MX2008012327A

MX2008012327A - Un proceso de reduccion con hidruro para preparar intermedios de quinolona.

Info

Publication number: MX2008012327A
Application number: MX2008012327A
Authority: MX
Inventors: Michael Patrick Hayes; Tammy Talbot Schunk
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 2006-03-28
Filing date: 2007-03-26
Publication date: 2008-10-09
Also published as: TWI339652B; JP2009531419A; EP1999106A1; BRPI0709209A2; EP1999106B1; CA2647457C; WO2007110836A1; US7528264B2; US20070232806A1; TW200808704A; KR101030202B1; JP4876165B2; KR20080094736A; CA2647457A1

Abstract

Proceso con hidruro para preparar un intermedio de diol acíclico a partir de un intermedio cíclico, útil en la síntesis de quinolona antibacteriana.

Description

UN PROCESO DE REDUCCION CON HIDRURO PARA PREPARAR INTERMEDIOS DE QUINOLONA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a la preparación de ciertos intermedios de quinolona, más particularmente, a un proceso directo con hidruro para preparar un intermedio de diol acíclico a partir de un intermedio cíclico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La síntesis de varios compuestos de quinolona se ha reportado en la literatura, por ejemplo, en la patente de los EE.UU. núm. 6,329,391 ; la patente de los EE.UU. núm. 6,803,469; B. Ledoussal y col., "Non 6-Fluoro Substituted Quinolone Antibacterials: Structure and Activity", J. Med Chem., Vol. 35, p. 198-200 (1992); en V. Cecchetti y col., "Studies on 6-Aminoquinolines: Synthesis and Antibacterial Evaluation of 6-Amino8-metilquinolones" (Estudios en 6-aminoquinolinas: Evaluación antibacteriana y de síntesis de 6-Amino-8-metilquinolonas), J. Med. Chem., Vol. 39, págs. 436445 (1996); en V. Cecchetti y col., "Potent 6-Desfluoro-8-metilquinolonas as New Lead Compounds in Antibacterial Chemotherapy" (6-desfluoro-8-metilquinolonas potentes como nuevos compuestos de plomo en quimioterapia antibacteriana), J. Med. Chem., Vol. 39, págs. 4952-4957 (1996)).

Los compuestos de quinolona ácido (3S,5S)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-l-ciclopropil-l,4- dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico, y (3S, 5R)-7-[3-amino-5-metil- piperidinil]-l-ciclopropil-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico son descritos en la patente de los EE.UU. núm. 6,329,391 , que se incorpora en su totalidad como referencia en la presente. Sin embargo, existe una necesidad en la industria de mejores métodos para preparar estos compuestos antimicrobianos y similares.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un nuevo proceso de reducción con hidruro para preparar intermedios útiles en la síntesis de quinolona antibacteriana. En una modalidad, la invención se refiere a la preparación de un intermedio de quinolona que tiene la fórmula: Fórmula (I); en donde, n es 1 ó 2; X es seleccionado del grupo consistente de C C4 alquilo, C6-C10 arilo o alquilarilo, y C3-C6 cicloalquilo; y Z es seleccionado del grupo consistente de C02X y COX, en donde X es tal como se define anteriormente; dicho proceso comprende el paso de hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (II): en donde Y es seleccionado del grupo consistente de alquilo de C -C4, arilo o alquilarilo de C6-C10, y cicloalquilo de C3-C6; y X, Z, y n son tal como se definen para la Fórmula (I); en una mezcla de alcanol C^C,, / éter C2-C6 en una relación (v/v) de aproximadamente 100/0 a aproximadamente 20/80, a aproximadamente -20 °C a aproximadamente 10 °C, y de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 equivalentes de borohidruro sódico; seguido por la adición de aproximadamente 1 .5 a aproximadamente 3.0 equivalentes de una sal de calcio de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 15 °C. En otra modalidad del proceso descrito anteriormente, X es alquilo de C,-C4. En otra modalidad del proceso descrito anteriormente, X es metil. En otra modalidad del proceso descrito anteriormente, X es ter-butilo. En otra modalidad del proceso descrito anteriormente, Z es ter-butoxicarbonilo. En otra modalidad del proceso descrito anteriormente, la sal de calcio es cloruro de calcio.

En otra modalidad del proceso descrito anteriormente, el compuesto de la Fórmula (II) es (2S,4S)-1 -(1 ,1 -dimetiletilo)-4-metil-5-oxo-1 ,2- ácido pirrolidinadicarboxílico-2-metiléster.

En otra modalidad del proceso descrito anteriormente, el compuesto de la Fórmula (II) es (2S,4R)-1 -(1 ,1-dimetiletilo)-4-metil-5-oxo-1 ,2- ácido pirrolidinadicarboxílico-2-metiléster.

En otra modalidad del proceso descrito anteriormente, el compuesto de la Fórmula (I) es (1 S,3S)-(4-hidroxilo-1 -hidroximetilo-3-metil- butilo)-éster ter-butilo de ácido carbámico: En otra modalidad del proceso descrito anteriormente, el compuesto de la Fórmula (I) es (1 S,3R)-(4-hidroxilo-1 -hidroximetilo-3-metil- butilo)-éster ter-butilo de ácido carbámico: NHBoc HO En otra modalidad del proceso descrito anteriormente, el solvente alcanol es etanol.

En otra modalidad del proceso descrito anteriormente, el solvente de éter es metil ter-butilo éter.

En otra modalidad del proceso descrito anteriormente, la relación de solvente (v/v) de etanol: metil ter-butilo éter es 33:67.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los grupos protectores utilizados para nitrógeno incluyen, pero sin limitarse a, grupos acilo tales como un acetilo, fenilacetilo, y formilo; grupos carbamato tales como ter-butoxicarbonilo o ter-amiloxicarbonilo. Los grupos protectores para el grupo carboxilo incluyen, pero sin limitarse a, grupos alquilos de C C4 tales como metil, etil, n-propilo, isopropilo, y n-butilo; grupos arilo tales como fenil, naftilo; grupos arilalquilo tales como bencilo, difenilmetilo. El compuesto de la fórmula general (I) puede ser producido al someter un compuesto de la fórmula general (II) a una reacción de reducción con hidruro.

X HN* Fórmula (I); Fórmula (II) Para los compuestos de la Fórmula I y Fórmula II, n es 1 ó 2; X es seleccionado del grupo consistente de alquilo de C C4, arilo o alquilarilo de C6-C10, y cicloalquilo de C3-C6; Z es seleccionado del grupo consistente de CO2X y COX, en donde X es tal como se define anteriormente; y Y es seleccionado del grupo consistente de alquilo de C^-C4, arilo o alquilarilo de C6-C10, y cicloalquilo de C3-C6; En una modalidad, el compuesto de la Fórmula (I) es (1 S,3S)-(4- hidroxilo-1-hidroximetilo-3-metil-butilo)-éster ter-butilo de ácido carbámico: NHBoc ,OH En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula (I) es (1 S,3S)-(4- hidroxilo-1 -hidroximetilo-3-metil-butilo)-éster ter-butilo de ácido carbámico: En una modalidad, el compuesto de la Fórmula (II) es (2S,4S)-1 - (1 ,1 -dimetiletilo)-4-metil-5-oxo-1 ,2-ácido pirrolidinadicarboxílico-2-metiléster: COOMe Boc En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula (II) es (2S,4R)-1- (1 ,1 -dimetiletilo)-4-metil-5-oxo-1 ,2-ácido pirrolidinadicarboxílico-2-metiléster: 0 N COOMe Boc Los solventes que pueden ser utilizados en esta reacción son un alcanol, preferentemente un alcanol de C, a C„, o una mezcla de un alcanol y un éter, preferentemente un éter de C2 a C6. Los alcandés preferidos incluyen, pero sin limitarse a:, metanol, etanol, propanol, isopropanol, y butanol. Los éteres preferidos incluyen pero sin limitarse a: metil ter-butilo éter (MTBE), etilenglicol dimetileter, éter dietílico, tetrahidrofurano, éter diisopropilo, y dioxano. Estos solventes pueden ser utilizados en mezcla a diversas relaciones. En una modalidad, la relación de la mezcla de alcanol:éter puede ser de aproximadamente 100:0 a aproximadamente 20:80 (v/v). En una modalidad la relación de alcanokéter es de 33:67 (v/v). Un agente reductor que puede ser utilizado para la reacción es borohidruro sódico, en combinación con una sal de calcio apropiada para participar en la reducción, preferentemente mediante interacción con el agente reductor. Un factor a considerar al determinar la idoneidad de la sal de calcio es su solubilidad. Las sales de calcio no apropiadas son aquellas que son muy insolubles en el solvente de la reacción como para participar efectivamente en la reducción. Sales de calcio apropiadas incluyen, pero sin limitarse a, cloruro de calcio y bromuro de calcio. En una modalidad, la sal de calcio que puede ser utilizada es cloruro de calcio. El compuesto II, solventes, y aproximadamente 2 a 4 equivalentes de borohidruro sódico pueden ser mezclados a aproximadamente -20 °C a aproximadamente 10 °C, seguido de la adición de aproximadamente 1 .5 a aproximadamente 3.0 equivalentes de una sal de calcio a aproximadamente 5 °C a aproximadamente 15 °C. Cuando el paso de mezclado es realizado a temperaturas por debajo de aquellas que se describen, se puede observar un fenómeno en el cual la reacción "duerme", dando como resultado la constitución de un reactivo, de manera que cuando la reacción es lo suficientemente calentada, puede ocurrir una reacción exotérmica de un grado no deseable (la que incluso puede ser caracterizada como "violenta"). Esto puede suponer riesgos significativos para la seguridad en la fabricación a gran escala. Se cree que adicionar sal de calcio dentro del intervalo de temperatura descrito ayuda a controlar las propiedades exotérmicas de la reacción. Cuando el paso de mezclado es realizado a temperaturas por encima de aquellas que se describen, los compuestos resultantes pueden exhibir pureza inferior, probablemente inapropiada para el uso farmacéutico, particularmente con respecto a la pureza isométrica. La reacción puede ser llevada a cabo en aproximadamente 10 mL a 100 mL por un gramo de reactivo. La finalización de la reacción puede ser monitoreada mediante técnicas conocidas, incluyendo, pero sin limitarse a, HPLC, TLC, e IR.

Ejemplos: Ejemplo 1 : Síntesis del ácidofSS.SSVy-fS-amino-S-metil-piperidinill-l -ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico y sal malato de éste. A. Síntesis del ácido (3S,5S)-(5-metil-piperidin-3-il)-carbámico ésteríer-butilo (8): c ácido (2S)-1-(1 ,1-dimetiletilo)-5-oxo-1 ,2-pirrolidinadicarboxílico-2- metiléster(2), Un reactor de 50-L se carga con el compuesto (1 ) (5.50 Kg, 42.60 mol), metanol (27 L) y es enfriado a 10-15 °C. Cloruro de tionilo (10.1 1 kg, 2.0 eq.) por medio de un embudo de adición durante un periodo de 65 min., con enfriamiento externo para mantener la temperatura a < 30°. La solución resultante es agitada a 25 °C + 5 °C durante 1 .0 hora, después de lo cual el metanol se destila bajo atmósfera de presión reducida. El aceite espeso resultante se extrae como un azeótropo con acetato de etilo (3 x 2.5 L) para eliminar el metanol residual. El residuo se disuelve en acetato de etilo (27.4 L), se carga en un reactor de 50 L, y se neutraliza mediante la adición de trietilamina (3.6 kg) de un embudo para adicionar por 30 minutos. La temperatura de la neutralización se mantiene por debajo de 30 °C mediante enfriamiento extemo. La suspensión de clorhidrato de trietilamina resultante se extrae por medio de filtración y la solución de licor madre clarificada se carga en un reactor de 50 L junto con DMAP (0.53 kg). Se adiciona di-ter-butil dicarbonato (8.43 kg) a través de un embudo de adición calentado con agua caliente durante un periodo de 30 min. con enfriamiento externo para mantener la temperatura a aproximadamente 20-30 °C. La reacción está completa después de 1 hora como se determina por el análisis de cromatografía en capa delgada (TLC, por sus siglas en inglés). La fase orgánica se lava con HCI 1 N enfriado en hielo (2 x 7.5 L), solución saturada de bicarbonato de sodio (1 x 7.5 L), y se seca sobre sulfato de magnesio Se filtra la mezcla a través de un filtro Nutsche y se extrae el acetato de etilo bajo atmósfera de presión reducida para producir una lechada cristalina que se tritura con MTBE (10.0 L) y se filtra para conseguir el intermedio (2) como un sólido blanco (5.45 kg, 52.4 %). Análogo calculado para C, 54.3; H, 7.04; N, 5.76. Descubierto: C, 54.5; H, 6.96; N, 5.80. HRMS (ESI+) esperado para [M+H] 244.1 185. descubierto 244.1 174; ? NMR (CDCI3, 500 ???):d=4.54 (dd, J = 3.1 , 9.5 Hz, 1 H), 3.7 (s, 3H), 2.58-2.50 (m, 1 H), 2.41 (ddd, 1 H, J = 17.6, 9.5, 3.7), 2.30-2.23 (m, 1 H), 1 .98- .93 (m, 1 H), 1.40 (s, 9H); 13C NMR (CDCI3> 125.70 MHz) d 173.3, 171.9, 149.2, 83.5, 58.8, 52.5, 31 .1 , 27.9, 21.5; Mp 70.2 °C. ácido(2S,4E)-1-(1 ,1 -dimet¡letil-4-[(d¡met¡larriino)met¡leno]-5-oxo- ,2-pirrolidindicarboxílico 2-metil éster(3). Se carga un reactor de 50-L con intermedio (2) (7.25 kg, 28.8 mol), DME (6.31 kg), y reactivo de Bredereck (7.7 kg, 44.2 mol). La solución se agita y se calienta a 75 °C ± 5 °C por al menos tres horas. El progreso de la reacción se controla por medio de cromatografía líquida de alta presión (HPLC por sus siglas en inglés). Se enfría la reacción a 0 °C± 5 °C por una hora, tiempo durante el cual se forma un precipitado. La mezcla es mantenida a 0 °C± 5 °C durante una hora y es filtrada a través de un filtro Nutsche y el producto es secado en un horno de vacío durante por lo menos 30 horas a 30 °C ± 5 °C para producir el intermedio (3) como un sólido blanco cristalino (6.93 kg, 77.9 %). Análogo calculado para C14H22N2O5: C, 56.4; H, 7.43; N, 9.39. Descubierto C, 56.4; H, 7.32; N, 9.48; HRMS (ESI+) esperado para C14H22N2O5, [M+H] 299.1607. Descubierto 299.1613; H NMR (CDCI3, 499.8 MHz) d = 7.1 1 (s, 1 H), 4.54 (dd, 1 H, J = 10.8, 3.6), 3.74 (s, 3H), 3.28-3.19 (m, 1 H), 3.00 (s, 6H), 2.97-2.85 (m, 1 H), 1 .48 (s, 9H); 13C NMR (CDCI3, 125.7 MHz) d = 172.6, 169.5, 1 50.5, 146.5, 90.8, 82.2, 56.0, 52.3, 42.0, 28.1 , 26.3. Mp 127.9 °C. ácido(2S,4S)-1 -(1 ,1 -dímetiletil)-4-metil-5-oxo-1 ,2-pirrolidindicarboxílíco-2-metil éster(4). Un reactor Pfaudler de 10 galones se hace inerte con nitrógeno y se carga con ESCAT 142 5 % polvo de paladio en carbón (50 % húmedo, 0.58 kg peso húmedo), intermedio (3) (1 .89 kg 6.33 mol) e ¡sopropanol (22.4 kg). La mezcla de reacción se agita en una atmósfera de hidrógeno de 310 kPa (45-psi) a 45 °C durante 18 horas. Luego la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de un lecho de Celita (0.51 kg) en un filtro Nutsche para extraer el catalizador. El licor madre se evapora en condiciones de presión reducida para obtener un aceite denso que se cristaliza en reposo para producir 4 (1.69 Kg, 100 %) como una mezcla diastereomérica 93:7. Se purifica una muestra de la mezcla del producto por medio de HPLC preparativa para obtener material para los datos analíticos. Análogo calculado para C12H19NO5: C, 56.0; H, 7.44; N, 5.44. Descubierto C, 55.8; H, 7.31 ; N, 5.44; MS (ESI+) esperado para C12H19NO5, [M+H] 258.1342. Descubierto 258.1321 ; 1H NMR (CDCI3, 499.8 MHz) d = 4.44 (m, 1 H), 3.72 (s, 3H), 2.60-2.48 (m, 2H), 1.59-1 .54 (m, 1 H), 1 .43 (s, 9H), 1 .20 (d, j = 6.8 Hz,3H); 3C NMR (CDCI3, 125.7 MHz) d = 175.7, 172.1 , 149.5, 83.6, 57.4, 52.5, 37.5, 29.8, 27.9, 16.2. Mp 89.9 °C. ácido (1 S,3S)-(4-hidroxil-1 -hidroximetil-3-metil-butil)-carbámico éster ter-butilo (5). Un reactor de 50 L se carga con un intermedio (4) (3.02 kg, 1 1 .7 mol), etanol absoluto (8.22 kg), y MTBE (14.81 kg). La solución se agita y se enfría a 0 °C ± 5 °C y se adiciona borohidruro sódico (1 .36 kg, 35.9 mol) en pequeñas porciones como para mantener la temperatura de la reacción a 0 °C ± 5 °C. Se observa un nivel bajo de efervescencia. La mezcla de reacción se calienta a 10 °C ± 5 °C y se añade cloruro de calcio dihidratado 2.65 Kg,) en porciones discretas a una velocidad lenta durante una hora como para mantener la reacción a una temperatura de 10 °C ±5 °C. Se deja que la reacción caliente hasta 20 °C + 5 °C durante una hora y se agita durante 12 horas más a 20 °C ±5 °C. Se enfría la reacción a -5 °C ± 5 °C, se añade HCI 2N enfriado en hielo (26.9 kg) a una velocidad para mantener una temperatura de reacción de 0 °C ± 5 °C. Se detiene la agitación para que las fases se separen. Se extrae la fase acuosa inferior (pH = 1 ). Se carga el reactor con bicarbonato de sodio acuoso saturado (15.6 kg) durante cinco minutos. Se detiene la agitación para que las fases se separen. Se extrae la fase acuosa inferior (pH = 8). El reactor se carga con sulfato de magnesio (2.5 kg) y se agita por al menos 10 minutos. La mezcla se filtra a través de un filtro Nutsche y se condensa en condiciones de presión reducida para producir el intermedio (5) (1 .80 kg, 66 %). Análogo calculado para C^H^NO^ C, 56.6 H, 9.94; N, 6.00. Descubierto C, 56.0; H, 9.68; N, 5.96; HRMS (ESI+) esperado para C^H^NO,,, [M+H] 234.1705. Descubierto 234.1703; ? NMR (CDCI3, 500 MHz) d = 6.34 (d, J = 8.9 Hz, 1 H, NH), 4.51 (t, J = 5.8, 5.3 Hz, 1 H, NHCHCH2OH), 4.34 (t, J = 5.3, 5.3 Hz, 1 H, CH3CHCH2OH), 3.46-3.45, (m, 1 H, NHCH), 3.28 (dd, J = 10.6, 5.3 Hz, NHCHCHHOH), 3.21 (dd, J = 10.2, 5.8 Hz, 1 H, CH3CHCHHOH), 3.16 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1 H, NHCHCHHOH), 3.12 (dd, J = 10.6, 7.1 Hz, 1 H, CH3CHCHHOH), 1 .53-1 .50 (m, 1 H, CH3CHCHHOH), 1 .35 (s, 9H, O(CH3)3, 1 .30 (ddd, J = 13.9, 10.2, 3.7 Hz, 1 H, NHCHCHHCH), 1 .14 (ddd, J = 13.6, 10.2, 3.4 Hz, 1 H, NHCHCHHCH), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (CDCI3, 125.7 MHz) d 156.1 , 77.9, 50.8, 65.1 , 67.6, 65.1 , 35.6, 32.8, 29.0, 17.1 . Mp 92.1 °C. (2S,4S)-ácido metanosulfónico 2-ter-butoxicarbonilam¡no-5-metanosulfoniloxi-4-metilpentil éster (6). Se carga un reactor de 50 L con una solución del intermedio (5) (5.1 kg) en acetato de isopropilo (i-PrOAc) 1 1.8 kg seguido de un enjuague con otros 7.9 kg de i-PrOAc. La reacción se enfría a 15 °C ± 5 °C y se adiciona trietilamina (TEA) (7.8 Kg) mientras se mantiene la temperatura establecida. El reactor se enfría aún más hasta 0 °C ± 5 °C y se adiciona cloruro de metanosulfonilo (MsCI) (6.6 Kg) a la solución de reacción mientras se mantiene la temperatura establecida. La reacción se agita por algunas horas y se controla que se haya completado por medio de HPLC o TLC. La reacción se detiene agregando una solución acuosa saturada de bicarbonato y la fase orgánica aislada resultante se lava sucesivamente con solución acuosa fría de trietilamina al 10 %, solución acuosa fría de HCI, solución acuosa fría saturada de bicarbonato y por último solución acuosa saturada de salmuera. La fase orgánica es secada, filtrada y concentrada al vacío por debajo de 55 °C ± 5 °C hasta que se obtiene un intermedio que contiene una lechada sólida/líquida (6). La lechada se usa cruda en la siguiente reacción sin más caracterización. (3S,5S)-(1 -Bencil-5-metil-piperidin-3-il)-ácido carbámico ter-butil éster (7). Se carga un reactor de 50 L con 9.1 kg de bencilamina pura. El reactor es llevado a 55 °C y se añade una solución de intermedio (6) (8.2 Kg) en 1 ,2-dimetoxietano (DME) (14.1 Kg) al reactor mientras se mantiene una temperatura de 60 °C ± 5 °C. Después de completar la adición de esta solución, la reacción es agitada a 60 °C ± 5 °C por varias horas y se controla que se haya completado por medio de TLC o HPLC. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente y las sustancias volátiles (DME) se extraen por evaporación giratoria en vacío. El residuo se diluye con 1 1.7 kg de solución de acetato de etilo/hexanos al 15 % (v/v) y se trata, mientras se agita, con 18.7 kg de solución acuosa de carbonato de potasio al 20 % (peso). Al asentarse, se obtiene una mezcla trifásica. Se extrae la fase acuosa del fondo y se deja aparte la fase del medio. Se recolecta la fase orgánica superior y se mantiene para combinarla con extractos de otras extracciones. La fase media aislada se extrae dos veces de nuevo con porciones de 1 1.7 kg de solución de acetato de etilo/hexanos al 15 % (v/v), combinando cada vez los extractos con la fase orgánica original. Los extractos orgánicos combinados se transfieren al evaporador giratorio y se extrae el solvente bajo vacío hasta que queda un residuo oleoso. Seguidamente, se purifica el residuo por medio de cromatografía preparativa a gran escala para obtener el intermedio (7) purificado como un aceite. ácido (3S,5SX-(5-metil-piperidin-3-il)-carbámico éster ter-butílo (8). Se carga un recipiente a presión de 40 L con 0.6 kg de paladio sólido sobre carbono 50 % húmedo (E101 , 10 % en peso) bajo flujo de nitrógeno. Seguidamente se carga en el reactor una solución de 3.2 kg del intermedio (7) en 13.7 kg de etanol absoluto en atmósfera de nitrógeno. El reactor se purga con nitrógeno y luego se presuriza con hidrógeno a 310 kPa (45 psí). La reacción luego se calienta hasta 45 °C mientras se mantiene una presión de hidrógeno de 310 kPa (45 psi). La reacción se controla por medio de TLC o LC hasta que se termina. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se vacía, y se purga con nitrógeno. El contenido del reactor se filtra a través de un lecho de Celita y los sólidos se lavan con 2.8 kg de etanol absoluto. El filtrado se concentra por medio de evaporación giratoria en vacío hasta que se obtiene un sólido ceroso para producir el intermedio (8): TLC Rf (Sílice F254, 70:30 v/v etil acetato-hexanos, KMnO4 mancha) = 0.12; ? NMR (300 MHz, CDCI3) d 5.31 (br s, 1 H), 3.80-3.68 (m, 1 H), 2.92 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 2.77 (AB quart, JAB=12.0 Hz, ??=50.2 Hz, 2H), 2.19 (t, J=10.7 Hz, H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.54 (br s, H), 1.43 (s, 9H), 1.25-1. 5 (m, 1 H), 0.83 (d, =6.6 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 155.3, 78.9, 54.3, 50.8, 45.3, 37.9, 28.4, 27.1 , 19.2; MS (ESI+) m/z 215 (M+H), 429 (2M+H). B. Síntesis del ácido 1 -ciclopropil-7-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico (19): 68 12. miermeaio (i zy. be carga un reactor con una solución ae intermedio 1 1 ) (1 .2 Kg, 7.7 mol, 1 .0 eq) en tolueno anhidro (12 L) seguido por etilenglicol (1 .8 L, 15.7 mol, 4.2 eq) y ácido p-toluensulfónico sólido (120 g, 0 % en peso). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por al menos 30 minutos y luego se calienta hasta llevarla a reflujo, recolectando el azeótropo agua/tolueno en un aparato de atrapamiento del tipo Dean Stark hasta que con el análisis de TLC se determina que la reacción se completó (15 % de EtOAc/hexanos v/v). Una vez que la reacción está completa, ésta se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte en una solución acuosa de bicarbonato de sodio (6 L). La fase orgánica de tolueno se extrajo y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (6 L), agua destilada (2 x 6 L) y salmuera acuosa saturada (6 L). Se extrajo la fase orgánica y se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó en condiciones de presión reducida para producir el intermedio (12) como un aceite (1 .3 kg, %).3 Kg, 86 %). El material se usa sin purificación adicional en pasos de reacción posteriores. Intermedio (13): Se carga un reactor con una solución de intermedio (12) (1 .2 kg, 6.0 mol, 1.0 eq) en tetrahidrofurano anhidro (12 L) y se adiciona n-butillitio (2.5M en hexanos, 2.6 L, 6.6 mol, 1.1 eq) a -40 °C, manteniendo esta temperatura durante toda la adición. La reacción se agita por al menos una hora a -40 °C y se adiciona trimetilborato (0.9 L, 7.8 mol, 1.3 eq) a la mezcla manteniendo la temperatura a o por debajo de -40 °C. La mezcla de reacción se agita por al menos una hora a -40 °C hasta que se completa como se determina por medio del análisis de TLC (30 % de EtOAc/hexanos v/v). La reacción se calienta apenas hasta -30 °C y se adiciona lentamente ácido acético (3 L). Después de completar la adición, se añade agua (0.5 L) a la reacción y la mezcla se deja calentar rápidamente a temperatura ambiente mientras se agita durante toda la noche. Se extrae el solvente orgánico de la reacción por medio de destilación en una atmósfera de presión reducida a 45 °C. Al residuo de la reacción se adicionan 3-4 volúmenes de agua (6 L) y 30 % de peróxido de hidrógeno (0.7 L, 1.0 eq) lentamente a temperatura ambiente enfriando para controlar la exotermia. La reacción se agita por al menos una hora a temperatura ambiente hasta que se completa como se determina por medio de TLC ( 5 % de EtOAc/hexanos v/v). La mezcla de reacción se enfría hasta 0-5 °C y el exceso de peróxido se elimina con la adición de 10 % de solución acuosa de bisulfito de sodio (2 L). Se prueba la mezcla para asegurar un resultado de peróxidos negativo y se acidifica la reacción mediante la adición de 6N HCI (aq) (1.2 I). La reacción se agita hasta que se completa la reacción de hidrólisis como se determina por medio de análisis de TLC o NMR. Los sólidos resultantes se recolectan mediante filtración por succión para producir el intermedio (13) como un sólido amarillo (1.0 kg, 79 %). Intermedio (14): Se carga un reactor con el intermedio 13) (0.53 kg, 3.0 mol, 1 .0 eq) y se disuelve en tolueno seco (2.7 kg, 3.1 L). A esta solución se adiciona dimetilsulfato (0.49 kg, 3.9 mol, 1 .30 eq) seguido de carbonato de potasio sólido (0.58 kg, 4.2 mol, 1 .4 eq). La mezcla de reacción se calienta hasta reflujo y se mantiene por al menos 1 hora hasta que se completa como se determina por medio de HPLC. Durante este tiempo se observa una evolución activa de gas. Luego se enfría la reacción a temperatura ambiente y se diluye con agua destilada (3.2 L) junto con 30 % NaOH (aq) (0.13 kg, 0.33 eq). Se separa la fase acuosa y la fase de tolueno restante se extrae dos veces más con agua destilada (3.2 L) combinada con 30 % NaOH (aq) (0.13 kg, 0.33 eq), extrayendo la fase acuosa cada vez. La fase orgánica superior se concentra por destilación en vacio (<10 kPa (< 100 mbar)) a aproximadamente 40 °C hasta conseguir una solución de tolueno concentrada. La solución resultante se enfría hasta temperatura ambiente, se controla la calidad y el rendimiento por medio de HPLC y se lleva hasta el siguiente paso en la síntesis sin purificación adicional (rendimiento teórico supuesto para el intermedio (14), 0.56 kg). Intermedio ( 5a,b): Un reactor se carga con 1.8 kg (2.1 L) tolueno anhidro junto con hidruro de sodio (0.26 Kg, 6.6 mol, 2.20 eq) como una dispersión 60 % peso en aceite mineral. A esta mezcla se adiciona 0.85 kg, 7.2 mol, 2.4 eq) dietilcarbonato a medida que la mezcla se calienta a 90 °C durante 1 hora. Se adiciona una solución del intermedio (14) (-1.0 eq) en tolueno de la etapa anterior a la reacción mientras se mantiene una temperatura de 90 °C ± 5 °C. Durante esta adición puede observarse evolución de gas. Una vez finalizada la adición, la reacción se agita por al menos 30 minutos o hasta que se completa como se determina por medio del análisis de HPLC. Una vez completa, la mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con 10 % en peso de ácido sulfúrico acuoso (38 kg, 3.9 mol, 1 .3 eq) con agitación. Se deja que las fases se separen y se extrae la fase acuosa inferior. La fase orgánica restante se concentra en vacío (<10 kPa (<100 mbar)) a aproximadamente 40 °C hasta conseguir una solución concentrada de tolueno.

La solución resultante se enfria hasta temperatura ambiente y se lleva hasta el siguiente paso en la síntesis sin purificación adicional (rendimiento teórico supuesto para el intermedio (15a,b), 0.85 kg). Intermedio (16a,b¡ 17a,b): Un reactor se carga con una solución del intermedio (15a,b) (0.85 kg, -3.0 mol, -1 .0 eq) en tolueno del paso anterior. Luego se adiciona al reactor dimetilformamida-dimetilacetal (0.54 kg, 4.5 mol, 1 .5 eq) y la solución resultante se calienta a temperatura de reflujo (-95-105 °C). Se deja que el solvente con menor punto de fusión (metanol de la reacción) destile mientras la temperatura se mantiene a >90 °C. Se sigue calentando por al menos 1 hora o hasta que se completa como se determina por el análisis de HPLC. Una vez completada, la reacción que contiene la mezcla del intermedio ( 6a,b), se enfría a temperatura ambiente y se adiciona tolueno (1 .8 Kg, 2.1 L) junto con ciclopropilamina (0.21 Kg, 3.6 mol, 1 .2 eq) a la reacción. La reacción se agita a temperatura ambiente por al menos 30 minutos hasta que se completa como se determina por medio de HPLC. Una vez completada, la reacción se diluye con ácido sulfúrico acuoso 10 % en peso (2.9 Kg, 3.0 mol, 1.0 eq) con agitación, y seguidamente se deja separar las fases. Se extrae la fase acuosa y la fase orgánica se concentra bajo condiciones de presión reducida (<10 kPa (<100 mbar)) a aproximadamente 40 °C mediante destilación. Cuando se consigue la concentración deseada, la solución se enfría a temperatura ambiente y la solución de tolueno que contiene la mezcla de intermedio 17a,b) se lleva hasta el paso siguiente en la síntesis sin purificación adicional (rendimiento teórico supuesto para el intermedio (17a,b), -1.1 Kg). Intermedio (18): Se carga un reactor con una solución de la mezcla del intermedio (17a,b) (-4.7 Kg, -3.0 mol) a temperatura ambiente. Se adiciona N,O-bis(trimetilsililo)acetamida al reactor (0.61 Kg, 3.0 mol, 1.0 eq) y la reacción se calienta a temperatura de reflujo (-105-1 15 °C) por al menos 30 minutos o hasta que se complete como se determina mediante análisis HPLC. Si no está completa, sé adiciona una cantidad adicional de N,O-bis(trimetilsililo)acetamida (0.18 Kg, 0.9 mol, 0.3 eq Se adiciona) a la reacción para conseguir que esté completa. Una vez completada, la reacción se enfría a una temperatura por debajo de 40 °C y se extrae el solvente orgánico bajo condiciones de presión reducida (< 10 kPa (<100 mbar)) a aproximadamente 40 °C mediante destilación hasta que se forme un precipitado. La reacción se enfria hasta temperatura ambiente y los sólidos precipitados se aislan por medio de filtración por succión y se lavan dos veces con agua destilada (1 x 1.8 L, 1 x 0.9 L). Se seca el sólido para producir el intermedio (18) como un sólido blanco (0.76 Kg, 82 %). El material se usa sin purificación adicional en el siguiente paso de la reacción. Intermedio (19): Un reactor es cargado con el intermedio sólido (18) (0.76 Kg, -2.5 mol, -1 .0 eq) a temperatura ambiente seguido de etanol (5.3 Kg, 6.8 L) y 32 % peso de ácido clorhídrico acuoso (1 .1 Kg, 10 mol). La mezcla de reacción se lleva hasta temperatura de reflujo (76-80 °C) durante la cual la mezcla primero se hace homogénea y luego se hace heterogénea. La mezcla se calienta hasta reflujo por al menos 5 horas o hasta que se completa como se determina por medio del análisis de TLC (15 % de EtOAc/hexanos v/v). Una vez que se completa, la reacción se enfría hasta 0 °C ± 5 °C y el sólido precipitado se aisla por filtración y se lava con agua destilada (1 .7 kg) seguida por etanol (1 .7 Kg). El sólido aislado se seca para producir el intermedio (19) como un sólido blanco (0.65 Kg, -95 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 14.58 (s, 1 H), 8.9 (s, 1 H), 8.25 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 4.08 (s, 3H), 1 .3 (m, 2H), 1 .1 (m, 2H). 19F NMR (CDCI3 + CFCI3, 292 MHz) d (ppm): -1 9. HPLC: 99.5 % por área. C. Síntesis de quelato de éster de boro del ácido 1 -cicloprop¡l-7-fluoro-8-metox¡-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico (20): c. tolueno, ter-butilmet¡léter 20-50 °C, filtro Se carga un reactor con óxido bórico (2.0 kg, 29 mol) seguido por dilución con ácido acético glacial (8.1 L, 142 mol) y anhídrido acético (16.2 L, 171 mol). La mezcla resultante se calienta hasta la temperatura de reflujo durante por lo menos 2 horas. Los contenidos de reacción se enfrían a 40 °C y el intermedio sólido del ácido 7-fluoroquinolona (19) (14.2 kg, 51 mol) se adiciona a la mezcla de reacción. La mezcla se calienta nuevamente hasta la temperatura de reflujo durante por lo menos 6 horas. La evolución de la reacción se monitorea mediante cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC, por sus siglas en inglés) y resonancia magnética nuclear (NMR, por sus siglas en inglés). La mezcla se enfría a aproximadamente 90 °C y se agrega tolueno (45 L) a la reacción. La reacción se enfría más aún, a 50 °C, y se agrega ter-butilmetil éter (19 L) a la mezcla de reacción para provocar la precipitación del producto. Luego la mezcla es enfriada a 20 °C y el producto sólido (19) es aislado por filtración. Luego los sólidos aislados se lavan con éter ter-butilmetil éter (26 L) antes de secarlos en un homo de vacío a 40 °C (6.7 kPa (50 torr). El rendimiento del producto que se obtuvo para el intermedio (20) en esta reacción es 86.4 %. Raman (cm 1): 3084.7, 3022.3, 2930.8, 1709.2, 1620.8, 1548.5, 1468.0, 1397.7, 1368.3, 1338.5, 1201 .5, 955.3, 653.9, 580.7, 552.8, 384.0, 305.8. NMR (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 9.22 (s, 1 H), 8.38-8.33 (m, 1 H), 7.54 (t, J=9.8 Hz, 1 H), 4.38-4.35 (m, 1 H), 4.13 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.42-1.38 (m, 2H), 1.34-1.29 (m, 2H). TLC (Whatman MKC18F Sílice, 60Á, 200 pm), fase móvil: 1 :1 (v/v) CH3CN : 0.5N NaCI (aq), UV (254/366 nm) visualización; R^O.4-0.5.

D. Acoplamiento del ácido 1-ciclopropil-7-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro- quinolina-3-carboxílico (20) al ácido (3S, 5S)-(5-metil-piperidin-3-il)-carbámico éster ter-butilo(8), y síntesis de la sal malato del ácido (3S,5S)-7-[3-amino-5-metil- piperidinill-1 -ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico (25): Un reactor es cargado con el intermedio sólido (20) (4.4 Kg, 10.9 mol) seguido por dilución con una solución de trietanolamina (TEA) (2.1 L 14.8 mol) y un intermedio de piperidina de cadena lateral (8) (2.1 Kg, 9.8 mol) en acetonitrilo (33.5 L 15.7 L/kg) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calienta a aproximadamente 50 °C hasta que la reacción se considera completa. El progreso de la reacción es monitoreado mediante HPLC o TLC de fase inversa. Cuando finaliza, la reacción es enfriada hasta aproximadamente 35 °C y el volumen de reacción es reducido a aproximadamente la mitad mediante destilación de acetonitrilo en vacio entre 0-53 kPa (0-400 torr). Luego el reactor se carga con 28.2 kg de 3.0 solución de N NaOH (aq) y la temperatura se eleva a aproximadamente 40 °C. Se continúa la destilación en vacío entre 1 -4 horas o hasta que no se observan más destilados. Luego se enfría la reacción a temperatura ambiente, y se monitorea la hidrólisis mediante HPLC o TLC de fase inversa. Una vez completa, la reacción de mezcla se neutraliza a un valor de pH entre 6-8 mediante la adición de -4-5 kg de ácido acético glacial. Luego se carga el reactor con 12.7 Kg (9.6 L) de diclorometano como solvente de extracción, se agita la mezcla, se dejan separar las fases, y se retira la fase de diclorometano orgánico El proceso de extracción se repite dos veces adicionales usando 12.7 Kg (9.6 L) de diclorometano, recolectando la fase orgánica más inferior cada vez. Se descarta la fase acuosa y los extractos orgánicos se combinan en un solo reactor. El contenido del reactor se calienta a 40 °C, y el volumen de la reacción se reduce a aproximadamente la mitad mediante destilación. Luego el reactor se carga con 20.2 Kg 6.0N solución de HCL (aq), la temperatura se ajusta a 35 °C, y se agita por al menos 12 horas para permitir que ocurra la reacción de desproteccíón del Boc. La reacción se monitorea mediante HPLC o TLC de fase inversa. Una vez completada, se interrumpe la agitación y se deja separar las fases. Se retira y se separa la fase orgánica más baja. Luego se carga el reactor con 12.7 Kg (9.6 L) de diclorometano como solvente de extracción, se agita la mezcla, se dejan separar las fases, y se retira la fase de diclorometano orgánico Se combinan y descartan los extractos orgánicos. La fase acuosa restante se diluye con 18.3 kg de agua destilada y la temperatura se eleva a aproximadamente 50 °C. La destilación en vacío (13-53 kPa (100-400 torr)) es realizada para retirar diclorometano residual de la reacción. Luego el pH de la reacción se ajusta a una valor entre 7.8-8.1 usando aproximadamente 9.42 kg de solución de NaOH (aq) 3.0N manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 65 °C. La reacción se enfría a 50 °C, y se deja envejecer los sólidos precipitados durante por lo menos una hora antes de enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Los sólidos se aislan por filtración a succión y se lavan dos veces con porciones de 5.2 kg de agua destilada. Los sólidos se secan durante por lo menos 12 horas con succión y luego, durante 12 horas más en un horno de convección a 55 °C. El rendimiento logrado para el intermedio (23) en este ejemplo es de 3.2 Kg (79 %). Un reactor se carga con 3.2 kg de intermedio sólido (23) y los sólidos se suspenden en 25.6 kg de etanol al 95 % como solvente. Luego al reactor se adiciona 1 .1 kg de ácido D,L-málico sólido (24) , y se calienta la mezcla hasta la temperatura de reflujo (-80 °C). Se agrega agua destilada (-5.7 L) a la reacción hasta lograr una solución completa y se agregan 0.2 kg de carbón activado. Se pasa la mezcla de reacción a través de un filtro para lograr la clarificación, se enfría a 45 °C y se mantiene durante un periodo de por lo menos 2 horas para dejar que se produzca la cristalización. La mezcla de reacción se enfría más aún a 5 °C, y los sólidos suspendidos se aislan mediante filtración por succión. Luego los sólidos se lavan con 6.6 kg de etanol al 95 % y se seca por al menos 4 horas mediante succión en vacío. Luego los sólidos se secan adicionalmente en un horno de convección por al menos 12 horas a 45 °C para producir 3.1 kg de intermedio (24) (70 %). NMR (D2O, 300 MHz) d (ppm): 8.54 (s, 1 H), 7.37 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.23-4.18 (m, 1 H), 4.10-3.89 (m, 1 H), 3.66 (br s, 1 H), 3.58 (s, 3H), 3.45 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 3.34 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 3.16 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 2.65 (dd, J=16.1 , 4.1 Hz, 1 H), 2.64-2.53 (m, 1 H), 2.46 (dd, J=16.1 , 8.0 Hz, 1 H), 2.06 (br s, 1 H), 1 .87 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 1 .58-1 .45 (m, 1 H), 1 .15-0.95 (m, 2H), 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.85-0.78 (m, 2H). Cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) (sílice Whatman MKC18F, 60Á, 200 pm), fase móvil: visualización 1 :1 (v/v) CH3CN : 0.5N NaCI (aq), UV (254/366 nm). HPLC: Fase móvil H20 con 0.1 % ácido fórmico /acetonitrilo con 0.1 % de ácido fórmico, extracción por disolución en gradiente con 88 % de H20/ácido fórmico a 20 % de H20/ácido fórmico, Zorbax SB-C8 Columna de 4.6 mm x 150 mm, parte núm. 883975.906, velocidad de 1 .5 mL/min., tiempo de ejecución de 20 ¡n, 292 nm, modelo de detector G1314A, S/N JP72003849, modelo de bomba quat G131 1A, S/N US72102299, modelo de auto muestreo G1313A, S/N DE14918139, modelo de degasificador G1322A, S/N JP73007229; tiempo de retención aproximado para el intermedio (19): 13.0 min.; tiempo aproximado de retención para el intermedio (20): 1 1 .6 min.; tiempo aproximado de retención para el intermedio (21 ): 16.3 min.; tiempo aproximado de retención para el intermedio (22): 18.2 min.; tiempo aproximado de retención para el intermedio (23): 8.6 min.; tiempo aproximado de retención para el compuesto (25): 8.6 min.

A menos que se indique de cualquier otra forma, todas las cifras que incluyen cantidades, porcentajes porciones y proporciones están modificados por la palabra "aproximadamente" y no pretenden indicar dígitos significativos. Excepto que se indique de otra forma, los artículos "un", "uno(a)", y "el(la)" significa "uno(a) o más". Todos los documentos citados en la Descripción detallada de la invención se incorporan, en la parte pertinente, como referencia en la presente; la mención de cualquier documento no deberá interpretarse como una admisión de que éste corresponde a una industria anterior con respecto a la presente invención. En el grado en que cualquier significado o definición de un término en este documento escrito contradice cualquier significado o definición del término en un documento incorporado como referencia, el significado o definición asignado al término en este documento escrito deberá regir. Aunque se han ilustrado y descrito modalidades específicas de la presente invención, será evidente para aquellos con experiencia en la industria que se pueden realizar otros cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Se ha pretendido, por consiguiente, cubrir en las reivindicaciones anexas todos los cambios y modificaciones que están dentro del alcance de la invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Un proceso para preparar un intermedio de quinolona que tiene la fórmula: Fórmula (I); en donde: n es 1 ó 2; X es seleccionado de alquilo de C^C, arilo o alquilarilo de C6-C10, y cicloalquilo de C3-C6; y Z es seleccionado de C02X y COX, en donde X es tal como se define anteriormente; el proceso comprende los pasos de: a) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (II): Fórmula (II) en donde Y se selecciona de alquilo de ?,-?,, arilo o alquilarilo de C6-C10, y cicloalquilo de C3-C6; y X, y Z son como se definen para la Fórmula (I); con 2 hasta 4 equivalentes de borohidruro sódico en un alcanol o en una mezcla de alcanol/éter en una relación v/v de 100/0 hasta 20/80, desde -20 °C hasta 10 °C; b) establecer la temperatura de la mezcla de reacción a una temperatura en el intervalo de 5 °C hasta 15 °C; y c) añadir de 1 .5 hasta 3.0 equivalentes de una sal de calcio. 2. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el alcanol es un alcanol de hasta C4, preferentemente seleccionado de metanol, etanol, propanol, isopropanol, y butanol, con mayor preferencia etanol. 3. - El proceso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado además porque el éter es un éter de C2 hasta C6, preferentemente seleccionado de metil fer-butilo éter (MTBE), etilenglicol dimetileter, éter dietílico, tetrahidrofurano, éter diisopropílico, y dioxano, con mayor preferencia metil fer-butilo éter. 4. - El proceso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado además porque el solvente es una mezcla de etanol/metil fer-butilo éter, preferentemente caracterizado además porque la relación (v/v) de etanol a metil fer-butilo éter es de aproximadamente 1 :2. 5. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es alquilo de C C4. 6. - El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque X es metil. 7. - El proceso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado además porque Z es fer-butoxicarbonilo. 8. - El proceso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado además porque Y es metilo. 9. - El proceso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado además porque la sal de calcio es elegida de cloruro de calcio y bromuro de calcio, preferentemente cloruro de calcio. 10. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (II) es (2S,4S)-1-(1 , 1 -dimetiletilo)-4-metil-5-oxo-1 ,2-ácido pirrolidindicarboxílico-2-metiléster. 1 1 . - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (II) es (2S,4R)-1 - (1 ,1 -dimetiletilo)-4-metil-5-oxo-1 ,2-ácido pirrolidindicarboxílico-2-metiléster. 12. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (I) es (1 S,3S)-(4-hidroxilo-1 -hidroximetilo-3-metil-butilo)-ácido carbámico íer-butilo éster: i NHBoc 13. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (I) es (1 S,3R)-(4-hidroxilo-1 -hidroximetilo-3-metil-butilo)-ácido carbámico rer-butilo éster: : NHBoc