MX2008011893A

MX2008011893A - Derivados sustituidos de cromanol y su uso.

Info

Publication number: MX2008011893A
Application number: MX2008011893A
Authority: MX
Inventors: Carsten Schmeck; Hilmar Bischoff; Klemens Lustig; Olaf Weber; Volkhart Li; Michael Thutewohl; Alexandros Vakalopoulos
Original assignee: Bayer Healthcare Ag
Priority date: 2006-03-18
Filing date: 2007-03-07
Publication date: 2008-09-30
Also published as: ZA200807809B; WO2007107243A1; PE20080005A1; CN101443321B; US8227511B2; RU2459817C2; US20090306197A1; EP1999123A1; CN101443321A; JP5285594B2; DOP2007000043A; JP2009530322A; DE102006012548A1; UY30215A1; KR101440633B1; ECSP088745A; HK1132731A1; KR20090004997A; CR10305A; CA2645884A1

Abstract

La presente invención se refiere a derivados sustituidos de cromanol, a procedimientos para su preparación, a su uso solos o combinados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, así como a su uso para preparar medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en especial para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares.

Description

DERIVADOS SUSTITUIDOS DE CROMANOL Y SU USO DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados sustituidos de cromanol, a procedimientos para su preparación, a su uso solos o combinados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, asi como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en especial para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares. Las cardiopatias coronarias producidas por la arterioesclerosis pertenecen a las causas de muerte principales en la sociedad moderna. En un sinnúmero de estudios, se pudo demostrar que bajos niveles de colesterol HDL en plasma representan un importante factor de riesgo para el desarrollo de la arterioesclerosis [Barter y Rye, Atherosclerosis 121, 1-12 (1996)] . Las HDL (lipoproteinas de alta densidad) representan, junto a las LDL ( lipoproteina de baja densidad) y VLDL (lipoproteinas de muy baja densidad) una clase de lipoproteinas cuya función más importante es el transporte de lipidos como, por ejemplo, colesterol, éster de colesterol, triglicéridos , ácidos grasos o fosfolipidos en sangre. Altos niveles de colesterol LDL (> 160 mg/dl) , asi como bajos niveles de colesterol HDL (< 40 mg/dl) contribuyen esencialmente al desarrollo de arterioesclerosis [ATP III Guidelines, Report of the NCEP Expert Panel] . Además de REF. : 196315 cardiopatias coronarias, también se estimulan la formación de enfermedades vasculares periféricas, asi como ataque apopléjico por relaciones de HDL/LDL desfavorables. Nuevos métodos para aumentar el colesterol HDL en plasma representan, en consecuencia, un enriquecimiento terapéuticamente conveniente en la prevención y el tratamiento de la arterioesclerosis y las enfermedades relacionadas con ella. La proteina de transferencia de éster de colesterol (CEPT) media el intercambio de ésteres de colesterol y triglicéridos entre las diversas lipoproteinas en sangre [Tall, J. Lipid Res., 34, 1255-74 (1993) ] . En este caso, es especialmente importante la transferencia de ésteres de colesterol de HDL a LDL, que lleva a una reducción de los niveles de colesterol HDL en plasma. La inhibición de CETP debería provocar, en consecuencia, un aumento de los niveles del colesterol HDL en plasma y una reducción de los niveles de colesterol LDL en plasma y, así, llevar a una influencia terapéuticamente útil del perfil de lípidos en plasma [McCarthy, Medicinal Res. Rev. 13, 139-59 (1993) ; History, Pharmac. Ther. 67, 443-47 (1995) ; Swenson, J. Bíol. Chem . 264, 14318 (1989) ] . Lo tetrahidronaftaleno y tetrahidroquinolinas sustituido con efecto inhibidor de CETP se conocen de los documentos EP 0 818 448-A1, O 99/14174, WO 99/14215, WO 99/15504 y WO 03/028727. En el documento EP 0 818 197-A1 se dan a conocer piridinas heterocíclicamente condensadas como inhibidores de CETP. En el documento WO 98/04528, se describen derivados sustituidos de piridina y fenilo como antagonistas de glucagón para el tratamiento de diabetes. Era objetivo de la invención la puesta a disposición nuevas sustancias para el combate de enfermedades, en especial de enfermedades cardiovasculares, que presentan un perfil terapéutico mejorado. Son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula general (I) en la que A representa un grupo de la fórmula en la que * es el sitio de unión con el grupo CR1R2, R6 representa un sustituyente seleccionado de la serie de halógeno, ciano, alquilo (Ci-C6) y alcoxi (Ci-C6) , donde alquilo y alcoxi pueden estar, a su vez, hasta pentasustituidos con flúor, y n es el número 0, 1, 2 ó 3, en donde, para el caso de que el sustituyente R6 aparezca varias veces, sus significados pueden ser iguales o diferentes , D representa alquilo (C3-C8) , cicloalquilo (C4-C8), cicloalquenilo (C4-C8) , arilo (C6-Ci0) , arilo (C6-Ci0) , heteroarilo de 5 ó 6 miembros, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, en donde arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos, a su vez, con halógeno, ciano, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo o trifluorometoxi y cicloalquilo y cicloalquenilo pueden estar sustituidos, a su vez, con flúor o alquilo (Ci-C6) , R1 representa hidrógeno, flúor, hidroxi, metoxi, mercapto o metilo, R2 representa hidrógeno o R1 y R2 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un grupo carbonilo, R3 representa alquilo ( i~ e) o cicloalquilo (C3-C7) y R4 y R5 representan, de modo independiente entre si, hidrógeno o alquilo (C1-C4) o junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 5 miembros con unión espiro, asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Los compuestos según la invención son los compuestos de la fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos de las fórmulas mencionadas a continuación comprendidos por la fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, asi como los compuestos mencionados a continuación como ejemplos de realización comprendidos por la fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, siempre que no se trate ya en el caso de los compuestos mencionados a continuación comprendidos por la fórmula (I) de las sales, solvatos y solvatos de las sales. Los compuestos según la invención pueden existir en función de su estructura en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros ) . La presente invención comprende, por ello, los enantiómeros o diastereómeros y sus correspondientes mezclas. De tales mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros se pueden aislar los componentes estereoisoméricos unitarios de manera conocida. Siempre que los compuestos según la invención puedan existir en formas tautoméricas , la presente invención comprende todas las formas tautoméricas. Como sales en el marco de la presente invención se prefieren sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención. También están comprendidas las sales que no son apropiadas en si para usos farmacéuticos, pero que, por ejemplo, se pueden usar para el aislamiento o la purificación de los compuestos según la invención. Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención comprenden sales por adición de ácidos de ácidos minerales, ácidos carboxilicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico. Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención también comprenden sales de bases usuales tales como, a modo de ejemplo y con preferencia, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio y de magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoníaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C, como por ejemplo y con preferencia, etilamina, dietilamina , trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina , dietanolamina , trietanolamina , diciclohexilamina , dimetilaminoetanol , procaína, dibencilamina , N-meti lmorfolina , arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina . Como solvatos se designan en el marco de la invención aquellas formas de los compuestos según la invención que forman, en estado sólido o liquido, un complejo por coordinación con moléculas de disolventes. Los hidratos son una forma especial de solvatos, en los que la coordinación se realiza con agua. Como solvatos se prefieren en el marco de la presente invención los hidratos. Además, la presente invención comprende también profármacos de los compuestos según la invención. El término "profármacos" comprende compuestos que en si pueden ser biológicamente activos o inactivos, pero que se pueden hacer reaccionar en el organismo durante su tiempo de permanencia en compuestos según la invención (por ejemplo, metabólica o hidroliticamente ) . En el marco de la presente invención, los sustituyentes tienen, siempre que no se especifique otra cosa, el siguiente significado : Alquilo (Ci-C6) , alquilo (C3-C8) , alquilo (C3-C6) y alquilo (C1-C4) representan en el marco de la invención un resto alquilo lineal o ramificado con l a 6, 3 a 8, 3 a 6 o bien 1 a 4 átomos de carbono. En el caso de los grupos D y R3, se prefiere un resto alquilo ramificado en la posición 1 con 3 a 6 átomos de carbono. En los demás casos, se prefiere un resto alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y con preferencia, se han de mencionar: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec. -butilo, tere . -butilo , n-pentilo, 1-met ilbutilo, 1-etilpropilo, 2 , 2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-metilpentilo, 1-etilbutilo, n-heptilo, 1-etilpentilo, 1-propilbutilo y n-octilo. Alcoxi (Ci-C6) y alcoxi (C1-C4 representan en el marco de la invención un resto alcoxi lineal o ramificado con 1 a 6 o bien 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un resto alcoxi lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y con preferencia, se han de mencionar: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, tere . -butoxi , n-pentoxi y n-hexoxi . Cicloalquilo (C4-C8), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquilo representan en el marco de la invención un grupo cicloalquilo saturado monociclico con 4 a 8, 3 a 7 o bien 3 a 6 átomos de carbono. En el caso del grupo D, se prefiere un resto cicloalquilo con 5 ó 6 átomos de carbono y en el caso del grupo R3, se prefiere un resto cicloalquilo con 4 a 6 átomos de carbono. A modo de ejemplo y con preferencia, se han de mencionar: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Cicloalquenilo (C4-Cs) representa en el marco de la invención un grupo cicloalquilo monociclico con 4 a 8 átomos de carbono y un enlace doble. Se prefiere un resto cicloalquenilo con 5 ó 6 átomos de carbono. A modo de ejemplo y con preferencia, se han de mencionar: ciclobutenilo, ciclo-pentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Arilo (C6-CIQ) representa en el marco de la invención un carbociclo aromático con 6 ó 10 átomos de carbono del anillo. Los restos arilo preferidos son fenilo y naftilo. Heteroarilo de 5 ó 6 miembros representa en el marco de la invención un heterociclo aromático (compuesto heteroaromático) con un total de 5 o bien 6 átomos de anillo, que contiene uno o dos heteroátomos de anillo de la serie N, 0 y/o S y que está unido a través de un átomo de carbono del anillo o eventualmente un átomo de nitrógeno del anillo. A modo de ejemplo, se han de mencionar: furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo. Se prefieren los restos heteroarilo de 5 miembros tales como, en especial, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo e isotiazolilo. Halógeno incluye en el marco de la invención flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren cloro y flúor. Cuando los restos en los compuestos según la invención están sustituidos, los restos, siempre que no esté especificado de otro modo, pueden estar mono- o polisustituidos . En el marco de la presente invención rige que para todos los restos que aparecen varias veces, su significado es independiente entre si. Se prefiere una sustitución con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes. Se prefiere muy especialmente la sustitución con un sustituyente . Se prefieren en el marco de la presente invención los compuestos de la fórmula (I) , en la que A representa un grupo de la fórmula en la que * es el sitio de unión con el grupo CR1R2, R6 representa un sustituyente seleccionado de la serie de flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) y alcoxi (Cx- C4), donde alquilo y alcoxi pueden estar, a su vez, hasta pentasust ituidos con flúor, y n es el número 0, 1, 2 ó 3, en donde, para el caso de que el sustituyente R6 aparezca varias veces, sus significados pueden ser iguales o di ferentes , D representa fenilo, tienilo, furilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopenteni lo o ciclohexenilo, en donde fenilo, tienilo y furilo pueden estar sustituidos, a su vez, con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , trifluorometilo o trifluorometoxi y ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo pueden estar sustituidos, a su vez, con flúor o alquilo (Ci-C4) , R1 representa hidrógeno, flúor, hidroxi o metilo, R2 representa hidrógeno o R1 y R2 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un grupo carbonilo, R3 representa alquilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3-C6) y R4 y R5 representan, de modo independiente entre si, hidrógeno o metilo o junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 5 miembros con unión espiro, asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Se prefieren en especial en el marco de la presente invención los compuestos de la fórmula (I), en la que A representa un grupo de la fórmula 1 en la que * es el sitio de unión con el grupo CR1R2 y R6 es trifluorometilo, trifluorometoxi o tere . -butilo, D representa fenilo, 4-fluorofenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopent-1- en-l-ilo o ciclohex-1-en-l-ilo, R1 representa hidrógeno, flúor o hidroxi, R2 representa hidrógeno o R1 y R2 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un grupo carbonilo, R3 representa isopropilo o ciclopentilo y R4 y R5 representan metilo o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo o ciclobutilo con unión espiro, asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Las definiciones de los restos indicadas individualmente en cada una de las combinaciones o de las combinaciones preferidas de restos se reemplazan también discrecionalmente por definiciones de restos de otras combinaciones independientemente de las combinaciones de los restos indicadas en cada caso. Se prefieren muy especialmente las combinaciones de dos o más de los intervalos preferidos antes mencionados. Otro objeto de la invención es un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula (I) según la invención, caracterizado porque [A] se acopla un compuesto de la fórmula (II) en la que R3, R4 y R5 tienen en cada caso los significados antes indicados y R7 representa hidrógeno, metilo o un grupo protector de hidroxi usual como, por ejemplo, alilo, bencilo, tetrahidropiranilo o trialquilsililo, primero en un disolvente inerte eventualmente en presencia de un catalizador con un compuesto organometálico de la fórmula (111) A-Q (III) , en la que A tiene el significado antes indicado y Q representa Li, -MgBr, -ZnBr o -B(OH)2, dando un compuesto de la fórmula (IV) en la que A, R3, R4, R5 y R7 tienen en cada caso los significados antes indicados, luego este se oxida dando un compuesto de la fórmula (V) en la que A, R3, R4, R5 y R7 tienen en cada caso los significados antes indicados, luego en el caso de que R7 represente metilo o un grupo protector de hidroxi, se disocia este radical de acuerdo con métodos usuales, se convierte el compuesto resultante de la fórmula (Va) en la que A, R , R4 y R5 tienen en cada caso los significados antes indicados, de acuerdo con métodos estándar dando un compuesto de la fórmula (VI) en la que A, R3, R4 y R5 tienen en cada caso los significados antes indicados y X representa un grupo saliente tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, tosilato, mesilato o triflato, a continuación se acopla en un disolvente inerte en presencia de una base y un catalizador de paladio apropiado con un derivado de ácido borónico de la fórmula (VII) en la que D tiene el significado antes indicado R8 representa hidrógeno o alquilo (Ci-C ) o forman juntos un puente -C (CH3) 2-C (CH3) 2, dando un compuesto de la fórmula (VIII) en la que A, D, R , R y R tienen en cada caso los significados antes indicados, y luego se convierte por reducción asimétrica dando un compuesto de la fórmula (I-A) en la que A, D, R3, R4 y R5 tienen en cada significados antes indicados, o en un orden cambiado de las etapas de reacción, [B] se convierte un compuesto de la fórmula (lia) en la que R3, R4 y R5 tienen en cada caso los significados antes indicados, primero de acuerdo con métodos estándar dando un compuesto de la fórmula (IX) en la que X, R3, R4 y R5 tienen en cada caso los significados antes indicados, luego se acopla en un disolvente inerte en presencia de una base y un catalizador de paladio apropiado con un derivado de ácido borónico de la fórmula (VII) dando un compuesto de la fórmula (X) en la que D, R3, R4 y R5 tienen en cada caso los significados antes indicados, luego se hace reaccionar en un disolvente inerte eventualmente en presencia de un catalizador con un compuesto organometálico de la fórmula (111) dando un compuesto de la fórmula (XI) en la que A, D, R3, R4 y R5 tienen en cada caso los significados antes indicados, y luego se convierte por reducción asimétrica dando un compuesto de la fórmula (I-B) que A, D, R3, R4 y R5 tienen en cada caso los 1 significados antes indicados, o el compuesto de la fórmula (XI) se hace reaccionar primero con ayuda de un agente de fluoración dando un compuesto de la fórmula (XII) en la que A, D, R3, R4 y R5 tienen en cada caso los significados antes indicados, y luego por reducción asimétrica dando un compuesto de la fórmula (I-C) en la que A, D, R , R y R5 tienen en cada caso los significados antes indicados, y los compuestos según la invención obtenidos de esta manera se convierten eventualmente con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales. Los compuestos de las fórmulas (I-A), (I-B), (XI) y (XII) resultantes de los procedimientos antes descritos se pueden modificar eventualmente según métodos usuales por medio de reducción, oxidación, fluoración y/o metilación en el significado de R1 y R2, por lo cual se pueden obtener otros compuestos de la fórmula (I) según la invención (véase también los siguientes esquemas de reacción 1-8) . El grupo cromanol-hidroxi se puede proteger en estas transformaciones, en caso de ser necesario o conveniente, de forma temporal por medio de un grupo protector de hidroxi usual. Para ello, se usa preferentemente un grupo trialquilsililo ; se prefiere en especial el terc-butildimetilsililo . La introducción y la eliminación de estos grupos protectores se realiza según métodos conocidos [véase, por ejemplo, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999]. Para la introducción del grupo tere . -butildimetilsililo, se usa preferentemente cloruro de tere . -butildimetilsililo o tri fluorometanosul fonato de tere . -butildimetilsililo en combinación con trietilamina , N, N-diisopropiletilamina , piridina, 2,6-lutidina o 4-N, -dimetilaminopiridina como base. La disociación del grupo tere . -butildimetilsililo se realiza preferentemente con ayuda de fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF) . Los agentes de reducción apropiados para la reducción de cetonas en alcoholes secundarios son, por ejemplo, hidruros de aluminio o borhidruros complejos tales como borhidruro de litio, de sodio, de potasio, de cinc, anhídrido de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H), dihidruro de sodio-bis- ( 2-metoxietoxi ) -aluminio, trialquilborhidruros de alquilo o hidruros de trialcoxialuminio y litio, o complejos de borano tales como complejo de borano-tetrahidrofurano, borano-dimetilsulfuro o borano-N, N-dietilanilina . Los disolventes inertes para las etapas de procedimiento (II) + (III) (IV) y (X) + (III) -» (XI) son, por ejemplo, éteres tales como éter dietilico, éter diisopropilico, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléeter o dietilenglicoldimetiléter , o hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, pentano, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo. Asimismo, es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Las reacciones (II) + (III) -> (IV) y (X) + (III) -> (XI) se pueden realizar eventualmente de manera ventajosa adicionando compuestos de dialquilcinc o complejos de paladio o de rodio-fosfina como catalizadores [comp., por ejemplo, M. Ueda y N. Miyaura, J. Org. Chem. 65, 4450-4452 (2000) y la literatura allí citada] . Las reacciones se realizan en general en un intervalo de temperaturas de -80 °C a +50 °C, con preferencia de -80 °C a 0 °C. Como oxidantes en la etapa de reacción (IV) (V) son apropiados, por ejemplo, óxido de manganeso (IV), clorocromato de piridinio (PCC), N-óxido de N-metilmorfolina, radical 2 , 2 , 6, 6-tetrametilpiperidin-l-iloxi (?? ??) o peryodinano de Dess-Martin (1, 1-dihidro-l, 1, 1-triacetoxi-l, 2-benzoyodoxol-3(lH)-ona) . Se usan con preferencia óxido de manganeso (IV) o peryodinano de Dess-Martin. Como grupo saliente X se emplea preferentemente un grupo triflato ( trifluorometilsulfonato) . Para introducir este grupo en las etapas de procedimiento (Va) (VI) y (lia) (IX) , se hace reaccionar el derivado de fenol (Va) o bien (lia) en un disolvente inerte como diclorometano o dimetilformamida con anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico o preferentemente con N, N-bis (trifluorometansulfonil ) anilina en presencia de una base como carbonato de potasio, piridina, 2 , 6-lutidina , 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina o N,N-diisopropiletilamina . Los disolventes inertes para las etapas de procedimiento (VI) + (VII) (VIII) y (IX) + (VII) -> (X) son, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o tere . -butanol , éteres tales como éter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter , hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida , dimetilsulfóxido, ?/,?? '-dimetilpropilenurea (DMPU) , N-metilpirrolidona (NMP) , piridina, acetonitrilo o incluso agua. Asimismo, es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere el dioxano. Como bases para las etapas de procedimiento (VI) + (VII) -> (VIII) y (IX) + (VII) -> (X) son apropiadas las bases inorgánicas usuales. Aquí pertenecen en especial hidróxidos alcalinos tales como, por ejemplo, hidróxido de litio, de sodio o de potasio, hidrogenocarbonatos alcalinos tales como hidrógeno-carbonato de sodio o de potasio, carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos tales como carbonato de litio, de sodio, de potasio, de calcio o de cesio, hidrogenofosfatos alcalinos tales como hidrogenofosfato de disodio o dipotasio, o fosfatos alcalinos tales como fosfato de trisodio o tripotasio. Se usa preferentemente el fosfato de tripotasio . Como catalizador de paladio para las etapas de procedimiento (VI) + (VII) - (VIII) y (IX) + (VII) - (X) ["acoplamiento de Suzuki"] son apropiados, por ejemplo, acetato de paladio (II) , tetrakis- (trifenilfosfina) -paladio (0), cloruro de bis- (trifenilfosf ina) -paladio (II), cloruro de bis- (acetonitril ) -paladio (II) o complejo de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) -di clorómetaño [comp., por ejemplo, J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002) ] . Las reacciones (VI) + (VII) - (VIII) y (IX) + (VII) -> (X) se llevan a cabo, en general, en un intervalo de temperaturas de +20 °C a +150 °C, con preferencia de +60 °C a +120 °C. La reducción asimétrica al (S)-cromanol en las etapas de procedimiento (VIII) - (I-A), (XI) (I-B) y (XII) - (I-C), asi como reacciones análogas se realiza en presencia de cantidades catalíticas (0,01 a 0,3 equivalentes molares) de ( IR, 2S ) -l-aminoindan-2-ol enantioméricamente puro como inductor quiral. Como agente de reducción se emplea aquí con preferencia el complejo de borano-N, N-dietilanilina . La reacción se lleva a cabo en general en tolueno o en un éter tales como éter dietílico, éter diisopropílico, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter , con preferencia en tetrahidrofurano, en un intervalo de temperaturas de -80 °C a +50 °C, con preferencia de 0 °C a +30 °C. La fluoración en la etapa de procedimiento (XI) ~ (XII) y reacciones análogas se lleva a cabo en general en un hidrocarburo como benceno, tolueno, xileno, pentano, hexano o ciclohexano, o en un hidrocarburo halogenado como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano , tricloroetileno o clorobenceno como disolvente. Se prefiere tolueno o diclorometano. Como reactivo de fluoración se emplea con preferencia trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) o trifluoruro de morfolinoazufre . La reacción se realiza en general en un intervalo de temperaturas de -80 °C a +40 °C, con preferencia de -60 °C a +20 °C.

Los compuestos de la fórmula (lia) se pueden preparar convirtiendo un compuesto de la fórmula (XIII) en la que R4 y R5 tienen los significados antes indicados, primero de acuerdo con métodos estándar dando un compuesto la fórmula (XIV) en la que R4 y R tienen los significados antes indicados y X1 representa un grupo saliente como mesilato, tosilato o en especial triflato, luego se le hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de un catalizador apropiado con un compuesto orgánico de cinc de la fórmula (XVa) o (XVb) (R3)2Zn R ZnBr (XVa) (XVb) , en las que R3 tiene el significado antes indicado, dando un compuesto de la fórmula (XVI) en la que R3, R4 y R5 tienen en cada caso los significados antes indicados, y este formila luego con éter diclorometilmet lico en presencia de un ácido de Lewis dando el compuesto de la fórmula (lia) (comp. el esquema de reacción 4). Los compuestos de la fórmula (XIII) se pueden obtener por reacción catalizada con ácido de Lewis de floroglucinol (XVII) con un derivado de ácido acrílico de la fórmula (XVIII) (XVII) (XVDI), en la que R4 y R5 tienen los significados antes indicados (comp. los esquemas de reacción 2 y 4) . Los compuestos de la fórmula (II) en la que R7 representa metilo o un grupo protector de hidroxi se pueden obtener según procedimientos usuales a partir de los compuestos de la fórmula (lía) . Como grupo saliente X1, se emplea preferentemente un grupo triflato (trifluorometilsulfonato) . Para introducir este grupo en la etapa de procedimiento (XIII) - (XIV), se hace reaccionar el derivado de fenol (XIII) en un disolvente inerte como diclorometano o dimetilformamida con anhídrido de ácido trifluorometansulfónico o preferentemente con N,N-bis (trifluorometansulfonil ) anilina en presencia de una base como carbonato de potasio, piridina, 2 , 6-lutidina , 4-N,N-dimetilaminopiridina (D AP), trietilamina o N,N-diisopropiletilamina . Los disolventes inertes para la etapa de procedimiento (XIV) + (XVa) o bien (XVb) -> (XVI) son, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil-terc . -butilico, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter , hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida , dimetilsulfóxido, , N ' -dimet ilpropilenurea (DMPU) o N-metilpirrolidona (NMP) . Asimismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se usa con preferencia la dimetilformamida . Como catalizador para la etapa de procedimiento (XIV) + (XVa) o bien (XVb) - (XVI) ["acoplamiento de Negishi-Kumada" ] son apropiados, por ejemplo, cloruro de bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (II) o acetato de paladio (II) en combinación con trifenilfosfina, con adición de cocatalizadores tales como yoduro de cobre (I) o cloruro de litio [comp., por ejemplo, A. Weichert et al., Synlett, 473 (1996) y la literatura allí citada] . La reacción se realiza en general en un intervalo de temperaturas de -20 °C a +120 °C, con preferencia de 0 °C a +60 °C. En la formulación con éter d i c 1 o r orne t i 1 -me t i 1 i co en la etapa de procedimiento (XVI) -> (IIA) , se usa como ácido de Lewis por ejemplo cloruro de titanio (IV) , isopropilato de titanio (IV) , cloruro de estaño (II) o cloruro de magnesio. Se usa con preferencia cloruro de titanio (IV) . En la etapa de procedimiento (XVII) + (XVIII) - (XIII) , es apropiado como ácido de Lewis en especial el trifluoruro de boro. De modo alternativo, también se pueden emplear agentes tales como ácido me t a n s u 1 f ón i co o pentóxido de fósforo. La reacción se puede llevar a cabo en un hidrocarburo como benceno, tolueno, xileno, hexano o ciclohexano, o en un hidrocarburo halogenado como diclorometano , triclorometano, tetraclorometano, 1 , 2 - d i c 1 o r oe t a no , tricloroetileno o clorobenceno como disolventes o también sin solventes. Los compuestos de la fórmula (II) en la que R4 y R 7 representan en cada caso metilo, R5 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) y R3 representa por ejemplo c i c 1 ope n t i 1 o , se pueden preparar convirtiendo un compuesto de la fórmula (XIX) en la que R5ft representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , primero por ozonólisis u oxidación con dicromato derivado de o-hidroxibenzaldehido de la fórmula (XX) en la que R tiene el significado antes indicado, luego haciéndolo reaccionar de acuerdo con métodos estándar dando un compuesto de la fórmula (XXI) en la que R tiene el significado antes indicado y X2 representa un grupo saliente como tosilato, mesilato o en especial triflato, luego este se acopla con ciclopenteno en presencia de un catalizador apropiado y una base dando un compuesto de la fórmula (XXII) en la que R tiene el significado antes indicado, y a continuación se hidrogena en presencia de un catalizador apropiado dando el derivado de ciclopentano (XXIII) en la que R tiene el significado antes indicado (comp. el esquema de reacción 1) . Los compuestos de la fórmula (XIX) se pueden obtener a través de una adición 1,4 de compuestos de trialquilaluminio o cupratos de alquilo en Visnagin (5-metoxi-2-metilfuranocromona) (XXIV) o bien a través de una reducción parcial de (XXIV) (comp. el esquema de reacción 1) . Como grupo saliente X2 se emplea preferentemente un grupo triflato (trifluorometilosulfonato) . Para introducir este grupo en la etapa de procedimiento (XX) -> (XXI), se hace reaccionar el derivado de fenol (XX) en un disolvente inerte como diclorometano o dimetilformamida con anhídrido de ácido trifluorometansulfónico o preferentemente con N,N- bis (trifluorometansulfonil ) anilina en presencia de una base como carbonato de potasio, piridina, 2, 6-lutidina, 4-N,N- dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina o N,N- diisopropiletilamina . Los disolventes inertes para la etapa de procedimiento (XXI) (XXII) son, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter diisopropí lico, éter metil-terc . -butílico, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter , hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo u otros disolventes tales como dimetilformamida , dimetilsulfóxido, , ' -dimetilpropilenurea (DMPU), N- metilpirrolidona (NMP) o acetonitrilo . Asimismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se usa preferentemente el acetonitrilo. Como catalizador para la etapa de procedimiento (XXI) (XXII) ["acoplamiento de Heck"] son apropiados, por ejemplo, acetato de paladio (II) o trifluoracetato de paladio (II), en combinación con trifenil- o tritolilfosfina , o bis-(dibencilidenacetona) -paladio (0). La reacción se lleva a cabo con la adición de una base como carbonato de potasio o N,N-diisopropiletilamina . La reacción se lleva a cabo en general en un intervalo de temperaturas de +20 °C a +120 °C, con preferencia de +40 °C a +100 °C. Todas las reacciones descritas con anterioridad se pueden llevar a cabo a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo, de 50 a 500 kpa) . En general, se trabaja en cada caso a presión normal. Los compuestos de las fórmulas (III), (VII), (XVa), (XVb) , (XVII), (XVIII) y (XXIV) se pueden obtener comercialmente , se conocen de la literatura o se pueden preparar análogamente a los procedimientos conocidos de la literatura . La preparación de los compuestos según la invención se puede visualizar por medio de los siguientes esquemas de reacción de síntesis 1-8: ?? [a): AlMe3, ni(acac)2, THF/Et20, -20 °C -» 0 °C; b) : 03, CH2Ci2, -78 °C; c) : PhNTf2, Et3N, CH2C12, 0 °C ^temperatura ambiente; d) : Pd(OAc)2, P(o-Tol)3, i-Pr2EtN, CH3CN, 45 °C; e) : H2, Pd/C al 10%, EtOAc, temperatura ambiente; f) : THF, -78 °C - -20 °C; g) : Mn02, CH2CI2, temperatura ambiente; h) : BBr3, CH2Ci2, -78 °C; i) : PhNTf2, K2C03, DMF, -20 °C -> temperatura ambiente; k) : Pd(PPh3)4, K3P04, dioxano, 100 °C; I) : (1R,2S)-aminoindanol , complejo de borano- , -dietilanilina , THF, 0 °C - temperatura ambiente] .

Esquema de reacción 2 LiOH, H20, temperatura ambiente; b) : PhCOOH, tolueno, TBSOTf , lutidina, tolueno, -20 °C -> 0 °C; b) : DIBAL-H, tolueno, -78 °C; c) : DAST, CH2C12, temperatura ambiente; d) : TBAF, THF, temperatura ambiente; e) : DIBAL-H, tolueno, -78 Esquema de reacción 4 [a) : BF3 x Et20, 70 °C; b) : PhNTf2, K2C03, D F, -20 °C; c) : (R3)2Zn o R3ZnBr, PdCi2(dppf), LiCl, DMF, 0 °C; d) : TiCl4, -70 °C -> temperatura ambiente; e) : PhNTf2, K2C03, DMF, -20 °C - temperatura ambiente; 0: Pd(PPh3)4, K3P04, dioxano, 100 °C; g) : THF, -78 °C - temperatura ambiente] .

Esquema de reacción 6 [a) : DAST, tolueno, -78 °C -» -60 °C; b) : (IR, 2S) -aminoindanol , complejo de borano-N, N-dietilanilina, THF, temperatura ambiente (en caso de R6 = OCF3 o CMe3) ; c ) : 1. S0C12, Et3N, THF, temperatura ambiente; 2. ( IR, 2S ) -aminoindanol , complejo de borano-N, N-dietilanilina, THF, temperatura ambiente; 3. LiAlH4, THF, temperatura ambiente; d) : ( IR, 2S ) -aminoindanol , complejo de borano-N, N-dietilanilina , THF, temperatura ambiente (en caso de R6 = CF3) ] . ?? dietilanilina, THF, temperatura ambiente; b) : H2, Pd/C, EtOH] .

Esquema de reacción 8 [a): H2, cat . de Rh al 5%., EtOH , temperatura ambiente; b) : DAST, CH2C12, -78 °C -> -15 °C; c) : ( IR, 2S ) -aminoindanol , complejo de borano-N, N-dietilanilina, THF, temperatura ambiente ) . Los compuestos según la invención poseen valiosas propiedades farmacológicas y se pueden usar para la prevención y el tratamiento de enfermedades en seres humanos y animales.

Los compuestos según la invención abren una más amplia alternativa de tratamiento y representan un enriquecimiento en farmacia. En comparación con las sustancias empleadas hasta ahora o conocidas del estado de la técnica, los compuestos según la invención muestran un espectro de acción mejorado. Se caracterizan por gran especificidad y buena tolerancia. Una ventaja de los compuestos según la invención es en especial su elevada actividad en plasma humano. Al mismo tiempo, presentan como otra ventaja un reducido comportamiento de sedimentación en el tejido graso. Los compuestos según la invención son inhibidores de gran eficacia de la proteina de transferencia del éster de colesterol (CETP) y estimulan el transporte de colesterol inverso. Producen un aumento del nivel del colesterol HDL en sangre. Los compuestos según la invención se pueden emplear en especial para el tratamiento y la prevención primaria o secundaria de cardiopatias coronarias, por ejemplo, de infarto de miocardio, angina pectoris, insuficiencia cardiaca, debilidad del músculo cardiaco, hipertonía pulmonar, así como daños del corazón producidos por isquemia (síndrome coronario agudo) . Los compuestos según la invención se pueden emplear también para el tratamiento y la prevención de arterioesclerosis , enfermedades vasculares periféricas, reestenosis, ataques apopléjicos, así como enfermedad de Alzheimer. Además de esto, los compuestos según la invención también se pueden usar para el tratamiento y la prevención de hipolipoproteinemias , dislipidemias , hipertrigliceridemias , hiperlipidemias , hipercolesterolemias , adiposidad, obesidad, pancreatitis, diabetes insul inodependiente y no insulinodependiente , secuelas diabéticas, tales como, por ejemplo, retinopatia, nefropatia y neuropatía, de hiperlipidemias combinadas, así como síndrome metabólico. La acción farmacológica de los compuestos según la invención se puede calcular por medio del ensayo de inhibición de CETP explicado más abajo. Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos según la invención para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en especial de las enfermedades antes mencionadas. Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos según la invención para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en especial de las enfermedades previamente mencionadas. Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en especial de las enfermedades previamente mencionadas, usando una cantidad eficaz de al menos uno de los compuestos según la invención . Los compuestos según la invención se pueden emplear solos o, en caso de necesidad, en combinación con otros principios activos. Otro objeto de la presente invención son medicamentos que contienen al menos uno de los compuestos según la invención, asi como uno u otros varios principios activos para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades previamente mencionadas. Como principios activos de combinación apropiados se han de mencionar, por ejemplo y con preferencia : • antidiabéticos, • sustancias de acción antitrombótica, • sustancias hipotensivas , • sustancias que modifican el metabolismo de los lipidos, • sustancias de acción antiinflamatoria, • sustancias estabilizantes de la placa arterioesclerótica . Los compuestos según la invención se pueden combinar preferentemente con uno o varios • principios activos de la clase de los antidiabéticos, que se mencionan en la Rote Liste 2002/11, capitulo 12, • agentes de acción antitrombótica, por ejemplo y con preferencia, del grupo de los inhibidores de la agregación trombocitica o los anticoagulantes, • principios activos que reducen la presión sanguínea, por ejemplo y con preferencia, del grupo de los antagonistas de calcio, antagonistas de la angiotensina AII, inhibidores de ACE, inhibidores de renina, bloqueadores de los receptores beta, bloqueadores de los receptores alfa, inhibidores de la fosfodiesterasa , estimulantes de la guanilatociclasa soluble, potenciadores del nivel de cGMP, agonistas del receptor de adenosina, antagonistas de aldosterona, antagonistas del receptor de mineralocorticoides , antagonistas de endotelina, inhibidores de ECE, inhibidores de vasopeptidasa , asi como diuréticos, y/o • principios activos que modifican el metabolismo de los lipidos, por ejemplo y con preferencia, del grupo de los agonistas del receptor tiroideo, inhibidores de la síntesis del colesterol tales como inhibidores de la HMG-CoA-reductasa , inhibidores de la escualenosintasa, inhibidores de la escualenoepoxidasa o inhibidores de la óxido escualenociclasa, inhibidores de ACAT, inhibidores de TP, agonistas de PPAR, fibratos, inhibidores de lipasa, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de la resorción de los ácidos biliares, adsorbedores del ácido biliar, antagonistas de liproteína (a), moduladores de RXR, moduladores de FXR, moduladores de LXR, inhibidores de ATP-citrato-liasa, antagonistas del receptor 1 de canabinoides , agonistas del receptor de leptina, agonistas del receptor de bombesina, agonistas del receptor de histamina y los antioxidantes / captadores de restos. Por antidiabéticos se entienden, por ejemplo y con preferencia, insulina y derivados insulinicos, asi como principios activos hipoglucemiantes de eficacia oral. La insulina y los derivados insulinicos comprenden, en este caso, tanto las insulinas de origen animal, humano o biotecnológico, como también sus mezclas. Los principios activos hipoglucemiantes de acción oral comprenden, por ejemplo y con preferencia, sulfonilureas , biguadinas, derivados de meglitinida, oxadiazolidinonas , tiazolidindionas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1, inhibidores de DPPIV, antagonistas del receptor de grelina, agonistas del receptor CCK 1, agonistas del receptor de leptina, sensibilizantes de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas, que están implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenólisis , moduladores de la absorción de glucosa, asi como abridores del canal de potasio tales como, por ejemplo, aquellos divulgados en los documentos O 97/26265 y WO 99/03861. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con insulina. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con una sulfonilurea, como, por ejemplo y con preferencia, tolbutamida, glibenclamida , glimepirida, glipizida o gliclazida. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con una biguanida, tal como, por ejemplo y con preferencia, metformina. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un derivado de meglitinida, como, por ejemplo y con preferencia, repaglinida o nateglinida. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un agonista de PPARgamma, por ejemplo, de la clase de las tiazolidindionas , como, por ejemplo y con preferencia, pioglitazona o rosiglitazona . En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un agonista mixto de PPARalfa/gamma , como, por ejemplo y con preferencia, GI-262570 ( farglitazar ) , G 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297) o AZ-242. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de la glucosidasa, como, por ejemplo y con preferencia, acarbosa, adiposina, voglibosa o miglitol .

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de DPPIV, como, por ejemplo y con preferencia, vildaglipitina o sitaglipitina . Por agentes de acción antitrombótica, se entiende preferentemente compuestos del grupo de los inhibidores de la agregación trombocitica , tales como, por ejemplo y con preferencia, aspirina, clopidogrel, ticlopidina o dipiridamol, o los anticoagulantes. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de trombina, tales como, por ejemplo y con preferencia, ximelagatrán, melagatrán, dabigatrán, tanogitrán, bivalirudina o clexán. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de GPIIb/IIIa, tales como, por ejemplo y con preferencia, tirofibano o abciximab. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor del factor Xa, tales como, por ejemplo y con preferencia, apixabán, razaxabán, otamixabán o rivaroxabán . En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con heparina o un derivado de heparina de bajo peso molecular (LM ) . En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de la vitamina K, tal como, por ejemplo y con preferencia, cumarina. Por agentes reductores de la hipertensión se entiende, por ejemplo y con preferencia, compuestos del grupo de los antagonistas de calcio, tales como, por ejemplo y con preferencia, los compuestos nifedipino, amlodipino, nitrendipino, nisoldipino, verapamilo o diltiazem, los antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, inhibidores de renina, beta-bloqueantes, alfa-bloqueantes, asi como diuréticos. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con reserpina, minoxidilo, diazoxida, dihidralazina, hidralazina o sustancias que liberan óxido de nitrógeno, tales como, por ejemplo y con preferencia, nitrato de glicerina o nitroprusiato de sodio. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de la angiotensina AII, como, por ejemplo y con preferencia, losartán, valsartán, candesartán, telmisartán, embusartán, irbesartán, olmesartán, tasosartán o saprisartán. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de ACE, tales como, por ejemplo y con preferencia, enalapril, captopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril o trandolapril . En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de renina, como, por ejemplo y con preferencia, aliskireno. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un beta-bloqueante, como, por ejemplo y con preferencia, propranolol o atenolol. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un diurético, como, por ejemplo y con preferencia, furosemida. Por agentes que modifican el metabolismo de los lipidos, se entiende, por ejemplo y con preferencia, compuestos del grupo de los agonistas del receptor tiroideo, inhibidores de la síntesis de colesterol como inhibidores de la HMG-CoA-reductasa o inhibidores de la síntesis de escualeno, inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR, fibratos, inhibidores de la absorción del colesterol, inhibidores de la reabsorción de los ácidos biliares, inhibidores de lipasa, adsorbedores poliméricos del ácido biliar, antagonistas de lipoproteinas (a) , asi como antagonistas del receptor 1 de los canabinoides . En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un agonista del receptor tiroideo, tales como, por ejemplo y con preferencia, D-tiroxina, 3,5,3'-triiodotironina (T3), CGS 23425 o axitiroma (CGS 26214) . En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de la síntesis de escualeno, como, por ejemplo y con preferencia, BMS-188494 o TAK 475. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de ACAT, como, por ejemplo y con preferencia, avasimibe, eflucimibe o CS-505. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de la absorción del colesterol, tales como, por ejemplo y con preferencia, ezetimibe, tiquesida o pamaquesida. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de la reabsorción de los ácidos biliares, tales como, por ejemplo y con preferencia, barixibat, AZD 7508, SC 435, SC 635, S-8921, 264W94 o HM 1453.

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de MTP, tales como, por ejemplo y con preferencia, implitapida, BMS-201038 o R-103757. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un agonista de PPARalfa, tales como, por ejemplo, los fibratos fenofibrato, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato o gemfibrozilo, o tales como, por ejemplo y con preferencia, GW 9578, GW 7647, LY-518674 o NS-220. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un agonista de PPARdelta, tal como, por ejemplo y con preferencia, GW 501516. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un agonista mixto de PPARalfa/gamma, tales como, por ejemplo y con preferencia, GI-262570 ( farglitazar ) , GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297) o AZ-242. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un agonista mixto de PPARal fa/gamma/delta , tal como, por ejemplo y con preferencia, MCC-555. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de lipasa del grupo de los inhibidores de la lipasa endotelial, los inhibidores de la lipasa pancreática, los inhibidores de la lipasa gástrica, los inhibidores de la lipasa sensible a hormonas o los inhibidores de la lipasa hepática. En una forma de realización especialmente preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de la lipasa pancreática, preferentemente de la clase de las lipstatinas como, por ejemplo, orlistat. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un adsorbedor de los ácidos biliares, tales como, por ejemplo y con preferencia, colest iramina , colestipol, colesolvam, ColestaGel o colestimida. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de las lipoproteinas (a), tales como, por ejemplo y con preferencia, gemcabeno cálcico (CI-1027) o ácido nicotinico. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista del receptor 1 de canabinoides , tal como, por ejemplo y con preferencia, rimonabant. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista del receptor de niacina, tales como, por ejemplo y con preferencia, niaspán, acipimox o niceritrol . En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antioxidante, como, por ejemplo y con preferencia, probucol, AGI 1067 o Bo 653. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inductor del receptor de LDL, tal como, por ejemplo, lifibrol. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa de la clase de las estatinas, tales como, por ejemplo y con preferencia, lovastatina, simvastatina , pravastatina , fluvastatina , atorvastat ina , rosuvastatina , cerivastatina o pitavastatina . Otro objeto de la presente invención son combinaciones de los compuestos según la invención con sustancias que producen una reducción de la expresión génica de HMG-CoA-reductasa .

Estas sustancias pueden ser, por ejemplo, inhibidores de la transcripción de la HMG-CoA-reductasa o de la traducción de la HMG-CoA-reductasa . Una inhibición de la expresión génica de la HMG-CoA-reductasa puede ser producida, por ejemplo, por inhibición de la SIP proteasa (de sitio 1) o por reducción del nivel de SREBP (proteina de unión al receptor de esterol) . Otro objeto de la presente invención son combinaciones de los compuestos según la invención con sustancias que actúan de manera antiinflamatoria y/o estabilizante de la placa arterioesclerótica . Estas sustancias pueden representar, por ejemplo, principios activos de la clase de los NSAID, los antagonistas de Lp-PLA2 o los antagonistas del receptor de quimiocinas tales como, por ejemplo, antagonistas del receptor de IL-8 o antagonistas de MCP-l. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de Lp-PLA2, tales como, por ejemplo y con preferencia, darapladib o goxalapladib . Las combinaciones de principios activos según la invención poseen valiosas propiedades farmacológicas y se pueden usar para la prevención y el tratamiento de enfermedades . Las combinaciones de principios activos según la invención se pueden emplear, en especial, para el tratamiento y la prevención primaria o secundaria de cardiopatias coronarias, por ejemplo, de infarto de miocardio, angina pectoris, insuficiencia cardiaca, debilidad del músculo cardiaco, hipertonía pulmonar, así como daños del corazón producidos por isquemia (síndrome coronario agudo) . Además, se pueden usar para el tratamiento y la prevención de arterioesclerosis , enfermedades vasculares periféricas, reestenosis, ataques apopléjicos, así como enfermedad de Alzheimer. Más allá de ello, las combinaciones de principios activos mencionadas también se pueden usar para el tratamiento y la prevención de hipolipoproteinemias , dislipidemias , hipertrigliceridemias , hiperlipidemias , hipercolesterolemias , adiposidad, obesidad, pancreatitis, diabetes insulinodependiente y no insulinodependiente , secuelas diabéticas, tales como, por ejemplo, retinopatía, nefropatía y neuropatía, de hiperlipidemias combinadas, así como síndrome metabólico. Además, las combinaciones de principios activos según la invención son apropiadas para el tratamiento de hipertensión arterial, así como de enfermedades inflamatorias. Otro objeto de la presente invención son medicamentos que contienen el menos un compuesto según la invención, usualmente junto con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente apropiados, así como su uso para los fines antes mencionados. Los compuestos según la invención pueden actuar de forma sistémica y/o local. Con este fin, se pueden aplicar de manera apropiada como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica , conjuntival, ótica o como implante o bien stent. Para estas vías de administración, los compuestos según la invención se pueden administrar en formas de administración apropiadas . Para la administración oral son apropiadas las formas de administración que suministran los compuestos según la invención que funcionan de acuerdo con el estado de la técnica de manera rápida y/o modificada, que contienen los compuestos según la invención en forma cristalina y/o amortizada y/o disuelta, tales como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con coberturas resistentes a los jugos gástricos o de disolución retardada o insolubles, que controlan la liberación del compuesto según la invención) , comprimidos de rápida desintegración en la cavidad bucal o películas/obleas, peliculas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, granulados, pellas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones. La administración parenteral puede realizarse evitando una etapa de resorción (por ejemplo, intravenosa, intraarterial , intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o adicionando una resorción (por ejemplo, intramuscular, subcutánea, intracutánea , percutánea o intraperitoneal ) . Para la administración parenteral son apropiadas como formas de administración, por ejemplo, preparaciones inyectables y para infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles. Para las demás vías de administración, son apropiadas, por ejemplo, las formas medicamentosas inhalatorias (por ejemplo, inhaladores de polvos, nebulizadores ) , gotas nasales, soluciones nasales o sprays nasales, comprimidos de administración lingual, sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones óticas u oftálmicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensión lipofilicas, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo, emplastos), leche, pastas, espumas, polvos, implantes o stents. Se prefieren la administración oral o parenteral, en especial la administraciónoral . Los compuestos según la invención se pueden convertir en las formas de administración enumeradas. Ello puede suceder de manera conocida en si por mezcladura con coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente apropiados. Entre los coadyuvantes se cuentan, por ejemplo, vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y dispersantes o reticulantes (por ejemplo, dodecilsulfato sódico, oleato de polioxisorbitano ) , aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona ) , polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina), estabilizantes (por ejemplo, antioxidantes, tales como, por ejemplo, ácido ascórbico) , colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos tales como, por ejemplo, óxidos de hierro) y correctores del sabor y/o del olor. En general, se mostró ventajoso administrar en caso de una administración parenteral cantidades de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, con preferencia de aproximadamente 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para obtener resultados efectivos. En el caso de una administración oral, la dosis es de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, con preferencia de aproximadamente 0,01 a 20 mg/kg y con preferencia muy especial, de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal. A pesar de ello, eventualmente puede ser necesario apartarse de las cantidades mencionadas, en función del peso corporal, la vía de administración, el comportamiento individual respecto del principio activo, el tipo de preparación y el momento o intervalo en el que se realiza la administración. De esta manera, en algunos casos puede ser suficiente menos de la cantidad mínima previamente mencionada, mientras que, en otros casos, se debe superar el límite superior mencionado. En el caso de la administración de mayores cantidades, puede ser recomendable distribuirlas en varias administraciones individuales a lo largo del día.

Los siguientes ejemplos de realización explican la invención. La invención no está limitada a los ejemplos. Los porcentajes en los siguientes ensayos y ejemplos, siempre que no se indique otra cosa, son porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolventes, relaciones de dilución e indicaciones de concentraciones de las soluciones liquido/liquido se refieren, en cada caso, al volumen .

A. Ejemplos Abreviaturas : abs . absoluto Ac acetilo acac acetilacetonato analit. analítico BSA albúmina de suero bovino CE éster de colesterol CETP proteína de transferencia de éster de colesterol DCI ionización química directa (en E ) d días DAST trifluoruro de dietilaminoazufre ed exceso diastereomérico DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio DMAP 4-N, -dimetilaminopiridina D F N, -dimetilformamida DMP reactivo de peryodinano de Dess-Martin DMSO dimetilsulfóxido d. t. del teórico (en caso de rendimiento) EDTA ácido etilendiamin-N, N, N, N ' -tetraacético ee exceso enantiomérico El ionización por impacto de electrones (en caso de EM) eq. equivalente ( s ) ESI ionización por electronebulización (en caso de EM) Et etilo EtOAc acetato de etilo GC/EM cromatografía gaseosa-espectrometría de masas acoplada h hora ( s ) HDL lipoproteína de alta densidad HPLC cromatografía líquida de alta presión, de alto rendimiento Cat . catalizador LC/EM cromatografía liquida-espectrometría de masas acoplada LDL lipoproteína de baja densidad Me metilo min minuto ( s ) EM espectrometría de masas MTBE éter metil-terc . -butílico RMN espectrometría de resonancia magnética nuclear PBS solución fisiológica tamponada con fosfato PdCl2(dppf) cloruro de bis (difenilfosfino) ferrocen-paladio (II) Ph fenilo Pr propilo prep. preparativa rae racémico TA temperatura ambiente Rt tiempo de retención (en caso de HPLC) SPA ensayo de centelleo por proximidad TBAF fluoruro de tetra-n-butilamonio TBS tere. -butildimetilsililo Tf triflato (trifluorometilsulfonilo) THF tetrahidrofurano Tol tolilo Tris tris ( hidroximetil ) aminometano UV espectrometría ultravioleta v/v relación volumen a volumen (de una solución) p/v relación peso a volumen (de una solución) Métodos de LC/EM, GC/EM y HPLC: Método 1 (HPLC prep.): Tipo de equipo: Abimed Gilson 305; columna: YMC GEL ODS-AQS-5 / 15 µp?, 250 mm x 30 mm; eluyente: gradiente acetonitrilo/agua 50:50 -» 80:20 (15 min) 95:5 (27 min) ; flujo: 40 ml/min; detección UV: 210 nm.

Método 2 (HPLC prep., quiral) : Columna: Chiralpak AD-H, 250 mm x 20 mm; eluyente: isohexano/isopropanol 97:3 (20 min) ; flujo: 15 ml/min; temperatura: 24 °C; detección UV: 254 nm. Método 3 (HPLC prep.) : Columna: Kromasil 100 Ci8 5 gm, 250 mm x 20 mm; eluyente: acetonitrilo/agua 60:40 (9 min) ; flujo: 25 ml/min; temperatura: 40 °C; detección UV: 280 nm. Método 4 (HPLC analit., quiral) : Tipo de equipo: HP 1100; columna: Chiralpak IA, 250 mm x , 6 mm; eluyente: isopropanol/isohexano 3:97; flujo: 1,5 ml/min; temperatura: 24 °C; detección UV: 254 nm. Método 5 (HPLC analit., quiral) : Tipo de equipo: HP 1100; Sauk: Chiralpak IA, 250 mm x 4 , 6 mm; eluyente: isopropanol/isohexano 3:97; flujo: 1 ml/min; temperatura: 24 °C; detección UV: 260 nm. Método 6 (HPLC analit., quiral) : Tipo de equipo: HP 1100; columna: Chiralpak IA, 250 mm x 4 , 6 mm, eluyente: isopropanol/isohexano 3:97; flujo: 2 ml/min; temperatura: 24 °C; detección UV: 254 nm. Método 7 (LC/EM) : Tipo de equipo EM: Micromass ZQ; tipo de equipo HPLC: aters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2g Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A 2,5 min 30% de A - 3,0 min 5¾ de A -) 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 mi /min -> 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 mi /min; horno: 50 °C; detección UV: 210 nm. Método 8 (LC/EM) : Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2g Hydro-RP Mercury 20 m x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A -> 2,5 min 30% de A ^ 3,0 min 5% de A ¦) 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min - 2 , 5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50 °C; detección UV: 208-400 nm. Método 9 (LC/EM) : Tipo de equipo EM: Micromass ZQ; tipo de equipo HPLC: serie HP 1100; UV DAD; columna: Phenomenex Synergi 2g Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A ¦) 2,5 min 30% de A ¦) 3,0 min 5% de A - 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min -> 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50 °C; detección UV: 210 nm. Método 10 (GC/EM) : Instrumento: Micromass GCT, GC 6890; columna: Restek RTX-35EM, 30 m x 250 µ?t? x 0,25 µ?t?; flujo constante con helio: 0,88 ml/min; horno: 60 °C; entrada: 250 °C; gradiente: 60 °C (mantener 0,30 min) , 50 °C/min - 120 °C, 16 °C/min - 250 °C, 30 °C/min - 300 °C (mantener 1,7 min) . Método 11 (HPLC analit.): Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 m; eluyente A: 5 mi de HC104 (al 70%) / litros de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2% de B - 0,5 min 2% de B 4,5 min 90% de B ^ 6,5 min 90% de B - 6,7 min 2¾ de B ¦ 7,5 min 2% de B; flujo: 0,75 ml/min; temperatura: 30 °C; detección U : 210 nm. Método 12 (HPLC prep.): Columna: Kromasil Ci8, 250 mm x 20, 25, 30 ó 40 mm; eluyente A: agua + 1% de ácido fórmico, eluyente B: Acetonitrilo; gradiente: 90-95% A - 95% de B; flujo: 10-50 ml/min; temperatura ambiente; detección UV: 210-254 nm.

Compuestos de partida e intermedios Ejemplo 1A 4-metoxi-7, 7-dimetil-6, 7-dihidro-5H-furo [3, 2-g] cromen-5-ona Bajo argón se suspenden 25 g de Visnagin (108,6 mmol) de en 500 mi de éter dietílico y 50 mi de tetrahidrofurano abs . , se mezclan con 2,23 g (8,7 mmol) de de acetilacetonato de níquel (II) y se enfría hasta -20 °C. A esta temperatura, se mezcla lentamente con 81,44 mi (162,9 mmol) de trimetilaluminio (solución 2 M en hexano) , luego lentamente se calienta hasta 0 °C y se sigue agitando. Después de una hora, la preparación se mezcla con 500 mi de solución saturada de tartrato de potasio/sodio (fuerte producción de gas) y después se diluye con 500 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae nuevamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan hasta sequedad. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 5:1) . Se obtienen 23,28 g (86% d. t.) del compuesto del título. RMN-XH (300 Hz, CDC13) d = 7,42 (d, 1H) , 6,91 (d, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 4,15 (s, 3H) , 2,71 (s, 2H) , 1,44 (s, 6H) . EM (ESIpos) : m/z = 247 (M+H) \ 269 (M+Na) + HPLC (Método 11) : Rt= 4,30 min.

Ejemplo 2A 7-hidroxi-5-metoxi-2 , 2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldehído Se disponen 500 mg (2, 03 mmol) de 4 -me t o x i - 7 , 7 -dimetil-6, 7-dihidro-5H-furo [3, 2 - g ] cromen-5-ona (Ejemplo 1A) y 666 mg (2,54 mmol) de t r i f e n i 1 f o s f i na y se mezclan con 50 mi de diclorometano . Se enfría hasta -78 °C y luego se introduce ozono durante aproximadamente 5 min. Después de la coloración azul de la solución, se expulsa el ozono excedente con oxígeno. Se sigue agitando durante dos horas, con lo cual la solución se calienta lentamente hasta temperatura ambiente. La preparación se concentra y el residuo que queda se purifica a través de una columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 5:1) . Se obtienen 370 mg (72% d. t. ) del compuesto del título. RMN-^ (300 MHz, CDC13) : d = 12,31(s, 1H), 10,15 (s, 1H) , 6,20 (s, 1H), 4,00 (s, 3H) , 2,69 (s, 2H) , 1,46 (s, 6H) . EM (ESIpos) : m/z = 251 (M+H)+.

Ejemplo 3A Trifluorometanosulfonato de 6-formil-5-metoxi-2 , 2-dimetil-4- oxo-3, 4-dihidro-2H-cromen Bajo argón se disuelven 9, 1 g (36,36 mmol) de 7-hidroxi-5-metoxi-2 , 2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldehído (Ejemplo 2A) y 10,14 mi (72, 73 mmol) de trietilamina en 180 mi de diclorometano . Se enfría hasta 0 °C, se mezcla con 15,59 g (43,64 mmol) de N, N-bis (trifluorometansulfonil ) -anilina y una punta de espátula de DMAP, se retira el enfriamiento y la preparación se sigue agitando a temperatura ambiente durante 4 h. Después se diluye con diclorometano y se lava dos veces con agua y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se cromatografía en gel de sílice (eluyente: gradiente ciclohexano ciclohexano/acetato de etilo 10:1 -» 5:1 -» 3:1). Se obtienen 13,65 g (98% d. t.) del compuesto del título. RMN^H (300 MHz, CDC13) : d = 10,27 (s, 1H) , 6,68 (s, 1H), 4,01 (s, 3H) , 2,77 (s, 2H) , 1,51 (s, 6H). EM (ESIpos) : m/z = 383 (M+H)+.

Ejemplo 4A y Ejemplo 5A 7-ciclopent-2-en-l-il-5-metoxi-2 , 2-dimetil-4-oxocroman-carbaldehído ('Ejemplo 4A) y 7-ciclopent-3-en-l-il-5-metoxi-2 , 2-dimetil-4-oxocroman carbaldehído ('Ejemplo 5A) Bajo argón se disuelven 5 g (13,08 mmol) de trifluorometanosulfonato de 6-formil-5-metoxi-2 , 2-dimetil-4-oxo-3, 4-dihidro-2H-cromen-7-ilo (Ejemplo 3A) , 46 mi (523,14 mmol) de ciclopenteno y 2,73 mi (15,7 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 125 mi de acetonitrilo . Se añaden 29,4 mg (0,13 mmol) de acetato de paladio (II) y 79,6 mg (0,26 mmol) de tri-o-tolilfosfina, se introduce gas argón a través de la solución y luego la preparación se calienta a reflujo (42-45 °C) . Después de agitar durante la noche, se añaden nuevamente iguales cantidades de acetato de paladio (II) y tri-o-tolilfosfina y la mezcla se sigue agitando a reflujo. Después de un total de 54 h, la preparación se enfria, se filtra a través de una capa de gel de sílice y se lava bien con acetato de etilo. La solución se diluye con acetato de etilo, luego se lava dos veces con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo obtenido se cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano / acetato de etilo 10:1). Se obtienen 3,35 g (85% d. t.) de una mezcla de los productos 7- ciclopent-2-en-l-il-5-metoxi-2 , 2-dimetil- -oxocroman-6- carbaldehído y 7-ciclopent-3-en-l-il-5-metoxi-2 , 2-dimetil- - oxocroman-6-carbaldehído en la relación 7:3. RMN^H (300 Hz, CDC13): d = 10,46 (s, 1H) , 6,72/6,66 (s, 1H), 6, 05-5, 98 (m, 1H) , 5, 79-5,63 (m, 1H) , 4,88-4 , 78 y 4,57-4,47 (m, 1H) , 3, 96/3, 95 (s, 3H) , 2,92-2,80 y 1,62-1, 49 (m, 1H) , 2,71 (s, 2H), 2,66-2,53 (m, 1H) , 2,47-2,30 (m, 2H) , 1,48 (s, 6H) . EM (DCI) : m/z = 301 ( +H)+, 318 ( +NH4)+ Ejemplo 6A 7-ciclopentil-5-metoxi-2 , 2 -dimetil-4 -oxocroman-6-carbaldehído Bajo argón se disuelven 3,3 g (11 mmol) de la mezcla de 7-ciclopent-2-en-l-il-5-metoxi-2 , 2-dimetil-4-oxocroman-6- carbaldehído y 7-ciclopent-3-en-l-il-5-metoxi-2 , 2-dimetil-4- oxocroman-6-carbaldehído (Ejemplo 4A/5A) en 200 mi de acetato de etilo, se mezclan con 500 mg de paladio sobre carbón (al 10%) y se carga a temperatura ambiente a presión normal con gas hidrógeno. Después de una hora, se filtra sobre una capa de gel de sílice, se lava bien con acetato de etilo y el filtrado se concentra. Se obtienen 3,3 g (99% d. t.) del compuesto del título. R N-XH (400 MHz, CDC13): d = 10,42 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,04 (heptuplete, 1H) , 3,92 (s, 3H) , 2,71 (s, 2H) , 2,12-2,03 (m, 2H), 1,83-1,68 (m, 4H) , 1,57-1,43 (m, 8H) . EM (DCI): m/z = 303 (M+H)+, 320 ( +NH4)+.

Ejemplo 7A 7-ciclopentil-6- { hidroxi [4- (trifluorometil ) fenil ] metil } -5-metoxi-2, 2-dimetil-2, 3-dihidro-4H-cromen-4 -ona Bajo argón se suspenden 3,7 g (12,24 mmol) de 7-ciclopentil-5-metoxi-2 , 2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldehído (Ejemplo 6A) en 150 mi de t e t r a h i dr o fu r a n o y se enfría hasta -78 °C. Se añaden lentamente 29,4 mi (14,68 mraol) de una solución previamente recién preparada 0, 5 M de b r orno [ - ( t r i f 1 uo r orne t i 1 ) f e n i 1 ] ma gne s i o en tetrahidrofurano. Luego la preparación se calienta hasta -20 °C y a esta temperatura se agita durante 30 min. Se añaden a -20 °C nuevamente 12, 3 mi (6, 15 mmol) de la solución anterior de Grignard y la mezcla se agita durante otros 45 min. Luego se hidroliza con solución al 5% de h i d r óg eno - ca r b ona t o de sodio y luego se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El producto crudo se cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano / acetato de etilo 20:1 - 2: 1) . Se obtienen 2, 35 g (43% d. t. ) del compuesto del título.

RMN-XH (400 MHz, CDC13) : d = 7,59 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 6,74 (s, 1H) , 6,16 (d, 1H) , 3,72 (d, 1H) , 3,27-3,16 (m, 4H) , 2,72-2,61 (m, 2H) , 2,06-1,95 (m, 1H) , 1,91-1,55 (m, 7H) , 1,48 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H) . EM (DCI) : m/z = 449 (M+H)+, 466 (M+NH4) + Ejemplo 8A 7-ciclopent i l-5-metoxi-2 , 2-dimetil- 6- [ 4- ( trifluorometil )benzoil]-2, 3-dihidro-4H-cromen- Se disuelven 100 mg (0,22 mmol) de 7-ciclopentil-6-{hidroxi [4- ( trifluorometil ) fenil]metil} -5-metoxi-2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidro-4H-cromen-4-ona (Ejemplo 7A) en 5 mi de diclorometano, se mezclan con 194 mg (2,23 mmol) de óxido de manganeso (IV) y la mezcla se agita durante la noche a temperatura. Se filtra sobre una capa de gel de sílice, se lava bien con acetato de etilo y el filtrado se concentra hasta sequedad. El producto crudo se cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 10:1) . Se obtienen 82,5 mg (83% d. t.) del compuesto del título. RMN-1H (400 MHz, CDC13) : = 7,93 (d, 2H), 7,70 (d, 2H) (s, 1H) , 3,64 (s, 3H), 2, 78-2, 68 (m, 3H) , 1,92-1,81 (m 1,79-1, 70 (m, 2H) , 1,62-1,50 (m, 4H) , 1,49 (s, 6H). EM (DCI) : m/z = 447 (M+H)+.

Ejemplo 9A 7-ciclopentil-5-hidroxi-2 , 2-dimetil-6- [4- ( trifluorometil ) benzoil] -2, 3-dihidro- H-cromen-4 -ona Bajo argón se disuelven 3,10 g (6,94 mmol) de 7- ciclopentil-5-metoxi-2 , 2-dimetil-6- [4- ( trifluorornetil )benzoil]-2, 3-dihidro-4H-cromen-4 -ona ( Ej emplo 8A) en 30 mi de diclorometano abs . Se enfria hasta -78 °C, se JQ mezcla con 6,25 mi (6,25 mmol) de tribromuro de boro (1 M en diclorometano) y la solución amarillenta se agita a -78 °C. Después de 1,5 h, se añaden nuevamente 6,25 mi (6,25 mmol) de tribromuro de boro (1 M en diclorometano) y la mezcla se sigue agitando a -78 °C. Después de 30 min se añaden nuevamente 1,39 mi (1,39 mmol) de tribromuro de boro (1 ^ M en diclorometano) . Al cabo de 30 min, se mezcla con 100 mi de agua y se agita durante 30 min, volviendo la preparación a temperatura ambiente. Después se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan una vez con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y una vez con solución saturada de cloruro Q de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica sobre una columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano / acetato de etilo 25:1). Se obtienen 1,85 g (62% d. t.) del compuesto del título. RMN^H (400 Hz, CDC13) : d = 11,79 (s, 1H) , 7,99 (d, 2H) , 7,72 (d, 2H) , 5 6,49 (s, 1H), 2,82 (heptuplete, 1H) , 2,76 (s, 2H) , 1, 94-1,82 (m, 2H) , 1,81-1,70 (m, 2H), 1,62-1,47 (m, 10H) . EM (DCI) : m/z = 433 ( +H)+, 450 (M+N¾)+.

Ejemplo 10A Trifluormetansulfonato de 7-ciclopentil-2, 2-dimetil-4-oxo-6- [4- (trifluorometil) benzoil] -3, -dihidro-2H-cromen-5-ilo Bajo argón se disuelven 390 mg (0,90 mmol) de 7-ciclopentil-5-hidroxi-2, 2-dimetil-6- [4- (trifluorometil) benzoil] -2, 3-dihidro-4H-cromen-4-ona (Ejemplo 9A) en 3 mi de dimetilformamida abs. Se enfria hasta 0 °C, se mezcla con 137 mg (0,99 mmol) de carbonato de potasio, se agita durante 15 mm y luego se enfria hasta -20 °C. Luego se vierte gota a gota una solución de 338 mg (0,95 mmol) de N,N-bis (trifluorometansulfonil) anilina en 1,5 mi de dimetilformamida abs. lentamente. La preparación se agita durante una hora a -20 °C, más tarde se calienta lentamente hasta temperatura ambiente y se sigue agitando. Al cabo de 3 h se añaden nuevamente 20 mg (0,06 mmol) de N,N-bis (trifluorometansulfonil) -anilina y la mezcla se sigue agitando a temperatura. Después de 2 h, la preparación se mezcla con solución de cloruro de amonio, se diluye con agua y acetato de etilo, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano ciclohexano / acetato de etilo 10:1). Se obtienen 482 mg (95% d. t.) del compuesto del título. RMN-Hi (300 MHz, CDC13) : 5 = 7,89 (d, 2H) , 7,72 (d, 2H) , 7,09 (s, 1H) , 2,89 (heptuplete, 1H) , 2,80 (s, 2H) , 2,10-1,45 (m, 14H) . EM (ESIpos) : m/z = 565 (M+H) , 582 (M+NH4) .

Ejemplo 11A 7-ciclopentil-5- (4-fluorofenil) -2, 2-dimetil-6- [4-(trifluorometil) benzoil] -2, 3-dihidro-4H-cromen-4-ona En un matraz calentado se colocan 250 mg (0,44 mmol) de trifluorometanosulfonato de 7-ciclopentil-2, 2-dimetil-4-oxo-6- [4-(trifluorometil) benzoil] -3, -dihidro-2H-cromen-5-ilo (Ejemplo 10A) , 81 mg (0,58 mmol) de ácido 4-fluorofenilborónico, 160 mg (0,75 mmol) de fosfato de potasio y 56 mg (0,05 mmol) de tetrakis (trifenilfosfin) paladio (0) y el aparato se enjuaga con argón por medio de varias evacuaciones y aireación. Luego se añaden 4 mi de dioxano, el aparato se cierra y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche. La preparación se enfria, se filtra sobre una capa de gel de sílice, se lava bien con acetato de etilo y el filtrado se concentra. El producto crudo se purifica sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano ciclohexano/acetato de etilo 10:1 5:1). Se obtienen 194 mg (86% d. t.) del compuesto del título. RMN^H (300 MHz, CDC13) : d = 7,60-7,49 (m, 4H) , 7,15-6,45 (m, 5H) , 2,81-2,60 (m, 3H) , 2,18-1,96 (sa, 1H) , 1, 84-1,45 (m, 13H) . EM (DCI): m/z = 511 (M+H)+, 528 (M+NH4)+- Ejemplo 12A [ (4S) -7-ciclopentil-5- (4-fluorofenil) -4-hidroxi-2 , 2-dimetil-3, 4-dihidro-2H-cromen-6-il ] [4- (trifluorometil ) fenil ] metanona Bajo argón se disponen 111 mg (0,71 mmol) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol en 100 mi de tetrahidrofurano abs . , se mezclan bajo agitación con 3,36 mi (18,89 mmol) de complejo de borano-N, -dietilanilina y la mezcla se agita durante 30 min. Después se enfría hasta O °C y se añaden 2,41 g (4,72 mmol) de 7-ciclopentil-5- ( -fluorofenil ) -2, 2-dimetil-6- [4-( trifluorometil ) benzoil] -2, 3-dihidro- H-c omen-4 -ona ( Ej emplo 11A) , disuelta en 150 mi de tetrahidrofurano abs . La preparación se calienta en baño de hielo en descongelamiento lentamente hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la preparación se mezcla con metanol, se concentra hasta sequedad y el residuo se extrae en acetato de etilo. Se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 N, dos veces con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y dos veces con solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/ acetato de etilo 10:1) . Se obtienen 1,72 g (71% d. t.) del compuesto del título con un valor ee del 92%. La posterior separación enantiomérica por cromatografía en fase quiral [columna: Chiralpak AD-H, 250 x 20 mm; eluyente: isopropanol / isohexano 3:97; flujo: 15 ml/min; 24 °C; detección: 254 nm] proporciona 1,3 g del compuesto deseado enantioméricamente puro. Rt = 14,62 min [columna: Chiralpak ID, 250 x 4,6 mm; eluyente: iso-propanol / iso-hexano 3:97; flujo: 1,0 ml/min; detección: 254 nm] . RMN^H (300 MHz, CDC13) : d = 7,61 (d, 2H) , 7,54 (d, 2H) , 7,20-6, 74 (m, 5H) , 4,70 (sa, 1H) , 2,72 (heptuplete, 1H) , 2,02 (d, 2H) , 2, 00-1, 41 (m, 14H) . ?? (ESIpos) : m/z = 513 (M+H)+.

Ejemplo 13A [ (4S) -4-{ [terc-butil (dimetil) silil ] oxi } -7-ciclopentil-5- (4-fluorofenil) -2, 2-dimetil-3, 4-dihidro-2H-cromen-6-il ] [4-(trifluorometil ) fenil ] metanona Bajo argón se disuelven 200 mg (0,39 mmol) de [ (4S)-7-ciclopentil-5- (4-fluorofenil) -4-hidroxi-2, 2-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-6-il ] [4- ( trif luorometil ) fenil ] metanona (Ejemplo 12A) y 180 µ? (1,56 mmol) de 2 , 6-dimetilpiridina en 1,25 mi de tolueno y se enfria hasta -20 °C. Se vierte gota a gota una solución de 0,18 mi (0,78 mmol) de ácido trifluorometansulfónico- (éster tere. -butildimetilsililico) en 1,25 mi de tolueno, se agita durante 15 min a -20 °C, luego se calienta hasta 0 °C y se agita durante 1 h. Se añaden nuevamente 18 µ? (0,078 mmol) de ácido trifluorometansulfónico-(éster tere. -butildimetilsililico) y se agita durante otras 1,5 h. La preparación se mezcla con 5 mi de ácido clorhídrico 0,1 N y se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con una mezcla 1:1 de solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio asi como con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 15:1). Se obtienen 227 mg (93% d. t.) del compuesto del título. RMN-^H (400 MHz, CDCI3) : d = 7,75-7,30 (s a, 4H) , 7,20-6,47 (m, 5H) , 4,36 (s a, 1H), 2,71 (s a, 1H) , 2,09 (dd, 1H) , 2,00-1,90 (m, 1H) , 1,80-1,61 (m, 4H), 1,59-1,41 (m, 1011), 0,69 (s, 9H) , -0,12 (s, 3H) , -0,73 (s, 3H) . EM (DCI) : m/z = 644 (M+NH4)+.

Ejemplo 14A [ (4S) -4-{ [tere. -butil (dimetil) silil ] oxi } -7-ciclopentil-5- (4-fluorofenil) -2, 2-dimetil-3, 4-dihidro-2H-cromen-6-il ] [4-( trifluorometil ) fenil ] metanol Bajo argón se disponen 102 mg (0,16 mmol) de [(4S)-4- { [ tere . -butil (dimetil ) silil]oxi} -7-ciclopentil-5- ( 4-fluorofenil) -2 , 2-dimetil-3, -dihidro-2H-cromen- 6- i 1 ] [ -( trifluorometil ) fenil ] metanona (Ejemplo 13A) en 2 mi de tolueno absoluto y se enfria hasta -78 °C. Se añaden lentamente gota a gota 250 µ? (0,25 mmol) de una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en hexano) y la preparación se agita a -78 °C. Al cabo de 30 min se vierten gota a gota nuevamente 80 µ? (0,08 mmol) de solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en hexano) y la mezcla se agita durante otros 30 min. Se mezcla con solución al 20% de tartrato de sodio/potasio y se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El producto crudo obtenido se purifica por cromatografía preparativa en capa gruesa de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 5:1) . Se obtienen 47 mg (46% d. t.) del compuesto del título, que se emplea en la siguiente etapa sin ulterior caracterización.

Ejemplo 15A [ ( (4S) -7-ciclopentil-5- ( 4-fluorofenil ) -6-{ fluoro [4-( trifluorometil ) fenil]metil}-2, 2-dimet il-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4 -il ) oxi ] dimetilsilano de tere. -butilo Bajo argón se disuelven 47 mg (0,07 mmol) de [ (4S)-4-{ [tere. -butil (dimetil) silil] oxi } -7-ciclopentil-5- (4-fluorofenil) -2, 2-dimetil-3, 4-dihidro-2H-cromen-6-il] [4- ( trifluorometil ) fenil ] metanol (Ejemplo 14A) en 500 µ? de diclorometano y se mezclan a temperatura lentamente con 16,3 µ? (0,12 mmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre . La preparación se agita durante 1 h a temperatura, luego se mezcla con agua y se extrae varias veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan una vez con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y dos veces con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica por cromatografía preparativa en capa gruesa de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 5:1) . Se obtienen 21 mg (45% d. t.) del compuesto del título. EM (ESIpos) : m/z = 499 [M-OSi (CH3) 2C (CH3) 3] + .

Ejemplo 16A Trifluormetansulfonato de 5-hidroxi-2 , 2-dimetil-4-oxo-3, 4-dihidro-2H-cromen-7-ilo A una solución de 6,69 g (32,1 mmol) de 5 , 7-dihidroxi-2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidro-4H-cromen-4-ona [preparada según L. Xie, Y. Takeuchi, M. Cosentino, A.T. McPhail, K.-H. Lee, J. Med. Chem. 44, 664-671 (2001) ] en 80 mi de dimetilformamida se vierten a 0 °C 4,88 g (35,3 mmol) de carbonato de potasio, y la mezcla se agita durante 15 min a esta temperatura. Luego se enfria hasta -20 °C y lentamente se vierte gota a gota una solución de 11,48 g (31,1 mmol) de N-fenil-bis (trif luorometan-sulfonimida) en 50 mi de dimetilformamida . Tras agitar a esta temperatura durante 3 h, se añaden 10 mi de solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y 1000 mi de agua, y se extrae dos veces con 500 mi de acetato de etilo por vez. Después de lavar las fases orgánicas combinadas con 200 mi de agua y 200 mi de solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, asi como secado sobre sulfato de sodio, se elimina el disolvente al vacio. La purificación del residuo por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: gradiente ciclohexano -> ciclohexano/acetato de etilo 20:1) proporciona el producto meta. Rendimiento: 8,50 g (78% d. t.) LC/E (Método 9) : Rt = 2,94 min. EM (ESIpos) : m/z = 341 (M+H)+ RM -^ (CDC13, 300 MHz) : d = 1,49 (s, 6H) , 2,78 (s, 2H) , 6,34 (d, 1H) , 6,39 (d, 1H) .

Ejemplo 17A 5-hidroxi-7-isopropil-2 , 2-dimetil-2, 3-dihidro-4H-cromen- A una solución de 4,25 g (12,5 mmol) de 5-hidroxi-2 , 2-dimetil-4-oxo-3, 4-dihidro-2H-cromen-7-il-trifluorometanosulfonato (Ejemplo 16A) y 1,59 g (37,5 mmol) de cloruro de litio en 80 mi de dimetilformamida desgasificada se añaden a 0 °C 450 mg (550 µ????) de complejo de cloruro de bis (difenilfosfino) ferrocenpaladio ( I I ) -diclorometano . Después se vierten gota a gota lentamente 24,98 mi (24,98 mmol) de una solución 1 M de diisopropilcinc en tolueno. Tras agitar durante 10 min a 0 °C, la mezcla se calienta hasta temperatura ambiente y a esta temperatura se sigue agitando durante otras 5 h. La solución de reacción se hidroliza cuidadosamente con agua, se acidifica con ácido clorhídrico 1 M, se diluye con 500 mi de agua y se extrae dos veces con 500 mi de acetato de etilo por vez. Después de lavar con 100 mi de agua y 50 mi de solución saturada de cloruro de sodio, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío. La cromatografía del residuo en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 10:1) proporciona el producto meta en mezcla 2:1 con el isómero 5-hidroxi-2 , 2-dimetil-7-propil-2 , 3-dihidro-4H-cromen-4-ona . Rendimiento: 2,06 g (66% d. t.) LC/EM (Método 7) : Rt = 2,60 min (isómero principal), Rt = 2,65 min (isómero secundario) EM (ESIpos) : isómero principal: m/z = 235 (M+H)+; isómero secundario: m/z = 235 (M+H)+ RMN-^H (CDC13, 400 MHz) : isómero principal: d = 1,21 (d, 6H) , 1,46 (s, 6H), 2,71 (s, 2H) , 2, 73-2, 85 (m, 1H) , 6,28 (d, 1H) , 6,37 (d, 1H) , 11,62 (s, 1H) ; isómero secundario: d = 0,94 (t, 3H) , 1,46 (s, 6H) , 1,58-1,71 (m, 2H) , 2,48 (t, 2H) , 2,72 (s, 2H) , 6,22 (d, 1H) , 6,30 (d, 1H) , 11,64 (s, 1H) . La mezcla isomérica se separa por medio de HPLC preparativa (Método 3) y se obtienen 1,03 g de 5-hidroxi-7-isopropil-2, 2-dimetil-2, 3-dihidro-4H-cromen-4-ona isoméricamente pura: Rt = 3,35 min (HP 1100; Kromasil Cx8 5 pm, 250 mm x 4 mm; 40 °C; flujo: 1 ml/min; detección: 280 nm; eluyente: acetonitrilo/agua 70:30) .

Ejemplo 18A S-hidroxi-7-isopropil-2 , 2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldehído A una solución de 1,03 g (4,40 mmol) de 5-hidroxi-7-isopropil-2, 2-dimet il-2 , 3-dihidro-4H-cromen-4-ona (Ejemplo 17A) en 50 mi de diclorometano se vierten gota a gota a -50 °C 13,19 mi (13,19 mmol) de una solución 1 M de cloruro de titanio (IV) en diclorometano, y la mezcla se agita durante 5 min a esta temperatura. Luego se vierten gota a gota lentamente 437 µ? (4,84 mmol) de éter diclorometilmetilico. Se deja descongelar la mezcla en el curso de 2,5 h hasta -25 °C. Luego se diluye con acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 M, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina al vacío y el residuo se purifica por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 16:1) . Rendimiento: 1,05 g (91% d. t.) LC/E (Método 9): Rt = 2,72 min. EM (ESIpos) : m/z = 263 (M+H)+ RMN-XH (CDCI3, 300 MHz) : d = 1,19 (d, 6H) , 1,52 (s, 6H) , 2,78 (s, 2H) , 4,02-4,17 (m, 1H) , 6,46 (s, 1H) , 10,49 (s, 1H) , 12,70 (sa, 1H) .

Ejemplo 19A Trifluorometanosulfonato de 6-formil-7-isopropil-2 , 2-dimetil- -oxo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-5-ilo A una solución de 2,33 g (8,88 mmol) de 5-hidroxi-7- isopropil-2 , 2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldehido (Ejemplo 18A) en 20 mi de dimetilformamida se añaden a 0 °C 1,35 g (9,77 mmol) de carbonato de potasio, y la mezcla se agita durante 15 min a 0 °C. Luego se vierte gota a gota a -20 °C una solución de 3,49 g (9,77 mmol) de N-fenil- bis (trifluorometansulfonimida) en 15 mi de dimetilformamida, y la preparación se agita durante 1 h a esta temperatura. Después se deja descongelar en el curso de 3 h hasta 0 °C y luego se añade solución saturada de cloruro de amonio, asi como 200 mi de agua. Después de extraer con 2 x 150 mi de acetato de etilo, lavar las fases orgánicas combinadas con 150 mi de solución saturada de cloruro de sodio y secar sobre sulfato de magnesio, se elimina el disolvente al vacio. La cristalización del residuo en ciclohexano proporciona el producto meta. Rendimiento: 2,65 g (76% d. t.) LC/EM (Método 7) : Rt = 2,76 min. EM (ESIpos) : m/z = 395 (M+H)+ RMN-XH (CDC13, 300 Hz) : d = 1,24 (d, 6H) , 1,52 (s, 6H) , 2,79 (s, 2H) , 3,88-4, 03 (m, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 10,38 (s, 1H) .

Ejemplo 20A 5- ( 4-fluorofenil ) -7-isopropil-2 , 2-dimetil-4-oxocroman-6- carbaldehido Una solución de 800 mg (2,03 mmol) de trifluorometanosulfonato de 6-formil-7-isopropil-2 , 2-dimetil- 4-OXO-3, 4-dihidro-2H-cromen-5-ilo (Ejemplo 19A), 369 mg (2,64 mmol) de ácido 4-fluorofenilborónico, 164 mg (142 pmol) tetrakis ( trifenilfosfin) paladio y 731 mg (3,45 mmol) de fosfato de potasio en 10 mi de dioxano desgasificado se agita durante la noche a 100 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se combina con solución de cloruro de amonio y se extrae dos veces con acetato de etilo. Después de secar las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, el disolvente se elimina al vacio y el residuo se purifica por medio de cromatografía en columna (eluyente: gradiente ciclohexano ciclohexano/acetato de etilo 20:1). Rendimiento: 616 mg (87% d. t.) LC/EM (Método 7): Rt = 2,79 min. EM (ESIpos) : m/z = 341 (M+H)+ RMN-^ (CDC13, 400 MHz) : d = 1,28 (d, 6H) , 1,49 (s, 6H) , 2,64 (s, 2H) , 3, 87-4, 02 (m, 1H) , 7, 02-7, 24 (m, 2H) , 9,60 (s, 1H) .

Ejemplo 21A rac-5- (4-fluorofenil) -6-{hidroxi [4- ( trifluorometil ) fenil ] metil } -7-isopropil-2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidro- H-cromen-4-ona A una solución de 300 mg (881 pmol) de 5- (4-f luorofenil) -7-isopropil-2, 2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldehído (Ej emplo 20A) en 7 mi de tetrahidrofurano se vierten lentamente gota a gota a -78 °C 2,29 mi (1,15 mmol) de una solución 0,5 M recién preparada de bromo [ 4- ( trifluorometil ) fenil ] magnes io en tetrahidrofurano . Después se deja descongelar lentamente hasta -20 °C y se agita durante 45 min a esta temperatura. Luego se añade una solución al 10% de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, el disolvente se elimina al vacio y el residuo se purifica por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: gradiente ciclohexano ciclohexano/acetato de etilo 10:1) . Rendimiento: 400 mg (85% d. t.) LC/EM (Método 7) : Rt = 3,06 min EM (ESIpos) : m/z = 503 (M+H)+ RMN—1H (CDCI3, 400 MHz) : d = 0,66 (d, 3H) , 1,18 (d, 3H) , 1,47 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,12 (d, 1H) , 2,57 (d, 1H) , 2,68 (d, 1H), 3,02-3,18 (ra, 1H) , 5, 68-5,77 (ra, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 6,99-7,20 (m, 4H), 7,32 (d, 2H) , 7,53 (d, 2H) .

Ejemplo 22A rae-5- ( 4-fluorofenil ) -6-{fluoro[4- ( trifluorometil ) fenil ] metil }-7-isopropil-2, 2-dimetil-2 , 3-dihidro-4H-cromen- -ona A una solución de 170 mg (350 pmol) de rac-5-(4-fluorofenil ) -6- { hidroxi [4- (trifluorometil ) -fenil]metil}-7-isopropil-2, 2-dimet i 1-2 , 3-dihidro-4H-cromen-4-ona ( Ej emplo 21A) en 4,5 mi de diclorometano se vierte gota a gota a -78 °C lentamente una solución de 51 µ? (380 pmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre en 1 mi de diclorometano y la mezcla se agita durante 2,5 h a esta temperatura. Luego se deja descongelar lentamente hasta -20 °C. Luego se añade agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacio. La cristalización del residuo en ciclohexano/acetato de etilo (10:1) proporciona 77 mg del producto meta. Por cromatografía en columna del agua madre concentrada en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 20:1) se obtienen otros 60 mg del compuesto meta. Rendimiento: 137 mg (78% d. t.) LC/EM (Método 8): Rt = 3,10 min EM (ESIpos) : m/z = 489 (M+H)+ RMN^H (CDCI3, 300 Hz) : d = 0,74 (d, 3H) , 1,18 (d, 3H) , 1,48 (s, 3H), 1,51 (s, 3H) , 2,62 (d, 1H) , 2,68 (d, 1H) , 2,82-2,98 (m, 1H), 6,33 (d, 1H) , 6,97 (d, 2H) , 7,03 (s, 1H) , 7,04-7,22 (m, 4H) , 7, 57 (d, 2H) .

Ejemplo 23A 5- (4-fluorofenil) -7-isopropil-2 , 2-dimetil-6- [4 (trifluorometil ) benzoil ] -2 , 3-dihidro-4H-cromen A una solución de 100 mg (207 ymol) de rac-5-(4- fluorofenil)-6-{ hidroxi [4- ( trifluorornetil ) -fenil ] metil } -7-isopropil-2, 2-dimet il-2 , 3-dihidro-4H-cromen-4-ona (Ejemplo 21A) en 4,5 mi de diclorometano se añaden a 0 °C 174 mg (410 mol) de 1 , 1-dihidro-l , 1 , 1-triacetoxi-l , 2-benzoyodoxol-3 ( 1H ) -ona y la mezcla se agita durante 4 h a esta temperatura. Luego se diluye con diclorometano y se lava tres veces con sosa cáustica 1 M. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se concentra al vacio y el residuo se purifica por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 20:1) . Rendimiento: 86 mg (86% d. t.) LC/EM (Método 9) : Rt = 3,32 min EM (ESIpos) : m/z = 485 (M+H)+ RMN-XH (CDCI3, 300 MHz) : d = 0, 98-1,37 (m, 6H) , 1, 39-1, 64 (m, 6H), 2,57-2,79 (m, 3H) , 6,44-7,19 (m, 4H) , 7,03 (s, 1H) , 7,53 (d, 2H) , 7, 58 (d, 2H) .

Ejemplo 24A rac-5- (4-fluorofenil) -6-{hidroxi [4-(trifluorometoxi) fenil ] metil } -7 -isopropil-2 , 2-dimet i 1-2, 3-dihidro-4H-cromen-4-ona A una solución de 338 mg (990 µp???) de una mezcla 2:1 de rac-5- (4-fluorofenil) -7-isopropil-2, 2-dimetil-4 -oxocroman-6-carbaldehído (Ejemplo 20A) y rac-5- ( 4-fluorofenil ) -7-n-propil-2 , 2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldehído en 8 mi de tetrahidrofurano se vierten lentamente gota a gota a -78 °C 2,35 mi (1,19 mmol) de una solución 0,5 M recién preparada de bromo [ 4 -( trifluorometoxi ) fenil ] -magnesio en tetrahidrofurano . Después se deja descongelar lentamente hasta -20 °C y se agita durante 45 min a esta temperatura. Luego se añade una solución al 10% de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, el disolvente se elimina al vacio y el residuo se purifica por medio de HPLC preparativa (Método 1) . Rendimiento: 293 mg (59% d. t.) LC/EM (Método 7) : Rt = 3,06 min EM (ESIpos) : m/z = 503 (M+H)+ RMN- H (CDCI3, 300 MHz) : d = 0,66 (d, 3H) , 1,18 (d, 3H) , 1,47 (s, 3H) , 1,49 (s, 3H) , 2,12 (d, 1H) , 2,57 (d, 1H) , 2,68 (d, 1H), 3,02-3,18 (m, 1H), 5, 68-5, 77 (m, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 6,99-7, 18 (m, 6H) , 7, 22 (d, 6H) .

Ejemplo 25A rac-5- (4-fluorofenil) -6- { flúor [4- ( trifluorometoxi ) fenil]metil} 7-isopropil-2, 2-dimetil-2 , 3-dihidro-4H-cromen-4-ona A una solución de 157 mg (310 pmol) de rac-5- (4-fluorofenil ) -6- { hidroxi [4- (trifluorometoxi ) -fenil] metilláisopropil-2, 2-dimetil-2 , 3-dihidro-4H-cromen-4-ona (Ej emplo 24A) en 4 mi de diclorometano se vierte gota a gota a -78 °C lentamente una solución de 45 µ? (340 µ????) de trifluoruro de dietilaminoazufre en 1 mi de diclorometano y la mezcla se agita durante 2,5 h a esta temperatura. Luego se deja descongelar lentamente hasta -15 °C y se agita durante otras 1,5 h. Luego se añade agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. La cromatografía en columna del residuo en gel de sílice (eluyente: gradiente ciclohexano ciclohexano/acetato de etilo 10:1 5:1) proporciona el compuesto meta. Rendimiento: 145 mg (92% d. t.) LC/EM (Método 9) : Rt = 3,42 min EM (ESIpos) : m/z = 505 (M+H)+.

Ejemplo 26A 5- (4-fluorofenil) -7-isopropil-2 , 2-dimetil-6- [4- ( trifluorometoxi ) benzoil] -2, 3-dihidro-4H-cromen-4-ona A una solución de 110 mg (220 µ????) 5- ( -fluorofenil ) -6-{ hidroxi [4- ( trifluorometoxi ) -fenil ] metil } -7-isopropil-2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidro-4H-cromen-4-ona (Ejemplo 24A) en 4,5 mi de diclorometano se agregan a 0 °C 185 mg (439 µt???) de 1,1-dihidro-1 , 1 , 1-triacetoxi-l , 2-benzoyodoxol-3 ( 1H ) -ona y la mezcla se agita durante 4 h a esta temperatura. Luego se diluye con diclorometano y se lava tres veces con sosa cáustica 1 M. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se concentra al vacio y el residuo se purifica por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: gradiente ciclohexano ciclohexano/acetato de etilo 10:1) . Rendimiento: 80 mg (68% d. t.) LC/EM (Método 9) : Rt = 3,29 min EM (ESIpos) : m/z = 467 (M+H)+ RMN-^H (CDC13, 300 MHz) : d = 1, 03-1, 38 (m, 6H) , 1,39-1,63 (m, 6H), 2,52-2,82 (m, 3H) , 6,51-7,18 (m, 7H) , 7,54 (d, 2H) .

Ejemplo 27A rae- 6- [ (4 -tere. -butilfenil) ( hidroxi ) metil ] -5-(4-fluorofenil)-7-isopropil-2 , 2-dimetil-2, 3-dihidro-4H-cromen-4-ona A una solución de 300 mg (880 pmol) de 5- ( 4 -fluorofenil ) 7-isopropil-2, 2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldehído (Ejempl 20A) en 7 mi de tetrahidrofurano se añaden lentamente gota gota a -78 °C 2,12 mi (1,06 mmol) de una solución 0,5 M recién preparada de bromo ( -terc . -butilfenil ) magnesio en tetrahidrofurano . Después se deja descongelar lentamente hasta -20 °C y se agita durante 45 min a esta temperatura. Luego se añade una solución al 10% de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, el disolvente se elimina al vacio y el residuo se purifica por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: gradiente ciclohexano ciclohexano/acetato de etilo 10:1) . Rendimiento: 325 mg (78% d. t.) LC/E (Método 7) : Rt = 3,29 min EM (ESIpos) : m/z = 475 (M+H)+ RMN-XH (CDC13, 300 MHz) : d = 0,62 (d, 3H), 1,18 (d, 3H) , 1,29 (s, 9H), 1,46 (s, 3H), 1,49 (s, 3H) , 2,03 (d, 1H) , 2,58 (d, 1H) , 2,66 (d, 1H) , 3,07-3,23 (m, 1H) , 5,72 (d, 1H) , 6,96 (s, 1H), 6,97-7,13 (m, 6H) , 7,28-7,32 (m, 2H) .

Ejemplo 28A rac-6- [ (4-terc. -butilfenil) (fluoro)metil]-5-(4-fluorofenil)-7-isopropil-2, 2-dimetil-2 , 3-dihidro-4H-cromen-4-ona A una solución de 150 mg (320 pmol) de rac-6- [ (4-terc. -butilfenil) (hidroxi) metil] -5- (4-fluorofenil) -7-isopropil-2, 2-dimetil-2 , 3-dihidro-4H-cromen-4-ona (Ejemplo 27A) en 4,5 mi de diclorometano se añade gota a gota a -78 °C lentamente una solución de 46 µ? (350 µ?t???) de trifluoruro de dietilaminoazufre en 1 mi de diclorometano y la mezcla se agita durante 2,5 h a esta temperatura. Luego se deja descongelar lentamente hasta -15 °C. Más tarde, se añade agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacio. La cromatografía en columna del residuo en gel de sílice (eluyente: gradiente ciclohexano -> ciclohexano/acetato de etilo 10:1 - 5:1) proporciona el compuesto meta. Rendimiento: 127 mg (84% d. t.) LC/EM (Método 7): Rt = 3,42 min EM (ESIpos) : m/z = 476 (M)+ RMN-1H (CDC13, 300 MHz) : d = 0,73 (d, 3H) , 1,16 (d, 3H) , 1,29 (s, 9H), 1,48 (s, 3H), 1,50 (s, 3H) , 2,59 (d, 1H) , 2,68 1H) , 2,95-3,11 (m, 1H) , 6,30 (d, 1H) , 6,89-7, 33 (m, 9H) .

Ejemplo 29A 6- ( -tere. -butilbenzoil ) -5- ( -fluorofenil ) -7-isopropil-2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidro-4H-cromen-4-ona A una solución de 190 mg (400 µp???) de una mezcla 2:1 de rac-6-[(4-terc. -butilfenil ) - (hidroxi)metil] -5- (4-fluorofenil) -7-isopropil-2,2-dimetil-2, 3-dihidro-4H-cromen-4 -ona ( Ej emplo 27A) y rac-6- [ (4-terc. -butilfenil) ( hidroxi ) met il ] -5- (4-fluorofenil) -7-n-propil-2 , 2-dimetil-2, 3-dihidro-4H-cromen-4-ona en 7,5 mi de diclorometano se vierten a 0 °C 340 mg (800 µp???) de 1 , 1-dihidro-l , 1 , 1-triacetoxi-l , 2-benzyodoxol-3 ( 1H) -ona y la mezcla se agita durante 4 h a esta temperatura. Luego se diluye con diclorometano y tres veces con sosa cáustica 1 M. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio se concentra al vacio y el residuo se purifica por medio de HPLC preparativa (Método 1) y posterior cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: gradiente ciclohexano -> ciclohexano/diclorometano/acetato de etilo 20:20:0,5). Rendimiento: 54 mg (29% d. t.) LC/EM (Método 8): Rt = 3,31 min EM (ESIpos) : m/z = 473 (M+H)+ R N^H ( CDCI3 , 300 MHz) : d = 1,14 (d, 3H) , 1,25 (d, 3H) , 1,28 (s, 9H) , 1,48 (s, 3H) , 1,54 (s, 3H), 2,53-2,82 (m, 3H) , 6,47- 6,61 (m, 1H) , 6, 62-6,73 (m, 1H) , 6, 83-6,98 (m, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 7,04-7,16 (m, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,43 (d, 2H) .

Ejemplo 30A 7-isopropil-2, 2-dimetil-4-oxo-5-fenilcroman-6-carbaldehído Una solución de 350 mg (890 µ?t???) de una mezcla de trifluorometanosulfonato de 6-formil-7-isopropil-2 , 2-dimetil- 4-???-3, 4 -dihidro-2H-cromen-5-ilo (Ejemplo 19A) y trifluorometanosulfonato de 6-formil-7-n-propil-2 , 2-dimetil-4- oxo-3 , -dihidro-2H-cromen-5-ilo, 162 mg (1,33 mmol) de ácido fenilborónico, 51 mg (40 pmol) de tetrakis (trifenilfosfin) paladio y 320 mg (1,51 mmol) de fosfato de potasio en 6 mi de dioxano desgasificado se agita durante la noche a 100 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se filtra sobre tierra de diatomeas, se lava con acetato de etilo y luego el filtrado se concentra al vacio. La cromatografía del residuo en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 9:1) proporciona el compuesto meta como mezcla 2:1 con el correspondiente isómero de n-propilo. Rendimiento: 263 mg (92% d. t.) LC/E (Método 8) : Rt = 2,95 min (isómero principal) , Rt = 2,99 min (isómero secundario) EM (ESIpos) : isómero principal: m/z = 323 (M+H)+; isómero secundario: m/z = 323 (M+H)+ RMN-XH (CDC13, 400 MHz) : isómero principal (compuesto meta) : d = 1,26 (d, 6H) , 1,48 (s, 6H) , 2,63 (s, 2H) , 3,81-4,04 (m, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 7,13-7,21 (m, 2H) , 7,37-7,46 (m, 3H) , 9,58 (s, 1H) ; isómero secundario: d = 1,02 (t, 3H) , 1,53 (s, 6H) , 2,72 (s, 2H) , 1,57-1,72 (m, 2H) , 2,91-3,01 (m, 2H) , 6,88 (s, 1H) , 7,13-7,21 (m, 2H) , 7, 37-7, 46 (m, 3H) , 9,56 (s, 1H) .

Ejemplo 31A rac-6-{hidroxi [4- ( trifluorometoxi ) fenil]metil} -7-isopropil-2, 2-dimetil-5-fenil-2 , 3-dihidro-4H-cromen-4-ona A una solución de 138 mg (430 µ?t???) de una mezcla 2:1 de 7-isopropil-2 , 2-dimetil-4-oxo-5-fenilcroman-6-carbaldehido (Ejemplo 30A) y 7-n-propil-2 , 2-diraetil-4-oxo-5-fenilcroman-6-carbaldehido en 4 mi de tetrahidrofurano se vierten gota a gota lentamente a -78 °C 1028 µ? (510 mol) de una solución 0,5 M recién preparada de bromo [4- (trifluorometoxi ) fenil ] magnesio en tetrahidrofurano . Después se deja descongelar lentamente hasta -20 °C y se agita durante 45 min a esta temperatura. Para terminar la reacción, se vierten gota a gota otros 342 µ? (205 µ?????) de la solución anterior de Grignard y nuevamente se agita durante 45 min. Después se añade una solución al 10% de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, el disolvente se elimina al vacio y el residuo se purifica por medio de HPLC preparativa (Método 1), separando el isómero de n-propilo del producto meta. Rendimiento: 107 mg (52% d. t.) LC/E (Método 9): Rt = 3,23 min EM (ESIpos) : m/z = 485 (M+H)+ R ^H (CDCI3, 300 Hz) : d = 0,63 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,48 (s, 3H) , 1,49 (s, 3H) , 2,16 (d, 1H) , 2,58 (d, 1H), 2,67 (d, 1H) , 2,97-3,13 (m, 1H) , 5,70-5,80 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,07-7,25 (ra, 5H) , 7,28-7 , 44 (m, 4H) .

Ejemplo 32A 7-isopropil-2,2-dimetil-5-fenil-6-[4- ( trifluorometoxi ) benzoil] -2, 3-dihidro-4H-cromen-4 -ona A una solución de 95 mg (197 pmol) de rac-6- { hidroxi [ 4 -(trifluorometoxi) fenil] metil) -7-isopropil-2 , 2-dimetil-5-fenil-2 , 3-dihidro-4H-cromen-4-ona (Ejemplo 31A) en 3 mi de diclorometano se añaden a 0 °C 166 mg (390 pmol) de 1,1-dihidro-1 , 1 , 1-triacetoxi- 1 , 2-benzoyodoxol-3 ( 1H) -ona y la mezcla se agita durante 4 h a esta temperatura. Luego se diluye con diclorometano y se lava tres veces con sosa cáustica 1 M. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se concentra al vacío y el residuo se purifica por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: gradiente ciclohexano - ciclohexano/acetato de etilo 10: 1) . Rendimiento: 61 mg (64% d. t.) LC/EM (Método 9): Rt = 3,23 min EM (ESIpos) : m/z = 483 (M+H) + RMN^H (CDCI3, 300 MHz) : d = 1, 07-1, 38 (m, 6H) , 1, 39-1, 63 (m, 6H), 2,53-2,82 (m, 3H) , 6,51-6,78 (m, 1H) , 6,81-6,97 (m, 1H) , 7,00-7, 32 (m, 6H) , 7,51 (d, 2H) .

Ejemplo 33A 5-ciclohex-l-en-l-il-7-isopropil-2, 2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldehído Una solución de 365 mg (930 pmol) de tri fluorometanosul fonato de 6-formil-7-isopropil-2 , 2-dimetil-4-OXO-3, 4-dihidro-2H-cromen-5-ilo (Ejemplo 19A) , 152 mg (1,20 mmol) de ácido ciclohex-1-en-l-ilborónico, 75 mg (60 umol) de tetrakis (trifenilfosfina) paladio y 334 mg (1,57 mmol) de fosfato de potasio en 5,5 mi de dioxano desgasificado se agita durante la noche a 100 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se combina con solución de cloruro de amonio y se extrae dos veces con acetato de etilo. Después de secar las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, el disolvente se elimina al vacio y el residuo se purifica por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 20:1). Rendimiento: 203 mg (60% d. t.) LC/EM (Método 8) : Rt = 3,21 min EM (ESIpos) : m/z = 327 (M+H)+ RMN^H (CDC13, 300 MHz) : d = 1,19 (d, 3H) , 1,25 (d, 3H) , 1,44 (s, 3H) , 1,49 (s, 3H), 1,56-1,73 (m, 1H) , 1,73-2,07 (m, 4H) , 2,12-2,27 (m, 2H) , 2,42-2,48 (m, 1H) , 2,62 (d, 1H) , 2,73 (d, 1H) , 3, 84-4,00 (m, 1H) , 5,38-5,48 (m, 1H), 6,91 (s, 1H) , 10,09 (s, 1H) .

Ejemplo 34A 5 -ciclopent-l-en-l-il-7-isopropil-2 , 2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldehído Una solución de 550 mg (1,39 mmol ) de trifluorometanosulfonato de 6-formil-7-isopropil-2 , 2-dimetil- 4-OXO-3, 4-dihidro-2H-cromen-5-ilo (Ejemplo 19A), 202 mg (1,81 mmol) de ácido ciclopent-l-en-l-ilborónico, 112 mg (100 µp???) de tetrakis (trifenilfosf ina) paladio y 503 mg (2,37 mmol) de fosfato de potasio en 8 mi de dioxano desgasificado se agita durante la noche a 100 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se combina con solución de cloruro de amonio y se extrae dos veces con acetato de etilo. Después de secar las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, el disolvente se elimina al vacio y el residuo se purifica por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 20:1) . Rendimiento: 235 mg (43% d. t.) LC/EM (Método 8) : Rt = 3,11 min EM (ESIpos) : m/z = 313 (M+H)+ RMN^H (CDC13, 300 MHz) : d = 1,22 (d, 6H), 1,47 (s, 6H) , 2,06-2,23 (m, 2H), 2,49-2,62 (m, 4H) , 2,68 (s, 2H) , 3,83-4,00 (m, 1H), 5,51-5,58 (m, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 9,98 (s, 1H) .

Ejemplo 35A 5-ciclohex-l-en-l-il-6-{hidroxi[4- ( trifluorometil ) fenil]metil}-7-isopropil-2, 2-dimet il-2 , 3-dihidro-4H-cromen- -ona A una solución de 255 mg (780 µ?t???) de 5-ciclohex-l-en-l-il-7-isopropil-2, 2-dimetil- -oxocroman-6-carbaldehido ( E emplo 33A) en 6 mi de tetrahidrofurano se vierten lentamente gota a gota a -78 °C 2,03 mi (1,02 mmol) de una solución 0,5 M recién preparada de bromo [ 4- ( trifluorometil ) fenil ] magnesio en tetrahidrofurano . Después se deja descongelar lentamente hasta -20 °C y se agita durante 45 min a esta temperatura. Se añaden otros 300 µ? (193 mol) de la solución anterior de Grignard y se agita otra hora, derritiendo la solución lentamente hasta 0 °C. Después se añade una solución al 10% de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, el disolvente se elimina al vacio. El residuo se disuelve en una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (10:1), tras lo cual el producto meta se cristaliza y se filtra. El filtrado se concentra y el residuo se purifica por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: gradiente ciclohexano ciclohexano / acetato de etilo 20:1 10:1) . El producto meta obtenido en este caso se combina con los cristales. El compuesto está presente en forma de dos atropisómeros (1:1). Rendimiento: 304 mg (82% d. t.) LC/EM (Método 8): Rt = 3,34 min (isómero I), Rt = 3,37 min (isómero II) EM (ESIpos) : isómero I: m/z = 473 (M+H)+; isómero II: m/z = 473 (M+H)+ RMN-XH ( CDCI3 , 300 MHz , isómero I [isómero II]): d = 0,54 [0,57] (d, 3H), 1,12 [1,14] (d, 3H) , 1,42 [1,46] (s, 3H) , 1,48 [1,50] (s, 3H), 1, 64-2, 03 (m, 5H) , 2,06-2,25 (m, 2H) , 2,28-2,49 (m, 1H), 2,58 [2,63] (d, 1H) , 2,72 [2,79] (d, 1H) , 2,89-3,09 (m, 1H) , 5, 33-5, 40 [5, 40-5,47] (m, 1H) , 6,28-6, 37 (m, 1H), 6,82 [6,83] (s, 1H) , 7, 34-7, 46 (m, 2H), 7,54 (d, 2H) .

Ejemplo 36A rac-5-ciclopent-l-en-l-il-6- {hidroxi [4- ( trifluorometil) fenil ] met il } -7-isopropil-2 , 2-dimetil-2, 3 dihidro- H-cromen-4-ona A una solución de 94 mg (301 ymol) de 5-ciclopent-l-en-l-il-7-isopropil-2 , 2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldehído (Ejemplo 34A) en 2,3 mi de tetrahidrofurano se vierte lentamente gota a gota a -78 °C 780 µ? (391 mol) una solución 0,5 M recién preparada de bromo [ 4- ( trifluorometil ) fenil ] magnesio en tetrahidrofurano . Después se deja descongelar lentamente hasta -20 °C y se agita durante 45 min a esta temperatura. Luego se añade una solución al 10% de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, el disolvente se elimina al vacio y el residuo se purifica por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: gradiente ciclohexano ciclohexano/acetato de etilo 20:1 10:1) y luego por medio de HPLC preparativa (Método 1) . Rendimiento: 119 mg (79% d. t.) LC/EM (Método 8): Rt = 3,30 min EM (ESIpos) : m/z = 459 (M+H)+ RMN-1H (CDC13, 300 MHz) : = 0, 48-0, 69 (m, 3H) , 1,06-1,21 (m, 3H), 1,38-1,61 (m, 6H) , 1,85-2,08 (m, 1H) , 2,06-2,90 (m, 8H) , 2,62-3,12 (m, 1H) , 5,38-5,52 (m, 1H) , 6,18 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 7,33-7,44 (m, 2H) , 7,56 (d, 2H) .

Ejemplo 37A 5-ciclohex-l-en-l-il-7-isopropil-2, 2-dimetil-6 (trifluorometil ) benzoil] -2, 3-dihidro-4H-cromen A una solución de 85 mg (180 ymol) de 5-ciclohex-l-en-l-il-6- { hidroxi [4- (trifluorometil ) -fenil]metil} -7-isopropil-2 , 2-dimetil-2, 3-dihidro-4H-cromen-4-ona (Ejemplo 35A) en 4 mi de diclorometano se añaden a 0 °C 153 mg (360 ymol) de 1,1-dihidro-1, 1, 1-triacetoxi-l , 2-benzoyodoxol-3 (1H) -ona y la mezcla se agita durante 4 h a esta temperatura. Luego se diluye con diclorometano y se lava tres veces con sosa cáustica 1 . Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio se concentra al vacio y el residuo se purifica por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: gradiente ciclohexano ciclohexano/diclorometano/acetato de etilo 20:20:0, 5) . Rendimiento: 61 mg (76% d. t.) LC/EM (Método 9): Rt = 3,21 min EM (ESIpos) : m/z = 471 (M+H)+ R ^H (CDCI3, 300 MHz) : d = 0,65-1,10 (m, 2H) , 1,15 (d, 3H) , 1,19-1,70 (m, 12H) , 1,71-2,25 (m, 3H) , 2,64-2,92 (m, 3H) , 4,87 y 5,47 (m, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 7,65-7,97 (m, 4H) .

Ejemplo 38A rac-5-ciclopent-l-il-6- {hidroxi [4- ( trifluorometil ) fenil]metil}- 7-isopropil-2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidro-4H-cromen-4-ona A una solución de 4,9 mg (33 µ????) de (1R,2S)-1- aminoindan-2-ol en 5,0 mi de tetrahidrofurano se vierten lentamente 155 µ? (872 pmol) de complejo de borano-N,N- dietilanilina y la mezcla se agita durante 30 min. Luego se vierte muy lentamente gota a gota una solución de 100 mg (218 µ?t???) de 5-ciclopent-l-en-l-il-6- { hidroxi [ 4- ( trifluorometil ) fenil]metil}-7-isopropil-2, 2-dimetil-2 , 3- dihidro-4H-cromen-4 -ona (Ejemplo 36A) en 5,0 mi de tetrahidrofurano y la mezcla se agita durante 4 h. Luego se añade metanol y se concentra al vacio. El residuo se extrae en acetato de etilo y se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 M y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio así como una vez con solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra al vacio. La purificación del producto crudo se realiza por medio de HPLC preparativa (Método I) . Además del compuesto del titulo, en este caso también se aislan los compuestos descritos como ejemplo de preparación 22 y 23 (para el rendimiento y los datos analíticos, véase allí) . Rendimiento: 35 mg (35% d. t.) LC/EM (Método 7) : Rt = 3,31 min EM (ESIpos) : m/z = 461 (M+H)+ RMN^H (CDC13, 400 MHz) : d = 0,66 (m a, 3H) , 1,13 (d, 3H) , 1,46 (s, 6H) , 1, 50-1, 93 (m, 8H) , 2,07 (m, 1H) , 2,22 (d, 1H) , 2,76 (s, 2H) , 3,00 (s, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,78 (s, 1H) , 7,39 (d, 2H) , 7, 56 (d, 2H) .

Ejemplo 39A 5-ciclopentil-7-isopropil-2 , 2-dimetil-6- [4- (trif luorometil )bencil]-2, 3-dihidro-4H-cromen-4-ona Una mezcla de 60 mg (130 µ?t???) de 5-ciclopent-l-en-l-il- 6-{hidro i [4- ( trifluorometil ) -fenil]metil}-7-isopropil-2, 2-dimetil-2 , 3-dihidro-4H-cromen-4-ona (Ejemplo 36A) y 14 mg de paladio sobre carbón activado (al 10%) en 10 mi de etanol, se agita durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal. La suspensión se filtra sobre celite, se lava con etanol y el disolvente se elimina al vacio. El residuo se purifica por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: gradiente ciclohexano ciclohexano/acetato de etilo 40:1) . Rendimiento: 23 mg (40% d. t.) LC/EM (Método 7) : Rt = 3,42 min EM (ESIpos) : m/z = 444 (M+H)+.

Ejemplo 40A Ácido ciclobutilidenacét Se disponen 313 g (2,48 mol) de ciclobutilidenacetato de metilo [preparado según A. Goti et al., Tetrahedron 48 (25), 5283-5300 (1992) ], se mezclan a temperatura con una solución de 208 g (4,96 mol) de hidróxido de litio monohidrato en 4,38 litros de agua y la mezcla se agita durante 3,5 h a temperatura. Después se enfría hasta 0 °C y se ajusta con ácido clorhídrico concentrado a pH 3,5. Luego se filtra por succión, se lava con un poco de agua fría y se seca al vacío. Se obtienen 213 g (76% d. t.) del compuesto del título. RMN^H (400 MHz , CDC13): d = 11,80 (sa, 1H), 5,61-5,58 (m, 1H) , 3,14 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,10 (quin, 2H) . EM (ESIpos) : m/z = 113 (M+H)+.

Ejemplo 41A Ciclopropilidenacetato de metilo Una suspensión de 100 g (574 mmol) de [(1-etoxiciclopropil ) oxi ] ( trimetil ) silano, 250 g (746 mmol) de (trifenilfosforaniliden) acetato de metilo y 9, 1 g (75 mmol) de ácido benzoico en 1,64 litros de tolueno se agita durante la noche a aproximadamente 80 °C. Luego se cromatografía la mezcla directamente sobre gel de sílice (eluyente: 20 litros de éter de petróleo 20 litros de diclorometano ) . Las fracciones de producto se combinan y se concentran a 40 kpa y 45 °C. Se obtienen 63 g (86% d. t.) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro [véase también F. Seyed-Mahdavi et al, Tetrahedron Lett. 27 (51), 6185-6188 (1986)]. RMN-1H (300 MHz, CDCIj): d = 6,21 (s, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 1,42 (t, 2H) , 1,20 (t, 2H) .

GC/EM (Método 10) : Rt = 3,03 min EM (EIpos) : m/z = 112 (M) +.

Ejemplo 42A 5, 7 -Dihidroxiespiro [ cromen-2 , 1 ' -ciclobutan ] -4 ( 3? ) -ona Se disponen 8 g (49,34 mmol) de 1 , 3 , 5-trihidroxibenceno dihidratado y 6,64 g (59,21 mmol) de ácido ciclo-butilidenacético (Ejemplo 40A) , se mezclan con 25 mi (197,4 mmol) de complejo de trifluoruro de boro-éter dietilico y luego se calientan a 70 °C. Después de tres horas, la preparación se enfria, se vierte en 600 mi de agua helada, se acidifica con ácido clorhídrico 6 N y se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El producto crudo se extrae en diclorometano , se agita y luego se filtra del sólido insoluble. El filtrado se mezcla con gel de sílice, se concentra y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano ciclohexano/acetato de etilo 5:1) . Se obtienen 4,7 g (43% d. t.) del compuesto del título.

RMN- H (300 MHz , CDCI3) : d = 12,00 (s, 1H) , 6,25 (sa, 1H) , 5,96 (d, 1H) , 5,93 (d, 1H) ,' 2,86 (s, 2H) , 2, 40-2, 25 (m, 2H) , 2,22-2,10 (m, 2H), 2,00-1,86 (m, 1H) , 1,80-1,62 (ra, 1H). EM (DCI): m/z = 221 (M+H)+, 238 (M+NH4) + .

Ejemplo 43A 5, 7-Dihidroxiespiro [ cromen-2 , l'-ciclopropan] - (311) -ona Bajo argón se disuelven 112 g (690 mmol) de 1,3,5-trihidroxibenceno dihidrato en 230 mi de dimetilformamida abs . , se mezclan con 28, 82 g (230 mmol) de ciclopropilidenacetato de metilo (Ejemplo 41A) y 20 g de tamices moleculares 4A (como polvo) y se agita a 130 °C de temperatura del baño durante la noche. Después se mezcla con 1 litro de ácido clorhídrico 1 N y se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan una vez con agua y una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El producto obtenido se mezcla con 230 mi (2,99 mol) de ácido trifluoroacético, se calienta hasta 75 °C y se agita durante 8 horas. Después se enfría, se mezcla con agua y se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El residuo se purifica sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 100:1 - 100:3) . Las fracciones de producto se combinan y concentran. El residuo obtenido se mezcla con diclorometano, se agita brevemente y el precipitado se filtra por succión y se seca a alto vacío. Se obtienen así 2,25 g (5% d. t.) del compuesto meta. El agua madre luego se purifica nuevamente a través de una columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 100:1). De esta manera, se obtienen otros 3,41 g (7% d. t.) del compuesto del título . R N-1H (400 MHz, CDC13): d = 12,08 (s, 1H), 6,61 (sa, 1H) , 5,99 (d, 1H) , 5,88 (d, 1H) , 2,77 (s, 2H) , 1,08-1,04 (m, 2H) , 0,71-0, 66 (ra, 2H) . EM (ESIpos) : m/z = 207 (M+H) .

Ejemplo 44A Trifluorometanosulfonato de 5-hidroxi-4-oxo-3, 4-dihidroespiro [croraen-2, 1 ' -ciclobutan] -7-ilo Bajo argón se disuelven 21,96 g (99,7 mmol) de 5,7-dihidroxiespiro [cromen-2, 1 ' -ciclobutan] - (3H) -ona (Ejemplo 42A) en 600 mi de dimetilformamida abs. Se enfría hasta 0 °C, se mezcla con 15,16 g (109,7 mmol) de carbonato de potasio, se agita durante 15 min y luego se enfría hasta -20 °C. Luego se vierte gota a gota una solución de 37,41 g (104,7 mmol) de N, N-bis (trifluorometansulfonil ) anilina en 200 mi de dimetilformamida abs. lentamente. Después de agitar un total de 5 horas, la preparación se mezcla con solución de cloruro de amonio. Se diluye con agua y acetato de etilo, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae otras dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El residuo se extrae en gel de sílice y se purifica a través de una columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 30:1) . Se obtienen 28 g (80% d. t.) del compuesto del título . RMN-1H (500 MHz, CDC13) : d = 11,89 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,40 (s, 1H) , 2,96 (s, 2H), 2,42-2,31 (m, 2H) , 2,26-2,15 (m, 2H), 2, 04-1, 92 (m, 1H) , 1, 80-1, 68 (m, 1H) . EM (ESIneg) : m/z = 351 (M-H ) ~ .

Ejemplo 45A Trifluorometanosulfonato de 5-hidroxi-4-oxo-3, - dihidroespiro [cromen-2, 1 ' -ciclopropan ] La obtención del compuesto del título se realiza análogamente al Ejemplo 44A a partir de 5,5 g del compuesto del Ejemplo 43A. Se obtienen 5,4 g (60% d. t.) del producto meta . RMN-^H (400 MHz, CDC13) : d = 11,95 (s, 1H) , 6,48 (s, 1H), 6,33 (s, 1H) , 2,88 (s, 2H) , 1,18-1,09 (m, 2H) , 0, 80-0,72 (m, 2H) .

Ejemplo 46A 5-hidroxi-7-isopropilespiro[ cromen-2 , 1 ' -ciclobutan ] -4 ( 3H) -ona Bajo argón se suspenden 16 g (45, 42 mmol) de trifluorometanosulfonato de 5-hidroxi-4 -oxo-3 , 4- dihidroespiro [cromen-2, 1 ' -ciclobutan] -7-ilo (Ejemplo 44A) , 3,71 g (4,54 mmol) de [ 1 , 1 ' -bis (difenilfos- fino) ferrocen] dicloropaladio (11) y 5,78 g (136,25 mmol) de cloruro de litio en 400 mi de dimetilformamida abs . Se enfría hasta O °C, se mezcla con 90,8 mi (90,8 mmol) de diisopropilcinc (solución 1 M en tolueno) y se agita durante 4 horas a esta temperatura. Luego se mezcla la preparación a 0 °C con solución saturada de cloruro de amonio. Se diluye con agua, ácido clorhídrico 1 N y acetato de etilo, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con agua y una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El residuo se extrae en gel de sílice y se purifica a través de una columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano -> ciclohexano/acetato de etilo 20:1). Se obtienen 9,6 g (86% d. t.) del compuesto del título. RMN^H (500 Hz, CDC13) : d = 11,59 (s, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 2,88 (s, 2H) , 2,80 (heptuplete, 1H) , 2,38-2,29 (m, 2H) , 2,20-2,12 (m, 2H), 1,98-1,89 (m, 1H) , 1,78-1,68 (m, 1H) , 1,21 (d, 6H) . EM (ESIpos) : m/z = 247 (M+H)+.

Ejemplo 47A 5-hidroxi-7-isopropilespiro [cromen-2 ,l'-ciclopropan]-4 (3H)-ona obtención del compuesto del título se realiza análogamente al Ejemplo 46A a partir de 5,4 g de trifluorometanosulfonato de 5-hidroxi-4-oxo-3, 4-dihidroespiro [cromen-2, 1' -ciclopropan] -7-ilo (Ejemplo 45A). Se obtienen 5,4 g (89% d. t.) del producto meta con una pureza de aproximadamente el 87%. RMN-^ (400 MHz, CDC13): d = 11,67 (s, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 6,27 (s, 1H) , 2, 83-2, 73 (m, 3H) , 1,21 (d, 6H) , 1,11-1,05 (m, 2H) , 0,72-0, 66 (m, 2H) . EM (DCI) : m/z = 233 (M+H)+, 250 (M+NH4) + Como impureza principal está contenido el isómero de n-propilo : 5-hidroxi-7-propilespiro[ cromen-2 , 1 ' -ciclopropan ] -4 (3R) -ona RMN- H (400 MHz, CDC13): d = 11,68 (s, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 6,22 (s, 1H) , 2,80 (s, 2H) , 2,49 (t, 2H) , 1,68-1,57 (m, 2H), 1,11-1,05 (m, 2H) , 0,93 (t, 3H) , 0,72-0,66 (m, 2H) .

Ejemplo 48A 7-ciclopentil-5-hidroxiespiro [cromen-2, 1 ' -ciclobutan] -4 (3H) -ona Bajo argón se suspenden 8,45 g (24,0 mmol) de trifluorometanosulfonato de 5-hidroxi-4 -oxo-3 , -dihidroespiro [cromen-2 , 1 ' -ciclobutan] -7-ilo (Ejemplo 44A) , 3,92 g (4,8 mmol) de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocen] dicloropaladio (II) y 6,10 g (144,0 mmol) de cloruro de litio en 250 mi de dimetilformamida abs . Se enfria hasta 0 °C, se mezcla con 216 mi (108 mmol) de bromuro de (ciclopentil) -cinc (solución 0,5 M en tetrahidrofurano ) y se agita durante la noche a temperatura. Luego se mezcla la preparación con solución saturada de cloruro de amonio. Se diluye con agua, ácido clorhídrico 1 N y acetato de etilo, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con agua y una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El residuo se extrae en gel de sílice y se purifica a través de una columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano ciclohexano/acetato de etilo 10:1). Se obtienen 6,2 g (94% d. t.) del compuesto del título con una pureza del 90%.

R N- H (300 MHz, CDCI3) : d = 11,60 (s, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 2,97-2,83 (m, 3H) , 2,40-2,27 (m, 2H) , 2,22-2,11 (m, 2H), 2,10-1,88 (m, 3H) , 1,86-1,50 (m, 7H). EM (ESIpos) : m/z = 273 (M+H)+.

Ejemplo 49A 5-hidroxi-7-isopropil-4-oxo-3,4-dihidroespiro[ cromen-2 , 1 ' - ciclobutan] -6-carbaldehido Bajo argón se disuelven 9,60 g (39 mmol) de 5-hidroxi-7- isopropilespiro [cromen-2 , 1 ' -ciclobutan] -4 ( 3H) -ona (Ej emplo 46A) en 400 mi de diclorometano abs . y se enfria hasta -70 °C. A esta temperatura, se añaden gota a gota 97, 44 mi (97,44 mmol) de cloruro de titanio (IV) (solución 1 M en diclorometano) de modo que la temperatura no subiera a más de -65 °C. Se agita brevemente a -70 °C, luego se añaden 3,88 mi (42,87 mmol) de éter diclorometilmetilico y la preparación se calienta después hasta 0 °C. Después de 3 horas a esta temperatura, la mezcla de reacción se vierte cuidadosamente en agua helada y se extrae cuatro veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan tres veces con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El producto crudo obtenido se extrae en gel de sílice y se purifica a través de una columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano ciclohexano/acetato de etilo 30:1) . Se obtienen 8,1 g (76% d. t.) del compuesto del título con una pureza del 77% . RMN-1H (400 MHz, CDCI3) : d = 12,80-12,55 (sa, 1H) , 10,51 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,18-4,05 (m, 1H) , 2,96 (s, 2H) , 2,48-2,32 (m, 2H), 2,28-2,17 (m, 2H) , 2,06-1,92 (m, 1H) , 1,83-1,68 (m, 1H) , 1,21 (d, 6H) . EM (DCI) : m/z = 275 (M+H) , 292 (M+NH4) . Como impureza principal está contenido el isómero de n- propilo : 5-hidroxi-4-oxo-7-propil-3, 4-dihidroespiro [cromen-2 , 1 ' - ciclobutan] -6-carbaldehído MN- H (400 MHz, CDC13) : d = 12,80-12,55 (sa, 1H) , 10,49 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 2,98-2,92 (m, 4H), 2,48-2,32 (m, 2H) , 2,28-2,17 (m, 2H) , 2,06-1,92 (m, 1H) , 1,83-1,68 (m, 1H) , 1,65- 1,58 (m, 2H) , 1,00 (t, 3H) .

Ejemplo 50A Trifluorometanosulfonato de 6-formil-7-isopropil-4-oxo-3 , 4-dihidroespiro [cromen-2, 1' -ciclobutan] -5-ilo Bajo argón se disuelven 2,16 g (7,87 mmol) de 5-hidroxi- 7-isopropil-4-oxo-3, 4-dihidroespiro [cromen-2, 1 ' -ciclobutan] -6-carbaldehido (Ejemplo 49A) en 40 mi de dimetilformamida abs. Se enfria hasta 0 °C, se mezcla con 1,2 g (8,66 mmol) de carbonato de potasio, se agita durante 15 min y luego se vierte gota a gota a -20 °C una solución de 3,16 g (8,66 mmol) de N, N-bis ( trifluorometansulfonil ) anilina en 38 mi de dimetilformamida abs. lentamente. La preparación se agita brevemente bajo agitación y luego se calienta lentamente hasta temperatura ambiente. Después de un total de 4 horas, la preparación se mezcla con solución de cloruro de amonio, se diluye con agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separa. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El residuo se extrae en gel de sílice y se purifica a través de una columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 50:1 -20:1). Se obtienen 1,42 g (42% d. t.) del compuesto del título. Nuevamente se purifica una fracción mixta sobre gel de sílice, tal como se describió con anterioridad. De esta manera, se obtienen otros 1,94 g (39% d. t.) del compuesto meta con una pureza del 65%. RMN^H (300 MHz, CDC13): d = 10,36 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,02-3,87 (m, 1H), 2,96 (s, 2H) , 2,48-2,33 (m, 2H) , 2,29-2,19 (m, 2H) , 2, 06-1, 90 (m, 1H) , 1, 85-1, 68 (m, 1H) , 1,24 (d, 6H) . EM (DCI): m/z = 424 ( +NH4)+.

Ejemplo 51A 5- (4-fluorofenil) -7-isopropil-4-oxo-3, 4-dihidroespiro[ crornen-2,1' -ciclobutan] -6-carbaldehído Bajo argón se disponen 4,00 g (9,84 mmol) de trifluorometanosulfonato de 6-formil-7-isopropil-4-oxo-3, 4-dihidroespiro [cromen-2, 1 ' -ciclobutan] -5-ilo (Ejemplo 50A) , 1,79 g (12,8 mmol) de ácido 4-fluorofenilborónico , 3,55 g (16,73 mmol) de fosfato tripotásico y 1,25 g (1,08 mmol) de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y el aparato se enjuaga con argón por medio de varias puestas a vacio y aireaciones. Luego se mezcla con 100 mi de dioxano abs., el aparato se cierra y la mezcla se calienta a reflujo. Después de agitar durante la noche, la preparación se enfria, se filtra sobre una capa de gel de sílice, se lava bien con acetato de etilo y el filtrado se concentra. El residuo se extrae en gel de sílice y se cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano ciclohexano/acetato de etilo 25:1) . El producto crudo obtenido se agita con éter de petróleo caliente, se enfría lentamente y el precipitado se filtra por succión. Se obtienen 3,2 g del compuesto meta con una pureza de aproximadamente el 90%. Como impureza principal está contenido el isómero de n-propilo : 5- ( -fluorofenil ) -4 -oxo-7-propil-3 , 4-dihidroespiro [cromen-2,1' -ciclobutan] -6-carbaldehído La posterior separación por cromatografía en fase quiral [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 250 x 20 mm; eluyente: etanol/iso-hexano 30:70; flujo: 15 ml/min; 22 °C; detección: 260 nm] proporciona 2,78 g (80% d. t.) del compuesto del título puro. Rt = 4,12 min [columna: Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm; eluyente: etanol/iso-hexano 30:70; flujo: 1 ml/min; detección: 260 nm] . RMN^H (400 MHz, CDCI3) : d = 9,59 (s, 1H) , 7,16-7,07 (m, 5H) , 3, 98-3, 88 (m, 1H) , 2,81 (s, 2H) , 2, 46-2, 34 (m, 2H) , 2,26-2,16 (m, 2H), 2,02-1,89 (m, 1H) , 1,78-1,60 (m, 1H), 1,28 (d, 6H) . EM (DCI) : m/z = 353 (M+H)+, 370 (M+NH4)+ Ejemplo 52A 5- (4-fluorofenil) -6-{hidroxi [4- ( trifluoromet il ) fenil]metil}-7- isopropilespiro [cromen-2 , 1 ' -ciclobutan] -4 ( 3H) -ona Bajo argón se suspenden 0,70 g (1,99 mmol) de 5-(4- fluorofenil) -7-isopropil-4-oxo-3, 4-dihidroespiro [cromen-2 , 1 ' - ciclobutan] -6-carbaldehído (Ejemplo 51A) en 30 mi de tetrahidrofurano y se enfrían hasta -78 °C. Se añaden 5,25 mi (2,62 mmol) de una solución 0,5 M recién preparada de bromuro de [ 4- (tri fluorometil ) fenil ] magnesio en tetrahidrofurano lentamente. La preparación se agita brevemente hasta -78 °C y luego se calienta hasta 0 °C. Después de aproximadamente 30 min, se hidroliza con solución de hidrógeno-carbonato de sodio, se diluye con agua y se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica en porciones por medio de HPLC preparativa (Método 12) . Se obtienen 0,635 g (64% d t.) del compuesto del título . RMN^H (300 MHz, CDC13) : d = 7,55 (d, 2H) , 7,32 (d, 2H) , 7,15-6,95 (m, 5H), 5,72 (s, 1H) , 3,12' 2,98 (m, 1H) , 2,79 (s, 2H) , 2,49-2,30 (m, 2H) , 2,29 (d, 1H) , 2,26-2,12 (m, 2H) , 2,01-1,86 (m, 1H) 1, 78-1, 60 (m, 1H) , 1,20 (d, 3H) , 0,62 (d, 3H) . EM (DCI) : m/z = 499 (M+H)+, 516 (M+NH4) + Ejemplo 53A 5-(4-fluorofenil)-6-{fluoro[4- (tri fluorometil ) fenil] metil}-7-isopropilespiro [cromen-2 , 1 ' -ciclobutan ] -4 (3H) -ona Bajo argón se disuelven 180 mg (0,32 mmol) de 5- (4-fluorofenil)-6-{ hidroxi [4- ( trifluorometil ) -fenil ] metil } -7-isopropilespiro [ cromen-2 , l'-ciclobutan]- (3H)-ona ( Ej emplo 52A) en 3,2 mi de tolueno, se mezclan a -78 °C lentamente con 52 µ? (0,39 mmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre y la mezcla se agita durante 1 h a -78 °C. Luego se aumenta la temperatura lentamente hasta -60 °C. Después de 2 h, la preparación se mezcla con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan una vez con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica sobre una columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 12:1) . Se obtienen 107 mg (66% d. t.) del compuesto del título. RMN^H (300 MHz, CDC13) : d = 7,59 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,22-7,04 (m, 3H) , 6,99-6,95 (m, 2H) , 6,32 (d, 1H) , 2,95-2,83 (m, 1H), 2,80 (s, 2H) , 2,49-2,30 (m, 2H) , 2,25-2,14 (m, 2H), 2,02-1,86 (m, 1H), 1,78-1,62 (m, 1H) , 1,19 (d, 3H) , 0,73 (d, 3H) . EM (DCI) : m/z = 501 (M+H)+, 518 (M+NH4)+ Ejemplo 54A 5- (4-fluorofenil) -7-isopropil-6- [4- ( trifluorometi1 )benzoil]espiro[ cromen-2 , 1 ' -ciclobutan] -4 (3H) -ona Se disuelven 107 mg (0,25 mmol) de 1 , 1-dihidro-l , 1 , 1-triacetoxi-1 , 2-benzoyodoxol-3 ( 1H ) -ona en 1 ml de diclorometano abs. y se enfrían hasta -30 °C. Se añaden 14 µ? (0,17 mmol) de piridina y luego se mezclan gota a gota con 84 mg (0,17 mmol) de 5- (4-fluorofenil) -6-{hidroxi [4- (trifluorometil ) fenil] -metil } -7-isopropilespiro [cromen-2 , 1 ' -ciclobutan] -4 (3H) -ona (Ejemplo 52A) , disuelta en 0,6 ml de diclorometano abs. La preparación se calienta lentamente hasta 0 °C y se agita a esta temperatura durante 1,5 h. Se diluye con acetato de etilo, se mezcla con 5 ml de sosa cáustica 1 N y luego se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan una vez con ácido clorhídrico 1 N y dos veces con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El producto crudo obtenido se seca a alto vacío y luego se hace reaccionar sin ulterior purificación. Se obtienen 89 mg (>100% d. t.) del compuesto del título. RMN-1H (300 MHz , CDC13): d = 7,58 (c, 4H), 7,12-6,48 (m, 5H), 2,82 (s, 2H), 2,78-2,68 (m, 1H) , 2,49-2,36 (m, 2H) , 2,28-2,15 (m, 2H) , 2,03-1,90 (m, 1H) , 1, 78-1, 68 (m, 1H) , 1,22 (sa, 6H) . EM (DCI) : m/z = 497 (M+H)+, 514 (M+NH4) + .

Ejemplo 55A 6- [ ( -tere . -butilfenil) (hidroxi) metil]-5-(4-fluorofenil)-7-isopropilespiro [cromen-2 ,l'-ciclobutan]- (3H)-ona Bajo argón se suspenden 0,30 g (0,851 mmol) de 5-(4-fluorofenil) -7-isopropil-4-oxo-3, 4-dihidroespiro- [cromen-2 , 1 ' - ciclobutan] -6-carbaldehído (Ejemplo 51A) en 6 mi de tetrahidrofurano y se enfrían hasta -78 °C. Se añaden lentamente 2,54 mi (1,28 mraol) de una solución 0,5 M recién preparada de [4-bromuro de ( tere . -butil ) fenil ] magnesio en tetrahidrofurano . La preparación se agita brevemente hasta -78 °C y luego se calienta hasta 0 °C. Después de aproximadamente 1,5 h, se mezcla con solución saturada de cloruro de amonio, se diluye con un poco de ácido clorhídrico 1 N y se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica en porciones por medio de HPLC preparativa (Método 12) . Se obtienen 0,239 g (58% d. t.) del compuesto del título. R N^H (400 MHz, CDC13) : d = 7,29 (d, 2H), 7,13-6,95 (m, 7H) , 5,72 (s, 1H), 3,18 (heptuplete, 1H) , 2,79 (s, 2H) , 2,46-2,30 (m, 2H) , 2,23-2,12 (m, 2H) , 2,09-1,88 (m, 2H) , 1,76-1,62 (m, 1H) , 1,30 (s, 9H), 1,19 (d, 3H), 0,63 (d, 3H) . LC/EM (Método 9) : Rt = 3,44 min EM (ESIpos) : m/z = 487 (M+H)+.

Ejemplo 56A 6- [ ( 4 -tere . -butilfenil ) ( f luoro) metil ] -5- ( -f luorofenil ) -7-isopropilespiro [cromen-2 , 1 ' -ciclobutan] -4 ( 3H) -ona Bajo argón se disuelven 110 mg (0,23 mmol) de 6-[(4-terc . -butilfenil ) (hidroxi) met il ] -5- (4-fluorofenil) -7 -isopropilespiro [cromen-2 , 1 ' -ciclobutan ] - (3H) -ona ( Ej emplo 55A) en 2,3 mi de tolueno, se mezclan a -78 °C lentamente con 36 µ? (0,27 mmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre y la mezcla se agita durante 1 h a -78 °C. Luego se aumenta la temperatura lentamente hasta -60 °C. Después de 2 h, la preparación se mezcla con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan una vez con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica sobre una columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano / acetato de etilo 12:1). Se obtienen 92 mg (83% d. t.) del compuesto del título. RMN-^ (300 MHz, CDC13): d= 7,30 (d, 2H) , 7,22-7,14 (m, 1H) , 7,12-7,01 (m, 4H) , 6, 99-6, 94 (m, 2H) , 6,31 (d, 1H) , 3,10-2,98 (m, 1H), 2,79 (s, 2H) , 2,48-2,30 (m, 2H) , 2,25-2,13 (m, 2H) , 2, 00-1, 86 (m, 1H) , 1, 76-1,63 (m, 1H) , 1,29 (s, 9H) , 1,18 (d, 3H) , 0, 72 (d, 3H) .

Ejemplo 57A 6- (4-terc.-butilbenzoil) -5- (4-fluorofenil) -7 -isopropilespiro [ cromen-2 , 1 ' -ciclobutan] -4 (3H) -ona Se disuelven 91 mg (0,21 mmol) de 1 , 1-dihidro-l , 1 , 1-triacetoxi-1 , 2-benzoyodoxol-3 ( 1H ) -ona en 1,4 ml de diclorometano abs. y se enfrían hasta -30 °C. Se añaden 12 µ? (0,14 mmol) de piridina y luego se mezclan gota a gota con 68 mg (0,14 mmol) de 6- [ ( 4-terc . -butilfenil ) (hidroxi ) metil] -5- ( 4-fluorofenil) -7-isopropilespiro [cromen-2, 1 ' -ciclobutan] - (3H) -ona (Ejemplo 55A) , disuelta en 0,6 ml de diclorometano absoluto. La preparación se calienta lentamente hasta 0 °C y a esta temperatura se agita durante 1,5 h. Se diluye con acetato de etilo, se mezcla con 5 ml de sosa cáustica 1 N y luego se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan una vez con ácido clorhídrico 1 N y dos veces con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El producto crudo se seca a alto vacío y luego se hace reaccionar sin ulterior purificación. Se obtienen 81 mg (>100% d. t.) del compuesto del título.

Ejemplo 58A 5- ( -fluorofenil) -6- { hidroxi [4- (trifluorometoxi ) fenil ] metil } -7-isopropilespiro [cromen-2 , 1 ' -ciclobutan ] -4 (31) -ona Bajo argón se suspenden 0,60 g (1,70 mmol) de 5-(4-fluorofenil) -7-isopropil-4-oxo-3 , 4-dihidroespiro- [cromen-2, 1 ' -ciclobutan] -6-carbaldehído (Ejemplo 51A) en 15 mi de tetrahidrofurano y se enfría hasta -70 °C. Se añaden lentamente 4,3 mi (2,13 mmol) de una solución 0,5 M recién preparada de bromuro de [ - ( trifluorometoxi ) fenil ] magnesio en tetrahidrofurano . La preparación se agita brevemente hasta -78 °C y luego se calienta hasta 0 °C. Después de 1 h, se hidroliza con solución de hidrógeno-carbonato de sodio, se diluye con agua y se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica a través de una columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano / acetato de etilo 25:1 -> 10:1). Se obtienen 710 mg (81% d. t.) del compuesto del título con una pureza del 70%. RMN^H (400 MHz, CDC13) : d = 7,22 (d, 2H), 7,15-6,97 (m, 7H) , 5,71 (d, 1H) , 3,11 (heptuplete, 1H) , 2,79 (s, 2H) , 2,47-2,30 (m, 2H) , 2,23-2,13 (m, 2H) , 2,11 (d, 1H) , 1, 99-1, 88 (m, 1H) , 1,76-1,63 (m, 1H) , 1,19 (d, 3H) , 0,64 (d, 3H) . EM (DCI) : m/z = 515 (M+H)+, 532 (M+NH4)+.

Ejemplo 59A 5- (4-fluorofenil) -6- { fluo o [4- ( trifluorometoxi ) fenil]metil}-7-isopropilespiro [cromen-2 , 1 ' -ciclobutan ] -4 (3H) -ona Bajo argón se disuelven 159 mg (0,31 mmol) de 5- (4- fluorofenil) -6-{hidroxi [4- ( trifluorometoxi ) -fenil]metil}-7-isopropilespiro [cromen-2 , 1 ' -ciclobutan ]-4(3H)-ona (Ej emplo 58A) en 3,1 mi de tolueno, se mezclan a -78 °C lentamente con 49 µ? (0,37 mmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre y la mezcla se agita durante 2 h a -78 °C. Luego la preparación se mezcla con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan una vez con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica a través de una columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano / acetato de etilo 15:1) . Se obtienen 118 mg (74% d. t.) del compuesto del título. R N^H (400 Hz, CDC13) : d = 7, 20-7, 04 (m, 7H), 7,02-6,92 (m, 2H) , 6,31 (d, 1H), 2,94 (heptuplete, 1H) , 2,79 (s, 2H) , 2,48-2,31 (m, 2H) , 2,25-2,13 (m, 2H) , 2, 00-1, 89 (m, 1H) , 1,78-1,62 (m, 1H) , 1,18 (d, 3H) , 0,78 (d, 3H) . E (DCI) : m/z = 517 (M+H)+, 534 (M+NH4)+ Ejemplo 60A 5- (4-fluorofenil ) -7-isopropil-6- [4- ( trifluorometoxi )benzoil] espiro [cromen-2 , 1 ' -ciclobutan] -4 ( 3H ) -ona Se disuelven 68 mg (0,16 mmol) de 1 , 1-dihidro-l , 1 , 1-triacetoxi-1 , 2-benzoyodoxol-3 ( 1H ) -ona en 0,6 mi de diclorometano abs . y se enfrian hasta -30 °C. Se añaden 9 µ? (0,11 mmol) de piridina y luego se mezclan gota a gota con 55 mg (0,11 mmol) de 5- ( 4-fluorofenil ) -6- { hidroxi [ 4 - (trifluorometoxi ) -fenil]metil} -7-isopropilespiro- [cromen-2 , 1 ' -ciclobutan] -4 (3H) -ona (Ejemplo 58A) , disuelta en 0,4 mi de diclorometano absoluto. La preparación se calienta lentamente hasta 0 °C y se agita a esta temperatura durante 6 h. Se diluye con acetato de etilo, se mezcla con 5 mi de sosa cáustica 1 N y luego se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan una vez con ácido clorhídrico 1 N y dos veces con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El producto crudo se seca a alto vacío y luego se hace reaccionar sin ulterior purificación. Se obtienen 54 mg (98% d. t.) del compuesto del título.

Ejemplo 61A 5-ciclopent-l-en-l-il-7-isopropil-4-oxo-3, 4-dihidroespiro [cromen-2, 1 ' -ciclobutan] -6-carbaldehido El compuesto del titulo se prepara análogamente a la disposición en el Ejemplo 34A. LC/EM (Método 8) : Rt = 3,20 min EM (ESIpos) : m/z = 325 (M+H)+ RMN^H (CDCI3, 300 MHz) : d = 1,23 (d, 6H) , 1, 65-1, 78 (m, 1H) , 1, 85-2, 00 (m, 2H) , 2,05-2,73 (m, 9H) , 2,86 (s, 2H) , 3,86-3,97 (m, 1H), 5,51-5,58 (m, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 9,97 (s, 1H) .

Ejemplo 62A rac-5-ciclopent-l-en-l-il-6- { hidroxi [4-(trifluorometil ) fenil ] metil } -7-isopropilespiro- [cromen-2, 1 ' -ciclobutan] -4 (3H) -ona El compuesto del título se prepara análogamente a la disposición en el Ejemplo 36?. LC/EM (Método 8): Rt = 3,35 min EM (ESIpos) : m/z = 471 (M+H)+ EM (DCI): m/z = 471 (M+H)+, 488 (M+NH4) + RMN-1!! (CDCI3, 300 ???): d = 0, 44-0, 70 (m, 3H) , 1,06-1,21 (m, 3H) , 1,60-1,80 (m, 1H) , 1,83-2,05 (m, 2H) , 2,06-2,64 (m, 9H) , 2,69-2,93 (m, 3H) , 2,94-3,12 (m, 1H) , 5,38-5,51 (m, 1H) , 6,14- 6,24 (m, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 7,31-7,47 (m, 2H) , 7,56 (d, 2H) .

Ejemplo 63A rac-5-ciclopentil-6- { hidroxi [4- (trifluorometil ) fenil ] metil ) -7- isopropilespiro [cromen-2 , l'-ciclobutan]-4 ( 31 ) -ona Una solución de 289 mg (0,61 mmol) de rac-5-ciclopent-l-en-l-il-6-{hidroxi [4- ( tri f luoromet il ) -fenil]metil}-7-isopropilespiro [cromen-2, 1 ' -ciclobutan] -4 (3H) -ona (Ejemplo 62A) en 10 mi de etanol se mezcla con 63 mg (0,031 mmol) de rodio sobre carbón activado (5%) y se hidrogena durante 18 h bajo una presión de hidrógeno de 6 MPa a temperatura ambiente. Para el procesamiento, la suspensión se filtra sobre tierra de diatomeas, se lava con acetato de etilo y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se extrae en 10 mi de etanol, se vuelve a mezclar con la misma cantidad de rodio sobre carbón activado y se hidrogena durante otras 18 h bajo una presión de hidrógeno de 6 MPa a temperatura ambiente. La suspensión se filtra a su vez sobre tierra de diatomeas, se lava con acetato de etilo y el filtrado se concentra a presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 15:1) . Rendimiento: 116 mg (40% d. t.) LC/EM (Método 7) : Rt = 3,23 min EM (ESIpos) : m/z = 473 (M+H)+ RMN^H (CDC13, 300 MHz) : d = 0, 52-0, 78 (m, 3H) , 1,13 (d, 3H) , 1, 58-2, 45 (m, 15H) , 2,92 (s, 2H) , 2, 94-3, 07 (m, 1H) , 4,29-4,67 (m a, 1H) , 6,25-6,32 (m, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 7,39 (d, 2H) , 7,56 (d, 2H) .

Ejemplo 64A rac-5-ciclopentil-6-{fluoro[4- (trifluormetil ) fenil]metil}-7-isopropilespiro [cromen-2, 1 ' -ciclobutan] -4 (3H) -ona El compuesto del titulo se prepara análogamente a la disposición en el Ejemplo 28A. Rendimiento: 192 mg (96% d. t.) LC/EM (Método 7) : Rt = 3,42 min EM (ESIpos) : m/z = 475 (M+H)+ R N-^ (CDCI3, 400 MHz) : 8 = 0,72 (d, 3H) , 1,11 (d, 3H) , 1,58-2,45 (m, 14H) , 2,79-2,99 (m, 3H) , 4,38-4,53 (m, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 7,33 (d, 2H) , 7,59 (d, 2H) .

Ejemplos de realización: Ejemplo 1 y Ejemplo 2 (4S) -7-ciclopentil-5- (4-fluorofenil) -6-{ (S) -hidroxi [4- ( trifluorometil ) fenil]metil}-2, 2-dimet i leromán-4 -ol ( Ej emplo 1) y (4S) -7-ciclopentil-5- ( -fluorofenil ) -6-{ ( R) -hidroxi [4- (trifluorometil) fenil ] metil } -2 , 2-dimetilcroman- -ol (Ejemplo 2) Bajo argón se disponen 120 mg (0,23 mmol) de [(4S)-7- ciclopentil-5- ( 4-fluorofenil ) -4-hidroxi-2 , 2-dimetil-3, - dihidro-2H-cromen-6-il ] [4- (trifluorometil ) fenil ] metanona (Ejemplo 12A) en 2 mi de tolueno abs . y se enfria hasta -78 °C. A esta temperatura, se vierten lentamente gota a gota 0,59 mi (0,59 mmol) de solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 en tolueno) y la mezcla se agita luego durante 2 h a -78 °C.

Después se añade tanto hidruro de diisobutilaluminio hasta que ya no se pueda detectar más reactante. La preparación se mezcla luego con solución saturada de tartrato de potasio y sodio, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan una vez con solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por medio de cromatografía en capa gruesa (eluyente: ciclohexano / acetato de etilo 5:1), con lo cual se separan los diastereómeros .

Ejemplo 1: Rendimiento: 62 mg (52% d. t.) RMN-1H (400 Hz, CDC13) : d = 7,51 (d, 2H) , 7,35-7,27 7,18-7,02 (m, 3H) , 6,89 (s, 1H) , 5,69 (sa, 1H) , 4,57 1H), 3,03 (heptuplete, 1H) , 2, 09-1, 95 (m, 4H) , 1,78 5H), 1,52 (s, 3H), 1,42 (s, 3H) , 1,36-1,24 (m, 2H) . EM (DCI) : m/z = 532 (M+NH4)+.

Ejemplo 2: Rendimiento: 56 mg (46% d. t.) RMN— """H (400 MHz, CDC13) : d = 7,50 (d, 2H), 7, 38-7, 30 (m, 1H) , 7,28 (d, 2H) , 7,22-7,18 (m, 1H) , 7,17-7,08 (m, 2H) , 6,89 (s, 1H) , 5,62 (sa, 1H) , 4,57-4,52 (m, 1H) , 3,03 (heptuplete, 1H) , 2,11 (d, 1H) , 2,09-1,95 (m, 3H) , 1,78-1,51 (m, 511) , 1,47 (s, 3H) , 1,43 (s, 3H) , 1,30-1,20 (m, 2H) . EM (DCI) : m/z = 532 ( +NH4)+ Ejemplo 3 (4S) -7-ciclopentil-5- ( 4-f luorof enil) -6-{ (S) -f luoro [4-( trif luorometil ) f enil ] met il } -2 , 2-dimetilcroman-4-ol Bajo argón se disuelven 21 mg (0,033 mmol) de [ ( (4S)-7-ciclopentil-5-(4-fluorofenil)-6-{fluoro[4-( trif luorometil ) fenil]metil}-2, 2-dimetil-3, 4-dihidro-2H-cromen-4-il) oxi] dimetilsilano de tere. -butilo (Ejemplo 15A) en 0,5 mi de tetrahidrofurano, se mezclan con 0,17 mi (0,17 mmol) de solución de TBAF (1 M en tetrahidrofurano) y se agita a temperatura. Después de 1 h, la preparación se mezcla con 1,5 mi de ácido clorhídrico 0,2 N y se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica por medio de HPLC preparativa. Se obtienen 11 mg (63% d. t.) del compuesto meta con un valor ed del 88%. La posterior separación isomérica por cromatografía en fase quiral [columna: Chiralpak AD-H, 250 x 8 mm; eluyente: iso-propanol/iso-hexano 10:90; flujo: 3 ml/min; 24 °C; detección: 254 nm] proporciona 4 mg del compuesto diastereoméricamente puro. Rt = 4,54 min [Chiralpak IA, 250 x 4,6 mm; eluyente: iso-propanol/iso- hexano 3:97; flujo: 1,5 ml/min; detección: 254 nm] . RMN^H (300 MHz, CDC13) : d = 7,52 (d, 2H) , 7,42-7,35 (m, 1H) , 7,20 (d, 2H), 7,18-7,06 (m, 3H) , 6,92 (s, 1H) , 6,28 (d, 1H) , 4,57 (c, 1H) , 2,92 (heptuplete, 1H) , 2,13-1,98 (m, 3H) , 1,80-1,42 (m, 11H) , 1,33-1,24 (m, 2H) . EM (ESIpos) : m/z = 499 ( -H20)+.

Ejemplo 4 [ (4S) -5- (4-f luorofenil) -4-hidroxi-7-isopropil-2 , 2-dimetil-3, 4- dihidro-2H-cromen-6-il ] [4- (trif luorometil ) f enil ] metanona A una solución de 3,79 mg (30 mmol) de (1R,2S)-1- aminoindan-2-ol en 4 mi de tetrahidrof urano se vierten lentamente 120 µ? (680 mol) de complejo de borano-N , N-dietilanilina . Luego se enfría la mezcla hasta 0 °C y se vierte lentamente gota a gota una solución de 82 mg (170 µp???) de 5-(4-fluorofenil)-7-isopropil-2,2-dimetil-6-[4-( trifluorometil ) benzoil ] -2 , 3-dihidro-4H-cromen-4-ona (Ejemplo 23A) en 4 mi de tetrahidrofurano . Se deja descongelar la mezcla lentamente y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Luego se añade metanol y el disolvente se elimina al vacío. El residuo se extrae en acetato de etilo y se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, así como una vez con solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío. La purificación del residuo por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: gradiente ciclohexano ciclohexano/acetato de etilo 10:1) proporciona el compuesto meta . Rendimiento: 65 mg (79% d. t., 91% ee) HPLC (Método 4) : Rt = 3,83 min LC/EM (Método 8) : Rt = 2,81 min EM (ESIpos) : m/z = 487 (M+H)+ RMN-XH (CDC13, 300 MHz) : d = 1,15 (d, 3H) , 1,21 (d, 3H) , 1,45 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2,03 (d, 2H), 2,59-2,77 (m, 1H) , 4,61-4,78 (m, 1H) , 6,68-7,22 (m, 4H) , 6,93 (s, 1H) , 7,53 (d, 2H) , 7, 63 (d, 2H) .

Ejemplo 5 y Ejemplo 6 (4S) -5- (4-fluorofenil) -6-{ (S) -hidroxi [4- (4S) -5- (4-fluorofenil) -6-{ (R) -hidroxi [4- ( trifluorometil ) fenil]metil}-7-isopropil-2, 2-dimetilcroman-4 ol (Ejemplo 6) A una solución de 10,58 mg (70 pmol) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol en 11 mi de tetrahidrofurano se vierten lentamente 340 µ? (1,89 mmol) de complejo de borano-N, N-dietilanilina y la mezcla se sigue agitando durante otros 30 min. Luego se vierte muy lentamente una solución de 230 mg (0,47 mmol) de rac-5- (4-fluorofenil) -6-{hidroxi [4-(trifluorometil) fenil]metil }-7-isopropil-2, 2-dimetil-2, 3-dihidro-4H-cromen-4-ona (Ejemplo 21A) en 11 mi de tetrahidrofurano y la mezcla se agita durante la noche. Después se añade metanol y el disolvente se elimina al vacio. El residuo se extrae en acetato de etilo y se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 M y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, así como una vez con solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío. La purificación del residuo por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: gradiente ciclohexano/diclorometano/acetato de etilo 40:40:1 2:2:1) proporciona los compuestos meta diastereoméricamente puros.

Ejemplo 5: Rendimiento: 119 mg (52% d. t., 91% ee) HPLC (Método 6) : Rt = 12,30 min LC/EM (Método 9) : Rt = 3,10 min EM (DCI) : m/z = 506 (M+NH4)+ R N-^ (CDC13, 300 MHz) : d = 0,72 (d, 3H) , 1,18 (d, 3H), 1,42 (s, 3H) , 1,49 (s, 3H) , 1,99 (d, 2H) , 2,03 (d, 1H) , 2,90-3,08 (m, 1H) , 4,54 (dd, 1H) , 5,61-5,69 (m, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 7,01-7,22 (m, 3H) , 7,28-7,41 (m, 3H) , 7,52 (d, 2H) .

Ejemplo 6: Rendimiento: 120 mg (52% d. t., 91% ee) HPLC (Método 6) : Rt = 14,45 min LC/EM (Método 9) : Rt = 3,16 min EM (DCI) : m/z = 506 (M+NH4)+ RMN-^H (CDC13, 300 MHz) : d = 0,62 (d, 3H) , 1,18 (d, 3H) , 1,44 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H), 1,95-2,1 F (m, 3H) , 2,92-3,08 (m, 1H) , 4,51-4,62 (m, 1H) , 5,58-5,68 (m, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 7,03-7,42 (m, 6H) 7, 50 (d, 2H) .

Ejemplo 7 y Ejemplo 8 (4S) -5- (4-fluorofenil) -6-{ ( S ) -fluoro [ 4- ( trif luorometil ) fenil]metil}-7-isopropil-2, 2-dimeti 1 croman- 4 -ol (Ejemplo 7) y (4S) -5- (4-fluorofenil) -6-{ (R) -fluoro [4- ( trifluorometil ) fenil ] met il ) -7-isopropil-2 , 2-dimetilcroman-4 - ol (Ejemplo 8) A una solución de 3,5 mg (20 µp???) de (1R,2S)-1- aminoindan-2-ol en 4 mi de tetrahidrofurano se vierten lentamente 110 µ? (630 µmol) de complejo de borano-N,N- dietilanilina y la mezcla se agita durante 30 min a temperatura. Luego se vierte lentamente gota a gota una solución de 77 mg (160 µ????) de 5- ( -fluorofenil ) -6- { (S) - fluoro [4- (trifluorometil) fenil ] metil } -7-isopropil-2 , 2-dimetil- 2 , 3-dihidro-4H-cromen-4-ona (Ejemplo 22A) en 4 mi de tetrahidrofurano y la mezcla se agita durante 6,5 h a temperatura. Después se añade metanol y el disolvente se elimina al vacio. El residuo se extrae en acetato de etilo y se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 M y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, así como una vez con solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra al vacio. La purificación del residuo se purifica por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 20:1) proporciona los compuestos meta diastereoméricamente puros.

E emplo 7 : Rendimiento: 11 mg (14% d. t., 82% ee) HPLC (Método 4) : Rt = 3,52 min LC/EM (Método 8) : Rt = 2,96 min EM (DCI) : m/z = 508 (M+NH4) + RMN-1!! (CDC13, 300 MHz) : d = 0,82 (d, 3H) , 1,14 (d, 3H) , 1,41 (s, 3H) , 1,49 (s, 3H) , 1,98 (d, 2H) , 2, 78-2, 93 (m, 1H) , 4,58 (dd, 1H) , 6,26 (d, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,97-7,28 (m, 6H), 7,52 (d, 2H) .

Ej emplo 8 : Rendimiento: 10 mg (13% d. t., 86% ee) HPLC (Método 4) : Rt = 3,63 min LC/EM (Método 8) : Rt = 2,93 min EM (DCI) : m/z = 508 (M+NH4)+ RMN-1!! (CDCI3, 300 MHz) : d = 0,73 (d, 3H) , 1,18 (d, 3H) , 1,45 (s, 3H) , 1,48 (s, 3H) , 1,97-2,03 (m, 2H) , 2,78-2,96 (m, 1H) , 4,55 (dd, 1H), 6,28 (d, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 7,02-7,44 (m, 6H) , 7, 52 (d, 2H) .

Ejemplo 9 (4S) -5- (4-fluorofenil) -7-isopropil-2 , 2-dimetil-6- [4- A una solución de 2,8 mg (20 µ????) de (1R,2S)-1- aminoindan-2-ol en 3 mi de tetrahidrofurano se vierten lentamente 87 µ? (490 mol) de complejo de borano-N,N- dietilanilina y la mezcla se agita durante 30 min a temperatura. Luego se vierte lentamente gota a gota una solución de 60 mg (120 pmol) de 5- ( -fluorofenil ) -6- { (S) - fluoro [4- (trifluorometil) fenil ] metil } -7-isopropil-2 , 2-dimetil- 2 , 3-dihidro-4H-cromen-4-ona (Ejemplo 22A) en 3 mi de tetrahidrofurano y la mezcla se agita durante 3 días a temperatura ambiente. Después se añade metanol y el disolvente se elimina al vacio. El residuo se extrae en acetato de etilo y se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 M y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, asi como una vez con solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra al vacio. La purificación del residuo se purifica por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 20:1) proporciona el compuesto meta . Rendimiento: 22 mg (36% d. t.) HPLC (Método 4): Rt = 3,38 min LC/EM (Método 9): Rt = 3,42 min EM (ESlpos) : m/z = 473 (M+H)+ RMN-1H (CDCI3, 300 MHz) : d = 1,12 (d, 3H) , 1,16 (d, 3H), 1,43 (s, 3H) , 1,48 (s, 3H) , 1,98 (d, 2H) , 2, 78-2, 98 (m, 1H) , 3,71 (d, 1H) , 3,80 (d, 1H) , 4,56 (dd, 1H) , 6, 97-7, 28 (m, 6H) , 7,52 (d, 2H) .

Ejemplo 10 [ (4S) -5- (4-fluorofenil) -4-hidroxi-7-isopropil-2, 2-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-6-il] [4- (trifluorometoxi) fenil ] metanona A una solución de 3,04 mg (20 pmol) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol en 2,5 mi de tetrahidrofurano se agregan lentamente 97 µ? (540 µp???) de complejo de borano-N , N-dietilanilina . Luego se enfria la mezcla hasta 0 °C y lentamente se vierte gota a gota una solución de 68 mg (140 µ????) de 5- ( 4-fluorofenil ) -7-isopropil-2 , 2-dimet i 1-6- [ 4-( trifluorometoxi )benzoil]-2, 3-dihidro-4H-cromen-4-ona (Ej emplo 26A) en 4 mi de tetrahidrofurano . Se deja descongelar la mezcla lentamente y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Para terminar la reacción, la mezcla de reacción se vuelve a enfriar hasta 0 °C y se añaden otros 97 µ? (540 µ????) de complejo de borano-N , -dietilani 1 ina . Luego se derrite lentamente hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche a esta temperatura. Después se añade metanol y el disolvente se elimina al vacio. El residuo se extrae en acetato de etilo y se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 M y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, así como una vez con solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío. La purificación del residuo por HPLC preparativa (Método 1) y posterior HPLC quiral (Método 2) proporciona el compuesto meta. Rendimiento: 30 mg (44% d. t., 99,5% ee) HPLC (Método 4) : Rt = 5,20 min LC/EM (Método 8) : Rt = 3,28 min EM (ESIpos) : m/z = 503 (M+H)+ R N-1H (CDCI3, 300 Hz) : d = 1,17 (d, 3H) , 1,21 (d, 3H) , 1,46 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2,02 (d, 2H) , 2,62-2,79 (m, 1H) , 4,71 (s, 1H) , 6,61-7,23 (m, 7H) , 7,56 (d, 2H) . Además, en una segunda fracción se obtiene el enantiómero del producto meta, [ ( R) -5- ( 4-fluorofenil ) -4-hidroxi-7-isopropil-2, 2-dimeti 1-3 , 4-dihidro-2H-cromen-6-il ] [ 4 - (trifluorometoxi ) -fenil]metanona: Rendimiento: 9 mg (13% d. t . , 88% ee) HPLC (Método 4) : Rt = 8,06 min.

Ejemplo 11 y Ejemplo 12 (4S) -5- (4-fluorofenil) -6- { (S) -hidroxi [4- ( trifluorometoxi ) fenil ] metil } -7-isopropil-2 , 2-dimetilcroman-4-ol (Ejemplo 11) y (4S) -5- (4-fluorofenil) -6- { (R) -hidroxi [4- ( trifluorometoxi ) fenil]metil}-7-isopropil-2, 2-dimetilcroman-4-ol (Ejemplo 12) A una solución de 4,45 mg (30 ymol) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol en 5 mi de tetrahidrofurano se añaden lentamente 140 µ? (800 µp???) de complejo de borano-N,N-dietilanilina . Luego se enfria la mezcla hasta 0 °C y se vierte lentamente gota a gota una solución de 100 mg (200 µ????) de rac-5- ( 4-fluorofenil ) -6- { hidroxi [ 4- ( tri fluorometoxi ) fenil] metil} -7 -isopropil-2, 2-dimetil-2, 3-dihidro-4H-cromen-4-ona (Ejemplo 24A) en 5 mi de tetrahidrofurano . Se deja descongelar la mezcla lentamente y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Después se añade metanol y el disolvente se elimina al vacio. El residuo se extrae en acetato de etilo y se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 M y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, así como una vez con solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra al vacio. La purificación del residuo se purifica por medio de HPLC preparativa (Método 1) proporciona los compuestos meta diastereoméricamente puros.

Ejemplo 11: Rendimiento: 39 mg (37% d. t., 86% ee) HPLC (Método 6) : Rt = 11,97 min LC/EM (Método 7) : Rt = 2,96 min EM (ESIneg) : m/z = 549 (M-H+HCOOH)" RMN-XH (CDC13, 300 MHz) : d = 0,75 (d, 3H) , 1,18 (d, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 1,48 (s, 3H), 1, 82-2, 04 (m, 3H) , 2,97-3,10 (m, 1H) , 4,53 (dd, 1H) , 5,62 (d, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 7,02-7,18 (m, 5H) , 7, 19-7, 33 (m, 3H) .

Ej emplo 12 : Rendimiento: 32 mg (32% d. t . , 84% ee) HPLC (Método 6) : Rt = 14,05 min LC/EM (Método 7) : Rt = 3,02 min EM (ESIneg) : m/z = 549 (M-H+HCOOH)" RMN-1H (CDCI3, 300 MHz) : d = 0,65 (d, 3H) , 1,18 (d, 3H), 1,44 (s, 3H) , 1,48 (s, 3H) , 1,99 (d, 2H) , 2,07 (d, 1H) , 2,97-3,12 (m, 1H), 4,55 (dd, 1H) , 5,60 (d, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 7,03-7,38 (m, 8H) .

Ejemplo 13 (4S) -5- (4-fluorofenil) -7-isopropil-2 , 2-dimetil-6- [4-(trifluorometoxi) bencil] croman-4-ol A una solución de 7,23 mg (50 pmol) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol en 8 mi de tetrahidrofurano se añaden lentamente 230 µ? (1,29 mmol) de complejo de borano-N,N-dietilanilina y la mezcla se agita durante 30 min. Luego se añade lentamente gota a gota una solución de 163 mg (320 pmol) de rac-5-(4-fluorofenil)-6-{fluoro[4-( trifluormetoxi ) fenil]metil}-7-isopropil-2, 2-dimetil^2 , 3-dihidro-4H-cromen-4-ona (Ejemplo 25A) en 8 mi de tetrahidrofurano . Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente se añade metanol y el disolvente se elimina al vacio. El residuo se extrae en acetato de etilo y se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 M y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, así como una vez con solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío.

La purificación del residuo por medio de HPLC preparativa (Método 1) proporciona el producto meta. Rendimiento: 35 mg (22% d. t., 80% ee) HPLC (Método 4) : Rt = 3,44 min LC/EM (Método 9) : Rt = 3,42 min EM (ESIpos) : m/z = 471 (M+H-HzO)+ RMN-:H (CDC13, 300 MHz) : d = 1,12 (d, 3H) , 1,17 (d, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,98 (d, 2H) , 2, 85-3, 02 (m, 1H) , 3,67 (d, 1H), 3,73 (d, 1H) , 4,54 (dd, 1H) , 6,80 (d, 2H) , 6,88 (s, 1H) , 6, 91-7,17 (m, 6H) .

Ejemplo 14 ( -tere. -butilfenil) - [ (4S) -5- (4-fluorofenil) -4-hidroxi-7-isopropil-2, 2-dimetil-3, 4-dihidro-2H-cromen-6-il ] metanona A una solución de 2,46 mg (20 µ????) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol en 2 mi de tetrahidrofurano se añaden lentamente 78 µ? (540 µp???) de complejo de borano-N,N- dietilanilina . Luego se enfria la mezcla hasta 0 °C y se vierte lentamente gota a gota una solución de 52 mg (110 ymol) de 6- (4-terc.-butilbenzoil) -5- (4-fluorofenil) -7-isopropil-2, 2-dimetil-2 , 3-dihidro-4H-cromen-4-ona (Ejemplo 29A) en 3 mi de tetrahidrofurano . Se deja descongelar la mezcla lentamente y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Después se añade metanol y el disolvente se elimina al vacio. El residuo se extrae en acetato de etilo y se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 M y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, así como una vez con solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío. La purificación del residuo por HPLC preparativa (Método 1) y la posterior HPLC quiral (Método 2) proporciona el compuesto meta. Rendimiento: 22 mg (42% d. t., 99,5% ee) HPLC (Método 5) : Rt = 5,71 min LC/EM (Método 7) : Rt = 3,22 min EM (ESIpos) : m/z = 473 (M+H)+ RMN-1H (CDC13, 300 MHz) : d = 1,03-1, 38 (m, 6H) , 1,29 (s, 9H) , 1,46 (s, 3H) , 1,49 (s, 3H) , 2,02 (d, 2H) , 2,62-2,83 (m, 1H) , 4,72 (sa, 1H) , 6,53-7,24 (m, 7H) , 7,37-7,59 (m, 2H) . Además, en una segunda fracción, se obtiene el enantiómero del producto meta, [( 4R) -5- ( 4-fluorofenil ) -4 -hidroxi-7-isopropil-2 , 2-dimetil-3, 4-dihidro-2H-cromen-6-il]metanona de ( 4-terc . -butilfenilo) : Rendimiento: 3 mg (5% d. t . , 65% ee) HPLC (Método 5) : Rt = 8,26 min.

Ejemplo 15 y Ejemplo 16 (4S) -6- [ (S) - (4-terc. -butilfenil) (hidroxi) metil] -5- (4-f luorofenil ) -7-isopropil-2 , 2-dimetilcroman-4-ol (Ejemplo 15) y (4S)-6-[ (R)-(4-terc. -butilfenil) ( hidroxi ) met il ] -5- (4-fluorofenil) -7 -isopropil-2, 2-dimet i 1croman- -ol ( Ej emplo una solución de 7,07 mg (50 µ????) de (1R,2S) aminoindan-2-ol en 7 mi de tetrahidrofurano se añaden muy lentamente 220 µ? (1,26 mmol) de complejo de borano-N , N-dietilanilina y la mezcla se agita durante 30 min a temperatura. Luego se vierte muy lentamente gota a gota una solución de 150 mg (320 mol) de rac-6- [ ( -terc . -butilfenil ) (hidroxi )metil]-5-(4-fluorofenil) -7-isopropil-2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidro-4H-cromen-4-ona (Ejemplo 27A) en 7 mi de tetrahidrofurano en un lapso de 30 min. Después de seguir agitando durante 6 h, se añade metanol y el disolvente se elimina al vacio. El residuo se extrae en acetato de etilo y se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 M y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, así como una vez con solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio se concentra al vacío. La purificación del residuo se purifica por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: gradiente ciclohexano ciclohexano/acetato de etilo 10:1 5:1) proporciona los productos meta diastereoméricamente puros.

Ejemplo 15: Rendimiento: 45 mg (30% d. t., 93% ee) HPLC (Método 6): Rt = 13,02 min LC/EM (Método 9): Rt = 3,29 min EM (ESIneg) : m/z = 521 (M-H+HCOOH ) " R N^H (CDC13, 300 Hz) : d = 0,72 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 1,29 (s, 9H), 1,42 (s, 3H), 1,49 (s, 3H) , 1,91-2,02 (m, 3H) , 3,02-3,18 (m, 1H) , 4,55 (dd, 1H) , 5,63 (d, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 7,00-7,22 (m, 511), 7,22-7,37 (m, 3H) .

E emplo 16: Rendimiento: 49 mg (32% d. t., 96% ee) HPLC (Método 6) : Rt = 9,87 min LC/EM (Método 9) : Rt = 3,35 min EM (ESIneg) : m/z = 521 (M-H+HCOOH)" RMN-XH (CDC13, 300 Hz) : d = 0,63 (d, 3H) , 1,18 (d, 3H) , 1,27 (s, 9H) , 1,43 (s, 3H), 1,47 (s, 3H) , 1,93-2,08 (m, 3H) , 3,02-3,18 (m, 1H) , 4,58 (dd, 1H) , 5,62 (d, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 7,01-7,15 (m, 6H), 7,18-7,39 (m, 2H) .

Ejemplo 17 ( 4S ) -6- (4-terc.-butilbencil) -5- (4-fluorofenil) -7-isopropil-2 , 2 -dimetilcroman-4 -ol A una solución de 4,70 mg (30 µ?t???) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol en 5 mi de tetrahidrofurano se añaden lentamente 150 ul (840 pmol) de complejo de borano-N,N-dietilanilina y la mezcla se agita durante 30 min. Luego se vierte lentamente gota a gota una solución de 100 mg (210 pmol) de rac-6- [ ( -terc . -butilfenil ) - ( f luoro) metil ] -5- ( 4-fluorofenil) -7-isopropil-2 , 2-dimetil-2, 3-dihidro-4H-cromen-4-ona (Ejemplo 28A) en 5 mi de tetrahidrofurano . Después de agitar durante 3 h a temperatura, se añade metanol y el disolvente se elimina al vacio. El residuo se extrae en acetato de etilo y se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 M y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, así como una vez con solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío. La purificación del residuo por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: gradiente ciclohexano -> ciclohexano/acetato de etilo 10:1 -> 5:1) proporciona el producto meta. Rendimiento: 37 mg (38% d. t., 90% ee) HPLC (Método 5) : Rt = 4,76 min LC/EM (Método 9) : Rt = 3,54 min EM (ESIpos) : m/z = 443 (M+H-H20)+ EM (DCI) : m/z = 478 (M+NH4)+ RMN-1H (CDC13, 300 MHz) : d = 1,10 (d, 3H) , 1,13 (d, 3H) , 1,27 (s, 9H) , 1,42 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,97 (d, 2H) , 2,93-3,08 (m, 1H), 3,61 (d, 1H) , 3,70 (d, 1H) , 4,57 (dd, 1H) , 6,72 (d, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,92-7,03 (m, 3H) , 7,04-7,12 (m, 1H) , 7,16 (d, 2H) .

Ejemplo 18 [ (4S) -4-hidroxi-7-isopropil-2, 2-dimet il-5-fenil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-6-il ] [4- ( trifluorometoxi ) fenil ] metanona A una solución de 2,3 mg (20 µ?t???) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol en 1,5 mi de tetrahidrofurano se añaden lentamente 72 µ? (410 µ?t???) de complejo de borano-N,N-dietilanilina y la mezcla se agita durante 30 min. Luego se enfria hasta 0 °C y se vierte gota a gota lentamente una solución de 49 mg (100 µp?1) de 7-isopropil-2 , 2-dimetil-5-fenil-6-[4- (trifluorometoxi ) benzoil ] -2 , 3-dihidro-4H-cromen-4-ona (Ejemplo 32A) en 3,5 mi de tetrahidrofurano . Se deja descongelar la mezcla lentamente y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Después se añade metanol y el disolvente se elimina al vacio. El residuo se extrae en acetato de etilo y se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 M y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, así como una vez con solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío. La purificación del residuo se purifica por medio de HPLC preparativa (Método 1) proporciona el producto meta. Rendimiento: 41 mg (83% d. t., 88% ee) HPLC (Método 6) : Rt = 4,08 min LC/EM (Método 8) : Rt = 3,16 min EM (ESIpos) : m/z = 485 (M+H)+ RMN-1H (CDC13, 400 MHz) : d = 1,15 (d, 3H) , 1,23 (d, 3H) , 1,45 (s, 3H) , 1,49 (s, 3H) , 1, 94-2, 09 (m, 2H) , 2,64-2,81 (m, 1H) , 4,74 (s, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,93-7, 33 (m, 7H) , 7, 48-7, 66 (m, 2H) .

Ejemplo 19 ( 5-ciclohex-l-en-l-il-4-hidroxi-7-isopropil-2 , 2-dimetil-3, 4-dihidro-2H-cromen-6-il ) [4- (trifluorometil ) fenil ] metanona A una solución de 2,51 mg (17 µp???) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol en 2,6 mi de tetrahidrofurano se añaden lentamente 80 µ? (450 µ????) de complejo de borano-N,N-diet ilanilina . Luego se enfria la mezcla hasta 0 °C y se vierte lentamente gota a gota una solución de 53 mg (112 µ?t???) de 5-ciclohex-l-en-l-il-7-isopropil-2 , 2-dimetil-6- [4- ( tri flúorometil )benzoil]-2, 3-dihidro- H-cromen-4-ona ( Ej emplo 37A) en 2,6 mi de tetrahidrofurano . Se deja descongelar la mezcla lentamente y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Después se añade metanol y el disolvente se elimina al vacio. El residuo se extrae en acetato de etilo y se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 M y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, así como una vez con solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío. La purificación del residuo se purifica por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: ciclohexano - ciclohexano/acetato de etilo 20:1) y posterior HPLC quiral (Método 2) proporciona el compuesto meta. Rendimiento: 15 mg (28% d. t., >99% ee) HPLC (Método 2) : Rt = 3,62 min LC/EM (Método 7) : Rt = 3,15 min EM (ESIpos) : m/z = 473 (M+H)+.

Ejemplo 20 y Ejemplo 21 (4S) -5-ciclohex-l-en-l-il-6-{ (S) -hidro i [4- ( trifluorometil ) fenil ] metil } -7-isopropil-2 , 2-dimetilcroman-4- ol (Ejemplo 20) y (4S) -5-ciclohex-l-en-l-il-6-{ (R) -hidroxi [4- ( trifluorometil ) fenil]metil}-7-isopropil-2, 2-dimetilcroman-4 - ol (Ejemplo 21) A una solución de 7,10 mg (50 µ????) ( IR, 2S ) -1-aminoindan- 2-ol en 7,5 mi de tetrahidrofurano se añaden muy lentamente 230 µ? (1,27 mmol) de complejo de borano-N, N-dietilanilina y la mezcla se agita durante 30 min a temperatura. Luego se vierte muy lentamente gota a gota una solución de 150 mg (320 pmol) de 5-ciclohex-l-en-l-il-6- { hidroxi [ 4- (trifluorometil ) fenil]metil}-7-isopropil-2, 2-dimetil-2 , 3-dihidro-4H-cromen-4-ona (Ejemplo 35A) en 7,5 mi de tetrahidrofurano en un lapso de 30 min. Después de agitar durante la noche, se añade metanol y el disolvente se elimina al vacio. El residuo se extrae en acetato de etilo y se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, así como una vez con solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío. La purificación del residuo por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: gradiente ciclohexano ciclohexano/acetato de etilo 20:1 - 10:1 1:1) y posterior HPLC preparativa (Método 1) proporciona los compuestos meta diastereoméricamente puros que, a su vez, están presentes como mezcla de dos rotámeros.

Ejemplo 20: Rendimiento: 53 mg (36% d. t.) HPLC (Método 6): Rt = 6,31 min LC/EM (Método 9): t = 3,24 min EM (ESIneg) : m/z = 519 (M-H+HCOOH)" RMN^H (CDCI3, 400 MHz) : d = 0,57 [0,62] (d, 3H) , 1,08 [1,12] (d, 3H), 1,40 [1,42] (s, 3H) , 1,50 [1,53] (s, 3H) , 1,57-1,91 (m, 6H), 1, 94-2,43 (m, 6H) , 2,59 (s, 1H) , 2,77-2,88 [2,89-3,03] (m, 1H), 4,68-4,77 [5,02-5,11] (m, 1H) , 5,63-5,72 [5,78-5,87] (m, 1H) , 6,03- 6,11 [6,11-6,18] (m, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 7,38-7,49 (m, 2H) , 7,58 (d, 2H) .

Ejemplo 21: Rendimiento: 47 mg (26% d. t.) HPLC (Método 6) : Rt = 9,92 min LC/EM (Método 9) : Rt = 3,28 min EM (ESIneg) : m/z = 519 (M-H+HCOOH)" RM -¾ (CDC13, 400 Hz) : d = 0,47 [0,59] (d, 3H) , 1,12 [1,10] (d, 3H) , 1,42 [1,45] (s, 3H), 1,47 [1,50] (s, 3H) , 1,57-1,97 (m, 6H) , 1,99-2,59 (m, 7H), 2,98 [2,86] (m, 1H) , 5,08 [4,71] (m, 1H) , 5,68 [5,88] (m, 1H) , 6,09 [6,12] (m, 1H) , 6,71 [6,76] (s, 1H) , 7,34-7,43 (m, 2H) , 7,48-7,58 (d, 2H) .

Ejemplo 22 y Ejemplo 23 (4S) -5-ciclopent-l-en-l-il-6-{ ( S ) -hidroxi [ 4- (trifluorometil ) fenil]metil} -7-isopropil-2 , 2-dimetilcroman-4- ol (Ejemplo 22) y (4S) -5-ciclopent-l-en-l-il-6-{ (R) -hidroxi [4- ( trifluorometil ) fenil]metil}-7-isopropil-2, 2-dimet i1croman-4-ol (Ejemplo 23) Los compuestos del título se obtienen como subproductos la preparación del Ejemplo 38A.

Ej emplo 22 : Rendimiento: 2,2 mg (2% d. t.) HPLC (Método 6): Rt = 10,67 min LC/EM (Método 7): Rt = 2,97 min EM (ESIneg) : m/z = 505 (M-H+HCOOH)" RMN^H (CDC13, 400 MHz) : d = 0,61 (d, 3H) , 1,14 (d, 3H), 1,42 (s, 3H) , 1,51 (s, 3H) , 1,84-2,16 (m, 6H) , 2, 35-3, 05 (m, 5H) , 4,65-4,72 (m, 1H) , 5,82-5,90 (m, 1H) , 5,97-6,04 (m, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 7,42 (d, 2H) , 7,56 (d, 2H) .

Ejemplo 23: Rendimiento: 7,3 mg (7% d. t.) HPLC (Método 6) : R = 8,75 min LC/EM (Método 7) : Rt = 3,05 min EM (ESIneg) : m/z = 505 (M-H+HCOOH)" RMN^H (CDC13, 400 MHz) : d = 0,59 (d, 3H) , 1,12 (d, 3H), 1,45 (s, 3H) , 1,49 (s, 3H) , 1, 97-2, 25 (m, 5H) , 2,34-3, 06 (m, 6H) , 4,64-4,72 (m, 1H) , 5,82-5,93 (m, 1H) , 5,99-6,07 (m, 1H) , 6,77 (s, 1H), 7,39 (d, 21), 7,54 (d, 2H) .

Ejemplo 24 y Ejemplo 25 (4S) -5-ciclopent-l-il-6-{ ( S ) -hidroxi [ 4- ( trifluoromet il ) fenil]metil}-7-isopropil-2, 2-dimet i 1 croman- -ol (Ejemplo 24) y (48) -5-ciclopent-l-il-6-{ (R) -hidroxi [ 4- ( trifluorometil ) fenil]metil}-7-isopropil-2, 2-dimet i 1croman-4-ol (Ejemplo 25) A una solución de 0,1 mg (6,7 umol) de (IR, 2S) -l-aminoindan-2-ol en 1,0 ml de tetrahidrofurano se añaden 23 µ? (130 umol) de complejo de borano-N,N-dietilanilina y la mezcla se agita durante 30 min. Luego se vierte gota a gota una solución de 15 mg (33 umol) de 5-ciclopent-l-il-6-{hidroxi [4- (trifluorometil) fenil]metil}-7-isopropil-2, 2-dimetil-2, 3-dihidro-4H-cromen-4-ona (Ejemplo 38A) en 1,0 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se agita durante 2 h. Después se añade metanol y la preparación se concentra al vacio. El residuo se extrae en acetato de etilo y se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 M y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, así como una vez con solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío. La purificación del producto crudo por medio de HPLC preparativa (Método 1) da como resultado los compuestos meta diastereoméricamente puros.

Ej emplo 24 : Rendimiento: 5,4 mg (36% d. HPLC (Método 6) : Rt = 10,47 LC/EM (Método 7): Rt = 2,91 EM (ESIneg) : m/z = 507 ( -H+HCOOH)" RMN-^H ( CDCI3 , 400 MHz) : d = 0,58 (d a, 3H) , 1,09 (d, 3H), 1,42 (s, 3H) , 1,50 (s, 3H), 1,52-1,96 (m, 811), 2,02-2,21 (m, 4H) , 2,90 (m, 1H) , 3,81 (m, 1H) , 5,04 (m, 1H) , 6,19 (m, 1H) , 6,72 (s, 1H), 7,42 (d, 2H) , 7,56 (d, 2H) .

Ejemplo 25: Rendimiento: 5,9 mg (36% d. t.) HPLC (Método 6): Rt = 18,45 min LC/EM (Método 7): Rt = 3,18 min EM (ESIneg) : m/z = 507 (M-H+HCOOH)" RMN-XH (CDCI3, 400 MHz) : d = 0,59 (m a, 3H), 1,09 (d, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,52-2,31 (m, 12H), 2,79-2,97 (m, 1H), 3,72- 3,92 (m, 1H) , 4,97-5,06 (m, 1H) , 6,19 (m, 1H) , 6,73 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,55 (d, 2H) .

E emplo 26 ( 4S ) -5-ciclopentil-7-isopropil-2 , 2-dimetil-6- [ 4- ( trifluorometil ) bencil ] croman-4-ol A una solución de 1,2 mg (10 µ????) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol en 1,5 mi de tetrahidrofurano se añaden lentamente 40 µ? (210 µ?t???) de complejo de borano-N,N-dietilanilina y la mezcla se agita durante 30 min. Luego se vierte muy lentamente gota a gota una solución de 23 mg (50 pmol) de 5-ciclopentil-7-isopropil-2 , 2-dimetil-6- [ 4- ( trifluoromet il ) bencil ] -2 , 3-dihidro-4H-cromen-4 -ona ( Ej emplo 39A) en 1,5 mi de tetrahidrofurano y la mezcla se agita durante 2 h. Después se añade metanol y la preparación se concentra al vacío. El residuo se extrae en acetato de etilo y se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 M y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, así como una vez con solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío. La purificación del residuo se purifica por medio de HPLC preparativa (Método 1) proporciona el producto meta. Rendimiento: 17 mg (71% d. t . , 70% ee) HPLC (Método 5) : Rt = 6,87 min LC/EM (Método 8) : Rt = 3,39 min EM (ESIpos) : m/z = 429 (M+H-H20)+ RMN-XH (CDC13, 400 MHz) : d = 1,0 (d, 6H) , 1,42 (s, 3H) , 1,51 (s, 3H) , 1,52-2,01 (m, 8H) , 2,08 (dd, 1H) , 2,19 (dd, 1H) , 2,63-2, 78 (m, 1H) , 3,61-3,78 (m, 1H) , 4,13 (s, 2H) , 5,02 (s, 1H), 4, 98-5, 08 (m, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 7,09 (d, 2H) , 7,48 (d, 2H) .

Ejemplo 27 [ (4S) -5- (4-fluorofenil) -4-hidroxi-7-isopropil-3 , 4- dihidroespiro [cromen-2, 1 ' -ciclobutan] -6-il] - [4- (trifluorometil ) fenil ] metanona Bajo argón se disuelven 2,7 mg (0,02 mmol) de (1R,2S)-1- aminoindan-2-ol en 2 mi de tetrahidrofurano abs . , se mezclan con 130 µ? (0,72 mmol) de complejo de borano-N, -dietilanilina y se agita durante 30 min a temperatura ambiente. Luego se añaden 90 mg (0,18 mmol) de 5- ( 4-fluorofenil ) -7-isopropil-6- [4- (trifluorometil ) benzoil] espiro [cromen-2, 1 ' -ciclobutan] - 4(3H)-ona (Ejemplo 54A) , disuelta en 2,5 mi de tetrahidrofurano abs., a temperatura ambiente durante 10 min y luego la preparación se agita durante 5 h a temperatura ambiente. Se mezcla con 2 mi de metanol, se agita durante 15 min y luego se concentra hasta sequedad. El residuo se extrae en acetato de etilo, se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 N, dos veces con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y dos veces con solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por HPLC preparativa. Se obtienen 49 mg (54% d. t.) del compuesto del titulo con un valor ee del 70%. Rt = 5,54 min [Chiralpak IA, 250 x 4,6 mm; eluyente: iso- propanol /iso-hexano 3:97; flujo: 2 mi /min; detección: 260 nm] . RMN-^ (400 MHz, CDC13) : d = 7,62 (d, 2H) , 7,52 (d, 2H), 7,22- 6,70 (m, 5H) , 4,62 (sa, 1H) , 2,75-2,59 (m, 3H), 2,48 (c, 1H) , 2,33-2,23 (m, 2H) , 2,22-2,15 (m, 1H) , 2, 07-1, 92 (m, 2H) , 1,81- 1,69 (m, 1H) , 1,19 (dd, 6H) . EM (DCI) : m/z = 498 (M+H)+, 516 (M+NH4) + .

Ejemplo 28 y Ejemplo 29 (4S) -5- (4-fluorofenil) -6-{ ( S ) -hidroxi [ - (trifluorometil ) fenil ] met il } -7-isopropil-3 , 4- dihidroespiro [cromen-2 , 1 ' -ciclobutan] -4-ol (Ejemplo 28) (4S) -5- (4-fluorofenil) -6-{ (R) -hidroxi [4- ( trifluorometil ) fenil]metil}-7-isopropil-3, 4-dihidroespiro [cromen-2 , 1 ' -ciclobutan] -4-ol (Ejemplo 29) Bajo argón se disuelven 1,6 mg (0,011 mmol) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol en 1 mi de tet rahidrofurano abs . , se mezclan con 77 µ? (0,43 mmol) de complejo de borano-N, N-dietilanilina y se agitan durante 30 min a temperatura. Después de este tiempo, se añaden 60 mg (0,108 mmol) de 5- ( 4 - fluorofenil ) -6-{hidroxi [4- ( trifluoromet i 1 ) fenil]metil}-7-isopropilespiro [cromen-2, 1 ' -ciclobutan] - (3H) -ona (Ejemplo 52A) , disuelta en 2 mi de tetrahidrofurano abs., a temperatura ambiente durante 10 min y luego la preparación se agita durante 18 h a temperatura ambiente. Se mezcla con 2 mi de metanol, se agita durante 15 min y luego se concentra hasta sequedad. El residuo se extrae en acetato de etilo, se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 N, dos veces con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y dos veces con solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El producto crudo obtenido se purifica por cromatografía preparativa en capa gruesa (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 4:1), separando los diastereómeros .

Ejemplo 28: Rendimiento: 22 mg (41% d. t.) RMN-1H (300 MHz, CDC13): d = 7,51 (d, 2H) , 7,38-7, 27 (m, 3H) , 7,19-7,02 (m, 3H) , 6,91 (s, 1H) , 5,62 (sa, 1H), 4,54-4,47 (m, 1H), 2,99 (heptuplete, 1H) , 2, 72-2, 60 (m, 1H) , 2, 50-2, 37 (m, 1H) , 2, 35-1,86 (m, 6H) , 1,79-1, 68 (m, 1H) , 1,48 (sa, 1H) , 1,19 (d, 3H) , 0,70 (d, 3H) . EM (DCI) : m/z = 501 (M+H)+, 518 (M+NH4) + Ejemplo 29: Rendimiento: 22 mg (41% d. t.) RMN^H (400 MHz, CDC13): d = 7,50 (d, 2H), 7, 35-7, 27 (m, 3H), 7,21-7,05 (m, 3H) , 6,91 (s, 1H) , 5,62 (sa, 1H) , 4,50 (sa, 1H) , 2,99 (heptuplete, 1H), 2,72-2,62 (m, 1H) , 2, 49-2, 38 (m, 1H) , 2, 35-1, 88 (m, 6H) , 1, 80-1,68 (m, 1H) , 1,40 (d, 1H) , 1,21 (d, 3H) , 0, 66 (d, 3H) . EM (DCI) : m/z = 501 (M+H)+, 518 (M+NH4)+.

Ejemplo 30 y Ejemplo 31 (4S) -5- (4-fluorofenil) -6-{ (S) -fluoro- [4- ( trifluorometil) fenil] metil }-7-isopropil-3, 4- dihidroespiro [cromen-2 , 1 ' -ciclobutan] -4-ol (Ejemplo 30) y (4S) -5- (4-fluorofenil) -6-{ (R) -fluoro [4- ( trifluorometil ) fenil ] metil } -7-isopropil-3 , 4- dihidroespiro [cromen-2, 1 ' -ciclobutan] -4-ol (Ejemplo 31) Bajo argón se disuelven 3,1 mg (0,02 mmol) de (1R,2S)-1- aminoindan-2-ol en 3 mi de tetrahidrofurano abs . , se mezclan con 0,15 mi (0,84 mmol) de complejo de borano-N,N-dietilanilina y se agitan durante 30 min a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se añaden 105 mg (0,21 mmol) de 5-(4-fluorofenil)-6-{fluoro[4- ( tr i flúorornetil ) fenil]metil}-7-isopropilespiro [cromen-2 , 1 ' -ciclobutan] - ( 3H) -ona (Ejemplo 53A) , disuelta en 4 mi de tetrahidrofurano abs . , a temperatura ambiente durante 10 min y luego la preparación se agita durante 6 h a temperatura. Se mezcla con 3 mi de metanol, se agita durante 15 min y luego se concentra hasta sequedad. El residuo se extrae en acetato de etilo, se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 N, dos veces con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y dos veces con solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica en columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano ciclohexano/acetato de etilo 10:1) . Se obtienen 110 mg de una mezcla de los dos compuestos meta. La posterior separación por cromatografía en fase quiral [columna: selector quiral de gel de sílice a base de poli (N-metacriloil-L-leucina-terc . -butilamida) , 670 mm x 40 mm; eluyente: MTBE/iso-hexano 15:85; flujo: 80 mi /min; 24 °C; detección: 280 nm] proporciona 36 mg (36% d. t., 98% ee) del Ejemplo 30 y 45 mg (43% d. t., >99% ee) del Ejemplo 31.

Ejemplo 30 Rt = 3,81 min [columna: selector quiral de gel de sílice a base de poli (N-metacriloil-L-leucina-terc . -butilamida ) , 250 mm x 4,6 mm; eluyente: MTBE/iso-hexano 15:85; flujo: 2 ml/min; detección: 270 nm] . RMN-1H (400 MHz, CDC13) : d = 7,54 (d, 2H) , 7,27-7,14 (m, 4H) , 7,12-6,99 (m, 2H) , 6,96 (s, 1H) , 6,28 (d, 1H), 4, 57-4,50 (m, 1H), 2, 94-2, 83 (m, 1H) , 2,71-2,62 (m, 1H) , 2,50-2,39 (m, 1H), 2,35-2,22 (m, 2H) , 2,21-2,10 (m, 1H), 2, 00-1,89 (m, 2H) , 1,80-1,68 (m, 1H), 1,42 (d, 1H) , 1,18 (d, 3H) , 0,81 (d, 3H) . EM (DCI) : m/z = 502 (M)+, 520 (M+NH4)+.

Ejemplo 31 Rt = 3,09 min [columna: selector quiral de gel de sílice a base de poli (N-metacriloil-L-leucina-terc . -butilamida ) , 250 mm x 4,6 mm; eluyente: MTBE/iso-hexano 15:85; flujo: 2 ml/min; detección: 270 nm] . RMN^H (400 MHz, CDC13) : d = 7,53 (d, 2H) , 7, 38-7,32 (m, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,11-7,00 (m, 3H) , 6,96 (s, 1H) , 6,28 (d, 1H) , 4, 53-4:48 (m, 1H) , 2,88 (heptuplete, 1H) , 2,72-2, 63 (m, 1H) , 2,50-2,39 (m, 1H) , 2,36-2,29 (m, 1H) , 2,28-2,11 (m, 2H) , 2,01-1,89 (m, 2H) , 1,80-1,69 (m, 1H) , 1,40 (d, 1H) , 1,19 (d, 3H) , 0,76 (d, 3H) . EM (DCI) : m/z = 502 (M) +, 520 (M+NH4) + Ejemplo 32 (4S) -5- (4-fluorofenil) -7-isopropil-6- [4-( trifluorometil ) bencil] -3, 4-dihidroespiro [cromen-2 , 1 ' -ciclobutan] -4-ol Bajo argón se disuelven 50 mg (0,10 mmol) de 5- (4-fluorofenil ) -6- { hidroxi [4- (trifluorometil ) fenil ] -metil } -7-isopropilespiro[ cromen-2 , 1 ' -ciclobutan] -4(3H)-ona (Ej emplo 52A) en 1 mi de tetrahidrofurano y se mezclan con 22 µ? (0,16 mmol) de trietilamina . Después se vierten gota a gota lentamente 10 µ? (0,13 mmol) de cloruro de tionilo y la preparación se agita durante 1,5 h. En un matraz separado, se disuelven en el ínterin bajo argón 1,5 mg (0,01 mmol) de ( IR, 2S ) -l-aminoindan-2-ol en 2,7 mi de tetrahidrofurano abs., se mezcla con 72 µ? (0,40 mmol) de complejo de borano-N,N-dietilanilina y se agita durante 30 min a temperatura. Luego se añade gota a gota esta solución a la primera preparación y la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura. Después se disuelven en otro matraz bajo argón 1,5 mg (0,01 mmol) de ( IR, 2S ) -l-aminoindan-2-ol en 1 mi de tetrahidrofurano abs . , se mezclan con 54 µ? (0,30 mmol) de complejo de borano-N, N-dietilanilina, se agita durante 30 min a temperatura y luego se vierte la solución de reacción gota a gota. La mezcla de reacción se agita luego nuevamente durante la noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se vierten gota a gota 0,5 mi (0,5 mmol) de solución de hidruro de litio y aluminio (1 M en tetrahidrofurano ) a temperatura a la mezcla de reacción. Después de 2 y 4 h, se añaden nuevamente iguales cantidades de solución de hidruro de litio y aluminio. Después de otra hora, la preparación se diluye con tetrahidrofurano, se vierte en agua helada y se mezcla con 5 mi de ácido clorhídrico 6 N. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan una vez con ácido clorhídrico 1 N, dos veces con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y dos veces con solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía preparativa en capa gruesa (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 5:1) . La posterior separación enantiomérica por cromatografía en fase quiral [columna: Chiralpak AD-H, 250 x 20 mm; eluyente: iso-propanol/iso-hexano 3:97; flujo: 1,5 ml/min; 24 °C; detección: 260 nm] proporciona 8 mg (16% d. t.) del compuesto deseado enant ioméricamente puro.

Rt = 4,34 min [columna: Chiralpak IA, 250 x 4,6 mm; eluyente: iso-propanol/iso-hexano 3:97; flujo: 1,5 ml/min; detección: 260 nm] . R N-XH (400 Hz, CDC13): d = 7,40 (d, 2H) , 7,11-7,06 (m, 1H) , 7, 02-6, 88 (m, 6H) , 4 , 54-4, 48 (m, 1H) , 3,81-3,69 (m, 2H) , 2,89 (heptuplete, 1H) , 2,70-2,61 (m, 1H) , 2,49-2,38 (m, 1H) , 2,32-2,10 (m, 3H) , 2, 00-1, 89 (m, 2H) , 1, 80-1, 66 (m, 1H) , 1,41 (d, 1H) , 1, 17 (d, 3H) , 1, 12 (d, 3H) . EM (DCI): m/z = 484 (M)+, 502 ( +NH4)+.

Ejemplo 33 (4 -tere. -butilfenil) - [ (4S) -5- ( 4-fluorofenil ) -4-hidroxi-7-isopropil-3, 4-dihidroespiro [ cromen-2 , 1 ' -ciclobutan] -6-il ] metanona Bajo argón se disuelven 2,1 mg (0,014 mmol) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol en 1,5 mi de tetrahidrofurano abs., se mezclan con 99 µ? (0,56 mmol) de complejo de borano-N , N-dietilanilina y se agita durante 30 min a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se añaden 81,5 mg (0,14 mmol) de 6-(4-terc-butilbenzoil) -5- (4-fluorofenil) -7-isopropilespiro [cromen-2 , 1 ' -ciclobutan] -4 ( 3H) -ona (Ejemplo 57A) , disuelta en 2 mi de tetrahidrofurano abs . , a temperatura ambiente durante 10 min y la preparación se agita luego durante 4 h a temperatura ambiente. Se mezcla con 2 mi de metanol, se agita durante 15 min y luego se concentra hasta sequedad. El residuo se extrae en acetato de etilo y se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 N, dos veces con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y dos veces con solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por HPLC preparativa. Se obtienen 41 mg (60% d. t.) del compuesto del título con un valor ee del 87%. Rt = 8,46 min [columna: Chiralpak IA, 250 x 4, 6 MI; eluyente: iso-propanol/iso-hexano 3:97; flujo: 1,5 mi /min; detección: 230 nm] . RMN-1H (400 MHz, CDC13) : d = 7,48 (sa, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,24-6,55 (m, 511), 4,65 (sa, 1H) , 2,80-2,56 (m, 2H) , 2,46 (c, 1H) , 2,33-2,12 (m, 3H) , 2, 07-1, 90 (m, 2H) , 1, 80-1, 69 (m, 1H) , 1,30 (s, 911) , 1,25-1,09 (m, 6H) . E (DCI) : m/z = 487 (M+H)+, 504 (M+NH4)+ Ejemplo 34 y Ejemplo 35 (4S) -6- [ (S) - (4-terc. -butilfenil) (hidroxi ) metil ] -5- ( 4- f luorofenil) -7-isopropil-3 , 4-dihidroespiro- [cromen-2, 1 ' - ciclobutan] -4-ol (Ejemplo 34) (4S) -6- [ (R) - (4-terc. -butilf enil) ( hidroxi ) metil ] -5- (4- fluorofenil) -7-isopropil-3, 4-dihidroespiro- [ cromen -2 , 1 ' - ciclobutan] -4-ol (Ejemplo 35) Bajo argón se disuelven 2,1 mg (0,014 mmol) de (1R,2S)-1- aminoindan-2-ol en 3 mi de tetrahidrofurano abs., se mezclan con 102 µ? (0,575 mmol) de complejo de borano-N, -dietilanilina y se agitan durante 30 min a temperatura. Después de este tiempo, se añaden 70 mg (0,144 mmol) de 6-[ (4-terc. -butilf enil) - (hidroxi) metil] -5- ( -f luorofenil) -7- isopropilespiro [cromen-2, 1 ' -ciclobutan] - (3H) -ona (Ejemplo 55A) , disuelta en 3,25 mi de tetrahidrofurano abs., a temperatura ambiente durante 10 min y la preparación se agita luego durante 18 h a temperatura. Se mezcla con 2 mi de metanol, se agita durante 15 min y luego se concentra hasta sequedad. El residuo se extrae en acetato de etilo y se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 N, dos veces con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y dos veces con solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía preparativa en capa gruesa (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 5:1). Se obtienen 26 mg (37% d. t., 86% ee) del Ejemplo 34 y 29 mg (42% d. t., 89% ee) del Ejemplo 35. La posterior separación por cromatografía de 15 mg del Ejemplo 34 en fase quiral [columna: Chiralpak AD-H, 250 x 20 mm; eluyente: iso-propanol/iso-hexano 5:95; flujo: 15 mi/min; 24 °C; detección: 260 nm] proporciona 10,6 mg del Ejemplo 34 con un valor ee de >99%.

Ejemplo 34 Rt = 9,34 min [columna: Chiralpak IA, 250 x 4,6 mm; eluyente: iso-propanol/iso-hexano 5:95; flujo: 2 mi /min; detección: 260 nm] . RMN^H (300 MHz, CDCI3) : d = 7, 36-7, 27 (m, 3H) , 7,20-7,00 (m, 5H), 6,91 (s, 1H) , 5,62 (d, 1H) , 4 , 53-4 , 47 (m, 1H) , 3,11 (heptuplete, 1H) , 2,73-2,60 (m, 1H) , 2,49-2,09 (m, 4H) , 2,02-1, 87 (m, 3H), 1, 82-1, 68 (m, 1H) , 1,45 (d, 1H) , 1,30 (s, 9H) , 1, 18 (d, 3H) , 0,71 (d, 3H) . E (DCI) : m/z = 506 (M+NH4)+.

Ejemplo 35 Rt = 10,98 min [columna: Chiralpak IA, 250 x 4,6 mm; eluyente: iso-propanol/iso-hexano 5:95; flujo: 2 ml/min; detección: 260 nm] . RMN-1H (300 MHz, CDC13) : d = 7,33-7,18 (m, 4H) , 7,12-7,03 (m, 4H) , 6,91 (s, 1H), 5,62 (d, 1H) , 4 , 54-4 , 48 (m, 1H) , 3,11 (heptuplete, 1H) , 2,73-2,61 (m, 1H) , 2,50-2,38 (m, 1H) , 2,35-2,09 (m, 3H), 2,03-1,88 (m, 3H) , 1,81-1,67 (m, 1H) , 1,39 (d, 1H) , 1,27 (s, 9H), 1,20 (d, 3H), 0,65 (d, 3H) . EM (DCI) : m/z = 506 ( +NH4) + Ejemplo 36 (4S) -6- (4-terc. -butilbencil) -5- ( -fluorofenil ) -7-isopropil-3 , 4-dihidroespiro [cromen-2 , 1 ' -ciclobutan] -4-ol Bajo argón se disuelven 1,4 mg (0,009 mmol) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol en 2 mi de tetrahidrofurano abs . , se mezclan con 66 µ? (0,37 mmol) de complejo de borano-N, -dietilanilina y se agitan durante 30 min a temperatura. Después de este tiempo, se añaden 45 mg (0,092 mmol) de 6- [ (4-terc-butilfenil) - (fluoro)metil] -5- (4-fluorofenil) -7-isopropilespiro [ cromen-2 , l'-ciclobutan]- (3R)-ona ( E emplo 55A) , disuelta en 2 mi de tetrahidrofurano abs., a temperatura ambiente durante 10 min y la preparación luego se agita durante 15 h a temperatura. Se mezcla con 2 mi de metanol, se agita durante 15 min y luego se concentra hasta sequedad. El residuo se extrae en acetato de etilo y se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 N, dos veces con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y dos veces con solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por medio de cromatografía en capa gruesa (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 10:1). Se obtienen 33,5 mg (77% d. t., 80% ee) del compuesto del título. La separación por cromatografía de 60 mg del Ejemplo 36 en fase quiral [columna: Chiralpak AD-H, 250 x 20 mm; eluyente: iso-propanol/iso-hexano 3:97; flujo: 15 mi /min; 24 °C; detección: 260 nm] proporciona 45 mg del compuesto del título con un valor ee de >99%. Rt = 5,51 min [columna: Chiralpak IA, 250 x 4,6 mm; eluyente: iso-propanol/iso-hexano 3:97; flujo: 2 ml/min; detección: 230 nm] . RMN-1H (300 Hz, CDC13) : d = 7,17 (d, 2H) , 7,11-7,03 (m, 1H) , 7,00-6,89 (m, 4H) , 6,71 (d, 2H) , 4,53-4,48 (m, 1H) , 3,68 (dd, 2H), 3,02 (heptuplete, 1H) , 2,72-2,59 (m, 1H) , 2,50-2,36 (m, 1H), 2,32-2,08 (m, 3H) , 2,00-1,86 (m, 2H) , 1,80-1,66 (m, 1H) , 1,42 (d, 1H) , 1,17 (d, 3H) , 1,11 (d, 3H) . E (ESIpos) : m/z = 455 (M+H-H20)+.

Ejemplo 37 [ (4S) -5- (4-fluorofenil) -4-hidroxi-7-isopropil-3, 4-dihidroespiro [ cromen-2 , 1 ' -ciclobutan ] -6-il] - [4- ( trifluorometoxi ) fenil ] metanona Bajo argón se disuelven 1,6 mg (0,01 mmol) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol en 1,5 mi de tetrahidrofurano abs., se mezclan con 76 µ? (0,43 mmol) de complejo de borano-N, N-dietilanilina y se agitan durante 30 min a temperatura. Después de este tiempo, se añaden 54,5 mg (0,11 mmol) de 5- (4-fluorofenil) -7-isopropil-6- [4- (trifluorometoxi) benzoil] espiro [cromen-2, 1 ' - ciclobutan ] -4 ( 3H ) -ona (Ejemplo 60A) , disuelta en 2,5 mi de tetrahidrofurano abs . , a temperatura ambiente durante 10 min y la preparación luego se agita durante 5 h a temperatura. Se mezcla con 2 mi de metanol, se agita durante 15 min y luego se concentra hasta sequedad. El residuo se extrae en acetato de etilo y se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 N, dos veces con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y dos veces con solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por medio de HPLC preparativa. Se obtienen 40 mg (73% d. t.) del compuesto del título con un valor ee del 91%. Rt = 6,02 min [columna: Chiralpak IA, 250 x 4,6 mm; eluyente: iso-propanol/iso-hexano 3:97; flujo: 2 mi /min; detección: 260 nm] . RMN-1H (400 MHz, CDC13) : d = 7,58 (d, 2H) , 7, 22-6, 60 (m, 7H), 4,62 (sa, 1H) , 2,78-2,61 (m, 2H) , 2,47 (c, 1H) , 2,33-2,12 (m, 3H), 2,08-1,91 (m, 2H) , 1,81-1,69 (m, 1H) , 1,28-1,09 (m, 6H) . EM (DCI) : m/z = 515 (M+H)+, 532 (M+NH )+.

Ejemplo 38 y Ejemplo 39 (4S) -5- (4-fluorofenil) -6-{ (S) -hidroxi [4- ( trifluorometoxi ) fenil ] metil }-7-isopropil-3, 4-di-hidroespiro [cromen-2 , 1 ' -ciclobutan] -4-ol (Ejemplo 38) y (4S) -5- (4-f luorofenil) -6-{ (R) -hidroxi [4- Bajo argón se disuelven 1,5 mg (0,01 mmol) de (1R,2S)-1- arainoindan-2 -ol en 1,5 mi de tetrahidrofurano abs . , se mezclan con 69 µ? (0,39 mmol) de complejo de borano-N, -dietilanilina y se agitan durante 30 min a temperatura. Después de este tiempo, se añaden 50 mg (0,10 mmol) de 5- (4-fluorofenil) -6- (hidroxi [4- ( trifluorometoxi ) fenil] metil}-7- isopropilespiro [cromen-2 , 1 ' -ciclobutan] -4(3H)-ona (Ejemplo 58A) , disuelta en 2 ral de tetrahidrofurano abs . , a temperatura ambiente durante 10 min y la preparación luego se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se mezcla con 2 mi de metanol, se agita durante 15 min y luego se concentra hasta sequedad. El residuo se extrae en acetato de etilo y se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 N, dos veces con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y dos veces con solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por medio de cromatografía preparativa en capa gruesa (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 5:1) . Se obtienen 13,5 mg (27% d. t., 78% ee) del Ejemplo 38 y 16,5 mg (33% d. t.) del Ejemplo 39.

Ejemplo 38 Rt = 7,70 min [columna: Chiralpak IA, 250 x 4,6 mm; eluyente: iso-propanol/iso-hexano 3:97; flujo: 2 ml/min; detección: 254 nm] . RMN-XH (300 MHz, CDC13) : d = 7,33-7, 30 (m, 3H) , 7,18-7,03 (m, 5H) , 6,91 (s, 1H), 5,62 (d, 1H) , 4, 53-4, 47 (m, 1H) , 3,05 (heptuplete, 1H) , 2,73-2,60 (m, 1H) , 2,49-2,37 (m, 1H) , 2,33- 2,09 (m, 3H), 2,00-1,88 (m, 2H) , 1,81-1,68 (m, 1H), 1,44 (d, 1H) , 1, 18 (d, 3H) , 0,71 (d, 3H) . LC/EM (Método 7) : Rt = 3,06 min EM (ESIpos) : m/z = 499 (M+H-H20)+.

Ejemplo 39 RMN-XH (300 MHz , CDCI3) : d = 7,32-7, 25 (m, 1H) , 7,21-7,04 (m, 7H) , 6,91 (s, 1H), 5,62 (d, 1H) , 4 , 53-4,48 (m, 1H) , 3,04 (quin, 1H) , 2,72-2,60 (m, 1H) , 2, 50-2, 38 (m, 1H) , 2,36-2,09 (m, 3H) , 2, 03-1, 88 (m, 2H) , 1,81-1,68 (m, 1H) , 1,40 (d, 1H) , 1,20 (d, 3H) , 0, 68 (d, 3H) . LC/EM (Método 7): Rt = 3,13 min EM (ESIpos) : m/z = 499 (M+H-H20) + .

Ejemplo 40 (4S) -5- (4-fluorofenil) -6-{ fluoro [4- ( trifluorometoxi ) fenil]metil}-7-isopropil-3, 4 -dihidroespi rotorornen-2 , 1 ' -ciclobutan] -4-ol Bajo argón se disuelven 0,6 mg (0,004 mmol) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol en 0,5 mi de tetrahidrofurano abs., se mezclan con 27,5 µ? (0,15 mmol) de complejo de borano-N,N-dietilanilina y se agitan durante 30 min a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se añaden 20 mg (0,04 mmol) de 5- (4-f luorofenil) - 6- { flúor- [4- ( tri f luorometoxi )fenil]metil}-7-isopropilespiro[ cromen-2 , 1 ' -ciclobutan] - (3H) -ona (Ejemplo 59A) , disuelta en 1 mi de tetrahidrofurano abs . , a temperatura ambiente durante 10 min y la preparación luego se agita durante la noche a temperatura. Se mezcla con 3 mi de metanol, se agita durante 15 min y luego se concentra hasta sequedad. El residuo se extrae en acetato de etilo y se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 N, dos veces con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y dos veces con solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía en capa gruesa (eluyente: ciclohexano ciclohexano/acetato de etilo 5:1) . Luego resulta una ulterior purificación por medio de HPLC preparativa. Se obtienen 5,3 mg (26% d. t.) del compuesto del título como mezcla de diastereómeros . RMN-XH (300 MHz, CDC13) : d = 7,38-6, 90 (m, 9H) , 6,23 (d, 1H) , 4,57-4,47 (m, 1H), 2,98-2,87 (m, 1H) , 2,73-2,60 (m, 1H), 2,51-2,10 (m, 4H) , 2,03-1,87 (m, 2H) , 1,80-1,68 (m, 1H) , 1,45-1,39 (m, 1H) , 1,20-1,12 (m, 3H) , 0,88-0,73 (m, 3H) . EM (ESIpos) : m/z = 501 (M+H-H20)+.

Ejemplo 41 (4S) -5- (4-fluorofenil) -7-isopropil-6- [4- ( trifluorometoxi ) encil] -3, 4-dihidroespiro [cromen-2 , 1 ciclobutan] -4-ol El compuesto del titulo se obtiene como subproducto en la obtención del Ejemplo 40. Rendimiento: 5,5 mg (28% d. t.) RMN^H (300 MHz, CDC13): d = 7,13-7,03 (m, 1H), 7, 02-6,90 (m, 6H), 6,80 (d, 2H), 4, 53-4, 47 (m, 1H) , 3,70 (dd, 2H) , 2,93 (heptuplete, 1H) , 2,70-2,60 (m, 1H), 2, 49-2, 38 (m, 1H) , 2,32-2,10 (m, 3H) , 1,99-1,89 (m, 2H) , 1,78-1,68 (m, 1H) , 1,41 (d, 1H) , 1, 17 (d, 3H) , 1, 12 (d, 3H) . EM (DCI) : m/z = 501 ( +H)+, 518 (M+NH4)+ Ejemplo 42 y Ejemplo 43 (4S) -5-ciclopentil-6-{ (S) -fluoro [4- ( trifluorometil ) fenil]metil }-7-isopropil-3, 4-dihidroespiro-[croman-2 , 1 ' -ciclobutan] -4-ol (Ejemplo 42) y (4S) -5-ciclopentil-6- { (R) -fluoro [4- (trif luorometil ) fenil ] metil } -7-isopropil-3 , 4 -dihidroespiro-[croman-2 , 1 ' -ciclobutan] -4-ol (Ejemplo 43) Los compuestos del titulo se preparan análogamente a la disposición del Ejemplo 7 y del Ejemplo 8.

Ejemplo 42: Rendimiento: 45 mg (26% d. t.) LC/EM (Método 7) : Rt = 3,29 min HPLC (Método 4) : Rt = 5,18 min EM (ESIpos) : m/z = 459 (M+H-H20)+ RMN-1H (CDC13, 300 MHz) : d = 0,68 (d, 3H), 1,06 (d, 3H), 1,59- 2,32 (m, 12H), 2, 36-2,53 (m, 2H) , 2,60-2,82 (m, 2H) , 3,78 (quin, 1H), 5,01-5,10 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7, 37 (d, 2H) , 7,59 (d, 2H) .

Ejemplo 43 Rendimiento: 26 mg (15% d. t.) LC/EM (Método 7) : Rt = 3,32 min HPLC (Método 4) : Rt = 5,84 min EM (ESIpos) : m/z = 459 (M+H-H20) + RMN^H (CDCl3i 300 MHz) : d = 0,67 (d, 3H), 1,08 (d, 3H) , 1,58- 2,28 (m, 12H), 2,38-2,59 (m, 2H) , 2,61-2,82 (m, 2H) , 3,79 (quin, 1H), 4, 98-5, 05 (m, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,89 (d, 1H) , 7, 33 (d, 2H) , 7, 58 (d, 2H) . Los ejemplos enumerados en la siguiente Tabla 1 se preparan análogamente a los procedimientos descritos con anterioridad del Ejemplo 48A: Tabla 1 25 Los ejemplos enumerados en la siguiente tabla 2 se preparan análogamente a los procedimientos descritos con anterioridad del Ejemplo 47A: Tabla 2 Para la separación por cromatografía de los dos diastereomeros Ejemplo 57 y Ejemplo 58 (227 mg) , se usa la siguiente fase quiral : Kromasil TBB, 250 mm x 20 muí; eluyente: MTBE/iso-hexano 10:90; flujo: 25 ml/min; 24 °C; detección: 250 8 nm. Se obtienen 56 rag (23% d. t., 98% ee) del diastereómero Ejemplo 57 y 90 mg (37% d. t., 97% ee) del diastereómero Ejemplo 58.

B. Evaluación de la eficacia farmacológica La acción farmacológica de los compuestos según la invención se puede demostrar por medio de los siguientes ensayos : B-I. Ensayo de inhibición de CETP B-I.l. Obtención de CETP Se obtiene CETP de plasma humano a través de centrifugación diferencial y cromatografía en columna en forma parcialmente purificada y se usa para el ensayo. Para ello, se ajusta plasma humano con NaBr a una densidad de 1,21 g por mi y se centrifuga durante 18 h a 50.000 rpm y a 4 °C. La fracción inferior (d >1,21 g/ml) se aplica en una columna de flujo rápido de fenilo-Sepharose 26/10 HP (empresa Pharmacia), se lava con tampón de PBS y luego se eluye con agua destilada. El eluido se mezcla con 10 partes de tampón de PBS y 1% (p/v) de BSA. Las fracciones con actividades de CETP se reúnen.

B-I.2. Ensayo de fluorescencia de CETP Medición de la transferencia catalizada con CETP de un éster de colesterol fluorescente entre liposomas [modificada según la disposición de Bisgaier et al., J. Lipid Res. 34, 1625 (1993) ] : Para preparar liposomas donantes, se disuelve 1 mg de 4, 4-difluoro-5, 7-dimetil-4-bora-3a, 4a-diaza-s-indacen-3-dodecanoato de colesterilo (Cholesteryl BODIPY® FL C12, empresa Molecular Probes) con 5,35 mg de trioleina y 6,67 mg de fosfatidilcolina en 2 mi de cloroformo. El disolvente se extrae a temperatura media en un SpeedVac y el residuo se seca a alto vacio durante 1 hora. El residuo se disuelve luego en baño de ultrasonido bajo leve calentamiento en 600 µ? de dioxano y esta solución se vierte muy lentamente bajo radiación de ultrasonido a 63 mi de 50 mM de TrisHCl / 150 mM de NaCl / 2 mM de tampón de EDTA pH 7,3 a temperatura. La suspensión se irradia luego bajo una atmósfera de 2 durante 30 min en baño de ultrasonido Branson a aproximadamente 50 Watt, manteniendo la temperatura a aproximadamente 20 °C. Los liposomas aceptores se obtienen análogamente a partir de 86 mg de oleato de colesterilo, 20 mg de trioleina y 100 mg de fosfatidilcolina, disueltos en 1,2 mi de dioxano y 114 mi del tampón anterior, por irradiación de ultrasonido de 30 minutos a 50 Watt (20 °C) .

B-I.2.1. Ensayo de fluorescencia de CETP con CETP enriquecido Para el ensayo, se utiliza una mezcla de ensayo de 1 parte del tampón anterior, 1 parte de liposomas donantes y 2 partes de liposomas aceptores. Se combinan 50 µ? de mezcla de ensayo con 48 µ? de fracción enriquecida con CETP (1-3 µ¾) , obtenida por cromatografía hidrófoba de plasma humano, así como 2 µ? de una solución de la sustancia por ensayar en DMSO y se incuban durante 4 h a 37 °C. La modificación de la fluorescencia a 485/535 nm es una medida de la transferencia de CE; se calcula la inhibición de la transferencia en comparación con la preparación de control sin sustancia. Se enumeran los datos de acción representativos (valores de CI5o) respecto de los compuestos según la invención en la tabla 3: Tabla 3 B-I.2.2. Ensayo de fluorescencia de CETP con plasma humano Se mezclan 42 µ? (86% v/v) de plasma humano (Sigma P9523) con 6 µ? (12% v/v) de liposomas donantes, asi como 1 µ? (2% v/v) de una solución de la sustancia por ensayar en D SO y se incuban durante 24 h a 37 °C. La modificación de la fluorescencia a 510/520 nm (ancho de ranura 2,5 nm) es una medida de la transferencia de CE; se calcula la inhibición de la transferencia en comparación con la preparación de control sin sustancia.

B-I.2.3. Ensayo de fluorescencia ex vivo de CETP Se mezclan 80 µ? de mezcla de ensayo con 10 µ? de tampón, asi como 2 µ? de suero y se incuban durante 4 h a 37 °c . La modificación de la fluorescencia a 485/535 nm es una medida de la transferencia de CE; se calcula la inhibición de la transferencia en comparación con la preparación de control sin sustancia.

B-I.3. Ensayo de CETP-SPA Para ensayar la actividad de CETP, se mide la transferencia de éster de 3H-colesterol de lipoproteinas HDL humanas en lipoproteinas LD biotiniladas . La reacción se termina por la adición de perlas de Streptavidin-SPA® (empresa Amersham) y se determina la radiactividad transferida directamente en el contador de centelleo liquido.

En la sustancia de ensayo, se incuban 10 µ? de éster de H-colesterol HDL (aproximadamente 50.000 cpm) con 10 µ? de Biotina-LDL (empresa Amersham) en 50 m de Hepes / 0,15 M de NaCl / 0,1% de albúmina de suero vacuno (RSA) / 0,05% de NaN3 pH 7,4 con 10 µ? de CETP (1 mg/ml) y 3 µ? de una solución de la sustancia por ensayar en 10% de DMSO / 1% de RSA durante 18 h a 37 °C. Luego se añaden 200 µ? de la solución de perlas de SPA-estreptavidina (TRKQ 7005) , se sigue incubando durante 1 h bajo agitación y luego se mide en el contador de centelleo. Como controles sirven las correspondientes incubaciones con 10 µ? de tampón, 10 µ? de CETP a 4 °C, asi como 10 µ? de CETP a 37 °C. Se evalúa la actividad transferida a 37 °C en las preparaciones de control con CEPT como 100% de transferencia. La concentración de la sustancia a la que esta transferencia se reduce a la mitad, se indica como valor de CI50. Los valores de acción representativos respecto de los compuestos según la invención se enumeran en la tabla 4 : Tabla 4 15 25 ?-??. Determinación de la acción ex vivo e in vivo B-II.l. Medición de la actividad ex vivo en ratones hCETP transgénicos Para el ensayo de la actividad inhibidora de CETP, se administran las sustancias a ratones transgénicos hCETP de criadero propio [Dinchuk et al., BBA, 1295-1301 (1995) ] por vía oral por medio de la sonda esofágica. Para ello, los animales machos se asignan a grupos aleatorizados un día antes del comienzo del ensayo con igual cantidad de animales, por lo general n = 4. Antes de la administración de sustancia, se extrae sangre de cada ratón para la determinación de su actividad basal de CETP en suero por punción del plexo venoso retroorbital (momento TI) . Luego se administra a los animales la sustancia de ensayo por vía peroral por medio de la sonda esofágica. Para ello, se disuelven las sustancias en 10% de Solutol HS 15 / 10% de etanol / 80% de una solución al 0,9% de cloruro de sodio; el volumen de administración es, por lo general, de 10 mi por kg de peso corporal. En determinados momentos después de la administración de la sustancia de ensayo, se extrae sangre a los animales por segunda vez por punción (momento T2), por lo general, 16 ó 24 h después de la administración de sustancia; pero eventualmente esto también puede realizarse en otro momento. A fin de poder evaluar la actividad inhibidora de una sustancia, se emplea para cada momento, es decir, 16 o bien 24 horas, un correspondiente grupo de control, cuyos animales sólo reciben el agente de formulación sin sustancia. En el caso de los animales de control, las dos extracciones de sangre por animal se realizan como en el caso de los animales tratados con sustancia, a fin de poder determinar la modificación de la actividad de CETP sin inhibidor durante el correspondiente periodo de ensayo (16 o bien 24 h) . Las muestras de sangre se centrifugan después de terminada la coagulación, y se extrae el suero. Para determinar la actividad de CETP, se determina el transporte del éster de colesterilo durante 4 h. Para ello, se emplean en la preparación de ensayo, por lo general, 2 µ? de suero; el ensayo se realiza tal como se describió en B-I.2.3. Las diferencias en el transporte de éster de colesterilo [pM CE/h (T2) - pM CE/h (TI)] se calculan para cada animal y se promedia en los grupos. Una sustancia que reduce el transporte de colesterilo en uno de los momentos en un >20%, se considera eficaz.

B-II.2. Medición de la eficacia in vivo en hámsteres dorados de Siria Para determinar la eficacia oral de los inhibidores de CETP sobre lipoproteinas y triglicéridos séricos, se usan hámsteres dorados de Siria hembras de 150-200 g de peso de criadero propio (cepa BAYrDSN). Los animales se agrupan de a seis por jaula y se aclimatan durante dos semanas con comida y agua ad libitum. Inmediatamente antes de iniciar el ensayo y después de terminada la administración de la sustancia, se extrae sangre por medio de punción retroorbital del plexo venoso, de la cual se obtiene suero después de una incubación de 30 min a temperatura ambiente y 20 min de centrifugación a 30.000 g. Las sustancias se disuelven en 20% de solutol / 80% de agua y se administran con ayuda de una sonda esofágica por vía peroral. Los animales de control reciben volúmenes idénticos de disolvente sin sustancia de ensayo. La determinación de triglicéridos, colesterol total, colesterol HDL y colesterol LDL se realiza con ayuda del analizador COBAS INTEGRA 400 plus (empresa Roche Diagnostics) según indicaciones del fabricante. De los valores de medición, se calcula para cada parámetro la modificación porcentual ocasionada por tratamiento de la sustancia para cada animal y se indica como valor medio con desviación estándar por grupo (n = 6 o n 12) . Si los efectos de la sustancia son significativos en comparación con el grupo tratado con disolvente, se añade el valor p calculado por medio del ensayo t (* p < 0,05; ** p < 0,01; p < 0,005) .

B-II.3. Medición de la eficacia in vivo en ratones transgénicos hCETP Para la determinación del efecto oral sobre lipoproteinas y triglicéridos , se administra a ratones transgénicos [Dinchuk et al., BBA, 1295-1301 (1995)] sustancia de ensayo durante 3 días una vez por día por vía peroral a través de la sonda esofágica. Las sustancias se disuelven para ello en 10% de Solutol HS 15 / 10% de etanol / 80% de una solución al 0,9% de cloruro de sodio; el volumen de administración es, por lo general, de 10 mi por kg de peso corporal. Antes de comenzar el ensayo, se extrae sangre retroorbital de los ratones, a fin de determinar el colesterol y los triglicéridos en suero. El suero se obtiene, tal como se describió con anterioridad para los hámsteres, por incubación a temperatura ambiente durante 30 min y posterior centrifugación a 6.000 g. El día siguiente a la administración de la sustancia, se extrae nuevamente sangre a los ratones, a fin de volver a determinar las lipoproteinas y los triglicéridos. Las modificaciones de los parámetros medidos se expresan como modificación porcentual respecto del valor inicial. Los datos de acción representativos respecto de los compuestos según la invención están enumerados en la tabla 5: 5 Tabla 5 10 15 C. Ejemplos de realización para composiciones farmacéuticas Los compuestos según la invención se pueden convertir en preparaciones farmacéuticas de la siguiente manera: 2Q Comprimido : Composición : 100 mg del compuesto según la invención, 50 mg de lactosa (monohidrato ) , 50 mg de almidón de maiz (nativo) , 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen , „ Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.

Peso de los comprimidos 212 mg . Diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.

Preparación : La mezcla de compuesto según la invención, lactosa y almidón se granula con una solución al 5% (m/m) de PVP en agua. El granulado se mezcla después de seco con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se comprime con una prensa de compresión convencional (para el formato del comprimido, véase arriba) . Como valor orientativo para la compresión, se usa una fuerza de compresión de 15 k .

Suspensión de administración oral: Composición : 1000 mg del compuesto según la invención, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel® (goma xantan de la empresa FMC, Pennsylvania , Estados Unidos) y 99 g de agua. Una monodosis de 100 mg del compuesto según la invención equivale a 10 mi de suspensión oral.

Preparación : El Rhodigel se suspende en etanol, el compuesto según la invención se añade a la suspensión. Bajo agitación, se realiza la adición del agua. Hasta la terminación del hinchamiento del Rhodigel, se agita durante aproximadamente 6 h.

Solución de administración oral: Composición : 500 mg del compuesto según la invención, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. Una dosis única de 100 mg del compuesto según la invención equivale a 20 g de solución oral.

Preparación : El compuesto según la invención se suspende bajo agitación en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato. El proceso de agitación se continúa hasta la disolución completa del compuesto según la invención.

Solución i . v . : El compuesto según la invención se disuelve a una concentración inferior a la solubilidad de saturación en un disolvente de fisiológicamente aceptable (por ejemplo, solución isotónica de cloruro de sodio, solución de glucosa al 5% y/o solución de PEG 400 al 30%) . La solución se esteriliza por filtración y se envasa en recipientes para inyección libres de pirógenos y estériles. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención antecede, se reclama como propiedad lo contenido las siguientes reivindicaciones: 1. Compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque ? representa un grupo de la fórmula en la que * es el sitio de unión con el grupo CR1R2, R6 representa un sustituyente seleccionado de la serie de halógeno, ciano, alquilo (Ci-C6) y alcoxi (Ci-Ce) , donde alquilo y alcoxi pueden estar, a su vez, hasta pentasustituidos con flúor, y n es el número 0, 1, 2 ó 3, en donde, para el caso de que el sustituyente R6 aparezca varias veces, sus significados pueden ser iguales o diferentes, D representa alquilo (C3-C8) ; cicloalquilo (C4-C8), cicloalquenilo (C4-C8) , arilo (C6-Ci0) , arilo (C6-Ci0) , heteroarilo de 5 ó 6 miembros, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, en donde arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos, a su vez, con halógeno, ciano, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , trif luorometilo o tr i f luorometoxi y cicloalquilo y cicloalquenilo pueden estar sustituidos, a su vez, con flúor o alquilo (Ci-Ce) , R1 representa hidrógeno, flúor, hidroxi, metoxi, mercapto o metilo, R2 representa hidrógeno o R1 y R2 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un grupo carbonilo, R3 representa alquilo (C!-C6) o cicloalquilo (C3-C7) y R4 y R5 representan, de modo independiente entre si, hidrógeno o alquilo (C1-C4) o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 5 miembros con unión espiro, asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. 2. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa un grupo de la fórmula en la que * es el sitio de unión con el grupo CR1R":, R6 representa un sustituyente seleccionado de la serie de flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) y alcoxi (Ci~ C4), donde alquilo y alcoxi pueden estar, a su vez, hasta pentasustituidos con flúor, y n es el número 0, 1, 2 ó 3, en donde, para el caso de que el sustituyente R6 aparezca varias veces, sus significados pueden ser iguales o diferentes, D representa fenilo, tienilo, furilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo , en donde fenilo, tienilo y furilo pueden estar sustituidos, a su vez, con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4), trifluorometilo o trifluorometoxi y ciclopentilo , ciclohexilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo pueden estar sustituidos, a su vez, con flúor o alquilo (Ci~ C4) , R1 representa hidrógeno, flúor, hidroxi o metilo, R2 representa hidrógeno o R1 y R2 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un grupo carbonilo, R3 representa alquilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3-C6) y R4 y R5 representan, de modo independiente entre si, hidrógeno o metilo o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 5 miembros con unión espiro, asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. 3. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque A representa un grupo de la fórmula en la que * es el sitio de unión con el grupo CR1R2 y R6 es trifluorometilo, trifluorometoxi o tere . -butilo, D representa fenilo, 4-fluorofenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopent-1- en-l-ilo o ciclohex-l-en-l-ilo, R1 representa hidrógeno, flúor o hidroxi, R2 representa hidrógeno o R1 y R2 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un grupo carbonilo, R3 representa isopropilo o ciclopentilo y R4 y R5 representan metilo o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo o ciclobutilo con unión espiro, asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. 4. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (I), de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque [A] se acopla un compuesto de la fórmula (II) en la que R3, R4 y R5 de conformidad reivindicaciones 1 a 3 y R7 representa hidrógeno, metilo o un grupo protector de hidroxi, primero en un disolvente inerte eventualmente en presencia de un catalizador con un compuesto organometálico de la fórmula (111) A - Q (III) , en la que A tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 3 y Q representa Li, -MgBr, -ZnBr o -B(OH)2, dando un compuesto de la fórmula (IV) en la que A, R3, R4, R5 y R7 tienen en cada caso los significados antes indicados, luego este se oxida dando un compuesto de la fórmula (V) en la que A, R3, R4, R5 y R7 tienen en cada caso los significados antes indicados, luego en el caso de que R1 represente metilo o un grupo protector de hidroxi, se disocia este resto, se convierte el compuesto resultante de la fórmula (Va) en la que A, R3, R4 y R5 tienen en cada caso los significados antes indicados, dando un compuesto de la fórmula (VI) en la que A, R3, R4 y R5 tienen en cada caso los significados antes indicados y X representa un grupo saliente tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, tosilato, mesilato o triflato, a continuación se acopla en un disolvente inerte en presencia de una base y un catalizador de paladio apropiado con un derivado de ácido borónico de la fórmula (VII) 0-R° D—B (VII), 0-R° en la que D tiene el significado indicado reivindicaciones 1 a 3 y R8 representa hidrógeno o alquilo (Ci-C ambos restos forman juntos un puente -C (CH3) 2-C (CH3) 2, dando un compuesto de la fórmula (VIII) en la que A, D, R3, R4 y R5 tienen en cada caso los significados antes indicados, y luego se convierte por reducción asimétrica dando un compuesto de la fórmula (I-A) en la que A, D, R3, R4 y R5 tienen en cada caso los significados antes indicados, [B] se convierte un compuesto de la fórmula (lia en la que R3, R4 y R5 tienen en cada caso los significados antes indicados, primero dando un compuesto de la fórmula (IX) en la que X, R3, R4 y R5 tienen en cada caso los significados antes indicados, luego se acopla en un disolvente inerte en presencia de una base y un catalizador de paladio apropiado con un derivado de ácido borónico de la fórmula (VII) dando un compuesto de la fórmula (X) en la que D, R3, R4 y R5 tienen en cada caso los significados antes indicados, luego se hace reaccionar en un disolvente inerte eventualmente en presencia de un catalizador con un compuesto organometálico de la fórmula (111) dando un compuesto de la fórmula (XI) en la que A, D, R3, R4 y R5 tienen en cada caso los significados antes indicados, y luego se convierte por reducción asimétrica dando un compuesto de la fórmula (I-B) en la que A, D, R3, R4 y R5 tienen en cada caso los significados antes indicados, o el compuesto de la fórmula (XI) se hace reaccionar primero con ayuda de un agente de fluoración dando un compuesto de la fórmula (XII) en la que A, D, R , R y R tienen en cada caso los significados antes indicados, y luego por reducción asimétrica dando un compuesto de la fórmula (I-C) en la que A, D, R3, R4 y R5 tienen en cada caso los significados antes indicados, y los compuestos según la invención obtenidos de esta manera se convierten eventualmente con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales. 5. Compuesto de la fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque es para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades. 6. Uso de un compuesto de la fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para preparar un medicamento para la prevención primaria y/o secundaria de cardiopatias coronarias. 7. Uso de un compuesto de la fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de hipo-lipoproteinemias , dislipidemias , hipertrigliceridemias , hiperlipidemias, hipercolesterolemias , arterioesclerosis , reestenosis, adiposidad, obesidad, diabetes, secuelas diabéticas, síndrome metabólico, ataque apopléjico y enfermedad de Alzheimer. 8. Medicamento caracterizado porque contiene un compuesto de la fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente apropiado. 9. Medicamento caracterizado porque contiene un compuesto de la fórmula (I) , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con uno o varios otros principios activos seleccionados del grupo compuesto por antidiabéticos, sustancias de acción antitrombótica, sustancias hipotensivas , sustancias que modifican el metabolismo de los lípidos, sustancias de acción antiinflamatoria y sustancias estabilizantes de la placa arterioesclerótica . 10. Medicamento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque contiene un compuesto de la fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con uno o varios otros principios activos seleccionados del grupo de los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, tales como lovastatina, simvastatina , pravastatina , fluvastat ina , atorvastatina , rosuvastat ina o pitavastatina , o del grupo de los inhibidores de la absorción del colesterol como ezetimibe. 11. Medicamento de conformidad con la reivindicación 8, 9 ó 10, caracterizado porque es para la prevención primaria y/o secundaria de cardiopatias coronarias. 12. Medicamento de conformidad con la reivindicación 8, 9 ó 10, caracterizado porque es para el tratamiento y/o la prevención de hipolipoproteinemias , dislipidemias, hipertrigliceridemias , hiperlipidemias , hipercolesterolemias , arterieesclerosis, reestenosis, adiposidad, obesidad, diabetes, secuelas diabéticas, síndrome metabólico, ataque apopléjico y enfermedad de Alzheimer. 13. Procedimiento caracterizado porque es para la prevención primaria y/o secundaria de cardiopatias coronarias en seres humanos y animales por medio de la administración de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o de un medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11. 14. Procedimiento caracterizado porque es para el tratamiento y/o la prevención de hipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias, arterieesclerosis, reestenosis, adiposidad, obesidad, diabetes, secuelas diabéticas, síndrome metabólico, ataque apopléjico y enfermedad de Alzheimer en seres humanos y animales por medio de la administración de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , o de un medicamento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8, 9, 10 y 12.