JP2009541410A - B−ホモアンドロスタンおよびb−ヘテロアンドロスタンのアミノ誘導体 - Google Patents
B−ホモアンドロスタンおよびb−ヘテロアンドロスタンのアミノ誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009541410A JP2009541410A JP2009517074A JP2009517074A JP2009541410A JP 2009541410 A JP2009541410 A JP 2009541410A JP 2009517074 A JP2009517074 A JP 2009517074A JP 2009517074 A JP2009517074 A JP 2009517074A JP 2009541410 A JP2009541410 A JP 2009541410A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aza
- homoandrostane
- hydrochloride
- dione
- aminoethoxyimino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 175
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 147
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- -1 hydroxy, methoxy, ethoxy groups Chemical group 0.000 claims description 138
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 claims description 127
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 95
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 66
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 34
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 claims description 18
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 claims description 17
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 claims description 17
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 claims description 17
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000010061 Autosomal Dominant Polycystic Kidney Diseases 0.000 claims description 11
- 208000022185 autosomal dominant polycystic kidney disease Diseases 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 7
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N androstane group Chemical group [C@@H]12CCC[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2CCCC[C@]12C QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- GVACIOWKRZWXRM-AWCADUSESA-N (3as,3br,5ar,9ar,9bs,11as)-7-(2-aminoethoxyimino)-9a,11a-dimethyl-3,3a,3b,5a,6,8,9,9b,10,11-decahydro-2h-indeno[4,5-c]chromene-1,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(=NOCCN)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C(=O)O[C@@H]21 GVACIOWKRZWXRM-AWCADUSESA-N 0.000 claims description 5
- VJDRTWIIDWRSEI-VMLLNBBVSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.N1C[C@@H](CC1)ON=C1C[C@@H]2NC([C@@H]3[C@H](CC[C@@]4(C(CC[C@H]43)=O)C)[C@]2(CC1)C)=O Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.N1C[C@@H](CC1)ON=C1C[C@@H]2NC([C@@H]3[C@H](CC[C@@]4(C(CC[C@H]43)=O)C)[C@]2(CC1)C)=O VJDRTWIIDWRSEI-VMLLNBBVSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- FEFZFGPNFLQXTN-DCMKJPRLSA-N Cl.NCCON=C1C[C@@H]2NC([C@@H]3[C@H](CC[C@@]4(C(CC[C@H]43)=O)C)[C@]2(CC1)C)=O Chemical compound Cl.NCCON=C1C[C@@H]2NC([C@@H]3[C@H](CC[C@@]4(C(CC[C@H]43)=O)C)[C@]2(CC1)C)=O FEFZFGPNFLQXTN-DCMKJPRLSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Chemical group 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- JUNBYRXGWOTEEP-UHFFFAOYSA-N [C].NC(N)=N Chemical group [C].NC(N)=N JUNBYRXGWOTEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 151
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 107
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 54
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 51
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 50
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 47
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 43
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 41
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- VAWHTWXBNQFBAJ-UHFFFAOYSA-N o-(2-aminoethyl)hydroxylamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCON VAWHTWXBNQFBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 15
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 15
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XWCQCIXHSIXOAW-IJPPCXMXSA-N (5s,8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-6-one Chemical class C([C@@H]1C(=O)C2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 XWCQCIXHSIXOAW-IJPPCXMXSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 9
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 9
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 229910003251 Na K Inorganic materials 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- MKTSVDCBZAVJKX-MOSWPPPKSA-N (3aS,3bR,5aS,9aR,9bS,11aS)-9a,11a-dimethyl-2,3,3a,3b,5,5a,6,8,9,9b,10,11-dodecahydrocyclopenta[i]phenanthridine-1,4,7-trione Chemical compound [C@@H]12CCC([C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2C(N[C@H]2CC(CC[C@]12C)=O)=O)=O MKTSVDCBZAVJKX-MOSWPPPKSA-N 0.000 description 6
- RXNPEQZHMGFNAY-GEALJGNFSA-N (5R)-4-[(1S,6R)-5-[(2S)-2-(4-chlorophenyl)-3-(propan-2-ylamino)propanoyl]-2,5-diazabicyclo[4.1.0]heptan-2-yl]-5-methyl-6,8-dihydro-5H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NC2=C1C(=NC=N2)N3CCN([C@H]4[C@@H]3C4)C(=O)[C@H](CNC(C)C)C5=CC=C(C=C5)Cl RXNPEQZHMGFNAY-GEALJGNFSA-N 0.000 description 6
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 6
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 6
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 6
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- AVKSZAYWJITWBF-SCSAIBSYSA-N o-[(3r)-pyrrolidin-3-yl]hydroxylamine Chemical compound NO[C@@H]1CCNC1 AVKSZAYWJITWBF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 6
- KHHJIGRGMXNREE-RZFWHQLPSA-N o-[(3r)-pyrrolidin-3-yl]hydroxylamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NO[C@@H]1CCNC1 KHHJIGRGMXNREE-RZFWHQLPSA-N 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 6
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNUYWCOVJOACSH-XJIZNKBASA-N (5r,8s,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-7-one Chemical compound C1CCC[C@@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CCC[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]21C YNUYWCOVJOACSH-XJIZNKBASA-N 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 241000208011 Digitalis Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 5
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 5
- ZOHBQQQFUBSOSE-XNIMMJGFSA-N (3as,3br,5ar,9ar,9bs,11as)-9a,11a-dimethyl-3,3a,3b,5a,6,8,9,9b,10,11-decahydro-2h-indeno[4,5-c]chromene-1,4,7-trione Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C(=O)O[C@@H]21 ZOHBQQQFUBSOSE-XNIMMJGFSA-N 0.000 description 4
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 4
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 4
- FGRAELAROUDSSX-QAJXNAGISA-N CC(=O)O[C@H]1C[C@H]2[C@@H]3CCC[C@]3(CC[C@@H]2[C@@]4(C1CCCC4)C)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C Chemical compound CC(=O)O[C@H]1C[C@H]2[C@@H]3CCC[C@]3(CC[C@@H]2[C@@]4(C1CCCC4)C)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C FGRAELAROUDSSX-QAJXNAGISA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108010076723 adducin Proteins 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 4
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YWCJOFRPTFJZBC-JWBPKSGPSA-N (6S,8S,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-6-ol Chemical compound C[C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1C[C@@H](C3CCCC[C@]3(C)[C@H]1CC2)O YWCJOFRPTFJZBC-JWBPKSGPSA-N 0.000 description 3
- ZGSPYMZVGOJUKV-FQQAFBJJSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-7-one Chemical compound C1CCCC2=CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CCC[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]21C ZGSPYMZVGOJUKV-FQQAFBJJSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MAQATCSEZVNLNX-VEIPWGDFSA-N C1OC23CC[C@@H]4[C@]2(C(OCCO3)OC1)CC[C@H]1[C@H]4/C(/C[C@H]2CCCC[C@]12C)=N/O Chemical compound C1OC23CC[C@@H]4[C@]2(C(OCCO3)OC1)CC[C@H]1[C@H]4/C(/C[C@H]2CCCC[C@]12C)=N/O MAQATCSEZVNLNX-VEIPWGDFSA-N 0.000 description 3
- GPUOLGVILDEFRT-ANQWGGBTSA-N CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(CC1)[C@@H]([C@@H]2C3)[C@]1(C)CC[C@@H]2[C@@](C)(CCCC1)[C@H]1C3=O Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(CC1)[C@@H]([C@@H]2C3)[C@]1(C)CC[C@@H]2[C@@](C)(CCCC1)[C@H]1C3=O GPUOLGVILDEFRT-ANQWGGBTSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- DNYZBFWKVMKMRM-UHFFFAOYSA-N n-benzhydrylidenehydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NO)C1=CC=CC=C1 DNYZBFWKVMKMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 3
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- QPMSJEFZULFYTB-WCCKRBBISA-N (3s)-pyrrolidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@H]1CCNC1 QPMSJEFZULFYTB-WCCKRBBISA-N 0.000 description 2
- BZUNXTCIQIZKKN-UHFFFAOYSA-N (5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S)-6-hydroxy-10,13-dimethyl-dodecahydro-2H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17(4H,14H)-dione Natural products C1C(=O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC(O)C21 BZUNXTCIQIZKKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZUNXTCIQIZKKN-FOKJYPAESA-N (6s,8r,9s,10r,13s,14s)-6-hydroxy-10,13-dimethyl-2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](O)C21 BZUNXTCIQIZKKN-FOKJYPAESA-N 0.000 description 2
- ZAQVKTMTMYWCPK-MRXNPFEDSA-N 1,1-diphenyl-n-[(3r)-pyrrolidin-3-yl]oxymethanimine Chemical compound C1NCC[C@H]1ON=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZAQVKTMTMYWCPK-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPRGOTLNGIBVFL-GINZOMEDSA-N 7-ketodehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C(=O)C=C21 KPRGOTLNGIBVFL-GINZOMEDSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021238 Dynamin-2 Human genes 0.000 description 2
- 101000817607 Homo sapiens Dynamin-2 Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVNAOBYVDVQJCJ-FTGYGPDFSA-N ON=C/1[C@@H]2[C@](C(C1)=O)(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2CC(CC[C@]12C)=O Chemical compound ON=C/1[C@@H]2[C@](C(C1)=O)(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2CC(CC[C@]12C)=O HVNAOBYVDVQJCJ-FTGYGPDFSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQCZRFLQPNSZSI-DLHXYICSSA-N [(6s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3,17-dioxo-2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-6-yl] acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)CC1[C@@H](OC(=O)C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 LQCZRFLQPNSZSI-DLHXYICSSA-N 0.000 description 2
- LEYVMLIECHAJLD-OYYSGCDGSA-N [SiH3]OC1[C@@H]2[C@](CC1)(C)CC[C@H]1[C@H]2CC([C@H]2CCCC[C@]12C)=O Chemical compound [SiH3]OC1[C@@H]2[C@](CC1)(C)CC[C@H]1[C@H]2CC([C@H]2CCCC[C@]12C)=O LEYVMLIECHAJLD-OYYSGCDGSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- SJSWRKNSCWKNIR-UHFFFAOYSA-N azane;dihydrochloride Chemical compound N.Cl.Cl SJSWRKNSCWKNIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MECRKILGNPUEFQ-UHFFFAOYSA-N o-(2-aminoethyl)hydroxylamine Chemical compound NCCON MECRKILGNPUEFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPXGSXDXLBTARM-UHFFFAOYSA-N o-[3-(methylamino)propyl]hydroxylamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CNCCCON CPXGSXDXLBTARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003331 seco-androstanes Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XUXUHGOJKANKRU-DRNSISSVSA-N (3aS,3bR,9aR,9bS,11aS)-11a-methyl-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11-hexadecahydrocyclopenta[i]phenanthridine Chemical class C1NC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 XUXUHGOJKANKRU-DRNSISSVSA-N 0.000 description 1
- AEAPORIZZWBIEX-DTBDINHYSA-N (3s,5r,8r,9s,10s,13s,14s,17s)-17-(furan-3-yl)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,14,17-triol Chemical compound C=1([C@@]2(O)CC[C@]3(O)[C@H]4[C@@H]([C@]5(CC[C@H](O)C[C@H]5CC4)C)CC[C@@]32C)C=COC=1 AEAPORIZZWBIEX-DTBDINHYSA-N 0.000 description 1
- DFFWENNZWHOWSC-LXKHFVGGSA-N (3s,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-3,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-7-one Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3C(=O)C=C21 DFFWENNZWHOWSC-LXKHFVGGSA-N 0.000 description 1
- SBNLPRGISFUZQE-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical class C1C=C2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 SBNLPRGISFUZQE-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGSHJLJPYBUBHO-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(methyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]CCCl FGSHJLJPYBUBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 108010015661 ATPase inhibitory protein Proteins 0.000 description 1
- 101150100998 Ace gene Proteins 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UMLNXBSHBLWCEK-DBCVNSIJSA-N C1OC23CC[C@@H]4[C@]2(C(OCCO3)OC1)CC[C@H]1[C@H]4C\C(\[C@H]2CCCC[C@]12C)=N/O Chemical compound C1OC23CC[C@@H]4[C@]2(C(OCCO3)OC1)CC[C@H]1[C@H]4C\C(\[C@H]2CCCC[C@]12C)=N/O UMLNXBSHBLWCEK-DBCVNSIJSA-N 0.000 description 1
- VYLJAYXZTOTZRR-BTPDVQIOSA-N CC(C)(O)[C@H]1CC[C@@]2(C)[C@H]1CC[C@]1(C)[C@@H]2CC[C@@H]2[C@@]3(C)CCCC(C)(C)[C@@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@]12C Chemical compound CC(C)(O)[C@H]1CC[C@@]2(C)[C@H]1CC[C@]1(C)[C@@H]2CC[C@@H]2[C@@]3(C)CCCC(C)(C)[C@@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@]12C VYLJAYXZTOTZRR-BTPDVQIOSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- OUWVLHCSAHFTOL-LSLIZTFFSA-N Cl.N1C[C@@H](CC1)ON=C1C[C@@H]2NC([C@@H]3[C@H](CC[C@@]4(C(CC[C@H]43)=O)C)[C@]2(CC1)C)=O Chemical compound Cl.N1C[C@@H](CC1)ON=C1C[C@@H]2NC([C@@H]3[C@H](CC[C@@]4(C(CC[C@H]43)=O)C)[C@]2(CC1)C)=O OUWVLHCSAHFTOL-LSLIZTFFSA-N 0.000 description 1
- TYYDXNISHGVDGA-UHFFFAOYSA-N Corotoxigenin Natural products CC12CCC3C(CCC4CC(O)CCC34C=O)C1CCC2C5=CC(=O)OC5 TYYDXNISHGVDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 1
- 206010070538 Gestational hypertension Diseases 0.000 description 1
- 201000005624 HELLP Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 101100189356 Mus musculus Papolb gene Proteins 0.000 description 1
- OYDFORXHBRYNFK-XJIZNKBASA-N N-[(5R,8S,9S,10S,13S,14S)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-7-ylidene]hydroxylamine Chemical class ON=C1[C@@H]2[C@H](CC[C@@]3(CCC[C@H]32)C)[C@]2(CCCC[C@@H]2C1)C OYDFORXHBRYNFK-XJIZNKBASA-N 0.000 description 1
- 102100023195 Nephrin Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 208000005347 Pregnancy-Induced Hypertension Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000007131 Proto-Oncogene Proteins c-fyn Human genes 0.000 description 1
- 108010072960 Proto-Oncogene Proteins c-fyn Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100035604 Synaptopodin Human genes 0.000 description 1
- 101710119889 Synaptopodin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- OTJTZYUWKWUAJF-QMMMGPOBSA-N [(3S)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidin-3-yl]methanesulfonic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@H](CC1)CS(=O)(=O)O OTJTZYUWKWUAJF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 102000011759 adducin Human genes 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 150000001646 brassinolides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-O butylazanium Chemical compound CCCC[NH3+] HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- JIUWTCXNUNHEGP-GJHPUSIBSA-N cardenolide Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCCCC5CC4)C)CC[C@@]32C)=CC(=O)OC1 JIUWTCXNUNHEGP-GJHPUSIBSA-N 0.000 description 1
- 125000003648 cardenolide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004976 cyclobutylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229940082657 digitalis glycosides Drugs 0.000 description 1
- 108010034479 digoxin antibodies Fab fragments Proteins 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000674 effect on sodium Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000003933 gonadotropin antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- VYLJAYXZTOTZRR-UHFFFAOYSA-N hopane-6alpha,7beta,22-triol Natural products C12CCC3C4(C)CCCC(C)(C)C4C(O)C(O)C3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC1C(C)(O)C VYLJAYXZTOTZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940124975 inotropic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000005857 malignant hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108010027531 nephrin Proteins 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- PXSBDHZKKYFWAO-UHFFFAOYSA-N o-(3-aminopropyl)hydroxylamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCON PXSBDHZKKYFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDLCVZPGCUYHSO-UHFFFAOYSA-N o-[2-(methylamino)ethyl]hydroxylamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CNCCON UDLCVZPGCUYHSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000005648 plant growth regulator Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 210000000557 podocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 208000036335 preeclampsia/eclampsia 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PYNUOAIJIQGACY-UHFFFAOYSA-N propylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCCN PYNUOAIJIQGACY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229950005768 rostafuroxin Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 1
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Substances [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- KWQRKOSMSFLBTJ-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (3s)-3-methylsulfonyloxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](OS(C)(=O)=O)C1 KWQRKOSMSFLBTJ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- IVIIAEVMQHEPAY-UHFFFAOYSA-N tridodecyl phosphite Chemical compound CCCCCCCCCCCCOP(OCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCCCC IVIIAEVMQHEPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/004—Expansion of ring B by one atom, e.g. B homo steroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/003—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by oxygen as hetero atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Description
今回、置換されたB-ホモアンドロスタンおよびB-ヘテロアンドロスタンの3-アミノアルコキシイミノ誘導体が、治療可能比がより高く、および/または持続時間がより長い薬剤の提供という需要を満たすことを見出した。本発明の化合物は、次の一般式(I)を有する:
[式中、
Aは、
Bは酸素またはNR4を表し;
R3はHまたはC1-C6アルキル基を表し;
Xは酸素、硫黄またはNOR5を表し;
Aが
R5はHまたはC1-C6アルキル基を表し;
アンドロスタン骨格の17位の結合
17位の結合
R2はDNR6R7であるか、または
Dは、C2-C6直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたはC3-C6シクロアルキレンであり、必要に応じてフェニル環を含有し;
R6およびR7は互いに同一または異なって、H、C1-C6アルキル、フェニル-C1-C4アルキルを表し、またはR6が水素である場合;または
R7はC(=NR9)NHR10を表し;または
R6およびR7は、それらが連結する窒素原子と一緒になって、必要に応じて、酸素、硫黄もしくは窒素から選択される別のヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の置換または非置換モノ4、5もしくは6員複素環を形成し;R6およびR7は、必要に応じて1以上のヒドロキシ、メトキシ、エトキシ基で置換され;
R8は、H、必要に応じて1以上のヒドロキシ、メトキシ、エトキシで置換されたC1-C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC(=NR9)NHR10を表し;
R9およびR10は互いに同一または異なって、H、C1-C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表し;または
R9およびR10は、窒素原子およびグアニジン炭素原子と一緒になって、必要に応じて酸素、硫黄もしくは窒素からなる群から選択される別のヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の置換または非置換モノ5もしく6員複素環を形成し;
Zは、C1-C4直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたは単結合を表し;
Yは、CH2、酸素、硫黄またはNR11を表し;
R11は、H、C1-C6アルキル基を表し;
nは、0、1、2または3の数字を表し;
mは、0、1、2または3の数字を表し;
17位の
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩;
(E,Z)3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩;
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩;
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモ-7-チオキソアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-17-オン二塩酸塩;
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-17-オン二塩酸塩;
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-6-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-アザ-6-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
3-(E,Z)-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
3-(E,Z)-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
3-(E,Z)-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-メトキシイミノ-アンドロスタン-17-オン塩酸塩;
3-(E,Z)-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩;
(E,Z)3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩;
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩;
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-17-オンジフマル酸塩;
(E,Z)3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-17-オンジフマル酸塩;
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-17-オンジフマル酸塩;
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7a-アザ-7a-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩;
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-7-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩;
(E,Z)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-7-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩;
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩;
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-7-17-ジオン塩酸塩;
(E,Z)3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩;
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩;
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-オキサ-5β-アンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩;
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-アザアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩;
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-B-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
(E,Z)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-B-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
(E,Z)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-B-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
(E,Z)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-6-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩;
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩;
(E,Z)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
(E,Z)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩;
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-アザアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩、
および上述したEZ混合物の対応する純粋なEおよびZ型異性体、および上述したR型ジアステレオ異性体またはS型ジアステレオ異性体ならびにRS混合物。
(E)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩;
(Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩;
(Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-6-メチル-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩;および
(E)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-6-メチル-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩。
[式中、A、R1および
TC(=NR9)NHR10 (IV)
[式中、R9およびR10は上述の意味であり、Tは脱離基(例えば、メチルチオまたは1-ピラゾリルなど)を表す]
と反応させることにより得ることができる。その反応は、溶媒(例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、水またはそれらの混合物など)中で、0℃から還流温度までの範囲内の温度で、必要に応じて塩基(水酸化ナトリウムもしくはカリウム、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンなど)の存在下で行うことができる。
以下の実施例は、いくつかの式(I)の化合物の合成について記載するものであり、調製例では有用な中間体の合成について記載する。
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩(I-aa)
THF(58mL)中の6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-a、調製例1、1.028g)の攪拌溶液に、H2O(14mL)中の2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(0.482g)およびNa2HPO4.12H2O(2.32g)の溶液を速やかに滴加した。4時間後、NaCl(0.5g)を加え、混合物を10分間攪拌した。相に分離し、水相をまずTHF/tBuOH 1/1で3回、次いでtBuOHで3回抽出した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾固させた。粗生成物をEtOAcにより4時間処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-aaを白色固体(1.247g、93%)として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ7.97 (bb, 3H), 7.26 (d, 0.5H), 7.22 (d, 0.5H), 4.09 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.15 (m, 0.5H), 3.02 (m, 2H), 2.93 (m, 0.5H), 2.45-1.00 (m, 18H), 0.84 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。
(E,Z)3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩(I-ab)
実施例1に記載のように、6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-a、調製例1、70mg)および2-Nメチルアミノエトキシアミン二塩酸塩(III-a、調製例15、36mg)から出発し、収率51%で調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/26%NH4OH 85/15/1.5)で精製した。濃縮画分に、MeOH中の化学量論的な量のフマル酸を加えた。EtOAc/Et2Oの1/1混合物を加えた後、沈殿物をろ過し、表題化合物I-abを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ8.00 (bb, 3H), 7.25 (d, 0.5H), 7.22 (d, 0.5H), 6.40 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.11 (m, 0.5H), 3.01 (m, 2H), 2.91 (m, 0.5H), 2.47 (s, 3H), 2.30-1.00 (m, 18H), 0.83 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。
(E,Z)3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩(I-ac)
実施例1に記載のように、6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-a、調製例1、382mg)および3-Nメチルアミノプロポキシアミン二塩酸塩(III-b、調製例16、213mg)から出発し、収率76%で調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/26%NH4OH 85/15/1.5)で精製した。濃縮画分に、MeOH中の化学量論的な量のフマル酸を加えた。EtOAc/Et2Oの1/1混合物を加えた後、沈殿物をろ過し、表題化合物I-acを得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ8.00 (bb, 3H), 7.21 (d, 0.5H), 7.19 (d, 0.5H), 6.42 (s, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.10-2.80 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.30-1.00 (m, 20H), 0.83 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩(I-ad)
実施例1に記載のように、6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-a、調製例1、334mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(III-c、調製例17、171mg)から出発し、収率88%で調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3/MeOH/26%NH4OH 85/15/1.5)で精製した。濃縮画分に、MeOH中の化学量論的な量のフマル酸を加えた。EtOAc/Et2Oの1/1混合物を加えた後、沈殿物をろ過し、表題化合物I-adを得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ10.00 (bb, 3H), 7.22 (d, 1H), 6.42 (s, 2H), 4.74 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.35-3.00 (m, 4.5H), 2.86 (m, 0.5H), 2.50-0.97 (m, 20H), 0.83 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-6-メチル-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩(I-ae)
実施例1に記載のように、6-アザ-6-メチル-7a-ホモアンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-b、調製例2、90mg)および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(40mg)から出発し、収率40%で調製した。相に分離し、水相をTHFで3回抽出した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾固させた。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-aeを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ7.85 (bb, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.06 (m, 3H), 2.80 (m, 1.5H), 2.77 (m, 1.5H), 2.80-1.09 (m, 18H), 0.82 (s, 1.5H), 0.79 (s, 1.5H), 0.78 (s, 1.5H), 0.74 (s, 1.5H)
(E)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-6-メチル-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩(I-af)
乾燥THF(0.96mL)中の3-(E)-[2-(9H-フルオレン-9-イルメチルカルボニル)アミノエトキシイミノ)-6-アザ-6-メチル-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン(II-c、調製例3、200mg)の攪拌溶液に、THF(0.390mL)中の1Mフッ化テトラブチルアンモニウムを加えた。室温で2時間攪拌した後、溶液を少量になるまで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/26%NH4OH 90/10/1)で精製した。濃縮画分にMeOH中の化学量論的な量のフマル酸を加え、蒸発乾固させた。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-afを白色固体(112mg、88%)として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ8.00 (m, 4H), 6.40 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 2.97 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.80-1.09 (m, 18H), 0.78 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。
(Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-6-メチル-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩(I-ag)
実施例1に記載のように、THF(0.314mL)中の3-(Z)-[2-(9H-フルオレン-9-イルメチルカルボニル)アミノエトキシイミノ)-6-アザ-6-メチル-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン(II-d、調製例3、160mg)および1Mフッ化テトラブチルアンモニウムから出発し、収率94%で調製した。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、水に溶解させて凍結乾燥し、表題化合物I-agを得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ6.40 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.29-1.07 (m, 15H), 0.84 (s, 3H), 0.80 (s, 3H)。
(E,Z)3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-6-アザ-6-メチル-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩(I-ah)
実施例1に記載のように、6-アザ-6-メチル-7a-ホモアンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-b、調製例2、90mg)3-Nメチルアミノプロポキシアミン二塩酸塩(III-b、調製例16、40mg)から出発し、収率40%で調製した。相に分離し、水相をTHFで3回抽出した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾固させた。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-ahを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ8.50 (bb, 2H), 4.10-3.95 (m, 3H), 2.94 (bb, 2H), 2.80 (m, 3H), 2.76-2.61 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.46-1.80 (m, 8H), 1.78-1.10 (m, 11H), 0.83 (s, 1.5H), 0.79 (s, 1.5H), 0.78 (s, 1.5H), 0.73 (s, 1.5H)。
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-アザ-6-メチル-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩(I-ai)
実施例1に記載のように、6-アザ-6-メチル-7a-ホモアンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-b、調製例2、80mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(III-c、調製例17、42mg)から出発し、収率40%で調製した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾固させた。粗生成物を水に溶解させて凍結乾燥し、表題化合物I-aiを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ9.42 (bb, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.12 (m, 0.5H), 4.04 (m, 0.5H), 3.30-3.06 (m, 4.5H), 2.98 (m, 0.5H), 2.80 (s, 1.5H), 2.77 (s, 1.5H), 2.82-1.10 (m, 20H), 0.83 (s, 1.5H), 0.79 (s, 1.5H), 0.78 (s, 1.5H), 0.73 (s, 1.5H)。
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモ-7-チオキソアンドロスタン-17-オン塩酸塩(I-aj)
実施例1に記載のように、6-アザ-7a-ホモ-7-チオキソアンドロスタン-3,17-ジオン(II-e、調製例4、75mg)および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(33mg)から出発し、収率76%で調製した。相に分離し、水相をTHFで3回抽出した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾固させた。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-ajを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ9.76 (d, 0.5H), 9.72 (d, 0.5H), 7.91 (bb, 3H), 4.09 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.23 (m, 0.5H), 3.04 (m, 2H), 2.93 (m, 0.5H), 2.85-1.04 (m, 18H), 0.85 (s, 3H), 0.80 (s, 3H)。
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-17-オン二塩酸塩(I-ak)
ジオキサン(1mL)中の6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン(II-f、調製例5、75mg)の攪拌溶液に、水(1mL)中の2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(33mg)の溶液を速やかに滴加した。3時間後、混合物を凍結乾燥して残渣をEt2Oにより5時間処理し、沈殿物をろ過した。粗生成物を水に溶解させて凍結乾燥し、表題化合物I-akを白色固体(89mg、83%)として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ9.87 (bb, 0.5H), 9.54 (bb, 0.5H), 8.40 (bb, 1H), 8.15 (bb, 1.5H), 8.06 (bb, 1.5H), 4.13 (m, 2H), 3.56 (m, 0.5H), 3.30-2.94 (m, 5H), 2.85 (m, 0.5H), 2.73-1.03 (m, 18H), 1.10 (s, 1.5H), 1.08 (s, 1.5H), 0.79 (s, 3H)。
(E,Z)3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-17-オンジフマル酸塩(I-al)
実施例1に記載のように、6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン(II-f、調製例5、74mg)および3-N-メチルアミノプロポキシアミン二塩酸塩(III-b、調製例16、39mg)から出発し、収率70%で調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/26%NH4OH 85/15/1.5)で精製した。濃縮画分に、MeOH中の化学量論的な量のフマル酸を加えた。Et2Oを加えた後、沈殿物をろ過して表題化合物I-alを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ9.00 (bb, 6H), 6.46 (s, 4H), 3.96 (m, 2H), 3.20-2.70 (m, 6H), 2.50 (s, 3H), 2.50-0.82 (m, 20H), 0.94 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-17-オン二塩酸塩(I-am)
実施例1に記載のように、6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-f、調製例5、76mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(III-c、調製例17、39mg)から出発し、収率90%で調製した。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ9.77 (bb, 1H), 9.33 (bb, 2H), 8.27 (bb, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.64-1.00 (m, 28H), 1.09 (s, 1.5H), 1.08 (s, 1.5H), 0.79 (s, 3H)。
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-6-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩(I-an)
実施例1に記載のように、6-アザ-6-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン(II-g、調製例6、80mg)および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(38mg)から出発し、収率90%で調製した。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-anを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ8.40-7.40 (m, 4H), 4.09 (m, 2H), 3.95-0.72 (m, 24H), 0.93 (s, 1.5H), 0.88 (s, 1.5H), 0.75 (s, 3H)。
(E,Z)3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-6-アザ-6-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩(I-ao)
実施例1に記載のように、6-アザ-6-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン(II-g、調製例6、80mg)および3-N-メチルアミノプロポキシアミン二塩酸塩(III-b、調製例16、42mg)から出発し、収率50%で調製した。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-aoを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ8.37 (s, 0.5H), 8.34 (bb, 2H), 8.32 (s, 0.5H), 3.99 (t, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.05-2.82 (m, 4H), 2.72 (t, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.46-0.98 (m, 19H), 0.92 (s, 1.5H), 0.87 (s, 1.5H), 0.74 (s, 3H)。
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-アザ-6-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩(I-ap)
実施例1に記載のように、6-アザ-6-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン(II-g、調製例6、100mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(III-c、調製例17、53mg)から出発し、収率78%で調製した。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-apを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ9.00-8.00 (m, 3H), 4.75 (m, 1H), 3.95-0.70 (m, 28H), 0.92 (s, 1.5H), 0.87 (s, 1.5H), 0.75 (s, 3H)。
3-(E,Z)-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩(I-aq)
実施例1に記載のように、6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン(II-h、調製例7、100mg)および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(44mg)から出発し、収率40%で調製した。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-aqを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ9.11 (bb, 1H), 7.97 (bb, 3H), 5.45 (bb, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.24 (m, 0.5H), 3.04 (m, 2H), 2.94 (m, 0.5H), 2.52-0.94 (m, 18H), 0.83 (s, 1.5H), 0.82 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H)。
3-(E,Z)-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩(I-ar)
実施例1に記載のように、6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン(II-h、調製例7、148mg)および3-N-メチルアミノプロポキシアミン二塩酸塩(III-b、調製例16、79mg)から出発し、収率60%で調製した。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-arを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ8.90 (bb, 1H), 8.66 (bb, 2H), 5.22 (bb, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.10 (m, 0.5H), 2.91 (m, 2H), 2.85 (m, 0.5H), 2.52 (s, 3H), 2.47-0.94 (m, 18H), 0.82 (s, 1.5H), 0.81 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H)。
3-(E,Z)-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩(I-as)
実施例1に記載のように、6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン(II-h、調製例7、179mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(III-c、調製例17、94mg)から出発し、収率60%で調製した。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-asを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ9.27 (bb, 2H), 8.93 (bb, 1H), 5.26 (bb, 1H), 4.76 (bb, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.06-3.30 (m, 4.5H), 2.87 (m, 0.5H), 2.45 (m, 0.5H), 2.39 (m, 1H), 2.26 (m, 0.5H), 1.90-2.17 (m, 8.5H), 1.82-0.93 (m, 10H), 0.83 (s, 1.5H), 0.82 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H)。
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩(I-at)
実施例1に記載のように、6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-メトキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン(II-i、調製例8、65mg)および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(28mg)から出発し、収率60%で調製した。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-atを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ7.87 (bb, 3H), 5.31 (bb, 0.5H), 5.28 (bb, 0.5H), 4.08 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.21 (m, 0.5H), 3.02 (m, 2H), 2.92 (m, 0.5H), 2.50-0.75 (m, 18H), 0.82 (s, 1.5H), 0.81 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H)。
3-(E,Z)-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩(I-au)
実施例1に記載のように、6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-メトキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン(II-i、調製例8、61mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(III-c、調製例17、31mg)から出発し、収率70%で調製した。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-auを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ8.72 (bb, 2H), 5.31 (bb, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.50-0.90 (m, 26H), 0.82 (s, 1.5H), 0.81 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H)。
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩(I-av)
実施例1に記載のように、7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-j、調製例9、96mg)および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(47mg)から出発し、収率65%で調製した。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-avを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ7.97 (bb, 3H), 6.99 (bb, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.10-1.75 (m, 3H), 2.50-1.00 (m, 18H), 1.05 (s, 1.5H), 1.04 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H)。
(E,Z)3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩(I-aw)
実施例1に記載のように、7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-j、調製例9、58mg)および3-N-メチルアミノプロポキシアミン二塩酸塩(III-b、調製例16、32mg)から出発し、収率70%で調製した。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-awを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ8.50 (bb, 2H), 6.98 (bb, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 2.88 (m, 3H), 2.52 (s, 1.5H), 2.51 (s, 1.5H), 2.50-0.95 (m, 20H), 1.05 (s, 1.5H), 1.04 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H)。
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩(I-ax)
実施例1に記載のように、7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-j、調製例9、95mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(III-c、調製例17、32mg)から出発し、収率75%で調製した。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-axを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ9.04 (bb, 2H), 6.99 (bb, 1H), 4.74 (bb, 1H), 3.58 (bb, 1H), 3.07-3.28 (m, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.46-1.31 (m, 18H), 1.09 (m, 2H), 1.05 (s, 1.5H), 1.04 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H)。
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-17-オンジフマル酸塩(I-ay)
実施例1に記載のように、7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン(II-k、調製例10、44mg)および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(21mg)から出発し、収率71%で調製した。1時間半後、混合物を凍結乾燥し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/26%NH4OH 90/10/1)で精製した。濃縮画分に、MeOH中の化学量論的な量のフマル酸を加えた。Et2Oを加えた後、沈殿物をろ過して表題化合物I-ayを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ6.45 (s, 4H), 4.07 (t, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.78 (bb, 2H), 2.70 (t, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.28-1.20 (m, 10H), 0.94 (m, 2H), 0.93 (s, 1.5H), 1.04 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H)。
(E,Z)3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-17-オンジフマル酸塩(I-az)
実施例1に記載のように、7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン(II-k、調製例10、63mg)および3-N-メチルアミノプロポキシアミン二塩酸塩(III-b、調製例16、37mg)から出発し、収率60%で調製した。1時間半後、混合物を凍結乾燥し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/26%NH4OH 85/15/1.5)で精製した。濃縮画分に、MeOH中の化学量論的な量のフマル酸を加えた。Et2Oを加えた後、沈殿物をろ過して表題化合物I-azを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ8.49 (bb, 1H), 8.39 (bb, 2H), 6.61 (s, 4H), 3.96 (t, 2H), 3.47 (bb, 1H), 3.11 (bb, 2H), 2.92 (bb, 2H), 2.89 (bb, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.34 (bb, 1H), 2.23-1.30 (m, 18H), 0.96 (s, 1.5H), 0.95 (s, 1.5H), 0.81 (s, 3H)。
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-17-オンジフマル酸塩(I-ba)
実施例1に記載のように、7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン(II-k、調製例10、93mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(III-c、調製例17、53mg)から出発し、収率82%で調製した。2時間後、混合物を凍結乾燥し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/26%NH4OH 83/17/1.7)で精製した。濃縮画分に、MeOH中の化学量論的な量のフマル酸を加えた。Et2Oを加えた後、沈殿物をろ過して表題化合物I-baを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ6.45 (s, 4H), 4.72 (bb, 1H), 3.25 (m, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.87 (m, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.30-0.99 (m, 20H), 0.94 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-7a-アザ-7a-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩(I-bb)
実施例1に記載のように、7a-アザ-7a-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン3,17-ジオン(II-l、調製例11、50mg)および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(23mg)から出発し、収率75%で調製した。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、I-bbを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ8.12 (s, 1H), 7.86 (bb, 3H), 4.11 (t, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.46 (bb, 1H), 3.18 (t, 1H), 3.03 (m, 0.5H), 3.02 (t, 2H), 2.91 (m, 0.5H), 2.35 (m, 1H), 2.72-1.12 (m, 17H), 0.90 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。
(E,Z)3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-7a-アザ-7a-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩(I-bc)
実施例1に記載のように、7a-アザ-7a-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン3,17-ジオン(II-l、調製例11、66mg)および3-N-メチルアミノプロポキシアミン二塩酸塩(III-b、調製例16、35mg)から出発し、収率63%で調製した。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、I-bcを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm): δ8.54 (bb, 2H), 8.12 (s, 1H), 4.11 (t, 1H), 3.95 (t, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.17 (t, 1H), 2.95 (bb, 0.5H), 2.88 (t, 2H), 2.81 (bb, 0.5H), 2.51 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.20-1.05 (m, 20H), 0.89 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7a-アザ-7a-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩(I-bd)
実施例1に記載のように、7a-アザ-7a-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン(II-l、調製例11、64mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(III-c、調製例17、34mg)から出発し、収率65%で調製した。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、I-bdを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ8.96 (bb, 2H), 8.12 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.50-3.05 (m, 6H), 2.97 (m, 0.5H), 2.83 (m, 0.5H), 2.40-1.05 (m, 20H), 0.89 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-7-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩(I-be)
実施例1に記載のように、7-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-3,6,17-トリオン(II-m、調製例12、88mg)および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(41mg)から出発し、収率66%で調製した。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、I-beを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ7.78 (bb, 3H), 4.29 (t, 1H), 4.13-3.69 (m, 3H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.97 (m, 0.5H)2.75-2.24 (m, 2.5H), 2.21-1.06 (m, 14H), 0.87 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。
(E,Z)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-7-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩(I-bf)
実施例1に記載のように、7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-3,6,17-トリオン(II-m、調製例12、130mg)および3-N-メチルアミノプロポキシアミン二塩酸塩(III-b、調製例16、72mg)から出発し、収率74%で調製した。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、I-bfを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ8.53 (bb, 3H), 4.32 (m, 1H), 4.09-3.94 (m, 3H), 3.29-3.19 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.86 (m, 0.5H), 2.68-2.57 (m, 1H),2.53 (s, 3H)2.46-2.24 (m, 8.5H), 2.19-1.05 (m, 15H), 0.86 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩(I-bg)
実施例1に記載のように、7-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-3,6,17-トリオン(II-m、調製例12、87mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(III-c、調製例17、48mg)から出発し、収率55%で調製した。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、I-bgを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ9.20 (bb, 1H), 9.12 (bb, 1H)4.76 (bb, 1H), 4.43-4.21 (m, 1H), 4.13-3.97 (m, 1H), 3.28 (m, 4H), 3.20 (bb, 0.5H)2.69-2.23 (m, 3H), 2.20-1.08 (m, 16H), 0.87 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩(I-bh)
実施例1に記載のように、6-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-n、調製例12、60mg)および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(28mg)から出発し、収率56%で調製した。20時間後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/26%NH4OH 93/7/0.7)で精製した。濃縮画分に、MeOH中の化学量論的な量のフマル酸を加えた。Et2Oを加えた後、沈殿物をろ過して表題化合物I-bhを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ6.42 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.39 (m, 0.5H), 2.98 (t, 2H), 2.92 (bb, 0.5H), 2.41 (m, 2H), 2.31 (bb, 1H), 2.22-1.03 (m, 15H),0.93 (s, 1.5H)0.91 (s, 1.5H), 0.80 (s, 3H)。
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩(I-bi)
実施例1に記載のように、7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-o、調製例13、80mg)および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(37mg)から出発し、収率58%で調製した。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、I-biを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ7.66 (bb, 3H), 4.72 (t, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.99 (m, 0.5H), 2.42 (m, 0.5H), 2.30-1.12 (m, 17H), 1.06 (s, 1.5H)1.05 (s, 1.5H), 0.79 (s, 3H)。
(E,Z)3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩(I-bj)
実施例1に記載のように、7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-o、調製例13、75mg)および3-N-メチルアミノプロポキシアミン二塩酸塩(III-b、調製例16、41mg)から出発し、収率71%で調製した。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、I-bjを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm): δ4.70 (m, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.98-2.84 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.28-1.09 (m, 18H), 1.06 (s, 1.5H)1.05 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H)。
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩(I-bk)
実施例1に記載のように、7-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-o、調製例13、95mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(III-c、調製例17、58mg)から出発し、収率69%で調製した。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、I-bkを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ8.89 (bb, 2H), 4.71 (m, 2H), 3.41-3.05 (m, 5H), 2.93 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.30-1.09 (m, 18H), 1.06 (s, 1.5H)1.05 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H)。
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-オキサ-5β-アンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩(I-bl)
実施例1に記載のように、6-オキサ-5β-アンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-p、調製例14、360mg)および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(176mg)から出発し、収率30%で調製した。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、I-blを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ7.88 (bb, 3H), 4.41 (bb, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.16 (m, 0.5H), 3.05 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.70 (m, 0.5H), 2.61-1.93 (m, 5H), 1.74-1.08 (m, 10H), 1.02 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩(I-bm)
THF(1.49mL)中の3(E)-[2-(9H-フルオレン-9-イルメチルカルボニル)アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン(II-q、調製例18、720mg)および1Mフッ化テトラブチルアンモニウムの混合物を、室温で2時間攪拌した。溶液を少量になるまで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/26%NH4OH 86/14/1.4)で精製した。濃縮画分にMeOH中の化学量論的な量のフマル酸を加え、蒸発乾固させた。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-bmを白色固体(340mg, 57%)として得た。1H-NMR (300 MHz, D2O, TMSからのppm):δ7.37 (bb, 1H), 6.66 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.69-1.10 (m, 18H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 3H)。
(Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩(I-bn)
THF(1.5mL)中の3(Z)-[2-(9H-フルオレン-9-イルメチルカルボニル)アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン(II-r、調製例18、688mg)および1Mフッ化テトラブチルアンモニウムの混合物を、室温で2時間攪拌した。溶液を少量になるまで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/26%NH4OH 86/14/1.4)で精製した。濃縮画分にMeOH中の化学量論的な量のフマル酸を加え、蒸発乾固させた。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-bnを白色固体(320mg, 56%)として得た。1H-NMR (300 MHz, D2O, TMSからのppm):δ7.38 (bb, 1H), 6.56 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.32 (m, 3H), 2.66-1.16 (m, 18H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 3H)。
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-B-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩(I-bo)
実施例1に記載のように、B-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン(50mg, H. J. Ringold, J. Am. Chem. Soc. 1960, 961)および3-(2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(25mg)から出発して、調製した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾固させた。粗生成物をEtOAcにより処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-boを白色固体(57mg, 87%)として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ7.40 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.88 (m, 0.5H), 2.81 (m, 0.5H), 2.44-0.80 (m, 23H), 0.90 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
(E,Z)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-B-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩(I-bp)
実施例1に記載のように、B-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン(50mg, H. J. Ringold, J. Am. Chem. Soc. 1960, 961)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(III-c、調製例17、58mg)から出発して、調製した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾固させた。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾固させた。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-bpを白色固体(96mg、69%)として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ9.02 (bb, 2H), 4.71 (m, 12H), 3.40-3.05 (m, 4H), 2.81 (m, 0.5H), 2.75 (m, 0.5H), 2.45-0.82 (m,25), 0.91(s, 3H), 0.78 (s, 3H)。
(E,Z)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-6-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩(I-bq)
実施例1に記載のように、6-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-n、調製例12、210mg)および3-N-メチルアミノプロポキシアミン二塩酸塩(III-b、117mg)から出発し、収率49%で調製した。20時間後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/26%NH4OH 90/10/0.1)で精製した。濃縮画分に、MeOH中の化学量論的な量のフマル酸を加えた。Et2Oを加えた後、沈殿物をろ過して表題化合物I-bqを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ6.42 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.23 (m, 0.5H), 2.89-1.0 (m, 22.5H), 2.47 (s, 3H), 0.92 (s, 1.5H), 0.91 (s, 1.5H), 0.79 (s, 3H)。
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩(I-br)
実施例1に記載のように、6-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-n、調製例12、210mg)および3(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(III-c、117mg)から出発し、収率51%で調製した。2時間後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/26%NH4OH 90/10/0.1)で精製した。濃縮画分に、MeOH中の化学量論的な量のフマル酸を加えた。Et2Oを加えた後、沈殿物をろ過して表題化合物I-brを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ6.44 (s, 2H), 4.74 (m, 1H), 4.62 (dd, 0.5H), 4.54 (dd, 0.5H), 3.40-1.00 (m, 25H), 0.92 (s, 1.5H)0.91 (s, 1.5H), 0.79 (s, 3H)。
(E,Z)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩(I-bs)
実施例1に記載のように、6-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン(II-s、調製例19、35mg)および3-(2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(17mg)から出発して、調製した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾固させた。粗生成物をEtOAcにより処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-bsを白色固体(43mg、94%)として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ7.87 (bb, 3H), 4.08 (m, 2H), 3.78-3.40 (m, 3H), 3.18 (m, 0.5H), 3.04 (m, 2H), 2.94 (dd, 0.5H), 2.50-1.75 (m, 18H), 0.90 (s, 1.5H), 0.90 (s, 1.5H), 0.79 (s, 3H)。
(E,Z)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩(I-bt)
実施例1に記載のように、7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン(II-t、調製例20、85mg)および3-(2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(41mg)から出発して、調製した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾固させた。粗生成物をEtOAcにより処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-btを白色固体(80mg、72%)として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ7.83 (bb, 3H), 4.07 (m, 2H), 3.65-3.35 (m, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.46-1.01 (m, 18H), 0.95 (s, 1.5H), 0.94 (s, 1.5H), 0.79 (s, 3H)。
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩(Ibu)
実施例1に記載のように、6-アザアンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-u、調製例21、147mg)および3-(2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(72mg)から出発して、調製した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾固させた。粗生成物をEtOAcにより処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-buを白色固体(141mg、73%)として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ7.88 (bb, 3H), 7.46 (s, 0.5H), 7.37 (s, 0.5H), 4.09 (m, 3H), 3.17 (m, 0.5H), 3.04 (m, 3.5H), 2.40-1.00 (m, 16H), 0.90 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-アザアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩(I-bv)
実施例1に記載のように、6-アザアンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-u、調製例21、55mg)および3(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(III-c、32mg)から出発し、収率58%で調製した。2時間後、2M NaOHを加え、水相をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機抽出液を鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して蒸発乾固させた。残渣をMeOH中に溶解させ、MeOH中の化学量論量的な量のフマル酸を加えた。EtOAcを加えた後、沈殿物をろ過して表題化合物I-bvを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ7.46 (s, 0.5H), 7.33 (s, 0.5H), 6.42 (s, 2H), 4.72 (m, 1H), 3.30-2.95 (m, 6H), 2.40-1.00 (m, 18H), 0.89 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。
6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-a)
THF(92mL)中の3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)アンドロスタン-6-オン(4.5g)の攪拌溶液に、H2O(44.5mL)中のヒドロキシアミン塩酸塩(2.4g)、Na2HPO4・12H2O(12.33g)の溶液を速やかに滴加した。24時間後、混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出液を鹹水で洗浄してNa2SO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾固させ、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン(4.65g、100%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ10.37 (s, 1H), 3.92-3.67 (m, 8H), 3.15 (bb, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.95-1.07 (m, 17H), 0.94 (s, 1H), 0.74 (s, 3H), 0.64 (s, 3H)。
6-アザ-6-メチル-7a-ホモアンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-b)
N2(40mL)雰囲気下にあるTHF中の3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7-オン(調製例1、1.00g)の攪拌溶液に、NaH(60%鉱油分散物、490mg)を加えた。1時間後、MeI(1.064mL)を加えた。室温で1時間半攪拌した後、混合物にH2O(30mL)を加えてクエンチし、水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出液を鹹水で洗浄してNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固させて3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-アザ-6-メチル-7a-ホモアンドロスタン-7-オン(1.00g, 97%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ3.95-3.70 (m, 9H), 2.76 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.94-1.08 (m, 15H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
3(E)-[2-(9H-フルオレン-9-イルメチルカルボニル)アミノエトキシイミノ)-6-アザ-6-メチル-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン(II-c)および
3(Z)-[2-(9H-フルオレン-9-イルメチルカルボニル)-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-6-メチル-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン(II-d)
N2雰囲気下、0℃のCH2Cl2(35mL)中の(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-6-メチル-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩(I-ae)(430mg、35/65比)およびEt3N(301μL)の攪拌溶液に、9-フルオレニルメトキシカルボニル塩化物(301mg)を加えた。室温で一晩攪拌した後、水を加えて混合物をCH2Cl2で抽出した。有機相を5%NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥して蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2; n-ヘキサン/EtOAc 70/30)で精製し、3(E)-[2-(9H-フルオレン-9-イルメチルカルボニル)アミノエトキシイミノ)-6-アザ-6-メチル-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン(II-c、205mg、33%)および3(Z)-[2-(9H-フルオレン-9-イルメチルカルボニル)-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-6-メチル-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン(II-d、168mg、27%)を得た。II-c: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ7.87 (bb, 2H), 7.67 (bb, 2H), 7.45-7.26 (m, 5H), 4.31-4.15 (m, 3H), 4.02-3.80 (m, 3H), 3.27-3.16 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.72-2.52 (m, 2H), 2.46-1.78 (m, 7H), 1.68-0.98 (m, 12H), 0.74 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。II-d: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ7.88 (bb, 2H), 7.66 (bb, 2H), 7.45-7.27 (m, 5H), 4.34-4.15 (m, 3H), 4.02-3.78 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.76-2..35 (m, 3H), 2.82-1.00 (m, 17H), 0.78 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
6-アザ-7a-ホモ-7-チオキソアンドロスタン-3,17-ジオン(II-e)
トルエン(2mL)中の6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-a、調製例1、52mg)の攪拌溶液にローソン試薬(40mg)を加え、室温で3時間攪拌した。SiO2を加えて、混合物を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/アセトン 65/35)で精製し、表題化合物II-e(48mg、88%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ9.72 (bb, 1H), 4.13 (m, 1H), 2.91-2.70 (m, 3H), 2.46-2.30 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.13-1.89 (m, 4H), 1.80-1.08 (m, 9H),0.93 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。
6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン(II-f)
N2雰囲気下、THF(35mL)中の3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7-オン(1.175g)の攪拌溶液に、LiAlH4(0.607mg)を室温で5分間かけて一部ずつ加え、混合物を還流下で1時間攪拌した。懸濁液を氷浴で冷却した後、H2O(0.6mL)および4N NaOH(0.6mL)を慎重に加えてクエンチした。混合物をセライトのパッドでろ過し、ろ過ケーキをTHF(10mL)で3回洗浄した。ろ液を鹹水で洗浄してNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固させて残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/26%NH4OH 92/8/0.8)で精製し、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン(880mg、77%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ3.87-3.07 (m, 8H), 2.84 (m, 1H), 2.64-2.51 (m, 2H), 1.91-0.99 (m, 19H),0.76 (s, 3H), 0.75 (s, 3H), 0.67 (m, 1H)。
6-アザ-6-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン(II-g)
CHCl3(3.9mL)中のギ酸の1M溶液を、0℃でCHCl3中のDCC(403mg)の溶液に滴加した。混合物をさらに5分間攪拌した後、氷冷したピリジン(2.9mL)中の6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン(II-f、調製例5、300mg)の溶液に加えた。その後、混合物を氷浴で1時間攪拌した。溶媒が蒸発したらEtOAcを加え、ろ過して得た沈殿物をEtOAcで洗浄した。合わせた有機抽出液を蒸発乾固させて残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/アセトン 1/1)で精製し、表題化合物II-g(250mg、76%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ8.29 (s, 1H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.29 (m, 1H),2.93 (m, 1H), 2.47-0.97 (m, 18H), 0.97 (s,3H), 0.76 (s, 3H)。
6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン(II-h)
3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-アザ-7a-ホモ-7-チオキソアンドロスタンを、上述した6-アザ-7a-ホモ-7-チオキソアンドロスタン-3,17-ジオン(調製例4)の調製方法により、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン(調製例5、567mg)から収率62%で調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、
ヘキサン/EtOAc 40/60)で精製した。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ9.55 (bb, 1H), 3.92-3.65 (m, 9H), 2.80-2.58 (m, 2H), 1.99-0.98 (m, 17H), 0.77 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。
6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-メトキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン(II-i)
ピリジン(6.5mL)中の3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-アザ-7a-ホモ-7-チオキソアンドロスタン(調製例6)(240mg)の攪拌溶液に、メトキシアミン塩酸塩(380mg)を加えた。60℃で48時間、密閉容器(bomb)内に置いた後、溶液を冷却してpH8になるまで5%水性NaHCO3を加えてクエンチした。溶液を蒸発させた後、水(180mL)を加え、水相をCH2Cl2(80mL)で3回抽出した。合わせた有機抽出液を鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、アセトン/ヘキサン 50/50)で精製し、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-メトキシイミノアンドロスタン(210mg、85%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ4.90 (bb, 1H), 3.96-3.65 (m, 8H), 3.57 (s, 3H), 2.12-1.10 (m, 19H), 0.94-0.80 (m, 1H), 0.75 (s, 3H), 0.70 (s, 3H)。
7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-j)
ジオキサン(186mL)中の3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)アンドロスト-5-エン-7-オン(5.99g)および10%のPd/C(0.599g)の混合物を、大気圧のH2雰囲気下で7時間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc 75/25)で精製した。生成物を、ヘキサン/Et2O 1/1により処理し、沈殿物をろ過して3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)アンドロスタン-7-オン(4.06g、67%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ3.94-3.74 (m, 8H), 2.47 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.94-1.02 (m, 17H), 1.13 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。
7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン(II-k)
3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7-オンを、上述した3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン(調製例1)の調製方法により、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン(調製例9、640mg)から収率91%で調製した。粗生成物をヘキサン/Et2O 9/1により処理し、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7-オン(583mg)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ6.74 (bb, 1H), 3.88-3.71 (m, 8H), 3.30 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 1.99-1.10 (m, 17H), 0.96 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
7a-アザ-7a-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン(II-l)
7a-アザ-7a-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオンを、上述した6-アザ-6-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン 3,17-ジオン(調製例6)の調製方法により、7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン(II-k、調製例10、55mg)から定量的収率で調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/アセトン 60/40)で精製し、表題化合物II-l(60mg)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ8.13 (s, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.47-1.08 (m, 19H), 0.91 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)。
7-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-3,6,17-トリオン(II-m)および
6-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-n)
0℃のピリジン(10mL)中の6α-ヒドロキシアンドロスタン-3,17-ジオン(4.90g)の攪拌溶液に、DMAP(94mg)およびAc2O(4.55mL)を加えた。室温で一晩攪拌した後、溶液を蒸発させた。残渣を水で処理し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機抽出液を鹹水で洗浄してNa2SO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾固させて、6α-アセトキシアンドロスタン-3,17-ジオン(5.57g, 100%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ4.66 (m, 1H), 2.47-2.33 (m, 2H), 2.30-2.01 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.98-1.08 (m, 12H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (m, 1H), 0.84 (m, 1H), 0.80 (s, 3H)。
7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-o)
3β,17β-ジヒドロキシアンドロスタン-7-オンを、上述した3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)アンドロスタン-7-オン(調製例9)の調製方法により、3β,17β-ジヒドロキシアンドロスト-5-エン-7-オン(700mg)から収率96%で調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/アセトン/CH2Cl2 10/10/10)で精製し、3β,17β-ジヒドロキシアンドロスタン-7-オン(670mg)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ4.53 (bb, 1H), 4.44 (bb, 1H), 3.47-3.27 (m, 2H), 2.45-2.31 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 1H), 1.89- 0.78 (m, 17H), 0.99(s, 3H), 0.59 (s, 3H)。
6-オキサ-5β-アンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-p)
60℃で激しく攪拌している、t-BuOH(385mL)と0.25M K2CO3水溶液(97.5mL)中の3β-ヒドロキシアンドロスト-5-エン-7,17-ジオンの攪拌溶液に、0.37M NaIO4水溶液(63.4mL)および0.05M KMnO4水溶液(7.3mL)を加えた。15分後、0.05M MnO4水溶液(5mL)を加え、次いで0.37M NaIO4水溶液(253.6mL)を30分かけて滴加した。5分後、0.05M KMnO4水溶液(3mL)を加えた。60℃で1時間30分置いた後、懸濁液を氷浴で冷却し、10%NaHSO3水溶液を慎重に加えてクエンチした。濃縮した水溶液にNaCl(100g)を加えた後、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出液をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥して蒸発乾固させ、3β-ヒドロキシ-5,17-ジオキソ-5,7-セコ-B-ノルアンドロスト-7-酸(4.16g、78%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm): δ12.17 (bb, 1H), 4.65 (bb, 1H), 4.17 (bb, 1H), 3.05 (bb, 1H), 2.44-2.13 (m, 3H), 2.13-1.18 (m, 10H), 0.90 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
3-N-メチルアミノエトキシアミン二塩酸塩(III-a)
激しく攪拌している、DMSO(200mL)中の水酸化カリウム(19.7g)の懸濁液に、ベンゾフェノンオキシム(20.2g)を加えた。DMSO(40mL)中のN-メチル-2-クロロエチルアミン塩酸塩(5.2g)の溶液を滴加した。室温で2時間30分置いた後、反応物を氷/水(400mL)に注ぎ込み、37%HClでpH2.5まで酸性化し、Et2Oで洗浄した。水層を粉末状KOHでpH10まで処理してEt2Oで3回抽出し、合わせた有機層を水、鹹水で洗浄してNa2SO4で乾燥し、その溶媒を蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3:MeOH:AcOH 9:1:0.1から7:3:0.3)の精製物から、ベンゾフェノンO-(2-N-メチルアミノエチル)オキシム(4.65g、62%)を粘性油として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm): δ7.51-7.25 (10H, m), 4.13 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.26 (3H, s), 1.60 (1H, bb)。
3-N-メチルアミノプロポキシアミン二塩酸塩(III-b)
ベンゾフェノンO-(3-N-メチルアミノプロピル)オキシムを、上述したベンゾフェノンO-(2-N-メチルアミノエチル)オキシム(調製例15)の調製方法により、ベンゾフェノンオキシムおよびN-メチル-3-クロロプロピルアミン塩酸塩から収率62%で調製した。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ9.20 (2H, bb), 7.37 (10H, m), 4.14 (2H, t), 2.70 (2H, t), 2.36 (3H, s), 1.87 (2H, m), 1.83 (3H, s)。
3(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(III-c)
0℃のMeOH(150mL)中の(S)-3-ヒドロキシピロリジン塩酸塩(15.0g)およびトリエチルアミン(37.3mL)の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(29.2g)を加えた。室温で3時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2で希釈して水で洗浄し、有機相を蒸発乾固させてN-tertブトキシカルボニル-(S)-ピロリジノール(21.4g、収率95%)を得て、精製せずに次の工程で使用した。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ4.87 (1H, d), 4.19 (1H, m), 3.30-3.00 (4H, m), 1.90-1.60 (2H, m), 1.37 (9H, s)。
3(E)-[2-(9H-フルオレン-9-イルメチルカルボニル)アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン(II-q)および
3(Z)-[2-(9H-フルオレン-9-イルメチルカルボニル)-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン(II-r)
表題化合物の混合物を、上述した3(E)-[2-(9H-フルオレン-9-イルメチルカルボニル)アミノエトキシイミノ)-6-アザ-6-メチル-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン(II-c)および3(Z)-[2-(9H-フルオレン-9-イルメチルカルボニル)アミノエトキシイミノ)-6-アザ-6-メチル-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン(II-d、調製例3)の調製方法により、(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩(I-aa、実施例1、1.24g)から調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/iPrOH/CH2Cl2 50/5/45)で精製し、3(Z)-[2-(9H-フルオレン-9-イルメチルカルボニル)アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン(II-r、820mg、46%)および3(E)-[2-(9H-フルオレン-9-イルメチルカルボニル)-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン(II-q、830mg、47%)を得た。II-r: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm): δ7.88 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.37 (bb, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.17 (bb, 2H), 4.10 (m, 3H), 3.93 (t, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.50-0.70 (m, 18H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。II-q: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ7.88 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.34 (bb, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.17 (bb, 1H), 4.25 (m, 3H), 3.93 (t, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.21 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.50-0.80 (m, 18H), 0.79 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
6-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン(II-s)
N2雰囲気下、0℃のTHF(14mL)中のLiAlH4(165mg)の攪拌懸濁液に、THF(14mL)中の3β,17β-ジ(ジメチルtert-ブチルシリルオキシ)-6-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-7-オン(調製例12、240mg)およびBF3・Et2O(1.96mL)の溶液を滴加し、45分後、混合物を1時間還流させた。懸濁液を氷浴で冷却した後、THF/H2O 1/1溶液、次いで2N HClを慎重に加えてクエンチした。混合物をEt2Oで3回抽出し、その後CH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出液を5%水性NaHCO3で洗浄してNa2SO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/CH2Cl2/アセトン 1/1/1)で精製し、6-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-3β,17β-ジオール(50mg、25%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ4.51 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.70-3.20 (m, 5H), 1.87-0.60 (m, 19H), 0.76 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン(II-t)
7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-3β,17β-ジオールを、上述した6-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-3β,17β-ジオール(調製例19)の調製方法により、7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-3,7,17-トリオン(調製例13)から調製した。混合物を2時間攪拌した後、SiO2を加えた。混合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/アセトン/CH2Cl2 1/1/1)で精製し、7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオール(65%)を得た。1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ4.45 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 3.57-3.01 (m, 5H), 1.90-0.75 (m, 19H), 0.79 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
6-アザアンドロスタン-3,7,17-トリオン(II-u)
3β-ヒドロキシ-6-アザアンドロスタン-7,17-ジオンを、上述した3β,17β-ジヒドロキシ-7-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-6-オンおよび3α,17β−ジヒドロキシ-7-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-6-オン(調製例12)の調製方法により、3β-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-6-アザアンドロスタン-7,17-ジオン(Heterocycles, 38(1994)5, 1053-1060)から調製した。混合物を2時間攪拌した後、SiO2を加えた。混合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/EtOH/CH2Cl2 50/10/40)で精製し、3β-ヒドロキシ-6-アザアンドロスタン-7,17-ジオン(83%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ7.25 (s, 1H), 446 (d, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.91 (dd, 1H), 2.40-0.90 (m, 17H), 0.80 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。
本発明の化合物はNa+,K+-ATPアーゼに対して親和性を示し、その酵素活性を阻害するものである。活性の阻害を評価するために、Jorghensen(Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36)およびErdmann(Erdmann E.他, Arzneim.Forsh., 1984, 34, 1314)に従ってNa+,K+-ATPアーゼを精製し、阻害作用を試験化合物が存在する場合および存在しない場合の32P-ATPの加水分解の割合(%)として測定した(Mall F.他., Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 47; 表1参照)。既にS. De Munari他により、J. Med. Chem. 2003, 46(17), 3644-3654に記載されている化合物22b((EZ)3-(2-アミノエトキシイミノ)アンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩)を参照化合物として報告する。
Claims (15)
- 一般式(I)を有する化合物:
[式中、
Aは、
Bは酸素またはNR4を表し;
R3はHまたはC1-C6アルキル基を表し;
Xは酸素、硫黄またはNOR5を表し;
Aが
R5はHまたはC1-C6アルキル基を表し;
アンドロスタン骨格の17位の結合
17位の結合
R2はDNR6R7であるか、または
Dは、C2-C6直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたはC3-C6シクロアルキレンであり、必要に応じてフェニル環を含有し;
R6およびR7は互いに同一または異なって、H、C1-C6アルキル、フェニル-C1-C4アルキルを表し、またはR6が水素である場合;または
R7はC(=NR9)NHR10を表し;または
R6およびR7は、それらが連結する窒素原子と一緒になって、必要に応じて酸素、硫黄もしくは窒素からなる群から選択される別のヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の置換または非置換モノ4、5もしくは6員複素環を形成し;R6およびR7は、必要に応じて1以上のヒドロキシ、メトキシ、エトキシ基で置換され;
R8は、H、必要に応じて1以上のヒドロキシ、メトキシ、エトキシで置換されたC1-C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC(=NR9)NHR10を表し;
R9およびR10は互いに同一または異なって、H、C1-C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表し;または
R9およびR10は、窒素原子およびグアニジン炭素原子と一緒になって、必要に応じて酸素、硫黄もしくは窒素からなる群から選択される別のヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の置換または非置換モノ5もしく6員複素環を形成し;
Zは、C1-C4直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたは単結合を表し;
Yは、CH2、酸素、硫黄またはNR11を表し;
R11は、H、C1-C6アルキル基を表し;
nは、0、1、2または3の数字を表し;
mは、0、1、2または3の数字を表し;
17位の
- R6およびR7が互いに同一または異なって、HおよびC1-C6アルキルから選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- 以下からなる群から選択される、上記いずれかの請求項に記載の化合物:
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩;
(E,Z)3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩;
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩;
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモ-7-チオキソアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-17-オン二塩酸塩;
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-17-オン二塩酸塩;
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-6-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-アザ-6-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
3-(E,Z)-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
3-(E,Z)-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
3-(E,Z)-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
3-(E,Z)-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩;
(E,Z)3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩;
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩;
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-17-オンジフマル酸塩;
(E,Z)3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-17-オンジフマル酸塩;
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-17-オンジフマル酸塩;
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7a-アザ-7a-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩;
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-7-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩;
(E,Z)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-7-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩;
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩;
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-7-17-ジオン塩酸塩;
(E,Z)3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩;
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩;
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-オキサ-5β-アンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩;
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-B-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
(E,Z)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-B-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
(E,Z)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-B-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
(E,Z)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-6-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩;
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩;
(E,Z)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
(E,Z)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩;
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩;および
(E,Z)3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-アザアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩。 - 医薬を調製するための、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物の使用。
- 医薬が心臓血管系疾患の処置に有用である、請求項6に記載の使用。
- 心臓血管系疾患が心不全および/または高血圧である、請求項7に記載の使用。
- 内因性ウアバインの血圧上昇作用に起因する疾患を処置するための医薬を調製するための、請求項6に記載の使用。
- 内因性ウアバインの血圧上昇作用に起因する疾患が、常染色体優性多発性嚢胞腎(ADPKD)、子癇前症性高血圧および蛋白尿症における腎不全の進行、およびアデューシン多型の患者における腎不全の進行を含む、請求項9に記載の使用。
- 血圧上昇剤としての、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1または4に記載の1以上の化合物を、賦形剤および/または薬理学的に許容可能な希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の1以上の化合物を、適切な賦形剤、安定剤および/または製薬的に許容可能な希釈剤と混合することを含む、請求項12に記載の医薬組成物の調製法。
- 心臓血管系疾患に罹患した哺乳動物を処置する方法であって、治療上有効量の請求項1〜4のいずれかに記載の1以上の化合物を投与することを含む方法。
- 内因性ウアバインの血圧上昇作用に起因する疾患に罹患した哺乳動物を処置する方法であって、治療上有効量の請求項1〜4のいずれかに記載の1以上の化合物を投与することを含む方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP06116001 | 2006-06-23 | ||
PCT/EP2007/055366 WO2007147713A1 (en) | 2006-06-23 | 2007-05-31 | Amino derivatives of b-homoandrostanes and b-heteroandrostanes |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009541410A true JP2009541410A (ja) | 2009-11-26 |
JP2009541410A5 JP2009541410A5 (ja) | 2010-07-22 |
JP4664433B2 JP4664433B2 (ja) | 2011-04-06 |
Family
ID=37603055
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009517074A Expired - Fee Related JP4664433B2 (ja) | 2006-06-23 | 2007-05-31 | B−ホモアンドロスタンおよびb−ヘテロアンドロスタンのアミノ誘導体 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8022203B2 (ja) |
EP (1) | EP2032593B1 (ja) |
JP (1) | JP4664433B2 (ja) |
KR (1) | KR101446166B1 (ja) |
CN (1) | CN101479291B (ja) |
AR (1) | AR061561A1 (ja) |
AT (1) | ATE497504T1 (ja) |
AU (1) | AU2007263117B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0713439A2 (ja) |
CA (1) | CA2654354C (ja) |
CY (1) | CY1112012T1 (ja) |
DE (1) | DE602007012348D1 (ja) |
DK (1) | DK2032593T3 (ja) |
EA (1) | EA014333B1 (ja) |
ES (1) | ES2359544T3 (ja) |
HK (1) | HK1134097A1 (ja) |
MX (1) | MX2008016425A (ja) |
PL (1) | PL2032593T3 (ja) |
SI (1) | SI2032593T1 (ja) |
TW (1) | TWI372762B (ja) |
WO (1) | WO2007147713A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5323063B2 (ja) * | 2007-05-31 | 2013-10-23 | 塩野義製薬株式会社 | オキシイミノ化合物およびその使用 |
JP5450387B2 (ja) * | 2008-04-02 | 2014-03-26 | 株式会社カネカ | (s)−3−(1−シアノ−1,1−ジフェニルメチル)−ピロリジンの製造法 |
EP2346820B1 (en) | 2008-06-11 | 2013-02-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Oxycarbamoyl compounds and the use thereof |
US20120028945A1 (en) * | 2009-03-23 | 2012-02-02 | Patrizia Ferrari | 5-Beta, 14-Beta-Androstane Derivatives Useful For The Treatment Of Proteinuria, Glomerulosclerosis And Renal Failure |
GB201104199D0 (en) | 2011-03-11 | 2011-04-27 | Syngenta Participations Ag | Plant growth regulator compounds |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3328408A (en) * | 1964-01-30 | 1967-06-27 | Smith | 6-azaestranes, intermediates and process |
EP0825197A2 (en) * | 1996-08-19 | 1998-02-25 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | New 6-hydroxy and 6-oxo-anstro-stane derivatives active on the cardiovascular system and pharmaceutical compositions containing same |
WO2006002381A1 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Neoglycorandomization and digitoxin analogs |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2806029A (en) * | 1956-07-16 | 1957-09-10 | Searle & Co | 3-oxygenated 12a-aza-c-homopregnane-12, 20-diones and congeners |
US3136584A (en) * | 1963-01-25 | 1964-06-09 | Whitlock Associates Inc | Bulk material hopper unloader |
US6825208B2 (en) * | 2001-08-20 | 2004-11-30 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Tetrahydroquinoline derivatives as antithrombotic agents |
US7053076B2 (en) * | 2001-08-29 | 2006-05-30 | Xenoport, Inc. | Bile-acid derived compounds for enhancing oral absorption and systemic bioavailability of drugs |
-
2007
- 2007-05-28 TW TW096118972A patent/TWI372762B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-05-31 WO PCT/EP2007/055366 patent/WO2007147713A1/en active Application Filing
- 2007-05-31 EP EP07729767A patent/EP2032593B1/en not_active Not-in-force
- 2007-05-31 BR BRPI0713439-8A patent/BRPI0713439A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-05-31 JP JP2009517074A patent/JP4664433B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-31 DK DK07729767.9T patent/DK2032593T3/da active
- 2007-05-31 ES ES07729767T patent/ES2359544T3/es active Active
- 2007-05-31 CA CA2654354A patent/CA2654354C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-31 EA EA200970046A patent/EA014333B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-05-31 US US12/305,571 patent/US8022203B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-31 MX MX2008016425A patent/MX2008016425A/es active IP Right Grant
- 2007-05-31 SI SI200730552T patent/SI2032593T1/sl unknown
- 2007-05-31 KR KR1020097001487A patent/KR101446166B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-05-31 AT AT07729767T patent/ATE497504T1/de active
- 2007-05-31 PL PL07729767T patent/PL2032593T3/pl unknown
- 2007-05-31 CN CN2007800235240A patent/CN101479291B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-31 AU AU2007263117A patent/AU2007263117B2/en not_active Ceased
- 2007-05-31 DE DE602007012348T patent/DE602007012348D1/de active Active
- 2007-06-21 AR ARP070102730A patent/AR061561A1/es unknown
-
2009
- 2009-12-10 HK HK09111582.2A patent/HK1134097A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-04-26 CY CY20111100412T patent/CY1112012T1/el unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3328408A (en) * | 1964-01-30 | 1967-06-27 | Smith | 6-azaestranes, intermediates and process |
EP0825197A2 (en) * | 1996-08-19 | 1998-02-25 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | New 6-hydroxy and 6-oxo-anstro-stane derivatives active on the cardiovascular system and pharmaceutical compositions containing same |
WO2006002381A1 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Neoglycorandomization and digitoxin analogs |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN5009008942, MUNARI DE S, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 20030723, V46 N17, P3644−3654, US, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY * |
JPN5009008944, RAZDAN R K, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 197605, V19 N5, P719−721 * |
JPN5009008946, STARKA, L., SBORNIK LEKARSKY, 1997, V98 N1 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2007263117A1 (en) | 2007-12-27 |
US8022203B2 (en) | 2011-09-20 |
PL2032593T3 (pl) | 2011-05-31 |
AU2007263117A2 (en) | 2009-03-12 |
CY1112012T1 (el) | 2015-11-04 |
SI2032593T1 (sl) | 2011-05-31 |
CA2654354A1 (en) | 2007-12-27 |
WO2007147713A1 (en) | 2007-12-27 |
CA2654354C (en) | 2014-12-23 |
US20090209506A1 (en) | 2009-08-20 |
TW200817427A (en) | 2008-04-16 |
CN101479291B (zh) | 2012-09-19 |
EA200970046A1 (ru) | 2009-06-30 |
TWI372762B (en) | 2012-09-21 |
JP4664433B2 (ja) | 2011-04-06 |
AR061561A1 (es) | 2008-09-03 |
EP2032593A1 (en) | 2009-03-11 |
AU2007263117B2 (en) | 2012-05-24 |
DE602007012348D1 (de) | 2011-03-17 |
HK1134097A1 (ja) | 2010-04-16 |
EA014333B1 (ru) | 2010-10-29 |
ATE497504T1 (de) | 2011-02-15 |
ES2359544T3 (es) | 2011-05-24 |
KR20090023730A (ko) | 2009-03-05 |
KR101446166B1 (ko) | 2014-10-01 |
CN101479291A (zh) | 2009-07-08 |
MX2008016425A (es) | 2009-01-21 |
BRPI0713439A2 (pt) | 2012-03-06 |
DK2032593T3 (da) | 2011-05-16 |
EP2032593B1 (en) | 2011-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5438502B2 (ja) | 心臓脈管疾患のための医薬としてのアンドロスタンおよびアンドロステンのアザヘテロシクリル誘導体 | |
WO2012083090A2 (en) | Methods and compounds for preparing 3alpha-oxygen substituted steroids | |
JP5438503B2 (ja) | 心臓脈管疾患のための医薬としてのアンドロスタンおよびアンドロステンのアミノ誘導体 | |
JP4664433B2 (ja) | B−ホモアンドロスタンおよびb−ヘテロアンドロスタンのアミノ誘導体 | |
JP5436432B2 (ja) | 心臓血管疾患のための医薬としての、2−および/または4−置換のアンドロスタンおよびアンドロステンのアミノオキシム誘導体 | |
US3997574A (en) | 9-α-methyl-steroids |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100531 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100531 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20100708 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20100729 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100810 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100928 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101026 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101112 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101207 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110106 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140114 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |