CN101443321A - 取代的笨并二氢吡喃醇衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及取代的苯并二氢吡喃醇衍生物，它们的制备方法，它们单独或在组合中用于治疗和/或预防疾病的用途，以及它们在制备用于治疗和/或预防疾病的药物中的用途，特别是在制备用于治疗和/或预防心血管疾病的药物中的用途。

Description

取代的苯并二氢吡喃醇衍生物及其用途
技术领域
本申请涉及取代的苯并二氢吡喃醇(chromanol)衍生物，它们的制备方法，它们单独或在组合中用于治疗和/或预防疾病的用途，以及它们在制备用于治疗和/或预防疾病的药物中的用途，特别是在制备用于治疗和/或预防心血管疾病的药物中的用途。
背景技术
在现代社会中，由动脉硬化所引起的冠心病是导致死亡的主要原因之一。在许多研究中，可以表明，低血浆水平的HDL胆固醇是形成动脉硬化的一个重要的危险因素[Barter和Rye，动脉粥样硬化121，1-12(1996)]。HDL(高密度脂蛋白)，除LDL(低密度脂蛋白)和VLDL(极低密度脂蛋白)外，是一类脂蛋白，其最重要的作用是在血液中转运脂质，例如，胆固醇、胆固醇酯、三酸甘油酯、脂肪酸或磷脂。高LDL胆固醇水平(>160mg/dl)和低HDL胆固醇水平(<40mg/dl)将显著促进动脉硬化的形成[ATP III指南，NCEP专家团的报告]。除冠心病外，不利的HDL/LDL比例还促进外周血管疾病和中风的形成。因此，提高血浆中HDL胆固醇的新方法在预防和治疗动脉硬化以及与此有关的疾病中是治疗上有用的。
胆固醇酯转移蛋白(CETP)在血液中不同的脂蛋白之间调节胆固醇酯和三酸甘油酯的交换[Tall，J.Lipid Res.34，1255-74(1993)]。这里特别重要的是胆固醇酯从HDL转化到LDL，其将导致HDL胆固醇血浆水平降低。因此，抑制CETP将导致HDL胆固醇血浆水平升高以及LDL胆固醇血浆水平降低，由此对血浆中脂质曲线具有治疗上有用的效果[McCarthy，Medicinal Res.Rev.13，139-59(1993)；Sitori，Pharmac.Ther.67，443-47(1995)；Swenson，J.Biol.Chem.264，14318(1989)]。
具有CETP-抑制作用的取代的四氢萘类和四氢喹啉类是从EP 0 818448-A1、WO 99/14174、WO 99/14215、WO 99/15504和WO 03/028727中已知的。杂环稠合的吡啶类作为CETP抑制剂在EP 0 818 197-A1中公开。WO 98/04528中描述了取代的吡啶和苯基衍生物作为胰高血糖素拮抗剂用于治疗糖尿病。
发明内容
本发明的目的是提供新的物质，用于抵抗疾病，特别是心血管疾病，其中所述物质具有改善的治疗曲线。
本发明的主题是通式(I)的化合物
Figure A200780017310D00121
其中
A表示下式的基团
Figure A200780017310D00122
Figure A200780017310D00123
或
Figure A200780017310D00124
其中
*表示与CR1R2基团的连结点，
R6表示选自卤素、氰基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基的取代基，其中烷基和烷氧基对它们的部分来说可以被氟取代最高达5次，
和
n表示数字0、1、2或3，
其中，如果取代基R6存在多次，那么它的含义可以是相同的或不同的，
D表示(C3-C8)-烷基、(C4-C8)-环烷基、(C4-C8)-环烯基、(C6-C10)-芳基、5或6-元杂芳基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其中芳基和杂芳基对它们的部分来说可以被卤素、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和
环烷基和环烯基对它们的部分来说可以被氟或(C1-C6)-烷基取代，
R1表示氢、氟、羟基、甲氧基、巯基或甲基，
R2表示氢，
或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成羰基，
R3表示(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
和
R4和R5互相独立地表示氢或(C1-C4)-烷基或与它们所连接的碳原子一起形成螺-连接的3至5-元环烷基环，
以及它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
本发明的化合物是式(I)的化合物以及它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物；下列所述各式的式(I)所包括的化合物以及它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，以及在下面作为操作实施例提及的包括在式(I)中的化合物以及它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，如果包括在式(I)内的下面所提及的化合物还不是盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物的话。
根据它们的结构，本发明的化合物可以以立体异构体形式(对映异构体、非对映异构体)存在。因此，本发明包括所述的对映异构体或非对映异构体以及它们各自的混合物。所述立体异构体均匀的组分可以从这些对映异构体和/或非对映异构体的混合物中以已知方式分离。
如果本发明的化合物可以以互变异构形式存在，那么本发明包括所有的互变异构形式。
在本发明的上下文中，优选的盐是本发明化合物的生理学上可接受的盐。然而，本发明还包括不适于药学应用但是例如可以用来分离或提纯本发明化合物的盐。
本发明化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
本发明化合物的生理学上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如，优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及来源于氨或1-16个碳原子的有机胺的铵盐，例如，1-16个碳原子的有机胺优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
在本发明的上下文中，溶剂化物是指固体或液体状态的那些本发明的化合物的形式，其通过与溶剂分子配位形成配合物。水合物是溶剂化物的一种特定形式，其中与水进行配位。在本发明的上下文中，优选的溶剂化物是水合物。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。术语＂前药＂包括化合物，其本身可以是生物学活性的或非活性的，但是在它们停留在体内期间，它们可以转化(例如代谢或水解)为本发明的化合物。
在本发明的上下文中，除非另有说明，取代基具有如下定义：
在本发明的上下文中，(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-烷基、(C3-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基表示分别具有1-6、3-8、3-6或1-4个碳原子的直链或支链烷基。在基团D和R3的情况中，优选是在1-位分枝的并具有3-6个碳原子的烷基。在其它情况中，优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。例如并优选提及下列基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、2，2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、1-乙基丁基、正庚基、1-乙基戊基、1-丙基丁基和正辛基。
在本发明的上下文中，(C1-C6)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基表示分别具有1-6或1-4个碳原子的直链或分枝烷氧基。优选具有1-4个碳原子的直链或分枝烷氧基。例如并优选提及下列基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
在本发明的上下文中，(C4-C8)-环烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C6)-环烷基表示分别具有4-8、3-7或3-6个碳原子的单环饱和环烷基。在基团D的情况中，优选具有5或6个碳原子的环烷基，在基团R3的情况中，优选具有4-6个碳原子的环烷基。例如并优选提及下列基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本发明的上下文中，(C4-C8)-环烯基表示具有4-8个碳原子和一个双键的单环环烷基基团。优选具有5或6个碳原子的环烯基基团。例如并优选提及下列基团：环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
在本发明的上下文中，(C6-C10)-芳基表示具有6或10个环碳原子的芳香族碳环。优选的芳基是苯基和萘基。
在本发明的上下文中，5或6-元杂芳基表示具有总共5或6个环原子的芳香族杂环(杂芳香烃)，其含有一个或两个选自N、O和/或S的环杂原子并且其通过环碳原子连接或者，任选通过环氮原子连接。下列基团可以提及，例如：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。优选5-元杂芳基基团，例如，特别是，呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基和异噻唑基。
在本发明的上下文中、卤素包括氟、氯、溴和碘。优选氯和氟。
如果本发明化合物中的基团被取代，那么该基团可以，除非另有所指，是单或多取代的。在本发明的上下文中，对于所有基团，当其存在多次时，其含义是相互独立的。其中优选被一个、两个或三个相同的或不同的取代基所取代。尤其特别优选被一个取代基所取代。
在本发明的上下文中，优选式(I)的化合物，其中
A表示下式的基团
Figure A200780017310D00151
其中
*表示与CR1R2基团的连结点，
R6表示选自氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基的取代基，其中烷基和烷氧基对它们的部分来说可以被氟取代最高达5次，
和
n表示数字0、1、2或3，
其中，如果取代基R6存在多次，那么它的含义可以是相同的或不同的，
D表示苯基、噻吩基、呋喃基、环戊基、环己基、环戊烯基或环己烯基，其中
苯基、噻吩基和呋喃基对它们的部分来说可以被氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和环戊基、环己基、环戊烯基和环己烯基对它们的部分来说可以被氟或(C1-C4)-烷基取代，
R1表示氢、氟、羟基或甲基，
R2表示氢，
或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成羰基，
R3表示(C3-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
和
R4和R5互相独立地表示氢或甲基或与它们所连接的碳原子一起形成螺-连接的3至5-元环烷基环，
以及它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，特别优选式(I)的化合物，其中
A表示下式的基团
Figure A200780017310D00161
其中
*表示与CR1R2基团的连结点，
和
R6表示三氟甲基、三氟甲氧基或叔丁基，
D表示苯基、4-氟苯基、环戊基、环己基、环戊-1-烯-1-基或环己-1-烯-1-基，
R1表示氢、氟或羟基，
R2表示氢，
或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成羰基，
R3表示异丙基或环戊基，
和
R4和R5表示甲基或与它们所连接的碳原子一起形成螺-连接的环丙基或环丁基环，
以及它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
在基团的各个组合或优选组合中给出的各个基团定义，在基团的各个给定组合中是独立的，同时可以被其它组合的任何基团定义替代。
更特别优选两个或多个上述优选范围的组合。
此外，本发明的主题是制备本发明的式(I)化合物的方法，其特征在于，
或者
[A]式(II)的化合物
Figure A200780017310D00171
其中R3、R4和R5各自具有如上所给出的意义，
和
R7表示氢、甲基或常规羟基保护基，例如，烯丙基、苄基、四氢吡喃基或三烷基甲硅烷基，
首先，在惰性溶剂中，任选在催化剂存在下，与式(III)的金属有机化合物偶合
A—Q          (III)，
其中A具有如上所给出的意义，
和
Q表示Li、-MgBr、-ZnBr或-B(OH)2，
得到式(IV)的化合物
Figure A200780017310D00181
其中A、R3、R4、R5和R7各自具有如上所给出的意义，
然后，将此化合物氧化成式(V)的化合物
Figure A200780017310D00182
其中A、R3、R4、R5和R7各自具有如上所给出的意义，
然后如果R7表示甲基或羟基保护基，则使用常规方法除去此基团，所得式(Va)的化合物
Figure A200780017310D00183
其中A、R3、R4和R5各自具有如上所给出的意义，
通过标准方法转化成式(VI)的化合物
Figure A200780017310D00191
其中A、R3、R4和R5各自具有如上所给出的意义，
和
X表示离去基团，例如，氯、溴、碘、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，
然后，在惰性溶剂中在碱和适宜的钯催化剂存在下，与式(VII)的硼酸衍生物偶合
其中D具有如上所给出的意义，
和
R8表示氢或(C1-C4)-烷基或两个基团一起形成-C(CH3)2-C(CH3)2-桥，得到式(VIII)的化合物
Figure A200780017310D00193
其中A、D、R3、R4和R5各自具有如上所给出的意义，
然后，将此化合物通过不对称还原转化为式(I-A)的化合物
Figure A200780017310D00194
其中A、D、R3、R4和R5各自具有如上所给出的意义，
或将反应步骤以改变的顺序进行，
[B]式(IIa)的化合物
Figure A200780017310D00201
其中R3、R4和R5各自具有如上所给出的意义，
首先通过标准方法转化成式(IX)的化合物
Figure A200780017310D00202
其中X、R3、R4和R5各自具有如上所给出的意义，
然后，在惰性溶剂中在碱和适宜的钯催化剂存在下，与式(VII)的硼酸衍生物偶合，得到式(X)的化合物
Figure A200780017310D00203
其中D、R3、R4和R5各自具有如上所给出的意义，
然后，在惰性溶剂中，任选在催化剂存在下，与式(III)的金属有机化合物反应，得到式(XI)的化合物
Figure A200780017310D00204
其中A、D、R3、R4和R5各自具有如上所给出的意义，
然后，将此化合物通过不对称还原转化为式(I-B)的化合物
Figure A200780017310D00211
其中A、D、R3、R4和R5各自具有如上所给出的意义，
或式(XI)的化合物首先借助于氟化剂转化为式(XII)的化合物
其中A、D、R3、R4和R5各自具有如上所给出的意义，
然后，通过不对称还原，得到式(I-C)的化合物
Figure A200780017310D00213
其中A、D、R3、R4和R5各自具有如上所给出的意义，
接着将如此获得的本发明的化合物，任选，用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸，转化成它们的溶剂化物、盐和/或盐的溶剂化物。
在从上述方法中所得的式(I-A)、(I-B)、(XI)和(XII)的化合物可以，任选通过常规方法通过还原、氧化、氟化和/或甲基化方法，对R1和R2的含义进行修饰改变由此制得另外的本发明式(I)的化合物(也参见下面的反应方案1-8)。
在这些转化中，如果需要或方便的话，所述苯并二氢吡喃醇(Chromanol)羟基可以通过通常羟基保护基进行暂时保护。为此，优选使用三烷基甲硅烷基；特别优选叔丁基二甲基甲硅烷基。这些保护基通过已知方法引入和除去[参见，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1999]。
为了引入叔丁基二甲基甲硅烷基，优选使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯或叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯以及与之相结合的作为碱的三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-卢剔啶或4-N，N-二甲基氨基吡啶。该叔丁基二甲基甲硅烷基优选借助于氟化四正丁基铵(TBAF)除去。
对于将酮还原为仲醇，适宜的还原剂是，例如，络合氢化铝或硼氢化物(Borhydride)，例如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、氢化铝锂、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、钠二(2-甲氧基乙氧基)铝二氢化物、三烷基硼氢化锂或锂三烷氧基氢化铝或硼烷络合物，例如硼烷/四氢呋喃、硼烷/二甲硫醚或硼烷/N，N-二乙基苯胺络合物。
用于方法步骤(II)+(III)→(IV)和(X)+(III)→(XI)的惰性溶剂是，例如，醚类，例如***、二异丙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或一缩二乙二醇二甲醚，或烃类，例如苯、二甲苯、甲苯、戊烷、己烷、环己烷或石油馏分。还可能是所用所述溶剂的混合物。优选四氢呋喃。
反应(II)+(III)→(IV)和(X)+(III)→(XI)可以，任选以有利的方式进行，通过加入作为催化剂的二烷基锌化合物或钯-或铑-膦-络合物[参见，例如，M.Ueda和N.Miyaura，J.Org.Chem.65，4450-4452(2000)和在其中所引用的文献1。
该反应一般在-80℃至+50℃的温度范围内进行，优选在-80℃至0℃的温度范围内进行。
在方法步骤(IV)→(V)中作为氧化剂适宜的是，例如，氧化锰(IV)、氯铬酸吡啶鎓(PCC)、N-甲基吗啉N-氧化物、2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基氧基自由基(TEMPO)或Dess-Martin Periodinan(1，1-二氢-1，1，1-三乙酰氧基-1，2-苯并碘酰(benziodoxol)-3(1H)-酮)。优选使用氧化锰(IV)或Dess-Martin Periodinan。
作为离去基团X优选使用三氟甲磺酸酯基(三氟甲基磺酸酯)。为了将此基团引入到方法步骤(Va)→(VI)和(IIa)→(IX)中，将苯酚衍生物(Va)或(IIa)在惰性溶剂中，例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺，与三氟甲磺酸酐，或优选与N，N-二(三氟甲磺酰基)苯胺在碱例如碳酸钾、吡啶、2，6-卢剔啶、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下反应。
对于方法步骤(VI)+(VII)→(VIII)和(IX)+(VII)→(X)，惰性溶剂是，例如，醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，醚类，例如***、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或一缩二乙二醇二甲醚，烃类，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或其它溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈或水。还可能使用所述溶剂的混合物。优选二噁烷。
对于方法步骤(VI)+(VII)→(VIII)和(IX)+(VII)→(X)，适宜的碱是常规无机碱。这些特别是包括碱金属氢氧化物，例如，氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或碳酸氢钾，碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，碱金属磷酸氢盐，例如磷酸氢二钠或磷酸氢二钾，或碱金属磷酸盐，例如磷酸三钠或磷酸三钾。优选使用磷酸三钾。
对于方法步骤(VI)+(VII)→(VIII)和(IX)+(VII)→(X)[＂Suzuki偶合＂]的适宜的钯催化剂，例如，乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(O)、二(三苯基膦)氯化钯(II)、二(乙腈)氯化钯(II)或[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)/二氯甲烷络合物[例如，参见J.Hassan等，Chem.Rev.102，1359-1469(2002)]。
所述反应(VI)+(VII)→(VIII)和(IX)+(VII)→(X)通常在+20℃至+150℃的温度范围内进行，优选在+60℃至+120℃的温度范围内。
在不对称还原成(S)-苯并二氢吡喃醇在方法步骤(VIII)→(I-A)，(XI)→(I-B)和(XII)→(I-C)及类似反应在催化量(0.01-0.3mol当量)的对映体纯(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇作为手性诱导剂的存在下进行。在此所使用的还原剂优选是硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物。该反应通常在甲苯中或在醚中进行，所述醚例如为***、二异丙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或一缩二乙二醇二甲醚，优选在四氢呋喃中，在-80℃至+50℃的温度范围内，优选在0℃至+30℃的温度范围内。
在方法步骤(XI)→(XII)的氟化过程及类似反应通常在作为溶剂的烃中进行，所述烃为例如苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷或环己烷，或在作为溶剂的卤代烃中进行，所述卤代烃为例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯。优选甲苯或二氯甲烷。作为氟化剂优选使用三氟化二乙氨基硫(DAST)或三氟化吗啉代硫。该反应通常在-80℃至+40℃的温度范围内进行，优选-60℃至+20℃的温度范围内进行。
式(IIa)的化合物可以如下制备，通过式(XIII)的化合物
Figure A200780017310D00241
其中R4和R5具有如上所给出的意义，
首先通过标准方法转化为式(XIV)的化合物
其中R4和R5具有如上所给出的意义，
和
X1表示离去基团，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或，特别是，三氟甲磺酸酯，
接着在惰性溶剂中在适宜的催化剂存在下与式(XVa)或(XVb)的有机锌化合物反应
(R3)2Zn      R3ZnBr
(XVa)        (XVb)，
其中R3具有如上所给出的意义，
得到式(XVI)的化合物
Figure A200780017310D00251
其中R3、R4和R5各自具有如上所给出的意义，
然后，其用二氯甲基-甲基醚在路易斯酸存在下甲酰化，得到式(IIa)的化合物(参照反应方案4)。
式(XIII)的化合物可以通过间苯三酚(XVII)与式(XVIII)的丙烯酸衍生物的路易斯酸-催化反应获得，
其中R4和R5具有如上所给出的意义，
(参见反应方案2和4)。
式(II)的化合物，其中R7表示甲基或羟基保护基，可以通过常规方法由式(IIa)的化合物获得。
作为离去基团X1优选使用三氟甲磺酸酯基团(三氟甲基磺酸酯)。为了将此基团在方法步骤(XIII)→(XIV)中引入，苯酚衍生物(XIII)在惰性溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中与三氟甲磺酸酐或，优选地，与N，N-二(三氟甲磺酰基)苯胺在碱如碳酸钾、吡啶、2，6-卢剔啶、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下反应。
方法步骤(XIV)+(XVa)或(XVb)→(XVI)的惰性溶剂是，例如，醚，例如***、二异丙醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或一缩二乙二醇二甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或其它溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用所述溶剂的混合物。优选使用二甲基甲酰胺。
对于方法步骤(XIV)+(XVa)或(XVb)→(XVI)[＂Negishi-Kumada偶合＂]，适宜的催化剂是，例如，二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)或乙酸钯(II)与三苯基膦的组合，其中加入助催化剂如碘化亚铜(I)或氯化锂[例如，参见A.Weichert等Synlett，473(1996)以及其中所引用的文献]。
反应通常在-20℃至+120℃的温度范围内进行，优选0℃至+60℃的温度范围内进行。
在方法步骤(XVI)→(IIa)中，用二氯甲基-甲基醚甲酰化时作为路易斯酸使用，例如，氯化钛(IV)、异丙醇(isopropylat)钛(IV)、氯化锡(II)或氯化镁。优选使用氯化钛(IV)。
对于方法步骤(XVII)+(XVIII)→(XIII)，特别适宜的路易斯酸是三氟化硼。可供选择的是，还可能使用试剂如甲磺酸或五氧化二磷。该反应可以在作为溶剂的烃中进行，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷或环己烷，或在作为溶剂的卤代烃中进行，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或也可以在没有溶剂的情况下进行。
式(II)的化合物，其中R4和R7各自表示甲基，R5表示氢或(C1-C4)-烷基以及R3表示，例如，环戊基，还可以如下制备：通过将式(XIX)的化合物
Figure A200780017310D00261
其中
R5A表示氢或(C1-C4)-烷基，
首先通过臭氧分解或重铬酸盐氧化成式(XX)的o-羟基苯甲醛衍生物
Figure A200780017310D00271
其中R5A具有如上所给出的意义，
然后，通过标准方法反应，得到式(XXI)的化合物
Figure A200780017310D00272
其中R5A具有如上所给出的意义，
和
X2表示离去基团，例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或，特别是，三氟甲磺酸酯，
然后，将此与环戊烯在适宜的催化剂和碱存在下偶合，得到式(XXII)的化合物
Figure A200780017310D00273
其中R5A具有如上所给出的意义，
以及随后在适宜的催化剂存在下氢化，得到环戊烷衍生物(XXIII)
Figure A200780017310D00281
其中R5A具有如上所给出的意义，
(参见反应方案1)。
式(XIX)的化合物可以通过三烷基铝化合物或烷基铜酸盐(cuprate)与维斯纳金(Visnagin)(5-甲氧基-2-甲基呋喃并色酮)(XXIV)的1，4-加成获得，
Figure A200780017310D00282
或通过(XXIV)的部分还原获得(参见反应方案1)。
作为离去基团X2优选使用三氟甲磺酸酯基团(三氟甲基磺酸酯)。为了将此基团在方法步骤(XX)→(XXI)中引入，将苯酚衍生物(XX)在惰性溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中与三氟甲磺酸酐或，优选地，与N，N-二(三氟甲磺酰基)苯胺在碱如碳酸钾、吡啶、2，6-卢剔啶、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下反应。
方法步骤(XXI)→(XXII)的惰性溶剂是，例如，醚，例如***、二异丙醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或一缩二乙二醇二甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或其它溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)或乙腈。还可能使用所述溶剂的混合物。优选使用乙腈。
作为用于方法步骤(XXI)→(XXII)[＂Heck偶合＂]的催化剂适宜的是，例如，乙酸钯(II)或三氟乙酸钯(II)，与三苯基膦或三甲苯基膦，或二(二亚苄基丙酮)钯(O)一起。该反应在加入碱例如碳酸钾或N，N-二异丙基乙胺的情况下进行。
该反应一般在+20℃至+120℃的温度范围内进行，优选在+40℃至+100℃的温度范围内进行。
所有上述反应可以在大气压、高压或减压下(例如0.5-5巴)进行。一般，在每种情况下，反应在大气压下进行操作。
式(III)、(VII)、(XVa)、(XVb)、(XVII)、(XVIII)和(XXIV)的化合物是市场上可买到的，文献中已知的或可以按照类似于文献中已知的方法进行制备。
本发明化合物的制备可以通过下面的合成方案1-8进行说明：
方案1
Figure A200780017310D00301
[a)：AlMe3，Ni(acac)2，THF/Et2O，-20℃→0℃；b)：O3，CH2Cl2，-78℃；c)：PhNTf2，Et3N，CH2Cl2，0℃→RT；d)：Pd(OAc)2，P(o-Tol)3，i-Pr2EtN，CH3CN，45℃；e)：H2，10％Pd/C，EtOAc，RT；f)：THF，-78℃→-20℃；g)：MnO2，CH2Cl2，RT；h)：BBr3，CH2Cl2，-78℃；i)：PhNTf2，K2CO3，DMF，-20℃→RT；k)：Pd(PPh3)4，K3PO4，二噁烷，100℃；1)：(1R，2S)-氨基茚满醇，硼烷-N，N-二乙基-苯胺-络合物，THF，0℃→RT].
方案2
Figure A200780017310D00311
[a)：LiOH，H2O，RT；b)：PhCOOH，甲苯，80℃].
方案3
Figure A200780017310D00321
[a)：TBSoTf，卢剔啶，甲苯，-20℃→0℃；b)：DIBAL-H，甲苯，-78℃；c)：DAST，CH2Cl2，RT；d)：TBAF，THF，RT；e)：DIBAL-H，甲苯，-78℃].
方案4
Figure A200780017310D00331
[a)：BF3 x Et2O，70℃；b)：PhNTf2，K2CO3，DMF，-20℃；c)：(R3)2Zn或R3ZnBr，PdCl2(dppf)，LiCl，DMF，0℃；d)：TiCl4，-70℃→RT；e)：PhNTf2，K2CO3，DMF，-20℃→RT；f)：Pd(PPh3)4，K3PO4，二噁烷，100℃；g)：THF，-78℃→RT].
方案5
[a)：Dess-Martin-高碘烷(Periodinan)，吡啶，CH2Cl2，-30℃→0℃；b)：(1R，2S)-氨基茚满醇，硼烷-N，N-二乙基苯胺-络合物，THF，RT].
方案6
Figure A200780017310D00351
[a)：DAST，甲苯，-78℃→-60℃；b)：(1R，2S)-氨基茚满醇，硼烷-N，N-二乙基苯胺-络合物，THF，RT(对于R6＝OCF3或CMe3)；c)：1.SOCl2，Et3N，THF，RT；2.(1R，2S)-氨基茚满醇，硼烷-N，N-二乙基苯胺-络合物，THF，RT；3.LiAlH4，THF，RT；d)：(1R，2S)-氨基茚满醇，硼烷-N，N-二乙基苯胺-络合物，THF，RT(对于R6＝CF3)].
方案7
Figure A200780017310D00361
[a)：(1R，2S)-氨基茚满醇，硼烷-N，N-二乙基苯胺-络合物，THF，RT；b)：H2，Pd/C，EtOH].
方案8
Figure A200780017310D00371
[a)：H2，5％ Rh-Kat.，EtOH，RT；b)：DAST，CH2Cl2，-78℃→-15℃；c)：(1R，2S)-氨基茚满醇，硼烷-N，N-二乙基苯胺-络合物，THF，RT].
本发明的化合物具有有用的药理学性质并可用于预防和治疗人和动物中的疾病。
本发明的化合物提供了另外一种治疗选择并且代表药学的进步。与迄今所使用的或现有技术已知的物质相比，本发明的化合物具有改善的作用范围。它们以大的特异性和好的耐受性而著称。本发明化合物的优点特别是它们在人血浆中的高活性。同时，作为另一优点，它们在脂肪组织中有本身减少沉积的倾向。
本发明的化合物是胆固醇-酯-转移-蛋白(CETP)的非常有效的抑制剂并且刺激胆固醇逆行转运。它们在血液中提高HDL胆固醇水平。本发明化合物特别适合于治疗以及一级预防或二级预防冠心病，例如心肌梗死、心绞痛、心功能不全、心力衰竭、肺动脉高血压和与局部缺血相关的心损伤(急剧冠状动脉综合征)。此外，本发明的化合物可用于治疗和预防动脉硬化、外周血管疾病、再狭窄、中风和阿尔茨海默氏病。此外，本发明的化合物还可以用于治疗和预防低脂蛋白血症、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂血症、高胆固醇血症、脂肪过多(肥胖症)、肥胖(肥胖症)、胰腺炎、胰岛素依赖性和非胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病后遗症，例如，伴随高脂血症和代谢综合征的视网膜病、肾病和神经病。
本发明化合物的药理作用可以使用如下所述的CETP抑制试验进行测定。
此外，本发明的主题是本发明化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的用途。
此外，本发明的主题是本发明化合物在制备用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的药物中的用途。
此外，本发明的主题是一种用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的方法，该方法使用有效量的至少一种本发明的化合物。
本发明的化合物可以单独使用，或者，如果需要的话，与其它活性化合物联用。此外，本发明的主题是药物，其包含至少一种本发明化合物以及一种或多种其它活性化合物，该药物用于治疗和/或预防上述疾病。作为适合于联用的活性化合物，例如并优选提及：
·抗糖尿病药，
·具有抗血栓形成作用的物质，
·降血压物质，
·改变脂肪代谢的物质，
·具有抗炎作用的物质，
·稳定动脉硬化斑块的物质。
本发明的化合物可以优选与一种或多种下面物质联用：
·在der Roten Liste 2002/II，第12章中提到的抗糖尿病药类型的活性化合物，
·具有抗血栓形成作用的药物，例如并优选，血小板聚集抑制剂或抗凝血剂，
·降血压活性物质，例如并优选，钙拮抗剂，血管紧张肽AII拮抗剂，ACE抑制剂，肾素抑制剂，β受体阻断剂，α受体阻断剂，磷酸二酯酶抑制剂，可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，cGMP水平增强剂，腺苷受体激动剂，醛甾酮拮抗剂，盐皮质激素受体拮抗剂，内皮素拮抗剂，ECE抑制剂，血管肽酶抑制剂和利尿剂，和/或
·改变脂肪代谢的活性化合物，例如并优选，甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂，鲨烯合成酶抑制剂，角鲨烯环氧酶抑制剂或氧角鲨烯环化酶抑制剂，ACAT抑制剂，MTP抑制剂，PPAR激动剂，贝特类，脂肪酶抑制剂，胆固醇吸收抑制剂，胆汁酸再吸收抑制剂，聚合胆汁酸吸附剂，脂蛋白(a)拮抗剂，RXR调节剂，FXR调节剂，LXR调节剂，ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，***素受体1拮抗剂，瘦素受体激动剂，铃蟾肽受体激动剂，组胺受体激动剂和抗氧化剂/游离基清除剂。
抗糖尿病药将被理解为是指，例如并优选，胰岛素和胰岛素衍生物，以及口服有效的具有降血糖作用的活性化合物。
在此，胰岛素和胰岛素衍生物包括动物、人或生物技术来源的胰岛素及其混合物。
该口服有效的具有降血糖作用的活性化合物包括，例如并优选，磺酰脲类，双胍类，氯茴苯酸衍生物，噁二唑烷酮类，噻唑烷二酮类，葡糖苷酶抑制剂，胰高血糖素拮抗剂，GLP-1激动剂，DPPIV抑制剂，Ghrelin受体拮抗剂，CCK 1受体激动剂，瘦素受体激动剂，胰岛素敏化剂，涉及葡糖异生和/或糖原分解刺激的肝酶抑制剂，葡萄糖吸收调节剂和钾通道开启剂，例如，在WO 97/26265和WO 99/03861中公开的那些。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与胰岛素联合给药。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与磺酰脲类联合给药，例如并优选，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪或格列齐特。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与双胍联合给药，例如并优选，二甲双胍。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与氯茴苯酸衍生物联合给药，例如并优选，瑞格列奈或那格列奈。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与PPARγ激动剂联合给药，例如噻唑烷二酮类，例如并优选，匹格列酮或罗格列酮。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与混合PPARα/γ激动剂联合给药，例如并优选，GI-262570(法格立他扎)、GW2331、GW409544、AVE8042、AVE8134、AVE0847、MK-0767(KRP-297)或AZ-242。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与葡糖苷酶抑制剂联合给药，例如并优选，阿卡波糖、Adiposin、伏格列波糖或米格列醇。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与DPPIV抑制剂联合给药，例如并优选，Vildaglipitin或Sitaglipitin。
具有抗血栓形成作用的试剂将被理解为是指，优选地，来自血小板聚集抑制剂的化合物，例如并优选，阿斯匹林、氯砒格雷、噻氯匹定或潘生丁，或来自抗凝血剂的化合物。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与凝血酶抑制剂联合给药，例如并优选，Ximelagatran、美拉加群、达比加群、Tanogitran、比伐卢定或克赛。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂联合给药，例如并优选，替罗非班或阿昔单抗。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与因子Xa抑制剂联合给药，例如并优选，Apixaban、雷扎沙班、Otamixaban或Rivaroxaban。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物联合给药。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与维生素K拮抗剂联合给药，例如并优选，香豆素。
降血压药将被理解为是指这样的化合物，例如并优选，选自钙拮抗剂，例如并优选，化合物尼非地平、氨氯地平、尼群地平、尼索地平、维拉帕米或地尔硫卓，血管紧张肽AII拮抗剂，ACE抑制剂，肾素抑制剂，β阻断剂，α阻断剂和利尿剂的化合物。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与利舍平、米诺地尔、二氮嗪、双肼酞嗪、肼苯哒嗪或释放一氧化二氮(Stickoxid)的物质，例如并优选，丙三醇硝酸酯或硝普酸钠联合给药。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与血管紧张肽AII拮抗剂联合给药，例如并优选，氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、恩布沙坦、依贝沙坦、奥美沙坦、他索沙坦或沙普立沙坦。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与ACE抑制剂联合给药，例如并优选，依那普利、卡托普利、雷米普利、地拉普利、福森普利、Quinopril、培哚普利或群多普利。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与肾素抑制剂联合给药，例如并优选，阿利吉仑。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与β阻断剂联合给药，例如并优选，***或阿替洛尔。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与利尿药联合给药，例如并优选，呋塞米。
脂肪代谢调节剂将被理解为是指，例如并优选，选自下面的化合物：甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，MTP抑制剂，PPAR激动剂，贝特类，胆固醇吸收抑制剂，胆汁酸重吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂，聚合胆汁酸吸附剂，脂蛋白(a)拮抗剂和***素受体1拮抗剂。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与甲状腺受体激动剂联合给药，例如并优选，D-甲状腺素，3，5，3’-三碘甲腺原氨酸(T3)，CGS 23425或阿昔替罗(CGS 26214)。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂联合给药，例如并优选，BMS-188494或TAK 475。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与ACAT抑制剂联合给药，例如并优选，阿伐麦布、依鲁麦布或CS-505。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂联合给药，例如并优选，依泽替米贝、替奎安或帕马苷。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与胆汁酸重吸收抑制剂联合给药，例如并优选，Barixibat、AZD 7508、SC 435、SC635、S-8921、264W94或HM 1453。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与MTP抑制剂联合给药，例如并优选，英普他派、BMS-201038或R-103757。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明化合物与PPARα激动剂联合给药，例如，贝特类如非诺贝特、氯贝丁酯、苯扎贝特、环丙贝特或吉非贝齐，或例如并优选，GW 9578、GW 7647、LY-518674或NS-220。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与PPARδ激动剂联合给药，例如并优选，GW 501516。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明化合物与混合的PPARα/γ激动剂联合给药，例如并优选，GI-262570(法格立他扎)、GW 2331、GW 409544、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、MK-0767(KRP-297)或AZ-242。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与混合的PPARα/γ/δ激动剂联合给药，例如并优选，MCC-555。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与脂肪酶抑制剂联合给药，所述脂肪酶抑制剂选自内皮脂肪酶抑制剂，胰脂肪酶抑制剂，胃脂肪酶抑制剂，激素敏感脂肪酶抑制剂或肝脂肪酶抑制剂。
在本发明的一种特别优选实施方案中，本发明的化合物与胰脂肪酶抑制剂联合给药，优选脂酶他汀类，例如，奥利司他。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂联合给药，例如并优选，消胆胺、考来替泊、Colesolvam、考来胶或Colestimide。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂联合给药，例如并优选，Gemcabene calcium(CI-1027)或烟酸。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与***素(Cannabinoid)受体1拮抗剂联合给药，例如并优选，利莫那班。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与烟酸受体拮抗剂联合给药，例如并优选，Niaspan、阿西莫司或烟酸戊四醇酯。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与抗氧化剂联合给药，例如并优选，普罗布考、AGI 1067或Bo 653。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与LDL受体诱导剂联合给药，例如，利非贝罗。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与选自他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂联合给药，例如并优选，洛伐他汀、辛伐他汀、帕伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、罗苏伐他汀、西立伐他汀或匹伐他汀。
本发明的主题还是本发明的化合物与减少HMG-CoA还原酶基因表达的物质的组合。这些物质例如可以是HMG-CoA还原酶转录或HMG-CoA还原酶翻译的抑制剂。HMG-CoA还原酶基因表达的抑制例如可以通过抑制S1P(位点-1)蛋白酶起作用，或通过降低SREBP(甾醇受体结合蛋白)水平起作用。
本发明的主题还是本发明的化合物与可能具有抗炎作用和/或稳定动脉硬化斑块的物质的组合。这些物质例如可以是NSAID类的活性化合物，Lp-PLA2拮抗剂或趋化因子受体拮抗剂，例如，IL-8受体拮抗剂或MCP-1拮抗剂。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合物与Lp-PLA2拮抗剂联合给药，例如并优选，Darapladib或Goxalapladib。
本发明的活性化合物组合具有有用的药理学性质并可以用于预防和治疗疾病。
本发明的活性化合物组合特别适合于治疗以及用于一级预防或二级预防冠心病，例如心肌梗死、心绞痛、心功能不全、心力衰竭、肺动脉高血压和与局部缺血相关的心损伤(急剧冠状动脉综合征)。此外，本发明的活性化合物组合可用于治疗和预防动脉硬化、外周血管疾病、再狭窄、中风和阿尔茨海默氏病。此外，本发明的活性化合物组合还可以用于治疗和预防低脂蛋白血症、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂血症、高胆固醇血症、脂肪过多(肥胖症)、肥胖(肥胖症)、胰腺炎、胰岛素依赖性和非胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病后遗症，例如，伴随高脂血症和代谢综合征的视网膜病、肾病和神经病。此外，本发明的活性化合物组合适合于治疗高血压和炎症。
此外，本发明的主题是一种药物，其包含至少一种本发明化合物，通常与一种或多种惰性无毒药学上合适的助剂一起，以及它们用于上述目的的用途。
本发明的化合物可以全身地和/或局部地起作用。为此，它们可以以适合的方式给药，例如，通过口、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、皮肤、经皮、结膜、耳或作为植入物或支架。
对于这些给药途径，本发明化合物可以以适合的给药形式给药。
适合于口服给药的给药形式是按照现有技术起作用的那些，其迅速地和/或以改进形式释放本发明的化合物，并且其包含以晶体和/或无定型形式和/或溶解形式的本发明化合物，例如，片剂(未包衣片剂或包衣片剂，例如肠溶衣片剂，或包衣能延迟溶解或不溶解的片剂，其控制本发明化合物的释放)，在口腔中快速崩解的片剂，或膜剂/糯米纸囊剂，膜剂/冻干粉针剂、胶囊(例如硬胶囊或软明胶胶囊)，糖衣片剂，粒剂，丸剂，粉剂，乳剂，混悬液，气雾剂或溶液。
肠胃外给药可以避免吸收阶段(例如，静脉内、动脉内、贲门内、脊柱内或腰髓内)或涉及吸收(例如，肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。用于肠胃外给药的合适的给药形式尤其是以溶液、混悬液、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射和输液制剂。
对其它给药途径适合的是例如吸入药物形式(尤其是粉剂吸入剂、喷雾剂)、滴鼻剂、-溶液或-喷雾剂、舌、舌下或颊给药的片剂、膜剂/糯米纸或胶囊、栓剂、耳-或眼制剂、***胶囊、水性混悬液(洗液、摇动混合物)、亲脂性混悬液、膏剂、乳膏、经皮治疗体系(例如贴片)、乳剂、糊剂、泡沫剂、扑粉、植入物或支架。
优选口服或肠胃外给药，特别是口服给药。
本发明的化合物可以转化为所述的给药形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性无毒药学上合适的助剂混合进行。这些助剂包括，尤其是，载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨糖醇油酸酯)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，人造和天然聚合物(例如白蛋白)，稳定剂(例如，抗氧化剂，例如，抗坏血酸)，着色剂(例如无机颜料，例如，氧化铁)以及)味觉和/或气味矫味剂。
一般，现已发现有利的是，在肠胃外给药的情况中，以约0.001-1mg/kg，优选约0.01-0.5mg/kg体重的用量给药以获得有效的结果。在口服给药的情况中，所述剂量约为0.01-100mg/kg，优选约0.01-20mg/kg以及更特别优选0.1-10mg/kg体重。
然而，根据体重、给药途径、个体对活性化合物的应答、制剂的类型以及给药时间点或间隔，任选需要时，有可能偏离所提及的量。因此，在一些情况中，小于上述最低量可能已经足够了，而在另外的情况中，可以超过所提及的上限。在较大量给药的情况中，建议在一天当中将剂量分成若干次单独给药。
下面的示范性实施方案对本发明进行解释。本发明不局限于所述实施例。
除非另有说明，在下面测试和实施例中的百分比数据是指重量百分比；份是重量份。液体/液体-溶液的溶剂比例、稀释比例以及浓度数据在每种情况下基于体积。
具体实施方式
A.实施例
缩写：
abs.              绝对
Ac                乙酰基
acac              乙酰基丙酮酸盐
analyt.           分析纯的
BSA               牛血清白蛋白
CE                胆固醇酯
CETP              胆固醇酯-转移蛋白
DCI               直接化学电离(在MS中)
d                 天(们)
DAST              三氟化二乙氨基硫
de                非对映体过量
DIBAL-H           氢化二异丁基铝
DMAP              4-N，N-二甲基氨基吡啶
DMF               N，N-二甲基甲酰胺
DMP 　            Dess-Martin-Periodinan 试剂
DMSO              二甲亚砜
d.Th.             理论值的(在产率方面)
EDTA              乙二胺-N，N，N′，N′-四乙酸
ee                对映异构体过量
EI                              电子碰撞电离(在MS中)
eq.                             当量(们)
ESI                             电喷射电离(在MS中)
Et                              乙基
EtOAc                           乙酸乙酯
GC/MS                           气相色谱-耦合的质谱
h                               小时(们)
HDL                             高密度脂蛋白
HPLC                            高压、高效液相色谱
Kat.                            催化剂
LC/MS                           液相色谱-耦合的质谱
LDL                             低密度脂蛋白
Me                              甲基
min                             分钟(们)
MS                              质谱
MTBE                            甲基叔丁基醚
NMR                             核磁共振波谱
PBS                             磷酸盐缓冲盐水
PdCl2(dppf)                     二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)
Ph                              苯基
Pr                              丙基
Figure A200780017310D0046110851QIETU
                           制备性
rac                             外消旋的
RT                              室温
Rt                              保留时间(在HPLC中)
SPA                             闪烁亲近(proximity)测定法
TBAF                            氟化四正丁基铵
TBS                             叔丁基二甲基甲硅烷基
Tf                              三氟甲磺酸酯(三氟甲基磺酰基)
THF                             四氢呋喃
Tol                             甲苯基
Tris                            三(羟甲基)氨基甲烷
UV                        紫外分光法
v/v                       体积对体积比(溶液中的)
w/v                       体重对体积比(溶液中的)
LC/MS-，GC/MS-和HPLC-方法：
方法1(
Figure A200780017310D0047084153QIETU
HPLC)：
仪器类型：Abimed Gilson 305；柱子：YMCGELODS-AQS-5/15μm，250mm x 30mm；流动相：梯度乙腈/水50:50→80:20(15min)→95:5(27min)；流速：40ml/min；UV检测：210nm。
方法2(
Figure A200780017310D0047084204QIETU
HPLC，手性)：
柱子：Chiralpak AD-H，250mm x 20mm；流动相：异己烷/异丙醇97:3(20min)；流速：15ml/min；温度：24℃；UV检测：254nm。
方法3(
Figure A200780017310D0047084217QIETU
 HPLC)：
柱子：Kromasil 100 C18 5μm，250mm x 20mm；流动相：乙腈/水60:40(9min)；流速：25ml/min；温度：40℃；UV检测：280nm。
方法4(analyt.HPLC，手性)：
仪器类型：HP 1100；柱子：Chiralpak IA，250mm x 4.6mm；流动相：异丙醇/异己烷3:97；流速：1.5ml/min；温度：24℃；UV检测：254nm。
方法5(analyt.HPLC，手性)：
仪器类型：HP 1100；柱子：Chiralpak IA，250mm x 4.6mm；流动相：异丙醇/异己烷3:97；流速：1ml/min；温度：24℃；UV检测：260nm。
方法6(analyt.HPLC，手性)：
仪器类型：HP 1100；柱子：Chiralpak IA，250mm x 4.6mm；流动相：异丙醇/异己烷3:97；流速：2ml/min；温度：24℃；UV检测：254nm。
方法7(LC/MS)：
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance2795；柱子：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm；流动相A：1l水+0.5ml 50％浓度甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5ml 50％浓度甲酸；梯度：0.0min 90％ A→2.5min 30％ A→3.0min5％ A→4.5min 5％ A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；炉温：50℃；UV检测：210nm。
方法8(LC/MS)：
仪器：HPLC Agilent 1100系列的Micromass Quattro LCZ；柱子：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm；流动相A：1l水+0.5ml 50％浓度甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5ml 50％浓度甲酸；梯度：0.0min 90％ A→2.5min 30％ A→3.0min 5％ A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；炉温：50℃；UV检测：208-400nm。
方法9(LC/MS)：
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100系列；UV DAD；柱子：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm；流动相A：1l水+0.5ml 50％浓度甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5ml 50％浓度甲酸；梯度：0.0min 90％ A→2.5min 30％ A→3.0min5％ A→4.5min 5％ A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；炉温：50℃；UV检测：210nm。
方法10(GC/MS)：
仪器：Micromass GCT，GC 6890；柱子：Restek RTX-35MS，30m x250μm x 0.25μm；恒定氦气流速：0.88ml/min；炉温：60℃；进口温度：250℃；梯度：60℃(维持0.30min)，50℃/min→120℃，16℃/min→250℃，30℃/min→300℃(维持1.7min)。
方法11(analyt.HPLC)：
仪器：HP 1100带DAD检测；柱子：Kromasil 100 RP-18，60mm x2.1mm，3.5μm；流动相A：5ml HClO4(70％浓度)/升水，流动相B：乙腈；梯度：0min 2％ B→0.5min 2％ B→4.5min 90％ B→6.5min90％ B→6.7min 2％ B→7.5min 2％ B；流速：0.75ml/min；温度：30℃；UV检测：210nm。
方法12(HPLC)：
柱子：Kromasil C18，250mm x 20，25，30或40mm；流动相A：水+1％甲酸，流动相B：乙腈；梯度：90-95％ A→95％ B；流速：10-50ml/min；室温；UV检测：210-254nm。
起始化合物和中间体：
实施例1A
4-甲氧基-7，7-二甲基-6，7-二氢-5H-呋喃并(furo)[3，2-g]苯并吡喃-5-酮
在氩气中，25g维斯纳金(108.6mmol)悬浮在500ml绝对***和50ml绝对四氢呋喃中，加入2.23g(8.7mmol)乙酰基丙酮酸镍(II)，接着将混合物冷却至-20℃。在此温度下，缓慢加入81.44ml(162.9mmol)的三甲基铝(2M溶液在己烷中)，然后，混合物缓慢地温热至0℃并继续进行搅拌。1小时后，加入500ml的饱和酒石酸钾/钠溶液(猛烈放出气体)，然后，混合物用500ml乙酸乙酯稀释。将有机相分离，水相用乙酸乙酯再次萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，在硫酸钠中干燥，过滤，接着蒸发至干。残余物进行硅胶色谱分离(流动相：环己烷/乙酸乙酯5:1)。这得到23.28g(理论值的86％)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.42(d，1H)，6.91(d，1H)，6.72(s，1H)，4.15(s，3H)，2.71(s，2H)，1.44(s，6H).
MS(ESIpos)：m/z＝247(M+H)+，269(M+Na)+
HPLC(方法11)：Rt＝4.30min.
实施例2A
7-羟基-5-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-6-甲醛
Figure A200780017310D00492
起初加入500mg(2.03mmol)4-甲氧基-7，7-二甲基-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]苯并吡喃-5-酮(实施例1A)和666mg(2.54mmol)三苯基膦，接着加入50ml二氯甲烷。混合物冷却至-78℃，然后引入臭氧约5min。一旦溶液颜色变为蓝色，用氧气吹洗过量的臭氧。将该溶液再搅拌2小时，然后将溶液缓慢地温热至室温。将混合物浓缩，剩余的残余物在硅胶柱上提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯5:1)，这得到370mg(理论值的72％)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝12.31(s，1H)，10.15(s，1H)，6.20(s，1H)，4.00(s，3H)，2.69(s，2H)，1.46(s，6H).
MS(ESIpos)：m/z＝251(M+H)+.
实施例3A
6-甲酰基-5-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯
在氩气中，将9.1g(36.36mmol)的7-羟基-5-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-6-甲醛(实施例2A)和10.14ml(72.73mmol)的三乙胺溶于180ml二氯甲烷中。将该混合物冷却至0℃，加入15.59g(43.64mmol)的N，N-二(三氟甲磺酰基)苯胺和一刮铲尖的DMAP，除去冷却，接着将混合物在室温下再搅拌4h。然后，混合物用二氯甲烷稀释，在每种情况下用水和饱和氯化钠溶液洗涤两次。有机相在硫酸镁中干燥，过滤，接着浓缩至干。残余物用硅胶色谱分离(流动相：梯度环己烷→环己烷/乙酸乙酯10:1→5:1→3:1)。这得到13.65g(理论值的98％)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝10.27(s，1H)，6.68(s，1H)，4.01(s，3H)，2.77(s，2H)，1.51(s，6H).
MS(ESIpos)：m/z＝383(M+H)+.
实施例4A和实施例5A
7-环戊-2-烯-1-基-5-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-6-甲醛(实施例4A)和
7-环戊-3-烯-1-基-5-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-6-甲醛(实施例5A)
Figure A200780017310D00511
在氩气中，将5g(13.08mmol)的6-甲酰基-5-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(实施例3A)、46ml(523.14mmol)的环戊烯和2.73ml(15.7mmol)的N，N-二异丙基乙胺溶于125ml乙腈中。加入29.4mg(0.13mmol)的醋酸钯(II)和79.6mg(0.26mmol)的三-o-甲苯基膦，将氩气通过该溶液，然后，将该混合物在回流下加热(42-45℃)。将该混合物搅拌过夜，加入相同数量的乙酸钯(II)和三-o-甲苯基膦，接着将混合物在回流下继续搅拌。总共54h后，将混合物冷却，通过硅胶层过滤，接着将滤饼用乙酸乙酯充分洗涤。该溶液用乙酸乙酯稀释，然后用饱和氯化钠溶液洗涤两次，在硫酸钠中干燥，过滤并浓缩。获得的残余物进行硅胶色谱分离(流动相：环己烷/乙酸乙酯10:1)。这得到3.35g(理论值的85％)的产物混合物，该产物为7:3比例的7-环戊-2-烯-1-基-5-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-6-甲醛和7-环戊-3-烯-1-基-5-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-6-甲醛。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝10.46(s，1H)，6.72/6.66(s，1H)，6.05-5.98(m，1H)，5.79-5.63(m，1H)，4.88-4.78和4.574.47(m，1H)，3.96/3.95(s，3H)，2.92-2.80和1.62-1.49(m，1H)，2.71(s，2H)，2.66-2.53(m，1H)，2.47-2.30(m，2H)，1.48(s，6H).
MS(DCI)：m/z＝301(M+H)+，318(M+NH4)+.
实施例6A
7-环戊基-5-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-6-甲醛
Figure A200780017310D00521
在氩气中，将3.3g(11mmol)的7-环戊-2-烯-1-基-5-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-6-甲醛和7-环戊-3-烯-1-基-5-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-6-甲醛(实施例4A/5A)的混合物溶于200ml乙酸乙酯中，加入500mg的钯/碳(10％)，接着在室温下在大气压下加入氢气。1小时后，该混合物通过硅胶层过滤，接着将滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，然后将滤液浓缩。这得到3.3g(理论值的99％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝10.42(s，1H)，6.78(s，1H)，4.04(七重峰，1H)，3.92(s，3H)，2.71(s，2H)，2.12-2.03(m，2H)，1.83-1.68(m，4H)，1.57-1.43(m，8H).
MS(DCI)：m/z＝303(M+H)+，320(M+NH4)+.
实施例7A
7-环戊基-6-{羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮
Figure A200780017310D00522
在氩气中，3.7g(12.24mmol)的7-环戊基-5-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-6-甲醛(实施例6A)悬浮在150ml四氢呋喃中，接着冷却至-78℃。缓慢加入29.4ml(14.68mmol)之前新鲜制得的溴化[4-(三氟甲基)苯基]镁在四氢呋喃中的0.5M溶液。然后，将混合物温热至-20℃并在此温度下搅拌30分钟。在-20℃，再加入12.3ml(6.15mmol)上述格利雅溶液，接着将混合物再搅拌45min。然后，该混合物用5％浓度的碳酸氢钠溶液水解，然后用乙酸乙酯多次萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，在硫酸钠中干燥，过滤，接着浓缩。粗产物进行硅胶色谱分离(流动相：环己烷/乙酸乙酯20:1→2:1)。这得到2.35g(理论值的43％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.59(d，2H)，7.44(d，2H)，6.74(s，1H)，6.16(d，1H)，3.72(d，1H)，3.27-3.16(m，4H)，2.72-2.61(m，2H)，2.06-1.95(m，1H)，1.91-1.55(m，7H)，1.48(s，3H)，1.47(s，3H).
MS(DCI)：m/z＝449(M+H)+，466(M+NH4)+.
实施例8A
7-环戊基-5-甲氧基-2，2-二甲基-6-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮
Figure A200780017310D00531
100mg(0.22mmol)的7-环戊基-6-{羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例7A)溶于5ml二氯甲烷中，加入194mg(2.23mmol)的氧化锰(IV)，接着将该混合物在室温下搅拌过夜。该混合物通过硅胶层过滤，接着将滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，然后将滤液浓缩至干。粗产物进行硅胶色谱分离(流动相：环己烷/乙酸乙酯10:1)。这得到82.5mg(理论值的83％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.93(d，2H)，7.70(d，2H)，6.78(s，1H)，3.64(s，3H)，2.78-2.68(m，3H)，1.92-1.81(m，2H)，1.79-1.70(m，2H)，1.62-1.50(m，4H)，1.49(s，6H).
MS(DCI)：m/z＝447(M+H)+.
实施例9A
7-环戊基-5-羟基-2，2-二甲基-6-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮
Figure A200780017310D00541
在氩气中，将3.10g(6.94mmol)的7-环戊基-5-甲氧基-2，2-二甲基-6-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例8A)溶于30ml绝对二氯甲烷中。将混合物冷却至-78℃，加入6.25ml(6.25mmol)的三溴化硼(1M在二氯甲烷中)，接着将浅黄色溶液在-78℃下进行搅拌。1.5h后，加入另外6.25ml(6.25mmol)的三溴化硼(1M在二氯甲烷中)，接着将混合物在-78℃下继续进行搅拌。30min后，加入另外1.39ml(1.39mmol)的三溴化硼(1M在二氯甲烷中)。30min后，加入100ml水，接着将混合物搅拌30min，然后将混合物温热至室温。然后，所述的混合物用乙酸乙酯多次萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤一次，在硫酸钠中干燥，过滤，接着浓缩。粗产物进行硅胶柱提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯25:1)。这得到1.85g(理论值的62％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝11.79(s，1H)，7.99(d，2H)，7.72(d，2H)，6.49(s，1H)，2.82(七重峰，1H)，2.76(s，2H)，1.94-1.82(m，2H)，1.81-1.70(m，2H)，1.62-1.47(m，10H).
MS(DCI)：m/z＝433(M+H)+，450(M+NH4)+.
实施例10A
7-环戊基-2，2-二甲基-4-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-基三氟甲磺酸酯
Figure A200780017310D00542
在氩气中，将390mg(0.90mmol)的7-环戊基-5-羟基-2，2-二甲基-6-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例9A)溶于3ml绝对二甲基甲酰胺中。将该混合物冷却至0℃，加入137mg(0.99mmol)碳酸钾，接着将混合物搅拌15min，然后冷却至-20℃。然后缓慢滴加338mg(0.95mmol)N，N-二(三氟甲磺酰基)苯胺在1.5ml绝对二甲基甲酰胺中的溶液。将所述混合物在-20℃搅拌1小时，然后缓慢地温热至室温，接着继续搅拌。3h后，加入另外20mg(0.06mmol)N，N-二(三氟甲磺酰基)苯胺，接着将混合物在室温下继续搅拌。2h后，向混合物中加入氯化铵溶液，混合物用水和乙酸乙酯稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，在硫酸镁中干燥，过滤，接着浓缩。残余物进行硅胶色谱分离(流动相：环己烷→环己烷/乙酸乙酯10:1)。这得到482mg(理论值的95％)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.89(d，2H)，7.72(d，2H)，7.09(s，1H)，2.89(七重峰，1H)，2.80(s，2H)，2.10-1.45(m，14H).
MS(ESIpos)：m/z＝565(M+H)+，582(M+NH4)+.
实施例11A
7-环戊基-5-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-6-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮
Figure A200780017310D00551
在已经加热干燥的烧瓶中，最初加入250mg(0.44mmol)7-环戊基-2，2-二甲基-4-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-基三氟甲磺酸酯(实施例10A)、81mg(0.58mmol)4-氟苯基硼酸、160mg(0.75mmol)磷酸钾和56mg(0.05mmol)四(三苯基膦)钯(O)，接着将该装置通过反复抽真空并用氩气排气进行冲洗。然后，加入4ml二噁烷，将该装置封闭，反应混合物在回流下加热过夜。将混合物冷却，接着通过硅胶层过滤，将滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，然后将滤液浓缩。粗产物用硅胶色谱提纯(流动相：环己烷→环己烷/乙酸乙酯10:1→5:1)。这得到194mg(理论值的86％)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.60-7.49(m，4H)，7.15-6.45(m，5H)，2.81-2.60(m，3H)，2.18-1.96(br.s，1H)，1.84-1.45(m，13H).
MS(DCI)：m/z＝511(M+H)+，528(M+NH4)+.
实施例12A
[(4S)-7-环戊基-5-(4-氟苯基)-4-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基][4-(三氟甲基)苯基]甲酮
Figure A200780017310D00561
在氩气中，将111mg(0.71mmol)(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇首先加入到100ml绝对四氢呋喃中，接着在搅拌下加入3.36ml(18.89mmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物，接着将混合物搅拌30min。然后，混合物冷却至0℃，加入溶于150ml绝对四氢呋喃中的2.41g(4.72mmol)7-环戊基-5-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-6-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例11A)。在解冻冰浴中，将混合物缓慢温热至室温。搅拌过夜后，向混合物中加入甲醇，将混合物浓缩至干，然后将残余物导入到乙酸乙酯中。混合物用1N盐酸洗涤两次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤两次。有机相在硫酸钠中干燥，过滤，接着浓缩。残余物用硅胶柱色谱提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯10:1)。这得到1.72g(理论值的71％)的标题化合物，其具有92％的ee值。随后，在手性相上进行对映异构体色谱分离[柱：ChiralpakAD-H，250 x 20mm；流动相：异丙醇/异己烷3:97；流速：15ml/min；24℃；检测：254nm]，得到1.3g所需的对映体纯的化合物。
Rt＝14.62min[柱：Chiralpak ID，250 x 4.6mm；流动相：异丙醇/异己烷3:97；流速：1.0ml/min；检测：254nm]。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.61(d，2H)，7.54(d，2H)，7.20-6.74(m，5H)，4.70(br.s，1H)，2.72(七重峰，1H)，2.02(d，2H)，2.00-1.41(m，14H).
MS(ESIpos)：m/z＝513(M+H)+.
实施例13A
[(4S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-环戊基-5-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基][4-(三氟甲基)苯基]甲酮
Figure A200780017310D00571
在氩气中，200mg(0.39mmol)[(4S)-7-环戊基-5-(4-氟苯基)-4-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基][4-(三氟甲基)苯基]甲酮(实施例12A)和180μl(1.56mmol)2，6-二甲基吡啶溶于1.25ml甲苯中，接着冷却至-20℃。滴加0.18ml(0.78mmol)三氟甲磺酸(叔丁基二甲基甲硅烷基酯)在1.25ml甲苯中的溶液，接着将混合物在-20℃搅拌15min，然后温热至0℃并搅拌1小时。加入另外18μl(0.078mmol)三氟甲磺酸(叔丁基二甲基甲硅烷基酯)，接着再继续搅拌1.5h。加入5ml 0.1N盐酸，接着将混合物用乙酸乙酯多次萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液的1:1混合物以及用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠中干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯15:1)。这得到227mg(理论值的93％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.75-7.30(br.s，4H)，7.20-6.47(m，5H)，4.36(br.s，1H)，2.71(br.s，1H)，2.09(dd，1H)，2.00-1.90(m，1H)，1.80-1.61(m，4H)，1.59-1.41(m，10H)，0.69(s，9H)，-0.12(s，3H)，-0.73(s，3H).
MS(DCI)：m/z＝644(M+NH4)+.
实施例14A
[[(4S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-环戊基-5-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基][4-(三氟甲基)苯基]甲醇
Figure A200780017310D00581
在氩气中，首先将102mg(0.16mmol)[(4S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-环戊基-5-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基][4-(三氟甲基)苯基]甲酮(实施例13A)加入到2ml绝对甲苯中，接着冷却至-78℃。缓慢滴加250μl(0.25mmol)氢化二异丁基铝溶液(1M在己烷中)，接着将该混合物在-78℃搅拌。30min后，滴加另外80μl(0.08mmol)氢化二异丁基铝溶液(1M在己烷中)，接着将该混合物再搅拌30min。加入20％浓度的酒石酸钠/钾溶液，接着将该混合物用乙酸乙酯多次萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠中干燥，过滤，接着浓缩。获得的粗产物用制备性硅胶厚层色谱(流动相：环己烷/乙酸乙酯5:1)提纯。这得到47mg(理论值的46％)的标题化合物，其在没有进一步表征的情况下就用于下一步中。
实施例15A
叔丁基[((4S)-7-环戊基-5-(4-氟苯基)-6-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氧基]二甲基硅烷
在氩气中，47mg(0.07mmol)的[(4S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-环戊基-5-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基][4-(三氟甲基)苯基]甲醇(实施例14A)溶于500μl二氯甲烷中，接着在室温下缓慢加入16.3μl(0.12mmol)三氟化二乙氨基硫。混合物在室温下搅拌1h，然后加入水，接着将该混合物用二氯甲烷多次萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤两次，在硫酸钠中干燥，过滤，接着浓缩。粗产物用制备性硅胶厚层色谱(流动相：环己烷/乙酸乙酯5:1)提纯。这得到21mg(理论值的45％)的标题化合物。
MS(ESIpos)：m/z＝499[M-OSi(CH3)2C(CH3)3]+.
实施例16A
5-羟基-2，2-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯
在0℃下，将4.88g(35.3mmol)碳酸钾加入到6.69g(32.1mmol)5，7-二羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮[根据L.Xie，Y.Takeuchi，M.Cosentino，A.T.McPhail，K.-H.Lee，J.Med.Chem.44，664-671(2001)制备]在80ml二甲基甲酰胺中的溶液中，接着所述混合物在此温度下搅拌15min。然后，将混合物冷却至-20℃，缓慢滴加11.48g(31.1mmol)N-苯基-二(三氟甲磺酰亚胺)在50ml二甲基甲酰胺中的溶液。混合物在此温度下搅拌3h，然后加入10ml饱和碳酸氢钠溶液和1000ml水，混合物在每种情况下用500ml乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用200ml水和200ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，接着在硫酸钠中干燥，然后在减压下除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱提纯(流动相：梯度环己烷→环己烷/乙酸乙酯20:1)，得到目标产物。
收率：8.50g(理论值的78％)
LC/MS(方法9)：Rt＝2.94min.
MS(ESIpos)：m/z＝341(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.49(s，6H)，2.78(s，2H)，6.34(d，1H)，6.39(d，1H).
实施例17A
5-羟基-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮
在0℃下，将450mg(550μmol)二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)/二氯甲烷络合物加入到4.25g(12.5mmol)5-羟基-2，2-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(实施例16A)和1.59g(37.5mmol)氯化锂在80ml脱气二甲基甲酰胺中的溶液中。然后，缓慢滴加24.98ml(24.98mmol)二异丙基锌在甲苯中的1M溶液。在0℃下搅拌10min后，将混合物温热至室温并在此温度下再搅拌5h。反应溶液小心地用水水解，用1M盐酸酸化，用500ml水稀释，接着在每种情况下用500ml乙酸乙酯萃取两次。用100ml水和50ml饱和氯化钠溶液洗涤后，合并的有机相在硫酸镁中干燥，接着在减压下浓缩。残余物进行硅胶色谱提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯10:1)，得到目标产物，其为异构体5-羟基-2，2-二甲基-7-丙基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮的2:1混合物。
收率：2.06g(理论值的66％)
LC/MS(方法7)：Rt＝2.60min(主要异构体)，Rt＝2.65min(次要异构体)
MS(ESIpos)：主要异构体：m/z＝235(M+H)+；次要异构体：m/z＝235(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：主要异构体：δ＝1.21(d，6H)，1.46(s，6H)，2.71(s，2H)，2.73-2.85(m，1H)，6.28(d，1H)，6.37(d，1H)，11.62(s，1H)；次要异构体：δ＝0.94(t，3H)，1.46(s，6H)，1.58-1.71(m，2H)，2.48(t，2H)，2.72(s，2H)，6.22(d，1H)，6.30(d，1H)，11.64(s，1H).
该异构体的混合物通过制备性HPLC分离(方法3)，得到1.03g异构体纯的5-羟基-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮：
Rt＝3.35min(HP 1100；Kromasil C18 5μm，250mm x 4mm；40℃；流速：1ml/min；检测：280nm；流动相：乙腈/水70:30)。
实施例18A
5-羟基-7-异丙基-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-6-甲醛
Figure A200780017310D00611
在-50℃下，将13.19ml(13.19mmol)氯化钛(IV)在二氯甲烷中的1M溶液滴加到1.03g(4.40mmol)5-羟基-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例17A)在50ml二氯甲烷中的溶液中，接着将该混合物在此温度下搅拌5min。然后，缓慢滴加437μl(4.84mmol)二氯甲基甲醚。在2.5h内，将混合物解冻至-25℃。然后，混合物用乙酸乙酯和1M盐酸稀释，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相在硫酸钠中干燥。在减压下除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯16:1)。
收率：1.05g(理论值的91％)
LC/MS(方法9)：Rt＝2.72min.
MS(ESIpos)：m/z＝263(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.19(d，6H)，1.52(s，6H)，2.78(s，2H)，4.02-4.17(m，1H)，6.46(s，1H)，10.49(s，1H)，12.70(br.s，1H).
实施例19A
6-甲酰基-7-异丙基-2，2-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-基三氟甲磺酸酯
Figure A200780017310D00621
在0℃下，1.35g(9.77mmol)碳酸钾加入到2.33g(8.88mmol)5-羟基-7-异丙基-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-6-甲醛(实施例18A)在20ml二甲基甲酰胺中的溶液中，接着将混合物在0℃下搅拌15min。然后在-20℃下，滴加3.49g(9.77mmol)N-苯基-二(三氟甲磺酰亚胺)在15ml二甲基甲酰胺中的溶液，接着将混合物在此温度下搅拌1h。然后，在3h内，将混合物解冻至0℃，然后加入饱和氯化铵溶液和200ml水。用2 x 150ml乙酸乙酯萃取后，合并的有机相用150ml饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁中干燥，在减压下除去溶剂。残余物用环己烷结晶，得到目标产物。
收率：2.65g(理论值的76％)
LC/MS(方法7)：Rt＝2.76min.
MS(ESIpos)：m/z＝395(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.24(d，6H)，1.52(s，6H)，2.79(s，2H)，3.88-4.03(m，1H)，7.04(s，1H)，10.38(s，1H).
实施例20A
5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-6-甲醛
Figure A200780017310D00631
将800mg(2.03mmol)6-甲酰基-7-异丙基-2，2-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-基三氟甲磺酸酯(实施例19A)、369mg(2.64mmol)4-氟苯基硼酸、164mg(142μmol)四(三苯基膦)钯和731mg(3.45mmol)碳酸钾在10ml脱气二噁烷中的溶液在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，向混合物中加入氯化铵溶液，接着将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相在硫酸钠中干燥后，在减压下除去溶剂，接着将残余物用柱色谱提纯(流动相：梯度环己烷→环己烷/乙酸乙酯20:1)。
收率：616mg(理论值的87％)
LC/MS(方法7)：Rt＝2.79min.
MS(ESIpos)：m/z＝341(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.28(d，6H)，1.49(s，6H)，2.64(s，2H)，3.87-4.02(m，1H)，7.02-7.24(m，2H)，9.60(s，1H).
实施例21A
rac-5-(4-氟苯基)-6-{羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮
Figure A200780017310D00641
在-78℃下，将2.29ml(1.15mmol)新鲜制得的溴化[4-(三氟甲基)苯基]镁在四氢呋喃中的0.5M溶液缓慢滴加到300mg(881μmol)5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，2-二甲基-4-氧代-苯并二氢吡喃-6-甲醛(实施例20A)在7ml四氢呋喃中的溶液中。然后，将该混合物缓慢地解冻至-20℃，接着在此温度下搅拌45min。然后，加入10％浓度的碳酸氢钠溶液，混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相在硫酸镁中干燥，然后在减压下除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱提纯(流动相：梯度环己烷→环己烷/乙酸乙酯10:1)。
收率：400mg(理论值的85％)
LC/MS(方法7)：Rt＝3.06min
MS(ESIpos)：m/z＝503(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.66(d，3H)，1.18(d，3H)，1.47(s，3H)，1.49(s，3H)，2.12(d，1H)，2.57(d，1H)，2.68(d，1H)，3.02-3.18(m，1H)，5.68-5.77(m，1H)，6.98(s，1H)，6.99-7.20(m，4H)，7.32(d，2H)，7.53(d，2H).
实施例22A
rac-5-(4-氟苯基)-6-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮
Figure A200780017310D00651
在-78℃下，将51μl(380μmol)三氟化二乙氨基硫在1ml二氯甲烷中的溶液缓慢滴加到170mg(350μmol)rac-5-(4-氟苯基)-6-{羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例21A)在4.5ml二氯甲烷中的溶液中，接着将混合物在此温度下搅拌2.5h。然后，将混合物缓慢解冻至-20℃。然后，加入水，接着将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相在硫酸钠中干燥，接着在减压下浓缩。残余物用环己烷/乙酸乙酯(10:1)结晶，得到77mg目标产物。在硅胶柱色谱上对浓缩的母液进行提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯20:1)，得到另外60mg的目标化合物。
收率：137mg(理论值的78％)
LC/MS(方法8)：Rt＝3.10min
MS(ESIpos)：m/z＝489(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.74(d，3H)，1.18(d，3H)，1.48(s，3H)，1.51(s，3H)，2.62(d，1H)，2.68(d，1H)，2.82-2.98(m，1H)，6.33(d，1H)，6.97(d，2H)，7.03(s，1H)，7.04-7.22(m，4H)，7.57(d，2H).
实施例23A
5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，2-二甲基-6-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮
Figure A200780017310D00661
在0℃下，将174mg(410μmol)1，1-二氢-1，1，1-三乙酰氧基-1，2-苯碘酰(benziodoxol)-3(1H)-酮加入到100mg(207μmol)rac-5-(4-氟苯基)-6-{羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例21A)在4.5ml二氯甲烷中的溶液中，接着将该混合物在此温度下搅拌4h。然后，混合物用二氯甲烷稀释并用1M氢氧化钠水溶液洗涤三次。有机相在硫酸镁中干燥，然后在减压下浓缩，残余物用硅胶柱色谱提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯20:1)。
收率：86mg(理论值的86％)
LC/MS(方法9)：Rt＝3.32min
MS(ESIpos)：m/z＝485(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.98-1.37(m，6H)，1.39-1.64(m，6H)，2.57-2.79(m，3H)，6.44-7.19(m，4H)，7.03(s，1H)，7.53(d，2H)，7.58(d，2H).
实施例24A
rac-5-(4-氟苯基)-6-{羟基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮
Figure A200780017310D00662
在-78℃下，将2.35ml(1.19mmol)新鲜制得的溴化[4-(三氟甲氧基)苯基]镁在四氢呋喃中的0.5M溶液缓慢滴加到338mg(990μmol)rac-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-6-甲醛(实施例20A)和rac-5-(4-氟苯基)-7-正丙基-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-6-甲醛的2:1混合物在8ml四氢呋喃中的溶液中。然后，将混合物缓慢解冻至-20℃并在此温度下搅拌45min。然后，加入10％浓度的碳酸氢钠溶液，混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相在硫酸镁中干燥，然后在减压下除去溶剂，残余物用制备性HPLC提纯(方法1)。
收率：293mg(理论值的59％)
LC/MS(方法7)：Rt＝3.06min
MS(ESIpos)：m/z＝503(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.66(d，3H)，1.18(d，3H)，1.47(s，3H)，1.49(s，3H)，2.12(d，1H)，2.57(d，1H)，2.68(d，1H)，3.02-3.18(m，1H)，5.68-5.77(m，1H)，6.98(s，1H)，6.99-7.18(m，6H)，7.22(d，6H).
实施例25A
rac-5-(4-氟苯基)-6-{氟[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮
Figure A200780017310D00671
在-78℃下，将45μl(340μmol)三氟化二乙氨基硫在1ml二氯甲烷中的溶液缓慢滴加到157mg(310μmol)rac-5-(4-氟苯基)-6-{羟基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例24A)在4ml二氯甲烷中的溶液中，接着将混合物在此温度下搅拌2.5h。然后，将混合物缓慢解冻至-15℃，并再搅拌1.5h。然后，加入水，接着将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相在硫酸钠中干燥，接着在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱分离(流动相：梯度环己烷→环己烷/乙酸乙酯10:1→5:1)，得到目标化合物。
收率：145mg(理论值的92％)
LC/MS(方法9)：Rt＝3.42min
MS(ESIpos)：m/z＝505(M+H)+.
实施例26A
5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，2-二甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮
在0℃下，将185mg(439μmol)的1，1-二氢-1，1，1-三乙酰氧基-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮加入到110mg(220μmol)的5-(4-氟苯基)-6-{羟基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例24A)在4.5ml二氯甲烷中的溶液中，接着将该混合物在此温度下搅拌4h。然后，混合物用二氯甲烷稀释并用1M氢氧化钠水溶液洗涤三次。有机相在硫酸镁中干燥，然后在减压下浓缩，残余物用硅胶柱色谱提纯(流动相：梯度环己烷→环己烷/乙酸乙酯10:1)。
收率：80mg(理论值的68％)
LC/MS(方法9)：Rt＝3.29min
MS(ESIpos)：m/z＝467(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.03-1.38(m，6H)，1.39-1.63(m，6H)，2.52-2.82(m，3H)，6.51-7.18(m，7H)，7.54(d，2H).
实施例27A
rac-6-[(4-叔丁基苯基)(羟基)甲基]-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮
在-78℃下，将2.12ml(1.06mmol)新鲜制得的溴化(4-叔丁基苯基)镁在四氢呋喃中的0.5M溶液缓慢滴加到300mg(880μmol)5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，2-二甲基-4-氧代-苯并二氢吡喃-6-甲醛(实施例20A)在7ml四氢呋喃中的溶液中。然后，将混合物缓慢解冻至-20℃并在此温度下搅拌45min。然后，加入10％浓度的碳酸氢钠溶液，混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相在硫酸镁中干燥，然后在减压下除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱提纯(流动相：梯度环己烷→环己烷/乙酸乙酯10:1)。
收率：325mg(理论值的78％)
LC/MS(方法7)：Rt＝3.29min
MS(ESIpos)：m/z＝475(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.62(d，3H)，1.18(d，3H)，1.29(s，9H)，1.46(s，3H)，1.49(s，3H)，2.03(d，1H)，2.58(d，1H)，2.66(d，1H)，3.07-3.23(m，1H)，5.72(d，1H)，6.96(s，1H)，6.97-7.13(m，6H)，7.28-7.32(m，2H).
实施例28A
rac-6-[(4-叔丁基苯基)(氟)甲基]-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮
Figure A200780017310D00701
在-78℃下，46μl(350μmol)三氟化二乙氨基硫在1ml二氯甲烷中的溶液缓慢滴加到150mg(320μmol)rac-6-[(4-叔丁基苯基)(羟基)甲基]-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例27A)在4.5ml二氯甲烷中的溶液中，接着将混合物在此温度下搅拌2.5h。然后，将混合物缓慢解冻至-15℃。然后，加入水，接着将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相在硫酸钠中干燥，接着在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱分离(流动相：梯度环己烷→环己烷/乙酸乙酯10:1→5:1)，得到目标化合物。
收率：127mg(理论值的84％)
LC/MS(方法7)：Rt＝342min
MS(ESIpos)：m/z＝476(M)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.73(d，3H)，1.16(d，3H)，1.29(s，9H)，1.48(s，3H)，1.50(s，3H)，2.59(d，1H)，2.68(d，1H)，2.95-3.11(m，1H)，6.30(d，1H)，6.89-7.33(m，9H).
实施例29A
6-(4-叔丁基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮
Figure A200780017310D00711
在0℃下，将340mg(800μmol)1，1-二氢-1，1，1-三乙酰氧基-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮加入到190mg(400μmol)rac-6-[(4-叔丁基苯基)(羟基)甲基]-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(例如27A)和rac-6-[(4-叔丁基苯基)(羟基)甲基]-5-(4-氟苯基)-7-正丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮的2:1混合物在7.5ml二氯甲烷中的溶液中，接着将该混合物在此温度下搅拌4h。然后，混合物用二氯甲烷稀释并用1M氢氧化钠水溶液洗涤三次。有机相在硫酸镁中干燥，然后在减压下浓缩，残余物用制备性HPLC提纯(方法1)，随后硅胶柱色谱(流动相：梯度环己烷→环己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯20:20:0.5)提纯。
收率：54mg(理论值的29％)
LC/MS(方法8)：Rt＝3.31min
MS(ESIpos)：m/z＝473(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.14(d，3H)，1.25(d，3H)，1.28(s，9H)，1.48(s，3H)，1.54(s，3H)，2.53-2.82(m，3H)，6.47-6.61(m，1H)，6.62-6.73(m，1H)，6.83-6.98(m，1H)，7.03(s，1H)，7.04-7.16(m，1H)，7.28(d，2H)，7.43(d，2H).
实施例30A
7-异丙基-2，2-二甲基-4-氧代-5-苯基苯并二氢吡喃-6-甲醛
Figure A200780017310D00712
将350mg(890μmol)6-甲酰基-7-异丙基-2，2-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-基三氟甲磺酸酯(实施例19A)和6-甲酰基-7-正丙基-2，2-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-基三氟甲磺酸酯、162mg(1.33mmol)苯基硼酸、51mg(40μmol)四(三苯基膦)钯和320mg(1.51mmol)磷酸钾的混合物在6ml脱气二噁烷中的溶液在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，混合物通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，接着将滤液在减压下浓缩。残余物用硅胶色谱分离(流动相：环己烷/乙酸乙酯9:1)，得到目标化合物，其为相应的正丙基异构体的2:1混合物。
收率：263mg(理论值的92％)
LC/MS(方法8)：Rt＝2.95min(主要异构体)，Rt＝2.99min(次要异构体)
MS(ESIpos)：主要异构体：m/z＝323(M+H)+；次要异构体：m/z＝323(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：主要异构体(目标化合物)：δ＝1.26(d，6H)，1.48(s，6H)，2.63(s，2H)，3.81-4.04(m，1H)，7.04(s，1H)，7.13-7.21(m，2H)，7.37-7.46(m，3H)，9.58(s，1H)；次要异构体：δ＝1.02(t，3H)，1.53(s，6H)，2.72(s，2H)，1.57-1.72(m，2H)，2.91-3.01(m，2H)，6.88(s，1H)，7.13-7.21(m，2H)，7.37-7.46(m，3H)，9.56(s，1H).
实施例31A
rac-6-{羟基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基-5-苯基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮
Figure A200780017310D00721
在-78℃下，将1028μl(510μmol)新鲜制得的溴化[4-(三氟甲氧基)苯基]镁在四氢呋喃中的0.5M溶液缓慢滴加到138mg(430μmol)的7-异丙基-2，2-二甲基-4-氧代-5-苯基苯并二氢吡喃-6-甲醛(实施例30A)和7-正丙基-2，2-二甲基-4-氧代-5-苯基苯并二氢吡喃-6-甲醛的2:1混合物在4ml四氢呋喃中的溶液中。然后，将混合物缓慢解冻至-20℃，接着在此温度下搅拌45min。为了使反应完成，滴加另外342μl(205μmol)上述格利雅溶液，接着将该混合物再搅拌45min。加入10％浓度的碳酸氢钠溶液，混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相在硫酸镁中干燥，然后在减压下除去溶剂，残余物用制备性HPLC(方法1)提纯，导致从目标产物中除去正丙基异构体。
收率：107mg(理论值的52％)
LC/MS(方法9)：Rt＝3.23min
MS(ESIpos)：m/z＝485(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.63(d，3H)，1.18(d，3H)，1.48(s，3H)，1.49(s，3H)，2.16(d，1H)，2.58(d，1H)，2.67(d，1H)，2.97-3.13(m，1H)，5.70-5.80(m，1H)，6.98(s，1H)，7.07-7.25(m，5H)，7.28-7.44(m，4H).
实施例32A
7-异丙基-2，2-二甲基-5-苯基-6-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮
在0℃下，166mg(390μmol)1，1-二氢-1，1，1-三乙酰氧基-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮加入到95mg(197μmol)rac-6-{羟基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基-5-苯基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例31A)在3ml二氯甲烷中的溶液中，接着将混合物在此温度下搅拌4h。然后，混合物用二氯甲烷稀释并用1M氢氧化钠水溶液洗涤三次。有机相在硫酸镁中干燥，然后在减压下浓缩，残余物用硅胶柱色谱提纯(流动相：梯度环己烷→环己烷/乙酸乙酯10:1)。
收率：61mg(理论值的64％)
LC/MS(方法9)：Rt＝3.23min
MS(ESIpos)：m/z＝483(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.07-1.38(m，6H)，1.39-1.63(m，6H)，2.53-2.82(m，3H)，6.51-6.78(m，1H)，6.81-6.97(m，1H)，7.00-7.32(m，6H)，7.51(d，2H).
实施例33A
5-环己-1-烯-1-基-7-异丙基-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-6-甲醛
Figure A200780017310D00741
365mg(930μmol)6-甲酰基-7-异丙基-2，2-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-基三氟甲磺酸酯(实施例19A)、152mg(1.20mmol)环己-1-烯-1-基硼酸、75mg(60μmol)四(三苯基膦)钯和334mg(1.57mmol)磷酸钾在5.5ml脱气二噁烷中的溶液在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，加入氯化铵溶液，接着将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相在硫酸钠中干燥，然后在减压下除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯20:1)。
收率：203mg(理论值的60％)
LC/MS(方法8)：Rt＝3.21min
MS(ESIpos)：m/z＝327(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.19(d，3H)，1.25(d，3H)，1.44(s，3H)，1.49(s，3H)，1.56-1.73(m，1H)，1.73-2.07(m，4H)，2.12-2.27(m，2H)，2.42-2.48(m，1H)，2.62(d，1H)，2.73(d，1H)，3.84-4.00(m，1H)，5.38-5.48(m，1H)，6.91(s，1H)，10.09(s，1H).
实施例34A
5-环戊-1-烯-1-基-7-异丙基-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-6-甲醛
Figure A200780017310D00751
550mg(1.39mmol)6-甲酰基-7-异丙基-2，2-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-基三氟甲磺酸酯(实施例19A)、202mg(1.81mmol)环戊-1-烯-1-基硼酸、112mg(100μmol)四(三苯基膦)钯和503mg(2.37mmol)磷酸钾在8ml脱气二噁烷中的溶液在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，向混合物中加入氯化铵溶液，接着将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相在硫酸钠中干燥，然后在减压下除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯20:1)。
收率：235mg(理论值的43％)
LC/MS(方法8)：Rt＝3.11min
MS(ESIpos)：m/z＝313(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.22(d，6H)，1.47(s，6H)，2.06-2.23(m，2H)，2.49-2.62(m，4H)，2.68(s，2H)，3.83-4.00(m，1H)，5.51-5.58(m，1H)，6.92(s，1H)，9.98(s，1H).
实施例35A
5-环己-1-烯-1-基-6-{羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮
Figure A200780017310D00752
在-78℃下，将2.03ml(1.02mmol)新鲜制得的溴化[4-(三氟甲基)苯基]镁在四氢呋喃中的0.5M溶液缓慢滴加到255mg(780μmol)5-环己-1-烯-1-基-7-异丙基-2，2-二甲基-4-氧代-苯并二氢吡喃-6-甲醛(实施例33A)在6ml四氢呋喃中的溶液中。然后，将混合物缓慢解冻至-20℃并在此温度下搅拌45min。加入另外300μl(193μmol)的上述格利雅溶液，并再继续搅拌1小时，然后将所述溶液缓慢地解冻至0℃。然后，加入10％浓度的碳酸氢钠溶液，混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相在硫酸镁中干燥，然后在减压下除去溶剂。将残余物溶于环己烷和乙酸乙酯的混合物(10:1)中，在那里结晶析出目标产物，接着过滤。滤液浓缩，残余物用硅胶柱色谱提纯(流动相：梯度环己烷→环己烷/乙酸乙酯20:1→10:1)。所得目标产物与该晶体合并。该化合物以两种阻转异构体(Atropisomer)的形式(1:1)存在。
收率：304mg(理论值的82％)
LC/MS(方法8)：Rt＝3.34min(异构体I)，Rt＝3.37min(异构体II)
MS(ESIpos)：异构体I：m/z＝473(M+H)+；异构体II：m/z＝473(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz，异构体I[异构体II])：δ＝0.54[0.57](d，3H)，1.12[1.14](d，3H)，1.42[1.46](s，3H)，1.48[1.50](s，3H)，1.64-2.03(m，5H)，2.06-2.25(m，2H)，2.28-2.49(m，1H)，2.58[2.63](d，1H)，2.72[2.79](d，1H)，2.89-3.09(m，1H)，5.33-5.40[5.40-5.47](m，1H)，6.28-6.37(m，1H)，6.82[6.83](s，1H)，7.34-7.46(m，2H)，7.54(d，2H).
实施例36A
rac-5-环戊-1-烯-1-基-6-{羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮
在-78℃下，将780μl(391μmol)新鲜制得的溴化[4-(三氟甲基)苯基]镁在四氢呋喃中的0.5M溶液缓慢滴加到94mg(301μmol)5-环戊-1-烯-1-基-7-异丙基-2，2-二甲基-4-氧代-苯并二氢吡喃-6-甲醛(实施例34A)在2.3ml四氢呋喃中的溶液中。然后，将混合物缓慢解冻至-20℃并在此温度下搅拌45min。然后，加入10％浓度的碳酸氢钠溶液，混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相在硫酸镁中干燥，然后在减压下除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱提纯(流动相：梯度环己烷→环己烷/乙酸乙酯20:1→10:1)，然后通过制备性HPLC(方法1)提纯。
收率：119mg(理论值的79％)
LC/MS(方法8)：Rt＝3.30min
MS(ESIpos)：m/z＝459(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.48-0.69(m，3H)，1.06-1.21(m，3H)，1.38-1.61(m，6H)，1.85-2.08(m，1H)，2.06-2.90(m，8H)，2.62-3.12(m，1H)，5.38-5.52(m，1H)，6.18(s，1H)，6.83(s，1H)，7.33-7.44(m，2H)，7.56(d，2H).
实施例37A
5-环己-1-烯-1-基-7-异丙基-2，2-二甲基-6-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮
Figure A200780017310D00771
在0℃下，将153mg(360μmol)1，1-二氢-1，1，1-三乙酰氧基-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮加入到85mg(180μmol)5-环己-1-烯-1-基-6-{羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例35A)在4ml二氯甲烷中的溶液中，接着该混合物在此温度下搅拌4h。然后，混合物用二氯甲烷稀释并用1M氢氧化钠水溶液洗涤三次。有机相在硫酸镁中干燥，然后在减压下浓缩，残余物用硅胶柱色谱提纯(流动相：梯度环己烷→环己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯20:20:0.5)。
收率：61mg(理论值的76％)
LC/MS(方法9)：Rt＝3.21min
MS(ESIpos)：m/z＝471(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.65-1.10(m，2H)，1.15(d，3H)，1.19-1.70(m，12H)，1.71-2.25(m，3H)，2.64-2.92(m，3H)，4.87und5.47(m，1H)，6.94(s，1H)，7.65-7.97(m，4H).
实施例38A
rac-5-环戊-1-基-6-{羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮
Figure A200780017310D00781
155μl(872μmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物缓慢加入到4.9mg(33μmol)(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇在5.0ml四氢呋喃中的溶液中，接着将该混合物搅拌30min。然后，非常缓慢地滴加100mg(218μmol)5-环戊-1-烯-1-基-6-{羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例36A)在5.0ml四氢呋喃中的溶液，接着将该混合物搅拌4h。然后，加入甲醇，接着将该混合物在减压下浓缩。将残余物导入到乙酸乙酯中并在每种情况下用1M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相在硫酸钠中干燥，然后在减压下浓缩。粗产物用制备性HPLC(方法1)提纯。除标题化合物外，还分离得到描述为制剂实施例22和23所述的化合物(其收率和分析数据参见那里)。
收率：35mg(理论值的35％)
LC/MS(方法7)：Rt＝3.31min
MS(ESIpos)：m/z＝461(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.66(br.m，3H)，1.13(d，3H)，1.46(s，6H)，1.50-1.93(m，8H)，2.07(m，1H)，2.22(d，1H)，2.76(s，2H)，3.00(s，1H)，6.29(m，1H)，6.78(s，1H)，7.39(d，2H)，7.56(d，2H).
实施例39A
5-环戊基-7-异丙基-2，2-二甲基-6-[4-(三氟甲基)苄基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮
Figure A200780017310D00791
将60mg(130μmol)5-环戊-1-烯-1-基-6-{羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例36A)和14mg钯/活性碳(10％)在10ml乙醇中的混合物在氢气氛中在大气压下搅拌过夜。混悬液通过Celite过滤，滤饼用乙醇洗涤并在减压下除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱提纯(流动相：梯度环己烷→环己烷/乙酸乙酯40:1)。
收率：23mg(理论值的40％)
LC/MS(方法7)：Rt＝3.42min
MS(ESIpos)：m/z＝444(M+H)+.
实施例40A
亚环丁基(cyclobutylidene)乙酸
Figure A200780017310D00792
313g(2.48mol)亚环丁基乙酸甲酯[根据A.Goti等Tetrahedron48(25)，5283-5300(1992)制得]最初加入，在室温下加入208g(4.96mol)氢氧化锂一水合物在4.38升水中的溶液，接着将该混合物在室温下搅拌3.5h。然后，混合物冷却至0℃，用浓盐酸将pH值调节到3.5。然后，抽吸滤出产物，用少量冷水洗涤并在减压下干燥。这得到213g(理论值的76％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝11.80(br.s，1H)，5.61-5.58(m，1H)，3.14(t，2H)，2.85(t，2H)，2.10(五重峰，2H).
MS(ESIpos)：m/z＝113(M+H)+.
实施例41A
亚环丙基(cyclopropyliden)乙酸甲酯
Figure A200780017310D00801
将100g(574mmol)[(1-乙氧基环丙基)氧基](三甲基)硅烷、250g(746mmol)(三苯基亚正膦基(phosphoranyliden))乙酸甲酯和9.1g(75mmol)苯甲酸在1.64升甲苯中的悬浮液在约80℃下搅拌过夜。然后，混合物直接在硅胶柱上色谱分离(流动相：20升石油醚→20升二氯甲烷)。合并产物级分，接着在400mbar和45℃下浓缩。这得到63g(理论值的86％)的无色油形式的标题化合物[也参见F.Seyed-Mahdavi等，Tetrahedron Lett.27(51)，6185-6188(1986)]。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝6.21(s，1H)，3.72(s，3H)，1.42(t，2H)，1.20(t，2H).
GC/MS(方法10)：Rt＝3.03min
MS(EIpos)：m/z＝112(M)+.
实施例42A
5，7-二羟基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮
最初加入8g(49.34mmol)1，3，5-三羟基苯二水合物和6.64g(59.21mmol)亚环丁基乙酸(实施例40A)，加入25ml(197.4mmol)三氟化硼-***络合物，接着将该混合物加热到70℃。3小时后，将混合物冷却，倒入到600ml冰-水中，用6N盐酸酸化，接着用乙酸乙酯多次萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，在硫酸钠中干燥，过滤，接着浓缩。粗产物导入到二氯甲烷中并搅拌，然后滤出不溶性固体。将硅胶加入到滤液中，混合物浓缩，残余物进行硅胶色谱提纯(流动相：环己烷→环己烷/乙酸乙酯5:1)。这得到4.7g(理论值的43％)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝12.00(s，1H)，6.25(br.s，1H)，5.96(d，1H)，5.93(d，1H)，2.86(s，2H)，2.40-2.25(m，2H)，2.22-2.10(m，2H)，2.00-1.86(m，1H)，1.80-1.62(m，1H).
MS(DCI)：m/z＝221(M+H)+，238(M+NH4)+.
实施例43A
5，7-二羟基螺[苯并吡喃-2，1′-环丙烷]-4(3H)-酮
Figure A200780017310D00811
在氩气中，将112g(690mmol)1，3，5-三羟基苯二水合物溶于230ml绝对二甲基甲酰胺中，加入28.82g(230mmol)亚环丙基乙酸甲酯(实施例41A)和20g 
Figure A200780017310D0081114334QIETU
分子筛(以粉末的形式)，接着将该混合物在130℃的浴温下搅拌过夜。然后，加入1升1N盐酸，接着将混合物用乙酸乙酯多次萃取。合并的有机相用水洗涤一次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤一次，在硫酸钠中干燥，接着浓缩。将230ml(2.99mol)三氟乙酸加入到所得产物中，接着将该混合物温热至75℃并搅拌8小时。然后，将混合物冷却，加入水，接着将该混合物用乙酸乙酯多次萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，在硫酸钠中干燥，过滤，接着浓缩。残余物在硅胶上提纯(流动相：二氯甲烷/甲醇100:1→100:3)。合并产物级分，接着浓缩。将二氯甲烷加入到所获得的残余物中，将混合物简短搅拌，抽吸滤出沉淀并在高真空中干燥。这得到2.25g(理论值的5％)的目标化合物。然后，母液再次在硅胶柱上提纯(流动相：二氯甲烷/甲醇100:1)。以这种方式得到另外3.41g(理论值的7％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝12.08(s，1H)，6.61(br.s，1H)，5.99(d，1H)，5.88(d，1H)，2.77(s，2H)，1.08-1.04(m，2H)，0.71-0.66(m，2H).
MS(ESIpos)：m/z＝207(M+H)+.
实施例44A
5-羟基-4-氧代-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-7-基三氟甲磺酸酯
Figure A200780017310D00821
在氩气中，21.96g(99.7mmol)5，7-二羟基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(实施例42A)溶于600ml绝对二甲基甲酰胺中。混合物冷却至0℃，加入15.16g(109.7mmol)碳酸钾，接着将该混合物搅拌15min，然后冷却至-20℃。缓慢滴加37.41g(104.7mmol)N，N-二(三氟甲磺酰基)苯胺在200ml绝对二甲基甲酰胺中的溶液。搅拌总共5小时后，将氯化铵溶液加入到该混合物中。混合物用水和乙酸乙酯稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次以上。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，在硫酸镁中干燥，过滤，接着浓缩。将残余物吸附到硅胶上并在硅胶柱上提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯30:1)。这得到28g(理论值的80％)的标题化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝11.89(s，1H)，6.41(s，1H)，6.40(s，1H)，2.96(s，2H)，2.42-2.31(m，2H)，2.26-2.15(m，2H)，2.04-1.92(m，1H)，1.80-1.68(m，1H).
MS(ESIneg)：m/z＝351(M-H)-.
实施例45A
5-羟基-4-氧代-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丙烷]-7-基三氟甲磺酸酯
Figure A200780017310D00831
目标化合物类似于实施例44A由5.5g实施例43A的化合物制得。
这得到5.4g(理论值的60％)的目标产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝11.95(s，1H)，6.48(s，1H)，6.33(s，1H)，2.88(s，2H)，1.18-1.09(m，2H)，0.80-0.72(m，2H).
实施例46A
5-羟基-7-异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮
在氩气中，将16g(45.42mmol)5-羟基-4-氧代-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-7-基三氟甲磺酸酯(实施例44A)、3.71g(4.54mmol)[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和5.78g(136.25mmol)氯化锂悬浮在400ml绝对二甲基甲酰胺中。混合物冷却至0℃，加入90.8ml(90.8mmol)二异丙基锌(1M溶液在甲苯中)，接着将该混合物在此温度下搅拌4小时。然后，在0℃下，将饱和氯化铵溶液加入到该混合物中。混合物用水、1N盐酸和乙酸乙酯稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯多次萃取。合并的有机相用水洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤一次，在硫酸钠中干燥，过滤，接着浓缩。将残余物吸附到硅胶上并在硅胶柱上提纯(流动相：环己烷→环己烷/乙酸乙酯20:1)。这得到9.6g(理论值的86％)的标题化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝11.59(s，1H)，6.38(s，1H)，6.32(s，1H)，2.88(s，2H)，2.80(七重峰，1H)，2.38-2.29(m，2H)，2.20-2.12(m，2H)，1.98-1.89(m，1H)，1.78-1.68(m，1H)，1.21(d，6H).
MS(ESIpos)：m/z＝247(M+H)+.
实施例47A
5-羟基-7-异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丙烷]-4(3H)-酮
该标题化合物类似于实施例46A由5.4g5-羟基-4-氧代-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丙烷]-7-基三氟甲磺酸酯(实施例45A)制得。这得到5.4g(理论值的89％)的目标产物，其具有约87％的纯度。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝11.67(s，1H)，6.42(s，1H)，6.27(s，1H)，2.83-2.73(m，3H)，1.21(d，6H)，1.11-1.05(m，2H)，0.72-0.66(m，2H).
MS(DCI)：m/z＝233(M+H)+，250(M+NH4)+.
作为主要杂质含有正丙基异构体：
5-羟基-7-丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丙烷]-4(3H)-酮
Figure A200780017310D00842
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝11.68(s，1H)，6.38(s，1H)，6.22(s，1H)，2.80(s，2H)，2.49(t，2H)，1.68-1.57(m，2H)，1.11-1.05(m，2H)，0.93(t，3H)，0.72-0.66(m，2H).
实施例48A
7-环戊基-5-羟基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮
Figure A200780017310D00843
在氩气中，将8.45g(24.0mmol)5-羟基-4-氧代-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-7-基三氟甲磺酸酯(实施例44A)、3.92g(4.8mmol)[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和6.10g(144.0mmol)氯化锂悬浮在250ml绝对二甲基甲酰胺中。混合物冷却至0℃，加入216ml(108mmol)(环戊基)溴化锌(0.5M溶液在四氢呋喃中)，接着将该混合物在室温下搅拌过夜。然后，将饱和氯化铵溶液加入到该混合物中。混合物用水、1N盐酸和乙酸乙酯稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯多次萃取。合并的有机相用水洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤一次，在硫酸钠中干燥，过滤，接着浓缩。将残余物吸附到硅胶上并在硅胶柱上提纯(流动相：环己烷→环己烷/乙酸乙酯10:1)。这得到6.2g(理论值的94％)的目标产物，其具有90％的纯度。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝11.60(s，1H)，6.38(s，1H)，6.32(s，1H)，2.97-2.83(m，3H)，2.40-2.27(m，2H)，2.22-2.11(m，2H)，2.10-1.88(m，3H)，1.86-1.50(m，7H).
MS(ESIpos)：m/z＝273(M+H)+.
实施例49A
5-羟基-7-异丙基-4-氧代-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-甲醛
Figure A200780017310D00851
在氩气中，将9.60g(39mmol)5-羟基-7-异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(实施例46A)溶于400ml绝对二氯甲烷中并冷却至-70℃。在此温度下，滴加97.44ml(97.44mmol)氯化钛(IV)(1M溶液在二氯甲烷中)，滴加期间使温度不超过-65℃。将混合物在-70℃简短搅拌，然后加入3.88ml(42.87mmol)二氯甲基甲醚，随后将该混合物温热至0℃。在此温度下3小时后，将反应混合物小心地加入至冰-水中，接着用二氯甲烷萃取四次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤三次，在硫酸镁中干燥，过滤，接着蒸发至干。将获得的粗产物吸附到硅胶上并在硅胶柱上提纯(流动相：环己烷→环己烷/乙酸乙酯30:1)。这得到8.1g(理论值的76％)的目标产物，其具有77％的纯度。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝12.80-12.55(br.s，1H)，10.51(s，1H)，6.50(s，1H)，4.18-4.05(m，1H)，2.96(s，2H)，2.48-2.32(m，2H)，2.28-2.17(m，2H)，2.06-1.92(m，1H)，1.83-1.68(m，1H)，1.21(d，6H).
MS(DCI)：m/z＝275(M+H)+，292(M+NH4)+.
作为主要杂质含有正丙基异构体：
5-羟基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-甲醛
Figure A200780017310D00861
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝12.80-12.55(br.s，1H)，10.49(s，1H)，6.31(s，1H)，2.98-2.92(m，4H)，2.48-2.32(m，2H)，2.28-2.17(m，2H)，2.06-1.92(m，1H)，1.83-1.68(m，1H)，1.65-1.58(m，2H)，1.00(t，3H).
实施例50A
6-甲酰基-7-异丙基-4-氧代-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-5-基三氟甲磺酸酯
Figure A200780017310D00862
在氩气中，将2.16g(7.87mmol)5-羟基-7-异丙基-4-氧代-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-甲醛(实施例49A)溶于40ml绝对二甲基甲酰胺中。将混合物冷却至0℃，加入1.2g(8.66mmol)碳酸钾，混合物搅拌15min，然后在-20℃下缓慢滴加3.16g(8.66mmol)N，N-二(三氟甲磺酰基)苯胺在38ml绝对二甲基甲酰胺中的溶液。冷却下将混合物简短搅拌，然后缓慢地温热至室温。总共4小时后，加入氯化铵溶液，混合物用水和乙酸乙酯稀释，分离有机相。水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，在硫酸镁中干燥，过滤并浓缩。将残余物吸附到硅胶上并在硅胶柱上提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯50:1→20:1)。这得到1.42g(理论值的42％)的标题化合物。混合级分在如上所述的硅胶上再提纯。这得到另外1.94g(理论值的39％)的标题化合物，其具有65％的纯度。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝10.36(s，1H)，7.10(s，1H)，4.02-3.87(m，1H)，2.96(s，2H)，2.48-2.33(m，2H)，2.29-2.19(m，2H)，2.06-1.90(m，1H)，1.85-1.68(m，1H)，1.24(d，6H).
MS(DCD：m/z＝424(M+NH4)+.
实施例51A
5-(4-氟苯基)-7-异丙基-4-氧代-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-甲醛
Figure A200780017310D00871
在氩气中，最初加入4.00g(9.84mmol)的6-甲酰基-7-异丙基-4-氧代-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-5-基三氟甲磺酸酯(实施例50A)、1.79g(12.8mmol)的4-氟苯基硼酸、3.55g(16.73mmol)的磷酸三钾和1.25g(1.08mmol)的四(三苯基膦)钯(O)，接着将该装置反复抽空并用氩气排气进行冲洗。然后，加入100ml绝对二噁烷，将该装置封闭，接着将该混合物在回流下加热。搅拌过夜后，该混合物冷却，接着通过硅胶层过滤，接着将滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，然后将滤液浓缩。将残余物吸附到硅胶上并在硅胶柱上色谱分离(流动相：环己烷→环己烷/乙酸乙酯25:1)。获得的粗产物用热石油醚研制，缓慢冷却，抽吸滤出沉淀。这得到3.2g目标化合物，其具有约90％的纯度。
作为主要杂质含有正丙基异构体：
5-(4-氟苯基)-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-甲醛
Figure A200780017310D00881
随后进行手性相色谱分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，250 x 20mm；流动相：乙醇/异己烷30:70；流速：15ml/min；22℃；检测：260nm]，得到2.78g(理论值的80％)的纯标题化合物。
Rt＝4.12min[柱：Chiralpak AD-H，250 x 4.6mm；流动相：乙醇/异己烷30:70；流速：1ml/min；检测：260nm]。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝9.59(s，1H)，7.16-7.07(m，5H)，3.98-3.88(m，1H)，2.81(s，2H)，2.46-2.34(m，2H)，2.26-2.16(m，2H)，2.02-1.89(m，1H)，1.78-1.60(m，1H)，1.28(d，6H).MS(DCI)：m/z＝353(M+H)+，370(M+NH4)+.
实施例52A
5-(4-氟苯基)-6-{羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮
Figure A200780017310D00882
在氩气中，将0.70g(1.99mmol)5-(4-氟苯基)-7-异丙基-4-氧代-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-甲醛(实施例51A)悬浮在30ml四氢呋喃中并冷却至-78℃中。缓慢加入5.25ml(2.62mmol)新鲜制得的[4-(三氟甲基)苯基]溴化镁在四氢呋喃中的0.5M溶液。在-78℃下将混合物简短搅拌，然后温热至0℃。约30min后，混合物用碳酸氢钠溶液水解，用水稀释，接着用乙酸乙酯多次萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，在硫酸钠中干燥，过滤，接着浓缩。粗产物分批用制备性HPLC(方法12)提纯。这得到0.635g(理论值的64％)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.55(d，2H)，7.32(d，2H)，7.15-6.95(m，5H)，5.72(s，1H)，3.12-2.98(m，1H)，2.79(s，2H)，2.49-2.30(m，2H)，2.29(d，1H)，2.26-2.12(m，2H)，2.01-1.86(m，1H)，1.78-1.60(m，1H)，1.20(d，3H)，0.62(d，3H).
MS(DCI)：m/z＝499(M+H)+，516(M+NH4)+.
实施例53A
5-(4-氟苯基)-6-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮
Figure A200780017310D00891
在氩气中，将180mg(0.32mmol)的5-(4-氟苯基)-6-{羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(实施例52A)溶于3.2ml的甲苯中，在-78℃下缓慢加入52μl(0.39mmol)的三氟化二乙氨基硫，接着将该混合物在-78℃下搅拌1h。然后，温度缓慢地增加到-60℃。2h后，加入水，接着将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤一次，在硫酸钠中干燥，过滤，接着浓缩。粗产物进行硅胶柱提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯12:1)。这得到107mg(理论值的66％)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.59(d，2H)，7.26(d，2H)，7.22-7.04(m，3H)，6.99-6.95(m，2H)，6.32(d，1H)，2.95-2.83(m，1H)，2.80(s，2H)，2.49-2.30(m，2H)，2.25-2.14(m，2H)，2.02-1.86(m，1H)，1.78-1.62(m，1H)，1.19(d，3H)，0.73(d，3H).
MS(DCI)：m/z＝501(M+H)+，518(M+NH4)+.
实施例54A
5-(4-氟苯基)-7-异丙基-6-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮
Figure A200780017310D00901
107mg(0.25mmol)的1，1-二氢-1，1，1-三乙酰氧基-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮溶于1ml绝对二氯甲烷中并冷却至-30℃。加入14μl(0.17mmol)的吡啶，接着滴加84mg(0.17mmol)溶于0.6ml绝对二氯甲烷中的5-(4-氟苯基)-6-{羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(实施例52A)。混合物缓慢地温热至0℃并在此温度下搅拌1.5h。混合物用乙酸乙酯稀释，加入5ml 1N氢氧化钠水溶液，然后将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用1N盐酸洗涤一次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤两次，在硫酸镁中干燥，过滤，接着浓缩。获得的粗产物在高真空中干燥，然后在没有进一步提纯的情况下反应。这得到89mg(理论值的>100％)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.58(q，4H)，7.12-6.48(m，5H)，2.82(s，2H)，2.78-2.68(m，1H)，2.49-2.36(m，2H)，2.28-2.15(m，2H)，2.03-1.90(m，1H)，1.78-1.68(m，1H)，1.22(br.s，6H).
MS(DCI)：m/z＝497(M+H)+，514(M+NH4)+.
实施例55A
6-[(4-叔丁基苯基)(羟基)甲基]-5-(4-氟苯基)-7-异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮
Figure A200780017310D00911
在氩气中，将0.30g(0.851mmol)的5-(4-氟苯基)-7-异丙基-4-氧代-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-甲醛(实施例51A)悬浮在6ml的四氢呋喃中并冷却至-78℃。缓慢加入2.54ml(1.28mmol)新鲜制得的[4-(叔丁基)苯基]溴化镁在四氢呋喃中的0.5M溶液。混合物在-78℃下简短地进行搅拌，然后温热至0℃。约1.5h后，加入饱和氯化铵溶液，接着将该混合物用少量1N盐酸稀释并用乙酸乙酯多次萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，在硫酸钠中干燥，过滤，接着浓缩。粗产物分批用制备性HPLC提纯(方法12)。这得到0.239g(理论值的58％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.29(d，2H)，7.13-6.95(m，7H)，5.72(s，1H)，3.18(七重峰，1H)，2.79(s，2H)，2.46-2.30(m，2H)，2.23-2.12(m，2H)，2.09-1.88(m，2H)，1.76-1.62(m，1H)，1.30(s，9H)，1.19(d，3H)，0.63(d，3H).
LC/MS(方法9)：Rt＝3.44min
MS(ESIpos)：m/z＝487(M+H)+.
实施例56A
6-[(4-叔丁基苯基)(氟)甲基]-5-(4-氟苯基)-7-异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮
Figure A200780017310D00921
在氩气中，110mg(0.23mmol)的6-[(4-叔丁基苯基)(羟基)甲基]-5-(4-氟苯基)-7-异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(实施例55A)溶于2.3ml的甲苯中，在-78℃下缓慢加入36μl(0.27mmol)的三氟化二乙氨基硫，接着将该混合物在-78℃下搅拌1h。然后，温度缓慢地增加到-60℃。2h后，加入水，接着将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤一次，在硫酸钠中干燥，过滤，接着浓缩。粗产物进行硅胶柱提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯12:1)。这得到92mg(理论值的83％)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.30(d，2H)，7.22-7.14(m，1H)，7.12-7.01(m，4H)，6.99-6.94(m，2H)，6.31(d，1H)，3.10-2.98(m，1H)，2.79(s，2H)，2.48-2.30(m，2H)，2.25-2.13(m，2H)，2.00-1.86(m，1H)，1.76-1.63(m，1H)，1.29(s，9H)，1.18(d，3H)，0.72(d，3H).
实施例57A
6-(4-叔丁基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)-7-异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮
Figure A200780017310D00922
91mg(0.21mmol)的1，1-二氢-1，1，1-三乙酰氧基-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮溶于1.4ml的绝对二氯甲烷中并冷却至-30℃。加入12μl(0.14mmol)的吡啶，接着滴加溶于0.6ml的绝对二氯甲烷中的68mg(0.14mmol)的6-[(4-叔丁基苯基)(羟基)甲基]-5-(4-氟苯基)-7-异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(实施例55A)。将混合物缓慢地温热至0℃并在此温度下搅拌1.5h。混合物用乙酸乙酯稀释，加入5ml 1N氢氧化钠水溶液，然后将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用1N盐酸洗涤一次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤两次，在硫酸镁中干燥，过滤，接着浓缩。粗产物在高真空中干燥，然后在没有进一步提纯的情况下反应。这得到81mg(理论值的>100％)的标题化合物。
实施例58A
5-(4-氟苯基)-6-{羟基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-7-异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮
Figure A200780017310D00931
在氩气中，将0.60g(1.70mmol)的5-(4-氟苯基)-7-异丙基-4-氧代-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-甲醛(实施例51A)悬浮在15ml的四氢呋喃中并冷却至-70℃。缓慢加入4.3ml(2.13mmol)新鲜制得的[4-(三氟甲氧基)苯基]溴化镁在四氢呋喃中的0.5M溶液。混合物在-78℃下简短搅拌然后温热至0℃。在1h后，混合物用碳酸氢钠溶液水解，用水稀释，接着用乙酸乙酯多次萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，在硫酸钠中干燥，过滤，接着浓缩。粗产物进行硅胶柱提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯25:1→10:1)。这得到710mg(理论值的81％)的目标化合物，其具有70％的纯度。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.22(d，2H)，7.15-6.97(m，7H)，5.71(d，1H)，3.11(七重峰，1H)，2.79(s，2H)，2.47-2.30(m，2H)，2.23-2.13(m，2H)，2.11(d，1H)，1.99-1.88(m，1H)，1.76-1.63(m，1H)，1.19(d，3H)，0.64(d，3H).
MS(DCI)：m/z＝515(M+H)+，532(M+NH4)+.
实施例59A
5-(4-氟苯基)-6-{氟[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-7-异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮
在氩气中，将159mg(0.31mmol)的5-(4-氟苯基)-6-{羟基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-7-异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(实施例58A)溶于3.1ml的甲苯中，在-78℃下缓慢加入49μl(0.37mmol)的三氟化二乙氨基硫，接着将该混合物在-78℃下搅拌2h。然后，加入水，接着将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤一次，在硫酸钠中干燥，过滤，接着浓缩。粗产物进行硅胶柱提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯15:1)。这得到118mg(理论值的74％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.20-7.04(m，7H)，7.02-6.92(m，2H)，6.31(d，1H)，2.94(七重峰，1H)，2.79(s，2H)，2.48-2.31(m，2H)，2.25-2.13(m，2H)，2.00-1.89(m，1H)，1.78-1.62(m，1H)，1.18(d，3H)，0.78(d，3H).
MS(DCI)：m/z＝517(M+H)+，534(M+NH4)+.
实施例60A
5-(4-氟苯基)-7-异丙基-6-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮
Figure A200780017310D00951
将68mg(0.16mmol)的1，1-二氢-1，1，1-三乙酰氧基-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮溶于0.6ml的绝对二氯甲烷中并冷却至-30℃。加入9μl(0.11mmol)的吡啶，接着滴加溶于0.4ml绝对二氯甲烷中的55mg(0.11mmol)的5-(4-氟苯基)-6-{羟基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-7-异丙基螺-[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(实施例58A)。将混合物缓慢地温热至0℃并在此温度下搅拌6h。混合物用乙酸乙酯稀释，加入5ml 1N氢氧化钠水溶液，然后将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用1N盐酸洗涤一次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤两次，在硫酸镁中干燥，过滤，接着浓缩。粗产物在高真空中干燥，然后在没有进一步提纯的情况下反应。这得到54mg(理论值的98％)的标题化合物。
实施例61A
5-环戊-1-烯-1-基-7-异丙基-4-氧代-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-甲醛
Figure A200780017310D00952
该标题化合物类似于实施例34A的方法进行制备。
LC/MS(方法8)：Rt＝3.20min
MS(ESIpos)：m/z＝325(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.23(d，6H)，1.65-1.78(m，1H)，1.85-2.00(m，2H)，2.05-2.73(m，9H)，2.86(s，2H)，3.86-3.97(m，1H)，5.51-5.58(m，1H)，6.97(s，1H)，9.97(s，1H).
实施例62A
rac-5-环戊-1-烯-1-基-6-{羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮
Figure A200780017310D00961
该标题化合物类似于实施例36A的方法进行制备。
LC/MS(方法8)：Rt＝3.35min
MS(ESIpos)：m/z＝471(M+H)+
MS(DCI)：m/z＝471(M+H)+，488(M+NH4)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.44-0.70(m，3H)，1.06-1.21(m，3H)，1.60-1.80(m，1H)，1.83-2.05(m，2H)，2.06-2.64(m，9H)，2.69-2.93(m，3H)，2.94-3.12(m，1H)，5.38-5.51(m，1H)，6.14-6.24(m，1H)，6.89(s，1H)，7.31-7.47(m，2H)，7.56(d，2H).
实施例63A
rac-5-环戊基-6-{羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮
Figure A200780017310D00971
将63mg(0.031mmol)的铑/活性碳(5％)加入到289mg(0.61mmol)的rac-5-环戊-1-烯-1-基-6-{羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(实施例62A)在10ml乙醇中的溶液中，接着将该混合物在60巴氢气压力中在室温下氢化18h。用于后处理，悬浮液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，接着将滤液在减压下浓缩。将残余物导入10ml乙醇中，再次加入相同数量的铑/活性碳，接着将该混合物在60巴氢气压力中在室温下再氢化18h。再次将悬浮液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，接着将滤液在减压下浓缩。粗产物用硅胶色谱提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯15:1)。
收率：116mg(理论值的40％)
LC/MS(方法7)：Rt＝3.23min
MS(ESIpos)：m/z＝473(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.52-0.78(m，3H)，1.13(d，3H)，1.58-2.45(m，15H)，2.92(s，2H)，2.94-3.07(m，1H)，4.29-4.67(br.m，1H)，6.25-6.32(m，1H)，6.82(s，1H)，7.39(d，2H)，7.56(d，2H).
实施例64A
rac-5-环戊基-6-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮
Figure A200780017310D00972
该标题化合物类似于实施例28A的方法进行制备。
收率：192mg(理论值的96％)
LC/MS(方法7)：Rt＝3.42min
MS(ESIpos)：m/z＝475(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.72(d，3H)，1.11(d，3H)，1.58-2.45(m，14H)，2.79-2.99(m，3H)，4.38-4.53(m，1H)，6.84(s，1H)，6.96(d，1H)，7.33(d，2H)，7.59(d，2H).
工作实施例：
实施例1和实施例2
(4S)-7-环戊基-5-(4-氟苯基)-6-{(S)-羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇(实施例1)
Figure A200780017310D00981
和
(4S)-7-环戊基-5-(4-氟苯基)-6-{(R)-羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇(实施例2)
Figure A200780017310D00982
在氩气中，将120mg(0.23mmol)的[(4S)-7-环戊基-5-(4-氟苯基)-4-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基][4-(三氟甲基)苯基]甲酮(实施例12A)首先加入到2ml的绝对甲苯中，接着冷却至-78℃。在此温度下，缓慢滴加0.59ml(0.59mmol)氢化二异丁基铝溶液(1M在甲苯中)，然后混合物在-78℃下继续搅拌2h。然后，加入氢化二异丁基铝，其加入量使得检测不到起始物料为止。然后，加入饱和酒石酸钠钾溶液，接着将该混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相在硫酸钠中干燥，过滤，接着浓缩。残余物用厚层色谱(流动相：环己烷/乙酸乙酯5:1)提纯，导致非对映异构体的分离。
实施例1：
收率：62mg(理论值的52％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.51(d，2H)，7.35-7.27(m，3H)，7.18-7.02(m，3H)，6.89(s，1H)，5.69(br.s，1H)，4.57-4.52(m，1H)，3.03(七重峰，1H)，2.09-1.95(m，4H)，1.78-1.53(m，5H)，1.52(s，3H)，1.42(s，3H)，1.36-1.24(m，2H).
MS(DCI)：m/z＝532(M+NH4)+.
实施例2：
收率：56mg(理论值的46％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.50(d，2H)，7.38-7.30(m，1H)，7.28(d，2H)，7.22-7.18(m，1H)，7.17-7.08(m，2H)，6.89(s，1H)，5.62(br.s，1H)，4.57-4.52(m，1H)，3.03(七重峰，1H)，2.11(d，1H)，2.09-1.95(m，3H)，1.78-1.51(m，5H)，1.47(s，3H)，1.43(s，3H)，1.30-1.20(m，2H).
MS(DCI)：m/z＝532(M+NH4)+.
实施例3
(4S)-7-环戊基-5-(4-氟苯基)-6-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇
Figure A200780017310D00991
在氩气中，将21mg(0.033mmol)的叔丁基[((4S)-7-环戊基-5-(4-氟苯基)-6-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氧基]二甲基硅烷(实施例15A)溶于0.5ml的四氢呋喃中，加入0.17ml(0.17mmol)的TBAF溶液(1M在四氢呋喃中)，接着将该混合物在室温下搅拌。在1h后，加入1.5ml的0.2N盐酸，接着将该混合物用乙酸乙酯多次萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，在硫酸钠中干燥，过滤，接着浓缩。粗产物用制备性HPLC提纯。得到11mg(理论值的63％)的目标化合物，其具有88％的de值。随后，该异构体在手性相上进行色谱分离[柱：Chiralpak AD-H，250 x 8mm；流动相：异丙醇/异己烷10:90；流速：3ml/min；24℃；检测：254nm]，得到4mg非对映异构体纯的化合物。
Rt＝4.54min[Chiralpak IA，250 x 4.6mm；流动相：异丙醇/异己烷3:97；流速：1.5ml/min；检测：254nm]。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.52(d，2H)，7.42-7.35(m，1H)，7.20(d，2H)，7.18-7.06(m，3H)，6.92(s，1H)，6.28(d，1H)，4.57(q，1H)，2.92(七重峰，1H)，2.13-1.98(m，3H)，1.80-1.42(m，11H)，1.33-1.24(m，2H).
MS(ESIpos)：m/z＝499(M-H2O)+.
实施例4
[(4S)-5-(4-氟苯基)-4-羟基-7-异丙基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基][4-(三氟甲基)苯基]甲酮
Figure A200780017310D01001
将120μl(680μmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物缓慢加入到3.79mg(30μmol)(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇在4ml四氢呋喃中的溶液中。然后，将该混合物冷却至0℃，然后缓慢滴加82mg(170μmol)5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，2-二甲基-6-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例23A)在4ml四氢呋喃中的溶液。将混合物缓慢解冻并在室温下搅拌过夜。然后，加入甲醇，接着在减压下除去溶剂。将残余物导入到乙酸乙酯中并在每种情况下用1M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相在硫酸钠中干燥，然后在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱提纯(流动相：梯度环己烷→环己烷/乙酸乙酯10:1)，得到目标化合物。
收率：65mg(理论值的79％，91％ee)
HPLC(方法4)：Rt＝3.83min
LC/MS(方法8)：Rt＝2.81min
MS(ESIpos)：m/z＝487(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.15(d，3H)，1.21(d，3H)，1.45(s，3H)，1.51(s，3H)，2.03(d，2H)，2.59-2.77(m，1H)，4.61-4.78(m，1H)，6.68-7.22(m，4H)，6.93(s，1H)，7.53(d，2H)，7.63(d，2H).
实施例5和实施例6
(4S)-5-(4-氟苯基)-6-{(S)-羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇(实施例5)
Figure A200780017310D01011
和
(4S)-5-(4-氟苯基)-6-{(R)-羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇(实施例6)
Figure A200780017310D01021
将340μl(1.89mmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物缓慢加入到10.58mg(70μmol)(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇在11ml四氢呋喃中的溶液中，接着将该混合物再搅拌30min。然后，非常缓慢地滴加230mg(0.47mmol)rac-5-(4-氟苯基)-6-{羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例21A)在11ml四氢呋喃中的溶液，接着将该混合物搅拌过夜。然后，加入甲醇，接着在减压下除去溶剂。将残余物导入到乙酸乙酯中并在每种情况下用1M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相在硫酸钠中干燥，然后在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱提纯(流动相：梯度环己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯40:40:1→2:2:1)，得到非对映异构体纯的目标化合物。
实施例5：
收率：119mg(理论值的52％，91％ee)
HPLC(方法6)：Rt＝12.30min
LC/MS(方法9)：Rt＝3.10min
MS(DCI)：m/z＝506(M+NH4)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.72(d，3H)，1.18(d，3H)，1.42(s，3H)，1.49(s，3H)，1.99(d，2H)，2.03(d，1H)，2.90-3.08(m，1H)，4.54(dd，1H)，5.61-5.69(m，1H)，6.89(s，1H)，7.01-7.22(m，3H)，7.28-7.41(m，3H)，7.52(d，2H).
实施例6：
收率：120mg(理论值的52％，91％ee)
HPLC(方法6)：Rt＝14.45min
LC/MS(方法9)：Rt＝3.16min.
MS(DCI)：m/z＝506(M+NH4)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.62(d，3H)，1.18(d，3H)，1.44(s，3H)，1.47(s，3H)，1.95-2.18(m，3H)，2.92-3.08(m，1H)，4.51-4.62(m，1H)，5.58-5.68(m，1H)，6.88(s，1H)，7.03-7.42(m，6H)，7.50(d，2H).
实施例7和实施例8
(4S)-5-(4-氟苯基)-6-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇(实施例7)
Figure A200780017310D01031
和
(4S)-5-(4-氟苯基)-6-{(R)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇(实施例8)
Figure A200780017310D01032
将110μl(630μmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物缓慢加入到3.5mg(20μmol)(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇在4ml四氢呋喃中的溶液中，接着将该混合物在室温下搅拌30min。然后缓慢滴加77mg(160μmol)5-(4-氟苯基)-6-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例22A)在4ml四氢呋喃中的溶液，接着将该混合物在室温下搅拌6.5h。然后，加入甲醇，接着在减压下除去溶剂。将残余物导入到乙酸乙酯中并在每种情况下用1M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相在硫酸钠中干燥，然后在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯20:1)，得到非对映异构体纯的目标化合物。
实施例7：
收率：11mg(理论值的14％，82％ee)
HPLC(方法4)：Rt＝3.52min
LC/MS(方法8)：Rt＝2.96min
MS(DCI)：m/z＝508(M+NH4)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.82(d，3H)，1.14(d，3H)，1.41(s，3H)，1.49(s，3H)，1.98(d，2H)，2.78-2.93(m，1H)，4.58(dd，1H)，6.26(d，1H)，6.91(s，1H)，6.97-7.28(m，6H)，7.52(d，2H).
实施例8：
收率：10mg(理论值的13％，86％ee)
HPLC(方法4)：Rt＝3.63min
LC/MS(方法8)：Rt＝2.93min
MS(DCI)：m/z＝508(M+NH4)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.73(d，3H)，1.18(d，3H)，1.45(s，3H)，1.48(s，3H)，1.97-2.03(m，2H)，2.78-2.96(m，1H)，4.55(dd，1H)，6.28(d，1H)，6.92(s，1H)，7.02-7.44(m，6H)，7.52(d，2H).
实施例9
(4S)-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，2-二甲基-6-[4-(三氟甲基)苄基]苯并二氢吡喃-4-醇
Figure A200780017310D01051
将87μl(490μmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物缓慢加入到2.8mg(20μmol)(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇在3ml四氢呋喃中的溶液中，接着将该混合物在室温下搅拌30min。然后缓慢滴加60mg(120μmol)5-(4-氟苯基)-6-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例22A)在3ml四氢呋喃中的溶液，接着将该混合物在室温下搅拌3天。然后，加入甲醇，接着在减压下除去溶剂。将残余物导入到乙酸乙酯中并在每种情况下用1M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相在硫酸钠中干燥，然后在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯20:1)，得到目标化合物。
收率：22mg(理论值的36％)
HPLC(方法4)：Rt＝3.38min
LC/MS(方法9)：Rt＝3.42min
MS(ESIpos)：m/z＝473(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.12(d，3H)，1.16(d，3H)，1.43(s，3H)，1.48(s，3H)，1.98(d，2H)，2-78-2.98(m，1H)，3.71(d，1H)，3.80(d，1H)，4.56(dd，1H)，6.97-7.28(m，6H)，7.52(d，2H).
实施例10
[[(4S)-5-(4-氟苯基)-4-羟基-7-异丙基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基][4-(三氟甲氧基)苯基]甲酮
Figure A200780017310D01061
将97μl(540μmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物缓慢加入到3.04mg(20μmol)(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇在2.5ml四氢呋喃中的溶液中。然后，将混合物冷却至0℃，然后缓慢滴加68mg(140μmol)的5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，2-二甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例26A)在4ml四氢呋喃中的溶液。将混合物缓慢解冻并在室温下搅拌过夜。为了使反应完成，将反应混合物再次冷却至0℃，加入另外97μl(540μmol)的硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物。然后，混合物缓慢解冻至室温，接着在此温度下过夜搅拌。然后，加入甲醇，接着在减压下除去溶剂。将残余物导入到乙酸乙酯中并在每种情况下用1M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相在硫酸钠中干燥，然后在减压下浓缩。残余物通过制备性HPLC(方法1)提纯，随后手性HPLC(方法2)提纯，得到目标化合物。
收率：30mg(理论值的44％，99.5％ee)
HPLC(方法4)：Rt＝5.20min
LC/MS(方法8)：Rt＝3.28min
MS(ESIpos)：m/z＝503(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.17(d，3H)，1.21(d，3H)，1.46(s，3H)，1.51(s，3H)，2.02(d，2H)，2.62-2.79(m，1H)，4.71(s，1H)，6.61-7.23(m，7H)，7.56(d，2H).
此外，在第二级分中，获得目标产物的对映异构体，[(4R)-5-(4-氟苯基)-4-羟基-7-异丙基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基][4-(三氟甲氧基)苯基]甲酮：
收率：9mg(理论值的13％，88％ee)
HPLC(方法4)：Rt＝8.06min.
实施例11和实施例12
(4S)-5-(4-氟苯基)-6-{(S)-羟基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇(实施例11)
Figure A200780017310D01071
和
(4S)-5-(4-氟苯基)-6-{(R)-羟基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇(实施例12)
Figure A200780017310D01072
将140μl(800μmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物缓慢加入到4.45mg(30μmol)(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇在5ml四氢呋喃中的溶液中。然后，将混合物冷却至0℃，缓慢滴加100mg(200μmol)的rac-5-(4-氟苯基)-6-{羟基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例24A)在5ml四氢呋喃中的溶液。将混合物缓慢解冻并在室温下搅拌过夜。然后，加入甲醇，接着在减压下除去溶剂。将残余物导入到乙酸乙酯中并在每种情况下用1M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相在硫酸钠中干燥，然后在减压下浓缩。残余物通过制备性HPLC(方法1)提纯，得到非对映异构体纯的目标化合物。
实施例11：
收率：39mg(理论值的37％，86％ee)
HPLC(方法6)：Rt＝11.97min
LC/MS(方法7)：Rt＝2.96min
MS(ESIneg)：m/z＝549(M-H+HCOOH)-
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.75(d，3H)，1.18(d，3H)，1.42(s，3H)，1.48(s，3H)，1.82-2.04(m，3H)，2.97-3.10(m，1H)，4.53(dd，1H)，5.62(d，1H)，6.88(s，1H)，7.02-7.18(m，5H)，7.19-7.33(m，3H).
实施例12：
收率：32mg(理论值的32％，84％ee)
HPLC(方法6)：Rt＝14.05min
LC/MS(方法7)：Rt＝3.02min
MS(ESIneg)：m/z＝549(M-H+HCOOH)-
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.65(d，3H)，1.18(d，3H)，1.44(s，3H)，1.48(s，3H)，1.99(d，2H)，2.07(d，1H)，2.97-3.12(m，1H)，4.55(dd，1H)，5.60(d，1H)，6.88(s，1H)，7.03-7.38(m，8H).
实施例13
(4S)-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，2-二甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯并二氢吡喃-4-醇
Figure A200780017310D01091
将230μl(1.29mmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物缓慢加入到7.23mg(50μmol)(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇在8ml四氢呋喃中的溶液中，接着将该混合物搅拌30min。然后缓慢滴加163mg(320μmol)rac-5-(4-氟苯基)-6-{氟[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例25A)在8ml四氢呋喃中的溶液。混合物在室温下搅拌过夜，然后加入甲醇并在减压下除去溶剂。将残余物导入到乙酸乙酯中并在每种情况下用1M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相在硫酸钠中干燥，然后在减压下浓缩。残余物通过制备性HPLC(方法1)提纯，得到目标产物。
收率：35mg(理论值的22％，80％ee)
HPLC(方法4)：Rt＝3.44min
LC/MS(方法9)：Rt＝3.42min
MS(ESIpos)：m/z＝471(M+H-H2O)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.12(d，3H)，1.17(d，3H)，1.42(s，3H)，1.47(s，3H)，1.98(d，2H)，2.85-3.02(m，1H)，3.67(d，1H)，3.73(d，1H)，4.54(dd，1H)，6.80(d，2H)，6.88(s，1H)，6.91-7.17(m，6H).
实施例14
(4-叔丁基苯基)[(4S)-5-(4-氟苯基)-4-羟基-7-异丙基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲酮
Figure A200780017310D01101
将78μl(540μmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物缓慢加入到2.46mg(20μmol)(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇在2ml四氢呋喃中的溶液中。然后，将混合物冷却至0℃，缓慢滴加52mg(110μmol)6-(4-叔丁基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例29A)在3ml四氢呋喃中的溶液。然后，将混合物缓慢解冻并在室温下搅拌过夜。然后，加入甲醇，接着在减压下除去溶剂。将残余物导入到乙酸乙酯中并在每种情况下用1M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相在硫酸钠中干燥，然后在减压下浓缩。残余物通过制备性HPLC(方法1)提纯，随后手性HPLC(方法2)提纯，得到目标化合物。
收率：22mg(理论值的42％，99.5％ee)
HPLC(方法5)：Rt＝5.71min
LC/MS(方法7)：Rt＝3.22min
MS(ESIpos)：m/z＝473(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.03-1.38(m，6H)，1.29(s，9H)，1.46(s，3H)，1.49(s，3H)，2.02(d，2H)，2.62-2.83(m，1H)，4.72(br.s，1H)，6.53-7.24(m，7H)，7.37-7.59(m，2H).
此外，在第二级分中，获得该目标产物的对映体，(4-叔-丁基苯基)[(4R)-5-(4-氟苯基)-4-羟基-7-异丙基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲酮：
收率：3mg(理论值的5％，65％ee)
HPLC(方法5)：Rt＝8.26min.
实施例15和实施例16
(4S)-6-[(S)-(4-叔丁基苯基)(羟基)甲基]-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-4-醇(实施例15)
Figure A200780017310D01111
和
(4S)-6-[(R)-(4-叔丁基苯基)(羟基)甲基]-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-4-醇(实施例16)
Figure A200780017310D01112
将220μl(1.26mmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物非常缓慢地加入到7.07mg(50μmol)(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇在7ml四氢呋喃中的溶液中，接着将该混合物在室温下搅拌30min。然后，在30min内，非常缓慢地滴加150mg(320μmol)rac-6-[(4-叔丁基苯基)(羟基)甲基]-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例27A)在7ml四氢呋喃中的溶液。再搅拌6h后，加入甲醇并在减压下除去溶剂。将残余物导入到乙酸乙酯中并在每种情况下用1M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相在硫酸钠中干燥，然后在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱提纯(流动相：梯度环己烷→环己烷/乙酸乙酯10:1→5:1)，得到非对映异构体纯的目标产物。
实施例15：
收率：45mg(理论值的30％，93％ee)
HPLC(方法6)：Rt＝13.02min
LC/MS(方法9)：Rt＝3.29min
MS(ESIneg)：m/z＝521(M-H+HCOOH)-
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.72(d，3H)，1.17(d，3H)，1.29(s，9H)，1.42(s，3H)，1.49(s，3H)，1.91-2.02(m，3H)，3.02-3.18(m，1H)，4.55(dd，1H)，5.63(d，1H)，6.98(s，1H)，7.00-7.22(m，5H)，7.22-7.37(m，3H).
实施例16：
收率：49mg(理论值的32％，96％ee)
HPLC(方法6)：Rt＝9.87min
LC/MS(方法9)：Rt＝3.35min
MS(ESIneg)：m/z＝521(M-H+HCOOH)-
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.63(d，3H)，1.18(d，3H)，1.27(s，9H)，1.43(s，3H)，1.47(s，3H)，1.93-2.08(m，3H)，3.02-3.18(m，1H)，4.58(dd，1H)，5.62(d，1H)，6.88(s，1H)，7.01-7.15(m，6H)，7.18-7.39(m，2H).
实施例17
(4S)-6-(4-叔丁基苄基)-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇
Figure A200780017310D01121
将150μl(840μmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物缓慢加入到4.70mg(30μmol)(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇在5ml四氢呋喃中的溶液中，接着将该混合物搅拌30min。然后缓慢滴加100mg(210μmol)rac-6-[(4-叔丁基苯基)(氟)甲基]-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例28A)在5ml四氢呋喃中的溶液。在室温下搅拌3h后，加入甲醇并在减压下除去溶剂。将残余物导入到乙酸乙酯中并在每种情况下用1M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相在硫酸钠中干燥，然后在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱提纯(流动相：梯度环己烷→环己烷/乙酸乙酯10:1→5:1)，得到目标产物。
收率：37mg(理论值的38％，90％ee)
HPLC(方法5)：Rt＝4.76min
LC/MS(方法9)：Rt＝3.54min
MS(ESIpos)：m/z＝443(M+H-H2O)+
MS(DCI)：m/z＝478(M+NH4)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.10(d，3H)，1.13(d，3H)，1.27(s，9H)，1.42(s，3H)，1.48(s，3H)，1.97(d，2H)，2.93-3.08(m，1H)，3.61(d，1H)，3.70(d，1H)，4.57(dd，1H)，6.72(d，2H)，6.88(s，1H)，6.92-7.03(m，3H)，7.04-7.12(m，1H)，7.16(d，2H).
实施例18
[(4S)-4-羟基-7-异丙基-2，2-二甲基-5-苯基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基][4-(三氟甲氧基)苯基]甲酮
将72μl(410μmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物缓慢加入到2.3mg(20μmol)(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇在1.5ml四氢呋喃中的溶液中，接着将该混合物搅拌30min。然后，将混合物冷却至0℃，缓慢滴加49mg(100μmol)7-异丙基-2，2-二甲基-5-苯基-6-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例32A)在3.5ml四氢呋喃中的溶液。将混合物缓慢解冻并在室温下搅拌过夜。然后，加入甲醇，接着在减压下除去溶剂。将残余物导入到乙酸乙酯中并在每种情况下用1M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相在硫酸钠中干燥，然后在减压下浓缩。残余物通过制备性HPLC(方法1)提纯，得到目标产物。
收率：41mg(理论值的83％，88％ee)
HPLC(方法6)：Rt＝4.08min
LC/MS(方法8)：Rt＝3.16min
MS(ESIpos)：m/z＝485(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.15(d，3H)，1.23(d，3H)，1.45(s，3H)，1.49(s，3H)，1.94-2.09(m，2H)，2.64-2.81(m，1H)，4.74(s，1H)，6.92(s，1H)，6.93-7.33(m，7H)，7.48-7.66(m，2H).
实施例19
(5-环己-1-烯-1-基-4-羟基-7-异丙基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)[4-(三氟甲基)苯基]甲酮
Figure A200780017310D01141
将80μl(450μmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物缓慢加入到2.51mg(17μmol)(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇在2.6ml四氢呋喃中的溶液中。然后，将混合物冷却至0℃，缓慢滴加53mg(112μmol)的5-环己-1-烯-1-基-7-异丙基-2，2-二甲基-6-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例37A)在2.6ml四氢呋喃中的溶液。将混合物缓慢解冻并在室温下搅拌过夜。然后，加入甲醇，接着在减压下除去溶剂。将残余物导入到乙酸乙酯中并在每种情况下用1M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相在硫酸钠中干燥，然后在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱提纯(流动相：环己烷→环己烷/乙酸乙酯20:1)，随后手性HPLC(方法2)提纯，得到目标化合物。
收率：15mg(理论值的28％，>99％ee)
HPLC(方法2)：Rt＝3.62min
LC/MS(方法7)：Rt＝3.15min
MS(ESIpos)：m/z＝473(M+H)+.
实施例20和实施例21
(4S)-5-环己-1-烯-1-基-6-{(S)-羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇(实施例20)
Figure A200780017310D01151
和
(4S)-5-环己-1-烯-1-基-6-{(R)-羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇(实施例21)
将230μl(1.27mmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物非常缓慢地加入到7.10mg(50μmol)(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇在7.5ml四氢呋喃中的溶液中，接着将该混合物在室温下搅拌30min。然后，在30min内，非常缓慢地滴加150mg(320μmol)5-环己-1-烯-1-基-6-{羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例35A)在7.5ml四氢呋喃中的溶液。混合物搅拌过夜，然后加入甲醇并在减压下除去溶剂。将残余物导入到乙酸乙酯中并在每种情况下用1M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相在硫酸钠中干燥，然后在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱提纯(流动相：梯度环己烷→环己烷/乙酸乙酯20:1→10:1→1:1)，随后制备性HPLC(方法1)提纯，得到非对映异构体纯的目标化合物，其中对它们的部分来说以两种旋转异构体的混合物的形式存在。
实施例20：
收率：53mg(理论值的36％)
HPLC(方法6)：Rt＝6.31min
LC/MS(方法9)：Rt＝3.24min
MS(ESIneg)：m/z＝519(M-H+HCOOH)-
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.57[0.62](d，3H)，1.08[1.12](d，3H)，1.40[1.42](s，3H)，1.50[1.53](s，3H)，1.57-1.91(m，6H)，1.94-2.43(m，6H)，2.59(s，1H)，2.77-2.88[2.89-3.03](m，1H)，4.68-4.77[5.02-5.11](m，1H)，5.63-5.72[5.78-5.87](m，1H)，6.03-6.11[6.11-6.18](m，1H)，6.74(s，1H)，7.38-7.49(m，2H)，7.58(d，2H).
实施例21：
收率：47mg(理论值的26％)
HPLC(方法6)：Rt＝9.92min
LC/MMS(方法9)：Rt＝3.28min
MS(ESIneg)：m/z＝519(M-H+HCOOH)-
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.47[0.59](d，3H)，1.12[1.10](d，3H)，1.42[1.45](s，3H)，1.47[1.50](s，3H)，1.57-1.97(m，6H)，1.99-2.59(m，7H)，2.98[2.86](m，1H)，5.08[4.71](m，1H)，5.68[5.88](m，1H)，6.09[6.12](m，1H)，6.71[6.76](s，1H)，7.34-7.43(m，2H)，7.48-7.58(d，2H).
实施例22和实施例23
(4S)-5-环戊-1-烯-1-基-6-{(S)-羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇(实施例22)
Figure A200780017310D01171
和
(4S)-5-环戊-1-烯-1-基-6-{(R)-羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇(实施例23)
在实施例38A的制备过程中，该标题化合物以副产物的形式获得。
实施例22：
收率：2.2mg(理论值的2％)
HPLC(方法6)：Rt＝10.67min
LC/MS(方法7)：Rt＝2.97min
MS(ESIneg)：m/z＝505(M-H+HCOOH)-
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.61(d，3H)，1.14(d，3H)，1.42(s，3H)，1.51(s，3H)，1.84-2.16(m，6H)，2.35-3.05(m，5H)，4.65-4.72(m，1H)，5.82-5.90(m，1H)，5.97-6.04(m，1H)，6.76(s，1H)，7.42(d，2H)，7.56(d，2H).
实施例23：
收率：7.3mg(理论值的7％)
HPLC(方法6)：Rt＝8.75min
LC/MS(方法7)：Rt＝3.05min
MS(ESIneg)：m/z＝505(M-H+HCOOH)-
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.59(d，3H)，1.12(d，3H)，1.45(s，3H)，1.49(s，3H)，1.97-2.25(m，5H)，2.34-3.06(m，6H)，4.64-4.72(m，1H)，5.82-5.93(m，1H)，5.99-6.07(m，1H)，6.77(s，1H)，7.39(d，2H)，7.54(d，2H).
实施例24和实施例25
(4S)-5-环戊-1-基-6-{(S)-羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇(实施例24)
Figure A200780017310D01181
和
(4S)-5-环戊-1-基-6-{(R)-羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇(实施例25)
Figure A200780017310D01182
将23μl(130μmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物加入到0.1mg(6.7μmol)(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇在1.0ml四氢呋喃中的溶液中，接着将该混合物搅拌30min。然后，滴加15mg(33μmol)5-环戊-1-基-6-{羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例38A)在1.0ml的四氢呋喃中的溶液，接着将该混合物搅拌2h。然后，加入甲醇，接着将该混合物在减压下浓缩。将残余物导入到乙酸乙酯中并在每种情况下用1M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相在硫酸钠中干燥，然后在减压下浓缩。粗产物通过制备性HPLC(方法1)提纯，得到非对映异构体纯的目标化合物。
实施例24：
收率：5.4mg(理论值的36％)
HPLC(方法6)：Rt＝10.47min
LC/MS(方法7)：Rt＝2.91min
MS(ESIneg)：m/z＝507(M-H+HCOOH)-
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.58(br.d，3H)，1.09(d，3H)，1.42(s，3H)，1.50(s，3H)，1.52-1.96(m，8H)，2.02-2.21(m，4H)，2.90(m，1H)，3.81(m，1H)，5.04(m，1H)，6.19(m，1H)，6.72(s，1H)，7.42(d，2H)，7.56(d，2H).
实施例25：
收率：5.9mg(理论值的36％)
HPLC(方法6)：Rt＝18.45min
LC/MS(方法7)：Rt＝3.18min
MS(ESIneg)：m/z＝507(M-H+HCOOH)-
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.59(br.m，3H)，1.09(d，3H)，1.44(s，3H)，1.49(s，3H)，1.52-2.31(m，12H)，2.79-2.97(m，1H)，3.72-3.92(m，1H)，4.97-5.06(m，1H)，6.19(m，1H)，6.73(s，1H)，7.41(d，2H)，7.55(d，2H).
实施例26
(4S)-5-环戊基-7-异丙基-2，2-二甲基-6-[4-(三氟甲基)苄基]苯并二氢吡喃-4-醇
Figure A200780017310D01201
将40μl(210μmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物缓慢加入到1.2mg(10μmol)(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇在1.5ml四氢呋喃中的溶液中，接着将该混合物搅拌30min。然后，非常缓慢地滴加23mg(50μmol)5-环戊基-7-异丙基-2，2-二甲基-6-[4-(三氟甲基)苄基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(实施例39A)在1.5ml四氢呋喃中的溶液，接着将该混合物搅拌2h。然后，加入甲醇，接着将该混合物在减压下浓缩。将残余物导入到乙酸乙酯中并在每种情况下用1M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相在硫酸钠中干燥，然后在减压下浓缩。残余物通过制备性HPLC(方法1)提纯，得到目标产物。
收率：17mg(理论值的71％，70％ee)
HPLC(方法5)：Rt＝6.87min
LC/MS(方法8)：Rt＝3.39min
MS(ESIpos)：m/z＝429(M+H-H2O)+
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.0(d，6H)，1.42(s，3H)，1.51(s，3H)，1.52-2.01(m，8H)，2.08(dd，1H)，2.19(dd，1H)，2.63-2.78(m，1H)，3.61-3.78(m，1H)，4.13(s，2H)，5.02(s，1H)，4.98-5.08(m，1H)，6.72(s，1H)，7.09(d，2H)，7.48(d，2H).
实施例27
[(4S)-5-(4-氟苯基)-4-羟基-7-异丙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基]-[4-(三氟甲基)苯基]甲酮
Figure A200780017310D01211
在氩气中，将2.7mg(0.02mmol)(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇溶于2ml绝对四氢呋喃中，加入130μl(0.72mmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物，接着将该混合物在室温下搅拌30min。然后，在10min内，在室温下加入溶于2.5ml绝对四氢呋喃中的90mg(0.18mmol)5-(4-氟苯基)-7-异丙基-6-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(实施例54A)，接着将该混合物在室温下搅拌5h。加入2ml甲醇，接着将该混合物搅拌15min，然后浓缩至干。将残余物导入到乙酸乙酯中并用1N盐酸洗涤两次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤两次。有机相在硫酸钠中干燥，过滤，接着浓缩。粗产物用制备性HPLC提纯。这得到49mg(理论值的54％)的标题化合物，其具有70％的ee值。
Rt＝5.54min[Chiralpak IA，250 x 4.6mm；流动相：异丙醇/异己烷3:97；流速：2ml/min；检测：260nm]。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.62(d，2H)，7.52(d，2H)，7.22-6.70(m，5H)，4.62(br.s，1H)，2.75-2.59(m，3H)，2.48(q，1H)，2.33-2.23(m，2H)，2.22-2.15(m，1H)，2.07-1.92(m，2H)，1.81-1.69(m，1H)，1.19(dd，6H).
MS(DCI)：m/z＝498(M+H)+，516(M+NH4)+.
实施例28和实施例29
(4S)-5-(4-氟苯基)-6-{(S)-羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-醇(实施例28)
Figure A200780017310D01221
和
(4S)-5-(4-氟苯基)-6-{(R)-羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-醇(实施例29)
Figure A200780017310D01222
在氩气中，将1.6mg(0.011mmol)(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇溶于1ml绝对四氢呋喃中，加入77μl(0.43mmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物，接着将该混合物在室温下搅拌30min。随后，在10min内，在室温下，加入溶于2ml绝对四氢呋喃中的60mg(0.108mmol)5-(4-氟苯基)-6-{羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(实施例52A)，接着将该混合物在室温下搅拌18h。加入2ml甲醇，接着将该混合物搅拌15min，然后浓缩至干。将残余物导入到乙酸乙酯中并用1N盐酸洗涤两次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤两次。有机相在硫酸钠中干燥，过滤，接着浓缩。获得的粗产物用制备性厚层色谱(流动相：环己烷/乙酸乙酯4:1)提纯，导致非对映异构体的分离。
实施例28：
收率：22mg(理论值的41％)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.51(d，2H)，7.38-7.27(m，3H)，7.19-7.02(m，3H)，6.91(s，1H)，5.62(br.s，1H)，4.54-4.47(m，1H)，2.99(七重峰，1H)，2.72-2.60(m，1H)，2.50-2.37(m，1H)，2.35-1.86(m，6H)，1.79-1.68(m，1H)，1.48(br.s，1H)，1.19(d，3H)，0.70(d，3H).
MS(DCI)：m/z＝501(M+H)+，518(M+NH4)+.
实施例29：
收率：22mg(理论值的41％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.50(d，2H)，7.35-7.27(m，3H)，7.21-7.05(m，3H)，6.91(s，1H)，5.62(br.s，1H)，4.50(br.s，1H)，2.99(七重峰，1H)，2.72-2.62(m，1H)，2.49-2.38(m，1H)，2.35-1.88(m，6H)，1.80-1.68(m，1H)，1.40(d，1H)，1.21(d，3H)，0.66(d，3H).
MS(DCI)：m/z＝501(M+H)+，518(M+NH4)+.
实施例30和实施例31
(4S)-5-(4-氟苯基)-6-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-醇(实施例30)
Figure A200780017310D01231
和
(4S)-5-(4-氟苯基)-6-{(R)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-醇(实施例31)
Figure A200780017310D01241
在氩气中，将3.1mg(0.02mmol)(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇溶于3ml绝对四氢呋喃中，加入0.15ml(0.84mmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物，接着将该混合物在室温下搅拌30min。随后，在10min内，在室温下，加入溶于4ml绝对四氢呋喃中的105mg(0.21mmol)5-(4-氟苯基)-6-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基螺[苯并吡喃-4，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(实施例53A)，接着将该混合物在室温下搅拌6h。加入3ml甲醇，接着将该混合物搅拌15min，然后浓缩至干。将残余物导入到乙酸乙酯中并用1N盐酸洗涤两次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤两次。有机相在硫酸钠中干燥，过滤，接着浓缩。粗产物进行硅胶柱提纯(流动相：环己烷→环己烷/乙酸乙酯10:1)。这得到110mg的两种目标化合物的混合物。随后在手性相上进行色谱分离[柱子：基于聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-叔丁基酰胺的手性硅胶选择器)，670mm x 40mm；流动相：MTBE/异己烷15:85；流速：80ml/min；24℃；检测：280nm]，得到36mg(理论值的36％，98％ee)的实施例30和45mg(理论值的43％，>99％ee)的实施例31。
实施例30：
Rt＝3.81min[柱子：基于聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-叔丁基酰胺的手性硅胶选择器)，250mm x 4.6mm；流动相：MTBE/异己烷15:85；流速：2ml/min；检测：270nm]。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.54(d，2H)，7.27-7.14(m，4H)，7.12-6.99(m，2H)，6.96(s，1H)，6.28(d，1H)，4.57-4.50(m，1H)，2.94-2.83(m，1H)，2.71-2.62(m，1H)，2.50-2.39(m，1H)，2.35-2.22(m，2H)，2.21-2.10(m，1H)，2.00-1.89(m，2H)，1.80-1.68(m，1H)，1.42(d，1H)，1.18(d，3H)，0.81(d，3H).
MS(DCI)：m/z＝502(M)+，520(M+NH4)+.
实施例31：
Rt＝3.09min[柱子：基于聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-叔丁基酰胺的手性硅胶选择器)，250mm x 4.6mm；流动相：MTBE/异己烷15:85；流速：2ml/min；检测：270nm]。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.53(d，2H)，7.38-7.32(m，1H)，7.21(d，2H)，7.11-7.00(m，3H)，6.96(s，1H)，6.28(d，1H)，4.53-4.48(m，1H)，2.88(七重峰，1H)，2.72-2.63(m，1H)，2.50-2.39(m，1H)，2.36-2.29(m，1H)，2.28-2.11(m，2H)，2.01-1.89(m，2H)，1.80-1.69(m，1H)，1.40(d，1H)，1.19(d，3H)，0.76(d，3H).
MS(DCI)：m/z＝502(M)+，520(M+NH4)+
实施例32
(4S)-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-6-[4-(三氟甲基)苄基]-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-醇
Figure A200780017310D01251
在氩气中，将50mg(0.10mmol)的5-(4-氟苯基)-6-{羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(实施例52A)溶于1ml的四氢呋喃中，接着加入22μl(0.16mmol)的三乙胺。然后，缓慢滴加10μl(0.13mmol)的亚硫酰氯，接着将该混合物搅拌1.5h。同时，在单独的烧瓶中在此期间在氩气中，将1.5mg(0.01mmol)的(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇溶于2.7ml绝对四氢呋喃中，加入72μl(0.40mmol)的硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物，接着将该混合物在室温下搅拌30min。然后，将此溶液滴加到第一混合物中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。在其它烧瓶中，在氩气中，将另外1.5mg(0.01mmol)的(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇溶于1ml绝对四氢呋喃中，加入54μl(0.30mmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物，接着将混合物在室温下搅拌30min，然后再次滴加到该反应溶液中。然后，反应混合物在室温下再次搅拌过夜。
随后，在室温下向反应混合物中滴加0.5ml(0.5mmol)氢化铝锂溶液(1M在四氢呋喃中)。2h和4h后，在每种情况下再次加入相同数量的氢化铝锂溶液。再过1小时，将混合物用四氢呋喃稀释，接着倒入到冰-水中，加入5ml 6N盐酸。水相用乙酸乙酯萃取两次。有机相用1N盐酸洗涤一次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤两次。有机相在硫酸钠中干燥，过滤，接着浓缩。粗产物用制备性厚层色谱(流动相：环己烷/乙酸乙酯5:1)提纯。随后将该对映异构体在手性相上进行色谱分离[柱子：Chiralpak AD-H，250 x 20mm；流动相：异丙醇/异己烷3:97；流速：1.5ml/min；24℃；检测：260nm]，得到8mg(理论值的16％)所需对映异构体纯的化合物。
Rt＝4.34min[柱子：Chiralpak IA，250 x 4.6mm；流动相：异丙醇/异己烷3:97；流速：1.5ml/min；检测：260nm]。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.40(d，2H)，7.11-7.06(m，1H)，7.02-6.88(m，6H)，4.54-4.48(m，1H)，3.81-3.69(m，2H)，2.89(七重峰，1H)，2.70-2.61(m，1H)，2.49-2.38(m，1H)，2.32-2.10(m，3H)，2.00-1.89(m，2H)，1.80-1.66(m，1H)，1.41(d，1H)，1.17(d，3H)，1.12(d，3H).
MS(DCI)：m/z＝484(M)+，502(M+NH4)+.
实施例33
(4-叔丁基苯基)[(4S)-5-(4-氟苯基)-4-羟基-7-异丙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基]甲酮
Figure A200780017310D01261
在氩气中，将2.1mg(0.014mmol)(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇溶于1.5ml绝对四氢呋喃中，加入99μl(0.56mmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物，接着将该混合物在室温下搅拌30min。随后，在10min内，在室温下，加入溶于2ml绝对四氢呋喃中的81.5mg(0.14mmol)6-(4-叔丁基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)-7-异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(实施例57A)，接着将该混合物在室温下搅拌4h。加入2ml甲醇，将混合物搅拌15min，然后浓缩至干。将残余物导入到乙酸乙酯中并用1N盐酸洗涤两次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤两次。有机相在硫酸钠中干燥，过滤，接着浓缩。粗产物用制备性HPLC提纯。这得到41mg(理论值的60％)的标题化合物，其具有87％的ee值。
Rt＝8.46min[柱子：Chiralpak IA，250 x 4.6mm；流动相：异丙醇/异己烷3:97；流速：1.5ml/min；检测：230nm]。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.48(br.s，2H)，7.28(s，2H)，7.24-6.55(m，5H)，4.65(br.s，1H)，2.80-2.56(m，2H)，2.46(q，1H)，2.33-2.12(m，3H)，2.07-1.90(m，2H)，1.80-1.69(m，1H)，1.30(s，9H)，1.25-1.09(m，6H).
MS(DCI)：m/z＝487(M+H)+，504(M+NH4)+.
实施例34和实施例35
(4S)-6-[(S)-(4-叔丁基苯基)(羟基)甲基]-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-醇(实施例34)
Figure A200780017310D01271
和
(4S)-6-[(R)-(4-叔丁基苯基)(羟基)甲基]-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-醇(实施例35)
Figure A200780017310D01281
在氩气中，将2.1mg(0.014mmol)(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇溶于3ml绝对四氢呋喃中，加入102μl(0.575mmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物，接着将该混合物在室温下搅拌30min。随后，在10min内，在室温下，加入溶于3.25ml绝对四氢呋喃中的70mg(0.144mmol)6-[(4-叔丁基苯基)-(羟基)甲基]-5-(4-氟苯基)-7-异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(实施例55A)，接着将该混合物在室温下搅拌18h。加入2ml甲醇，接着将该混合物搅拌15min，然后浓缩至干。将残余物导入到乙酸乙酯中并用1N盐酸洗涤两次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤两次。有机相在硫酸钠中干燥，过滤，接着浓缩。粗产物用制备性厚层色谱(流动相：环己烷/乙酸乙酯5:1)提纯。这得到26mg(理论值的37％，86％ee)的实施例34和29mg(理论值的42％，89％ee)的实施例35。随后，15mg的实施例34在手性相上进行色谱分离[柱子：Chiralpak AD-H，250 x 20mm；流动相：异丙醇/异己烷5:95；流速：15ml/min；24℃；检测：260nm]，得到10.6mg实施例34，其具有>99％的ee值。
实施例34：
Rt＝9.34min[柱子：Chiralpak IA，250 x 4.6mm；流动相：异丙醇/异己烷5:95；流速：2ml/min；检测：260nm]。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.36-7.27(m，3H)，7.20-7.00(m，5H)，6.91(s，1H)，5.62(d，1H)，4.53-4.47(m，1H)，3.11(七重峰，1H)，2.73-2.60(m，1H)，2.49-2.09(m，4H)，2.02-1.87(m，3H)，1.82-1.68(m，1H)，1.45(d，1H)，1.30(s，9H)，1.18(d，3H)，0.71(d，3H).
MS(DCI)：m/z＝506(M+NH4)+.
实施例35：
Rt＝10.98min[柱子：Chiralpak IA，250 x 4.6mm；流动相：异丙醇/异己烷5:95；流速：2ml/min；检测：260nm]。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.33-7.18(m，4H)，7.12-7.03(m，4H)，6.91(s，1H)，5.62(d，1H)，4.54-4.48(m，1H)，3.11(七重峰，1H)，2.73-2.61(m，1H)，2.50-2.38(m，1H)，2.35-2.09(m，3H)，2.03-1.88(m，3H)，1.81-1.67(m，1H)，1.39(d，1H)，1.27(s，9H)，1.20(d，3H)，0.65(d，3H).
MS(DCI)：m/z＝506(M+NH4)+.
实施例36
(4S)-6-(4-叔丁基苄基)-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-醇
Figure A200780017310D01291
在氩气中，将1.4mg(0.009mmol)(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇溶于2ml绝对四氢呋喃中，加入66μl(0.37mmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物，接着将该混合物在室温下搅拌30min。随后，在10min内，在室温下，加入溶于2ml绝对四氢呋喃中的45mg(0.092mmol)6-[(4-叔丁基苯基)-(氟)甲基]-5-(4-氟苯基)-7-异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(实施例55A)，接着将该混合物在室温下搅拌15h。加入2ml甲醇，接着将该混合物搅拌15min，然后浓缩至干。将残余物导入到乙酸乙酯中并用1N盐酸洗涤两次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤两次。有机相在硫酸钠中干燥，过滤，接着浓缩。粗产物用制备性厚层色谱(流动相：环己烷/乙酸乙酯10:1)提纯。这得到33.5mg(理论值的77％，80％ee)的标题化合物。60mg实施例36在手性相上进行色谱分离[柱子：Chiralpak AD-H，250 x 20mm；流动相：异丙醇/异己烷3:97；流速：15ml/min；24℃；检测：260nm]，得到45mg标题化合物，其具有>99％的ee值。
Rt＝5.51min[柱子：Chiralpak IA，250 x 4.6mm；流动相：异丙醇/异己烷3:97；流速：2ml/min；检测：230nm]。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.17(d，2H)，7.11-7.03(m，1H)，7.00-6.89(m，4H)，6.71(d，2H)，4.53-4.48(m，1H)，3.68(dd，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.72-2.59(m，1H)，2.50-2.36(m，1H)，2.32-2.08(m，3H)，2.00-1.86(m，2H)，1.80-1.66(m，1H)，1.42(d，1H)，1.17(d，3H)，1.11(d，3H).
MS(ESIpos)：m/z＝455(M+H-H2O)+.
实施例37
[(4S)-5-(4-氟苯基)-4-羟基-7-异丙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基]-[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酮
Figure A200780017310D01301
在氩气中，将1.6mg(0.01mmol)(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇溶于1.5ml绝对四氢呋喃中，加入76μl(0.43mmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物，接着将该混合物在室温下搅拌30min。随后，在10min内，在室温下，加入溶于2.5ml绝对四氢呋喃中的54.5mg(0.11mmol)5-(4-氟苯基)-7-异丙基-6-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(实施例60A)，接着将该混合物在室温下搅拌5h。加入2ml甲醇，接着将该混合物搅拌15min，然后浓缩至干。将残余物导入到乙酸乙酯中并用1N盐酸洗涤两次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤两次。有机相在硫酸钠中干燥，过滤，接着浓缩。粗产物用制备性HPLC提纯。这得到40mg(理论值的73％)的标题化合物，其具有91％的ee值。
Rt＝6.02min[柱子：Chiralpak IA，250 x 4.6mm；流动相：异丙醇/异己烷3:97；流速：2ml/min；检测：260nm]。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.58(d，2H)，7.22-6.60(m，7H)，4.62(br.s，1H)，2.78-2.61(m，2H)，2.47(q，1H)，2.33-2.12(m，3H)，2.08-1.91(m，2H)，1.81-1.69(m，1H)，1.28-1.09(m，6H).
MS(DCI)：m/z＝515(M+H)+，532(M+NH4)+.
实施例38和实施例39
(4S)-5-(4-氟苯基)-6-{(S)-羟基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-7-异丙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-醇(实施例38)
和
(4S)-5-(4-氟苯基)-6-{(R)-羟基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-7-异丙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-醇(实施例39)
Figure A200780017310D01312
在氩气中，将1.5mg(0.01mmol)(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇溶于1.5ml绝对四氢呋喃中，接着加入69μl(0.39mmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物，接着将混合物在室温下搅拌30min。经过这段时间，在10min内，在室温下，加入溶于2ml绝对四氢呋喃中的50mg(0.10mmol)5-(4-氟苯基)-6-{羟基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-7-异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(实施例58A)，接着将该混合物在室温下搅拌过夜。加入2ml甲醇，将混合物搅拌15min，然后浓缩至干。将残余物导入到乙酸乙酯中并用1N盐酸洗涤两次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤两次。有机相在硫酸钠中干燥，过滤，接着浓缩。粗产物用制备性厚层色谱(流动相：环己烷/乙酸乙酯5:1)提纯。这得到13.5mg(理论值的27％，78％ee)的实施例38和16.5mg(理论值的33％)的实施例39。
实施例38：
Rt＝7.70min[柱：Chiralpak IA，250 x 4.6mm；流动相：异丙醇/异己烷3:97；流速：2ml/min；检测：254nm]。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.33-7.30(m，3H)，7.18-7.03(m，5H)，6.91(s，1H)，5.62(d，1H)，4.53-4.47(m，1H)，3.05(七重峰，1H)，2.73-2.60(m，1H)，2.49-2.37(m，1H)，2.33-2.09(m，3H)，2.00-1.88(m，2H)，1.81-1.68(m，1H)，1.44(d，1H)，1.18(d，3H)，0.71(d，3H).
LC/MS(方法7)：Rt＝3.06min
MS(ESIpos)：m/z＝499(M+H-H2O)+.
实施例39：
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.32-7.25(m，1H)，7.21-7.04(m，7H)，6.91(s，1H)，5.62(d，1H)，4.53-4.48(m，1H)，3.04(quin，1H)，2.72-2.60(m，1H)，2.50-2.38(m，1H)，2.36-2.09(m，3H)，2.03-1.88(m，2H)，1.81-1.68(m，1H)，1.40(d，1H)，1.20(d，3H)，0.68(d，3H).
LC/MS(方法7)：Rt＝3.13min
MS(ESIpos)：m/z＝499(M+H-H2O)+.
实施例40
(4S)-5-(4-氟苯基)-6-{氟[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-7-异丙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-醇
Figure A200780017310D01321
在氩气中，将0.6mg(0.004mmol)(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇溶于0.5ml绝对四氢呋喃中，加入27.5μl(0.15mmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物，接着将该混合物在室温下搅拌30min。经过这段时间，在10min内，在室温下，加入溶于1ml绝对四氢呋喃中的20mg(0.04mmol)5-(4-氟苯基)-6-{氟[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-7-异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(实施例59A)，接着将该混合物在室温下搅拌过夜。加入3ml甲醇，将混合物搅拌15min，然后浓缩至干。将残余物导入到乙酸乙酯中并用1N盐酸洗涤两次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤两次。有机相在硫酸钠中干燥，过滤，接着浓缩。粗产物用厚层色谱(流动相：环己烷→环己烷/乙酸乙酯5:1)提纯。将此进一步通过制备性HPLC提纯。这得到5.3mg(理论值的26％)的标题化合物，其为非对映异构体的混合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.38-6.90(m，9H)，6.23(d，1H)，4.57-4.47(m，1H)，2.98-2.87(m，1H)，2.73-2.60(m，1H)，2.51-2.10(m，4H)，2.03-1.87(m，2H)，1.80-1.68(m，1H)，1.45-1.39(m，1H)，1.20-1.12(m，3H)，0.88-0.73(m，3H).
MS(ESIpos)：m/z＝501(M+H-H2O)+.
实施例41
(4S)-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-6-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-醇
在实施例40的制备过程中，该标题化合物以副产物的形式获得。
收率：5.5mg(理论值的28％)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.13-7.03(m，1H)，7.02-6.90(m，6H)，6.80(d，2H)，4.53-4.47(m，1H)，3.70(dd，2H)，2.93(七重峰，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.49-2.38(m，1H)，2.32-2.10(m，3H)，1.99-1.89(m，2H)，1.78-1.68(m，1H)，1.41(d，1H)，1.17(d，3H)，1.12(d，3H).
MS(DCI)：m/z＝501(M+H)+，518(M+NH4)+.
实施例42和实施例43
(4S)-5-环戊基-6-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-3，4-二氢螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4-醇(实施例42)
Figure A200780017310D01341
和
(4S)-5-环戊基-6-{(R)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-异丙基-3，4-二氢螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4-醇(实施例43)
Figure A200780017310D01342
该标题化合物类似于实施例7和实施例8的方法制备。
实施例42：
收率：45mg(理论值的26％)
LC/MS(方法7)：Rt＝3.29min
HPLC(方法4)：Rt＝5.18min
MS(ESIpos)：m/z＝459(M+H-H2O)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.68(d，3H)，1.06(d，3H)，1.59-2.32(m，12H)，2.36-2.53(m，2H)，2.60-2.82(m，2H)，3.78(五重峰，1H)，5.01-5.10(m，1H)，6.78(s，1H)，6.94(d，1H)，7.37(d，2H)，7.59(d，2H).
实施例43：
收率：26mg(理论值的15％)
LC/MS(方法7)：Rt＝3.32min
HPLC(方法4)：Rt＝5.84min
MS(ESIpos)：m/z＝459(M+H-H2O)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.67(d，3H)，1.08(d，3H)，1.58-2.28(m，12H)，2.38-2.59(m，2H)，2.61-2.82(m，2H)，3.79(五重峰，1H)，4.98-5.05(m，1H)，6.80(s，1H)，6.89(d，1H)，7.33(d，2H)，7.58(d，2H).
下表1中所列实施例类似于上述方法由实施例48A制得：
表1
Figure A200780017310D01351
Figure A200780017310D01361
Figure A200780017310D01371
Figure A200780017310D01391
Figure A200780017310D01401
下表2中所列实施例类似于上述方法由实施例47A制得：
表2
Figure A200780017310D01402
Figure A200780017310D01411
Figure A200780017310D01421
对于两种非对映异构体实施例57和实施例58(227mg)的色谱分离，使用下列手性相：Kromasil TBB，250mm x 20mm；流动相：MTBE/异己烷10:90；流速：25ml/min；24℃；检测：250nm。这得到56mg(理论值的23％，98％ee)的非对映异构体实施例57和90mg(理论值的37％，97％ee)的非对映异构体实施例58。
B.药理学活性评价
本发明化合物的药理学作用可以在下面的试验中表明：
B-I.  CETP抑制试验
B-I.1.CETP的获得
CETP由人血浆通过差速离心和柱色谱以部分提纯形式获得，并用于该测试中。为此目的，使用NaBr将人血浆调节到1.21g每ml的密度，接着在4℃以50000rpm离心18h。将底部级分(d>1.21g/ml)施加到苯基-琼脂糖26/10 HP速流-柱上(Pharmacia公司)，用PBS缓冲液洗涤，然后用蒸馏水洗脱。将10份PBS缓冲液和1％(w/v)BSA加入到该洗脱液中。合并CETP-活性级分。
B-I.2.CETP荧光测试
脂质体间荧光胆固醇酯的CETP催化转移的测定[根据Bisgaier等，J.Lipid Res.34，1625(1993)的步骤改变]：
为了制备供体脂质体，将1mg胆甾烯基-4，4-二氟-5，7-二甲基-4-bora-3a，4a-二氮杂-s-indacen-3-十二烷酸盐(胆甾烯基
Figure A200780017310D0143144224QIETU
FLC12，Molecular Probes公司)与5.35mg三油酸甘油酯和6.67mg磷脂酰胆碱溶于2ml氯仿中。在SpeedVac中在介质温度下除去溶剂，残余物在高真空中干燥1h。然后，在温和加热下，在超声波浴中，将残余物溶于600μl二噁烷中，接着在超声波作用下，在室温下，将此溶液非常缓慢地加入到63ml 50mM Tris HCl/150mM NaCl/2mM EDTA缓冲液pH7.3中。然后，在N2气氛中，悬浮液在Branson超声波浴中在约50瓦下超声处理30分钟，温度保持在约20℃。
通过在50瓦(20℃)超声波作用30分钟，类似地从溶于1.2ml二噁烷和114ml上述缓冲液中的86mg胆甾醇油酸酯、20mg三油酸甘油酯和100mg磷脂酰胆碱中获得受体脂质体。
B-I.2.1.含富集CETP的CETP荧光测试
对于测试，使用由1份上面缓冲液、1份供体脂质体和2份受体脂质体组成的测试混合物。
50μl测试混合物用48μl富集CETP级分(1-3μg)，从人血浆中通过疏水性色谱获得的，和2μl所研究物质在DMSO中的溶液处理，接着在37℃培养4h。
在485/535nm处荧光的变化是CE转移的量度；确定与没有物质的对照批次相比的转移抑制。本发明化合物的代表性活性数据(IC50值)列于表3中：
表3
 
实施例编号 IC50[nM]荧光测试
1 340
4 90
5 35
7 32
8 373
9 90
10 93
11 63
14 176
15 38
17 70
18 792
19 200
20 49
22 51
24 30
 
实施例编号 IC50[nM]荧光测试
26 48
27 35
28 77
30 18
31 53
32 19
33 59
34 14
35 800
36 28
37 36
40 50
41 19
42 26
43 61
44 45
45 26
47 50
48 33
50 30
51 42
52 198
 
实施例编号 IC50[nM]荧光测试
54 39
55 27
56 263
57 14
58 300
B-I.2.2.人血浆中CETP荧光测试
将6μl(12％ v/v)供体脂质体和1μl(2％ v/v)研究物质在DMSO中的溶液加入到42μl(86％ v/v)人血浆(Sigma P9523)中，接着将该混合物在37℃培养24h。
在510/520nm处荧光的变化(间隙宽度2.5nm)是CE转移的量度；确定与没有物质的对照批次相比的转移抑制。
B-I.2.3.体外CETP荧光测试
10μl缓冲液和2μl血清加入到80μl测试混合物中，接着将该混合物在37℃培养4h。
在485/535nm处荧光的变化是CE转移的量度；确定与没有物质的对照批次相比的转移抑制。
B-I.3.CETP-SPA测试
为了测试CETP活性，测定3H-胆固醇酯从人HD脂蛋白转移到生物素化的LD脂蛋白。通过加入抗生物素蛋白链菌素微珠(Amersham公司)结束反应，接着在液体闪烁计数器中直接测定转移放射性。
在试验批中，将10μl HDL-3H-胆固醇酯(约50000cpm)在37℃与在含10μl CETP(1mg/ml)和3μl测试物质溶液(溶于10％ DMSO/1％ RSA中)的溶液的、在50mM Hepes/0.15M NaCl/0.1％牛血清白蛋白(RSA)/0.05％ NaN3 pH7.4中的10μl生物素-LDL(Amersham公司)一起培养18h。然后，加入200μl SPA-抗生物素蛋白链菌素微珠溶液(TRKQ7005)，在振摇下再培养1h，然后在闪烁计数器中进行测定。相应的培养物，其中具有10μl缓冲液、10μl CETP，在4℃以及10μl CETP在37℃，用作对照物。
在37℃含CETP的对照批次中转移的活性被认为是100％转移。此转移时物质浓度被降低到一半时被称为IC50值。本发明化合物的代表性活性数据列在表4中：
表4
 
实施例编号 IC50[nM]SPA-测试
4 62
5 29
7 20
9 33
11 51
19 300
22 57
24 16
27 18
28 22
30 12
31 20
32 4
33 16
34 5
 
实施例编号 IC50[nM]SPA-测试
35 400
36 6
37 30
41 15
42 21
43 100
44 31
45 21
47 38
48 14
49 400
50 15
51 100
52 30
55 4
57 6
58 68
B-II.  体外和体内活性的测定
B-II.1.转基因hCETP小鼠的体外活性的测定
为了测试CETP-抑制活性，使用胃管口服给予内部繁殖的转基因hCETP小鼠的所述物质[Dinchuk et al.BBA，1295-1301(1995)]。为此，将雄性动物在实验开始前的一天随机分组，每组具有相同数目的动物，一般是n＝4。在给予该物质前，通过眶后静脉丛穿刺从每只动物中采血，在血清中进行其基础CETP活性测定(时间点T1)。然后，使用胃管，将测试物质口服给予该动物。为此，将该物质溶于10％ Solutol HS 15/10％乙醇/80％ 0.9％浓度的氯化钠溶液中；给药体积通常为10ml每kg体重。在给予测试物质后的特定时间，动物进行第二次(时间点T2)穿刺采血，通常物质给药后16或24h，任选也可以在另外的时间点进行。
为了能够评价物质的抑制活性，对于每一时间点，即16或24小时，使用相应的对照组，其中对照组动物只接受没有物质的配制试剂。在对照动物中，如在物质治疗动物中一样，对每只动物采集两次血样，以便能够测定在相应的实验时间期间(16或24h)没有抑制剂情况下的CETP活性的改变。
凝固终止后，将血样离心，通过吸管除去血清。对于CETP活性测定，测定在4h内胆固醇酯转运。为此，通常2μl血清用于该试验批中，接着如B-I.2.3中所述进行该测试。
计算每一动物的胆固醇酯转运[pM CE/h(T2)-pM CE/h(T1)]的差异并在组中取平均值。时间之一处胆固醇酯转运减少>20％的物质被认为是活性的。
B-II.2.叙利亚金黄田鼠体内活性的测定
体重150-200g的室内繁殖的雌性叙利亚金黄田鼠(品系BAY:DSN)用来测定CETP抑制剂对血清脂蛋白和三酸甘油酯的口服作用。将所述动物每6只一组分在每个笼中，并且在不限量饲料和水的情况下让其适应两周。
在实验开始前和物质给药结束后立刻，通过眶后静脉丛穿刺采集血液，所获得的血清在室温下培养30min，接着以30000g离心20min。将该物质溶于20％ Solutol/80％水中，通过胃管口服给药。对照动物接受相同体积的溶剂，但没有测试物质。
使用分析仪器COBAS INTEGRA 400plus(来自Roche Diagnostics公司)根据厂家的说明，测定三酸甘油酯、总胆固醇、HDL胆固醇和LDL胆固醇。根据测定值，对于每一参数，计算每一动物用物质治疗所引起的百分比变化并以每组平均标准偏差表示(n＝6或n＝12)。如果，与用溶剂治疗组相比，所示物质的效果是显著的，那么加入通过t-测试测定的p-值(*p≤0.05；**p≤0.01；***p≤0.005)。
B-II.3.转基因hCETP小鼠的体内活性测定
为了测定对脂蛋白和三酸甘油酯的口服作用，将测试物质口服给予转基因小鼠[Dinchuk等，BBA，1295-1301(1995)]使用胃管每日一次，口服给药3天。为此，将该物质溶于10％ Solutol HS 15/10％乙醇/80％0.9％浓度的氯化钠溶液中；给药体积通常为10ml每kg体重。在实验开始前，从小鼠眶后采血以测定血清中的胆固醇和三酸甘油酯。如上对于仓鼠所述，将获得的血清在室温下培养30min，随后以6000g进行离心。在最后一次给予该物质后的当天，再次对小鼠采血以便测定脂蛋白和三酸甘油酯。所测量参数的变化用与起始值相比较的百分比变化来表示。
本发明化合物的代表性活性数据列在表5中：
表5
 
实施例编号 3d后HDL提高％(剂量：3 x 3mg/kg)
7 67
28 25
30 83
32 31
36 40
42 81
C.药物组合物的工作实施例
本发明的化合物可以以下面的途径转化为药物制剂：
片剂：
组成：
100mg本发明的化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀粉(天然的)，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(来自BASF，Ludwigshafen，德国)和2mg硬脂酸镁。
片剂重量212mg，直径8mm，曲率半径12mm。
制备：
本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物与在水中的5％浓度PVP溶液(m/m)一起造粒。干燥颗粒后，然后与硬脂酸镁混合5分钟。将此混合物在常规压片机中进行压制(片剂形式参见上面)。作为用于压制的指导值使用压力是15kN。
可以口服给药的混悬液：
组成：
1000mg本发明的化合物，1000mg乙醇(96％)，400mg (黄原胶，来自FMC公司，宾夕法尼亚，USA)和99g水。
10ml口服混悬液相当于单次剂量的100mg的本发明化合物。
制备：
将Rhodigel悬浮在乙醇中，接着向该悬浮液中加入本发明的化合物。搅拌的同时加入水。混合物搅拌约6h直到Rhodigel膨胀结束为止。可以口服给药的溶液：
组成：
500mg本发明的化合物，2.5g聚山梨酸酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液相当于单次剂量的100mg的本发明化合物。
制备：
在搅拌下，将本发明的化合物悬浮在聚乙二醇和聚山梨酸酯的混合物中。继续搅拌，直到本发明的化合物完全溶解为止。
i.v.溶液：
将本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶于生理学上可接受的溶剂中(例如等渗盐水，5％葡萄糖溶液和/或30％ PEG 400溶液)。对该溶液进行灭菌过滤，并填充到无菌的和无热原的注射容器中。

Claims (13)

1.式(I)的化合物
Figure A200780017310C00021
其中
A表示下式的基团
Figure A200780017310C00022
或
Figure A200780017310C00024
其中
*表示与CR1R2基团的连结点，
R6表示选自卤素、氰基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基的取代基，其中烷基和烷氧基对它们的部分来说可以被氟取代最高达5次，
和
n表示数字0、1、2或3，
其中，如果取代基R6存在多次，那么它的含义可以是相同的或不同的，
D表示(C3-C8)-烷基、(C4-C8)-环烷基、(C4-C8)-环烯基、(C6-C10)-芳基、5或6-元杂芳基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，
其中
芳基和杂芳基对它们的部分来说可以被卤素、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代
和
环烷基和环烯基对它们的部分来说可以被氟或(C1-C6)-烷基取代，
R1表示氢、氟、羟基、甲氧基、巯基或甲基，
R2表示氢，
或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成羰基，
R3表示(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
和
R4和R5互相独立地表示氢或(C1-C4)-烷基或与它们所连接的碳原子一起形成螺-连接的3至5-元环烷基环，
以及它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中
A表示下式的基团
Figure A200780017310C00031
其中
*表示与CR1R2基团的连结点，
R6表示选自氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基的取代基，其中烷基和烷氧基对它们的部分来说可以被氟取代最高达5次，
和
n表示数字0、1、2或3，
其中，如果取代基R6存在多次，那么它的含义可以是相同的或不同的，
D表示苯基、噻吩基、呋喃基、环戊基、环己基、环戊烯基或环己烯基，其中
苯基、噻吩基和呋喃基对它们的部分来说可以被氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代
和
环戊基、环己基、环戊烯基和环己烯基对它们的部分来说可以被氟或(C1-C4)-烷基取代，
R1表示氢、氟、羟基或甲基，
R2表示氢，
或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成羰基，
R3表示(C3-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
和
R4和R5互相独立地表示氢或甲基或与它们所连接的碳原子一起形成螺-连接的3至5-元环烷基环，
以及它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
3如权利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中
A表示下式的基团
Figure A200780017310C00041
其中
*表示与CR1R2基团的连结点，
和
R6表示三氟甲基、三氟甲氧基或叔丁基，
D表示苯基、4-氟苯基、环戊基、环己基、环戊-1-烯-1-基或环己-1-烯-1-基，
R1表示氢、氟或羟基，
R2表示氢，
或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成羰基，
R3表示异丙基或环戊基，
和
R4和R5表示甲基或与它们所连接的碳原子一起形成螺-连接的环丙基或环丁基环，
以及它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
4.用于制备如权利要求1-3任一项所定义的式(I)化合物的方法，其特征在于
或者
[A]式(II)的化合物
其中R3、R4和R5各自具有如权利要求1-3任一项中所给出的意义，
和
R7表示氢、甲基或羟基保护基，
首先，在惰性溶剂中，任选在催化剂存在下，与式(III)的金属有机化合物偶合
A—Q                  (III)，
其中A具有如权利要求1-3任一项中所给出的意义，
和
Q表示Li、-MgBr、-ZnBr或-B(OH)2，
得到式(IV)的化合物
Figure A200780017310C00052
其中A、R3、R4、R5和R7各自具有如上所给出的意义，
然后，将此化合物氧化成式(V)的化合物
Figure A200780017310C00061
其中A、R3、R4、R5和R7各自具有如上所给出的意义，
然后如果R7表示甲基或羟基保护基，则除去此基团，所得式(Va)的化合物
其中A、R3、R4和R5各自具有如上所给出的意义，
将其转化成式(VI)的化合物
Figure A200780017310C00063
其中A、R3、R4和R5各自具有如上所给出的意义，
和
X表示离去基团，例如，氯、溴、碘、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，
然后，在惰性溶剂中，在碱和钯催化剂存在下，与式(VII)的硼酸衍生物偶合，
其中D具有如权利要求1-3任一项中所给出的意义，
和
R8表示氢或(C1-C4)-烷基或两个基团一起形成-C(CH3)2-C(CH3)2-桥，得到式(VIII)的化合物
其中A、D、R3、R4和R5各自具有如上所给出的意义，
然后，将此化合物通过不对称还原转化为式(I-A)的化合物
Figure A200780017310C00072
其中A、D、R3、R4和R5各自具有如上所给出的意义，或
[B]式(IIa)的化合物
其中R3、R4和R5各自具有如上所给出的意义，
最初转化成式(IX)的化合物
Figure A200780017310C00081
其中X、R3、R4和R5各自具有如上所给出的意义，
然后，在惰性溶剂中在碱和钯催化剂存在下，与式(VII)的硼酸衍生物偶合，得到式(X)的化合物
Figure A200780017310C00082
其中D、R3、R4和R5各自具有如上所给出的意义，
然后，在惰性溶剂中，任选在催化剂存在下，与式(III)的金属有机化合物反应，得到式(XI)的化合物
其中A、D、R3、R4和R5各自具有如上所给出的意义，
然后，将此化合物通过不对称还原转化为式(I-B)的化合物
Figure A200780017310C00084
其中A、D、R3、R4和R5各自具有如上所给出的意义，
或式(XI)的化合物首先借助于氟化剂转化为式(XII)的化合物
Figure A200780017310C00091
其中A、D、R3、R4和R5各自具有如上所给出的意义，
然后，通过不对称还原，得到式(I-C)的化合物
Figure A200780017310C00092
其中A、D、R3、R4和R5各自具有如上所给出的意义，
接着将如此获得的本发明的化合物，任选，用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸，转化成它们的溶剂化物、盐和/或盐的溶剂化物。
5.如权利要求1-3任一项所定义的式(I)的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
6.如权利要求1-3任一项所定义的式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于冠心病的一级和/或二级预防。
7.如权利要求1-3任一项所定义的式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防低脂蛋白血症、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉硬化、再狭窄、脂肪过多(肥胖症)、肥胖(肥胖症)、糖尿病、糖尿病后遗症、代谢综合征、中风和阿尔茨海默氏病。
8.一种药物，其包含如权利要求1-3任一项所定义的式(I)的化合物以及与之相结合的惰性无毒药学上适宜的辅剂。
9.一种药物，其包含如权利要求1-3任一项所定义的式(I)的化合物以及与之相结合的一种或多种其它活性化合物，所述其它活性化合物选自抗糖尿病药、具有抗血栓形成作用的物质、低血压物质、改变脂肪代谢的物质、具有抗炎作用的物质和稳定动脉硬化斑块的物质。
10.如权利要求9所述的药物，其包含如权利要求1-3任一项所定义的式(I)的化合物以及与之相结合的一种或多种其它活性化合物，所述其它活性化合物选自HMG-CoA还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、辛伐他汀、帕伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、罗苏伐他汀或匹伐他汀，或胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝。
11.如权利要求8、9或10所述的药物，其用于冠心病的一级和/或二级预防。
12.权利要求8、9或10所述的药物，其用于治疗和/或预防低脂蛋白血症、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉硬化、再狭窄、脂肪过多(肥胖症)、肥胖(肥胖症)、糖尿病、糖尿病后遗症、代谢综合征、中风和阿尔茨海默氏病。
13.一种用于一级和/或二级预防人和动物中冠心病的方法，该方法包含给药有效量的至少一种如权利要求1-3任一项所定义的式(I)的化合物或如权利要求8-11任一项所定义的药物。
14.一种用于治疗和/或预防人和动物中低脂蛋白血症、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉硬化、再狭窄、脂肪过多(肥胖症)、肥胖(肥胖症)、糖尿病、糖尿病后遗症、代谢综合征、中风和阿尔茨海默氏病的方法，该方法包含给药有效量的至少一种如权利要求1-3任一项所定义的式(I)的化合物或如权利要求8、9、10和12任一项所定义的药物。
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