JP5285594B2 - 置換クロマノール誘導体およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
Aは式
*はCR1R2基に結合する点を示し、
R6はハロゲン、シアノ、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C6)−アルコキシ(ここで、これらの部分のアルキルおよびアルコキシはフッ素により5個まで置換されていてもよい)からなる群から選択される置換基を示し、
そして、
nは0、1、2または3の数字を示す
(ここで、置換基R6が1個より多く存在するとき、その意味は同じであっても、異なっていても良い)}
で示される基を示し、
Dは(C3−C8)−アルキル、(C4−C8)−シクロアルキル、(C4−C8)−シクロアルケニル、(C6−C10)−アリール、5員もしくは6員ヘテロアリール、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル(ここで、これらの部分のアリールおよびヘテロアリールはハロゲン、シアノ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよく、そして、これらの部分のシクロアルキルおよびシクロアルケニルはフッ素または(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよい)を示し、
R1は、水素、フッ素、ヒドロキシル、メトキシ、メルカプトまたはメチルを示し、
R2は水素を示すか、
または、
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成し、
R3は、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルを示し、
そして、
R4およびR5は、互いに独立して水素または(C1−C4)−アルキルを示すか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となってスピロ結合の3員ないし5員シクロアルキル環を形成する〕
で示される化合物並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
本発明の文脈において、(C 1 −C 6 )−アルキル、(C 3 −C 8 )−アルキル、(C 3 −C 6 )−アルキルおよび(C 1 −C 4 )−アルキルはそれぞれ1個から6個、3個から8個、3個から6個および1個から4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。基DおよびR3の場合において、1位で分岐し、3個から6個の炭素原子を有するアルキルラジカルが好ましい。他の場合において、1個から4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルラジカルが好ましい。下記ラジカルは一例としておよび好ましいものとして記載する:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、1−エチルブチル、n−ヘプチル、1−エチルペンチル、1−プロピルブチルおよびn−オクチル。
Aが式
*はCR1R2基に結合する点を示し、
R6は、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシ(ここで、これらの部分のアルキルおよびアルコキシはフッ素により5個まで置換されていてもよい)からなる群から選択される置換基を示し、
そして、
nは0、1、2または3の数字を示す
(ここで、置換基R6が1個より多く存在するとき、その意味は同じであっても、異なっていても良い)}
で示される基を示し、
Dが、フェニル、チエニル、フリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル(ここで、これらの部分のフェニル、チエニルおよびフリルはフッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよく、そして、これらの部分のシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルはフッ素または(C1−C4)−アルキルにより置換されていてもよい)を示し、
R1が、水素、フッ素、ヒドロキシルまたはメチルを示し、
R2が水素を示すか、
または、
R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成し、
R3が(C3−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを示し、
そして、
R4およびR5が互いに独立して水素またはメチルを示すか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となってスピロ結合の3員ないし5員シクロアルキル環を形成する、
式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。
Aが式
*はCR1R2基に結合する点を示し、
そして、
R6はトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはtert−ブチルからなる群から選択される置換基を示す}
で示される基を示し、
Dが、フェニル、4−フルオロフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンタ−1−エン−1−イルまたはシクロヘキサ−1−エン−1−イルを示し、
R1が、水素、フッ素またはヒドロキシルを示し、
R2が水素を示すか、
または、
R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成し、
R3がイソプロピルまたはシクロペンチルを示し、
そして、
R4およびR5がメチルを示すか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となってスピロ結合のシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成する、
式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。
特に好ましくは上記好ましい範囲の2つ以上の組合せで得られるものである。
[A]式(II)
そして、
R7は水素、メチルまたはヒドロキシル保護基、例えば、アリル、ベンジル、テトラヒドロピラニルまたはトリアルキルシリルを示す〕
で示される化合物を最初に、不活性溶媒中で、必要に応じて触媒の存在下で、式(III)
そして、
QはLi、−MgBr、−ZnBrまたは−B(OH)2を示す〕
で示される有機金属化合物とカップリングし、式(IV)
この化合物を次に式(V)
次にR7がメチルまたはヒドロキシル保護基を示すとき、このラジカルを除去し、得られる式(Va)
そして、
Xは例えば、塩素、臭素、ヨウ素、トシレート、メシレートまたはトリフラートのような脱離基を示す〕で示される化合物に変換し、
次に、不活性溶媒中で塩基およびパラジウム触媒の存在下で、式(VII)
そして、
R8は水素または(C1−C4)−アルキルを示すか、または両方のラジカルが一体となって−C(CH3)2−C(CH3)2−架橋を形成する〕
で示されるボロン酸誘導体とカップリングし、
式(VIII)
で示される化合物を得、
そして、この化合物を次に不斉還元により式(I−A)
で示される化合物に変換するか、または反応工程の変更した順序で、
または、
[B]式(IIa)
で示される化合物を最初に標準方法により式(IX)
で示される化合物に変換し、
次に、不活性溶媒中で塩基およびパラジウム触媒の存在下で、式(VII)のボロン酸誘導体とカップリングし、式(X)
で示される化合物を得、
次に、不活性溶媒中で、必要に応じて触媒の存在下で、式(III)の有機金属化合物と反応させ、式(XI)
で示される化合物を得、
そして、次にこの化合物を不斉還元により式(I−B)
で示される化合物に変換するか、
または式(XI)の化合物を最初にフッ素化剤で式(XII)
で示される化合物に変換し、
そして、次に、不斉還元により、式(I−C)
で示される化合物に変換し、
そして、この方法で得られた本発明の化合物を、必要に応じて、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基または酸でそれらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする方法を提供する。
で示される化合物を最初に標準方法により、式(XIV)
そして、
X1は脱離基、例えば、メシレート、トシレートまたは特にトリフラートを示す〕
で示される化合物に変換し、
次に不活性溶媒中で適当な触媒の存在下で式(XVa)または(XVb)
で示される有機亜鉛化合物と反応させ、式(XVI)
で示される化合物を得、
これを、次にルイス酸の存在下でジクロロメチルメチルエーテルでホルミル化し、式(IIa)の化合物を得ることにより製造できる(反応スキーム4参照)。
のアクリル酸誘導体のルイス酸触媒反応により得ることができる(反応スキーム2および4参照)。
で示される化合物をオゾン分解または二クロム酸塩酸化により式(XX)
で示されるo−ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体に変換し、次に標準方法により反応させ、式(XXI)
そして、
X2は脱離基、例えば、トシレート、メシレートまたは特にトリフラートを示す〕
で示される化合物を得、次にこれをシクロペンテンで適当な触媒および塩基の存在下でカップリングし、式(XXII)
で示される化合物を得、次に適当な触媒の存在下で水素化し、シクロペンタン誘導体(XXIII)
スキーム1
cat.、EtOH、RT;b):DAST、CH2Cl2、−78℃→−15℃;c):(1R,2S)−アミノインダノール、ボラン/N,N−ジエチルアニリン錯体、THF、RT]。
本発明は、さらに、障害、特に上記障害の処置および/または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、障害、特に上記障害の処置および/または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、有効量の少なくとも1種の本発明による化合物を使用する、障害、特に上記障害の処置および/または予防方法を提供する。
・抗糖尿病剤、
・抗血栓作用を有する物質、
・血圧低下剤、
・脂質代謝調節剤、
・抗炎症性物質、
・動脈硬化斑を安定化する物質。
・Roten
Liste [red list] 2002/II, chapter 12章に記載の抗糖尿病剤のクラスの活性化合物、
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からの、抗血栓作用を有する物質、
・例えば、そして好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、レニン阻害剤、ベータ遮断薬、アルファ遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤、cGMP増強剤、アデノシン受容体アゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ECE阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤および利尿剤の群からの降圧剤、および/または、
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロールシンターゼ阻害剤、例えばHMG−CoAレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはオキシドスクアレンシクラーゼ阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPARアゴニスト、フィブラート、リパーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤およびリポタンパク質(a)アンタゴニスト、RXR調節剤、FXR調節剤、LXR調節剤、ATPクエン酸リアーゼ阻害剤、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤/ラジカルスカベンジャーの群からの、脂質代謝を改変する活性化合物。
ここで、インスリンおよびインスリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインスリンおよびそれらの混合物が含まれる。
経口投与に適するのは、先行技術に準じて働き、本発明による化合物を迅速におよび/または改変された形態で送達し、本発明による化合物を結晶形および/または不定形および/または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤(非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅れて溶解するか、または不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を施された錠剤)、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム/オブラート、フィルム/凍結乾燥剤、カプセル剤(例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤)、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口投与である。
下記の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである;部は、重量部である。液体/液体溶液の溶媒比、希釈比および記述する濃度は、各場合で体積に基づく。
A.実施例
略語
方法1(prep. HPLC):
装置:Abimed Gilson 305;カラム:YMC GEL ODS−AQS−5/15μm、250mm×30mm;移動相:勾配 アセトニトリル/水 50:50→80:20(15分)→95:5(27分);流速:40ml/分;UV検出:210nm。
方法2(prep. HPLC, キラル):
カラム:Chiralpak AD−H、250mm×20mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール 97:3(20分);勾配:15ml/分;温度:24℃;UV検出:254nm。
方法3(prep. HPLC):
カラム:Kromasil 100 C18 5μm、250mm×20mm;移動相: アセトニトリル/水 60:40(9分);流速:25ml/分;温度:40℃;UV検出:280nm。
装置:HP 1100;カラム:Chiralpak IA、250mm×4.6mm;移動相:イソプロパノール/イソヘキサン 3:97;流速:1.5ml/分;温度:24℃;UV検出:254nm。
方法5(analyt. HPLC, キラル):
装置:HP 1100;カラム:Chiralpak IA、250mm×4.6mm;移動相:イソプロパノール/イソヘキサン 3:97;流速:1ml/分;温度: 24℃;UV検出:260nm。
方法6(analyt. HPLC, キラル):
装置:HP 1100;カラム:Chiralpak IA、250mm×4.6mm;移動相:イソプロパノール/イソヘキサン 3:97;流速;流速:2ml/分;温度:24℃;UV検出:254nm。
MS装置:Micromass ZQ;HPLC装置:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2μ ヒドロ−RP Mercury 20mm×4mm;移動相A:1lの水+0.5mlの50%濃度ギ酸、移動相B:1lのアセトニトリル+0.5mlの50%の濃度ギ酸;勾配:0.0分 90% A→2.5分 30% A→3.0分 5% A→4.5分 5% A;流速:0.0分 1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分 2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
方法8(LC/MS):
装置:Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent series 1100;カラム:Phenomenex Synergi 2μ ヒドロ−RP Mercury 20mm×4mm;移動相A:1lの水+0.5mlの50%濃度ギ酸、移動相B:1lのアセトニトリル+0.5mlの50%濃度ギ酸;勾配:0.0分 90% A→2.5分 30% A→3.0分 5% A→4.5分 5% A;流速:0.0分 1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分 2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:208−400nm。
方法9(LC/MS):
MS装置:Micromass ZQ;HPLC 装置:HP 1100 series;UV DAD;カラム:Phenomenex Synergi 2μ ヒドロ−RP Mercury 20mm×4mm;移動相A:1lの水+0.5mlの50%濃度ギ酸、移動相B:1lのアセトニトリル+0.5mlの50%濃度ギ酸;勾配:0.0分 90% A→2.5分 30% A→3.0分 5% A→4.5分 5% A;流速: 0.0分 1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分 2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:Micromass GCT、GC 6890;カラム:Restek RTX−35MS、30m×250μm×0.25μm;一定のヘリウム流速:0.88ml/分;オーブン:60℃;入口:250℃;勾配:60℃(0.30分維持)、50℃/分→120℃、16℃/分→250℃、30℃/分→300℃(1.7分維持)。
方法11(analyt. HPLC):
装置:HP 1100 with DAD detection;カラム:Kromasil 100 RP−18、60mm×2.1mm、3.5μm;移動相A:5mlのHClO4(70%濃度)/水リットル、移動相B:アセトニトリル;勾配:0分 2% B→0.5分 2% B→4.5分 90% B→6.5分 90% B→6.7分 2% B→7.5分 2% B;流速:0.75ml/分;温度:30℃;UV検出:210nm。
方法12(prep. HPLC):
カラム:Kromasil C18、250mm×20、25、30または40mm;移動相A:水+1%のギ酸、移動相B:アセトニトリル;勾配:90−95% A→95% B;流速:10−50ml/分;室温;UV検出:210−254nm。
実施例1A
4−メトキシ−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−フロ[3,2−g]クロメン−5−オン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.42 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.71 (s, 2H), 1.44(s, 6H).
MS (ESIpos): m/z = 247 (M+H)+, 269 (M+Na)+
HPLC(方法11):Rt=4.30分
7−ヒドロキシ−5−メトキシ−2,2−ジメチル−4−オキソクロマン−6−カルバルデヒド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 12.31 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.69 (s, 2H).1.46 (s, 6H).
MS (ESIpos): m/z = 251 (M+H)+.
6−ホルミル−5−メトキシ−2,2−ジメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イルトリフルオロメタンスルホネート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 10.27 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 1.51 (s, 6H).
MS (ESIpos): m/z = 383 (M+H)+.
7−シクロペンタ−2−エン−1−イル−5−メトキシ−2,2−ジメチル−4−オキソクロマン−6−カルバルデヒド(実施例4A)および7−シクロペンタ−3−エン−1−イル−5−メトキシ−2,2−ジメチル−4−オキソクロマン−6−カルバルデヒド(実施例5A)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 10.46 (s, 1H), 6.72/6.66 (s, 1H), 6.05-5.98 (m, 1H), 5.79-5.63 (m, 1H).4.88-4.78 and 4.57-4.47 (m, 1H), 3.96/3.95 (s, 3H), 2.92-2.80 and 1.62-1.49 (m,1H), 2.71 (s, 2H), 2.66-2.53 (m, 1H), 2.47-2.30 (m, 2H), 1.48 (s, 6H).
MS (DCI): m/z = 301 (M+H)+, 318 (M+NH4)+.
7−シクロペンチル−5−メトキシ−2,2−ジメチル−4−オキソクロマン−6−カルバルデヒド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.42 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.04 (heptet, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.71 (s, 2H),2.12-2.03 (m, 2H), 1.83-1.68 (m, 4H), 1.57-1.43 (m, 8H).
MS (DCI): m/z = 303 (M+H)+, 320 (M+NH4)+.
7−シクロペンチル−6−{ヒドロキシ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.59 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.72 (d, 1H).3.27-3.16 (m, 4H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.91-1.55 (m, 7H).1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
MS (DCI): m/z = 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+.
7−シクロペンチル−5−メトキシ−2,2−ジメチル−6−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.93 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.78-2.68 (m, 3H),1.92-1.81 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 4H), 1.49 (s, 6H).
MS (DCI): m/z = 447 (M+H)+.
7−シクロペンチル−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.79 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 6.49 (s, 1H), 2.82 (heptet, 1H),2.76 (s, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.62-1.47 (m, 10H).
MS (DCI): m/z = 433 (M+H)+, 450 (M+NH4)+.
7−シクロペンチル−2,2−ジメチル−4−オキソ−6−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イルトリフルオロメタンスルホネート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.89 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.09 (s, 1H), 2.89 (heptet, 1H), 2.80 (s, 2H),2.10-1.45 (m, 14H).
MS (ESIpos): m/z = 565 (M+H)+, 582 (M+NH4)+.
7−シクロペンチル−5−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−6−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.60-7.49 (m, 4H), 7.15-6.45 (m, 5H), 2.81-2.60 (m, 3H), 2.18-1.96 (br. s,1H), 1.84-1.45 (m, 13H).
MS (DCI): m/z = 511 (M+H)+, 528 (M+NH4)+.
[(4S)−7−シクロペンチル−5−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル][4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
Rt=14.62分[カラム:Chiralpak ID、250×4.6mm;移動相:イソプロパノール/イソヘキサン 3:97;流速:1.0ml/分;検出:254nm]。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.61 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.20-6.74 (m, 5H), 4.70 (br. s, 1H), 2.72 (heptet, 1H), 2.02 (d, 2H), 2.00-1.41 (m, 14H).
MS (ESIpos): m/z = 513 (M+H)+.
[(4S)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−7−シクロペンチル−5−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル][4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.75-7.30 (br. s, 4H), 7.20-6.47 (m, 5H), 4.36 (br. s, 1H), 2.71 (br. s.1H), 2.09 (dd, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.80-1.61 (m, 4H), 1.59-1.41 (m, 10H).0.69 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), -0.73 (s, 3H).
MS (DCI): m/z = 644 (M+NH4)+.
[(4S)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−7−シクロペンチル−5−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル][4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール
tert−ブチル[((4S)−7−シクロペンチル−5−(4−フルオロフェニル)−6−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]ジメチルシラン
MS (ESIpos): m/z = 499 [M-OSi(CH3)2C(CH3)3]+.
5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イルトリフルオロメタンスルホネート
収量:8.50g(理論値の78%)
LC/MS(方法9):Rt=2.94分
MS(ESIpos):m/z=341(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.49 (s, 6H), 2.78 (s, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.39 (d, 1H).
5−ヒドロキシ−7−イソプロピル−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン
収量:2.06g(理論値の66%)
LC/MS(方法7):Rt=2.60分(多量の異性体)、Rt=2.65分(小量の異性体)
MS(ESIpos):多量の異性体:m/z=235(M+H)+;小量の異性体:m/z=235(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 多量の異性体: δ = 1.21 (d, 6H), 1.46 (s, 6H), 2.71 (s, 2H), 2.73-2.85 (m, 1H).6.28 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 11.62 (s, 1H); 小量の異性体: δ = 0.94 (t, 3H), 1.46 (s.6H), 1.58-1.71 (m, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.72 (s, 2H), 6.22 (d, 1H), 6.30 (d, 1H),11.64 (s, 1H).
異性体の混合物を分取HPLC(方法3)により分離し、1.03gの異性体的に純粋な5−ヒドロキシ−7−イソプロピル−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オンを得る:
Rt=3.35分(HP1100;Kromasil C185μm、250mm×4mm;40℃;流速:1ml/分;検出:280nm;移動相:アセトニトリル/水 70:30)。
5−ヒドロキシ−7−イソプロピル−2,2−ジメチル−4−オキソクロマン−6−カルバルデヒド
収量:1.05g(理論値の91%)
LC/MS(方法9):Rt=2.72分
MS(ESIpos):m/z=263(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.19 (d, 6H), 1.52 (s, 6H), 2.78 (s, 2H), 4.02-4.17 (m, 1H), 6.46 (s,1H), 10.49 (s, 1H), 12.70 (br. s, 1H).
6−ホルミル−7−イソプロピル−2,2−ジメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イルトリフルオロメタンスルホネート
収量:2.65g(理論値の76%)
LC/MS(方法7):Rt=2.76分
MS(ESIpos):m/z=395(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.24 (d, 6H), 1.52 (s, 6H), 2.79 (s, 2H), 3.88-4.03 (m, 1H), 7.04 (s,1H), 10.38 (s, 1H).
5−(4−フルオロフェニル)−7−イソプロピル−2,2−ジメチル−4−オキソクロマン−6−カルバルデヒド
収量:616mg(理論値の87%)
LC/MS(方法7):Rt=2.79分
MS(ESIpos):m/z=341(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 1.28 (d, 6H), 1.49 (s, 6H), 2.64 (s, 2H), 3.87-4.02 (m, 1H).7.02-7.24 (m, 2H), 9.60 (s, 1H).
rac−5−(4−フルオロフェニル)−6−{ヒドロキシ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−イソプロピル−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン
収量:400mg(理論値の85%)
LC/MS(方法7):Rt=3.06分
MS(ESIpos):m/z=503(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.66 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.12 (d, 1H),2.57 (d, 1H), 2.68 (d, 1H), 3.02-3.18 (m, 1H), 5.68-5.77 (m, 1H), 6.98 (s, 1H).6.99-7.20 (m, 4H), 7.32 (d, 2H), 7.53 (d, 2H).
rac−5−(4−フルオロフェニル)−6−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−イソプロピル−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン
収量:137mg(理論値の78%)
LC/MS(方法8):Rt=3.10分
MS(ESIpos):m/z=489(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.74 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.62 (d, 1H),2.68 (d, 1H), 2.82-2.98 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.03 (s, 1H).7.04-7.22 (m, 4H), 7.57 (d, 2H).
5−(4−フルオロフェニル)−7−イソプロピル−2,2−ジメチル−6−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン
収量:86mg(理論値の86%)
LC/MS(方法9):Rt=3.32分
MS(ESIpos):m/z=485(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.98-1.37 (m, 6H), 1.39-1.64 (m, 6H), 2.57-2.79 (m, 3H), 6.44-7.19 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.58 (d, 2H).
rac−5−(4−フルオロフェニル)−6−{ヒドロキシ[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−7−イソプロピル−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン
収量:293mg(理論値の59%)
LC/MS(方法7):Rt=3.06分
MS(ESIpos):m/z=503(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.66 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.12 (d, 1H),2.57 (d, 1H), 2.68 (d, 1H), 3.02-3.18 (m, 1H), 5.68-5.77 (m, 1H), 6.98 (s, 1H).6.99-7.18 (m, 6H), 7.22 (d, 6H).
rac−5−(4−フルオロフェニル)−6−{フルオロ[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−7−イソプロピル−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン
収量:145mg(理論値の92%)
LC/MS(方法9):Rt=3.42分
MS(ESIpos):m/z=505(M+H)+.
5−(4−フルオロフェニル)−7−イソプロピル−2,2−ジメチル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン
収量:80mg(理論値の68%)
LC/MS(方法9):Rt=3.29分
MS(ESIpos):m/z=467(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.03-1.38 (m, 6H), 1.39-1.63 (m, 6H), 2.52-2.82 (m, 3H), 6.51-7.18 (m, 7H), 7.54 (d, 2H).
rac−6−[(4−tert−ブチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−5−(4−フルオロフェニル)−7−イソプロピル−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン
収量:325mg(理論値の78%)
LC/MS(方法7):Rt=3.29分
MS(ESIpos):m/z=475(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.62 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.49 (s, 3H),2.03 (d, 1H), 2.58 (d, 1H), 2.66 (d, 1H), 3.07-3.23 (m, 1H), 5.72 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.97-7.13 (m, 6H), 7.28-7.32 (m, 2H).
rac−6−[(4−tert−ブチルフェニル)(フルオロ)メチル]−5−(4−フルオロフェニル)−7−イソプロピル−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン
収量:127mg(理論値の84%)
LC/MS(方法7):Rt=3.42分
MS(ESIpos):m/z=476(M)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.73 (d, 3H), 1.16 (d, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.50 (s, 3H),2.59 (d, 1H), 2.68 (d, 1H), 2.95-3.11 (m, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.89-7.33 (m, 9H).
6−(4−tert−ブチルベンゾイル)−5−(4−フルオロフェニル)−7−イソプロピル−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン
収量:54mg(理論値の29%)
LC/MS(方法8):Rt=3.31分
MS(ESIpos):m/z=473(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.14 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.54 (s, 3H),2.53-2.82 (m, 3H), 6.47-6.61 (m, 1H), 6.62-6.73 (m, 1H), 6.83-6.98 (m, 1H).7.03 (s, 1H), 7.04-7.16 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.43 (d, 2H).
7−イソプロピル−2,2−ジメチル−4−オキソ−5−フェニルクロマン−6−カルバルデヒド
収量:263mg(理論値の92%)
LC/MS(方法8):Rt=2.95分(多量の異性体),Rt=2.99分(小量の異性体)
MS(ESIpos):多量の異性体:m/z=323(M+H)+;小量の異性体:m/z=323(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 多量の異性体 (表題化合物): δ = 1.26 (d, 6H), 1.48 (s, 6H), 2.63 (s, 2H), 3.81-4.04 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 3H), 9.58 (s, 1H); 小量の異性体: δ = 1.02 (t, 3H), 1.53 (s, 6H), 2.72 (s, 2H), 1.57-1.72 (m, 2H), 2.91-3.01 (m,2H), 6.88 (s, 1H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 3H), 9.56 (s, 1H).
rac−6−{ヒドロキシ[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−7−イソプロピル−2,2−ジメチル−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン
収量:107mg(理論値の52%)
LC/MS(方法9):Rt=3.23分
MS(ESIpos):m/z=485(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.63 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.16 (d, 1H),2.58 (d, 1H), 2.67 (d, 1H), 2.97-3.13 (m, 1H), 5.70-5.80 (m, 1H), 6.98 (s, 1H).7.07-7.25 (m, 5H), 7.28-7.44 (m, 4H).
7−イソプロピル−2,2−ジメチル−5−フェニル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン
収量:61mg(理論値の64%)
LC/MS(方法9):Rt=3.23分
MS(ESIpos):m/z=483(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.07-1.38 (m, 6H), 1.39-1.63 (m, 6H), 2.53-2.82 (m, 3H), 6.51-6.78 (m, 1H), 6.81-6.97 (m, 1H), 7.00-7.32 (m, 6H), 7.51 (d, 2H).
5−シクロヘキサ−1−エン−1−イル−7−イソプロピル−2,2−ジメチル−4−オキソクロマン−6−カルバルデヒド
収量:203mg(理論値の60%)
LC/MS(方法8):Rt=3.21分
MS(ESIpos):m/z=327(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.19 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.56-1.73 (m,1H), 1.73-2.07 (m, 4H), 2.12-2.27 (m, 2H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.62 (d, 1H).2.73 (d, 1H), 3.84-4.00 (m, 1H), 5.38-5.48 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 10.09 (s.1H).
5−シクロペンタ−1−エン−1−イル−7−イソプロピル−2,2−ジメチル−4−オキソクロマン−6−カルバルデヒド
収量:235mg(理論値の43%)
LC/MS(方法8):Rt=3.11分
MS(ESIpos):m/z=313(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.22 (d, 6H), 1.47 (s, 6H), 2.06-2.23 (m, 2H), 2.49-2.62 (m, 4H).2.68 (s, 2H), 3.83-4.00 (m, 1H), 5.51-5.58 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).
5−シクロヘキサ−1−エン−1−イル−6−{ヒドロキシ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−イソプロピル−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン
収量:304mg(理論値の82%)
LC/MS(方法8):Rt=3.34分(異性体I),Rt=3.37分(異性体II)
MS(ESIpos):異性体I:m/z=473(M+H)+;異性体II:m/z=473(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 300
MHz, 異性体 I [異性体 II]): δ = 0.54 [0.57] (d, 3H), 1.12 [1.14] (d, 3H), 1.42 [1.46] (s, 3H), 1.48 [1.50] (s, 3H), 1.64-2.03 (m, 5H), 2.06-2.25 (m, 2H), 2.28-2.49 (m, 1H), 2.58 [2.63] (d, 1H), 2.72 [2.79] (d, 1H), 2.89-3.09 (m, 1H), 5.33-5.40[5.40-5.47] (m, 1H), 6.28-6.37 (m, 1H), 6.82 [6.83] (s, 1H), 7.34-7.46 (m, 2H).7.54 (d, 2H).
rac−5−シクロペンタ−1−エン−1−イル−6−{ヒドロキシ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−イソプロピル−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン
収量:119mg(理論値の79%)
LC/MS(方法8):Rt=3.30分
MS(ESIpos):m/z=459(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.48-0.69 (m, 3H), 1.06-1.21 (m, 3H), 1.38-1.61 (m, 6H), 1.85-2.08 (m, 1H), 2.06-2.90 (m, 8H), 2.62-3.12 (m, 1H), 5.38-5.52 (m, 1H), 6.18 (s, 1H),6.83 (s, 1H), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.56 (d, 2H).
5−シクロヘキサ−1−エン−1−イル−7−イソプロピル−2,2−ジメチル−6−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン
収量:61mg(理論値の76%)
LC/MS(方法9):Rt=3.21分
MS(ESIpos):m/z=471(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.65-1.10 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.19-1.70 (m, 12H), 1.71-2.25 (m.3H), 2.64-2.92 (m, 3H), 4.87 および 5.47 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.65-7.97 (m, 4H).
rac−5−シクロペンタ−1−イル−6−{ヒドロキシ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−イソプロピル−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン
収量:35mg(理論値の35%)
LC/MS(方法7):Rt=3.31分
MS(ESIpos):m/z=461(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.66 (br. m, 3H), 1.13 (d, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.50-1.93 (m, 8H), 2.07(m, 1H), 2.22 (d, 1H), 2.76 (s, 2H), 3.00 (s, 1H), 6.29 (m, 1H), 6.78 (s, 1H).7.39 (d, 2H), 7.56 (d, 2H).
5−シクロペンチル−7−イソプロピル−2,2−ジメチル−6−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン
収量:23mg(理論値の40%)
LC/MS(方法7):Rt=3.42分
MS(ESIpos):m/z=444(M+H)+.
シクロブチリデン酢酸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.80 (br. s, 1H), 5.61-5.58 (m, 1H), 3.14 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.10 (quin, 2H).
MS(ESIpos):m/z=113(M+H)+.
メチルシクロプロピリデンアセテート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.21 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.42 (t, 2H), 1.20 (t, 2H).
GC/MS(方法10):Rt=3.03分
MS(EIpos):m/z=112(M)+.
5,7−ジヒドロキシスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4(3H)−オン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 12.00 (s, 1H), 6.25 (br. s, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.93 (d, 1H), 2.86 (s, 2H),2.40-2.25 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 1H).
MS(DCI):m/z=221(M+H)+,238(M+NH4)+.
5,7−ジヒドロキシスピロ[クロメン−2,1’−シクロプロパン]−4(3H)−オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 12.08 (s, 1H), 6.61 (br. s, 1H), 5.99 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 2.77 (s, 2H),1.08-1.04 (m, 2H), 0.71-0.66 (m, 2H).
MS(ESIpos):m/z=207(M+H)+.
5−ヒドロキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−7−イルトリフルオロメタンスルホネート
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 11.89 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.42-2.31 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 1H).
MS(ESIneg):m/z=351(M−H)−.
5−ヒドロキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロプロパン]−7−イルトリフルオロメタンスルホネート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.95 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 2.88 (s, 2H), 1.18-1.09 (m, 2H),0.80-0.72 (m, 2H).
5−ヒドロキシ−7−イソプロピルスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4(3H)−オン
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 11.59 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.80 (heptet, 1H),2.38-2.29 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H).1.21 (d, 6H).
MS(ESIpos):m/z=247(M+H)+.
5−ヒドロキシ−7−イソプロピルスピロ[クロメン−2,1’−シクロプロパン]−4(3H)−オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.67 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.83-2.73 (m, 3H), 1.21 (d, 6H),1.11-1.05 (m, 2H), 0.72-0.66 (m, 2H).
MS(DCI):m/z=233(M+H)+,250(M+NH4)+.
多量の不均衡存在はn−プロピル異性体である: 5−ヒドロキシ−7−プロピルスピロ[クロメン−2,1’−シクロプロパン]−4(3H)−オン
7−シクロペンチル−5−ヒドロキシスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4(3H)−オン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 11.60 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.97-2.83 (m, 3H), 2.40-2.27 (m,2H), 2.22-2.11 (m, 2H), 2.10-1.88 (m, 3H), 1.86-1.50 (m, 7H).
MS(ESIpos):m/z=273(M+H)+.
5−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−オキソ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−6−カルバルデヒド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 12.80-12.55 (br. s, 1H), 10.51 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.18-4.05 (m, 1H).2.96 (s, 2H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.28-2.17 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, 1H).1.83-1.68 (m, 1H), 1.21 (d, 6H).
MS(DCI):m/z=275(M+H)+,292(M+NH4)+.多量の不均衡の存在はn−プロピル異性体である:
5−ヒドロキシ−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−6−カルバルデヒド
6−ホルミル−7−イソプロピル−4−オキソ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−5−イルトリフルオロメタンスルホネート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 10.36 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.02-3.87 (m, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.48-2.33 (m,2H), 2.29-2.19 (m, 2H), 2.06-1.90 (m, 1H), 1.85-1.68 (m, 1H), 1.24 (d, 6H).
MS(DCI):m/z=424(M+NH4)+.
5−(4−フルオロフェニル)−7−イソプロピル−4−オキソ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−6−カルバルデヒド
多量の不均衡の存在はn−プロピル異性体である:
5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−6−カルバルデヒド
Rt=4.12分[カラム:Chiralpak AD−H,250×4.6mm;移動相:エタノール/イソヘキサン 30:70;流速:1ml/分;検出:260nm].1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.59 (s, 1H), 7.16-7.07 (m, 5H), 3.98-3.88 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.46-2.34(m, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.28 (d, 6H).
MS(DCI):m/z=353(M+H)+,370(M+NH4)+.
5−(4−フルオロフェニル)−6−{ヒドロキシ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−イソプロピルスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4(3H)−オン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.55 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.15-6.95 (m, 5H), 5.72 (s, 1H), 3.12-2.98 (m,1H), 2.79 (s, 2H), 2.49-2.30 (m, 2H), 2.29 (d, 1H), 2.26-2.12 (m, 2H).2.01-1.86 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.20 (d, 3H), 0.62 (d, 3H).
MS(DCI):m/z=499(M+H)+,516(M+NH4)+.
5−(4−フルオロフェニル)−6−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−イソプロピルスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4(3H)−オン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.59 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.22-7.04 (m, 3H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.32 (d,1H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.49-2.30 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 2H).2.02-1.86 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.19 (d, 3H), 0.73 (d, 3H).
MS(DCI):m/z=501(M+H)+,518(M+NH4)+.
5−(4−フルオロフェニル)−7−イソプロピル−6−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]スピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4(3H)−オン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.58 (q, 4H), 7.12-6.48 (m, 5H), 2.82 (s, 2H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.49-2.36(m, 2H), 2.28-2.15 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.22 (br. s.6H).
MS(DCI):m/z=497(M+H)+,514(M+NH4)+.
6−[(4−tert−ブチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−5−(4−フルオロフェニル)−7−イソプロピルスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4(3H)−オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.29 (d, 2H), 7.13-6.95 (m, 7H), 5.72 (s, 1H), 3.18 (heptet, 1H), 2.79 (s,2H), 2.46-2.30 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 2H), 2.09-1.88 (m, 2H), 1.76-1.62 (m.1H), 1.30 (s, 9H), 1.19 (d, 3H), 0.63 (d, 3H).
LC/MS(方法9):Rt=3.44分
MS(ESIpos):m/z=487(M+H)+.
6−[(4−tert−ブチルフェニル)(フルオロ)メチル]−5−(4−フルオロフェニル)−7−イソプロピルスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4(3H)−オン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.30 (d, 2H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.12-7.01 (m, 4H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.31(d, 1H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.48-2.30 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 2H).2.00-1.86 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 1H), 1.29 (s, 9H), 1.18 (d, 3H), 0.72 (d, 3H).
6−(4−tert.−ブチルベンゾイル)−5−(4−フルオロフェニル)−7−イソプロピルスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4(3H)−オン
5−(4−フルオロフェニル)−6−{ヒドロキシ[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−7−イソプロピルスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4(3H)−オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.22 (d, 2H), 7.15-6.97 (m, 7H), 5.71 (d, 1H), 3.11 (heptet, 1H), 2.79 (s,2H), 2.47-2.30 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 2H), 2.11 (d, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H).1.76-1.63 (m, 1H), 1.19 (d, 3H), 0.64 (d, 3H).
MS(DCI):m/z=515(M+H)+,532(M+NH4)+.
5−(4−フルオロフェニル)−6−{フルオロ[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−7−イソプロピルスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4(3H)−オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.20-7.04 (m, 7H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.31 (d, 1H), 2.94 (heptet, 1H), 2.79(s, 2H), 2.48-2.31 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.78-1.62 (m.1H), 1.18 (d, 3H), 0.78 (d, 3H).
MS(DCI):m/z=517(M+H)+,534(M+NH4)+.
5−(4−フルオロフェニル)−7−イソプロピル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]スピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4(3H)−オン
5−シクロペンタ−1−エン−1−イル−7−イソプロピル−4−オキソ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−6−カルバルデヒド
LC/MS(方法8):Rt=3.20分
MS(ESIpos):m/z=325(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.23 (d, 6H), 1.65-1.78 (m, 1H), 1.85-2.00 (m, 2H), 2.05-2.73 (m.9H), 2.86 (s, 2H), 3.86-3.97 (m, 1H), 5.51-5.58 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 9.97 (s,1H).
rac−5−シクロペンタ−1−エン−1−イル−6−{ヒドロキシ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−イソプロピルスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4(3H)−オン
LC/MS(方法8):Rt=3.35分
MS(ESIpos):m/z=471(M+H)+
MS(DCI):m/z=471(M+H)+,488(M+NH4)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.44-0.70 (m, 3H), 1.06-1.21 (m, 3H), 1.60-1.80 (m, 1H), 1.83-2.05 (m, 2H), 2.06-2.64 (m, 9H), 2.69-2.93 (m, 3H), 2.94-3.12 (m, 1H), 5.38-5.51 (m,1H), 6.14-6.24 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.31-7.47 (m, 2H), 7.56 (d, 2H).
rac−5−シクロペンチル−6−{ヒドロキシ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−イソプロピルスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4(3H)−オン
収量:116mg(理論値の40%)
LC/MS(方法7):Rt=3.23分
MS(ESIpos):m/z=473(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.52-0.78 (m, 3H), 1.13 (d, 3H), 1.58-2.45 (m, 15H), 2.92 (s, 2H).2.94-3.07 (m, 1H), 4.29-4.67 (br. m, 1H), 6.25-6.32 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.39(d, 2H), 7.56 (d, 2H).
rac−5−シクロペンチル−6−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−イソプロピルスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4(3H)−オン
収量:192mg(理論値の96%)
LC/MS(方法7):Rt=3.42分
MS(ESIpos):m/z=475(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.72 (d, 3H), 1.11 (d, 3H), 1.58-2.45 (m, 14H), 2.79-2.99 (m, 3H).4.38-4.53 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.59 (d, 2H).
実施例1および実施例2 (4S)−7−シクロペンチル−5−(4−フルオロフェニル)−6−{(S)−ヒドロキシ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,2−ジメチルクロマン−4−オール(実施例1)
収量:62mg(理論値の52%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.51 (d, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.18-7.02 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 5.69 (br.s, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 3.03 (heptet, 1H), 2.09-1.95 (m, 4H), 1.78-1.53 (m.5H), 1.52 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.36-1.24 (m, 2H).
MS(DCI):m/z=532(M+NH4)+.
収量:56mg(理論値の46%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.50 (d, 2H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.17-7.08(m, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.62 (br. s, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 3.03 (heptet, 1H).2.11 (d, 1H), 2.09-1.95 (m, 3H), 1.78-1.51 (m, 5H), 1.47 (s, 3H), 1.43 (s, 3H),1.30-1.20 (m, 2H).
MS(DCI):m/z=532(M+NH4)+.
Rt=4.54分[Chiralpak IA、250×4.6mm;移動相:イソプロパノール/イソヘキサン 3:97;流速:1.5ml/分;検出:254nm].
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.52 (d, 2H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.18-7.06 (m, 3H), 6.92 (s,1H), 6.28 (d, 1H), 4.57 (q, 1H), 2.92 (heptet, 1H), 2.13-1.98 (m, 3H).1.80-1.42 (m, 11H), 1.33-1.24 (m, 2H).
MS(ESIpos):m/z=499(M−H2O)+.
[(4S)−5−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−7−イソプロピル−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル][4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
収量:65mg(理論値の79%、91%ee)
HPLC(方法4):Rt=3.83分
LC/MS(方法8):Rt=2.81分
MS(ESIpos):m/z=487(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.15 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.03 (d, 2H),2.59-2.77 (m, 1H), 4.61-4.78 (m, 1H), 6.68-7.22 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 7.53 (d.2H), 7.63 (d, 2H).
収量:119mg(理論値の52%、91%ee)
HPLC(方法6):Rt=12.30分
LC/MS(方法9):Rt=3.10分
MS(DCI):m/z=506(M+NH4)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.72 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.99 (d, 2H),2.03 (d, 1H), 2.90-3.08 (m, 1H), 4.54 (dd, 1H), 5.61-5.69 (m, 1H), 6.89 (s.1H), 7.01-7.22 (m, 3H), 7.28-7.41 (m, 3H), 7.52 (d, 2H).
収量:120mg(理論値の52%、91%ee)
HPLC(方法6):Rt=14.45分
LC/MS(方法9):Rt=3.16分
MS(DCI):m/z=506(M+NH4)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.62 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.95-2.18 (m,3H), 2.92-3.08 (m, 1H), 4.51-4.62 (m, 1H), 5.58-5.68 (m, 1H), 6.88 (s, 1H).7.03-7.42 (m, 6H), 7.50 (d, 2H).
収量:11mg(理論値の14%、82%ee)
HPLC(方法4):Rt=3.52分
LC/MS(方法8):Rt=2.96分
MS(DCI):m/z=508(M+NH4)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.82 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.98 (d, 2H),2.78-2.93 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.97-7.28 (m.6H), 7.52 (d, 2H).
収量:10mg(理論値の13%、86%ee)
HPLC(方法4):Rt=3.63分
LC/MS(方法8):Rt=2.93分
MS(DCI):m/z=508(M+NH4)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.73 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.97-2.03 (m,2H), 2.78-2.96 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.02-7.44 (m, 6H), 7.52 (d, 2H).
収量:22mg(理論値の36%)
HPLC(方法4):Rt=3.38分
LC/MS(方法9):Rt=3.42分
MS(ESIpos):m/z=473(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.12 (d, 3H), 1.16 (d, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.98 (d, 2H),2.78-2.98 (m, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 4.56 (dd, 1H), 6.97-7.28 (m.6H), 7.52 (d, 2H).
[(4S)−5−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−7−イソプロピル−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル][4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノン
収量:30mg(理論値の44%、99.5%ee)
HPLC(方法4):Rt=5.20分
LC/MS(方法8):Rt=3.28分
MS(ESIpos):m/z=503(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.17 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.02 (d, 2H),2.62-2.79 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 6.61-7.23 (m, 7H), 7.56 (d, 2H).
加えて、第2画分において、表題生成物のエナンチオマーである[(4R)−5−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−7−イソプロピル−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル][4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノンを得る。
収量:9mg(理論値の13%、88%ee)
HPLC(方法4):Rt=8.06分
収量:39mg(理論値の37%、86%ee)
HPLC(方法6):Rt=11.97分
LC/MS(方法7):Rt=2.96分
MS(ESIneg):m/z=549(M−H+HCOOH)−
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.75 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.82-2.04 (m,3H), 2.97-3.10 (m, 1H), 4.53 (dd, 1H), 5.62 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.02-7.18 (m, 5H), 7.19-7.33 (m, 3H).
収量:32mg(理論値の32%、84%ee)
HPLC(方法6):Rt=14.05分
LC/MS(方法7):Rt=3.02分
MS(ESIneg):m/z=549(M−H+HCOOH)−
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.65 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.99 (d, 2H),2.07 (d, 1H), 2.97-3.12 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.88 (s, 1H).7.03-7.38 (m, 8H).
収量:35mg(理論値の22%、80%ee)
HPLC(方法4):Rt=3.44分
LC/MS(方法9):Rt=3.42分
MS(ESIpos):m/z=471(M+H−H2O)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.12 (d, 3H), 1.17 (d, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.98 (d, 2H),2.85-3.02 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 4.54 (dd, 1H), 6.80 (d, 2H).6.88 (s, 1H), 6.91-7.17 (m, 6H).
収量:22mg(理論値の42%、99.5%ee)
HPLC(方法5):Rt=5.71分
LC/MS(方法7):Rt=3.22分
MS(ESIpos):m/z=473(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.03-1.38 (m, 6H), 1.29 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.02 (d,2H), 2.62-2.83 (m, 1H), 4.72 (br. s, 1H), 6.53-7.24 (m, 7H), 7.37-7.59 (m, 2H).
加えて、第2画分において、表題生成物のエナンチオマーである(4−tert−ブチルフェニル)[(4R)−5−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−7−イソプロピル−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]メタノンを得る:
収量:3mg(理論値の5%、65%ee)
HPLC(方法5):Rt=8.26分
収量:45mg(理論値の30%、93%ee)
HPLC(方法6):Rt=13.02分
LC/MS(方法9):Rt=3.29分
MS(ESIneg):m/z=521(M−H+HCOOH)−
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.72 (d, 3H), 1.17 (d, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.49 (s, 3H),1.91-2.02 (m, 3H), 3.02-3.18 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H), 5.63 (d, 1H), 6.98 (s.1H), 7.00-7.22 (m, 5H), 7.22-7.37 (m, 3H).
収量:49mg(理論値の32%、96%ee)
HPLC(方法6):Rt=9.87分
LC/MS(方法9):Rt=3.35分
MS(ESIneg):m/z=521(M−H+HCOOH)−
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.63 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.47 (s, 3H),1.93-2.08 (m, 3H), 3.02-3.18 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H), 5.62 (d, 1H), 6.88 (s.1H), 7.01-7.15 (m, 6H), 7.18-7.39 (m, 2H).
収量:37mg(理論値の38%、90%ee)
HPLC(方法5):Rt=4.76分
LC/MS(方法9):Rt=3.54分
MS(ESIpos):m/z=443(M+H−H2O)+
MS(DCI):m/z=478(M+NH4)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.10 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.48 (s, 3H),1.97 (d, 2H), 2.93-3.08 (m, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H).6.72 (d, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.92-7.03 (m, 3H), 7.04-7.12 (m, 1H), 7.16 (d, 2H).
[(4S)−4−ヒドロキシ−7−イソプロピル−2,2−ジメチル−5−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル][4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノン
HPLC(方法6):Rt=4.08分
LC/MS(方法8):Rt=3.16分
MS(ESIpos):m/z=485(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 1.15 (d, 3H), 1.23 (d, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.94-2.09 (m,2H), 2.64-2.81 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.93-7.33 (m, 7H).7.48-7.66 (m, 2H).
収量:15mg(理論値の28%、>99%ee)
HPLC(方法2):Rt=3.62分
LC/MS(方法7):Rt=3.15分
MS(ESIpos):m/z=473(M+H)+.
収量:53mg(理論値の36%)
HPLC(方法6):Rt=6.31分
LC/MS(方法9):Rt=3.24分
MS(ESIneg):m/z=519(M−H+HCOOH)−
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.57 [0.62] (d, 3H), 1.08 [1.12] (d, 3H), 1.40 [1.42] (s, 3H), 1.50
[1.53] (s, 3H), 1.57-1.91 (m, 6H), 1.94-2.43 (m, 6H), 2.59 (s, 1H), 2.77-2.88
[2.89-3.03] (m, 1H), 4.68-4.77 [5.02-5.11] (m, 1H), 5.63-5.72 [5.78-5.87] (m.1H), 6.03-6.11 [6.11-6.18] (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.38-7.49 (m, 2H), 7.58 (d.2H).
収量:47mg(理論値の26%)
HPLC(方法6):Rt=9.92分
LC/MS(方法9):Rt=3.28分
MS(ESIneg):m/z=519(M−H+HCOOH)−
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.47 [0.59] (d, 3H), 1.12 [1.10] (d, 3H), 1.42 [1.45] (s, 3H), 1.47
[1.50] (s, 3H), 1.57-1.97 (m, 6H), 1.99-2.59 (m, 7H), 2.98 [2.86] (m, 1H), 5.08[4.71] (m, 1H), 5.68 [5.88] (m, 1H), 6.09 [6.12] (m, 1H), 6.71 [6.76] (s, 1H).7.34-7.43 (m, 2H), 7.48-7.58 (d, 2H).
収量:2.2mg(理論値の2%)
HPLC(方法6):Rt=10.67分
LC/MS(方法7):Rt=2.97分
MS(ESIneg):m/z=505(M−H+HCOOH)−
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.61 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.84-2.16 (m,6H), 2.35-3.05 (m, 5H), 4.65-4.72 (m, 1H), 5.82-5.90 (m, 1H), 5.97-6.04 (m.1H), 6.76 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.56 (d, 2H).
収量:7.3mg(理論値の7%)
HPLC(方法6):Rt=8.75分
LC/MS(方法7):Rt=3.05分
MS(ESIneg):m/z=505(M−H+HCOOH)−
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.59 (d, 3H), 1.12 (d, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.97-2.25 (m,5H), 2.34-3.06 (m, 6H), 4.64-4.72 (m, 1H), 5.82-5.93 (m, 1H), 5.99-6.07 (m.1H), 6.77 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.54 (d, 2H).
収量:5.4mg(理論値の36%)
HPLC(方法6):Rt=10.47分
LC/MS(方法7):Rt=2.91分
MS(ESIneg):m/z=507(M−H+HCOOH)−
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.58 (br. d, 3H), 1.09 (d, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.52-1.96(m, 8H), 2.02-2.21 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 6.19 (m.1H), 6.72 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.56 (d, 2H).
収量:5.9mg(理論値の36%)
HPLC(方法6):Rt=18.45分
LC/MS(方法7):Rt=3.18分
MS(ESIneg):m/z=507(M−H+HCOOH)−
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.59 (br. m, 3H), 1.09 (d, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.52-2.31(m, 12H), 2.79-2.97 (m, 1H), 3.72- 3.92 (m, 1H), 4.97-5.06 (m, 1H), 6.19 (m.1H), 6.73 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.55 (d, 2H).
収量:17mg(理論値の71%、70%ee)
HPLC(方法5):Rt=6.87分
LC/MS(方法8):Rt=3.39分
MS(ESIpos):m/z=429(M+H−H2O)+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 1.0 (d, 6H), 1.42 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.52-2.01 (m, 8H), 2.08 (dd,1H), 2.19 (dd, 1H), 2.63-2.78 (m, 1H), 3.61-3.78 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.98-5.08 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.48 (d, 2H).
[(4S)−5−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−7−イソプロピル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−6−イル][4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
Rt=5.54分[Chiralpak IA、250×4.6mm;移動相:イソプロパノール/イソヘキサン 3:97;流速:2ml/分;検出:260nm].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.62 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.22-6.70 (m, 5H), 4.62 (br. s, 1H), 2.75-2.59(m, 3H), 2.48 (q, 1H), 2.33-2.23 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 2H).1.81-1.69 (m, 1H), 1.19 (dd, 6H).
MS(DCI):m/z=498(M+H)+,516(M+NH4)+.
(4S)−5−(4−フルオロフェニル)−6−{(S)−ヒドロキシ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−イソプロピル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−オール(実施例28)
(4S)−5−(4−フルオロフェニル)−6−{(R)−ヒドロキシ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−イソプロピル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−オール(実施例29)
収量:22mg(理論値の41%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.51 (d, 2H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.19-7.02 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 5.62 (br.s, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 2.99 (heptet, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.50-2.37 (m.1H), 2.35-1.86 (m, 6H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.48 (br. s, 1H), 1.19 (d, 3H), 0.70(d, 3H).
MS(DCI):m/z=501(M+H)+,518(M+NH4)+.
収量:22mg(理論値の41%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.50 (d, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.21-7.05 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 5.62 (br.s, 1H), 4.50 (br. s, 1H), 2.99 (heptet, 1H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.49-2.38 (m.1H), 2.35-1.88 (m, 6H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.40 (d, 1H), 1.21 (d, 3H), 0.66 (d,3H).
MS(DCI):m/z=501(M+H)+,518(M+NH4)+.
(4S)−5−(4−フルオロフェニル)−6−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−イソプロピル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−オール(実施例30)
(4S)−5−(4−フルオロフェニル)−6−{(R)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−イソプロピル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−オール(実施例31)
Rt=3.81分[カラム:ポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン−tert−ブチルアミド)に基づくキラルシリカゲル選択装置、250mm×4.6mm;移動相:MTBE/イソヘキサン 15:85;流速:2ml/分;検出:270nm].1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.54 (d, 2H), 7.27-7.14 (m, 4H), 7.12-6.99 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.28 (d,1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.50-2.39 (m.1H), 2.35-2.22 (m, 2H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.80-1.68 (m.1H), 1.42 (d, 1H), 1.18 (d, 3H), 0.81 (d, 3H).
MS(DCI):m/z=502(M)+,520(M+NH4)+.
Rt=3.09分[カラム:ポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン−tert−ブチルアミド)に基づくキラルシリカゲル選択装置,250mm×4.6mm;移動相:MTBE/イソヘキサン 15:85;流速:2ml/分;検出:270nm].1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.53 (d, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.11-7.00 (m, 3H), 6.96 (s,1H), 6.28 (d, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 2.88 (heptet, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H).2.50-2.39 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.28-2.11 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H).1.80-1.69 (m, 1H), 1.40 (d, 1H), 1.19 (d, 3H), 0.76 (d, 3H).
MS(DCI):m/z=502(M)+,520(M+NH4)+.
次にこの後、0.5ml(0.5mmol)の水素化リチウムアルミニウム溶液(テトラヒドロフラン中で1M)を室温で反応混合物に滴下する。2および4時間後、それぞれの場合に同量の水素化リチウムアルミニウム溶液を再び加える。さらに1時間後、混合物をテトラヒドロフランで希釈し、氷水に注ぎ、5mlの6Nの塩酸を加える。水性相を酢酸エチルで2回抽出する。有機相を1Nの塩酸で1回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で2回および飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル 5:1)により精製する。次にキラル相でエナンチオマーのクロマトグラフィー分離[カラム:Chiralpak AD−H、250×20mm;移動相:イソプロパノール/イソヘキサン 3:97;流速:1.5ml/分;24℃;検出:260nm]に付し、8mg(理論値の16%)の所望のエナンチオマー的に純粋な化合物を得る。
Rt=4.34分[カラム:Chiralpak IA、250×4.6mm;移動相:イソプロパノール/イソヘキサン 3:97;流速:1.5ml/分;検出:260nm].1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.40 (d, 2H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.02-6.88 (m, 6H), 4.54-4.48 (m, 1H).3.81-3.69 (m, 2H), 2.89 (heptet, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H).2.32-2.10 (m, 3H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 1H), 1.41 (d, 1H), 1.17 (d,3H), 1.12 (d, 3H).
MS(DCI):m/z=484(M)+,502(M+NH4)+.
(4−tert−ブチルフェニル)[(4S)−5−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−7−イソプロピル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−6−イル]メタノン
Rt=8.46分[カラム:Chiralpak IA,250×4.6mm;移動相:イソプロパノール/イソヘキサン 3:97;流速:1.5ml/分;検出:230nm].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.48 (br. s, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.24-6.55 (m, 5H), 4.65 (br. s, 1H).2.80-2.56 (m, 2H), 2.46 (q, 1H), 2.33-2.12 (m, 3H), 2.07-1.90 (m, 2H).1.80-1.69 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.25-1.09 (m, 6H).
MS(DCI):m/z=487(M+H)+,504(M+NH4)+.
(4S)−6−[(S)−(4−tert−ブチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−5−(4−フルオロフェニル)−7−イソプロピル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−オール(実施例34)
(4S)−6−[(R)−(4−tert−ブチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−5−(4−フルオロフェニル)−7−イソプロピル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−オール(実施例35)
Rt=9.34分[カラム:Chiralpak IA、250×4.6mm;移動相:イソプロパノール/イソヘキサン 5:95;流速:2ml/分;検出:260nm].1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.36-7.27 (m, 3H), 7.20-7.00 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 5.62 (d, 1H), 4.53-4.47(m, 1H), 3.11 (heptet, 1H), 2.73-2.60 (m, 1H), 2.49-2.09 (m, 4H), 2.02-1.87 (m.3H), 1.82-1.68 (m, 1H), 1.45 (d, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.18 (d, 3H), 0.71 (d, 3H).
MS(DCI):m/z=506(M+NH4)+.
Rt=10.98分[カラム:Chiralpak IA、250×4.6mm;移動相:イソプロパノール/イソヘキサン 5:95;流速:2ml/分;検出:260nm].1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.18 (m, 4H), 7.12-7.03 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 5.62 (d, 1H), 4.54-4.48(m, 1H), 3.11 (heptet, 1H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.50-2.38 (m, 1H), 2.35-2.09 (m.3H), 2.03-1.88 (m, 3H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.39 (d, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.20 (d,3H), 0.65 (d, 3H).
MS(DCI):m/z=506(M+NH4)+.
Rt=5.51分[カラム:Chiralpak IA,250×4.6mm;移動相:イソプロパノール/イソヘキサン 3:97;流速:2ml/分;検出:230nm].1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.17 (d, 2H), 7.11-7.03 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 4H), 6.71 (d, 2H), 4.53-4.48(m, 1H), 3.68 (dd, 2H), 3.02 (heptet, 1H), 2.72-2.59 (m, 1H), 2.50-2.36 (m.1H), 2.32-2.08 (m, 3H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 1H), 1.42 (d, 1H).1.17 (d, 3H), 1.11 (d, 3H).
MS(ESIpos):m/z=455(M+H−H2O)+.
[(4S)−5−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−7−イソプロピル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−6−イル][4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノン
Rt=6.02分[カラム:Chiralpak IA,250×4.6mm;移動相:イソプロパノール/イソヘキサン 3:97;流速:2ml/分;検出:260nm].1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.58 (d, 2H), 7.22-6.60 (m, 7H), 4.62 (br. s, 1H), 2.78-2.61 (m, 2H), 2.47(q, 1H), 2.33-2.12 (m, 3H), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.28-1.09 (m.6H).
MS(DCI):m/z=515(M+H)+,532(M+NH4)+.
(4S)−5−(4−フルオロフェニル)−6−{(S)−ヒドロキシ[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−7−イソプロピル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−オール(実施例38)
Rt=7.70分[カラム:Chiralpak IA,250×4.6mm;移動相:イソプロパノール/イソヘキサン 3:97;流速:2ml/分;検出:254nm].1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.30 (m, 3H), 7.18-7.03 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 5.62 (d, 1H), 4.53-4.47(m, 1H), 3.05 (heptet, 1H), 2.73-2.60 (m, 1H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.33-2.09 (m.3H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 1H), 1.44 (d, 1H), 1.18 (d, 3H), 0.71 (d,3H).
LC/MS(方法7):Rt=3.06分
MS(ESIpos):m/z=499(M+H−H2O)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.32-7.25 (m, 1H), 7.21-7.04 (m, 7H), 6.91 (s, 1H), 5.62 (d, 1H), 4.53-4.48(m, 1H), 3.04 (quin, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.50-2.38 (m, 1H), 2.36-2.09 (m.3H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 1H), 1.40 (d, 1H), 1.20 (d, 3H), 0.68 (d,3H).
LC/MS(方法7):Rt=3.13分
MS(ESIpos):m/z=499(M+H−H2O)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.38-6.90 (m, 9H), 6.23 (d, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H).2.73-2.60 (m, 1H), 2.51-2.10 (m, 4H), 2.03-1.87 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 1H).1.45-1.39 (m, 1H), 1.20-1.12 (m, 3H), 0.88-0.73 (m, 3H).
MS(ESIpos):m/z=501(M+H−H2O)+.
収量:5.5mg(理論値の28%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.13-7.03 (m, 1H), 7.02-6.90 (m, 6H), 6.80 (d, 2H), 4.53-4.47 (m, 1H), 3.70(dd, 2H), 2.93 (heptet, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.32-2.10 (m, 3H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.41 (d, 1H), 1.17 (d, 3H), 1.12(d, 3H).
MS(DCI):m/z=501(M+H)+,518(M+NH4)+.
(4S)−5−シクロペンチル−6−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−イソプロピル−3,4−ジヒドロスピロ[クロマン−2,1’−シクロブタン]−4−オール(実施例42)
(4S)−5−シクロペンチル−6−{(R)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−イソプロピル−3,4−ジヒドロスピロ[クロマン−2,1’−シクロブタン]−4−オール(実施例43)
収量:45mg(理論値の26%)
LC/MS(方法7):Rt=3.29分
HPLC(方法4):Rt=5.18分
MS(ESIpos):m/z=459(M+H−H2O)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.68 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.59-2.32 (m, 12H), 2.36-2.53 (m, 2H).2.60-2.82 (m, 2H), 3.78 (quin, 1H), 5.01-5.10 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.94 (d.1H), 7.37 (d, 2H), 7.59 (d, 2H).
収量:26mg(理論値の15%)
LC/MS(方法7):Rt=3.32分
HPLC(方法4):Rt=5.84分
MS(ESIpos):m/z=459(M+H−H2O)+
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.67 (d, 3H), 1.08 (d, 3H), 1.58-2.28 (m, 12H), 2.38-2.59 (m, 2H).2.61-2.82 (m, 2H), 3.79 (quin, 1H), 4.98-5.05 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.89 (d.1H), 7.33 (d, 2H), 7.58 (d, 2H).
本発明による化合物の薬理学的活性は下記アッセイで証明できる:
B−I. CETP−阻害試験
B−I.1. CETPの入手
CETPを、ヒト血漿から、分画遠心法およびカラムクロマトグラフィーにより部分的に精製された形態で入手し、試験に使用する。この目的で、NaBrを使用してヒト血漿を1.21g/mlの密度に調節し、4℃、50000rpmで18時間遠心分離する。底部の画分(d>1.21g/ml)をPhenyl−Sepharose 26/10 HP fast flow−カラム(Pharmacia)に載せ、PBSバッファーで洗浄し、次に蒸留水で溶出する。10部のPBSバッファーおよび1%(w/v)のBSAを溶出液に加える。CETP−活性画分を集める。
CETPに触媒されるリポソーム間の蛍光コレステロールエステルの転送の測定[Bisgaier et al..J. Lipid Res. 34, 1625 (1993) の方法に準じて改変]:
ドナーリポソームの生成のために、1mgのコレステリル4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン−3−ドデカノエート(コレステリル BODIPY(登録商標) FL C12, Molecular Probes)を、5.35mgのトリオレインおよび6.67mgのホスファチジルコリンを含む2mlのクロロホルムに溶解する。溶媒をSpeedVac中で中温で除去し、残渣を1時間高真空下で乾燥させる。次に残渣を超音波槽中で穏やかに温めながら600μlのジオキサンに溶解し、この溶液を、超音波処理しながら、63mlの50mMトリス/HCl、150mM
NaCl、2mM EDTAバッファーpH7.3に室温で非常にゆっくり加える。次に、懸濁液を、N2雰囲気下、30分間、Branson 超音波槽中、約50ワットで、温度を約20℃に維持して超音波処理する。
1.2mlのジオキサンおよび114mlの上記バッファーに溶解した86mgのコレステリルオレエート、20mgのトリオレインおよび100mgのホスファチジルコリンから、50ワット(20℃)、30分間の超音波処理により、アクセプターリポソームを得る。
試験するために、1部の上記バッファー、1部のドナーリポソームおよび2部のアクセプターリポソームからなる試験混合物を使用する。
50μlの試験混合物を、ヒト血漿から疎水性クロマトグラフィーを利用して得た48μlの豊富なCETP画分(1−3μg)および2μlの試験しようとする物質のDMSO溶液で処理し、37℃で4時間インキュベートする。
485/535nmの蛍光の変化は、CE転送の尺度である;転送の阻害を、物質を含まない対照バッチと比較して測定する。本発明による化合物についての代表的な活性データ(IC50値)を表3に記す:
表3
6μl(12%v/v)のドナーリポソームおよび試験しようとする物質の1μl(2%v/v)のDMSO溶液を、42μl(86%v/v)のヒト血漿(Sigma P9523)に加え、混合物を37℃で24時間インキュベートする。
510/520nm(ギャップ幅2.5nm)の蛍光の変化は、CE転送の測定値である;転送の阻害を、物質を含まない対照バッチと比較して測定する。
10μlのバッファーおよび2μlの血清を、80μlの試験混合物に加え、混合物を37℃で4時間インキュベートする。
485/535nmの蛍光の変化は、CE転送の測定値である;転送の阻害を、物質を含まない対照バッチと比較して測定する。
CETP活性を試験するために、3H−コレステロールエステルのヒトHDリポタンパク質からビオチン化LDリポタンパク質への転送を測定する。ストレプトアビジン−SPA(登録商標)ビーズ(Amersham)の添加により反応を終了させ、転送された放射能を液体シンチレーションカウンターで直接測定する。
試験バッチでは、10μlのHDL−3H−コレステロールエステル(約50000cpm)を、37℃で18時間、10μlのビオチン−LDL(Amersham)と共に、10μlのCETP(1mg/ml)および試験しようとする物質の3μlの溶液(10%DMSO/1%RSAに溶解)を含有する50mMのHepes/0.15MのNaCl/0.1%ウシ血清アルブミン(RSA)/0.05%NaN3 pH7.4中でインキュベートする。次に、200μlのSPA−ストレプトアビジンビーズ溶液(TRKQ7005)を加え、さらに1時間振盪しながらインキュベートし、次に、シンチレーションカウンターで測定する。10μlのバッファー、4℃の10μlのCETPおよび37℃の10μlのCETPを用いる対応するインキュベーションを対照に供する。
37℃のCETPを用いる対照バッチで転送される放射活性を、100%の転送とみなす。この転送を半分に低減させる物質濃度を、IC50値と特定する。本発明による化合物についての代表的な活性データを表4に記す:
表4
B−II.1. 遺伝子組換えhCETPマウスに対するエクスビボ活性の測定
CETP−阻害活性を試験するために、自家飼育した遺伝子組換えhCETPマウスに、胃管を使用して物質を経口投与する[Dinchuk et al. BBA 1295-1301 (1995)]。この目的で、実験開始の前日に、オスの動物を、等数の動物(原則としてn=4)を有するグループに無作為に割り当てる。物質投与前に、血清中の基底CETP活性(T1)の測定のために、後眼窩静脈叢の穿刺により各マウスから血液を採取する。次に、胃管を使用して試験物質を動物に経口投与する。この目的のために、該物質を10%のSolutol HS 15/10%のエタノール/80%の0.9%濃度の塩化ナトリウム溶液に溶解する;投与量は一般に10ml/kg体重。試験物質の投与後、特定の時間に、一般に物質の投与後16または24時間後に、二回目の穿刺により血液を動物から採取する(T2)が、必要に応じて、これを他の時間で実施することもできる。
凝血の終了後、血液サンプルを遠心分離し、血清をピペットで取り出す。CETP活性の決定のために、4時間にわたってコレステリルエステル転送を測定する。この目的で、一般に試験バッチで2μlの血清を用い、B−I.2.3で記載の通りに試験を実施する。
コレステリルエステル転送の差異[pM
CE/h(T2)−pM CE/h(T1)]を各動物について算出し、グループ内で平均する。いずれかの時間でコレステリルエステル転送を>20%まで低減する物質を、活性であるとみなす。
自家飼育した体重150−200gの雌のシリアンゴールデンハムスター(系統BAY:DSN)を、CETP阻害剤の血清リポタンパク質およびトリグリセリドに対する経口作用の測定に使用する。動物をケージ当たり6匹の動物にグループ分けし、飼料と水を自由にとらせ、2週間順応させる。
実験開始直前および物質投与の後に、血液を後眼窩静脈叢の穿刺により採取し、30分間室温でのインキュベーションおよび20分間30000gでの遠心分離の後、血清を得るために使用する。物質を20% Solutol/80%水に溶解し、胃管を利用して経口投与する。対照の動物は、試験物質を含まない同体積の溶媒を受容する。
トリグリセリド、総コレステロール、HDLコレステロールおよびLDLコレステロールを、分析装置 COBAS INTEGRA 400 plus (Roche Diagnostics より)を製造業者の指示に従い使用して測定する。測定値から、各パラメーターについて、物質による処置に起因する割合の変化を、各動物について算出し、グループ毎の平均として標準偏差と共に示す(n=6またはn=12)。溶媒処置群と比較して、物質の効果が有意であれば、t試験の適用により、p−値を加える(*p<0.05;**p<0.01;***p<0.005)。
リポタンパク質およびトリグリセリドに対する経口作用を測定するために、3日間胃管を使用して試験物質を遺伝子組換えマウスに経口投与する[Dinchuk et al., BBA.1295-1301 (1995)]。この目的のために、該物質を10%のSolutol HS 15/10%のエタノール/80%の0.9%濃度の塩化ナトリウム溶液に溶解する;投与量は一般に10ml/kg体重。実験開始前に、血清中のコレステロールおよびトリグリセリドを測定するために、マウスから後眼窩的に血液を採取する。ハムスターについて上記した通りに、室温で30分インキュベートし、続いて6000gで遠心分離することにより血清を入手する。最後の物質投与の翌日に、リポタンパク質およびトリグリセリドを測定するために、血液を再度マウスから採取する。測定されるパラメーターの変化を、出発値と比較した変化割合として表す。
本発明による化合物に対する代表的な活性データを表5に記す:
表5
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
100mgの本発明の化合物、50mgのラクトース(一水和物)、50mgのトウモロコシデンプン(天然)、10mgのポリビニルピロリドン(PVP25)(BASFより、Ludwigshafen, Germany)および2mgのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、5%強度PVP水溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を慣用の打錠機で打錠する(錠剤の形状について、上記参照)。打錠のガイドラインの打錠力は、15kNである。
組成:
1000mgの本発明の化合物、1000mgのエタノール(96%)、400mgのRhodigel(登録商標) (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania.USA)および99gの水。
10mlの経口懸濁液は、100mgの本発明の化合物の単回用量に相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に加える。撹拌しながら水を加える。Rhodigel
の膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
組成:
500mgの本発明の化合物、2.5gのポリソルベートおよび97gのポリエチレングリコール400。20gの経口液剤は、100mgの本発明の化合物の単回用量に相当する。
製造:
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、混合過程を継続する。
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒(例えば、等張塩水、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器を満たすために使用する。
Claims (10)
- 式(I)
Aは式
*はCR1R2基に結合する点を示し、
R6は、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシ(ここで、これらの部分のアルキルおよびアルコキシはフッ素により5個まで置換されていてもよい)からなる群から選択される置換基を示し、
そして、
nは0、1、2または3の数字を示す
(ここで、置換基R6が1個より多く存在するとき、その意味は同じであっても、異なっていても良い)}
で示される基を示し、
Dは、フェニル、チエニル、フリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル(ここで、これらの部分のフェニル、チエニルおよびフリルは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよく、そして、これらの部分のシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルは、フッ素または(C1−C4)−アルキルにより置換されていてもよい)を示し、
R1は、水素、フッ素、ヒドロキシルまたはメチルを示し、
R2は水素を示すか、
または、
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成し、
R3は(C3−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを示し、
そして、
R4およびR5は、互いに独立して水素またはメチルを示すか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となってスピロ結合の3員ないし5員シクロアルキル環を形成する、
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - Aが式
*はCR1R2基に結合する点を示し、
そして、
R6は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはtert−ブチルを示す}
で示される基を示し、
Dが、フェニル、4−フルオロフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンタ−1−エン−1−イルまたはシクロヘキサ−1−エン−1−イルを示し、
R1が水素、フッ素またはヒドロキシルを示し、
R2が水素を示すか、
または、
R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成し、
R3がイソプロピルまたはシクロペンチルを示し、
そして、
R4およびR5がメチルを示すか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となってスピロ結合のシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成する、
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
[A]式(II)
そして、
R7は水素、メチルまたはヒドロキシル保護基を示す〕
で示される化合物を先ず、不活性溶媒中で、必要に応じて触媒の存在下で、式(III)
そして、
Qは、Li、−MgBr、−ZnBrまたは−B(OH)2を示す〕
で示される有機金属化合物とカップリングし、式(IV)
この化合物を次に式(V)
次にR7がメチルまたはヒドロキシル保護基を示すとき、このラジカルを除去し、得られる式(Va)
そして、
Xは、塩素、臭素、ヨウ素、トシレート、メシレートおよびトリフラートからなる群から選択される脱離基を示す〕で示される化合物に変換し、
次に、不活性溶媒中で塩基およびパラジウム触媒の存在下で、式(VII)
そして、
R8は、水素または(C1−C4)−アルキルを示すか、または両方のラジカルが一体となって−C(CH3)2−C(CH3)2−架橋を形成する〕
で示されるボロン酸誘導体とカップリングし、
式(VIII)
で示される化合物を得、
そして、この化合物を次に不斉還元により式(I−A)
で示される化合物に変換し、
そして、この方法で得られた本発明の化合物を、必要に応じて、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基または酸でそれらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする方法。 - 請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
[B]式(IIa)
で示される化合物を先ず式(IX)
R3、R4およびR5はそれぞれ上記定義のとおりである〕
で示される化合物に変換し、
次に、不活性溶媒中で塩基およびパラジウム触媒の存在下で、式(VII)
そして、
R 8 は、水素または(C 1 −C 4 )−アルキルを示すか、または両方のラジカルが一体となって−C(CH 3 ) 2 −C(CH 3 ) 2 −架橋を形成する〕
のボロン酸誘導体とカップリングし、式(X)
R3、R4およびR5はそれぞれ上記定義のとおりである〕
で示される化合物を得、
次に、不活性溶媒中で、必要に応じて触媒の存在下で、式(III)
そして、
Qは、Li、−MgBr、−ZnBrまたは−B(OH) 2 を示す〕
の有機金属化合物と反応させ、式(XI)
D、R3、R4およびR5はそれぞれ上記定義のとおりである〕
で示される化合物を得、
そして、次にこの化合物を不斉還元により式(I−B)
で示される化合物に変換するか、
または式(XI)の化合物を先ずフッ素化剤で式(XII)
で示される化合物に変換し、
そして、次に、不斉還元により、式(I−C)
で示される化合物に変換し、
そして、この方法で得られた本発明の化合物を、必要に応じて、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基または酸でそれらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする方法。 - 疾患の処置および/または予防のための、請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物。
- 冠動脈心疾患の一次的および/または二次的予防のための医薬を製造するための、請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物の使用。
- 低リポ蛋白血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、再狭窄、肥満、肥満症、糖尿病、糖尿病後遺症、メタボリック・シンドローム、卒中およびアルツハイマー病の処置および/または予防のための医薬を製造するための、請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物の使用。
- 請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
- 冠動脈心疾患の一次的および/または二次的予防のための、請求項8に記載の医薬。
- 低リポ蛋白血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、再狭窄、肥満、肥満症、糖尿病、糖尿病後遺症、メタボリック・シンドローム、卒中およびアルツハイマー病の処置および/または予防のための、請求項8に記載の医薬。
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