MX2007015997A - Procedimiento para preparar nuevas sales de tiotropio, nuevas sales de tiotropio como tales y composiciones farmaceuticas de las mismas. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a un procedimiento para preparar nuevas sales de tiotropio, a estas sales de tiotropio nuevas como tales, a formulaciones farmaceuticas que las contienen y a su uso para preparar un medicamento.

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR NUEVAS SALES DE TflQT ^ w. NUEVAS SALES DE TIOTROP8Q COMO TALES Y COMPOSI1CDONES FARMACÉUTICAS DE LAS MISMAS Esta invención se refiere a un procedimiento para preparar nuevas sales de tiotropio, a dichas sales de tiotropio nuevas como tales, a formulaciones farmacéuticas que las contienen y a su uso para preparar un medicamento. Antecedentes de la invención El bromuro de tiotropio es conocido por la solicitud de patente europea EP 418716A1 y tiene la siguiente estructura química: El bromuro de tiotropio es un anticolinérgico altamente eficaz con un efecto duradero, que se puede utilizar para tratar enfermedades respiratorias, particularmente la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y el asma. Por tiotropio se entiende el catión de amonio libre. El objetivo de la presente invención es proporcionar un método alternativo de síntesis para preparar sales de tiotropio que permita sintetizar otras sales de tiotropio mediante un método sencillo y no agresivo que sea universalmente aplicable. Otro objetivo de la invención es proporcionar sales de tiotropio nuevas como íales que se caractericen por propiedades fisicoquímicas ventajosas. Oíro objeíivo de la invención es proporcionar sales de tiotropio nuevas como tales que se caracíericen por propiedades farmacológicas nuevas e inesperadas. Descripción detallada de la invención El problema expuesto anteriormenle se resuelve por el procedimiento de acuerdo con la invención como se describe en lo sucesivo. La invención se refiere a un procedimiento para preparar sales de íioíropio nuevas de fórmula en la que X" indica un anión que es diferente de HCO3" (=bicarbonato) caracterizado porque el bicarbonato de tiotropio de fórmula 2 se hace reaccionar en un disolvente adecuado con un ácido HX en el que X puede tener los significados dados antes.

En una realización preferida la invención se dirige a un procedimiento para preparar sales de liolropio de fórmula 1 en la que X" indica haluro, HSO4", H2PO4" o un anión seleccionado de alquilsulfonaío opcionalmenle susliluido, alquenilsulfonato opcionalmente sustituido, alquinilsulfonato opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfonato opcionalmente susíituido, alquilsulfato opcionalmente sustituido, alquenilsulfato opcionalmente susíiíuido, alquinilsulfaío opcionalmente sustiluido, cicloalquilsulfato opcionalmenle sustituido, arilsulfonato opcionalmente sustituido, arilsulfato opcionalmente sustituido, heterocicliisulfonato opcionalmente sustituido y heterociclilsulfaío opcionalmente sustiíuido, o X" indica R-COO", en el que R es hidrógeno, COOH, COO-alquilo(CrC6) o un grupo seleccionado de alquilo opcionalmeníe susíiíuido, alquenilo opcionalmente sustiiuido, alquinilo opcionalmenle suslituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustiíuido. Todavía en olra realización preferida la invención se dirige a un procedimiento para preparar sales de íioíropio de fórmula en la que X" indica haluro, HSO4", H2PO4" o un anión seleccionado de alquilsulfonalo C1-C10 opcionalmeníe susíiíuido, alquenilsulfonaío C2-C-?o opcionalmenle susliíuido, alquinilsulfonaío C2-C10 opcionalmenle sustituido, cicloalquilsulfonato C3-C8 opcionalmente sustituido, alquilsulfato C1-C10 opcionalmente sustituido, alquenilsulfato C2-C?0 opcionalmente sustituido, alquinilsulfato C2-C10 opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfato C3-C8 opcionalmente sustiíuido, arilsulfonalo C6-C10 opcionalmeníe suslituido, arilsulfato C6-C?o opcionalmente susíiíuido, heierociclilsulfonalo opcionalmenle susíituido y heterociclilsulfaío opcionalmente sustituido; o X" indica R-COO", en el que R es hidrógeno, COOH, COO-alquilo(CrCe) o un grupo seleccionado de alquilo C1-C10 opcionalmeníe sustiíuido, alquenilo C2-C10 opcionalmenle suslituido, alquinilo C2-C10 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo Ce-Cío opcionalmente sustiluido, y heterociclilo opcionalmente sustiíuido. Todavía en olra realización preferida la invención se dirige a un procedimiento para preparar sales de tiotropio de fórmula 1 en la que X' indica haluro, HS0 ", H2P04" o un anión seleccionado de alquilsulfonato C1-C10, alquenilsulfonaío C2-C?0, alquinilsulfonalo C2-C?0, cicloalquilsulfonaío C3-C8, alquilsulfato C1-C10, alquenilsulfalo C2-C?o, alquinilsulfaío C2-C?o, cicloalquilsulfalo C3-C8, arilsulfonato C6-C?0, arilsulfato C6-C?0, heíerocicliisulfonaío y heíerociclilsulfaío, que esíá opcionalmenle susíiíuido con uno o más grupos que no interfieren; o X" indica R-COO", en el que R es hidrógeno, COOH, COO-alquilo(C Ce) o un grupo seleccionado de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C8, arilo Ce-Cío, y helerociclilo, que esíá opcionalmeníe susliíuido con uno o más grupos que no interfieren. Todavía en otra realización preferida la invención se dirige a un procedimiento para preparar sales de íioíropio de fórmula ± en la que X* indica haluro, HSO4", H2P04" o un anión seleccionado de alquilsulfonalo C1-C10, alquenilsulfonaío C2-C10, alquinilsulfonato C2-C10, cicloalquilsulfonaío C3-C8, alquilsulfato C Cio, alquenilsulfato C2-C10, alquinilsulfalo C2-C10, cicloalquilsulfaío C3-C8, arilsulfonalo Ce-Cío, arilsulfato Ce-Cío, heíerocicliisulfonaío y helerociclilsulfaío, que esíá opcionalmenle suslituido con uno 0 más grupos que no interfieren que se seleccionan preferiblemente de halógeno, OH, =0, CN, N02, NH l COOH, COO-alquilo(C?-C6), alquilo C?-C6, halógenoalquilo C Cß, alquiloxi CrC6> cicloalquilo C3-C8, arilo Ce-Cío, o X" indica R-COO", en el que R es hidrógeno, COOH, COO-alquilo(CrC6) o un grupo seleccionado de alquilo d-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3- Cß, arilo Ce-Cío, y heterociclilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos que no interfieren que se seleccionan preferiblemente de halógeno, OH, =0, CN, NO2, NH2, COOH, COO-alquilo(CrCe), alquilo C?-C6, halógenoalquilo C?-C6, alquiloxi C Cß, cicloalquilo C3-C8, arilo Ce-Cío. Todavía en otra realización preferida la invención se dirige a un procedimiento para preparar sales de tiotropio de fórmula 1 en la que X" indica haluro, HS04", H2P04" o un anión seleccionado de alquilsulfonato d-Cß, alquenilsulfonato C2-C6, alquinilsulfonato C2-C6, cicloalquilsulfonato C3-C6, alquilsulfato C?-C6, alquenilsulfato C2-C6, alquinilsulfaío C2-C6, cicloalquilsulfaío C3-C6, arilsulfonaío C6-C?0, ariisulfato C6-C?o, heterocicliisulfonato y heterociclilsulfalo, que esíá opcionalmente susliluido con uno o más grupos que no interfieren que se seleccionan preferiblemente de halógeno, OH, =0, CN, NO2, NH2, COOH, COO-alqu¡l(C?-C ), alquilo C1-C4, halógenoalquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo Ce-Cío; o X" indica R-COO", en el que R es hidrógeno, COOH, COO-alquilo(C?-C6) o un grupo seleccionado de alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C?0, y heierociclilo, que está opcionalmente sustiluido con uno o más grupos que no interfieren que se seleccionan preferiblemente de halógeno, OH, =0, CN, N02, NH2, COOH, COO-alquilo(C?-C6), alquilo CrC6, halógenoalquilo CrC6, alquiloxi CrC6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C?o. Todavía en otra realización preferida la invención se dirige a un procedimiento para preparar sales de tiotropio de fórmula 1 en la que X" indica cloruro, bromuro, yoduro, HSO4", H2PO4" o un anión seleccionado de alquilsulfonato C Cß, alquilsulfato C?-C6, fenilsulfonato, y naftilsulfonato, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos que no interfieren que se seleccionan de cloro, bromo, flúor, OH, =0, CN, N02, NH2, COOH, COO-alquilo(C C4), alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alquiloxi C?-C , cicloalquilo C3-C6, fenilo y naftilo, o X" indica R-COO", en el que R es hidrógeno, COOH, o un grupo seleccionado de alquilo C Cß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo, naftilo y heterociclilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos que no interfieren que se seleccionan preferiblemente de cloro, bromo, flúor, OH, =0, CN, N02, NH2, COOH, COO-alquilo(C C4), alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenilo, naftilo. Todavía en otra realización preferida la invención se dirige a un procedimiento para preparar sales de tiotropio de fórmula 1 en la que X" indica cloruro, bromuro, yoduro, HSO4", H2PO4" o un anión seleccionado de metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, trifluoromelano-sulfonaío, o X" indica R-COO", en el que R es hidrógeno, COOH, meíilo, eíilo, propilo, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -C(OH)H-CH3, -C(OH)H-CH2-CH3, -C(OH)H-CH2-CH2-CH3, -C(OH)H-CH2-CH2-CH2*CH3, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CH2-CH2-COOH, -C(OH)H-COOH, -C(OH)H-CH2-COOH, - C(OH)H-CH2-CH2-COOH, -C(OH)H-CH2-CH2-CH2-COOH, -C(NH2)H-COOH, -C(NH2)H-CH2-COOH, -C(NH2)H-CH2-CH2- COOH, -C(NH2)H-CH2-CH2-CH2-COOH, -C(OH)H-C(OH)H-COOH, -C(OH)H-C(OH)H-CH2-COOH, -C(OH)H-C(OH)H-CH2-CH2-COOH, -C(OH)H-C(OH)H-C(OH)H-COOH, -C(OH)H-C(OH)H-C(OH)H-C(OH)H-COOH, -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH=CH-COOH, o X" indica R-COO", en el que R es un grupo seleccionado de ciclopeníilo y ciciohexilo, que esíá opcionalmeníe susíiíuido con uno o más grupos seleccionados eníre =0, OH, COOH, melilo, eíilo y fluoruro, o X" indica R-COO", en el que R es un grupo seleccionado de fenilo, bencilo, feniletilo, y naftilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de =0, OH, COOH, metilo, etilo, fluoruro, cloruro, CF3, fenilo, bencilo, naftilo, naftilmetilo, y naftilmetilo que está sustituido con OH y/o COOH. Todavía en otra realización preferida la invención se dirige a un procedimiento para preparar sales de tiotropio de fórmula en la que X" indica cloruro, yoduro, HS04", H2PO4", bencenosulfonato, toluenosulfonato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, xinafoato, malaío, aspartato, succinato, canforato, aceíaío, propionaío, fumaraío, isobuíiralo, malonaío, oxalato, salicilato, taríraío, etanodisulfonalo, gluconato, glutarato, lactato, citralo, maleinaío, sacarinaío y pamoato. En el caso en el que X" indica un anión que iiene un segundo hidrógeno ácido, el procedimienío de acuerdo con la invención lambién puede conducir a compuestos de acuerdo con la fórmula la en la que X es un dianión seleccionado de los aniones X" mencionados en lo que antecede que pueden formar un dianión por donación de oíro H+. Para un experto en la técnica está claro que los grupos mencionados X pueden formar dicho dianión. Como ejemplo se pueden mencionar, por ejemplo, HSO4", H2PO4", y iodos los grupos X que íienen un segundo grupo COOH como se ha especificado. La invención se refiere a un procedimienío para preparar compuestos de fórmula I opcionalmeníe en forma de los isómeros ópíicos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racemaíos, y opcionalmenle a los hidratos y/o solvatos de los mismos. Los grupos alquilo indicados aquí (incluyendo los que son componeníes de otros grupos) son grupos alquilo ramificados o sin ramificar que tienen 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemenle 1 a 4 átomos de carbono, tales como: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopenlilo, hexilo, heplilo y oclilo. Salvo que se especifique lo conlrario, los grupos alquilo susíiiuidos (incluyendo los que son componentes de otros grupos) pueden llevar, por ejemplo, uno o más de los siguientes sustiíuyenles: halógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi C1-6, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nilro, =0, -CHO, -COOH, -COO-alquilo (C?-6), -S-alquilo (C?-6). Los grupos alquenilo (incluyendo los que son componeníes de oíros grupos) son los grupos alquenilo ramificados y sin ramificar con 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 3 átomos de carbono, con la condición de que tengan al menos un doble enlace, por ejemplo, los grupos alquilo mencionados antes con la condición de que tengan al menos un doble enlace, íales como por ejemplo vinilo (con la condición de que no se formen enaminas o enoléíeres inestables), propenilo, isopropenilo, butenilo, penlenilo y hexenilo.

Salvo que se especifique lo contrario, los grupos alquenilo sustituidos (incluyendo los que son componentes de oíros grupos) pueden llevar, por ejemplo, uno o más de los siguientes sustituyenles: halógeno, hidroxi, mercapío, alquiloxi C1.6, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, niíro, =0, -CHO, -COOH, -COO-alquilo (C?-6), -S-alquilo (C?-6). La expresión grupos alquinilo (incluyendo los que son componenles de oíros grupos) se refiere a grupos alquinilo que tienen 2 a 10 átomos de carbono, con la condición de que tengan al menos un triple enlace, por ejemplo, etinilo, propargilo, butinilo, pentinilo y hexinilo. Salvo que se especifique lo contrario, los grupos alquinilo sustituidos (incluyendo los que son componentes de otros grupos) pueden llevar, por ejemplo, uno o más de los siguientes sustituyentes: halógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi C1-6, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nilro, =0, -CHO, -COOH, -COO-alquilo (C?-6), -S-alquilo (C?-6). Los ejemplos de grupos cicloalquilo que lienen 3 a 8 áíomos de carbono incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciciohepíenilo y ciclooctilo, que pueden estar sustituidos con alquilo C1-4 ramificado o sin ramificar, hidroxi y/o halógeno, o como se ha definido en lo que antecede. El término halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. La palabra arilo indica un sistema anular aromático que tiene 6 a 10 átomos de carbono el cual, salvo que se especifique lo contrario, puede llevar uno o más de los siguientes sustiíuyentes, por ejemplo: alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, CF3, ciano, nitro, -CHO, -COOH, -COO-alquilo(C?-e), -S-alquilo(C?-e). El grupo arilo preferido es fenilo.

El termino heíerociclilo indica grupos cíclicos que iienen al menos un heleroálomo que puede contener nitrógeno, oxígeno o azufre como heteroáíomos. Los ejemplos incluyen furano, íeírahidrofurano, leírahidrofuranona, ?-buíirolacíona, a-pirano, ?-pirano, dioxolano, ielrahidropirano, dioxano, tiofeno, dihidrotiofeno, tiolano, ditiolano, pirrol, pirrolina, pirrolidina, pirazol, pirazolina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, íriazol, íeírazol, piridina, piperidina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, íriazina, íelrazina, morfolina, íiomorfolina, oxazol, isoxazol, oxazina, íiazol, isoíiazol, íiadiazol, oxadiazol y pirazolidina, preferiblemente morfolina, piperazina y piperidina, en los que los helerociclos mencionados antes también pueden estar susíiluidos con bencilo o alquilo C1-4, preferiblemenle meíilo. "=0" significa un átomo de oxígeno unido a un doble enlace. Por un grupo que no interfiere se debe entender un grupo que deja la actividad de los compuestos 1 con el uso pretendido cualitaíivamenle iníacío. El uso pretendido de los compuestos de fórmula se especifica con más detalle a continuación. Los ejemplos de grupos que no interfieren dentro del alcance de la presente invención se seleccionan de halógeno, OH, =0, CN, N02, NH2, COOH, COO-alquilo (C?-C6), alquilo C C6, halógenoalquilo C?-C6, alquiloxi C?-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C?0. Los ejemplos adicionales de grupos que no interfieren incluyen fenil-alquileno(C?-C6) o naftil-alquileno(C Ce) que esíán opcíonalmeníe susliíuidos con uno o más grupos seleccionados de meíilo, etilo, OH, COOH, COO-alquilo(C?-C4) y CF3, preferiblemente OH o COOH. En el procedimiento de acuerdo con la invención el bicarbonato de tioíropio se disuelve o suspende en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados incluyen agua o disolveníes orgánicos, preferiblemente agua o disolventes orgánicos polares que son adecuados para disolver el bicarbonato de íioíropio 2. Los disolventes preferidos son disolventes prólicos íales como alcoholes (por ejemplo, meíanol, elanol, isopropanol) y agua, preferiblemente agua a pH 2-6, así como disolventes orgánicos polares seleccionados del grupo que consiste en alcoholes tales como por ejemplo etilenglicol y dietilenglicol, amidas, lales como por ejemplo dimelilformamida y N-metil-pirrolídina, éteres íales como por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetiléíer y nitrilos tales como por ejemplo acetonitrilo. Es preferible en particular usar agua, metanol, etanol, isopropanol, etilenglicol, dietilenglicol, dimetilformamida, N-metil-pirrolidinona, íeírahidrofurano, dioxano, dimeíiléíer o aceíoniírilo como disolvente, aunque se prefiere en particular agua, en paríicular soluciones acuosas con un pH de aproximadamente 2-6, de acuerdo con la invención. La solución de bicarbonato de tiolropio 2 en uno de los disolventes mencionados se trata con el ácido HX, en el que X puede tener los significados especificados en esta memoria. Preferiblemente la solución de bicarbonato de tioíropio 2 se traía con HX a un pH inferior a 5, preferiblemeníe inferior a 4, más preferiblemeníe en el iníervalo de pH 2-3. Este pH se ajusía con el ácido HX. El avance de la íransformación se puede deíecíar, por ejemplo, por RMN 1H o por oíros métodos conocidos por el experto en la íécnica. Cuando la íransformación se ha compleiado, la solución se enfría a una lemperalura inferior a 15°C, preferiblemente inferior a 10°C, más preferiblemenle a 3-5°C. Normalmente las sales de fórmula 1 cristalizan de la solución de la reacción. En el caso de que no se produzca la cristalización, se separa el disolvente y si el residuo que queda no es cristalino se recristaliza en alcohol, preferiblemente elanol. En una realización preferida paríicular de acuerdo con la invención, el procedimienío se lleva a cabo usando una resina de intercambio iónico adecuada. Las resinas de intercambio iónico preferidas son resinas de intercambio aniónico básicas que se basan en polieslireno, opcionalmeníe reíiculado con divinilbenceno o polietilenglicol. Tienen un interés particular las resinas de intercambio iónico que se basan en estireno-divinilbenceno. Deníro del alcance de la invención la expresión resina de intercambio iónico a veces íambién se abrevia con el término Rll. En una realización particular preferida de la invención, ya se usa una resina de intercambio iónico como se ha especificado en lo que antecede para preparar el material de partida, el bicarbonaío de liotropio 2. Esta preparación del bicarbonato 2 preferiblemeníe se lleva a cabo como sigue. Una resina de intercambio iónico (Rll) adecuadamente cargada con iones bicarbonato se írala con una solución de una sal de liolropio ya conocida en la lécnica, en un disolvente adecuado. Preferiblemente se usa bromuro de tiotropio como material de partida, más preferiblemente monohidrato de bromuro de íioíropio conocido del documento WO 02/30928. Se describen oirás sales y formas salinas de íioíropio que son adecuadas como materiales de partida para preparar el bicarbonato 2, por ejemplo, en los documentos EP 0418716, WO 03/000265, WO 05/042526, WO 05/042528 y WO 05/042527. Los disolventes adecuados incluyen agua o disolventes orgánicos, preferiblemenle agua o disolventes orgánicos polares que son adecuados para disolver el bicarbonato de tiotropio 2. Los disolventes preferidos son disolventes próticos tales como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol) y agua, preferiblemente agua a pH 2-6, así como disolventes orgánicos polares seleccionados del grupo que consiste en alcoholes íales como por ejemplo eíilenglicol y dietilenglicol, amidas, tales como por ejemplo dimetilformamida y N-meíil-pirrolidina, éteres íales como por ejemplo, íetrahidrofurano, dioxano, dimetiléter y nitrilos tales como por ejemplo acetonitrilo. Es preferible en paríicular usar agua, melanol, etanol, ¡sopropanol, etilenglicol, dietilenglicol, dimetilformamida, N-meíil-pirrolidinona, tetrahidrofurano, dioxano, dimetiléter o acetonitrilo como disolvente, aunque se prefiere en particular agua, en particular soluciones acuosas con un pH de aproximadamente 2-6, de acuerdo con la invención. El bicarbonato de iiolropio 2 se puede obíener de la Rll en forma de una solución mediante lavado de la misma con uno de los disolventes mencionados en lo que antecede. El disolvente preferido es el agua. La solución que contiene el bicarbonato 2 se puede deteclar en el procedimiento de lavado mediante un lector de UV que trabaje a 240 nm y preferiblemeníe se guarda en forma de esla solución sin aislar más el compuesto 2 puro. El compuesto 2 se puede aislar mediante separación del disolvente de acuerdo con métodos conocidos (es decir, evaporación del disolvente o liofilización). Sin embargo, en estos casos se puede producir la descomposición, al menos parcial, del bicarbonato 2. Todavía otra realización preferida de acuerdo con la invención se refiere a la preparación del bicarbonato de tiotropio 2 como se ha especificado en lo que antecede. El bicarbonato de tiotropio 2 es un producto intermedio extremadamente valioso para la preparación fácil de las sales de íioíropio 1. Por consiguiente, en otra realización, la presente invención se refiere al bicarbonaío de tioíropio 2 2 por sí mismo. En oíra realización, la invención se refiere a soluciones que coníienen el compuesto 2 disuelto o suspendido, preferiblemeníe disuelío en un disolvente. Todavía en otra realización preferida, la invención se refiere a soluciones del compuesto 2 en un disolvente íal como alcoholes (por ejemplo, meíanol, etanol, isopropanol) y agua, preferiblemente agua a pH 2-6, así como soluciones en disolventes orgánicos polares seleccionados del grupo que consiste en alcoholes tales como por ejemplo elilenglicol y dietilenglicol, amidas tales como por ejemplo, dimetilformamida y N-metil-pirrolidinona, éteres íales como por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, dimeliléter y nitrilos tales como por ejemplo acetonitrilo. Son particularmente preferidas las soluciones del compuesto 2 en un disolvente seleccionado enlre agua, melanol, eíanol, isopropanol, etilenglicol, dietilenglicol, dimetilformamida, N-metil-pirrolidinona, telrahidrofurano, dioxano, dimeíiléter o acetonitrilo, aunque se prefieren en particular soluciones en agua, en particular con un pH de aproximadamente 2-6, de acuerdo con la invención. Otra realización de acuerdo con la invención se dirige al uso del bicarbonato 2 como malerial de partida para preparar las sales de tiotropio 1. Otro aspecto de la invención se dirige a sales de fórmula cristalinas por sí mismas, en la que X" tiene los significados definidos en lo que antecede.

La invención se refiere en particular a formas cristalinas específicas de las sales de tiolropio de fórmula 1, que se discuten con deíalle a continuación. En una realización preferida la invención se refiere a bencenosulfonato de íioíropio crisíalino, en particular a bencenosulfonaío de lioíropio anhidro crisíalino, preferiblemeníe a bencenosulfonato de íioíropio anhidro crislalino que se caracteriza por una celdilla elemental ortorrómbica. Todavía en otra realización preferida la invención se refiere al bencenosulfonato de liolropio crislalino que se caracíeriza por una celdilla elemental ortorrómbica con los parámetros a = 10.6460 (7) A, b = 12.8410 (10) A, c = 36.605(3) A, y volumen de la celdilla = 5004.1 (6) A3 determinado por análisis esíruclural de rayos X de monocristal.

En otro aspecto la presente invención se refiere a un método para preparar el bencenosulfonato de liotropio cristalino nuevo que se explica a modo de ejemplo en la siguiente sección experimental. En olra realización preferida, la invención se refiere a írifluoromeíanosulfonalo de tioíropio crisíalino, en particular a trifluoromelanosulfonalo de tiofropio anhidro cristalino, preferiblemente a trifluoromeíanosulfonato de tiotropio anhidro cristaliho que se caracteriza por una celdilla elemental monoclínica. Todavía en otra realización preferida la invención se refiere a trifluorometanosulfonato de tiotropio anhidro cristalino que se caracteriza por una celdilla elemental monoclínica con los parámeíros a = 12.4500 (7) A, b = 13.1090 (9) Á, c = 17.9840 (14) A, ß = 129.176(2) °, y volumen de la celdilla = 2275.3 (3) A3 determinado por análisis estructural de rayos X de monocristal. En otro aspecto la presente invención se refiere a un méíodo para preparar el írifluoromeíanosulfonaío de liotropio cristalino nuevo que se explica a modo de ejemplo en la siguiente sección experimental. En otra realización preferida la invención se refiere a salicilato de tioíropio crislalino, en particular a monohidrato del salicilato de liotropio crisíalino, preferiblemente al monohidrato del salicilato de liotropio cristalino que se caracteriza por una celdilla elemental triclínica. Todavía en otra realización preferida la invención se refiere al monohidrato del salicilato de tiotropio cristalino que se caracteriza por una celdilla elemental triclínica con los parámetros a = 10.8380 (3) A, b = 10.8610 (3) A, c = 12.2310 (4) A, a = 76.199(2) °, ß = 71.878(2) °, ? = 74.220(2) °, y volumen de la celdilla = 1297.95 (7) A3 determinado por análisis estructural de rayos X de monocristal. Esta forma también se denomina forma I. En otra realización preferida la invención se refiere a salicilato de liotropio cristalino que se caracteriza por un diagrama de rayos X de polvo con los valores característicos de d= 13.50 A; 7.23 A; 5.46 A; 4.30 A; entre otros. Esta forma de salicilato también se denomina opcionalmente forma de salicilato II. Todavía en otra realización preferida la invención se refiere a la forma 11 del salicilato de tioíropio cristalino que se caracteriza por una celdilla elemental monoclínica con los parámetros a = 13.273(2) A, b = 13.865(2) A, c = 28.042(4) A, ß = 101.98 (2) °, y volumen de celdilla = 5048.1 (10) A3 determinado por análisis estrucíural de rayos X de monocristal. Todavía en otra realización preferida la invención se refiere a salicilato de tiolropio cristalino que se caracteriza por un diagrama de rayos X de polvo con los valores característicos de d= 10.80 A; 6.49 A; 5.42 A; 4.28 A; 3.93 A; entre oíros. Esía forma de salicilato lambién se denomina opcionalmeníe forma lll de salicilalo.

Todavía en otra realización preferida la invención se refiere a monohidrato de salicilato de tiolropio crislalino que se caracteriza por un diagrama de rayos X de polvo con los valores característicos de d= 10.12 A; 5.06 A; 4.91 A; 4.07 A; 3.92 A; entre otros. Esta forma de monohidraío de salicilalo lambién se denomina opcionalmente forma IV de salicilato. En otro aspecto la presente invención se refiere a métodos para preparar las nuevas formas de salicilato de tiotropio cristalino que se explican a modo de ejemplo en las siguientes secciones experimentales. En otra realización preferida la invención se refiere a hidrógenosulfato de tioíropio crisíalino (X" = HSO4"), en particular a monohidrato del hidrógenosulfato de tiotropio cristalino, preferiblemente a monohidrato del hidrógenosulfalo de íiolropio crisíalino que se caracteriza por una celdilla elemenlal íriclínica. Todavía en otra realización preferida la invención se refiere a monohidrato del hidrógenosulfaío de íioíropio crisíalino que se caracteriza por una celdilla elemental triclínica con los parámetros a = 9.3750(2) A, b = 11.6470(2) A, c = 20.5450(5) A, a = 91.6260(9)°, ß = 95.7210(9)°, ? = 91.8520(12)°, y volumen de la celdilla = 2229.85(8) A3 determinado por análisis estruclural de rayos X de monocrisíal. Esla forma de hidrógenosulfato se denomina íambién opcionalmeníe como forma I de hidrógenosulfalo. En olra realización preferida la invención se refiere a hidrógenosulfato de tiotropio anhidro cristalino, que se caracteriza por una celdilla elemental monoclínica con los parámetros a = 8.0390 (2) A, b = 15.989(1 ) A, c = 33.190(2) A, ß = 90.265(2) °, y volumen de la celdilla = 4266.0 (2) A3 determinado por análisis estructural de rayos X de monocristal: Esta forma se caracteriza además por un diagrama de rayos X de polvo con los valores caracteríslicos de d= 5.67 A; 4.79 A; 4.65 A; 3.95 A; enlre oíros. Esía forma de hidrógenosulfalo se denomina íambién opcionalmente como forma II de hidrógenosulfaio. Todavía en olra realización preferida la invención se refiere a hidrógenosulfaío de tiotropio anhidro cristalino que se caracteriza por un diagrama de rayos X de polvo con los valores caracteríslicos de d= 16.29 A; 5.71 A; 5.55 A; 5.23 A; 4.85 A; 4.48 A; 4.35 A; 3.89 A; enlre oíros. Esía forma de hidrógenosulfato se denomina también opcionalmente como forma lll de hidrógenosulfato. En oíro aspecto la présenle invención se refiere a mélodos para preparar las nuevas formas de hidrógenosulfato de tiotropio cristalino que se explican a modo de ejemplo en las siguientes secciones experimentales. En olra realización preferida la invención se refiere a dihidrógenosulfato de tiotropio cristalino (X" = H2PO4"), en particular a monohidrato de dihidrógenosulfato de tiotropio cristalino, preferiblemente a monohidrato de dihidrógenosulfato de liolropio crisíalino que se caracíeriza por una celdilla elemeníal monoclínica. Todavía en olra realización preferida la invención se refiere a monohidrato de dihidrógenosulfato de íioíropio crisíalino que se caracteriza por una celdilla elemenlal monoclínica con los parámeíros a = 22.6740 (17) A, b = 6.6690 (9) A, c = 15.061(3) A, ß = 96.476(8) °, y volumen de la celdilla = 2262.9 (6) A3 determinado por análisis eslrucíural de rayos X de monocrislal. Esla forma se caracteriza además por un diagrama de rayos X de polvo con los valores característicos de d = 7.35 A; 6.26 A; 4.90 A; 4.22 A; 3.63 A; entre otros. En otro aspecto la presente invención se refiere a un mélodo para preparar el nuevo dihidrógenosulfalo de tiotropio cristalino que se explica a modo de ejemplo en la siguiente sección experimental.

En otra realización preferida la invención se refiere a etanodisulfonaío de ditiotropio crislalino (íiotropio: etanodisulfonato = 2:1 ), en particular a hidrato de etanodisulfonaío de diíioíropio crisíalino, preferiblemente hidrato de elanodisulfonaío de ditiolropio cristalino que se caracteriza por una celdilla elemenlal íriclínica. Todavía en olra realización preferida la invención se refiere a hidrato de elanodísulfonalo de ditiolropio crisíalino que se caracíeriza por una celdilla elemental triclínica con los parámetros a = 9.2700 (8) A, b = 12.8920 (3) A, c = 22.579(2) A, a = 103.876(3) °, ß = 93.620(4) °, ? = 90.327(5) °, y volumen de la celdilla = 2613.8 (4) A3 determinado por análisis estructural de rayos X de monocristal. En otro aspecto la presente invención se refiere a un méíodo para preparar el nuevo elanod ¡sulfonato de diliolropio crisíalino que se explica a modo de ejemplo en la siguiente sección experimeníal. En olra realización preferida la invención se refiere a xinafoalo de íioíropio crisíalino, en particular a monohidrato de xinafoaío de íiolropio crisíalino, preferiblemente a monohidraío de xinafoalo de íiotropio cristalino que se caracíeriza por una celdilla elemenlal monoclínica. Todavía en olra realización preferida la invención se refiere a monohidrato de xinafoato de liotropio crisíalino que se caracteriza por una celdilla elemeníal monoblínica con los parámetros a = 13.5460 (16) A, b = 16.491(3) A, c = 13.263(2) A, ß = 100.51 (2) °, y volumen de la celdilla = 2913.0 (7) A3 determinado por análisis estruciural de rayos X de monocrisíal. Esta forma se caracteriza además por un diagrama de rayos X de polvo con los valores caracteríslicos de d= 6.31 A; 5.94 A; 4.12 A; eníre oíros. Esía forma de xinafoalo se denomina íambién opcionalmente forma I de xinafoato. En otra realización preferida la invención se refiere a xinafoato de tiotropio cristalino que se caracteriza por una celdilla elemental monoclínica con los parámetros a = 15.9650 (4) A, b = 13.2330 (3) A, c = 14.1810 (5) A, ß = 111.781(2) °, y volumen de la celdilla = 2782.06 (14) A3 determinado por análisis esíruclural de rayos X de monocrisíal. Esía forma se caracíeriza además por un diagrama de rayos X de polvo con los valores caraclerísíicos de d= 14.57 A; 6.55 A; 5.99 A; 4.91 A; 3.92 A; enlre oíros. Esla forma de xinafoalo se denomina también opcionalmente forma II de xinafoato. Todavía en otra realización preferida la invención se refiere a monohidrato de xinafoato de tiolropio crisíalino que se caracíeriza por una celdilla elemental monoclínica con los parámetros a = 13.2470 (6) A, b = 11.3590 (6) A, c = 20.9500 (7) A, ß = 118.229(4) °, y volumen de la celdilla = 2777.5 (2) A3 determinado por análisis estructural de rayos X de monocristal. Esta forma se caracíeriza además por un diagrama de rayos X de polvo con los valores caraclerísíicos de d= 9.90 A; 5.20 A; 4.54 A; 4.42 A; entre otros. Esta forma de xinafoato se denomina también opcionalmente forma lll de xinafoaío. En otro aspecto la presente invención se refiere a métodos para preparar las nuevas formas de xinafoalo de íiotropio cristalino que se explican a modo de ejemplo en las siguientes secciones experimentales. En otra realización preferida la invención se refiere a fumaraío de tiotropio cristalino, en particular a etanolato de fumarato de tioíropio cristalino, preferiblemente a elanolaío de fumaraío de íioiropio crisíalino que se caracteriza por una celdilla elemeníal ortorrómbica. Todavía en otra realización preferida la invención se refiere a etanolato de fumarato de íioíropio crislalino que se caracteriza por una celdilla elemental ortorrómbica con los parámetros a = 15.3830 (7) A, b = 16.8490 (7) A, c = 20.0900 (12) A, y volumen de la celdilla = 5207.1 (4) A3 determinado por análisis estructural de rayos X de monocristal. Esta forma de fumarato se denomina lambién opcionalmenle forma I de fumarato. En otra realización preferida la invención se refiere a fumarato de tiotropio anhidro cristalino, en particular a fumarato de tiotropio anhidro cristalino que se caracteriza por una celdilla elemental triclínica. Todavía en oíra realización preferida la invención se refiere a fumarato de lioíropio anhidro crisíalino que se caracíeriza por una celdilla elemeníal íriclínica con los parámeíros a = 7.4980 (3) A, b = 9.4900 (4) A, c = 17.0110 (7) A, a = 102.125(2) °, ß = 96.182(2) °, ? = 99.289(2) °, y volumen de la celdilla = 1155.27 (8) A3 determinado por análisis estructural de rayos X de monocristal. Esta forma se caracíeriza además por un diagrama de rayos X de polvo con los valores caracíerísíicos de d= 6.26 A; 4.70 A; 4.08 A; entre otros. Esta forma de fumarato se denomina iambién opcionalmente forma II de fumarato. En otra realización preferida la invención se refiere a fumarato de tioíropio crisíalino que se caracteriza por un diagrama de rayos X de polvo con los valores característicos de d= 7.12 A; 6.29 A; 4.94 A; 4.71 A; 4.54 A; 4.10 A; 3.58 A; entre otros. Esía forma de fumaraío se denomina lambién opcionalmeníe forma lll de fumarato. Todavía en otra realización preferida la invención se refiere a fumaraio de íioíropio crislalino, en el que la relación del calión tiotropio al contraión fumarato es 2:1. En particular la invención se refiere a fumarato de tiolropio que se caracteriza por una celdilla elemental monoclínica con los parámetros a = 9.6910 (2) A, b = 14.5710 (4) A, c = 18.1580 (4) A, ß = 116.781(2) °, y volumen de la celdilla = 2289.01 (9) A3 determinado por análisis estrucíural de rayos X de monocristal. Esta forma se caracteriza además por un diagrama de rayos X de polvo con los valores caracíerísíicos de d= 7.96 A; 6.61 A; 4.80 A; 4.64 A; 4.14 A; 4.05 A; 3.96 A; enlre oíros. Esía forma de fumaralo se denomina también opcionalmente forma IV de fumaraío. En oíro aspecto la preseníe invención se refiere a métodos para preparar las nuevas formas de fumarato de lioíropio crislalino que se explican a modo de ejemplo en las siguientes secciones experimentales. En otra realización preferida la invención se refiere a malaío de íiotropio cristalino, en particular a L-malato de tioíropio crisíalino, preferiblemenle una forma solvalada cristalina que contiene N, N-dimetilamida (= DMA) del L-malato de tiolropio, que se caracíeriza por una celdilla elemenlal monoclínica.

Todavía en otra realización preferida la invención se refiere a solvato de DMA de L-malato de tiotropio cristalino que se caracteriza por una celdilla elemental monoclínica con los parámetros a = 7.4670 (5) A, b = 14.4950 (9) A, c = 14.0490 (14) A, ß = 100.095(2) ° y volumen de la celdilla = 1497.0 (2) A3 determinado por análisis estrucíural de rayos X de monocrislal. Esía forma de malalo se denomina íambién opcionalmeníe forma I de malaío. Todavía en oíra realización preferida la invención se refiere a un solvaío crisíalino que coníiene 1-metil-2-pirrolidinona (= NMP) de L-malato de íioíropio que se caracteriza por un diagrama de rayos X de polvo con valores caracíeríslicos de d= 9.97 A; 6.47 A; 5.92 A; 5.25 A; 5.12 A; 5.09 A; 3.51 A; eníre otros. Esía forma de malaío se denomina lambién opcionalmeníe forma II de malalo. En otra realización preferida la invención se refiere a succinato de íioíropio crislalino, en particular a succinato de tiotropio cristalino que se caracteriza por un diagrama de rayos X de polvo con valores característicos de d= 7.90 A; 4.73 A; 4.08 A; 3.93 A; 3.17 A; entre otros. En otro aspecto la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo succinato de tiotropio cristalino que se explica a modo de ejemplo en la siguiente sección experimental. En otra realización preferida la invención se refiere a malonato de tiotropio cristalino, en particular a malonato de íiolropio crislalino que se caracleriza por un diagrama de rayos X de polvo con los valores característicos de d= 6.67 A; 5.14 A; 4.92 A; 4.57 A; 4.39 A; 3.32 A; entre otros. En otro aspecto la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo malonato de tiotropío cristalino que se explica a modo de ejemplo en la siguiente sección experimental. En otra realización preferida la invención se refiere a tartrato de tiotropio cristalino, en particular a tartrato de tiotropio cristalino que se caracteriza por un diagrama de rayos X de polvo con los valores caracterísíicos de d= 20.16 A; 5.46 A; 5.08 A; 4.41 A; eníre oíros. Esía forma de íartraío se denomina también opcionalmente forma I de tartralo. Todavía en otra realización preferida la invención se refiere a íartrato de tiotropio cristalino que se caracteriza por un diagrama de rayos X de polvo con los valores característicos de d= 15.71 A; 9.38 A; 5.26 A; 4.88 A; 4.11 A; entre otros. Esla forma de tartrato se denomina también opcionalmente forma II de tartrato. Todavía en otra realización preferida la invención se refiere a tartraío de tiotropio crisíalino que se caracíeriza por un diagrama de rayos X de polvo con los valores caracíerísíicos de d= 5.19 A; 5.04 A; 4.05 A; enlre oíros. Esta forma de tartrato se denomina también opcionalmeníe forma lll de íartraío. En oíro aspecto la presente invención se refiere a métodos para preparar las nuevas formas de íartraío de íiolropio crisíalino que se explican a modo de ejemplo en las siguientes secciones experiménteles. En olra realización preferida la invención se refiere a o?alaío de liotropio cristalino, en particular a dihidraío de oxalato de tiotropio cristalino, preferiblemente a dihidrato de oxalato de tiotropio cristalino que se caracteriza por una celdilla elemental monoclínica. Todavía en oíra realización preferida la invención se refiere a dihidraío de oxalaío de liolropio crisíalino que se caracíeriza por una celdilla elemeníal monoclínica con los parámeíros a = 11.4540 (4) A, b = 10.0620 (4) A, c = 20.2480 (9) A, ß = 95.969(2) °, y volumen de la celdilla = 2320.93 (16) A3 determinado por análisis estructural de rayos X de monocristal. Esta forma de oxalato se denomina también opcionalmente como forma I de oxalato. En otro aspecto la presente invención se refiere a un método para preparar el dihidrato de oxalato de tioíropio crisíalino nuevo que se explica a modo de ejemplo en la siguieníe sección experimente!. En oíra realización preferida la invención se refiere a p-loluenosulfaío (íosilaío) de íiotropio anhidro cristalino que se caracteriza por un diagrama de rayos X de polvo con los valores caracterísiícos de d= 5.08 A; 4.48 A; 3.84 A; eníre oíros. Esla forma de p-toluenosulfonato también se denomina opcionalmeníe forma II de p-loluenosulfonalo. La forma I del p-íoluenosuifonaío de íiotropio se conoce del documento WO05/042528. En otro aspecto la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo p-loluenosulfonaío de liotropio cristalino que se explica a modo de ejemplo en la siguiente sección experimental. En otra realización preferida la invención se refiere a monohidrato de metanosulfonato de tiotropio cristalino, en particular a monohidrato de meíanosulfonaío de íiolropio crislalino que se caracteriza por un diagrama de rayos X de polvo con los valores característicos de d= 4.47 A; 4.09 A; 3.79 A; 3.54 A; entre otros. Esta forma de metanosulfonaío íambién se denomina opcionalmente forma II de melanosulfonato. La forma I del metanosulfonato de tiolropio anhidro se conoce del documento WO05/042528. En olro aspecto la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo p- toluenosulfonato de tiotropio cristalino que se explica a modo de ejemplo en la siguiente sección experimental. Las nuevas formas de íiotropio se pueden usar para preparar una composición farmacéulica para íralar enfermedades pulmonares obslrucíivas seleccionadas entre asma bronquial, asma pediátrica, asma grave, aíaques de asma agudos, bronquitis crónica y EPOC, aunque de acuerdo con la invención se prefiere usarlas en particular para preparar una composición farmacéutica para tralar el asma bronquial. También se prefiere usar las formas de tiolropio nuevas para preparar una composición farmacéutica para traíar el enfisema pulmonar que íiene su origen en la EPOC (enfermedad pulmonar obsírucíiva crónica) o deficiencia de inhibidor de a1 -proteinasa. También se prefiere usar las formas de liotropio nuevas para preparar una composición farmacéutica para tralar enfermedades pulmonares restrictivas seleccionados de alveolitis alérgica, enfermedades pulmonares restrictivas provocadas por sustancias nocivas relacionadas con el trabajo, íales como la asbestosis o silicosis, y restricción producida por lumores pulmonares, íales como por ejemplo, linfangiosis carcinomalosa:, carcinoma broncoalveolar y linfomas.

También se prefiere usar las formas de liotropio nuevas para preparar una composición farmacéutica para el tralamiento de enfermedades pulmonares intestinales seleccionados de neumonía producida por infecciones, tales como por ejemplo infección por virus, bacterias, hongos, protozoos, helmintos u otros patógenos, neumonilis producida por diferentes factores, íales como por ejemplo, aspiración e insuficiencia cardiaca izquierda, neumoniíis inducida por radiación o fibrosis, colagenosis, lal como por ejemplo lupus erilematoso, escleroderma sistémico o sarcoidosis, granulomatosis, tal como por ejemplo enfermedad de Boeck, neumonía intersíicial idiopálica o fibrosis pulmonar idiopáíica (FPI). También se prefiere usar las formas de liotropio nuevas para preparar una composición farmacéutica para tratar la fibrosis quísíica o mucoviscidosis. También se prefiere usar las formas de íiolropio nuevas para preparar una composición farmacéutica para tralar la bronquitis, tal como por ejemplo, la bronquitis producida por infección bacteriana o vírica, bronquitis alérgica y bronquitis tóxica. También se prefiere usar las formas de tioíropio nuevas para preparar una composición farmacéutica para tratar la bronquiecíasia. También se prefiere usar las formas de íiolropio nuevas para preparar una composición farmacéuíica para íraíar el SDRA (síndrome de dificultad respiratoria en el adulto). También se prefiere usar las formas de tioíropio nuevas para preparar una composición farmacéuíica para íratar el edema pulmonar, por ejemplo el edema pulmonar tóxico después de aspiración o inhalación de sustancias tóxicas y susíancias extrañas. Se prefiere en particular usar las formas de tiolropio nuevas deíalladas antes para preparar una composición farmacéutica para el traía ienlo del asma o la EPOC. También íiene una importancia particular el uso mencionado antes de las formas de tiolropio nuevas para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de una vez al día de enfermedades inflamatorias y respiratorias obstrucíivas, en particular para el íraíamienío una vez al día del asma. La presente invención íambién se refiere a un procedimienío para íraíar las enfermedades mencionadas antes, caracterizados porque se adminisíran una o más de las formas de liolropio nuevas mencionadas antes en cantidades terapéulicamente eficaces. La presente invención se refiere además a procedimientos para tratar las enfermedades mencionadas, caracterizados porque se adminislran una o más de las formas de lioíropio nuevas mencionadas antes una vez al día con canlidades lerapéulicameníe eficaces. En el íralamienío de las enfermedades respiratorias mencionadas, las nuevas modificaciones de tioíropio descritas en esta memoria se administran preferiblemeníe mediante formulaciones que son adecuadas para inhalación. En formulaciones dedicadas a la adminislración por inhalación las propiedades fisicoquímicas de una susíancia fármaco pueden influir decisivameníe en la esíabilidad, uíilidad y eficacia de la formulación. En relación con esto las sales de iiolropio nuevas muesíran propiedades ventajosas no descritas todavía en la técnica. La presente invención también se refiere a nuevas formulaciones farmacéuticas que contienen las sales de tioíropio nuevas mencionadas. Esto se puede hacer usando formulaciones en polvo inhalables, formulaciones de aerosol que conlienen propulsor o soluciones inhalables sin propulsor. La presente invención íambién se refiere a polvo inhalable que coníiene de 0.001 a 3% de liotropio en la forma de sales de íiotropio mencionadas en lo que antecede con un excipiente fisiológicamente aceptable. Por íioíropio se eníiende el calión de amonio. De acuerdo con la invención, se prefieren los polvos inhalables que conlienen 0.01 a 2% de íiotropio. Los polvos inhalables particularmente preferidos contienen tiolropio en una caníidad enlre aproximadamente 0.03 y 1 %, preferiblemente 0.05 y 0.6%, particularmente preferiblemente 0.06 y 0.3%. Son de particular importancia de acuerdo con la invención, finalmente, los polvos inhalables que contienen aproximadamente 0.08 a 0.22% de liolropio. Las canlidades de tiotropio ya especificadas se basan en la cantidad de catión de tiolropio contenida. Los excipientes que se utilizan para los fines de la presente invención se preparan moliendo y/o íamizando, usando métodos aciuales conocidos en la íécnica. Los excipientes ulilizados de acuerdo con la invención pueden ser lambién mezclas de excipientes que se obtienen mezclando fracciones de excipientes de diferentes tamaños medios de partículas. Los ejemplos de excipientes fisiológicamente aceptables que se pueden usar para preparar los polvos inhalables usados para producir los polvos inhalables para usar en inhaladores de acuerdo con la invención, incluyen monosacáridos (p. ej., glucosa, fructosa o arabinosa), disacáridos (p. ej., lactosa, sacarosa, maltosa, trealosa), oligo y polisacáridos (p. ej., dexíranos, dexírinas, malíode?lrina, almidón, celulosa), polialcoholes (p. ej., sorbiíol, manilo!, xilitol), ciclodextrinas (p. ej., a- ciclodextrina, ß-ciclodextrina, ?-ciclode?trina, metil-ß-ciclodextrina, hidroxipropil-ß-ciclodexlrina)', aminoácidos (p. ej., hidrocloruro de arginina) o sales (p. ej., cloruro sódico, carbonato calcico), o mezclas de los mismos. Preferiblemente, se utilizan mono o disacáridos, aunque se prefiere el uso de lactosa o glucosa, de manera particular, pero no exclusiva, en forma de sus hidratos. Para los fines de la invención, la lactosa es el excipiente particularmente preferido, aunque se prefiere más particularmente el monohidraío de lactosa. Deniro del alcance de los polvos inhalables de acuerdo con la invención los excipientes tienen un tamaño medio de partículas máximo de hasta 250 µm, preferiblemente entre 10 y 150 µm, lo más preferiblemeníe entre 15 y 80 µm. Algunas veces puede ser apropiado añadir al excipiente mencionado más arriba fracciones más finas de excipiente con un tamaño medio de partículas de 1 a 9 µm. Estos excipientes más finos también se seleccionan del grupo de excipientes posibles listado anteriormente en esta memoria. El tamaño medio de partículas se puede determinar usando métodos conocidos en la técnica (como por ejemplo en el documento WO 02/30389, párrafos A y C). Finalmente, con el fin de preparar el polvo inhalable de acuerdo con la invención, se añade a la mezcla de excipientes sal de liolropio micronizada, la cual se caracteriza preferiblemeníe por un íamaño medio de partículas de 0.5 a 10 µm, preferiblemente en particular de 1 a 5 µm. El íamaño medio de partículas se puede determinar usando métodos conocidos en la técnica (como por ejemplo en el documento WO 02/30389, párrafo B). Los procedimientos para moler y micronizar suslancias aclivas se conocen a partir de la técnica aníerior. Si como excipiente no se usa una mezcla de excipientes específicamente preparada, se prefiere en particular usar excipientes que tengan un íamaño medio de partículas de 10 - 50 µm y un contenido de partículas finas de 10%. Por tamaño medio de partículas se enliende aquí el valor del 50% de la distribución de volumen medido con un difraclómelro láser usando el méíodo de dispersión seca. El íamaño medio de partículas se puede determinar usando métodos conocidos en la técnica (como por ejemplo en el documento WO 02/30389, párrafos A y C). Análogamente, el 10% de conlenido partículas finas en este caso se refiere al valor del 10% de la distribución de volumen medido usando un difractómelro láser. En otros términos, para los fines de la presente invención, el 10% de contenidode partículas finas indica el íamaño de partículas por debajo del cual se encuentra el 10% de la cantidad de partículas (basado en la disíribución de volumen). Los porcentajes expresados dentro del alcance de la presente invención son siempre porcentajes en peso, a menos que se especifique lo contrario. En polvos inhalables particularmente preferidos, el excipiente se caracíeriza por un íamaño medio de partículas de 12 a 35 µm, particularmente preferiblemeníe de 13 a 30 µm. También se prefieren particularmente aquellos polvos inhalables en los que el 10% del contenido de partículas finas es aproximadameníe 1 a 4 µm, preferiblemenle aproximadamenle 1.5 a 3 µm. Los polvos inhalables de acuerdo con la invención se caracterizan, de acuerdo con el problema en el cual se basa la invención, por un alto grado de homogeneidad en el sentido de la precisión de las dosis individuales. Ésía es la región de <8%, preferiblemente <6%, más preferiblemeníe <4%. Después de pesar los materiales de partida, se preparan los polvos inhalables a partir del excipiente y de la sustancia activa, usando métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede hacer referencia a la descripción del documento WO 02/30390. Por consiguiente, los polvos inhalables de acuerdo con la invención pueden obtenerse, por ejemplo, por el método descrito a continuación. En los métodos de preparación descritos a continuación, los componeníes se uíilizan en las proporciones en peso descriías en las composiciones anteriormente mencionadas de los polvos inhalables. Primero, el excipiente y la sustancia activa se disponen en un recipiente de mezclado adecuado. La suslancia acíiva ulilizada íiene un lamaño medio de partículas de 0.5 a 10 µm, preferiblemente 1 a 6 µm, más preferiblemente 2 a 5 µm. El excipiente y la susíancia acíiva preferiblemente se añaden usando un lamiz o un lamiz de granulación con un tamaño de malla de 0.1 a 2 mm, preferiblemente 0.3 a 1 mm, más preferiblemente 0.3 a 0.6 mm. Preferiblemente, el excipiente se añade primero y luego se agrega la susíancia activa al recipiente de mezclado. Durante el procedimienío de mezclado, los dos componenles se añaden preferiblemente en lotes. Se prefiere en particular tamizar los dos componentes en capas alternadas. El mezclado del excipiente con la sustancia activa se puede producir mientras1 todavía se están añadiendo los dos componentes. Preferiblemente, no obstante, el mezclado únicamente se lleva a cabo una vez que los dos componentes se han lamizado capa por capa. La presente invención íambién se refiere al uso de polvos inhalables de acuerdo con la invención para preparar una composición farmacéutica para el traíamienío de enfermedades respiratorias como se resume con más detalle en lo sucesivo. Los polvos inhalables de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo administrarse usando inhaladores que dosifican una dosis individual desde un depósito mediante una cámara medidora (p. ej., de acuerdo con el documento US 4570630A) o por oíros medios (p. ej., de acuerdo con el documento DE 3625685A). Preferiblemente, no obslaníe, los polvos inhalables de acuerdo con la invención se envasan en cápsulas (para elaborar las llamadas cápsulas para inhalación), que se utilizan en inhaladores tales como aquellos descritos, por ejemplo, en la publicación WO 94/28958. Las cápsulas que conlienen el polvo inhalable de acuerdo con la invención se pueden adminisírar, por ejemplo, usando un inhalador como se mueslra en la Figura 1 del documento WO 03/084502. Este inhalador se caracteriza por un recipiente 1 que contiene dos ventanas 2, una plataforma 3 en la que hay orificios de entrada de aire y que está provista de un filtro 5 fijado medianíe un recipiente del filtro 4, una cámara de inhalación 6 conectada a la plataforma 3 en la que hay un pulsador 9 provisto de dos pasadores afilados 7 y movible en sentido opuesto a un muelle 8, y una boquilla 12 que esíá conecíada al recipieníe 1 , la plaíaforma 3 y a una cubierta 11 mediante un husillo 10 para permitir que se abra o cierre de golpe, así como tomas de aire 13 para ajustar la resistencia del flujo. La presente invención se refiere además al uso de los polvos inhalables de acuerdo con la invención para preparar una composición farmacéuíica para íraíar enfermedades respiratorias, caracterizada porque se usa el inhalador descrito aníes.

Para la administración de los polvos inhalables de acuerdo con la invención usando cápsulas cargadas de polvo, se prefiere usar en particular cápsulas cuyo material se selecciona entre los plásticos siníéíicos, más preferiblemente se selecciona eníre polietileno, policarbonato, poliésíer, polipropileno y poli (íereftalato de eíileno). Los materiales plásticos sintéticos particularmente preferidos son polietileno, policarbonato o poli (terefíalato de etileno). Si se uíiliza polietileno como uno de los materiales de la cápsula particularmente preferidos de acuerdo con la invención, es preferible usar polielileno con una densidad entre 900 y 1000 kg/m3, preferiblemente 940 - 980 kg/m3, más preferiblemente aproximadamente 960 - 970 kg/m3 (polietileno de alta densidad). Los plásticos sintéticos de acuerdo con la invención se pueden procesar en varios modos usando métodos de fabricación conocidos en la técnica. De acuerdo con la invención se prefiere el moldeo por inyección de los plásticos. Se prefiere en particular el moldeo por inyección sin el uso de agentes de liberación para moldeado. Este método de producción está bien definido y se caracteriza por ser particularmente reproducible. En otro aspecto la presente invención se refiere a las cápsulas mencionadas que contienen los polvos inhalables mencionados de acuerdo con la invención. Estas cápsulas pueden contener aproximadamente 1 a 20 mg, preferiblemente aproximadamente 3 a 15 mg, más preferiblemente aproximadamente 4 a 12 mg de polvo inhalable. De acuerdo con la invención, se prefieren las formulaciones que contienen 4 a 6 mg de polvo inhalable. De igual importancia de acuerdo con la invención son las cápsulas para inhalación que contienen las formulaciones de acuerdo con la invención en una cantidad de 8 a 12 mg. La presente invención también se refiere a un kit de inhalación que consiste en una o más de las cápsulas anteriores caracterizadas por un contenido de polvo inhalable de acuerdo con la invención junto con el inhalador de acuerdo con la Figura 1 en el documento WO 03/084502. La presente invención íambién se refiere al uso de las cápsulas mencionadas caracterizadas por un contenido de polvo inhalable de acuerdo con la invención, para preparar una composición farmacéutica para tralar enfermedades respiratorias. Las cápsulas rellenas que contienen los polvos inhalables de acuerdo con la invención se producen por métodos conocidos en la técnica, rellenando las cápsulas vacías con los polvos inhalables de acuerdo con la invención. En otra realización preferida de acuerdo con la invención se aplica el inhalador de acuerdo con el documento US 4.524.769. Este inhalador se activa mediante el flujo de aire generado en la inhalación. La descripción del documento US 4.524.769 se incorpora en esla memoria por referencia en su totalidad. Por consiguiente, en una realización preferida la invención se refiere a un método para administrar un polvo inhalable que contiene una sal de íiolropio nueva 1, preferiblemeníe en una canlidad de 0.001 a 5% de íiotropio, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño medio de partículas entre 10 y 500 µm, mediante el inhalador de acuerdo con el documento US 4.524.769, que comprende una boquilla, un conduelo conectado a la boquilla, una cámara de almacenamiento adyacente a dicho conducto para almacenar dicho polvo inhalable que dispensa dicho inahalador, una membrana perforada que tiene una pluralidad de porciones perforadas preseleccionadas, cada una de las cuales contiene y dispensa una dosis unitaria reproducible de menos de 50 mg de dicho polvo inhalable, dicha membrana está montada para que se mueva entre dicho conducto y dicha cámara de almacenamiento, de modo que una de dichas porciones preseleccionadas se coloca a través de dicho conducto de modo que el compuesío aclivo contenido en su perforación puede ser dispensado en el conducto, y otra de dichas porciones preseleccionadas se dispone dentro de la cámara de almacenamiento, medios de carga de la dosis para introducir dicho polvo inhalable en la cámara de almacenamiento en la perforación de la porción preseleccionada de dicha membrana dispuesta dentro de la cámara de almacenamiento, y medios para maniobrar para desplazar la membrana perforada por una pluralidad de posiciones de modo que las sucesivas porciones preseleccionadas de la membrana perforada que contienen el polvo inhalable sean situadas a través de dicho conducto para dispensar el polvo inhalable. En otra realización, la invención se refiere a un método para tratar enfermedades respiratorias, caracíerizado porque se adminisíra un polvo inhalable que contiene una sal de liolropio 1 nueva, preferiblemente en una caníidad de 0.001 a 5% de íioíropio, mezclado con un excipiente fisiológicamente acepíable con un íamaño medio de partículas de 10 a 500 µm, por inhalación mediante el inhalador de acuerdo con el documento US 4.524.769, que comprende una boquilla, un conducto conectado a la boquilla, una cámara de almacenamiento adyacente a dicho conducto para almacenar dicho polvo inhalable que dispensa dicho inahalador, una membrana perforada que tiene una pluralidad de porciones perforadas preseleccionadas, cada una de las cuales contiene y dispensa una dosis unitaria reproducible de menos de 50 mg de dicho polvo inhalable, dicha membrana eslá monlada para que se mueva eníre dicho conducto y dicha cámara de almacenamiento, de modo que una de dichas porciones preseleccionadas se coloca a través de dicho conducto de modo que el compuesto activo contenido en su perforación puede ser dispensado en el conducto, y otra de dichas porciones preseleccionadas se dispone dentro de la cámara de almacenamiento, medios de carga de la dosis para introducir dicho polvo inhalable en la cámara de almacenamiento en la perforación de la porción preseleccionada de dicha membrana dispuesta dentro de la cámara de almacenamiento, y medios para maniobrar para desplazar la membrana perforada por una pluralidad de posiciones de modo que las sucesivas porciones preseleccionadas de la membrana perforada que contienen el polvo inhalable sean situadas a través de dicho conduelo para dispensar el polvo inhalable. En otra realización preferida la invención se refiere al uso del inhalador de acuerdo con el documento US 4.524.769 que comprende una boquilla, un conducto conectado a la boquilla, una cámara de almacenamiento adyacente a dicho conducto para almacenar dicho polvo inhalable que dispensa dicho inhalador, una membrana perforada que liene una pluralidad de porciones perforadas preseleccionadas, cada una de las cuales conliene y dispensa una dosis uniíaria reproducible de menos de 50 mg de dicho polvo inhalable, dicha membrana eslá montada para que se mueva entre dicho conducto y dicha cámara de almacenamiento, de modo que una de dichas porciones preseleccionadas se coloca a través de dicho conducto de modo que el compuesto activo contenido en su perforación puede ser dispensado en el conducto, y otra de dichas porciones preseleccionadas se dispone deníro de la cámara de almacenamiento, medios de carga de la dosis para introducir dicho polvo inhalable en la cámara de almacenamiento en la perforación de la porción preseleccionada de dicha membrana dispuesta dentro de la cámara de almacenamiento, y medios para maniobrar para desplazar la membrana perforada por una pluralidad de posiciones de modo que las sucesivas porciones preseleccionadas de la membrana perforada que contienen el polvo inhalable sean situadas a íravés de dicho conducto para dispensar el polvo inhalable, para administrar un polvo inhalable que contiene una sal de tioíropio nueva, preferiblemente en una cantidad de 0.001 a 5% de tiotropio, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño medio de partículas eníre 10 y 500 µm. Todavía en oíra realización preferida la invención se refiere a un kií de inhalación que consiste en un polvo inhalable que contiene una sal de tioíropio 1 nueva, preferiblemente en una cantidad de 0.001 a 5% de lioíropio, mezclada con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño medio de partículas entre 10 y 500 µm, y el inhalador de acuerdo con el documento US 4.524.769, que comprende una boquilla, un conducto conecíado a la boquilla, una cámara de almacenamiento adyacente a dicho conducto para almacenar dicho polvo inhalable que dispensa dicho inahalador, una membrana perforada que tiene una pluralidad de porciones perforadas preseleccionadas, cada una de las cuales contiene y dispensa una dosis unitaria reproducible de menos de 50 mg de dicho polvo inhalable, dicha membrana está montada para que se mueva entre dicho conducto y dicha cámara de almacenamiento, de modo que una de dichas porciones preseleccionadas se coloca a través de dicho conducto de modo que el compuesto activo contenido en su perforación puede ser dispensado en el conducto, y otra de dichas porciones preseleccionadas se dispone dentro de la cámara de almacenamiento, medios de carga de la dosis para introducir dicho polvo inhalable en la cámara de almacenamiento en la perforación de la porción preseleccionada de dicha membrana dispuesta dentro de la cámara de almacenamiento, y medios para maniobrar para desplazar la membrana perforada por una pluralidad de posiciones de modo que las sucesivas porciones preseleccionadas de la membrana perforada que contienen el polvo inhalable sean siluadas a íravés de dicho conducto para dispensar el polvo inhalable. En otra realización preferida de acuerdo con la invención se aplica el inhalador de acuerdo con el documento US 5.590.645. La descripción del documento US 5.590.645 se incorpora en esta memoria por referencia en su toíalidad. Por consiguieníe, en una realización preferida la invención se refiere a un método para adminisírar un polvo inhalable que contiene una sal de tiotropio nueva, preferiblemente en una cantidad de 0.001 a 5% de tiotropio, mezclada con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño medio de partículas entre 10 y 500 µm, mediante el inhalador de acuerdo con el documento 5.590.645, que comprende un paquete de medicamento que tiene una pluralidad de envases para contener medicamento en forma de polvo, en el que los envases están espaciados a lo largo de la longitud de y definidos entre dos láminas despegables sujetas entre sí, un depósito de apertura para recibir un envase de dicho paquete de medicamento, medios colocados para acoplar las láminas despegables de un envase que ha sido recibido en dicho depósito de apertura para despegar una de otra las láminas despegables, para abrir dicho envase, una salida, colocada para estar en comunicación con un envase abierto, a íravés de la cual un usuario puede inhalar medicamento en forma de polvo de dicho envase abierto, y medios de división para la división en comunicación con dichos envases de salida de un paquete de medicamento que se usa con dicho dispositivo de inhalación. En otra realización, la invención se refiere a un méíodo para tratar enfermedades respiratorias, caracíerizado porque se adminisíra un polvo inhalable que coníiene una sal de íiolropio 1 nueva, preferiblemeníe en una caníidad de 0.001 a 5% de íioíropio, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceplable con un tamaño medio de partículas de 10 a 500 µm, mediante el inhalador de acuerdo con el documento US 5.590.645, que comprende un paquete de medicamento que íiene una pluralidad de envases para contener medicamento en forma de polvo en el que los envases esíán espaciados a lo largo de la longilud y definidos enlre dos láminas despegables sujetas eníre sí, un depósito de apertura para recibir un envase de dicho paquete de medicamento, medios colocados para acoplar las láminas despegábles de un envase que ha sido recibido en el depósito de apertura para despegar una de otra las láminas despegables, para abrir dicho envase, una salida, colocada para estar en comunicación con un envase abierto, a íravés de la cual un usuario puede inhalar medicamento en forma de polvo de dicho envase abierto, y medios de división para la división en comunicación con dichos envases de salida de un paquete de medicamento que se usa con dicho disposiíivo de inhalación. En olra realización preferida la invención se refiere al uso del inhalador de acuerdo con el documento US 5.590.645, que comprende un paquete de medicamento que tiene una pluralidad de envases para contener medicamento en forma de polvo en el que los envases están espaciados a lo largo de la longitud y definidos entre dos láminas despegables sujetas entre sí, un depósito de apertura para recibir un envase de dicho paquete de medicamento, medios colocados para acoplar las láminas despegables de un envase que ha sido recibido en el depósito de apertura para despegar una de oíra las láminas despegables, para abrir dicho envase, una salida, colocada para esíar en comunicación con un envase abierto, a través de la cual un usuario puede inhalar medicamento en forma de polvo de dicho envase abierto, y medios de división para la división en comunicación con dichos envases de salida de un paquete de medicamento que se usa con dicho dispositivo de inhalación, para administrar un polvo inhalable que contiene una sal de tioíropio 1 nueva, preferiblemente en una cantidad de 0.001 a 5% de tiotropio, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceplable con un tamaño medio de partículas de 10 a 500 µm. Todavía en otra realización preferida la invención se refiere a un kit de inhalación que consiste en un polvo inhalable que contiene una sal de tiotropio nueva, preferiblemente en una cantidad de 0.001 a 5% de tioíropio, mezclada con un excipiente fisiológicamente aceptable con un lamaño medio de partículas entre 10 y 500 µm, y el inhalador de acuerdo con el documento US 5.590.645, que comprende un paquete de medicamento que tiene una pluralidad de envases para conlener medicamento en forma de polvo, en el que los envases están espaciados a lo largo de la longitud y definidos entre dos láminas despegables sujetas entre sí, un depósito de apertura para recibir un envase de dicho paquete de medicamento, medios colocados para acoplar las láminas despegables de un envase que ha sido recibido en el depósito de apertura para despegar una de oíra las láminas despegables, para abrir dicho envase, una salida, colocada para esíar en comunicación con un envase abierto, a íravés de la cual un usuario puede inhalar medicamento en forma de polvo de dicho envase abierto, y medios de división para la división en comunicación con dichos envases de salida de un paquete de medicamento que se usa con dicho dispositivo de inhalación.

En oíra realización preferida de acuerdo con la invención se aplica el inhalador de acuerdo con el documento US 4.627.432. La descripción del documento US 4.627.432 se incorpora en esía memoria por referencia en su íofalidad. Por consiguiente, en una realización preferida la invención se refiere a un método para administrar un polvo inhalable que contiene una sal de íioíropio nueva 1, preferiblemeníe en una cantidad de 0.001 a 5% de íiotropio, mezclada con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño medio de partículas eníre 10 y 500 µm, mediante un inhalador de acuerdo con el documento US 4.627.432, que se caracteriza por un recipiente con una cámara en el mismo, una enírada de aire en la cámara, un disco circular que tiene un eje susíancialmenle coaxial respecto al eje de la cámara y que puede rotar deníro de la cámara, y provisto de una pluralidad de aberturas por el mismo dispuestas en un círculo, y dichas aberturas están clasificadas y colocadas de forma que cada abertura está adaptada para alinearse con un envase diferente, y dicho disco está dispuesto de modo que el vehículo se puede poner en conlacío con una cara del disco con uno de los envases situado en cada una de las aberturas, una salida a íravés de la cual un paciente puede inhalar hacia fuera de la cámara, una abertura en dicho recipiente que se puede alinear con cada una de las respectivas aberturas en el disco cuando se gira el disco, un émbolo conectado de forma operativa a dicho recipiente y que tiene una pieza penetrante, y dicha pieza penetrante se puede desplazar para pasar a través de dicha abertura y la correspondiente aberíura en el disco con la que encaja, para así penetrar y abrir un envase situado en la abertura de modo que el medicamento será liberado del envase y arraslrado en el flujo de aire producido por un paciente que inhale por la salida, y medios eníre dicho disco y dicho recipiente para ajustar de forma giratoria el disco para que encaje sucesivamente cada una de las aberturas con la abertura del recipiente. En otra realización, la invención se refiere a un méíodo para íraíar enfermedades respiratorias, caracterizado porque se adminisíra un polvo inhalable que contiene una sal de tiotropio 1 nueva, preferiblemente en una cantidad de 0.001 a 5% de tiotropio, mezclada con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño medio de partículas entre 10 y 500 µm, mediante inhalación con el inhalador de acuerdo con el documento US 4.627.432, que se caracíeriza por un recipiente con una cámara en el mismo, una entrada de aire en la cámara, un disco circular que tiene un eje sustancialmente coaxial respecto al eje de la cámara y que puede rotar dentro de la cámara, y provisto de una pluralidad de aberturas por el mismo dispuestos en un círculo, y dichas aberturas eslán clasificadas y colocadas de forma que cada abertura está adaptada para alinearse con un envase diferente, y dicho disco está dispuesto de modo que el vehículo se puede poner en contacto con una cara del disco con uno de los envases situado en cada una de las aberturas, una salida a íravés de la cual un paciente puede inhalar hacia fuera de la cámara, una abertura en dicho recipiente que se puede alinear con cada una de las respectivas aberturas en el disco cuando se gira el disco, un émbolo conectado de forma operativa a dicho recipiente y que íiene una pieza peneiraníe, y dicha pieza peneíraníe se puede desplazar para pasar a íravés de dicha abertura y la correspondiente abertura en el disco con la que encaja, para así penetrar y abrir un envase situado en la abertura de modo que el medicamenío será liberado del envase y arrasírado en el flujo de aire producido por un pacieníe que inhale por la salida, y medios enlre dicho disco y dicho recipienle para ajuslar de forma giratoria el disco para que encaje sucesivamente cada una de las aberturas con la abertura del recipiente.

En oíra realización preferida la invención se refiere al uso del inhalador de acuerdo con el documento US 4.627.432 que se caracíeriza por un recipienle con una cámara en el mismo, una enlrada de aire en la cámara, un disco circular que tiene un eje sustancialmente coaxial respecto al eje de la cámara y que puede rotar dentro de la cámara, y provisto de una pluralidad de aberturas por el mismo dispuestas en un círculo, y dichas aberturas están clasificadas y colocadas de forma que cada abertura está adaptada para alinearse con un envase diferente, y dicho disco está dispuesto de modo que el vehículo se puede poner en coníacío con una cara del disco con uno de los envases situado en cada una de las aberturas, una salida a través de la cual un paciente puede inhalar hacia fuera de la cámara, una abertura en dicho recipienle que se puede alinear con cada una de las respecíivas aberturas en el disco cuando se gira el disco, un émbolo conectado de forma operativa a dicho recipiente y que tiene una pieza penetrante, y dicha pieza penetrante se puede desplazar para pasar a íravés de dicha abertura y la correspondiente abertura en el disco con la que encaja, para así peneírar y abrir un envase siluado en la abertura de modo que el medicamento será liberado del envase y arraslrado en el flujo de aire producido por un paciente que inhale por la salida, y medios entre dicho disco y dicho recipiente para ajustar de forma giratoria el disco para que encaje sucesivamente cada una de las aberturas con la abertura del recipienle, para adminislrar un polvo inhalable que contiene una sal de tiotropio 1 nueva, preferiblemente en una cantidad de 0.001 a 5% de lioíropio, mezclada con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño medio de partículas enlre 10 y 500 µm. Todavía en olra realización preferida la invención se refiere a un kií de inhalación de un polvo inhalable que coníiene una sal de íioíropio 1 nueva, preferiblemente en una cantidad de 0.001 a 5% de lioíropio, mezclada con un excipiente fisiológicamente acepíable con un lamaño medio de partículas eníre 10 y 500 µm, y el inhalador de acuerdo con el documento US 4.627.432, que se caracíeriza por un recipiente con una cámara en el mismo, una entrada de aire en la cámara, un disco circular que tiene un eje sustancialmeníe coaxial respecto al eje de la cámara y que puede rolar deniro de la cámara, y provisto de una pluralidad de aberturas por el mismo dispuestas en un círculo, y dichas aberturas están clasificadas y colocadas de forma que cada abertura está adaptada para alinearse con un envase diferente, y dicho disco está dispueslo de modo que el vehículo se puede poner en conlacto con una cara del disco con uno de los envases situado en cada una de las aberturas, una salida a través de la cual un paciente puede inhalar hacia fuera de la cámara, una abertura en dicho recipiente que se puede alinear con cada una de las respectivas aberturas en el disco cuando se gira el disco, un émbolo conectado de forma operativa a dicho recipiente y que liene una pieza penelrante, y dicha pieza penetrante se puede desplazar para pasar a través de dicha abertura y la correspondiente abertura en el disco con la que encaja, para así penetrar y abrir un envase situado en la abertura de modo que el medicamento será liberado del envase y arrastrado en el flujo de aire producido por un paciente que inhale por la salida, y medios eníre dicho disco y dicho recipiente para ajustar de forma giratoria el disco para que encaje sucesivamente cada una de las aberturas con la abertura del recipieníe. Además, los polvos inhalables que comprenden una de las sales de lioiropio i nuevas de acuerdo con la invención, se pueden adminislrar íambién usando un inhalador seleccionado de los siguientes ¡dispositivos conocidos en la íécnica: Spinhaler, Roíahaler, Easyhaler, Novolizer, Clickhaler, Pulvinal, Twisíhaler o por ejemplo Jeíhaler. Las sales de íioíropio nuevas íambién se pueden adminisírar opcionalmenle en forma de aerosoles inhalables que conlienen propulsor. Para esto se pueden usar formulaciones de aerosol en forma de soluciones o suspensiones. La expresión solución de aerosol indica formulaciones farmacéuticas en las que la sal de tiotropio nueva y cualquiera de los excipientes usados están completamente disueltos. La presente invención proporciona formulaciones de aerosol que contienen la sal de tioíropio 1 nueva, que contienen además de una de las sales de tiotropio mencionadas antes, un propulsor de HFA, un codisolvenle y un ácido inorgánico u orgánico, y que además se caracterizan porque la concentración del ácido es tal que en solución acuosa corresponde a un pH en el intervalo de 2.5 - 4.5. Las soluciones de aerosol mencionadas antes se caracterizan por una estabilidad particularmente alia. Las soluciones de aerosol preferidas se caracterizan porque la concentración del ácido es tal que en solución acuosa corresponde a un pH en el intervalo de 3.0 - 4.3, en particular preferiblemente de 3.5 - 4.0. Las soluciones de aerosol de acuerdo con la invención íambién pueden contener una pequeña caníidad de agua (preferiblemente hasta 5%, en particular preferiblemente hasta 3%, más preferiblemente hasta 2%). Las soluciones de aerosol de acuerdo con la invención preferiblemente conlienen una canlidad de sal de tiotropio 1 nueva tal que la proporción de catión tiotropio que pueden contener está entre 0.00008 y 0.4%, preferiblemeníe eníre 0.0004 y 0.16%, en particular preferiblemente enlre 0.0008 y 0.08%.

Los propulsores de HFA adecuados deniro del alcance de las soluciones de aerosol son los que forman una formulación de propulsor homogénea con los codisolvenles usados, en los que se puede disolver una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal de tiolropio ±. Los propulsores de HFA preferidos de acuerdo con la invención son propulsores seleccionados del grupo que consiste en 1 ,1 ,1 ,2-teírafluoroetano (HFA-134(a)), 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3,-heptafluoropropano (HFA-227), HFA-32 (difluorometano), HFA-143(a) (1 ,1 ,1-irifluoroeíano), HFA-134 (1 ,1 ,2,2-lelrafluoroeíano) y HFA-152a (1 ,1-difluoroelano). De acuerdo con la invención se prefieren en particular HFA-134(a) y HFA-227, aunque el HFA-134(a) es particularmente importante de acuerdo con la invención. Además de los propulsores HFA mencionados aníes, íambién se pueden usar propulsores no halogenados solos o mezclados con uno o más de los propulsores HFA mencionados antes. Los ejemplos de propulsores no halogenados son hidrocarburos saturados tales como por ejemplo n-propano, n-butano o isobutano, o también éteres tales como éter dietílico, por ejemplo. Se pueden usar ácidos orgánicos o inorgánicos como ácidos de acuerdo con la invención. Los ácidos inorgánicos dentro del alcance de la preseníe invención se seleccionan, por ejemplo, del grupo que consisíe en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nílrico o ácido fosfórico, aunque de acuerdo con la invención se prefiere usar ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, en particular ácido clorhídrico. Los ácidos orgánicos dentro del alcance de la presente invención se seleccionan por ejemplo del grupo que consiste en ácido ascórbico, ácido cílrico, ácido lácíico, ácido maleico, ácido benzoico o ácido íartárico, aunque se prefieren el ácido ascórbico y ácido cíírico de acuerdo con la invención. Las soluciones de aerosol de acuerdo con la invención se pueden obíener de forma análoga a los métodos conocidos en la técnica. Las soluciones de aerosol pueden contener opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención. Por ejemplo, se pueden usar tensioacíivos solubles y lubricantes. Los ejemplos de dichos íensioaclivos solubles y lubricantes incluyen írioleaío de sorbilán, leciíina o mirísíalo de isopropilo. Otros excipientes que pueden eslar presentes pueden ser antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico o tocoferol), agentes de enmascaramiento del sabor (por ejemplo, mentol, edulcorantes y aromas sintéticos o naturales). Los ejemplos de codisolventes que se pueden usar de acuerdo con la invención son alcoholes (por ejemplo, etanol, isopropanol y alcohol bencílico), glicoles (por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, glicoléter, copolímeros de bloques de oxietileno y oxipropileno) u otras sustancias tales como por ejemplo glicerol, alcoholes polioxietilenados, esteres de ácidos grasos polioxietilenados y glicofuroles (tales como por ejemplo glicofurol 75). Un codisolvente preferido de acuerdo con la invención es el elanol. La canlidad de codisolvenles que se puede usar en las formulaciones de acuerdo con la invención preferiblemente está en el intervalo de 5-50%, preferiblemente 10-40%, en particular preferiblemente 15-30% basado en la formulación total. Salvo que se exponga lo contrario, los porcentajes especificados en el alcance de la presente invención deben leerse como porcenlajes en peso. Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden contener pequeñas cantidades de agua, como ya se ha mencionado previamente. En un aspecto preferido, la presente invención se refiere a formulaciones en las que el contenido de agua es de hasta 5%, en particular preferiblemente hasla 3%, más preferiblemenle hasta 2%. En otro aspecto la presente invención se refiere a soluciones de aerosol que no contienen agua. En estas formulaciones la cantidad de codisolvente preferiblemente está en el intervalo de 20-50%, preferiblemente en el intervalo de -40%. Las formulaciones de acuerdo con la invención se pueden administrar usando inhaladores conocidos en la técnica (IDMp = inhaladores de dosis medida presurizados). La presente invención íambién se refiere al uso de las soluciones de aerosol mencionadas antes, caracterizadas por un contenido de una sal de tiotropio nueva de acuerdo con la invención, para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de dolencias y enfermedades respiratorias. La presente invención también se refiere a suspensiones de las sales de tioíropio nuevas de acuerdo con la invención en los gases propulsores HFA 227 y/o HFA 134a, opcionalmenle combinados con uno o más gases propulsores distintos, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en propano, butano, pentano, éter dimetílico, CHCIF2, CH2F2, CF3CH3? isobutano, isopentano y neopeníano. De acuerdo con la invención se prefieren las suspensiones que coníienen como gas propulsor solo HFA 227, una mezcla de HFA 227 y HFA 134a o solo HFA 134a. Si se uíiliza una mezcla de los gases propulsores HFA 227 y HFA 134a en las formulaciones en suspensión de acuerdo con la invención, las relaciones en peso en que se uíilizan esíos dos componeníes de gas propulsor variarán libremente. Si se uíilizan uno o más de oíros gases propulsores, seleccionados del grupo que consisíe en propano, buíano, peníano, éíer dimeíílico, CHCIF2, CH2F2, CF3CH3t isobuíano, isopenlano y neopeníano además de los gases propulsores HFA 227 y/o HFA 134a en las formulaciones en suspensión de acuerdo con la invención, la canlidad de esle componente de gas propulsor adicional es preferiblemente inferior a 50 %, preferiblemente inferior a 40%, en particular preferiblemente inferior a 30%. Las suspensiones de acuerdo con la invención contienen preferiblemente una cantidad de las formas de tiotropio nuevas tal que la caníidad de! catión íiolropio esíá enlre 0.001 y 0.8%, preferiblemeníe eníre 0.08 y 0.5%, y en particular preferiblemenle enlre 0.2 y 0.4% de acuerdo con la invención. Los porcentajes expresados dentro del alcance de la presente invención son siempre porcentajes en peso, a menos que se especifique lo contrario. En algunos casos, la expresión formulación en suspensión se utiliza deníro del alcance de la presente invención en lugar del termino suspensión. Los dos términos se considerarán equivalenles deniro del alcance de la presente invención. Los aerosoles inhalables que contienen propulsor o las formulaciones en suspensión de acuerdo con la invención también pueden contener otros constituyentes tales como agentes activos de superficie (tensioactivos), adyuvantes, antioxidantes o agentes de sabor. Los agentes de superficie (tensioactivos) opcionalmente presentes en las suspensiones de acuerdo con la invención preferiblemente se seleccionan del grupo que consisíe en Polisorbaío 20, Polisorbalo 80, Myvaceí 9-45, Myvacet 9- 08, miristalo de isopropilo, ácido oleico, propilenglicol, polietilenglicol, Brij, oleato de eíilo, íriolealo de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoeslearaío de glicerilo, monorricinolealo de glicerilo, alcohol ceíílico, alcohol eslearílico, cloruro de ceíilpiridinio, copolímeros de bloques, aceite natural, etanol e isopropanol. De los adyuvantes en suspensión anteriormente mencionados, preferiblemente se utilizan Polisorbato 20, Polisorbato 80, Myvacet 9-45, Myvaceí 9-08 o miristato de isopropilo. Más preferiblemente, se utilizan Myvacet 9-45 o mirisíalo de isopropilo. Si las suspensiones de acuerdo con la invención conlienen íensioactivos, éstos preferiblemente se utilizan en una cantidad de 0.0005-1 %, en particular preferiblemente 0.005-0.5%. Los adyuvantes opcionalmente contenidos en las suspensiones de acuerdo con la invención preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste en alanina, albúmina, ácido ascórbico, aspartamo, betaína, cisteína, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido cítrico.

Preferiblemente se utilizan ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico o ácido cítrico, aunque se utilizan más preferiblemente ácido clorhídrico o ácido cítrico. Si están presentes adyuvantes en las suspensiones de acuerdo con la invención, éstos preferiblemente se utilizan en una cantidad de 0.0001-1.0 %, preferiblemente 0.0005-0.1%, en particular preferiblemente 0.001-0.01%, aunque una cantidad de 0.001-0.005% es particularmente importante de acuerdo con la invención. Los antioxidantes opcionalmente contenidos en las suspensiones de acuerdo con la invención preferiblemente se seleccionan del grupo que consisíe en ácido ascórbico, ácido cítrico, edetalo sódico, ácido edítico, tocoferoles, butilhidroxiíolueno, bulilhidroxianisol y palmilalo de ascorbilo, aunque preferiblemeníe se utilizan locoferoles, butilhidroxilolueno, buíilhidroxianisol o palmiíaío de ascorbilo. Los agentes de sabor que contienen opcionalmente las suspensiones de acuerdo con la invención, se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en menta, sacarina, Dentominí, aspartamo y aceites de éter (por ejemplo canela, anís, mentol, alcanfor), y se prefieren en particular menía o Deníomint®. Con respecío a la adminisíración por inhalación es esencial suministrar las sustancias activas en forma finamente dividida. Para este propósito, las formas de íiolropio nuevas de acuerdo con la invención se írituran (micronizan) o se obtienen en forma finamente dividida mediante oíros procedimientos técnicos conocidos en principio de la técnica anterior (por ejemplo, precipiíación, secado por atomización). Los métodos para micronizar sustancias activas se conocen en la íécnica. Preferiblemenle, después de la micronización la susíancia activa tiene un íamaño medio de partículas de 0.5 a 10 µm, preferiblemente de 1 a 6 µm, en particular preferiblemente de 1.5 a 5 µm. Preferiblemeníe por lo menos el 50%, preferiblemeníe por lo menos 60%, en particular preferiblemeníe por lo menos 70% de las partículas de suslancia activa tienen un tamaño de partículas que está dentro de los intervalos de tamaño anteriormente mencionados. Preferiblemente en particular por lo menos el 80%, más preferiblemente por lo menos 90% de las partículas de sustancia activa tienen un tamaño de partículas que está dentro de los intervalos de tamaño anteriormenle mencionados. Las suspensiones de acuerdo con la invención se pueden preparar usando métodos conocidos en la técnica. Para esto, los constituyentes de la formulación se mezclan con el gas o gases propulsores (opcionalmente a bajas lepnperaluras) y se cargan en envases adecuados. Las suspensiones que contienen propulsor aníeriormeníe mencionadas según la invención pueden adminislrase utilizando inhaladores conocidos en la técnica (MDI = inhaladores presurizados de dosis medida). De acuerdo con esto, en olro aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas en la forma de suspensiones íal como se ha descrito en lo que antecede combinadas con uno o más inhaladores adecuados para adminisírar eslas suspensiones. Además, la presente invención se refiere a inhaladores que se caracterizan por contener las suspensiones que contienen el propulsor descriío anteriormente de acuerdo con la invención. La presente invención también se refiere a envases (cartuchos) que cuando se equipan con una válvula adecuada se pueden utilizar en un inhalador adecuado y que contienen una de las suspensiones que contienen propulsor anteriormente mencionadas de acuerdo con la invención. Los envases (cartuchos) y procedimientos adecuados para cargar dichos cartuchos con las suspensiones que contienen propulsor de acuerdo con la invención se conocen en la técnica. En vista de la actividad farmacéutica del íioíropio, la preseníe invención se refiere además al uso de las suspensiones de acuerdo con la invención para preparar una composición farmacéutica para inhalación o administración nasal, preferiblemente para preparar una composición farmacéutica para íraiamienío por inhalación o vía nasal de enfermedades en las que los anticolinérgicos pueden presentar un beneficio terapéutico. Con particular preferencia, la presente invención se refiere íambién al uso de las suspensiones de acuerdo con la invención para preparar una composición farmacéuíica para el Iraíamienlo por inhalación de enfermedades respiratorias, preferiblemente asma o EPOC. Las formas de tiolropio nuevas íambién se pueden adminisírar opcionalmente en forma de aerosoles inhalables sin propulsor. Para adminisírar eslos aerosoles inhalables sin propulsor, las formas de íiotropio nuevas se preparan en forma de soluciones farmacéuticas. El disolvente puede ser agua por sí mismo o una mezcla de agua y etanol.

La proporción relativa de etanol comparado con el agua no está limitada, pero el máximo es hasta 70 por ciento en volumen, más particularmeníe hasta 60 por ciento en volumen y más preferiblemente hasta 30 por ciento en volumen. El resío del volumen es agua. El disolvente preferido es agua sin adición de etanol.

La concentración de las formas de tiolropio nuevas de acuerdo con la invención basada en la conceníración de tiotropio en la preparación farmacéutica acabada depende del efecto terapéutico deseado. Para la mayoría de las dolencias que responden al tioíropio la conceníración de tioíropio es enlre 0.0005 y 5% en peso, preferiblemente entre 0.001 y 3% en peso. El pH de la formulación de acuerdo con la invención es enlre 2.0 y 4.5, preferiblemente eníre 2.5 y 3.5 y más preferiblemenle eníre 2.7 y 3.3, y en particular preferiblemente entre 2.7 y 3.2. Son más preferidos los valores de pH con un límite superior de 3.1. El pH se ajusta por adición de ácidos farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos particularmente adecuados incluyen ácido ascórbico, ácido cíírico, ácido málico, ácido íartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acéíico, ácido fórmico y/o ácido propiónico eíc. Los ácidos inorgánicos preferidos son los ácidos clorhídrico y sulfúrico. También se pueden usar los ácidos que ya hayan formado una sal de adición de ácido con la susíancia acíiva. De los ácidos orgánicos, son preferidos el ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cílrico. Si se desea, se pueden usar mezclas de los ácidos anteriores, en particular en el caso de ácidos que tienen otras propiedades además de las cualidades acidificantes, por ejemplo, como agentes de sabor o antioxidanles, lales como el ácido cílrico o ácido ascórbico, por ejemplo. Se menciona expresamente el ácido clorhídrico como un ácido inorgánico. También se pueden usar bases farmacológicamente aceptables, si se desea, para valorar el pH con precisión. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino y carbonatos de metal alcalino. El ion de metal alcalino preferido es el sodio. Cuando se usan dichas bases se debe tener cuidado de asegurarse que las sales que resultan de las mismas que se encuentran en la formulación farmacéutica acabada íambién sean farmacológicamente compatibles con el ácido mencionado aníes. De acuerdo con la invención, no es necesaria la adición de ácido edifico (EDTA) o una de sus sales conocida, edalalo sódico, como esíabilizaníe o ageníe complejanle en la presente formulación. Otra realización contiene ácido edifico y/o sus sales mencionadas antes. En una realización preferida el contenido basado en edeíato sódico es menor que 10 mg/100 ml. En este caso un intervalo preferido es eníre 5 mg/ 100 ml y menos de 10 mg/100 ml y otro es entre más de 0 y 5 mg/100 ml. En otra realización el contenido de edetato sódico es de 10 hasta 30 mg / 100 ml, y preferiblemente no es mayor que 25 mg/ 100 ml. En una realización preferida esle adilivo se omite por completo. Las observaciones hechas antes para el edetato sódico se aplican de la misma forma a otros aditivos comparables que tienen propiedades complejantes y se pueden usar en su lugar, íales como por ejemplo ácido nitrilotriacético y sus sales. Por agentes complejantes se entiende preferiblemeníe deniro del alcance de la preseníe invención moléculas que son capaces de formar enlaces en complejos. Preferiblemenle, estos compuestos deben tener el efecto de cationes complejantes, más preferiblemente cationes metálicos. Además del etanol, también se pueden añadir otros codisolventes y/u otros excipientes a la formulación de acuerdo con la invención. Los codisolventes preferidos son los que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, p. ej., alcoholes, en particular alcohol isopropílico, glicoles, particularmente propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter, glicerol, alcoholes polioxietilenados y esteres de ácidos grasos polioxieíilenados, con la condición de que no sean lambién el disolvente o agente de suspensión. Los términos excipientes y aditivos en este contexto indican cualquier sustancia farmacológicamente aceptable y terapéuticamente beneficiosa que no sea una susíancia activa pero que se pueda formular con la susíancia o suslancias acíivas en el disolvente farmacológicamente adecuado con el fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de la sustancia acíiva. Preferiblemente, eslas suslancias no tienen un efecto farmacológico o, respecto a la terapia deseada, no tienen un efecto farmacológico apreciable o al menos no deseable. Los excipientes y aditivos incluyen, por ejemplo, tensioactivos tales como lecitina de soja, ácido oleico, esteres de sorbiíán, tales como trioleato de sorbiíán, polivinilpirrolidona, oíros estabilizantes, ageníes complejanles, aníioxidaníes y/o conservantes que prolongan el periodo de caducidad de la formulación farmacéutica acabada, agentes de sabor, vilaminas y/o oíros adilivos conocidos en la técnica. Los aditivos también incluyen sales farmacológicamente aceptables tales como el cloruro sódico. Los excipientes preferidos incluyen antioxidantes tales como ácido ascórbico, por ejemplo, con la condición de que no se haya usado ya para ajustar el pH, vitamina A, vitamina E, locoferoles y vitaminas o provitaminas similares que se encuentran en el cuerpo humano. Pueden utilizarse conservantes para proteger la formulación frente a la contaminación con patógenos. Los conservantes adecuados son los conocidos en la íécnica, en particular cloruro de benzalconio o ácido benzoico o benzoatos lales como benzoato sódico en la concentración conocida de la íécnica aníerior. Las formulaciones preferidas conlienen, además del disolvenle, agua y una de las formas de tiotropio nuevas, sólo cloruro de banzalconio y edeíaío sódico. En olra realización preferida, el edelalo de sodio no esíá preseníe. Las soluciones de acuerdo con la invención se adminisíran preferiblemeníe usando el inhalador Respimat®. Una realización más avanzada de esíe inhalador se describe en el documento WO 97/12687 y en la Figura 6 del mismo. Si se usan las formas de íiolropio nuevas de acuerdo con la invención para fabricar un medicamento para el íratamiento de una o varias enfermedades respiratorias expuestas en lo que antecede, también puede ser ventajoso combinarlas con uno o dos compuesíos aclivos adicionales. Esíos compuestos activos adicionales se pueden seleccionar entre betamiméticos 2a, inhibidores de EGFR 2b, inhibidores de DEIV 2c, esteroides 2d, y antagonistas de LTD4 2e, opcionalmente junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. En la preseníe solicitad el término betamiméíico lambién se sustituye opcionalmente por el término agonista de beta2. De acuerdo con la presente invención los agonistas de beta2 2a preferidos se seleccionan del grupo que consiste en albuterol (2a.1 ), bambulerol (2a.2), bilolíerol (2a.3). broxaíerol (2a.4), carbuíerol (2a.5), clenbuíerol (2a.6). fenoíerol (2a.7). formolerol (2a.®). hexoprenalina (2a.9). ibuíerol (2a.10). isoelarina (2a.1 H). isoprenalina (2a 2), levosalbuíamol (2a.13), mabuíerol (2a.14). meluadrina (2a.15). meíaproíerenol (2a.18), orciprenalina (2a.17), pirbulerol (2a.18), procaterol (2 9), reproterol (2a.20). TD 3327 (2a.21). riíodrina (2a.22). salmeterol (2a.23), salmefamol (2a.24), soterenot (2a.25), sulfonterol (2a.26). tiaramida (2a.27). terbutalina (2a.28). tolubulerol (2a.29). CHF-4226 (= TA 2005 o carmoíerol; 2a.30). HOKU-81 (2a.31). KUL-1248 (2a.32), 3-(4-{6-[2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-buíil)-bencenosulfonamida (2a¡33), 5-[2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-eíil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona (2a.34) , 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-fenileloxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzóíiazolona (2a.35). 1 -(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1 -bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etenol (2 (S), 1 -[3-(4-meíoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-meíil-2-bulilamino]eíanol (2a.37). 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimeíilaminofenil)-2-melil-2-propilamino]eíanol (2a.38). 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 >4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-prop¡lam¡no]elanol (2a. 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-buiiloxifenil)-2-meíil-2-propilaminojefanol (2a.4Q), 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-t1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-meíoxifenil)-1 ,2,4-lriazol-3-il]-2-metil-2-bulilamino}elanol (2a.4H), 5-hidroxi-8-(1 - hidroxi-2-ísopropilaminobutil)-2H-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-ona (2 42), 1-(4-amino-3-cloro-5-írifluormetilfenil)-2-lerc-bulilamino)elanol (2a.43). 1 -(4-eloxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol (2a.44). y N-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-hidroxi-2-fenil-elilamino)-fenil]-eíilamino}-elil)-fenil]-formamida (2a.45), opcionalmeníe en forma de los racematos, los enantiómeros, los diastereoisómeros y opcionalmente las sales de adición de ácido y los hidratos de las mismas farmacológicamente aceptables. De acuerdo con la presente invención los agonistas de beta2 2a preferidos se seleccionan del grupo que consiste en bambuíerol (2a.2), bilolíerol (2a.3) carbuíerol (2a.5). clenbulerol (2a,6). fenolerol (2a ), formoterol (2a.8) hexoprenalina (2a.9), ibuterol (2a.10). pirbuterol (2a.18). procalerol (2a.H9) reproíerol (2a.20), TD 3327 (2a.21 ), salmelerol (2a.23). sulfonlerol (2a.26) terbutalina (2a.28), tolubuterol (2a.29). CHF-4226 (= TA 2005 o carmoterol 2a.30). 3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-bencenosulfonamida (2a.33), 5-[2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-elil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona (2a.34). 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}eíil]-2(3H)-benzoíiazolona (2a.35). 1 -(2-fluoro-4-h¡droxifenil)-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-meíil-2-butilamino]eíanol f2a.36). 1-[3-(4-meíoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-meíil-2-bulilaminojeíanol (2a,37). 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-d¡metilaminofenil)-2-metil-2-prop¡lamino]etanol (2a.38), 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-meloxifenil)-2-melil-2-propilamino]elanol (2a.39), 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]eíanol (2a.40). 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-meíoxifenil)-1 ,2,4-lriazol-3-il]-2-meíil-2-butilamino}elanol (2a.4H). 5-hidroxi-8-(1- hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-ona (2a.42). 1-(4-amino-3-cloro-5-írifluormeíilfenil)-2-íerc-butilamino)eíanol(2a.43), 1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(lerc-bulilamino)elanol (2a.44). y N-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-hidroxi-2-fen¡l-eíilamino)-fenil]-eíilamino}-elil)-fenil]-formamida (2a.45), opcionalmente en forma de los racemaíos, los enanliómeros, los diastereoisómeros y opcionalmente las sales de adición de ácido y los hidratos de las mismas farmacológicamente acepíables. Más preferiblemente, los betamiméticos 2a se seleccionan del grupo que consisíe en fenoíerol (2a.7), formolerol (2a.8). salmeíerol (2a¡23), CHF-4226 (= TA 2005 o carmolerol; 2a.30). 3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-eíilamino]-hexiloxi}-bulil)-bencenosulfonamida (2a.33). 5-[2-(5,6-Dieíil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-elil]-8-hidroxi-1 - -quinolin-2-ona (2a.34), 1 -[3-(4-meíoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]elanol (2a.37), 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimeíilaminofenil)-2-meíil-2-propilamino]elanol (2a.38), 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4- meíoxifenil)-2-melil-2-propilamino]elanol (2a.39), 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-buliloxifenil)-2-metil-2-propilamino]eíanol (2a 0), 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)- 1 ,2,4-lriazol-3-il]-2-metil-2-bulilamino}elanol (2a.41), y N-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-hidroxi-2-fenil-elilamino)-fenil]-eíilamino}-elil)-fenil]-formamida (2&?5). opcionalmenle en forma de los racemaíos, los enanliómeros, los diastereoisómeros y opcionalmente las sales de adición de ácido y los hidratos de las mismas farmacológicamente aceptables. De los betamiméticos mencionados antes son particularmente preferidos el formoterol (2a.8). salmeterol (2a.23). CHF-4226 (= TA 2005 o carmoterol; 2a.30). 3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3- hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-bencenosulfonamida (2a.33). 5-[2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona (2a.34). y N-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-hidroxi-2-fen¡l-etilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-fenil]-formamida (2a.45), opcionalmente en forma de los racematos, los enantiómeros, los diastereoisómeros y opcionalmente las sales de adición de ácido y los hidratos de los mismos farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables de los betamiméíicos 2a de acuerdo con la invención son las sales farmacéuticamente acepíables que se seleccionan enlre las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido 1-hidroxi-2-naftlenocarboxílico, ácido 4-fenilcinámico, ácido 5-(2,4-difluorofenil)-salicílico o ácido maleico. Si se desea lambién se pueden usar mezclas de los ácidos mencionados antes para preparar las sales de 2a. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales de los betamiméticos 2a seleccionadas entre el hidrocloruro, hidrobromuro, suifaío, fosfato, fumarato, melanosulfonaío, 4-fenilcinamalo, 5-(2,4-difluorofenil) salicilalo, maleato y xinafoato. Se prefieren en particular las sales de 2a en el caso del salmeterol seleccionadas entre el hidrocloruro, sulfato, 4-fenilcinamato, 5-(2,4-difluorofenil) salicilato y xinafoato, de los cuales son particularmente importantes el 4-fenilcinamato, 5-(2,4-difluorofenil) salicilato y especialmente el xinafoaío. Se prefieren en particular las sales de 2a en el caso del formoterol, seleccionadas de hidrocloruro, sulfato, hemifumarato y fumarato, de las cuales se prefieren en particular el hidrocloruro, hemifumarato y fumarato. De acuerdo con la invención tienen una importancia excepcional el dihidrato del fumaraío de formoíerol o el hidrato del hemifumarato de formoterol. Cualquier referencia al término betamiméíicos 2a incluye íambién una referencia a los enantiómeros importanles o mezclas de los mismos. En las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, los compuesíos 2a pueden estar presentes en forma de sus racemaíos, enantiómeros o mezclas de los mismos. La separación de los enanliómeros a partir de los racematos se puede llevar a cabo usando métodos conocidos en la técnica (p. ej., cromatografía en fases quirales, etc.). Si los compuesíos 2a se usan en forma de sus enaníiómeros, se prefiere en particular usar los enantiómeros en la configuración R en el grupo C-OH. Si los compuesíos 2a tienen 2 átomos de carbono quirales, se usan preferiblemenle en forma de sus diasíereoisómeros puros, en particular en forma de los diastereoisómeros que tienen la configuración R en el grupo C-OH. Un ejemplo puede ser el R,R-formoterol. El inhibidor de EGFR 2b se selecciona preferiblemeníe del grupo que comprende 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -o?o-2-bulen-1 -il]-amino}-7-ciclopropilmeíoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)-amino]-6-{[4- (N,N-dieíilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)-amino]-6-{[4-(N,N-dimelilamino)-1-oxo-2-buíen-1-il]amino}-7-ciclopropilmeloxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buíen-1-il]amino}-7-ciclopeníiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)-amino]-6-{[4-((f?)-6-meíil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-bulen-1-il]amino}-7-ciclopropilmeíoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((f?)-6-meíil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buíen-1 -il]amino}-7-[(S)-(íelrahidrofuran-3-il)oxi]- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((f?)-2-meíoximeíil-6-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-bulen-1 -il]amino}-7-ciclopropilmeíoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-meíil-2-oxo-morfolin-4-il)-eíoxi]-7-meíoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-meíoxi-elil)-N-meíil-amino]-1 -oxo-2-buíen-1 -il}amino)-7-ciclopropilmeloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofen¡l)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[( )-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-meíoxi-elil)-amino)-1-oxo-2-buíen-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[( )-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-meíoxi-elil)-N-eíil-amino]-1-oxo-2-buíen-1-il}amino)-7-ciclopropilmeíoxi-quinazolina, 4-[(f?)-(1 -fenil-etil)am¡no]-6-({4-[N-(2-metoxi-eíil)-N-meíil-amino]-1 -oxo-2-buíen-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)am¡no]-6-({4-[N-(letrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmelox¡-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-bulen-1-il]amino}-7-((/?)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimeíilamino)-1-oxo-2-bulen-1-il]amino}-7-((S)-telrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina, 4-[(3-c!oro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-melil-amino]-1-oxo-2-bulen-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-bulen-1-il]amino}-7-ciclopeníiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimel¡lamino)-1-oxo-2-buíen-1-il]amino}-7-[(/?)-(íeírahidrofuran-2-il)meloxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimeíilamino)-1-oxo-2-buíen-1-il]amino}-7-[(S)-(lelrahidrofuran-2-il)meíoxi]-quinazolina, 4-[(3-elinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-meío?i-eloxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propilo?i]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(f?)-(1 -fenil-eíil)amino]-6-(4-hidro?i-fenil)-7H- p¡rrolo[2,3-d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N- d¡meiilamino)-1 -oxo-2-buíen-1 -il]amino}-7-elo?i-quinolina, 4-{[3-cloro-4-(3-fluoro- benciloxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-melanosulfonil-elil)amino]meíil}-furan-2- il)quínazolina, 4-[(R)-(1 -fen¡l-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -5 o?o-2-buíen-1 -il]amino}-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {[4-(morfol¡n-4-il)-1-o?o-2-bulen-1-il]amino}-7-[(telrahidrofuran-2-il)melo?i]- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofen¡l)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-meíoxi-eíil)-amino]- 1 -oxo-2-buíen-1 -¡l}amino)-7-[(leírahidrofuran-2-il)melo?i]-quinazol¡na, 4-[(3-elinil- fenil)amino]-6-{[4-(5,5-d¡metil-2-o?o-morfolin-4-il)-1-o?o-2-buien-1-il]amino}-o quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimeíil-6-o?o-morfolin-4-il)- eíox¡]-7-meloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimeíil-6- o?o-morfolin-4-il)-eío?i]-7-[(R)-( lelrahidrofuran-2-il)meto?i]-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-eío?i]-6-[(S)- (íetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-5 (2-o?o-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-elo?i}-7-meío?i-qu¡nazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-[1-(íerc-buíiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-meío?i-quina2ol¡na, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(lrans-4-amino-ciclohe?an-1-¡lo?i)-7-metox¡- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(írans-4-meíanosulfonilamino- ciclohe?an-1-iloxi)-7-meíoxi-quinazolina, 4-[(3i-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-o (íelrahidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- (1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-meloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- {1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-meloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(metoximeíil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metox¡- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3-ilo?i)-7-meío?i- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-f luoro-fenil)amino]-6-[1 -(2-aceíilamino-eíil)-p¡peridin-4- iloxi]-7-metoxi-quinazol¡na, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(íetrahidropiran-4- ¡lo?i)-7-eío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-leírahidrofiíran-3- iloxi)-7-hidroxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(leírahidropiran-4- ilo?i)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{?rans-4-5 [(dimetilamino)sulfonilam¡no]-ciclohe?an-1 -ilo?i}-7-meto?i-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-fluoro-fenil)amino]-6-{írans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-c¡clohexan-1-iloxi}-7- meíoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{írans-4-[(morfolin-4- il)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-meto?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-(íeírahidropiran-4-ilo?i)-7-(2-acetilamino-eto?i)-quinazolina, 4-[(3-o cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2- metanosulfonilamino- eíoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)carbonil]- piperidin-4-ilo?i}-7-melo?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino3-6-(1- aminocarbonilmelil-piperidin-4-ilo?i)-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(letrahidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohe?an-5 1 -iloxi)-7-melo?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N- [(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohe?an-1-ilo?i)-7-meío?i-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-meíil-amino}- ciclohexan-1-iloxi)-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(lrans- 4-eíanosulfonilamino-ciclohe?an-1-ilo?i)-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-o fenil)amino]-6-(1 -melanosulfonil-p¡peridin-4-ilo?i)-7-elo?i-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-melanosulfonil-piperidin-4-ilo?i)-7-(2-melo?i-elo?i)- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-meto?i-acetil)-piperidin-4- ilox¡]-7-(2-metoxi-eto?i)-quinazolina, 4-[(3-cloro-i4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4- aceíilamino-ciclohe?an-1 -iloxi)-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-eíinil-fenil)amino]-6-[1 -5 (íerc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-meto?i-quinazolina, 4-[(3-elinil- fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-meloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-meíil-amino}-ciclohe?an-1-iloxi)-7-meíoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-melil-piperazin-1 -il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohe?an-1 -ilo?i)-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohe?an-1-ilo?i}-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilo?i}-7-(2-meío?i- eío?i)-quinazolina, 4-[(3-eíinil-fenil)amino]-6-(1-acelil-piperidin-4-ilo?i)-7-meío?¡-quinazolina, 4-[(3-eíinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilo?i)-7-melo?i-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilo?i)-7-meto?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilo?i)-7(2-melo?i-elo?i)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-isopropilo?¡carbonil-piper¡din-4-ilo?i)-7-melo?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-meíilamino-ciclohe?an-1 -ilo?i)-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-meío?i-acelil)-N-meíil-amino]-ciclohe?an-1-ilo?i}-7-meloxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloxi)-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-meto?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluóro-fenil)amino]-6-{1 -[(cis-2,6-dimeíil-morfolin-4-il)carbon¡l]-piperidin-4-ilo?i}-7-melo?i-quinazolina, 4-[(3-c!oro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-¡loxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-o?a-5-aza-biciclo[2.2.1]hepl-5-il)carbonil]-piperidin-4-ilo?i}-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(N-metil-N-2-melo?ielil-amino)carbonil]-piperidin-4- ilo?i}-7-meto?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-(1-elil-piperid¡n-4- ilo?i)-7-meto?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2- meío?ietil)carbonil]-piperidin-4-ilo?i}-7-meto?i-quinazol¡na, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-{1-[(3-meloxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-ilo?i}-7-melo?i-5 quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanosulfonil-N-meíil- amino)-ciclohe?an-1-ilo?i]-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]- 6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1 -iloxi]-7-meto?i- quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-(lrans-4-meíilamino-ciclohe?an-1-ilo?i)-7-melo?¡- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[írans-4-(N-metanosulfonil-N-metil-o amino)-ciclohe?an-1 -ilo?i]-7-melo?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]- 6-(lrans-4-dimet¡lamino-ciclohe?an-1-ilo?i)-7-meto?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}- ciclohexan-1-iloxi)-7-meloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2- dimeíil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 5 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-melanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-meto?i- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-iloxi)-7-meíoxi- quinazolina, celu?imab, írasluzumab, ABX-EGF y Mab ICR-62, opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros o diastereoisómeros de los mismos, opcionalmeníe en forma de las sales de adición de ácido, los solvaíos y/o hidratos de las mismas farmacológicamente aceptables. El inhibidor de EGFR 2b se selecciona preferiblemenle enlre 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-o?o-2-buten-1-il]amino}-7- ciclopropilmeto?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N- dietilamino)-1-o?o-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmeto?i-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-fluorofen¡l)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-o?o-2-bulen-1-il]amino}-7- ciclopropilmeloxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-elil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-o?o- 2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilo?i-quinazolina, 4-[(3icloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- {[4-((R)-6-melil-2-o?o-morfolin-4-il)-1-o?o-2-buíen-1-il]amino}-7-ciclopropilmeto?i- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-melil-2-o?o-morfolin-4-il)- 5 1 -o?o-2-buíen-1 -il]amino}-7-[(S)-(íeírahidrofuran-3-il)o?i]-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-meío?imetil-6-o?o- morfolin-4-il)-1-o?o-2-buíen- 1-il]amino}-7-ciclopropilmeío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2- ((S)-6-meíil-2-oxo-morfolin-4-il)-elo?i]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-melo?i-eíil)-N-metil-amino]-1-o?o-2-bulen-1-o il}amino)-7-ciclopropilmeíoxi-quinazolina, 4-[(3-clpro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4- (N,N-dimelilamino)-1 -o?o-2-bulen-1 -il]amino}-7-ciclopeníilo?i-quinazolina, 4-[(R)- (1-fenil-elil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-meto?i-etil)-amino)-1-o?o-2-buten-1-il]amino}- 7-ciclopropilmelo?i-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-meto?i-etil)- N-elil-amino]-1 -o?o-2-buten-1 -il}amino)-7-c¡clopropilmeto?i-quinazolina, 4-[(R)-(1 -5 fenil-eíil)amino]-6-({4-[N-(2-meto?i-elil)-N-melil-amino]-1 -o?o-2-buíen-1 -iljamino)- 7-ciclopropilmelo?i-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-eíil)amino]-6-({4-[N-(íelrahidropiran- 4-il)-N-melil-amino]-1 -o?o-2-buíen-1 -il}amino)-7-ciclopropilmeío?i-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimeíilamino)-1-o?o-2-buíen-1-il]amino}- 7-((R)-letrahidrofuran-3-ilo?i)-quinazolina, 4-[(3-clpro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-o (N,N-dimelilamino)-1 -o?o-2-bulen-1 -il]amino}-7-((S)-íeírahidrofuran-3-ilo?i)- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-meío?i-etil)-N-meíil- amino]-1 -o?o-2-bulen-1 -il}amino)-7-ciclopentilo?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-meíil-amino)-1-o?o-2-bulen-1-il]amino}-7- ciclopenlilo?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N- dimeíilamino)-1 -o?o-2-buíen-1 -il]amino}-7-[(R)-(íeírahidrofuran-2-il)meíoxi]- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimeíilamino)-1-o?o-2- buten-l-iljaminoJ^-KSHtetrahidrofuran^-ilJmeto?ij-quinazolina, 4-[(3-etinil- fenil)amino]-6,7-bis-(2-melo?i-elo?i)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]- 7-[3-(morfolin-4-il)-propilo?i]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-5 eíil)amino]-6-(4-hidro?¡- fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-o?o-2-buíen-1-il]amino}-7-eío?i- quinolina, 4-{[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-meíanosuIfonil- eíil)amino]melil}-furan-2-il)quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-elil)amino]-6-{[4-((R)-6-meíil- 2-o?o-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-o fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -o?o-2-buíen-1 -il]amino}-7- [(letrahidrofuran-2-¡l)meto?i]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4- [N,N-bis-(2-melo?i-etil)-amino]-1-o?o-2-buten-1-il}amino)-7-[(lelrahidrofuran-2- il)meío?i]-quinazolina, 4-[(3-elinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimeíil-2-o?o-morfolin-4- il)-1 -o?o-2-bulen-1 -il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2- (2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-melo?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-o?o-morfolin-4-il)-eto?i]-7-[(R)-(íeírahidrofuran-2- il)meío?i]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(2,2-d¡meíil-6-o?o- morfolin-4-il)-eíoxi]-6-[(S)-(letrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-o?o-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-elo?i}-7-melo?i-o quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1 -(íerc-buíilo?icarbonil)-piperidin- 4-ilo?i]-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fénil)amino]-6-(írans-4-amino- ciclohe?an-1-ilo?i)-7-melo?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans- 4-metanosulfonilamino-ciclohe?an-1-ilo?i)-7-meío?i-qUinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-ilo?i)-7-melo?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-5 fluoro-fenil)amino]-6-(1 -meíil-piperidin-4-ilo?i)-7-meto?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbon¡l]-piper¡din-4-iloxi}-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(meto?¡meíil)carbonil]-piperidin-4-ilo?¡}-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-( piperidin-3-ilo?i)-7-meto?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-aceíilamino-eíil)-piperidin-4-iloxi]-7-meloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- (lelrahidropiran-4-iloxi)-7-eíoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amlno]-6-((S)-íelrahidrofuran-3-iloxi)-7-hidroxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(letrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-metoxi-eíoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fiuoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-meto?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohe?an-1-iloxi}-7-meloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{lrans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclohe?an-1-ilo?i}-7-meloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(íelrahidropiran-4-ilo?i)-7-(2-acetilamino-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(telrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-melanosulfonilamino-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1 -aminoca rbonilmelil-piperidin-4-¡lo?i)-7-meto?¡-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(íelrahidropiran-4-il)carbonil]-N-melil-amino}-ciclohe?an-1-ilo?i)-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-melil-amino}-ciclohe?an-1-ilo?i)-7-melo?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N- [(morfolin-4-il)sulfonil]-N-meíil-amino}-ciclohe?an-1-ilo?i)-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(lrans-4-elanosulfonilamino-ciclohe?an-1-ilo?i)-7-melo?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-melanosulfonil-piper¡din-4-ilo?i)-7-elo?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino3-6-(1-melanosulfonil- piperidin-4-ilo?i)-7-(2-meío?i-eto?¡)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1 -(2- meío?i-aceíil)-piperidin-4-ilo?i]-7-(2-meto?i-eto?i)-quinazol¡na, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-aceíilamino-ciclohe?an-1-ilo?i)-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-eíinil-fenil)amino]-6-[1-(terc-buíilo?icarbonil)-piper¡d¡n-4-ilo?i]-7-melo?i-quinazolina, 4-[(3-eíin¡l-fenil)amino]-6-(íeírahidropiran-4-ilo?i]-7-meto?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-meíil-piperazin-1-il)carbonil]-N-meíil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-meloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohe?an-1 -ilo?i}-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-o?opirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-ilo?i}-7-meto?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilo?i}-7-(2-melo?i-elo?i)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]i6-(1-meíil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piper¡dín-4-iloxi)-7-melo?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-meíil-piperidin-4-ilo?i)-7(2-meío?i-elo?i)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-isopropilo?icarbonil-piperidin-4-ilo?i)-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-meíilamino-ciclohe?an-1-ilo?i)-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-{cis-4-[N-(2-meío?i-aceíil)-N-metil-amino]-ciclohe?an-1-ilo?i}-7-meto?i-quinazolina, 4-[(3-et¡n¡l-fenil)amino] 6-(piperid¡n-4-iloxi)-7-meloxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-meto?i-acelil)-piperidin-4-ilo?i]-7-melo?i-quinazolina, 4-[(3-elinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-meloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluóro-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil- morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-melil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilo?i}-7-meto?i- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-o?a-5-aza- biciclo[2.2.1]hepí-5-il)carbonil]-piperidin-4-ilo?i}-7-meío?¡-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-meto?ieíil-amino)carbonil]-piperidin-4- 5 ilo?i}-7-meíoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-eíil-piperidin-4- iloxi)-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2- meío?ielil)carbonil]-piperidin-4-ilo?i}-7-melo?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-{1-[(3-meío?ipropil-amino)-carbon¡l]-piperidin-4-ilo?i}-7-meío?i- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanosulfonil-N-metil- 1 o amino)-ciclohe?an-1 -ilo?i]-7-meloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]- 6-[cis-4-(N-acelil-N-melil-amino)-ciclohe?an-1-ilo?i]-7-melo?i-qu¡nazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(lrans-4-melilamino-ciclohe?an-1-ilo?i)-7-meío?i- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[lrans-4-(N-melanosulf?nil-N-meíil- amino)-ciclohe?an-1-iloxi]-7-meíoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-x 5 6-(írans-4-dimetilamino-ciclohe?an-1 -iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-(lrans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-meíil-amino}- ciclohexan-1-ilo?i)-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2- dimeíil-6-oxo-morfol¡n-4-il)-efoxi]-7-[(S)-(ieírahidrofuran-2-il)meío?i]-qu¡nazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-melanosulfonil-piperidin-4-ilo?i)-7-meío?i- 2 o quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1 -ciano-piperidin-4-ilo?i)-7-meío?i- quinazolina, y celu?imab, opcionalmente en la forma de los racemaíos, enaníiómeros o diastereoisómeros de los mismos, opcionalmente en forma de las sales de adición de ácidos de las mismas farmacológicamente aceptables, los solvatos y/o hidratos de los mismos. 5 En particular preferiblemente los inhibidores de EGFR 2b se seleccionan del grupo que comprende 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1- o?o^-buíen-l-iljaminoj^-ciclopropilmeío?i-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-elil)amino]- 6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -o?o-2-bulen-1 -il]-amino}-7-ciclopeníiloxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-meíil-2-o?o-morfolin-4-il)-1-o?o-2-buíen-1-5 il]amino}-7-[(S)-(leírahidrofuran-3-il)o?i]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-[2-((S)-6-meíil-2-o?o-morfolin-4-il)-eío?i]-7-meto?i-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-meto?i-elil)-N-meíil-amino]-1-o?o-2- buíen-1-il}amino)-7-ciclopropilmelo?i-quinazol¡na, 4-[(R)-(1-fenil-eíil)amino]-6-({4- [N-(íeírahidropiran-4-il)-N-meíil-amino]-1-o?o-2-buíen-1-il}amino)-7-o ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi- etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-bulen-1 -il}amino)-7-ciclopeníiloxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buíen-1-il]amino}-7- [(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2- metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenü)-7H-5 pirrolo[2,3-d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N- dimeíilamino)-1-o?o-2-buíen-1-il]amino}-7-eto?i-quinolina, 4-[(R)-(1-fenil- el¡l)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-o?o-morfolin-4-il)-1-o?o-2-buíen-1-il]amino}-7- meío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-o?o-2- buten-1-il]amino}-7-[(lelrahidrofuran-2-il)meloxi]-quinazolina, 4-[(3-eíinil-0 fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-o?o-morfolin-4-il)-1-o?o-2-bulen-1-il]amino}- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-íl)-piperidin- 1-il]-eto?i}-7-meto?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino- ciclohexan-1 -iloxi)-7-meloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-( írans- 4-meíanosulfonilamino-ciclohe?an-1-ilo?i)-7-melo?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-(lelrahidropiran-3-¡lo?i)-7-meto?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-meío?i- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3-ilo?i)-7-meto?i- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-eíil)-piperidin-4- ilo?i]-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(leírahidropiran-4- ilo?i)-7-eío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{írans-4-[(morfolin-4- il)carbon¡lamino]-c¡clohexan-1-¡loxi}-7-melo?i-qu¡nazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)carbonil]-piperidin-4-ilo?i}-7-melo?i-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-((morfolin-4-il)carbonil]-N-melÍI-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-meíoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(írans-4-etanosulfonilamino-ciclohexan-1 -iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-meíanosulfonil-piperidin-4-ilo?i)-7-(2-melo?i-elo?i)-quinazo!ina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-meto?i-acetil)-piperidin-4-ilo?i]-7-(2-meío?i-eío?i)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(telrahidropiran-4-ilo?i]-7-meto?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperid¡n-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohe?an-1 -ilo?i)-7-melo?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamiho]-ciclohe?an-1-ilo?i}-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-o?op¡rrolidin-1-il)et¡l]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-eíinil-fenil)amino]-6-(1-aceíil-piper¡din-4-ilo?i)-7-melo?i-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-melil-piperidin-4-ilo?i)-7-meto?i-quinazolina, 4-[(3-elinil-fenil)amino]-6-(1-meíanosulfonil-piperidin-4-ilo?i)-7-melo?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1 - melil-piperidin-4-ilo?i)-7(2-meto?i-eto?i)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)am¡no]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilo?i}-7-melo?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-feniI)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-meto?ietil-amino)carbonil]-piperidin-4-ilo?i}-7-melo?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1 -etil-piperidin-4-ilo?i)-7-meto?i- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanosulfonil-N-meíil- amino)-ciclohe?an-1-ilo?i]-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]- 6-[cis-4-(N-aceíil-N-melil-amino)-ciclohe?an-1-ilo?i]-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(írans-4-melilamino-ciclohe?an-1-ilo?i)-7-meío?i- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanosulfonil-N-metil- amino)-ciclohe?an-1-ilo?i]-7-meto?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]- 6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-meto?i-quinazolina, 4-[ 3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-(írans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-am¡no}- ciclohexan-1-iloxi)-7-meío?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2)2-dimel¡l-6-oxo-morfolin-4-¡l)-eloxi]-7-[(S)-(teírahidrofuran-2-il)meto?i]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-melanosulfonil-piperidin-4-ilo?i)-7-meto?i-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-ilo?i)-7-metoxi-quinazolina, y 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(2-metoxietil)carbonil]-piperid¡n-4-ilo?i}-7-melo?i-quinazolina, opcionalmente en la forma de los racematos, enaníiómeros o diasíereoisómeros de los mismos, opcionalmenle en forma de las sales de adición de ácidos de las mismas farmacológicamente acepíables, los solvatos y/o hidratos de los mismos. Las combinaciones de medicamentos particularmeníe preferidas de acuerdo con la invención conlienen como inhibidores de EGFR 2b los compuestos que se seleccionan del grupo que comprende - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-o?o-2-buten-1-il] amino}-7-ciclopropilmeto?i-quinazolina (2b. H). - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-o?o-morfolin-4-il)-1 -o?o-2-buten-1-il] amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il) o?i]-quinazolina (2to„2). - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-o?o-morfolin-4-il)-eto?i]-7- meto?i-quinazolina (2b.3), - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-({4-[N-(2-meto?i-etil)-N-metil-amino]-1 -o?o-2-buten-1-il} amino)-7-ciclopropilmeto?i-quinazolina (2b.4). - 4-[(3-etinil-fenil) amino]-6,7-bis-(2-meto?i-eto?i)-quinazolina (2b.5). - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-o?o-2-buten-1-il] amino}-7-[(leírahidrofuran-2-il) meío?ij-quinazolina (2b.6), - 4-[(3-etinil-fenil) amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-o?o-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il] aminoj-quinazolina (2b.7). - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-(írans-4-meíanosulfonilamino-ciclohexan-1 -iloxi)-7-meíoxi-quinazolina (2b.8), - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-(lelrahidropiran-3-iloxi)-7-meío?i-quinazolina (2b.9), - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-{1-[(morfolin-4-il) carbonil]-piperidin-4-ilo?i}-7-melo?i-quinazolina (2b 1Q)s - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-{1-[2-(2-o?opirrolidin-1-il) elil]-piperidin-4-ilo?i}-7-meío?i-quinazolina (2b.11), - 4-[(3-elinil-fenil) amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-ilo?i)-7-melo?i-quinazolina (2b?2), - 4-[(3-etinil-fenil) amino]-6-(1-metil-piper¡din-4-ilo?i)-7-meío?i-quinazolina (2b.1l 3), -4-[(3-eíinil-fenil) amino]-6-(1-meíanosulfonil-piperidin-4-ilo?i)-7-meío?i-quinazolina (2b.14). - 4-[(3-elinil-fenil) amino]-6-{1-[(morfolin-4-il) carbonil]-piperidin-4-ilo?i}-7-meío?i-quinazolina (2b.15), - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-{1-[(2-meío?ielil) carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-meíoxi-quinazolina (2b.16), -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-[cis-4-(N-melanosulfonil-N-meíil-amino)- ciclohexan-1 -ilo?i]-7-melo?i-quinazolina (2b.17), - 4-[(3-cloro-4-f luoro-fenil) amino]-6-[cis-4-(N-aceíil-N-meíil-amino)-ciclohe?an-1 -iloxi]-7-meloxi-quinazolina (2b.18). 4-[(3-cloro-4-f luoro-fenil) amino]-6-(írans-4-meíilamino-ciclohe?an-1 -ilo?i)-7-melo?i-quinazolina (2b.19), - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-[lrans-4-(N-meíanosulfonil-N-melil-amino)-ciclohexan-1 -iloxi]-7-metoxi-quinazolina (2b.20), - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohe?an-1 -ilo?i)-7-melo?i-quinazolina (2b.21), - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-(lrans-4-{N-[(morfolin-4-il) carbonil]-N-meíil-amino}-cíclohexan-1 -iloxi)-7-meloxi-quinazolina (2b.22), - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-o?o-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(íeírahidrofuran-2-il) metoxij-quinazolina (2b.23). - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilo?i)-7-meíoxi-quinazolina (2b.24) y 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-(1 -ciano-piperidin-4-ilo?i)-7-meto?i-quinazolina (2b.25). opcionalmente en forma de los racematos, enaníiómeros o diasíereoisómeros de los mismos, opcionalmenle en forma de las sales de adición de ácidos de las mismas farmacológicamente aceptables, los solvatos y/o hidratos de los mismos. Por sales de adición de ácido con ácidos farmacológicamente aceptables con los cuales los compuestos 2b pueden formar posiblemente las sales se entienden sales seleccionadas del grupo que comprende hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfaío, hidrofosfaío, hidromeíanosulfonaío, hidron?trato, hidromaleato, hidroacelalo, hidrobenzoato, hidrocitraío, hidrofumaraío, hidroíartralo, hidroo?alato, hidrosuccinato, hidrobenzoato, e hidro-p-íoluenosulfonalo, preferiblemeníe el hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfaío, hidrofumaraío e hidromeíanosulfonalo. El inhibidor de PDE IV 2c se selecciona preferiblemeníe enlre enprofilina (2c ), teofilina (2c.2). roflumilast (2c.3), ariflo (Cilomilast, 2c.4)), CP-325,366 (2c.§), BY343 (2c.6), D-4396 (Sch-351591 , 2c )), AWD-12-281 (GW-842470, 2c.8)). N-(3,5-d¡cloro-1-o?o-piridin-4-il)-4-difluorometo?i-3-ciclopropilmelo?ibenzamida (2c.9), NCS-613 (2cJ0), pumafenlino (2c. HH). (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-eíoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-8-meíoxi-2-meíilbenzo[s][1 ,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida (2c 2), (R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona(2c 3), 3- (ciclopentilo?i-4-metoxifenil)-1-(4-N,-[N-2-ciano-S-metil-isotioureido]bencil)-2-pirrolidona(2c.14), ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-meío?ifenil)ciclohe?ano-1 -carboxílico] (2c.15), 2-carbomeío?i-4-ciano-4-(3-ciclopropilmeío?i-4-difluoromeío?ifenil)ciclohe?an-1-ona (2c.16), cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmeío?i-4-difluoromeío?ifenil)ciclohe?an-1 -ol] (2c 7), (R)-(+)-[4-(3-ciclopeníilo?i-4-meto?ifenil)pirrolidin-2-¡liden]aceíato de etilo (2c.18) (S)-(-)-[4-(3-ciclopenti!o?i-4-melo?ifenil)pirrolidin-2-iliden]acelato de etilo (2c.19). éster de metilo del ácido 4-(3-ciclopentilo?i-4-meío?¡-fenil)-3-(1-hidro?i-etil)-3-metil-pirrolidina-1-carbo?ílico (=IC 485, 2c.20). CDP840 (2c.21 ). Bay-198004 (2c.22). D-4418 (2e.23). PD- 168787 (2c.24). T-440 (2c.25). T-2585 (2c.26). arofilina (2c,27). aíizoram (2c.28). V-11294A (2c.29), CI-1018 (2c.30). CDC-801 (2c.31). CDC-3052 (2c.32). D-22888 (2c.33). YM-58997 (2c.34). Z-15370 (2c.35). 9-ciclopenlil-5,6-dihidro-7-eíil-3-(2-íienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-íriazolo[4,3-a]piridina (2c.36). 9-ciclopenlil-5,6-dihidro-7-elil-3-(íerc-butil)-9 - -pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (2c.37). y íeíomilasí (2c.38), y opcionalmenle en forma de los racepnalos, enantiómeros o diastereoisómeros de los mismos, opcionalmeníe en forma de las sales de adición de ácido de las mismas farmacológicamente aceptables, los solvatos y/o hidratos de los mismos. En combinaciones de medicamentos particularmente preferidas, el inhibidor de PDE IV 2c se selecciona del grupo que comprende enprofilina (2c.1 ), roflumilast (2c.3) opcionalmente también en forma del N-óxido de roflumilast, ariflo (cilomilast) (2c.4), AWD-12-281 (GW-842470) (2c.8). N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluorometoxi-3-ciclopropilmeíoxibenzamida (2c.9), T-440 (2c.25), T-2585 (2c.26), ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentilo?i-4-meto?ifenil)ciclohe?ano-1-carbo?ílico] (2c.15). 2-carbomelo?i-4-ciano-4-(3-ciclopropilmelo?i-4-difluoromeloxifenil)ciclohexan-1 -ona (2c.16), cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmelo?¡-4-difluoromelo?ifenil)ciclohe?an-1-ol] (2c.17), ésíer de melilo del ácido 4-(3-ciclopentilo?i-4-meto?i-fenil)-3-(1-hidro?i-etil)-3-metil-pirrolidina-1-carbo?ílico (=IC 485, 2c.2Q). PD-168787 (2c.24). arofilina (2c.27), atizoram (2c.28). V-11294A (2c.29). CI-1018 (2c.30), CDC-801 (2c.31). D-22888 (2c.33). YM-58997 (2c.34). Z-15370 (2c.35). 9-ciclopentil-5I6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ^^-friazolo^.S-alpiridina (2c.36), 9-ciclopenlil-5,6-dihidro-7-etil-3-(ferc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-íriazolo[4,3-a]piridina (2c.37). y íeíomilasl (2c.38). opcionalmenle en forma de los racemaíos, enaníiómeros o diastereoisómeros de los mismos, y opcionalmente en forma de las sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables, los solvaíos y/o hidratos de los mismos. En combinaciones de medicamentos particularmeníe preferidas, el inhibidor de PDE IV 2c se selecciona del grupo que comprende roflumilast (2c.3), ariflo (cilomilasl) (2c.4). AWD-12-281 (GW-842470) (2c.8). 2-carbomeío?i-4- ciano-4-(3-ciclopropilmeloxi-4-difluoromeío?ifenil)ciclohe?an-1 -ona (2c.18). cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmeíoxi-4-difluoromelo?ifenil)ciclohe?an-1 -ol] (2c 7), ésíer de meíilo del ácido 4-(3-ciclopenlilo?i-4-melo?i-fenil)-3-(1-hidro?i-elil)-3-melíl-pirrolidina-1-carbo?ílico (=IC 485, 2c.20). arofilina (2c.27). alizoram (2c.28). Z-15370 (2c.35), 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-eíil-3-(2-íiénil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-íriazolo[4,3-a]piridina (2c.36). 9-ciclopenlil-5,6-dihidro-7-eíil-3-(íerc-buíil)-9/-/-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (2c.37). y íeíomilasí (2c.38). aunque tienen una importancia particular el roflumilast (2c.3). Z-15370 (2c.35) v AWD-12-281 (2c.8), opcionalmenle en forma de los racemalos, enantiómeros o diastereoisómeros de los mismos y opcionalmente en forma de las sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables, los solvalos y/o hidraíos de los mismos. Por sales de adición de ácido con ácidos farmacológicamente aceplables con los cuales los compuestos 2c pueden formar posiblemente las sales se entienden sales seleccionadas del grupo que comprende hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonalo, hidronilralo, hídromaleaío, hidroaceíaío, hidrobenzoaío, hidrocilralo, hidrofumarafo, hidroíartraío, hidroo?alaío, hidrosuccinaío, hidrobenzoalo, e hidro-p-íoluenosulfonaío, preferiblemente el hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfaío, hidrofosfato, hidrofumaraío e hidromelanosulfonalo. Otras combinaciones de medicamentos preferidas de acuerdo con la invención conlienen como una sustancia activa adicional, además de uno o más, preferiblemente un compuesto 1, uno o más, preferiblemente un esteroide 2 , opcionalmente combinado con e?cipienles farmacéuticamente aceptables. En dichas combinaciones de medicamentos el esteroide 2 se selecciona preferiblemente eníre prednisolona (2d.1). prednisona (2d.2). buíi?ocortpropionalo (2d.3). RPR-106541 (2d¡ ), flunisolida (2<fl.5). beclomeíasona (2d.6), íriamcinolona (2d ), budesonida (2d 8), fluíicasona (2d.9), momelasona (2d.1Q). ciclesonida (2d.11). rofleponida (2d 2), ST-126 (2d.13), de?ameíasona (2d.14). (S)-6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)o?i]-11 ß-hidro?i-16a-metil-3-o?o-androsta-1 ,4-dieno-17ß-carbotionalo de fluoromelilo (2d.15). (S)-6a,9a-difluoro-11 ß-hidroxi-16a-meíil-3-oxo-17a-propionilo?i-androsta-1 ,4-dieno-17ß-carboíionalo de (2-o?o-lelrahidro-furan-3S-il) (2d 6) y dicloroacelalo de eliprednol (BNP-166, 2d.H ). opcionalmeníe en forma de los racematos, enantiómeros o diastereoisómeros de los mismos y opcionalmente en forma de las sales y derivados de los mismos, los solvatos y/o hidratos de los mismos. En combinaciones de medicamentos particularmeníe preferidas el esteroide 2d se selecciona del grupo que comprende flunisolida (2dL5), beclomeíasona (2d.6), Iriamcinolona (2d.7). budesonida (2 L8), fluticasona (2d. ). mometasona (2d.10). ciclesonida (2d.1H). rofleponida (2d 2), ST-126 (2d 3), de?ameíasona (2d.14). (S)-6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)o?i]-11 ß-hidro?i-16a-metil-3-o?o-androsta-1 ,4-dieno-17ß-carbotionato de fluorometilo (2d.15). (S)-6a,9a-difluoro-11 ß-hidro?i-16a-metil-3-q?o-17a-propionilo?i-androsía-1 ,4-dieno-17ß-carboíionaío de (2-o?o-lelrahidro-furan-3S-ilo) (2d 6) y dicloroacelalo de etiprednol (2d.17), opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros o diastereoisómeros de los mismos y opcionalmente en forma de las sales y derivados de los mismos, los solvatos y/o hidratos de los mismos. En combinaciones de medicamentos particularmente preferidas el esteroide 2d se selecciona del grupo que comprende budesonida (2Ú.Q). fluticasona (2d 9), mometasona (2d.10). ciclesonida (2d.11). (S)-6a,9a-diíluoro- 17a-[(2-furanilcarbonil)o?i]-11 ß-hidro?i-16a-melil-3-o>to-androsía-1 ,4-dieno-17ß-carbotionato de fluorometilo (2d.15) y dicloroacetato de eíiprednol (2 h17), opcionalmente en forma de los racemalos, enantiómeros o diasíereoisómeros de los mismos y opcionalmente en forma de las sales y derivados de los mismos, los solvatos y/o hidratos de los mismos. Cualquier referencia a los esteroides 2d incluye una referencia a cualquiera de las sales o derivados, hidratos o solvaíos de los mismos que puedan e?islir. Los ejemplos de las posibles sales y derivados de los esteroides 2d pueden ser: sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio o potasio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógenofosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos. Otras combinaciones de medicamentos preferidas de acuerdo con la invención contienen como una sustancia activa adicional, además de uno o más, preferiblemente un compuesto 1, uno o más, preferiblemente un antagonista de LTD4 2d, opcionalmente combinado con e?cipientes farmacéuticamente acepíables. En dichas combinaciones de medicamentos el antagonista de LTD4 2e se selecciona preferiblemeníe eníre moníelukasí (2e.1), ácido 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)eíenil)fenil)-3-(2-(2-hidro?i-2-propil)fenil)íio)meíilciclopropano-acéíico (2e.2), ácido 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-dicloroíieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidro?i-1-metiletil)fenil)propil)íio)meíil)ciclopropanacéíico (2é.3), pranlukast (2®.4), zafiriukast (2e.5). ácido [2-[[2-(4-terc-buíil-2-liazolil)-5-benzofuranil]oximeíil]-fenil]acéíico (2eJ5), MCC-847 (ZD-3523) (2e ), MN-001 (2e.8). MEN-91507 (LM- 1507) (2e.9), VUF-5078 (2eJ0), VUF-K-8707 (2e.11) y L-733321 (2e 2), opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros o diastereoisómeros de los mismos, opcionalmente en forma de las sales de adición de ácido de los mismos farmacológicamente aceptables así como opcionalmente en forma de las sales y derivados de los mismos, los solvatos y/o hidratos de los mismos. En combinaciones de medicamentos particularmente preferidas el antagonista de LTD4 2e se selecciona del grupo que comprende montelukast (2e ), pranlukast (2e.4). zafiriukast (2e,5). MCC-847 (ZD-3523) (2ß.7). MN-001 (2e.8), MEN-91507 (LM-1507) (2e.9), VUF-5078 (2e.10). VUF-K-8707 (2eJl) y L-733321 (2e.12), opcionalmente en forma de los racemaíos, enaníiómeros o diaslereoisómeros de los mismos, opcionalmenle en forma de las sales de adición de ácido de los mismos farmacológicamente aceptables, así como opcionalmente en forma de las sales y derivados de los mismos, los solvatos y/o hidratos de los mismos. En combinaciones de medicamentos preferidas el antagonista de LTD4 2e se selecciona del grupo que comprende montelukast (2e.1), pranlukast (2e.4). zafiriukast (2e.5). MCC-847 (ZD-3523) (2e?7), MN-001 (2e.8) y MEN-91507 (LM-1507) (2e.9), aunque se prefieren en particular montelukast (2e.1). pranlukast (2e.4) y zafiriukast (2e.5), opcionalmente! en forma de los racematos, enantiómeros o diastereoisómeros de los mismos, opcionalmente en forma de las sales de adición de ácido de los mismos farmacológicamente aceptables así como opcionalmente en forma de las sales y derivados de los mismos, los solvatos y/o hidraíos de los mismos. Por sales de adición de ácido con ácidos farmacológicamente acepíables con los cuales los compuestos 2e pueden formar posiblemente las sales se entienden sales seleccionadas del grupo que comprende hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonalo, hidronitrato, hidromaleaío, hidroaceíaío, hidrobenzoaío, hidrociíralo, hidrofumaralo, hidroíartralo, hidrooxalalo, hidrosuccinalo, hidrobenzoaío, e hidro- p-íoluenosulfonaío, preferiblemente el hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfalo, hidrofumarato e hidrometanosulfonato. Los ejemplos de posibles sales y derivados que los compuesíos 2e pueden formar, incluyen por ejemplo: sales de meíales alcalinos, íales como por ejemplo, sales de sodio o potasio, sales de metales alcalinolérreos, sulfobenzoaíos, fosfatos, isonicoíinaíos, acetatos, propionalos, dihidrógeno-fosfatos, palmiíatos, pivalatos o furoatos. Sorprendentemente, las formas de tiolropio nuevas presentan además propiedades e?lremadamente prometedoras en el tratamiento de otras enfermedades que no se han descrito hasta ahora en la técnica para las formas de tioíropio ya conocidas. Esíos descubrimientos sorprendentes se presenten con más detalle a continuación. El uso de inhibidores de la aceíilcolina-esíerasa como insecticidas de contacto eslá ampliamente distribuido en todo el mundo, a pesar de las notables propiedades to?icológicas de estas esírucíuras químicas para seres humanos y animales. Son miembros importantes de esía clase de compuestos, por ejemplo, los esteres de ácido fosfórico, esteres de ácido liofosfórico y esteres de ácido carbámico. Además de su uso como insecticidas, por ejemplo en agricultura, los inhibidores de la acetilcolina-eslerasa íambién se han desarrollado como armas químicas. Ejemplos son: sarín, somán, labún. Esíos compuestos ejercen una lo?icidad fuerte (DL50 para somán: 0.14 mg/kg per os). El modo de acción es una difícil inhibición inversa de la aceíilcolina-esíerasa por fosforilación del aminoácido serina situado en el centro anterior de la enzima. Una into?icación con inhibidores de acelilcolina-esíerasa induce los siguientes síntomas: náuseas, vómitos, diarrea, hidrosis, miosis, salivación, mayor secreción en los bronquios, broncoconslricción, bradicardia y a veces fibrilación veníricular. Además, a parte de estos síntomas periféricos, se producen los siguientes síntomas nerviosos centrales: ansiedad, cefalea, ataques y parálisis de los músculos respiratorios. Se encuentra de modo sorprendente que el liolropio es úíil para el íraíamlenlo de los síntomas periféricos de inío?icación con inhibidores de acelilcolina-esterasa, si no está contraindicado. Se observa de modo sorprendente una duración larga de la acción del tioíropio en esía nueva indicación. Por lo tanto, la presente invención se refiere al uso de las sales de liolropio de fórmula 1 para fabricar un medicamento para el íralamienío de síntomas periféricos de una inío?icación con inhibidores de aceíilcolina-eslerasa. En particular, la presente invención se refiere al uso de formas de íiolropio nuevas de acuerdo con la invención para fabricar un medicamento para íralar síntomas periféricos de una into?icación con inhibidores de acetilcolina-esterasa. En otra realización la invención se refiere a un procedimiento para tratar síntomas periféricos de una intoxicación con inhibidores de acetilcolina-esterasa, caracterizado porque se administran una o más de las formas de íioíropio nuevas mencionadas aníes en cantidades terapéuticamente eficaces. La preseníe invención se refiere además a un procedimiento para íralar síntomas periféricos de una intoxicación con inhibidores de acetilcolina-esterasa, caracterizado porque se administran una o más de las formas de tiolropio nuevas mencionadas antes una vez al día en canlidades terapéuticamente eficaces. Además, se ha encontrado sorprendentemente que el liotropio es úíil para inducir un bloqueo vagal durante intervenciones de larga duración realizadas con anestesia, si no eslá contraindicado. Se observa de modo sorprendente una duración larga de la acción del tioíropio en esta nueva indicación. Por lo tanto, la presente invención se refiere al uso de sales de tiotropio para fabricar un medicamento para la premedicación de anestesia que induce un bloqueo de larga duración de los reflejos vagales. En particular, la presente invención se refiere al uso de las formas de tioíropio nuevas de acuerdo con la invención para fabricar un medicamenío para la medicación previa a la anestesia que induce un bloqueo de larga duración de los reflejos vagales. En oíra realización la invención se refiere a un procedimiento para inducir un bloqueo de larga duración de los reflejos vagales, caracierizado porque se adminislran una o más de las formas de tiotropio nuevas mencionadas aníes en cantidades terapéuticamente eficaces. La presente invención se refiere además a procedimientos para inducir un bloqueo de larga duración de los reflejos vagales, caracierizado porque se adminislran una o más de las formas de iiolropio nuevas mencionadas antes una vez al día en cantidades terapéuticamente eficaces. Además, se encuentra de modo sorprendente que el íiotropio es útil para bloquear la estimulación vagal en afecciones asociadas con espasmos gastrointestinales y síntomas de hipermotilidad gastrointestinal, si no está contraindicado. Se observa de modo sorprendente una duración larga de la acción del tioíropio en esla nueva indicación. Por lo tanto, la presente invención se refiere al uso de las sales de tiotropio para fabricar un medicamento para el íratamiento de espasmos así como de la hipermotilidad del tracto gastrointestinal que da como resultado una normalización del trastorno de motilidad. En particular, la presente invención se refiere al uso de las formas de tiotropio nuevas de acuerdo con la invención para fabricar un medicamento para el íratamiento de espasmos así como de la hipermotilidad del íracío gastrointestinal que da como resultado una normalización del íraslomo de moíilidad. En oíra realización, la invención se refiere a un procedimiento para el bloqueo de la estimulación vagal en afecciones asociadas con espasmos gaslrointesíinales y síntomas de hipermolilidad gasíroiníeslinal, caracíerizado porque se adminisíran una o más de las formas de íiolropio nuevas mencionadas antes en cantidades íerapéuíicamente eficaces. La presente invención se refiere además a un procedimiento para el bloqueo de la estimulación vagal en afecciones asociadas con espasmos gastrointestinales y síntomas de hipermotilidad gasíroiníesíinal, caracterizado porque se adminislran una o más de las formas de íioíropio nuevas mencionadas antes en cantidades terapéulicamente eficaces. Además, se encuentra de modo sorprendente que el íiolropio íiene un modo de acción aníiproliferaíivo. Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso del tiotropio para fabricar un medicamento para el tratamiento o prevención, preferiblemente para el tratamiento de procesos y enfermedades proliferativas. Preferiblemente, la presente invención se refiere al uso de las formas de tiotropio nuevas mencionadas antes, para preparar una composición farmacéutica para prevenir o tralar, preferiblemente tratar, procesos proliferativos en tipos de células seleccionadas entre los fibroblastos, miofibroblastos, células epiteliales, células endoteliales, células serosas y mucosas en glándulas submucosas, células Clara, neumocitos de lipo I + II, y células Goblel. Preferiblemente la presente invención se refiere al uso mencionado antes de las formas de tiotropio nuevas para preparar una composición farmacéutica para prevenir o tratar, preferiblemente tratar, procesos proliferativos que se producen en enfermedades de los órganos respiratorios superiores e inferiores ¡ncluyendo los pulmones. Preferiblemente la presente invención se refiere al uso mencionado aníes de las formas de íiotropio nuevas mencionadas antes para preparar una composición farmacéutica para prevenir o traíar, preferiblemente íralar, procesos proliferativos que se producen en enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en inflamación del pulmón, hipertensión pulmonar, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, edema pulmonar, bronquiectasias, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (SDRA), enfermedad de Boeck, alveolitis fibrosante, embolia pulmonar, neumoconiosis (p. ej., asbestosis, silicosis), cáncer de pulmón y íuberculosis. Preferiblemente la presente invención se refiere al uso mencionado antes de las formas de tiolropio nuevas mencionadas antes para preparar una composición farmacéutica para íralar procesos proliferalivos que se producen en enfermedades seleccionadas del grupo que consisíe en inflamación pulmonar, hipertensión pulmonar, enfisema pulmonar, edema pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (SDRA), enfermedad de Boeck, fibrosis pulmonar, embolia pulmonar, neumoconiosis (p. ej., asbestosis, silicosis), cáncer de pulmón y tuberculosis. Preferiblemente, la preseníe invención se refiere al uso mencionado antes de las formas de liolropio nuevas mencionadas aníes para preparar una composición farmacéuíica para prevenir o íraíar, preferiblemenle tratar, procesos proliferativos que se producen en la inflamación pulmonar. Además, la presente invención se refiere al uso de las formas de íioíropio nuevas mencionadas antes para preparar una composición farmacéutica para prevenir o tralar, preferiblemente para íratar la inflamación pulmonar. Preferiblemente, la presente invención se refiere al uso mencionado antes de las formas de tiotropio nuevas mencionadas antes para preparar una composición farmacéutica para prevenir o tratar, preferiblemente tratar, procesos proliferativos que se producen en la hipertensión pulmonar. Además, la presente invención se refiere al uso de las formas de tiotropio nuevas mencionadas antes para preparar una composición farmacéutica para prevenir o traíar, preferiblemente para íraíar la hipertensión pulmonar. Preferiblemente, la preseníe invención se refiere al uso mencionado antes de las formas de tioíropio nuevas mencionadas antes para preparar una composición farmacéutica para prevenir o traíar, preferiblemeníe íraíar, procesos proliferativos que se producen en el enfisema pulmonar. Además, la preseníe invención se refiere al uso de las formas de íioíropio nuevas mencionadas aníes para preparar una composición farmacéuíica para prevenir o traíar, preferiblemenle para tratar el enfisema pulmonar. Preferiblemente, la presente invención se refiere al uso mencionado antes de las formas de tiotropio nuevas mencionadas antes para preparar una composición farmacéutica para prevenir o traíar, preferiblemenle íratar, procesos proliferativos que se producen en el edema pulmonar. Además, la presente invención se refiere al uso de las formas de tiotropio nuevas mencionadas antes para preparar una composición farmacéutica para prevenir o tratar, preferiblemeníe para Iratar el edema pulmonar. Preferiblemente, la presente invención se refiere al uso mencionado antes de las formas de tiotropio nuevas mencionadas antes para preparar una composición farmacéutica para prevenir o íralar, preferiblemente tratar, procesos proliferativos que se producen en el SDRA. Además, la presente invención se refiere al uso de las formas de tioíropio nuevas mencionadas antes para preparar una composición farmacéulica para prevenir o íraíar, preferiblemenle para Iratar el SDRA. Preferiblemenle, la presente invención se refiere al uso mencionado antes de las formas de tiotropio nuevas mencionadas antes para preparar una composición farmacéutica para prevenir o Iratar, preferiblemente Iratar, procesos proliferativos que se producen en la enfermedad de Boeck. Además, la presente invención se refiere al uso de las formas de liolropio nuevas mencionadas antes para preparar una composición farmacéutica para prevenir o Iratar, preferiblemente para tratar la enfermedad de Boeck. Preferiblemente, la presente invención se refiere al uso mencionado antes de las formas de tíolropio nuevas mencionadas aníes para preparar una composición farmacéuíica para prevenir o íratar, preferiblemente íralar, procesos proliferalivos que se producen en la fibrosis pulmonar. Además, la presente invención sé refiere al uso de las formas de tiotropio nuevas mencionadas antes para preparar una composición farmacéutica para prevenir o tratar, preferiblemente para tratar la fibrosis pulmonar. Preferiblemente, la presente invención se refiere al uso mencionado antes de las formas de tiolropio nuevas mencionadas antes para preparar una composición farmacéutica para prevenir o traíar, preferiblemeníe íraíar, procesos proliferaíivos que se producen en la embolia pul?ionar. Además, la presente invención se refiere al uso de las formas de liotropio nuevas mencionadas antes para preparar una composición farmacéutica para prevenir o tratar, preferiblemente para Iratar la embolia pulmonar. Preferiblemente, la preseníe invención se refiere al uso mencionado antes de las formas de tioíropio nuevas mencionadas antes para preparar una composición farmacéutica para prevenir o íralar, preferiblemenle tratar, procesos proliferativos que se producen en la neumoconiosis (p. ej., asbestosis, silicosis). Además, la presente invención se refiere al uso de las formas de tiotropio nuevas mencionadas antes para preparar una composición farmacéutica para prevenir o traíar, preferiblemeníe para íraíar la neumoconiosis (p. ej., asbeslosis, silicosis). Preferiblemente, la presente invención se refiere al uso mencionado antes de las formas de tioíropio nuevas mencionadas aníes para preparar una composición farmacéutica para prevenir o íraíar, preferiblemente traíar, procesos proliferativos que se producen en el cáncer de pulmón. Además, la presente invención se refiere al uso de las formas de íioíropio nuevas mencionadas antes para preparar una composición farmacéutica para prevenir o traíar, preferiblemeníe para íraíar en el cáncer de pulmón. Preferiblemeníe, la presente invención se refiere al uso mencionado antes de las formas de tioíropio nuevas mencionadas aníes para preparar una composición farmacéutica para prevenir o Iratar, preferiblemente tralar, procesos proliferativos que se producen en la tuberculosis. Además, la presente invención se refiere al uso de las formas de tiolropio nuevas mencionadas antes para preparar una composición farmacéutica para prevenir o tratar, preferiblemente para íratar en la tuberculosis. En otro aspecto la preseníe invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que coníienen formas de liolropio nuevas para el tratamiento de las enfermedades mencionadas antes. Además, la presente invención se refiere al uso de formulaciones que coníienen formas de íiotropio nuevas para preparar una composición farmacéuíica para la prevención o el iraíamienío, preferiblemente para el íraíamienlo, de las enfermedades mencionadas aníes. Para la terapia de las enfermedades mencionadas las formas de íiotropio nuevas también se pueden administrar por inhalación. Sin embargo, íambién se pueden íener en cuenta oíros modos de adminislración. Las preparaciones adecuadas para adminislrar las formas de íiolropio nuevas incluyen comprimidos, cápsulas, supositorios, suspensiones, soluciones, parches, eíc. La proporción del compuesío o compuesíos farmacéuíica enle activos debe estar en el intervalo de 0.05% a 90% en peso, preferiblemente de 0.1 a 50% en peso de la composición total. Se pueden obíener comprimidos adecuados, por ejemplo, mezclando la(s) susíancia(s) acliva(s) con excipientes conocidos, por ejemplo con diluyeníes inertes tales como el carbonato calcico, el fosfato calcico o la lactosa, con disgregantes tales como el almidón de maíz o el ácido algínico, con aglutinantes tales como el almidón o la gelatina, con lubricantes lales como el eslearalo magnésico o el talco y/o con agentes para retardar la liberación, lales como la carbo?imeíilcelulosa, el ftalato-aceteto de celulosa, o el poli(acetato de vinilo). Los comprimidos también pueden comprender varias capas. Se pueden preparar comprimidos recubiertos de acuerdo con esto, recubriendo núcleos producidos de manera análoga a los comprimidos con sustancias normalmente usadas para recubrimientos de comprimidos, por ejemplo, colidona o goma de laca, goma arábiga, talco, dió?ido de íiíanio o azúcar. Para lograr una liberación reíardada o para eviíar incompatibilidades, el núcleo lambién puede consistir en una serie de capas. De forma similar, el recubrimiento de comprimidos puede consistir en una serie de capas para lograr una liberación retardada, usando posiblemente los e?cipientes mencionados aníeriormeníe para los comprimidos. Los jarabes o eli?ires que conlienen las suslancias activas o combinaciones de las sustancias activas de acuerdo con la invención pueden contener de forma adicional un edulcorante tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar y un potenciador del sabor, por ejemplo, un agente de sabor tal como vainillina o e?tracto de naranja. También pueden contener adyuvantes de suspensión o espesantes tales como carbo?imetilcelulosa de sodio, agentes humectantes tales como, por ejemplo, productos de condensación de alcoholes grasos con ó?ido de etileno o conservantes lales como p-hidro?ibenzoalos. Las soluciones se preparan de la forma habitual, por ejemplo, por adición de agentes isotónicos, conservantes íales como p-hidro?ibenzoaíos, o estabilizantes íales como sales de meíales alcalinos o ácido eíilendiamina-íetraacético, opcionalmente usando emulsionaníes y/o dispersantes, mienlras que si se usa agua como diluyeníe, por ejemplo, se pueden usar opcionalmente disolveníes orgánicos como agente de solvaíación o ayudantes de disolución, y íransferir a viales o ampollas para inyección o botellas para infusión. Se pueden preparar por ejemplo, cápsulas que contengan una o más sustancias activas o asociaciones de sustancias activas por mezclamiento de las sustancias activas con vehículos inertes íales como lactosa o sorbitol y envasándolas en cápsulas de gelatina. Se pueden hacer supositorios adecuados por ejemplo, por mezclamiento con vehículos proporcionados para esíe propósito, íales como grasas neuíras o polietilenglicol o los derivados de los mismos. Los e?cipientes que se pueden utilizar incluyen, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como parafinas (p. ej. fracciones del pelróleo), aceiíes vegetales (p. ej. aceiíe de cacahuete o de sésamo), alcoholes mono o polifuncionales (p. ej. eíanol o glicerol), vehículos, íales como, p. ej. polvos minerales nalurales (p. ej. caolines, arcillas, talco, greda), polvos minerales sintéticos (p. ej. ácido silícico de alta dispersión y silicatos), azúcares (p. ej. azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulsionantes (p. ej. lignina, lejía negra sulfílica, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (p. ej. eslearato de magnesio, talco, ácido esteárico y lauril-sulfato de sodio). Para administración oral los comprimidos pueden contener, por supuesto, aparte de los vehículos antes mencionados, aditivos íales como ciíraío sódico, carbonato calcico y fosfato dicálcico junto con diferentes aditivos tales como almidón, preferiblemente almidón de patata, gelatina y similares. Además se pueden usar lubricantes tales como estearato magnésico, lauril-sulfato de sodio y talco al mismo tiempo para el procedimiento de formación de comprimidos. En el caso de suspensiones acuosas las suslancias activas se pueden combinar con diferentes potenciadores del sabor o colorantes además de los e?cipientes mencionados antes. Los Ejemplos que siguen sirven para ilusírar la presente invención con más detalle sin restringir el alcance de la invención a las realizaciones siguientes a modo de ejemplo. Eiemplos de síntesis de acuerdo con Ba invención y caracterñzacSóim de tos productos Métodos: Difracción de rayos X de moiraoeristales Se pegaron monocristales adecuados, seleccionados después de los experimentos de cristalización, a una fibra de vidrio que se montó en un goniómetro de difracción de rayos X. Los datos de la difracción de rayos X para estos cristales se obtuvieron a una íemperalura de 233 K, usando un sisíema appaCCD y radiación Mo?a generada por un generador de rayos X FR590 (Bruker Nonius, Delfl, Países Bajos). Se determinaron los parámetros de las celdas unidad y las estructuras cristalinas y se refinaron usando el programa maXus (Mackay et al., 1997). A partir de la estruclura cristalina, se calculó el patrón de difracción de rayos X de polvo usando PowderCell para Windows versión 2.3 (Kraus eí al., 1999). Difracción de ravos X de polvo 5 Los patrones de difracción de rayos X de polvo se obtuvieron usando XRPD de alto rendimiento T2 de Avantium. Las placas se montaron en un difraclómeíro Bruker GADDS equipado con un deíector de área Hi-Síar. La plataforma de XRPD se calibra usando Behenato de Plata para los espacios d largos y Corindón para los espacios d cortos. 10 La obtención de datos se llevó a cabo a temperaíura ambiente usando radiación CuKa monocromática en la región 20 eníre 1.5 y 41.5°. Se recogió el patrón de difracción de cada pocilio en dos intervalos 2 Zeta (1.5 < 2T < 19.5° para el primer marco, y 21.5 < 20 < 41.5° para el segundo marco) con un íiempo de e?posición enlre 90 y 180 s para cada marco. No se aplicó -[_ 5 subsíracción de fondo ni nivelación de curvas a los palrones XRPD. Punios de fusión - Calorimetría diferencial de barrido Las propiedades de fusión se obtuvieron de los termogramas de calorimelría diferencial de barrido (DSC), regislrados con un DSC822e (Melller- Toledo GmbH, Suiza). Se calibra la lemperaíura y eníalpía del DSC822e con un 0 pequeño írozo de indio (p.f. = 156.6°C; ?Hf = 28.45 J.g"1). Las mueslras se cierran herméticamente en platillos de aluminio de 40 µl y se calientan en el DSC de 25 a 300°C con una velocidad de calentamiento de 10 y 20°C min"1. Se usa N2 gaseoso seco para purgar el equipo de la DSC durante la medición con un caudal de 50 ml min"1. 5 Condiciones de la resina de intercambio iónico Para preparar las diferentes formas salinas del íioíropio se usó una resina de intercambio iónico (=RM). Aníes de cualquier preparación se aplicó el siguieníe modo de acondicionamiento a la Rll. Una columna (longilud: 1.5 m; diámetro: 4 cm) se llenó con 3 ? 100 g de resina de intercambio iónico (Rll) (Dowe? 1x8-200 Cl, Aldrich 21.742-5, Lote: 01428JB, 1.5 eq/ml). La columna se aclaró con 4 litros de una solución acuosa saturada de NaHC03 (Aldrich 34.094-4, Lote: 505422-203 en agua desmineralizada) con un flujo de aproximadamente 15 ml/min. La finalización del intercambió se comprobó tomando una muestra de 2 ml del eluato que se acidificó con una solución de HN03 (ac) 1 M y adición de 2 gotas de solución de AgN?3 (ac) 0.5 M a la solución agitada. Un precipiíado indica la presencia de iones CI", mienlras que una solución íransparenle indica que se ha completado el intercambio. Después la columna se aclaró con agua desmineralizada hasta que el pH fue esencialmente neulro (pH = 6-7) e idéntico al agua desmineralizada. Se necesitaron aproximadamente 9 liíros de agua para lograr esío (flujo de 15 ml/min). La Rll se íransfirió a un malraz Erienmeyer y se manluvo con agitación. Preparación del bicarbonato de tiotropio 2: Se llenó una columna de vidrio (aproximadamente 110 ml) con la resina de intercambio iónico seca y después se llenó con agua desionizada. La columna se cargó con bicarbonato usando una solución saturada de NaHC?3 (aproximadamente 90 g de NaHC?3/l). Se pasaron aproximadameníe 4,5 liíros de esta solución saturada de NaHC03 a íravés de la columna con un caudal de aproximadameníe 10 ml/min. Después la columna se lavó con 6 liíros de agua desionizada (caudal: 20 ml/min) para eliminar el exceso de NaHC03. Se pasaron leníameníe 50 ml de una solución de bromuro de liolropio (conc. 10 mg/ml) (caudal: 2 ml/min) por la columna. Después de esto la columna se lavó con agua desionizada usando un caudal de 5 ml/min. La elución de bicarbonato de íiotropio 2 de la columna se detectó usando un lector de UV que trabaja a 240 nm. Se recogió la fracción que contenía bicarbonato de lioíropio (aproximadamente 150 ml), la concentración era apro?imadamente 3 mg/ml, el pH era alrededor de 6.5. El bicarbonato de lioíropio 2 preferiblemeníe se almacena en forma de esla solución. De forma alternativa 2 se prepara de nuevo antes de cada preparación de forma salina. Este procedimiento se aplica normalmente en los siguientes ejemplos. Eiemplo 1 : Bencenosulfonato de tiotropio anhidro cristalino Se disolvió 1.00 g de monohidrato de bromuro de tiotropio (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 50 ml de agua desmineralizada a 25°C. Se añadieron 10 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato a esta solución y se agitó durante 5 minuíos antes de añadir un segundo equivalente de 5 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato. La mezcla se agitó duraníe 5 minuíos adicionales. Una prueba de nilralo de plata como se ha descriío antes indicó la finalización del intercambio. Después de agiíar duranle 5 minutos adicionales la suspensión se filtró con filtros de PTFE con un íamaño de poros de 10 µm. El vial de recolección se cargó previamente con 1.1 equivalentes de ácido bencenosulfónico en 10 ml de agua. La solución resultante se almacenó a 4°C en el frigorífico toda la noche. Al día siguiente se habían formado cristales de besilato de tioíropio. Esíos se filtraron, se lavaron con agua desmineralizada y se secaron a vacío. Punto de fusión: 237+3°C (DSC); la eslrucíura cristalina de esta sal se resolvió por análisis de difracción de rayos X de monocristal (véase la tabla 1).

Ejemplo 2: Trifluorometanosulfonato de tiotropio anhidro cristalino Se disolvió 1.00 g de monohidrato de bromuro de íioíropio (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 50 ml de agua desmineralizada a 25°C. Se añadieron 10 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato a esta solución y se agitó durante 5 minutos antes de añadir un segundo equivalente de 5 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato. La mezcla se agitó durante 5 minulos adicionales. Una prueba de nilrato de plata como se ha descrito antes indicó la finalización del intercambio. Después de agitar duranle 5 minulos adicionales la suspensión se filtró con filtros de PTFE con un tamaño de poros de 10 µm. El vial de recolección se cargó previamente con 1.1 equivalentes de ácido trifluorometanosulfónico en 10 ml de agua. La solución resultante se almacenó a 4°C en el frigorífico toda la noche. Al día siguiente se habían formado cristales de triflato de tiotropio. Estos se filtraron, se lavaron con agua desmineralizada y se secaron a vacío. Punto de fusión: 188+3°C (DSC); la estrucíura cristalina de esía sal se resolvió por análisis de difracción de rayos X de monocristal (véase la tabla 2). Tabla 2: Ejemplo 3: Monohidrato del salicilato de tioíropio crisíalino (forma I) Se disolvió 1.00 g de monohidraío de bromuro de liolropio (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 50 ml de agua desmineralizada a 25°C. Se añadieron 10 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonaío a esta solución y se agitó duraníe 5 minulos aníes de añadir un segundo equivalente de 5 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato. La mezcla se agitó durante 5 minutos adicionales. Una prueba de nitrato de plata como se ha descrito antes indicó la finalización del intercambio. Después de agitar durante 5 minutos adicionales la suspensión se filtró con filtros de PTFE con un tamaño de poros de 10 µm. El vial de recolección se cargó previamente con 1.1 equivalentes de ácido salicílico en 10 ml de agua. Se evaporó el agua de la solución resultante a vacío en un baño de agua que se mantuvo a 35°C. El sólido obtenido se secó más a vacío dando una forma hidratada del salicilalo de íiotropio. La esíructura cristalina de esta sal se resolvió por análisis de difracción de rayos X de monocristal (véase la íabla 3).

Tabla 3: Ejemplo 4: Salicilato de íioíropio anhidro crisíalino (forma II) Se disolvió 1.00 g de monohidraío de bromuro de lioíropio (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 50 ml de agua desmineralizada a 25°C. Se añadieron 10 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato a esía solución y se agitó durante 5 minutos antes de añadir un segundo equivalente de 5 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato. La mezcla se agiíó durante 5 minulos adicionales. Una prueba de nilrato de plata como se ha descrito antes indicó la finalización del intercambio. Después de agitar durante 5 minutos adicionales la suspensión se filtró con filtros de PTFE con un tamaño de poros de 10 µm. El vial de recolección se cargó previamente con 1.1 equivalentes de ácido salicílico en 10 ml de agua. Se evaporó el agua de la solución resultante a vacío en un baño de agua que se mantuvo a 35 °C. El sólido obtenido se secó más a vacío dando un material cristalino del salicilato de íiolropio. Se disuelven apro?imadamenle 600 mg del salicilaio de liolropio crislalino en 4 ml de una mezcla de acetona/agua = 80:20. En dos etapas se transfieren 75 µl (40 + 35 µl) de esta solución madre a uno de los viales pequeños de una placa de 96 pocilios. La placa que contenía la solución madre se puso en una cámara de vacío (1 kPa) a temperatura ambiente durante 24 h para cada etapa de dosificación. Después de evaporar el disolvente madre se añadieron a este vial 30 µl de una mezcla de 1-butanol/metanol = 50:50. Se sella toda la placa de 96 pocilios y se calienta con una velocidad de calentamiento de 5°C/min hasta 50°C, y se mantiene la placa a esa temperaíura durante otros 30 minutos. Luego se enfría la placa con una velocidad de enfriamiento de 5°C/h hasta una temperatura final de 25 °C. Se deja la placa a esta temperaíura duranle un tiempo de reposo de 24 h. Se abren las placas, luego se obtiene el sólido por evaporación del disolvente a temperaíura ambiente en una cámara de vacío (13 kPa). Punto de fusión: 195±3°C (DSC); la tabla 4a resume las refle?iones de rayos X de polvo obtenidas para esta forma.

Tabla 4a: La estructura cristalina de esta sal también se resolvió por análisis de difracción de rayos X de monocristal (véase la tabla 4b).

Tabla 4b: Ejemplo 5: Salicilaío de íioíropio anhidro crisíalino (forma lll) Se disolvió 1.00 g de monohidraío de bromuro de lioíropio (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 50 ml de agua desmineralizada a 25°C. Se añadieron 10 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonaío a esla solución y se agitó durante 5 minutos antes de añadir un segundo equivalente de 5 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato. La mezcla se agitó durante 5 minutos adicionales. Una prueba de nitrato de plata como se ha descrito aníes indicó la finalización del intercambio. Después de agitar durante 5 minuíos adicionales la suspensión se filíró con filíros de PTFE con un íamaño de poros de 10 µm. El vial de recolección se cargó previamente con 1.1 equivalentes de ácido salicílico en 10 ml de agua. Se evaporó el agua de la solución resultante a vacío en un baño de agua que se manluvo a 35°C. El sólido obíenido se secó más a vacío dando un maíerial crislalino del salicilalo de tioíropio. Se disolvieron apro?imadameníe 600 mg del salicilato de íiolropio cristalino en 4 ml de una mezcla de acetona/agua = 80:20. En dos etapas se transfieren 75 µl (40 + 35 µl) de esta solución madre a uno de los viales pequeños de una placa de 96 pocilios. La placa que contenía la solución madre se puso en una cámara de vacío (1 kPa) a temperalura ambiente durante 24 h para cada etapa de dosificación. Después de evaporar el disolvente madre se añadieron 30 µl de N, N-dimetilacetamida (= DMA) a este vial. Se sella toda la placa de 96 pocilios y se calienta con una velocidad de enfriamiento de 5°C/min hasta 50°C, y se mantiene la placa a esa temperatura durante oíros 30 minuíos. Luego se enfría la placa con una velocidad de enfriamiento de 5°C/h hasía una temperatura final de 5°C. Se deja la placa a esía íemperalura duraníe un tiempo de reposo de 24 h. Se abren las placas, luego se obtiene el sólido por evaporación del disolvente a íemperalura ambiente en una cámara de vacío (13 kPa). La tabla 5a resume las refle?iones de rayos X de polvo obtenidas para esta forma.

Tabla 5: Ejemplo 6: Monohidrato del salicilato de tiotropio cristalino (forma IV) Se disolvió 1.00 g de monohidrato de bromuro de tioíropio (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 50 ml de agua desmineralizada a 25°C. Se añadieron 10 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonaío a esía solución y se agitó duraníe 5 minutos antes de añadir un segundo equivalente de 5 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato. La mezcla se agiíó duraníe 5 minuíos adicionales. Una prueba de nilrato de plata como se ha descrito aníes indicó la finalización del intercambio. Después de agitar durante 5 minuíos adicionales la suspensión se filíró con filtros de PTFE con un tamaño de poros de 10 µm. El vial de recolección se cargó previamente con 1.1 equivalentes de ácido salicílico en 10 ml de agua. Se evaporó el agua de lá solución resultante a vacío en un baño de agua que se manluvo a 35°C. El sólido obtenido se secó más a vacío dando un material cristalino del salicilato de tiotropio. Se disolvieron apro?imadamente 600 mg del salicilato de tiotropio cristalino en 4 ml de una mezcla de acetona/agua = 80:20. El disolvente se evaporó poco a poco a temperatura ambiente en una cámara de vacío (13 kPa). El material cristalino obtenido era salicilato de tiolropio, la forma IV que es oíra forma hidratada (monohidrato II) del salicilato de tiotropio. Punto de fusión de 193+3 °C (DSC); la tabla 6 resume las refle?iones de rayos X de polvo obtenidas para esta forma. Tabla 6: Ejemplo 7: Monohidrato del hidrógenosulfato de íioíropio crisíalino (forma I) Se disolvió 1.00 g de monohidralo de bromuro de liolropio (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 50 ml de agua desmineralizada a 25°C. Se añadieron 10 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato a esía solución y se agiíó duraníe 5 minutos antes de añadir un segundo equivalente de 5 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato. La mezcla se agitó duraníe 5 minuíos adicionales. Una prueba de nilraío de piala como se ha descrito antes indicó la finalización del intercambio. Después de agitar durante 5 minutos adicionales la suspensión se filíró con filíros de PTFE con un íamaño de poros de 10 µm. El vial de recolección se cargó previamente con 1.1 equivalentes de ácido sulfúrico en 10 ml de agua. La solución resultante se almacenó a 4°C en el frigorífico toda la noche. Al día siguiente se habían formado cristales de una forma hidralada del hidrógenosulfaío de tiotropio. Estos se filtraron, se lavaron con agua desmineralizada y se secaron a vacío. La estruclura cristalina de esta sal se resolvió por análisis de difracción de rayos X de monocristal (véase la tabla 7).

Tabla 7: Ejemplo 8: Hidróqenosulfato de íiotropio anhidro cristalino (forma II) Se disolvió 1.00 g de monohidrato de bromuro de tiolropio (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 50 ml de agua desmineralizada a 25°C. Se añadieron 10 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato a esta solución y se agitó durante 5 minutos antes de añadir un segundo equivalente de 5 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato. La mezcla se agitó durante 5 minutos adicionales. Una prueba de nitrato de plata como se ha descrito aníes indicó la finalización del intercambio. Después de agitar duranle 5 minulos adicionales la suspensión se filtró con filtros de PTFE con un tamaño de poros de 10 µm. El vial de recolección se cargó previamente con 1.1 equivalentes de ácido sulfúrico en 10 ml de agua. La solución resultante se almacenó a 4°C en el frigorífico toda la noche. Al día siguiente se habían formado cristales de una forma hidratada del hidrógenosulfato de tiotropio. Estos se filtraron, se lavaron con agua desmineralizada y se secaron a vacío. Se disolvieron apro?imadamente 900 mg de hidrógenosulfato de íiolropio cristalino en 2 ml de agua. En dos etapas se transfieren 75 µl (40 + 35 µl) de esta solución madre a uno de los viales pequeños de una placa de 96 pocilios. La placa que contenía la solución madre se puso en una cámara de vacío (1 kPa) a íemperaíura ambiente durante 24 h para cada etapa! de dosificación. Después de evaporar el disolvente madre se añadieron a esle vial 30 µl de una mezcla de 1-butanol/metanol = 50:50. Se sella toda la placa de 96 pocilios y se calienta con una velocidad de enfriamiento de 5°C/min hasta 50°C, y se mantiene la placa a esa temperatura durante otros 30 minutos. Luego se enfría la placa con una velocidad de enfriamiento de 5°C/h hasta una temperatura final de 25°C. Se deja la placa a esta temperaíura durante un tiempo de reposo de 24 h. Se abren las placas, luego se obtiene el sólido por evaporación del disolvente a temperaíura ambiente en una cámara de vacío (13 kPa). Punto de fusión: 188+3°C (DSC); La íabla 8a resume las refle?iones de rayos X de polvo obíenidas para esla forma.

Tabla 8a: La estructura cristalina de esta sal también se resolvió por análisis de difracción de rayos X de monocristal (véase la tabla 8b).

Tabla 8b: Ejemplo 9: Hidróqenosulfato de tioíropio anhidro crisíalino (forma lll) Se disolvió 1.00 g de monohidraío de bromuro de íioíropio (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 50 ml de agua desmineralizada a 25°C. Se añadieron 10 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato a esta solución y se agitó durante 5 minutos aníes de añadir un segundo equivalente de 5 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato. La mezcla se agiíó duranle 5 minuíos adicionales. Una prueba de nilrato de plata como se ha descrito antes indicó la finalización del intercambio. Después de agitar durante 5 minutos adicionales la suspensión se filtró con filtros de PTFE con un tamaño de poros de 10 µm. El vial de recolección se cargó previamente con 1.1 equivalentes de ácido sulfúrico en 10 ml de agua. La solución resultante se almacenó a 4°C en el frigorífico toda la noche. Al día siguieníe se habían formado cristales de una forma hidralada del hidrógenosulfalo de tiotropio. Estos se filtraron, se lavaron con agua desmineralizada y se secaron a vacío. Se disolvieron apro?imadamente 900 mg de hidrógeno-sulfato de tiotropio cristalino en 2 ml de agua. En dos etapas se transfieren 75 µl (40 + 35 µl) de esta solución madre a uno de los viales pequeños de una placa de 96 pocilios. La placa que contenía la solución madre se puso en una cámara de vacío (1 kPa) a temperatura ambiente durante 24 h para cada etapa de dosificación. Después de evaporar el disolvente medre se añadieron 30 µl de acetona a este vial. Se sella toda la placa de 96 pocilios y se calienta con una velocidad de enfriamiento de 5°C/min hasía 50°C, y se mantiene la placa a esa lemperalura durante otros 30 minutos. Luego se enfría la placa con una velocidad de enfriamiento de 5°C/h hasta una temperatura final de 25°C. Se deja la placa a esta temperatura durante un tiempo de reposo de 24 h. Se abren las placas, luego se obtiene el sólido por evaporación del disolvente a temperaíura ambiente en una cámara de vacío (13 kPa). Punto de fusión: 185+5°C (DSC); la íabla 9a resume las refle?iones de rayos X de polvo obtenidas para esta forma.

Tabla 9: Ejemplo 10: Monohidrato de dihidróqenofosfato de tiotropio cristalino Se disolvió 1.00 g de monohidrato de bromuro de tiotropio (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 50 ml de agua desmineralizada a 25°C. Se añadieron 10 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonaío a esla solución y se agitó durante 5 minutos antes de añadir un segundo equivalente de 5 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato. La mezcla se agitó durante 5 minutos adicionales. Una prueba de nitrato de piala como se ha descrito antes indicó la finalización del intercambio. Después de agitar durante 5 minuíos adicionales la suspensión se filíró con filíros de PTFE con un íamaño de poros de 10 µm. El vial de recolección se cargó previamente con 1.1 equivaleníes de ácido fosfórico en 10 ml de agua. La solución resultante se almacenó a 4°C en el frigorífico toda la noche. Al día siguiente se habían formado cristales de una forma hidratada del hidrógenofosfato de tioíropio. Estos se filtraron, se lavaron con agua desmineralizada y se secaron a vacío. Punto de fusión: 222+3°C (DSC); la eslrucíura cristalina de esta sal se resolvió por análisis de difracción de rayos X de monocristal (véase la tabla 10a). Tabla 10a: La íabla 10b resume las refle?iones de rayos X de polvo obíenidas para esta forma.

Tabla 10b: Ejemplo 11 : Hidrato de eíanodisulfonaío de diíioíropio crisíalino Se disolvió 1.00 g de monohidralo de bromuro de liotropio (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 50 ml; de agua desmineralizada a 25°C. Se añadieron 10 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato a esta solución y se agitó durante 5 minutos antes de añadir un segundo equivalente de 5 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato. La mezcla se agitó durante 5 minutos adicionales. Una prueba de nitrato de plata como se ha descrito antes indicó la finalización del intercambio. Después de agitar durante 5 minulos adicionales la suspensión se filtró con filtros de PTFE con un tamaño de poros de 10 µm. El vial de recolección se cargó previamente con 1.1 equivaleníes de ácido etanodisulfónico en 10 ml de agua. Se evaporó el agua de la solución resultante a vacío en un baño de agua que se maníuvo a 35 °C. El sólido obtenido se secó más a vacío dando una forma hidratada del eíanodisulfaonlo de íioíropio. La estructura cristalina de esta sal se resolvió por análisis de difracción de rayos X de monocristal (véase la tabla 11 ). Tabla 11 : Ejemplo 12: Monohidrato del ?inafoaío de íioíropio crisíalino (forma I) Se disolvió 1.00 g de monohidraío de bromuro de íiolropio (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 50 ml de agua desmineralizada a 25°C.Se añadieron 10 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonaío a esía solución y se agitó durante 5 minutos antes de añadir un segundo equivalente de 5 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato. La mezcla se agitó duraníe 5 minuíos adicionales. Una prueba de niíraío de piala como se ha descriío aníes indicó la finalización del intercambio. Después de agitar durante 5 minutos adicionales la suspensión se filíró con filtros de PTFE con un tamaño de poros de 10 µm. El vial de recolección se cargó previamente con 1.1 equivalentes de ácido 1-hidroxi-2-naftoico en 10 ml de agua. Se evaporó el agua de la solución resultante a vacío en un baño de agua que se maníuvo a 35 °C. El sólido obtenido se secó más a vacío dando una forma hidraíada del xinafoato de íioíropio. Punto de fusión: 170+3°C (DSC); la estrucíura crisíalina de esía sal se resolvió por análisis de difracción de rayos X de monocristal (véase la íabla 12a).

Tabla 12a: La íabla 12b resume las refle?iones de rayos X de polvo obtenidas para esla forma.

Tabla 12b: Ejemplo 13: Xinafoato de tiotropio anhidro cristalino (forma II) Se disolvió 1.00 g de monohidrato de bromuro de tiotropio (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 50 ml de agua desmineralizada a 25°C. Se añadieron 10 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato a esta solución y se agitó durante 5 minutos antes de añadir un segundo equivalente de 5 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato. La mezcla se agitó durante 5 minutos adicionales. Una prueba de nitrato de plata como se ha descrito antes indicó la finalización del intercambio. Después de agitar durante 5 minutos adicionales la suspensión se filtró con filtros de PTFE con un tamaño de poros de 10 µm. El vial de recolección se cargó previamente con 1.1 equivaleníes de ácido 1-hidro?i-2- naftoico en 10 ml de agua. Se evaporó el agua de la solución resulíante a vacío en un baño de agua que se manluvo a 35°C. El sólido obtenido se secó más a vacío dando una material den polvo del ?inafoato de tiotropio. Se disolvieron apro?imadamente 500 mg de este ?inafoato de tiotropio cristalino en 4 ml de una mezcla de acetona/agua = 80:20. En dos eíapas se transfieren 75 µl (40 + 35 µl) de esta solución madre a uno de los viales pequeños de una placa de 96 pocilios. La placa que coníenía la solución madre se puso en una cámara de vacío (1 kPa) a temperatura ambiente durante 24 h para cada etapa de dosificación. Después de evaporar el disolvente madre se añadieron a este vial 30 µl de una mezcla de éter de diisopropilo/metanol = 50:50. Se sella toda la placa de 96 pocilios y se calienta con una velocidad de enfriamiento de 5°C/min hasta 50°C, y se mantiene la placa a esa temperaíura durante oíros 30 minutos. Luego se enfría la placa con una velocidad de enfriamiento de 5°C/h hasta una temperalura final de 25°C. Se deja la placa a esía temperatura durante un tiempo de reposo de 24 h. Se abren las placas, luego se obtiene el sólido por evaporación del disolvente a íemperalura ambieníe en una cámara de vacío (13 kPa). Punto de fusión por DSC: 180 ± 3°C; La estructura cristalina de esta sal se resolvió por análisis de difracción de rayos X de monocristal (véase la tabla 13a).

Tabla 13a: La íabla 13b resume las refle?iones de rayos X de polvo obtenidas para esía forma.

Tabla 13b: Ejemplo 14: Monohidrato del ?inafoato de íioíropio cristalino (forma lll) Se disolvieron 6.00 g de monohidralo del bromuro de íiotropio en 350 ml of de agua desmineralizada en 25°C. Se añadieron 150 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonaío a esla solución y se agitó durante 5 minutos. Una prueba de nitrato de plata como se ha descrito antes indicó la finalización del intercambio. Después de agitar durante 5 minuíos adicionales la suspensión se filtró con filtros de PTFE de un tamaño de poros de 10 µm y se lavaron con 150 ml de agua. Se añadieron 1.1 equivalentes de ácido 1-hidro?i-2-naftoico en 70 ml de isopropanol al filtrado. De la solución resultaníe se evaporaron el agua y el isopropanol en condiciones suaves (40 - 50°C). Al aceiíe obtenido se añadieron primero 50 ml de isopropanol y después 40 ml de etanol y se calentó hasía 70 °C. Se obíuvo una solución íranspareníe ligeramente marrón que se filtró con carbón. La solución transparenle obtenida se agitó a temperatura ambiente. Después de 72 horas de agitación a temperalura ambiente se obtuvo una suspensión, los cristales se filtraron, se lavaron con una pequeña cantidad de isopropanol frío y después de secaron toda la noche a temperatura ambiente. Punto de fusión por DSC: 110 ± 3°C (con deshidratación); la esíructura cristalina de esta sal se resolvió por análisis de difracción de rayos X de monocristal. (Véase la tabla 14a). Tabla 14a: La tabla 14b resume las refle?iones de rayos X de polvo obtenidas para esta forma.

Tabla 14b: Ejemplo 15: Elanolaío del fumaraío de tiotropio cristalino (forma I) Se disolvió 1.00 g de monohidrato de bromuro de tiolropio (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 50 ml de agua desmineralizada a 25°C. Se añadieron 10 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato a esía solución y se agiíó durante 5 minulos antes de añadir un segundo equivalente de 5 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato. La mezcla se agitó durante 5 minuíos adicionales. Una prueba de nitrato de piala como se ha descriío antes indicó la finalización del intercambio. Después de agitar durante 5 minutos adicionales la suspensión se filtró con filtros de PTFE con un tamaño de poros de 10 µm. El vial de recolección se cargó previamente con 1.1 equivalentes de ácido fumárico en 10 ml de agua. Se evaporó el agua de la solución resultante a vacío en un baño de agua que se mantuvo a 35°C. El sólido obíenido se secó más a vacío dando un aceite amorfo del fumarato de tiotropio. Este material se recrisíalizó después en etanol como sigue. Se suspendieron apro?imadamenle 100 mg de la sal en eíanol absoluto. La mezcla se calentó a 50°C y se mantuvo a esta íemperalura durante apro?imadamente 1 h hasta que se observó disolución completa. La solución no se filtró y se enfrió lentamente a temperatura ambiente. Después de varios días, se formaron crisíales de una forma solvaíada que coníenía eíanol del fumarato de liolropio, que se aislaron por filtración. La estruclura cristalina de esta sal se resolvió por análisis de difracción de rayos X de monocristal (véase la tabla 15).

Tabla 15: Ejemplo 16: Fumarato de íiotropio anhidro cristalino (forma II) Se disolvió 1.00 g de monohidrato de bromuro de tiolropio (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 50 ml de agua desmineralizada a 25°C. Se añadieron 10 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonaío a esía solución y se agiíó duraníe 5 minulos aníes de añadir un segundo equivalente de 5 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato. La mezcla se agitó durante 5 minulos adicionales. Una prueba de nilrato de plata como se ha descrito antes indicó la finalización del intercambio. Después de agitar durante 5 minuíos adicionales la suspensión se filtró con filtros de PTFE con un íamaño de poros de 10 µm. El vial de recolección se cargó previamente con 1.1 equivalentes de ácido fumárico en 10 ml de agua. Se evaporó el agua de la solución resultante a vacío en un baño de agua que se maníuvo a 35°C. El sólido obíenido se secó más a vacío dando un aceile amorfo del fumaraío de tiotropio. Este material se recristalizó después en etanol como sigue. Se suspendieron apro?imadamente 100 mg de la sal en etanol absoluto. La mezcla se calentó a 50°C y se maníuvo a esta temperatura durante apro?imadamente 1 h hasta que se observó disolución completa. La solución no se filtró y se enfrió lentamente a temperalura ambiente. Después de varias semanas, se formaron cristales grandes de un fumarato de tiotropio anhidro, que se aislaron por filtración. Punto de fusión: 180+3°C (DSC); la estrucíura cristalina de esta sal se resolvió por análisis de difracción de rayos X de monocristal (véase la tabla 16a).

Tabla 16a: La labia 16b resume las reflexiones de rayos X de polvo obtenidas para esta forma.

Tabla 16b: Ejemplo 17: Fumarato de tiotropio anhidro cristalino (forma lll) Se disolvió 1.00 g de monohidrato de bromuro de tiotropio (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 50 ml de agua desmineralizada a 25°C. Se añadieron 10 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonaío a esla solución y se agitó durante 5 minutos antes de añadir un segundo equivalente de 5 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato. La mezcla se agitó durante 5 minutos adicionales. Una prueba de nilralo de piala como se ha descrito antes indicó la finalización del intercambio. Después de agitar durante 5 minutos adicionales la suspensión se filtró con filtros de PTFE con un íamaño de poros de 10 µm. El vial de recolección se cargó previamente con 1.1 equivalentes de ácido fumárico en 10 ml de agua. Se evaporó el agua de la solución resultante a vacío en un baño de agua que se manluvo a 35°C. El sólido obtenido se secó más a vacío dando un aceite amorfo del fumarato de tiolropio. Se disolvieron aproximadameníe 600 mg del fumarato de íiotropio amorfo en 4 ml de una mezcla de acelona/agua = 80:20. En dos eíapas se transfieren 75 µl (40 + 35 µl) de esta solución madre a uno de los viales pequeños de una placa de 96 pocilios. La placa que contenía la solución madre se puso en una cámara de vacío (1 kPa) a temperaíura ambieníe duraníe 24 h para cada etapa de dosificación. Después de evaporar el disolvente madre se añadieron 30 µl de 1-melil-2-piroll¡dinona (= NMP, secado exíra) a esíe vial. Se sella toda la placa de 96 pocilios y se calienta con una velocidad de enfriamiento de 5°C/min hasta 50°C, y se mantiene la placa a esa lemperaíura durante oíros 30 minuíos. Luego se enfría la placa con una velocidad de enfriamiento de 5°C/h hasta una temperaíura final de 25°C. Se deja la placa a esta lemperaíura duraníe un íiempo de reposo de 24 h. Se abren las placas, luego se obíiene el sólido por evaporación del disolvente a íemperalura ambiente en una cámara de vacío (13 kPa). La tabla 17a resume las refle?iones de rayos X de polvo obtenidas para esta forma. Baño de agua que se mantuvo a 35°C. El sólido obtenido se secó más a vacío dando un aceiíe amorfo del fumaralo de íioíropio. Se disolvieron apro?imadameníe 600 mg del fumarato de íioíropio amorfo en 4 ml de una mezcla de acelona/agua = 80:20. En dos eíapas se íransfieren 75 µl (40 + 35 µl) de esta solución madre a uno de los viales pequeños de una placa de 96 pocilios. La placa que contenía la solución madre se puso en una cámara de vacío (1 kPa) a temperatura ambiente durante 24 h para cada etapa de dosificación. Después de evaporar el disolvente madre se añadieron 30 µl de 1-metil-2-pirollidinona (= NMP, secado e?íra) a esle vial. Se sella toda la placa de 96 pocilios y se calienta con una velocidad de enfriamiento de 5°C/min hasta 50°C, y se mantiene la placa a esa temperatura duraníe oíros 30 minulos. Luego se enfría la placa con una velocidad de enfriamiento de 5°C/h hasta una temperaíura final de 25°C. Se deja la placa a esla temperatura durante un tiempo de reposo de 24 h. Se abren las placas, luego se obtiene el sólido por evaporación del disolvente a temperatura ambiente en una cámara de vacío (13 kPa). La tabla 17a resume las reflexiones de rayos X de polvo obtenidas para esta forma. Evaporó el agua de la solución resultante a vacío en un baño de agua que se mantuvo a 35°C. El sólido obtenido se secó más a vacío dando un aceite amorfo del fumarato de tiotropio. Se disolvieron aproximadamente 600 mg del fumarato de tiotropio amorfo en 4 ml de una mezcla de acetona/agua = 80:20. En dos etapas se transfieren 75 µl (40 + 35 µl) de esta solución madre a uno de los viales pequeños de una placa de 96 pocilios. La placa que contenía la solución madre se puso en una cámara de vacío (1 kPa) a temperatura ambiente duraníe 24 h para cada elapa de dosificación. Después de evaporar el disolvente madre se añadieron a este vial 30 µl de una mezcla de aceíonitrilo/agua = 50:50. Se sella íoda la placa de 96 pocilios y se calienta con una velocidad de enfriamiento de 5°C/min hasta 50°C, y se mantiene la placa a esa temperaíura duranle oíros 30 minulos. Luego se enfría la placa con un índice de enfriamiento de 5°C/h hasla una temperatura final de 5°C. Se deja la placa a esta temperatura durante un tiempo de reposo de 24 h. Se abren las placas, luego se obtiene el sólido por evaporación del disolvente a temperatura ambiente en una cámara de vacío (13 kPa). Punto de fusión: 225+3°C (DSC); La tabla 18a resume las reflexiones de rayos X de polvo obtenidas para esta forma. Tabla 18a: Un análisis estructural de rayos X de monocristal de la forma IV del fumarato de tiotropio mostró que esta forma de hecho es un cocristal de una sal 2:1 (tiotropio: contraion) del fumaraío de liotropio que contiene un mol adicional de ácido fumárico. La estructura cristalina de esta sal se resolvió por análisis de difracción de rayos X de monocristal (véase la tabla 18b).

Tabla 18b: Tabla 18b: Ejemplo 19: Tartraío de íioíropio anhidro crisíalino (forma I) Se disolvió 1.00 g de monohidralo de bromuro de liotropio (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 50 ml de agua desmineralizada a 25°C. Se añadieron 10 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato a esta solución y se agitó durante 5 minutos antes de añadir un segundo equivalente de 5 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato. La mezcla se agitó durante 5 minutos adicionales. Una prueba de nitrato de plata como se ha descriío antes indicó la finalización del intercambio. Después de agitar duranle 5 minutos adicionales la suspensión se filtró con filtros de PTFE con un tamaño de poros de 10 µm. El vial de recolección se cargó previamente con 1.1 equivalentes de ácido D-tartárico en 10 ml de agua. Se evaporó el agua de la solución resultante a vacío en un baño de agua que se mantuvo a 35°C. El sólido obtenido se secó más a vacío dando un aceite amorfo del tartrato de tioíropio. Se disolvieron apro?imadamente 500 mg de lartralo de tiotropio cristalino en 4 ml de agua. En dos etapas se transfieren 75 µl (40 + 35 µl) de esta solución madre a uno de los viales pequeños de una placa de 96 pocilios. La placa que contenía la solución madre se puso en una cámara de vacío (1 kPa) a íemperaíura ambiente durante 24 h para cada etapa de dosificación. Después de evaporar el disolvente madre se añadieron a este vial 30 µl de una mezcla de aceíonitrilo/agua = 50:50. Se sella toda la placa de< 96 pocilios y se calienta con una velocidad de enfriamiento de 5°C/min hasta 50°C, y se mantiene la placa a esa íemperalura durante otros 30 minutos. Luego se enfría la placa con un índice de enfriamiento de 5°C/h hasta una temperatura final de 5°C. Se deja la placa a esta temperalura durante un tiempo de reposo de 24 h. Se abren las placas, luego se obtiene el sólido por evaporación del disolvente a temperatura ambiente en una cámara de vacío (13 kPa). Punto de fusión: 180+3°C (DSC); la tabla 19 resume las refle?iones de rayos X de polvo obtenidas para esla forma.

Tabla 19: Ejemplo 20: Tartrato de tiotropio anhidro cristalino (forma II) Se disolvió 1.00 g de monohidrato de bromuro de tioíropio (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 50 ml de agua desmineralizada a 25°C. Se añadieron 10 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato a esla solución y se agitó durante 5 minutos antes de añadir un segundo equivalente de 5 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonaío. La mezcla se agitó duraníe 5 minutos adicionales. Una prueba de nilralo de plata como se ha descrito aníes indicó la finalización del intercambio. Después dé agitar duranle 5 minutos adicionales la suspensión se filtró con filtros de PTFE con un tamaño de poros de 10 µm. El vial de recolección se cargó previamente con 1 ,1 equivalentes de ácido D-lartárico en 10 ml de agua. Se evaporó el agua de la solución resultante a vacío en un baño de agua que se mantuvo a 35 °C. El sólido obtenido se secó más a vacío dando un aceite amorfo del tartrato de tioíropio.

Se disolvieron apro?imadamente 500 mg de tartrato de tiotropio crisíalino en 4 ml de agua. En dos eíapas se íransfieren 75 µl (40 + 35 µl) de esía solución madre a uno de los viales pequeños de una placa de 96 pocilios. La placa que coníenía la solución madre se puso en una cámara de vacío (1 kPa) a lemperaíura ambiente durante 24 h para cada etapa de dosificación. Después de evaporar el disolvente medre se añadieron 30 µl de etanol a este vial. Se sella íoda la placa de 96 pocilios y se calienta con una velocidad de enfriamiento de 5°C/min hasta 50°C, y se maníiene la placa a esa lemperaíura duraníe otros 30 minutos. Luego se enfría la placa con una velocidad de enfriamiento de 5°C/h hasta una temperatura final de 25°C. Se deja la placa a esta temperaíura duraníe un tiempo de reposo de 24 h. Se abren las placas, luego se obíiene el sólido por evaporación del disolvente a temperatura ambiente en una cámara de vacío (13 kPa). Punto de fusión: 190+3°C (DSC); la tabla 20 resume las refle?iones de rayos X de polvo obtenidas para esta forma.

Tabla 20: Ejemplo 21 : Tartraío de tioíropio anhidro crisíalino (forma lll) Se disolvió 1.00 g de monohidrato de bromuro de íioíropio (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 50 ml de agua desmineralizada a 25°C. Se añadieron 10 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonaío a esía solución y se agitó duraníe 5 minutos antes de añadir un segundo equivalente de 5 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato. La mezcla se agitó durante 5 minutos adicionales. Una prueba de niírato de plata como se ha descrito antes indicó la finalización del intercambio. Después de agitar duranle 5 minuíos adicionales la suspensión se filtró con filtros de PTFE con un tamaño de poros de 10 µm. El vial de recolección se cargó previamente con 1.1 equivalentes de ácido D-íaríárico en 10 ml de agua. Se evaporó el agua de la solución resultante a vacío en un baño de agua que se mantuvo a 35°C. El sólido obtenido se secó más a vacío dando un aceite amorfo del tartrato de tiotropio. Se disolvieron apro?imadamente 500 mg de tartrato de tiotropio cristalino en 4 ml de agua. En dos etapas se transfieren 75 µl (40 + 35 µl) de esta solución madre a uno de los viales pequeños de una placa de 96 pocilios. La placa que contenía la solución madre se puso en una cámara de vacío (1 kPa) a íemperaíura ambieníe durante 24 h para cada etapa de dosificación. Después de evaporar el disolvente madre se añadieron a este vial 30 µl de una mezcla de 1-melil-2-pirrolidinona (=NMP). Se sella toda la placa de 96 pocilios y se calienta con una velocidad de enfriamiento de 5°C/min hasta 50°C, y se mantiene la placa a esa íemperalura duranle otros 30 minutos. Luego se enfría la placa con un índice de enfriamiento de 5°C/h hasta una temperatura final de 5°C. Se deja la placa a esta temperatura durante un tiempo de reposo de 24 h. Se abren las placas, luego se obtiene el sólido por evaporación del disolvente a íemperaíura ambiente en una cámara de vacío (13 kPa). La labia 21a resume las refle?iones de rayos X de polvo obtenidas para esta forma.

Tabla 21 : Ejemplo 22: Succinato de tiotropio anhidro cristalino Se disolvió 1.00 g de monohidrato de bromuro de tiotropio (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 50 ml de agua desmineralizada a 25°C. Se añadieron 10 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato a esta solución y se agitó durante 5 minutos antes de añadir un segundo equivalente de 5 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato. La mezcla se agitó durante 5 minutos adicionales. Una prueba de nitrato de plata como se ha descrito antes indicó la finalización del intercambio. Después de agitar duranle 5 minuíos adicionales la suspensión se filtró con filtros de PTFE con un tamaño de poros de 10 µm. El vial de recolección se cargó previamente con 1.1 equivalentes de ácido succínico en 10 ml de agua. Se evaporó el agua de la solución resultante a vacío en un baño de agua que se mantuvo a 35°C. El sólido obíenido se secó más a vacío dando un aceile amorfo del succinato de tiotropio. Se disolvieron apro?imadamente 600 mg del succinato de tiotropio amorfo en 4 ml de una mezcla de acetona/agua = 80:20. En dos etapas se transfieren 75 µl (40 + 35 µl) de esta solución madre a uno de los viales pequeños de una placa de 96 pocilios. La placa que contenía la solución madre se puso en una cámara de vacío (1 kPa) a temperaíura ambieníe duranle 24 h para cada etapa de dosificación. Después de evaporar el disolvente medre se añadieron 30 µl de 1 -butanol a este vial. Se sella toda la placa de 96 pocilios y se calienta con una velocidad de enfriamiento de 5°C/min hasía 50°C, y se mantiene la placa a esa íemperalura duranle otros 30 minutos. Luego se enfría la placa con una velocidad de enfriamiento de 5°C/h hasta una temperaíura final de 5°C. Se deja la placa a esta temperatura durante un tiempo de reposo de 24 h. Se abren las placas, luego se obtiene el sólido por evaporación del disolvente a temperatura ambiente en una cámara de vacío (13 kPa). Punto de fusión: 193+3°C (DSC); La íabla 22 resume las refle?iones de rayos X de polvo obtenidas para esla forma.

Tabla 22: Ejemplo 23: Malonato de tiotropio anhidro cristalino Se disolvió 1.00 g de monohidrato de bromuro de tiotropio (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 50 ml de agua desmineralizada a 25°C. Se añadieron 10 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato a esta solución y se agitó durante 5 minutos antes de añadir un segundo equivalente de 5 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato. La mezcla se agitó durante 5 minutos adicionales. Una prueba de nitrato de plata como se ha descrito antes indicó la finalización del intercambio. Después de agitar durante 5 minutos adicionales la suspensión se filtró con filtros de PTFE con un tamaño de poros de 10 µm. El vial de recolección se cargó previamente con 1.1 equivalentes de ácido malónico en 10 ml de agua. La solución salina se concentró a aproximadamente 15 - 20 ml, se congeló en una jarra de 100 ml a -20°C y se puso en el liofilizador a una presión final de < 0.05 mbar (íoda la noche). El resultado fue una torta esponjosa blanca que se soltaba fácilmente. Se disolvieron apro?imadamenle 500 mg del malonaío de íiolropio amorfo en 5 ml de una mezcla de aceíona/agua = 80:20. En dos eíapas se íransfieren 75 µl (40 + 35 µl) de esía solución madre a uno de los viales pequeños de una placa de 96 pocilios. La placa que coníenía la solución madre se puso en una cámara de vacío (1 kPa) a íemperaíura ambiente duraníe 24 h para cada etapa de dosificación. Después de evaporar el disolvente medre se añadieron 30 µl de etilenglicol a este vial. Se sella íoda la placa de 96 pocilios y se calienta con una velocidad de enfriamienío dé 5°C/min hasía 50°C, y se mantiene la placa a esa temperatura durante otros 30 minuíos. Después la placa se enfría a una velocidad de enfriamiento de 5°C/h a 30°C y después con una velocidad de enfriamiento de 1 °C/min a una íempéraíura final de 5°C. La placa se maníuvo a esta temperatura durante un periodo de 24 h. Las placas se abren y después el sólido se obtiene por evaporación del disolvente a íemperaíura ambiente en una cámara de vacío (13 kPa). La íabla 23 resume las refle?iones de rayos X de polvo obíenidas para esla forma.

Tabla 23 Ejemplo 24: Solvato de N, N-dimelilacelamida (DMA) del malaío de íiotropio (forma I) Se disolvió 1.00 g de monohidraío de bromuro de liolropio (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 50 ml de agua desmineralizada a 25°C. Se añadieron 10 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonaío a esía solución y se agitó duranle 5 minulos antes de añadir un segundo equivalente de 5 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato. La mezcla se agitó durante 5 minutos adicionales. Una prueba de nitrato de plata como se ha descrito antes indicó la finalización del intercambio. Después de agitar durante 5 minuíos adicionales la suspensión se filtró con filtros de PTFE con un tamaño de poros de 10 µm. El vial de recolección se cargó previamente con 1.1 equivalentes de ácido L-málico en 10 ml de agua. La solución salina se concentró a ápro?imadamente 15 - 20 ml, se congeló en una jarra de 100 ml a -20°C y se puso en el liofilizador a una presión final de < 0,05 mbar (toda la noche). El resultado fue una torta esponjosa blanca que se soltaba fácilmente. Se disolvieron apro?imadamente 500 mg del malato de tiotropio amorfo en 5 ml de una mezcla de acetona/agua = 80:20. En dos eíapas se transfieren 75 µl (40 + 35 µl) de esta solución madre a uno de los viales pequeños de una placa de 96 pocilios. La placa que contenía la solución madre se puso en una cámara de vacío (1 kPa) a temperatura ambiente durante 24 h para cada eíapa de dosificación. Después de evaporar el disolvente madre se añadieron 30 µl de N, N-dimetil-acetamida a este vial. Se sella toda la placa de 96 pocilios y se calienta con una velocidad de enfriamiento de 5°C/min hasta 50°C, y se mantiene la placa a esa temperatura durante otros 30 minutos. Después la placa se enfría a una velocidad de enfriamiento de 5°C/h a 30°C y después con una velocidad de enfriamienío de 1 °C/min a una temperatura final de 5°C. Se deja la placa a esía lemperaíura durante un tiempo de reposo de 24 h. Se abren las placas, luego se obtiene el sólido por evaporación del disolvente a temperatura ambiente en una cámara de vacío (13 kPa). Punto de fusión: 170+5X (DSC; con descomposición); la estructura cristalina de esta sal se resolvió por análisis de difracción de rayos X de monocristal (véase la tabla 24).

Tabla 24: Ejemplo 25: Solvato de 1-meí¡l-2-pirollidinona (NMP) del malaío de íioiropio crisíalino (forma II) Se disolvió 1.00 g de monohidralo de bromuro de lioíropio (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 50 ml de agua desmineralizada a 25°C. Se añadieron 10 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato a esta solución y se agitó durante 5 minulos antes de añadir un segundo equivalente de 5 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato. La mezcla se agitó durante 5 minutos adicionales. Una prueba de nitrato de plata como se ha descrito antes indicó la finalización del intercambio. Después de agitar durante 5 minutos adicionales la suspensión se filtró con filtros de PTFE con un tamaño de poros de 10 µm. El vial de recolección se cargó previamente con 1.1 equivalentes de ácido L-málico en 10 ml de agua. La solución salina se concentró a apro?imadamente 15 - 20 ml, se congeló en una jarra de 100 ml a -20°C y se puso en el liofilizador a una presión final de < 0.05 mbar (toda la noche). El resultado fue una torta esponjosa blanca que se soltaba fácilmente. Se disolvieron apro?imadamente 500 mg del malato de íioíropio amorfo en 5 ml de una mezcla de aceíona/agua = 80:20. En dos etapas se transfieren 75 µl (40 + 35 µl) de esta solución madre a uno de los viales pequeños de una placa de 96 pocillos.La placa que contenía la solución madre se puso en una cámara de vacío (1 kPa) a íemperaíura ambieníe duraníe 24 h para cada eíapa de dosificación. Después de evaporar el disolvente madre se añadieron a este vial 30 µl de NMP/metanol = 60:40. Se sella íoda la placa de 96 pocilios y se calienta con una velocidad de enfriamiento de 5°C/min hasta 50°C, y se mantiene la placa a esa temperatura durante otros 30 minutos. Después la placa se enfría a una velocidad de enfriamiento de 5°C/h a 30°C y después con una velocidad de enfriamiento de 1 °C/min a una temperalura final de 5 °C. Se deja la placa a esta temperatura durante un tiempo de reposo de 24 h. Se abren las placas, luego se obtiene el sólido por evaporación del disolvente a temperatura ambiente en una cámara de vacío (13 kPa). Punto de fusión: 170+5°C (DSC; con descomposición); la tabla 25 resume las refle?iones de rayos X de polvo obíenidas para esla forma.

Tabla 25: Ejemplo 26: Dihidrato del o?alato de tiotropio cristalino Se disolvió 1.00 g de monohidrato de bromuro de tioíropio (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 50 ml de agua desmineralizada a 25°C. Se añadieron 10 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato a esta solución y se agitó durante 5 minutos antes de añadir un segundo equivalente de 5 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato. La mezcla se agitó duranle 5 minutos adicionales. Una prueba de nitrato de plata como se ha descrito antes indicó la finalización del intercambio. Después de agiíar durante 5 minutos adicionales la suspensión se filtró con filtros de PTFE con un tamaño de poros de 10 µm. El vial de recolección se cargó previamente con 1.1 equivalentes de ácido o?álico en 10 ml de agua. La solución salina se conceníró a apro?imadamenle 15 - 20 ml, se congeló en una jarra de 100 ml a -20°C y se puso en el liofilizador a una presión final de < 0.05 mbar (toda la noche). El resultado fue una torta esponjosa blanca que se soltaba fácilmente. Se disolvieron apro?imadamente 800 mg del o?alato de tioíropio amorfo en 5 ml de una mezcla de acetona/agua = 80:20. En dos eíapas se íransfieren 75 µl (40 + 35 µl) de esta solución madre a uno de los viales pequeños de una placa de 96 pocilios. La placa que contenía la solución madre se puso en una cámara de vacío (1 kPa) a temperaíura ambieníe durante 24 h para cada etapa de dosificación. Después de evaporar el disolvente madre se añadieron a este vial 30 µl de una mezcla de 1 ,2-dimelo?ielano/metanol 60:40 Se sella íoda la placa de 96 pocilios y se calienta con una velocidad de enfriamiento de 5°C/min hasta 50°C, y se mantiene la placa a esa temperalura duraníe otros 30 minutos. Luego se enfría la placa con una velocidad de enfriamiento de 10°C/h hasta una temperatura final de 5°C. Se deja la placa a esía temperatura durante un tiempo de reposo de 24 h. Se abren las placas, luego se obtiene el sólido por evaporación del disolvente a temperatura ambiente: en una cámara de vacío (13 kPa). La estrucíura crisíalina de esía sal se resolvió por análisis de difracción de rayos X de monocrislal (véase la íabla 26).

Tabla 26: Ejemplo 27: p-Toluenosulfonato de tioíropio anhidro crisíalino (forma II) Se disolvió 1.00 g de monohidrato del bromuro de íiolropio en 50 ml of de agua desmineralizada en 25°C. Se añadieron 10 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonaío a esta solución y se agiíó duraníe 5 minutos antes de añadir un segundo equivalente de 5 ml de suspensión de Rll cargada de bicarbonato. La mezcla se agiíó duraníe 5 minutos adicionales. Una prueba de nitrato de plata como se ha descrito antes indicó la finalización del intercambio. Después de agitar durante 5 minutos adicionales la suspensión se filtró con filtros de PTFE con un tamaño de poros de 10 µm. El vial de recolección se cargó previamente con 1.1 equivalentes de ácido p-íoluenqsulfónico en 10 ml de agua. Se evaporó el agua de la solución resulíante a vacío en un baño de agua que se maníuvo a 35 °C. El sólido obtenido se secó más a vacío dando un aceite amorfo del tosilaío de tioíropio. El aceiíe amorfo se disolvió en aceíonilrilo/agua (70:30) y se liofilizó íoda la noche. Se obíuvo un malerial sólido amorfo. Se disolvieron apro?imadamenle 480 mg del tosilato de tioíropio amorfo en 10 ml de una mezcla de acetonitrilo/agua = 70:30. En dos etapas se transfieren 75 µl (40 + 35 µl) de esta solución madre a uno de los viales pequeños de una placa de 96 pocilios. La placa que contenía la solución madre se puso en una cámara de vacío (1 kPa) a íemperaíura ambiente durante 24 h para cada etapa de dosificación. Después de evaporar el disolvente medre se añadieron 30 µl de cloroformo a este vial. Se sella toda la placa de 96 pocilios y se calienta con una velocidad de enfriamiento de 5°C/min haste SOX, y se mantiene la placa a esa temperalura duranle otros 30 minutos. Después la placa se enfría con una velocidad de enfriamiento de 30°C/h a 3°C. Se deja la placa a esta íemperatura duraníe 1 h. Se abren las placas, y después se obtiene el sólido por evaporación del disolvente a temperalura ambiente en una cámara de vacío (13 kPa). Punto de fusión: 140 ± 5°C (DSC); la tabla 27 resume las refle?iones de rayos X de polvo obtenidas para esta forma.

Tabla 27: Ejemplo 28: Monohidraío del meíanosulfonato de tioíropio cristalino (forma ll) Se suspendieron apro?imadamente 60 mg de meíanosulfonato de lioíropio crislalino (forma I anhidra descrita en el documento WO 05/042528) en 2 ml de diisobutil-cetona. La suspensión se agitó durante 30 minutos a 60°C. Después el disolvente se evaporó poco a poco a temperatura ambiente en una cámara de vacío (13 kPa). El material cristalino obtenido era metanosulfonato de tioíropio, la forma II que es una forma hidratada (monohidralo) del meíanosulfonato de íioíropio. Punto de fusión: 235 ± 3°C (DSC); La íabla 28 resume las reflexiones de rayos X de polvo obtenidas para esía forma. Tabla 28:

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES i.- Procedimienío para preparar sales de íioíropio nuevas de fórmula 1 en la que X" indica un anión que es diferente de HCO3" (=bicarbonaío) caracterizado porque el bicarbonato de tiotropio de fórmula 2 se hace reaccionar en un disolvente adecuado con un ácido HX en el que X puede íener los significados dados aníes. 2.- Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que X" indica haluro, HS04", H2P0 " o un anión seleccionado de alquilsuSfonalo opcionalmeníe susíituido, alquenilsulfonato opcionalmenle sustituido, alquinilsulfonato opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfonaío opcionalmeníe susíiluido, alquilsulfato opcionalmente sustituido, alquenilsulfaío opcionalmeníe susíiíuido, alquinilsulfaío opcionalmente sustiíuido, cicloalquilsulfato opcionalmente sustituido, arilsulfonato opcionalmente susliíuido, arilsulfaío opcionalmente sustituido, heterocicliisulfonato opcionalmente susíiíuido y heíerociclilsulfalo opcionalmente sustiíuido; o X indica R-COO", en el que R es hidrógeno, COOH, COO-alquilo(C?-Ce) o un grupo seleccionado de alquilo opcionalmente sustiíuido, alquenilo opcionalmente susíiíuido, alquinilo opcionalmeníe susiiíuido, cicloalquilo opcionalmente susíiíuido, arilo opcionalmeníe sustiluido y helerociclilo opcionalmente sustituido. 3.- Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que X" indica haluro, HSO4", H2P0 " o un anión seleccionado de alquilsulfonato C1-C10 opcionalmente sustiíuido, alquenilsulfonato C2-C?o opcionalmeníe susíiíuido, alquinilsulfonaío C2-C10 opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfonaío C3-C8 opcionalmenle suslituido, alquilsulfato C1-C10 opcionalmente sustituido, alquenilsulfato C2-C10 opcionalmente sustiluido, alquinilsulfalo C2-C?0 opcionalmente sustiluido, cicloalquilsulfato C3-Ca opcionalmente suslituido, arilsulfonato Ce-Cío opcionalmente sustituido, ariisulfato C6-C?o opcionalmente sustituido, heterocicliisulfonato opcionalmente sustituido y heterociclilsulfato opcionalmente sustiluido; o X" indica R-COO", en el que R es hidrógeno, COOH, COO-alquilo(CrCe) o un grupo seleccionado de alquilo C1-C10 opcionalmente sustiíuido, alquenilo C2-C10 opcionalmente susíiíuido, alquinilo C2-C10 opcionalmente susliíuido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmenle sustituido, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido. 4.= Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X" indica haluro, HSO4", H2PO4" o un anión seleccionado de alquilsulfonato C1-C10, alquenilsulfonato C2-C10, alquinilsulfonato C2-C10, cicloalquilsulfonato C3-C8, alquilsulfato C1-C10, alquenilsulfato C2-C10, alquinilsulfato C2-C10, cicloalquilsulfato C3-C8, arilsulfonato C6-C?o, ariisulfato C6- Cío, heterociclilsulfonaío y heterociclilsulfaío, que esíá opcionalmente sustituido con uno o más grupos que no interfieren; o X?ndica R-COO", en el que R es hidrógeno, COOH, COO-alquilo(CrCe) o un grupo seleccionado de alquilo d-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C8, arilo Ce-Cío, y heterociclilo, que está opcionalmente susíiluido con uno o más grupos que no interfieren. 5.= Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X" indica haluro, HSO4", H2PO4" o un anión seleccionado de alquilsulfonato C1-C10, alquenilsulfonato C2-C10, alquinilsulfonato C2-C10, cicloalquilsulfonalo C3-C8, alquilsulfato C1-C10, alquenilsulfato C2-C?0, alquinilsulfato C2-C?o, cicloalquilsulfato C3-C8, arilsulfonalo Ce-Cío, arllsulfato Cedo, heterociclilsulfonalo y heterociclilsulfato, que eslá opcionalmeníe susíituido con uno o más grupos que no interfieren que se seleccionan preferiblemente de halógeno, OH, =0, CN, N02, NH2) COOH, COO-alquilo(C?-C6), alquilo C Ce, halógenoalquilo C?-C6, alquiloxi C?-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo Cß-do; o X' indica R-COO", en el que R es hidrógeno, COOH, COO-alquilo(CrCe) o un grupo seleccionado de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?0, cicloalquilo C3-Cß, arilo C6-C?o, y heterociclilo, que está opcionalmente sustiíuido con uno o más grupos que no interfieren que se seleccionan preferiblemente de halógeno, OH, =0, CN, N02, NH2, COOH, COO-alquilo(C?-C6), alquilo C?-C6, halógenoalquilo Ci-Cß, alquiloxi Ci-Cß, cicloalquilo C3-C8, arilo Ce-Cío. 6.= Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que los disolventes adecuados incluyen agua o disolventes orgánicos, preferiblemenle agua o disolventes orgánicos polares, que son adecuados para disolver el bicarbonato de tioíropio 2. 7.- Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que los disolveníes adecuados son disolventes próticos íales como alcoholes por ejemplo, meíanol, eíanol, isopropanol y agua, preferiblemente agua a pH 2-6, así como disolventes orgánicos polares seleccionados del grupo que consiste en alcoholes lales como por ejemplo eíilenglicol y dietilenglicol, amidas, íales como por ejemplo dimeíilformamida y N-metil-pirrolidinona, éíeres íales como por ejemplo, letrahidrofurano, dioxano, dimetiléter y nitrilos tales como por ejemplo acetoniírilo. 8.- Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la solución de bicarbonato de liolropio 2 se íraía con HX a un pH menor que 5, en el que X puede tener los significados especificados en la presente memoria. 9.= Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el procedimiento se lleva a cabo usando una resina de intercambio iónico adecuada. 10.= Compuesto de la fórmula 2
2. Opcionalmente en forma de los solvatos e hidratos del mismo. 11.- Bencenosulfonato de íiolropib cristalino, en particular bencenosulf onaío de íioíropio anhidro crisíalino, preferiblemente bencenosulfonato de tiotropio anhidro cristalino que se caracteriza por una celdilla elemenlal ortorrómbica. 12.= Bencenosulfonato de tioíropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 11 , que se caracíeriza por una celdilla elemeníal ortorrómbica con los parámeíros a = 10.6460 (7) A, b = 12.8410 (10) A, c = 36.605(3) A, y volumen de la celdilla = 5004.1 (6) A3 deíerminado por análisis eslrucíural de rayos X de monocrisíal. 13.- Trifluoromeíanosulfonato de íioíropio crisíalino, en particular trifluoromeíanosulfonato de liolropio anhidro crisíalino, preferiblemenle írifluorometanosulfonato de tiotropio anhidro cristalino que se caracteriza por una celdilla elemental monoclínica. 14.- Trifluoromelanosulfonalo de tiolropio anhidro crisíalino de acuerdo con la reivindicación 13, que se caracteriza por una celdilla elemeníal monoclínica con los parámeiros a = 12.4500 (7) A, b = 13.1090 (9) A, c = 17.9840 (14) A, ß = 129.176(2) °, y volumen de la celdilla = 2275.3 (3) A3 determinado por análisis eslruclural de rayos X de monocrislal. 15.- Salicilalo de íiotropio cristalino, en particular monohidrato del salicilato de lioíropio crislalino. 16.- Monohidrato del salicilato de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 15, que se caracteriza por una celdilla elemental triclínica. 17.- Monohidrato del salicilato de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 16, que se caracteriza por una celdilla elemeníal íriclínica con los parámeíros a = 10.8380 (3) A, b = 10.8610 (3) A, c = 12.2310 (4) A, a = 76.199(2)°, ß = 71.878(2)°, ? = 74.220(2)°, y volumen de la celdilla = 1297.95(7) A3 deíerminado por análisis esírucíural de rayos X de monocristal. 18.= Monohidrato del salicilato de tioíropio crisíalino de acuerdo con la reivindicación 15, que se caracteriza por un diagrama de rayos X de polvo con el valor característico de d= 4.07 A. 19.- Salicilalo de liotropio cristalino que se caracteriza por una celdilla elemental monoclínica con los parámetros a = 13.273(2) A, b = 13.865(2) A, c = 28.042(4) A, ß = 101.98 (2) °, y volumen de la celdilla = 5048.1 (10) A3 determinado por análisis estruclural de rayos X de monocrisíal. 20.= Salicilato de tiotropio cristalino que se caracteriza por un diagrama de rayos X de polvo con el valor característico de d= 5.46 A. 21.- Sa licilato de íiolropio cristalino que se caracteriza por un diagrama de rayos X de polvo con el valor característico de d= 3.93 A. 22.= Hidrógenosulfaío de íiotropio cristalino. 23.- Hidrógenosulfato de tioíropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 22, que es un monohidrato que se caracteriza por una celdilla elemental triclínica. 24.- Monohidrato de hidrógenosulfato de tiolropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 23, que se caracteriza por una celdilla elemental íriclínica con los parámeíros a = 9.3750 (2) A, b = 11.6470 (2) A, c = 20.5450 (5) A, a = 91.6260 (9) °, ß = 95.7210 (9) °, ? = 91.8520 (12) °, y volumen de la celdilla = 2229.85 (8) A3 deíerminado por análisis eslrucíural de rayos X de monocristal. 25.= Hidrógenosulfaío de íiolropio crislalino de acuerdo con la reivindicación 22, que se caracteriza por una celdilla elemental monoclínica con los parámetros a = 8.0390 (2) A, b = 15.989(1) A, c = 33.190(2) A, ß = 90.265(2)°, y volumen de la celdilla = 4266.0(2) A3 determinado por análisis estructural de rayos X de monocristal. 26.- Hidrógenosulfato de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 22, que se caracíeriza por un diagrama de rayos X de polvo con el valor característico de d= 395 A. 27.-Hidrógenosulfalo de íioíropio crisíalino de acuerdo con la reivindicación 22, que se caracteriza por un diagrama de rayos X de polvo con el valor característico de d=
3. 3.89 A. 28.- Dihidrógenofosfaío de liolropio cristalino, en particular monohidrato del dihidrógenofosfato de íioíropio cristalino. 29.= Monohidrato del dihidrógenofosfaío de íioíropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 28, que se caracteriza por una celdilla elemental monoclínica con los parámetros a = 22.6740 (17) A, b = 6.6690 (9) A, c = 15.061(3) A, ß = 96.476(8) °, y volumen de la celdilla = 2262.9 (6) A3 determinado por análisis eslruclural de rayos X de monocrislal. 30.= Hidrógenosulfalo de íiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 28, que se caracteriza por un diagrama de rayos X de polvo con el valor característico de d= 4.22 A. 31.= Etanodisulfonato de ditiotropio cristalino, en particular hidrato de etanodisulfonato de ditioíropio crislalino, preferiblemenle hidrato de etanodisulfonato de ditiotropio cristalino que se caracteriza por una celdilla elemental triclínica. 32.- Hidrato de etanodisulfonato de ditiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 31 , que se caracteriza por una celdilla elemental triclínica con los parámetros a = 9.2700 (8) A, b = 12.8920 (3) A, c = 22.579(2) A, a = 103.876(3)°, ß = 93.620(4)°, ? = 90.327(5)°, y volumen de la celdilla = 2613.8(4) A3 deíerminado por análisis esíructural de rayos X de monocristal. 33.= Xinafoato de tioíropio crisíalino. 34.- Xinafoato de tiolropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 33, que es un monohidrato. 35.= Monohidrato del xinafoato de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 34, que se caracteriza por una celdilla elemental monoclínica con los parámetros a = 13.5460 (16) A, b = 16.491(3) A, c = 13.263(2) A, (= 100.51 (2)°, y volumen de la celdilla = 2913.0(7) Á3 determinado por análisis estructural de rayos X de monocristal. 36.= Monohidrato del xinafoaío de lioíropio crisíalino de acuerdo con la reivindicación 34, que se caracteriza por un diagrama de rayos X de polvo con el valor característico de d= 4.12 A. 37.= Monohidrato del ?inafoato de tioíropio crisíalino de acuerdo con la reivindicación 34, que se caracteriza por una celdilla elemental monoclínica con los parámetros a = 13.247 0(6) A, b = 11.359 0(6) A, c = 20.950 0(7) A, = 118.229 (4)°, y volumen de la celdilla = 2777.5(2) Á3 determinado por análisis estruclural de rayos X de monocrislal. 38.- Monohidrato del ?inafoato de tiolropio crisíalino de acuerdo con la reivindicación 34, que se caracíeriza por un diagrama de rayos X de polvo con el valor característico de d= 4.42 A. 39.= Xinafoalo de íiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 33, que se caracteriza por una celdilla elemenlal monoclínica con los parámeíros a = 15.965 0(4) A, b = 13.233 0(3) A, c = 14.181 0(5) A, = 111.781(2)°, y volumen de la celdilla = 2782.0 6(14) A3 determinado por análisis estructural de rayos X de monocristal. 40.- Xinafoato de tiotropio crisíalino de acuerdo con la reivindicación 33, que se caracteriza por un diagrama de rayos X de polvo con el valor característico de d= 6.55 A. 41.- Fumaraío de liolropio crisíalino. 42.- Fumaralo de íiolropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 41 , que es un solvaío de etanol que se caracteriza por una celdilla elemental ortorrómbica. 43.= Etanolato de fumaralo de liotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 42, que se caracteriza por una celdilla elemental ortorrómbica con los parámetros a = 15.383 0(7) A, b = 16.849 0(7) A, c = 20.090 0(12) A, y volumen de la celdilla = 5207. 1(4) A3 determinado por análisis estructural de rayos X de monocristal. 44.- Fumaraío de íioíropio crisíalino de acuerdo con la reivindicación 40, que es anhidro. 45.= Fumarato de tiotropio anhidro cristalino de acuerdo con la reivindicación 44, que se caracteriza por una celdilla elemental triclínica con los parámelros a = 7.4980(3) A, b = 9.4900(4) A, c = 17.0110(7) A, ( = 102.125(2)°, ( = 96.182(2)°, ( = 99.289(2)°, y volumen de la celdilla = 1155.27(8) A3 determinado por análisis estruclural de rayos X de monocrislal. 46.- Fumarato de lioíropio crislalino de acuerdo con la reivindicación 44, que se caracteriza por un diagrama de rayos X de polvo con el valor característico de d= 4.70 A. 47.- Fumarato de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 44, que se caracteriza por un diagrama de rayos X de polvo con el valor característico de d= 4.54 A. 48.- Fumarato de tioíropio crisíalino de acuerdo con la reivindicación 44, que se caracteriza por una celdilla elemeníal monoclínica con los parámeíros a = 9.6910 (2) A, b = 14.5710 (4) A, c = 18.1580 (4) A, ß = 116.781(2) °, y volumen de la celdilla = 2289.01 (9) A3 determinado por análisis estruclural de rayos X de monocristal. 49.= Fumarato de tiolropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 44, que se caracteriza por un diagrama de rayos X de polvo con el valor característico de d= 4.80 A. 50. - Malato de tioíropio cristalino. 51.- Malato de tiolropio crisíalino de acuerdo con la reivindicación 50, que es el L-malalo. 52.- Malato de íioíropio crislalino de acuerdo con la reivindicación 51 , que es una forma solvalada que contiene N, N-dimetilamida (= DMA). 53.- Solvato de DMA del L-malato de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 52, que se caracteriza por una celdilla elemental monoclínica con los parámeíros a = 7.4670 (5) A, b = 14.4950 (9) A, c = 14.0490 (14) A, ß = 100.095(2) ° y volumen de la celdilla = 1497.0 (2) A3 deíerminado por análisis esfrucíural de rayos X de monocristal. 54.- Malaío de íiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 51 , que es una forma solvatada que contiene 1-metil-2-pirrolidinona (= NMP). 55.= Solvato de NMP del L-malaío de íioíropio crisíalino de acuerdo con la reivindicación 54, que se caracteriza por un diagrama de rayos X de polvo con el valor característico de d= 6.47 A. 56.- Succinato de tiolropio cristalino. 57.- Succinaío de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 56, que se caracteriza por un diagrama de rayos X de polvo con el valor caracterísíico de d= 4.73 A. 58.- Malonato de lioíropio crisíalino, preferiblemente malonaío de íioíropio anhidro cristalino. 59.- Malonalo de íioíropio crisíalino de acuerdo con la reivindicación 58, que se caracteriza por un diagrama de rayos X de polvo con el valor característico de d= 6.67 A. 60.= Tartrato de tiolropio crisíalino. 61.- Tartralo de tiolropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 60, que se caracteriza por un diagrama de rayos X de polvo con el valor característico de d= 4.41 A. 62.- Tartrato de tioíropio crisíalino de acuerdo con la reivindicación 60, que se caracteriza por un diagrama de rayos X de polvo con el valor característico de d=
4. 4.88 A. 63.= Tartrato de tiolropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 60, que se caracteriza por un diagrama de rayos X de polvo con el valor característico de d= 5.04 A. 64.- O?alato de íiotropio cristalino, en particular dihidralo del o?alaío de íiotropio cristalino, preferiblemenle el dihidraío del o?alalo de íioíropio crisíalino que se caracteriza por una celdilla elemental monoclínica. 65.= Dihidrato del o?alato de tioíropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 64, que se caracteriza por una celdilla elemeníal monoclínica con los parámelros a = 11.4540 (4) A, b = 10.0620 (4) A, c = 20.2480 (9) A, ß = 95.969(2) °, y volumen de la celdilla = 2320.93 (16) A3 determinado por análisis eslructural de rayos X de monocristal. 66.= p-Toluenosulfonato de íiolropio anhidro crisíalino, que se caracíeriza por un diagrama de rayos X de polvo con el valor característico de d=
5. 5.08 A. 67.- Monohidrato del melanosulfonafo de íioíropio cristalino, en particular monohidrato del meíanosulfonaío de íiolropio crisíalino que se caracleriza por un diagrama de rayos X de polvo con el valor caracíerísíico de d= 4.47 A. 68.= Uso de una sal de íioíropio de acuerdo con una de las reivindicaciones 11-67, para preparar una composición farmacéutica para el íratamiento de enfermedades respiratorias. 69.- Uso de una sal de tiolropio de acuerdo con una de las reivindicaciones 11-67, para preparar una composición farmacéuíica para el íralamiento de síntomas periféricos de una into?icación con inhibidores de la acetilcolina-esterasa. 70.= Uso de una sal de tiotropio de acuerdo con una de las reivindicaciones 11-67, para preparar una composición farmacéutica para la medicación previa a la anestesia que induce un bloqueo de larga duración de los reflejos vagales. 71.- Uso de una sal de tioíropio de acuerdo con una de las reivindicaciones 11-67, para preparar una composición farmacéutica para el írafamienío de espasmos así como de la hipermoíilidad del íracío gasíroiníestinal. 72.- Uso de una sal de tiotropio dé acuerdo con una de las reivindicaciones 11-67, para preparar una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de enfermedades proliferativas. 73.- Composición farmacéutica, caracterizada porque conliene una sal de liotropio de acuerdo con una de las reivindicaciones 11-67. 74.= Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene una sal de tiotropio de acuerdo con una de las reivindicaciones 11-67, combinada con uno o más principios activos seleccionados entre beíamiméticos, inhibidores de EGFR, inhibidores de PDEIV, esferoides y antagonistas de LTD4 opcionalmenle junio con un e?cipiente farmacéuticamente aceptable.