BRPI0611763A2 - processo para a preparação de sais de tiotrópio, sais de tiotrópio como tais e composições farmacêuticas dos mesmos - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE SAIS DE TIOTRóPIO, SAIS DE TIOTRóPIO COMO TAIS E COMPOSIçõES FARMACêUTICAS DOS MESMOS. A invenção refere-se a um processo para a preparação de novos sais de tiotrópio, estes novos sais de tiotrópio como tais, formulações farmacêuticas contendo-os e o emprego deles para a preparação de um medicamento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA A PREPARAÇÃO DE SAIS DE TIOTRÓPIO, SAIS DE TIOTRÓPIOCOMO TAIS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DOS MESMOS".

A invenção refere-se a um processo para a preparação de novossais de tiotrópio, estes novos sais de tiotrópio como tais, formulações farma-cêuticas contendo-os e o emprego deles para a preparação de um medicamento.

Antecedentes da Invenção

Brometo de tiotrópio é conhecido do Pedido de Patente EuropeuEP 418 716 A1 e tem a estrutura química seguinte:

<formula>formula see original document page 2</formula>

Brometo de tiotrópio é um anticolinérgico altamente eficaz comum efeito de longa duração que pode ser empregado para tratar enfermida-des respiratórias, particularmente COPD (doença pulmonar obstrutiva crôni-ca) e asma. Por tiotrópio tem-se em vista o cátion de amônio livre.

O objetivo da presente invenção é fornecer um método alternati-vo de síntese para a preparação de sais de tiotrópio que permita outros saisde tiotrópio serem sintetizados por meio de um método simples, não agres-sivo que é universalmente aplicável. Outro objetivo da invenção é fornecernovos sais de tiotrópio como tais que são caracterizados por propriedadesfísico-químicas vantajosas. Outro objetivo da invenção é fornecer novos saisde tiotrópio como tais que são caracterizados por novas propriedades farma-cológicas, inesperadas.

Descrição Detalhada da Invenção

O problema exposto acima é resolvido pelo processo de acordocom a invenção tal como descrito daqui em diante.A invenção refere-se a um processo para a preparação de novossais de tiotrópio de fórmula 1

<formula>formula see original document page 3</formula>

em que

X- denota um ânion que é diferente de HCCV (= bicarbonato)caracterizado pelo fato de que bicarbonato de tiotrópio de fórmula 2

<formula>formula see original document page 3</formula>

é reagido em um solvente adequado com um ácido HX em que X pode ter osignificado dado acima.

Em uma modalidade preferida, a invenção é direcionada a umprocesso para a preparação de sais de tiotrópio de fórmula 1 em que

X- denota haleto, HSO4", H2PO4" ou um ânion selecionado de al-quilsulfonato opcionalmente substituído, alquenilsulfonato opcionalmentesubstituído, alquinilsulfonato opcionalmente substituído, cicloalquilsulfonatoopcionalmente substituído, alquilsulfato opcionalmente substituído, alquenil-sulfato opcionalmente substituído, alquinilsulfato opcionalmente substituído,cicloalquilsulfato opcionalmente substituído, arilsulfonato opcionalmentesubstituído, arilsulfato opcionalmente substituído, heterociclilsulfonato opcio-nalmente substituído e heterociclilsulfato opcionalmente substituído;ou

X- denota R-COO", em que R é hidrogênio, COOH, COO-CrC6-alquila ou um grupo selecionado de alquila opcionalmente substituída, al-quenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, ci-cloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e hete-rociclila opcionalmente substituída.

Ainda em uma outra modalidade preferida, a invenção é direcio-nada a um processo para a preparação de sais de tiotrópio de fórmula 1 em que

X- denota haleto, HSO4", H2PO4" ou um ânion selecionado de CrC10-alquilsulfonato opcionalmente substituído, C2-Cio-alquenilsulfonato op-cionalmente substituído, C2-Ci0-alquinilsulfonato opcionalmente substituído,C3-C8-cicloalquilsulfonato opcionalmente substituído, CrCi0-alquilsulfato op-cionalmente substituído, C2-Ci0-alquenilsulfato opcionalmente substituído,C2-C0-alquinilsulfato opcionalmente substituído, C3-C8-cicloalquilsulfato op-cionalmente substituído, C6-Ci0-arilsulfonato opcionalmente substituído, C6-C10-arilsulfato opcionalmente substituído, heterociclilsulfonato opcionalmentesubstituído e heterociclilsulfato opcionalmente substituído;ou

X- denota R-COO", em que R é hidrogênio, COOH, COO-CrC6-alquila ou um grupo selecionado de C-i-Cio-alquila opcionalmente substituí-da, C2-Cio-alquenila opcionalmente substituída, C2-Cio-alquinila opcional-mente substituída, C3-C8-cicloalquila opcionalmente substituída, C6-C1CrariIaopcionalmente substituída, e heterociclila opcionalmente substituída.

Ainda em uma outra modalidade preferida, a invenção é direcio-nada a um processo para a preparação de sais de tiotrópio de fórmula 1 em que

X- denota haleto, HSO4", H2PO4" ou um ânion selecionado de CrC10-alquilsulfonato, C2-Cio-alquenilsulfonato, C2-Ci0-alquinilsulfonato, C3-C8-cicloalquilsulfonato, C-i-C-io-alquilsulfato, C2-Cio-alquenilsulfato, C2-Çio-alqui-nilsulfato, C3-C8-cicloalquilsulfato, C6-Ci0-arilsulfonato, C6-Ci0-arilsulfato, he-terociclilsulfonato e heterociclilsulfato, que é opcionalmente substituído porum ou mais grupos não interferentes;ouX- denota R-COO", em que R é hidrogênio, COOH1 COO-Ci-C6-alquila ou um grupo selecionado de CrCio-alquila, C2-Ci0-alquenila, C2-Ci0-alquinila, C3-C8-cicloalquila, C6-Cio-arila, e heterociclila, que é opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos não interferentes.

Ainda em uma outra modalidade preferida, a invenção é direcio-nada a um processo para a preparação de sais de tiotrópio de fórmula 1. em que

X- denota haleto, HSO4", H2PO4" ou um ânion selecionado de CrC10-alquilsulfonato, C2-Ci0-alquenilsulfonato, C2-Cio-alquinilsulfonato, C3-C8-cicloalquilsulfonato, Ci-C10-alquilsulfato, C2-Ci0-alquenilsulfato, C2-Cio-alqui-nilsulfato, C3-C8-cicloalquilsulfato, C6-Ci0-arilsulfonato, C6-Cio-arilsulfato, he-terociclilsulfonato e heterociclilsulfato, que é opcionalmente substituído porum ou mais grupos não interferentes que são de preferência selecionadosde halogênio, OH1 =0, CN, NO2, NH2, COOH, COO-CrCe-alquila, C1-C6-alquila, CrC6-haloalquila, Ci-C6-alquilóxi, C3-C8-cicloalquila, C6-Ci0-arila;ou

X- denota R-COO", em que R é hidrogênio, COOH, COO-Ci-C6-alquila ou um grupo selecionado de CrCio-alquila, C2-Ci0-alquenila, C2-C10-alquinila, C3-C8-CiCloaIquiIa, C6-Ci0-arila, e heterociclila, que é opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos não interferentes que são de preferênciaselecionados de halogênio, OH, =0, CN, NO2, NH2, COOH, COO-Ci-C6-alquila, CrC6-alquila, CrC6-haloalquila, CrC6-alquilóxi, C3-C8-CicIoaIquiIa,C6-C10-arila.

Ainda em uma outra modalidade preferida, a invenção é direcio-nada a um processo para a preparação de sais de tiotrópio de fórmula 1 em que

X- denota haleto, HSO4", H2PO4" ou um ânion selecionado de CrC6-alquilsulfonato, C2-C6-alquenilsulfonato, C2-C6-alquinilsulfonato, C3-C6-cicloalquilsulfonato, CrC6-alquilsulfato, C2-C6-alquenilsulfato, C2-C6-alquinil-sulfato, C3-C6-cicloalquilsulfato, C6-Ci0-arilsulfonato, C6-C10-arilsulfato, hete-rociclilsulfonato e heterociclilsulfato, que é opcionalmente substituído por umou mais grupos não interferentes sendo de preferência selecionados de ha-logênio, OH, =0, CN1 NO2, NH2, COOH, COO-Ci-C4-alquila, CrC4-alquila,CrC4-haloalquila, C1-C4-Blquiloxi, C3-C6-cicloalquila, C6-Cio-arila;ou

X- denota R-COO", em que R é hidrogênio, COOH, COO-C1-C6-alquila ou um grupo selecionado de Ci-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C6-cicloalquila, C6-Cio-arila, e heterociclila, que é opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos não interferentes sendo de preferênciaselecionados de halogênio, OH, =0, CN, NO2, NH2, COOH, COO-C1-C6-alquila, CrC6-alquila, C1-C6-Iialoalquila, CrCe-alquilóxi, C3-C8-cicloalquila,C6-C10-arila.

Ainda em uma outra modalidade preferida, a invenção é direcio-nada a um processo para a preparação de sais de tiotrópio de fórmula T emque

X- denota cloreto, brometo, iodeto, HSO4", H2PO4" ou um ânion se-lecionado de C1-C6^lquilsulfonato, CrCe-alquilsulfato, fenilsulfonato, e naf-tilsulfonato, que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos não in-terferentes sendo de preferência selecionados de cloro, bromo, flúor, OH,=0, CN, NO2, NH2, COOH, COO-CrC4-alquila, CrC4-alquila, C1-C4-fluoroalquila, CrC4-alquilóxi, C3-C6-Cicloalquila, fenila, e naftila; ou

X- denota R-COO", em que R é hidrogênio, COOH, ou um gruposelecionado de CrC6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C6-cicloalquila, fenila, naftila, e heterociclila, que é opcionalmente substituídopor um ou mais grupos não interferentes sendo de preferência selecionadosde cloro, bromo, flúor, OH1 =0, CN, NO2, NH2, COOH, COO-CrC4-alquila,CrC4-alquila, CrC4-fluoroalquila, CrC4-alquilóxi, C3-C6-cicloalquila, fenila,naftila.

Ainda em uma outra modalidade preferida, a invenção é direcio-nada a um processo para a preparação de sais de tiotrópio de fórmula 1 em que

X- denota cloreto, brometo, iodeto, HSO4", H2PO4" ou um ânion se-lecionado de metanossulfonato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, triflu-orometansulfonato,ou

X- denota R-COO", em que R é hidrogênio, COOH, metila, etila,propila, -CH2-OH1 -CH2-CH2-OH1 -CH2-CH2-CH2-OH1 -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -C(OH)H-CH3, -C(OH)H-CH2-CH3, -C(OH)H-CH2-CH2-CH3l -C(OH)H-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-COOH1 -CH2-CH2-COOH1 -CHs-CHs-CHs-COOH, -CH2-CH2-CH2-CH2-COOH1 -C(OH)H-COOH1 -C(OH)H-CH2-COOH1 -C(OH)H-CH2-CH2-COOH1 -C(OH)H-CH2-CH2-CH2-COOH, -C(NH2)H-COOH, -C(NH2)H-CH2-COOH1 -C(NH2)H-CH2-CH2-COOH1 -C(NH2)H-CH2-CH2-CH2-COOH, -C(OH)H-C(OH)H-COOH, -C(OH)H-C(OH)H-CH2-COOH1 -C(OH)H-C(OH)H-CH2-CH2-COOH1 -C(OH)H-C(OH)H-C(OH)H-COOH1 -C(OH)H-C(OH)H-C(OH)H-C(OH)H-COOH1 -CH=CH2l -CH=CH-CH3l - CH=CH-COOH1ou

X- denota R-COO", em que R é um grupo selecionado de ciclopen-tila e cicloexila, sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos se-lecionados dentre =0, OH1 COOH, metila, etila e flúor,ou

X- denota R-COO", em que R é um grupo selecionado de fenila,benzila, feniletila, e naftila, sendo opcionalmente substituído por um ou maisgrupos selecionados dentre =O1 OH1 COOH1 metila, etila, flúor, cloro, CF3,fenila, benzila, naftila, naptilmetila, e naftilmetila que é substituído por OHe/ou COOH.

Ainda em uma outra modalidade preferida, a invenção é direcio-nada a um processo para a preparação de sais de tiotrópio de fórmula 1 emque

X- denota cloreto, iodeto, HSO4", H2PO^, benzenossulfonato, tolu-enossulfonato, metanossulfonato, trifluorometanossulfonato, xinafoato, mala-to, aspartato, succinato, canforato, acetato, propionato, fumarato, isobutirato,malonato, oxalato, salicilato, tartarato, etandissulfonato, gliconato, glutarato,lactato, citrato, maleinato, sacarinato e pamoato.

No caso em que X- denota um ânion que possui um segundohidrogênio acídico, o processo de acordo com a invenção também podeconduzir o compostos de acordo com a fórmula Ia

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em que X2" é um di-ânion selecionado daqueles ânions X" mencionados aquianteriormente que são capazes de formar um di-ânion por doação de outroH+. Para uma pessoa de ordinária versatilidade na técnica fica claro quaisdos grupos X acima mencionados são capazes de formar um tal di-ânion.

Como um exemplo devem sèr mencionados por exemplo HSO4", H2PO4", etodos aqueles grupos X que possuem um segundo grupo COOH" como aquianteriormente especificado.

A invenção refere-se a um processo para a preparação de com-postos de fórmula 1 opcionalmente na forma dos isômeros ópticos individu-ais, misturas dos enantiômeros ou racematos individuais, e opcionalmenteaos hidratos e/ou solvatos destes.

Os grupos alquila pretendidos aqui (incluindo aqueles que sãocomponentes de outros grupos) são grupos alquila ramificada e não ramifi-cada tendo 1 a 10 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 átomos de car-bono, tais como: metila, etila, n-propila, iso-propila, butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, pentila, iso-pentila, hexila, heptila e octila.

A menos que especificado de outra forma, grupos alquila substi-tuída (incluindo aqueles que são componentes de outros grupos) podem, porexemplo, transportar um ou mais dos seguintes substituintes: halogênio, hi-dróxi, mercapto, C-i-6-alquilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro,=0, -CHO1-COOH, -COO-Ci-e-alquila, -S-Ci.6-alquila.Grupos alquenila (incluindo aqueles que são componentes deoutros grupos) são os grupos alquenila ramificada e não ramificada com 2 a10 átomos de carbono, de preferência 2 a 3 átomos de carbono, com a con-dição de que eles tenham pelo menos uma ligação dupla, por exemplo osgrupos alquila mencionados acima com a condição de que eles tenham pelomenos uma ligação dupla, tal como por exemplo vinila (com a condição deque nenhuma enamina ou enoléter instável seja formado), propenila, iso-propenila, butenila, pentenila e hexenila.

A menos que especificado de outra forma, grupos alquenilasubstituída, (incluindo aqueles que são componentes de outros grupos), po-dem por exemplo transportar um ou mais dos seguintes substituintes: halo-gênio, hidróxi, mercapto, Ci-6-alquilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino,ciano, nitro, =0, -CHO, -COOH, -COO-Ci-6-alquila, -S-Çi-6-alquila.

A expressão grupos alquinila (incluindo aqueles que são compo-nentes de outros grupos) se refere à grupos alquinila que têm 2 a 10 átomosde carbono com a condição de que eles tenham pelo menos uma ligaçãotripla, por exemplo etinila, propargila, butinila, pentinila e hexinila.

A menos que especificado de outra forma, grupos alquinila subs-tituída, (incluindo aqueles que são componentes de outros grupos), podempor exemplo transportar um ou mais dos seguintes substituintes: halogênio,hidróxi, mercapto, Ci-6-alquilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano,nitro, =0, -CHO, -COOH, -COO-Ci-6-alquila, -S-Ci-6-alquila.

Exemplos de grupos cicloalquila que têm 3 a 8 átomos de car-bono incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptenila eciclooctila os quais também podem ser substituídos por Ci-4-alquila ramifica-da ou não ramificada, hidróxi e/ou halogênio ou tais como definidos aqui an-teriormente. O termo halogênio geralmente se refere à flúor, cloro, bromo ou iodo.

A palavra arila denota um sistema de anel aromático que tem 6 a10 átomos de carbono o qual, a menos que especificado de outra forma, po-de transportar um ou mais dos seguintes substituintes, por exemplo: Cv6-alquila, Ci.6-alquilóxi, halogênio, hidróxi, mercapto, amino, alquilamino, dial-quilamino, CF3, ciano, nitro, -CHO, -COOH, -COO-Ci-6-alquila, -S-Ci-6-alquila. O grupo arila preferido é fenila.

O termo heterociclila denota grupos cíclicos que possuem pelomenos um heteroátomo que pode conter nitrogênio, oxigênio ou enxofre co-mo heteroátomo. Exemplos incluem furano, tetraidrofurano, tetraidrofurano-na, γ-butirolactona, a-pirano, γ-pirano, dioxolano, tetraidropirano, dioxano,tiofeno, diidrotiofeno, tiolano, ditiolano, pirrol, pirrolina, pirrolidina, pirazol,pirazolina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, triazol, tetrazol, piridina, pipe-ridina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tetrazina, morfoli-na, tiomorfolina, oxazol, isoxazol, oxazina, tiazol, isotiazol, tiadiazol, oxadia-zol e pirazolidina, de preferência morfolina, piperazina e piperidina, em queos heterociclos acima mencionados também podem ser substituídos porbenzila ou C1-^alquila, de preferência metila.

"=O" significa um átomo de oxigênio ligado por uma ligação dupia.

Um grupo não interferente deve ser entendido como um grupoque deixa a atividade dos compostos 1 no emprego pretendido qualitativa-mente intacta. O emprego pretendido dos compostos de fórmula 1 é especi-ficado com mais detalhes abaixo. Exemplos de grupos não interferentes den-tro do escopo da presente invenção são selecionados de halogênio, OH, =0,CN, NO2, NH2, COOH, COO-CrC6-alquila, CrC6-alquila, CrC6-haloalquila,CrC6-alquilóxi, C3-C8-cicloalquila, C6-Cio-arila. Outros exemplos de gruposnão interferentes incluem fenil-CrC6-alquileno ou naftil-CrC6-alquileno quesão opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de me-tila, etila, OH, COOH, COO-CrC4-alquila e CF3, de preferência OH ou CO-OH.

No processo de acordo com a invenção, o bicarbonato de tiotró-pio é dissolvido ou suspenso em um solvente adequado. Solventes adequa-dos incluem água ou solventes orgânicos, de preferência água ou solventesorgânicos polares que são adequados para dissolver bicarbonato de tiotrópio2. Solventes preferidos são solventes próticos tais como álcoois (por exem-plo metanol, etanol, isopropanol) e água, de preferência água de pH 2 a 6assim como solventes orgânicos polares selecionados do grupo que consisteem álcoois tais como, por exemplo, etilenoglicol e dietilenoglicol, amidas taiscomo por exemplo dimetilformamida e N-metil-pirrolidinona, éteres tais comopor exemplo tetraidrofurano, dioxano, dimetiléter e nitrilos tais como por e-xemplo acetonitrilo. É particularmente preferível empregar água, metanol,etanol, isopropanol, etilenoglicol, dietilenoglicol, dimetilformamida, N-metil-pirrolidinona, tetraidrofurano, dioxano, dimetiléter ou acetonitrilo como sol-vente, embora água, particularmente soluções aquosas com um pH de cercade 2 a 6 sejam particularmente preferidas de acordo com a invenção. A so-lução de bicarbonato de tiotrópio 2 em um dos solventes acima mencionadosé tratada com o ácido HX1 em que X pode ter o significado especificado aqui.

De preferência a solução de bicarbonato de tiotrópio 2 é tratada com HX aum pH abaixo de 5, de preferência abaixo de 4, mais preferivelmente emuma faixa de pH 2 a 3. Este pH é ajustado pelo ácido HX.

O progresso da transformação pode ser detectado por exemploatravés de 1H-RMN ou outros métodos, bem conhecidos para a pessoa deordinária versatilidade na técnica.

Quando a transformação está concluída, a solução é resfriadaaté uma temperatura abaixo de 15°C, de preferência abaixo de 10°C, maispreferivelmente para 3 a 5°C. Normalmente, os sais de fórmula 1 cristalizamda solução de reação.

No caso em que a cristalização não ocorre, o solvente é removi-do e o resíduo restante, se não cristalino recristalizado de álcool, de prefe-rência etanol.

Em uma modalidade preferida particular de acordo com a inven-ção, o processo é conduzido empregando-se uma resina de permuta de íonsadequada. Resinas de permuta de íons preferidas são resinas de permutade ânions básicas com base em poliestireno, opcionalmente reticulado combenzeno de divinila ou polietilenoglicol. De interesse particular são resinasde permuta de íons com base em base de estireno-divenilbenzeno. Dentrodo escopo da invenção, a expressão resina de permuta de íons é ocasio-nalmente também abreviada pelo termo IER.Em uma modalidade preferida particular da invenção, uma resi-na de permuta de íons como aqui anteriormente especificada é anteriormen-te empregada para a preparação do material de partida de bicarbonato detiotrópio 2.

Esta preparação do bicarbonato 2 é de preferência conduzidacomo segue. Uma resina de permuta de íons (IER) adequadamente carre-gada com íons de bicarbonato já é tratada com uma solução de um sal detiotrópio já conhecida na técnica em um solvente adequado. De preferênciabrometo de tiotrópio é empregado como o material de partida, mais preferi-velmente monoidrato de brometo de tiotrópio como conhecido de WO02/30928 é empregado. Outros sais de tiotrópio e formas de sal que são a-dequados como materiais de partida para a preparação do bicarbonato 2 sãodescritos por exemplo em EP 0418716, WO 03/000265, WO 05/042526, WO05/042528, e WO 05/042527. Solventes adequados incluem água ou solven-tes orgânicos, de preferência água ou solventes orgânicos polares que sãoadequados para dissolver bicarbonato de tiotrópio 2. Solventes preferidossão solventes próticos tais como álcoois (por exemplo metanol, etanol, iso-propanol) e água, de preferência água de pH 2 a 6 assim como solventesorgânicos polares selecionados do grupo que consiste em álcoois tais comopor exemplo etilenoglicol e dietilenoglicol, amidas tais como por exemplodimetilformamida e N-metil-pirrolidinona, éteres tais como por exemplo te-traidrofurano, dioxano, dimetiléter e nitrilos tais como por exemplo acetonitri-lo. É particularmente preferível empregar água, metanol, etanol, isopropanol,etilenoglicol, dietilenoglicol, dimetilformamida, N-metil-pirrolidinona, tetraidro-furano, dioxano, dimetiléter ou acetonitrilo como solvente, embora água, par-ticularmente soluções aquosas com um pH de cerca de 2 a 6 sejam particu-larmente preferidas de acordo com a invenção.

O bicarbonato de tiotrópio 2 pode ser obtido da IER na forma deuma solução por lavagem desta com um dos solventes mencionados aquianteriormente. O solvente preferido é água. A solução contendo bicarbonato2 pode ser detectada no procedimento lavagem através de uma leitora deUV funcionando a 240 nm e é de preferência armazenada na forma destasolução sem isolamento adicional de 2 puro. 2 pode ser isolado através deremoção do solvente de acordo com o método conhecidos (isto é evapora-ção do solvente ou secagem por congelamento). Entretanto, nestes casospelo menos decomposição parcial do bicarbonato 2 pode ocorrer.

Contudo uma outra modalidade preferida de acordo com a in-venção refere-se à preparação de bicarbonato de tiotrópio 2 como aqui ante-riormente especificado.

O bicarbonato de tiotrópio 2 é um intermediário extremamentevalioso para a preparação fácil de sais de tiotrópio 1. Por conseguinte, emoutra modalidade, a presente invenção refere-se a bicarbonato de tiotrópio 2

<formula>formula see original document page 13</formula>

2 de per si.

Em outra modalidade, a invenção refere-se a soluções contendo2 dissolvido ou suspenso, de preferência dissolvido em um solvente, contudoem uma outra^ modalidade preferida, a invenção refere-se a soluções de 2em um solvente tal como álcoois (por exemplo metanol, etanol, isopropanol)e água, de preferência água de pH 2 a 6 assim como soluções em solventesorgânicos polares selecionados do grupo que consiste em álcoois tais comopor exemplo etilenoglicol e dietilenoglicol, amidas tais como por exemplodimetilformamida e N-metil-pirrolidinona, éteres tais como por exemplo te-traidrofurano, dioxano, dimetiléter e nitrilos tais como por exemplo acetonitri-lo. Particularmente preferidas são soluções de 2 em um solvente seleciona-do dentre água, metanol, etanol, isopropanol, etilenoglicol, dietilenoglicol,dimetilformamida, N-metil-pirrolidinona, tetraidrofurano, dioxano, dimetiléterou acetonitrilo, embora soluções em água, particularmente com um pH decerca de 2 a 6 sejam particularmente preferidas de acordo com a invenção.

Outra modalidade de acordo com a invenção é direcionada aoemprego de bicarbonato 2 como um material de partida para a preparaçãode sais de tiotrópio 1. Outro aspecto da invenção está direcionado a novossais cristalinos de fórmula 1 de per si, em que X" tem os significados defini-dos aqui anteriormente.

Em particular a invenção refere-se a formas cristalinas específi-cas de sais de tiotrópio de fórmula 1, que são discutidas em detalhes abaixo.

Em modalidade preferida, a invenção refere-se a benzenossul-fonato de tiotrópio cristalino, em particular a benzenossulfonato de tiotrópioanidroso cristalino, de preferência benzenossulfonato de tiotrópio anidrosocristalino o qual é caracterizado por uma célula elementar ortorrômbica. Con-tudo em outra modalidade preferida a invenção refere-se a benzenossulfona-to de tiotrópio cristalino o qual é caracterizado por uma célula elementar or-torrômbica com os parâmetros a = 10,6460(7)Â, b = 12,8410(10)Á, c =36,605(3)Á, e volume celular = 5004,1 (6) Á3 determinados através de análiseestrutural de raios X de cristal simples. Em outro aspecto, a presente inven-ção refere-se a um método de preparar o novo benzenossulfonato de tiotró-pio cristalino que é explicado a título de exemplo na seção experimental quesegue.

Em outra modalidade preferida, a invenção refere-se a trifluoro-metanossulfonato de tiotrópio cristalino, em particular a trifluorometanossul-fonato de tiotrópio anidroso cristalino, de preferência trifluorometanossulfo-nato de tiotrópio anidroso cristalino o qual é caracterizado por uma célulaelementar monoclínica. Contudo em outra modalidade preferida a invençãorefere-se a trifluorometanossulfonato de tiotrópio anidroso cristalino o qual écaracterizado por uma célula elementar monoclínica com os parâmetros a =12,4500(7)Â, b = 13,1090(9)Â, c = 17,9840(14)Á, β = 129,176(2)e, e volumecelular = 2275,3(3) À3 determinados através de análise estrutural de raios Xde cristal simples. Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a ummétodo de preparar o trifluorometanossulfonato de tiotrópio cristalino novoque é explicado a título de exemplo na seção experimental que segue.

Em outra modalidade preferida, a invenção refere-se a salicilatode tiotrópio cristalino, em particular a monoidrato de salicilato de tiotrópiocristalino, de preferência monoidrato de salicilato de tiotrópio cristalino o qualé caracterizado por uma célula elementar triclínica. Contudo em outra moda-lidade preferida, a invenção refere-se a monoidrato de salicilato de tiotrópiocristalino o qual é caracterizado por uma célula elementar triclínica com osparâmetros a = 10,8380(3)Á, b = 10,8610(3)Â, c = 12,2310(4)Á, α =76,199(2)e, β = 71,878(2)Q, γ = 74,220(2)Q, e volume celular = 1297,95(7) Á3determinados através de análise estrutural de raios X de cristal simples. Estaforma também é referida como forma I.

Em outra modalidade preferida, a invenção refere-se a salicilatode tiotrópio cristalino o qual é caracterizado por um diagrama de pó de raiosX com os valores característicos d = 13,50 Á; 7,23 Á; 5,46 Á; 4,30 À; entreoutros. Esta forma de salicilato também é opcionalmente referida como for-ma Il de salicilato. Contudo em outra modalidade preferida, a invenção refe-re-se a forma Il de salicilato de tiotrópio cristalino a qual é caracterizada poruma célula elementar monoclínica com os parâmetros a = 13,273(2)À, b =13,865(2)Â, C = 28,042(4)Á, β = 101,98(2)5, e volume celular = 5048,1(10) Á3determinados através de análise estrutural de raios X de cristal simples.

Contudo em outra modalidade preferida, a invenção refere-se asalicilato de tiotrópio cristalino o qual é caracterizado por um diagrama de póde raios X com os valores característico d = 10,80 À; 6,49 Á; 5,42 Á; 4,28 Á;3,93 Á; entre outros. Esta forma de salicilato também é opcionalmente refe-rida como forma Ill de salicilato.

Contudo em outra modalidade preferida a invenção refere-se amonoidrato de salicilato de tiotrópio cristalino o qual é caracterizado por umdiagrama de pó de raios X com os valores característico d = 10,12 À; 5,06 Á;4,91 À; 4,07 Á; 3,92 Á; entre outros. Esta forma de monoidrato de salicilatotambém é opcionalmente referida como forma IV de salicilato.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a métodos depreparar as novas formas de salicilato de tiotrópio cristalino que são explica-dos por meio de exemplo na seção experimental que segue.

Em outra modalidade preferida a invenção refere-se a hidroge-nossulfato de tiotrópio cristalino (X" = HSO4"), em particular a monoidrato dehidrogenossulfato de tiotrópio cristalino, de preferência monoidrato de hidro-genossulfato de tiotrópio cristalino o qual é caracterizado por uma célula e-Iementar triclínica. Contudo em outra modalidade preferida a invenção refe-re-se a monoidrato de hidrogenossulfato de tiotrópio cristalino o qual é ca-racterizado por uma célula elementar triclínica com os parâmetros a =9,3750(2)Á, b = 11,6470(2)Á, c = 20,5450(5)Â, α = 91,6260(9)9, β =95,7210(9)Q, γ = 91,8520(12)Q, e volume celular = 2229,85(8) À3 determina-dos através de análise estrutural de raios X de cristal simples. Esta forma dehidrogenossulfato também é opcionalmente referida como forma I de hidro-genossulfato.

Em outra modalidade preferida, a invenção refere-se a hidroge-nossulfato de tiotrópio anidroso cristalino, o qual é caracterizado por umacélula elementar monoclínica com os parâmetros a = 8,0390(2)Á, b =15,989(1 )Á, c = 33,190(2)Â, β = 90,265(2)δ, e volume celular = 4266,0(2) Á3determinados através de análise estrutural de raios X de cristal simples. Estaforma é além disso caracterizada por um diagrama de pó de raios X com osvalores característicos d = 5,67 À; 4,79 Á; 4,65 À; 3,95 Á; entre outros. Estaforma de hidrogenossulfato também é opcionalmente referida como forma Ilde hidrogenossulfato.

Contudo em outra modalidade preferida, a invenção refere-se ahidrogenossulfato de tiotrópio anidroso cristalino o qual é caracterizado porum diagrama de pó de raios X com os valores característico d = 16,29 Á;5,71 À; 5,55 Á; 5,23 À; 4,85 Á; 4,48 Á; 4,35 À; 3,89 Á; entre outros. Estaforma de hidrogenossulfato também é opcionalmente referida como forma Illde hidrogenossulfato.

Em outro aspecto, que a presente invenção refere-se a métodosde preparar as novas formas de hidrogenossulfato de tiotrópio cristalino quesão explicados por meio de exemplo na seção experimental que segue.

Em outra modalidade preferida, a invenção refere-se a diidroge-nofosfato de tiotrópio cristalino (X" = H2POO, em particular a monoidrato dediidrogenofosfato de tiotrópio cristalino, de preferência monoidrato de diidro-genofosfato de tiotrópio cristalino o qual é caracterizado por uma célula ele-mentar monoclínica. Contudo em outra modalidade preferida, a invençãorefere-se a monoidrato de diidrogenofosfato de tiotrópio cristalino o qual écaracterizado por uma célula elementar monoclínica com os parâmetros a =22,6740(17)Á, b = 6,6690(9)Á, c = 15,061 (3)Á, β = 96,476(8)Q, e volume ce-Iular = 2262,9(6) Â3 determinados através de análise estrutural de raios X decristal simples. Esta forma é além disso caracterizada por um diagrama depó de raios X com os valores característico d = 7,35 Á; 6,26 Á; 4,90 À; 4,22Á; 3,63 Á; Á; entre outros. Em outro aspecto a presente invenção refere-se aum método de preparar o novo diidrogenofosfato de tiotrópio cristalino que éexplicado por meio de exemplo na seção experimental que segue.

Em outra modalidade preferida a invenção refere-se a etandis-sulfonato de ditiotrópio cristalino (tiotrópio : etandissulfonato = 2:1), em parti-cular a hidrato de etandissulfonato de ditiotrópio cristalino, de preferênciahidrato de etandissulfonato de ditiotrópio cristalino o qual é caracterizado poruma célula elementar triclínica. Contudo em outra modalidade preferida, ainvenção refere-se a hidrato de etandissulfonato de ditiotrópio cristalino oqual é caracterizado por uma célula elementar triclínica com os parâmetros a= 9,2700(8)À, b = 12,8920(3)Á, c = 22,579(2)Á, α = 103,876(3)Q, β =93,620(4)° γ = 90,327(5)-, e volume celular = 2613,8(4) Á3 determinadosatravés de análise estrutural de raios X de cristal simples. Em outro aspecto,a presente invenção refere-se a um método de preparar o novo etandissul-fonato de ditiotrópio cristalino que é explicado a por meio de exemplo na se-ção experimental que segue.

Em outra modalidade preferida a invenção refere-se a xinafoatode tiotrópio cristalino, em particular a monoidrato de xinafoato de tiotrópiocristalino, de preferência monoidrato de xinafoato de tiotrópio cristalino oqual é caracterizado por uma célula elementar monoclínica. Contudo em ou-tra modalidade preferida a invenção refere-se a monoidrato de xinafoato detiotrópio cristalino o qual é caracterizado por uma célula elementar monoclí-nica com os parâmetros a = 13,5460(16)Á, b = 16,491(3)Á, c = 13,263(2)A, β= 100,51(2)° e volume celular = 2913,0(7) A3 determinados através de aná-lise estrutural de raios X de cristal simples. Esta forma é caracterizada alémdisso por um diagrama de pó de raios X com os valores característicos d =6,31 Á; 5,94 Á; 4,12 Á; entre outros. Esta forma de xinafoato também é op-cionalmente referida como forma I de xinafoato.

Em outra modalidade preferida a invenção refere-se a xinafoatode tiotrópio cristalino o qual é caracterizado por uma célula elementar mono-clínica com os parâmetros a = 15,9650(4)Á, b = 13,2330(3)Á, c =14,1810(5)Á, β = 111,781 (2)e, e volume celular = 2782,06(14) Â3 determina-dos através de análise estrutural de raios X de cristal simples. Esta forma écaracterizada além disso por um diagrama de pó de raios X com os valorescaracterísticos d = 14,57 Á; 6,55 Á; 5,99 À; 4,91 À; 3,92 Á; Á; entre outros.Esta forma de xinafoato também é opcionalmente referida forma Il de xina-foato.

Contudo em outra modalidade preferida a invenção refere-se amonoidrato de xinafoato de tiotrópio cristalino o qual é caracterizado por umacélula elementar monoclínica com os parâmetros a = 13,2470(6)Á, b =11,3590(6)Á, c = 20,9500(7)Á, β = 118,229(4)5, e volume celular = 2777,5(2)A3 determinados através de análise estrutural de raios X de cristal simples.

Esta forma é caracterizada além disso por um diagrama de pó de raios Xcom os valores característicos d = 9,90 Á; 5,20 Á; 4,54 Á; 4,42 Á; Á; entreoutros. Esta forma de xinafoato também é opcionalmente referida como for-ma Ill de xinafoato.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a métodos depreparar as novas formas de xinafoato de tiotrópio cristalino que são expli-cados por meio de exemplo na seção experimental que segue.

Em outra modalidade preferida a invenção refere-se a fumaratode tiotrópio cristalino, em particular a etanolato de fumarato de tiotrópio cris-talino, de preferência etanolato de fumarato de tiotrópio cristalino o qual écaracterizado por uma célula elementar ortorrômbica. Contudo em outra mo-dalidade preferida a invenção refere-se a etanolato de fumarato de tiotrópiocristalino o qual é caracterizado por uma célula elementar ortorrômbica comos parâmetros a = 15,3830(7)Á, b = 16,8490(7)Â, c = 20,0900(12)Á, e volu-me celular = 5207,1(4) Â3 determinados através de análise estrutural de rai-os X de cristal simples. Esta forma de fumarato também é opcionalmentereferida como forma I de fumarato.

Em outra modalidade preferida, a invenção refere-se a fumaratode tiotrópio anidroso cristalino, em particular a fumarato de tiotrópio anidrosocristalino o qual é caracterizado por uma célula elementar triclínica. Contudoem outra modalidade preferida a invenção refere-se a fumarato de tiotrópioanidroso cristalino o qual é caracterizado por uma célula elementar triclínicacom os parâmetros a = 7,4980(3)Á, b = 9,4900(4)Á, c = 17,0110(7)Á, α =102,125(2)e, β = 96,182(2)Q, γ = 99,289(2)s, e volume celular = 1155,27(8) Á3determinados através de análise estrutural de raios X de cristal simples. Estaforma é caracterizada além disso por um diagrama de pó de raios X com osvalores característicos d = 6,26 Á; 4,70 À; 4,08 Á; entre outros. Esta formade fumarato também é opcionalmente referida como forma Il de fumarato.

Em outra modalidade preferida a invenção refere-se a fumaratode tiotrópio cristalino o qual é caracterizado por um diagrama de pó de raiosX com os valores característico d = 7,12 Á; 6,29 À; 4,94 Â; 4,71 À; 4,54 À;4,10 Á; 3,58 À; entre outros. Esta forma de fumarato também é opcionalmen-te referida como forma Ill de fumarato.

Contudo em outra modalidade preferida, a invenção refere-se afumarato de tiotrópio cristalino, no qual a relação de cátion de tiotrópio paracontra-íon de fumarato é 2:1. Em particular a invenção refere-se a um talfumarato de tiotrópio o qual é caracterizado por uma célula elementar mono-clínica com os parâmetros a = 9,6910(2)Á, b = 14,5710(4)Á, c =18,1580(4)Á, β = 116,781 (2)9, e volume celular = 2289,01(9) Á3 determina-dos através de análise estrutural de raios X de cristal simples. Esta forma écaracterizada além disso por um diagrama de pó de raios X com os valorescaracterísticos d = 7,96 Á; 6,61 Á; 4,80 Á; 4,64 Á; 4,14 Á; 4,05 Ã; 3,96 Á;entre outros. Esta forma de fumarato também é opcionalmente referida comoforma IV de fumarato.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a métodos depreparar as novas formas de fumarato de tiotrópio cristalino que são explica-dos por meio de exemplo na seção experimental que segue.Em outra modalidade preferida a invenção refere-se a malato detiotrópio cristalino, em particular a L-malato de tiotrópio cristalino, de prefe-rência uma forma solvatada cristalina contendo Ν,Ν-dimetilamida (= DMA)de L-malato de tiotrópio, o qual é caracterizado por uma célula elementarmonoclínica. Contudo em outra modalidade preferida, a invenção refere-se asolvato de DMA de L-malato de tiotrópio cristalino o qual é caracterizado poruma célula elementar monoclínica com os parâmetros a = 7,4670(5)Á, b =14,4950(9)Â, c = 14,0490(14)Â, β = 100,095(2)9 e volume celular = 1497,0(2)Á3 determinados através de análise estrutural de raios X de cristal simples.

Esta forma de malato também é opcionalmente referida com forma I de malato.

Contudo em outra modalidade preferida a invenção refere-se aum solvato cristalino que contém 1-metil-2-pirrolidinona (= NMP) de L-malatode tiotrópio o qual é caracterizado por um diagrama de pó de raios X com osvalores característicos d = 9,97 À; 6,47 À; 5,92 Á; 5,25 Á; 5,12 Á; 5,09 Á;3,51 Á; entre outros. Esta forma de malato também é opcionalmente referidacomo forma Il de malato.

Em outra modalidade preferida, a invenção refere-se a succinatode tiotrópio cristalino, em particular a succinato de tiotrópio cristalino o qual écaracterizado por um diagrama de pó de raios X com os valores característi-cos d = 7,90 À; 4,73 À; 4,08 Á; 3,93 Á; 3,17 Â; entre outros. Em outro aspec-to a presente invenção refere-se a um método de preparar o novo succinatode tiotrópio cristalino que é explicado por meio de exemplo na seção experi-mental que segue.

Em outra modalidade preferida a invenção refere-se a malonatode tiotrópio cristalino, em particular a malonato de tiotrópio cristalino o qual écaracterizado por um diagrama de pó de raios X com os valores característi-cos d = 6,67 Â; 5,14 À; 4,92 Á; 4,57 Á; 4,39 Á; 3,32 Á; entre outros. Em outroaspecto a presente invenção refere-se a um método de preparar o novo ma-Ionato de tiotrópio cristalino que é explicado por meio de exemplo na seçãoexperimental que segue.

Em outra modalidade preferida, a invenção refere-se a tartaratode tiotrópio cristalino, em particular a tartarato de tiotrópio cristalino o qual écaracterizado por um diagrama de pó de raios X com os valores característi-co d = 20,16Á; 5,46 Á; 5,08 Á; 4,41 Á; entre outros. Esta forma de tartaratotambém é opcionalmente referida como forma I de tartarato.

Contudo em outra modalidade preferida, a invenção refere-se atartarato de tiotrópio cristalino o qual é caracterizado por um diagrama de póde raios X com os valores característicos d = 15,71 Á; 9,38 Á; 5,26 Á; 4,88Á; 4,11 Á; entre outros. Esta forma de tartarato também é opcionalmentereferida como forma Il de tartarato.

Contudo em outra modalidade preferida a invenção refere-se atartarato de tiotrópio cristalino o qual é caracterizado por um diagrama de póde raios X com os valores característicos d = 5,19 Á; 5,04 Á; 4,05 Â; entreoutros. Esta forma de tartarato também é opcionalmente referida como for-ma Ill de tartarato.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a métodos depreparar a novas formas de tartarato de tiotrópio cristalino que são explica-dos por meio de exemplo na seção experimental que segue.

Em outra modalidade preferida a invenção refere-se a oxalato detiotrópio cristalino, em particular a diidrato de oxalato de tiotrópio cristalino,de preferência diidrato de oxalato de tiotrópio cristalino o qual é caracteriza-do por uma célula elementar monoclínica. Contudo em outra modalidadepreferida, a invenção refere-se a diidrato de oxalato de tiotrópio cristalino oqual é caracterizado por uma célula elementar monoclínica com os parâme-tros a = 11,4540(4)Â, b = 10,0620(4)Á, c = 20,2480(9)Á, β = 95,969(2)e, evolume celular = 2320,93(16) Á3 determinados através de análise estruturalde raios X de cristal simples. Esta forma de oxalato também é opcionalmentereferida com forma I de oxalato. Em outro aspecto a presente invenção refe-re-se a um método de preparar o novo diidrato de oxalato de tiotrópio crista-lino que é explicado por meio de exemplo na seção experimental que segue.

Em outra modalidade preferida, a invenção refere-se a p-toluenossulfonato (tossilato) de tiotrópio anidroso cristalino, o qual é caracte-rizado por um diagrama de pó de raios X com os valores característicos d =5,08 Á; 4,48 Á; 3,84 Á; entre outros. Esta forma de p-toluenossulfonato tam-bém é opcionalmente referida como forma Il de p-toluenossulfonato. A formaI de p-toluenossulfonato de tiotrópio é conhecida de W005/042528. Em ou-tro aspecto a presente invenção refere-se a um método de preparar o novop-toluenossulfonato de tiotrópio cristalino que é explicado por meio de e-xemplo na seção experimental que segue.

Em outra modalidade preferida, a invenção refere-se a monoi-drato de metanossulfonato de tiotrópio cristalino, em particular a monoidratode metanossulfonato de tiotrópio cristalino o qual é caracterizado por umdiagrama de pó de raios X com os valores característico d = 4,47 Á; 4,09 Â;3,79 Ã; 3,54 Á; entre outros. Esta forma de metanossulfonato também é op-cionalmente referida como forma Il de metanossulfonato. A forma I de meta-nossulfonato de tiotrópio anidroso é conhecida de W005/042528. Em outroaspecto a presente invenção refere-se a um método de preparar o novo p-toluenossulfonato de tiotrópio cristalino que é explicado por meio de exemplona seção experimental que segue.

As novas de formas de tiotrópio podem ser empregadas para apreparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doençaspulmonares obstrutivas selecionadas dentre asma brônquica, asma pediátri-ca, asma severa, ataques de asma agudos, bronquite crônica, e COPD em-bora seja particularmente preferível de acordo com a invenção empregá-laspara a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento deasma brônquica.

Também é preferível empregar as novas formas de tiotrópio paraa preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de enfi-sema pulmonar que tem suas origens em COPD (doença pulmonar obstruti-va crônica) ou deficiência de inibidor de α1 -proteinase.

Também é preferível empregar as novas formas de tiotrópio paraa preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doen-ças pulmonares restritivas selecionadas dentre alveolite alérgica, doençaspulmonares restritivas causadas por substâncias nocivas relacionadas com otrabalho, tais como asbestose ou silicose, e restrição causada por tumorespulmonares, tal como por exemplo Iinfangiose carcinomatosa, carcinomabroncoalveolar e linfomas.

Também é preferível empregar novas formas de tiotrópio para apreparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doençaspulmonares intersticiais selecionadas dentre pneumonia causada por infec-ções, tais como por exemplo infecção por viroses, bactérias, fungos, proto-zoários, helmintos ou outros patógenos, pneumonite causada por vários fato-res, tais como por exemplo aspiração e insuficiência cardíaca esquerda,pneumonite ou fibrose induzida por radiação, colagenoses, tais como porexemplo lúpus eritematóide, esclerodermia sistêmica ou sarcoidose, granu-lomatoses, tais como por exemplo a doença de Boeck, pneumonia intersticialidiopática ou fibrose pulmonar idiopática (IPF).

Também é preferível empregar as novas formas de tiotrópio paraa preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de fibrosecística ou mucoviscidose.

Também é preferível empregar novas formas de tiotrópio para apreparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de bronqui-te, tal como por exemplo bronquite causada por infecção bacteriana ou viral,bronquite alérgicas e bronquite tóxica.

Também é preferível empregar as novas formas de tiotrópio paraa preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de bron-quiectasia.

Também é preferível empregar as novas formas de tiotrópio paraa preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de ARDS(síndrome de angústia respiratória de adulto).

Também é preferível empregar as novas formas de tiotrópio paraa preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de edemapulmonar, por exemplo edema pulmonar tóxico após aspiração ou inalaçãode substâncias tóxicas e substâncias estranhas.

É particularmente preferível empregar as novas formas de tiotró-pio detalhadas acima para a preparação de uma composição farmacêuticapara o tratamento de asma ou COPD. Também de importância particular é oemprego acima mencionado das novas formas de tiotrópio para a prepara-ção de uma composição farmacêutica para tratamento de uma vez ao dia deenfermidades respiratórias inflamatórias e obstrutivas, particularmente parao tratamento de uma vez ao dia de asma.

A presente invenção também se refere a um processo para otratamento das doenças acima mencionadas, caracterizado pelo fato de queuma ou mais das novas formas de tiotrópio acima mencionadas são adminis-trados em quantidades terapeuticamente eficazes. A presente invençãotambém se refere a processos para o tratamento das doenças acima men-cionadas, caracterizados pelo fato de que uma ou mais das novas formas detiotrópio acima mencionadas são administrados uma vez por dia em quanti-dades terapeuticamente eficazes. No tratamento das doenças das vias respi-ratórias acima mencionadas, são administradas as novas modificações detiotrópio descritas aqui são de preferência administradas por meio de formu-lações que são adequadas para inalação. Em formulações dedicadas paraadministração por meio de inalação, as propriedades físico-químicas de umasubstância de fármaco podem influenciar decisivamente a estabilidade, utili-dade e eficácia da formulação. A esse respeito, os novos sais de tiotrópioapresentam propriedades vantajosas ainda não descritas na técnica.

A presente invenção também se refere a novas formulaçõesfarmacêuticas que contêm os novos sais de tiotrópio acima mencionados.

Isto pode ser feito empregando-se formulações em pó inaláveis, formulaçõesde aerossol contendo propelentes ou soluções inaláveis sem propelentes.

A presente invenção também se refere a pó inalável contendo0,001 a 3% de tiotrópio na forma de sais de tiotrópio mencionados aqui ante-riormente com um excipiente fisiologicamente aceitável. Por tiotrópio tem-seem vista o cátion de amônio.

Pós inaláveis que contêm 0,01 a 2% de tiotrópio são preferidosde acordo com a invenção. Pós inaláveis particularmente preferidos contêmtiotrópio em uma quantidade de cerca de 0,03 a 1%, de preferência 0,05 a0,6%, particularmente de preferência 0,06 a 0,3%. De importância particularde acordo com a invenção, finalmente, são pós inaláveis que contêm cercade 0,08 a 0,22% de tiotrópio. As quantidades de tiotrópio especificadas aci-ma são baseadas na quantidade de cátion de tiotrópio contida.

Os excipientes que são empregados para os propósitos da pre-sente invenção são preparados por moagem e/ou peneiragem adequadaempregando-se métodos atuais conhecidos na técnica. Os excipientes em-pregados de acordo com a invenção também podem ser misturas de excipi-entes que são obtidos por mistura de frações de excipiente de tamanhos departícula médios diferentes.

Exemplos de excipientes fisiologicamente aceitáveis que podemser empregados para preparar os pós inaláveis empregados para produziros pós inaláveis para emprego nos inaletos de acordo com a invenção inclu-em monossacarídeos (por exemplo glicose, frutose ou arabinose), dissacarí-deos (por exemplo lactose, sacarose, maltose, trealose), oligo- e polissaca-rídeos (por exemplo dextranas, dextrinas, maltodextrina, amido, celulose),poliálcoois (por exemplo sorbitol, manitol, xilitol), ciclodextrinas (por exemploa-ciclodextrina, β-ciclodextrina, χ-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, hidroxi-propil-p-ciclodextrina), aminoácidos (por exemplo hidrocloreto de arginina)ou sais (por exemplo cloreto de sódio, carbonato de cálcio), ou misturas des-tes. De preferência, mono- ou dissacarídeos são empregados, embora oemprego de Iaptose ou glicose seja preferido, particularmente, mas não ex-clusivamente, na forma de seis hidratos. Para os propósitos da invenção,lactose é o excipiente particularmente preferido, embora monoidrato de lac-tose seja mais particularmente preferido.

Dentro do escopo dos pós inaláveis de acordo com a invenção,os excipientes têm um tamanho de partícula médio de até 250 pm, de prefe-rência entre 10 e 150 pm, mais preferivelmente entre 15 e 80 pm. Às vezespode parecer apropriado adicionar frações de excipiente mais finas com umtamanho de partícula médio de um 1 a 9 μιτι para os excipientes menciona-dos acima. Estes excipientes mais finos também são selecionados do grupode possíveis excipientes listados aqui anteriormente. O tamanho de partículamédio pode ser determinado empregando-se métodos conhecidos na técni-ca (cf. por exemplo WO 02/30389, parágrafos A e C). Finalmente, a fim depreparar o pó inalável de acordo com a invenção, sal de tiotrópio microniza-do, que é de preferência caracterizado por um tamanho de partícula médiode 0,5 a 10 μιτι, particularmente de preferência de 1 a 5 μιη, é adicionado àmistura de excipientes. O tamanho de partícula médio pode ser determinadoempregando-se métodos conhecidos na técnica (cf. por exemplo WO02/30389, parágrafo B). Processos para moagem e micronização de subs-tâncias ativas são conhecidos da técnica anterior.

Se nenhuma mistura de excipiente especificamente preparada éempregada como o excipiente, é particularmente preferível empregar excipi-entes que tenham um tamanho de partícula médio de 10 a 50 μιη e um con-teúdo fino de 10%.

Por tamanho de partícula médio tem-se em vista aqui o valor de50% da distribuição de volume medida com um difratômetro a laser empre-gando o método de dispersão seco. O tamanho de partícula médio pode serdeterminado empregando-se métodos conhecidos na técnica (cf. por exem-plo WO 02/30389, parágrafos A e C). Analogamente, o fino conteúdo de10% neste exemplo refere-se ao valor de 10% na distribuição de volumemedida empregando-se um difratômetro a laser. Em outras palavras, com afinalidade da presente invenção, um fino conteúdo de 10% denota o tama-nho de partícula debaixo do qual 10% da quantidade de partículas são en-contrados (com base na distribuição de volume).

As porcentagens dadas dentro do escopo da presente invençãosempre são por cento em peso, a menos que especificamente declarado emcontrário.

Em pós inaláveis particularmente preferidos, o excipiente é ca-racterizado por um tamanho de partícula médio de 12 a 35 μιτι, particular-mente de preferência de 13 a 30 μηη.

Também particularmente preferidos são aqueles pós inaláveisem que o conteúdo fino de 10% é cerca de 1 a 4 μιη, de preferência cercade 1,5 a 3 μιτι.Os pós inaláveis de acordo com a invenção são caracterizados,de acordo com o problema em que a invenção está baseada, por um altograu da homogeneidade no sentido da precisão de doses únicas. Este é porvolta de < 8%, de preferência < 6%, mais preferivelmente < 4%.

Depois que os materiais de partida tenham sido pesados os pósinaláveis são preparados do excipiente e da substância ativa empregando-semétodos conhecidas na técnica. Referência pode ser feita à descrição deWO 02/30390, por exemplo. Os pós inaláveis de acordo com a invenção po-dem por conseguinte ser obtidos pelo método descrito abaixo, por exemplo.

Nos métodos de preparação descritos daqui em diante, os componentes sãoempregados nas proporções em peso descritas nas composições acimamencionadas dos pós inaláveis.

Primeiramente, o excipiente e a substância ativa são colocadosem um recipiente de mistura adequado. A substância ativa empregada temum tamanho de partícula médio de 0,5 a 10 μητι, de preferência 1 a 6 μιτι,mais preferivelmente 2 a 5 pm. O excipiente e a substância ativa são de pre-ferência adicionados empregando-se uma peneira ou uma peneira de granu-lação com um tamanho de malha de 0,1 a 2 mm, de preferência 0,3 a 1 mm,mais preferivelmente 0,3 a 0,6 mm. De preferência, o excipiente é posto emprimeiro lugar e em seguida a substância ativa é adicionada ao recipiente demistura. Durante este processo de mistura, os dois componentes são de pre-ferência adicionados em bateladas. É particularmente preferido peneirar osdois componentes em camadas alternadas. A mistura do excipiente com asubstância ativa pode ocorrer enquanto os dois componentes ainda estãosendo adicionados. De preferência, entretanto, a mistura é somente feitaassim que os dois componentes tenham sido peneirados camada a camada.

A presente invenção também se refere ao emprego dos pós ina-láveis de acordo com a invenção para a preparação de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento de doenças das vias respiratórias tal comodescrito com mais detalhes aqui anteriormente.

Os pós inaláveis de acordo com a invenção podem por exemploser administrados empregando-se inaladores que dosam uma dose única deum reservatório por meio de uma câmara de medição (por exemplo de acor-do com US 4570630 A) ou por outros meios (por exemplo de acordo com DE36 25 685 A). De preferência, entretanto, os pós inaláveis de acordo com ainvenção são embalados em cápsulas (para produzir os assim chamadosinaletos), que são empregadas em inaladores tais como aqueles descritosem WO 94/28958, por exemplo.

As cápsulas contendo os pós inaláveis de acordo com a inven-ção podem por exemplo ser administradas empregando-se um inalador talcomo mostrado na Figura 1 de WO 03/084502. Este inalador é caracterizadopor um alojamento 1 contendo duas janelas 2, um deque 3 no qual existemportas de entrada de ar e que é fornecido com uma tela 5 presa por meio deum encaixe de tela 4, uma câmara de inalação 6 conectada ao deque 3 noqual há um botão de pressão 9 provido com dois pinos afiados 7 e contadormóvel para um recuo 8, e um bocal 12 que é conectado ao alojamento 1, aodeque 3 e uma cobertura 11 por meio de um eixo 10 para permití-lo ser sa-cudido aberto ou fechado e respiradouros 13 para ajustar a resistência aofluxo.

A presente invenção também se refere ao emprego dos pós ina-láveis de acordo com a invenção para a preparação de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento de doenças das enfermidades respiratórias,caracterizada pelo fato de que o inalador descrito acima é empregado.

Para administração dos pós inaláveis de acordo com a invençãoempregando-se cápsulas cheias de pó é particularmente preferido empregarcápsulas cujo material é selecionado dentre os plásticos sintéticos, mais pre-ferivelmente selecionados dentre polietileno, policarbonato, poliéster, poli-propileno e tereftalato de polietileno. Materiais de plástico sintéticos particu-larmente preferidos são polietileno, policarbonato ou tereftalato de polietile-no. Se polietileno é empregado como um dos materiais de cápsula que éparticularmente preferido de acordo com a invenção, é preferível empregarpolietileno com uma densidade entre 900 e 1000 kg/m3, de preferência 940 a980 kg/m3, mais preferivelmente cerca de 960 a 970 kg/m3 (polietileno dealta densidade).Os plásticos sintéticos de acordo com a invenção podem serprocessados de várias maneiras empregando-se métodos de fabricação co-nhecidos na técnica. A modelagem por injeção dos plásticos é preferida deacordo com a invenção. A modelagem por injeção sem o emprego de agen-tes de liberação de moldes é particularmente preferida. Este método de pro-dução é bem definido e é caracterizado por ser particularmente reproduzível.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se às cápsulasacima mencionadas que contêm os pós inaláveis acima mencionados deacordo com a invenção. Estas cápsulas podem conter cerca de 1 a 20 mg depreferência cerca de 3 a 15 mg, mais preferivelmente cerca de 4 a 12 mg depó inalável. As formulações preferidas de acordo com a invenção contêm 4 a6 mg de pó inalável. De importância equivalente de acordo com a invençãosão as cápsulas para inalação que contém as formulações de acordo com ainvenção em uma quantidade de 8 a 12 mg.

A presente invenção também se refere a um kit de inalação queconsiste em uma ou mais das cápsulas acima referidas caracterizadas porum conteúdo de pó inalável de acordo com a invenção em conjunção com oinalador de acordo com Figura 1 em WO 03/084502.

A presente invenção também se refere ao emprego das cápsu-las acima mencionadas caracterizadas por um conteúdo de pó inalável deacordo com a invenção, para a preparação de uma composição farmacêuti-ca para tratar de enfermidades respiratórias.

Cápsulas cheias que contêm os pós inaláveis de acordo com ainvenção são produzidas por métodos conhecidos na técnica, enchendo-seas cápsulas vazias com os pós inaláveis de acordo com a invenção.

Em outra modalidade preferida de acordo com a invenção o ina-lador de acordo com US 4.524.769 é aplicado. Este inalador (ou aparelho deinalação) é ativado pelo fluxo de ar gerado na inalação. A descrição de US4.524.769 está incorporada aqui por referência em sua totalidade. Dessemodo, em uma modalidade preferida a invenção refere-se a um método paraa administração de um pó de inalável contendo um novo sal de tiotrópio Iilde preferência em uma quantidade de 0,001 a 5% de tiotrópio, em misturacom um excipiente fisiologicamente aceitável com um tamanho de partículamédio dentre 10 a 500 μιη, por meio do inalador de acordo com US4.524.769, compreendendo um bico, um conduíte conectado ao bico, umacâmara de armazenamento adjacente ao referido conduíte para armazenar oreferido pó inalável a ser aplicado através do referido inalador, uma mem-brana perfurada tendo uma pluralidade de porções perfuradas pré-selecionadas cada qual contendo e dispensando uma dose unitária reprodu-zível de menos de 50 mg do referido pó inalável, estando a referida mem-brana montada para movimento entre o referido conduíte e a referida câma-ra de armazenamento de forma que uma das referidas porções pré-selecionadas seja posicionada através do referido conduíte por meio do qualo composto ativo contido na perfuração desta possa ser dispensado no con-duíte e outra das referidas porções pré-selecionadas desta seja dispostadentro da referida câmara de armazenamento, meios de carregamento dedose para introduzir o referido pó inalável na câmara de armazenamento naperfuração da porção pré-selecionada da referida membrana disposta dentroda câmara de armazenamento, e meios de manobra para deslocamento damembrana perfurada através de uma pluralidade de posições por meio dasquais sucessivas porções pré-selecionadas da membrana perfurada conten-do o pó inalável são posicionadas através do referido conduíte para aplica-ção do pó inalável.

Em outra modalidade, a invenção refere-se a um método paratratamento de doenças das vias respiratórias, caracterizado pelo fato de queum pó inalável que contém um novo sal de tiotrópio 1, de preferência emuma quantidade de 0,001 a 5% de tiotrópio, em mistura com um excipientefisiologicamente aceitável com um tamanho de partícula médio dentre 10 a500 pm, é administrado através de inalação por meio do inalador de acordocom US 4.524.769, compreendendo um bico, um conduíte conectado ao bi-co, uma câmara de armazenamento adjacente ao referido conduíte para ar-mazenar o referido pó inalável a ser aplicado através do referido inalador,uma membrana perfurada tendo uma pluralidade de porções perfuradas pré-selecionadas cada qual contendo e dispensando uma dose unitária reprodu-zível de menos de 50 mg do referido pó inalável, estando a referida mem-brana montada para movimento entre o referido conduíte e a referida câma-ra de armazenamento de forma que uma das referidas porções pré-selecionadas seja posicionada através do referido conduíte por meio do qualo composto ativo contido na perfuração desta possa ser dispensado no con-duíte e outra das referidas porções pré-selecionadas desta seja dispostadentro da referida câmara de armazenamento, meios de carregamento dedose para introduzir o referido pó inalável na câmara de armazenamento naperfuração da porção pré-selecionada da referida membrana disposta dentroda câmara de armazenamento, e meios de manobra para deslocamento damembrana perfurada através de uma pluralidade de posições por meio dasquais sucessivas porções pré-selecionadas da membrana perfurada conten-do o pó inalável são posicionadas através do referido conduíte para aplica-ção do pó inalável.

Em outra modalidade preferida, a invenção refere-se ao empre-go do inalador de acordo com US 4.524.769 compreendendo um bico, umconduíte conectado ao bico, uma câmara de armazenamento adjacente aoreferido conduíte para armazenar o referido pó inalável a ser aplicado atra-vés do referido inalador, uma membrana perfurada tendo uma pluralidade deporções perfuradas pré-selecionadas cada qual contendo e dispensandouma dose unitária reproduzível de menos de 50 mg do referido pó inalável,estando a referida membrana montada para movimento entre o referido con-duíte e a referida câmara de armazenamento de forma que uma das referi-das porções pré-selecionadas seja posicionada através do referido conduítepor meio do qual o composto ativo contido na perfuração desta possa serdispensado no conduíte e outra das referidas porções pré-selecionadas des-ta seja disposta dentro da referida câmara de armazenamento, meios decarregamento de dose para introduzir o referido pó inalável na câmara dearmazenamento na perfuração da porção pré-selecionada da referida mem-brana disposta dentro da câmara de armazenamento, e meios de manobrapara deslocamento da membrana perfurada através de uma pluralidade deposições por meio das quais sucessivas porções pré-selecionadas da mem-brana perfurada contendo o pó inalável são posicionadas através do referidoconduíte para aplicação do pó inalável, para a administração de um pó ina-lável contendo um novo sal de tiotrópio de preferência em uma quantidadede 0,001 a 5% de tiotrópio, em mistura com um excipiente fisiologicamenteaceitável com um tamanho de partícula médio dentre 10 a 500 pm.

Contudo em outra modalidade preferida, a invenção refere-se aum kit de inalação que consiste em um pó inalável contendo um novo sal detiotrópio 1, de preferência em uma quantidade de 0,001 a 5% de tiotrópio,em mistura com um excipiente fisiologicamente aceitável com um tamanhode partícula médio dentre 10 a 500 pm, e o inalador de acordo com US4.524.769, compreendendo um bico, um conduíte conectado ao bico, umacâmara de armazenamento adjacente ao referido conduíte para armazenar oreferido pó inalável a ser aplicado através do referido inalador, uma mem-brana perfurada tendo uma pluralidade de porções perfuradas pré-selecionadas cada qual contendo e dispensando uma dose unitária reprodu-zível de menos de 50 mg do referido pó inalável, estando a referida mem-brana montada para movimento entre o referido conduíte e a referida câma-ra de armazenamento de forma que uma das referidas porções pré-selecionadas seja posicionada através do referido conduíte por meio do qualo composto atiyo contido na perfuração desta possa ser dispensado no con-duíte e outra das referidas porções pré-selecionadas desta seja dispostadentro da referida câmara de armazenamento, meios de carregamento dedose para introduzir o referido pó inalável na câmara de armazenamento naperfuração da porção pré-selecionada da referida membrana disposta dentroda câmara de armazenamento, e meios de manobra para deslocamento damembrana perfurada através de uma pluralidade de posições por meio dasquais sucessivas porções pré-selecionadas da membrana perfurada conten-do o pó inalável são posicionadas através do referido conduíte para aplica-ção do pó inalável.

Em outra modalidade preferida de acordo com a invenção o ina-lador de acordo com US 5.590.645 é aplicado. A descrição de US 5.590.645está incorporada aqui através de referência em sua totalidade. Desse modo,em uma modalidade preferida, a invenção refere-se a um método para aadministração de um pó inalável que contém um novo sal de tiotrópio 1, depreferência em uma quantidade de 0,001 a 5% de tiotrópio, em mistura comum excipiente fisiologicamente aceitável com um tamanho de partícula mé-dio dentre 10 a 500 pm, por meio do inalador de acordo com 5.590.645,compreendendo um pacote de medicamento que tem uma pluralidade derecipientes para conter medicamento em forma de pó onde os recipientessão espaçados ao longo do comprimento de e definidos entre duas lâminasdescascáveis presas uma ã outra, uma estação de abertura para receber umrecipiente do referido pacote de medicamento sendo, meios posicionadospara empregar lâminas descascáveis de um recipiente que foi recebido nareferida estação de abertura para descascamento à parte das lâminas des-cascáveis, para abrir um tal recipiente, uma saída, posicionada para estarem comunicação com um recipiente aberto através da qual um usuário podeinalar o medicamento em forma de pó de um tal recipiente aberto, e meiosde indexação para indexação em comunicação com os referidos recipientesde saída de um pacote de medicamento em uso com o referido dispositivode inalação.

Em outra modalidade, a invenção refere-se a um método paratratamento de doenças das vias respiratórias, caracterizado pelo fato de queum pó inalável que contém um novo sal de tiotrópio 1., de preferência emuma quantidade de 0,001 a 5% de tiotrópio, em mistura com um excipientefisiologicamente aceitável com um tamanho de partícula médio dentre 10 a500 pm, é administrado através de inalação por meio do inalador de acordocom US 5.590.645, compreendendo um pacote de medicamento que temuma pluralidade de recipientes para conter medicamento em forma de póonde os recipientes são espaçados ao longo do comprimento de e definidosentre duas lâminas descascáveis presas uma à outra, uma estação de aber-tura para receber um recipiente do referido pacote de medicamento sendo,meios posicionados para empregar lâminas descascáveis de um recipienteque foi recebido na referida estação de abertura para descascamento à par-te das lâminas descascáveis, para abrir um tal recipiente, uma saída, posi-cionada para estar em comunicação com um recipiente aberto através daqual um usuário pode inalar o medicamento em forma de pó de um tal reci-piente aberto, e meios de indexação para indexação em comunicação comos referidos recipientes de saída de um pacote de medicamento em uso como referido dispositivo de inalação.

Em outra modalidade preferida, a invenção refere-se ao empre-go do inalador de acordo com US 5.590.645, compreendendo um pacote demedicamento que tem uma pluralidade de recipientes para conter medica-mento em forma de pó onde os recipientes são espaçados ao longo do com-primento de e definidos entre duas lâminas descascáveis presas uma à ou-tra, uma estação de abertura para receber um recipiente do referido pacotede medicamento sendo, meios posicionados para empregar lâminas descas-cáveis de um recipiente que foi recebido na referida estação de abertura pa-ra descascamento à parte das lâminas descascáveis, para abrir um tal reci-piente, uma saída, posicionada para estar em comunicação com um recipi-ente aberto através da qual um usuário pode inalar o medicamento em formade pó de um tal recipiente aberto, e meios de indexação para indexação emcomunicação com os referidos recipientes de saída de um pacote de medi-camento em uso com o referido dispositivo de inalação, para a administra-ção de um pó inalável que contém um novo sal de tiotrópio 1, de preferênciaem uma quantidade de 0,001 a 5% de tiotrópio, em mistura com um excipi-ente fisiologicamente aceitável com um tamanho de partícula médio dentre10 a 500 pm.

Contudo em outra modalidade preferida, a invenção refere-se aum kit de inalação que consiste em um pó inalável que contém um novo salde tiotrópio de preferência em uma quantidade de 0,001 a 5% de tiotrópio,em mistura com um excipiente fisiologicamente aceitável com um tamanhode partícula médio dentre 10 a 500 Mm, e o inalador de acordo com US5.590.645, compreendendo um pacote de medicamento que tem uma plura-lidade de recipientes para conter medicamento em forma de pó onde os re-cipientes são espaçados ao longo do comprimento de e definidos entre duaslâminas descascáveis presas uma à outra, uma estação de abertura parareceber um recipiente do referido pacote de medicamento sendo, meios po-sicionados para empregar lâminas descascáveis de um recipiente que foirecebido na referida estação de abertura para descascamento à parte daslâminas descascáveis, para abrir um tal recipiente, uma saída, posicionadapara estar em comunicação com um recipiente aberto através da qual umusuário pode inalar o medicamento em forma de pó de um tal recipiente a-berto, e meios de indexação para indexação em comunicação com os referi-dos recipientes de saída de um pacote de medicamento em uso com o refe-rido dispositivo de inalação.

Em outra modalidade preferida de acordo com a invenção, o ina-Iador de acordo com US 4.627.432 é aplicado. A descrição de US 4.627.432está incorporada aqui por referência em sua totalidade. Desse modo, emuma modalidade preferida, a invenção refere-se a um método para a admi-nistração de um pó inalável que contém um novo sal de tiotrópio 1, de prefe-rência em uma quantidade de 0,001 a 5% de tiotrópio, em mistura com umexcipiente fisiologicamente aceitável com um tamanho de partícula médiodentre 10 a 500 pm, por meio do inalador de acordo com US 4.627.432, queé caracterizado por um alojamento com uma câmara neste, uma entrada dear na câmara, um disco circular que tem um eixo substancialmente coaxialao eixo da câmara e giratório dentro da câmara e provido com uma plurali-dade de aberturas nele dispostas em um círculo, sendo as referidas abertu-ras feitas sob medida e posicionadas de forma que cada abertura seja adap-tada para ficar alinhada com um recipiente diferente, o referido disco sendodisposto de forma que o portador possa ser colocado em contato com umaface do disco com um dos recipientes localizado em cada um das aberturas,uma saída através da qual um paciente pode inalar conduzindo fora da câ-mara, uma abertura no referido alojamento alinhável com uma das respecti-vas aberturas no disco quando o disco é girado, um êmbolo operativamenteconectado ao referido alojamento e tendo um membro de penetração, sendodeslocável para passar através da referida abertura e a abertura correspon-dente no disco regulada com esta desse modo para penetrar e abrir um reci-piente localizado na abertura de forma que o medicamento seja liberado dorecipiente e carreado no fluxo de ar produzido por um paciente inalando a-través da saída, e meios entre o referido disco e o referido alojamento paraindexar de forma giratória o disco para regular cada uma das aberturas su-cessivamente com a abertura do alojamento.

Em outra modalidade, a invenção refere-se a um método paratratamento de doenças das vias respiratórias, caracterizado pelo fato de queum pó inalável que contém um novo sal de tiotrópio 1, de preferência emuma quantidade de 0,001 a 5% de tiotrópio, em mistura com um excipientefisiologicamente aceitável com um tamanho de partícula médio dentre 10 a500 pm, é administrado através de inalação por meio do inalador de acordocom US 4.627.432, que é caracterizado por um alojamento com uma câmaraneste, uma entrada de ar na câmara, um disco circular que tem um eixosubstancialmente coaxial ao eixo da câmara e giratório dentro da câmara eprovido com uma pluralidade de aberturas nele dispostas em um círculo,sendo as referidas aberturas feitas sob medida e posicionadas de forma quecada abertura seja adaptada para ficar alinhada com um recipiente diferente,o referido disco sendo disposto de forma que o portador possa ser colocadoem contato com uma face do disco com um dos recipientes localizado emcada um das aberturas, uma saída através da qual um paciente pode inalarconduzindo fora da câmara, uma abertura no referido alojamento alinhávelcom uma das respectivas aberturas no disco quando o disco é girado, umembolo operativamente conectado ao referido alojamento e tendo um mem-bro de penetração, sendo deslocável para passar através da referida abertu-ra e a abertura correspondente no disco regulada com esta desse modo pa-ra penetrar e abrir um recipiente localizado na abertura de forma que o me-dicamento seja liberado do recipiente e carreado no fluxo de ar produzidopor um paciente inalando através da saída, e meios entre o referido disco eo referido alojamento para indexar de forma giratória o disco para regularcada uma das aberturas sucessivamente com a abertura do alojamento.

Em outra modalidade preferida, a invenção refere-se ao empre-go do inalador de acordo com US 4.627.432 que é caracterizado por um alo-jamento com uma câmara neste, uma entrada de ar na câmara, um discocircular que tem um eixo substancialmente coaxial ao eixo da câmara e gira-tório dentro da câmara e provido com uma pluralidade de aberturas nele dis-postas em um círculo, sendo as referidas aberturas feitas sob medida e po-sicionadas de forma que cada abertura seja adaptada para ficar alinhadacom um recipiente diferente, o referido disco sendo disposto de forma que oportador possa ser colocado em contato com uma face do disco com um dosrecipientes localizado em cada um das aberturas, uma saída através da qualum paciente pode inalar conduzindo fora da câmara, uma abertura no referi-do alojamento alinhável com uma das respectivas aberturas no disco quandoo disco é girado, um êmbolo operativamente conectado ao referido aloja-mento e tendo um membro de penetração, sendo deslocável para passaratravés da referida abertura e a abertura correspondente no disco reguladacom esta desse modo para penetrar e abrir um recipiente localizado na aber-tura de forma que o medicamento seja liberado do recipiente e carreado nofluxo de ar produzido por um paciente inalando através da saída, e meiosentre o referido disco e o referido alojamento para indexar de forma giratóriao disco para regular cada uma das aberturas sucessivamente com a abertu-ra do alojamento, para a administração de um pó inalável que contém umnovo sal de tiotrópio 1, de preferência em uma quantidade de 0,001 a 5% detiotrópio, em mistura com um excipiente fisiologicamente aceitável com umtamanho de partícula médio dentre 10 a 500 μιτι.

Contudo em outra modalidade preferida, a invenção refere-se aum kit de inalação que consiste em um pó inalável que contém um novo salde tiotrópio 1, de preferência em uma quantidade de 0,001 a 5% de tiotrópio,em mistura com um excipiente fisiologicamente aceitável com um tamanhode partícula médio dentre 10 a 500 pm, e o inalador de acordo com US4.627.432, que é caracterizado por um alojamento com uma câmara neste,uma entrada de ar na câmara, um disco circular que tem um eixo substanci-almente coaxial ao eixo da câmara e giratório dentro da câmara e providocom uma pluralidade de aberturas nele dispostas em um círculo, sendo asreferidas aberturas feitas sob medida e posicionadas de forma que cada a-bertura seja adaptada para ficar alinhada com um recipiente diferente, o re-ferido disco sendo disposto de forma que o portador possa ser colocado emcontato com uma face do disco com um dos recipientes localizado em cadaum das aberturas, uma saída através da qual um paciente pode inalar con-duzindo fora da câmara, uma abertura no referido alojamento alinhável comuma das respectivas aberturas no disco quando o disco é girado, um êmbolooperativamente conectado ao referido alojamento e tendo um membro depenetração, sendo deslocável para passar através da referida abertura e aabertura correspondente no disco regulada com esta desse modo para pe-netrar e abrir um recipiente localizado na abertura de forma que o medica-mento seja liberado do recipiente e carreado no fluxo de ar produzido por umpaciente inalando através da saída, e meios entre o referido disco e o referi-do alojamento para indexar de forma giratória o disco para regular cada umadas aberturas sucessivamente com a abertura do alojamento.

Além disso, os pós inaláveis compreendendo um dos novos saisde tiotrópio 1 de acordo com a invenção podem ser administrados tambémpelo emprego de um inalador selecionado dentre os seguintes dispositivos,conhecidos na técnica: Spinhaler, Rotahaler, Easyhaler, Novolizer, Clickha-ler, Pulvinal, Twisthaler ou por exemplo Jethaler.

Os novos sais de tiotrópio podem opcionalmente também seradministrado na forma de aerossóis inaláveis contendo propelente. Formula-ções de aerossol na forma de soluções ou suspensões podem ser emprega-das para isto.

A expressão solução de aerossol denota formulações farmacêu-ticas nas quais o novo sal de tiotrópio e quaisquer excipientes empregadosestão completamente dissolvidos.

A presente invenção fornece formulações de aerossol contendoo novo sal tiotrópio 1, que contêm além de um dos sais de tiotrópio acimamencionados um propelente de HFA, um co-solvente e um ácido inorgânicoou orgânico e que são também caracterizadas pelo fato de que a concentra-ção do ácido é tal que em solução aquosa corresponde a um pH na faixa de2,5 a 4,5.

As soluções de aerossol acima mencionadas são caracterizadaspor uma estabilidade particularmente alta.

Soluções de aerossol preferidas são caracterizadas pelo fato deque a concentração do ácido é tal que em solução aquosa corresponde a umpH na faixa de 3,0 a 4,3, particularmente de preferência de 3,5 a 4,0.

As soluções de aerossol de acordo com a invenção também po-dem conter uma pequena quantidade de água (de preferência até 5%, parti-cularmente de preferência até 3%, mais preferivelmente até 2%).

As soluções de aerossol de acordo com a invenção de preferên-cia contêm uma quantidade do novo sal de tiotrópio 1 tal que a proporção decátion de tiotrópio que eles contêm está entre 0,00008 e 0,4%, de preferên-cia entre 0,0004 e 0,16%, particularmente de preferência entre 0,0008 e0,08%.

Propelentes de HFA adequados dentro do escopo das soluçõesde aerossol são aqueles que formam uma formulação de propelente homo-gênea com os co-solventes empregados nos quais uma quantidade terapeu-ticamente eficaz do sal de tiotrópio 1 pode ser dissolvida. Propelentes deHFA preferidos de acordo com a invenção são propelentes selecionados dogrupo que consiste em 1,1,1,2-tetrafIuoroetano (HFA-134(a)), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA-227), HFA-32 (difluorometano), HFA-143(a) (1,1,1-trifluoroetano), HFA-134 (1,1,2,2-tetrafluoroetano) e HFA-152a (1,1-difluoroetano). HFA-134(a) e HFA-227 são particularmente preferidos de a-cordo com a invenção, embora HFA-134(a) seja particularmente importantede acordo com a invenção. Além dos propelentes de HFA mencionados aci-ma, propelentes não halogenados também podem ser empregados sozinhosou misturados com um ou mais dos propelentes de HFA acima menciona-dos. Exemplos de tais propelentes não halogenados são hidrocarbonetossaturados tais como por exemplo n-propano, n-butano ou isobutano, ou tam-bém éteres tais como éter de dietila, por exemplo.

Ácidos orgânicos ou inorgânicos podem ser empregados comoácidos de acordo com a invenção. Ácidos inorgânicos dentro do escopo dasão selecionados por exemplo do grupo que consiste em ácido hidroclórico,ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico, embora de acordo com a in-venção seja preferível para empregar ácido hidroclórico ou sulfúrico, particu-larmente ácido hidroclórico. Ácidos orgânicos dentro do escopo da presenteinvenção são selecionados por exemplo do grupo que consiste em ácidoascórbico, ácido cítrico, ácido lático, ácido maléico, ácido benzóico ou ácidotartárico, embora ácido ascórbico e ácido cítrico sejam preferidos de acordocom a invenção.

As soluções de aerossol de acordo com a invenção podem serobtidas analogamente aos métodos conhecidos na técnica.

Excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem opcionalmenteestar contidos nas soluções de aerossol de acordo com a invenção. Por e-xemplo, tensoativos e lubrificantes solúveis podem ser empregados. Exem-plos de tais tensoativos e lubrificantes solúveis incluem trioleato de sorbita-no, lecitina ou miristato de isopropila. Outros excipientes que podem estarpresentes podem ser antioxidantes (por exemplo ácido ascórbico ou tocofe-rol), agentes de mascaramento de sabor (por exemplo mentol, adoçantes earomatizantes sintéticos ou naturais).

Exemplos de co-solventes que podem ser empregados de acor-do com a invenção são álcoois (por exemplo etanol, isopropanol e benzilál-cool), glicóis (por exemplo propilenoglicol, polietilenoglicóis, polipropilenogli-col, glicoléter, çopolímeros de bloco de oxietileno e oxipropileno) ou outrassubstâncias tais como por exemplo glicerol, álcoois de polioxietileno, ésteresde ácido graxo de polioxietileno e glicofuróis (como por exemplo glicofurol75). Um co-solvente preferido de acordo com a invenção é etanol.

A quantidade de co-solventes que podem ser empregados nasformulações de acordo com a invenção é de preferência na faixa de 5 a50%, de preferência 10 a 40%, particularmente de preferência 15 a 30% combase na formulação total.

A menos que estabelecido em contrário, as porcentagens espe-cificadas dentro do escopo da presente invenção devem ser interpretadascomo por cento em peso.

As formulações de acordo com a invenção podem conter peque-nas quantidades de água, como já mencionado anteriormente. Em um as-pecto preferido, a presente invenção refere-se a formulações nas quais oconteúdo de água é até 5%, particularmente de preferência até 3%, maispreferivelmente até 2%.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a soluções deaerossol que não contêm nenhuma água. Nestas formulações a quantidadede co-solvente é de preferência na faixa de 20 a 50%, de preferência na fai-xa de 30 a 40%.

As formulações de acordo com a invenção podem ser adminis-tradas empregando-se inaladores conhecidos na técnica (pMDIs = inalado-res com dosímetro pressurizados).

A presente invenção também se refere ao emprego das solu-ções de aerossol acima mencionadas caracterizadas por um conteúdo deum novo sal tiotrópio 1 de acordo com a invenção para a preparação de umacomposição farmacêutica para o tratamento de enfermidades e doençasrespiratórias.

A presente invenção também se refere a suspensões dos novossais de tiotrópio 1 de acordo com a invenção nos gases propelentes HFA227 e/ou HFA 134a, opcionalmente combinados com um ou mais outros ga-ses propelentes, de preferência selecionados do grupo que consiste em pro-pano, butano, pentano, dimetiléter, CHCIF2, CH2F2, CF3CH3, isobutano, iso-pentano e neopentano.

De acordo com a invenção aquelas suspensões que contêmcomo gás propelente somente HFA 227, uma mistura de HFA 227 e HFA134a ou somente HFA 134a são preferidas.

Se uma mistura dos gases propelentes HFA 227 e HFA 134a éempregada nas formulações de pasta fluida de acordo com a invenção, asrelações de peso nas quais estes dois componentes de gás propelente sãoempregados são livremente variáveis.

Se um ou mais outros gases propelentes, selecionados do grupoque consiste em propano, butano, pentano, dimetiléter, CHCIF2, CH2F2,CF3CH3, isobutano, isopentano e neopentano são empregados além dosgases propelentes HFA 227 e/ou HFA 134a nas formulações de pasta fluidade acordo com a invenção, a quantidade deste componente de gás prope-lente adicional é de preferência menor que 50%, de preferência menor que40%, particularmente de preferência menor que 30%.

As suspensões de acordo com a invenção contêm de preferên-cia uma quantidade das novas formas de tiotrópio de modo que a quantida-de de cátion de tiotrópio esteja entre 0,001 e 0,8%, de preferência entre 0,08e 0,5%, e particularmente de preferência entre 0,2 e 0,4% de acordo com a invenção.

A menos que estabelecido em contrário, as porcentagens forne-cidas dentro do escopo da presente invenção sempre são por cento em peso.

Em alguns casos, a expressão formulação de pasta fluida é em-pregada dentro do escopo da presente invenção em vez do termo pasta flui-da. As duas expressões devem ser consideradas como equivalentes dentrodo escopo da presente invenção.

Os aerossóis inaláveis contendo propelente ou formulações depasta fluida de acordo com a invenção também podem conter outros consti-tuintes tais como agentes tensoativos (tensoativos), adjuvantes, antioxidan-tes ou aromatizantes.

Os agentes tensoativos (tensoativos) opcionalmente presentesnas suspensões de acordo com a invenção são selecionados de preferênciado grupo que consiste em Polissorbato 20, Polissorbato 80, Myvacet 9-45,Myvacet 9-08, miristato de isopropila, ácido oléico, propilenoglicol, polietile-noglicol, Brij, oleato de etila, trioleato de glicerila, monolaurato de glicerila,monooleato de glicerila, monoestearato de glicerila, monorricinoleato de gli-cerila, cetilálcool, esterilálcool, cloreto de cetilpiridínio, polímeros de bloco,óleo natural, etanol e isopropanol. Dos adjuvantes de pasta fluida acimamencionados, Polissorbato 20, Polissorbato 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08ou miristato de isopropila são de preferência empregados. Myvacet 9-45 oumiristato de isopropila são mais preferivelmente empregados.

Se as suspensões de acordo com a invenção contêm tensoati-vos, estes são de preferência empregados em uma quantidade de 0,0005 a1%, particularmente de preferência 0,005 a 0,5%.

Os adjuvantes opcionalmente contidos nas suspensões de acor-do com a invenção são de preferência selecionados do grupo que consisteem alanina, albumina, ácido ascórbico, aspartame, betaína, cisteína, ácidofosfórico, ácido nítrico, ácido hidroclórico, ácido sulfúrico e ácido cítrico. Áci-do ascórbico, ácido fosfórico, ácido hidroclórico ou ácido cítrico são de prefe-rência empregados, embora ácido hidroclórico ou ácido cítrico seja de prefe-rência empregado.

Se adjuvantes estão presentes nas suspensões de acordo coma invenção, estes são de preferência empregados em uma quantidade de0,0001 a 1,0%, de preferência 0,0005 a 0,1%, particularmente de preferência0,001 a 0,01%, embora uma quantidade de 0,001 a 0,005% seja particular-mente importante de acordo com a invenção.

Os antioxidantes opcionalmente contidos nas suspensões deacordo com a invenção são de preferência selecionados do grupo que con-siste em ácido ascórbico, ácido cítrico, edetato de sódio, ácido edítico, toco-feróis, butilidroxitolueno, butilidroxianisol e ascorbilpalmitato, embora tocofe-róis, butilidroxitolueno, butilidroxianisol ou ascorbilpalmitato sejam de prefe-rência empregados.

Os aromatizantes opcionalmente contidos nas suspensões deacordo com a invenção são de preferência selecionados do grupo que con-siste em hortelã-pimenta, sacarina, Dentomint, aspartame e óleos etéreos(por exemplo canela, semente de anis, mentol, cânfora), sendo hortelã-pimenta ou Dentomint® particularmente preferidos.

Com vista a administração por inalação é essencial fornecer assubstâncias ativas na forma finamente dividida. Para este propósito, as no-vas formas de tiotrópio de acordo com a invenção ou são moídas (microni-zadas) ou obtidas na forma finamente dividida por outros processos técnicosconhecidos em princípio da técnica anterior (por exemplo precipitação, se-cagem por vaporização). Métodos de micronização de substâncias ativassão conhecidos na técnica. De preferência após a micronização, a substân-cia ativa tem um tamanho de partícula médio de 0,5 a 10 pm, de preferência1 a 6 pm, particularmente de preferência 1,5 a 5 pm auf. De preferência pelomenos 50%, de preferência pelo menos 60%, particularmente de preferênciapelo menos 70% das partículas da substância ativa têm um tamanho de par-tícula que está dentro das faixas de tamanho mencionadas acima. Particu-larmente de preferência pelo menos 80%, mais preferivelmente pelo menos90% das partículas da substância ativa têm um tamanho de partícula queestá dentro das faixas de tamanho mencionadas acima.

As suspensões de acordo com a invenção podem ser prepara-das empregando-se métodos conhecidos na técnica. Para isto, os constituin-tes da formulação são misturados com o gás ou gases propelentes (opcio-nalmente a baixas temperaturas) e colocados dentro de recipientes adequados.

As suspensões contendo propelente acima mencionadas de a-cordo com a invenção podem ser administradas empregando-se inaladoresconhecidos na técnica (pMDIs = inaladores com dosímetro pressurizados).Por conseguinte, em outro aspecto, a presente invenção refere-se a compo-sições farmacêuticas na forma de suspensões tais como aqui anteriormentedescritas combinadas com um ou mais inaladores adequados para adminis-tração destas suspensões. Além disso, a presente invenção refere-se a ina-ladores, caracterizados pelo fato de que eles contêm as suspensões conten-do propelentes de acordo com a invenção descritas aqui anteriormente.

A presente invenção também se refere-se a recipientes (cartu-chos) que quando equipados com uma válvula adequada podem ser empre-gados em um inalador adequado e que contêm uma das suspensões con-tendo propelentes acima mencionadas de acordo com a invenção. Recipien-tes (cartuchos) e processos adequados para enchimento destes cartuchoscom as suspensões contendo propelentes de acordo com a invenção sãoconhecidos na técnica.

Em virtude da atividade farmacêutica de tiotrópio, a presenteinvenção refere-se também ao emprego das suspensões de acordo com ainvenção para a preparação de uma composição farmacêutica para inalaçãoou administração nasal, de preferência para a preparação de uma composi-ção farmacêutica para tratamento inalatório ou nasal de doenças nas quaisanticolinérgicos podem desenvolver um benefício terapêutico.

Particularmente de preferência a presente invenção também serefere ao emprego das suspensões de acordo com a invenção para a prepa-ração de uma composição farmacêutica para o tratamento inalatório de en-fermidades respiratórias, de preferência asma ou COPD.

As novas formas de tiotrópio também podem opcionalmente seradministradas na forma de aerossóis inaláveis sem propelentes. Para a ad-ministração destes aerossóis inaláveis sem propelentes, as novas formas detiotrópio são preparadas na forma de soluções farmacêuticas.

O solvente pode ser água sozinha ou uma mistura de água eetanol. A proporção relativa de etanol comparado com água não é limitadamas o máximo é até 70 por cento em volume, mais particularmente até 60por cento em volume e mais preferivelmente 30 por cento em volume. O res-to do volume é composto de água. O solvente preferido é água sem a adiçãode etanol.

A concentração das novas formas de tiotrópio de acordo com ainvenção com base na quantidade de tiotrópio na preparação farmacêuticaacabada depende do efeito terapêutico desejado. Para a maioria das enfer-midades que respondem a tiotrópio, a concentração de tiotrópio é entre0,0005 e 5 % em peso, de preferência entre 0,001 e 3 % em peso.

O pH da formulação de acordo com a invenção está entre 2,0 e4,5, de preferência entre 2,5 e 3,5 e mais preferivelmente entre 2,7 e 3,3 eparticularmente de preferência entre 2,7 e 3,2. Mais preferidos são valoresde pH com um limite superior de 3,1.

O pH é ajustado pela adição de ácidos farmacologicamente acei-táveis. Exemplos de ácidos inorgânicos adequados incluem ácido hidroclóri-co, ácido hidrobrômico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e/ou ácido fosfórico. E-xemplos de ácidos orgânicos particularmente adequados incluem ácido as-córbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido suc-cínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico e/ou ácido propiônico etc.

Ácidos inorgânicos preferidos são ácidos hidroclóricos e sulfúricos. Tambémé possível empregar os ácidos que já formaram um sal de adição ácido coma substância ativa. Dos ácidos orgânicos, ácido ascórbico, ácido fumárico eácido cítrico são preferidos. Se desejado, misturas dos ácidos acima referi-dos podem ser empregadas, particularmente no caso de ácidos que têm ou-tras propriedades além de suas qualidades de acidificação, por exemplo co-mo aromatizantes ou antioxidantes, tais como ácido cítrico ou ácido ascórbi-co, por exemplo. Ácido hidroclórico é mencionado expressamente como umácido inorgânico.

Bases farmacologicamente aceitáveis também podem ser em-pregadas, se desejado, para precisamente o pH. Bases adequadas incluempor exemplo hidróxidos de metal de álcali e carbonato de metal de álcali. Oíon de metal de ácali preferido é sódio. Quando tais bases são empregadas,cuidado deve ser tomado para assegurar que os sais resultantes delas queestão nesse caso contidos na formulação farmacêutica acabada sejam tam-bém farmacologicamente compatíveis com o ácido acima mencionado.

De acordo com a invenção, a adição de ácido edítico (EDTA) ouum dos sais conhecidos destes, edetato de sódio, como estabilizador ou a-gente de complexação é desnecessária na formulação presente.

Outra modalidade contém ácido edítico e/ou os sais acima men-cionados deste.

Em uma modalidade preferida, o conteúdo baseado em edetatode sódio é menor que 10 mg/100 ml. Neste caso, uma faixa preferida é entre5 mg/100 ml e menos de 10 mg/100 ml e outra é entre mais de 0 e 5 mg/100 ml.

Em outra modalidade, o conteúdo de edetato de sódio é de 10até 30 mg/100 ml, e é de preferência não maior que 25 mg/100 ml.

Em uma modalidade preferida este aditivo é omitido completamente.

As observações feitas acima para edetato de sódio também apli-cam-se analogamente a outros aditivos comparáveis que têm propriedadesde complexação e podem ser empregados em vez dele, tais como por e-xemplo ácido de nitrilotriacético e os sais deste.Por agentes de complexação de preferência são pretendidasdentro do escopo da presente invenção moléculas que são capazes de en-trar em ligações complexas. De preferência, estes compostos devem ter oefeito de cátions de complexação, mais preferivelmente cátions de metal.

Além de etanol, outros co-solventes e/ou outros excípientestambém podem ser adicionados à formulação de acordo com a invenção.

Co-solventes preferidos são aqueles que contêm grupos hidroxi-Ia ou outros grupos polares, por exemplo álcoois - particularmente álcool deisopropila, glicóis - particularmente propilenoglicol, polietilenoglicol, polipropi-lenoglicol, glicoléter, glicerol, álcoois de polioxietileno e ésteres de ácido gra-xo de polioxietileno, com a condição de que eles não sejam também o sol-vente ou agente de pasta fluida.

A expressão excipientes e aditivos neste contexto denota qual-quer substância farmacologicamente aceitável e terapeuticamente benéficaque não seja uma substância ativa mas que possa ser formulada com asubstância ou substâncias ativas no solvente farmacologicamente adequadopara melhorar as propriedades qualitativas da formulação de substância ati-va. De preferência, estas substâncias não tenham nenhum efeito farmacoló-gico ou, com relação à terapia desejada, nenhum efeito farmacológico apre-ciável ou pelo menos nenhum indesejável. Os excipientes e aditivos incluem,por exemplo, tensoativos tais como Iecitina de soja, ácido oléico, ésteres desorbitano, tais como trioleato de sorbitano, polivinilpirrolidona, outros estabi-lizadores, agentes de complexação, antioxidantes e/ou conservantes queprolongam a vida de prateleira da formulação farmacêutica acabada, aroma-tizantes, vitaminas e/ou outros aditivos conhecidos na técnica. Os aditivostambém incluem sais farmacologicamente aceitáveis tais como cloreto desódio.

Os excipientes preferidos incluem antioxidantes tais como ácidoascórbico, por exemplo, com a condição de que ele já não tenha sido em-pregado para ajustar o pH, vitamina A, vitamina E, tocoferóis e vitaminassimilares ou provitaminas que são encontradas no corpo humano.

Conservantes podem ser empregados para proteger a formula-ção da contaminação com patógenos. Conservantes adequados são aquelesque são conhecidos na técnica, particularmente cloreto de benzalcônio ouácido benzóico ou benzoatos tais como benzoato de sódio na concentraçãoconhecida da técnica anterior.

Formulações preferidas contêm, além do solvente, água e umadas novas formas de tiotrópio somente cloreto de benzalcônio e edetato desódio. Em outra modalidade preferida, nenhum edetato de sódio está presente.

As soluções de acordo com a invenção são de preferência ad-ministradas empregando-se o inalador Respimat®. Uma modalidade maisavançada deste inalador é descrita em WO 97/12687 e Figuras 6 neste.

Se as novas formas de tiotrópio de acordo com a invenção sãoempregadas para a produção de um medicamento para o tratamento de umaou várias doenças respiratórias descritas aqui anteriormente, também podeser vantajoso combiná-las com um ou dois compostos ativos adicionais. Es-tes compostos ativos adicionais podem ser selecionados dentre betamiméti-cos 2a, inibidores de EGFR 2b, inibidores de PDEIV 2ç, esteróides 2d, eantagonistas de LTD4 2e, opcionalmente juntos com um excipiente farma-ceuticamente aceitável.

No presente pedido o termo betamimético também é opcional-mente substituído pelo termo agonista beta2. De acordo com a presente in-venção agonistas beta2 preferidos 2a são selecionados do grupo que consis-te em albuterol (2a.1), bambuterol (2a.2), bitolterol (2a.3). broxaterol (2a.4),carbuterol (2a.5), clenbuterol (2a.6), fenoterol (2a.7). formoterol (2a.8), hexo-prenalina (2a.9), ibuterol (2a.10), isoetarina (2a.11), isoprenalina (2a.12),Ievosalbutamol (2a.13), mabuterol (2a.14). meluadrina (2a.15), metaprotere-nol (2a.16), orciprenalina (2a.17), pirbuterol (2a.18), procaterol (2a.19), re-proterol (2a.20). TD 3327 (2a.21), ritodrina (2a.22), salmeterol (2a.23), sal-mefamol (2a.24), soterenote (2a.25), sulfonterol (2a.26), tiaramida (2a.27),terbutalina (2a.28), tolubuterol (2a.29), CHF-4226 (= TA 2005 ou carmoterol;2a.30), HOKU-81 (2a.31), KUL-1248 (2a.32), 3-(4-(6-[2-Hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-benzenossulfonoamida (2a.33),5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona(2a.34), 4-hidróxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletóxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona (2a.35), 1 -(2-flúor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1 -benzimida-zolil)-2-metil-2-buíilamino]etanol (2a.36), 1 -[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidro-xifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol (2a.37), 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4^enzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol (2a.38), 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol (2a.39), 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino] e-tanol (2a.40). 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol (2a.41), 5-hidróxi-8-(1 -hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona (2a.42), 1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluormetilfenil)-2-terc-butilamino)etanol (2a.43), 1 -(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol (2a.44), eN-[2-Hidróxi-5-(1-hidróxi-2-{2-[4-(2-hidróxi-2-fenil-etilamino)-fenil]-etilametil)-fenil]-formamida (2a.45), opcionalmente na forma dos racematos, dosenantiômeros, dos diastereômeros e opcionalmente dos sais de adição deácido farmacologicamente aceitáveis e dos hidratos destes.

De acordo com a presente invenção agonistas beta2 mais prefe-ridos 2a são selecionados do grupo que consiste em bambuterol (2a.2), bitol-terol (2a.3), carbuterol (2a.5), clenbuterol (2a.6), fenoterol (2aTj, formoterol(2a.8), hexoprenalina (2a.9), ibuterol (2a. 10), pirbuterol (2a.18). procaterol(2a.19), reproterol (2a.20), TD 3327 (2a.21), salmeterol (2a.23), sulfonterol(2a.26), terbutalina (2a.28). tolubuterol (2a.29), CHF-4226 (= TA 2005 oucarmoterol; 2a.30), 3-(4-{6-[2-Hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-benzenossulfonoamida (2a.33), 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona (2a.34), 4-hidróxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletóxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona(2a.35), 1 -(2-flúor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1 -benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol (2a.36), 1-[3-(4-metoxibenzil·amino)-4-hidroxifenίl]-2-[4-(1-benzimida-zolil)-2-metil-2-butilamino]etanol (2a.37), 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol(2a.38), 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol (2a.39), 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol (2a.40), 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1 ,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol (2a.41), 5-hidróxi-8-(1-hidróxi-2-isopropilami-nobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona (2a.42), 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluor-metilfenil)-2-terc-butilamino)etanol (2a.43), 1 -(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol (2a.44), e N-[2-Hidróxi-5-(1-hidróxi-2-{2-[4-(2-hidróxi-2-fenil-etilamino)-fenil]-etilamino}-etil)4enil]-form(2a.45), opcionalmente na forma dos racematos, dos enantiômeros, dos di-astereômeros e opcionalmente dos sais de adição de ácido farmacologica-mente aceitáveis e dos hidratos destes.

Mais de preferência, os betamiméticos 2a são selecionados dogrupo que consiste em fenoterol (2a.7), formoterol (2a.8), salmeterol (2a.23),CHF-4226 (= TA 2005 ou carmoterol; 2a.30), 3-(4-{6-[2-Hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-benzenossulfonoamida (2a.33),5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona(2a.34), 1 -[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1 -benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol (2a.37), 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,IM-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol (2a.38), 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol (2a.39). 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol (2a.40), 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol (2a.41), e N-[2-Hidróxi-5-(1-hidróxi-2-{2-[4-(2-hidróxi-2-fenil-etilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-fenil]-formamida (2a.45), opcionalmentena forma dos racematos, dos enantiômeros, dos diastereômeros e opcio-nalmente dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e doshidratos destes. Dos betamiméticos mencionados acima os compostos for-moterol (2a.8), salmeterol (2a.23), CHF-4226 (= TA 2005 ou carmoterol;2a.30), 3-(4-{6-[2-Hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-benzenossulfonoamida (2a.33), 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona (2a.34), e N-[2-Hidróxi-5-(1-hidróxi-2-{2-[4-(2-hidróxi-2-fenil-etilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-fenil]-fo(2a.45), são particularmente preferidos, opcionalmente na forma dos race-matos, dos enantiômeros, dos diastereômeros e opcionalmente dos sais deadição de ácido farmacologicamente aceitáveis destes, e dos hidratos destes.

Exemplos de sais de adição de ácido farmacologicamente acei-táveis dos betamiméticos 2a de acordo com a invenção são os sais farma-ceuticamente aceitáveis que são selecionados dentre os sais de ácido hidro-clórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanos-sulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido lático, ácidocítrico, ácido tartárico, ácido 1-hidróxi-2-naftalenocarboxílico, ácido 4-fenilcinâmico, ácido 5-(2,4-difluorofenil)salicílico ou ácido maléico. Se dese-jado, misturas dos ácidos acima mencionados também podem ser emprega-das para preparar os sais 2a.

De acordo com a invenção, os sais dos betamiméticos 2a sele-cionados dentre o hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, fosfato, fumarato, me-tanossulfonato, 4-fenilcinamato, 5-(2,4-difluorofenil)salicílato, maleato e xina-foato são preferidos. Particularmente preferidos são os sais de 2a no casode salmeterol selecionado dentre o hidrocloreto, sulfato, 4-fenilcinamato, 5-(2,4-difluorofenil)salici!ato e xinafoato, dos quais os 4-fenilcinamato, 5-(2,4-difluorofenil)salicilato e especialmente xinafoato são particularmente impor-tantes. Particularmente preferidos são os sais de 2a no caso de salmeterolselecionado dos hidrocloreto, sulfato, hemifumarato e fumarato, dos quais oshidrocloreto, hemifumarato e fumarato são particularmente preferidos. Deimportância excepcional de acordo com a invenção é diidrato de fumarato deformoterol ou hidrato de hemifumarato de formoterol.

Qualquer referência ao termo betamiméticos 2a também incluiuma referência aos enantiômeros relevantes ou misturas destes.

Nas composições farmacêuticas de acordo com a invenção, oscompostos 2a podem estar presentes na forma de seus racematos, enanti-ômeros ou misturas destes. A separação dos enantiômeros dos racematospode ser realizada empregando-se métodos conhecidos na técnica (por e-xemplo através de cromatografia em fases quirais, etc.)· Se os compostos 2aforem empregados na forma de seus enantiômeros, eles são particularmentepreferíveis para empregar os enantiômeros na configuração R do grupo C-OH. Se os compostos 2a possuem 2 átomos de carbono quíral eles são depreferência empregados na forma de seus diastereômeros puro, particular-mente na forma destes diasterômeros que possuem configuração R no gru-po C-OH. Um exemplo pode ser R,R-formoterol.

O inibidor de EGFR 2b é de preferência selecionado do grupocompreendendo 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(fí)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-çiclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((/?)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten--1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((fí)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrai-drofuran-3-il)óxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((fl)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilme-tóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfo-lin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(fí)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(fí)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-etil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(fí)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(fí)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetraidro-piran-4-il)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-l-ilJaminoJ-y-íí^-tetraidrofuran-S-ilóxiJ-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-64[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, 4-[(3<:loro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentilóxi-quizolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6^[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(fí)-(tetraidro-furan-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetiIamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(S)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propilóxi]-6-[(vinil-ca^amino]-quinazolina, 4-[(F?)-(1 -fenil-etil)amino]-6-(4-hidróxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetila-mino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-etóxi-quinolina, 4-{[3-cloro-4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metanossulfonn-etil)amino]metil}furan-2-il)quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) ami-no]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amirio}-7-[(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metó-xi-etil)-amino]-Voxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dime-til-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(R)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-6-[(S)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-642-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etóxi}-7-mquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperi-din-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-cicloexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-cicloexan-1 -ilóxi)-7-meíóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)arriino]-6-(tetraidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolin4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbo-nil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(piperidin-3-ilóxi)-7-metóxi<}uinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1 -(2-30θίίΐ3ΠΊίηο-θίϊΙ)-ρϊρθΠ€ΐΐη-4-ΐΙόχϊ]-7-ηθίόχΐ-ρυίη3ζοΙΐη3, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-hidróxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazoli 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-64trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-(2-acetilamino-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metanossulfonilamino-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-me-tóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil-pipe-ridin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetraidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quizolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-44N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-etanossulfonila-mino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil^iperidin-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-qumzolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(2-metÓxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]^7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-acetila-mino-cicloexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1 -(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-ilóxí]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1 -il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-iloxi)-7-metoxi-quina-zolina, 4-[(3-cloro-44lúor4enil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-cicloexan-1 -ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]^iperidin-4-ilóxi}-7-(2-metóxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-me-tóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 -metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-eíinil-fenil)amino]-6-(1 -metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-Gloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-isopro-piloxicarbonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil) amino]-6-(cis-4-metilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina,4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metóxi-acetil)-N-metil-amino]-cicloexan-1 -ilóxi}-7-metóxi-quÍnazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-pipe-ridin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)ami-no]-641-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi}-7- metoxi-qui-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)carbo-nil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1 ]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[(N-metil-N-2-metoxi-etil-amino)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-641-[(2-metoxietil)carbonil]^iperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-qui^nazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbo-nil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)aminoJ-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazo-lina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclo-exan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-^tóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclo-exan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-qui^zolina, 4-[(3-cloro-44lúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-44lúor-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazohcetuximabe, trastuzumabe, ABX-EGF and Mab ICR-62, opcionalmente naforma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros destes, opcional-mente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveisdestes, dos solvatos e/ou hidratos destes.

O inibidor de EGFR 2b é de preferência selecionado dentre os 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentilóxÍ-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetraidrofuran-3-il)óxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina,4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina,4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetó-xi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetraidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-((R)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il] ami-no}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) a-mino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propilóxi]-6-[(vinil-carbonil)amino]-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)aminoh6-(4-hidróxi-fenil)-7H^irrolo[2,3-d]pirimidi 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-64[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etóxi-quinolina, 4-{[3-cloro-4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metanossulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-lH'l]amino}-7-[(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-[(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(R)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4^'l)-etóxi]-6-[(S)-(tetrai-drofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1 -(terc-butiloxicarbonil)-piperidjn-4-iióxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-meta-nossulfonilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-( 1 -meíil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-qüinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[(morfoIin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-qui-nazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-641-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(piperidin-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1 -(2-acetilami-no-etil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-hidróxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil) ami-no]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor4enil)amino]-6^trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamíno]-cicloexan-1 -ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-cicloexan-1-itóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-(2-acetilamino-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidro-piran-4-ilóxi)-7-(2-metanossulfonilamino-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metónazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1 -aminocarbonilmetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrai-dropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina,4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil) ami-no]-6-(cis-44N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxOmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-etanossulfoni-lamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil) ami-no]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil^iperidin-4-ilóxi)-7-(2-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-pÍperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-iloxil)-7-metoxi-quinazolina, 44(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonila-mino]-cicloexan-1 -ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6^14(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-(^metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-( 1 -acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 -metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperi-din-4-ilóxi)-7(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-ílóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-cicloexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-44lúoNenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metóxi-acetil)-N-metil-amino]-cicloexan-1 -ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)aminol-e-íl-fícis^.e-dimetil-morfolin^-iOcarboniO-piperidin^-ilóxO^-metó^quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)carbo-nil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza^iciclo[2,2,1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-me-tóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-meto-xietil-amino)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil) amino]-6-(1 -etil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-641-[(2-metoxietil)carbonil]^iperidin-4-ilóxi}-7-metóxinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbo-nil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil) amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-cicloexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazo-lina1 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-cicloe-xan-1 -ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetila-mino-cicloexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1 -ilóxi)-7-metó-xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfo-lin-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quilina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, e cetuximabe, opcionalmente na forma dos racematos, enanti-ômeros ou diastereômeros destes, opcionalmente na forma dos sais de adi-ção de ácido farmacologicamente aceitáveis destes, dos solvatos e/ou hidra-tos destes.

Particularmente preferível, os inibidores de EGFRs 2b são sele-cionados do grupo compreendendo 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, A-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclo-pentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetraidrofuran-3-il)óxi]-quina-zolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metó-xi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazo-lina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetraidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dime-tilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidróxi-fenil)-7H^irrolo[2,3-d]pirimiclina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]aminoJ-7-etóxi-quinolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetraidro-furan-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)^iperidin-1-il]-etóxi}-7-metóxi-quinazoli4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(piperidin-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)^iperi^^lina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazo-lina1 4-[(3-cloro-44lúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-cicloexan-1 -ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)parbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-ίΙύθΓ-ίΘηΐΙ)3ηίηο]-6-(οί5-4-{Ν-[(ποΓίοΙι'η-4ΗΊ)θ3^οηιΊ]-Ν^ΘίίΙ-3ηϊηο}-'οίοΙο-exan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-etanossulfonilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazQlina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil^iperidin-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1 -(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazo-lina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil^iperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metil^iperidin-4-ilóxi)-7(2-metóxi-etóxi)-quizolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-me-toxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1 -etil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo-exan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-cicloexan-1 -ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazo-lina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil) amino]-6-(trans-4-dimetilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-meíóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}cicloexan-1 -ilõxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1 -ciano-piperi-din-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, e 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, opcionalmente naforma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros destes, opcional-mente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveisdestes, dos solvatos e/ou hidratos destes.

Combinações de medicamento particularmente preferidas deacordo com a invenção contêm como inibidores de EGFR 2b aqueles com-postos que são selecionadas do grupo compreendendo

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (2b,1),

4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetraidrofuran-3-il)óxi]-quinazolina(2M).4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina (2b,3),

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (2b,4),

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina(2b,5),

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1 -il] amino}-7-[(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina (2b,6),

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina (2b,7),

4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-cicloexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina (2b,8),

4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina (2b,9),

4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ila óxi}-7-metóxi-quinazolina (2b,10),

4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina (2b,11),

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 -acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina (2b,12),

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina (2b,13).

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 -metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina (2b,14),

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazoliná (2b,15),

4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina (2b,16),

4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina (2b,17),

4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina (2b,18),4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina (2b, 19),

4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-cicloexan-1 -ilóxi]-7-metóxi-quinazolina (2b,20),

4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina (2b,21),

4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina (2b,22).

4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina (2b.23).

4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina (2b,24) e

4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina (2b,25), opcionalmente na forma dos racematos, enanti-ômeros ou diastereômeros destes, opcionalmente na forma dos sais de adi-ção de ácido farmacologicamente aceitáveis destes, dos solvatos e/ou hidratos destes.

Pelos sais de adição ácidos com ácidos farmacologicamenteaceitáveis cujo os compostos 2b podem possivelmente ser capazes de for-marem são pretendidos por exemplo sais selecionados do grupo compreen-dendo o hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, hidrossulfato, hidrofosfato,hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzo-ato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrossuccinato,hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato, de preferência o hidrocloreto,hidrobrometo, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossul-fonato.

O inibidor de PDE IV 2ç é de preferência selecionado dentreemprofilina (2c,1), teofilina (2c,2), roflumilaste (2c,3), ariflo (Cilomilaste,2c,4)), CP-325,366 (2c,5), BY343 (2c,6), D-4396 (Sch-351591, 20,7)), AWD-12-281 (GW-842470, 2c,8)), N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluoro-metóxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida (2c,9), NCS-613 (2c,10), pumafentina(2c,11), (-) p-[(4aR*,106S *) -9-etóxi-1,2,3,4,4a.10b-hexaidro-8-metóxi-2-metilbenzo[s][1,6]naítiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida (2c,12), (R)-(+)-1 -(4-bromobenzil)-4-[(3-ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona (2c,13), 3-(ciclopentilóxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotiou-reido] benzil)-2-pirrolidona (2c,14), cis[ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxife-nil)cicloexano-1-carboxílico] (2c,15), 2-carbometóxi-4-cÍano-4-(3-ciclopropil-metóxi-4-difluorometoxifenil)cicloexan-1 -ona (2c,16), cis[4-ciano-4-(3-ciclo-propilmetóxi-4-difluorometoxifenil)cicloexan-1 -ol] (2c,17), (R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno]acetato (2c,18), (S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno]acetato (2c,19), éster de metilade ácido 4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-(1 -hidróxi-etil)-3-metil-pirrolidina-1-carboxílico (= IC 485, 2c,20), CDP840 (2c,21), Bay-198004 (2c,22), D-4418 (2c,23), PD-168787 (2c,24), T-440 (2c,25), T-2585 (2c,26). arofilina(2c,27). atizoram (2c,28), V-11294A (2c,29), CI-1018 (2c,30), CDC-801(2c,31), CDC-3052 (2c,32), D-22888 (2c,33), YM-58997 (2c,34), Z-15370(2c,35). 9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4 c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (2c,36), 9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4 c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (2c,37), e tetomilaste (2c,38), op-cionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros des-tes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologica-mente aceitáveis, dos solvatos e/ou hidratos destes.

Em combinações de medicamento particularmente preferidas oinibidor de PDE IV 2ç é selecionado do grupo que compreendendo enprofili-na (2c,1). rofIumilaste (2c,3) opcionalmente também na forma do N-óxido deroflumilaste, ariflo (cilomilaste) (2c,4), AWD-12-281 (GW-842470) (2c,8), N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluorometóxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida(2c,9). T-440 (2c,25), T-2585 (2c,26), cis[ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)cicloexano-1 -carboxílico] (2c,15), 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)cicloexan-1 -ona (2c,16), cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)cicloexan-1-ol] (2c,17), éster demetila de ácido 4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-(1-hidróxi-etil)-3-metil-pirrolidina-1-carboxílico (= IC 485, 2c,20), PD-168787 (2c,24), arofilina(2c,27), atizoram (2c,28), V-11294A (2c,29), CI-1018 (2c,30), CDC-801(2c,31), D-22888 (2c,33), YM-58997 (2c,34), Z-15370 (2c,35), 9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pírazolo[3,4 c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina(2c,36), 9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4 c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (2c,37), e tetomilaste (2c,38), opcionalmente na formados racematos, enantiômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente naforma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, dos sol-vatos e/ou hidratos destes.

Em combinações de medicamento particularmente preferidas oinibidor de PDE IV 2ç é selecionado do grupo comprendendo roflumilaste(2c,3), a riflo (cilomilaste) (2c,4), AWD-12-281 (GW-842470) (2c,8), 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)cicloexan-1-ona (2c,16), cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil) cicloe-xan-1-ol] (2c,17), éster de metila de ácido 4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-(1-hidróxi-etil)-3-metil-pirrolidina-1-carboxílico (= IC 485, 2c.20), arofilina(2c,27), atizoram (2c,28), Z-15370 (2c,35), 9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4c]-1,2,4-triazolo[4,3-a)piridina (2c,36), 9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4 c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina(2c,37). e tetomilaste (2c,38). enquanto roflumilaste (2c,3), Z-15370 (2c,35)e AWD-12-281 (2c,8) são de particular significância, opcionalmente na formados racematos, enantiômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente naforma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, dos sol-vatos e/ou hidratos destes.

Pelos sais de adição ácido com ácidos farmacologicamente acei-táveis cujo os compostos 21 possivelmente podem ser capazes de formarsão pretendidos por exemplo sais selecionados do grupo compreendendo ohidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrome-tanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hi-drocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrossuccinato, hidro-benzoato e hidro-p-toluenossulfonato, de preferência o hidrocloreto, hidro-brometo, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato.

Outras combinações de medicamento preferidas de acordo coma invenção contêm como uma substância ativa adicional, além de um oumais, de preferência um composto 1, um ou mais, de preferência um este-róide 2d, opcionalmente em combinação com excipientes farmaceuticamen-te aceitáveis.

Em tais combinações de medicamento o esteróide 2d é de pre-ferência selecionado dentre prednisolona (2d.1), prednisona (2d,2), butixo-cortpropionato (2d,3), RPR-106541 (2d,4), flunisolida (2d,5), beclometasona(2d,6), triancinolona (2d,7), budesonida (2d,8), fluticasona (2d,9), mometa-sona (2d,10), ciclesonida (2d.11), rofleponida (2dJ2), ST-126 (2d.13), de-xametasona (2d,14). 6a,9a-diflúor-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-1 Ιβ-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17a-carbotionato de (S)-fluorometila(2d,15). (S)-(2-oxo-tetraidro-furan-3S-il)6a,9a-diflúor-11 β-hidróxi-l 6a-metil-3-oxo-l 7a-propíonilóxi-androsta-1,4-dieno-17p-carbotionato (2d,16) e eti-prednol-dicloroacetato (BNP-166, 2d,17), opcionalmente na forma dos race-matos, enantiômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na formados sais e derivados destes, dos solvatos e/ou hidratos destes.

Em combinações de medicamento particularmente preferidas oesteróide 2d é selecionado do grupo compreendendo flunisolida (2d,5), be-clometasona (2d,6), triancinolona (2d,7), budesonida (2d,8), fluticasona(2d,9), mometasona (2d,10), ciclesonida (2d,11), rofleponida (2dJ2), ST-126 (2d,13), dexametasona (2d,14), 6a,9a-difiúor-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11 β-hidróxi-l 6a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-carbotionato de (S)-fluorometila (2d,15), (S)-(2-oxo-tetraidro-furan-3S-il)6a,9a-diflúor-11 β-hidróxi-l 6a-metil-3-oxo-17a-propionilóxi-androsta-1,4-dieno-17β-carbotionato (2d,16) e etiprednol-dicloroacetato (2d,17), opcio-nalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros destese opcionalmente na forma dos sais e derivados destes, dos solvatos e/ouhidratos destes.

Em combinações de medicamento particularmente preferidas oesteróide 2d é selecionado do grupo compreendendo budesonida (2d,8),fluticasona (2d,9), mometasona (2d,10), ciclesonida (2d,11), 6a,9a-diflúor-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11 β-hidróxi-l 6a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-03Φοίίοη8ίο de (S)-fluorometila (2dJ_5) e etiprednol-dicloroacetato(2d,17), opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastere-ômeros destes e opcionalmente na forma dos sais e derivados destes, dossolvatos e/ou hidratos destes.

Qualquer referência para esteróides 2d inclui uma referência aquaisquer sais ou derivado, hidrato ou solvatos destes que podem existir.Exemplos de possíveis sais e derivados dos esteróides 2d podem ser: saisde metal de álcali, tais como por exemplo sódio ou sais de potássio, sulfo-benzoatos, fosfato, isonicotinatos, acetato, propionatos, fosfatos de diidrogê-nio, palmitatos, pivalatos ou furoatos.

Outras combinações de medicamento preferidas de acordo coma invenção contêm, como uma substância ativa adicional, além de um oumais, de preferência um composto Λ, um ou mais, de preferência um, anta-gonista de LTD4 2e, opcionalmente em combinação com excipientes farma-ceuticamente aceitáveis.

Em tais combinações de medicamento o antagonista de LTD42e é de preferência selecionado dentre montelucaste (2eJ_), ácido 1-(((R)-(3-(2-(6,7-diflúor-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidróxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropano-acético (2e,2), ácido 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1 -hidróxi-1 -metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanoacético (2e,3), pranlucaste (2e,4).zafirlucaste (2e,5), ácido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]-feniljacético (2e,6), MCC-847 (ZD-3523) (2e,7), MN-001 (2e,8), HOMEM-91507 (LM-1507) (2e,9), VUF-5078 (2e,10), VUF-K-8707 (2e,11) e L-733321(2eJ2), opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastere-ômeros destes, opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farma-cologicamente aceitáveis destes assim como opcionalmente na forma dossais e derivados destes, dos solvatos e/ou hidratos destes.

Em combinações de medicamento preferidas o antagonista deLTD4 2e é selecionado do grupo compreendendo montelucaste (2eJJ, pran-lucaste (2e,4). zafirlucaste (2e,5), MCC-847 (ZD-3523) (2e,7), MN-001(2e,8), HOMEM-91507 (LM-1507) (2e,9), VUF-5078 (2e,10), VUF-K-8707(2e,11) e L-733321 (2eJ_2), opcionalmente na forma dos racematos, enanti-ômeros ou diastereômeros destes, opcionalmente na forma dos sais de adi-ção de ácido farmacologicamente aceitáveis destes assim como opcional-mente na forma dos sais e derivados destes, dos solvatos e/ou hidratos destes.

Em combinações de medicamento particularmente preferidas oantagonista de LTD4 2e é selecionado do grupo compreendendo montelu-caste (2eJJ, pranlucaste (2e.4). zafirlucaste (2e.5). MCC-847 (ZD-3523)(2e.7). MN-001 (2e.8) e HOMEM-91507 (LM-1507) (2e,9). enquanto monte-lucaste (2e,1), pranlucaste (2e,4) e zafirlucaste (2e,5) são particularmentepreferidos, opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diaste-reômeros destes, opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido far-macologicamente aceitáveis destes assim como opcionalmente na formados sais e derivados destes, dos solvatos e/ou hidratos destes.

Pelos sais de adição ácido com ácidos farmacologicamente acei-táveis cujo os compostos 2ç possivelmente podem ser capazes de formarsão pretendidos por exemplo sais selecionados do grupo compreendendo ohidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrome-tanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hi-drocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrossuccinato, hidro-benzoato e hidro-p-toluenossulfonato, de preferência o hidrocloreto, hidro-brometo, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato.

Exemplos de possíveis sais e derivados cujo os compostos 2epossivelmente podem ser capazes de formar incluindo por exemplo: sais demetal de álcali, tais como por exemplo sais de sódio ou potássio, sais demetal alcalino terroso, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetato, pro-pionatos, fosfato de diidrogênio, palmitatos, pivalatos ou furoatos.

Surpreendentemente, as novas formas de tiotrópio além dissoexibem propriedades extremamente promissoras no tratamento de outrasdoenças que ainda não foram descritas na técnica para forma de tiotrópio jáconhecido. Estes resultados surpreendentes estão descritos com mais deta-lhes abaixo.

O emprego de inibidores de acetilcolina esterase como insetici-das de contato é -a despeito das propriedades toxicológicas notáveis destasestruturas químicas para seres humanos e animais -mundial partilhado.Membros importantes desta classe de composto são por exemplo ésteres deácido fosfórico, ésteres de ácido tiofosfórico e ésteres de ácido carbâmico.Além de seu emprego como inseticidas por exemplo em agricultura, inibido-res de acetilcolina esterase também foram desenvolvidos como armas quí-micas. Exemplos são: sarina, soman, tabun. Estas compostos exercem umatoxicidade pronunciada (LD50 para soman: 0,14 mg/kg via oral). O modo deação é uma dificuldade para inibidores reversos de acetilcolina esterase pormeio de fosforilação do serina de aminoácido localizada no centro de ésterda enzima. Uma intoxicação com inibidores de acetilcolina esterase induz ossintomas típicos seguintes: Náusea, vomitos, diarréia, hidrose, miose, sali-vação, secreção aumentada nos brônquios, broncoconstrição, bradicardia e,às vezes, fibrilação ventricular. Além disso, ao lado destes sintomas periféri-cos, os seguintes sintomas nervosos centrais ocorrem: ansiedade, cefaléia,crises epilépticas e paralisia dos músculos respiratórios. Surpreendentemen-te pode ser constatado que tiotrópio é útil para o tratamento dos sintomasperiféricos de intoxicação com inibidores de acetilcolina esterase - se nãocontra-indicado. Surpreendentemente, uma duração longa de ação de tiotró-pio nesta nova indicação é observada. Por esse motivo, a presente invençãorefere-se ao emprego de sais de tiotrópio de fórmula 1 para a produção deum medicamento para o tratamento de sintomas periféricos de uma intoxica-ção com inibidores de acetilcolina esterase. Em particular, a presente inven-ção refere-se ao emprego de novas formas de tiotrópio de acordo com a in-venção para a produção de um medicamento para o tratamento de sintomasperiféricos de uma intoxicação com inibidores de acetilcolina esterase. Emoutra modalidade a invenção refere-se a um processo para o tratamento desintomas periféricos de uma intoxicação com inibidores de acetilcolina este-rase caracterizados pelo fato de que uma ou mais das novas formas de tio-trópio acima citadas são administrados em quantidades terapeuticamenteeficazes. A presente invenção também refere-se a processos para o trata-mento de sintomas periféricos de uma intoxicação com inibidores de acetil-colina esterase, caracterizado pelo fato de que uma ou mais das novas for-mas de tiotrópio acima citadas são administrados uma vez por dia em quan-tidades terapeuticamente eficazes.

Além disso, pode surpreendentemente ser constatado que tio-trópio é útil para induzir um bloqueio vagai durante intervenções de longaduração sob anestesia - se não contra-indicado. Surpreendentemente, umalonga duração de ação de tiotrópio nesta nova indicação é observada. Porconseguinte, a presente invenção refere-se ao emprego de sais de tiotrópiopara a produção de um medicamento para pré-medicação de anestesia in-duzindo um bloqueio de longa duração dos reflexos vagais. Em particular, apresente invenção refere-se ao emprego das novas formas de tiotrópio deacordo com a invenção para a produção de um medicamento para pré-medicação de anestesia induzindo um bloqueio de longa duração dos refle-xos vagais. Em outra modalidade a invenção refere-se a um processo parainduzir um bloqueio de longa duração dos reflexos vagais, caracterizado pelofato de que uma ou mais das novas formas de tiotrópio acima citadas sãoadministradas em quantidades terapeuticamente eficazes. A presente inven-ção também refere-se a processos para induzir um bloqueio de longa dura-ção dos reflexos vagais, caracterizado pelo fato de que uma ou mais dasnovas formas de tiotrópio acima citadas são administrados uma vez por diaem quantidades terapeuticamente eficazes.

Além disso, pode surpreendentemente ser constatado que tio-trópio é útil para o bloqueio da estimulação vagai em condições associadascom espasmos gastrointestinais e sintomas de hipermotilidade gastrointesti-nais - se não contra-indicado. Surpreendentemente, uma longa duração deação de tiotrópio nesta nova indicação é observada. Por esse motivo, a pre-sente invenção refere-se ao emprego de sais de tiotrópio para a produção deum medicamento para o tratamento de espasmos assim como hipermotilida-de do trato gastrointestinal resultando em uma normalização do distúrbio demotilidade. Em particular, a presente invenção refere-se ao emprego de no-vas formas de tiotrópio de acordo com a invenção para a produção de ummedicamento para o tratamento de espasmos assim como hipermotilidadedo trato gastrointestinal resultando em uma normalização do distúrbio demotilidade. Em outra modalidade a invenção refere-se a um processo parabloqueio da estimulação vagai em condições associada com espasmos gas-trointestinais e sintomas de hipermotilidade gastrointestinais, caracterizadopelo fato de que uma ou mais das novas formas de tiotrópio acima citadassão administradas em quantidades terapeuticamente eficazes. A presenteinvenção também refere-se a processos para bloqueio da estimulação vagaiem condições associadas com espasmos gastrointestinais e sintomas dehipermotilidade gastrointestinais, caracterizado pelo fato de que uma oumais das novas formas de tiotrópio acima citadas são administradas uma-vez por dia em quantidades terapeuticamente eficazes.

Além disso, pode surpreendentemente ser constatado que tio-trópio tem um modo anti-proliferativo de ação. Concordantemente1 a presen-te invenção refere-se ao emprego de tiotrópio para a produção de um medi-camento para o tratamento ou prevenção, preferido para o tratamento deprocessos e doenças proliferativos. De preferência, a presente invenção re-fere-se ao emprego das novas formas de tiotrópio acima mencionadas paraa preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção ou trata-mento, de preferência o tratamento, de processos proliferativos em tipos decélula selecionadas dentre os fibroblastos, miofibroblastos, células epithelial,células de endoteliais, células sorosas e mucosas em glândulas submuco-sais, células de Clara, pneumócitos do tipo I + Il e células caliciformes. Depreferência a presente invenção refere-se ao emprego acima mencionadodas novas formas de tiotrópio acima mencionadas para a preparação deuma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento, de preferên-cia o tratamento, de processos proliferativos que ocorrem em doenças dosórgãos respiratórios superiores e inferiores incluindo os pulmões. De prefe-rência a presente invenção refere-se ao emprego acima mencionado dasnovas formas de tiotrópio acima mencionadas para a preparação de umacomposição farmacêutica para a prevenção ou tratamento, de preferência otratamento, de processos proliferativos que ocorrem em doenças seleciona-das do grupo consistindo em inflamação pulmonar, hipertensão pulmonar,enfisema pulmonar, fibrose pulmonar, o edema pulmonar, bronquiectasia,Síndrome da Angústia Respiratória de Adulto (ARDS), doença de Boeck,alveolite fibrosante, embolia pulmonar, pneumoconiose (por exemplo asbes-tose, silicose), câncer pulmonar e tuberculose. De preferência a presenteinvenção refere-se ao emprego acima mencionado das novas formas de tio-trópio acima mencionadas para a preparação de uma composição farmacêu-tica para o tratamento de processos proliferativos que ocorrem em doençasselecionadas do grupo consistindo em inflamação pulmonar, hipertensãopulmonar, enfisema pulmonar, o edema pulmonar, Síndrome da AngústiaRespiratória de Adulto (ARDS), doença de Boeck, fibrose pulmonar, emboliapulmonar, pneumoconiose (por exemplo, asbestose, silicose), câncer dopulmão e tuberculose. De preferência a presente invenção refere-se ao em-prego acima mencionado das novas formas de tiotrópio acima mencionadaspara ã preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção outratamento, de preferência o tratamento, de processos proliferativos que o-correm em inflamação pulmonar. Além disso a presente invenção refere-seao emprego das novas formas de tiotrópio acima mencionadas para a prepa-ração de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento, depreferência para o tratamento de inflamação pulmonar. De preferência apresente invenção refere-se ao emprego acima mencionado das novas for-mas de tiotrópio acima mencionadas para a preparação de uma composiçãofarmacêutica para a prevenção ou tratamento, de preferência o tratamento,de processos proliferativos que ocorrem em hipertensão pulmonar. Alémdisso a presente invenção refere-se ao emprego das novas formas de tiotró-pio acima mencionadas para a preparação de uma composição farmacêuticapara a prevenção ou tratamento, de preferência para o tratamento de hiper-tensão pulmonar. Preferivelmente a presente invenção refere-se ao empregoacima mencionado das novas formas de tiotrópio acima mencionadas para apreparação de uma composição farmacêutica para a prevenção ou trata-mento, de preferência o tratamento, de processos proliferativos que ocorremem enfisema pulmonar. Além disso a presente invenção refere-se ao empre-go das novas formas de tiotrópio acima mencionadas para a preparação deuma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento, de preferên-cia para o tratamento de enfisema pulmonar. Preferivelmente a presente in-venção refere-se ao emprego acima mencionado das novas formas de tio-trópio acima mencionadas para a preparação de uma composição farmacêu-tica para a prevenção ou tratamento, de preferência o tratamento, de pro-cessos proliferativos que ocorrem em oedemas pulmonar. Além disso a pre-sente invenção refere-se ao emprego das novas formas de tiotrópio acimamencionadas para a preparação de uma composição farmacêutica para aprevenção ou tratamento, de preferência para o tratamento de oedema pul-monar. Preferivelmente a presente invenção refere-se ao emprego acimamencionado das novas formas de tiotrópio acima mencionadas para a pre-paração de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento,de preferência o tratamento, de processos proliferativos que ocorrem emARDS. Além disso a presente invenção refere-se ao emprego das novasformas de tiotrópio acima mencionadas para a preparação de uma composi-ção farmacêutica para a prevenção ou tratamento, de preferência para o tra-tamento de ARDS. De preferência a presente invenção refere-se ao empre-go acima mencionado das novas formas de tiotrópio acima mencionadaspara a preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção outratamento, de preferência o tratamento, de processos proliferativos que o-correm na doença de Boeck. Além disso a presente invenção refere-se aoemprego das novas formas de tiotrópio acima mencionadas para a prepara-ção de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento, depreferência para o tratamento da doença de Boeck. De preferência a presen-te invenção refere-se ao emprego acima mencionado das novas formas detiotrópio acima mencionadas para a preparação de uma composição farma-cêutica para a prevenção ou tratamento, de preferência o tratamento, deprocessos proliferativos que ocorrem em fibrose pulmonar. Além disso apresente invenção refere-se ao emprego das novas formas de tiotrópio aci-ma mencionadas para a preparação de uma composição farmacêutica paraa prevenção ou tratamento, de preferência para o tratamento de fibrose pul-monar. De preferência a presente invenção refere-se ao emprego acimamencionado das novas formas de tiotrópio acima mencionadas para a pre-paração de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento,de preferência o tratamento, de processos proliferativos que ocorrem emembolia pulmonar. Além disso a presente invenção refere-se ao empregodas novas formas de tiotrópio acima mencionadas para a preparação deuma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento, de preferên-cia para o tratamento de embolia pulmonar. De preferência a presente in-venção refere-se ao emprego acima mencionado das novas formas de tio-trópio acima mencionadas para a preparação de uma composição farmacêu-tica, para a prevenção ou tratamento, de preferência o tratamento, de pro-cessos proliferativos que ocorrem em pneumoconiose (por exemplo asbes-tose, silicose). Além disso a presente invenção refere-se ao emprego dasnovas formas de tiotrópio acima mencionadas para a preparação de umacomposição farmacêutica para a prevenção ou tratamento, de preferênciapara o tratamento de pneumoconiose (por exemplo asbestose, silicose). Depreferência a presente invenção refere-se ao emprego acima mencionadodas novas formas de tiotrópio acima mencionadas para a preparação deuma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento, de preferên-cia o tratamento, de processos proliferativos que ocorrem em câncer depulmão. Além disso a presente invenção refere-se ao emprego das novasformas de tiotrópio acima mencionadas para a preparação de uma composi-ção farmacêutica para a prevenção ou tratamento, de preferência para o tra-tamento de câncer de pulmão.

Preferivelmente a presente invenção refere-se ao emprego aci-ma mencionado das novas formas de tiotrópio acima mencionadas para apreparação de uma composição farmacêutica para a prevenção ou trata-mento, de preferência o tratamento, de processos proliferativos que ocorremem tuberculose. Além disso a presente invenção refere-se ao emprego dasnovas formas de tiotrópio acima mencionadas para a preparação de umacomposição farmacêutica para a prevenção ou tratamento, de preferênciapara o tratamento de tuberculose. Em outro aspecto que a presente inven-ção refere-se a formulações farmacêuticas contendo uma nova forma detiotrópio para o tratamento das acima mencionadas doenças. Além disso apresente invenção refere-se ao emprego de formulações contendo uma novaforma de tiotrópio para a preparação de uma composição farmacêutica paraa prevenção ou tratamento, de preferência para o tratamento das doençasacima mencionadas.

Para a terapia das doenças acima mencionadas as novas for-mas de tiotrópio podem ser administradas também por inalação. Porém, ou-tros modos de administração também podem ser levados em conta. Prepa-rações adequadas para administração de as novas formas de tiotrópio inclu-em comprimidos, cápsulas, supositórios, suspensões, soluções, emplastrosetc. A proporção de composto ou compostos farmaceuticamente ativo deveestar na faixa de 0,05 a 90% em peso, de preferência 0,1 a 50% em peso dacomposição total. Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo,por agitação da(s) substância(s) ativa(s) com excipientes conhecidos, porexemplo diluente inertes tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio oulactose, desintegrantes tais como amido de milho ou ácido de algínico, aglu-tinantes tais como amido ou gelatina, lubrificantes tais como estearato demagnésio ou talco e/ou agentes para retardar a liberação, tais como carbo-ximetil celuloso, ftalato de acetato de celulose, ou acetato de polivinila. Oscomprimidos também podem incluir várias camadas. Comprimidos revesti-dos podem ser adequadamente preparados por revestimento de núcleosproduzidos analogamente aos comprimidos com substâncias normalmenteempregadas para revestimento de comprimidos, por exemplo colidona ougoma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para obter-seliberação retardada ou prevenir incompatibilidades o núcleo também podeconsistir em várias camadas. Similarmente o revestimento de comprimidopode consistir em um número ou camadas para obter-se liberação retarda-da, possivelmente empregando os excipientes mencionados acima para oscomprimidos. Xaropes ou elixires contendo as substâncias ou combinaçõesativas das substâncias ativas de acordo com a invenção podem adicional-mente conter um adoçante tal como sacarina, ciclamato, glicerol ou açúcar eum realçador de sabor, por exemplo um aromatizante tal como vanilina ouextrato de laranja. Eles também podem conter adjuvantes ou espessantesde pasta fluida tais como carboximetil celulose de sódio, agentes de umecta-ção tais como, por exemplo, produtos de condensação de álcoois graxoscom oxido de etileno, ou conservantes como p-hidroxibenzoatos. Soluçõessão preparadas da maneira habitual, por exemplo com a adição de agentesisotônicos, conservantes tais como p-hidroxibenzoatos, ou estabilizantes taiscomo sais de metal de álcali de ácido tetraacético de etilenodiamina, opcio-nalmente empregando emulsificantes e/ou dispersantes, embora se água foiempregada como o diluente, por exemplo, solventes orgânicos podem op-cionalmente ser empregados como agentes de solvatação ou auxiliares dis-solução, e transferidos para frascos ou ampolas de injeção ou garrafas deinfusão. Cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas ou combina-ções de substâncias ativas podem ser preparadas por exemplo misturandoas substâncias ativas com veículos inertes como Iactose ou sorbitol e acon-dicionamento em cápsulas de gelatina. Supositórios adequados podem serfeitos por exemplo misturando com veículos fornecidos para este propósito,tais como gorduras neutras ou polietilenoglicol ou os derivados destes. Exci-pientes que podem ser empregados incluem, por exemplo, água, solventesorgânicos farmaceuticamente aceitáveis tais como parafinas (por exemplofrações de petróleo), óleos vegetais (por exemplo óleo de gergelim ou a-mendoim), álcoois mono- ou polifuncionais (por exemplo etanol ou glicerol),veículos tais como por exemplo pós minerais naturais (por exemplo caulins,argilas, talco, giz), pós minerais sintéticos (por exemplo ácido silícico alta-mente disperso e silicatos), açúcares (por exemplo açúcar de cana, Iactose eglicose), emulsificantes (por exemplo lignina, licores de sulfito gastos, metil-celulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo estearatode magnésio, talco, ácido esteárico e sulfato de Iaurila de sódio). Para admi-nistração oral os comprimidos podem, certamente, conter, a parte dos veícu-los acima mencionados, aditivos tais como citrato de sódio, carbonato decálcio e fosfato de dicálcio juntos com vários aditivos tais como amido, depreferência amida de batata, gelatina e outros mais. Além disso, lubrificantestais como estearato de magnésio, sulfato de Iaurila de sódio e talco podemser empregados ao mesmo tempo para o processo de tabletagem. No casode suspensões aquosas as substâncias ativas podem ser combinadas comvário realçadores de sabor ou corantes além dos excipientes mencionadosacima.

Os Exemplos que seguem servem ainda para ilustrar a presenteinvenção também, sem restringir o escopo da invenção às modalidades pormeio dos exemplos que seguem.

Exemplos de síntese de acordo com a invenção e caracterização deprodutos

Métodos:

Difracão de Raios X de Cristal Simples

Cristais simples adequados selecionados após os experimentosde cristalização, foram colados a uma fibra de vidro que foi montada em umgoniômetro de difração de raios X. Dados de difração de raios X foram cole-tados para estes cristais a uma temperatura de 233 K empregando-se umsistema KappaCCD e radiação MoKa gerada por um gerador de raios XFR590 (Bruker Nonius, Delft, Países Baixos).

Parâmetros celulares unitários e estruturas de cristal foram de-terminados e refinados empregando-se o pacote de software maXus (Mac-kay e outros, 1997). A partir da estrutura de cristal os padrões de difração de-pó de raios X teóricos foram calculados empregando-se PowderCeII paraWindows versão 2.3 (Kraus e outros, 1999).Difracão de pó de raios X

Os padrões de difração de pó de raios X foram obtidos empre-gando-se estrutura de XRPD de alta produtividade Avantium's T2. As placasforam montadas em um difratômetro Bruker GADDS que é equipado com umdetector de área Hi-Star. A plataforma de XRPD é calibrada empregando-seBeenato de Prata para os espaçamentos d longos e Coríndon para os espa-çamentos d curtos.

A coleta de dados foi realizada a temperatura ambiente empre-gando-se radiação de CuKa monocromática por volta de 2Θ entre 1,5 e 41,59.O padrão de difração de cada cavidade foi coletado em duas faixas de 2teta(1,5< 20 < 19,59 para a 1§ estrutura, e 21,5< 2Θ < 41,5Q para a segunda es-trutura) com um tempo de exposição entre 90 e 180 segundos para cadaestrutura. Nenhuma subtração básica ou correção de curva foi aplicados aospadrões de XRPD.

Pontos de fusão - Calorimetria de Varredura Diferencial

As propriedades de fusão foram obtidas de termogramas de ca-Iorimetria de varredura diferencial (DSC), registrados com um DSC822e(Mettler-Toledo GmbH, Suíça). O DSC822e é calibrado para temperatura eentalpia com uma pequena porção de índio (ponto de fusão = 156,6°C; AHf= 28,45 J.g"1)._As amostras são lacradas em tachos de alumínio de 40 μl pa-drões e aquecidas na DSC de 25 a 300°C com uma taxa de aquecimento de10 e 20°C min"1. Gás de N2 seco é empregado para purgar o equipamentode DSC durante a medição a uma taxa de fluxo de 50 ml min"1.

Condicionamento de resina de permuta de íons:

Para a preparação das diferentes formas sal de tiotrópio, umaresina de permuta de íons aniônica (= IER) foi empregada. Antes de todasas preparações, o seguinte modo de condicionamento foi aplicado à IER:

Uma coluna (comprimento: 1,5 m; diâmetro: 4 cm) foi carregadacom 3 χ 100 g de Resina de Permuta de íons (IER) (Dowex 1x8-200 Cl, Al-drich 21,742-5, Lote: 01428JB, 1,5 eq/ml). A coluna foi enxaguada com 4 Ide uma solução de NaHCO3 aquosa saturada (Aldrich 34,094-4, Lote:505422-203 em água desmineralizada) com um fluxo de aproximadamente15 ml/minuto. A conclusão da permuta foi conferida levando-se uma amostrade 2 ml do eluído que foi acidificado com um solução de HNO3 a 1 M (aq)eadicionado-se 2 gotas de uma solução de AgNO3 a 0,5 M (aq) à solução agi-tada. Um precipitado indica a presença de íons de Cl" enquanto uma soluçãoclara indica a conclusão da permuta. A seguir, a coluna foi enxaguada comágua desmineralizada até que o pH ficasse essencialmente neutro (pH = 6 a7) e idêntico à água desmineralizada. Aproximadamente 9 I de água foramrequeridos para obter-se isto (fluxo 15 ml/minuto). A IER foi transferida paraum frasco de Erlenmeyer e foi mantida como pasta fluida.Preparação de bicarbonato de tiotrópio 2:

Uma coluna de vidro (aproximadamente 110 ml) foi enchida coma resina de permuta de íons seca e depois enchida com água desionizada. Acoluna foi carregada com bicarbonato empregando uma solução de NaHC03saturada (aproximadamente 90 g de NaHCO3/!). Aproximadamente 4,5 I des-ta solução de NaHCO3 saturada foram passados através da coluna com umataxa de fluxo de aproximadamente 10 ml/minuto. Mais tarde a coluna foi la-vada com 6 I de água desionizada (taxa de fluxo: 20 ml/minuto) para livrar-sedo excesso de NaHCO3. 50 ml de uma solução de tiotropiobrometo (10mg/ml concentrado) são lentamente (taxa de fluxo: 2 ml/minuto) passados na -coluna. Depois a coluna é lavada com água desionizada empregando umataxa de fluxo de 5 ml/minuto. Eluição de tiotropiobicarbonato 2 da coluna foidetectada empregando um leitor de UV trabalhando a 240 nm. A fração con-tendo tiotropiobicarbonato foi coletada (aproximadamente 150 ml), a concen-tração foi aproximadamente 3 mg/ml, o pH foi ao redor de 6,5.

O bicarbonato de tiotrópio 2 é de preferência armazenado naforma desta solução. Na alternativa 2 é recentemente preparado com ante-cedência para toda preparação de forma de sal. Este procedimento é nor-malmente aplicado nos exemplos seguintes.

Exemplo 1: benzenossulfonato de tiotrópio anidroso cristalino

1,00 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo comWO 02/30928) foi dissolvido em 50 ml de água desmineralizada a 25°C. 10ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato foram adicionados a es-ta solução e agitados durante 5 minutos antes que um segundo equivalentede 5 ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato fosse adicionado. Amistura foi agitada durante 5 minutos adicionais. Um teste de nitrato de pratatal como descrito acima indicou a conclusão da permuta. Após agitação du-rante um adicional de 5 minutos o pasta fluida foi filtrada com filtros de PTFEcom um tamanho de poro de 10 μιτι. O frasco coletor foi previamente carre-gado com 1,1 equivalentes de ácido benzenossulfônico em 10 ml de água. Asolução resultante foi armazenada a 4°C no refrigerador durante a noite. Nodia seguinte cristais do besilato de tiotrópio foram formados. Estes foramfiltrados, lavados com água desmineralizada fria e secados sob vácuo. Pontode fusão: 237±3°C (DSC); a estrutura cristalina deste sal foi resolvida poranálise de difração de raios X de cristal simples (vide tabela 1).

Tabela 1:

<table>table see original document page 81</column></row><table>

Exemplo 2: trifluorometanossulfonato de tiotrópio anidroso cristalino

1,00 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo comWO 02/30928) foi dissolvido em 50 ml de água desmineralizada a 25°C. 10ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato foram adicionados a es-ta solução e agitados durante 5 minutos antes que um segundo equivalentede 5 ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato fosse adicionado. Amistura foi agitada durante 5 minutos adicionais. Um teste de nitrato de pratatal como descrito acima indicou a conclusão da permuta. Após agitação du-rante um adicional de 5 minutos a pasta fluida foi filtrada com filtros de PTFEcom um tamanho de poro de 10 μη. O frasco coletor foi previamente carre-gado com 1,1 equivalentes de ácido trifluormetanossulfônico em 10 ml deágua. A solução resultante foi armazenada a 4°C no refrigerador durante anoite. No dia seguinte cristais do triflato de tiotrópio foram formados. Estesforam filtrados, lavados com água desmineralizada fria e secados sob vácuo.

Ponto de fusão: 188+3°C (DSC); a estrutura cristalina deste sal foi resolvidapor análise de difração de raios X de cristal simples (vide tabela 2).

Tabela 2:

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<table>table see original document page 83</column></row><table>

Exemplo 3: monoidrato de salicilato de tiotrópio cristalino (forma I)

1,00 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo comWO 02/30928) foi dissolvido em 50 ml de água desmineralizada a 25°C. 10ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato foram adicionados a es-ta solução e agitados durante 5 minutos antes que um segundo equivalentede 5 ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato fosse adicionado. Amistura foi agitada durante 5 minutos adicionais. Um teste de nitrato de pratatal como descrito acima indicou a conclusão da permuta. Após agitação du-rante um adicional de 5 minutos a pasta fluida foi filtrada com filtros de PTFEcom um tamanho de poro de 10 μνη. O frasco coletor foi previamente carre-gado com 1,1 equivalentes de ácido salicílico em 10 ml de água. Da soluçãoresultante, água foi evaporada sob vácuo sobre um banho de água que foimantido abaixo de 35°C. O sólido obtido também foi secado sob vácuo pro-duzindo uma forma hidratado do salicilato de tiotrópio. A estrutura cristalinadeste sal foi resolvida por análise de difração de raios X de cristal simples(vide tabela 3).

Tabela 3:

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<table>table see original document page 84</column></row><table>

Exemplo 4: salicilato de tiotrópio anidroso cristalino (forma II)

1,00 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo comWO 02/30928) foi dissolvido em 50 ml de água desmineralizada a 25°C. 10ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato foram adicionados a es-ta solução e agitados durante 5 minutos antes que um segundo equivalentede 5 ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato fosse adicionado. Amistura foi agitada durante 5 minutos adicionais. Um teste de nitrato de pratatal como descrito acima indicou a conclusão da permuta. Após agitação du-rante um adicional de 5 minutos a pasta fluida foi filtrada com filtros de PTFEcom um tamanho de poro de 10 pm. O frasco coletor foi previamente carre-gado com 1,1 equivalentes de ácido salicílico em 10 ml de água. Da soluçãoresultante, água foi evaporada sob vácuo sobre um banho de água que foimantido abaixo de 35°C. O sólido obtido também foi secado sob vácuo pro-duzindo material cristalino do salicilato de tiotrópio.

Aproximadamente 600 mg do salicilato de tiotrópio cristalino sãodissolvidos em 4 ml de uma mistura de acetona/água = 80:20. Em duas eta-pas 75 μΙ (40 + 35 μΙ) desta solução de matéria-prima são transferidos emum dos frascos pequenos de uma placa de 96 cavidades. A placa contendoa solução de matéria-prima foi colocada em uma câmara a vácuo (1 kPa) atemperatura ambiente durante 24 h para cada etapa de dosagem. Depoisque o solvente de matéria-prima foi evaporado, 30 μΙ de uma mistura de 1-butanol/metanol = 50:50 foram adicionados a este frasco. A placa de 96 ca-vidades inteira é selada posteriormente e aquecido com uma taxa de aque-cimento de 5°C/minuto para 50°C na qual a placa permanece durante umadicional de 30 minutos. Depois a placa é resfriado com uma taxa de resfri-amento de 5°C/hora para uma temperatura final de 25°C. Nesta temperaturaa placa permaneceu durante um tempo de manutenção de 24 horas. As pla-cas são abertas, posteriormente o sólido é obtido por evaporação do solven-te a temperatura ambiente em uma câmara a vácuo (13 kPa). Ponto de fu-são: 195±3°C (DSC);

Tabela 4a resume as reflexões de pó de raios X obtidas para esta forma.Tabela 4a:

<table>table see original document page 85</column></row><table>continuação

<table>table see original document page 86</column></row><table>

A estrutura cristalina deste sal também foi resolvida por análisede difração de raios X de cristal simples (vide tabela 4b).

Tabela 4b:

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<table>table see original document page 87</column></row><table>

Exemplo 5: salicilato de tiotrópio anidroso cristalino (forma III)

1,00 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo comWO 02/30928) foi dissolvido em 50 ml de água desmineralizada às 25°C. 10ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato foram adicionados a es-ta solução e agitados durante 5 minutos antes que um segundo equivalentede 5 ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato fosse adicionado. Amistura foi agitada durante 5 minutos adicionais. Um teste de nitrato de pratatal como descrito acima indicou a conclusão da permuta. Após agitação du-rante um adicional de 5 minutos a pasta fluida foi filtrada com filtros de PTFEcom um tamanho de poro de 10 μιη. O frasco coletor foi previamente carre-gado com 1,1 equivalentes de ácido salicílico em 10 ml de água. Da soluçãoresultante, água foi evaporada sob vácuo sobre um banho de água que foimantido abaixo de 35°C. O sólido obtido também foi secado sob vácuo pro-duzindo material cristalino do salicilato de tiotrópio.

Aproximadamente 600 mg do salicilato de tiotrópio cristalino sãodissolvidos em 4 ml de uma mistura de acetona/água = 80:20. Em duas eta-pas 75 μΙ (40 + 35 μΙ) desta solução de matéria-prima são transferidos emum dos frascos pequenos de uma placa de 96 cavidades. A placa contendoa solução de matéria-prima foi colocada em uma câmara a vácuo (1 kPa) atemperatura ambiente durante 24 h para cada etapa de dosagem. Depoisque o solvente de matéria-prima foi evaporado, 30 μΙ de N,N-dimetil-acetamida (= DMA) foram adicionados para este frasco. A placa de 96 cavi-dades inteira é selada posteriormente e aquecida com uma taxa de aqueci-mento de 5°C/minuto para 50 C na qual a placa permanece durante um adi-cional de 30 minutos. Depois a placa é resfriada com uma taxa de resfria-mento de 5°C/hora a uma temperatura final de 5°C. A esta temperatura aplaca permaneceu durante um tempo de manutenção de 24 h. As placas sãoabertas, posteriormente o sólido é obtido por evaporação do solvente a tem-peratura ambiente em uma câmara a vácuo (13 kPa). A tabela 5 resume asreflexões de pó de raios X obtidas para esta forma.

Tabela 5:

<table>table see original document page 88</column></row><table>continuação

<table>table see original document page 89</column></row><table>

Exemplo 6: monoidrato de salicilato de tiotrópio cristalino (forma IV)

1,00 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo comWO 02/30928) foi dissolvido em 50 ml de água desmineralizada a 25°C. 10ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato foram adicionados a es-ta solução e agitados durante 5 minutos antes que um segundo equivalentede 5 ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato fosse adicionado. Amistura foi agitada durante 5 minutos adicionais. Um teste de nitrato de pratatal como descrito acima indicou a conclusão da permuta. Após agitação du-rante um adicional de 5 minutos a pasta fluida foi filtrada com filtros de PTFEcom um tamanho de poro de 10 μηι. O frasco coletor foi previamente carre-gado com 1,1 equivalentes de ácido salicíiico em 10 ml de água. Da soluçãoresultante, água foi evaporado sob vácuo sobre um banho de água que foimantido abaixo de 35°C. O sólido obtido também foi secado sob vácuo pro-duzindo material cristalino do salicilato de tiotrópio. Aproximadamente 600mg do salicilato de tiotrópio cristalino são dissolvidos em 4 ml de uma mistu-ra de acetona/água = 80:20. O solvente foi evaporado suavemente a tempe-ratura ambiente em uma câmara a vácuo (13 kPa). O material cristalino obti-do foi salicilato de tiotrópio, forma IV que é outra forma hidratada (monoidra-to II) de salicilato de tiotrópio. Ponto de fusão de 193±3°C (DSC);

A Tabela 6 resume as reflexões de pó de raios X obtidas para esta forma.

Tabela 6:

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<table>table see original document page 90</column></row><table>

Exemplo 7: monoidrato de hidroqenossulfato de tiotrópio cristalino (forma I)

1,00 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo comWO 02/30928) foi dissolvido em 50 ml de água desmineralizada a 25°C. 10ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato foram adicionados a es-ta solução e agitados durante 5 minutos antes que um segundo equivalentede 5 ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato fosse adicionado. Amistura foi agitada durante 5 minutos adicionais. Um teste de nitrato de pratatal como descrito acima indicou a conclusão da permuta. Após agitação du-rante um adicional de 5 minutos a pasta fluida foi filtrada com filtros de PTFEcom um tamanho de poro de 10 μη. O frasco coletor foi previamente carre-gado com 1,1 equivalentes de ácido sulfúrico em 10 ml de água. A soluçãoresultante foi armazenada a 4°C no refrigerador durante a noite. No dia se-guinte, cristais de uma forma hidratada do hidrogenossulfato de tiotrópio fo-ram formados. Estes foram filtrados, lavados com água desmineralizada friae secados sob vácuo. A estrutura cristalina deste sal foi resolvida por análisede difração de raios X de cristal simples (vide tabela 7).

Tabela 7:

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Exemplo 8: hidrogenossulfato de tiotrópio anidroso cristalino (forma II)

1,00 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo comWO 02/30928) foi dissolvido em 50 ml de água desmineralizada a 25°C. 10ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato foram adicionados a es-ta solução e agitados durante 5 minutos antes que um segundo equivalentede 5 ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato fosse adicionado. Amistura foi agitada durante 5 minutos adicionais. Um teste de nitrato de pratatal como descrito acima indicou a conclusão da permuta. Após agitação du-rante um adicional de 5 minutos a pasta fluida foi filtrada com filtros de PTFEcom um tamanho de poro de 10 pm. O frasco coletor foi previamente carre-gado com 1,1 equivalentes de ácido sulfúrico em 10 ml de água. A soluçãoresultante foi armazenada a 4°C no refrigerador durante a noite. No dia se-guinte, cristais de uma forma hidratada do hidrogenossulfato de tiotrópio fo-ram formados. Estes foram filtrados, lavados com água desmineralizada friae secados sob vácuo.

Aproximadamente 900 mg do hidrogenossulfato de tiotrópio cris-talino são dissolvidos em 2 ml de água. Em duas etapas 75 μΙ (40 + 35 μΙ)desta solução de matéria-prima são transferidos em um dos frascos peque-nos de uma placa de 96 cavidades. A placa contendo a solução de matéria-prima foi colocada em uma câmara a vácuo (1 kPa) a temperatura ambientedurante 24 h para cada etapa de dosagem. Depois que o solvente de maté-ria-prima foi evaporado, 30 μΙ de uma mistura de 1-butanol/metanol = 50:50foram adicionados para este frasco. A placa de 96 cavidades inteira é seladaposteriormente e aquecida com uma taxa de aquecimento de 5°C/minutopara 50°C na qual a placa permanece durante um adicional de 30 minutos.Depois a placa é esfriada com uma taxa de resfriamento de 5°C/hora parauma temperatura final de 25°C. A esta temperatura a placa permaneceu du-rante um tempo de manutenção de 24 horas. As placas são abertas, posteri-ormente o sólido é obtido por evaporação do solvente a temperatura ambien-te em uma câmara a vácuo (13 kPa). Ponto de fusão: 188±3°C (DSC); a ta-bela 8a resume as reflexões de pó de raios X obtidas para esta forma.

Tabela 8a:

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<table>table see original document page 94</column></row><table>

A estrutura cristalina deste sal também foi resolvida por análisede difração de raios X de cristal simples (vide tabela 8b).

Tabela 8b:

<table>table see original document page 94</column></row><table>Exemplo 9: hidrogenossulfato de tiotrópio anidroso cristalino (forma III)

1,00 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo comWO 02/30928) foi dissolvido em 50 ml de água desmineralizada a 25°C. 10ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato foram adicionados a es-ta solução e agitados durante 5 minutos antes que um segundo equivalentede 5 ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato fosse adicionado. Amistura foi agitada durante 5 minutos adicionais. Um teste de nitrato de pratatal como descrito acima indicou a conclusão da permuta. Após agitação du-rante um adicional de 5 minutos a pasta fluida foi filtrada com filtros de PTFEcom um tamanho de poro de 10 pm. O frasco coletor foi previamente carre-gado com 1,1 equivalentes de ácido sulfúrico em 10 ml de água. A soluçãoresultante foi armazenada a 4°C no refrigerador durante a noite. No dia se-guinte, cristais de uma forma hidratada do hidrogenossulfato de tiotrópio fo-ram formados. Estes foram filtrados, lavados com água desmineralizada friae secados sob vácuo.

Aproximadamente 900 mg do hidrogenossulfato de tiotrópio cris-talino são dissolvidos em 2 ml de água. Em duas etapas 75 μΙ (40 + 35 μΙ)desta solução de matéria-prima são transferidos em um dos frascos peque-nos de uma placa de 96 cavidades. A placa contendo a solução de matéria-prima foi colocada em uma câmara a vácuo (1 kPa) a temperatura ambientedurante 24 h para cada etapa de dosagem. Depois que o solvente de maté-ria-prima foi evaporado 30 μΙ de uma acetona foram adicionados para estefrasco. A placa de 96 cavidades inteira é selada posteriormente e aquecidacom uma taxa de aquecimento de 5°C/minuto para 50°C na qual a placapermanece durante um adicional de 30 minutos. Depois a placa é resfriadacom uma taxa de resfriamento de 5°C/hora a uma temperatura final de 25°C.

A esta temperatura a placa permaneceu durante um tempo de manutençãode 24 h. As placas são abertas, posteriormente o sólido é obtido por evapo-ração do solvente a temperatura ambiente em uma câmara a vácuo (13kPa). Ponto de fusão: 185±5°C (DSC); a tabela 9 resume as reflexões de póde raios X obtidas para esta forma.Tabela 9:

<table>table see original document page 96</column></row><table>

Exemplo 10: monoidrato de diidroqenofosfato de tiotrópio cristalino

1,00 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo comWO 02/30928) foi dissolvido em 50 ml de água desmineralizada a 25°C. 10ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato foram adicionados a es-ta solução e agitados durante 5 minutos antes que um segundo equivalentede 5 ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato fosse adicionado. Amistura foi agitada durante 5 minutos adicionais. Um teste de nitrato de pratatal como descrito acima indicou a conclusão da permuta. Após agitação du-rante um adicional de 5 minutos a pasta fluida foi filtrada com filtros de PTFEcom um tamanho de poro de 10 pm. O frasco coletor foi previamente carre-gado com 1,1 equivalentes de ácido fosfórico em 10 ml de água. A soluçãoresultante foi armazenada a 4°C no refrigerador durante a noite. No dia se-guinte, cristais de uma forma hidratada do diidrogenofosfato de tiotrópio fo-ram formados. Estes foram filtrados, lavados com água desmineralizada friae secados sob vácuo. Ponto de fusão: 222±3°C (DSC); A estrutura cristalinadeste sal foi resolvida por análise de difração de raios X de cristal simples(vide tabela 10a).

Tabela 10a:

<table>table see original document page 97</column></row><table>continuação

<table>table see original document page 98</column></row><table>

A tabela 10b resume as reflexões de pó de raios X obtidas para esta forma.Tabela 10b:

<table>table see original document page 98</column></row><table>continuação

<formula>formula see original document page 99</formula>

Exemplo 11: hidrato de etanodissulfonato de ditiotrópio cristalino

1,00 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo comWO 02/30928) foi dissolvido em 50 ml de água desmineralizada a 25°C. 10ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato foram adicionados a es-ta solução e agitados durante 5 minutos antes que um segundo equivalentede 5 ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato fosse adicionado. Amistura foi agitada durante 5 minutos adicionais. Um teste de nitrato de pratatal como descrito acima indicou a conclusão da permuta. Após agitação du-rante um adicional de 5 minutos a pasta fluida foi filtrada com filtros de PTFEcom um tamanho de poro de 10 μιτι. O frasco coletor foi previamente carre-gado com 1,1 equivalentes de ácido de etanodisulfônico em 10 ml de água.Da solução resultante, água foi evaporado sob vácuo sobre um banho deágua que foi mantido abaixo de 35°C. O sólido obtido também foi secadosob vácuo produzindo uma forma hidratada do etanodissulfonato de tiotrópio.

A estrutura cristalina deste sal foi resolvida por análise de difra-ção de raios X de cristal simples (vide tabela 11).

Tabela 11:

<table>table see original document page 99</column></row><table>continuação

<table>table see original document page 100</column></row><table>

Exemplo 12: monoidrato de xinafoato de tiotrópio cristalino (forma I)

1,00 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo comWO 02/30928) foi dissolvido em 50 ml de água desmineralizada a 25°C. 10ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato foram adicionados a es-ta solução e agitados durante 5 minutos antes que um segundo equivalentede 5 ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato fosse adicionado. Amistura foi agitada durante 5 minutos adicionais. Um teste de nitrato de pratatal como descrito acima indicou a conclusão da permuta. Após agitação du-rante um adicional de 5 minutos a pasta fluida foi filtrada com filtros de PTFEcom um tamanho de poro de 10 pm. O frasco coletor foi previamente carre-gado com 1,1 equivalentes de ácido 1-hidróxi-2-naftóico em 10 ml de água.Da solução resultante, água foi evaporada sob vácuo sobre um banho deágua que foi mantido abaixo de 35°C. O sólido obtido também foi secadosob vácuo produzindo uma forma hidratada do xinafoato de tiotrópio. Pontode fusão: 170±3°C (DSC); a estrutura cristalina deste sal foi resolvida poranálise de difração de raios X de cristal simples análise (vide tabela 12a).

Tabela 12a:

<table>table see original document page 101</column></row><table>Tabela 12b resume as reflexões de pó de raios X obtidas para esta forma.

Tabela 12b:

<table>table see original document page 102</column></row><table>

Exemplo 13: xinafoato de tiotrópio anidroso cristalino (forma II)

1,00 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo comWO 02/30928) foi dissolvido em 50 ml de água desmineralizada a 25°C. 10ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato foram adicionados a es-ta solução e agitados durante 5 minutos antes que um segundo equivalentede 5 ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato fosse adicionado. Amistura foi agitada durante 5 minutos adicionais. Um teste de nitrato de pratatal como descrito acima indicou a conclusão da permuta. Após agitação du-rante um adicional de 5 minutos a pasta fluida foi filtrada com filtros de PTFEcom um tamanho de poro de 10 μιτι. O frasco coletor foi previamente carre-gado com 1,1 equivalentes de ácido 1-hidróxi-2-naftóico em 10 ml de água.

Da solução resultante, água foi evaporada sob vácuo sobre um banho deágua que foi mantido abaixo de 35°C. O sólido obtido também foi secadosob vácuo produzindo um material pulverulento do xinafoato de tiotrópio.

Aproximadamente 500 mg deste xinafoato de tiotrópio são dis-solvidos em 4 ml de uma mistura de acetona/água = 80:20. Em duas etapas75 μΙ (40 + 35 μΙ) desta solução de matéria-prima são transferidos em umdos frascos pequenos de uma placa de 96 cavidades. A placa contendo ásolução de matéria-prima foi colocada em uma câmara a vácuo (1 kPa) atemperatura ambiente durante 24 horas para cada etapa de dosagem. De-pois que o solvente de matéria-prima foi evaporado 30 μΙ de uma mistura deéter/metanol de diisopropila = 50:50 foram adicionados a este frasco. A pla-ca de 96 cavidades inteira é selada posteriormente e aquecido com uma ta-xa de aquecimento de 5°C/minuto para 50°C na qual a placa permanece du-rante um adicional de 30 minutos. Depois a placa é resfriada com uma taxade resfriamento de 5°C/hora para uma temperatura final de 25°C. A estatemperatura a placa permaneceu durante um tempo de manutenção de 24horas. As placas são abertas, posteriormente o sólido é obtido por evapora-ção do solvente a temperatura ambiente em uma câmara a vácuo (13 kPa).

Ponto de fusão por DSC: 180 ± 3°C; a estrutura cristalina deste sal foi resol-vida por análise de difração de raios X de cristal simples (vide tabela 13a).Tabela 13a:

<table>table see original document page 104</column></row><table>Tabela 13b resume as reflexões de pó de raios X obtidas para esta forma.

Tabela 13b:

<table>table see original document page 105</column></row><table>

Exemplo 14: monoidrato de xinafoato de tiotrópio cristalino (forma III)

6,00 g de monoidrato de brometo de tiotrópio foram dissolvidosem 350 ml de água desmineralizada a 25°C. 150 ml de pasta fluida de IERcarregada de bicarbonato foram adicionado a esta solução e agitados duran-te 5 minutos. Um teste de nitrato de prata tal como descrito acima indicou aconclusão da permuta. Após agitação durante um adicional de 5 minutos apasta fluida foi filtrada com filtros de PTFE com um tamanho de poro de 10pm e lavada com 150 ml de água. 1,1 equivalentes de ácido 1-hidróxi-2-naftóico em 70 ml de isopropanol foram adicionados ao filtrado. Da soluçãoresultante, água e isopropanol foram evaporados sob condições suaves (40 -50°C). Ao óleo obtido primeiramente 50 ml de isopropanol e em seguida 40ml de etanol foram adicionados e aquecidos até 70°C. Uma solução amarro-nada ligeiramente clara foi obtida a qual foi filtrado com carvão vegetal. Asolução clara obtida foi agitada a temperatura ambiente. Depois de 72 horasagitando a temperatura ambiente uma pasta fluida foi obtida. Os cristais fo-ram filtrados, lavados com uma pequena quantidade de isopropanol frio eem seguida secados durante noite a temperatura ambiente. Ponto de fusãopor DSC: 110 ± 3°C (sob desidratação); a estrutura cristalina deste sal foiresolvida por análise de difração de raios X de cristal simples, (vide tabela 14a).

Tabela 14a:

<table>table see original document page 106</column></row><table>continuação

<table>table see original document page 107</column></row><table>

Tabela 14b resume as reflexões de pó de raios X obtidas para esta forma.Tabela 14b:

<table>table see original document page 107</column></row><table>continuação

<table>table see original document page 108</column></row><table>

Exemplo 15: etanolato de fumarato de tiotrópio cristalino (forma I)

1,00 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo comWO 02/30928) foi dissolvido em 50 ml de água desmineralizada a 25°C. 10ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato foram adicionados a es-ta solução e agitados durante 5 minutos antes que um segundo equivalentede 5 ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato fosse adicionado. Amistura foi agitada durante 5 minutos adicionais. Um teste de nitrato de pratatal como descrito acima indicou a conclusão da permuta. Após agitação du-rante um adicional de 5 minutos a pasta fluida foi filtrada com filtros de PTFEcom um tamanho de poro de 10 pm. O frasco coletor foi previamente carre-gado com 1,1 equivalentes de ácido fumárico em 10 ml de água. Da soluçãoresultante, água foi evaporada sob vácuo sobre um banho de água que foimantido abaixo de 35°C. O sólido obtido também foi secado sob vácuo pro-duzindo um óleo amorfo do fumarato de tiotrópio. Este material foi recristali-zado depois do etanol como segue. Aproximadamente 100 mg do sal foramsuspensos em etanol absoluto. A mistura foi aquecida a 50°C e mantida na-quela temperatura durante aproximadamente 1 hora até que conclusão dadissolução fosse observada. A solução não foi filtrada e resfriada lentamentepara temperatura ambiente. Depois de vários dias, cristais de uma formasolvatada contendo etanol do fumarato de tiotrópio foram formados, os quaisforam isolado por filtragem.

A estrutura cristalina deste sal foi resolvida por análise de difra-ção de raios X de cristal simples (vide tabela 15).

Tabela 15:

<table>table see original document page 109</column></row><table>continuação

<table>table see original document page 110</column></row><table>

Exemplo 16: fumarato de tiotrópio anidroso cristalino (forma II)

1,00 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo comWO 02/30928) foi dissolvido em 50 ml de água desmineralizada a 25°C. 10ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato foram adicionados a es-ta solução e agitados durante 5 minutos antes que um segundo equivalentede 5 ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato fosse adicionado. Amistura foi agitada durante 5 minutos adicionais. Um teste de nitrato de pratatal como descrito acima indicou a conclusão da permuta. Após agitação du-rante um adicional de 5 minutos a pasta fluida foi filtrada com filtros de PTFEcom um tamanho de poro de 10 pm. O frasco coletor foi previamente carre-gado com 1,1 equivalentes de ácido fumárico em 10 ml de água. Da soluçãoresultante, água foi evaporada sob vácuo sobre um banho de água que foimantido abaixo de 35°C. O sólido obtido também foi secado sob vácuo pro-duzindo um óleo amorfo do fumarato de tiotrópio. Este material foi recristali-zado posteriormente de etanol como segue. Aproximadamente 100 mg dosal foram suspenso em etanol absoluto. A mistura foi aquecida a 50°C emantida naquela temperatura durante aproximadamente 1 hora até que con-clusão da dissolução fosse observada. A solução não foi filtrada e resfriadalentamente a temperatura ambiente. Depois de várias semanas, cristaisgrandes de um fumarato anidroso de tiotrópio foram formados, os quais fo-ram isolados por filtragem. Ponto de fusão: 180±3°C (DSC);

A estrutura cristalina deste sal foi resolvida por análise de difração de raios Xde cristal simples (vide tabela 16a).Tabela 16a:

<table>table see original document page 111</column></row><table>Tabela 16b resume as reflexões de pó de raios X obtidas para esta forma.

Tabela 16b:

<table>table see original document page 112</column></row><table>

Exemplo 17: fumarato de tiotrópio anidroso cristalino (forma III)

1,00 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo comWO 02/30928) foi dissolvido em 50 ml de água desmineralizada a 25°C. 10ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato foram adicionados a es-ta solução e agitados durante 5 minutos antes que um segundo equivalentede 5 ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato fosse adicionado. Amistura foi agitada durante 5 minutos adicionais. Um teste de nitrato de pratatal como descrito acima indicou a conclusão da permuta. Após agitação du-rante um adicional de 5 minutos a pasta fluida foi filtrada com filtros de PTFEcom um tamanho de poro de 10 μτη. O frasco coletor foi previamente carre-gado com 1,1 equivalentes de ácido fumárico em 10 ml de água. Da soluçãoresultante, água foi evaporado sob vácuo sobre um banho de água que foimantido abaixo de 35°C. O sólido obtido também foi secado sob vácuo pro-duzindo um óleo amorfo do fumarato de tiotrópio.

Aproximadamente 600 mg do fumarato de tiotrópio amorfo sãodissolvidos em 4 ml de uma mistura de acetona/água = 80:20. Em duas eta-pas 75 μΙ (40 + 35 μΙ) desta solução de matéria-prima são transferidos emum dos frascos pequenos de uma placa de 96 cavidades. A placa contendoa solução de matéria-prima foi colocada em uma câmara a vácuo (1 kPa) atemperatura ambiente durante 24 h para cada etapa de dosagem. Depoisque o solvente de matéria-prima foi evaporado 30 μΙ de 1-metil-2-pirolidinona(= NMP, extra seca) foram adicionados para este frasco. A placa de 96 cavi-dades inteira é selada posteriormente e aquecida com uma taxa de aqueci-mento de 5°C/minuto para 50°C na qual a placa permanece durante um adi-cional de 30 minutos. Depois a placa é resfriada com uma taxa de resfria-mento de 5°C/hora a uma temperatura final de 25°C. A esta temperatura aplaca permaneceu durante um tempo de manutenção de 24 horas. As placassão abertas, posteriormente o sólido é obtido por evaporação do solvente atemperatura ambiente em uma câmara a vácuo (13 kPa). A tabela 17 resu-me as reflexões de pó de raios X obtidas para esta forma.

Tabela 17:

<table>table see original document page 113</column></row><table>continuação

<table>table see original document page 114</column></row><table>

Exemplo 18: fumarato de tiotrópio anidroso cristalino (forma IV)

- 1,00 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo comWO 02/30928) foi dissolvido em 50 ml de água desmineralizada a 25°C. 10ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato foram adicionados a es-ta solução e agitados durante 5 minutos antes que um segundo equivalentede 5 ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato fosse adicionado. Amistura foi agitada durante 5 minutos adicionais. Um teste de nitrato de pratatal como descrito acima indicou a conclusão da permuta. Após agitação du-rante um adicional de 5 minutos a pasta fluida foi filtrada com filtros de PTFEcom um tamanho de poro de 10 pm. O frasco coletor foi previamente carre-gado com 1,1 equivalentes de ácido fumárico em 10 ml de água. Da soluçãoresultante, água foi evaporado sob vácuo sobre um banho de água que foimantido abaixo de 35°C. O sólido obtido também foi secado sob vácuo pro-duzindo um óleo amorfo do fumarato de tiotrópio.

Aproximadamente 600 mg do fumarato de tiotrópio amorfo sãodissolvidos em 4 ml de uma mistura de acetona/água = 80:20. Em duas eta-pas 75 μΙ (40 + 35 μΙ) desta solução de matéria-prima são transferidos emum dos frascos pequenos de uma placa de 96 cavidades. A placa contendoa solução de matéria-prima foi colocada em uma câmara a vácuo (1 kPa) atemperatura ambiente durante 24 horas para cada etapa de dosagem. De-pois que o solvente de matéria-prima foi evaporado 30 μΙ de uma mistura deacetonitrilo/água = 50:50 foram adicionados para este frasco. A placa de 96cavidades inteira é selada posteriormente e aquecida com uma taxa de a-quecimento de 5°C/minuto para 50°C na qual a placa permanece duranteum adicional de 30 minutos. Depois a placa é resfriado com uma taxa deresfriamento de 5°C/hora a uma temperatura final de 5°C. A esta temperatu-ra a placa permaneceu durante um tempo de manutenção de 24 horas. Asplacas são abertas, posteriormente o sólido é obtido por evaporação do sol-vente a temperatura ambiente em uma câmara a vácuo (13 kPa). Ponto defusão: 225±3°C (DSC); a tabela 18a resume as reflexões de pó de raios Xobtidas para esta forma.

Tabela 18a:

<table>table see original document page 115</column></row><table>continuação

<table>table see original document page 116</column></row><table>

Uma análise de estrutura de raios X de cristal simples de formaIV de fumarato de tiotrópio mostrou que esta forma é na realidade um co-cristal de um sal 2:1 (tiotrópio: contra-íon) de fumarato de tiotrópio que con-tém um mol adicional de ácido fumárico.

A estrutura cristalina deste sal foi resolvida por análise de difra-ção de raios X de cristal simples (vide tabela 18b).

Tabela 18b:

<table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table>

Exemplo 19: tartarato de tiotrópio anidroso cristalino (forma I)

1,00 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo comWO 02/30928) foi dissolvido em 50 ml de água desmineralizada a 25°C. 10ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato foram adicionados a es-ta solução e agitados durante 5 minutos antes que um segundo equivalentede 5 ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato fosse adicionado. Amistura foi agitada durante 5 minutos adicionais. Um teste de nitrato de pratatal como descrito acima indicou a conclusão da permuta. Após agitação du-rante um adicional de 5 minutos a pasta fluida foi filtrada com filtros de PTFEcom um tamanho de poro de 10 μη. O frasco coletor foi previamente carre-gado com 1,1 equivalentes de ácido D-tartárico em 10 ml de água. Da solu-ção resultante, água foi evaporado sob vácuo sobre um banho de água quefoi mantido abaixo de 35°C. O sólido obtido também foi secado sob vácuoproduzindo um óleo amorfo do tartarato de tiotrópio.Aproximadamente 500 mg do tartarato de tiotrópio amorfo sãodissolvidos em 4 ml de uma água. Em duas etapas 75 μΙ (40 + 35 μΙ) destasolução de matéria-prima são transferidos em um dos frascos pequenos deuma placa de 96 cavidades. A placa contendo a solução de matéria-prima foicolocado em uma câmara a vácuo (1 kPa) a temperatura ambiente durante24 horas para cada etapa de dosagem. Depois que o solvente de matéria-prima foi evaporado 30 μΙ de uma mistura de acetonitrilo/água = 50:50 foramadicionados para este frasco. A placa de 96 cavidades inteira é selada pos-teriormente e aquecida com uma taxa de aquecimento de 5°C/minuto para50°C na qual a placa permanece durante um adicional de 30 minutos. De-pois a placa é resfriado com uma taxa de resfriamento de 5°C/hora a umatemperatura final de 5°C. A esta temperatura a placa permaneceu duranteum tempo de manutenção de 24 horas. As placas são abertas, posterior-mente o sólido é obtido por evaporação do solvente a temperatura ambienteem uma câmara a vácuo (13 kPa). Ponto de fusão: 180±3°C (DSC); tabela19 resume as reflexões de pó de raios X obtidas para esta forma.

Tabela 19:

<table>table see original document page 118</column></row><table>continuação

<table>table see original document page 119</column></row><table>

Exemplo 20: tartarato de tiotrópio anidroso cristalino (forma II)

1,00 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo comWO 02/30928) foi dissolvido em 50 ml de água desmineralizada a 25°C. 10ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato foram adicionados a es-ta solução e agitados durante 5 minutos antes que um segundo equivalentede 5 ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato fosse adicionado. Amistura foi agitada durante 5 minutos adicionais. Um teste de nitrato de pratatal como descrito acima indicou a conclusão da permuta. Após agitação du-rante um adicional de 5 minutos a pasta fluida foi filtrada com filtros de PTFEcom um tamanho de poro de 10 μιτι. O frasco coletor foi previamente carre-gado com 1,1 equivalentes de ácido D-tartárico em 10 ml de água. Da solu-ção resultante, água foi evaporado sob vácuo sobre um banho de água quefoi mantido abaixo de 35°C. O sólido obtido também foi secado sob vácuoproduzindo um óleo amorfo do tartarato de tiotrópio.

Aproximadamente 500 mg do tartarato de tiotrópio amorfo sãodissolvidos em 4 ml de uma água. Em duas etapas 75 μΙ (40 + 35 μΙ) destasolução de matéria-prima são transferidos em um dos frascos pequenos deuma placa de 96 cavidades. A placa contendo a solução de matéria-prima foicolocada em uma câmara a vácuo (1 kPa) a temperatura ambiente durante24 horas para cada etapa de dosagem. Depois que o solvente de matéria-prima foi evaporado 30 μΙ de etanol foram adicionados para este frasco. Aplaca de 96 cavidades inteira é selada posteriormente e aquecida com umataxa de aquecimento de 5°C/minuto a 50°C na qual a placa permanece du-rante um adicional de 30 minutos. Depois a placa é resfriada com uma taxade resfriamento de 5°C/hora a uma temperatura final de 25°C. A esta tempe-ratura a placa permaneceu durante um tempo de manutenção de 24 horas.As placas são abertas, posteriormente o sólido é obtido por evaporação dosolvente a temperatura ambiente em uma câmara a vácuo (13 kPa). Pontode fusão: 190±3°C (DSC);

Tabela 20 resume as reflexões de pó de raios X obtidas para esta forma.Tabela 20:

<table>table see original document page 120</column></row><table>

Exemplo 21: tartarato de tiotrópio anidroso cristalino (forma III)

1,00 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo comWO 02/30928) foi dissolvido em 50 ml de água desmineralizada a 25°C. 10ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato foram adicionados a es-ta solução e agitados durante 5 minutos antes que um segundo equivalentede 5 ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato fosse adicionado. Amistura foi agitada durante 5 minutos adicionais. Um teste de nitrato de pratatal como descrito acima indicou a conclusão da permuta. Após agitação du-rante um adicional de 5 minutos a pasta fluida foi filtrada com filtros de PTFEcom um tamanho de poro de 10 μιη. O frasco coletor foi previamente carre-gado com 1,1 equivalentes de ácido D-tartárico em 10 ml de água. Da solu-ção resultante, água foi evaporado sob vácuo sobre um banho de água quefoi mantido abaixo de 35°C. O sólido obtido também foi secado sob vácuoproduzindo um óleo amorfo do tartarato de tiotrópio.

Aproximadamente 500 mg do tartarato de tiotrópio amorfo sãodissolvidos em 4 ml de uma água. Em duas etapas 75 μΙ (40 + 35 μΙ) destasolução de matéria-prima são transferidos em um dos frascos pequenos deuma placa de 96 cavidades. A placa contendo a solução de matéria-prima foicolocada em uma câmara a vácuo (1 kPa) a temperatura ambiente durante24 h para cada etapa de dosagem. Depois que o solvente de matéria-primafoi evaporado 30 μΙ de uma mistura de 1 -metil-2-pirrolidinona (= NMP) foramadicionados para este frasco. A placa de 96 cavidades inteira é selada pos-teriormente e aquecida com uma taxa de aquecimento de 5°C/minuto para50°C na qual a placa permanece durante um adicional de 30 minutos. De-pois a placa é resfriada com uma taxa de resfriamento de 5°C/hora a umatemperatura final de 5°C. A esta temperatura a placa permaneceu duranteum tempo de manutenção de 24 horas. As placas são abertas, posterior-mente o sólido é obtido por evaporação do solvente a temperatura ambienteem uma câmara a vácuo (13 kPa).

Tabela 21 resume as reflexões de pó de raios X obtidas para esta forma.Tabela 21:

<table>table see original document page 122</column></row><table>

Exemplo 22: succinato de tiotrópio anidroso cristalino

1,00 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo comWO 02/30928) foi dissolvido em 50 ml de água desmineralizada a 25°C. 10ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato foram adicionados a es-ta solução e agitados durante 5 minutos antes que um segundo equivalentede 5 ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato fosse adicionado. Amistura foi agitada durante 5 minutos adicionais. Um teste de nitrato de pratatal como descrito acima indicou a conclusão da permuta. Após agitação du-rante um adicional de 5 minutos a pasta fluida foi filtrada com filtros de PTFEcom um tamanho de poro de 10 μη. O frasco coletor foi previamente carre-gado com 1,1 equivalentes de ácido succínico em 10 ml de água. Da solu-ção resultante, água foi evaporada sob vácuo sobre um banho de água quefoi mantido abaixo de 35°C. O sólido obtido também foi secado sob vácuoproduzindo um óleo amorfo do succinato de tiotrópio.

Aproximadamente 600 mg do succinato de tiotrópio amorfo sãodissolvidos em 4 ml de uma mistura de acetona/água = 80:20. Em duas eta-pas 75 μΙ (40 + 35 μΙ) desta solução de matéria-prima são transferidos emum dos frascos pequenos de uma placa de 96 cavidades. A placa contendoa solução de matéria-prima foi colocada em uma câmara a vácuo (1 kPa) atemperatura ambiente durante 24 horas para cada etapa de dosagem. De-pois que o solvente de matéria-prima foi evaporado 30 μΙ de 1-butanol foramadicionados a este frasco. A placa de 96 cavidades inteira é selada posteri-ormente e aquecida com uma taxa de aquecimento de 5°C/minuto a 50°C naqual a placa permanece durante um adicional de 30 minutos. Depois a placaé resfriada com uma taxa de resfriamento de 5°C/hora a uma temperaturafinal de 5°C. A esta temperatura a placa permaneceu durante um tempo demanutenção de 24 horas. As placas são abertas, posteriormente o sólido éobtido por evaporação do solvente a temperatura ambiente em uma câmaraa vácuo (13 kPa). Ponto de fusão: 193±3°C (DSC); a tabela 22 resume asreflexões de pó de raios X obtidas para esta forma.

Tabela 22:

<table>table see original document page 123</column></row><table>continuação

<table>table see original document page 124</column></row><table>

Exemplo 23: malonato de tiotrópio anidroso cristalino

1,00 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo comWO 02/30928) foi dissolvido em 50 ml de água desmineralizada a 25°C. 10ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato foram adicionados a es-ta solução e agitados durante 5 minutos antes que um segundo equivalentede 5 ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato fosse adicionado. Amistura foi agitada durante 5 minutos adicionais. Um teste de nitrato de pratatal como descrito acima indicou a conclusão da permuta. Após agitação du-rante um adicional de 5 minutos a pasta fluida foi filtrada com filtros de PTFEcom um tamanho de poro de 10 μιτι. O frasco coletor foi previamente carre-gado com 1,1 equivalentes de ácido malônico em 10 ml de água. A soluçãode sal foi concentrada para cerca de 15-20 ml, congelada em um jarro de100 ml a -20°C e colocada na secadora por congelamento a uma pressãofinal de 5 Pa (< 0,05 mbar) (durante noite). Uma massa macia branca quepode ser liberada facilmente foi o resultado.

Aproximadamente 500 mg do malonato de tiotrópio amorfo sãodissolvidos em 5 ml de uma mistura de acetona/água = 80:20. Em duas eta-pas 75 μΙ (40 + 35 μΙ) desta solução de matéria-prima são transferidos emum dos frascos pequenos de uma placa de 96 cavidades. A placa contendoa solução de matéria-prima foi colocada em uma câmara a vácuo (1 kPa) atemperatura ambiente durante 24 horas para cada etapa de dosagem. De-pois que o solvente de matéria-prima foi evaporado 30 μΙ de um etileno glicolforam adicionados a este frasco. A placa de 96 cavidades inteira é seladaposteriormente e aquecida com uma taxa de aquecimento de 5°C/minutopara 50°C na qual a placa permanece durante um adicional de 30 minutos.Depois a placa é resfriada com uma taxa de resfriamento de 5°C/hora para30°C e em seguida com taxa de resfriamento de 1°C/minuto para uma tem-peratura final de 5°C. A esta temperatura a placa permaneceu durante umtempo de manutenção de 24 horas. As placas são abertas, posteriormente osólido é obtido por evaporação do solvente a temperatura ambiente em umacâmara a vácuo (13 kPa). A tabela 23 resume as reflexões de pó de raios Xobtidas para esta forma.

Tabela 23:

<table>table see original document page 125</column></row><table>continuação

<table>table see original document page 126</column></row><table>

Exemplo 24: solvato de Ν,Ν-dimetilacetamida de malato de tiotrópio cristali-no (DMA) (forma I)

1,00 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo comWO 02/30928) foi dissolvido em 50 ml de água desmineralizada a 25°C. 10ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato foram adicionados a es-ta solução e agitados durante 5 minutos antes que um segundo equivalentede 5 ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato fosse adicionado. Amistura foi agitada durante 5 minutos adicionais. Um teste de nitrato de pratatal como descrito acima indicou a conclusão da permuta. Após agitação du-rante um adicional de 5 minutos a pasta fluida foi filtrada com filtros de PTFEcom um tamanho de poro de 10 μιτι. O frasco coletor foi previamente carre-gado com 1,1 equivalentes de ácido L-málico em 10 ml de água. A soluçãode sal foi concentrada para aproximadamente 15 - 20 ml, congelada em umjarro de 100 ml a -20°C e colocada na secadora por congelamento a umapressão final de 5 Pa (< 0,05 mbar) (durante noite). Uma massa macia bran-ca que pode ser liberada facilmente foi o resultado.

Aproximadamente 500 mg do malato de tiotrópio amorfo sãodissolvidos em 5 ml de uma mistura de acetona/água = 80:20. Em duas eta-pas 75 μΙ (40 + 35 μΙ) desta solução de matéria-prima são transferidos emum dos frascos pequenos de uma placa de 96 cavidades. A placa contendoa solução de matéria-prima foi colocada em uma câmara a vácuo (1 kPa) atemperatura ambiente durante 24 horas para cada etapa de dosagem. De-pois que o solvente de matéria-prima foi evaporado 30 μΙ de um Ν,Ν-dimetil-acetamida foram adicionados para este frasco. A placa de 96 cavidades in-teira é selada posteriormente e aquecida com uma taxa de aquecimento de5°C/minuto para 50°C na qual a placa permanece durante um adicional de30 minutos. Depois a placa é resfriada com uma taxa de resfriamento de5°C/hora a 30°C e em seguida com taxa de resfriamento de 1°C/minuto auma temperatura final de 5°C. A esta temperatura a placa permaneceu du-rante um tempo de manutenção de 24 horas. As placas são abertas, posteri-ormente o sólido é obtido por evaporação do solvente a temperatura ambien-te em uma câmara a vácuo (13 kPa). Ponto de fusão: 170±5°C (DSC; sobdecomposição); a estrutura cristalina deste sal foi resolvida por análise dedifração de raios X de cristal simples (vide tabela 24).

Tabela 24:

<table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table>

Exemplo 25: solvato de 1-metil-2-pirolidinona de malato de tiotrópio cristalino(NMP) (forma II)

1,00 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo comWO 02/30928) foi dissolvido em 50 ml de água desmineralizada a 25°C. 10ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato foram adicionados a es-ta solução e agitados durante 5 minutos antes que um segundo equivalentede 5 ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato fosse adicionado. Amistura foi agitada durante 5 minutos adicionais. Um teste de nitrato de pratatal como descrito acima indicou a conclusão da permuta. Após agitação du-rante um adicional de 5 minutos a pasta fluida foi filtrada com filtros de PTFEcom um tamanho de poro de 10 μτη. O frasco coletor foi previamente carre-gado com 1,1 equivalentes de ácido L-málico em 10 ml de água. A soluçãode sal foi concentrada para aproximadamente 15-20 ml, congelada em umjarro de 100 ml a -20°C e colocada na secadora por congelamento a umapressão final de 5 Pa (< 0,05 mbar) (durante noite). Uma massa macia bran-ca que pode ser liberada facilmente foi o resultado.

Aproximadamente 500 mg do malato de tiotrópio amorfo sãodissolvidos em 5 ml de uma mistura de acetona/água = 80:20. Em duas eta-pas 75 μΙ (40 + 35 μΙ) desta solução de matéria-prima são transferidos emum dos frascos pequenos de uma placa de 96 cavidades. A placa contendoa solução de matéria-prima foi colocada em uma câmara a vácuo (1 kPa) atemperatura ambiente durante 24 horas para cada etapa de dosagem. De-pois que o solvente de matéria-prima foi evaporado 30 μΙ de umNMP/metanol = 60:40 foram adicionados para este frasco. A placa de 96cavidades inteira é selada posteriormente e aquecida com uma taxa de a-quecimento de 5°C/minuto para 50°C na qual a placa permanece duranteum adicional de 30 minutos. Depois a placa é resfriada com uma taxa deresfriamento de 5°C/hora a 30°C e em seguida com taxa de resfriamento de10CAninuto para uma temperatura final de 5°C. A esta temperatura a placapermaneceu durante um tempo de manutenção de 24 horas. As placas sãoabertas, posteriormente o sólido é obtido por evaporação do solvente a tem-peratura ambiente em uma câmara a vácuo (13 kPa). Ponto de fusão:170±5°C (DSC; sob decomposição); tabela 25 resume as reflexões de pó deraios X obtidas para esta forma.

Tabela 25:

<table>table see original document page 129</column></row><table>continuação

<table>table see original document page 130</column></row><table>

Exemplo 26: diidrato de oxalato de tiotrópio cristalino

1,00 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo comWO 02/30928) foi dissolvido em 50 ml de água desmineralizada a 25°C. 10ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato foram adicionados a es-ta solução e agitados durante 5 minutos antes que um segundo equivalentede 5 ml de pasta fluida de IER carregada de bicarbonato fosse adicionado. Amistura foi agitada durante 5 minutos adicionais. Um teste de nitrato de pratatal como descrito acima indicou a conclusão da permuta. Após agitação du-rante um adicional de 5 minutos a pasta fluida foi filtrada com filtros de PTFEcom um tamanho de poro de 10 μιτι. O frasco coletor foi previamente carre-gado com 1,1 equivalentes de ácido oxálico em 10 ml de água. A solução desal foi concentrada para aproximadamente 15-20 ml, congelada em um jar-ro de 100 ml a -20°C e colocada na secadora por congelamento a uma pres-são final de < 0,05 mbar (durante noite). Uma massa macia branca que podeser liberada facilmente foi o resultado.

Aproximadamente 800 mg do oxalato de tiotrópio amorfo sãodissolvidos em 5 ml de uma mistura de acetona/água = 80:20. Em duas eta-pas 75 μΙ (40 + 35 μΙ) desta solução de matéria-prima são transferidos emum dos frascos pequenos de uma placa de 96 cavidades. A placa contendoa solução de matéria-prima foi colocada em uma câmara a vácuo (1 kPa) atemperatura ambiente durante 24 horas para cada etapa de dosagem. De-pois que o solvente de matéria-prima foi evaporado 30 μΙ de uma mistura de1,2-dimetoxietano/metanol 60:40 foram adicionado para este frasco. A placade 96 cavidades inteira é selada posteriormente e aquecida com uma taxade aquecimento de 5°C/minuto para 50°C na qual a placa permanece duran-te um adicional de 30 minutos. Depois a placa é resfriada com uma taxa deresfriamento de 10°C/hora a uma temperatura final de 5°C. A esta tempera-tura a placa permaneceu durante um tempo de manutenção de 24 horas. Asplacas são abertas, posteriormente o sólido é obtido por evaporação do sol-vente a temperatura ambiente em uma câmara a vácuo (13 kPa).

A estrutura cristalina deste sal foi resolvida por análise de difra-ção de raios X de cristal simples (vide tabela 26).

Tabela 26:

<table>table see original document page 131</column></row><table>Continuação

<table>table see original document page 132</column></row><table>

Exemplo 27: p-toluenossulfonato de tiotrópio anidroso cristalino (forma II)

1,00 g de monoidrato de brometo de tiotrópio foi dissolvido em50 ml de água desmineralizada a 25°C. 10 ml de pasta fluida de IER carre-gada de bicarbonato foram adicionados a esta solução e agitados durante 5minutos antes que um segundo equivalente de 5 ml de pasta fluida de IERcarregada de bicarbonato fosse adicionado. A mistura foi agitada durante 5minutos adicionais. Um teste de nitrato de prata tal como descrito acima in-dicou a conclusão da permuta. Após agitação durante um adicional de 5 mi-nutos a pasta fluida foi filtrada com filtros de PTFE com um tamanho de porode 10 μττι. O frasco coletor foi previamente carregado com 1,1 equivalentesde ácido p-toluenossulfônico em 10 ml de água. Da solução resultante, águafoi evaporada sob vácuo sobre um banho de água que foi mantido abaixo de35°C. O sólido obtido também foi secado sob vácuo produzindo um óleoamorfo do tosilato de tiotrópio. O óleo amorfo foi dissolvido em acetonitri-lo/água (70:30) e secado por congelamento durante noite. Um material sóli-do amorfo foi obtido.

Aproximadamente 480 mg do tosilate dé tiotrópio amorfo sãodissolvidos em 10 ml de uma mistura de acetonitrilo/água = 70:30. Em duasetapas 75 μΙ (40 + 35 μΙ) desta solução de matéria-prima são transferidos emum dos frascos pequenos de uma placa de 96 cavidades. A placa contendoa solução de matéria-prima foi colocada em uma câmara a vácuo (1 kPa) atemperatura ambiente durante 24 horas para cada etapa de dosagem. De-pois que o solvente de matéria-prima foi evaporado 30 μΙ de um clorofórmioforam adicionados para este frasco. A placa de 96 cavidades inteira é seladaposteriormente e aquecida com uma taxa de aquecimento de 5°C/minutopara 50°C na qual a placa permanece durante um adicional de 30 minutos.

Depois a placa é resfriada com uma taxa de resfriamento de 30°C/hora a3°C. A esta temperatura a placa permaneceu durante um tempo de manu-tenção de 1 hora. As placas são abertas, posteriormente o sólido é obtidopor evaporação do solvente a temperatura ambiente em uma câmara a vá-cuo (13 kPa). Ponto de fusão: 140 ± 5°C (DSC); tabela 27 resume as refle-xões de pó de raios X obtidas para esta forma.

Tabela 27:

<table>table see original document page 133</column></row><table>continuação

<table>table see original document page 134</column></row><table>

Exemplo 28: monoidrato de metanossulfonato de tiotrópio cristalino (forma II)

Aproximadamente 60 mg do metanossulfonato de tiotrópio cris-talino (forma I anidrosa descrita em WO 05/042528) são suspensos em 2 mlde cetona de diisobutila. A pasta fluida foi agitada durante 30 minutos a60°C. Depois o solvente foi evaporado suavemente a temperatura ambienteem uma câmara a vácuo (13 kPa). O material cristalino obtido foi metanos-sulfonato de tiotrópio, forma Il que é forma hidratada (monoidrato) de meta-nossulfonato de tiotrópio. Ponto de fusão: 235 ± 3°C (DSC); tabela 28 resu-me as reflexões de pó de raios X obtidas para esta forma.

Tabela 28:

<table>table see original document page 134</column></row><table>continuação

<table>table see original document page 135</column></row><table>

Claims (74)

1. Processo para a preparação de novos sais de tiotrópio defórmula 1<formula>formula see original document page 136</formula>em queX" denota um ânion que é diferente de HCO3" (= bicarbonato)caracterizado pelo fato de que bicarbonato de tiotrópio de fórmula 2<formula>formula see original document page 136</formula>é reagido em um solvente adequado com um ácido HX em que X pode ter osignificado dado acima.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em queX" denota haleto, HSO4", H2PO4" ou um ânion selecionado de al-quilsulfonato opcionalmente substituído, alquenilsulfonato opcionalmentesubstituído, alquinilsulfonato opcionalmente substituído, cicloalquilsulfonatoopcionalmente substituído, alquilsulfato opcionalmente substituído, alquenil-sulfato opcionalmente substituído, alquinilsulfato opcionalmente substituído,cicloalquilsulfato opcionalmente substituído, arilsulfonato opcionalmentesubstituído, arilsulfato opcionalmente substituído, heterociclilsulfonato opcio-nalmente substituído e heterociclilsulfato opcionalmente substituído;X" denota R-COO", em que R é hidrogênio, COOH, COO-C1-C6-oualquila ou um grupo selecionado de alquila opcionalmente substituída, al-quenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, ci-cloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e hete-rociclila opcionalmente substituída.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em queX- denota haleto, HSO4", H2PO4" ou um ânion selecionado de C1-Cio-alquilsulfonato opcionalmente substituído, C2-Cio-alquenilsulfonato op-cionalmente substituído, C2-Cio-alquinilsulfonato opcionalmente substituído,Ca-Ce-cicloalquilsulfonato opcionalmente substituído, CrCio-alquilsulfato op-cionalmente substituído, C2-Cio-alquenilsulfato opcionalmente substituído,C2-Cio-alquinilsulfato opcionalmente substituído, Cs-Ce-cicloalquilsulfato op-cionalmente substituído, C6-C 10-arilsulfonato opcionalmente substituído, C6-Cio-arilsulfato opcionalmente substituído, heterociclilsulfonato opcionalmentesubstituído e heterociclilsulfato opcionalmente substituído;ouX- denota R-COO", em que R é hidrogênio, COOH, COO-C1-C6-alquila ou um grupo selecionado de CrCio-alquila opcionalmente substituí-da, C2-Cio-alquenila opcionalmente substituída, C2-Ci0-alquinila opcional-mente substituída, Ca-Cs-cicloaiquila opcionalmente substituída, C6-Cio-arilaopcionalmente substituída, e heterociclila opcionalmente substituída.

4. Processo de acordo com uma das reivindicações Ί a 3, em queX- denota haleto, HSO4", H2PO4" ou um ânion selecionado de C1-C10-alquilsulfonato, C2-Cio-alquenilsulfonato, C2-Cio-alquinilsulfonato, C3-C8-cicloalquilsulfonato, CrCio-alquilsulfato, C2-C-io-alquenilsulfato, C2-C10-alquinilsulfato, Ca-Ce-cicloalquilsulfato, C6-Ci o-arilsulfonato, C6-Ci0-arilsulfato, heterociclilsulfonato e heterociclilsulfato, que é opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos não interferentes;ouX- denota R-COO", em que R é hidrogênio, COOH, COO-C1-C6-alquila ou um grupo selecionado de CrCi0-alquila, C2-Ci0-alquenila, C2-C10-alquinila, C3-C8-cicloalquila, C6-Ci0-arila, e heterociclila, que é opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos não interferentes.

5. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, em queX" denota haleto, HSO4", H2PO4" ou um ânion selecionado de C1-C10-alquilsulfonato, C2-Ci0-alquenilsulfonato, C2-Ci0-alquinilsulfonato, C3-C8-cicloalquilsulfonato, CrCi0-alquilsulfato, C2-Ci0-alquenilsulfato, C2-Cio-alquinilsulfato, C3-C8-cicloalquilsulfato, C6-Ci0-arilsulfonato, C6-C10-arilsulfato, heterociclilsulfonato e heterociclilsulfato, que é opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos não interferentes que são de preferênciaselecionados de halogênio, OH, =0, CN1 NO2, NH2, COOH, COO-CrC6-alquila, CrC6-alquila, CrC6-haloalquila, CrC6-alquilóxi, C3-C8-cicloalquila,C6-Ci o-arila;ouX" denota R-COO", em que R é hidrogênio, COOH, COO-CrC6-alquila ou um grupo selecionado de CrCi0-alquila, C2-Ci0-alquenila, C2-Cio-alquinila, C3-C8-cicloalquila, C6-Ci0-arila, e heterociclila, que é opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos não interferentes que são de preferênciaselecionados de halogênio, OH, =0, CN, NO2, NH2, COOH, COO-CrC6-alquila, CrC6-alquila, CrC6-haloalquila, Ci-C6-alquilóxi, C3-C8-cicloalquila,C6-C io-arila.

6. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, emque os solventes adequados incluem água ou solventes orgânicos, de prefe-rência água ou solventes orgânicos polares que são adequados para dissol-ver bicarbonato de tiotrópio 2.

7. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, emque os solventes adequados são solventes práticos tais como álcoois (porexemplo metanol, etanol, isopropanol) e água, de preferência água de pH 2a 6 assim como solventes orgânicos polares selecionados do grupo queconsiste em álcoois tais como por exemplo etilenoglicol e dietilenoglicol, a-midas tais como por exemplo dimetilformamida e N-metil-pirrolidinona, éte-res tais como por exemplo tetraidrofurano, dioxano, dimetiléter e nitrilos taiscomo por exemplo acetonitrilo.

8. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, emque a solução de bicarbonato de tiotrópio 2 é tratada com HX a um pH abai-xo de 5 em que X pode ter o significado especificado aqui.

9. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, emque o processo é conduzido empregando-se uma resina de permuta de íonsadequada.

10. Composto da fórmula 2 <formula>formula see original document page 139</formula> opcionalmente na forma dos solvatos ou hidratos do mesmo.

11. Benzenossulfonato de tiotrópio cristalino, em particular parabenzenossulfonato de tiotrópio anidroso cristalino, de preferência benzenos-sulfonato de tiotrópio anidroso cristalino o qual é caracterizado por uma célu-la elementar ortorrômbica.

12. Benzenossulfonato de tiotrópio cristalino como definido nareivindicação 11 o qual é caracterizado por uma célula elementar ortorrômbi-ca com os parâmetros a = 10,6460(7)Â, b = 12,8410(10)Á, c = 36,605(3)À, evolume celular = 5004,1(6) Â3 determinados através de análise estrutural deraios X de cristal simples.

13. Trifluorometanossulfonato de tiotrópio cristalino, em particu-lar para trifluorometanossulfonato de tiotrópio anidroso cristalino, de prefe-rência trifluorometanossulfonato de tiotrópio anidroso cristalino o qual é ca-racterizado por uma célula elementar monoclínica.

14. Trifluorometanossulfonato de tiotrópio anidroso cristalinocomo definido na a reivindicação 13, o qual é caracterizado por uma célulaelementar monoclínica com os parâmetros a = 12,4500(7)Á, b =-13,1090(9)Á, c = 17,9840(14)Á, β = 129,176(2)e, e volume celular =-2275,3(3) Á3 determinados através de análise estrutural de raios X de cristalsimples.

15. Salicilato de tiotrópio cristalino, em particular monoidrato desalicilato de tiotrópio cristalino.

16. Monoidrato de salicilato de tiotrópio cristalino como definidona reivindicação 15, o qual é caracterizado por uma célula elementar triclínica.

17. Monoidrato de salicilato de tiotrópio cristalino como definidona a reivindicação 16, o qual é caracterizado por uma célula elementar triclí-nica com os parâmetros a = 10,8380(3)Á, b = 10,8610(3)À, c = 12,2310(4)Á,α = 76,199(2)e, β = 71,878(2)9, γ = 74,220(2)e, e volume celular = 1297,95(7)Á3 determinados através de análise estrutural de raios X de cristal simples.

18. Monoidrato de salicilato de tiotrópio cristalino como definidona reivindicação 15, o qual é caracterizado por um diagrama de pó de raiosX com o valor característico d = 4,07 Á.

19. Salicilato de tiotrópio cristalino o qual é caracterizado poruma célula elementar monoclínica com os parâmetros a = 13,273(2)Á, b =13,865(2)Á, c = 28,042(4)Á, β = 101,98(2)9, e volume celular = 5048,1(10) Â3determinados através de análise estrutural de raios X de cristal simples.

20. Salicilato de tiotrópio cristalino o qual é caracterizado por umdiagrama de pó de raios X com o valor característico d = 5,46 Á.

21. Salicilato de tiotrópio cristalino o qual é caracterizado por umdiagrama de pó de raios X com o valor característico d = 3,93 Á.

22. Hidrogenossulfato de tiotrópio cristalino.

23. Hidrogenossulfato de tiotrópio cristalino como definido na areivindicação 22, que é um monoidrato o qual é caracterizado por uma célulaelementar triclínica.

24. Monoidrato de hidrogenossulfato de tiotrópio cristalino comodefinido na reivindicação 23, o qual é caracterizado por uma célula elemen-tar triclínica com os parâmetros a = 9,3750(2)Â, b = 11,6470(2)Á, c =20,5450(5)Á, α = 91,6260(9)e, β = 95,7210(9)e, γ = 91,8520(12)e, e volumecelular = 2229,85(8) Á3 determinados através de análise estrutural de raios Xde cristal simples.

25. Hidrogenossulfato de tiotrópio cristalino como definido na areivindicação 22, o qual é caracterizado por uma célula elementar monoclíni-ca com os parâmetros a = 8,0390(2)Á, b = 15,989(1 )Â, c = 33,190(2)Á, β =-90,265(2)° e volume celular = 4266,0(2) Á3 determinados através de análiseestrutural de raios X de cristal simples.

26. Hidrogenossulfato de tiotrópio cristalino como definido na areivindicação 22, o qual é caracterizado por um diagrama de pó de raios Xcom o valor característico d = 3,95 À.

27. Hidrogenossulfato de tiotrópio cristalino como definido na areivindicação 22, o qual é. caracterizado por um diagrama de pó de raios Xcom o valor característico d = 3,89 Á.

28. Diidrogenofosfato de tiotrópio cristalino, em particular paramonoidrato de diidrogenofosfato de tiotrópio cristalino.

29. Monoidrato de diidrogenofosfato de tiotrópio cristalino comodefinido na a reivindicação 28, o qual é caracterizado por uma célula ele-mentar monoclínica com os parâmetros a = 22,6740(17)Á, b = 6,6690(9)Â, c= 15,061 (3)Á, β = 96,476(8)e, e volume celular = 2262,9(6) A3 determinadosatravés de análise estrutural de raios X de cristal simples.

30. Hidrogenossulfato de tiotrópio cristalino como definido na areivindicação 28, o qual é caracterizado por um diagrama de pó de raios Xcom o valor característico d = 4,22 Á.

31. Etandissulfonato de ditiotrópio cristalino, em particular parahidrato de etandissulfonato de ditiotrópio cristalino, de preferência hidrato deetandissulfonato de ditiotrópio cristalino o qual é caracterizado por uma célu-Ia elementar triclínica.

32. Hidrato de etandissulfonato de ditiotrópio cristalino como de-finido na reivindicação 31, o qual é caracterizado por uma célula elementartriclínica com os parâmetros a = 9,2700(8)Á, b = 12,8920(3)Á, c =-22,579(2)Á, α = 103,876(3)9, β = 93,620(4)e, γ = 90,327(5)e, e volume celular= 2613,8(4) Á3 determinados através de análise estrutural de raios X de cris-tal simples.

33. Xinafoato de tiotrópio cristalino.

34. Xinafoato de tiotrópio cristalino como definido na a reivindi-cação 33, que é um monoidrato.

35. Monoidrato de xinafoato de tiotrópio cristalino como definidona reivindicação 34, o qual é caracterizado por uma célula elementar mono-clínica com os parâmetros a = 13,5460(16)Á, b = 16,491 (3)À, c = 13,263(2)Á, β = 100,51 (2)9, e volume celular = 2913,0(7) Á3 determinadosatravés de análise estrutural de raios X de cristal simples.

36. Monoidrato de xinafoato de tiotrópio cristalino como definidona reivindicação 34 o qual é caracterizado por um diagrama de pó de raios Xcom o valor característico d = 4,12 Á.

37. Monoidrato de xinafoato de tiotrópio cristalino como definidona reivindicação 34, o qual é caracterizado por uma célula elementar mono-clínica com os parâmetros a = 13,2470(6)Á, b = 11,3590(6)Á, c =20,9500(7)Á, β = 118,229(4)° e volume celular = 2777,5(2) Á3 determinadosatravés de análise estrutural de raios X de cristal simples.

38. Monoidrato de xinafoato de tiotrópio cristalino como definidona reivindicação 34, o qual é caracterizado por um diagrama de pó de raiosX com o valor característico d = 4,42 Á.

39. Xinafoato de tiotrópio cristalino como definido na reivindica-ção 33, o qual é caracterizado por uma célula elementar monoclínica com osparâmetros a = 15,9650(4)Á, b = 13,2330(3)À, c = 14,1810(5)Á, β =111,781(2)° e volume celular = 2782,06(14) Á3 determinados através de a-nálise estrutural de raios X de cristal simples.

40. Xinafoato de tiotrópio cristalino como definido na reivindica-ção 33, o qual é caracterizado por um diagrama de pó de raios X com o valorcaracterístico d = 6,55 Á.

41. Fumarato de tiotrópio cristalino.

42. Fumarato de tiotrópio cristalino como definido na reivindica-ção 41, que é um solvato de etanol o qual é caracterizado por uma célulaelementar ortorrômbica.

43. Etanolato de fumarato de tiotrópio cristalino como definido nareivindicação 42, o qual é caracterizado por uma célula elementar ortorrôm-bica com os parâmetros a = 15,3830(7)Â, b = 16,8490(7)Á, c =-20,0900(12)Á, e volume celular = 5207,1(4) Á3 determinados através de aná-lise estrutural de raios X de cristal simples.

44. Fumarato de tiotrópio cristalino como definido na reivindica-ção 40, o qual é anidroso.

45. Fumarato de tiotrópio anidroso cristalino como definido nareivindicação 44, o qual é caracterizado por uma célula elementar triclínicacom os parâmetros a = 7,4980(3)Á, b = 9,4900(4)Á, c = 17,0110(7)Á, α =-102,125(2)g, β = 96,182(2)-, γ = 99,289(2)e, e volume celular = 1155,27(8) A3determinados através de análise estrutural de raios X de cristal simples.

46. Fumarato de tiotrópio cristalino como definido na reivindica-ção 44, o qual é caracterizado por um diagrama de pó de raios X com o valorcaracterístico d = 4,70 Á.

47. Fumarato de tiotrópio cristalino como definido na reivindica-ção 44, o qual é caracterizado por um diagrama de pó de raios X com o valorcaracterístico d = 4,54 Á.

48. Fumarato de tiotrópio cristalino como definido na reivindica-ção 44, o qual é caracterizado por uma célula elementar monoclínica com osparâmetros a = 9,6910(2)Á, b = 14,5710(4)Â, c = 18,1580(4)Á, β =116,781 (2)° e volume celular = 2289,01(9) Á3 determinados através de aná-lise estrutural de raios X de cristal simples.

49. Fumarato de tiotrópio cristalino como definido na reivindica-ção 44, o qual é caracterizado por um diagrama de pó de raios X com o valorcaracterístico d = 4,80 Á.

50. Malato de tiotrópio cristalino.

51. Malato de tiotrópio cristalino como definido na reivindicação-50, o qual é o L-malato.

52. Malato de tiotrópio cristalino como definido na reivindicação-51, o qual é uma forma solvatada que contém Ν,Ν-dimetilamida (= DMA).

53. Solvato de DMA de L-malato de tiotrópio cristalino como de-finido na reivindicação 52, o qual é caracterizado por uma célula elementarmonoclínica com os parâmetros a = 7,4670(5)Á, b = 14,4950(9)Á, c =-14,0490(14)Á, β = 100,095(2)9 e volume celular = 1497,0(2) Á3 determinadosatravés de análise estrutural de raios X de cristal simples.

54. Malato de tiotrópio cristalino como definido na reivindicação 51, o qual é uma forma solvatada que contém 1 -metil-2-pirrolidinona (=NMP).

55. Solvato de NMP de L-malato de tiotrópio cristalino como de-finido na reivindicação 54 o qual é caracterizado por um diagrama de pó deraios X com o valor característico d = 6,47 Á.

56. Succinato de tiotrópio cristalino.

57. Succinato de tiotrópio cristalino como definido na reivindica-ção 56, o qual é caracterizado por um diagrama de pó de raios X com o valorcaracterístico d = 4,73 Á.

58. Malonato de tiotrópio cristalino, de preferência malonato detiotrópio anidroso cristalino.

59. Malonato de tiotrópio cristalino como definido na reivindica-ção 58, o qual é caracterizado por um diagrama de pó de raios X com o valorcaracterístico d = 6,67 Á.

60.Tartarato de tiotrópio cristalino.

61. Tartarato de tiotrópio cristalino como definido na reivindica-ção 60, o qual é caracterizado por um diagrama de pó de raios X com o valorcaracterístico d = 4,41 -Á.

62. Tartarato de tiotrópio cristalino como definido na reivindica-ção 60, o qual é caracterizado por um diagrama de pó de raios X com o valorcaracterístico d = 4,88 Á.

63. Tartarato de tiotrópio cristalino como definido na reivindica-ção 60, o qual é caracterizado por um diagrama de pó de raios X com o valorcaracterístico d = 5,04 Á.

64. Oxalato de tiotrópio cristalino, em particular diidrato de oxala-to de tiotrópio cristalino, de preferência diidrato de oxalato de tiotrópio crista-lino o qual é caracterizado por uma célula elementar monoclínica.

65. Diidrato de oxalato de tiotrópio cristalino como definido nareivindicação 64, o qual é caracterizado por uma célula elementar monoclíni-ca com os parâmetros a = 11,4540(4)Â, b = 10,0620(4)Â, c = 20,2480(9)Á, β= 95,969(2)° e volume celular = 2320,93(16) Á3 determinados através deanálise estrutural de raios X de cristal simples.

66. p-Toluenossulfonato de tiotrópio anidroso cristalino o qual écaracterizado por um diagrama de pó de raios X com o valor característico d= 5,08 Á.

67. Monoidrato de metanossulfonato de tiotrópio cristalino, emparticular monoidrato de metanossulfonato de tiotrópio cristalino o qual écaracterizado por um diagrama de pó de raios X com o valor característico d= 4,47 Á.

68. Emprego de uns sais de tiotrópio como definido em uma dasreivindicações 11 a 67, para a preparação de uma composição farmacêuticapara o tratamento de enfermidades respiratórias.

69. Emprego de uns sais de tiotrópio como definido em uma dasreivindicações 11 a 67, para a preparação de uma composição farmacêuticapara o tratamento de sintomas periféricos de uma intoxicação com inibidoresde acetilcolina esterase.

70. Emprego de uns sais de tiotrópio de acordo com uma dasreivindicações 11 a 67, para a preparação de uma composição farmacêuticapara pré-medicação de anestesia que induz a um bloqueio de longa duraçãodos_reflexos vagais.

71. Emprego de uns sais de tiotrópio como definido em uma dasreivindicações 11 a 67, para a preparação de uma composição farmacêuticapara o tratamento de espasmos assim como hipermotilidade do trato gastro-intestinal.

72. Emprego de uns sais de tiotrópio de acordo com uma dasreivindicações 11 a 67, para a preparação de uma composição farmacêuticapara a prevenção ou tratamento de processos proliferativos.

73. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que elacontém um sal de tiotrópio como definido em uma das reivindicações 11 a 67.

74. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que elacontém um sal de tiotrópio como definida em uma das reivindicações 11 a 67em combinação com um ou mais ingredientes ativos selecionados dentrebetamiméticos, inibidores de EGFR, inibidores de PDEIV, esteróides, e an-tagonistas de LTD4, opcionalmente juntos com um excipiente farmaceutica-mente aceitável.