН2** _или «ВСНг», я⁴ также является формилом;

В⁵ является Н или С1-С6-алкильной группой;

В¹ является Н, С1-С₆-алкильной группой или С₂-С₆-ацильной группой, где связь — в положении 17 андростанового скелета является одинарной связью; или

Я¹ не присутствует, когда связь “= в положении 17 является двойной связью;

В² представляет собой ИИВ⁶В⁷ или группу в которой группы И или Ζ связаны с атомом кислорода;

И является прямым или разветвленным С₂-С₆-алкиленом или С₃-С₆-циклоалкиленом, необязательно содержащим фенильное кольцо;

В⁶ и В⁷, которые одинаковы или различны, являются Н, С1-С₆-алкилом, фенил-С1-С₄-алкилом;

или один из В⁶ и В⁷ представляет собой С(=ИВ⁹)ИНВ¹⁰, а другой Н; или

В⁶ и В⁷, которые одинаковы или различны, являются Н, С1-С₆-алкилом, фенил-С1-С₄-алкилом;

или один из В⁶ и В⁷ представляет собой С(=ИВ⁹)ИНВ¹⁰, а другой Н; или

В⁶ и В⁷, взятые вместе с атомом азота, с которым они соединены, формируют незамещенное или замещенное, насыщенное или ненасыщенное моногетероциклическое 4-, 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее другой гетероатом, выбранный из группы, содержащей кислород, серу или азот;

В⁶ и В⁷ необязательно замещены одной или несколькими гидрокси-, метокси-, этоксигруппами;

В⁸ является Н, прямым или разветвленным С1-С₆-алкилом, необязательно замещенным одной или более гидрокси, метокси, этокси или С(=ИВ⁹)ИНВ¹⁰;

- 28 014333

К⁹ и К¹⁰, которые одинаковы или различны, являются Н, линейной или разветвленной С1-С₆алкильной группой; или

К⁹ и К¹⁰, взятые вместе с атомом азота и гуанидиновым атомом углерода, формируют незамещенное или замещенное, насыщенное или ненасыщенное моногетероциклическое 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее другой гетероатом, выбранный из группы, содержащей кислород, серу или азот;

Ζ является прямым или разветвленным С1-С4-алкиленом или одинарной связью;

Υ является СН₂, кислородом, серой или ΝΚ¹¹;

К¹¹ является Н или С1-С6-алкильной группой;

η означает 0, или 1, или 2, или 3;

т означает 0, или 1, или 2, или 3;

символ — в положении 17 независимо является одинарной или двойной связью, и, если это одинарная экзоциклическая связь в положении 17, то это α или β одинарная связь.
2. Соединение по п.1, где А выбрано из 'СНгСНгСНг*', •“ВСНгСНг**, *»ВС (=Х) СН₂*» _и«•С (=Х) ВСН₂им
3. Соединение по п.1 или 2, где К⁶ и К⁷, которые являются одинаковыми или различными, выбраны из Н и С1-С6-алкила.
4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, которое выбрано из группы, состоящей из гидрохлорида (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-7а-гомоандростан-7,17-диона;

фумарата (Ε,Ζ) 3-(3-№метиламинопропоксиимино)-6-аза-7а-гомоандростан-7,17-диона;

фумарата (Ε,Ζ) 3-[3-(К)-пирролидинил]оксиимино-6-аза-7а-гомоандростан-7,17-диона; гидрохлорида (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-7а-гомо-7-тиоксоандростан-17-она; дигидрохлорида (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-7а-гомоандростан-17-она;

дигидрохлорида (Ε,Ζ) 3-[3 -(К)пирролидинил] оксиимино-6-аза-7 а-гомоандростан-17-она; гидрохлорида (Ε,Ζ) 3 -(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-6-формил-7 а-гомоандростан-17-она; гидрохлорида (Ε,Ζ) 3-[3 -(К)пирролидинил] оксиимино-6-аза-6-формил-7 а-гомоандростан-17 -она; гидрохлорида 3-(Е^)-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-7а-гомо-7-^)-гидроксииминоандростан-17-она; гидрохлорида 3-(ЕД-(3-№метиламинопропоксиимино)-6-аза-7а-гомо-7-^)-гидроксииминоандростан-17-она;

гидрохлорида 3-(Е^)-[3-(К)пирролидинил]оксиимино-6-аза-7а-гомо-7-^)-гидроксииминоандростан-17-она;

гидрохлорида (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-7а-гомо-7-^)-метоксииминоандростан-17-она;

гидрохлорида 3-(Е^)-[3-(К)пирролидинил]оксиимино-6-аза-7а-гомо-7-^)-метоксииминоандростан17-она;

гидрохлорида (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-7а-аза-7а-гомоандростан-7,17-диона;

гидрохлорида (Ε,Ζ) 3-(3-№метиламинопропоксиимино)-7а-аза-7а-гомоандростан-7,17-диона;

гидрохлорида (Ε,Ζ) 3-[3 -(К)пирролидинил] оксиимино-7 а-аза-7 а-гомоандростан-7,17-диона; дифумарата (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-7 а-аза-7 а-гомоандростан-17-она;

дифумарата (Ε,Ζ) 3-(3 -№метиламинопропоксиимино)-7а-аза-7а-гомоандростан-17-она;

дифумарата (Ε,Ζ) 3-[3 -(К)пирролидинил] оксиимино-7 а-аза-7 а-гомоандростан-17-она; гидрохлорида (Ε,Ζ) 3-[3 -(К)пирролидинил] оксиимино-7 а-аза-7 а-формил-7 а-гомоандростан-17-она; фумарата (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-окса-7а-гомоандростан-7,17-диона;

гидрохлорида (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-7-окса-7а-гомоандростан-6,17-диона;

гидрохлорида (Е^)-3-(3-№метиламинопропоксиимино)-7-окса-7а-гомоандростан-6,17-диона;

гидрохлорида (Ε,Ζ) 3-[3 -(К)пирролидинил] оксиимино-7-окса-7 а-гомоандростан-6,17-диона;

гидрохлорида (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-7а-окса-7а-гомоандростан-7,17-диона;

гидрохлорида (Ε,Ζ) 3-(3-№метиламинопропоксиимино)-7а-окса-7а-гомоандростан-7,17-диона;

гидрохлорида (Ε,Ζ) 3-[3-(К)пирролидинил]оксиимино-7а-окса-7а-гомоандростан-7,17-диона;

гидрохлорида (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-окса-5в-андростан-7,17-диона;

гидрохлорида (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-В-гомоандростан-17-она;

гидрохлорида (Е^)-3-[3-(К)пирролидинил]оксиимино-В-гомоандростан-17-она;

фумарата (Е^)-3-(3-№метиламинопропоксиимино)-6-окса-7а-гомоандростан-7,17-диона;

фумарата (Ε,Ζ) 3-[3-(К)пирролидинил]оксиимино-6-окса-7а-гомоандростан-7,17-диона;

гидрохлорида (Е^)-3-(2-аминоэтоксиимино)-6-окса-7а-гомоандростан-17-она;

гидрохлорида (Е^)-3-(2-аминоэтоксиимино)-7а-окса-7а-гомоандростан-17-она;

гидрохлорида (Ε,Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-азаандростан-7,17-диона;

фумарата (Ε,Ζ) 3-[3-(К)пирролидинил]оксиимино-6-азаандростан-7,17-диона;

фумарата (Е) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-7а-гомоандростан-7,17-диона и фумарата (Ζ) 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-аза-7а-гомоандростан-7,17-диона.
5. Способ получения соединения по любому из пп.1-4, включающий взаимодействие соединения общей формулы (II)

- 29 014333 где символы А. Я¹ и — имеют значения, определенные в п.1, с соединением общей формулы (III)

Ц^гОЫН₂ (III) где К² имеет значение, определенное в п.1, причем взаимодействие проводят в полярном растворителе при температуре от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником.
6. Применение соединения по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства.
7. Применение по п.6, где лекарственное средство применяется для лечения сердечно-сосудистого заболевания.
8. Применение по п.7, где сердечно-сосудистым заболеванием является сердечная недостаточность и/или гипертензия.
9. Применение по п.6 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, вызванного гипертензивными эффектами эндогенного уабаина.
10. Применение по п.9, где заболевание, вызванное гипертензивными эффектами эндогенного уабаина, включает развитие почечной недостаточности при аутосомно-доминантном поликистозе почек (АДПК), преэкламптическую гипертензию, протеинурию и развитие почечной недостаточности у пациентов с аддуциновыми полиморфизмами.
11. Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве гипертензивного агента.
12. Фармацевтическая композиция, включающая одно или несколько соединений по п.1 или 4 в комбинации с наполнителями и/или фармакологически приемлемыми разбавителями.
13. Способ получения фармацевтической композиции по п.12, включающий смешивание одного или нескольких соединений по любому из пп.1-4 с подходящими наполнителями, стабилизаторами и/или фармацевтически приемлемыми разбавителями.
14. Способ лечения млекопитающего, страдающего от сердечно-сосудистого заболевания, включающий введение терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений по любому из пп.1-4.
15. Способ лечения млекопитающего, страдающего от заболевания, вызванного гипертензивными эффектами эндогенного уабаина, включающий введение терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений по любому из пп.1-4.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2