MX2007013276A - Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de actividad enzimatica de cinasa. - Google Patents

Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de actividad enzimatica de cinasa.

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MX2007013276A
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Stephen John Davies
Alan Hornsby Davidson
David Festus Charles Moffat
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Chroma Therapeutics Ltd
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Abstract

Se describen compuestos de la formula (IA) o (IB), que son inhibidores de la actividad aurora cinasa (ver formula (IA) o (IB)): en donde -L1Y1-[CH2]-z- es un radical ligador en donde Y1, L1 y z son como se definen en las reivindicaciones; R6 es alcoxi C1-C4, hidrogeno o halo; W representa un enlace, -CH2-, -O-, -S-, -S(=O)2-, o -NR5- donde R5 es hidrogeno o alquilo C1-C4; Q es -N-, =CH- o =C(X1)- en donde X1 es ciano, ciclopropilo o halo; radicales ligados L2 son como se definen en las reivindicaciones; R es un radical de la formula (X) o (Y) (ver formula (X) o (Y)): en donde R1 es un grupo de acido carboxilico (-COOH), o un grupo ester el cual es hidrolizable por una o mas encimas de carboxilesterasa intracelular a un grupo de acido carboxilico; R4 es hidrogeno; o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7, arilo, aril(alquilo C1-C6), heteroarilo, heteroaril (alquilo C1-C6), -(C=O)R3, -(C=O)OR3, o -(C=O)NR3 en donde R3 es hidrogeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7, arilo, aril(alquilo C1-C6), heteroarilo, o heteroaril(alquilo C1-C6); R41 es hidrogeno o alquilo C1-C6 opcionalmente substituido; y D es un anillo monociclico heterociclico de 5 o 6 atomos en el anillo.

Description

DERIVADOS DE QUINOLINA Y QUINOXALINA COMO INHIBIDORES D? ACTIVIDAD ENZIMATICA DE CIMASA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos que inhiben miembros de la familia Aurora Cinasa de enzimas y a su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas de células, incluyendo cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En las células eucarioticas , el ADN se empaqueta con histonas, para formar cromatina. Aproximadamente 150 pares de bases de ADN se envuelven dos veces alrededor de un octámero de histonas (dos de cada una de las histonas 2A, 2B, 3 y 4) para formar un nucleosoma, la unidad básica de cromatina. La estructura ordenada de la cromatina necesita modificarse con objeto de permitir la transcripción de los genes asociados. La regulación transcripcional es clave para la diferenciación, proliferación y apoptosis, y es, por lo tanto, estrechamente controlada. El control de los cambios en la estructura de cromatina (y de aquí en la transcripción) se media por las modificaciones covalentes a histonas, más notablemente de las extremidades de terminal N. Las modificaciones covalentes (por ejemplo, metilación, acetilación, fosforilación y ubiquitinación) de las cadenas Ref.: 186914 laterales de aminoácidos están mediadas enzimáticamente (Una revisión de las modificaciones covalentes de histonas y su papel en la regulación transcripcional pueden encontrarse en Berger SL 2001 Oncogene 20, 3007-3013; Ver Grunstein, M 1997 Nature 389, 349-352; Wolffe AP 1996 Science 272, 371-372; y Wade PA et al 1997 Trends Biochem Sci 22, 128-132 para revisiones de acetilación y transcripción de histona) . Las Aurora cinasas son una familia de serina/treonina cinasas que se han indentificado como reguladores clave del proceso de división celular mitótica (Bischoff and Plowman, 1999 Trends Cell Biol 9, 454-459) que puede volverse desregulado en el cáncer y otras enfermedades hiperproliferativas (Warner et al, 2003, Mol Can Ther 2, 589-595) . Los tres miembros de esta familia identificados hasta ahora se refieren como Aurora-A, Aurora-B y Aurora-C. Las células eucarióticas superiores expresan típicamente dos o más Aurora cinasas. Se ha mostrado que la inhibición de Aurora B afecta varias facetas de la mitosis incluyendo la fosforilación de histona H3, segregación de cromosoma y citocinesis. La Aurora A y C se localizan en polos fusiformes con Aurora A siendo requerida para formación fusiforme bipolar en un número de sistemas (Giet and Prigent, 1999, J. Cell. Sci 11, 3591-3601). Se han identificado com homólogos de Ipil, una cinasa de levadura prototípica y la aurora cinasa de Drosofila. La Aurora A y B se han mostrado que se sobreexpresan en un número de cánceres humanos y su sobreexpresión en células in vitro lleva a la transformación, anormalidades de centrosoma y aneuploide (Bischoff et al, 1998, EMBO J. 17, 3052). Las células que sobreexpresan Aurora A han mostrado que forman tumores en ratones atímicos. Las observaciones contenidas en estos manuscritos sugiere que el incremento en la actividad de Aurora cinasa puede servir para promover el desarrollo del tumor al proporcionar ventaja de crecimiento o por inducir inestabilidad genética y que la inhibición de la Aurora cinasa deberá tener beneficio terapéutico en el cáncer, y otras enfermedades proliferativas.
Inhibidores de Aurora Cinasa Las siguientes publicaciones de patente se refieren a inhibidores de Aurora cinasa y su preparación: WO 02/00649, WO 2004/000833, WO 03/055491, WO 2004/058752, WO 2004/058781, US 6143764 y US 2004/0049032. Muchos de los inhibidores conocidos son quinolinas y quinazolinas que conforman la plantilla estructural general: en donde Q es =CH-, =C(CN), =C(Br), =C (ciclopropilo) o =N-, el grupo Ra es variable pero frecuentemente un grupo alcoxi pequeño tal como metoxi, el grupo Rb es un grupo solubilizable, W es un radical hetero tal como NH u 0, A es un anillo aromático o heteroaromático, Ll es un radical ligador, que contiene usualmente nitrógeno y carbonilo, y el anillo B es un anillo aromático o heteroaromático opcional (r = 0 ó 1) . El -W-A-L1- (B)r-H se piensa como en la cadena lateral del sistema de anillo quinolina/quinazolina, y es la quinolina/quinazolina más la cadena lateral que juega el papel principal en el enlace a la enzima Aurora cinasa. El substituyente Rb parece orientarse desde la enzima de enlace, y por lo tanto está en una ubicación apropiada para la modificación para mejorar propiedades tales como solubilidad.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se basa en el hallazgo de que ciertas modificaciones novedosas del substituyente en la posición Rb (referidas como arriba) de inhibidores de Aurora cinasa tipo quinolina y quinazolina lleva a mejoras farmacocinéticas deseables con relación a inhibidores conocidos. En particular, se ha encontrado que incorporando una porción del éster de aminoácido alfa en tal substituyente facilita el transporte en la célula, donde la Aurora cinasa se localiza por supuesto. Aquí, el éster se desdobla por esterasas intracelulares, liberando el ácido precursor, que no se transporta fácilmente fuera de la célula. La acumulación del éster y su producto de hidrólisis esterasa dentro de la célula resulta en la concentración de actividad inhibidora de Aurora cinasa donde se necesita.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De conformidad con la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (IA) o (IB), o una sal, N-óxido, hidrato o solvato de los mismos: en donde Y1 es un enlace, -C(=0)-, -S(=0)2-, -C(=0)0-, -C(=0)NR3-, -C(=S)NR3 , -C(=NH)NR3 o -S(=0)2NR3- en donde R3 es hidrógeno o alquilo Ci-d opcionalmente substituido; L1 es un radical divalente de la fórmula (Alk1) m (Q1 ) n (Alk2) p- en donde m, n y p son independientemente 0 ó 1, Q1 es (i) un radical carbocíclico o heterocíclico mono o bicíclico divalente opcionalmente substituido que tiene 5-13 miembros en el anillo o(ii), en el caso donde p es 0, un radical divalente de la fórmula -Q2-X2- en donde X2 es -0-, -S- o NRA- en donde RA es hidrógeno o alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, y Q2 es un radical carbocíclico o heterocíclico mono o bicíclico divalente opcionalmente substituido que tiene 5-13 miembros en el anillo. Alk1 y Alk2 independientemente representan radicales cicloalquilo C3-C7 divalentes opcionalmente sustituidos, o radicales alquileno Ci- , alquenileno C2-Ce, o alquinileno C2- C6 rectos o ramificados opcionalmente substituidos, los cuales pueden opcionalmente contener o terminar en una ligadura éter (-0-), tioéter (-S-) o amino (-NRA-) en donde RA es hidrógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido; z es O ó l; R6 es alcoxi C1-C4, hidrógeno o halo; W representa un enlace, -CH2-, -O-, -S-, -S(=0)2-, o -NR5- en donde RB es hidrógeno o alquilo C?-C4; Q es =N-, =CH- o =C(XX)- en donde X1 es ciano, ciclopropilo o hale- cada L2 representa independientemente un radical de la fórmula - (Alk3) a-Z- (Alk4) b - en donde a y b son independientemente 0 ó 1; Alk3 y Alk4 independientemente representan radicales cicloalquilo C3-C7 divalentes opcionalmente sustituidos, o radicales alquileno C?-d. alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6 rectos o ramificados opcionalmente substituidos los cuales pueden opcionalmente contener o terminar en una ligadura éter (-0-) , tioéter (-S-) o amino (-NRA-) en donde RA es hidrógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido; Z representa un enlace o un radical -0-, -S-, -S(=0)2-, -C(=0)-, -NRB-, -C0NRB -, -NRBC0-, -S02NRB-, NRBS02-, -NRBC0NRB-o -NRBCSNRB-, en donde RB es hidrógeno o alquilo Ci-d; r y s son independientemente 0 ó 1; y los anillos A, B y C son anillos mono- o bi-cíclicos, carbocíclicos o heterocíclicos o sistemas de anillo que tienen hasta 12 átomos en el anillo; R es un radical de la fórmula (X) o (Y) : en donde Ri es un grupo de ácido carboxílico (-C00H) , o un grupo éster el cual se puede hidrolizar por una o más enzimas carboxilesterasa intracelular a un grupo de ácido carboxílico; R4 es hidrógeno; o alquilo C?_C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7, arilo, arilo (alquilo C?_C6)-. heteroarilo, heteroaril (alquilo C?-C6)-, -(C=0)R3, -(C=0)0R3, o -(C=0)NR3 en donde R3 es hidrógeno o alquilo (C?-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7, arilo, aril (alquilo Ci-d)-, heteroarilo, o -heteroaril (alquilo Ci- C6) ; R?1 es hidrógeno o alquilo C?_ opcionalmente sustituido; y D es un anillo monocíclico heterocíclico de 5 ó 6 átomos en el anillo en donde Ri se liga a un anillo de carbono adyacente al anillo de nitrógeno mostrado, y el anillo D se fusiona opcionalmente a un segundo anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 átomos de anillo en el cual el enlace muestra la intersección por una línea ondulada puede ser de un átomo en el anillo en el segundo anillo. No obstante que la definición anterior incluye potencialmente moléculas de alto peso molecular, es preferible, en línea con los principios generales de la práctica de la química medicinal, que los compuestos con los cuales esta invención concierne deberán tener pesos moleculares de no más que 600. En otro aspecto amplio la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (IA) o (IB) como se define arriba, o un N-óxido, sal, hidrato o solvato de los mismos en la preparación de una composición para inhibir la actividad de una enzima de aurora cinasa, particularmente aurora-A. Los compuestos con los cuales la invención concierne pueden usarse para la inhibición de la actividad de aurora cinasa, particularmente actividad aurora-A, ex vivo o in vivo. En un aspecto de la invención, los compuestos de la invención pueden ser usados en la preparación de una composición para el tratamiento de una enfermedad de proliferación celular, por ejemplo proliferación de células de cáncer y enfermedades autoinmunes. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de los tipos de enfermedades anteriores, que comprende administrar a un sujeto que padece de tal enfermedad una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (IA) o (IB) como se define arriba. El término "éster" o "grupo carboxilo esterificado" significa un grupo R90(C=0)- en el cual R9 es el grupo que caracteriza el éster, especulativamente derivado del alcohol R9OH. Como se usa en la presente, el término "alquilo (Ca-Cb) " en donde a y b son números enteros se refiere a un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene desde a hasta b átomos de carbono. De esta manera cuando a es 1 y b es 6, por ejemplo, el término incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo y n- hexilo . Como se usa en la presente el término "radical divalente alquileno (Ca-Ct>) " en donde a y b son enteros se refiere a una cadena de hidrocarburos saturada que tiene desde a hasta b átomos de carbono y dos valencias insatisfechas. Como se usa en la presente el término "alquenilo (Ca-Cb) " en donde a y b son enteros se refiere a una porción de alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene desde a hasta b átomos de carbono, que tiene al menos un enlace doble de la estereoquímica ya sea E o Z donde aplica. El término incluye, por ejemplo, vinilo, alilo, 1- y 2-butenilo y 2-metilo-2-propenilo . Como se usa en la presente el término "radical alquenileno (Ca-Cb) divalente" significa una cadena de hidrocarburos saturados que tiene desde a hasta b átomos de carbono, al menos un enlace doble, y dos valencias insatisfechas. Como se usa en la presente el término "alquenilo Ca-Cb" en donde a y b son números enteros se refiere a grupos de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tienen de dos a seis átomos de carbono y que tienen además un enlace triple.
Este término deberá incluir por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 1- y 2-butinilo, 2-metilo-2-proponilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo.
Como se usa en la presente el término "radical alquinileno (Ca-Cb) divalente" en donde a y b son números enteros se refiere a una cadena de hidrocarburos divalente tiene de 2 hasta 6 átomos de carbono, y al menos un enlace triple. Como se usa en la presente el término "carbocíclico" se refieren a un radical mono-, bi- o tricíclico que tiene hasta 16 átomos en el anillo, todos los cuales son carbono, e incluyen arilo y cicloalquilo. Como se usa en la presente el término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbocíclico saturado monocíclico ponteado o monocíclico que tiene de 3-8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, cicloctilo y biciclo[2.2.1] hept-l-ilo. Como se usa en la presente el término no calificado "arilo" se refiere a un radical aromático mono-, bi- o tricíclico, e incluye radicales que tienen dos anillos aromáticos monocíclicos carboxílicos que se ligan directamente por un enlace covalente. Lo ilustrativo de tales radicales son fenilo, bifenilo y naptilo. Como se usa en la presente el término no calificado "heteroarilo" se refiere a un radical aromático mono-, bi- o tri-cíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y O, e incluye radicales que tienen dos de tales anillos monocíclicos, o uno de tales anillos monocíclico y un anillo aril monocíclico, que se liga directamente por un enlace covalente. Lo ilustrativo de tales radicales son tienilo, benztienilo, furilo, benzfurilo, pirrolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, isotiazolilo, benzisotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, benzisoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, benztriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo y indazolilo. Como se usa en la presente el término no calificado "heterociclilo" o "heterocíclico" incluye "heteroarilo" como se define arriba, y en su significado no aromático que se refiere a un radical no aromático mono-, bi- o tri-cíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y O, y para grupos que consisten de un radical monocíclico no aromático que contiene uno o más heteroátomos los cuales se ligan covalentemente a otros radicales o a un radical monocíclico carboxílico. Lo ilustrativo de tales radicales son los grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperazinilo, indolilo, morfolinilo, benzfuranilo, piranilo, isoxazolilo, benzimidazolilo, metilenedioxifenilo, etilendioxifenilo, maleimido y succinimida.
Salvo que se especifique de otra manera en el contexto en el cual se presenta, el término "substituido" como se aplica a cualquier porción en la presente significa sustituido con hasta cuatro substituyentes compatibles, cada uno de los cuales puede ser independientemente, por ejemplo, alquilo (d-C6) , alcoxi (C?-C6) , hidroxi, hidroxi alquilo (C?_ d) , mercapto, mercapto alquilo ( - ) , alquiltio (Ci- ) , fenilo, halo (incluyedo fluoro, bromo y cloro), trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, nitrilo (-CN), oxo, -COOH, -CORA, -S02RA, -CONH2, -S02NH2, -CONHRA, S02NHRA, -CONRARB, -S02NRARB, -NH2, -NHRA, -NRARB, -OCONH2, -OCONHRA , -OCONRARB, -NHCORA, -NHCOORA, -NRBCOORA, -NHS02ORA, -NRBS02OH, -NRBS02ORA, -NHCONH2, -NRAONH2, -NHCONHRB, -NRACONHRB, -NHCONRARB ó -NRACONRARB en donde RA y RB son independientemente un alquilo (C?-C6) , cicloalquilo (C3-d) fenilo o heteroarilo monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos de anillo. Un "substituyente opcional" puede ser uno de los grupos substituyentes antes mencionados. Como se usa en la presente el término "sal" incluye sales de adición base, adición acida y cuaternarias. Los compuestos de la invención que son ácidos puede formar sales, incluyedo sales farmacéuticamente aceptables, con bases tales como hidróxidos de metal alcalino, por ejemplo, hidróxidos de sodio y potasio; hidróxidos de metal alcalinotérreos, por ejemplo, calcio, hidróxidos de bario y magnesio; con una base orgánica; por ejemplo, N-metilo-D-glucamina, colina tris (hidroximetilo) amino-metano, L-arginina, L-lisina, N-etilo piperidina, dibenzilamina y los similares. Aquellos compuestos (I) que son básicos pueden formar sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos, por ejemplo, con ácido halohídrico tales como ácidos clorhídricos o bromhídricos, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico y similares, y con ácidos orgánicos, por ejemplo, con ácidos acético, tartárico, succínico, fumárico, maléico, málico, salicílico, cítrico, metansulfónico, p-toluenosulfónico, benzoico, bencensulfónico, glutámico, láctico, y mandélico y similares . Los compuestos de la invención que contienen uno o más centros quirales actuales o potenciales, debido a la presencia de átomos de carbono asimétricos, pueden existir como enantiómeros o como un número de diaestereoisómeros con estereoquímica R o S a cada un centro quiral. La invención incluye todos estos enantiómeros y diaestereóisomeros y mezclas de los mismos. Los esteres de la invención se convierten por esterasas intracelulares al ácido carboxílico. Tanto los esteres como los ácidos carboxílicos pueden tener actividad inhibidora de la aurora cinasa en ellos mismos. Los compuestos de la invención por lo tanto incluyen no únicamente los esteres, sino también los productos de hidrólisis del ácido carboxílico correspondiente. En los compuestos con los cuales la invención se refiere : Regioisómeros (IA) y (IB) Los compuestos de las fórmulas (IA) y (IB) son regioisómeros. Actualmente las clases de regioisómero (IA) se prefieren.
El grupo de éster Rx, en el radical R El grupo de éster Rx deberá ser uno en el cual el compuesto de la invención es el que es hidrolizable por una o más enzimas de carboxilesterasa intracelulares a un grupo de ácido carboxílico. Las enzimas de carboxilesterasa intracelulares capaces de hidrolizar el grupo éster de un compuesto de la invención al ácido correspondiente incluyen los tres isotipos de enzimas humanas conocidas hCE-1, hCE-2 y hCE-3. No obstante que estas se consideran que son las enzimas principales, otras enzimas tales como bifenilhidrolasa (BPH) también puede tener un papel en hidrolizar el éster. En general, si la carboxilesterasa hidroliza el éster de aminoácido libre al ácido precursor, sometido a la dependencia de N-carbonilo de hCE-2 y hCE-3 como se describe arriba, también hidroliza la porción de éster cuando se conjuga covalentemente con el modulador. Por lo tanto, el ensayo celular interrumpido descrito en la presente proporciona una primera separación por exclusión directa, rápida y sencilla para los esteres los cuales tienen el perfil de hidrólisis requerido. Las porciones de éster seleccionados de tal manera pueden luego volverse a evaluar en el mismo ensayo de carboxilesterasa cuando se conjuga al inhibidor de aurora cinasa por medio de la química de conjugación elegida, para confirmar que todavía un substrato de carboxilesterasa es el de respaldo. Sujeto a los requerimientos que pueden ser hidrolizables por enzimas intracelulares de carboxilesterasa, los ejemplos de grupos de éster en particular Ri incluye aquellos de fórmula - (C=0)OR9 en donde R9 es (i) RR8CH- en donde R7 es alquilo (d-C3) - (Z1) a-alquilo (C1-C3) -opcionalmente sustituido o alquenilo (C2-C3) - (Z1)a alquilo- (C1-C3) - en donde a es 0 o 1 y Z1 es -O-, -S-, o -NH-, y R8 es hidrógeno o alquilo- (C1-C3) o R7 y R8 tomados junto con el carbono al cual se enlazan forman un anillo cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 ó 6 átomos de anillo; o (ii) fenilo opcionalmente sustituido o monocíclico heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos de anillo. Dentro de estas clases, R9 puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, n- o iso-propilo, n- o sec-butilo, cicloexilo, alilo, fenilo, bencilo, 2-, 3- ó 4-piridilmetilo, N-metilopiperidin-4-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo o metoxietilo. Actualmente se prefiere donde R9 es ciclopentilo. Los macrófagos se conoce que juegan un papel clave en los transtornos inflamatorios a través de la liberación de citoquinas en particular TNFa y IL-1 (van Roon et al Artritis and Rheumatism, 2003, 1229-1238) . En la artritis reumatoide estos son contribuyentes mayores para mantener la inflamación de la articulación y destrucción de la articulación. Los macrófagos también se involucran en el crecimiento y desarrollo de tumor (Naldiniand in Carraro Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 2005, 3-8). Por lo tanto los agentes que direccionan selectivamente la proliferación de célula de macrófago podrían ser de valor en el tratamiento de cáncer y enfermedades autoinmunes. Los tipos de células específicas objetivos se espera que lleven a efectos colaterales reducidos. Los inventores han descubierto un método para inhibidores de aurora cinasa objetivos para macrófagos los cuales se basan en la observación de que la forma en que la porción de esterasa se liga al inhibidor determina si este se hidroliza, y por lo tanto si o no se acumulan en diferentes tipos de células. Específicamente se ha encontrado que los macrófagos contienen la carboxilesterasa hCE-1 humana mientras que otros tipos de células no. En la fórmula general (I) cuando el nitrógeno de la porción de esterasa es substituido pero no directamente enlazado a un grupo carbonilo el éster deberá solamente hidrolizarse por hCE-1 y por lo tanto los inhibidores solamente se acumulan en macrófagos.
El grupo amino o amino substituido R4, en el radical R El grupo R4 se presenta en los compuestos de la invención cuando R en la fórmula (IA) o (IB) es un radical de la fórmula (X) Como se menciona arriba, si el modulador pretende actuar únicamente en los tipos de célula donde hCE-1 se presenta y no se presenta hCE-2 o hCE-3, tales como macrófagos, el grupo amino de la porción carboxilesterasa puede ser un grupo directamente ligado a otros como carbonilo. En tales casos R4 pueden ser, inter alia, alquilo Ci- opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7, arilo o heteroarilo, por ejemplo metilo, etilo, n- o isopropilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, o piridilo. En casos donde el macrófago especificado no se requiere, R4 pueden ser, por ejemplo, alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido tal como metilo, etilo, n- o isopropilo, o n-, iso- o sec-butilo, cicloalquilo C3-C7 tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, piridilo, tienilo, fenilo (alquilo d_ C6)-, tienilo (alquilo C?-C6) - o piridilo (alquilo C?_C6) - tal como bencilo, tienilmetilo o piridilmetilo; o -(C=0)R3, en donde R3 es alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido tal como metilo, etilo, n-o isopropilo, o n-, iso- o sec-butilo, cicloalquilo C3_C7 tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, piridilo, tienilo, fenilo (alquilo Ci-C6) - , tienilo (alquilo C?-C6) - o piridilo (alquilo C?-C6) - tal como bencilo, 4-metoxifenilmetilcarbonilo, tienilmetilo o piridilmetilo. R4 también puede ser, por ejemplo -(C=0)OR3, o -(C=0)NHR3 en donde R3 es hidrógeno o alquilo (Ci-d) opcionalmente sustituido tal como metilo, etilo, o n- o isopropilo. R41 pueden ser, por ejemplo, metilo, etilo, n- o isopropilo, pero el hidrógeno se prefiere actualmente. Por supuesto, R4 y R41 pueden ser independientemente hidrógeno, y en un subconjunto de los compuestos de la invención ambos son hidrógeno. Para los compuestos de la invención que se administran sistémicamente, los esteres con un rango bajo de desdoblamiento de esterasa se prefieren, ya que son menos susceptibles al metabolismo pre-sistémico . Su capacidad para alcanzar su tejido objetivo intacto se aumenta por lo tanto, y el éster puede convertirse dentro de la célula del tejido objetivo en el producto ácido. Sin embargo, para la administración local, donde el éster es ya sea aplicado directamente al tejido objetivo o dirigido, por ejemplo, por inhalación, f ecuentemente será deseable que el éster tenga una relación rápida de desdoblamiento de esterasa, para minimizar la exposición sistémica y los efectos colaterales indeseables consecuentes. Si un átomo de carbono al cual el grupo R se enlaza es no substituido, por ejemplo R es enlazado a un radical metileno (-CH2)-, entonces los esteres tienden a desdoblarse más rápidamente que si tal carbono es substituido, o es parte de un sistema de anillo tal como un fenilo o anillo ciciohexilo.
Sistema de anillo o anillo D El sistema de anillo o anillo D se presenta en los compuestos de la invención cuando R es un radical de fórmula (Y) arriba. En tales casos, el sistema de anillo o anillo D es preferiblemente un elegido de lo siguiente: El radical -iAY^fCH21Z, - Este radical (o enlace) resulta de la estrategia química particular elegida para ligar la porción del éster de aminoácido R al resto de la molécula. Claramente la estrategia química para el acoplamiento puede variar ampliamente, y así muchas combinaciones de las variables Y1, L1, y z son posibles. Por lo tanto la combinación precisa de variables hace que la química de ligado entre la porción de éster de aminoácido y el resto de la molécula frecuentemente sea irrelevante al modo de enlace primario como un todo. Por otro lado, tal química de ligado pueden algunos casos tomar interacciones de enlace adicionales con la enzima en la parte superior de, o adyacente a, el recipiente que contiene el ion de metal, por ello aumentando el enlace Con la observación general anterior en mente, tomando las variables que hacen el radical -L1-Y1- [CH2] z- a su vez: z puede ser 0 ó 1 , de manera que un radical de metileno ligado al resto de las moléculas es opcional; No obstante, en una subclase preferida de los compuestos de la invención z es 0. Y1 puede ser, por ejemplo, -NR3-, -S-, -O-, -C(=0)NR3-, -NR3C(=0)-, o -C(=0)0-, en donde R3 es hidrógeno o alquilo Ci opcionalmente sustituido tal como - CH2CH2OH; En una subclase preferida de los compuestos de la invención, Y1 es -O-, especialmente cuando z es 0; En otra subclase de los compuestos de la invención Y1 es un enlace. En el radical L1, los ejemplos de radicales Alk1 y Alk2, cuando se presentan, incluyen -CH2-, — CH2CH2-, — CH2CH2CH2-, — CH2CH2CH2CH2-, - CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, CH2CH=CHCH2-, -C=C-, -C=CCH2-, CH2C=C-, y CH2C=CCH2. Ejemplos adicionales de Alk1 y Alk2 incluyen -CH2W-, -CH2CH2W- -CH2CH2WCH2-, CH2CH2WCH(CH3)-, -CH2WCH2CH2-, -CH2WCH2CH2WCH2-, y -WCH2CH2- donde W es -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)-, o -CH2CH2N (CH2CH2OH) CH2- . Ejemplos adicionales de Alk1 y Alk2 incluyen radicales divalentes ciclopropilo, ciclopentilo y ciciohexilo. En la actualidad se prefiere que los radicales Alk1 y Alk2, cuando se presentan, se seleccionan de -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, y radicales divalentes ciclopropilo, ciclopentilo y ciciohexilo. En L1, cuando n es 0, el radical es una cadena de hidrocarburo (opcionalmente sustituida y quizá tiene un éter, ligando a tioéter o amino) . Actualmente se prefiere que no haya substituyentes opcionales en L1. Cuando ambos de m y p son 0, L1 es un radical carbocíclico o heterocíclico mono- o bicíclico divalente con 5 - 13 átomos en el anillo (opcionalmente sustituidos) . Cuando n es 1 y al menos uno de m y p es 1, L1 es un radical divalente que incluye una cadena o cadenas de hidrocarburo y un radical mono- o bicíclico carbocíclico o heterocíclico con 5 - 13 átomos en el anillo (opcionalmente sustituidos) . Cuando se presenta, Q puede ser, por ejemplo, un radical fenilo, naftilo, ciclopropilo, ciclopentilo, o ciciohexilo divalente, o un radical heterocíclico mono o bicíclico que tiene 5 hasta 13 miembros en el anillo, tales como radical piperidinilo, piperazinilo, indolilo, piridilo, tienilo, o pirrolilo, pero 1,4-fenileno es preferido actualmente. Específicamente, en algunas modalidades de la invención, L1, m y p pueden ser 0 con n siendo 1. En otra modalidad, n y p pueden ser 0 con siendo 1. En otra modalidad, m, n y p todos pueden ser 0. Todavía en modalidades adicionales m pueden ser 0, n puede ser 1 con Q siendo un radical monocíclico heterocíclico, y p puede ser 0 ó 1. Alk y Alk , cuando se presenta, pueden ser seleccionado de -CH2-, CH2CH2-, y -CH2CH2CH2- y Q puede ser 1, 4-fenileno . Los ejemplos del radical -L1-Y1- [CH2] z- incluyen (CH2J3NH-, - CH2C(=0)NH-, -CH2CH2C (=0) NH- , -CH2C (O) O- , -CH2S-, -CH2CH2C(0)0-, -(CH2J 4NH-, -CH2CH2S-, -CH20, -CH2CH20-, CH2CH2CH20- El grupo Rg R6 es hidrógeno; halógeno, por ejemplo fluoro o cloro; o alcoxi C?-C4 por ejemplo metoxi, etoxi o n- o iso-propoxi. Actualmente se prefiere que sea metoxi.
El radical W Cuando W es -NR5-, R5 puede ser hidrógeno (actualmente se prefiere) o alquilo C?_C4, por ejemplo metilo, etilo o n- o iso-propilo. De todas las opciones permitidas por el radical hetero W, -0- o -NH- se prefiere actualmente.
El anillo A El anillo A pueden ser, por ejemplo un anillo piperidina, piperazina, piridina, pirimidina, pirazolina, triazolina, furano, tofeno, pirrol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, o tiadiazol. Los ejemplos de anillos A incluyen aquellos de las fórmulas A-V a continuación. Actualmente se prefiere que los anillos A sean 1, 4-fenileno, 1,3-fenileno y heterociclos de 5 miembros tales como A-K y heterociclos de 9 miembros tales como M-0: en donde Z1 es NH, S u O, especialmente NH o S . Cualquiera de estos anillos A puede contener substituyentes opcionales tales como, halo, nitrilo, trifluorometilo, alcoxi Ci- tales como metoxi y etoxi, alquilo Ci-d tales como metilo, etilo y n-isopropilo, no obstante que actualmente se prefiere que el anillo A sea no substituido (excepto por los radicales L2[B]r y -L2[C]r, si se presenta).
Los anillos B y C Los anillos B y C pueden presentarse en los compuestos (IA) y (IB), o están ausentes, de conformidad con sí los enteros r y s son 1 ó 0. En una subclase preferida de los compuestos de la invención s es 0. Cuando ésta presenta, el anillo B (y anillo C cuando se presenta) pueden ser cualesquiera de las opciones de los anillos como se describe arriba en relación al anillo A, por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido, y puede también ser pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 3, 4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,2,3- oxadiazolilo, 1, 2, -oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1, 3, -oxadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazol, 2-, 3-, ó 4-piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1, 2 , -triazinil, 1, 2 , 3-triazinilo, benzofurilo, [2 , 3-dihidro] benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indanilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, benzimidazolilo, indazolilo, imidazo [ 1, 2-a] piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pirido [3, -b] piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido [ , 3-b] piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5, 6, 7 , 8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo opcionalmente substituido, y anillos cicloalquilo tales como ciclopropilo, ciclopentilo, y cicloexilo. Los anillos B preferidos son: 1, 4-fenileno, 1,3-fenileno, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los substituyentes que pueden estar presentes en los anillos B y C incluyen halo tales como fluoro y cloro, nitrilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi Ci- tales como metoxi y etoxi, alquilo Ci- tales como metilo, etilo y n-isopropilo, y fenilo, no obstante que actualmente se prefiere que los anillos B y C sean no substituidos.
El radical ligador L2 En el radical ligador L2 representa un radical de la fórmula - (Alk3) a-Z- (Alk4) b - en donde Alk3 y Alk4 cuando se presentan representan radicales alquileno C?~C3, alquenileno C2- C3 o alquinileno C2-C3 opcionalmente substituidos, rectos o ramificados. Actualmente el metileno (-CH2-) se prefiere para Alk3, cuando se presenta, y para Alk4, cuando se presenta. No obstante, tanto a como b pueden ser 0, así que ambos Alk3 y Alk4 están ausentes, o a puede ser 1 y b puede ser 0 así que únicamente Alk3 está presente, o a pueden ser 0 y b pueden ser 1 así que únicamente Alk4 está presente. En el radical ligador L2, Z preferiblemente representa un ligador (-CONH-) amido, en cualquier orientación, o un ligador (-NHCONH-) ureido.
El átomo de anillo Q No obstante que Q pueden ser =N-, =CH- ó =C(CN)-, =CH-es actualmente preferido. Una subclase particular de los compuestos de la invención tiene la fórmula (IC): en donde j es 0 ó 1 ; Rio y Rn independientemente representan hidrógeno o uno o mas substituyentes en sus respectivos anillos seleccionados de fluoro, cloro, metilo, metoxi trifluorometilo y trifluorometoxi; y R, L1, Y1 y z son como se definen y describen arriba. Otra subclase de los compuestos de la invención tiene la fórmula (ID) en donde j es 0 ó 1 ; Rio y Rn independientemente representan hidrógeno o uno o mas substituyentes en sus respectivos anillos seleccionado de fluoro, cloro, metilo, metoxi trifluorometilo y trifluorometoxi; k es 1 , 2 ó 3; y R es como se define y como se describe arriba. Una subclase limitada de los compuestos de la invención tiene la fórmula (IE): en donde j es O ó 1 ; Rio y Rn independientemente representan hidrógeno o uno o mas substituyentes en sus respectivos anillos seleccionado de fluoro, cloro, metilo, metoxi trifluorometilo y trifluorometoxi; k es 1 , 2 ó 3; y R9 es (i) R7R8CH- en donde R7 es opcionalmente substituido alquilo (C?-C3) - (Z1) a-alquilo (C?-C3) - o alquenilo (C2-C3 ) - (Z1) a-alquilo (Cx-C3) - en donde a es 0 ó 1 y Z1 es -0-, -S- , ó -NH-, y R8 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) - o R7 y R8 tomados junto con el carbono al cual se enlazan forman un anillo cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituidos o un anillo heterocíclico opcionalmente substituidos de 5- ó 6-átomos; o (ii) Fenilo opcionalmente substituido o heterocíclico monocíclico que tienen 5 ó 6 átomos en el anillo, En los compuestos (IE) es actualmente preferido que R9 sea ciclopentilo, pero otros ejemplos incluyen metilo, etilo, n- o iso-propilo, n- o sec-butilo, t-butilo, cicloexilo, alilo, fenilo, bencilo, 2-, 3- ó 4-piridilmetilo, N-met ilopiperidin- -il , tetrahidrofuran-3-il o metoxietilo. Los ejemplos específicos de los compuestos de la invención incluyen aquellos de los ejemplos en la presente. Estos incluyen: éster ciclopentilo del ácido ( S ) -Amino-4- [ - ( 4-benzoilamino-fenoxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxil-butírico éster ciclopentilo del ácido (R) -2-Amino-5- ( 6-metoxi-4 - { 4- [ 3- ( 4 -trifluoromet ilo-fenilo) -ureidol-fenoxi}-quinolin-7-iloxy) -pentanoico éster ciclopentilo del ácido (R) -2-Amino-5- [ 4- ( 4- benzoilamino-fenoxi ) -6-metoxi-quinolin-7-iloxy] -pentanoico éster ciclopentilo del ácido ( S ) -2-Amino-4- { 6-metoxi- - [4- (3-fenilo-ureido) -fenoxi] -quinolin-7 -iloxi }-butírico éster ciclopentilo del ácido (R) -2-Amino-4- [ 4- ( 4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi ] -butírico éster ciclopentilo del ácido ( S) -2-Amino-4- ( 4- { 2-fluoro-4- [3- ( -trifluoromet ilo-fenilo ) -ureido] -fenoxi }- 6-metoxi-quinolin-7 -iloxi ) -butírico éster ciclopentilo del ácido (R) -2-Amino-4- ( 6-metoxi-4- { - [ 3- ( 4-trifluoromet ilo-fenilo ) -ureido] -fenoxi }-quinolin- -iloxi) -butírico éster ciclopentilo del ácido ( S ) -2-Amino-5- [ 4- ( -benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7 -iloxi] -pentanoico éster ciclopentilo del ácido ( S) -2-Amino-4- { 4- [ 4- ( 4-cloro-benzoilamino) -fenoxi] -6-metoxi-quinolin-7-iloxi}-butí rico éster ciclopentilo del ácido (R) -2-Amino-5- ( 6-metoxi- - { 4- [ 3- ( 4 -trifluoromet ilo-fenilo) -ureido] -fenilsulfanilo}-quinolin-7 -iloxi) -pentanoico Sintesis Existen múltiples estrategias sintéticas para la síntesis de los compuestos (I) con los cuales la presente invención se refiere, pero todas se basan en conocimientos químicos, conocidos por el practicante de la química orgánica sintética. Así, los compuestos de conformidad con la fórmula (I) pueden sintetizarse de conformidad con los procedimientos descritos en la literatura estándar y son bien conocidos para aquellos expertos en el arte. Las fuentes de literatura típica son "Advanced organic chemistry" , 4th Edición (Wiley), J March, "Comprehensive Organic Trans formanation" , 2da Edición (Wiley), R.C. Larock , "Handbook of Heterocyclic Chemistry" , 2da Edición (Pergamon), A.R. Katritzky), revisar artículos tales como los encontrados en "Synthesis" , "Ace. Chem. Res.", "Chem. Rev", o fuentes primarias de literatura identificada por literatura estándar buscada en línea o de fuentes secundarias tales como "Chemical Abstracts" o "Beilstein" . Las rutas de los compuestos de la invención descritos en los Ejemplos siguientes son típicos de aquellos derivados de la química conocida como se describe en la literatura. Aquellas rutas se pueden adaptar para la preparación de otros compuestos de la invención. En general, los compuestos de la invención pueden ser sintetizados por reacción de un compuesto R-L-J2 con un compuesto ( II IA] o IIIB: en donde J1 y J2 son mutuamente reactivos para formar el radical Y1, o el compuesto deseado donde Y1 es un enlace y L1 termina en un éter o ligador amino. Por ejemplo cuando J2 es un ácido cloruro y J1 es amino, la formación amida resulta en el compuesto deseado en donde Y1 es -CONH2-. Asimismo cuando J2 es un ácido cloruro y J1 es hidroxi, la formación del éster resulta en el compuesto deseado en donde Y1 es -C00-. Del mismo modo, cuando L1 es alquilo y J1 y J2 ambos hidroxi, una condensación de reacción resulta en el compuesto deseado (IA) ó (IB) en donde -L-Y1- [CH2]Z es -Alk-O- [CH2] z- . Como se menciona arriba, los compuestos con los cuales la invención se interesa son inhibidores de la familia Aurora cinasa, nombradas Aurora A y/o B y/o C cinasas, y son por lo tanto de uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas de células, tal como cáncer, y en el tratamiento de inflamación, en humanos y otros mamíferos . Se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, tasa de excreción, combinación de fármaco y la gravedad de la enfermedad particular que experimenta tratamiento. Niveles de dosis óptimos y frecuencia de dosis serán determinados por ensayo clínico. Los compuestos con los cuales la invención se interesa se pueden preparar para administración por cualquier ruta consistente con sus propiedades farmacocinéticas. Las composiciones oralmente administrables pueden estar en la forma de tabletas, cápsulas, polvos, granulos, pastillas, preparaciones liquidas o en gel, tales como soluciones o suspensiones orales, tópicas, o parenterales estériles. Las tabletas y cápsulas para administración oral puede estar en forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes de enlace, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinil-pirrolidona; rellenadores por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, calcio, fosfato, sorbitol o glicerina; lubricantes de tabletas, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietileno glicol o sílice; desintegrantes por ejemplo almidón de papa, o agentes humectantes aceptables tal como lauril sulfato de sodio. Las tabletas se pueden recubrir de acuerdo a los métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma, por ejemplo, de suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo apropiado antes usar. Tales preparaciones liquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metil celulosa, jarabe de glucosa, gelatina hidrogenada de grasas comestibles; agentes de emulsión, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitan, o acacia; vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres aceitosos tales como glicerina, propilen glicol, o alcohol etílico, conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y si lo desea aromatizantes convencionales o agentes colorantes.
Para aplicación tópica a la piel, el fármaco se puede presentar en una crema, loción o pomada. Las formulaciones de crema o pomada que se pueden usar para el fármaco son formulaciones convencionales bien conocidas en el arte, por ejemplo como se describe en los libros de texto estándares de farmacéuticos tales como la Farmacopea Británica . Para aplicación tópica por inhalación, el fármaco se puede formular para entrega en aerosol por ejemplo, por atomizadores de chorro o atomizadores ultrasónicos, o preferiblemente por aerosoles medidos conducidos por un propelente o administración libre de propelente de polvos micronizados , por ejemplo, cápsulas de inhalación u otros sistemas de entrega de "polvos secos". Los excipientes, tales como, por ejemplo, propelentes (por ejemplo, Frigen en el caso de aerosoles medidos), substancias de superficie activa, emulgentes, estabilizadores, conservadores, aromatizantes, y rellenadores (por ejemplo lactosa en el caso de inhladores de polvos) se pueden presentar en tales formulaciones inhaladas. Para los propósitos de inhalación, un gran número de aparatos están disponibles con los cuales los aerosoles de tamaño de partícula óptimo se pueden generar y administrar, usando una técnica de inhalación la cual es apropiada para el paciente. Además del uso de adaptadores (espaciadores, expansores) y recipientes en forma de pera (por ejemplo Nebulador®, Volumatic®) y dispositivos automáticos que emiten un rocío de inhalación (Autohaler®) , para aerosoles medidos, en particular en el caso de inhaladores de polvos, un número de soluciones técnicas están disponibles (por ejemplo Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler®, o los inhaladores por ejemplo como se describen en la Solicitud de Patente Europea EP 0 505 321) . Para aplicación tópica al ojo, el fármaco se puede formular en una solución o suspensión en un vehículo acuoso o no acuoso estéril apropiado. Los aditivos, por ejemplo las soluciones amortiguadoras tales como metabisulfito de sodio o edeato de disodio; los conservadores incluyendo agentes bactericidas y fungicidas tales como acetato o nitrato de fenil mercúrico, cloruro de benzalconio o clorhexidina, y agentes de espesamiento tales como hipromelosa pueden también ser incluidos. El ingrediente activo puede también ser administrado parenteralmente en un medio estéril. Dependiendo del vehículo y concentración usado, el fármaco puede ya sea ser suspendido o disuelto en el vehículo. Venta osamente, los adyuvantes tales como una anestesia local, agente conservador y amortiguador se puede disolver en el vehículo . Los siguientes Ejemplos ilustran la invención: Abreviaturas Los siguientes ejemplos ilustran la invención: MeOH = metanol EtOH = etanol EtOAc = acetato de etilo Boc = tert-butoxicarbonilo DCM = diclorometano DMF = dimetilformamida DMSO = sulfóxido de dimetilo DMAP = dimetilamino piridina TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano Na2C03 = carbonato de sodio HCl = ácido clorhídrico DIPEA = diisopropiletilamina NaH = hidruro de sodio NaOH = hidróxido de sodio NaHC03 = carbonato ácido de sodio HCl = ácido clorhídrico Pd/C = paladio sobre carbono EDC = l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida ml = mililitro g = gramos mg = miligramos mol = moles mmol = milimoles Sat = saturado CL/EM = cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masa RMN = resonancia magnética nuclear Los reactivos y solventes comercialmente disponibles (Grado CLAR) se usaron sin purificación adicional. Los solventes se removieron usando un evaporador rotatorio Buchi. La purificación de compuestos por columna de cromatografía instantánea se realizó usando gel de sílice, tamaño de partícula 40-63 µm (malla 230-400) obtenido a partir de Suicido. La purificación de compuestos por CLAR preparativa se realizó en sistemas Gilson usando columnas C18 de fase inversa ThermoHypers i 1 -Keystone Hyperprep HS (12 µm, 100 X 21.2 mm), gradiente 20- 100% B (A = agua / TFA 0.1%, B = acetonitrilo/ TFA 0.1%) durante 9.5 min, flujo = 30 ml/min, solvente de inyección 2:1 DMSO: acetonitrilo (1.6 ml), detección UV a 215 nm . Los espectros 1H RMN se registraron en un espectrómetro Bruker 300 MHz AV en solventes deuterados. Los cambios químicos (d) son en partes por millón. Análisis (CCD) cromatografía de capa delgada se realizó con placas Kieselgel 60 F254 (Merck) y se visualiza usando luz UV. La CLAR/EM analítica se realizó en un sistema Agilent HP1100 LC usando columnas C18 de fase inversa Hypersil BDS (5 µm, 2.1 X 50 mm), gradiente 0-95% B (A = agua/TFA 0.1%, B = acetonitrilo / TFA 0.1%) durante 2.10 min, flujo = 1.0 ml/min. Los espectros UV se registraron a 215 nm usando un detector UV de longitud de onda sencilla G1214A. Los espectros de masa se obtuvieron sobre el rango m/z 150 hasta 850 a una relación de muestra de 2 revisiones por segundo ó 1 revisión por 1.2 segundos usando interface CL/EMD Quad SW ESI. Los datos se integraron y reportaron usando software OpenLynx y OpenLynx Browser. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos específicos de la invención, y las características inhibidoras de Aurora Cinasa del mi smo : En el Esquema de reacción 1 abajo, el derivado de -cloroquinol ina (A) se puede sintetizar por métodos descritos en Org. Synth. Col. Vol. 3, 272 (1955) y US006143764A (Kirin Beer Kabushiki Kaisha) .
Esquema de reacción 1 Ejemplo 1: Éster ciclopentilo del ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -2-tert-butoxicarbonilamino-butirico Pureza CL/EM: 99%, m/z 656 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, DMSO-de), d: 10.4 (1H, s), 8.5 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.0 (4H, m) , 7.6 (4H, m) , 7.35 (4H, m) , 6.45 (1 H, d, J=7,5 Hz) , 5.1 (1H, m) , 4.2 (3H, m) , 3.9 (3H, s), 2.1 (2H, m) , 1.80-1.50 (8H, br m) , 1.35 (9H, s) .
Etapa 1- N- ( 4-Hidroxi-fenil ) -benzamida A una solución de 4-aminofenol (4.27 g, 39.1 mmol) en DMF (50 ml) a 0°C bajo una atmósfera de argón se le agregó trietilamina (7.44 ml, 53.4 mmol, 1.5 eq) . La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos antes de la adición lenta de cloruro de benzoilo (5 g, 35.6 mmol, 1 eq) durante un periodo de 5 minutos. La mezcla de reacción se permitió entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La DMF se removió bajo presión reducida y la mezcla se trató con acetato de etilo/agua. La precipitación de un sólido blanco que resulta, el cual se filtró completamente y se secó bajo presión reducida. El compuesto del título (8.0 g) se aisló en 96% de rendimiento. X RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d: 10.0 (1H, s), 9.35 (1 H, s), 7.9 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.5 (5H, m) , 6.75 (2H, d, J=7.4 Hz).
Etapa 2- N- [4- (7-Benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil ] -benzamida A un matraz de fondo redondo cargado con 4-cloro-6-metoxi, 7-benciloxiquinolina (A) (1.09 g, 3.6 mmol) se le agregó N- (4-hidroxi-fenil) -benzamida (2.33 g, 10.9 mmol, 3 eq) . La mezcla de reacción se calentó a 140°C durante 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con NaOH acuoso al 5%, salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo presión reducida y la mezcla cruda se purificó por cromatografía de columna eluyendo con acetato de etilo/heptano (2:1) hasta obtener 0.56 g del compuesto del título (Rendimiento = 32%). CL/EM: m/z 477 [M+H]+.
Etapa 3- N- [4- (7-Hidroxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -benzamida Una mezcla del producto de la etapa 2 (0.56 g, 1.17 mmol) y Pd/C al 10% (80 mg) en ciclohexeno/etanol al 10% (80 ml) se calentó bajo reflujo durante 3 horas. El catalizador Pd/C se filtró completamente a través de una almohadilla de Celite, lavando dos veces con metanol. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.34 g, 75% de rendimiento) . CL/EM: m/z 387 [M+H]+.
Etapa 4- Éster de ciclopentilo del ácido (S)-4-[4-(4-Benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -2-tert-butoxicarbonilamino-butirico A una solución de N- [4- (7-hidroxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -benzamida (0.2 g, 0.52 mmol) en DCM anhidro (30 ml) a 0°C se le agregó éster de ciclopentilo del ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico* (223 mg, 0.78 mmol, 1.5 eq) en 5 ml de DCM. La trifenilfosfina (557 mg, 2.1 mmol, 4.1 eq) y azodicarboxilato de diisopropilo (0.41 ml, 2.1 mmol, 4.1 eq) se agregaron luego y la mezcla de reacción se permitió entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción cruda se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía de columna para dar el compuesto del título (135 mg) en 46% de rendimiento. Pureza CL/EM: 99%, m/z 656.3 [M+H]+. X RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d: 10.4 (1 H, s), 8.5 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.0 (4H, m) , 7.6 (4H, m) , 7.35 (4H, m) , 6.45 (1H, d, J=7,5Hz), 5.1 (1 H, m) , 4.2 (3H, m) , 3.9 (3H, s), 2.1 (2H, m) , 1.8-1.5 (8H, br m) , 1.35 (9H, s) . *La síntesis de éster de ciclopentilo del ácido (S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico se resume abajo en el Esquema de reacción 2.
Esquema de reacción 2 Etapa 1- Ácido ( S) -2-amino-4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) butírico A una suspensión de L-homoserina (1 g, 8.4 mmol) en acetonitrilo (10 ml) a 0°C se le agregó 1,8- diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno (1.32 ml, 8.8 mmol, 1.05 eq) . El cloruro de tert-butil-dimetil-sililo (1.33 g, 8.8 mmol, 1.05 eq) se agregó luego en porciones durante 5 minutos y la mezcla de reacción se permitió entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Un precipitado blanco se ha formado, el cual se filtró completamente y se lavó con acetonitrilo antes de secarse bajo presión reducida. El compuesto del título se aisló como un sólido blanco (1.8g, 92% de rendimiento). XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) , d: 7.5 (1H, br s), 3.7 (1H, m) , 3.35 (4H, br m) , 1.95 (1H, m) , 1.70 (1H, m) , 0.9 (9H, s) , 0.1 (6H, s) .
Etapa 2- ácido (S) -2-tert-Butoxicarbonilamino-4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi ) -butírico Una suspensión del producto de la etapa 1 (1.8 g, 7.7 mmol) en DCM (100 ml ) a 0°C se trató con trietilamina (2.15 ml, 15.4 mmol, 2 eq) y bicarbonato de di-tert-butilo (1.77 g, 8.1 mmol, 1.05 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El DCM se removió bajo presión reducida y la mezcla se trató con acetato de etilo/salmuera. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio y evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se tomó sin purificación adicional (2.53 g, 99% de rendimiento) . XH RMN (500 MHz, CDC13) , d: 7.5 (1H, br s), 5.85 (1H, d, J=6.5 Hz), 4.3 (1 H, m) , 3.75 (2H, m) , 1.95 (2H, m) , 1.40 (9H, s), 0.85 (9H, s) , 0.1 (6H, s) .
Etapa 3- Éster de ciclopentilo del ácido (S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -butírico A una solución de ácido (S) -2-tert-butoxicarbonilamino-4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -butírico (2.53 g, 7.6 mmol) en DCM (50 ml) a 0°C se le agregó ciclopentanol (1.39 ml, 15.3 mmol, 2 eq) , EDC (1.61 g, 8.4 mmol, 1.1 eq) y DMAP (93 mg, 0.76 mmol, 0.1 eq) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente antes de la evaporación bajo presión reducida. El residuo crudo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con HCl 1M, Na2C03 1M y salmuera. La capa orgánica se secó luego sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de columna usando acetato de etilo/heptano (1:4) para dar 2.24 g, 73% de rendimiento del compuesto del título. Pureza CL/EM: 100%, m/z 402 [M+H] + . XH RMN (250 MHz, CDC13) , d: 5.2 (1 H, d, J=6.3 Hz), 5.15 (1H, m) , 4.2 (1H, m) , 3.6 (2H, ) , 2.0 (1H, m) , 1.95-1.55 (9H, br m), 1.4 (9H, s), 0.85 (9H, s), 0.1 (6H, s).
Etapa 4- Éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-tert-Butoxicarbonilamino-4-hidroxi-butirico El éster de ciclopentilo del ácido (S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -butírico (1.57 g, 3.9 mmol) se disolvió en ácido acético: THF: agua (3: 1: 1, 100 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 16 horas. El acetato de etilo (200 ml) se agregó y lavó con Na2C03 1M, HCl 1M y salmuera. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio y concentró bajo presión reducida para dar el producto como un aceite transparente el cual se cristalizó en reposo (1.00 g, 95% de rendimiento). Pureza CL/EM: 100%, m/z 310 [M+Na]+. XH RMN (250 MHz, CDCI3) , d: 5.4 (1 H, d, J=6.5 Hz) , 5.2 (1 H, m) , 4.4 (1H, m) , 3.65 (2H, m) , 2.15 (1H, m) , 1.9-1.55 (9H, br m), 1.45 (9H, s) .
Ejemplo 2: Etapa 5- Éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- [4- ( 4-benzoilamino-f enoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Etapa 5: A una solución de éster de ciclopentilo del ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenoxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -2-tert-butoxicarbonilaraino-butírico (5.8 mg, 0.009 mmol) en DCM (1 ml ) se le agregó TFA (1 ml) . La mezcla de reacción se permitió agitar durante 16 horas antes de la evaporación bajo presión reducida, se hizo azeótropo con tolueno hasta remover los rastros de TFA. El compuesto del título se aisló como un sólido blanco opaco (4.7 mg ) . Pureza CL/EM: 95%, m/z 556.2 [M+H]+. A RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d: 10.40 (1 H, s), 8.80 (1H, d, J=6.5 Hz), 8.55 (2H, br s), 8.01 (4H, m), 7.65 (4H, m), 7.35 (1H, d, J= 7.6 Hz), 6.75 (1H, d, J=6.5 Hz), 5.25 (1H, m) , 4.35 (3H, m), 4.00 (3H, s), 2.4 (2H, m), 1.85-1.40 (8H, br m) . Una ruta alternativa se muestra en el Esquema de Reacción 3 para la preparación del compuesto del Ejemplo 2 usando Éster de ciclopentilo del ácido (S) -4-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico en la Etapa 4.
Esquema de Reacción 3 Etapa 1- N- (4-Hidroxi-fenil ) -benzamida A una solución de 4-aminofenol (30.00 g, 275 mmol) en DMF (120 ml ) a 0 ° C bajo una atmósfera de nitrógeno se le agregó trietilamina (42.5 ml , 302 mmol, 1.2 eq) . La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos antes de la adición gota a gota de cloruro de benzoilo (31.9 ml, 275 mmol, 1.0 eq) durante un periodo de 20 minutos. La mezcla de reacción se permitió entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se vació en agua enfriada en hielo (800 ml) con agitación vigorosa. Un precipitado se colectó por filtración y se lavó con agua (2 x 500 ml ) . El precipitado se hizo mezcla espesa en éter de dietilo (1.5 L) y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. El precipitado se colectó por filtración y se permitió secar bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco opaco (41.56 g, 71% de rendimiento) . CL/EM: m/z 214 [M+H]+ y 449 [2M+Na]+. A RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 10.01 (1H, s), 9.24 (1H, s), 7.83 (2H, d, J=6.3 Hz), 7.55-7.49 (5H, m), 6.74 (2H, d, J=8.7 Hz) .
Etapa 2- N- [4- (7-Benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -benzamida Diez tubos de reacción se cargaron con 4-cloro-6-metoxi, 7-benciloxiquinolina (A) (10 x 2.08 g, 10 x 6.9 mmol) en DMF anhidro (10 x 6 ml). La N- (4-hidroxi-fenil) -benzamida (10 x 4.44 g, 10 x 20.8 mmol, 3.0 eq) se agregó y las mezclas de reacción se calentaron hasta 145°C durante 7 horas. El DMF (10 x 30 ml) se agregó y las mezclas de reacción combinadas se vaciaron en agua enfriada en hielo (1.5 L) . La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 1.5 L) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH 2N (5 x 1.0 L) hasta remover exceso de N- (4-hidroxi-fenil) -benzamida, salmuera (2.0 L) , se secó (MgS04) , filtró y concentró bajo presión reducida para dejar un sólido café pálido. La purificación por cromatografía de columna (50-100% EtOAc en heptano) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (6.30 g) y 4-cloro-6-metoxi-7-benciloxiquinolina (A) sin reaccionar (14.11 g) . La 4-cloro-6-metoxi-7-benciloxiquinolina (A) recuperada se trató como se describió anteriormente en lotes 12 x 1.18 g para proporcionar 4.72 g adicionales del compuesto del título. En general, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo pálido (11.02 g, 28% de rendimiento). CL/EM: m/z 477 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, CDC13) d: 8.39 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.89 (1H, s), 7.83 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.69 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.54-7.42 (7H, m) , 7.35-7.23 (2H, m) , 7.19 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.41 (1H, d, J=5.4 Hz), 5.26 (2H, s) , 3.99 (3H, s) .
Etapa 3- N- [4- (7-Hidroxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] benzamida Una mezcla de N- [4- (7-Benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -benzamida (6.30 g, 13.2 mmol) y 10% Pd(OH)2/C (600 mg) en ciclohexeno/etanol (1:9, 120 ml) se calentó bajo reflujo durante 18 horas. El catalizador Pd(0H)2/C se filtró completamente a través de una almohadilla de Celite, lavando con metanol/DCM (1:1, 3x1 L) . Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (4.93 g, 97% de rendimiento). CL/EM: m/z 387 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 10.40 (1 H, s), 8.41 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.99-7.91 (4H, m) , 7.62-7.50 (4H, m) , 7.28-7.26 (3H, m) , 6.40 (1H, d, J=5.4 Hz) , 3.97 (3H, s) .
Etapa 4- Éster de ciclopentilo del ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -2-tert-butoxicarbonilamino-butirico Una mezcla de N- [4- (7-hidroxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -benzamida (4.93 g, 12.8 mmol), éster ciclopentilo del ácido (S) -4-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico** (4.92 g, 14.0 mmol, 1.1 eq) y carbonato de potasio (2.12 g, 15.3 mmol, 1.2 eq) en DMF anhidro (50 ml ) se agitó a 35°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. La mezcla de reacción se vació en agua (200 ml). Un precipitado amarillo se colectó por filtración, se tomó en acetato de etilo (500 ml), se lavó con agua (2 x 300 ml), salmuera (300 ml), se secó (MgS04) , filtró y concentró bajo presión reducida para dejar un sólido café pálido (8.52 g) . Un segundo lote del producto de la etapa 3 (3.94 g, 10.2 mmol) se trató como se describió anteriormente para proporcionar 7.16 g adicional del material crudo. La purificación por cromatografía de columna (60% EtOAc en heptano) de las mezclas crudas combinadas se proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (12.87 g, 86% de rendimiento) . CL/EM: m/z 656 [M+H] + . 1R RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.43 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.99-7.96 (2H, m) , 7.88 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.66 (1 H, s), 7.62-7.52 (3H, m) , 7.34 (1 H, s), 7.27 (2H, d, J=9.3 Hz), 6.58 (1 H, d, J=5.4 Hz), 5.24-5.17 (1H, m) , 4.47-4.40 (1H, m) , 4.39-4.28 (1 H, m) , 4.27-4.16 (1 H, m) , 4.05 (3H, s), 2.49-2.36 (1 H, m) , 2.35-2.21 (1H, m) , 1.93-1.76 (2H, m) , 1.75-1.51 (6H, m) , 1.47 (9H, s).
Etapa 5- Éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico A una suspensión de éster de ciclopentilo del ácido (S¡ 4- [4- (4-Benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -2- tert-butoxicarbonilamino-butírico (12.69 g, 19.4 mmol) en éter de dietilo (20 ml ) se agregó a solución HCl 2N en dioxano (100 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Un precipitado se colectó por filtración, se lavó a fondo con éter de dietilo y se recristalizó del EtOH/EtOAc para proporcionar la sal di-HCl del compuesto del título como un sólido blanco opaco (7.72 g, 72% de rendimiento) . CL/EM: m/z 556 [M+ H]+. A RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 10.55 (1H, s), 8.75-8.72 (4H, m), 8.02-7.94 (4H, m), 7.73 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.58-7.42 (3H, m), 7.37 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.80 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.16-5.13 (1H, m) , 4.41-4.29 (2H, m), 4.10 (1H, br s), 3.98 (3H, s), 2.44-2.38 (2H, m), 1.79-1.73 (2H, m), 1.63-1.47 (6H, m, **La síntesis de éster de ciclopentilo del ácido (S)-4-Bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico se resume abajo en el Esquema de reacción 4.
Esquema de reacción 4 Etapa 1- Éster de ciclopentilo del ácido (S) -4-Bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-butirico A una solución espesa de N-bromo succinimida (1.86 g, 10.4 mmol) en DCM (16.2 ml) se le agregó una solución de trifenil fosfina (2.56 g, 9.74 mmol) en DCM (7.2 ml). La solución se agitó durante 5 minutos adicionales después de la adición. La piridina (338 µl, 4.18 mmol) se agregó, seguido por una solución de éster de ciclopentilo del ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico (1.00 g, 3.48 mmol) en DCM (8.8 ml) . La solución se agitó durante 18 horas, se concentró bajo presión reducida y el solvente residual se hizo azeótropo con tolueno (3 x 16 ml) . El residuo se trituró con éter de dietilo (10 ml) y acetato de etilo: heptano (1:9, 2 x 10 ml) . Las soluciones de éter y heptano combinados se concentró sobre sílice y se purificó por cromatografía de columna usando acetato de etilo/heptano (1:9 hasta 2:8) para proporcionar 1.02 g (84% de rendimiento) del compuesto del título. XH RMN (300 MHz, CDC13) , d: 5.30-5.05 (2H, m) , 4.45-4.30 (1 H, m) , 3.45 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.50-2.30 (1H, m) , 2.25-2.10 (1 H, m) , 1.95-1.60 (8H, br m), 1.47 (9H, s).
Ejemplo 3: Ácido (S) -4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -2-tert-butiIcarbonilamino-butirico Etapa 6: A una solución de éster de ciclopentilo del ácido (S) -4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7 -i loxi] -2 -tert-but oxicarbonilamino-butí rico (17 mg, 0.02 mmol) en THF (1 ml) se le agregó NaOH 2M (0.026 ml, 0.046 mmol, 2 eq) . Después de 16 horas la reacción se incompleto de manera adicional, 2 equivalentes de NaOH se le agregó. La reacción se completó después de 6 horas y el THF se removió bajo presión reducida. La capa acuosa se diluyó con 3 ml de agua y se acidificó a un pH 6 con HCl 1M. El compuesto del título se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y aisló como un sólido blanco (13.8 mg, 91% de rendimiento) . Pureza CL/EM: 100%, m/z 588 [M+H]+.
Ejemplo 4: Ácido (S) -2-amino-4- [4- ( 4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Etapa 7: A una solución de ácido (S) -4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -2-tert-butilcarbonilamino-butírico (6.5 rag, 0.011 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó TFA (1 ml) . La reacción se permitió agitar durante 6 horas y luego se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco opaco (6.0 mg, 90% de rendimiento) . Pureza CL/EM: 100%, m/z 488 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 8.75 (1H, d, J= 7.8 Hz), 8.00 (4H, m) , 7.65 (4H, m) , 7.40 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.95 (1H, d, J= 8.0 Hz), 4.60 (2H, m) , 4.30 (1H, m) , 4.20 (3H, s), 2.60 (2H, m) . Los Ejemplos 5-14 se prepararon al utilizar el intermediario de fenol substituido apropiado en la Etapa 2 del Esquema de reacción 3.
Ejemplo 5: Éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4- [4-(3-fluoro-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 97% (254 nm) , m/z 455 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 8.71 (1H, d, J=6.7 Hz), 7.87 (1H, s), 7.70-7.60 (2H, m) , 7.32-7.20 (3H, m) , 6.98 (1H, d, J=6.7 H) , 4.55- 4.47 (2H, m) , 4.37-4.29 (1 H, m) , 4.12 (3H, s), 2.65-2.49 (2H, m) , 2.01-1.52 (9H, m) .
Ejemplo 6: Ácido (S) -2-amino-4- [4- ( 3-fluoro-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 92% (254 nm) , m/z 387 [M+H] + . 1H RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 8.71 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.86 (1H, s), 7.71- 7.60 (2H, m) , 7.31-7.21 (3H, m) , 6.97 (1H, d, J=6.8 Hz), 4.54 (2H, t, J=5.6 Hz) 4.34-4.27 (1H, m) , 4.12 (3H, s), 2.73-2.46 (2H, m) .
Ejemplo 7: Éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4- ( 6-metoxi-4-fenoxi-quinolin-7-iloxi) -butírico Pureza CL/EM: 97% (254 nm) , m/z 437 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CD30D) , d: 8.67 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.89 (1H, s), 7.67-7.59 (3H, m) , 7.53-7.44 (1 H, m) , 7.41-7.34 (2H, m) , 6.88 (1H, d, J=6.7 Hz), 5.39-5.30 (1H, m) , 4.51 (2H, m) , 4.36-4.30 (1H, m) , 4.11 (3H, s), 2.66-2.48 (2H, m) , 2.02-1.55 (9H, m) .
Ejemplo 8: Ácido (S) -2-amino-4- ( 6-metoxi-4-fenoxi-quinolin-7-iloxi ) -butírico Pureza CL/EM: 98% (254 nm) , m/z 369 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CD30D) , d: 8.66 (1H, d, J=5.7 Hz) , 7.87 (1H, s) , 7.67-7.54 (3H, m) , 7.52-7.44 (1H, m) , 7.41-7.34 (2H, m) , 6.86 (1H, d, J=6.5 Hz) , 4.59-4.48 (2H, m) , 4.26-4.18 (1H, m) , 4.12 (3H, s) , 2.72-2.46 (2H, m) .
Ejemplo 9: Éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4- [ 6-metoxi-4- (4-metoxi-fenoxi) -quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 97% (254 nm) , m/z 467 [M+H] + . 1l RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 8.68 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.88 (1H, s), 7.63 (1 H, s), 7.33-7.25 (2H, m) , 7.18-7.11 (2H, m) , 6.90 (1H, d, J=6.8Hz), 5.39-5.30 (1H, m) , 4.56-4.47 (2H, m) , 4.37-4.30 (1H, m) , 4.12 (3H, s), 3.88 (3H, s), 2.70-2.47 (2H, m) , 2.02- 1.56 (9H, m) .
Ejemplo 10: Ácido (S) -2-amino-4- [ 6-metoxi-4- (4-metoxi-fenoxi) -quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 98% (254 nm) , m/z 399 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CD30D) , d: 8.67 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.88 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.32-7.26 (2H, m) , 7.18-7.12 (2H, m) , 6.89 (1 H, d, J=6.7 Hz), 4.54 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.33-4.26 (1H, m) , 4.13 ;3H, 3H, 2.71-2.49 (2H, m) Ejemplo 11: Éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4- [4-(bifenil-4-iloxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 99% (254 nm) , m/z 513 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, DMSO-de) d: 8.80 (1H, d, J=6.3 Hz), 8.71 (3H, s), 7.92 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (4H, m) , 7.51 (4H, m) , 7.42 (1H, m) , 6.92 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.22 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.42 (2H, m) , 4.19 (1 H, br s), 4.05 (3H, s), 2.46 (2H, m) , 1.91-1.81 (2H, m) , 1.65-1.56 (6H, m) Ejemplo 12: Éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4- [ 6-metoxi-4- (2-metil-benzotiazol-5-iloxi) -quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 93% (254 nm) , m/z [M+H]+. XH RMN (300 MHz, DMSO-de) d: 8.79 (1H, d, J=6.6 Hz) 8.72 (3H, br s) , 8.30 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.03 (1H, d, J=2.1 Hz) , 7.84 (1 H, s) , 7.80 (1H, s) , 7.49 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz) , 6.91 (1H, d, J=6.6 Hz) , 5.22 (1H, br s), 4.42 (2H, br s) , 4.18 (1H, br s) , 4.06 (3H, s) , 2.86 (3H, s), 2.53-2.45 (2H, m) , 1.87-1.81 (2H, m) , 1.75-1.52 (6H, m) .
Ejemplo 13: Ácido (S) -2-amino-4- [ 6-metoxi-4- (2-metil-benzotiazol-5-iloxi) -quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 99% (254 nm) , m/z 440 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 8.48 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.82 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.57 (1H, s), 7.43 (1 H, s), 7.34 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 6.50 (1H, d, J=5.2 Hz) , 4.34 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.02 (3H, s), 3.72 (1 H, t, J=6.3 Hz), 2.83 (3H, s), 2.43-2.36 (1 H, m) , 2.26-2.17 (1 H, m) .
Ejemplo 14: Éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4- [ 6-metoxi-4- (quinolin-7-iloxi) -quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 95% (254 nm) , m/z 488 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, DMSO-de) d: 8.11 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.74 (3H, br s), 8.67 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.61 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.17 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.95 (2H, m) , 7.84 (2H, ra) , 7.67 (1H, m) , 6.62 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.30 (1H, br s), 4.44 (2H, br s), 4.18 (1 H, br s), 4.07 (3H, s), 2.51 (2H, ra) , 1.84 (2H, m) , 1.66-1.57 (6H, m) El bloque de construcción N- (4-amino-fenil) -benzamida usado en la síntesis de los ejemplos 15 y 16 se preparó como se detalla abajo en el Esquema de reacción 5.
Esquema de reacción 5 Etapa 1- Ester de tert-butilo del ácido (4-benzoilamino-fenil) -carbámico A una solución de éster de tert-butilo del ácido (4-amino-fenil) -carbámico (10 g, 48 mmol) en DCM (500 ml) a 0°C bajo una atmósfera de argón se le agregó trietilamina (7.44 ml, 53.4 mmol, 1.1 eq) . La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos antes de la adición lenta de cloruro de benzoilo (5.6 ml , 48 mmol, 1 eq) durante un periodo de 5 minutos. La mezcla de reacción se permitió entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le agregó 200 ml de solución NaHC03 saturada y la mezcla bifásica se filtra para dar un sólido blanco opaco el cual se secó bajo vacío. El compuesto del título (14.9 g) se aisló en 99% de rendimiento.
Etapa 2- N- (4-Amino-fenil) -benzamida A una solución de éster de tert-butilo del ácido (4-Benzoilamino-fenil) -carbámico (14.92 g) en DCM (200 ml) se le agregó TFA (100 ml ) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la concentración bajo presión reducida. El residuo crudo se disolvió en agua (200 ml) y se ajustó a un pH 11 con carbonato de sodio. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo presión reducida hasta obtener 9.63 g del compuesto del título en 95% de rendimiento.
Ejemplo 15: Éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4- [4-(4-benzoilamino-f enilamino) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 97% (254 nm) , m/z 554 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CD3OD), d: 8.22 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.98-7.91 (5H, m) , 7.61-7.44 (5H, m), 7.34 (1 H, s) , 6.45 (1H, d, J=7.8 Hz) , 5.33 (1H, m) , 4.44 (1H, m) , 4.31 (1H, m), 4.08 (3H, s) , 2.53 (2H, m) , 1.89 (1H, m) , 1.76-1.64 (8H, m).
Ejemplo 16: Ácido (S) -2-amino-4- [4- (4-benzoilamino-fenilamino) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 95% (254 nm) , m/z 487 [M+H] +. ?R RMN (300 MHz, CD3OD), d: 8.22 (1H, d, J = 6.8 Hz) , 8.00-7.83 (5H, m) , 7.28-7.17 (6H, m), 6.76 (1H, d, J = 6.8 Hz) , 4.84 (1H, m) , 4.59 (1 H, m) , 4.39 (1H, m), 3.94 (3H, s) , 2.57 (1H, br s) , 2.43 (2H, ra) , 0.80 (2H, ra) .
Ejepplo 17: Éster de ciclopentilo del acido (S) -2-am?no-4- [6-metox?-4-(5-metil-lH-pirazol-3-ilanu.no) -qu?nol?n-7-?lox?] -butírico Pureza CL/EM: 97% (254 nm) , m/z 440 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 10.76 (1 H, s) , 8.70 (3H, br s) , 8.45 (1 H, t, J=6.6 Hz) , 8.27 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=7.0 Hz) , 7.54 (1H, s) , 6.23 (1H, s) , 5.21 (5H, br s), 4.33 (2H, br s) , 4.21-4.11 (1H, m) , 4.02 (3H, s) , 2.47-2.36 (2H, m), 2.31 (3H, s) , 1.93-1.74 (2H, m) , 1.73-1.45 (6H, m) Ejenplo 18: Ester de ciclopentilo del ácido (S) -2-am?no-4- [4- (4-benzoilamino-femlsulfanil) -6-metox?-qu?nol?n-7-?lox?] -butírico CL/EM: m/z 572 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CD30D) d: 8.24 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.88-7.80 (4H, m) , 7.54-7.39 (5H, m) , 7.34 (1H, s) , 7.24 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=5.1 Hz) , 5.13-5.09 (1 H, m) , 4.22 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.91 (3H, s), 3.65 (1H, t, J=6.3 Hz), 2.28-2.19 (1H, m) , 2.15-2.04 (1 H, m), 1.78-1.72 (2H, m) , 1.61-1.48 (6H, m) .
La preparación del Ejemplo 18 se muestra abajo en el Esquema de Reacción 6.
Esquema de reacción 6 Etapa 1- bis- (4-Benzoilamino-fenil) -disulfuro A una solución de bis- ( 4-aminofenil) -disulfuro (5.45 g, 21.9 mmol) en DCM (110 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se le agregó piridina (3.9 ml, 48.3 mmol, 2.2 eq) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y cloruro de benzoilo (5.1 ml, 23.9 mmol, 2.0 eq) se agregó gota a gota durante 5 minutos. La mezcla de reacción se permitió entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Un sólido se colectó por filtración, se lavó con DCM y se permitió secar bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco (10.01 g, 100% de rendimiento). XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d: 10.40 (2H, s), 7.95 (4H, d, J=6.9 Hz), 7.83 (4H, d, J=8.7 Hz), 7.63-7.51 (10H, m) Etapa 2- N- (4-Mercapto-fenil) -benzamida HS A una solución de bis- (4-benzoilamino-fenil) -disulfuro (10.01 g, 21.9 mmol) en ácido acético glacial (55 ml) se le agregó polvo de zinc (3.15 g, 48.2 mmol, 2.2 eq) y la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 4 horas. La mezcla de reacción caliente se filtró a través de una almohadilla corta de Celite. Durante el enfriamiento un sólido se precipita. El líquido se descartó y el sólido se trituró con agua, se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (8.81 g, 88% de rendimiento). CL/EM: m/z 230 [M+H]+ y 481 [2M + Na]+. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 10.06 (1H, s), 7.96 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.73-7.45 (5H, m) , 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz) .
Etapa 3- Éster de ciclopentilo del ácido (S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-4- (4-cloro-6-metoxi-quinolin-7-iloxi ) -butírico A una solución de 4-cloro-6-metoxi-quinolin-7-ol (300 mg, 1.43 mmol) y éster de ciclopentilo del ácido (S)-4-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico (551 mg, 1.57 mmol, 1.1 eq) en DMF (lOml) se le agregó carbonato de potasio (237 mg, 1.72 mmol, 1.2 eq) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 22 horas, se permitió enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 ml) . La suspensión acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secaron (MgS04) , filtraron y concentraron bajo presión reducida para dejar un aceite café. La purificación por cromatografía de columna (50% acetato de etilo en heptano) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (497 mg, 73% de rendimiento). CL/EM: mz 479 [M+H]+. X RMN (300 MHz, CDC13) d: 8.60 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.43 (1H, s), 7.39-7.35 (2H, m) , 6.06 (1H, d, J=5.4 Hz), 5.23-5.19 (1H, m) , 4.58 (1H, br s), 4.39-4.33 (1 H, m) , 4.22-4.14 (1 H, m) , 4.09 (3H, s), 2.49-2.42 (2H, m) , 1.89-1.72 (2H, m) , 1.71-1.51 (8H, m) , 1.50 (9H, s).
Etapa 4- Éster de ciclopentilo del ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenilsulfanil) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -2-tert-butoxicarbonilamino-butírico Una mezcla de éster de ciclopentilo del ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-4- (4-cloro-6-metoxi-quinolin-7- iloxi) -butírico (250 mg, 0.52 mmol), N- (4-mercapto-fenil) -benzamida (132 mg, 0.57 mmol, 1.1 eq) , y diisopropiletilamina (0.10 ml, 0.63 mmol, 1.2 eq) en DMF anhidro (2 ml) se agitó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (25 ml) . La solución orgánica se lavó con agua (2x25 ml), salmuera (25 ml), se secó (MgS0 ) , filtró y concentró bajo presión reducida para dejar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía de columna (70-100% acetato de etilo en heptano) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (275 mg, 78% de rendimiento). CL/EM: m/z 672 [M+H]+.
Etapa 5- Éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4- [ 4- (4-benzoilaraino-fenilsulfanil) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Una solución de éster de ciclopentilo del ácido (S)-4- [4- (4-benzoilamino-fenilsulfanil) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] - 2-tert-butoxicarbonilamino-butírico (275 mg, 0.41 mmol) en DCM/TFA (2:1, 15 ral) se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se tomó en DCM (50 ml) , se lavó con una solución saturada de NaHC03 (2x50 ml) , salmuera (50 ml) , se secó (MgS0) , filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco opaco (230 mg, 98% de rendimiento). CL/EM: mz 572 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, CD30D) 8.24 (1H, d, J=5.1 Hz) , 7.88-7.80 (4H, m) , 7.54-7.39 (5H, m), 7.34 (1H, s) , 7.24 (1H, s) , 6.70 (1H, d, J=5.1 Hz) , 5.13-5.09 (1 H, m), 4.22 (2H, t, J=5.9 Hz) , 3.91 (3H, s) , 3.65 (1 H, t, J=6.3 Hz) , 2.28-2.19 (1H, m) , 2.15-2.04 (1 H, m) , 1.78-1.72 (2H, m) , 1.61-1.48 (6H, m) . La hidrólisis de éster del Ejemplo 18 sigue el mismo protocolo como en la Etapa 6 del Esquema de Reacción 1.
Ejemplo 19: Ácido (S) -2-amino-4- [4- (4-benzoilamino-f enilsulf anil ) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico CL/EM: m/z 504 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d: 10.56 (1H, s), 8.44 (1 H, d, J=4.8 Hz), 8.01-7.98 (4H, m) , 7.64- 7.54 (5H, m) , 7.39 (1 H, s), 7.35 (1H, s), 6.69 (1 H, d, J=4.8 Hz), 4.32 (2H, 1, J=6.5 Hz), 3.96 (3H, s), 3.49-3.45 (1 H, m) , 2.39-2.32 (1H, m) , 2.15-2.08 (1 H, m) .
Ejemplo 20: Éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4- { 4-[4- (ciclopropancarbonil-amino) -fenilsulfanil] -6-metoxi-quinolin-7-iloxi} -butírico CL/EM: m/z 536 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 10.49 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.67 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.38 (1 H, s), 7.32 (1 H, s) , 6.64 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.12-5.08 (1H, m) , 4.30-4.21 (1H, m) , 3.93 (3H, s), 3.52-3.48 (1 H, m) , 2.17-2.08 (1H, m) , 1.97-1.79 (6H, m) , 1.71-1.49 (6H, m) , 0.86-0.83 (4H, m) .
Ejemplo 21: Ácido (S) -2-amino-4- { 4- [4- (ciclopropanecarbonil-amino) -fenilsulfanil] -6-metoxi-quinolin-7-iloxi } -butírico CL/EM : m/ z 4 68 [M+H ] + . 1H RMN ( 300 MHz , CD3OD ) d : 32 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.78 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.43 (1H, s), 7.35 (1H, s), 6.73 (1H, d, J=4.8 Hz), 4.41 (2H, br s), 4.03 (3H, s), 3.91-3.72 (1 H, m) , 2.67-2.15 (2H, m) , 1.90-1.83 (1H, m) , 1.02-0.89 (4H, m) .
Ejemplo 22: Éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4- [ 6-metoxi-4- ( 1-fenilcarbamoilmetil-lH-pirazol-4-ilamino) -quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 97% (254 nm) , m/z 559 [M+H]+. X RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 8.30 (1H, d, J=10.5 Hz), 8.11 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.91 (1 H, s), 7.45 (1H, s), 7.62 (2H, d) , 7.39-7.35 (6H, m) , 7.17 (1H, m) , 7.00 (1H, d, J=10.5 Hz), 5.32 (1H, m) , 5.15 (2H, s), 4.48 (2H, m) , 4.09 (3H, s), 2.5 (2H, m) , 1.90- 1.56 (8H, m) , 1.34 (1 H, m) . La síntesis de la cadena lateral 2- (4-amino-pirazol-l-il) -N-fenil-acetamida usada en la síntesis del Ejemplo 22 se muestra abajo en el Esquema de reacción 7.
Anilina EDCI.HCI, HOBt Etapa 3 NMM, DCM, ta Esquema de reacción 7 Etapa 1- Éster de etilo del ácido pirazol-1-il-acético A una solución de pirazol (38.85 g, 0.57 mol) en etanol (300 ml) se le agregó etóxido de sodio (46.60 g, 0.69 mol, 1.2 eq) seguido por etilbromoacetato (127 ml, 1.14 mol, 2.0 eq) gota a gota durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y concentró bajo presión reducida. El residuo se tomó en HCl 6 N (400 ml) y la solución acuosa se lavó con éter de dietilo (2 x 400 ml) . Los extractos de éter de dietilo se descartaron. La solución acuosa se basificó a un pH = 11 con sólido Na2C03 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (400 ml), se secaron (MgS04) , filtraron y concentraron bajo presión reducida para dejar un aceite café. La purificación por destilación bajo presión reducida proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (57.95 g, 66% de rendimiento) . XH RMN (300 MHz, CDC13) , d: 7.51 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.43 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.28-6.26 (1H, m) , 4.87 (2H, s), 4.17 (2H, q, J=7.2 Hz), 1.22 (3H? 1, J=7.2 Hz).
Etapa 2- Ácido (4-nitro-pirazol-l-il) -acético Seis frascos cónicos se cargaron con éster de etilo del ácido pirazol-1-il-acético (6 x 9.66 g, 6 x 62.6 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (6 x 20 ml) se agregó. Las soluciones se enfriaron a 0°C y ácido nítrico concentrado (6 x 10 ml) se agregó gota a gota. Las mezclas de reacción se permitieron entibiar a temperatura ambiente y se dejaron en reposo durante 18 horas. Las mezclas orgánicas combinadas se vaciaron en hielo (50 ml) y extrajeron con acetato de etilo (5 x 500 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (500 ml) , se secaron (MgS04) , filtraron y concentraron bajo presión reducida para dejar un sólido amarillo. La recristalización del acetato de etilo proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco opaco (20.97 g, 33% de rendimiento) . 1l? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 13.33 (1H, br s) , 8.87 (1H, s) , 8.29 (1H, s) , 5.08 (2H, s) . CL/EM: m/z 341 [2M-H]F Etapa 3- 2- (4-Nitro-pirazol-l-il) -N-fenil-acetamida Una solución de ácido ( 4 -ni tro-pira zol-l-il ) -acético (10.00 g, 58 mmol), anilina (5.3 ml, 58 mmol, 1.0 eq) , EDC (12.30 g, 64 mmol, 1.1 eq), HOBt (8.70 g, 64 mmol, 1.1 eq) y N-metilmorfolina (19.3 ml, 175 mmol, 3.0 eq) en DCM (100 ml ) se agitó a temperatura ambiente 17 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (100 ml) . La capa acuosa se separó y extrajo con DCM (3 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 2N (2 x 100 ml), salmuera (100 ml ) , se secaron (MgS04), filtraron y concentraron bajo presión reducida para dejar un sólido amarillo. La purificación por cromatografía de columna (60% acetato de etilo en heptano) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (7.28 g, 69% de rendimiento) .
CL/EM: m/z 247 [M + H] + . A RMN (300 MHz, CDC13) , d: 8.36 (1H, s) , 8.25 (1 H, s) , 8.09 (1 H, br s) , 7.49 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 7.36 (2H, t, J=7.5 Hz) , 7.19 (1H, t, J = 7.5 Hz) , 4.99 (2H, s) .
Etapa 4- 2 - ( 4 -amino-pi ra zol - 1 -i 1 ) -N- f eni 1-ace t amida A una solución de 2 - ( -ni t ro-pi ra zol - 1 -i 1 ) -N-feni 1-acet amida (7.28 g, 40 mmol) en etanol (100 ml ) se le agregó Pd/C (1.5 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla corta de Celite, la cual se lavó luego a fondo con acetato de etilo. Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido morado (4.60 g, 72% de rendimiento) . CL/EM: m/z 217 [M+H]+ y 455 [2M+Na]+. A RMN (300 MHz, CDCI3) d: 8.17 (1H, br s), 7.47-7.44 (2H, m), 7.38-7.29 (3H, m) , 7.15-7.10 (2H, m), 4.81 (2H, s), 3.03 (2H, br s) .
Ejemplo 23: ácido (S) -2-amino-4- [ 6-metoxi-4- (1-fenilcarbamoilmetil-lH-pirazol-4-ilamino) -quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 97% (254 nm) , m/z 492 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 8.26 (1H, d, J=6.9 Hz), 8.06 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.60 (2H, d) , 7.37-7.32 (3H, m) , 7.14 (1H, m) , 6.97 (1H, d, J=6.9 Hz), 5.15 (1H, s), 4.48 (2H, m) , 4.24 (1 H, m) , 4.10 (3H, s), 2.62-2.52 (2H, m) .
Ejemplo 24: Éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4- (4-( 1- [ ( 3-fluoro-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-4 -ilamino} -6-metoxi-quinolin-7-iloxi) -butírico Pureza CL/EM: 96%, m/z 602 [M+H] + . X RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 8.80 (1 H, s), 8.16 (1 H, s), 7.95 (1H, s), 7.81 (lHi s), 7.55 (1H, d, J=ll.l Hz), 7.48 (1H, s), 7.37-7.27 (2H, m) , 6.90-6.83 (1H, m) , 5.35 (1H, m) , 5.15 (2H, s), 4.49 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.33 (1 H, t, J=6.4 Hz) , 4.09 (3H, s), 2.60-2.52 (2H, m) , 1.96-1.56 (8H, m) .
Ejemplo 25: Éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4- [4-(2-benzoilamino-pirimidin-5-ilamino) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 99% (254 nm) , m/z 557 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 8.85 (2H, s), 8.36 (1 H, d, J=7.0 Hz), 8.03 (2H, d) , 8.02 (1H, s), 7.69-7.55 (3H, m) , 7.43 (1H, s), 6.95 (1 H, d, J=7.2 Hz), 5.37-5.34 (1H, m) , 4.50 (2H, m) , 4.35 (1 H, m) , 4.13 (3H, s), 2.59-2.53 (2H, m) , 1.96-1.92 (lH, m) , 1.79-1.67 (8H, m) . La síntesis de cadana lateral N- (5-amino-pirimidin-2-il ) -benzamida usada en la síntesis del Ejemplo 25 se muestra abajo en el Esquema de reacción 8.
Esquema de reacción 8 Etapa 1- N- ( 5-Nitro-pirimidin-2-il ) -benzamida A una solución de 2-amino-5-nitropirimidina (6.34 g, 45.3 mmol) en piridina (100 ml) se le agregó cloruro de benzoilo (5.8 ml, 49.8 mmol, 1.1 eq) gota a gota durante 10 minutos. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 6 horas, se vació en hielo (800 ml) y se permitió reposar durante la noche. Un sólido café se colectó por filtración, se lavó con agua y se tomó en DCM (500 ml) . La solución se lavó con salmuera (3x200 ml), se secó (MgS0 ) , filtró y concentró bajo presión reducida para dejar un sólido café. La purificación por cromatografía de columna (1% metanol en DCM) , proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo espeso (5.14 g, 47% de rendimiento). CL/EM: m/z 245 [M+H]+ y 511 [2M+Na]+.
Etapa 2- N- ( 5-Amino-pirimidin-2-il ) -benzamida A una solución de N- ( 5 -nit ro-pi rimidin-2 - i 1 ) -benzamida (5.14 g, 21.0 mmol) en etanol (250 ml) se le agregó Pd/C (1.03 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, que se lavó luego con acetato de etilo. Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida para dejar un sólido amarillo. La purificación por cromatografía de columna (5-10% metanol en DCM) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (3.30 g, 73% de rendimiento) . CL/EM: m/z 215 [M+H]+.
Ejemplo 26 Acido (S) -2-amino-4- [4- (2-benzoilamino-pirimidin- 5- i lamino 6 -met oxi -quinol in-7 -i loxi] -butírico Pureza CL/EM: 94% (254 nm) , m/z 489 [M+H]+. El siguiente ejemplo se preparó por métodos resumidos en el Esquema de Reacción 9 en la preparación del intermediario B. Los métodos sintéticos usados se detallan en WO 98/43960 y J. Med. Chem. 2004, 3 (17), 3244-3256. Este intermediario clave se usa luego como se detalla en el Esquema de Reacción 10 para la síntesis de E j emplo 27.
Ejemplo 27: Éster de ciclopentilo del ácido (S)-2-amino-4- [4- (4 -benzoilamino- fenoxi) -3-ciano-6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 98%, m/z 579 [M+ H]+. A RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 8.75 (1H, br s), 8.00-7.90 (6H, m), 7.65-7.42 (6H, m), 5.40-5.30 (1H, m) , 4.47 (2H, br s), 4.31 (1H, br s), 4.06 (3H, s), 2.55 (2H, br s), 2.0-1.60 (8H, m) .
SnCI2.2H20 Etapa 2 EtOH:AcOEt 70 C Dowtherm A Etapa 4 260 C 8 hrs Esquema de reacción 9 Etapa 1- 2- (Benciloxi) -l-metoxi-4-nitrobenceno A una solución de 2-metoxi-5-nitrofenol (5.0 g, 29.6 mmol) en CMF anhidro (60 ml) se le agregó K2C03 (4.49 g, 32.5 mmol) y bromuro de bencilo (3.87 ml, 32.5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 18 horas. La mezcla de reacción se vació en agua (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (2:8 EtOAc: Heptano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (7.46 g, 97% de rendimiento) . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d: 7.93 (1H, dd, J=2.6, 9.3 Hz) , 7.85 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.5-7.3 (5H, m) , 7.2 (1H, d, J=9.3 Hz) , 5.22 (2H, s) , 3.91 (1H, s) .
Etapa 2- 3- (Benciloxi) -4 -metoxi-f enilamina El 2- (benciloxi) -l-metoxi-4-nitro benceno (7.45 g, 28.7 mmol) se disolvió en EtOH: EtOAc (150 ml) . La solución se calentó a 70°C, y SnCl2.2H20 (28.5 g, 126 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó durante 7 horas, enfriado a temperatura ambiente, se diluyó con agua (230 ml) , y se neutralizó cuidadosamente por adición de NaHC03 sólido. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (300 ml) , salmuera (300 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (1:1 EtOAc: Heptano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido café (3.84 g, 59% de rendimiento) . Pureza CL/EM: 93%. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d: 7.5-7.25 (5H, m) , 6.66 (1H, d, J=8.2 Hz) , 6.34 (1H, d, J=2.6 Hz) , 6.08 (1 H, dd, J=8.1, 2.6 Hz), 4.97 (2H, s) , 4.65 (2H, br s) , 3.62 (3H, s) .
Etapa 3- Éster de etilo del ácido (E) -3- ( 3-benciloxi-4-metoxi-fenilamino) -2-ciano-acrílico Una mezcla de 3- (benciloxi) -4-metoxi-fenilamina (3.84 g, 16.7 mmol) y (etoximetileno) cianoacetato de etilo (2.83 g, 16.7 mmol) en tolueno (10.5 ml) se calentó a 100°C durante 1 hora y 125°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y concentró in vacuo. El residuo se recristalizó del acetato de etilo (20 ml) y el sólido se lavó con heptano. El producto adicional se obtuvo por adición de heptano al filtrado de acetato de etilo. El compuesto del título se obtuvo como un sólido café (4.5 g, 90% de rendimiento). Pureza CL/EM: 95%, m/z 353 [M+H]+.
Etapa 4- 7-Benciloxi-6-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolina-3-carbonitrilo Una mezcla de éster de etilo del ácido (E)-3-(3-benciloxi-4-metoxi-fenilamino) -2-ciano-acrílico (1.7 g, 4.82 mmol) y Dowtherm A (35 ml) se puso a reflujo durante 8 horas, se enfrió y diluyó con heptano (35 ml) . El precipitado se filtró, se lavó con heptano seguido por DCM y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido negro (1.44 g, 50% de rendimiento) . Pureza CL/EM: 66%, m/z 307 [M+H]+. ?R RMN (300 MHz, DMSO-de), d: 12.61 (1H, br s), 8.59 (1 H, s), 7.55-7.35 (6H, m) , 7.17 (1H, s), 5.22 (2H, s), 3.87 (3H, s).
Etapa 5- 7-Benciloxi-4-cloro-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo Una mezcla agitada de 7-benciloxi-6-metoxi-4-oxo-l, 4- dihidro-quinolina-3-carbonitrilo (1.77 g, 5.78 mmol) y oxicloruro de fósforo (10 ml) se puso a reflujo durante 2 horas, se enfrió y concentró in vacuo. El residuo se agitó durante 30 minutos en DCM-agua a 0°C y Na2C03 sólido se agregó. La capa orgánica se lavó con H20 (100 ml), se secó y concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (1.1 g, 59% de rendimiento). Pureza CL/EM: 89%, m/z 325 [M+H]+. X RMN (300 MHz, DMS0-d6) , d: 8.99 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.55-7.35 (6H, m) , 5.38 (2H, s), 4.02 (3H, s).
Etapa 6- N- [4- (7-Benciloxi-3-ciano-6-metoxi-quinolin-4-ilamino) -fenil] -benzamida Una mezcla de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo (1.1 g, 3.39 mmol), N- (4-amino-fenil) -benzamida* (Esquema de Reacción 3) (0.79 g, 3.73 mmol) y piridina (274 µL, 33.39 mmol) en EtOH (20 ml) se puso a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre DCM y NaHC03 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo varias veces con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (1:1 EtOAc: Heptano) para proporcionar el compuesto del título (743 mg) . La capa acuosa se filtró para proporcionar material adicional (526 mg) . Pureza CL/EM: 92%, m/z 501 [M+H] +. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d: 10.35 (1H, s), 9.55 (1H, br s) , 8.37 (1H, s) , 8.02-7.93 (2H, m) , 7.88-7.78 (2H, m), 7.60-7.32 (10 H, m) , 7.24 (2H, d, J=8.5 Hz) , 5.30 (2H, s), 3.93 (3H, s) .
Etapa 7- N- [4- ( 3-ciano-7-hidroxi-6-metoxi-quinolin-4-ilamino) -fenil] -benzamida Una mezcla de N- [4- (7-benciloxi-3-ciano-6-metoxi-quinolin-4-ilamino) -fenil] -benzamida (100 mg, 0.200 mmol) y Pd/C al 10% (20 mg) en ciciohexeno al 10% (100 µl) en EtOH (900 µl) se puso a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se filtró a través de Celite y se lavó varias veces con EtOH y MeCN. La solución se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (842 mg, 89% de rendimiento). Pureza CL/EM: 93%, m/z 411 [M+H]+. H RMN (300 MHz, DMSO- d6), d: 10.35 (1 H, s), 9.40 (1H, br s), 8.33 (1H, s), 8.01-7.94 (2H, m) , 7.88-7.80 (2H, m) , 7.74 (1 H, s), 7.62-7.47 (3H, m) , 7.28-7.18 (2H, m) , 7.15 (1 H, s), 3.91 (3H, s) .
Esquema de Reacción 10 Ejemplo 28: Éster de ciclopentilo del ácido (S) -4- [4- (4-benzoilamino-fenilamino) -3-ciano-6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -2-tert -butoxicarbonilamino-butírico Etapa 1- Éster de ciclopentilo del ácido (S) -4- [4- (4-benzoilamino-fenilamino) -3-ciano-6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -2-tert-butoxicarbonilamino-butírico A una mezcla de N- [4- (3-ciano-7-hidroxi-6-metoxi-quinolin-4-ilamino) -fenil] -benzamida (100 mg, 0.244 mmol), trifenilfosfina (262 mg, 0.999 mmol), éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-tert-butoxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico (105 mg, 0.365 mmol) en DCM, a 0°C, se le agregó DIAD (194 µl, 0.999 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, luego se entibió a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de columna (1:1 hasta 2:1 EtOAc: Heptano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (25 mg) . Pureza CL/EM: 98%, m/z 680 [M+H] +. XH RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 8.41 (1 H, s), 7.90-7.87 (2H, m) , 7.82 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.66 (1H, s) , 7.61-7.49 (3H, m) , 7.33 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.27 (1H, br s) , 5.25-5.15 (1H, m), 4.46-4.14 (3H, m) , 4.00 (3H, s) , 2.49-2.33 (1H, m) , 2.31-2.18 (1 H, m), 1.88-1.77 (2H, m) , 1.72-1.54 (6H, m) , 1.46 (9H, s) .
Etapa 2- Éster de ciclopentilo del ácido (S)-2-amino-4-[4- (4-benzoilamino-fenilamino) -3-ciano-6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Una mezcla de éster de ciclopentilo del ácido (S)-4-[4-(4- benzoilamino-f enilamino) -3-ciano-6-metoxi-quinolin-7-iloxi ] -2-tert -butoxicarbonilamino-butírico en 50% TFA/DCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró in vacuo y el TFA residual se removió por procesamiento azeotrópico con DCM para proporcionar el compuesto del título (ejemplo 27) como un sólido amarillo (22 mg) . El Ejemplo 29 se preparó por métodos resumidos en el Esquema de Reacción 11 para la síntesis del intermediario 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxi-quinazolina clave. Este intermediario se usó luego como se detalla en el Esquema de Reacción 12. Ejepplo 29: Éster de ciclopentilo del ácido (S)-2-amino-4-[4- (4-benzoilamino-f enilamino) -6-metoxi-quinazolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 96%, m/z 556 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, CD30D) d: 8.69 (1 H, br s ), 7.99-7.96 (2H, m) , 7.93-7.85 (2H, m) , 7.77 (1H, s) , 7.66-7.51 (3H, m), 7.44 (1H, s) , 7.36-7.31 (2H, m) , 5.37-5.32 (1H, m) , 4.82 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.35 (1 H, t, J=6.5 Hz) , 4.11 (3H, s) , 2.64-2.49 (2H, m), 2.01-1.89 (2H, m) , 1.79-1.64 (6H, ) .
Etapa 2 Formamlda Etapa 4 190°C Esquema de reacción 11 Etapa 1 - Éster de metilo del ácido 4-benciloxi-3-metoxi-benzoico A una solución de vanilato de metilo (5.0 g, 27.4 mmol) en DMF (50 ml ) se le agregó K2C03 (4.92 g, 35.6 mmol) y bromuro de bencilo (3.9 ml, 32.9 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente, bajo nitrógeno, durante 4 horas, se vació en agua (100 ml) y se agitó durante 30 minutos. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y el orgánico se lavó con NaHC03 acuoso saturado, agua, salmuera, se secó (MgS04) y concentró. El residuo se recristalizó de heptano para proporcionar el compuesto del título como un sólido color crema (6.35 g) . Pureza CL/EM: 100 %, m/z 566 [M+H] + . XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 7.60 (1H, dd, J=8.2, 8.5 Hz), 7.56 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.45-7.41 (2H, m) , 7.40-7.35 (2H, m) , 7.34-7.29 (1 H, m) , 6.89 (1 H, d, J=8.5 Hz), 5.22 (2H, s), 3.94 (3H, s), 3.88 (3H, s) .
Etapa 2 - Éster de metilo del ácido 4-benciloxi-5-metoxi-2-nitro-benzoico A una solución de éster de metilo del ácido 4-benciloxi-3-metoxi-benzoico (7.08 g, 26 mmol) en ácido acético (50 ml ) , a 0°C, se le agregó gota a gota ácido nítrico (7 ml) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y luego se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació en agua, se extrajo con DCM (3 x 125 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, NaHCÜ3 acuoso saturado, salmuera, se secó (MgS04) y concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (7.5 g) . Pureza CL/EM: 95%, m/z 318 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, CDClf d: 7.55 (1 H, s), 7.53-7.39 (5H, m) , 7.11 (1H, s), 5.23 (2H, s), 3.99 (3H_ s), 3.92 (3H, s).
Etapa 3 - Éster de metilo del ácido 2-amino-4-benciloxi-5-metoxi-benzoico Una mezcla de éster de metilo del ácido 4-benciloxi-5-metoxi-2-nitro-benzoico (6.00 g, 18.91 mmol), polvo de fierro (5.91 g, 105.9 mmol) y cloruro de fierro (III) (307 mg, 1.89 mmol) en EtOH (12 ml), ácido acético (48 ml) y agua (2.4 ml ) se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió, filtró y los sólidos se lavaron con EtOAc. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de columna (15-70% EtOAc: Heptano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (5.09 g) . Pureza CL/EM: 92%, m/z 288.1 [M+H] + . 1H RMN (300 MHz, CDC13) d: 7.53-7.31 (6H, m) , 6.33 (1 H, s), 5.10 (2H, s), 3.94 (3H, s) , 3.90 (3H, s) .
Etapa 4 - 7-Benciloxi-6-metoxi-3H-quinazolin-4-ona Una mezcla de éster de metilo del ácido 2-amino-4- benciloxi-5-metoxi-benzoico (5.09 g, 17.7 mmol) en formamida (50 ml ) se calentó a 190°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vació en agua y NaCl se le agregó. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido café marrón (4.0 g) . Pureza CL/EM: 98%, m/z 283 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 12.10 (1H, br s), 7.98 (1H_ s), 7.51-7.33 (5H, m) , 7.23 (1H, s), 5.26 (2H, s), 3.88 (3H, Etapa 5 - 7 -Benci loxi - 4 -cloro- 6-me toxi -quina zolina Una mezcla de 7 -benci loxi- 6-met oxi - 3H-quina zol in-4-ona (1.60 g, 5.67 mmol) en POCI3 (16 ml ) se puso a reflujo durante 3 horas, se enfrió, se concentró bajo presión reducida y se hizo azeótropo con tolueno (2 x 30 ml) . El residuo se disolvió en EtOAc/DCM (1:1), se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido anaranjado (1.02 g) . Pureza CL/EM: 95%, m/z 301 [M+H]+. A RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 8.88 (1H, s), 7.58-7.36 (6H, m), 5.38 (2H, s), 4.00 (3H, s) .
MeOH Pd/C Etapa 2 H, Esquema de reacción 12 Etapa 1: N- [4- (7-Benciloxi-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi) -fenil] -benzamida Una mezcla de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxi-quinazolina (100 mg, 0.333 mmol), K2C03 (345 mg, 2.49 mmol) y N-(4-hidroxi-fenil) -benzamida (106 mg, 0.499 mmol) en DMA se calentó a 50°C durante 18 horas. La reacción se enfrió y se dividió entre agua con hielo y EtOAc. El acuoso se extrajo dos veces con EtOAc y el orgánico combinado se lavó con agua, salmuera, se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna (30-100% EtOAc: Heptano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido color crema (120 mg) . Pureza CL/EM: 98%, m/z 478 [M+H] +. XH RMN (300 MHz, CMSO-d6) d: 10.37 (1H, s), 8.55 (1 H, s) , 8.00 (2H, d, J=6.2 Hz) , 7.88 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.66-7.35 (12H, m) , 7.31 (2H, d, J=9.0 Hz) , 5.36 (2H, s) , 3.93 (3H, s) .
Etapa 2: N- [4- (7-Hidroxi-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi) -fenil] -benzamida Una mezcla de N- [4- (7-benciloxi-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi) -fenil] -benzamida (120 mg, 0.251 mmol) y Pd/C al 10% se agitó bajo atmósfera H2 durante 1 hora, se filtró a través de Celite, se lavó con MeOH y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (81 mg) . Pureza CL/EM: 90%, m/z 388 [M+H] +. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 10.36 (1H, s), 8.46 (1 H, s), 8.00-7.90 (2H, m) , 7.87 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.62-7.52 (5H, m) , 7.28 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.20 (1 H, br s) , 3.99 (3H, s) .
Etapa 3: Éster de ciclopentilo del ácido (S) -4-[4- (4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinazolin-7-iloxi] -2-tert-butoxicarbonilamino-butírico Una mezcla de N- [4- (7-hidroxi-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi) - fenil] -benzamida (71 mg, 0.183 mmol), K2C03 (33 mg, 0.238 mmol) y éster ciclopentilo del ácido (S) -4-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico (71 mg, 0.202 mmol) en DMF (5 ml) se calentó a 40°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se dividió entre EtOAc/H20 y el orgánico se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna (60-90% EtOAc: Heptano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (102 mg) . lti RMN (300 MHz, CDC13) d: 8.64 (1H, s), 8.00-7.90 (3H, m) , 7.85-7.76 (2H, m) , 7.65-7.50 (4H, m) , 7.35-7.25 (3H, m), 6.10-6.00 (1H, m) , 5.30-5.20 (1H, m) , 4.65-4.50 (1H, m) , 4.45-4.30 (1H, m) , 4.25-4.15 (1H, m) , 4.02 (3H, s) , 2.55-2.35 (2H, m) , 1.90-1.50 (17H, m) .
Etapa 4: Éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi ) -6-metoxi-quinazolin-7-iloxi] -butírico. A una solución de éster de ciclopentilo del ácido (S)-4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinazolin-7-iloxi] -2-tert-butoxicarbonilamino-butírico (100 mg, 0.152 mmol) en DCM (5 ml) se le agregó TFA (5 ml) . La reacción se agitó durante 3 horas, se concentró, se hizo azeótropo con DCM (2 x 20 ml) . El sólido resultante se dividió entre EtOAc/H20. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo ( 33 mg ) .
Ejemplo 30: Ácido (S) -2-amino-4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinazolin-7-iloxi] -butírico.
Etapa 5: A una mezcla de éster ciclopentilo del ácido (S)-2-amino-4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinazolin-7-iloxi] -butírico (25 mg, 0.045 mmol) en THF/H20 (4 ml, 1:1) se le agregó hidróxido de litio (5.4 mg, 0.225 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas, se acidificó y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (8 mg) . Pureza CL/EM: 90%, m/z 488 [M+H]+. El Ejemplo 31 se sintetizó de conformidad con el procedimiento mostrado en el Esquema de Reacción 13.
Ejemplo 31: Éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4- [4- (2-benzoilamino-pirimidin-5-ilamino) -6-metoxi-quinazolin-7-íloxi] -butírico Pureza CL/EM: 98%, m/z 558 [M+H]+. X RMN (300 MHz, DMSO-de) d: 11.0 (1H, br s), 9.81 (1 H, br s), 9.14 (2H, s) , 8.51 (1 H, s), 8.00 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.85 (1 H, s), 7.62-7.50 (3H, m) , 7.23 (1 H, s), 5.11-5.06 (1 H, m) , 4.29-4.23 (2H, m) , 3.99 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=3.6, 5.1 Hz), 2.20-2.05 1H, m) , 1.93-1.72 (3H, m) , 1.70-1.4! 6H,m) .
TFA/tioanlsol Etapa 2 Esquema de reacción 13 Etapa 1: Diclorohidrato de N- [5- (7-Benciloxi-6-metoxi-quinazolin-4-ilamino) -pirimidin-2-il] -benzamida . A una solución de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxi-quinazolina (760 mg, 2.53 mmol) y N- ( 5-amino-pirimidin-2-il) -benzamida (542 mg, 2.53 mmol) en DMA se le agregó HCl 4N en dioxano (822 µl, 3.29 mmol) y la reacción se calentó a 50°C durante 4 horas bajo nitrógeno. La reacción se enfrió y se filtró. El precipitado se lavó con Et20 y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido café marrón ligero (706 mg) . Pureza CL/EM: 95%, m/z 479 [M+H]+.
Etapa 2: Diclorohidrato de N- [5- (7-hidroxi-6-metoxi-quinazolin-4-ilamino) -pirimidin-2-il] -benzamida. Una mezcla de diclorohidrato de N- [5- (7-benciloxi-6-metoxi-quinazolin-4-ilamino) -pirimidin-2-il] -benzamida (706 mg, 1.28 mmol) en TFA (20 ml) se puso a reflujo durante 2 horas, se enfrió y concentró bajo presión reducida y se hizo azeótropo con DCM. El sólido resultante se agitó en Et20, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido café marrón ligero (670 mg) . Pureza CL/EM: 90%, m/z 389 [M+H]+.
Etapa 3: Éster de ciclopentilo del ácido (S)-4-[4-(2-benzoilamino-pirimidin-5-ilamino) -6-metoxi-quinazolin-7-iloxi] -2-tert-butoxicarbonilamino-butirico A una mezcla de diclorohidrato de N- [5- (7-hidroxi-6-metoxi-quinazolin-4-ilamino) -pirimidin-2-il] -benzamida (100 mg, 0.162 mmol) y K2C03 (90 mg, 0.649 mmol) en DMF (4 ml) se le agregó éster ciclopentilo del ácido (S) -4-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico (63 mg, 0.178 mmol) y la mezcla se calentó a 40°C durante 18 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con agua y el precipitado se filtró. El sólido se lavó con agua, Et20, se secó y purificó por cromatografía de columna (4% MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (102 mg) . Pureza CL/EM: 95%, m/z 658 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CDC13) d: 9.16 (2H, s), 8.83 (1H, s), 8.45 (1H, s), 7.80 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.63-7.44 (5H, m) , 7.04 (1H, s), 5.95 (1H, br d, J=7.8 Hz), 5.20-5.10 (1 H, m) , 4.55-4.45 (1H, m) , 4.20-4.15 (1H, m) , 4.10-4.00 (1H, m) , 3.66 (3H, s), 2.40-2.28 (2H, m) , 1.90-1.50 (8H, m) , 1.42 (9H, s).
Etapa 4: Éster ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4- [4- (2-benzoilamino-pirimidin-5-ilamino) -6-metoxi-quinazolin-7-iloxi] -butírico. A una solución de éster ciclopentilo del ácido (S)-4-[4- (2-benzoilamino-pirimidin-5-ilamino) -6-metoxi-quinazolin-7- iloxi ] -2-tert-butoxicarbonilamino-butírico (102 mg, 0.155 mmol) en DCM (5 ml) se le agregó TFA (5 ml) . La reacción se agitó durante 18 horas, se concentró, se hizo azeótropo con DCM y Et20. El sólido resultante se secó bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (109 mg) . La síntesis del Ejemplo 32 se detalla en el Esquema de Reacción 14 usando 7-Benciloxi-6-metoxi-lH-quinolin-4 ya descrito en US006143764A (Kirin Beer Kabushiki Kaisha) .
Ejemplo 32: Éster ciclopentilo del ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenoxi) -3-bromo-6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -2-tert-butoxicarbonilamino-butirico Pureza CL/EM: 96%, m/z 636 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, DMSO-de) d: 10.29 (1H, s), 8.92 (1 H, s), 8.64 (3H, br s), 7.95 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.75 (2H, d, J=9.3 Hz), 7.62-7.50 (5H, m) , 7.15 (1H, s), 6.91 (2H, d, J=9.3 Hz), 5.25-5.10 (1H, m) , 4.45-4.30 (2H, m) , 3.78 (3H, s), 2.41-2.30 (2H, m) , 1.90-1.40 (8H, m) .
Esquema de reacción 14 Etapa 1: 7-Benciloxi-3-bromo-6-metoxi-lH-quinolin-4-ona A una solución de 7-benciloxi-6-metoxi-lH-quinolin-4-ona (2.0 g, 7.11 mmol) en ácido acético (30 ml) se le agregó bromo (364 µl, 7.11 mmol) gota a gota a 70°C. La mezcla se calentó a 95°C durante 1 hora y se enfrió. El precipitado se filtró, se lavó con AcOH y se secó. Una mezcla espesa del precipitado en agua (50 ml ) se neutralizó con NaOH acuoso 2M y el sólido se filtró, se lavó con Et20 y se secó (MgS04) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (3.24 g, 100% de rendimiento) . Pureza CL/EM: 100%, m/z 360 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 12.20 (1H, br s), 8.35 (1 H, s), 7.51-7.34 (6H, m) , 7.14 (1 H, s), 5.20 (2H, s), 3.86 (3H, s).
Etapa 2: 7-Benciloxi-3-bromo-4-cloro-6-metoxi-quinolina A una mezcla agitada de 7-benciloxi-3-bromo-6-metoxi-lH-quinolin-4-ona (2.0 g, 5.55 mmol) en oxicloruro de fósforo (30 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró in vacuo y una mezcla de hielo y agua se le agregó. El pH se ajustó a ~8 usando amoníaco acuoso. La capa acuosa se diluyó además y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se combinaron, se secaron (MgS04) y concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (1.7 g, 79% de rendimiento). Pureza CL/EM: 95%, m/z 378 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, DMSO-de) d: 8.34 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.54-7.50 (2H, m) , 7.46-7.37 (4H, m) , 5.32 (2H, s), 3.99 (3H, s).
Etapa 3: N- [4- (7-Benciloxi-3-bromo-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -benzamida Una mezcla de 7-benciloxi-3-bromo-4-cloro-6-metoxi-quinolina (200 mg, 0.528 mmol) y N- (4-hidroxi-fenil) -benzamida (337 mg, 1.58 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 150°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió, se concentró hasta la mitad del volumen y se calentó durante 4 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró y se dividió entre EtOAc/H20/NaHC03 saturado. La capa orgánica se separó, se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna (10-40% EtOAc/Heptano) luego por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título (35 mg) . CL/EM m/z 555 [M+H]+.
Etapa 4: (S) -4- [4- (4-Benzoilamino-fenoxi) -3-bromo-6-metoxi-quinolin-7-ol Una mezcla de N- [ 4- (7-benciloxi-3-bromo-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -benzamida (35 mg, 0.063 mmol) en TFA (1 ml) y tioanisol (80 µl) se puso a reflujo durante 4 horas, se enfrió y concentró bajo alto vacío.
Etapa 5: Éster ciclopentilo del ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenoxi) -3-bromo-6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -2-tert-butoxicarbonilamino-butírico El residuo de la Etapa 4 se disolvió en DMF (2 ml), K2C03 (20 mg, 0.139 mmol) y éster ciclopentilo del ácido (S)-4-bromo-2 -tert-but oxi carboni lamino-but í rico (24 mg, 0.069 mmol) se agregaron y la mezcla se calentó a 40°C, bajo nitrógeno durante 18 horas. La reacción se concentró bajo alto vacío y el residuo se dividió entre EtOAc/H20. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (40-50% EtOAc/Hept ano ) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (38 mg) .
Pureza CL/EM: 99%, m/z 734 [M+H] + . A RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 8.72 (1H, s), 7.80-7.75 (3H, m), 7.52-7.36 (5H, m) , 7.19 (1H, s) , 7.06 (1H, s), 6.81-6.78 (2H, m) , 5.97 (1H, br d, J= 8.4 Hz), 5.15-5.09 (1 H, m), 4.50-4.40 (1H, m), 4.29-4.21 (1H, m), 4.12-4.03 (1H, m) , 3.82 (3, s), 2.37-2.32 (2H, m), 1.80-1.45 (8H, m) , 1.38 ( 9H, s) .
Etapa 6: Diclorohidrato de éster ciclopentilo del ácido ( S ) -2 -amino-4 - ( 3-bromo-4 -cloro- 6-metoxi-quinolin-7-iloxi) -butírico. A una mezcla espesa de éster ciclopentilo del ácido (S)- 4- [4- (4-benzoilamino-f enoxi) -3-bromo-6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -2-tert-butoxicarbonilamino-butírico (38 mg) en Et20 (6 ml) se le agregó HCl 4M/dioxano (2 ml) y la mezcla se agitó durante 24 horas. La mezcla se concentró bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido. El Ejemplo 33 se sintetizó usando N- (4-amino-fenil) -benzamida en la Etapa 3 del Esquema de Reacción 14.
Ejemplo 33: Diclorohidrato de éster ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) - 3 -bromo- 6-metoxi -quinol in-7 - i loxi] -but ir ico.
Pureza CL/EM: 95%, m/z 635 [M+H]+. A RMN (300 MHz, DMSO-de) d: 10.41 (lH, s), 10.16 (1 H, br s), 8.92 (1 H, s), 8.64 (3H, br s), 7.98 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.62-7.52 (5H, m), 7.21 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.22-5.16 (1H, m), 4.40-4.30 (2H, m) , 4.20-4.10 (1 H, m), 3.76 (3H, s), 2.41-2.30 (2H, m) , 1.90-1.40 (8H, m) . El Ejemplo 34 se preparó por métodos descritos en el Esquema de reacción 15 abajo.
Ejemplo 34: Éster ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4- [ 4- ( 4-benzoilamino-fenoxi) -3-ciclopropi1-6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico: Etapa 2 Esquema de reacción 15 Etapa 1: 7 -Benci loxi - 4 -cloro- 3 -ciclopropi 1- 6-met oxi -quinol ina A una mezcla de 7 -benci loxi- 3 -bromo- 4 -cloro- 6-metoxi-quinolina (200 mg , 0.528 mmol), fosfato de potasio (392 mg, 1.85 mmol), ácido ciclopropil borónico (60 mg, 0.687 mmol) y fofina de t r iciclohexano (15 mg , 0.053 mmol) en H20 (165 µl) y tolueno (3.3 ml) se le agregó diacetato de paladio (6 mg, 0.026 mmol) . La reacción se calentó a 100°C durante 2 horas, se enfrió, filtró a través de Celite y lavó dos veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H20, se secó (MgS04) y concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna (10-20% EtOAc /Hept ano ) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (136 mg) . CL/EM m/z 340.2 [M+H]+.
Etapa 2: N -[ 4 -( 7 -Benci loxi -3 -ciclopropi 1 - 6-met oxi -quinolin-4-iloxi) -fenil] -benzamida Una mezcla de 7 -benci loxi-4 -cloro- 3-ciclopropi 1-6-metoxi-quinolina (143 mg, 0.421 mmol) y N-(4-hidroxi-feni 1 ) -benzamida (269 mg, 1.26 mmol) en DMF (200 µl) se calentó a 150°C durante 6 horas. La reacción se enfrió, se concentró y se dividió entre DCM y NaOH acuoso al 5%. La capa acuosa se extrajo con DCM dos veces y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna (20-70% EtOAc/Hept ano ) para proporcionar el compuesto del título (50 mg) . Pureza CL/EM: 75%, m/z 554/556 [M+H]+. A RMN (300 MHz, CDC13) d: 8.29 (1 H, s), 7.91 (1 H, br s), 7.80 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.54-7.22 (10H, m), 7.19 (1H, s), 7.11 (1H, s), 6.85-6.79 (2H, m), 5.23 (2H, s), 3.83 (3H, s), 1.80-1.74 (1H, m), 0.85-0.78 (2H, m), 0.73-0.65 (2H, m) .
Etapa 3: -[ 4 -( -Ben zoi lamino-fenoxi )- 3 -ciclopropi 1 -6-metoxi-quinolin-7-ol Una mezcla de N- [ 4 - ( 7 -benci loxi - 3-ciclopr opi 1 - 6-met oxi -quinol in- 4 - i loxi )- feni 1 ] -ben zamida (50 mg , 0.097 mmol) en TFA (750 µl) y tioanisol (90 µl) se puso a reflujo durante 1 hora, se enfrió y concentró bajo alto vacío para usarse crudo en la siguiente etapa .
Etapa 4: Éster ciclopentilo del ácido 4-[4-(4-ben zoi lami no -fenoxi ) -3-ciclopropil-6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -2-tert-butoxicarbonilamino-butirico El 4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) -3-ciclopropil-6- metoxi-quinolin-7 -ol se disolvió en DMF (2 ml) . K2C03 (29 mg , 0.213 mmol) y éster ciclopentilo del ácido (S) -4-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico (37 mg, 0.107 mmol) se agregaron y la mezcla se calentó a 40°C, bajo nitrógeno, durante 72 horas. La reacción se dividió entre EtOAc/H20. La capa orgánica se lavó con H 0, salmuera, se secó (MgS04) y el residuo se purificó por cromatografía de columna (30-100% EtOAc/Hept ano ) para proporcionar el compuesto del título (23 mg) . CL/EM m/2 696 [M+H]+.
Etapa 5: Éster ciclopentilo del ácido 2 -amino- 4 - [ - (4-benzoilamino-fenoxi) -3-ciclopropil-6- etoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico. A una mezcla espesa de éster ciclopentilo del ácido 4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) -3-ciclopropil-6- etoxi-quinolin-7-iloxi] -2-tert-butoxicarbonilamino-butírico (23 mg) en Et20 (3 ml ) se le agregó HCl 4M/dioxano (1 ml) y la mezcla se agitó durante 24 horas. La mezcla se concentró y purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como un aceite café. Pureza CL/EM: 98%, m/z 596 [M+H] + i H RMN (300 MHz, DMSO-de) d: 10.31 (1H, br s), 8.69 (1H, s), 8.58 (3H, br s), 7.95 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.77 (2H, d, J=9.3 Hz), 7.67 (1H, s), 7.02 (2H, d, J=9.3 Hz), 5.19 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.35 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.20-4.10 (1H, m) , 3.82 (3H, s), 2.45-2.30 (2H, m), 1.93-1.75 (3H, m) , 1.62-1.45 (6H, m), 0.92-0.88 (4H, m) .
Ejemplo 35: Éster ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) -7-metoxi-quinolin-6-iloxi ] -but í r CL/EM: m/z 556 [M+H]+. A RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.45 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.98 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.88 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.67 (1H, s), 7.65-7.52 (4H, m) , 7.38 (1H, s), 7.26 (2H, d, J=9.0 Hz), 5.24-4.94 (1H, m) , 4.32 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.04 (3H, s), 3.74 (1H, dd, J=7.1, 5.6 Hz), 2.39-2.15 (2H, m), 1.88-1.31 (8H, m) . La preparación del Ejemplo 35 (un regioisómero del Ejemplo 2) se detalla en el Esquema de Reacción 16 aba j o .
Esquema de reacción 16 Etapa 1- Éster 4-nitro-2-metoxi-fenilo del ácido acético A una solución de 2-metoxi-4-nitro-fenol (9.96 g, 58.9 mmol) y piridina (5.24 ml, 64.8 mmol, 1.1 eq) en DCM (50 ml) a 0°C se le agregó anhídrido acético (6.11 ml, 64.8 mmol, 1.1 eq) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se permitió entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas y se lavó con agua (50 ml) . La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM (3 x 50 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), HCl 2N (50 ml), NaOH 2N (50 ml) , salmuera (50 ml), se secaron (MgS04),y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (12.22 g, 98% de rendimiento). XH RMN (300 MHz, CDC13) d: 7.92-86 (2H, m) , 7.21 (1 H, d, J=8.7 Hz), 3.95 (3H, s), 2.37 (3H, s).
Etapa 2- Éster 4-amino-2-metoxi-fenilo del ácido acético A una solución de éster 4-amino-2-metoxi-fenilo del ácido acético (12.22 g, 57.9 mmol) en etanol (100 ml) se le agregó Pd/C (425 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 17 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. Esto se lavó con metanol y los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo espeso (10.16 g, 98% de rendimiento). CL/EM: m/z 182 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CDC13) d: 6.81 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.24 (1H, dd, J=2.4, 8.1 Hz), 3.82 (3H, s), 3.71 (2H, br s), 2.29 (3H, s).
Etapa 3- 5-etoximetilen-2 , 2-dimetil- [ 1, 3] dioxano-4 , 6-diona Una mezcla de malonato de ciclo-isopropilideno (21.6 g, 150 mmol) y trietilortoformiato (75 ml, 450 mmol, 3.0 eq) se agitó a 80°C durante 3 horas y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite café, el cual se solidificó en reposo (30.01 g, 100% de rendimiento) . XH RMN (300 MHz, CDC13) , d: 8.24 (1H, s), 4.51 (2H, q, J=7.2 Hz), 1.73 (6H, s), 1.53 (3H, t, J=7.2 Hz).
Etapa 4- Éster 4- [ (2 , 2-dimetil-4 , 6-dioxo- [ 1, 3] dioxan-5-ilidenmetil) -amino] -2-metoxi-fenilo del ácido acético Una mezcla de éster 4-amino-2-metoxi-fenilo del ácido acético (12.22 g, 93 mmol) y 5-etoximetilen-2 , 2-dimetil-[1, 3] dioxano-4 , 6-diona (18.65 g, 93 mmol, 1.0 eq) en etanol (200 ml) se puso a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y un sólido se colectó por filtración. Esto se lavó con etanol y heptano y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (17.63 g, 78% de rendimiento). CL/EM: m/z 358 [M+Na]+ y 693 [2M+Na] + . XH RMN (300 MHz, CDC13) , d: 11.28 (1H, d, J=14.1 Hz), 8.61 (1H, d, J=14.1 Hz), 7.11 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.87-6.82 (2H, m) , 3.90 (3H, s), 2.34 (3H, s) , 1.78 (6H, S) .
Etapa 5- Éster 7-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-6-il del ácido acético Una mezcla de éster 4- [ (2, 2-dimetil-4 , 6-dioxo- [ 1, 3] dioxan-5-ilidenmetil) -amino] -2-metoxi-fenilo del ácido acético (17.63 g, 52.6 mmol), éter difenilo (220 g) y bifenilo (78 g) se calentó a 190°C durante una hora. La mezcla de reacción se permitió enfriar a 60°C y se vació en heptano (500 ml). Un precipitado se colectó por filtración, se lavó con heptano y éter de dietilo y se secó bajo presión reducida para dejar un sólido amarillo. La purificación por cromatografía de columna (5-10% metanol en DCM) proporcionó el compuesto del título como un sólido café pálido (8.34 g, 68% de rendimiento) . CL/EM: m/z 234 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 11.65 (1 H, br s), 7.86 (1 H, d, J=7. Hz), 7.68 (1H, s), 7.38 (1H, s), 5.96 (1H, d, J=7.4 Hz), 3.87 (3H, s), 2.29 (3H, s).
Etapa 6- 4-Cloro-7-metoxi-quinolin-6-ol A una solución de éster 7-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-6-il del ácido acético (8.34 g, 36 mmol) en cloroformo (150 ml) se le agregó lentamente P0C13 (17 ml, 179 mmol, 5 eq) . La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 6 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se tomó en agua (200 ml) y el pH se ajustó a 6 con NaOH sólido. Un sólido se colectó por filtración, se lavó con agua, una cantidad pequeña de etanol y éter de dietilo y se secó posteriormente bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (5.47 g, 73% de rendimiento). CL/EM: m/z 210 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) d: 10.22 (1 H, br s), 8.54 (1 H, d, J=4.7 Hz), 7.49 (1 H, d, J=4.7 Hz), 7.43 (1H, s) , 7.410 (1H, s) , 3.97 (3H, s) .
Etapa 7- 6-Benciloxi-4-cloro-7-metoxi-quinolina A una solución de 4-cloro-7-metoxi-quinolin-6-ol (5.47 g, 26.1 mmol) y bromuro de bencilo (3.4 ml, 28.8 mmol, 1.1 eq) en DMF (50 ml ) se le agregó carbonato de potasio (7.23 g, 52.3 mmol, 2.0 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se vació en agua (300 ml) . La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2x300 ml), salmuera (300 ml), se secaron (MgSO-4) y concentraron bajo presión reducida para dejar un sólido café. La purificación por cromatografía de columna (60-80% EtOAc en heptano) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (4.60 g, 59% de rendimiento). CL/EM: m/z 300 [M+H]+. X RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 8.62 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.62-7.34 (8H, m) , 5.32 (2H, s), 3.97 (3H, s) .
Etapa 8- N- [4- ( 6-Benciloxi-7-metoxi-quinolin-4-iloxi) -feniF benzamida Una mezcla de 6-benci loxi - 4 -cloro-7 -me t oxi -quinolina (1.00 g, 3.3 mmol) y N- ( -hidroxi - feni 1 ) -benzamida (2.13 g, 10,0 mmol, 3.0 eq) en DMF (2 ml) se agitó a 145°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 7 horas. La mezcla de reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (150 ml ) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml ) , se secaron (MgS04) y concentraron bajo presión reducida para dejar un aceite café. La purificación por cromatografía de columna (100% EtOAc) proporcionó el compuesto del título como un sólido beige (1.10 g, 69% de rendimiento) . CL/EM: m/z 477 [M+H]+.
Etapa 9- N- [4- ( 6-Hidroxi-7-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -benzamida A una solución de N- [4- ( 6-benciloxi-7-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -benzamida (1.20 g, 2.52 mmol) en ciclohexeno/etanol (1:4, 25 ml) se le agregó Pd(OH)2/C y la mezcla de reacción se puso a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 7 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, el cual se lavó con acetato de etilo (150 ml) . Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (880 mg, 90% de rendimiento). CL/EM: m/z 387 [M+H]+.
Etapa 10- Éster ciclopentilo del ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenoxi) -7-metoxi-quinolin-6-iloxi] -2-tert- rbonilamino-butírico A una solución de éster ciclopentilo del ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenoxi) -7-metoxi-quinolin-6-iloxi] -2-tert-butoxicarbonilamino-butírico (300 mg, 0.78 mmol) y éster ciclopentilo del ácido (S) -4-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico (300 mg, 0.85 mmol, 1.1 eq) en DMF (3 ml) se le agregó carbonato de potasio (129 mg, 0.93 mmol, 1.2 eq) . La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 17 horas y se diluyó con agua (20 ml) . Un sólido se colectó por filtración y se tomó en acetato de etilo (50 ml) . Esta solución se lavó con agua (2x25 ml), salmuera (25 ml ) , se secó (MgS04) , filtró y concentró bajo presión reducida para dejar un aceite amarillo espeso. La purificación por cromatografía de columna (acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (268 mg, 53% de rendimiento) . CL/EM: m/z 656 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CDC13) d: 8.74 (1H, s), 8.45 (1 H, d, J=5.2 Hz), 7.92 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.78 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.54-7.28 (5H, m) , 7.14 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.44 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.18 (1H, d, J=8.7 Hz), 5.17 (1H, br s), 4.55-4.48 (1H, m) , 4.35-4.29 (1 H, m) , 4.19-4.08 (1H, m) , 4.01 (3H, s), 2.42-2.36 (2H, m) < 1.80-1.26 (17H, m) .
Etapa 11- Éster ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4- [ 4- (4-benzoilamino-fenoxi ) -7-metoxi-quinolin-6-iloxi] -butírico Una solución de éster ciclopentilo del ácido (S)-4-[4- (4-benzoilamino-fenoxi) -7-metoxi-quinolin-6-iloxi] -2-tert-butoxicarbonilamino-butírico (268 mg, 0.41 mmol) en TFA/DCM (1:2, 15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se tomó en DCM (20 ml) . Esta solución se lavó con NaHC03 saturado (2 x 20 ml ) , salmuera (20 ml), se secó (MgS04) y concentró bajo presión reducida para dejar un aceite amarillo espeso. La purificación por cromatografía de columna (5% metanol en DCM) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (161 mg, 71% de rendimiento) . CL/EM: m/z 556 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD30D) d: 8.45 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.98 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.88 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.67 (1H, s), 7.65-7.52 (4H, m) , 7.38 (1H, s), 7.26 (2H, d, J=9.0 Hz), 5.24-4.94 (1H, m) , 4.32 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.04 (3H, s), 3.74 (1 H, dd, J=7.1, 5.6 Hz), 2.39-2.15 (2H, m) , 1.88-1.31 (8H, m) .
Ejemplo 36: Ácido (S) -2-amino-4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) -7-metoxi-quinolin-6-iloxi] -butírico CL/EM: m/z 488 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.61 (1H, d, J=5.8 Hz) , 8.00-7.93 (4H, m) , 7.82 (1H, s) , 7.63-7.50 (4H, m) , 7.34 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.82 (1 H, d, J=5.8 Hz) , 4.54-4.45 (2H, m) , 4.14 (3H, s), 4.11-4.03 (1H, m) , 2.70-2.58 (1H, m) , 2.51-2.38 (1H, m) . Los Ejemplos 37-41 se prepararon por métodos mostrados en el Esquema de Reacción 17 abajo.
Esquema de reacción 17 Ejemplo 37: Éster ciclopentilo del ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -2-isobutilamino-butírico A éster ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico (37 mg, 0.066 mmol) en metanol anhidro (1 ml) se le agregaron 100 µL de una solución 1 M de isobutiraldehído en metanol y 1 gota de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El cianoborohidruro de sodio (10.3 mg, 0.165 mmol) se agregó luego y la reacción se dejó agitar 4 horas a temperatura ambiente, antes de la concentración bajo vacío. La purificación por CLAR preparativa proporcionó el compuesto del título como una sal di-TFA (40 mg, 72% de rendimiento) . CL/EM: m/z 612 [M+H] + . X RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.72 (1H, d, J=6.7 Hz), 8.04-7.95 (4H, m) , 7.92 (1H, s) , 7.71-7.51 (4H, m) , 7.41 (2H, d, J=6.6 Hz) , 6.99 (1 H, d, J=6.7 Hz), 5.44-5.35 (1H, m) , 4.53 (2H, t, J=5.3 Hz), 4.36 (1H, 1, J=6.2 Hz), 4.13 (3H, s), 3.15-3.06 (1 H, m) , 3.05-2.95 (1 H, m) , 2.68 (2H, s), 2.21-1.56 (9H, m) , 1.12 (6H, dd, J=4.4, 6.6 Hz) .
Ejemplo 38: Éster ciclopentilo del ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -2-etilamino-butírico CL/EM: m/z 584 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.71 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.99 (4H, dd, J=2.1, 7.2 Hz) , 7.92 (1 H, s), 7.61 (4H, m) , 7.40 (2H, dd, J=2.4 , 7.2 Hz) , 6.99 (1 H, d, J=6.6 Hz), 5.38 (1H, m) , 4.50 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.36 (1H, t, J=6.9 Hz), 4.14 (3H, s), 3.27 (2H, m) , 2.65 (2H, m) , 1.92 (2H, m) , 1.76-1.67 (6H, m) , 1.43 (3H, t, J=6.9 Hz).
Ejemplo 39: Éster ciclopentilo del ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -2-ciclohexilamino-butírico CL/EM: m/z 638 [M+H] + . TH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.72 (1H, d, J=6.8 Hz) , 8.02-7.98 (4H, m) , 7.93 (1 H, s) , 7.67 (1H, s), 7.66-7.53 (3H, m) , 7.42 (2H, m) , 6.99 (1 H, d, J=6.8 Hz), 5.38 (1 H, m) , 4.49 (3H, m) , 4.14 (3H, s) , 3.27 (11 H, m) , 2.66 (2H, m) , 2.20 (2H, m) , 12.05-1.46 (16H, m) .
Ejemplo 40: Éster ciclopentilo del ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenoxi ) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -2-bencilamino-butírico Pureza CL/EM: 94%, m/z 646 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 8.43 (1H, d, J=7.1 Hz) , 7.97 (2H, m) , 7.87 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.55 (4H, m) , 7.35-7.22 (8H, m) , 6.58 (1H, d, J=7.1 Hz) , 5.23 (1H, m) , 4.30 (2H, m) , 3.89 (3H, s), 3.84 (1 H, m) , 3.72-3.57 (2H, m) , 2.33-2.20 (2H, m) , 1.84 (2H, m) , 1.68 (6H, m) .
Ejemplo 41: Éster ciclopentilo del ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -2-dietilamino-butírico A éster ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4- [4- ( 4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico (37 mg, 0.066 mmol) en metanol anhidro (1 ml) se agregaron acetaldehído (4.1 µL, 0.073 mmol) y 1 gota de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El cianoborohidruro de sodio (10.3 mg, 0.165 mmol) se agregó luego y la reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente, antes de la concentración bajo vacío. La purificación se realizó en una columna preempacada Si seguido por CLAR preparativa, para proporcionar el compuesto del título como una sal di-TFA (10 mg, 18% de rendimiento) Pureza CL/EM: 89%, m/z 612 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, CD30D) d: 8.71 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 7.99 (4H, dd, J = 1.8 Hz, J = 6.9 Hz), 7.91 (1H, s), 7.61 (4H, m) , 7.40 (2H, d, J = 9 Hz), 6.99 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 5.39 (1 H, ) , 4.61 (2H, m) , 4.50 (1H, m) , 4.12 (3H, s), 3.55 (2H, m) , 3.39 (2H, m) , 2.65 (2H, m) , 1.95 (2H, m) , 1.82-1.69 (6H, m) , 1.49 (6H, t, J - 6.9 Hz). Los Ejemplos 42-45 se prepararon por el método mostrado en el Esquema de Reacción 18 abajo.
Esquema de reacción lí Ejemplo 42: Éster ciclopentilo del ácido (S) -2-acetilamino-4- [4- ( 4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico A éster ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico (120 mg, 0.216 mmol) en DCM (2 ml) se le agregaron cloruro de acetilo (15 µL, 0.216 mmol) y trietilamina (33 µL, 0.238 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. luego a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla cruda se concentró bajo vacío y purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como una sal mono-TFA (67 mg, 52% de rendimiento) . Pureza CL/EM: 97%, m/z 598 [M+H]+. X RMN (300 MHz, CD30D) d: 8.68 (1 H, d, J=6.8 Hz), 8.02-7.94 (4H, m) , 7.87 (1 H, s), 7.67-7.50 (4H, m) , 7.44-7.36 (2H, m) , 6.96 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.28-5.19 (1 H, m) , 4.66 (1 H, dd, J=5.4, 8.4 Hz), 4.47-4.30 (2H, m) , 4.12 (3H, s), 2.57-2.43 (1 H, m) , 2.39-2.25 (1H, m) , 2.02 (3H, s), 1.94-1.81 (2H, m) , 1.80-1.57 (6H, ) Ejemplo 43: Ácido (S) -2-acetilamino-4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico CL/EM: m/z 530 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD30D) , d: 8.44 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.00-7.97 (2 H, m) , 7.92-7.84 (2H, m) , 7.68-7.65 (1H, m) , 7.64-7.51 (3H, m) , 7.36 (1H, s) , 7.31-7.25 (2H, m) , 6.59 (1H, d, J=5.5 Hz), 4.63 (1H, dd, J=4.2, 7.8 Hz), 4.36-4.27 (2H, m) , 4.04 (3H, s), 2.55-2.42 (1H, m) , 2.37-2.25 (1H, m) , 2.05 (3H, s).
Ejemplo 44: Éster ciclopentilo del ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-f enoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -2- [ (tiofeno-2-carbonil) -amino] -butírico Pureza CL/EM: 95%, m/z 666 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.72 (1H, m), 8.66 (1H, d, J=6.6 Hz) , 7.97 (4H, d, J=6.9 Hz) , 7.84 (1H, s) , 7.79 (1H, d, J=3.9 Hz) , 7.69 (1H, d, J=5.1 Hz) , 7.64 (1H, d, J=7.5 Hz) , 7.61-7.53 (2H, m) , 7.49 (1H, s) , 7.39 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.17 (1H, dd, J=3.9, 4.8 Hz), 6.95 (1H, d, J=6.6 Hz) , 5.25 (1H, m) , 4.82 (1H, m) , 4.48 (2H, m), 4.07 (3H, s) , 2.63 (1H, m) , 2.49 (1H, m) , 1.86 (2H, m) , 1.75-1.64 (6H, m) .
Ejemplo 45: Éster ciclopentilo del ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -2- [2- (3-metoxi-fenil) -acetilamino] -butírico Pureza CL/EM: 98%, m/z 705 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 8.67 (1H, m) , 8.50 (1H, d, J=7.5 Hz) , 7.99 (4H, d, J=7.2 Hz), 7.84 (1 H, s), 7.66-7.53 (3H, m) , 7.42 (1 H, s), 7.39 (2H, s), 7.13 (1H, t, J=8.1 Hz), 6.97 (1 H, d, J=6.6 Hz), 6.85 (2H, s), 6.68 (1 H, d, J=7.5 Hz), 5.21 (1H, m) , 4.72 (1H, m) , 4.37 (1H, m) , 4.27 (1 H, m) , 4.09 (3H, s), 3.70 (3H, m) , 3.53 (2H, s), 2.54 (1 H, m) , 2.33 (1H, m) , 1.86 (2H, m) , 1.78-1.61 (6H, m) . Los Ejemplos 46-50 muestran modificación a la funcionalidad del éster ciclopentilo y su preparación se detalla abajo en el Esquema de reacción 19.
Esquema de reacción 19 Ejemplo 46: Éster 3-metil-ciclopentilo del ácido (S)-2-amino-4- [4- ( 4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 93%, m/z 570 [M+H] + . 1H RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 10.35 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.98 (4H, dd, J=1.3, 8.3 Hz) , 7.91 (1H, s), 7.65-7.49 (5H, m) , 7.39 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.99 (1 H, d, J=6.7 Hz), 5.41-5.26 (1H, m) , 4.59-4.50 (2H, m) , 4.39-4.31 (1H, m) , 4.13 (3H, s), 2.65- 2.54 (2H, m) , 2.40-1.66 (6H, m) , 1.57-1.10 (3H, m) , 1.06-0.90 (4H, m) Etapa 1- Éster 3-metil ciclopentilo del ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -2-tert-butoxicarbonilamino-butirico La N- [4- (7-hidroxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -benzamida (82 mg, 0.212 mmol, 1 eq) , éster 3-metil-ciclopentilo del ácido (S) -4-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico* (Esquema de reacción 20) (85 mg, 0.233 mmol, 1.1 eq) y K2C03 (59 mg, 0.424 mmol, 2 eq) se disolvieron en DMF anhidro (6 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 35°C durante la noche y la DMF se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua seguido por salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de columna eluyendo con DCM/metanol para dar el compuesto del título (44 mg, 28% de rendimiento). CL/EM: m/z 670 [M+H]+.
Etapa 2- Éster 3-metil-ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico El producto de la etapa 1 se trató con HCl 4M en dioxano (1.5 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de la evaporación bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un polvo amarillo (33 mg, 88% de rendimiento) . *La síntesis de éster 3-metil ciclopentilo del ácido (S) -4-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico se resume abajo en el Esquema de reacción 20.
Etapa 1 Esquema de reacción 20 Etapa 1- Éster 3-metil ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4-bromo-butirico El ácido (S) -2-amino- -bromo-butírico (1.0 g, 3.8 mmol, 1 eq) se disolvió en 3-metilciclopentanol (5 vol) y se enfrió a 0-5°C bajo una atmósfera de nitrógeno. El cloruro de tionilo (0.55 ml, 7.6 mmol, 2 eq) se agregó durante aproximadamente 15 minutos deseando mantener la temperatura debajo de 10°C (una coloración roja a café desarrollada durante la adición) antes de permitir que se entibie a 15-25°C. Después de agitar durante 2.5 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se puso a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró luego bajo presión reducida. El tolueno (20 ml) se agregó al residuo y la concentración se repitió hasta obtener 1.9 g del residuo crudo el cual se enfrió hasta 15-25°C antes de la adición de heptano (15 ml) para efectuar la precipitación del producto. La mezcla espesa resultante se agitó a 15-25°C durante 2 horas antes de ser filtrado para proporcionar el compuesto del título como un sólido café (726 mg, 64% de rendimiento) . CL/EM: m/2 265 [M+H]+.
Etapa 2- Éster ciciohexilo del ácido (S) -4-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-butirico El éster 3-metil ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4-bromo-butírico (726 mg, 2.42 mmol, 1 eq) se disolvió en THF (6 ml) y se enfrió a 0°C antes de la adición de trietilamina (0.74 ml) a 0-5°C. Una solución de bicarbonato de di-tert-butilo (580 mg, 2.66 mmol, 1.1 eq) se agregó manteniendo la temperatura a 0-5°C. La reacción se permitió luego entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El residuo se dividió entre éter de dietilo y agua. La capa acuosa se extrajo con éter de dietilo y los extractos orgánicos se combinaron y lavaron sucesivamente con HCl 1M, solución de carbonato ácido de sodio acuosa saturada y salmuera y luego se secaron sobre sulfato de magnesio. El éter de dietilo se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna usando DCM/metanol para proporcionar el compuesto del título como un aceite transparente (367 mg, 42% de rendimiento). CL/EM: m/z 265 [M+H]+.
Ejemplo 47: Éster biciclo [2.2.1] hept-1-il del ácido (S)-2-amino-4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi ) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 99%, m/z 570 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.71 (1H, dd) , 8.02-7.95 (4H, m) , 7.92 (1H, s) , 7.66-7.50 (4H, m) , 7.43-7.36 (2H, m) , 6.99 (1 H, d, J=6.8 Hz) , 4.59-4.50 (2H, m) , 4.14 (3H, s) , 2.67-2.53 (2H, m) , 2.34-2.20 (1H, m) , 2.16 (1H, s) , 1.60-1.03 (10H, m) Etapa 1- Éster biciclo [2.2.1] hept-1-il del ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -2-tert-butoxicarbonilamino-butirico La N- [4- (7-hidroxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi ) -fenil] -benzamida (80 mg, 0.2 mmol, 1 eq) , éster biciclo [2.2.1 ] hept- 1-il del ácido ( S) -4-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico** (70 mg, 0.2 mmol, 1.1 eq) y K2C03 (55 mg, 0.4 mmol, 2 eq) se disolvieron en DMF anhidro (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 35°C durante 42 horas antes la DMF se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua seguido por salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El producto se purificó usando cromatografía de columna eluyendo con DCM/metanol para proporcionar el compuesto del título (94 mg, 14% de rendimiento). CL/EM: m/z 682 [M+H]+.
Etapa 2- Ester biciclo [2.2.1] hept-1-il del ácido (S)-2-amino-4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi ) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico El éster biciclo [2.2.1 ] hept-1-il del ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi ] -2-tert-butoxicarbonilamino-butírico se trató con HCl 4M en dioxano (3 ml ) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de la evaporación bajo presión reducida para dar el producto como un polvo amarillo pálido (100 mg, 100% de rendimiento) . Pureza CL/EM: 99%, m/z 570 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 8.71 (1 H, dd) , 8.02-7.95 (4H, m) , 7.92 (1H, s), 7.66-7.50 (4H, m) , 7.43-7.36 (2H, m) , 6.99 (1H, d, J=6.8 Hz), 4.59-4.50 (2H, m) , 4.14 (3H, s), 2.67-2.53 (2H, m) , 2.34-2.20 (1H, m) , 2.16 (1H, s), 1.60-1.03 (10H, m) Ejemplo 48: Éster ciciohexilo del ácido (S) -2-amino-4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxiquinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 99% (254 nm) , m/z 570 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 8.71 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.03-7.98 (2H,m), 7.98-7.95 (2H, m) , 7.89 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.65-7.50 (3H, m) , 7.43-7.37 (2H, m) , 6.98 (1H, d, J=6.8 Hz), 5.02-4.97 (1H, m) , 4.54 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.38 (1H, t, J=6.4 Hz ), 4.14 (3H, s), 2.73-2.51 (2H, m) , 2.00-1.85 (2H, m) , 1.83-1.70 (2H, m) , 1.62-1.51 (2H, m) , 1.50-1.28 (4H, m) . Etapa 1 - Éster ciciohexilo del ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenoxi ) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -2-tert-butoxicarbonilamino-butírico La N- [4- (7-hidroxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -benzamida (70 mg, 0.18 mmol, 1 eq) , éster ciciohexilo del ácido (S) -4-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico** (72 mg, 0.19 mmol, 1.1 eq) y K2C03 (50 mg, 0.36 mmol, 2 eq) se disolvieron en DMF anhidro (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 35°C durante 60 horas antes la DMF se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua seguido por salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de columna eluyendo con DCM/metanol para dar el compuesto del título como cristales transparentes (80 mg, 62% de rendimiento). CL/EM: m/z 760 [M+H]+.
Etapa 2- Éster ciciohexilo del ácido (S) -2-amino-4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico El éster ciciohexilo del ácido (S)-4-[4-(4-ben zoi lamino- fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7- iloxi] -2-tert-but oxicarbonilamino-but i rico se trató con una solución de 1: 1 DCM/TFA (4 ml ) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la evaporación bajo presión reducida. El producto se purificó usando CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como cristales blancos (46 mg, 68% de rendimiento) **Éster (ÍS, 4R) -biciclo [2.2.1] hept-2-il del ácido (S)-4-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-but írico y éster ciciohexilo del ácido ( S ) -4-bromo-2-tert butoxicarbonilamino-butírico para la síntesis de los Ejemplos 47 y 48 se prepararon siguiendo la ruta descrita en el Esquema de Reacción 20.
Ejemplo 49: Éster 2-metil-ciclopentilo del ácido (S)-2-amino-4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 99% (254 nm) , m/z 570 [M+H]+. ?R RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 8.69 (1H, d, J=4.3 Hz) , 7.97 (4H, d, J=8.7 Hz) , 7.89 (1H, s), 7.71-7.49 (4H, m) , 7.39 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.96 (1H, d, J=6.4 Hz), 4.58-4.47 (2H, m) , 4.36 (1 H, t, J=6.3 Hz) , 4.12 (3H, s), 2.70-2.48 (2H, m) , 2.18-1.85 (4H, m) , 1.80-1.63 (3H, m) , 1.36- 1.17 (2H, m) , 1.02 (3H, dd, J=5.6, 6.9 Hz) . La síntesis del Ejemplo 49 se resume en el Esquema de Reacción 21 Esquema de Reac Etapa 1 - Éster 2-met?l-c?clopent?lo del ácido (S)-4-[4-(4-benzoilammo-fenoxi ) -6-metox?-qu?nol?n-7-?loxi] -2-tert-butoxicarbónilamino-butirico El ácido (S) -4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) -6-metox?- quinolin-7-iloxi] -2-tert-butoxicarbonilamino-butírico (150 mg, 0.255 mmol, 1 eq) se disolvió en DMF (5 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0°C. DMAP (6.2 mg, 0.05 mmol, 0.2 eq) , 2-metil ciclopentanol (0.12 ml, 1.02 mmol, 4 eq) y EDC (100 mg, 0.52 mmol, 2 eq) se agregaron en porciones. La mezcla se agitó y entibió a temperatura ambiente durante 84 horas antes la DMF se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con HCl 1M (2 x 20 ml) seguido por Na2C03 1M (2 x 20 ml ) y salmuera. La capa orgánica se secó luego sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El producto se purificó usando cromatografía de columna eluyendo con acetato de etilo/heptano (2:3) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (30 mg, 16% de rendimiento) CL/EM: m/z 670 [M+H]+.
Etapa 2- Éster 2-metil-ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico El producto de la etapa 1 se disolvió en una solución de 1:1 DCM y TFA (4 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la evaporación bajo presión reducida. El producto se purificó usando CLAR preparativa hasta obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (23 mg, 97% de rendimiento) . El Ejemplo 50 se preparó usando éster de tert-butilo del ácido (S) -2-benciloxicarbonilamino-4-bromo-butírico* en la Etapa 1 del Esquema de Reacción 19.
Ejemplo 50: Éster de tert-butilo del ácido (S) -2-amino-4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 97%. m/z 544 [M+H]+, XH RMN (300 MHz, CD3OD) , d 8.67 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.98 (4H,d, J=8.7 Hz), 7.90 (lH,s), 7.68-7.51 (4H, m) , 7.42-7.36 (2H, m) , 6.97 (1 H, d, J-6.6 Hz), 4.52 (2H, t, J-5.7 Hz), 4.28 (1 H, t, J=6.5 Hz) , 4.13 (3H, s), 2.69-2.45 (2H,m), 1.53 (9H, s). *La síntesis de éster de tert-butilo del ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-4-bromo-butírico se resume en el Esquema de Reacción 21a. 1) EtOCOCI, NEt,, THF Etapa 2 2) NaBH4, THF/agua Esquema de reacción 21a Etapa 1- Ester 1-tert-butilo del ácido : s ) -2-benciloxicarbónilamino-succínico El éster de 1-tert-butilo del ácido (S)-2-amino-succínico (0.9 g, 4.75 mmol) e hidróxido de sodio (0,28 g, 7.13 mmol, 1.5 eq) se disolvieron en agua 25% en dioxano (50 ml) . La solución se agitó a 5°C y dibencildicarbonato (2 g, 4.13 mmol, 1.5 eq) en dioxano (10 ml) se agregó lentamente. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante la noche. El agua (10 ml) se agregó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml) . La fase orgánica se extrajo nuevamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 10 ml) . Las capas acuosas combinadas se acidificaron a un pH 1 con HCl 1M, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de columna (35% acetato de etilo en heptano) para proporcionar 0.76 g (50% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite incoloro. CL/EM: m/z 346 [M+23] +, XH RMN (300 MHz, CDC13) , d 7.39-7.32 (5H, m) , 5.72 (1 H, d, J=8.1 Hz) , 5.13 (2H, s) , 4.58-4.50 (1H, m) , 3.10-2.99 (1 H, m) , 2.94-2.83 (1 H, m) , 1.45 (9H, s) . Etapa 2- Éster de tert-butilo del ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino- -hidroxi-butirico A una solución de éster 1-tert-butilo del ácido (S)-2- (3-fenil-propionilamino) -succínico (0.6 g, 1.87 mmol) en THF anhidro (20 ml) a -20°C se le agregó lentamente trietilamina (0.032 ml, 2.24 mmol, 1.2eq) y cloroformiato de etilo (0.021 ml, 2.24 mmol, 1.2 eq) . La mezcla se agitó a -20°C durante 2 horas. El sólido formado se filtró completamente y se lavó con THF (2 x 10 ml) . El filtrado se agregó gota a gota a una solución de borohidruro de sodio (0.2 g, 5.61 mmol, 3 eq) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, el residuo se diluyó con agua (10 ml) se acidificó a un pH 5 con HCl 1M y se extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas se combinaron lavadas con hidróxido de sodio acuoso al 10%, agua, salmuera se secaron en sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite transparente (0.3 g, 51% de rendimiento). CL/EM: m/z 332 [M+23]+.
Etapa 3- Éster de tert-butilo del ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-4-bromo-butirico A una solución de N-bromosuccinimida (0.52 g, 2.91 mmol, 3 eq) en DCM (10 ml) se le agregó lentamente una solución de trifenilfosfina (0.71 g, 2.72 mmol, 2.8 eq) en DCM (10 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La piridina (0.094 ml, 1.16 mmol, 1.2 eq) y una solución de éster de tert-butilo del ácido (S) -2-benciloxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico (0.3 g, 0.97 mmol, 1 eq) en DCM (20 ml) se le agregaron gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida, el residuo se hizo azeótropo con tolueno (2 x 15 ml) y se trituró con éter de dietilo (2 x 25 ml) y acetato de etilo en heptanos al 10%. Las soluciones de la trituración se combinaron y evaporaron hasta secarse. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (acetato de etilo en heptanos al 15%) para dar el compuesto del título como un aceite transparente (0.16 g, 44% de rendimiento). CL/EM: m/z 395 [M+23]+, X RMN (300 MHz, CDC13) , d 7.39-7.30 (5H, m) , 5.40 (1 H, d, J=6.8Hz), 5.12 (2H, s), 4.38 (1 H, q, J=7.7Hz), 3.47-3.38 (2H, m) , 2.49-2.33 (1H, m) , 2.28-2.13 (1 H, m) , 1.48 (9H, s) .
Ejemplo 51: Éster de etilo del ácido (S) -2-amino-4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 98%, m/z 516.2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d: 10.56 (1 H, s), 8.80 (1H, d, J=6.6 Hz) , 8.72 (3H, br s), 8.07-7.98 (3H, m) , 7.75 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.64-7.53 (3H, m) , 7.42 (2H, d, J=9 Hz), 6.97 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.42 (2H, 1, J=5.7 Hz), 4.24 (3H, q, J=6.9 Hz), 4.05 (3H, s), 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz). El Ejemplo 51 se preparó usando éster de etilo del ácido (S) -2-benciloxicarbonilamino-4-bromo-butírico* en la Etapa 1 del Esquema de Reacción 19. La síntesis de éster de etilo del ácido (S) -4-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico se resume abajo en el Esquema de Reacción 21b.
Esquema de reacción 21b Etapa 1- Clorohidrato de éster etilo del ácido (S) -2-amino-4-bromo-butirico A una solución de bromohidrato del ácido (S) -2-amino-4-bromo-butírico (2 g, 7.6 mmol) en etanol (10 ml ) , a 0°C, se le agregó cloruro de tionilo (1.11 ml, 15.21 mmol) . La solución se agitó a 70°C durante 1 hora, se enfrió y concentró in vacuo. El heptano se agregó y la mezcla se concentró bajo alto vacío. El éter se agregó y el precipitado se agitó durante 1 hr, se filtra y seca in vacuo para proporcionar clorohidrato de éster de etilo del ácido (S)-2- amino-4-bromo-butírico como un sólido blanco espeso (1.9 g) . 1H RMN (300 MHz, DMSO), d: 8.46 (3H, bs), 4.24 (2H, q, J=6.9&7.2 Hz), 4.12 (1H, t, J=6.5Hz), 3.85-3.55 (2H, m) , 2.45-2.18 (2H, m) , 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz) .
Etapa 2- Éster etilo del ácido (S) -4-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-butirico A una mezcla espesa de clorohidrato de éster etilo del ácido (S) -2-amino-4-bromo-butírico (1.95 g, 9.28 mmol) en dioxano (16 ml ) , a 0°C, se le agregó trietilamina (2.84 ml, 20.42 mmol) y una solución de anhídrido BOC (2.03 g, 9.28 mmol) en dioxano (3.4 ml) . La reacción se agitó a 50°C durante 1 hr luego a temperatura ambiente durante 18 hrs. La reacción se concentró in vacuo, se dividió entre EtOAc y agua. Lo acuoso se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con HCl acuoso 1H, NaHC03 acuoso saturado, salmuera y se secaron. El residuo se purificó por cromatografía de columna (10-15% EtOAc/Heptano) para proporcionar éster etilo del ácido (S) -4-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico como un aceite viscoso que se solidificó durante el enfriamiento (1.84 g) . X RMN (300 MHz, CDC13), d: 5.15 (1H, bs), 4.50-4.40 (1H, m) , 4.28 (2H, q, J=6.9&7.2 Hz), 3.70-3.40 (2H, m) , 2.50-2.15 (2H, m) , 1.51 (9H, s), 1.36 (3H, t, J=7.2 Hz).
Ejemplo 52: Éster bencilo del ácido (S) -2-amino-4- [ - (4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 98.6%, m/z 578.2 [M+H]F XH RMN (300 MHz, DMSO-d6), d: 10.59 (lH,s), 9.00-8.70 (4H, br s) , 8.08-8.00 (4H, m) , 7.74 (2H, s), 7.67-7.54 (3H, m) , 7.45-7.26 (7H, m) , 6.87 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.31-5.20 (2H, m) , 4.50-4.25 (3H, m) , 4.01 (3H, s) . El Ejemplo 52 se preparó usando éster bencilo del ácido (S) -2-benciloxicarbonilamino-4-bromo-butírico* en la Etapa 1 del Esquema de Reacción 19. La síntesis de éster bencilo del ácido (S) -4-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico sigue una ruta similar al Esquema de Reacción 21b usando alcohol de bencilo en la Etapa 1.
Etapa 1- Clorohidrato de éster bencilo del ácido (S)-2-amino- -bromo-butírico A una solución de bromohidrato del ácido (S) -2-amino-4-bromo-butírico (2 g, 7.6 mmol) en alcohol de bencilo (10 ml), a 0°C, se le agregó cloruro de tionilo (1.11 ml, 15.21 mmol). La solución se agitó a 70°C durante 2 horas, se enfrió y concentró in vacuo. El heptano se agregó y la mezcla se concentró. El aceite se disolvió en tolueno, el éter se agregó y el precipitado inicial se filtró. El filtrado se permitió reposar durante la noche y el segundo precipitado se filtró y se secó in vacuo para proporcionar clorohidrato de éster bencilo del ácido ( S ) -2 -amino- -bromo-but í r i co como un sólido blanco opaco (630 mg ) .
Etapa 2- Éster bencilo del ácido ( S ) -4 -bromo-2 -tert-butoxicarbonilamino-butírico A una mezcla espesa de clorohidrato de éster bencilo del ácido ( S )- 2 -amino-4 -bromo-but ir ico (630 mg, 2.04 mmol) en THF (10 ml), a 0°C, se le agregó trietilamina (625 µl, 4.49 mmol) y una solución de anhídrido BOC (445 mg, 2.04 mmol) en THF (3 ml) . La reacción se agitó a 50°C durante 18 hrs. La reacción se dividió entre EtOAc y agua. El acuoso se extrajo con EtOAc y el orgánico combinado se lavó con HCl acuoso 1 H, NaHC03 acuoso saturado, salmuera y se secó. El residuo se purificó por cromatografía de columna (20-100% EtOAc /Heptano ) para proporcionar éster bencilo del ácido ( S )- 4 -bromo-2 -tert-but oxicarboni larnino-but í r ico como un aceite viscoso que se solidificó durante el reposo (460 mg) .
A RMN (300 MHz, CDC13), d: 7.40-7.35 (5H, m), 5.21 (2 H, s), 5.18-5.10 (1 H, m), 4.50-4.40 (1H, m), 3.61-3.40 (2H, m) , 2.50-2.10 (2H, m), 1.46 (9H, s) . El siguiente ejemplo se preparó por la ruta mostrada en el Esquema de Reacción 23 usando N- ( 4-hidroxi-fenil) -4-trifluorometil-benzamida* en el Etapa 4.
Ejemplo 53: Éster ciclopentilo del ácido (S) -2-amino-4- { 6-metoxi-4- [4- (4-trifluorometil-benzoilamino) -fenoxi] -quinolin-7-iloxi } -butírico Pureza CL/EM: 98%, m/z 624 [M+H] + . X RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 8.72 (1H, d, J=6.6 Hz) , 8.16 (2H, d, J=7.9 Hz) , 8.01 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.92 (1H, s) , 7.88 (2H, d, J=8.1 Hz) , 7.64 (1H, s) , 7.42 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.00 (1H, d, J=6.6 Hz) , 5.41-5.32 (1H, m) , 4.53 (2H, t, J=4.8 Hz) , 4.35 (1H, t, J=6.2 Hz) , 4.14 (3H, s), 2.64-2.53 (2H, m) , 2.02-1.87 (2H, m) , 1.85-1.59 (6H, m) .
*Síntesis de N- (4-hidroxi-fenil) -4-trifluorometil-benzamida (Esquema de Reacción 22 abajo) .
Intermediario A Esquema de Reacción 22 Una solución de 4 -amino- fenol (1.00 g, 9.2 mmol) y trietilamina (1.42 ml, 10.1 mmol) se enfrió a 0°C y cloruro de 4 -tri fluoromet i 1 -ben zoi lo (1.36 ml , 9.2 mmol) se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se permitió entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se vació en agua (50 ml) . Un precipitado se colectó por filtración y se tomó en acetato de etilo (200 ml) . La solución orgánica se lavó con HCl ÍN (100 ml) , agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secó (MgS04), filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (1.98 g, 77% de rendimiento) . XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d: 10.24 (1H, s), 9.30 (1H, s), 8.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.90 (2H, d, j+8.0 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.76 (2H, d, J=8.9 Hz) .
Etapa 3 Esquema de reacción 23 Etapa 1- éster de ciclopentilo del ácido (S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-4- ( 4-cloro-6-metoxi-quinolin-7-iloxi ) -butírico A una solución de 4-cloro-6-metoxi-quinolin-7-ol (2.18 g, 10.4 mmol) en DMF (80 ml) se agregaron N- (4-hidroxi-fenil) -4-trifluorometil-benzamida (4.0 g, 11.4 mmol) y K2C03 (1.73 g, 12.5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 40°C. El DMF se removió bajo presión reducida. La mezcla resultante se vació en EtOAc (200 ml) y H20 (200 ml) , la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y DCM/MeOH 4/1 (100 ml) sea agregado para romper la emulsión formada. La capa orgánica se concentró bajo vacío y Et20/heptano 1/1 (100 ml) se agregó para permitir un sólido café para formar, el cual se filtró para dar el compuesto del título (4.41 g, 88 % rendimiento) . CL/EM: m/z 479/481 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, DMSO-Cd6) d: 7.62 (1H, d, J=4.9 Hz), 6.59 (1 H, d, J=5.1 Hz), 6.57 (1 H, s), 6.45 (1H, s), 4.31-4.26 (1 H, m) , 3.96 (3H, s) , 3.53-3.47 (1 H, m) , 3.42 (1H, dd, J=4.8, 7.9 Hz) , 3.35-3.27 (1H, m) , 1.54-1.44 (1H, m) , 1.42-1.31 (1H, m) , 0.97-0.85 (2H, m) , 0.82-0.67 (6H, m) , 0.54 (9H, s) .
Etapa 2- éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- (4-cloro-6-metoxi-quinolin-7-iloxi) -butírico A una solución de éster de ciclopentilo del ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-4- ( 4 -cloro- 6-metoxi-quinolin-7-iloxi) -butírico (4.41 g, 9.2 mmol) en DCM (50 ml) se agregó TFA (50 ml ) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto se vació en DCM (100 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (150 ml ) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (3.00 g, 1 1 86 % rendimiento) . CL/EM: m/z 379/381 [M+H] + . 1R RMN (300 MHz, CDC13) d: 8.62 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.12 (1 H, s), 7.66 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.43 (1H, s), 5.22 (1H, m) , 4.49 (2H, m) , 4.29 (1H, m) , 4.03 (3H, s), 2.62 (2H, m) , 1.79 (2H, m) , 1.68-1.65 (4H, m) , 1.53 (2H, m) .
Etapa 3- éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Bencilamino-4-(4-cloro-6-metoxi-quinolin-7-iloxi) -butírico A una solución de éster de ciclopentilo del ácido (S)-2-amino- - ( 4 -cloro- 6-metoxi-quinolin-7 -iloxi ) -butírico (3.0 g, 7.9 mmol) en DMF (150 ml ) se agregaron K2C03 (1.64 g, 11.8 mmol) y bromuro de bencilo (942 µl, 7.9 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El DMF se removió bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en DCM (200 ml ) y se lavó con agua (200 ml) y salmuera (200 ml) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea usando 1 - 2 % MeOH en DCM para proporcionar el compuesto del título (1.50 g, 41 % rendimiento). CL/EM: m/z 469/471 [M+H]+.
Etapa 4- éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Bencilamino-4-{ 6-metoxi-4- [4- ( 4-trifluorometi1-benzoilamino) -fenoxi] -quinolin-7-iloxi} -butírico A una mezcla de éster de ciclopentilo del ácido (S)-2-Bencilamino-4- ( 4-cloro-6-metoxi-quinolin-7-iloxi) -butírico (97 mg, 0.21 mmol) y N- ( 4-hidroxi-fenil) -4-trifluorometil-benzamida (141 mg, 0.62 mmol) se agregó DMF (200 µl). La mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a 140°C bajo nitrógeno durante 5 horas. El crudo se vació en H20 (10 ml) y solución 1M NaOH (10 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (20 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida para dar 135 mg del producto crudo, el cual se usó sin purificación en la siguiente etapa. CL/EM: m/z 714 [M+H]+.
Etapa 5- éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- { 6-metoxi-4- [4- ( 4-trifluorometil-benzoilamino) -fenoxi] -quinolin-7-iloxi} -butírico Una solución de éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Bencilamino-4-{6-metoxi-4-[4- (4-trifluorometil-benzoilamino) -fenoxi] -quinolin-7-iloxi } -butírico en 4.4 % ácido fórmico/MeOH (8 ml ) se desgasificó y se colocó bajo nitrógeno tres veces. El Pd(OH)2 (20 mg) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2 hr. La suspensión se dejó enfriar, se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó completamente con DCM (30 ml) y MeOH (30 ml), y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto luego se purificó por CLAR semi-preparativa para dar 17 mg del producto (13 % rendimiento durante 2 etapas).
Ejemplo 54: ácido (S) -2-Amino-4- { 6-metoxi-4- [ 4- (4-trifluorometil-benzoilamino) -fenoxi] -quinolin-7-iloxi}-butírico Pureza CL/EM: 100 %, m/z 556 [M+H]+. ? RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 8.71 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.16 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.03-7.97 (2H, m) , 7.90 (2H, d, J=3.6 Hz), 7.87 (1H, s), 7.58 (1 H, s), 7.45-7.39 (2H, m) , 6.98 (1H, d, J=6.6 Hz) , 4.56 (2H, t, J=5.5 Hz), 4.31-4.25 (1H, m) , 4.15 (3H, s), 2.72-2.61 (1 H, m) , 2.59-2.50 (1H, m) . Los ejemplos 55 hasta 72 se sintetizaron siguiendo la ruta mostrada en el esquema de reacción 23, usando el intermediario de cloruro ácido apropiado en el esquema de reacción 22.
Ejemplo 55: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- { 4-[4- (3-fluoro-benzoilamino) -fenoxi] -6-metoxi-quinolin-7-iloxi } -butírico Pureza CL/EM: 98 m/z 574 [M+H; LH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.72 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.03-7.94 (2H, m) , 7.90 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.76-7.69 (1H, m) , 7.67 (1H, s),7.63- 7.53 (1H, m) , 7.43-7.39 (2H, m) , 7.39-7.32 (1H, m) , 6.99 (1H, d, J=6.8 Hz), 5.40-5.31 (1H, m) , 4.53 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.35 (1H, t, J=6.5 Hz), 4.14 (3H, s), 2.69-2.50 (2H, m) , 2.06-1.87 (2H, m) , 1.85-1.58 (6H, m) .
Ejemplo 56: ácido (S) -2-Amino-4- { 4- [4- (3-fluoro-benzoilamino) -fenoxi] -6-metoxi-quinolin-7-iloxi } -butírico Pureza CL/EM: 93 %, m/z 506 [M+H] + . X RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 8.44 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.88 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.82 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.76-7.70 (1H, m) , 7.68 (1H, s), 7.63-7.53 (1H, m) , 7.40-7.32 (2H, m) , 7.27 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.58 (1H, d, J=5.5 Hz), 4.52-4.37 (2H, m) , 4.06 (3H, s), 3.94-3.84 (1 H, m) , 2.67-2.53 (1H, m) , 2.46-2.32 (1H, m) .
Ejemplo 57: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4-{ 6-metoxi-4- [4- (4-metoxi-benzoilamino) -fenoxi] -quinolin-7-iloxi}-butírico Pureza CL/EM: 95 %, m/z 586 [M+H]+. 1ñ RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.71 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.01-7.93 (4H, m) , 7.90 (1 H, s), 7.66 (1H, s), 7.41-7.36 (2H, m) , 7.11-7.04 (2H, m) , 6.99 (1 H, d, J=6.8 Hz), 5.40-5.31 (1H, m) , 4.53 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.35 (1H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (3H, s), 3.90 (3H, s) , 2.64-2.54 (2H, m) , 2.00-1.86 (2H, m) , 1.85-1.59 (6H, m) .
Ejemplo 58: ácido (S) -2-Amino-4- { 6-metoxi-4- [4- (4-metoxi-benzoilamino) -fenoxi] -quinolin-7-iloxi} -butírico Pureza CL/EM: 94 %, m/z 518 [M+H]+. ?H RMN (300 MHz, CD30D) d: 10.34 (1H, s) , 8.49 (1H, d, J=5.3 Hz) , 8.16 (1H, s) , 7.99 (3H, dd, J=8.9, 20.1 Hz), 7.55 (1H, s), 7.41 (1H, s) , 7.27 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.08 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.48 (lH, d, J=5.3 Hz) , 4.49 (2H, s) , 4.38-4.29 (2H, m) , 3.96 (3H, s) , 3.85 (3H, s) , 3.69-3.58 (2H, m) .
Ejemplo 59: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- { - [4- (ciclopropanecarbonil-amino) -fenoxi] -6-metoxi-quinolin-7-iloxi } -butírico Pureza CL/EM: 93 %, m/z 520 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CD30D) d: 8.69 (1H, d, J=6.8 Hz) , 7.88 (1H, s) , 7.85-7.78 (2H, m) , 7.66 (1H, s) , 7.37-7.30 (2H, m) , 6.94 (1H, d, J=6.8 Hz) , 5.41- 5.31 (1H, m) , 4.52 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.35 (1H, t, J=6.4 Hz), 4.13 (3H, s), 2.67-2.49 (2H, m) , 1.92 (2H, dd, J=6.2, 13.9 Hz), 1.85-1.58 (7H, m) , 1.03-0.96 (2H, m) , 0.95-0.87 (2H, m) .
Ejemplo 60: ácido (S) -2-Amino-4- { - [4- (ciclopropancarbonil-amino) -fenoxi] -6-metoxi-quinolin-7-iloxi } -butírico Pureza CL/EM: 94 %, m/z 452 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.69 (1H, d, J=6.8 Hz) , 7.89 (1H, s), 7.82 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.62 (1H, s), 7.37-7.29 (2H, m) , 6.94 (1H, d, J=6.8 Hz) , 4.55 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.33 (1H, dd, J=5.6, 7.1 Hz) , 4.14 (3H, s), 2.75-2.61 (1H, m) , 2.61- 2.48 (1H, m) , 1.88-1.76 (1 H, m) , 1.03-0.96 (2H, m) , 0.95-0.87 (2H, m) .
Ejemplo 61: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- { 4-[4- (2-fluoro-benzoilamino) -fenoxi] -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 93 %, m/z 574 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.71 (1H, d, J=6.8 Hz) , 8.00-7.94 (2H, m) , 7.91 (1 H, s), 7.82-7.75 (1H, m) , 7.65 (1H, s), 7.64-7.57 (1H, m) , 7.43-7.38 (2H, m) , 7.37-7.32 (1 H, m) , 7.31-7.26 (1H, m) , 6.98 (1H, d, J=6.8 Hz) , 5.40-5.32 (1 H, m) , 4.53 (2H, t, J=5.6 Hz) , 4.35 (1 H, t, J=6.4 Hz) , 4.14 (3H, s) , 2.64-2.54 (2H, m) , 2.01-1.85 (2H, m) , 1.85-1.62 (6H, m) .
Ejemplo 62: ácido (S) -2-Amino-4- { 4- [4- (2-fluoro-benzoilamino) -fenoxi] -6-metoxi-quinolin-7-iloxi } -butírico Pureza CL/EM: 94 %, m/z 506 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.69 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.97 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.90 (1H, s) , 7.82-7.74 (1H, m) , 7.67-7.59 (1 H, m) , 7.57 (1H, s), 7.40 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.37-7.24 (2H, m) , 6.96 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.60-4.51 (2H, m) , 4.24 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.14 (3H, s), 2.72-2.59 (1H, m) , 2.58-2.49 (1 H, m) .
Ejemplo 63: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- { 4-[4- (4-fluoro-benzoilamino) -fenoxi] -6-metoxi-quinolin-7-iloxi } -butírico Pureza CL/EM: 93 %, m/z 574 [M+H]+. 1ti RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.72 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.09-8.02 (2H, m) , 8.00-7.95 (2H, m) , 7.91 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.44-7.37 (2H, m) , 7.29 (2H, t, J=8.8 Hz), 6.99 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.40-5.32 (1H, m) , 4.53 (2H, t, J-5.5 Hz), 4.35 (1 H, t, J=6.5 Hz), 4.14 (3H, s), 2.65-2.54 (2H, m) , 1.99-1.86 (2H_ m) , 1.84-1.63 (6H, m) .
Ejemplo 64: ácido ( S) -2-Amino-4- { 4- [4- (4-fluoro-benzoilamino) -fenoxi] -6-metoxi-quinolin-7-iloxi } -butírico Pureza CL/EM: 95 %, m/z 506 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.57 (1 H, d, J=4.7 Hz), 8.06 (2H, dd, J=5.3, 8.7 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.77 (1 H, s), 7.50 (1H, br . s), 7.38-7.22 (4H, m) , 6.77 (1H, d, J=5.5 Hz), 4.59-4.45 (2H, m) , 4.10 (3H, s), 4.04-3.93 (1 H, m) , 2.69-2.56 (1H, m) , 2.55-2.41 (1H, m) .
Ejemplo 65: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- { 4- [4- (2, 4-difluoro-benzoilamino) -fenoxi] -6-metoxi-quinolin-7-iloxi } -butírico Pureza CL/EM: 96 %, m/z 592 [M+H] . X RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.71 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.91 (1H, s), 7.90-7.81 (1H, m) , 7.66 (1H, s), 7.41 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.21-7.11 (2H, m) , 6.98 (1H, d, J-6.8 Hz), 5.36 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.53 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.35 (1 H, t, J=6.4 Hz) , 4.14 (3H, s), 2.64-2.55 (2H, m) , 1.93 (2H, dd, J=6.4, 13.6 Hz), 1.82-1.62 (6H, m) .
Ejemplo 66: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- { 4-[4- ( 4-cloro-benzoilamino) -fenoxi] -6-metoxi-quinolin-7-iloxi } -butírico Pureza CL/EM: 93 %, m/z 590 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.72 (1 H, d, J=6.6 Hz), 7.98 (4H, d, J=8.7 Hz), 7.65 (1H, s), 7.57 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.50-7.37 (3H, m) , 6.99 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.40-5.32 (1H, m) , 4.53 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.35 (1 H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (3H, s), 2.64-2.54 (2H, m) , 2.00-1.86 (2H, m) , 1.84-1.60 (6H, m) .
Ejemplo 67: ácido (S) -2-Amino-4- { 4- [4- (4-cloro-benzoilamino¡ fenoxi] -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 95 %, m/z 522 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.67 (1H, d, J=6.4 Hz), 8.01-7.93 (4H, m) , 7.88 (1H, s) , 7.62-7.55 (2H, m) , 7.53 (1 H, s), 7.42-7.36 (2H, m) , 6.92 (1 H, d, J=6.4 Hz) , 4.60-4.50 (2H, m), 4.14 (3H, s) , 3.58-3.43 (1 H, m) , 2.70-2.57 (1H, m) , 2.56-2.44 (1 H, m).
Ejepplo 68: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4-{4- [4- (2-fluoro-5-trif luorometil-benzoilamino) -fenoxi] -6-metoxi-quinolin-7-iloxi } -butírico Pureza CL/EM: 94 %, m/z 642 [M+H] + . H RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.78-8.68 (1H, m), 8.11 (1H, dd, J=2.2, 6.1 Hz) , 8.02-7.88 (4H, m) , 7.71-7.63 (1H, m), 7.59-7.40 (3H, m) , 7.04-6.95 (1H, m) , 5.43-5.32 (1 H, m) , 4.53 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.36 (1 H, q, J=6.3 Hz) , 4.14 (3H, s) , 2.64- 2.54 (2H, m), 1.95 (2H, d, J=6.2 Hz) , 1.79-1.61 (6H, m) .
Ejemplo 69: ácido (S) -2-Amino-4-{4- [4- (2-fluoro-5-trifluorometil-benzoilamino) -fenoxi] -6-metoxi-quinolin-7-iloxi}-butírico Pureza CL/EM: 95 %, m/z 574 [M+H] +. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.59-8.45 (1H, m), 8.09 (1 H, br s) , 7.92 (3H, d, J=8.3 Hz) , 7.75 (1H, s) , 7.62- 7.41 (2H, m), 7.33 (2H, d, J=8.7 Hz) , 6.71 (1H, d, J=4.0 Hz) , 4.56-4.40 (2H, m), 4.10 (3H, s) , 3.97 (1H, d, J=6.0 Hz) , 2.70-2.54 (1H, m) , 2.50-2.37 (1 H, m) .
Ejepplo 70: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4-{6-metoxi-4- [4- (4-trifluorometoxi-benzoilamino) -fenoxi] - quinolin-7-iloxi } -butírico Pureza CL/EM : 95 m/z 640 [M+H H RMN ( 300 MHz , CD3OD) d ; 8.72 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.17-8.08 (2H, m) , 8.04-7.96 (2H, m) , 7.91 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.52-7.38 (4H, m) , 6.99 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.41-5.32 (1 H, m) , 4.53 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.35 (1 H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (3H, s), 2.65-2.53 (2H, m) , 2.01-1.88 (2H, m) , 1.84-1.63 (6H, m) .
Ejemplo 71: ácido (S) -2-Amino-4- { 6-metoxi-4- [ 4- (4-trifluorometoxi-benzoilamino) -fenoxi] -quinolin-7-iloxi }-butírico Pureza CL/EM: 94 %, m/z 572 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.49-8.45 (1H, m) , 8.14- 8.07 (2H, m) , 7.90 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.72 (1H, s), 7.51-7.39 (3H, m) , 7.29 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.62 (1H, d, J=5.5 Hz), 4.72-4.57 (2H, m) , 4.08 (3H, s), 3.98-3.90 (1H, m) , 2.67-2.53 (1H, m) , 2.49-2.31 (1H, m) .
Ejemplo 72: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- ( 6-metoxi-4-{4-[( 3-metil-lH-indeno-2-carbonil ) -amino] -fenoxi } -quinolin-7-iloxi) -butírico Pureza CL/EM: 99 % (254 nm) , m/z 610 [M+H] + . 1U RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 8.69 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.79-7,92 (3H, m) , 7.53 (1H, s), 7.29-7.39 (2H, m) , 7.11-7.27 (4H, m) , 6.95 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.52 (2H, t, J=5.5 Hz), 4.34 (1H, t, J=6.5 Hz), 4.13 (3H, s), 2.95-3.07 (1H, m) , 2.52-2.66 (2H, m) , 1.85-2.04 (2H, m) , 1.57-1.83 (6H, m) , 1.30 (2H, s) , 1.20 (3H, d, J=7.1 Hz) . Los ejemplos 73 y 74 se sintetizaron siguiendo la ruta mostrada en el esquema de reacción 23, usando cloruro de bencensulfonilo en el esquema de reacción 22.
Ejemplo 73: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- [4-(4-bencensulfonilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 95 ;254 nm) , m/z 592 [M+H; LH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.68 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.86-7.81 (3H, m) , 7.67-7.59 (2H, m) , 7.58-7.50 (2H, ) , 7.37-7.30 (2H, m) , 7.29-7.23 (2H, m) , 6.82 (1H, d, J=6.8 Hz), 5.39-5.31 (1 H, m) , 4.51 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.34 (1 H, t, J=6.5 Hz), 4.10 (3H, s), 2.65-2.52 (2H, m) , 2.00-1.86 (2H, m) , 1.84-1.57 (6H, m) .
Ejemplo 74: ácido (S) -2-Amino-4- [4- (4-bencensulfonilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 93 % (254 nm) , m/z 524 [M+H]] + . XH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.46 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.88-7.77 (2H, m) , 7.69-7.59 (2H, m) , 7.54 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.40 (1 H, br s), 7.30-7.21 (2H, m) , 7.14 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.50 (1 H, d, J=5.3 Hz), 4.53-4.40 (2H, m) , 4.05 (3H, s), 3.97-3.89 (1H, m) , 2.67-2.54 (1H, m) , 2.48-2.35 (1H, m) .
Ejemplo 75: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- (6-metoxi-4-{4- [ (tiofeno-2-carbonil) -amino] -fenoxi } -quinolin-7-iloxi) -butírico CL/EM: m/z 562 [M+H]+. lU RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 10.39 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=5.3 Hz) , 8.07-8.03 (1H, m) , 7.90-7.88 (2H, m) , 7.86 (1H, s), 7.52 (1H, s) , 7.40 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.29-7.23 (2H, m) , 6.49 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.12 (1 H, t, J=5.7 Hz), 4.35-4.16 (2H, m) , 3.95 (3H, s), 3.56 (1H, dd, J=5.3, 8.3 Hz), 2.71-2.59 (2H, m) , 2.21-2.09 (1H, m) , 1.98-1.88 (1H, m) , 1.87-1.73 (2H, m) , 1.68-1.49 (6H, m) . La ruta al ejemplo 75 se resume a continuación en el esquema de reacción 24.
Esquema de reacción 24 Etapa 1- [4- (7-benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -amida del ácido Tiofeno-2-carboxílico Una suspensión de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxi-quinolina (0.50 g, 1.67 mmol) y (4-hidroxi-fenil) -amida del ácido tiofeno-2-carboxílico (1.10 g, 5.01 mmol) en DMF (1 ml) se calentó a 140°C durante 5 horas. El crudo se vació en DCM (50 ml) y 1M NaOH (50 ml) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación se llevó a cabo por cromatografía instantánea usando DCM/MeOH 99/1 como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (289 mg, 36 % rendimiento). CL/EM: m/z 483 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 10.37 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.06-8.02 (1H, m) , 7.90-7.85 (3H, m) , 7.55 (2H, s), 7.52 (2H, d, J=4.5 Hz), 7.47-7.41 (2H, m) , 7.40-7.36 (1H, m) , 7.32-7.26 (2H, m) , 7.26-7.23 (1H, m) , 6.49 (1H, d, J=5.3 Hz), 5.31 (2H, s), 3.96 (3H, s) .
Etapa 2- [ 4- (7-hidroxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -amida del ácido Tiofeno-2-carboxílico A una solución de [ 4- (7-benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -amida del ácido tiofeno-2-carboxílico (289 mg, 0.60 mmol) en TFA (5 ml) se agregó tioanisol (0.5 ml ) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas, seguido por concentración bajo presión reducida. Heptano (10 ml) y dietil éter (10 ml) se agregaron y el producto se trituró hasta precipitarse. El sólido se filtró para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 85 % rendimiento) . CL/EM: m/z 393 [M+H] +. X RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 11.68 (1H, br s), 10.48 (1H, s), 8.73 (1 H, d, J=6.6 Hz), 8.07 (1 H, dd, J=0.9, 3.6 Hz), 7.96 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.90 (1H, dd, J=1.2, 5.1 Hz), 7.73 (1H, s), 7.48 (1H, s) , 7.41 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.26 (1 H, dd, J=3.9, 4. Hz), 6.79 (1 H, d, J=6.6 Hz) , 4.03 (3H, s) .
Etapa 3 - éster de ciclopentilo del ácido (S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-4- ( 6-metoxi-4- { 4- [ (tiofeno-2-carbonil) -amino] -fenoxi }-quinolin-7-iloxi) -butírico A una solución de [ 4- (7-hidroxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -amida del ácido tiofeno-2-carboxílico (200 mg, 0.51 mmol) en DMF (10 ml) bajo nitrógeno se agregaron éster de ciclopentilo del ácido (S) -4-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico (196 mg, 0.56 mmol) y K2C03 (84 mg, 0.61 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El crudo se vació en DCM (30 ml) , se lavó con H20 (30 ml) y salmuera (30 ml) , se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. La purificación se llevó a cabo por cromatografía instantánea usando DCM luego DCM/MeOH 99/1 como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (210 mg, 62 % rendimiento) . CL/EM: m/z 662 [M+H] +. XH RMN (300 MHz, CDC13) d: 8.50-8.45 (2H, m) , 7.78 (1 H, s), 7.74 (2H, s) , 7.56 (2H, s) , 7.34 (1 H, s) , 7.17 (2H, d, J=5.4 Hz), 7.14 (1 H, m) , 6.47 (1H, d, J=5.1 Hz) , 6.20 (1H, d, J=8.9 Hz), 5.19 (1H, t, J=5.3 Hz) , 4.61-4.53 (1H, m) , 4.38-4.28 (1H_ m) , 4.19-4.09 (1H, m), 4.05 (3H, s) , 2.51-2.33 (2H, m) , 1.85-1.72 (2H, m) , 1.71-1.53 (6H, m) , 1.49 (9H, s) .
Etapa 4 - éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- (6-metoxi-4-{4- [ (tiofeno-2-carbonil) -amino] -fenoxi }-quinolin-7-iloxi) -butírico A una solución de éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-tert-butoxicarbonilamino-4- (6-metoxi-4-{4- [ (tiofeno-2-carbonil) -amino] -fenoxi }-quinolin-7-iloxi) -butírico (210 mg, 0.32 mmol) en DCM (2.5 ml) se agregó TFA (2.5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, seguido por concentración bajo presión reducida. El crudo se diluyó en DCM (30 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de Na2C03 (30 ml) . La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (179 mg, 100 % rendimiento) .
Eje-tipio 76: ácido (S) -2-Amino-4- (6-metoxi-4-(4- [ (tiofeno-2-carbonil) amino] -fenoxi }-quinolin-7-iloxi) -butírico CL/EM: m/z 495 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CD30D) d: 8.71 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.00-7.93 (3H, m) , 7.90 (1H, s) , 7.78 (1H, dd, J=1.0, 5.0 Hz) , 7.63 (1H, s), 7.43-7.36 (2H, m) , 7.23 (1H, dd, J=3.9, 5.0 Hz) , 6.98 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.56 (2H, t, J=5.7 Hz) , 4.34 (1H, dd, J=5.5, 7.2 Hz), 4.14 (3H, s), 2.75-2.62 (1H, m) , 2.62-2.49 (1H, m) .
Ejemplo 77: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- [6-metoxi-4- ( 4-fenilcarbamoil-fenoxi) -quinolin-7-iloxi] -butírico 1 CL/EM: m/z 556 [M+H] + . X RMN (300 MHz, CD30D) d: 8.74 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.24-8.18 (2H, m) , 7.91 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.71 (2H, d, J=6.2 Hz), 7.58-7.52 (2H, m) , 7.43-7.36 (2H, m) , 7.19 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.01 (1H, d, J=6.8 Hz), 5.40-5.33 (1H, m) , 4.53 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.35 (1H, t, J=6.4 Hz) , 4.14 (3H, s), 2.67-2.51 (2H, m) , 1.93 (2H, dd, J=6.1, 13.8 Hz), 1.84-1.59 (6H, m) . La síntesis de 4-Hidroxi-N-fenil-benzamida se resume a continuación en el esquema de reacción 25.
Etapa 3 Esquema de reacción 25 Etapa 1- ácido 4-Acetoxibenzoico A una solución de ácido 4-hidroxibenzoico (1 g, 7.24 mmol) en anhidrido acético (2 ml) se agregaron 3 gotas de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 h. Después de la adición de H20 (20 ml ) , un sólido se precipitó y se filtró y se lavó con heptano para proporcionar el compuesto del título (1.12 g, 86 % rendimiento) . CL/EM: m/z 181 [M+H]+. X RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 13.0 (1H, br s), 7.99 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.26 (2H, d, J=6.9 Hz), 2.33 (3H, s) .
Etapa 2- éster de 4 -fenilcarbamoil-fenilo del ácido acético A una suspensión de ácido 4-Acetoxibenzoico (1.12 g, 6.2 mmol) en DMF (100 µL) se agregó una solución de cloruro de oxalilo (6.2 ml, 2 M en DCM) gota a gota. Después de algunos minutos de agitación a temperatura ambiente, la solución se volvió transparente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y DCM anhidro (8 ml) se agregó, seguido por anilina (1.69 ml, 18.6 mmol). Después de 5 minutos de adición lenta de anilina, el producto se precipitó. Esto se filtró y se lavó con DCM para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.6 g, 100 % rendimiento). CL/EM: m/z 256 [M+H]+ y 533 [2M+Na]+. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 10.2 (1H, s), 7.99 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.78 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.38-7.24 (4H, m) , 7.12 (1H, m) , 2.31 (3H, s) .
Etapa 3- 4-Hidroxi-N-fenil-benzamida A una suspensión de éster de 4-fenilcarbamoil-fenilo del ácido acético (1.6 g, 6.2 mmol) en MeOH/H20 1/1 (60 ml) se agregó NaOH (0.5 g, 12.5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Una solución de 1 M HCl se agregó hasta pH 6. Un precipitado sólido blanco el cual se filtró, se lavó con H20, se redisolvió en EtOAc y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.30 g, 100 % rendimiento). CL/EM: m/z 214 [M+H]+ y 449 [2M+Na]+. lU RMN (300 MHz, DMSO-de) d: 10.13 (1H, s), 9.99 (1 H, s), 7.86 (2H, ) , 7.76 (2H, m) , 7.34 (2H, m) , 7.07 (1H, m) , 6.87 (2H, m) .
Ejemplo 78: ácido (S) -2-Amino-4- [6-metoxi- l-(4-fenilcarbamoil-fenoxi) -quinolin-7-iloxi] -butírico CL/EM: m/z 488 [M+H] +. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.74 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.25-8.19 (2H, m) , 7.92 (1 H, s) , 7.76-7.71 (2H, m) , 7.61-7.56 (2H, m), 7.56-7.53 (1 H, m) , 7.45-7.37 (2H, m) , 7.24-7.17 (1H, m) , 7.01 (1 H, d, J=6.8 Hz) , 4.57 (2H, t, J=5.7 Hz) , 4.35-4.29 (1 H, m) , 4.15 (3H, s) , 2.73-2.62 (1H, m) , 2.62-2.50 (1H, m) .
Los siguientes ejemplos contienen una unidad de espacio de metileno en el substituyente de cadena lateral y se preparan por medio de la ruta resumida en el Esquema de reacción 26 a continuación, usando la anilina apropiada en la Etapa 3.
Ejemplo 79: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- ( 6-metoxi-4-{4-[ ( 4-trifluorometil-fenilcarbamoil) -metil] -fenoxi }-quinolin-7-iloxi) -butírico CL/EM: m/z 638 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d: 6.68 (1H, d, J=6.6 Hz) , 7.89-7.82 (3H, m) , 7.65-7.61 (5H, m) , 7.38-7.32 (2H, m) , 6.96 (1H, d, J=6.6 Hz) , 5.42-5.30 (1H, m) , 4.52 (2H, t, J=5.4Hz) , 4.35 (1H, t, J=6.5 Hz) , 4.13 (3H, s) , 3.87 (2H, s) , 2.68-2.46 (2H, m) , 2.02-1.52 (8H, m) EtjN, DCM Etapa 3 Esquema de reacción 26 Etapa 1- ácido ( 4-Acetoxi-fenil) -acético Una solución de ácido ( 4-hidroxi-fenil ) -acético (5.11 g, 33.6 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (10 gotas) en anhidrido acético (20 ml ) se calentó a 80°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se vació en agua (50 ml) y se extrajo con DCM (3x50 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de Na2C03 (2x50 ml ) , salmuera (50 ml), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite amarillo (6.07 g, 93 % rendimiento), el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 2- éster de 4-clorocarbonilmetil-fenilo del ácido acético Una solución de ácido ( 4 -hidroxi-feni 1 ) -acético (6.07 g, 31 mmol) y DMF (10 gotas) en DCM (20 ml ) se enfrió a 0°C y una solución 2M de cloruro de oxalilo en DCM (31 ml, 62 mmol, 2.0 eq) se agregó gota a gota durante 10 minutos. La mezcla de reacción se permito calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (6.64 g, 100 % rendimiento) . Este cloruro de acilo se uso sin purificación adicional.
Etapa 3- éster de 4- [ (4-trifluorometil-fenilcarbamoil) -metil] -fenilo del ácido acético A una solución de éster de 4-clorocarbonilmetil-fenilo del ácido acético (950 mg, 4.4 mmol) en DCM (2 ml) se agregó trietilamina (1.24 ml, 8.9 mmol, 2.0 eq) y 4-trifluorometil-fenilamina (1.12 ml, 8.9 mmol, 2.0 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos se diluyó con DCM (15 ml), se lavó con 1 N HCl (20 ml), salmuera (20 ml), se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (976 mg, 66 % rendimiento). CL/EM: m/z 338 [M+H]+.
Etapa 4- 2- (4-Hidroxi-fenil ) -N- (4-trifluorometil-fenil) -acetamida A una solución de éster de 4- [( 4-trifluorometil-fenilcarbamoil) -metil] -fenilo del ácido (976 mg, 2.9 mmol) en metanol/agua (1:1 , 20 ml ) se agregó hidróxido de sodio (231 mg, 5.8 mmol, 2.0 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se acidificó hasta pH=l con HCl concentrado y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml) , se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (760 mg, 89 % rendimiento) . CL/EM: m/z 296 [M+H]+.
Ejemplo 80: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- [ 6-metoxi-4- (4-fenilcarbamoilmetil-fenoxi) -quinolin-7-iloxi] -butírico CL/EM: m/z 570 [M+H] +. ?U RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 8.67 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.89 (1H, s) , 7.66-7.54 (5H, m) , 7.38-7.30 (4H, m) , 7.13 (1H, t, J=7.3 Hz) , 6.95 (1H, d, J=6.4 Hz) , 5.40- 5.32 (1 H, m) , 4.51 (2H, t, J=5.6 Hz) , 4.34 (1H, t, J=6.5 Hz) , 4.13 (3H, s) , 3.83 (2H, s), 2.66 (2H, m) , 2.01-1.85 (2H, m) , 1.84-1.58 (6H, m) .
Ejemplo 81 ácido iS) -2-Amino-4- [6-metoxi-4- (4-fenilcarbamoilmetil-fenoxi) -quinolin-7-iloxi] -butírico CL/EM: m/z 502 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.43 (1 H, d, J=4.9 Hz) , 7.67 (1H, s) , 7.61 (2H, d, J=7.7 Hz) , 7.54 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.37 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.34-7.29 (2H, m) , 7.23 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.11 (1H, t, J=7.3 Hz) , 6.58 (1H, d, J=5.3 Hz), 4.76-4.58 (1H, m) , 4.52-4.35 (2H, m) , 4.06 (3H, s) , 3.79 (2H, s), 2.67-2.53 (1H, m) , 2.50-2.37 (1H, m) .
Ejemplo 82: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- ( 4-{ 4- [ (2-fluoro-fenilcarbamoil) -metil] -fenoxi } -6-metoxi-quinolin-7-iloxi ) -butírico CL/EM: m/z 588 [M+H]F XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 10.05 (1H, s), 8.69 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.48 (2H, br s), 7.94-7.88 (1 H, m) , 7.68 (1H, s), 7.56-7.54 (3H, m) , 7.34-7.24 (3H, m) , 7.18-7.13 (2H, m) , 6.71 (1 H, d, J=6.0 Hz), 5.23-5.18 (1H, m) , 4.41-4.30 (1H, m) , 4.22 (1 H, br s), 4.00 (3H, s), 3.84 (2H, s), 2.44-2.30 (2H, m) , 1.90-1.71 (2H, m) , 1.69-1.46 (6H, m) .
Ejemplo 83: ácido (S) -2-Amino-4- (4-{ 4- [ (2-fluoro-fenilcarbamoil ) -metil] -fenoxi } -6-metoxi-quinolin-7-iloxi ) -butírico CL/EM: m/z 520 [M+H] + . H RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.48 (1 H, d, J=6.0 Hz) , 7.81-7.77 (1 H, m) , 7.70 (1H, s) , 7.50 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.38 (1H, s) , 7.22 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.10-7.02 (3H, m) , 6.73 (1H, d, J=6.0 Hz) , 4.48-4.39 (2H, m) , 4.00 (3H, s) , 3.98-3.91 (1H, m) , 3.78 (2H, s) , 2.58-2.42 (1H, m) , 2.41-2.29 (1H, m) Ejemplo 84: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- (4-{ 4- [ (3-fluoro-fenilcarbamoil) -metil] -fenoxi } -6-metoxi-quinolin-7-iloxi) -butírico CL/EM: m/z 588 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 10.50 (1H, s), 8.72 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.48 (2H, br s), 7.70-7.53 (5H, m) , 7.37-7.29 (4H, m) , 6.95-6.89 (1H, m) , 6.74 (1H, d, J=6.0 Hz), 5.30-5.19 (1H, m) , 4.40-4.33 (2H, m) , 4.21 (1H, br s), 4.01 (3H, s), 3.77 (2H, s), 2.45-2.28 (2H, m) , 1.91-1.69 (2H, m) , 1.67-1.46 (6H, m) .
Ejemplo 85: ácido (S) -2-Amino-4- (4- { 4- [ (3-fluoro-fenilcarbamoil) -metil] -fenoxi } -6-metoxi-quinolin-7-iloxi ) -butírico CL/EM: m/z 520 [M+H + i H RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.41 (1 H, d, J=5.4 Hz) , 7.63-7.57 (2H, m) , 7.52 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.38 (1 H, s) , 7.34-7.27 (2H, m) , 7.23 (2H, d, J=8.5 Hz) , 6.87-6.82 (1H, m) , 6.57 (1H, d, J=5.4 Hz) , 4.37 (2H, br s), 4.01 (3H, s), 3.61 (2H, s), 3.66-3.53 (1 H, s), 2.52-2.38 (1 H, m) , 2.29-2.10 (1H, m) .
Ejemplo 86: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- ( 4-{ 4- [ (4-fluoro-fenilcarbamoil) -metil] -fenoxi } -6-metoxi-quinolin-7-iloxi) -butírico CL/EM: m/z 588 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 10.33 (1 H, s), 8.68 (1H, d, J=6.3 Hz), 8.46 (2H, br s), 7.67-7.62 (3H, m) , 7.55-7.52 (3H, m) , 7.33-7.28 (2H, m) , 7.19-711 (2H, m) , 6.70 (1 H, d, J=6.3 Hz), 5.25-5.18 (1H, m) , 4.41-4.30 (2H, m) , 4.22 (1H, br s), 4.00 (3H, s), 3.74 (2H, s), 2.44-2.38 (2H, m) , 1.95-1.71 (2H, m) , 1.70-1.48 (6H, m) .
Ejemplo 87: ácido (S) -2-Amino-4- (4-{ 4- [ (4-fluoro-fenilcarbamoili metil] -fenoxi } -6-metoxi-quinolin-7-iloxi) -butírico CL/EM: m/z 520 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.56 (1 H_ br s), 7.78 (1 H, br s), 7.64- 7.50 (4H, m) , 7.48 (1H, br s), 7.30 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.10-7.04 (2H, m) , 6.79 (1H, d, J=5.7 Hz), 4.50 (2H, br s), 4.09 (3H, s), 4.08-3.91 (1H, m) , 3.80 (2H, s), 2.70-2.53 (1H, m) , 2.52- 2.40 (1 H, m) .
Ejemplo 88: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- (4-{ 4- [ (2 , 4-difluoro-fenilcarbamoil ) -metil] -fenoxi } -6-metoxi-quinolin-7-iloxi) -butírico CL/EM: m/z 606 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 10.06 (1 H, s), 8.70 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.48 (2H, br s), 7.84 (1 H, dd, J=15.0, 6.0 Hz)? 7.69 (1H, s), 7.56-7.53 (3H, m) , 7.39-7.29 (3H, m) , 7.12-7.05 (1H, m) , 6.72 (1H, d, J=6.0 Hz), 5.23-5.18 (1H, m) , 4.41-4.32 (2H, m) , 4.00 (3H, s), 3.81 (2H, s), 2.45-2.38 (2H, m) , 1.92-1.71 (2H, m) , 1.68-1.47 (6H, m) . 19 Ejemplo 89: ácido (S) -2-Amino-4- ( 4- { 4- [ (2, 4-difluoro-fenilcarbamoil) -metil] -fenoxi } -6-metoxi-quinolin-7-iloxi ) -butírico CL/EM: m/z 538 [M+H]+. ?U RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.44 (1 H, d, J=5.4 Hz), 7.86-7.79 (1 H, m) , 7.69 (1 H, s), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.40 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=8. Hz), 7.09-6.97 (2H, m) , 6.60 (1H, d, J=5.4 Hz), 4.45 (2H, br s), 4.06 (3H, s), 3.95-3.89 (1 H, m) , 3.84 (2H, s), 2.68-2.52 (1H, m) , 2.49-2.32 (1H, m) .
Ejemplo 90: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- ( 6-metoxi-4-{4-[ ( 4 -metoxi-fenilcarbamoil) -metil] -fenoxi } -quinolin-7-iloxi) -butírico CL/EM: m/z 600 [M+H] + . A RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 10.13 (1H, s), 8.70 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.47 (2H, br s), 7.68 (1 H, s), 7.62-7.41 (5H, m) , 7.39-7.23 (2H, m) , 6.99-6.68 (2H, m) , 6.72 (1H, d, J=6.0 Hz), 5.22 (1H, br s), 4.36 (2H, br s), 4.21 (1H, br s), 4.00 (3H, s), 3.72 (5H, s), 2.42-2.27 (2H, m) , 1.96-1.70 (2H, m) , 1.68-1.47 (6H, m) .
Ejemplo 91: ácido (S) -2-Amino-4- ( 6-metoxi-4- { 4- [ (4-metoxi-fenilcarbamoil) -metil] -fenoxi } -quinolin-7-iloxi) -butírico CL/EM: m/z 532 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.59 (1H, br s) , 7.81 (1 H, br s) , 7.61- 7.48 (5H, m) , 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz) , 6.91-6.84 (3H, m) , 4.52 (2H, br s) , 4.11 (4H, br s) , 3.79 (5H, s) , 2.66-2.40 (2H, m) .
Ejemplo 92: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- { 6-metoxi-4- [4- (5-fenil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -fenoxi] -quinolin-7-iloxi } -butírico Pureza CL/EM: 98 % (254 nm) , m/z 581.3 [M+H] . X?r RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 8.74 (1H, d, J=6.6Hz), 8.43 (2H, d, J=8.5Hz), 8.29-8.23 (2H, m) , 7.93 (1H, s) , 7.76-7.57 (6H, m) , 7.06 (1H, d, J=6.6Hz), 5.40-5.31 (1H, m) , 4.55 (2H, t, J=5.3Hz), 4.35 (1H, t, J=6.2Hz), 4.14 (3H, s), 2.65-2.53 (2H,m ), 2.02-1.58 (9H, m) . El substituyente 4- (5-Fenil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il) -fenol de la cadena lateral se preparó como se describe en el Esquema de reacción 27.
Esquema de reacción 27 Etapa 1- 4-NDihidroxi-benzamidina A una solución de 4-cianofenol (5 g, 42 mmol) en etanol (150 ml) se agregó carbonato de potasio finamente dividido (29 g, 5 eq) y clorohidrato de hidroxilamina (14 g, 5 eq) . La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla caliente se filtró y el sólido se lavó con etanol caliente (2x100 ml) . Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido café ligero (6.30 g, 98 % rendimiento) . CL/EM: m/z 153 [M+H]+.
Etapa 2- 4- (5-Fenil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il) -fenol A una solución de 4-N-dihidroxi-benzamidina (7.9 g , 21.7 mmol) en piridina anhidra (30 ml) se agregó cloruro de benzoilo (6.1 g, 43.7 mmol, 2 eq) a un rango para mantener el reflujo suave. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y piridina se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con 1M HCl, NaHC03 acuoso y salmuera. La fase orgánica se secó en sulfato de magnesio y el solvente se removió bajo presión reducida para dar 8.0 g de un sólido amarillo. La purificación por cromatografía de columna (50% acetato de etilo en heptano) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (1.35 g, 26 % rendimiento) . CL/EM: m/z 239 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 8.18 (2H, dd, J=1.4, 6.9 Hz), 8.01- 7.91 (2H, m) , 7.71-7.52 (3H, m) , 6.95-6.88 (2H, ) . Los siguientes ejemplos se prepararon por los métodos descritos en el Esquema de reacción 28 a continuación .
Ejepplo 93: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- (6-metoxi-4-{4- [3- (4-trifluorometil-fenil) -ureido] -fenoxi } -quinolin-7-iloxi) -butírico CL/EM: m/z 639 [M+H] +. ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 9.82 (1H, s) , 9.73 (1H, s), 8.80 (1H, d, J=6.6 Hz) , 8.62 (2H, br s.), 7.78 (1H, s) , 7.71 (2H, d, J=2.3 Hz), 7.70-7.65 (5H, m) , 7.36 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.87 (1H, d, J=6.4 Hz), 5.25-5.18 (1H, m) , 4.40 (2H, t, J=5.7 Hz) , 4.23-4.16 (1H, m), 4.05 (3H, s) , 2.46-2.42 (2H, m) , 1.92-1.77 (2H, m) , 1.73-1.54 (6H, Etapa 5 Esquema de reacción 28 Etapa 1 - N- [4- (7-Benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -acetamida Doce tubos cerousel se cargaron con 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxi-quinolina (12 x 2.00 g, 12 x 6.67 mmol) y N-(4-hidroxi-fenil ) -acetamida (12 x 3.03 g, 12 x 20.00 mmol, 3.0 eq) en NMP (12 x 2.00 ml) y se calentaron bajo nitrógeno hasta 150°C durante 2.5 horas. Las mezclas de reacción se permitieron enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con DCM (12 x 20 ml) . La soluciones orgánicas combinadas se lavaron con 2N NaOH (3 x 200 ml ) , agua (200 ml), salmuera (200 ml), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite café. La purificación por cromatografía de columna (4 % metanol en DCM) proporcionó el compuesto del título como un sólido beige (36.73 g) . CL/EM: m/z 415 [M+H]+. Este compuesto se uso sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa 2 - 4- (7-Benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenilamina Una solución de N- [4- (7-benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -acetamida impuro (36.73 g) en metanol (100 ml ) , agua (150 ml) y HCl concentrado (50 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se vació en agua (500 ml) y basificó hasta pH=12 con 2N NaOH. Un precipitado se colectó por filtración y se tomó en DCM:MeOH (4:1, 1.25 L) .
La solución orgánica se lavó con agua (250 ml), salmuera (250 ml) , se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido café pálido. La purificación por cromatografía de columna (2 % metanol en DCM) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco opaco (17.44 g, 58 % rendimiento durante 2 etapas) . CL/EM: m/z 373 [M+H]+. X RMN (300 MHz, CDC13) d: 8.45 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.62 (1H, s), 7.54 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.46-7.31 (4H, m) , 7.03-6.98 (2H, m) , 6.80-6.75 (2H, m) , 6.42 (1H, d, J=5.4 Hz), 5.35 (2H, s), 4.07 (3H, s).
Etapa 3- 1- [4- (7-Benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -3- (4-trifluorometil-fenil) -urea A una solución de 4- (7-benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenilamina (5 g, 13.4 mmol) en DCM (200 ml) se agregó lentamente fenilisocianato de 4-trifluorometilo (3.76 ml, 26.8 mmol). La solución se volvió transparente instantáneamente. Después de 10 minutos de agitación, un sólido blanco se formó. Este se colectó por filtración y se lavó con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (7.04 g, 94 % rendimiento) . CL/EM: m/z 560 [M+H]+. ?U RMN (300 MHz, DMSOd6) d: 9.15 (1 H, s), 8.96 (1H, s), 8.47 (1H, dd, J=1.8, 5.2 Hz), 7.72-7.57 (6H, m) , 7.57-7.48 (4H, m) , 7.48-7.33 (3H, m) , 7.27-7.21 (2H, m) , 6.47-6.43 (1H, m) , 5.31 (2H, s), 3.96 (3H, s).
Etapa 4 - 1- [4- (7-Hidroxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -3- (4-trifluorometil-fenil) -urea Una solución de 1- [4- (7-benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -3- (4-trifluorometil-fenil) -urea (7.04 g, 12.58 mmol) en etanol (200 ml) y ciciohexeno (20 ml) se desgasificó y se colocó bajo nitrógeno tres veces. El Pd/C (1 g) se agregó y la reacción se puso a reflujo durante la noche. El Pd se removió por filtración sobre un tapón pequeño de Celite, se lavó con etanol caliente y DCM. El filtrado amarillo se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se trituró con dietil éter (50 ml) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (5.12 g, 87 % rendimiento). CL/EM: m/z 470 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, DMSOd6) d: 10.10 (1H, br s), 9.16 (1H, s), 8.97 (1H_ s), 8.41 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.71-7.58 (6H, m) , 7.50 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.25-7.19 (2H_ m) , 6.38 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.95 (3H, s).
Etapa 5 - éster de ciclopentilo del ácido (S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-4- { 6-metoxi-4- [4- (3- (4-trifluorometil-fenil) -ureido) -fenoxi] -quinolin-7-iloxi} -butírico A una solución de 1- [ 4- (7-hidroxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -3-p-tolil-urea (1.6 g, 3.4 mmol) en DMF (15 ml) se agregaron éster de ciclopentilo del ácido (S) -4-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico (1.54 g, 3.4 mmol) y carbonato de potasio (564 mg, 4.1 mmol) . La solución café oscura se agitó a 40°C durante 3 días. El DMF se removió bajo presión reducida, EtOAc (200 ml) se agregó y la capa orgánica se lavó con agua (300 ml) . La emulsión se rompió por la adición de salmuera (200 ml ) . La capa acuosa se extrajo nuevamente con DCM (500 ml), todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el producto crudo. Este se purificó por cromatografía instantánea usando 2.5 % MeOH en DCM, para dar el compuesto del título (1.62 g, 67 % rendimiento). CL/EM: m/z 739 [M+H]+. ?U RMN (300 MHz, DMSO-de) d: 9.15 (lH, s), 8.96 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.72-7.58 (6H, m) , 7.53 (1H, s) , 7.40-7.31 (2H, m) , 7.25-7.20 (2H, m) , 6.46 (1H, d, J=5.3 Hz) , 5.14-5.08 (1H, m) , 4.27-4.12 (2H, m) , 3.96 (3H, s), 2.28-2.06 (2H, m) , 1.84-1.72 (2H, m) , 1.66-1.49 (6H, m) , 1.39 (9H, s).
Etapa 6- éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- { 6-metoxi-4- [4- (3- ( 4-trifluorometil-fenil) -ureido) -fenoxi] -quinolin-7-iloxi} -butírico El éster de ciclopentilo del ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-4- { 6-metoxi-4- [4- (3-p-tolil-ureido) -fenoxi] -quinolin-7-iloxi] -butírico (1.62 g, 2.19 mmol) se trató con una solución 4M de HCl en dioxano (20 ml ) bajo nitrógeno. La reacción se completó después de 3 horas reagitación a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida y el compuesto se trituró con dietil éter (20 ml) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (1.37 g, 98 % rendimiento).
Ejemplo 94: ácido (S) -2-Amino-4- (6-metoxi-4-{ 4- [3- (4-trifluorometil-fenil) -ureido] -fenoxi } -quinolin-7-iloxi) -butírico CL/EM: m/z 639 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d: 11.16 (1H, br s), 11.06 (1H, br s), 8.19 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.80 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.59 (4H? d, J=7.7 Hz), 7.53 (1H, s), 7.41 (1H, br s), 6.96 (2H, d, J=8.1 Hz), 5.96 (1H, d, J=4.9 Hz), 4.48-4.35 (2H, m) , 3.97 (3H, s), 3.96- 3.93 (1H, m) , 2.46-2.41 (2H, m) , 2.31-2.19 (2H, m) .
Ejemplo 95: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4-{ 6-metoxi-4- [4- (3-fenil-ureido) -fenoxi] -quinolin-7-iloxi} -butírico CL/EM: m/z 571 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 9.55 (1 H, s) , 9.28 (1H, s) , 7.78 (1 H, d, J-6.6 Hz) , 8.63 (3H, br s) , 7.77 (1H, s) , 7.70-7.66 (3H, m) , 7.48 (2H, d, J=7.5 Hz) , 7.38 - 7.27 (4H, m) , 6.98 (1H, t, J=7.3 Hz) , 6.85 (1H, d, J=6.3 Hz) , 5.22 (1H, t, J=5.7 Hz) , 4.46-4.35 (2H, m) , 4.25-4.15 (1H, m) , 4.04 (3H, s) , 2.45-2.35 (2H, m) , 1.85-1.50 (8H, m) .
Ejemplo 96: ácido (S) -2-Amino-4- { 6-metoxi-4- [4- ( 3-fenil-ureido) -fenoxi] -quinolin-7-iloxi} -butírico CL/EM: m/z 503 [M+H] + . ?H RMN (300 MHz, DMSOd6) d: 9.30 (1H, s), 9.14 (1H, s), 8.64 (1H, d, J=5.7 Hz), 8.39 (2H, br s), 7.68-7.65 (3H, m) , 7.50 (3H, d, J=9.0 Hz), 7.33-7.25 (5H, m) , 7.16 (1H, s), 7.00-6.97 (1H, m) , 6.66 (1H, d, J=6.0 Hz), 4.37 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.20-4.10 (1H, m) , 4.01 (3H, s), 2.44-2.31 (2H, m) .
Ejemplo 97: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4-{ 4-[4- (3-indan-5-il-ureido) -fenoxi] -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 98% (254 nm) , m/z 611 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 8.69 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.89 (1H, s), 7.64-7.72 (2H, m) , 7.54 (1 H, s), 7.26-7.37 (3H, m) , 7.14 (2H, s), 6.96 (1 H, d, J=6.6 Hz), 4.53 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.34 (1H, t, J=6.5 Hz), 4.13 (3H, s), 3.66 (1H, s ), 2.81-2.94 (4H, m) , 2.47-2.67 (2H, m) , 2.02-2.14 (2H, m) , 1.86-1.99 (2H, m) , 1.60-1.82 (6H, m) .
Ejemplo 98: ácido (S) -2-Amino-4- { 4- [4- ( 3-indan-5-il-ureido) fenoxi] -6-metoxi-quinolin-7-iloxi } -butírico Pureza CL/EM: 92 % (254 nm) , m/z 543 [M+H] . 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) d: 8.22 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.46-7.56 (5H, m) , 7.40 (1H, s), 7.26-7.31 (1H, m) , 7.15-7.21 (1H, m) , 7.08 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.90 (2H, d, J=9.0 Hz) , 3.98 (3H, s), 2.74-2.86 (5H, m) , 1.53-1.69 (3H, m) , 1.23 (2H, s) , 0.85 (1 H, t, J=6.7 Hz) . Los ejemplos 99-108 se prepararon como se describe en el Esquema de reacción 3 usando el éster de ciclopentilo del ácido (R) -4-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico en la Etapa 4.
Ejemplo 99: éster de ciclopentilo del ácido (R) -2-Amino-4- [4-(4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 100 % (254 nm) , m/z 556.3 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.71 (1H, d, J=6.7 Hz), 8.02-7.94 (4H,m), 7.90 (1H, s), 7.64-7.50 (4H, m) , 7.44-7.36 (2H, m) , 6.98 (1H, d, J=6.7 Hz), 5.39-5.31 (1H, m) 4.51 (2H, t, J=5.6 Hz) , 4.33 (1H, t, J=6.5 Hz)? 4.13 (3H, s), 2.66-2.50 (2H, m) , 2.01-1.58 (9H, m) .
Ejemplo 100: ácido (R) -2-Amino-4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) 6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 98 % (254 nm) , m/z 488.2 [M+H]+. ?U RMN (300 MHz, CD30D) d: 8.70 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.01-7.94 (4H, m) , 7.89 (1H, s), 7.66-7.51 (5H, m) , 7.42-7.36 (2H, m) , 6.97 (1H, d, J=6.8 Hz), 4.54 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.32-4.28 (1 H, m) , 4.13 (3H, s), 2.71-2.48 (2H, m) .
Ejemplo 101: éster de ciclopentilo del ácido (R) -2-Amino-4-{ 6-metoxi-4- [4- (3-fenil-ureido) -fenoxi] -quinolin-7-iloxi}-butírico Pureza CL/EM: 95 % (254 nm) , m/z 571 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 9.54 (1H, s) , 9.27 (1H, s) , 8.79 (1 H, d, J=6.6 Hz) , 8.63 (3H, br s) , 7.78 (1H, s) , 7.71-7.67 (3H, m) , 7.48 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.36-7.26 (4H, ra) , 6.98 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.87 (1 H, d, J=6.6 Hz), 5.25-5.15 (1H, m) , 4.42-4.38 (2H, m) , 4.25-4.15 (1H, m) , 4.05 (3H, s), 2.45-2.40 (2H, m) , 1.88-1.79 (2H, m) , 1.68-1.55 (6H, m) .
Ejemplo 102: ácido (R) -2-Amino-4- { 6-metoxi-4- [4- ( 3-fenil-ureido) -fenoxi] -quinolin-7-iloxi} -butírico Pureza CL/EM: 93 % (254 nm) , m/z 503 [M+H] + . 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d: 10.22 (1H, s), 9.98 (1H, s), 8.37 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.32-7.96 (2H, m) , 7.57-7.52 (5H, m) , 7.42 (1H, s), 7.27 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.05 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.94 (1 H, t, J=7.4 Hz), 6.20 (1H, d, J=5.1 Hz), 4.48-4.31 (2H, m) , 3.98 (3H, s), 3.85-3.78 (1H, m) , 2.48-2.31 (2H, m) .
Ejemplo 103: éster de ciclopentilo del ácido (R) -2-Amino-4-{ 6-metoxi-4- [4- (4-trifluorometil-benzoilamino) -fenoxi] -quinolin-7-iloxi} -butírico Pureza CL/EM: 95 % (254 nm) , m/z 624 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, DMSO-Cfe) d: 10.79 (1H, s), 8.80 (1H, d, J=6.4 Hz), 8.63 (2H, br s), 8.2.1 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.05 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.77 (1 H, s), 7.71 (1 H, s), 7.44 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.86 (1H, d, J=6.4 Hz), 5.22 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.40 (2H, t, J=5.8 Hz), 4.23-4.16 (1H, m) , 4.05 (3H, s), 2.47-2.40 (2H, m) , 1.92-1.77 (2H, m) , 1.73-1.49 (6H, m) .
Ejemplo 104: éster de ciclopentilo del ácido (R) -2-Amino-4-( 6-metoxi-4- { 4- [3- ( 4-trifluorometil-fenil) -ureido] -fenoxi } -quinolin-7-iloxi) -butírico Pureza CL/EM: 96 % (254 nm) , m/z 639 [M+H] +. XH RMN (300 MHz, DMSO-de) d: 9.87 (1H, s), 9.78 (lH, s), 8.80 (1 H, d, J=6.6 Hz) , 8.64 (2H, s), 7.78 (1H, s) , 7.68 (7H, m) , 7.36 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.88 (1H, d, J=6.6 Hz) , 5.22 (1H, s) , 4.40 (2H, s) , 4.18 (1H, s), 4.05 (3H, s), 2.43 (2H, m) , 1.82 (2H, m) , 1.60 (6H, m) .
Ejemplo 105: ácido (R) -2-Amino-4- (6-metoxi-4-{ 4- [3- (4-trifluorometil-fenil) -ureido] -fenoxi } -quinolin-7-iloxi) -butírico Pureza CL/EM: 95 % (254 nm) , m/z 571 [M+H] + . ?U RMN (300 MHz, DMSO-de) d: 10.99 (1H, s), 10.90 (1H, s) , 8.17 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.49 (1H, s), 7.42 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.35 (1H, s), 6.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 5.81 (1H, d, J=5.1 Hz), 4.40 (1H, m) , 4.30 (1H, m) , 3.93 (3H, s), 3.89 (1H, m) , 3.66 (1H, m) , 2.28 (1H, m) .
Ejemplo 106: éster de ciclopentilo del ácido (R) -2-Amino-4-{4-[2-fluoro-4- ( 4-trifluorometil-benzoilamino) -fenoxi] -6-metoxi-quinolin-7-iloxi} -butírico Pureza CL/EM: 97 % (254 nm) , m/z 642 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.78 (1H, d, J=6.6 Hz) , 8.17 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.11 (1 H, dd, J=2.3, 12.8 Hz) , 7.94 (1H, s) , 7.89 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.77-7.70 (1H, m) , 7.60-7.53 (2H, m) , 7.08 (1H, dd, J=IO, 6.7, Hz), 5.40-5.33 (1H, m) , 4.56 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.36 (1H, t, J=6.5 Hz), 4.16 (3H, s), 2.61 (2H, t, J=5.7 Hz), 2.02- 1.89 (2H, m) , 1.86-1.62 (6H, m) .
Ejemplo 107: éster de ciclopentilo del ácido (R) -2-Amino-4-{ 6-metoxi-4- [4- (5-fenil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -fenoxi] -quinolin-7-iloxi} -butírico Pureza CL/EM: 96 % (254 nm) , m/z 581 [M+H] + . ?U RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.75 (1H, d, J=6.8 Hz) , 8.43 (2H, d, J=8.7 Hz) , 8.30-8.22 (2H, m) , 7.93 (1H, s) , 7.76-7.56 (6H, m) , 7.06 (1H, d, J=6.6 Hz) , 5.41-5.31 (1 H, m) , 4.55 (2H, t, J=5.5 Hz) , 4.35 (1H, t, J=6.5 Hz) , 4.14 (3H, s), 2.70-2.46 (2H, m) , 2.04-1.56 (9H, m) .
Ejemplo 108: éster de ciclopentilo del ácido (R) -2-Amino-4- (4- {2-fluoro-4- [3- (4-trifluorometil-fenil) -ureido] -fenoxi }-6-metoxi-quinolin-7-iloxi) -butírico Pureza CL/EM: 100 % (254 nm) , m/z 671 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 10.06 (1H, br s), 9.95 (1H, br s), 8.83 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.63 (3H, br s), 7.85 (1H, dd, J=2.3, 13.4 Hz), 7.78 (1H, s), 7.73-7.62 (5H, m) , 7.54 (1H, t, J=9.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J=1.0, 8.9 Hz), 6.98 (1H, d, J=5.8 Hz), 5.21 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.40 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.24-4.13 (1H, m) , 4.03 (3H? s), 2.43 (2H,d, J=5.3 Hz), 1.93-1.47 (9H, m) . Los siguientes ejemplos se prepararon por usar éster de ciclopentilo del ácido (S) -5-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-pentanoico en la Etapa 4 en el Esquema de reacción 3. La síntesis del éster de ciclopentilo del ácido (S)-5-bromo-2-ferf-butoxicarbonilamino-pentanoico se resume a continuación en el esquema de reacción 29. Las referencias de literatura adicional relacionadas a esta ruta pueden encontrarse dentro de J. Org. Chem. 1984, 49, 3527-3534.
Pd(?H)2 Etapa 2 EtOAc, H^g) Esquema de reacción 29 Etapa 1: éster 1-ciclopentilo del ácudi de5-bencilo delácido (S) -2-fert-Butoxicarbonilamino-pentanedioico A una solución de Boc-L-Glu (OBzl) -OH (15 g, 44.5 mmol) en diclorometano (220 ml) en un baño de hielo, se agregó ciclopentanol (4.8 ml , 53.3 mmol, 1.2 eq) , EDC (9.4 g, 48.9 mmol, 1.1 eq) y DMAP (543 mg, 4.4 mmol, 0.1 eq) . La mezcla de reacción se permito calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas para completar la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con 1M HCl, 1M Na2C03 y salmuera. La capa orgánica luego se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de columna usando acetato de etilo/heptano (1:4) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (12.4 g, 69 %). XH RMN (300 MHz, CDC13) d: 7.38 (5H, ) , 5.70 (1 H, m) , 5.10 (2H? s), 5.05 (1 H, m) , 4.25 (1 Hx m) , 2.47 (2H, m) , 2.15 (1H, m) , 1.95-1.55 (9H, m) , 1.47 (9H, s).
Etapa 2- éster de 1-ciclopentilo del ácido (S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-pentanedioico El éster de 1-ciclopent ilo del éster de 5-bencilo del ácido (S) -2-tert-Butoxicarbonilamino-pentanedioico (12.4 g, 30.5 mmol) se disolvió en EtOAc (200 ml ) y se purgó con nitrógeno antes de la adición de 20% Pd(OH)2 en el catalizador de carbono (1.3 g) . El matraz de reacción luego se purgó con gas de hidrógeno durante un periodo de 5 minutos antes de dejarse bajo un globo de hidrógeno durante 5 horas para completar la reacción. El catalizador se removió por filtración, se lavó con 50 ml EtOAc y los filtrados combinados se evaporaron bajo presión reducida. El compuesto del título se aisló como un aceite transparente (7.73 g, 85 % rendimiento) y se requiere sin purificación adicional. XH RMN (300 MHz, CDC13) d: 10.0 (1H, br s), 5.70 (2H, m) , 4.28 (1H, m) , 2.47 (2H, m) , 2.15 (1H, m) , 1.95-1.55 (9H, m) , 1.47 (9H, s) .
Etapa 3 - éster de ciclopentilo del ácido (S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-5-hidro i-pentañoico El cloroformiato de etilo (2.45 ml , 25.6 mmol, 1.2 eq) se agregó a -20°C a una solución agitada de éster de 1-ciclopentilo del ácido (S) -2-tert-butoxicarbonilamino-pentanedioico (6.73 g, 21.4 mmol) y N-metil morfolina (3.05 ml, 27.8 mmol, 1.3 eq) en THF (50 ml) . La mezcla de reacción se volvió muy espesa con precipitación de un sólido blanco. La reacción por lo tanto se diluyó además con THF (100 ml) para ayudar a mezclar y se dejó agitar a -20°C durante 2 horas. La masa precipitada se filtró apagada y el filtrado se agregó durante un periodo de 20 minutos a una solución de borohidruro de sodio (2.43 g, 64.1 mmol, 3 eq) en THF (20 ml) y agua (5 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se permitió agitar a temperatura ambiente y se dejó durante 4 horas para completar la reacción. La mezcla se acidificó hasta pH 5 con 1M HCl y el THF se removió bajo presión reducida. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto se purificó por cromatografía de columna (DCM-5%MeOH/DCM) y se aisló como un aceite transparente (5.0 g, 78 % rendimiento) . ?U RMN (300 MHz, CDCI3) d: 5.20 (2H, m) , 4.25 (1H, m) , 3.65 (2H, m) , 2.00-1.57 (12H, m) , 1.47 (9H, s).
Etapa 4- éster de ciclopentilo del ácido (S) -5-Bromo-2-ferf-butoxicarbónilamino-pentañoico A una mezcla espesa de N-bromo succinimida (3.54 g, 19.9 mmol, 3 eq) en DCM (30 ml ) se agregó una solución de trifenil fosfina (4.87 g, 18.8 mmol, 2.8 eq) en DCM (15 ml) . La solución se agitó durante 5 minutos adicionales antes de la adición de piridina (644 µl, 7.96 mmol, 1.2 eq) y una solución de éster de ciclopentilo del ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-5-hidroxi-pentanoico (2.0 g, 6.64 mmol) en DCM (20 ml ) . La solución se agitó durante 18 horas, se concentró in vacuo y el solvente del residuo se hizo azeótropo con tolueno (3 x 30 ml) . El residuo se trituró con dietil éter (30 ml ) y acetato de etilo: heptano (1:9, 2 x 30 ml ) . El éter combinado y las soluciones de acetato de etilo/heptano se concentraron en sílice y se purificaron por cromatografía de columna usando acetato de etilo/heptano (1:9 hasta 2:8) para proporcionar el compuesto del título como un aceite transparente (1.34g, 55 % rendimiento). ?U RMN (300 MHz, CDC13) d: 5.25 (1 H, m) , 5.05 (1 H, br d) , 3.45 (2H, m) , 2.00-1.55 (12H, m) , 1.45 (9H, s).
Ejemplo 109: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-5- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -pentanoico 21 Pureza CL/EM: 94 % (254 nm) , m/z 570 [M+H]+. H RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.46 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.98 (2H, d, J=5.1 Hz), 7.89 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.67 (1H, s), 7.65-7.53 (4H, m) , 7.38 (1H, s), 7.28 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.60 (1H, d, J=5.4 Hz), 5.32-5.28 (1 H, m) , 4.29-4.27 (2H, m) , 4.04 (4H, br s), 2.21-2.03 (4H, ra) , 2.01-1.79 (2H, m) , 1.77-1.54 (6H, m) Ejemplo 110: ácido (S) -2-Amino-5- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) - 6-metoxi-quinolin-7-iloxi ] -pentanoico Pureza CL/EM: 96 % (254 nm) , m/z 502 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, DMSO-de) d: 8.50 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.06-7.92 (4H, m) , 7.65-7.51 (4H, m) , 7.44 (lH, s), 7.29 (2H_ d, J=8.9 Hz), 6.50 (1 H, d, J=5.3 Hz), 4.26-4.14 (2H, m) , 3.96 (3H, s), 3.19-3.13 (1H, m) , 2.10-1.87 (4H, m) .
Ejemplo 111: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-5-{ 6-metoxi-4- [4- (3-fenil-ureido) -fenoxi] -quinolin-7-iloxi}-pentanoico Pureza CL/EM: 95 % (254 nm) , m/z 585 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, DMSO-dg) d: 9.57 (1H, s), 9.32 (1H, s), 8.72 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.55 (3H, br s), 7.72 (1H, s), 7.67 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.48 (lHi d, J=7.8 Hz), 7.40 (1H, s), 7.32-7.23 (4H, m) , 7.06 (1H, s), 6.97 (1 H, t, J=7.2 Hz), 6.77 (1H, d, J=6.0 Hz), 5.28-5.18 (1H, m) , 4.30-4.20 (2H, m) , 4.18-4.08 (1H, m) , 4.02 (3H, s), 2.10-1.80 (6H, m) , 1.75-1.50 (6H, m) .
Ejemplo 112: ácido ( S ) -2-Amino-5- { 6-metoxi-4- [ 4- ( 3-fenil-ureido) -fenoxi] -quinolin-7-iloxi} -pentanoico Pureza CL/EM: 93 % (254 nm) , m/z 517 [M+H]F XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 9.95 (1H: s), 6.67 (1H, s), 8.60-8.53 (3H, m) , 7.60-7.56 (4H? m) , 7.41 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.24-7.19 (4H, m) , 6.89 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.59 (1H, d, J=5.7 Hz) , 4.16 (2H, br, s), 3.93 (3H, s), 3.65-3.59 (1H, m) , 2.06-1.81 (4H, m) .
Ejemplo 113: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-.Amino-5- ( 6-metoxi-4-( 4- [3- ( 4-trifluorometil-fenil) -ureido] -fenoxi } -quinolin-7-iloxi) -pentanoico Pureza CL/EM: 90 % (254 nm) , m/z 653 [M+H] + . 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d: 9.88 (1H, s), 9.79 (1H, s), 8.79 (1H, d, J=6.6 Hz)? 8.55 (2H? s), 7.78 (1H, s), 7.68 (7H, m) , 7.36 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.87 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.23 (1H, m) , 4.28 (2H, m) , 4.12 (1H, m) , 4.05 (3H, s), 2.04 (3H, ra) , 1.88 (3H, m) , 1.63 (6H, m) .
Ejemplo 114: ácido [S) -2-Amino-5- (6-metoxi-4-{ 4- [3- (4-trifluorometil-fenil ) -ureido] -fenoxi } -quinolin-7-iloxi ) -pentanoico Pureza CL/EM: 96 % (254 nm) , m/z 585 [M+H]+. ?U RMN (300 MHz, DMSO-de) d: 8.42 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.62 (2H? m) , 7.52 (1H, s), 7.36 (3H, br s) , 7.02 (2H, d, J=8.1 Hz), 6.39 (1H, d, J=5.4 Hz), 4.14 (2H, br s), 3.94 (3H, s), 2.98 (1H, br s), 1.88-1.66 (4H, m) . Los siguientes ejemplos se prepararon usando el éster de ciclopentilo del ácido (R) -5-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-pentanoico correspondiente, la síntesis del cual es idéntica al enantiomero (S) mostrado arriba en el Esquema de reacción 29.
Ejemplo 115: éster de ciclopentilo del ácido (R) -2-Amino-5- [4-(4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -pentanoico Pureza CL/EM: 99 % (254 nm) , m/z 571 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, DMSO-de) d: 10.57 (1H, s), 8.79 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.59 (2H, s), 8.03 (4H, m) , 7.77 (2H, m) , 7.60 (3H, m) , 7.43 (2H, d, J=9 Hz), 6.86 (1H, d, J=6.3 Hz), 5.22 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.28 (2H, m) , 4.12 (1 H, m) , 4.05 (3H, s), 1.96 (4H, m) , 1.86 (2H, m) , 1.66 (6H, m) .
Ejemplo 116: ácido (R) -2-Amino-5- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) 6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -pentanoico Pureza CL/EM: 95 % (254 nm) , m/z 502 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, DMSO-de) d: 8.46 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.02 (2H, d, J=6.3 Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.50 (4H, m) , 7.37 (1H, s), 7.19 (2H, d, J=8.1 Hz), 6.46 (1 H, d, J=5.1 Hz), 4.13 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.34 (3H, s), 2.90 (1H, m) , 1.86-1.66 (3H, m) , 1.48 (1 H, m) .
Ejemplo 117: éster de ciclopentilo del ácido (R) -2-Amino-5- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -pentanoico Pureza CL/EM: 96 % (254 nm) , m/z 586 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, DMSO-de) d: 9.58 (1H, s), 9.30 (1H, s), 8.80 (1H, d, J=6.6 Hz)? 8.54 (2H, s), 7.78 (1H, s), 7.71 (3H, m) , 7.48 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.32 (4H, m) , 6.98 (1H, t, J=7.4 Hz), 6.88 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.22 (1H, m) , 4.28 (2H, s), 4.12 (1H, m) , 4.05 (3H, s), 1.91 (3H, m) , 1.68 (3H, m) , 1.58 (6H, m) .
Ejemplo 118: ácido (R) -2-Amino-5- { 6-metoxi-4- [4- ( 3-fenil-ureido) -fenoxi] -quinolin-7-iloxi} -pentanoico Pureza CL/EM: 98 % (254 nm) , m/z 517 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 9.89 (1H, s), 9.71 (1H, s), 8.44 (1H, br s), 7.63 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.61-7.543 (3H_ m) , 7.41 (1H, s), 7.27 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.16 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.95 (1H, t, J=7.4 Hz), 6.42 (1H, d, J=5.1 Hz), 4.19 (2H, br s), 3.94 (3H, s), 3.69 (1H, br s), 2.11-1.86 (4H, m) . Ejemplo 119: éster de ciclopentilo del ácido (R) -2-Amino-5- (6-metoxi-4-{ 4- [3- (4-trifluorometil-fenil) -ureido] -fenoxi } -quinolin-7-iloxi) -pentanoico Pureza CL/EM: 98 % (254 nm) , m/z 653 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 9.72 (1H, s), 9.63 (1H, s), 8.80 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.49 (2H, s), 7.78 (1H, s), 7.68 (7H, m) , 7.36 (2H, d, J=9 Hz), 6.87 (1H, d, J=6.3 Hz), 5.23 (1H, m) , 4.29 (2H, m) , 4.13 (1H, m) , 4.05 (3H, s), 2.03 (3H, m) , 1.87 (3H, m) , 1.63 (6H, m) .
Ejemplo 120: ácido (R) -2-Amino-5- ( 6-metoxi-4- { 4- [3- ( . trifluorometil-fenil) -ureido] -fenoxi } -quinolin-7-iloxi) -pentanoico Pureza CL/EM: 94 % (254 nm) , m/z 585 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, DMSO-de) d: 8.33 (1H, m) , 7.61 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.50 (2H, m) , 7.44 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.22 (2H, m) , 6.88 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.29 (1H, m) , 4.07 (2H, m) , 3.87 (3H, s), 2.90 (1H, m) , 1.76 (2H, m) , 1.35 (2H, m) .
Ejemplo 121: éster de ciclopentilo del ácido (R) -2-Amino-5-(6-metoxi-4-{ 4- [3- ( 4-trifluorometil-fenil) -ureido] -fenilsulfanil}-quinolin-7-iloxi) -pentanoico Pureza CL/EM: 95 % (254 nm) , m/z 669 [M+H] + . ? RMN (300 MHz, DMSO-dg) d: 9.99 (1H, s), 9.95 (1H, s), 8.59 (1H, d, J=6 Hz), 8.52 (3H, s), 7.77 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.67 (7H, m) , 7.50 (1H, s), 6.85 (1H, s), 5.22 (1H, m) , 4.27 (2H, m) , 4.12 (1H, m) , 4.05 (3H, s), 2.02 (3H, m) , 1.86 (3H, m) , 1.67 (6H, m) .
Ejemplo 122: ácido (R) -2-Amino-5- (6-metoxi-4-{ 4- [3- (4-trifluorometilfenil) -ureido] -fenilsulfanil}-quinolin-7-iloxi) -pentanoico Pureza CL/EM: 94 % (254 nm) , m/z 601 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, DMSO-dg) d: 8.33 (1H, br s), 7.72-7.68 (4H, m) , 7.35-7.30 (6H, m) , 6.49 (1H, br s), 4.17-4.13 (2H, m) , 3.94 (3H? s), 3.02 (1H, br s), 1.90-1.67 (4H, m) .
La síntesis del ejemplo 123 se muestra a continuaciónen el Esquema de reacción 30.
Ejemplo 123: éster de ciclopentilo del ácido (R) -2-Amino-5-(4- { 2-fluoro-4- [3- ( 4-trifluorometil-fenil) -ureido] -fenoxi } -6-raetoxi-quinolin-7-iloxi) -pentanoico Pureza CL/EM: 100 % (254 nm), m/z 671 [M+H]+. A RMN (300 MHz, DMSO-de) d: 10.01 (1H, s), 9.90 (1H, s), 8.81 (1H, d, J=6.2 Hz), 8.59-8.48 (2H? m), 7.86 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.82 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.73-7.626 (5H, m) , 7.53 (1H, t, J=9.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J=H , 9.0 Hz), 6.96 (1 H, d, J=6.2 Hz), 5.22 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.28 (2H, br.s.), 4.13 (2H, dd, J=2.0 5.6 Hz), 4.04 (3H, s), 2.10-1.76 (6H,m ), 1.75-1.51 (6H, m) . 2 Etapa 2 Toluenofagua Etapa 4 Esquema de reacción 30 Etapa 1 - 7-Benciloxi-4- (2-fluoro-4-nitro-fenoxi) -6-metoxi-quinolina A una solución de 7-benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-ol (1.50 g, 5.33 mmol, 1 eq) en DMF/acetonitrilo 1:1 se agregó carbonato de cesio (4.00 g, 10.66 mmol, 2eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El 1,2-Difluoro-4-nitro-benceno se agregó durante un periodo de 10 minutos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo presión reducida para dar una espuma café oscura. El producto se purificó por cromatografía de columna usando acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del título (0.70 g, 31 % rendimiento) . CL/EM: m/z 421 [M+H]+. ?U RMN (300 MHz, CDC13) d: 8.57 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.23-8.11 (2H, m) , 7.55-7.30 (8H, m) , 6.55 (1H, dd, J=0.7, 5.2 Hz), 5.35 (2H, s), 4.05 (3H, s).
Etapa 2- 4- (7-Benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -3-fluoro-fenilamina Una mezcla de 7-benciloxi-4- (2-fluoro-4-nitro-fenoxi) -6-metoxi-quinolina (0.64 g, 1.53 mmol), polvo de fierro (0.34 g, 6.14 ramol, 4 eq) y acetato de amonio (0.47 g, 6.14 ramol, 4 eq) en tolueno/agua 1:1 se agitó a reflujo durante 4.5 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite se lavó con acetato de etilo (15 ml) . La capa orgánica se separó y se lavó con agua (2x15 ml) , salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.39 g, 65 % rendimiento). CL/EM: m/z 391 [M+H]+.
Etapa 3 - 1- [4- (7-Benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -3-fluoro-fenil] -3- ( 4-trifluorometil-fenil) -urea A una solución de 4- (7-benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -3-fluoro-fenilamina (0.20 g, 0.51 mmol, 1 eq) en DCM (30 ml) se agregó N- (4-trifluorometil-fenil) -formamida (0.073 ml, 0.51 mmol, 1 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se trituró en dietil éter (2x30 ml) . El sólido se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco. (0.23 g, 79 % rendimiento) . Pureza CL/EM: 95 % (254 nm) , m/z 578 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d: 9.33 (2H, d, J=12.2 Hz), 8.54 (lH, d, J=5.7 Hz), 7.84-7.25 (16H, m) , 6.56 (1H, d, J=5.3 Hz), 5.33 (2H, s), 3.98 (3H, s) .
Etapa 4- 1- [3-Fluoro-4- (7-hidroxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -3- (4-trifluorometil- fenil) -urea Una mezcla de 1- [4- (7-Benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -3-fluoro-fenil] -3- (4-trifluorometil-fenil) -urea (0.23 g, 0.39 mmol) y 10% Pd/C (0.12 g) en 10% ciclohexeno/etanol (30 ml ) se calentó bajo reflujo durante la noche. El Pd/C catalizado se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó dos veces con metanol. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.17 g, 89 % rendimiento). CL/EM: m/z 488 [M+H]+.
Etapa 5- éster de ciclopentilo del ácido (R)-2-ferf-Butoxicarbonilamino-5- (4-{2-fluoro-4-[3- (4-trifluorometilfenil) -ureido] -fenoxi} -6-metoxi-quinolin-7-iloxi) -pentanoico La 1- [3-Fluoro-4- (7-hidroxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -3- (4-trifluorometil-fenil ) -urea (0.10 g, 0.20 mmol), éster de ciclopentilo del ácido (R) -4-bromo-2-fert-butoxicarbonilamino-butírico (0.08 g, 0.225 mmol, 1.1 eq) y K2C03 (0.056 g, 0.41 mmol, 2 eq) se disolvieron en DMF anhidro (6 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 35°C durante la noche antes el DMF se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua seguido por salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El producto se purificó usando cromatografía de columna eluida con metanol/DCM para proporcionar el compuesto del título (0.10 g, 66 % rendimiento) . Pureza CL/EM: 95 % (254 nm) , m/z 771 [M+H]\ *H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 8.46 (lHi d, J=5.3 Hz), 8.22 (2H_ d, J=4.5 Hz), 7.61-7.51 (6H, ra) , 7.35 (1H, s), 7.11 (2H, s), 6.40 (1H, d, J=5.3 Hz), 5.35 (1H, d, J=8.1 Hz), 5.23-5.15 (1H, m) , 4.36-4.26 (1H, m) , 4.12 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.02 (3H, s), 2.13-1.54 (13H, m) , 1.46 (9H, m) .
Etapa 6- éster de ciclopentilo del ácido (R) -2-Amino-5- (4- { 2-fluoro-4-[3- (4-trifluorometil-fenil) -ureido] -fenoxi } -6-metoxi-quinolin-7-iloxi) -pentanoico El éster de ciclopentilo del ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-5- (4-{2-fluoro-4- [3- (4-trifluorometil- fenil) -ureido] -fenoxi} -6-metoxi-quinolin-7-iloxi) -pentanoico (0.10 g, 0.13 mmol) se agregó 4N HCl en dioxano (5 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de la evaporación bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido .
Ejemplo 124: Etapa 7- ácido (R) -2-Amino-5- (4- { 2-fluoro-4- [ 3- (4-trifluorometil-fenil) -ureido] -fenoxi } -6-metoxi-quinolin-7-iloxi) -pentanoico A una solución de éster de ciclopentilo del ácido (S)-2-amino-5- (4-(2-fluoro-4-[3- (4-trifluorometil-fenil) -ureido] -fenoxi } -6-metoxi-quinolin-7-iloxi) -pentanoico (0.05 g 0.07 mmol) en THF (2.5 ml) se agregó una solución de LiOH (0.08 g, 0.34 mmol, 5 eq) en agua (2.5 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El THF se removió bajo presión reducida. La capa acuosa se diluyó con 2 ml de agua y se hacidificó hasta pH 7 con 1 M HCl. El compuesto del título se extrajo en n-butanol, y se aisló como un sólido blanco (0.05g). Pureza CL/EM: 100 % (254 nm) , m/z 603 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 11.17 (2H, d, J=16.2 Hz), 8.39 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.88-7.74 (3H, m) , 7.61 (3H, d, J=8.3 Hz), 7.50 (1H, s), 7.42 (1 H, br s), 7.30 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.12 (1H, t, J=8.9 Hz), 6.31 (1H, d, J=4.9 Hz), 4.22 (2H, br s), 3.93 (3H, s), 3.49 (1H, br s), 2.12-1.83 (4H, m) .
Ejemplo 125: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- (4-{2-fluoro-4- [3- (4-trifluorometil-fenil) -ureido] -fenoxi } -6-metoxi-quinolin-7-iloxi ) -butírico Pureza CL/EM: 90 % (254 nm) , m/z 657 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, DMSO-de) d: 10.07 (1H_ s), 9.96 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.64 (3H, br s), 7.88-7.82 (1H, m) , 7.78 (1H, s), 7.71-7.64 (4H, m) , 7.54 (1H, t, J=9.0 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.98 (1H, d, J=6.3 Hz), 5.24-5.19 (1H, m) , 4.45-4.35 (2H, m) , 4.26-4.15 (1H, m) , 4.05 (3H, s), 2.45-2.40 (2H, m) , 1.85-1.50 (8H, m) .
Ejemplo 126: ácido (S) -2-Amino-4- (4- { 2-fluoro-4- [ 3- ( 4-trifluorometil-fenil) -ureido] -fenoxi} -6-metoxi-quinolin-7-iloxi) -butírico Pureza CL/EM: 95 % (254 nm) , m/z 589 [M+H] + . 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.62 (1H, d, J=6.3 Hz), 7.78-7.71 (2H, m) , 7.58 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.49 (3H, d, J=8.4 Hz), 7.34 (1H, t, J=8.5 Hz), 7.27-7.22 (1H, m) , 6.89 (1H, d, J-6.6 Hz) , 4.5-4.40 (2H, m) , 4.18 (1H, t, J=6.1 Hz), 4.03 (3H, S)_ 2.60-2.35 (2H, m) .
Los siguientes ejemplos hacen uso del intermediario de 4- (7-benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -3-fluoro-fenilamina en su síntesis, usando el cloruro ácido apropiado en la Etapa 3 en el Esquema de reacción 30.
Ejemplo 127: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4-{4-[2-fluoro-4- (4-trifluorometil-benzoilamino) -fenoxi] -6-metoxi-quinolin-7-iloxi} -butírico Pureza CL/EM: 97 % (254 nm) , m/z 642 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d: 10.87 (1H, s), 8.70 (lH, m) , 8.48 (2H, br s), 8.19 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.10 (1H, d, J=12.3 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.75 (2H, m) , 7.58 (2H, m) , 6.80 (1H, br s), 5.22 (1H, t, J=5.4 Hz), 4.37 (2H, t, J=4.6 Hz), 4.20 (1H, m) , 4.03 (3H, s), 2.27 (2H, m) , 1.76-1.93 (2H, m) , 1.49-1.72 (6H, m) .
Ejemplo 128: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- [4- (4-benzoilamino-2-fluoro-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 96 % (254 nm) , m/z 574 [M+H]+. A RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 8.76 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.09 (1H, dd, J=2.4, 12.9 Hz), 8.01-7.95 (2H, m) , 7.91 (1H, s), 7.74-7.68 (2H, m), 7.66-7.59 (1 H, m) , 7.59-7.49 (3H, m) , 7.04 (1H, dd, J=LO? 6.7 Hz), 5.39-5.32 (1H, m), 4.54 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.36 (1H, t, J=6.5 Hz), 4.14 (3H, s), 2.65-2.54 (2H, m) , 2.01-1.87 (2H, m) , 1.84-1.58 ( 6H, m) .
Ejemplo 129: ácido (S) -2-Amino-4- [4- (4-benzoilamino-2-fluorofenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 98 % (254 nm) , m/z 506 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.76 (1H, d, J=6.6 Hz) , 8.09 (1H, del, J=2.3, 12.8 Hz) , 7.99 (2H? d, J=7.9 Hz) , 7.91 (1H, s), 7.72 (1H, dd, J=1.3 8.9 Hz), 7.68-7.61 (2H, m) , 7.61-7.55 (2H, m) , 7.56-7.49 (1H, m) , 7.04 (1H, d, J=6.6 Hz) , 4.57 (2H, 5.2 Hz) , 4.32 (1H, t, J=6.2 Hz) , 4.15 (3H, s) , 2.74-2.62 (1H, m) , 2.62-2.49 (1H, m) . El siguiente ejemplo se preparó usando el 1, 3-difluoro- 4-nitro-benceno correspondiente en la Etapa 1 en el Esquema de reacción 30 de arriba.
Ejemplo 130: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4-[4- (4-benzoilamino-3-fluoro-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 98 % (254 nm) , m/z 574 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.77 (1H, s), 8.05-7.96 (3H, m) , 7.89 (1H, s), 7.71-7.61 (2H, m) , 7.61-7.52 (2H, m) , 7.46-7.38 (1H, m) , 7.34-7.27 (1H, m) , 7.09 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.40-5.32 (1H, m) , 4.53 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.35 (1H, t, J=6.5 Hz), 4.14 (3H, s), 2.65-2.52 (2H, m) , 1.94 (2H, s), 1.84-1.61 (6H, m) .
Ejemplo 131: ácido (S ) -2-Amino-4- [ - ( -benzoilamino-3-fluoro-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7- iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 96 % (254 nm) , m/z 506 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.60 (1H, s), 8.04-7.98 (2H, m) , 7.92 (1H, t, J=8.6 Hz), 7.73 (1H, s), 7.68-7.61 (1H, m) , 7.60-7.52 (2H, m) , 7.49-7.43 (1 H, m) , 7.29 (1 H, dd, J=2.4, 10.7 Hz), 7.23-7.17 (1H, m) , 6.83 (1 H, d, J=4.5 Hz), 4.49 (2H, s), 4.10 (3H, s), 4.03-3.94 (1H, m) , 2.67-2.54 (1H, m) , 2.47 (1 H, s). Los siguientes ejemplos se prepararon usando l-fluoro-2-metoxi-4-nitro-benceno en la Etapa 1 del Esquema de reacción 30 de arriba.
Ejemplo 132: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- [4- (4-benzoilamino-2-metoxi-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 93 % (254 nm) , m/z 586 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.69 (1H, d, J=6.8 Hz) , 8.02-7.96 (2H, m) , 7.90 (1H, s) , 7.86 (1H, d, J=2.3 Hz) , 7.67-7.63 (1H, m) , 7.61 (1H, t, J=1.4 Hz) , 7.60-7.55 (2H, m) , 7.48 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.40-7.35(1 H, m) , 6.93-6.88 (1H, m) , 5.40-5.32 (1H, m) , 4.53 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.35 (1H, t, J=6.5 Hz), 4.14 (3H, s), 3.83 (3H, s) , 2.65-2.53 (2H, m) , 2.01-1.86 (2H, m) , 1.85-1.58 (6H, m) .
Ejemplo 133: ácido (S) -2-Amino-4- [4- (4-benzoilamino-2-metoxi-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 94 % (254 nm) , m/z 518 [M+H]+. ?H RMN (300 MHz, CD30D) , d: 8.70-8.66 (1H, m) , 8.02-7.97 (2H, m) , 7.92-7.89 (1H, m) , 7.87 (1H, d, J=2.3 Hz) , 7.68-7.53 (4H, m) , 7.52-7.46 (1H, m) , 7.42-7.35 (1H, m) , 6.94-6.88 (1H, m) , 4.56 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.33 (1 H, dd, J=8.5, 7.2 Hz) , 4.15 (3H, s), 3.83 (3H, s), 2.74-2.62 (1H, m) , 2.62-2.50 (1H, m) . El siguiente ejemplo se preparó usando 2-fluoro-5-nitro-piridina en la Etapa 1 del Esquema de reacción 30 de arriba.
Ejemplo 134: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- [4- (4-benzoilamino-2-metoxi-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 95 % (254 nm) , m/z 557 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, DMSO-de) d: 10.82 (1H, br s), 8.90-8.85 (2H, m) , 8.68 (3H, br s), 8.54 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.06-8.01 (2H, m) , 7.76 (2H, s), 7.68-7.54 (4H, m) , 7.27 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.25-5.20 (1H, m) , 4.46-4.40 (2H, m) , 4.25-4.20 (1H, m) , 4.04 (3H, s), 2.48-2.44 (2H, m) , 1.85-1.55 (8H, m) . El ejemplo 135 se preparó por la ruta mostrada en el Esquema de reacción 31.
Ejemplo 135: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4-{ (S) -2- [4- ( 4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloximetil] -pirrolidin-1-il } -butírico Pureza CL/EM: 95 % (254 nm) , m/z 639 [M+H] + . XH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.73 (1H, d, J=6.6 Hz) , 8.03-7.90 (5H, m) , 7.66-7.50 (4H, m) , 7.40 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.00 (1H, d, J=6.8 Hz) , 5.42-5.31 (1H, m) , 4.76 (2H, d, J=5.3 Hz) , 4.33-4.19 (2H, m) , 4.15 (3H, s) , 4.06-3.81 (2H, m) , 3.63-3.46 (2H, m) , 2.60-2.43 (3H,m) , 2.36-1.54 (12H, m) . 1 Esquema de reacción 31 Etapa 1 - éster de tert-butilo del ácido 2- [4- (4-Benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloximetil] -pirrolidina-1-carboxílico La N- [4- (7-Hidroxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -benzamida (0.15 g, 0.39 mmol), éster de tert-butilo del ácido (S) -2-bromometil-pirrolidina-l-carboxílico (0.14 g, 0.43 mmol, 1.1 eq) y K2C03 (0.11 g, 0.783 mmol, 2 eq) se disolvieron en DMF anhidro (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 35°C durante la noche antes el DMF se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua seguido por salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El producto se purificó usando cromatografía de columna eluida con metanol/DCM para dar el compuesto del título, (0.74 g, 33 % rendimiento). CL/EM: m/z 570 [M+H]+. *La síntesis de éster de tert-butilo del ácido (S)-2-bromometil-pirrolidina-1-carboxílico se resume en el Esquema de reacción 32.
Esquema de reacción 32 Éster de tert-butilo del ácido (S) -2-Bromometil-pirrolidina-1-carboxílico A una solución de N-bromosuccinimida (1.33 g, 7.45 mmol, 3 eq) en DCM (15 ml) se agregó gota a gota una solución de trifenilfosfina (1.82 g, 6.94 mmol, 2.8 eq) en DCM (15 ml ) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Piridina (0.015 ml, 1.2 eq) se agregó seguido por la adición gota a gota de éster de tert-butilo del ácido (R) -2-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico (0.50 g, 2.48 mmol, 1 eq) en DCM (15 ml) . La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trituró en dietil éter (2x5 0 ml) y 10% acetato de etilo en heptano. Los solventes de trituración se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido rosa pálido. El producto se purificó usando cromatografía de columna eluido con acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del título (0.20 g, 30 % rendimiento) . ?U RMN (300 MHz, CDC13) d: 4.10-4.00 (1H, m) , 3.70-3.55 (1H, m) , 3.50-3.35 (3H, m) , 2.10- 1.75 (4H, m) , 1.50 (9H, s).
Etapa 2- N- { 4- [ 6-Metoxi-7- (pirrolidin-2-ilmetoxi) -quinolin-4-iloxi] -fenil} -benzamida 44 Al éster de tert-butilo del ácido 2- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloximetil] -pirrolidina-1-carboxílico (0.07 g, 0.12 mmol) en DCM (2.5 ml) se agregó TFA (2.5 ml) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche antes de la evaporación bajo presión reducida para proporcionar O.llg del compuesto del título. CL/EM: m/z 470 [M+H]+.
Etapa 3 - éster de ciclopentilo del ácido (S) -4- { 2- [4- (4-Benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7iloximetil] -pirrolidin-1-il} -2-tert-butoxicarbonilamino-butirico El producto de la etapa 2 (0.11 g, 0.5 mmol), éster de ciclopentilo del ácido (S) -4-bromo-2-tert butoxicarbonilamino-butírico (0.45 g, 0.13 mmol, 1.2 eq) y di-isopropil etil amina (0.06 ml, 0.32 mmol, 3 eq) se disolvieron en acetonitrilo (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 50°C durante 48 horas antes de remover el solvente bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua seguido por salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El producto se purificó usando cromatografía de columna eluyendo con metanol/DCM para dar el compuesto del título, (0.20 g, 25 % rendimiento) . CL/EM: m/z 739 [M+H] + Etapa 4- éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- { 2- [4-(4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloximetil] -pirrolidin-1-il} -butírico Al éster de ciclopentilo del ácido (S) -4- { 2- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7iloximetil] -pirrolidin-1-il } -2-tert-butoxicarbonilamino-butírico (0.02 g, 0.03 mmol) se agregó 4N HCl en dioxano (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas antes de la evaporación bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 136: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4-{ - [4- ( 4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloximetil] -piperidin-1-il} -butírico Pureza CL/EM: 100 % (254 nm) , m/z 653 [M+H]+. X RMN (300 MHz, CD3OD) d: 10.35 (1H, s ), 8.68 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.02-7.93 (4H, m) , 7.87 (1 H, s), 7.66-7.47 (4H, m) , 7.39 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.96 (1H, d, J=6.4 Hz), 5.36(1H, t, J=5.1 Hz), 4.24 (2H, br s), 4.10 (3H, s), 3.82- 3.53 (4H, m) , 3.48-3.35 (2H, m) , 2.60-2.18 (5H, m) , 2.06-1.60 (11H, m) . El éster de tert-butilo del ácido 4-Bromometil-piperidin-1-carboxílico se preparó siguiendo la ruta sintética descrita en el Esquema de reacción 32. éster de tert-butilo del ácido 4-Bromometil-piperidin-l-carboxílico XH RMN (300 MHz, CDCI3) d: 4.25-4.15 (2H, m) , 3.35-3.25 (2H, m) , 2.80-2.60 (2H, m) , 1.90- 1.80 (3H, m) , 1.50 (9H, s) , 1.30-1.10 (2H, m) .
Ejemplo 137: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4-{ 3- [4- ( 4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -pirrolidin-1 -il } -butírico Pureza CL/EM: 98 % (254 nm) , m/z 625 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 12.00 (0.5H, br s), 11.3 (0.5H, br s), 10.57 (lHi s) , 8.9-8.6 (4H, m) , 8.1-7.95 (4H, m) , 7.92-7.84 (1H, m) , 7.82 (1H, s) , 7.66-7.54 (3H, m) , 7.42 (2H, d, J=8.7 Hz) , 6.89 (1H, d, J=6.0 Hz) , 5.45-5.35 (1H, m) , 5.30-5.15 (1H, m) , 4.30-4.15 (2H, m) , 4.06 (3H, s) , 3.90-3.60 (6H, m) , 2.40-2.15 (4H, m) , 1.90-1.50 (9H, m) .
Ejemplo 138: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4-[4- (4-Bencilamino-fenoxi ) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 98 % (254 nm) , m/z 542.3 [M+H]+. X RMN (300 MHz, DMSO-Cf6) d: 8.78 (1H, d, J=6.7 Hz), 8.59-8.42 (2H, m) , 7.72 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.44-7.31 (4H, m) , 7.30-7.21 (1H, m) , 7.08 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.81 (1H, d, J=6.6 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.9 Hz), 5.25-5.16 (1H, m) , 4.36 (2H, dd) , 4.31 (2H, s), 4.24-4.14 (1H, m) , 4.02 (3H, s), 2.45-2.34 (2H,m ), 1.93-1.44 (9H, m) . La síntesis de Ejemplo 138 se muestra abajo en el Esquema de reacción 33. El intermediario clave es la N-[4-(7-hidroxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi ) -fenil] -benzamida, la síntesis de la cual ya se ha descrito en el Esquema de reacción 2.
Esquema de Reacción 33 Etapa 1: 4- ( 4-Bencilamino-fenoxi ) -6-metoxi-quinolin-7-ol Una solución de N- [4- (7-hidroxi-6-metoxi-quinolin-4- iloxi) -fenil] -benzamida (60 mg, 0,155 mmol) en THF anhidro (2 ml) se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. El 2M LiAIH4 en THF se agregó entonces (0.46 ml, 0.23 mmol) y la reacción se permite que entibie hasta temperatura ambiente antes de calentar hasta 65°C para completar la reacción. La mezcla de reacción cruda se enfrió y apagó con solución HCl 1M y el producto se extrajo con EtOAc. Las capas EtOAc combinadas se lavaron además con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. El producto se aisló después de la evaporación del EtOAc para dar un sólido amarillo (60 mg) que se tomó sin purificación adicional. Pureza CL/EM: 95 % (254 nm) , m/z 373 [M+H]+.
Etapa 2: éster de ciclopentilo del ácido (S)-4-[4-(4-Bencilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -2-tert-butoxicarbonilamino-butirico . Una mezcla de 4- (4-Bencilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-ol (60 mg, 0.16 mmol), éster de ciclopentilo del ácido (S) -4-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico* (62mg, 1.18 mmol, 1.1 eq) y carbonato de potasio (44 mg, 0.32 mmol, 2 eq) en DMF anhidro (10 ml) se agitó a 35°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. El DMF se removió bajo presión reducida y el residuo crudo se disuelve en DCM y se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgS04), se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido amarillo (100 mg) . La purificación por cromatografía de columna (5 % metanol/DCM) proporcionó el compuesto del título como una cera transparente (70 mg, 68 % rendimiento) . Pureza CL/EM: 96 % (254 nm) , m/z 642 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, DMSO-de) d: 8.42 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.50 (1H, s), 7.29-7.43 (6H, m) , 7.21-7.28 (1H, m) , 6.93-7.02 (2H, m) . 6.68 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.32-6.40 (2H, m) , 5.10 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.29 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.09-4.24 (3H, m) , 3.93 (3H, m) , 2.01-2.32 (2H, m) , 1.70-1.88 (2H, m) , 1.47-1.66 (7H, m) , 1.32-1.41 (10H, m) .
Etapa 3: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- [4- (4-Bencilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico. El éster de ciclopentilo del ácido (S)-4-[4-(4-bencilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -2-tert-butoxicarbonilamino-butírico (62 mg, 0.097 mmol) se disolvió en TFA/DCM (1:1, 5 ml) y se deja reposar a temperatura ambiente durante 2 horas para completar la reacción. La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse y el producto se aisló como la sal TFA (40 mg) .
Ejemplo 139: ácido (S) -2-Amino-4- [ 4- (4-Bencilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico Pureza CL/EM: 98 % (254 nm) , m/z 542.3 [M+H] + , H RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 8.62 (1H, d, J=6.6 Hz) , 7.83 (1H, s), 7.56 (1H, s) , 7.43-7.18 (6H, m) , 7.05 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.88 (1 H, d, J=6.8 Hz) , 6.82-6.75 (2H, m) , 4.52 (2H, t, J=5.3 Hz), 4.37 (2H, m) , 4.28 (1H, t, J=6.2 Hz), 4.09 (3H, s), 2.72-2.44 (2H,m ) . La síntesis de Ejemplo 140 se muestra abajo en el Esquema de reacción 34.
Ejemplo 140: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4-{ 6-metoxi-4- [4- (2-oxo-2-fenil-etil) -fenoxi] -quinolin-7-iloxi } -butírico Pureza CL/EM: 98 % (254 nm) , m/z 556 [M+H]+. *H RMN (300 MHz, CD30D) d: 8.68 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.16-8.08 (2H, m) , 7.88 (1H, s), 7.71-7.60 (2H, m) , 7.59-7.49 (4H, m) , 7.38-7.29 (2H, m) , 6.97 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.39-5.30 (1H, m) , 4.56-4.47 (4H, m) , 4.33 (1H, t, J=6.4 Hz), 4.11 (3H, s), 2.67-2.49 (2H,m ) , 2.02-1.54 (9H, m) .
Esquema de reacción 34 Etapa 1: 2- (4-Metoxi-fenil) -1-fenil-etanona A una solución de cloruro de 4-metoxifenil acetilo (3.0 g, 16.3 mmol) en THF (10 ml) a -78°C se agregó una solución 1M de cloruro de fenil magnesio en THF (16.25 ml, 16.25 mmol) . La reacción se permito calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. A la mezcla cruda se agregó agua (20 ml) y la solución acuosa se extrajo con dietil éter (2x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución NaOH 1M antes de secar sobre sulfato de magnesio. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna (2:8 EtOAc: Heptano) y el producto se aisló como un sólido blanco (1.3 g, 50 % rendimiento) . CL/EM: m/z 227 [M+H]+.
Etapa 2: 2- (4-Hidroxi-fenil) -1-fenil-etanona La 2- (4-Metoxi-fenil) -1-fenil-etanona (544 mg, 2.4 mmol) se disolvió en solución HBr al 48% (6 ml) y la reacción se calentó hasta 120°C durante 1 hora. La reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y una solución de hidróxido de potasio se agrega para ajustar el pH hasta 7. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron además con salmuera antes de secar sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo presión reducida para dar el producto como un aceite amarillo (103 mg, 37 % rendimiento). CL/EM: m/z 213 [M+H]+.
Etapa 3: 2- [4- ( 7-Benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -1-fenil-etanona . 7-Benciloxi-4-cloro-6-metoxi-quinolina (200 mg, 0.67 mmol) y 2- (4-hidroxi-fenil) -1-fenil-etanona (425 mg, 2.0 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml) y se calentó hasta 145°C durante 5 horas. El DMF se removió bajo presión reducida y el residuo crudo se disuelve en DCM, se lavó con solución de NaOH al 5 % y luego salmuera. La capa DCM se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de columna (DCM-3%MeOH/DCM proporcionando el compuesto del título como una cera amarilla (68 mg, 21 % rendimiento) . CL/EM: m/z 476 [M+H]+.
Etapa 4: 2- [ 4- ( 7-Hidroxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi ) -fenil ] -1-fenil-etanona La 2- [4- (7-Benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-íloxi) -fenil] -1-fenil-etanona (64 mg, 0.13 mmol) se disolvió en ciclohexeno/etanol al 10 % (25 ml) y el catalizador Pd/C (40 mg) se agrega bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas para completar la reacción. La solución se enfrió a temperatura ambiente y el catalizador se filtró completamente. El filtrado se evaporó hasta secarse para dar el producto del título como un sólido amarillo (36 mg, 68 % rendimiento) . CL/EM: m/z 386 [M+H]+.
Etapa 5: éster de ciclopentilo del ácido (S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-4- { 6-metoxi-4- [4- (2-oxo-2-fenil-etil) -fenoxi] -quinolin-7-iloxi} -butírico Una mezcla de 2- [4- (7-hidroxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -1-fenil-etanona (35 mg, 0.09 mmol), éster de ciclopentilo del ácido (S) -4-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico * (35 mg, 0.099 mmol, 1.1 eq) y carbonato de potasio (25 mg, 0.182 mmol, 2 eq) en DMF anhidro (10 ml) se agitó a 35°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. El DMF se removió bajo presión reducida y el residuo crudo se disuelve en DCM y se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml ) , se secó (MgS0 ) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido amarillo (61 mg) . La purificación por cromatografía de columna (5 % metanol/DCM) proporcionó el compuesto del título como una cera transparente (35 mg, 71 % rendimiento) . CL/EM: m/z 655 [M+H]+.
Etapa 6: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- { 6-metoxi-4- [4- (2-oxo-2-fenil-etil) -fenoxi] -quinolin-7-iloxi}-butírico El éster de ciclopentilo del ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-4- { 6-metoxi-4- [4- (2-oxo-2-fenil-etil) -fenoxi] -quinolin-7-iloxi } -butírico (35 mg, 0.053 mmol) se disolvió en TFA/DCM (1:1, 5 ml) y se deja reposar a temperatura ambiente durante 2 horas para completar la reacción. La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse y el producto se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título (11 mg) . El Ejemplo 141 se preparó al usar N- ( 4-hidroxi-bencil) -benzamida en la Etapa 3 del Esquema de reacción 34 arriba. Esto puede prepararse convenientemente por la reacción de 4-Hidroxibencilamina con cloruro de benzoilo bajo condiciones tradicionales ya descritas en la presente.
Ejemplo 141: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4-{ 4- [4- (benzoilamino-metil) -fenoxi] -6-metoxi-quinolin-7-iloxi } -butírico Pureza CL/EM: 97 % (254 nm) , m/z 570 [M+H] + . lU RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.67 (1H, d, J=6.7 Hz), 7.92-7.85 (3H,m), 7.66-7.45 (6H,m), 7.35 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.92 (1H, d, J=6.7 Hz), 5.39-5.30 (1H, m) , 4.67 (2H, s ), 4.50 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.33 (1H, t, J=6.5 Hz), 4.11 (3H, s), 2.67-2.46 (2H, m) , 2.01 (9H, m) .
Ejemplo 142: ácido (S) -2-Amino-4- { 4- [4- (benzoilamino-metil) -fenoxi] -6-metoxi-quinolin-7-iloxi } -butírico Pureza CL/EM: 98 % (254 nm) , m/z 502 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.66 (1H, d, J=6.7 Hz), 7.94-7.84 (3H, m) , 7.66-7.44 (6H, m) , 7.35 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.90 (1H, d, J=6.8 Hz), 4.67 (2H, s ), 4.53 (2H, t, J=5.5 Hz), 4.37-4.27 (1H, m) , 4.11 (3H, s), 2.75-2.41 (2H, m ).
Ejemplo 143: éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- [6-metoxi-4- (5-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -2-fenilsulfanil-quinazolin-7-iloxi] -butírico CL/EM: m/z 549 [M+H H RMN (300 MHz, CD3OD) d: 7.90 (1H, s) , 7.69-7.63 (2H, m) , 7.60 (1 H, d, J=7.3 Hz) , 7.55-7.47 (2H, m) , 7.07 (1H, s) , 5.32 (1H, s) , 5.28-5.20 (1H, m) , 4.37 (2H, t, J=5.3 Hz), 4.22 (1H, t, J=6.4 Hz), 3.95 (3H, s), 2.45 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.07 (3H, s), 1.84 (2H, d, J=5.8 Hz), 1.71-1.51 (6H, m) . La síntesis de ejemplo 143 se muestra abajo en el Esquema de reacción 35.
Esquema de reacción 35 Las Etapas 1 hasta 5 se realizaron como se describe en Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2891-2896.
Etapa 6- (7-Benciloxi-2-cloro-6-metoxi-quinazolin-4-il) - (5-metil-1 H-pirazol-3-il) -amina A una solución de 7-benciloxi-2 , 4-dicloro-6-metoxi-quinazolina (620 mg, 1.85 mmol) y 3-amino-5-metilpirazol (180 mg, 1.85 mmol) en etanol (10 ml) se agregó trietilamina (258 µL, 1.85 mmol) y la reacción se calentó durante 10 min. a 110°C bajo radiación de microondas. El sólido formado se colectó por filtración, se lavó con etanol frió y se tritura con Et20 y heptano para dar el compuesto del título como un sólido blanco (300 mg, 41 % rendimiento) CL/EM: m/z 396/398 [M+H]+.
Etapa 7- (7-Benciloxi-6-metoxi-2-fenilsulfanil-quinazolin-4-il) - (5-metil-lH-pirazol-3-il) -amina A una solución de (7-benciloxi-2-cloro-6-metoxi-quinazolin-4-il )-( 5-metil-lH-pirazol-3-il) -amina (300 mg, 0.76 mmol) en tert-butanol (10 ml) se agregó tiofenol (389 µL, 3.79 mmol) y la reacción se calentó durante 10 min. a 140°C bajo radiación de microondas. El sólido ligeramente amarillo se colectó por filtración. Se suspendió entonces en EtOH/H20 1/3 (4 ml) y K2C03 (100 mg) se agregó. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido blanco se colectó por filtración y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (222 mg, 62 % rendimiento). CL/EM: m/z 470 [M+H]+.
Etapa 8- 6-Metoxi-4- ( 5-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -2-fenilsulfanil-quinazolin-7-ol La (7-benciloxi-6-metoxi-2-fenilsulfanil-quinazolin-4-il) - (5-metil-lH-pirazol-3-il) -amina (222 mg, 0.47 mmol) se trató con TFA (5 ml) y tioanisol (0.5 ml) durante 3 horas a 80°C. La mezcla de reacción se concentró bajo alto vacío para remover la mayoría del tioanisol presente. El compuesto se usó sin ninguna purificación adicional. CL/EM: m/z 380 [M+H]+.
Etapa 9- éster de ciclopentilo del ácido (S)-2-tert-Butoxicarbónilamino-4- [ 6-metoxi-4- ( 5-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -2-fenilsulfanil-quinazolin-7-iloxi] -butírico A una solución de 6-metoxi-4- (5-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -2-fenilsulfanil-quinazolin-7-ol (70 mg, 0.18 mmol) en DMF (2 ml ) se agregaron éster de ciclopentilo del ácido (S) -4-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico (65 mg, 0.18 mmol) y K2C03 (31 mg, 0.22 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 días a 40°C bajo nitrógeno. El DMF se removió bajo presión reducida, el crudo se diluyó en EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido café ligero. DCM (+ 1 gota de MeOH) se agregó y un sólido blanco se rompió, el cual se colectó por filtración para dar el producto puro (47 mg, 39 % rendimiento) ?U RMN (300 MHz, CD3OD) d: 7.72-7.68 (2H, m) , 7.62 (1H, s) , 7.58- 7.49 (3H, m) , 7.36-7.24 (1H, m) , 7.00 (1H, s) , 5.24-5.17 (1H, m) , 4.44-4.37 (1H, m) , 4.32-4.24 (1 H, m) , 4.21-4.12 (1H, m) , 4.01 (3H, s), 2.44-2.30 (2H, m) , 2.14 (3H, s) , 1.89-1.78 (2H, m) , 1.75-1.56 (6H, m) , 1.46 (9H, s) . CL/EM: m/z 649 [M+H] +.
Etapa 10- éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- [ 6-metoxi-4- (5-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -2-fenilsulfanil-quinazolin-7-iloxi] -butírico Al éster de ciclopentilo del ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-4- [ 6-metoxi-4- (5-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -2-fenilsulfanil-quinazolin-7-iloxi] -butírico (47 mg, 0.07 mmol) se agregó una solución 4M de HCl en 1,4-dioxano (8 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. El crudo se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (30 mg, 78 % rendimiento) .
Mediciones de Actividad Biológica Ensayo de Enzima Aurora-A La capacidad de los compuestos para inhibir la actividad Aurora-A se midió usando un ensayo de microplaca sencilla para actividad Aurora-A, también apropiado para separación por exclusión de alto desempeño. En breve, ?-33P-ATP y Aurora-A se incubaron en un Flashplate® recubierto con proteína mielina básica (MBP) para generar la señal de escintilación. Las placas se formatearon para contener el inhibidor, controles, control positivo (estaurosporina) y blancos. Después de la incubación a 37 °C durante 1 hora y un procedimiento de lavado posterior, las placas se leen en un TopCount-NXT™. El Flashplate® de 384 pozos y el ?-33P-ATP se obtuvieron de PerkinElmer Life Sciences, Boston, MA. Los valores IC50 se determinaron por análisis de regresión no lineal, después de colocar los resultados de punto de datos a la ecuación para respuesta a la dosis sigmoidal con pendiente variable (% de actividad contra concentración log del compuesto) , usando software Graphpad Prism. El procedimiento experimental completo para este ensayo puede encontrarse dentro de la siguiente referencia: Sun, C Journal of Biomolecular Screening 9(5), 2004, 391. El ensayo de enzima Aurora-B sigue el protocolo idéntico como el Aurora-A. Los resultados IC50 se distribuyen a uno de los 3 rangos como sigue: Rango A: IC50<2000nM, Rango B: IC50 desde 2000nM hasta 5000nM; y Rango C: IC50 >5000nM. NT = No probado Ensayo de inhibición celular Las líneas celulares de cáncer correspondientes (U937, HCT 116 y HUT) se hacen crecer en fase log donde se cosechan y siembran a 1000 células/pozo (200ul volumen final) en placas de cultivo de tejido de 96 pozos. Después de 24 horas de crecimiento celular, las células se tratran con compuestos (concentración final de 20uM) . Las placas se volvieron a re-incubar durante 72 horas adicionales antes de que se conduzca un ensayo de viabilidad de célula sulforoamina B (SRB) de conformidad con Skehan 1990 J Natl Canc Inst 82, 1107-1112. Los datos se expresan como un porcentaje de inhibición del control, medido en ausencia de inhibidor, como sigue: % de inhibición = 100- ( (SVS°) xlOO) donde S1 es la señal en la presencia de inhibidor y S° es la señal en la presencia de DMSO. Los valores IC50 se determinaron por análisis de regresión no lineal, después de colocar los resultados de ocho puntos de datos a la ecuación para respuesta a la dosis sigmoidal con pendiente variable (% de actividad contra concentración log del compuesto) , usando software Graphpad Prism. Los resultados IC50 se distribuyen a uno de los 3 rangos como sigue: Rango A: IC50<1000nM, Rango B: IC50 desde lOOOnM hasta 5000nM; y Rango C: IC50 >5000nM.
NT = No probado Tabla de Resultados Ensayo de Carboxi Esterasa de Célula Rota Preparación del extracto celular Células de tumor U937 o Hctlld (~ 109 se lavaron en 4 volúmenes de PBS de Dulbeccos ( ~ 1 litro) y se peletizan a 160g durante 10 minutos a 4°C. Esto se repitió dos veces y el peletizado celular final se volvió a suspender en 35ml de solución amortiguadora homogenizada fría (Trizma lOmM, NaCl 130mM, CaCl2 0.5mM PH 7.0) a 25°C. Los homogenados se prepararon por cavitación de nitrógeno (700psi [49.21 Kg/cm2] durante 50min a 4°C) . El homogenado se mantuvo en hielo y se complementa con un cóctel de inhibidores diseñados para dar concentraciones finales de Leupeptina lµM Aprotinina 0.1 µM E64 8µM Pepstatina 1.5µM Bestatina 162µM Cimostatina 33µM Después de la clarificación del homogenado celular por centrifugación a 360 rpm durante 10 minutos, el sobrenadante resultante se usó como una fuente de actividad de esterasa y deberá almacenarse a -80°C hasta que se requiera.
Medición del desdoblamiento de éster La hidrólisis del éster al correspondiente ácido carboxílico puede medirse usando este extracto celular. Para este efecto, el extracto celular (~30ug / volumen de ensayo total de 0.5ml) se incubó a 37°C en Tris- HCl 25mM, 125mM NaCl, solución amortiguadora, PH 7.5 a 25°C. En tiempo cero, el éster relevante (substrato), a una concentración final de 2.5µM se agregó entonces y las muestras se incubaron a 37°C durante el tiempo apropiado (usualmente cero u 80 minutos). Las reacciones se detuvieron por la adición de 3x volúmenes de acetonitrilo. Para muestras de tiempo cero el acetonitrilo se agregó antes del compuesto de éster. Después de la centrifugación a 12000g durante 5 minutos, las muestras se analizaron para el éster precursor y su correspondiente ácido carboxílico a temperatura ambiente por CLAR (Sciex API 3000, HP1100 bomba binaria, CTC PAL) . Las condiciones cromaográficas usadas se basaron en una columna AcCN (75x2. lmm) y una fase móvil de 5-95% acetonitrilo en agua/ácido fórmico 0.1%. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula (IA) o (IB), o una sal, N-óxido, hidrato o solvato del mismo: caracterizado porque Y1 es un enlace, -C(=0)-, -S(=0)2-. -C(=0)0-, -C(=0)NR3-, -C(=S)NR3 , -C(=NH)NR3 o -S(=0)2NR3- en donde R3 es hidrógeno o alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido; L1 es un radical divalente de la fórmula (Alk1)m(Q1) n (Alk2) p- en donde m, n y p son independientemente 0 ó 1, Q1 es (i) un radical carbocíclico o heterocíclico mono o bicíclico divalente opcionalmente substituido que tiene 5-13 miembros en el anillo o(ii), en el caso donde p es 0, un radical divalente de la fórmula -Q2-X2- en donde X2 es -O-, -S- o NRA- en donde RA es hidrógeno o alquilo C?~C3 opcionalmente substituido, y Q2 es un radical carbocíclico o heterocíclico mono o bicíclico divalente opcionalmente substituido que tiene 5-13 miembros en el anillo. Alk1 y Alk2 independientemente representan radicales cicloalquilo C3-C7 divalentes opcionalmente sustituidos, o rectos o ramificados opcionalmente substituidos, alquileno Ci-Ce, alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6 recto o ramificado, el cual puede opcionalmente contener o terminar en un éter (-0-), tioéter (-S-) o amino (-NRA-) ligado en donde RA es hidrógeno o alquilo C?-C3 opcionalmente sustituido; z es O ó l; R6 es alcoxi C?-C4, hidrógeno o halo; W representa un enlace, -CH2-, -O-, -S-, -S(=0)2-, o -NR5- en donde R5 es hidrógeno o alquilo C?~C ; Q es =N-, =CH- o =C(X1)- en donde X1 es ciano, ciclopropilo o halo; cada L2 representa independientemente un radical de la fórmula - (Alk3) a-Z- (Alk4) b - en donde a y b son independientemente 0 ó 1; Alk3 y Alk4 independientemente representa radicales cicloalquilo C3-C7 divalentes opcionalmente sustituidos, o rectos o ramificados opcionalmente substituidos, radicales alquileno C?-C6, alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6 los cuales pueden opcionalmente contener o terminar en un éter (-0-) , tioéter (-S-) o ligador amino (-NRA-) en donde RA es hidrógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido; Z representa un enlace o un radical -0-, -S-, -S(=0)2-, -C(=0)-, -NRB-, -C0NRB -, -NRBC0-, -S02NRB-, NRBS02-, -NRBC0NRB-o -NRBCSNRB-, en donde RB es hidrógeno o alquilo C1-C3; r y s son independientemente 0 ó 1; y los anillos A, B y C son anillos mono- o bi-cíclicos, carbocíclicos o heterocíclicos o sistemas de anillo que tienen hasta 12 átomos en el anillo; R es un radical de la fórmula (X) o (Y) : en donde Ri es un grupo de ácido carboxílico (-C00H) , o un grupo éster el cual es hidrolisable por una o más enzimas carboxilésterasa intracelular a un grupo de ácido carboxílico; R4 es hidrógeno; o alquilo C?_C6 opcionalmente sustituidos, cicloalquilo C3-C7, arilo, arilo (alquilo C?_C6)-, heteroarilo, heteroaril (alquilo C?-C6)-. -(C=0)R3, -(C=0)0R3, o -(C=0)NR en donde R3 es hidrógeno o alquilo (C?_C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7, arilo, aril (alquilo Cx-Ce)-, heteroarilo, o -heteroaril (alquilo C?_ C6) ; R41 es hidrógeno o alquilo C?_C6 opcionalmente sustituido; y D es un anillo monocíclico heterocíclico de 5 ó 6 átomos en el anillo en donde Rx se liga a un anillo de carbono adyacente al anillo de nitrógeno mostrado, y el anillo D se fusiona opcionalmente a un segundo anillo carboxílico o heterocíclico de 5 ó 6 átomos de anillo en el cual el enlace muestra la intersección por una línea ondulada puede ser de un átomo en el anillo en el segundo anillo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Re es alcoxi C?-C4. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R? es metoxi. 4. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque W es -O-, -NH- o -S-. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el anillo A es 1,4 fenileno opcionalmente substituido o seleccionado de aquellos de las fórmulas A-V, opcionalmente substituido: en donde Z es NH, S o O. 6. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque el anillo A es 1,4 fenileno opcionalmente substituido o 1,4 fenileno substituido en la posición 2 ó 3 por fluoro o metoxi. 7. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los anillos B y C, cuando se presentan se seleccionan de ciclopropilo o 1,4-fenileno opcionalmente substituido, 1,3- fenileno, 2- o 3-tienilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, indanilo, indenilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo. 8. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, en L2, Alk3 y Alk4 cuando se presentan son metileno (-CH2-) . 9. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, en L2, Z es un ligador ureido (-NHC (=0) NH-) o un ligador amido (-CONH-) en cualquier orientación. 10. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, en L2, tanto a y b son 0. 11. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque, en L2, al menos uno de a y b es 1. 12. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Q es =CH- . 13. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, el radical -L2 [anillo C]s- es un enlace. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula (IC) : en donde j es 0 ó 1; Rio y Rn independientemente representan hidrógeno o uno o más substituyentes en sus anillos respectivos seleccionados de fluoro, cloro, metilo, metoxi trifluorometilo y trifluorometoxi; y R, L1, Y1 y z son como se definen en la reivindicación 1. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque Rio representa hidrógeno o un substituyente de fluoro sencillo, y Rn representa hidrógeno o uno o dos substituyentes seleccionados de fluoro, cloro, metilo, metoxi trifluorometilo y trifluorometoxi. 16. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque z es 0. 17. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Y1 es - C(=0)NR3-, - NR3C(=0)-, ó -C(=0)0-, en donde R3 es hidrógeno o alquilo C?-C6 opcionalmente substituido. 18. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque Y1 es un enlace. 19. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, en el radical L1, Alk1 y Alk2, cuando se presentan se seleccionan de radicales -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, y ciclopropilo divalente, ciclopentilo y ciciohexilo. 20. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, en el radical L1, Q es un radical fenilo divalente o un radical mono o bi-cíclico heteroarilo que tiene 5 hasta 13 miembros en el anillo. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Q es 1, 4-fenileno . 22. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, en el radical L1, m y p son 0. 23. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque, en el radical L1, n y p son 0 y m es 1. 24. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque, en el radical L1, m, n y p son todos 0. 25. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque el radical -L1-Y1 -[CH2]Z- se selecciona de -(CH2)3NH-, -CH2C (=0) NH-, CH2CH2C(=0)NH-, -CH2C(0)0-, -CH2S-, -CH2CH2C (O) O-, -(CH2)4NH-, - CH2CH2S- , -CH20 , -CH2CH20- , -CH2CH2CH20- 26. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque el radical -L1-YX-[CH2]Z- es -CH2-. 27. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 15, caracterizado porque el radical -L1 -Y1 -[CH2]2- es -CH2CH20- ó -CH2CH2CH20- . 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 tiene la fórmula (ID): caracterizado porque j es 0 ó 1; Rio y Rn independientemente representan hidrógeno o uno o más substituyentes en sus anillos respectivos seleccionados de fluoro, cloro, metilo, metoxi trifluorometilo y trifluorometoxi; k es 1, 2 ó 3; y R es como se define en la reivindicación 1. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque Rio representa hidrógeno o un substituyentes de fluoro sencillo, y R representa hidrógeno o uno o dos substituyentes seleccionados de fluoro, cloro, metilo, metoxi trifluorometilo y trifluorometoxi. 30. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en el grupo R, Ri es un grupo éster de la fórmula -(C=0)OR9 en donde R9 es (i) R7R8CH- en donde R7 es alquilo (C?-C3) - (Z1) a-alquilo (C?~ C3)- opcionalmente substituido o alquenilo (C2-C3) - (Z1) a-alquilo (C1-C3) - en donde a es 0 ó 1 y Z1 es -O-, -S-, o -NH-, y Rß es hidrógeno o alquilo (C?_C3)- o R7 y Re se toman junto con el carbono al cual se enlazan para formar un anillo de cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido o un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 5 ó 6 átomos en el anillo; o (ii) fenilo opcionalmente substituido o monocíclico heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R es metilo, etilo, n- o isopropilo, n- o sec-butilo, t-butilo, ciciohexilo, alilo, fenilo, benzilo, 2-, 3- ó 4-piridilmetilo, N-metilpiperidin- 4-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo o metoxietilo. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque R9 es ciclopentilo. 33. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R es un grupo de la fórmula (X) de conformidad con la reivindicación 1. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque R4 es alquilo Ci-Cß opcionalmente substituido, cicloalquilo C3-C7, fenilo, fenil (alquilo C?-C6) - , o -(C=0)R3, en donde R3 es alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido, cicloalquilo C3-C7, fenilo, fenil (alquilo Ci-Ce) -, o -(C=0)R3, en donde R3 es fenilo, fenil (alquilo Ci-Cß)-. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R4 es metilo, etilo, n- o isopropilo, n-, iso- o sec-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, benzilo, acetilo, tienilocarbonilo, benzoilo, 4-metoxibenzoilo, piridilo, piridilmetilo, o piridilcarbonilo . 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R4 es H, -(C=0)R3, -(C=0)OR3, o - (C=0)NHR3 en donde R3 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ce) opcionalmente substituido. 37. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 33 a 36, caracterizado porque R41 es hidrógeno o metilo, etilo, n- o isopropilo. 38 El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 33 a 36, caracterizado porque R4 y R son cada uno hidrógeno. 39. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 32, caracterizado porque R es un grupo de la fórmula (Y) 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el anillo o sistema de anillo D se selecciona de los siguientes: 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula (IE): en donde j es 0 ó 1; Rio y Rn independientemente representan hidrógeno o uno o más substituyentes en sus anillos respectivos seleccionados de fluoro, cloro, metilo, metoxi trifluorometilo y trifluorometoxi; k es 1, 2 ó 3; y R9 es de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 32. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque Rio representa hidrógeno o un substituyente de fluoro sencillo, y Rn representa hidrógeno o uno o dos substituyentes seleccionados de fluoro, cloro, metilo, metoxi trifluorometilo y trifluorometoxi. 43. Un compuesto, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: Éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- [4- (4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico éster de ciclopentilo del ácido (R) -2-Amino-5- ( 6-metoxi-4- { 4- [3- ( 4-trifluorometil-fenil) -ureido] -fenoxi }-quinolin-7-iloxi) -pentanoico éster de ciclopentilo del ácido (R) -2-Amino-5- [ 4- (4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -pentanoico éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- { 6-metoxi-4- [4- (3-fenil-ureido) -fenoxi] -quinolin-7-iloxi} -butírico éster de ciclopentilo del ácido (R) -2-Amino-4- [ 4- ( 4-benzoilamino-fenoxi ) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -butírico éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4- (4- { 2- fluoro-4- [3- (4-trifluorometilo-fenil) -ureido] -fenoxi } -6-metoxi-quinolin-7-iloxi) -butírico éster de ciclopentilo del ácido (R) -2-Amino-4- ( 6-metoxi-4- { 4- [3- ( 4-trifluorometilo-fenil) -ureido] -fenoxi}-quinolin-7-iloxi) -butírico éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-5- [ 4- ( 4-benzoilamino-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -pentanoico éster de ciclopentilo del ácido (S) -2-Amino-4-{ 4- [4- (4-cloro-benzoilamino) -fenoxi] -6-metoxi-quinolin-7-iloxi } -butírico éster de ciclopentilo del ácido (R) -2-Amino-5- ( 6-metoxi-4- { - [3- (4-trifluorometilo-fenil) -ureido] -fenilsulfanil}-quinolin-7-iloxi) -pentanoico y sales, N-óxidos, hidratos y solvatos de los mismos. 44. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, junto con un portador farmacéuticamente aceptable. 45. El uso del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 43, en la preparación de una composición para inhibir la actividad de una enzima de aurora cinasa . 46. El uso de conformidad con la reivindicación 45, para la inhibición de la actividad de aurora A y/o aurora B, ex vivo o in vivo. 47. Un método para inhibir la actividad de una enzima de aurora cinasa caracterizado porque comprende poner en contacto la enzima con una cantidad del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 43 efectivas para tal inhibición. 48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque es para la inhibición de la actividad de aurora A y/o aurora B, ex vivo o in vivo. 49. Un método para el tratamiento de enfermedades de proliferación celular o enfermedad autoinmune, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que padece de tal enfermedad una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43. 50. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque es para el tratamiento de proliferación de células de cáncer. 51. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque es para el tratamiento de artritis reumatoide . 52. Un método para la inhibición selectiva de la actividad de una enzima de aurora cinasa en macrofagos y/o monocitos relativos a otros tipos de células, caracterizado porque comprende poner en contacto la enzima con una cantidad efectiva para tal inhibición, de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43 en donde R es un radical de la fórmula X y R4 no es H, o un grupo ligado al nitrógeno a través de un radical -C(=0)-, -C(=0)0- o -C(=0)NR3-, en donde R3 es hidrógeno o alquilo (Ci-Cß) opcionalmente substituido o en la fórmula Y el sistema de anillo no se enlaza directamente a un radical -C(=0)-, -C(=0)0- o -C(=0)NR3- al nitrógeno mostrado. 53. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque se adapta para la administración tópica y en donde, en el compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 43, R se enlaza a un radical metileno (-CH2)-. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describen compuestos de la fórmula (IA) o (IB), que son inhibidores de la actividad de aurora cinasa: en donde -L1Y1- [CH2] -z- es un radical ligador en donde Y1, L1 y z son como se definen en las reivindicaciones; R6 es alcoxi C?-C4, hidrógeno o halo; representa un enlace, -CH2-, -O-, -S-, -S(=0)2-, ó -NR5- donde R5 es hidrógeno o alquilo C?-C4; Q es =N-, =CH- o =C ( X1 ) - en donde X1 es ciano, ciclopropilo o halo; radicales ligados L2 son como se definen en las reivindicaciones; R es un radical de la fórmula (X) o en donde Ri es un grupo de ácido carboxílico (-COOH) , o un grupo éster el cual es hidrolizable por una o más enzimas de carboxilesterasa intracelular a un grupo de ácido carboxílico; R4 es hidrógeno; o alquilo C?-C6 opcionalmente substituido, cicloalquilo C3-C7, arilo, aril (alquilo C?-C6) , heteroarilo, heteroaril (alquilo C?-C6) , -(C=0)R3, -(C=0)OR3, o -(C=0)NR3 en donde R3 es hidrógeno o alquilo (C?-C6) opcionalmente substituido, cicloalquilo C3-C7, arilo, aril (alquilo C?-C6) , heteroarilo, o heteroaril (alquilo C?-C6) ; R41 es hidrógeno o alquilo Ci-Cß opcionalmente substituido; y D es un anillo monocíclico heterocíclico de 5 ó 6 átomos en el anillo .
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