ES2304538T3 - Esteres de acido carbamico con actividad anticolinergica. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general 1 (Ver fórmula) en los que significan (Ver fórmula) A un resto de doble enlace, seleccionado del grupo compuesto por X- un anión de carga negativa simple; R1 y R2 iguales o diferentes, alquilo-C1-C5, que puede estar eventualmente sustituido con un resto seleccionado del grupo compuesto por -cicloalquilo-C3-C6, hidroxi o halógeno, o R1 y R2 forman, conjuntamente, un puente de alquileno-C3-C5; R3 y R4 iguales o diferentes, hidrógeno, o alquilo-C1-C5, que puede estar eventualmente sustituido una o múltiples veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por hidroxi, halógeno, CF3, y -O-alquilo-C1-C4, o un grupo alquenilo-C2-C5 o alquinilo-C2-C5, que puede estar eventualmente sustituido una o múltiples veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por hidroxi, halógeno, CF3, -O-alquilo-C1-C4, fenilo, y fenilo, que puede estar sustituido una o múltiples veces con metilo, halógeno, hidroxi, CF3 o metoxi, o arilo-C6-C10, que puede estar eventualmente sustituido con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo-C1-C4, hidroxi, halógeno, CF3, -O-alquilo-C1-C4, fenilo, y fenilo, que puede estar sustituido una o múltiples veces con metilo, halógeno, hidroxi, CF3 o metoxi, o arilo-C6-C10, que está sustituido con un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que puede estar eventualmente sustituido una o múltiples veces con metilo, halógeno, hidroxi, CF3 o metoxi, o aril-C6-C10-alquileno-C1-C4, que puede estar eventualmente sustituido en el resto arilo con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo-C1-C4, hidroxi, halógeno, CF3, -O-alquilo-C1-C4, fenilo, y fenilo, que puede estar sustituido una o múltiples veces con metilo, halógeno, hidroxi, CF3 o metoxi, o aril-C6-C10-alquileno-C1-C4, que está sustituido en el resto arilo con un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que puede estar eventualmente sustituido una o múltiples veces con metilo, halógeno, hidroxi, CF3 o metoxi, o aril-C6-C10-alquileno-C1-C4, que puede estar eventualmente sustituido en el grupo alquileno con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo-C1-C4, hidroxi, halógeno, CF3, -O-alquilo-C1-C4, y fenilo, o...
Description
Ésteres de ácido carbámico con actividad
anticolinérgica.
La presente invención se refiere a nuevos
ésteres del ácido carbámico de la fórmula general 1
en la que X^{-} y los grupos A,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden tener los significados
indicados en las reivindicaciones y en la descripción, a
procedimientos para su preparación, así como a su uso como
medicamentos, en especial como medicamentos con actividad
anticolinérgica.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula general 1
en la que
significan
- A
- un resto de doble enlace, seleccionado del grupo compuesto por
- X-
- un anión con carga negativa simple, preferentemente un anión seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato;
R^{1} y R^{2}
alquilo-C_{1}-C_{5}, iguales o
diferentes, que puede estar eventualmente sustituido con un resto
seleccionado del grupo compuesto por
-cicloalquilo-C_{3}-C_{6},
hidroxi o
halógeno,
- \quad
- o
- \quad
- R^{1} y R^{2} forman conjuntamente un puente de alquileno-C_{3}-C_{5};
R^{3} y R^{4} iguales o
diferentes,
- \quad
- hidrógeno, o
- \quad
- alquilo-C_{1}-C_{5}, que puede estar eventualmente sustituido una o múltiples veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por hidroxi, halógeno, CF_{3} y -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, o
- \quad
- un grupo alquenilo-C_{2}-C_{5} o alquinilo-C_{2}-C_{5}, que puede estar eventualmente sustituido una o múltiples veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por hidroxi, halógeno, CF_{3}, -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, fe- nilo, y fenilo, que puede estar sustituido una o múltiples veces con metilo, halógeno, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- arilo-C_{6}-C_{10}, que puede estar eventualmente sustituido con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi. halógeno, CF_{3}, -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo, y fenilo, que puede estar sustituido una o múltiples veces con metilo, halógeno, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- arilo-C_{6}-C_{10}, que está sustituido con un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que puede estar eventualmente sustituido una o múltiples veces con metilo, halógeno, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- aril-C_{6}-C_{10}-alquileno-C_{1}-C_{4}, que puede estar eventualmente sustituido en el resto arilo con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi, halógeno, CF_{3}, -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo, y fenilo, que puede estar sustituido una o múltiples veces con metilo, halógeno, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- aril-C_{6}-C_{10}-alquileno-C_{1}-C_{4}, que está sustituido en el resto arilo con un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que puede estar eventualmente sustituido una o múltiples veces con metilo, halógeno, hidroxi, CF_{3} p metoxi, o
- \quad
- aril-C_{6}-C_{10}-alquileno-C_{1}-C_{4}, que puede estar eventualmente sustituido en el grupo alquileno con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi, halógeno, CF_{3}, -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, y fenilo, o
- \quad
- un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno o azufre, y que puede estar eventualmente sustituido una o múltiples veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi, halógeno, CF_{3}, fenilo, bencilo y -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, o
- \quad
- un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno o azufre, y que está sustituido con un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que puede estar eventualmente sustituido una o múltiples veces con metilo, halógeno, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- cicloalquilo-C_{3}-C_{6}, que puede estar eventualmente sustituido con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi, halógeno, CF_{3}, -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo, y fenilo, que puede estar sustituido una o múltiples veces con metilo, halógeno, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- cicloalquilo-C_{3}-C_{6}, que está sustituido con un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que puede estar eventualmente sustituido una o múltiples veces con metilo, halógeno, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- un resto de la fórmula
- \quad
- en la que B significa -CH_{2}-, -NH-, -S- u -O-, que puede estar eventualmente sustituido una o múltiples veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi, halógeno, CF_{3} y -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, o
- \quad
- un resto de la fórmula
- \quad
- en la que B' significa CH o N, que puede estar eventualmente sustituido una o múltiples veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi, halógeno, CF_{3} y -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, o
\global\parskip0.950000\baselineskip
- \quad
- un resto de la fórmula
- \quad
- en la que B significa -CH_{2}-, -NH-, -S- u -O-, que puede estar eventualmente sustituido una o múltiples veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi, halógeno, CF_{3}, y -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, o
- \quad
- un resto de la fórmula
- \quad
- en la que B significa -CH_{2}-, -NH-, -S- u -O-,
- \quad
- R' puede representar hidrógeno, hidroxi, metilo, hidroximetilo, etilo, -CF_{3}, CHF_{2} o halógeno, y que puede estar eventualmente sustituido una o múltiples veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi, halógeno, CF_{3}, y -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, o
R^{3} y R^{4} forman junto con
el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
de 5 ó 6 miembros, que puede contener eventualmente uno o dos
heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo compuesto por
nitrógeno, oxígeno o azufre, y que puede estar eventualmente
sustituido una o múltiples veces con uno o múltiples restos
seleccionados del grupo compuesto por
alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi,
halógeno, CF_{3}, fenilo, bencilo, y
-O-alquilo-C_{1}-C_{4},
o
R^{3} y R^{4} forman junto con
el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
de 5 ó 6 miembros, que está sustituido con un anillo heteroarilo de
5 ó 6 miembros, que puede estar eventualmente sustituido una o
múltiples veces con metilo, halógeno, hidroxi, CF_{3} o
metoxi,
eventualmente en forma de los
enantiómeros o diastereoisómeros individuales, mezclas de los
correspondientes enantiómeros o diastereoisómeros, así como,
eventualmente, en forma de los racematos, así como, eventualmente,
en forma de sus sales por adición de ácido, solvatos e hidratos
farmacológicamente
aceptables.
Se prefieren los compuestos de la fórmula
general 1, en la que significan
- A
- un resto de doble enlace seleccionado del grupo compuesto por
- X^{-}
- un anión con carga negativa simple, preferentemente un anión seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, metanosulfonato y p-toluenosulfonato, preferentemente bromuro;
R^{1} y R^{2}
alquilo-C_{1}-C_{3}, iguales o
diferentes, que puede estar eventualmente sustituido con un resto
seleccionado del grupo compuesto por
cicloalquilo-C_{3}-C_{5},
hidroxi o
flúor,
- \quad
- o
- \quad
- R^{1} y R^{2} forman conjuntamente un puente de alquileno-C_{3}-C_{4};
R^{3} y R^{4} son iguales o
diferentes,
- \quad
- hidrógeno, o
- \quad
- alquilo-C_{1}-C_{5}, que puede estar eventualmente sustituido con un resto seleccionado del grupo compuesto por hidroxi, flúor, CF_{3} y metoxi, o
- \quad
- un resto fenilo o naftilo, que puede estar eventualmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, CF_{3}, metoxi, fenilo, y fenilo, que puede estar sustituido una, dos o tres veces con metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
\global\parskip1.000000\baselineskip
- \quad
- un resto fenilo o naftilo, que está sustituido con un anillo heteroarilo seleccionado del grupo compuesto por furano, tiofeno, pirrol, imidazol, piridina y pirimidina, que puede estar eventualmente sustituido una o dos veces con metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- un resto bencilo o feniletilo, que puede estar eventualmente sustituido en el anillo fenilo con uno, dos o tres restos seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, CF_{3}, metoxi, fenilo, y fenilo, que puede estar sustituido una, dos o tres veces con metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- un resto bencilo o feniletilo, que está sustituido en el anillo fenilo con un anillo heteroarilo seleccionado del grupo compuesto por furano, tiofeno, pirrol, imidazol, piridina y pirimidina, que puede estar eventualmente sustituido una o dos veces con metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- un resto bencilo o feniletilo, que puede estar eventualmente sustituido en el puente alquileno con uno o dos, preferentemente un resto seleccionado del grupo compuesto por metilo, etilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, CF_{3}, metoxi, y fenilo, o
- \quad
- un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno o azufre, y que puede estar eventualmente sustituido una, dos o tres veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, CF_{3}, fenilo, bencilo, y metoxi, o
- \quad
- un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno o azufre, y que está sustituido con un anillo heteroarilo seleccionado del grupo compuesto por furano, tiofeno, pirrol, imidazol, piridina y pirimidina, que puede estar eventualmente sustituido una o dos veces con metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- un resto ciclopentilo o ciclohexilo, que puede estar eventualmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, CF_{3}, metoxi, fenilo, y fenilo, que puede estar sustituido una, dos o tres veces con metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- un resto ciclopentilo o ciclohexilo, que está sustituido con un anillo heteroarilo seleccionado del grupo compuesto por furano, tiofeno, pirrol, imidazol, piridina y pirimidina, que puede estar eventualmente sustituido una o dos veces con metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- un resto de la fórmula
- \quad
- en la que B significa -CH_{2}-, -NH-, -S- u -O-, que puede estar eventualmente sustituido una, dos o tres veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- un resto de la fórmula
- \quad
- en la que B' significa CH o N, que puede estar eventualmente sustituido una, dos o tres veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- un resto de la fórmula
- \quad
- en la que B significa -CH_{2}-, -NH-, -S- u -O-, que puede estar eventualmente sustituido una, dos o tres veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- un resto de la fórmula
- \quad
- en la que B significa -CH_{2}-, -NH-, -S- u -O-,
- \quad
- R' puede representar hidrógeno, hidroxi, metilo, hidroximetilo, etilo, -CF_{3}, CHF_{2} o flúor, y que puede estar eventualmente sustituido una, dos o tres veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
R^{3} y R^{4} forman junto con
el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
saturado o insaturado, que puede contener eventualmente uno o dos
heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo compuesto por
nitrógeno, oxígeno o azufre, y que puede estar eventualmente
sustituido una, dos o tres veces con uno o múltiples restos
seleccionados del grupo compuesto por metilo, flúor, cloro, bromo,
hidroxi, fenilo, CF_{3} o metoxi,
o
R^{3} y R^{4} forman junto el
átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
saturado o insaturado, que puede contener eventualmente uno o dos
heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo compuesto por
nitrógeno, oxígeno o azufre, que está sustituido con un anillo
heteroarilo seleccionado del grupo compuesto por furano, tiofeno,
pirrol, imidazol, piridina y pirimidina, que puede estar
eventualmente sustituido una o dos veces con metilo, flúor, cloro,
bromo, hidroxi, CF_{3} o
metoxi,
eventualmente, en forma de los
enantiómeros o diastereoisómeros individuales, mezclas de los
correspondientes enantiómeros o diastereoisómeros, así como,
eventualmente, en forma de los racematos, así como, eventualmente,
en forma de sus sales por adición de ácido, solvatos e hidratos
farmacológicamente
aceptables.
Especialmente preferidos son los compuestos de
la fórmula general 1, en la que significan
- A
- un resto de doble enlace seleccionado del grupo compuesto por
- X^{-}
- un anión con carga negativa simple, preferentemente un anión seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, metanosulfonato y p-toluenosulfonato, preferentemente bromuro;
R^{1} y R^{2} iguales o
diferentes, un resto metilo o etilo, que puede estar eventualmente
sustituido con ciclopropilo, hidroxi o flúor,
o
- \quad
- R^{1} y R^{2} forman, juntos, un puente de alquileno-C_{3}-C_{4};
- R^{3}
- hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{3}, que puede estar eventualmente sustituido con un resto seleccionado del grupo compuesto por hidroxi, flúor o CF_{3};
- R^{4}
- alquilo-C_{1}-C_{3}, que puede estar eventualmente sustituido con un resto seleccionado del grupo compuesto por hidroxi, flúor o CF_{3};
- R^{4}
- un resto fenilo, que puede estar eventualmente sustituido con uno o dos, preferentemente un resto seleccionado del grupo compuesto por furilo, tienilo, fenilo, y fenilo, que puede estar sustituido una, dos o tres veces con metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- R^{4}
- un resto bencilo, que puede estar eventualmente sustituido en el anillo fenilo con uno, dos o tres restos, preferentemente uno, seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, CF_{3}, metoxi, furilo, tienilo y fenilo, o
- R^{4}
- un resto bencilo, que puede estar eventualmente sustituido en el puente de metileno con uno, dos o tres restos, preferentemente uno, seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, CF_{3}, metoxi y fenilo, o
- R^{4}
- un resto de la fórmula
- \quad
- en la que B' significa CH, que puede estar eventualmente sustituido una o dos veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi,
eventualmente en forma de los
enantiómeros o diastereoisómeros individuales, mezclas de los
correspondientes enantiómeros o diastereoisómeros, así como,
eventualmente, en forma de los racematos, así como, eventualmente,
en forma de sus sales por adición de ácido, solvatos e hidratos
farmacológicamente
aceptables.
Adicionalmente, tienen especial interés los
compuestos de la fórmula general 1, en los que significan
- A
- un resto de doble enlace, seleccionado del grupo compuesto por
- X^{-}
- un anión con carga negativa simple, seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, metanosulfonato y p-toluenosulfonato, preferentemente bromuro;
R^{1} y R^{2} iguales o
diferentes, un resto metilo o etilo, que puede estar eventualmente
sustituido con ciclopropilo, hidroxi o
flúor,
- \quad
- o
- \quad
- R^{1} y R^{2} forman, conjuntamente, un puente de alquileno-C_{3}-C_{4};
- R^{3}
- hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{3}, que puede estar eventualmente sustituido con un resto seleccionado del grupo compuesto por hidroxi, flúor o CF_{3};
- R^{4}
- alquilo-C_{1}-C_{3}, que puede estar eventualmente sustituido con un resto seleccionado del grupo compuesto por hidroxi, flúor o CF_{3};
- R^{4}
- un resto fenilo, que puede estar eventualmente sustituido con fenilo, que eventualmente puede estar sustituido una o dos veces con metilo, flúor, hidroxi o CF_{3}, o
- R^{4}
- un resto bencilo, que puede estar eventualmente sustituido en el anillo fenilo con uno o dos restos, preferentemente uno, seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo, hidroxi, flúor, CF_{3} y fenilo, o
- R^{4}
- un resto bencilo, que puede estar eventualmente sustituido en el puente de metileno una vez con fenilo, o
- R^{4}
- un resto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que B' significa CH, que puede estar eventualmente sustituido una o dos veces con uno o múltiples restos, seleccionados del grupo compuesto por metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi,
eventualmente, en forma de los
enantiómeros o diastereoisómeros individuales, mezclas de los
correspondientes enantiómeros o diastereoisómeros, así como,
eventualmente, en forma de los racematos, así como, eventualmente,
en forma de sus sales por adición de ácido, solvatos e hidratos
farmacológicamente
aceptables.
De los compuestos de la fórmula general 1
anteriormente mencionados, tienen especial importancia aquéllos en
los que X^{-} significa bromuro o metanosulfonato, y de forma
especialmente preferida, bromuro, eventualmente en forma de los
enantiómeros o diastereoisómeros individuales, mezclas de los
correspondientes enantiómeros o diastereoisómeros, así como,
eventualmente, en forma de los racematos, así como, eventualmente,
en forma de sus sales por adición de ácido, solvatos e hidratos
farmacológicamente aceptables.
Adicionalmente, son especialmente preferidos
según la invención aquellos de los compuestos de la fórmula 1
anteriormente mencionados en los que R^{1} y R^{2} tienen el
mismo significado y representan metilo, eventualmente en forma de
los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, mezclas de los
correspondientes enantiómeros o diastereoisómeros, así como,
eventualmente, en forma de los racematos, así como, eventualmente,
en forma de sus sales por adición de ácido, solvatos e hidratos
farmacológicamente aceptables.
De acuerdo con la invención, son importantes,
además, especialmente aquellos de los compuestos de la fórmula 1
anteriormente mencionados, en los que R^{3} significa hidrógeno o
metilo, eventualmente en forma de los enantiómeros o
diastereoisómeros individuales, mezclas de los correspondientes
enantiómeros o diastereoisómeros, así como, eventualmente, en forma
de los racematos, así como, eventualmente, en forma de sus sales por
adición de ácido, solvatos e hidratos farmacológicamente
aceptables.
Especial importancia tienen, además, todos los
compuestos de la fórmula general 1 en los que el resto R^{4}
significa bifenilo, benzhidrilo, fluorenilo o bifenilmetilo,
eventualmente en forma de los enantiómeros o diastereoisómeros
individuales, mezclas de los correspondientes enantiómeros o
diastereoisómeros, así como, eventualmente, en forma de los
racematos, así como, eventualmente, en forma de sus sales por
adición de ácido, solvatos e hidratos farmacológicamente
aceptables.
Según la invención, tienen importancia destacada
los compuestos de la fórmula general 1, en la que significan
- A
- un resto de doble enlace, seleccionado del grupo compuesto por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- X^{-}
- un anión con carga negativa simple, preferentemente un anión seleccionado del grupo compuesto por bromuro y metanosulfonato, preferentemente bromuro;
R^{1} y R^{2}
metilo;
- R^{3}
- hidrógeno o metilo;
- R^{4}
- bifenilo, benzhidrilo, fluorenilo o bifenilmetilo,
eventualmente en forma de los
enantiómeros o diastereoisómeros individuales, mezclas de los
correspondientes enantiómeros o diastereoisómeros, así como,
eventualmente, en forma de los racematos, así como, eventualmente,
en forma de sus sales por adición de ácido, solvatos e hidratos
farmacológicamente
aceptables.
Como grupos alquilo se designan, en tanto no se
indique lo contrario, grupos alquilo ramificados y no ramificados
con 1 hasta 5 átomos de carbono. Por ejemplo, se citan: metilo,
etilo, propilo o butilo. Para la designación de los grupos metilo,
etilo, propilo o, también, butilo, se utilizan, eventualmente, las
abreviaturas Me, Et, Prop o Bu. En tanto no se describa lo
contrario, las definiciones propilo y butilo comprenden todas las
formas isómeras concebibles de los respectivos restos. De esta
forma, por ejemplo, propilo comprende n-propilo e
isopropilo, butilo comprende isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo.
Como grupos alquileno se designan, en tanto no
se indique lo contrario, puentes alquilo de doble enlace,
ramificados y no ramificados, con 1 hasta 5 átomos de carbono. Por
ejemplo, se citan: metileno, etileno, n-propileno o
n-butileno.
Como grupos alquiloxi se designan, en tanto no
se indique lo contrario, grupos alquilo ramificados y no ramificados
con 1 hasta 4 átomos de carbono, que están acoplados a través de un
átomo de oxígeno. Por ejemplo, se citan: metiloxi, etiloxi,
propiloxi o butiloxi. Para la designación de los grupos metiloxi,
etiloxi, propiloxi o, también, butiloxi, se utilizan,
eventualmente, las abreviaturas MeO-, EtO-, PropO- o ButO-. En tanto
no se describa lo contrario, las definiciones propiloxi y butiloxi
comprenden todas las formas isómeras concebibles de los respectivos
restos. De este modo, por ejemplo, propiloxi comprende
n-propiloxi e iso-propiloxi,
butiloxi comprende iso-butiloxi,
sec-butiloxi y terc-butiloxi.
Eventualmente, en el contexto de la presente invención, en lugar de
la designación alquiloxi se utiliza también la denominación alcoxi.
Para la designación de los grupos metiloxi, etiloxi, propiloxi o,
también, butiloxi se emplean, por consiguiente, eventualmente
también las expresiones metoxi, etoxi, propoxi o
butoxi.
butoxi.
En el contexto de la presente invención,
halógeno representa flúor, cloro, bromo o yodo. En tanto no se
establezca lo contrario, flúor y bromo son los halógenos
preferidos.
Como grupos alquenilo se designan grupos
hidrocarburo ramificados y no ramificados, con 2 hasta 5 átomos de
carbono, preferentemente 2 hasta 3 átomos de carbono, con la
condición de que tengan al menos un doble enlace. Como ejemplos se
pueden citar vinilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, butadienilo,
pentenilo.
Como grupos alquinilo se designan grupos
hidrocarburo con 2 hasta 5 átomos de carbono, con la condición de
que tengan al menos un triple enlace, por ejemplo, etinilo,
propargilo, butinilo, pentinilo.
El término arilo representa un sistema de anillo
aromático con 6 hasta 10 átomos de carbono. Restos arilo preferidos
son fenilo o naftilo.
Por anillos heteroarilo de 5 ó 6 miembros se
entienden, en el contexto de la presente invención, sistemas de
anillo aromático que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados
del grupo compuesto por oxígeno, nitrógeno y azufre, y que pueden
estar eventualmente sustituidos de la forma anteriormente definida.
A modo de ejemplo se citan furano, tiofeno, pirrol, pirazol,
imidazol, piridina, pirimidina, triazina, oxazol, isoxazol, tiazol,
isotiazol, oxadiazol y pirazolidina, en donde el heterociclo puede
estar sustituido como se ha indicado en las definiciones. En el
contexto de la presente invención, anillos heterocíclicos de 5 ó 6
miembros especialmente preferidos son furano, tiofeno, pirrol,
imidazol, piridina y pirimidina, entre los cuales furano y tiofeno
tienen especial importancia.
La expresión arilalquileno representa sistemas
de anillo aromático con 6 hasta 10 átomos de carbono, que están
acoplados a través de un puente de alquileno con 1-4
átomos de carbono. Como restos arilalquileno se pueden citar, por
ejemplo, bencilo o feniletilo.
Como anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros,
saturados o insaturados, que pueden contener como heteroátomos
nitrógeno, oxígeno o azufre, se citan, por ejemplo, furano,
tetrahidrofurano,
2-metil-tetrahidrofurano,
2-hidroximetil-furano,
tetrahidrofuranona, \gamma-butirolactona,
\alpha-pirano, \gamma-pirano,
dioxolano, tetrahidropirano, dioxano, tiofeno,
dihidro-tiofeno, tiolano, ditiolano, pirrol,
pirrolina, pirrolidina, pirazol, pirazolina, imidazol, imidazolina,
imidazolidina, triazol, tetrazol, piridina, piperidina, piridazina,
pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tetrazina, morfolina,
tiomorfolina, oxazol, isoxazol, oxazina, tiazol, isotiazol,
tiadiazol, oxadiazol, pirazolidina, en donde el heterociclo puede
estar sustituido como se ha indicado en las definiciones. Anillos
heterocíclicos de 5 ó 6 miembros especialmente preferidos, en el
contexto de la presente invención, son furano, tiofeno, pirrol,
imidazol, piridina, piperidina, pirimidina, morfolina, oxazol y
oxadiazol, en donde, según la invención, a los anillos furano,
tiofeno, pirrol, imidazol, piridina y piperidina se asigna una
importancia especial.
Como restos cicloalquilo con 3-6
átomos de carbono se designan, por ejemplo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Como ejemplos de anillos heterocíclicos de 5, 6
ó 7 miembros, saturados o insaturados, que se pueden formar con los
restos R^{3} y R^{4}, junto con el nitrógeno, se citan: pirrol,
pirrolina, pirrolidina,
2-metil-pirrolidina,
3-metil-pirrolidina, piperidina,
piperazina, N-metilpiperazina,
N-etilpiperazina,
N-(n-propil)-piperazina,
N-bencil-piperazina, morfolina,
tiomorfolina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol,
pirazolina, pirazolidina, preferentemente morfolina,
N-bencil-piperazina, piperazina y
piperidina, en donde los citados heterociclos pueden estar
sustituidos de la forma indicada en las definiciones. En este
sentido, se mencionan como anillos especialmente preferidos:
pirrol, piperidina, piperazina,
N-metil-piperazina,
N-bencil-piperazina, morfolina,
imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina,
pirazolidina, preferentemente morfolina,
N-bencil-piperazina, piperazina y
piperidina, en donde los citados heterociclos pueden estar
sustituidos del modo indicado en las definiciones.
Por sales por adición de ácido
farmacológicamente aceptables se entienden, por ejemplo, aquellas
sales que se seleccionan del grupo compuesto por hidrocloruro,
hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato,
hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato,
hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato,
hidrosuccinato, hidrobenzoato e
hidro-p-toluenosulfonato,
preferentemente hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato,
hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato.
La preparación de los compuestos según la
invención puede tener lugar, como se explica más adelante, de forma
parcialmente análoga a procedimientos ya conocidos por el estado de
la técnica. El esquema 1 ilustra el procedimiento sintético para la
producción de compuestos de la fórmula 1, en los que R^{3}
significa hidrógeno.
\newpage
Esquema
1
El acceso a estos compuestos tiene lugar a
partir de los alcoholes de la fórmula 2, por reacción con los
isocianatos de la fórmula 3. Los isocianatos de la fórmula 3 son
conocidos en el estado de la técnica, o se pueden obtener por
procedimientos de síntesis conocidos en el estado de la técnica.
Eventualmente, los isocianatos de la fórmula 3 se generan in
situ según procedimientos conocidos en el estado de la técnica y
se aplican a la reacción sin aislamiento adicional. La reacción de
los compuestos 2 con los isocianatos 3 se lleva a cabo,
preferentemente, en un disolvente orgánico aprótico, de manera
especialmente preferida en un disolvente polar aprótico,
seleccionado, por ejemplo, del grupo compuesto por acetonitrilo,
tetrahidrofurano y dioxano, preferentemente acetonitrilo, a
temperaturas de 0-100ºC, preferentemente a
aproximadamente 10-50ºC y, de manera especialmente
preferida a temperatura ambiente (alrededor de 23ºC). El
procesamiento de la mezcla de reacción y la purificación del
producto intermedio 4 tienen lugar según procedimientos habituales.
Los compuestos de la fórmula 4, en los que R^{3} significa
hidrógeno, son parcialmente conocidos en el estado de la técnica. En
este sentido, véanse las publicaciones del documento WO 97/34892,
de Aberle et al. (Tetrahedron Letters 42 (2001)
1975-1977)), así como de Polonovski et al.
(Bull. Soc. Chim. Fr. <4> 43, 1928, 596).
Los compuestos de la fórmula 1, en los que
R^{3} no significa hidrógeno, son accesibles según el Esquema
2.
Esquema
2
Con este objetivo, se hace reaccionar un
compuesto de la fórmula 4, en la que R^{3} significa hidrógeno,
en un disolvente orgánico apropiado, en presencia de una base
fuerte, con el compuesto 5. En el compuesto 5, R^{3} puede tener
el significado anteriormente mencionado. L representa un grupo de
salida, preferentemente un grupo de salida seleccionado de cloro,
bromo, yodo, mesilato, triflato, bencenosulfonato o tosilato. De
acuerdo con la invención, se toman en consideración como bases,
preferentemente, hidruros alcalinos. Se prefieren los hidruros de
sodio, litio y potasio. Disolventes adecuados se seleccionan,
preferentemente, de dimetilformamida, dimetilacetamida, cloruro de
metileno, y tetrahidrofurano. La reacción de la mezcla se lleva a
cabo durante 0,5 a 4 días, preferentemente 1 a 2 días, a
temperatura ambiente y, eventualmente, también a temperatura
elevada. El procesamiento de la mezcla de reacción y la
purificación del producto 4 tienen lugar según procedimientos
habituales.
Los compuestos de la fórmula 4 obtenidos según
el Esquema 1 o el Esquema 2 se pueden convertir en los compuestos
diana de la fórmula 1 mediante reacción con los compuestos
R^{2}-X, en la que R^{2} y X pueden tener los
significados anteriormente indicados. También la realización de esta
etapa de síntesis se puede efectuar de manera análoga a los
ejemplos de síntesis que se dan a conocer en el documento WO
92/16528. En el caso en que R^{1} y R^{2} formen conjuntamente
un puente de alquileno, no resulta necesaria la adición del reactivo
R^{2}-X, como será evidente para el experto en la
técnica. En este caso, los compuestos de la fórmula 4 tienen un
resto R^{1} adecuadamente sustituido
(alquilen-C_{3}-C_{5}-X),
de acuerdo con las definiciones anteriores, y la preparación de los
compuestos de la fórmula 1 tiene lugar por la cuaternización
intramolecular de la amina.
Como se ve en el Esquema 1, los productos
intermedios de la fórmula general 4 adquieren una importancia
central.
En consecuencia, un aspecto adicional de la
presente invención se dirige a los intermedios de la fórmula 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
significan
- A
- un resto de doble enlace, seleccionado del grupo compuesto por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{1}
- un resto metilo o etilo, que puede estar eventualmente sustituido con ciclopropilo, hidroxi o flúor, o
- R^{1}
- alquilen-C_{3}-C_{4}-X, en donde X puede significar cloruro, bromuro, metanosulfonato y p-toluenosulfonato;
- R^{3}
- hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{3}, que puede estar eventualmente sustituido con un resto seleccionado del grupo compuesto por hidroxi, flúor o CF_{3};
- R^{4}
- alquilo-C_{1}-C_{3}, que puede estar eventualmente sustituido con un resto seleccionado del grupo compuesto por hidroxi, flúor o CF_{3}, o
- R^{4}
- un resto fenilo, que está sustituido con fenilo, que puede estar eventualmente sustituido, una o dos veces, con metilo, flúor, hidroxi o CF_{3}, o
- R^{4}
- un resto bencilo, que puede estar eventualmente sustituido en el anillo fenilo con uno o dos restos, preferentemente un resto seleccionado del grupo compuesto por metilo, etilo, hidroxi, flúor, CF_{3} y fenilo, o
- R^{4}
- un resto bencilo, que puede estar eventualmente sustituido una vez en el puente de metileno con fenilo, o
- R^{4}
- un resto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que B' significa CH, que puede estar eventualmente sustituido una o dos veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi,
eventualmente en forma de los
enantiómeros o diastereoisómeros individuales, mezclas de los
correspondientes enantiómeros o diastereoisómeros, así como,
eventualmente, en forma de los racematos, así como, eventualmente,
en forma de sus sales por adición de ácido, solvatos e
hidratos
De acuerdo con la invención, tienen particular
importancia los intermedios de la fórmula general 4, en la que
significan
- A
- un resto de doble enlace, seleccionado del grupo compuesto por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{1}
- metilo;
- R^{3}
- hidrógeno o metilo;
- R^{4}
- bifenilo, benzhidrilo, fluorenilo o bifenilmetilo,
eventualmente, en forma de los
enantiómeros o diastereoisómeros individuales, mezclas de los
correspondientes enantiómeros o diastereoisómeros, así como,
eventualmente, en forma de los racematos, así como, eventualmente,
en forma de sus sales por adición de ácido, solvatos e
hidratos.
Por sales por adición de ácido se entienden, en
este caso, sales seleccionadas del grupo compuesto por hidrocloruro,
hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato,
hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato,
hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato,
hidrosuccinato, hidrobenzoato e
hidro-p-toluenosulfonato,
preferentemente hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato,
hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato.
Adicionalmente, la presente invención se refiere
al uso de los intermedios de la fórmula 4, anteriormente
mencionados, para la preparación de compuestos de la fórmula 1.
Los siguientes Ejemplos de síntesis sirven para
ilustrar adicionalmente la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En 10 ml de acetonitrilo se depositan 5,0 g
(0,026 mol) de 2-bifenil-isocianato,
se agrega, gota a gota, una solución de 3,619 g (0,026 mol) de
tropenol en 5 ml de acetonitrilo y, a continuación, se agita durante
24 h a temperatura ambiente. La solución se concentra y el residuo
se distribuye entre diclorometano y agua. La fase orgánica se seca
sobre sulfato sódico y se concentra a sequedad.
Rendimiento: 7,4 g de aceite
amarillo-anaranjado (= 85% del teórico).
En 70 ml de acetonitrilo se depositan 1,00 g
(0,003 mol) de éster de propenilo del ácido
bifenil-2-il-carbámico
y 1,709 g (0,009 mol) de una solución al 50% de bromuro de metilo,
y se deja reposar durante 3 días a temperatura ambiente, cerrada y
a oscuras. Se concentra hasta el residuo. La purificación tiene
lugar por recristalización, en primer lugar, en etanol/éter
dietílico. Rendimiento: 0,38 g de cristales blancos (= 29% del
teórico); p.f.: 244º-245ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
En 7 ml de acetonitrilo se depositan 2,5 g
(0,013 mol) de 2-bifenil-isocianato
y se agrega, gota a gota, una solución de 0,99 g (0,013 mol) de
escopina en 7 ml de acetonitrilo, a temperatura ambiente. Después de
un tiempo de reacción de 3 horas, la solución se concentra y el
residuo se distribuye entre diclorometano y agua. La fase orgánica
se seca sobre sulfato sódico y se concentra a sequedad. El residuo
se disuelve en diclorometano, precipita mediante la adición de HCl
etérico, seguidamente se disuelve en agua y se lava con éter
dietílico. La fase acuosa se basifica mediante una solución al 10%
de carbonato sódico y se extrae con diclorometano. A continuación,
precipita el hidrocloruro. Rendimiento: 1,57 g (= 31% del teórico);
p.f.: 154º-155ºC.
A partir de 1,56 g (0,004 mol) de hidrocloruro
del éster de escopina de ácido
bifen-2-il-carbámico
se prepara la base libre mediante la mezcla con una solución al 10%
de carbonato sódico y subsiguiente extracción con cloruro de
metileno. Después de secarla sobre sulfato de magnesio, ésta se
concentra a sequedad, se disuelve en 40 ml de acetonitrilo y 20 ml
de diclorometano, se mezcla con 3,5 g (0,012 mol) de una solución a
aprox. 50% de bromuro metílico en acetonitrilo, y se deja reposar
cerrada y a oscuras durante 6 días a temperatura ambiente. La
solución se concentra a sequedad. La purificación tiene lugar por
recristalización en etanol. Rendimiento: 1,33 g (= 75% del
teórico); p.f.: 216º-217ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se disuelven 2,5 g (0,007 mol) de éster de
tropenol del ácido
bifenil-2-il-carbámico,
a temperatura ambiente, en 40 ml de tetrahidrofurano, se mezcla con
0,45 g (0,011 mol) de hidruro sódico, y se agita durante 0,5 horas
a temperatura ambiente. A continuación, se agregan, gota a gota,
1,06 g (0,007 mol) de yoduro metílico y la mezcla de reacción se
agita durante 24 horas a temperatura ambiente. La suspensión
obtenida se concentra a sequedad y se distribuye entre
diclorometano y agua. La fase orgánica se lava con agua acética (2
gotas de acético glacial en 100 ml de agua), se seca sobre sulfato
de magnesio y se concentra a sequedad. El residuo se disuelve en
diclorometano, precipita por medio de HCl etérico y recristaliza en
isopropanol/éter dietílico. Rendimiento: 0,23 g (= 9% del teórico);
p.f.: 192º-194ºC.
A partir de 0,2 g (0,001 mol) de hidrocloruro de
éster de escopina del ácido
bifenil-2-il-metil-carbámico
se prepara la base libre por mezcla con una solución al 10% de
carbonato sódico y subsiguiente extracción con cloruro de metileno.
El residuo se disuelve en 50 ml de acetonitrilo y 30 ml de
diclorometano, y se mezcla con 0,596 g (0,003 mol) de una solución
a aprox. 50% de bromuro metílico en acetonitrilo. La solución se
deja reposar cerrada y a oscuras durante 4 días a temperatura
ambiente y, a continuación, se separa el disolvente por destilación
bajo presión reducida. La purificación tiene lugar por
recristalización en acetonitrilo. Rendimiento: 0,06 g (= 14% del
teórico); p.f.: 228º-229ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En 7 ml de acetonitrilo se depositan 2,5 g
(0,012 mol) de difenilmetil-isocianato y se agrega,
gota a gota, una solución de 1,67 g (0,012 mol) de tropenol en 5 ml
de acetonitrilo. La solución se agita a temperatura ambiente
durante 24 horas, y después de 10 minutos se forma un precipitado
blanco. Tras finalizar el tiempo de reacción, la suspensión se
enfría y se aspira con succión el precipitado. Rendimiento: 2,28 g
(= 55% del teórico); p.f.: 140º-142ºC.
Se disuelven 1,2 g (0,003 mol) de éster de
tropenol del ácido benzhidril-carbámico en 40 ml de
acetonitrilo y 30 ml de diclorometano, se agregan, 1789 g (0,009
mol) de una solución a aprox. 50% de bromuro metílico en
acetonitrilo, y se deja reposar, cerrada, durante 4 días a
temperatura ambiente. La solución se concentra y el residuo se
recristaliza en acetonitrilo.
Rendimiento: 0,76 g (= 57% del teórico); p.f.:
243º-244ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 1,95 g (0,009 mol) de
9-fluoren-9-isocianato
en 20 ml de acetonitrilo, se agrega, gota a gota, una solución de
1,253 g (0,009 mol) de tropenol en 4 ml de acetonitrilo a
temperatura ambiente y, a continuación, se agita durante 24 horas a
esta temperatura. La mezcla de reacción se concentra al vacío, y se
distribuye entre diclorometano y agua. La fase orgánica se seca
sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad. El residuo se
disuelve en diclorometano, precipita mediante la adición de HCl
etérico, se disuelve, seguidamente, en agua, y se lava con éter
dietílico. El sólido obtenido se disuelve en agua, se mezcla con una
solución al 10% de carbonato sódico, se extrae con diclorometano,
se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra a sequedad, y
recristalizar en acetonitrilo. Rendimiento: 0,32 g (= 10% del
teórico); p.f.: 143º-144ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 0,32 g (0,001 mol) de éster de
tropenol del ácido
9H-fluoren-9-il-carbámico
en 30 ml de acetonitrilo y 50 ml de diclorometano, y se agregan
0,596 g (0,003 mol) de una solución a aprox. 50% de bromuro metílico
en acetonitrilo. La solución se deja reposar, cerrada, durante 4
días a temperatura ambiente, entonces se concentra hasta el residuo
y se recristaliza en acetonitrilo. Rendimiento: 0,16 g (= 36% del
teórico); p.f.: 226º-227ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se depositan 3,67 g (0,02 mol) de
2-fenil-bencilamina en 250 ml de una
solución saturada de carbonato sódico y 250 ml de diclorometano. A
0ºC, se agregan 52,9 ml (0,10 mol) de una solución al 20% de
fosgeno-tolueno bajo la superficie de
diclorometano. Se agita vigorosamente durante 30 minutos. Se separan
las dos fases, la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se
concentra a sequedad.
El residuo se disuelve en 20 ml de acetonitrilo
y se agregan, gota a gota, 4,18 g (0,03 mol) de tropenol en 10 ml
de acetonitrilo, con lo que precipita un sedimento. Se agita durante
12 horas a temperatura ambiente. El precipitado se aspira con
succión, y el agua madre se concentra a sequedad. El residuo se
disuelve en diclorometano y se lava con agua, agua acética (2 gotas
de acético glacial en 100 ml de agua) y solución al 10% de carbonato
sódico. La fase orgánica se seca y se concentra a sequedad.
Rendimiento: 2,85 g (= 41% del teórico).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 2,8 g (0,008 mol) de éster de
tropenol del ácido
bifen-2-il-metil-carbámico
en 10 ml de acetonitrilo, y se mezcla con 2,27 g (0,024 mol) de una
solución al 50% de bromuro metílico. La solución se deja reposar,
cerrada y a oscuras, durante 4 días a temperatura ambiente. El
disolvente se separa por evaporación y el residuo espumoso se
extiende hasta cristalización completa con acetona. Rendimiento:
2,78 g (= 78% del teórico); p.f.: 180º-181ºC
(desc.).
(desc.).
\newpage
Ejemplo
7
Se depositan 3,67 g (0,02 mol) de
2-fenil-bencilamina en 250 ml de
solución saturada de bicarbonato sódico y 250 ml de diclorometano.
A 0ºC se agregan 52,9 ml (0,10 mol) de una solución al 20% de
fosgeno-tolueno bajo la superficie de
diclorometano. Se agita vigorosamente durante 30 minutos. Se separan
las dos fases, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y
se concentra a sequedad.
El residuo se disuelve en 20 ml de acetonitrilo,
y se agregan, gota a gota, 4,66 g (0,03 mol) de escopina en 10 ml
de acetonitrilo, con lo que precipita un sedimento. Se agita durante
12 horas a temperatura ambiente. El residuo se aspira con succión,
y el agua madre se concentra a sequedad. El residuo se disuelve en
diclorometano, se lava con agua y, seguidamente, se extrae con
ácido clorhídrico diluido (aprox. 0,05 mol/l). La fase acuosa ácida
se basifica con carbonato sódico y se extrae con diclorometano. La
fase orgánica resultante de este proceso se seca sobre sulfato
sódico y se concentra a sequedad. Rendimiento: 2,85 g (= 33% del
teórico).
Se disuelven 1,2 g (0,003 mol) de éster de
escopina del ácido
bifenil-2-il-metil-carbámico
en 5 ml de acetonitrilo, y se mezcla con 1,709 g (0,009 mol) de una
solución al 50% de bromuro metílico. La solución se deja reposar,
cerrada y a oscuras, durante 4 días a temperatura ambiente. El
disolvente se evapora y el residuo espumoso se extiende hasta
cristalización completa con acetona. Rendimiento: 1,04 g (= 76% del
teórico); p.f.: 175ºC-176ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se recubrieron 35 ml (0,349 mol) de KOH acuoso
al 40% con 100 ml de éter dietílico y se enfrió en un baño de
hielo, se agregaron, en porciones, 23,64 g (0,101 mol) de
N-metil-N-nitrosourea,
y se agitó durante 10 min. A continuación, se decantó la fase
etérica, se mezcló nuevamente con éter dietílico, se viró y separó
por decantación. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre KOH
sólido, bajo refrigeración en un baño de hielo, y la solución
obtenida se continuó utilizando.
A una solución de 4.01 g (0,028 mol) de tropenol
en 25 ml de éter dietílico y 5 ml de metanol, se agregaron, bajo
refrigeración en un baño de hielo, 25 ml de la solución de
diazometano anteriormente preparada y, seguidamente, 53,4 mg
(0,000139 mol) de
bis-(benzonitrilo)-dicloro-paladio
(II). A continuación, se agregaron 8 ml adicionales de la solución
de diazometano, una adición en 2 veces de sendos 10 ml de la
solución de diazometano después de sendos 30 minutos, y entonces,
se agitó durante 30 min. El disolvente se separó por evaporación, se
extrajo con hexano caliente, se filtró en caliente, y se concentró
a sequedad. Rendimiento: 4,25 g de cristales ligeramente
amarillentos (= 96% del teórico).
A una solución de 2,5 g de
bifenil-2-isocianato en
acetonitrilo, se agregaron, gota a gota, 2,15 g de
9-metil-9-aza-triciclo[3.3.1.0*2,4*]-nonan-7-ol
en acetonitrilo. La solución se agitó durante la noche a
temperatura ambiente, se diluyó con 200 ml de diclorometano, y se
lavó con agua y agua acética (2 gotas de acético glacial en 100 ml
de agua). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se hizo rotar. El aceite amarillo obtenido se disolvió en
diclorometano, se transformó en el hidrocloruro mediante la adición
de HCl etérico, y se recristalizó en acetonitrilo/éter.
Rendimiento; 0,35 g de cristales blancos (= 7% del teórico).
Se disolvieron en agua 0,35 g del hidrocloruro
de éster de
9-metil-9-aza-triciclo[3.3.1.0*2,4*]-non-7-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico,
se basificó con una solución al 10% de carbonato sódico, y se
extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio, se filtró, y se concentró a sequedad. El residuo se
disolvió en 10 ml de acetonitrilo y, tras la adición de 1,2 g de una
solución al 50% de bromuro metílico, se agitó en acetonitrilo en un
recipiente de presión cerrado durante 30 días a 75ºC. La solución
se concentró a sequedad, y el residuo recristalizó en acetonitrilo.
Rendimiento: 0,16 g de cristales blancos (= 39% del teórico); punto
de fusión: 142-
144ºC.
144ºC.
Como se encontró, los compuestos de la fórmula 1
según la invención constituyen antagonistas del receptor M3
(subtipo 3 del receptor de muscarina 3). Los compuestos según la
invención tienen, en relación con la afinidad al receptor M3,
valores Ki menores que 1000 nM. Estos valores se determinaron sobre
la base de los procedimientos que se describen a continuación.
3H-NMS se adquirió en la
Compañía Amersham, Braunschweig, con una radiactividad específica de
3071
GBq/mmol (83 Ci/mmol). Todos los restantes reactivos se obtuvieron de Serva, Heidelberg, y Merck, Darmstadt.
GBq/mmol (83 Ci/mmol). Todos los restantes reactivos se obtuvieron de Serva, Heidelberg, y Merck, Darmstadt.
Los presentes inventores utilizaron membranas
celulares de células CHO (ovario del hámster chino), transfectadas
con los correspondientes genes de los subtipos hm 1 hasta hm 5 del
receptor humano de la muscarina (BONNER). Las membranas celulares
del subtipo deseado se descongelaron, se resuspendieron a mano con
un homogeneizador de vidrio, y se diluyeron hasta una concentración
final de 2-30 mg de proteína/ml con tampón
HEPES.
El ensayo de fijación se llevó a cabo en un
volumen final de 200 \mul y estuvo compuesto por 50 \mul de
sustancia no marcada en diferentes concentraciones, 50 \mul de
radioligando
(3H-N-metil-escopolamina
2 nmol/l (3H-NMS)), 100 \mul de preparación de
membrana en tampón TRIS (50 mmol/l de TRIS, 10 mmol/l de MgCl_{2},
100 mmol/l de NaCl, ajustado a pH 7,4 con 1 mol/l de NaOH).
Los presentes inventores determinaron la
fijación inespecífica por el desplazamiento con 10 \mumol/l de
atropina. La incubación tuvo lugar a temperatura ambiente durante
una hora en placas de microtitulación de 96 pocillos (Beckman,
Polystyrol, Nº 267001), como doble determinación. La incubación
finalizó por filtración por medio del recolector celular Skatron
(Tipo IH 110), sobre un filtro GF/C de Whatman. Los filtros se
lavaron con 3 ml de tampón TRIS helado. A continuación, se filtros
se llevaron a viales de escintilación (Zinsser 5 ml), se mezclaron
con 4 ml de líquido de escintilación (Zinsser: Quickszint 2000 o
Beckmann Ultima Gold), y se agitaron durante 1 hora de cabeza.
La radiactividad de los filtros se midió en el
contador de escintilación (Beckmann o LKB).
Los presentes inventores calcularon los valores
Ki con ecuaciones implícitas, derivadas directamente de la ley de
la acción de masas, con el modelo para la reacción de 1 receptor 2
ligandos (Software SysFit, SCHITTKOWSKI).
BONNER TI, New subtypes of muscarinic
acetylcholine receptors Trends Pharmacol. Sci. 10, Suppl.:
11-15 (1989);
SCHITTKOWSKI K., Parameter estimation in
systems of nonlinear equations Numer Math. 68:
129-142 (1994).
Los compuestos de la fórmula 1 según la
invención se distinguen por múltiples posibilidades de aplicación
en el campo terapéutico.
De acuerdo con la invención, se deben destacar
aquellas posibilidades de aplicación en las que los compuestos de
la fórmula 1 según la invención se pueden utilizar, de forma
preferente, debido a su eficacia farmacéutica como
anticolinérgicos. Éstas son, por ejemplo, las terapias del asma y de
la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica). Adicionalmente,
los compuestos de la fórmula general 1 se pueden utilizar en el
tratamiento de bradicardias sinusales de origen vagal y para el
tratamiento de alteraciones del ritmo cardíaco. En general, los
compuestos según la invención se pueden utilizar, adicionalmente,
para el tratamiento de espasmos, por ejemplo, del tracto
gastrointestinal, con beneficio terapéutico. Además, se les puede
usar en el tratamiento de espasmos de las vías urinarias, así como,
por ejemplo, en trastornos de la menstruación.
De los campos de indicaciones anteriormente
mencionados a modo de ejemplos, tiene especial importancia la
terapia del asma y de la EPOC por medio de los compuestos de la
fórmula 1 según la invención.
Los compuestos de la fórmula general 1 se pueden
utilizar solos o en combinación con otros principios activos de la
fórmula 1 según la invención. Eventualmente, los compuestos de la
fórmula general 1 se pueden usar también en combinación con otros
principios farmacológicamente activos adicionales.
En este caso, se trata en particular de
betamiméticos, antialérgicos, antagonistas de PAF, inhibidores de
PDE-IV, antagonistas de leucotrienos, inhibidores de
la p38-quinasa, inhibidores de la
EGFR-quinasa, y corticosteroides, así como
combinaciones de dichos principios activos.
Como ejemplos de betamiméticos que, de acuerdo
con la invención, se pueden utilizar en combinación con los
compuestos de la fórmula 1, se pueden citar compuestos seleccionados
del grupo formado por bambuterol, carbuterol, clenbuterol,
fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol,
procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonoterol, terbutalina,
tolubuterol,
4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)-propil]-sulfonil}-etil]-amino}-etil]-2-(3H)-benzotiazolona,
1-(2-fluoro-4-hidroxifenill)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,
1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxi-fenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propil-amino]-etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxi-fenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol,
5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropil-amino-butil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-
ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc-butilamino)etanol y 1-(4-etoxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butil-amino)-etanol, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, así como, eventualmente, sus sales por adición de ácido farmacológicamente aceptables, sus solvatos y/o sus hidratos. De forma especialmente preferida, se utilizan como betamiméticos aquellos principios activos, en combinación con los compuestos de la fórmula 1 según la invención, que se seleccionan del grupo formado por fenoterol, formoterol, salmeterol, 1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]-etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, así como, eventualmente, sus sales por adición de ácido e hidratos farmacológicamente aceptables. De los betamiméticos anteriormente mencionados, tienen especial importancia los compuestos formoterol y salmeterol, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, así como, eventualmente, sus sales por adición de ácido e hidratos farmacológicamente aceptables.
ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc-butilamino)etanol y 1-(4-etoxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butil-amino)-etanol, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, así como, eventualmente, sus sales por adición de ácido farmacológicamente aceptables, sus solvatos y/o sus hidratos. De forma especialmente preferida, se utilizan como betamiméticos aquellos principios activos, en combinación con los compuestos de la fórmula 1 según la invención, que se seleccionan del grupo formado por fenoterol, formoterol, salmeterol, 1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]-etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, así como, eventualmente, sus sales por adición de ácido e hidratos farmacológicamente aceptables. De los betamiméticos anteriormente mencionados, tienen especial importancia los compuestos formoterol y salmeterol, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, así como, eventualmente, sus sales por adición de ácido e hidratos farmacológicamente aceptables.
De acuerdo con la invención, se prefieren las
sales por adición de ácido de los betamiméticos, seleccionadas, por
ejemplo, del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro,
sulfato, fosfato, fumarato, metanosulfonato y xinafoato.
Especialmente preferidas son las sales, en el caso de salmeterol,
seleccionadas de hidrocloruro, sulfato y xinafoato, de las cuales
xinafoato es especialmente preferido. En el caso de formoterol, se
prefieren especialmente las sales seleccionadas de hidrocloruro,
sulfato y fumarato, de las cuales hidrocloruro y fumarato son
especialmente preferidos. De acuerdo con la invención, el fumarato
de formoterol tiene una importancia destacada.
En el contexto de la presente invención, entre
los corticosteroides que se pueden utilizar, eventualmente, en
combinación con los compuestos de la fórmula 1, se entienden los
compuestos seleccionados del grupo formado por flunisolida,
beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona,
ciclesonida, rofleponida, GW 215864, KSR 592,
ST-126 y dexametasona. En el marco de la presente
invención, se prefieren los corticosteroides seleccionados del
grupo formado por flunisolida, beclometasona, triamcinolona,
budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida y dexametasona, en
donde budesonida, fluticasona, mometasona y ciclesonida y, en
particular, budesonida y fluticasona, tienen una especial
importancia. Eventualmente, en el marco de la presente solicitud de
patente, se utiliza en lugar de la denominación corticosteroides,
sólo la de esteroides. La referencia a esteroides incluye, en el
contexto de la presente invención, referencias a sales o derivados
que se pueden formar a partir de los esteroides. Como sales o
derivados posibles, se citan, por ejemplo: sales sódicas,
sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos,
dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o
furoatos. Eventualmente, los corticosteroides pueden estar
presentes también en forma de sus hidratos.
Como ejemplo de los inhibidores de
PDE-IV, que se pueden utilizar en combinación con el
compuesto de la fórmula 1, se pueden citar compuestos seleccionados
del grupo formado por enprofilina, roflumilast, ariflo,
Bay-198004, CP-325.366, BY343,
D-4396 (Sch-351591),
V-11294A y
AWD-12-281. Los inhibidores de
PDE-IV preferidos se seleccionan del grupo formado
por enprofilina, roflumilast, ariflo y
AWD-12-281, siendo especialmente
preferido como miembro para la combinación con el compuesto de la
fórmula 1 según la invención
AWD-12-281. En el marco de la
presente invención, toda referencia a los inhibidores de
PDE-IV anteriormente mencionados incluye referencias
a sus sales por adición de ácido farmacológicamente aceptables y
eventualmente existentes. Entre las sales por adición de ácido que
se pueden formar a partir de los inhibidores de
PDE-IV anteriormente mencionados, se entienden, de
acuerdo con la invención, sales farmacológicamente aceptables
seleccionadas de sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido
acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido
cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. De acuerdo con la
invención, se prefieren en este contexto las sales seleccionadas
del grupo compuesto por acetato, hidrocloruro, hidrobromuro,
sulfato, fosfato y metanosulfonato.
En el marco de la presente invención, se
entienden por la expresión agonistas de la dopamina que,
eventualmente, se pueden utilizar en combinación con los compuestos
de la fórmula 1, compuestos seleccionados del grupo formado por
bromocriptina, cabergolina,
alfa-dihidro-ergocriptina, lisurida,
pergolida, pramipexol, roxindol, ropirinol, talipexol, tergurida y
vioxan. Preferentemente, en el marco de la presente invención, se
utilizan agonistas de la dopamina como miembros de combinación con
los compuestos de la fórmula 1, que se seleccionan del grupo
formado por pramipexol, talipexol y vioxan, teniendo pramipexol una
importancia especial. En el contexto de la presente invención, una
referencia a los agonistas de la dopamina anteriormente mencionados
incluye referencias a sus sales por adición de ácido
farmacológicamente aceptables, eventualmente existentes y,
eventualmente, a sus hidratos. Entre las sales por adición de ácido
fisiológicamente aceptables, que se pueden formar a partir de los
agonistas de la dopamina anteriormente mencionados, se entienden,
por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables, seleccionadas de
las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido
fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido
tartárico y ácido maleico.
Como ejemplos de los antialérgicos que, de
acuerdo con la invención, se pueden utilizar en combinación con los
compuestos de la fórmula 1, cabe citar epinastina, cetirizina,
azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina,
ketotifeno, emedastina, dimetinden, clemastina, bamipina,
cex-clorofeniramina, feniramina, doxilamina,
cloro-fenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina,
prometazina, ebastina, desloratidina y meclozina. Antialérgicos
preferidos que, en el marco de la presente invención, se pueden
utilizar en combinación con los compuestos de la fórmula 1 según la
invención, se seleccionan del grupo formado por epinastina,
cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina,
ebastina, desloratidina y mizolastina, siendo especialmente
preferidos epinastina y desloratidina. Una referencia a los
antialérgicos anteriormente mencionados incluye, en el contexto de
la presente invención, referencias a sus sales por adición de ácido
farmacológicamente aceptables, eventualmente existentes.
Como ejemplos de antagonistas de PAF que, de
acuerdo con la invención, se pueden utilizar en combinación con los
compuestos de la fórmula 1, cabe citar
4-(2-clorofenil)-9-metil-2-[3(4-morfolinil)-3-propanon-1-il]-6H-tieno-[3,2-f]
[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina,6-(2-clorofenil)-8,9-dihidro-1-metil-8-[(4-morfolinil)-carbonil]-4H,7H-ciclo-penta-[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina.
Como ejemplos de inhibidores de la
EGFR-quinasa, que se pueden utilizar en combinación
con los compuestos de la fórmula 1 según la invención, se pueden
citar como especialmente preferidos
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil-fenil)-amino]-7-[4-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahidrofuran-5-il)carbonil]-piperazin-1-il}-etoxi)-6-[(vinilcarbonil)amino]-quina-
zolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quina-zolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[2-(etoxicarbonil)-etil]-N-[(etoxi-carbonil)-metil]-amino}-1-
oxo-2-buten-1-il)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropil-metoxi-quinazolina y 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-7-metoxi-quinazolina.
zolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quina-zolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[2-(etoxicarbonil)-etil]-N-[(etoxi-carbonil)-metil]-amino}-1-
oxo-2-buten-1-il)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropil-metoxi-quinazolina y 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-7-metoxi-quinazolina.
Cualquier referencia a los inhibidores de la
EGFR-quinasa anteriormente mencionados incluye, en
el marco de la presente invención, una referencia a sus sales por
adición de ácido farmacológicamente aceptables, eventualmente
existentes. Entre las sales por adición de ácido fisiológica o
farmacológicamente aceptables que se pueden formar a partir de los
inhibidores de la EGFR-quinasa, se entienden, de
acuerdo con la invención, sales farmacéuticamente aceptables,
seleccionadas de las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido
acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido
cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Según la invención, se
prefieren las sales de los inhibidores de la
EGFR-quinasa seleccionadas de las sales del ácido
acético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico y ácido metanosulfónico.
Como ejemplo de los inhibidores de la
p38-quinasa, que se pueden utilizar en combinación
con los compuestos de la fórmula 1 según la invención, se prefieren
especialmente1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalin-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(1-oxotio-morfolin-4-il)etoxi)-naftalin-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(2-metilpiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-piridin-4-il-etoxi)naftalin-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(2-metoxipiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalin-1-il]-urea
o
1-[5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]-urea.
En el marco de la presente invención, toda referencia a los
inhibidores de la p38-quinasa incluye referencias a
sus sales por adición de ácido farmacológicamente aceptables,
eventualmente existentes. Entre las sales por adición de ácido
fisiológica o farmacológicamente aceptables que se pueden formar con
los inhibidores de la p38-quinasa, se entienden,
según la invención, sales farmacéuticamente aceptables,
seleccionadas de las sales de ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico,
ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.
De las clases de compuestos anteriormente
mencionadas, si los compuestos de la fórmula 1 se utilizan en
combinación con otros principios activos, es especialmente
preferida la combinación con esteroides, inhibidores de PDE IV o
betamiméticos. La combinación con betamiméticos, en particular, con
betamiméticos de acción prolongada, adquiere, en este caso, una
importancia especial. Se considera especialmente preferida la
combinación de los compuestos de la fórmula 1 según la invención
con salmeterol o formoterol.
Formas de administración adecuadas para
suministrar los compuestos de la fórmula 1 son, por ejemplo,
comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones, etc.
De acuerdo con la invención, reviste especial
importancia (sobre todo, en el tratamiento del asma o de la EPOC)
la administración por inhalación de los compuestos según la
invención. La fracción del o de los compuestos farmacéuticamente
activos debe encontrarse, respectivamente, en el intervalo de 0,05
hasta 90% en peso, preferentemente 0,1 hasta 50% en peso de la
composición total. Los correspondientes comprimidos se pueden
obtener, por ejemplo, mezclando el o los principios activos con
coadyuvantes conocidos, por ejemplo, diluyentes inertes tales como
carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, dispersantes tales
como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes tales como
almidón o gelatina, lubricantes tales como estearato de magnesio o
talco, y/o agentes para conseguir un efecto depot, tales como
carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, o
poli(acetato de vinilo). Los comprimidos pueden estar
compuestos, también, por varias capas.
De forma correspondiente, se pueden preparar
grageas por medio del recubrimiento de núcleos fabricados de manera
análoga a los comprimidos, con agentes utilizados habitualmente en
el recubrimiento de grageas, por ejemplo, colidón o "shellac",
goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir un
efecto depot, o para evitar incompatibilidades, el núcleo también
puede estar formado por múltiples capas. De manera similar, también
la cubierta de la gragea puede estar compuesta por varias capas para
alcanzar un efecto depot, en donde se pueden utilizar los
coadyuvantes anteriormente mencionados para los comprimidos. Los
jarabes de los principios activos según la invención o,
respectivamente, de las combinaciones de principios activos, pueden
contener, adicionalmente, un edulcorante tal como sacarina,
ciclamato, glicerina o azúcar, así como un agente para mejorar el
sabor, por ejemplo, aromatizantes tales como vainillina o extracto
de naranja. Adicionalmente, pueden contener coadyuvantes para la
suspensión o espesantes tales como carboximetilcelulosa sódica,
reticulantes, por ejemplo, productos de condensación de alcoholes
grasos con óxido de etileno, o agentes protectores tales como
p-hidroxibenzoato.
Las soluciones se preparan de la forma habitual,
por ejemplo, con la adición de elementos isotónicos, conservantes
tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizadores
tales como sales alcalinas del ácido
etilendiamin-tetraacético, utilizando eventualmente
emulsionantes y/o dispersantes, en donde se pueden usar, por
ejemplo, con el empleo de agua como diluyente, eventualmente
disolventes orgánicos como mediadores de la disolución o disolventes
auxiliares, y se envasan en viales para inyección o ampollas, o
viales para infusión.
Las cápsulas que contienen uno o múltiples
principios activos o, respectivamente, combinaciones de principios
activos, se pueden fabricar, por ejemplo, mezclando los principios
activos con vehículos inertes tales como lactosa o sorbita, y
encapsulando en cápsulas de gelatina.
Supositorios adecuados se pueden fabricar, por
ejemplo, mezclando con los vehículos previstos para este fin, tales
como grasas neutras o polietilenglicol o, respectivamente, sus
derivados.
Como coadyuvantes se pueden mencionar, por
ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables
tales como parafinas (por ejemplo, fracciones de petróleo), aceites
de origen vegetal (por ejemplo, aceite de cacahuete o de sésamo),
alcoholes mono- o polifuncionales (por ejemplo, etanol o glicerina),
vehículos tales como, por ejemplo, harinas minerales (por ejemplo,
caolín, óxido de aluminio, talco, greda), harinas minerales
sintéticas (por ejemplo, ácido silícico altamente disperso y
silicatos), azúcar (por ejemplo, azúcar de caña, lactosa y
dextrosa), emulsionantes (por ejemplo, lignina, lejía sulfítica de
desecho, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona), y
lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido
esteárico y laurilsulfato sódico).
En caso de administración oral, los comprimidos
pueden contener, evidentemente, además de los vehículos mencionados,
aditivos tales como, por ejemplo, citrato sódico, carbonato de
calcio y fosfato dicálcico, junto con diversos áridos tales como
almidón, preferentemente almidón de patata, gelatina y similares.
Adicionalmente, se pueden co-utilizar lubricantes
tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco para
formar los comprimidos. En el caso de suspensiones acuosas, los
principios activos se pueden mezclar con diferentes mejoradores del
sabor o colorantes, además de los coadyuvantes anteriormente
mencionados.
En la administración, preferida según la
invención, de los compuestos de la fórmula 1 para el tratamiento
del asma o de la EPOC, se utilizan, de forma especialmente
preferida, formas de administración o formulaciones farmacéuticas
aplicables por inhalación. Como formas de administración inhalables
se toman en consideración polvos para inhalación, aerosoles de
dosificación que contienen gases propelentes o soluciones inhalables
libres de gases propelentes. En el marco de la presente invención,
la expresión soluciones inhalables libres de gases propelentes
comprende también concentrados o soluciones inhalables estériles,
listas para usar. Las formas de administración que se utilizan en
el marco de la presente invención se describirán de manera detallada
en la sección siguiente de la memoria.
Los polvos inhalables que se utilizan según la
invención pueden contener 1 solo o mezclado con coadyuvantes
fisiológicamente aceptables adecuados. SI los principios activos 1
están contenidos en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente
aceptables, para la preparación de estos polvos inhalables según la
invención se pueden usar los siguientes coadyuvantes
fisiológicamente aceptables: monosacáridos (por ejemplo, glucosa o
arabinosa), disacáridos (por ejemplo, lactosa, sacarosa, maltosa),
oligo- y polisacáridos (por ejemplo, dextranos), polialcoholes (por
ejemplo, sorbita, manita, xilita), sales (por ejemplo, cloruro
sódico, carbonato de calcio), o mezclas de estos coadyuvantes entre
sí. Es preferible la utilización de mono- o disacáridos, siendo
especial, pero no exclusivamente preferido el uso de lactosa o
glucosa en forma de sus hidratos. En el sentido de la invención, es
especialmente preferido el uso de lactosa y, de manera muy
preferida, de lactosa monohidrato como coadyuvante.
En el contexto de los polvos inhalables según la
invención, los coadyuvantes tienen un tamaño de partícula máximo de
hasta 250 \mum, preferentemente entre 10 y 150 \mum y, de forma
especialmente preferida, entre 15 y 80 \mum. Eventualmente, puede
ser conveniente mezclar los coadyuvantes anteriormente mencionados
en fracciones más finas de coadyuvantes, de 1 hasta 9 \mum. Estos
coadyuvantes más finos citados previamente se seleccionan también
del grupo anteriormente mencionado de coadyuvantes utilizables. Por
último, para la fabricación de los polvos inhalables según la
invención se mezcla principio activo 1 micronizado, preferentemente
con un tamaño medio de partícula de 0,5 hasta 10 \mum y, de forma
especialmente preferida, de 1 hasta 5 \mum con la mezcla de
coadyuvantes. Los procedimientos para la preparación de los polvos
inhalables según la invención, por molienda y micronización, así
como por la subsiguiente mezcla de los componentes, son conocidos
del estado de la técnica.
Los polvos inhalables según la invención se
pueden administrar a través de inhaladores conocidos del estado de
la técnica.
Los aerosoles de inhalación que contienen gases
propelentes, según la invención, pueden contener 1 disuelto en el
gas propelente, o en forma dispersa. En este caso, los componentes
de 1 pueden estar contenidos en formas de administración separadas
o en una forma de administración conjunta, en donde los componentes
de 1 pueden estar los dos disueltos, los dos dispersados, o sólo un
componente disuelto y el otro, dispersado.
Los gases propelentes que se utilizan para la
fabricación de los aerosoles de inhalación son conocidos del estado
de la técnica. Gases propelentes adecuados se seleccionan del grupo
formado por hidrocarburos tales como p-propano,
n-butano o isobutano, e hidrocarburos halogenados
tales como derivados fluorados de metano, etano, propano, butano,
ciclopropano o ciclobutano. Los gases propelentes anteriormente
mencionados se pueden utilizar solos o en mezclas de los mismos.
Gases propelentes especialmente preferidos son derivados de alcano
fluorados, seleccionados de TG134a y TG227, y sus mezclas.
Los aerosoles de inhalación que contienen gases
propelentes pueden contener, además, componentes adicionales tales
como co-disolventes, estabilizadores, tensioactivos,
antioxidantes, lubricantes, así como agentes para ajustar el valor
de pH. Todos estos componentes son conocidos del estado de la
técnica.
Los aerosoles de inhalación que contienen gases
propelentes anteriormente mencionados se pueden aplicar mediante
inhaladores (MDI = metered dose inhalers) conocidos del estado de la
técnica.
Adicionalmente, la administración de los
principios activos 1 según la invención se puede llevar a cabo en
forma de soluciones y suspensiones de inhalación libres de gases
propelentes. Como disolventes se toman en consideración, en estos
casos, soluciones acuosas o alcohólicas, preferentemente soluciones
etanólicas. El disolvente puede ser exclusivamente agua, o una
mezcla de agua y etanol. La fracción relativa de etanol con
respecto al agua no está limitada, sin bien, preferentemente, el
límite máximo es de hasta 70 por ciento en volumen, en especial de
hasta 60 por ciento en volumen y, de manera especialmente preferida,
de hasta 30 por ciento en volumen. Los restantes porcentajes en
volumen corresponden a agua. Las soluciones o suspensiones que
contienen 1 se ajustan a un valor de pH de 2 hasta 7,
preferentemente de 2 hasta 5, con ácidos apropiados. Para el ajuste
a este valor de pH se pueden utilizar ácidos seleccionados de ácidos
inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos
especialmente adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de
ácidos orgánicos especialmente apropiados son: ácido ascórbico,
ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido
succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido
propiónico, y otros. Ácidos inorgánicos preferidos son ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico. También se pueden utilizar los ácidos
que forman con el principio activo ya una sal por adición de ácido.
Entre los ácidos orgánicos, se prefieren el ácido ascórbico, ácido
fumárico y ácido cítrico. Eventualmente, se pueden usar mezclas de
los citados ácidos, en particular en los casos de ácidos que, además
de sus propiedades acidificantes, poseen también otras propiedades
adicionales, por ejemplo, como agentes saborizantes, antioxidantes
o formadores de complejos, tales como, por ejemplo, ácido cítrico o
ácido ascórbico. De acuerdo con la invención, se prefiere en
especial el ácido clorhídrico para ajustar el valor de pH.
En estas formulaciones, se puede renunciar a la
adición de ácido editínico (EDTA), o de algunas de las sales
conocidas del mismo, edetato sódico, como estabilizador o formador
de complejos. Otras formas de realización contienen este o estos
compuestos. En una de estas formas de realización preferidas, el
contenido referido a edetato sódico es menor que 100 mg/100 ml,
preferentemente menor que 50 mg/100 ml y, de forma especialmente
preferida, menor a 20 mg/100 ml. En general, se prefieren aquellas
soluciones de inhalación en las que el contenido en edetato sódico
se encuentra en el intervalo entre 0 hasta 10 mg/100 ml.
A las soluciones de inhalación libres de gases
propelentes se pueden agregar co-disolventes y/u
otros coadyuvantes adicionales. Co-disolventes
preferidos son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros
grupos polares, por ejemplo, alcoholes, en especial, alcohol
isopropílico, glicoles, en especial propilenglicol,
polietilenglicol, polipropilenglicol, éter glicólico, glicerol,
alcoholes polioxietilénicos y ésteres de ácidos grasos de
polioxietileno. En este contexto, se entiende por coadyuvantes y
aditivos cualquier sustancia farmacológicamente aceptable que no
sea un principio activo, pero que se pueda formular junto con el o
los principios activos en el disolvente farmacológicamente adecuado
para mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de
principios activos. Preferentemente, estas sustancias no
desarrollan o, en el contexto de la terapia a la que se aspira,
ningún efecto farmacológico digno de mención o, por lo menos,
indeseado. A los coadyuvantes y aditivos pertenecen, por ejemplo,
sustancias tensioactivas tales como, por ejemplo, lecitina de soja,
ácido oleico, ésteres de sorbitano tales como polisorbatos,
polivinilpirrolidona, estabilizadores adicionales, formadores de
complejos, antioxidantes y/o conservantes, que garantizan o
prolongan la duración de uso de la formulación medicamentosa
terminada, saborizantes, vitaminas y/u otros aditivos conocidos del
estado de la técnica. A los aditivos pertenecen también sales
farmacológicamente aceptables tales como, por ejemplo, cloruro
sódico, como agentes isotónicos.
Entre los coadyuvantes preferidos se incluyen
los antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, con la
condición de que no se le haya utilizado ya para ajustar el valor de
pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas o provitaminas
similares presentes en el organismo humano.
Se pueden utilizar conservantes para proteger la
formulación contra la contaminación por cepas. Como conservantes
son adecuados los conocidos del estado de la técnica, en particular
cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico
o benzoatos, tales como benzoato sódico, en las concentraciones
conocidas del estado de la técnica. Los conservantes anteriormente
mencionados están contenidos, preferentemente, en concentraciones
de hasta 50 mg/100 ml y, de forma especialmente preferida, entre 5 y
20 mg/100 ml.
Las formulaciones preferidas contienen, además
del disolvente agua y del principio activo 1, sólo cloruro de
benzalconio y edetato sódico.
En una forma de realización preferida adicional,
se prescinde del edetato sódico.
Lógicamente, la dosificación de los compuestos
según la invención depende, en gran medida, del tipo de
administración y de la enfermedad a tratar. En la administración
por inhalación, los compuestos de la fórmula 1 se distinguen por
una elevada eficacia ya a dosis en el intervalo de \mug. Por
encima del intervalo de \mug, los compuestos de la fórmula 1
también se pueden utilizar de manera conveniente. En este caso, la
dosificación puede encontrarse en el intervalo de gramos. Sobre
todo en la administración diferente de la inhalación, los compuestos
según la invención se pueden administrar en dosificaciones mayores
(por ejemplo, pero sin ser una limitación, en el intervalo de 1
hasta 1.000 mg).
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran
la presente invención, pero sin limitar su alcance:
Se mezclan entre sí el principio activo
finamente molido, la lactosa y una parte del almidón de maíz. La
mezcla se tamiza, tras lo cual se humedece con una solución de
polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se
seca. Se tamizan el granulado, el resto del almidón de maíz y el
estearato de magnesio, y se les mezcla entre sí. La mezcla se
comprime para producir comprimidos de forma y tamaño adecuados.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan entre sí el principio activo
finamente molido, una parte del almidón de maíz, la lactosa, la
celulosa microcristalina y la polivinilpirrolidona, la mezcla se
tamiza y se procesa con el resto de almidón de maíz y agua, hasta
formar un granulado, que se seca y se tamiza. Se agrega al
carboximetil-almidón sódico y el estearato de
magnesio, se mezcla y se comprime la mezcla para formar comprimidos
del tamaño apropiado.
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El principio activo se disuelve en agua a su
propio pH o, eventualmente, a pH 5,5 hasta 6,5, y se mezcla con
cloruro sódico como agente isotónico. La solución obtenida se filtra
hasta ausencia de pirógenos, y el filtrado se envasa, bajo
condiciones asépticas, en ampollas que, a continuación, se
esterilizan y se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg,
25 mg y 50 mg de principio activo.
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\newpage
La suspensión se envasa en un recipiente de
aerosol habitual, equipado con una válvula de dosificación. Por
accionamiento, se liberan, preferentemente, 50 \mul de suspensión.
En caso deseado, el principio activo se puede administrar en una
dosificación mayor (por ejemplo, 0,02% en peso).
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\vskip1.000000\baselineskip
Esta solución se puede preparar de manera
habitual.
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La preparación del polvo para inhalación tiene
lugar de manera habitual, mezclando los componentes
individuales.
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Claims (15)
1. Compuestos de la fórmula general 1
en los que
significan
- A
- un resto de doble enlace, seleccionado del grupo compuesto por
- X^{-}
- un anión de carga negativa simple;
R^{1} y R^{2} iguales o
diferentes, alquilo-C_{1}-C_{5},
que puede estar eventualmente sustituido con un resto seleccionado
del grupo compuesto por
-cicloalquilo-C_{3}-C_{6},
hidroxi o
halógeno,
- \quad
- o
R^{1} y R^{2} forman,
conjuntamente, un puente de
alquileno-C_{3}-C_{5};
R^{3} y R^{4} iguales o
diferentes,
- \quad
- hidrógeno, o
- \quad
- alquilo-C_{1}-C_{5}, que puede estar eventualmente sustituido una o múltiples veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por hidroxi, halógeno, CF_{3}, y -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, o
- \quad
- un grupo alquenilo-C_{2}-C_{5} o alquinilo-C_{2}-C_{5}, que puede estar eventualmente sustituido una o múltiples veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por hidroxi, halógeno, CF_{3}, -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo, y fenilo, que puede estar sustituido una o múltiples veces con metilo, halógeno, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- arilo-C_{6}-C_{10}, que puede estar eventualmente sustituido con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi, halógeno, CF_{3}, -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo, y fenilo, que puede estar sustituido una o múltiples veces con metilo, halógeno, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- arilo-C_{6}-C_{10}, que está sustituido con un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que puede estar eventualmente sustituido una o múltiples veces con metilo, halógeno, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- aril-C_{6}-C_{10}-alquileno-C_{1}-C_{4}, que puede estar eventualmente sustituido en el resto arilo con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi, halógeno, CF_{3}, -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo, y fenilo, que puede estar sustituido una o múltiples veces con metilo, halógeno, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- aril-C_{6}-C_{10}-alquileno-C_{1}-C_{4}, que está sustituido en el resto arilo con un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que puede estar eventualmente sustituido una o múltiples veces con metilo, halógeno, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- aril-C_{6}-C_{10}-alquileno-C_{1}-C_{4}, que puede estar eventualmente sustituido en el grupo alquileno con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi, halógeno, CF_{3}, -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, y fenilo, o
- \quad
- un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno o azufre, y que puede estar eventualmente sustituido una o múltiples veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi, halógeno, CF_{3}, fenilo, bencilo y -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, o
- \quad
- un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno o azufre, y que está sustituido con un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que puede estar eventualmente sustituido una o múltiples veces con metilo, halógeno, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- cicloalquilo-C_{3}-C_{6}, que puede estar eventualmente sustituido con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi, halógeno, CF_{3}, -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo, y fenilo, que puede estar sustituido una o múltiples veces con metilo, halógeno, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- cicloalquilo-C_{3}-C_{6}, que está sustituido con un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que puede estar eventualmente sustituido una o múltiples veces con metilo, halógeno, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- un resto de la fórmula
- \quad
- en la que B significa -CH_{2}-, -NH-, -S- u -O-, que puede estar eventualmente sustituido una o múltiples veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi, halógeno, CF_{3} y -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, o
- \quad
- un resto de la fórmula
- \quad
- en la que B' significa CH o N, que puede estar eventualmente sustituido una o múltiples veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi, halógeno, CF_{3} y -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, o
- \quad
- un resto de la fórmula
- \quad
- en la que B significa -CH_{2}-, -NH-, -S- u -O-, que puede estar eventualmente sustituido una o múltiples veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi, halógeno, CF_{3}, y -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, o
- \quad
- un resto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que B significa -CH_{2}-, -NH-, -S- u -O-,
- R^{1}
- puede representar hidrógeno, hidroxi, metilo, hidroximetilo, etilo, -CF_{3}, CHF_{2} o halógeno, y que puede estar eventualmente sustituido una o múltiples veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi, halógeno, CF_{3}, y -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, o
R^{3} y R^{4} forman junto con
el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
saturado o insaturado, que puede contener eventualmente uno o dos
heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo compuesto por
nitrógeno, oxígeno o azufre, y que puede estar eventualmente
sustituido una o múltiples veces con uno o múltiples restos
seleccionados del grupo compuesto por
alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi,
halógeno, CF_{3}, fenilo, bencilo, y
-O-alquilo-C_{1}-C_{4},
o
R^{3} y R^{4} forman junto con
el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
saturado o insaturado, que está sustituido con un anillo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que puede estar eventualmente
sustituido una o múltiples veces con metilo, halógeno, hidroxi,
CF_{3}, o
metoxi,
eventualmente, en forma de los
enantiómeros o diastereoisómeros individuales, mezclas de los
correspondientes enantiómeros o diastereoisómeros, así como,
eventualmente, en forma de los racematos, así como, eventualmente,
en forma de sus sales por adición de ácido, solvatos e hidratos
farmacológicamente
aceptables.
2. Compuestos de la fórmula general 1, según la
reivindicación 1,
en los
que
- X^{-}
- es un anión seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato.
3. Compuestos de la fórmula general 1, según la
reivindicación 1,
en los que
significan
- A
- un resto de doble enlace, seleccionado del grupo compuesto por
- X^{-}
- un anión seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, metanosulfonato y p-toluenosulfonato, preferentemente bromuro;
R^{1} y R^{2} iguales o
diferentes, alquilo-C_{1}-C_{3},
que puede estar eventualmente sustituido con un resto seleccionado
del grupo compuesto por
cicloalquilo-C_{3}-C_{5},
hidroxi o
flúor,
- \quad
- o
R^{1} y R^{2} forman,
conjuntamente, un puente de
alquileno-C_{3}-C_{4};
R^{3} y R^{4} iguales o
diferentes,
- \quad
- hidrógeno, o
- \quad
- alquilo-C_{1}-C_{5}, que puede estar eventualmente sustituido con un resto seleccionado del grupo compuesto por hidroxi, flúor, CF_{3} y metoxi, o
- \quad
- un resto fenilo o naftilo, que puede estar eventualmente sustituido con uno, dos o tres restos, seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, CF_{3}, metoxi, fenilo, y fenilo, que puede estar sustituido una, dos o tres veces con metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- un resto fenilo o naftilo, que está sustituido con un anillo heteroarilo seleccionado del grupo compuesto por furano, tiofeno, pirrol, imidazol, piridina y pirimidina, que puede estar eventualmente sustituido una o dos veces con metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- un resto bencilo o feniletilo, que puede estar eventualmente sustituido en el anillo fenilo con uno, dos o tres restos seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, CF_{3}, metoxi, fenilo, y fenilo, que puede estar sustituido una, dos o tres veces con metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- un resto bencilo o feniletilo, que está sustituido en el anillo fenilo con un anillo heteroarilo seleccionado del grupo compuesto por furano, tiofeno, pirrol, imidazol, piridina y pirimidina, que puede estar eventualmente sustituido una o dos veces con metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- un resto bencilo o feniletilo, que puede estar eventualmente sustituido en el puente de alquileno con uno o dos restos, preferentemente un resto, seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, CF_{3}, metoxi y fenilo, o
- \quad
- un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno o azufre, y que puede estar eventualmente sustituido una, dos o tres veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, CF_{3}, fenilo, bencilo y metoxi, o
- \quad
- un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno o azufre, y que está sustituido con un anillo heteroarilo seleccionado del grupo compuesto por furano, tiofeno, pirrol, imidazol, piridina y pirimidina, que puede estar eventualmente sustituido una o dos veces con metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- un resto ciclopentilo o ciclohexilo, que puede estar eventualmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, CF_{3}, metoxi, fenilo, y fenilo, que puede estar sustituido una, dos o tres veces con metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- un resto ciclopentilo o ciclohexilo, que está sustituido con un anillo heteroarilo seleccionado del grupo compuesto por furano, tiofeno, pirrol, imidazol, piridina y pirimidina, que puede estar eventualmente sustituido una o dos veces con metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- un resto de la fórmula
- \quad
- en la que B significa -CH_{2}-, -NH-, -S- u -O-, que puede estar eventualmente sustituido una, dos o tres veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- un resto de la fórmula
- \quad
- en la que B' significa CH o N, que puede estar eventualmente sustituido una, dos o tres veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- un resto de la fórmula
- \quad
- en la que B significa -CH_{2}-, -NH-, -S- u -O-, que puede estar eventualmente sustituido una, dos o tres veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- \quad
- un resto de la fórmula
- \quad
- en la que B significa -CH_{2}-, -NH-, -S- u -O-,
- \quad
- R' representa hidrógeno, hidroxi, metilo, hidroximetilo, etilo, -CF_{3}, CHF_{2} o flúor, y que puede estar eventualmente sustituido una, dos o tres veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
\global\parskip0.950000\baselineskip
R^{3} y R^{4} forman junto con
el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
saturado o insaturado, que puede contener eventualmente uno o dos
heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo compuesto por
nitrógeno, oxígeno o azufre, y que puede estar eventualmente
sustituido una, dos o tres veces con uno o múltiples restos
seleccionados del grupo compuesto por metilo, flúor, cloro, bromo,
hidroxi, fenilo, CF_{3} o metoxi,
o
R^{3} y R^{4} forman junto con
el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
saturado o insaturado, que puede contener eventualmente uno o dos
heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo compuesto por
nitrógeno, oxígeno o azufre, que está sustituido con un anillo
heteroarilo seleccionado del grupo compuesto por furano, tiofeno,
pirrol, imidazol, piridina y pirimidina, que puede estar
eventualmente sustituido una o dos veces con metilo, flúor, cloro,
bromo, hidroxi, CF_{3} o
metoxi,
eventualmente, en forma de los
enantiómeros o diastereoisómeros individuales, mezclas de los
correspondientes enantiómeros o diastereoisómeros, así como,
eventualmente, en forma de los racematos, así como, eventualmente,
en forma de sus sales por adición de ácido, solvatos e hidratos
farmacológicamente
aceptables.
4. Compuestos de la fórmula general 1 según una
de las reivindicaciones 1 a 3,
en los que
significan
- A
- un resto de doble enlace, seleccionado del grupo compuesto por
- X^{-}
- un anión seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, metanosulfonato y p-toluenosulfonato, preferentemente bromuro;
R^{1} y R^{2} iguales o
diferentes, un resto metilo o etilo, que puede estar eventualmente
sustituido con ciclopropilo, hidroxi o flúor,
o
R^{1} y R^{2} forman,
conjuntamente, un puente de
alquileno-C_{3}-C_{4};
- R^{3}
- hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{3}, que puede estar eventualmente sustituido con un resto seleccionado del grupo compuesto por hidroxi, flúor o CF_{3};
- R^{4}
- alquilo-C_{1}-C_{3}, que puede estar eventualmente sustituido con un resto seleccionado del grupo compuesto por hidroxi, flúor o CF_{3};
- R^{4}
- un resto fenilo, que puede estar eventualmente sustituido con uno o dos restos, preferentemente uno, seleccionados del grupo compuesto por furilo, tienilo, fenilo, y fenilo, que puede estar sustituido una, dos o tres veces con metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi, o
- R^{4}
- un resto bencilo, que puede estar eventualmente sustituido en el anillo fenilo con uno, dos o tres restos, preferentemente un resto, seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, CF_{3}, metoxi, furilo, tienilo y fenilo, o
- R^{4}
- un resto bencilo, que puede estar eventualmente sustituido en el puente de metileno con uno, dos o tres restos, preferentemente un resto, seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, CF_{3}, metoxi y fenilo, o
- R^{4}
- un resto de la fórmula
- \quad
- en la que B' significa CH, que puede estar eventualmente sustituido una o dos veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi,
eventualmente, en forma de los
enantiómeros o diastereoisómeros individuales, mezclas de los
correspondientes enantiómeros o diastereoisómeros, así como,
eventualmente, en forma de los racematos, así como, eventualmente,
en forma de sus sales por adición de ácido, solvatos e hidratos
farmacológicamente
aceptables.
\global\parskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de la fórmula general 1 según una
de las reivindicaciones 1 a 4,
en los que
significan
- A
- un resto de doble enlace, seleccionado del grupo compuesto por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- X^{-}
- un anión de carga negativa simple, seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, metanosulfonato y p-toluenosulfonato, preferentemente bromuro;
R^{1} y R^{2} iguales o
diferentes, un resto metilo o etilo, que puede estar eventualmente
sustituido con ciclopropilo, hidroxi o flúor,
o
R^{1} y R^{2} forman,
conjuntamente, un puente de
alquileno-C_{3}-C_{4};
- R^{3}
- hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{3}, que puede estar eventualmente sustituido con un resto seleccionado del grupo compuesto por hidroxi, flúor o CF_{3};
- R^{4}
- alquilo-C_{1}-C_{3}, que puede estar eventualmente sustituido con un resto seleccionado del grupo compuesto por hidroxi, flúor o CF_{3};
- R^{4}
- un resto fenilo, que puede estar eventualmente sustituido con fenilo, que puede estar eventualmente sustituido una o dos veces con metilo, flúor, hidroxi o CF_{3}, o
- R^{4}
- un resto bencilo, que puede estar eventualmente sustituido en el anillo fenilo con uno o dos restos, preferentemente uno, seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo, hidroxi, flúor, CF_{3} y fenilo, o
- R^{4}
- un resto bencilo, que puede estar eventualmente sustituido una vez en el puente de metileno con fenilo, o
- R^{4}
- un resto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que B' significa CH, que puede estar eventualmente sustituido una o dos veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi,
eventualmente, en forma de los
enantiómeros o diastereoisómeros individuales, mezclas de los
correspondientes enantiómeros o diastereoisómeros, así como,
eventualmente, en forma de los racematos, así como, eventualmente,
en forma de sus sales por adición de ácido, solvatos e hidratos
farmacológicamente
aceptables.
6. Compuestos de la fórmula general 1 según una
de las reivindicaciones 1 a 5, en los que X^{-} significa bromuro
o metanosulfonato, eventualmente en forma de los enantiómeros o
diastereoisómeros individuales, mezclas de los correspondientes
enantiómeros o diastereoisómeros, así como, eventualmente, en forma
de los racematos, así como, eventualmente, en forma de sus sales
por adición de ácido, solvatos e hidratos farmacológicamente
aceptables.
7. Compuestos de la fórmula general 1 según una
de las reivindicaciones 1 a 6, en los que R^{1} y R^{2}
significan metilo, eventualmente en forma de los enantiómeros o
diastereoisómeros individuales, mezclas de los correspondientes
enantiómeros o diastereoisómeros, así como, eventualmente, en forma
de los racematos, así como, eventualmente, en forma de sus sales
por adición de ácido, solvatos e hidratos farmacológicamente
aceptables.
8. Compuestos de la fórmula general 1 según una
de las reivindicaciones 1 a 7, en los que R^{3} significa
hidrógeno o metilo, eventualmente en forma de los enantiómeros o
diastereoisómeros individuales, mezclas de los correspondientes
enantiómeros o diastereoisómeros, así como, eventualmente, en forma
de los racematos, así como, eventualmente, en forma de sus sales
por adición de ácido, solvatos e hidratos farmacológicamente
aceptables.
9. Compuestos de la fórmula general 1 según una
de las reivindicaciones 1 a 8, en los que R^{4} significa
bifenilo, benzhidrilo, fluorenilo o bifenilmetilo, eventualmente en
forma de los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, mezclas
de los correspondientes enantiómeros o diastereoisómeros, así como,
eventualmente, en forma de los racematos, así como, eventualmente,
en forma de sus sales por adición de ácido, solvatos e hidratos
farmacológicamente aceptables.
10. Compuesto de la fórmula general 1 según una
de las reivindicaciones 1 a 9, como medicamento.
11. Uso de un compuesto de la fórmula general 1
según una de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de asma, EPOC, bradicardias
sinusales de origen vagal, trastornos del ritmo cardíaco, espasmos
del tracto gastrointestinal, espasmos de las vías urinarias o
molestias de la menstruación.
12. Preparaciones farmacéuticas, que contienen
como principio activo uno o múltiples compuestos de la fórmula
general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 9, o sus sales
fisiológicamente aceptables, eventualmente en combinación con
coadyuvantes y/o vehículos habituales.
13. Preparaciones farmacéuticas según la
reivindicación 12, caracterizadas porque, además de uno o
múltiples compuestos de la fórmula 1, contienen al menos un
principio activo adicional, seleccionado del grupo de los
betamiméticos, antialérgicos, antagonistas de PAF, inhibidores de
PDE-IV, antagonistas de leucotrienos, inhibidores
de la p38-quinasa, inhibidores de la
EGFR-quinasa, y corticosteroides.
14. Productos intermedios de la fórmula 4
en la que
significan
- A
- un resto de doble enlace, seleccionado del grupo compuesto por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{1}
- un resto metilo o etilo, que puede estar eventualmente sustituido con ciclopropilo, hidroxi o flúor, o
- R^{1}
- alquilen-C_{3}-C_{4}-X, en donde X puede significar cloruro, bromuro, metanosulfonato y p-toluenosulfonato;
- R^{3}
- hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{3}, que puede estar eventualmente sustituido con un resto seleccionado del grupo compuesto por hidroxi, flúor o CF_{3};
- R^{4}
- alquilo-C_{1}-C_{3}, que puede estar eventualmente sustituido con un resto seleccionado del grupo compuesto por hidroxi, flúor o CF_{3}, o
- R^{4}
- un resto fenilo, que está sustituido con fenilo, que puede estar sustituido una o dos veces con metilo, flúor, hidroxi o CF_{3}, o
- R^{4}
- un resto bencilo, que puede estar eventualmente sustituido en el anillo fenilo con uno o dos restos, preferentemente un resto, seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo, hidroxi, flúor, CF_{3} y fenilo, o
- R^{4}
- un resto bencilo, que puede estar eventualmente sustituido en el puente de metileno con fenilo, o
- R^{4}
- un resto de la fórmula
- \quad
- en la que B' significa CH, que puede estar eventualmente sustituido una o dos veces con uno o múltiples restos seleccionados del grupo compuesto por metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF_{3} o metoxi,
eventualmente en forma de los
enantiómeros o diastereoisómeros individuales, mezclas de los
correspondientes enantiómeros o diastereoisómeros, así como,
eventualmente, en forma de los racematos, así como, eventualmente,
en forma de sus sales por adición de ácido, solvatos e
hidratos.
15. Productos intermedios de la fórmula 4 según
la reivindicación 14, en los que significan
- A
- un resto de doble enlace, seleccionado del grupo compuesto por
- R^{1}
- metilo;
- R^{3}
- hidrógeno o metilo;
- R^{4}
- bifenilo, benzhidrilo, fluorenilo o bifenilmetilo,
eventualmente, en forma de los
enantiómeros o diastereoisómeros individuales, mezclas de los
correspondientes enantiómeros o diastereoisómeros, así como,
eventualmente, en forma de los racematos, así como, eventualmente,
en forma de sus sales por adición de ácido, solvatos e
hidratos.
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