CN101166726A - 作为激酶酶活性抑制剂的喹啉和喹喔啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(IA)或(IB)的化合物，其为aurora激酶活性抑制剂，其中，－L1Y1－[CH2]z－是键合基，其中Y1、L1和z如权利要求中所定义；R6是C1－C4烷氧基、氢或卤素；W代表键、－CH2－、－O－、－S－、－S(＝O)2－或－NR5－，其中R5是氢或C1－C4烷基；Q是＝N－、＝CH－或＝C(X1)－，其中，X1是氰基、环丙基或卤素；键合基L2如权利要求中所定义；R是式(X)或(Y)的基团，其中，R1是羧酸基(－COOH)或是可被一种或多种细胞内羧酸酯酶水解成羧酸基的酯基；R4是氢；或是任选取代的C1－C6烷基、C3－C7环烷基、芳基、芳基(C1－C6烷基)－、杂芳基、杂芳基(C1－C6烷基)－、－(C＝O)R3、－(C＝O)OR3或－(C＝O)NR3，其中R3是氢或任选取代的(C1－C6)烷基、C3－C7环烷基、芳基、芳基(C1－C6烷基)－、杂芳基或杂芳基(C1－C6烷基)－；R4 1是氢或任选取代的C1－C6烷基；D是5或6个环原子的单环杂环。

Description

作为激酶酶活性抑制剂的喹啉和喹喔啉衍生物
本发明涉及抑制Aurora激酶家族成员的化合物，并涉及它们在治疗包括癌症在内的细胞增殖疾病中的应用。
发明背景
在真核细胞中，DNA被组蛋白包裹以形成染色质。大约150个DNA碱基对在组蛋白八聚体(组蛋白2A、2B、3和4各两个)周围被包裹两次从而形成染色质的基本单位一核小体。染色质的有序结构需要被修饰以转录相关基因。转录调节是分化、增殖和凋亡的关键，因此被密切控制。对染色质结构改变的控制(以及因此对转录的控制)受组蛋白的共价修饰调节，最显著的是N-末端尾巴。对氨基酸侧链的共价修饰(例如甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化)是由酶介导的(有关组蛋白的修饰以及它们在转录调节中的作用的综述可在Berger SL 2001 Oncogene 20，3007-3013中找到；参见Grunstein，M 1997 Nature 389，349-352；Wolffe AP 1996 Science 272,371-372；以及Wade PA等，1997 Trends Biochem Sci22，128-132，其中回顾了组蛋白的乙酰化和转录)。
Aurora激酶属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它已被鉴定为有丝***细胞***过程的关键调质(Bischoff和Plowman，1999 Trends Cell Biol9，454-459)，其在癌症和其它超增生性疾病中失控(Warner等，2003，Mol Can Ther 2,589-595)。迄今已经鉴定出的该家族的三名成员被称为Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C。高级真核细胞通常表达两种或多种Aurora激酶。已知抑制Aurora B会对有丝***的一些方面造成影响，其中包括组蛋白H3的磷酸化、染色体分离和胞质***。AuroraA和C定位于纺锤体极点，且在许多***中AuroraA是两极纺锤体形成所必需的(Giet和Prigent，1999，J.Cell.Sci11，3591-3601)。它们已被鉴定为一种原型酵母激酶和果蝇aurora激酶Ip11的同系物。Aurora a和b已显示在许多人类癌症中过表达，且它们在体外细胞内过表达导致转化、中心体异常和非整倍性(Bischoff等，1998，EMBO J.17，3052)。过表达Aurora A的细胞已显示在无胸腺小鼠中形成肿瘤。这些文献中的观察结果提示，Aurora激酶活性提高可能会提供生长便利或诱导遗传不稳定性从而促进肿瘤发展，并提示抑制Aurora激酶对于癌症及其它增生性疾病可能有治疗益处。
Aurora激酶抑制剂
以下专利申请涉及Aurora激酶抑制剂以及它们的制备：WO 02/00649、WO2004/000833、WO 03/055491、WO 2004/058752、WO 2004/058781、US 6143764和US 2004/0049032。许多已知的抑制剂是喹啉类和喹唑啉类，它们都具有以下通用结构模板：
Figure S2006800146825D00021
其中，Q是＝CH-、＝C(CN)、＝C(Br)、＝C(环丙基)或＝N-，基团Ra是可变的，但通常是小的烷氧基，如甲氧基，基团Rb是增溶基团，W是杂原子基团(hetero radical)如NH或O，A是芳环或杂芳环，L1是通常含有氮和羰基的键合基，环B是任选的(r＝0或1)芳环或杂芳环。-W-A-L1-(B)r-H可被认为是喹啉/喹唑啉环***的侧链，正是喹啉/喹唑啉加上在结合Aurora激酶中发挥重要作用的侧链。取代基Rb的定位似乎远离结合的酶，因此是进行修饰以改进其特性如溶解度的合适位置。
本发明基于以下发现：对喹啉-和喹唑啉-型Aurora激酶抑制剂Rb位置(见上文)上取代基的某些新的修饰导致其药代动力学相对于已知抑制剂获得所需改进。具体地说，已经发现在该取代基中加入α氨基酸酯部分有助其转运到细胞，而该细胞中当然存在Aurora激酶。该酯在细胞内被胞内酯酶切割释放出不易被转运出细胞的母体酸。该酶及其酯酶水解产物在细胞内积累导致所需的Aurora激酶抑制活性。
发明详述
根据本发明，提供了式(IA)或(IB)的化合物或其盐、N-氧化物、水合物或溶剂合物：
Figure S2006800146825D00031
其中，
Y1是键、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR3-、-C(＝S)NR3、-C(＝NH)NR3或-S(＝O)2NR3-，其中R3是氢或任选取代的C1-C6烷基；
L1是式-(Alk1)m(Q1)n(Alk2)p-的二价基团，其中，
m、n和p独立为0或1，
Q1是：(i)具有5-13个环成员的任选取代的二价单环或双环碳环或杂环基团，或(ii)当p是0时是式-Q2-X2-的二价基团，其中X2是-O-、-S-或NRA-，其中RA是氢或任选取代的C1-C3烷基，Q2是具有5-13个环成员的任选取代的二价单环或双环碳环或杂环基团，
Alk1和Alk2独立代表任选取代的二价C3-C7环烷基，或任选取代的直链和支链的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，所述基团可任选含有或终止于醚(-O-)、硫醚(-S-)或氨基(-NRA-)连接，其中，RA是氢或任选取代的C1-C3烷基；
z是0或1；
R6是C1-C4烷氧基、氢或卤素；
W代表键、-CH2-、-O-、-S-、-S(＝O)2-或-NR5-，其中R5是氢或C1-C4烷基；
Q是＝N-、＝CH-或＝C(X1)-，其中X1是氰基、环丙基或卤素；
各L2独立代表式-(Alk3)a-Z-(Alk4)b-的基团，其中，
a和b独立为0或1；
Alk3和Alk4独立代表任选取代的二价C3-C7环烷基，或任选取代的直链和支链的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，所述基团可任选含有或终止于醚(-O-)、硫醚(-S-)或氨基(-NRA-)连接，其中，RA是氢或任选取代的C1-C3烷基；
Z代表键或-O-、-S-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-NRB-、-CONRB-、-NRBCO-、-SO2NRB-、NRBSO2-、-NRBCONRB-或-NRBCSNRB-基团，其中，RB是氢或C1-C3烷基；
r和s独立为0或1；和
环A、B和C是单环或双环碳环或杂环或具有至多达12个环原子的环***；
R是式(X)或(Y)的基团：
Figure S2006800146825D00041
其中，
R1是羧酸基(-COOH)或是可被一种或多种细胞内羧酸酯酶水解成羧酸基的酯基；
R4是氢；或任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-、杂芳基、杂芳基(C1-C6烷基)-、-(C＝O)R3、-(C＝O)OR3或-(C＝O)NR3，其中R3是氢或任选取代的(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C6烷基)-；
R4 1是氢或任选取代的C1-C6烷基；和
D是5或6个环原子的单环杂环，其中，R1连接到与所示环氮原子相邻的环碳原子上，且环D任选稠合到含有5或6个环原子的第二个碳环或杂环上，此时，被波浪线贯穿的键可来自所示第二个环中的环原子。
尽管上面的定义可能包括高分子量的分子，但根据药物化学实践的一般原则，优选本发明涉及的化合物的分子量应不超过600。
在另一个广义方面，本发明提供了上面定义的式(IA)或(IB)的化合物或其N-氧化物、盐、水合物或溶剂合物在制备用于抑制aurora激酶尤其是aurora-A活性的组合物中的应用。
本发明涉及的化合物可用于在体外或体内抑制aurora激酶活性，尤其是aurora-A活性。
在本发明的一个方面，本发明的化合物可用于制备用来治疗细胞增殖疾病如癌细胞增殖和自身免疫性疾病的组合物。
另一方面，本发明提供了一种治疗上述疾病类型的方法，所述方法包括给予患有这种疾病的对象有效量的如上文所定义的式(IA)或(IB)的化合物。
术语“酯”或“酯化的羧基”表示基团R9O(C＝O)-，其中R9是从理论上说衍生自醇R9OH的表征酯的基团。
文中，术语“(Ca-Cb)烷基”，其中a和b是整数，表示含有a-b个碳原子的直链和支链烷基。因此，例如当a是1而b是6时，该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
文中，术语“二价(Ca-Cb)亚烷基”，其中a和b是整数，表示含有a-b个碳原子和两个不饱和化学价的饱和烃链。
文中，术语“(Ca-Cb)烯基”，其中a和b是整数，表示含有a-b个碳原子并具有至少一个合适的E或Z立体化学的双键的直链和支链烯基部分。该术语包括，例如，乙烯基、烯丙基、1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。
文中，术语″二价(Ca-Cb)亚烯基″表示含有a-b个碳原子、至少一个双键和两个不饱和化学价的烃链。
文中，术语"Ca-Cb炔基″，其中a和b是整数，表示含有2-6个碳原子且还含有一个三键的直链和支链烃基。该术语将包括，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
文中，术语″二价(Ca-Cb)亚炔基″，其中a和b是整数，表示含有2-6个碳原子和至少一个三键的二价烃链。
文中，术语″碳环″指含有最多达16个环原子且所有环原子均为碳原子的单环、二环或三环基团，并包括芳基和环烷基。
文中，术语″环烷基″指含有3-8个碳原子的单环或桥接的单环饱和碳环基团，该术语包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和二环[2.2.1]庚-1-基。
文中，非限制性术语″芳基″指单环、二环或三环的碳环芳香基团，并包括含有两个通过共价键直接相连的单环碳环芳香环的基团。这种基团的例子有苯基、联苯基和萘基。
文中，非限制性术语″杂芳基″指含有一个或多个选自S、N或O的杂原子的单环、二环或三环芳香基团，并包括含有通过共价键直接相连的两个此类单环或者一个此类单环和一个单环芳基环的基团。这种基团的例子有噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、_唑基、苯并_唑基、异_唑基、苯并异_唑基、异噻唑基、***基、苯并***基、噻二唑基、_二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基和吲唑基。
文中，非限制性术语″杂环基″或″杂环″包括上面定义的″杂芳基″，其非芳香含义包括含有一个或多个选自S、N或O的杂原子的单环、二环或三环非芳香基团，并包括由含有一个或多个这种杂原子的单环非芳香基团构成的基团，所述单环非芳香基团共价连接到另一个此类基团或连接到单环碳环基团。这种基团的例子有吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、_唑基、异_唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、吗啉基、苯并呋喃基、吡喃基、异_唑基、苯并咪唑基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基、马来酰亚氨基(maleimido)和琥珀酰亚氨基。
除非当其出现时文中另有说明，术语″取代的″用于本文所述的任何部分时表示被最多4个相容的取代基取代，各取代基独立为，例如，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基，羟基(C1-C6)烷基，巯基，巯基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基，苯基，卤素(包括氟、溴和氯)，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，腈(-CN)，氧代，-COOH，-COORA，-CORA，-SO2RA，-CONH2，-SO2NH2，-CONHRA，-SO2NHRA，-CONRARB，-SO2NRARB，-NH2，-NHRA，-NRARB，-OCONH2，-OCONHRA，-OCONRARB，-NHCORA，-NHCOORA，-NRBCOORA，-NHSO2ORA，-NRBSO2OH，-NRBSO2ORA，-NHCONH2，-NRACONH2，-NHCONHRB，-NRACONHRB，-NHCONRARB或-NRACONRARB，其中，RA和RB独立为(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，苯基或含有5或6个环原子的单环杂芳基。“任选的取代基”可以是上述取代基之一。
文中，术语“盐”包括碱加成盐、酸加成盐和季盐(quaternary salt)。酸性的本发明的化合物可与碱、有机碱形成盐，包括药学上可接受的盐，所述碱例如碱金属的氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属的氢氧化物如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；所述有机碱例如N-甲基-D-葡糖胺、胆碱三(羟甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄基胺等。那些碱性的化合物(I)可与无机酸和有机酸形成盐，包括药学上可接受的盐，所述无机酸例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，所述有机酸例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。
由于存在不对称碳原子，含有一个或多个实际的或潜在的手性中心的本发明的化合物可作为许多在各手性中心上具有R或S立体化学的非对映异构体存在。本发明包括所有这些非对映异构体和它们的混合物。
本发明的酯通过细胞内羧酸酯酶转化成羧酸。所述酯和羧酸本身均具有aurora激酶抑制活性。本发明的化合物不仅包括酯，还包括相应的羧酸水解产物。
在本发明涉及的化合物中：
局部异构体(IA)和(IB)
式(IA)和(IB)的化合物是局部异构体(regioisomer)。本发明优选(IA)类局部异构体。
基团R中的酯基R1
酯基R1必须是本发明化合物中被一种或多种细胞内羧酸酯酶水解成羧酸基的基团。能够将本发明化合物的酯基水解成相应的酸的细胞内羧酸酯酶包括三种已知的人类的酶的同种型hCE-1、hCE-2和hCE-3。尽管这些酶被认为是主要的酶，但其它的酶如联苯基水解酶(BPH)也具有水解酯的作用。通常，如果羧酸酯酶将游离的氨基酸酯水解成母体酸，由于上述hCE-2和hCE-3针对的是N-羰基，则当共价结合到调质时羧酸酯酶也会水解酯基序。因此，本文描述的破细胞测定法(broken cell assay)提供了一种直接、快速且简便的首次筛选具有所需水解曲线的酯的方法。当将用这种方法选出的酯基序通过选择性结合化学结合到aurora激酶抑制剂时可采用相同的羧酸酯酶测定法再次测定，以证实它仍旧是该背景下的羧酸酯酶底物。
为被细胞内羧酸酯酶水解，特定的酯基R1的例子包括式-(C＝O)OR9的基团，其中，R9是：(i)R7R8CH-，其中，R7是任选取代的(C1-C3)烷基-(Z1)a-(C1-C3)烷基-或(C2-C3)烯基-(Z1)a-(C1-C3)烷基-，其中a是0或1，Z1是-O-、-S-或-NH-，R8是氢或(C1-C3)烷基-，或者R7和R8与它们所结合的碳原子一起形成任选取代的C3-C7环烷基环或任选取代的5或6个环原子的杂环；或(ii)任选取代的苯基或含有5或6个环原子的单环杂环。在这些种类中，R9可以是，例如，甲基，乙基，正或异丙基，正或仲丁基，环己基，烯丙基，苯基，苄基，2-、3-或4-吡啶基甲基，N-甲基哌啶-4-基，四氢呋喃-3-基或甲氧基乙基。本发明优选R9是环戊基。
已知巨噬细胞通过释放细胞因子，尤其是TNFα和IL-1而在炎性疾病中发挥关键作用(van Roon等，Arthritis and Rheumatism，2003，1229-1238)。在类风湿性关节炎中，它们是维持关节炎症和关节破坏的主要贡献者。巨噬细胞也参与肿瘤的生长和发展(Naldini和Carraro，Curr Drug Targets Inflamm Allergy，2005，3-8)。因此，选择性靶向巨噬细胞增殖的试剂对于治疗癌症和自身免疫性疾病很有价值。预计靶向特定细胞类型能降低副作用。发明人已经发现了将HDAC抑制剂靶向巨噬细胞的方法，该方法基于以下发现，即酯酶基序连接HDAC抑制剂的方式决定了它是否被水解，因此是否在不同细胞类型中累积。具体地说，已经发现巨噬细胞含有人羧酸酯酶hCE-1而其它细胞类型不含有。在通式(I)中，当酯酶基序的氮不直接连接到羰基(-C(＝O)-)时，该酯将仅被hCE-1水解，因此HDAC抑制剂将仅在巨噬细胞中累积。
基团R中的氨基或取代的氨基R4
当式(IA)或(IB)中的R为式(X)的基团时，本发明的化合物中存在基团R4。
如上所述，如果该调质仅在存在hCE-1而不存在hCE-2或hCE-3的细胞类型如巨噬细胞中发挥作用，则羧酸酯酶基序的氨基应直接连接到羰基以外的基团。此时，R4尤其可以为任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基，例如甲基、乙基、正-或异-丙基、环丙基、环戊基、环己基、苯基或吡啶基。当不指定巨噬细胞时，例如R4可以是：任选取代的C1-C6烷基如甲基、乙基、正-或异-丙基或正-、异-或仲-丁基，C3-C7环烷基如环丙基、环戊基、环己基，苯基，吡啶基，噻吩基，苯基(C1-C6烷基)-，噻吩基(C1-C6烷基)-或吡啶基(C1-C6烷基)-如苄基、噻吩基甲基或吡啶基甲基；或-(C＝O)R3，其中R3是任选取代的C1-C6烷基如甲基、乙基、正-或异-丙基或正-、异-或仲-丁基，C3-C7环烷基如环丙基、环戊基、环己基，苯基，吡啶基，噻吩基，苯基(C1-C6烷基)-，噻吩基(C1-C6烷基)-或吡啶基(C1-C6烷基)-如苄基、4-甲氧基苯基甲基羰基、噻吩基甲基或吡啶基甲基。
R4还可以是，例如，-(C＝O)OR3或-(C＝O)NHR3，其中R3是氢或任选取代的(C1-C6)烷基如甲基、乙基或正-或异-丙基。
R4 1可以是，例如，甲基、乙基、正-或异-丙基，但优选是氢。
当然，R4和R4 1可以独立为氢，且在本发明化合物的一个亚类中都是氢。
对于要全身给药的本发明化合物而言，优选具有慢酯酶剪切速率的酯，这样它们就不易于发生***前代谢。这种酯完整到达其靶组织的能力因此增强，且该酯可在靶组织细胞内转化成酸产物。然而，为局部给药，此时酯被直接施用于靶组织或通过例如吸入导向靶组织，则需要该酯迅速被酯酶切割以使全身暴露和其后不需要的副作用最小化。如果基团R所连接的碳原子未被取代，即R连接到亚甲基(-CH2)-基团，则相比如果该碳原子被取代或作为环***如苯基或环己基环一部分的情况，该酯可被更加迅速地切割。
环或环***D
当R为上述式(Y)的基团时本发明的化合物中存在环或环***D。此时，环或环***D优选选自以下之一：
Figure S2006800146825D00091
-L1-Y1-[CH2]z-基团
该基团(或键)由所选将氨基酸酯基序连接到分子其它部分的特定化学过程获得。显然，用于这种偶联的化学过程很多，因此变量Y1、L1和z可能有许多组合。因此，构成氨基酸酯基序与分子其余部分之间的连接化学的变量的精确组合将通常与作为一个整体的化合物的结合模式无关。另一方面，在一些情况下，连接化学选择与位于含有金属离子的口袋顶部或邻近该口袋的酶采取其它结合相互作用，从而增强了结合。
当头脑中有了上述一般概念时，接下来就可以考虑构成基团-Y-L1-X1-[CH2]z-的各种变量：
z可以是0或1，因此分子的其余部分可任选连接有亚甲基；然而，在优选的本发明化合物的亚类中，z是0。
Y1可以是，例如，-NR3-、-S-、-O-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-或-C(＝O)O-，其中，R3是氢或任选取代的C1-C6烷基如-CH2CH2OH；在优选的本发明化合物的亚类中，Y1是-O-，尤其是当z是0时；
在本发明化合物的另一个亚类中，Y1是键。
在基团L1中，Alk1和Alk2基团当存在时其例子包括：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CH-、CH2CH＝CHCH2-、-C≡C-、-C≡CCH2-、CH2C≡C-和CH2C≡CCH2。Alk1和Alk2的其它例子包括：-CH2W-、-CH2CH2W-、-CH2CH2WCH2-、-CH2CH2WCH(CH3)-、-CH2WCH2CH2-、-CH2WCH2CH2WCH2-和-WCH2CH2-，其中W是-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-CH2CH2N(CH2CH2OH)CH2-。Alk1和Alk2进一步的例子包括：二价环丙基、环戊基和环己基。本发明优选的使，Alk1和Alk2基团当存在时选自：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-以及二价环丙基、环戊基和环己基。在L1中，当n是0时，该基团是烃链(任选取代并可能具有醚、硫醚或氨基连接)。本发明优选的是，L1中无任选取代基。当m和p都是0时，L1是具有5-13个环成员的二价单环或双环碳环或杂环基团(任选取代的)。当n是1且m和p中至少一个是1时，L1是含有一条或多条烃链以及具有5-13个环原子的单环或双环碳环或杂环基团的二价基团(任选取代的)。Q当存在时可以是，例如，二价苯基、萘基、环丙基、环戊基或环己基、或是具有5-13个环成员的单环或二环杂环基团，如哌啶基、哌嗪基、吲哚基、吡啶基、噻吩基或吡咯基，但本发明优选1，4-亚苯基。
尤其，在本发明的一些实施方式中，L1、m和p可以是0，而n是1。在其它实施方式中，n和p可以是0，而m是1。再在其它实施方式中，m、n和p可以都是0。再在其它实施方式中，m可以是0，n可以是1，而Q为单环杂环基团，且p可以是0或1。Alk1和Alk2当存在时可以选自-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-，而Q可以是1，4-亚苯基。
基团-L1-Y1-[CH2]z-的例子包括：-(CH2)3NH-、-CH2C(＝O)NH-，-CH2CH2C(＝O)NH-、-CH2C(O)O-、-CH2S-、-CH2CH2C(O)O-、-(CH2)4NH-，-CH2CH2S-、-CH2O，-CH2CH2O-、-CH2CH2CH2O-、
Figure S2006800146825D00101
基团R6
R6是氢；卤素，例如氟或氯；或C1-C4烷氧基例如甲氧基、乙氧基或正-或异-丙氧基。本发明优选为甲氧基。
基团W
当W是-NR5-时，R5可以是氢(本发明优选)或C1-C4烷基，例如甲基、乙基或正-或异-丙基。在杂原子基团W所有允许的选择中，本发明优选-O-或-NH-。
环A
环A可以是，例如，哌啶、哌嗪、吡啶、嘧啶、吡唑啉、***啉、呋喃、噻吩(thophene)、吡咯、噻唑、异噻唑、_唑、异_唑或噻二唑环。环A的例子包括以下式A-V所示的那些。本发明优选环A是1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、5元杂环如A-K以及9元杂环如M-O：
Figure S2006800146825D00111
其中，Z1是NH、S或O，尤其是NH或S。这些环A中任何一个都可含有任选的取代基，如卤素、腈、三氟甲基、C1-C6烷氧基如甲氧基和乙氧基、C1-C6烷基如甲基、乙基以及正-和异-丙基，但本发明优选的使，环A是未取代的(如果基团-L2[B]r和-L2[C]r存在则除外)。
环B和C
根据整数r和s是否为1或0，化合物(IA)和(IB)中可以存在或者不存在环B和C。在优选的本发明化合物的亚类中，s是0。
环B当存在时(以及环C当存在时)可以是上文对环A讨论的任何环选项，例如：任选取代的苯基，并还可以是任选取代的吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，_唑基，异_唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，1，2，3-***基，1，2，4-***基，1，3，4-***基，1，2，5-***基，1，2，3-_二唑基，1，2，4-_二唑基，1，2，5-_二唑基，1，3，4-_二唑基，1，3，4-噻二唑，2-、3-或4-吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，苯并呋喃基，[2，3-二氢]苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并***基，异苯并噻吩基，茚满基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，苯并咪唑基，吲唑基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，苯并噻唑基，苯并_唑基，喹嗪基，喹唑啉基，2，3-二氮杂萘基，喹喔啉基，噌啉基，1，5-二氮杂萘基，吡啶并[3，4-b]吡啶基，吡啶并[3，2-b]吡啶基，吡啶并[4，3-b]吡啶基，喹啉基，异喹啉基，四唑基，5，6，7，8-四氢喹啉基，5，6，7，8-四氢异喹啉基，嘌呤基，蝶啶基，咔唑基，呫吨基或苯并喹啉基，以及环烷基环如环丙基、环戊基和环己基。优选的环B是：1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。环B和C中可以存在的取代基包括：卤素如氟和氯，腈，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6烷氧基如甲氧基和乙氧基，C1-C6烷基如甲基、乙基以及正-和异-丙基，和苯基，但本发明优选环B和C是未取代的。
键合基L2
键合基L2代表式-(Alk3)a-Z-(Alk4)b-的基团，其中，Alk3和Alk4当存在时代表任选取代的直链和支链C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基。本发明优选的是，Alk3当存在时及Alk4当存在时为亚甲基(-CH2-)。然而，a和b都可以是0，因此Alk3和Alk4都不存在，或者a可以是1而b可以是0，因此仅Alk3存在，或者a可以是0而b可以是1，因此仅Alk4存在。
在键合基L2中，Z优选代表任一取向的酰氨基(-CONH-)连接或脲基(-NHCONH-)连接。
环原子Q
尽管Q可以是＝N-、＝CH-或＝C(CN)-，但本发明优选＝CH-。
一个具体的本发明化合物的亚类具有式(IC)：
Figure S2006800146825D00121
其中，j是0或1；R10和R11独立代表氢，或者它们各自环中的一个或多个取代基选自氟、氯、甲基、甲氧基三氟甲基和三氟甲氧基；而R、L1、Y1和z如上文的定义和讨论。
本发明化合物的另一个亚类具有式(ID)：
Figure S2006800146825D00131
其中，j是0或1；R10和R11独立代表氢，或者它们各自环中的一个或多个取代基选自氟、氯、甲基、甲氧基三氟甲基和三氟甲氧基；k是1、2或3；而R如上文的定义和讨论。
本发明化合物的一个小的亚类具有式(IE)：
Figure S2006800146825D00132
其中，j是0或1；R10和R11独立代表氢，或者它们各自环中的一个或多个取代基选自氟、氯、甲基、甲氧基三氟甲基和三氟甲氧基；k是1、2或3；而R9是：
(i)R7R8CH-，其中，R7是任选取代的(C1-C3)烷基-(Z1)a-(C1-C3)烷基-或(C2-C3)烯基-(Z1)a-(C1-C3)烷基-，其中a是0或1，Z1是-O-、-S-或-NH-，R8是氢或(C1-C3)烷基-，或者R7和R8与它们所结合的碳原子一起形成任选取代的C3-C7环烷基环或含有5个或6个环原子的任选取代的杂环；或
(ii)任选取代的苯基或具有5或6个环原子的单环杂环，
在化合物(IE)中，本发明优选R9是环戊基，但其它实施例包括：甲基，乙基，正-或异-丙基，正-或仲-丁基，叔丁基，环己基，烯丙基，苯基，苄基，2-、3-或4-吡啶基甲基，N-甲基哌啶-4-基，四氢呋喃-3-基或甲氧基乙基。
本发明化合物的具体实施例包括文中列举的那些。它们包括：
(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
(R)-2-氨基-5-(6-甲氧基-4-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-喹啉-7-基氧基)-戊酸环戊酯
(R)-2-氨基-5-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-戊酸环戊酯
(S)-2-氨基-4-{6-甲氧基-4-[4-(3-苯基-脲基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
(R)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
(S)-2-氨基-4-(4-{2-氟-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯
(R)-2-氨基-4-(6-甲氧基-4-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯
(S)-2-氨基-5-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-戊酸环戊酯
(S)-2-氨基-4-{4-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
(R)-2-氨基-5-(6-甲氧基-4-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基硫烷基}-喹啉-7-基氧基)-戊酸环戊酯
合成
有多种合成策略可用来合成本发明所涉及的化合物(I)，但它们都依赖于已知的化学方法并为合成有机化学家所知晓。因此可按照标准文献中描述的并为精通本领域的技术人员熟知方法合成式(I)的化合物。典型的文献来源有“高级有机化学(Advancedorganic chemistry)”，第四版(Wiley)，J March，“全面有机转化(Comprehensive OrganicTransformation)”，第二版(Wiley)，R.C.Larock，“杂环化学手册(Handbook ofHeterocyclic Chemistry)”，第二版(Pergamon)，A.R.Katritzky)，回顾例如在“Synthesis”、“Acc.Chem.Res.”、“Chem.Rev”，或者通过标准在线文献检索找到的第一文献来源或来自诸如“Chemical A bstracts”或“Beilstein”等第二文献来源中找到的论文。
下面的实施例中描述的制备本发明化合物的途径通常衍生自文献中已经描述过的已知化学方法。那些途径可能也适合制备本发明的其它化合物。
通常，本发明的化合物可将化合物R-L-J2与化合物(IIIA)或(IIIB)反应合成：
Figure S2006800146825D00141
Figure S2006800146825D00151
其中，J1和J2相互反应以形成基团Y1，或所需化合物，其中Y1是键，而L1终止于醚或氨基连接。例如，当J2是酰氯而J1是氨基时，形成酰胺从而形成所需化合物，其中Y1是-CONH2-。同样，当J2是酰氯而J1是羟基时，形成酯从而形成所需化合物，其中Y1是-COO-。类似的，当L1是烷基而J1和J2都是羟基时，发生缩合反应从而形成所需化合物(IA)或(IB)，其中-L-Y1-[CH2]z-是-Alk-O-[CH2]z-。
如上所述，本发明涉及的化合物是为Aurora激酶A和/或B和/或C的Aurora激酶家族的抑制剂，因此可用于治疗人类和其它哺乳动物的细胞增殖疾病如癌症，并可用于治疗炎症。
应理解，用于任何特定患者的具体剂量水平将取决于各种因素，其中包括采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药次数、给药途径、***率、药物组合以及接受治疗的特定疾病的严重性。最佳剂量水平和给药频率将由临床试验确定。
本发明涉及的化合物可被制成通过任何与其药代动力学特性一致的途径给予。可口服给予的组合物的形式可以是片剂，胶囊，粉末，颗粒，锭剂，液体或凝胶制品如口服、局部或无菌肠胃外溶液或悬浮液。供口服给药的片剂或胶囊可采用单位剂型，并可含有常规赋形剂，如粘合剂，例如糖浆、***胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉，或可接受的润湿剂如月桂基硫酸钠。可按照常规制药实践中熟知的方法将片剂包衣。口服液体制剂的形式可以是，例如，水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可呈现为在使用前用水或其它合适载体重建的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，如悬浮剂，例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或***胶；非水性载体(可包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、油性酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，需要的话还可含有常规的调味剂或着色剂。
当局部施用于皮肤时，可将药物制成霜剂、洗剂或软膏剂。可用于药物的霜剂或软膏剂配方是本领域熟知的常规配方，例如标准药物教科书如《英国药典》(BritishPharmacopoeia)中描述的配方。
为通过吸入局部施用，可将药物制成通过气雾剂递送，例如通过压力驱动的喷射雾化器或超声雾化器，或者优选通过推进剂驱动的计量式气雾剂或者不采用推进剂给予微粉化粉末，例如吸入剂胶囊或其它“干粉”递送***。这种吸入配方中可含有赋形剂，例如推进剂(例如，在计量式气雾剂中为Frigen)、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂和填料(例如，在于粉吸入器中为乳糖)。为了吸入，大量装置都是适用的，这些装置能产生最佳粒度的气溶胶并采用适合患者的吸入技术给予。除了采用适配器(间隔物(spacer)、扩展器)和梨形容器(例如Nebulator_、Volumatic_)以及发射吹入喷雾的自动装置(Autohaler_)，为给予经过计量的气溶胶，尤其是采用干粉吸入器时，许多技术方案是适用的(例如，Diskhaler_、Rotadisk_、Turbohaler_或者例如欧洲专利申请EP0505321中描述的吸入器)。
为局部施用于眼睛，可用合适的水性或非水性无菌载体将药物制成溶液或悬浮液。也可含有添加剂，例如，缓冲剂，如偏亚硫酸氢钠或依地酸二钠；防腐剂，包括杀菌剂和杀真菌剂如醋酸苯汞或硝酸苯汞、苯扎氯铵或氯己定；以及增稠剂，如羟丙甲纤维素。
也可采用无菌介质肠胃外给予活性成分。根据所用载体和浓度，药物可悬浮于或溶于载体中。有利地，佐剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可溶于载体。
以下实施例例证了本发明：
缩写
以下实施例例证了本发明：
缩写
MeOH＝甲醇
EtOH＝乙醇
EtOAc＝乙酸乙酯
Boc＝叔丁氧基羰基
DCM＝二氯甲烷
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
DMAP＝二甲基氨基吡啶
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
Na2CO3＝碳酸钠
HCl＝盐酸
DIPEA＝二异丙基乙胺
NaH＝氢化钠
NaOH＝氢氧化钠
NaHCO3＝碳酸氢钠
Pd/C＝碳载钯
EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
ml＝毫升
g＝克
mg＝毫克
mol＝摩尔
mmol＝毫摩尔
Sat＝饱和
LC/MS＝高效液相色谱/质谱
NMR＝核磁共振
市售试剂和溶剂(HPLC级)无需进一步纯化即可使用。用Buchi旋转蒸发仪除去溶剂。用获自Silicycle的粒度为40-63μm(230-400目)的硅胶通过快速层析柱纯化化合物。用制备型HPLC纯化化合物是在Gilson***上进行的，采用反相ThermoHypersil-Keystone Hyperprep HS C18柱(12μm，100×21.2mm)，9.5分钟20-100％B梯度(A＝水/0.1％TFA，B＝乙腈/0.1％TFA)，流速＝30ml/min，加样溶剂2∶1 DMSO∶乙腈(1.6ml)，在215nm进行UV检测。
在氘化溶剂中用Bruker 400MHz AV光谱仪记录1H NMR谱。化学位移(δ)用百万分之一份(ppm)表示。用Kieselgel 60 F254(Merck)板进行薄层层析(TLC)分析并用紫外光显色。
分析型HPLCMS在Agilent HP1100 LC***上进行，采用反相Hypersil BDS C18柱(5μm，2.1×50mm)，在2.10分钟内，0-95％B梯度(A＝水/0.1％TFA，B＝乙腈/0.1％TFA)，流速＝1.0ml/min。用G1214A单波长UV检测器记录215nm的UV光谱。用LC/MSD Quad SW ESI界面以每秒扫描2次或每1.2秒扫描1次的采样速率获得m/z 150-850之间的质谱。数据用OpenLynx和OpenLynx Browser软件积分和报告。
以下实施例例举了具体的本发明化合物的制备及其Aurora激酶抑制特性：
在下面的方案1中，可用Org.Synth.Co1.第3卷，272(1955)和US006143764A(Kirin Beer Kabushiki Kaisha)中描述的方法合成4-氯喹啉衍生物(A)。
Figure S2006800146825D00191
方案1
实施例1：(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00201
LC/MS纯度：99％，m/z 656[M+H]+。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)，δ：10.4(1H，s)，8.5(1H，d，J＝7.8Hz)，8.0(4H，m)，7.6(4H，m)，7.35(4H，m)，6.45(1H，d，J＝7，5Hz)，5.1(1H，m)，4.2(3H，m)，3.9(3H，s)，2.1(2H，m)，1.80-1.50(8H，br m)，1.35(9H，s)。
阶段1：N-(4-羟基-苯基)-苯甲酰胺
0℃氩气下，在4-氨基苯酚(4.27g，39.1mmol)的DMF(50ml)溶液中加入三乙胺(7.44ml，53.4mmol，1.5当量)。将反应混合物搅拌10分钟，然后用至少5分钟缓慢加入苯甲酰氯(5g，35.6mmol，1当量)。使反应混合物升至室温并搅拌至少18小时。减压除去DMF并用乙酸乙酯/水处理混合物。导致白色固体沉淀，将沉淀滤出并减压干燥。以96％的产率分离出标题化合物(8.0g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ：10.0(1H，s)，9.35(1H，s)，7.9(2H，d，J＝7.2Hz)，7.5(5H，m)，6.75(2H，d，J＝7.4Hz)。
阶段2：N-[4-(7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺
在装有4-氯-6-甲氧基，7-苄氧基喹啉(A)(1.09g，3.6mmol)的圆底烧瓶中加入N-(4-羟基-苯基)-苯甲酰胺(2.33g，10.9mmol，3当量)。将反应混合物在140℃加热3小时。冷却至室温后在反应混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取混合物3次。合并的乙酸乙酯萃取物用5％NaOH水溶液和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，粗制混合物通过柱层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脱以获得0.56克标题化合物(产率＝32％)。
LC/MS：m/z 477[M+H]+。
阶段3：N-[4-(7-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure S2006800146825D00211
将阶段2的产物(0.56g，1.17mmol)与10％Pd/C(80mg)的混合物在10％环己烯/乙醇(80ml)中加热回流3小时。通过硅藻土垫滤出Pd/C催化剂，用甲醇洗涤两次。将滤液减压浓缩以得到黄色固体的标题化合物(0.34g，75％产率)。
LC/MS：m/z 387[M+H]+。
阶段4：(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00212
0℃时，在N-[4-(7-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺(0.2g，0.52mmol)的无水DCM(30ml)溶液中加入溶于5ml DCM的(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-羟基-丁酸环戊酯*(223mg，0.78mmol，1.5当量)。然后加入三苯膦(557mg，2.1mmol，4.1当量)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.41ml，2.1mmol，4.1当量)，使反应混合物升至室温并搅拌16小时。将粗制反应混合物减压浓缩并通过柱层析纯化以得到标题化合物(135mg)，产率为46％。
LC/MS纯度：99％，m/z 656.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ：10.4(1H，s)，8.5(1H，d，J＝7.8Hz)，8.0(4H，m)，7.6(4H，m)，7.35(4H，m)，6.45(1H，d，J＝7，5Hz)，5.1(1H，m)，4.2(3H，m)，3.9(3H，s)，2.1(2H，m)，1.8-1.5(8H，br m)，1.35(9H，s)。
*(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-羟基-丁酸环戊酯的合成如下面的方案2所示。
Figure S2006800146825D00221
方案2
阶段1：(S)-2-氨基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁酸
Figure S2006800146825D00222
0℃时，在L-高丝氨酸(1g，8.4mmol)的乙腈(10ml)悬浮液中0℃加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(1.32ml，8.8mmol，1.05当量)。然后用至少5分钟分批加入叔丁基-二甲基-甲硅烷基氯化物(1.33g，8.8mmol，1.05当量)，使反应混合物升至室温并搅拌16小时。有白色沉淀形成，将沉淀滤出并用乙腈洗涤，然后减压干燥。分离出白色固体状的标题化合物(1.8g，92％产率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ：7.5(1H，br s)，3.7(1H，m)，3.35(4H，br m)，1.95(1H，m)，1.70(1H，m)，0.9(9H，s)，0.1(6H，s)。
阶段2：(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁酸
Figure S2006800146825D00231
0℃时，用三乙胺(2.15ml，15.4mmol，2当量)和二碳酸二叔丁酯(1.77g，8.1mmol，1.05当量)处理阶段1产物(1.8g，7.7mmol)的DCM(100ml)悬浮液。将反应混合物室温搅拌16小时。减压除去DCM并用乙酸乙酯/盐水处理混合物。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥并减压蒸发。粗产物无需进一步纯化直接使用(2.53g，99％产率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ：7.5(1H，br s)，5.85(1H，d，J＝6.5Hz)，4.3(1H，m)，3.75(2H，m)，1.95(2H，m)，1.40(9H，s)，0.85(9H，s)，0.1(6H，s)。
阶段3：(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00232
0℃时，在(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁酸(2.53g，7.6mmol)的DCM(50ml)溶液中加入环戊醇(1.39ml，15.3mmol，2当量)、EDC(1.61g，8.4mmol，1.1当量)和DMAP(93mg，0.76mmol，0.1当量)。将反应混合物室温搅拌16小时，然后减压蒸发。将粗制残余物溶于乙酸乙酯(100ml)并用1M HCl、1MNa2CO3和盐水洗涤。有机层然后用硫酸镁干燥并减压蒸发。产物通过柱层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶4)洗脱以得到2.24克标题化合物，产率为73％。
LC/MS纯度：100％，m/z 402[M+H]+。1H NMR(250MHz，CDCl3)，δ：5.2(1H，d，J＝6.3Hz)，5.15(1H，m)，4.2(1H，m)，3.6(2H，m)，2.0(1H，m)，1.95-1.55(9H，br m)，1.4(9H，s)，0.85(9H，s)，0.1(6H，s)。
阶段4：(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-羟基-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00241
将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁酸环戊酯(1.57g，3.9mmol)溶于乙酸∶THF∶水(3∶1∶1，100ml)。将反应混合物在30℃搅拌16小时。加入乙酸乙酯(200ml)并用1M Na2CO3、1M HCl和盐水洗涤。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥并减压浓缩以得到澄清油状产物，该产物在静置时结晶(1.00g，95％产率)。
LC/MS纯度：100％，m/z 310[M+Na]+。1H NMR(250MHz，CDCl3)，δ：5.4(1小时，d，J＝6.5Hz)，5.2(1小时，m)，4.4(1H，m)，3.65(2H，m)，2.15(1H，m)，1.9-1.55(9H，br m)，1.45(9H，s)。
实施例2：
阶段5：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00242
阶段5：在(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯(5.8mg，0.009mmol)的DCM(1ml)溶液中加入TFA(1ml)。将反应混合物搅拌16小时然后减压蒸发，与甲苯共沸以除去痕量TFA。分离出乳白色固体状的标题化合物(4.7mg)。
LC/MS纯度：95％，m/z 556.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ：10.40(1H，s)，8.80(1H，d，J＝6.5Hz)，8.55(2H，br s)，8.01(4H，m)，7.65(4H，m)，7.35(1H，d，J＝7.6Hz)，6.75(1H，d，J＝6.5Hz)，5.25(1H，m)，4.35(3H，m)，4.00(3H，s)，2.4(2H，m)，1.85-1.40(8H，br m)。
另一种途径示于方案3，以便在阶段4用(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯制备实施例2的化合物。
Figure S2006800146825D00251
方案3
阶段1：N-(4-羟基-苯基)-苯甲酰胺
Figure S2006800146825D00252
0℃氮气下，在4-氨基苯酚(30.00 g，275mmol)的DMF(120ml)溶液中加入三乙胺(42.5ml，302mmol，1.2当量)。将反应混合物搅拌10分钟，然后用至少20分钟逐滴加入苯甲酰氯(31.9ml，275mmol，1.0当量)。使反应混合物升至室温并搅拌18小时。将反应混合物倒入冰冷的水(800ml)中同时剧烈搅拌。沉淀通过过滤收集并用水(2×500ml)洗涤。沉淀用二***(1.5L)制成浆液并剧烈搅拌30分钟。沉淀通过过滤收集并使其减压干燥以得到乳白色固体状的标题化合物(41.56g，71％产率)。
LC/MS：m/z 214[M+H]+和449[2M+Na]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.01(1H，s)，9.24(1H，s)，7.83(2H，d，J＝6.3Hz)，7.55-7.49(5H，m)，6.74(2H，d，J＝8.7Hz)。
阶段2：N-[4-(7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure S2006800146825D00261
在10个反应试管中装入4-氯-6-甲氧基，7-苄氧基喹啉(A)(10×2.08g，10×6.9mmol)的无水DMF(10×6ml)溶液。加入N-(4-羟基-苯基)-苯甲酰胺(10×4.44g，10×20.8mmol，3.0当量)加入并将反应混合物在145℃加热7小时。加入DMF(10×30ml)并将合并的反应混合物倒入冰冷的水(1.5L)中。含水混合物用乙酸乙酯(3×1.5L)萃取。合并的有机萃取物用2N NaOH(5×1.0L)洗涤以除去过量N-(4-羟基-苯基)-苯甲酰胺，用盐水(2.0L)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以留下淡棕色固体。通过柱层析纯化(50-100％EtOAc的庚烷溶液)得到淡黄色固体状的标题化合物(6.30g)和未反应的4-氯-6-甲氧基-7-苄氧基喹啉(A)(14.11g)。回收的4-氯-6-甲氧基-7-苄氧基喹啉(A)分12批、每批1.18克按上述处理，又得到4.72克标题化合物。以供分离出11.02克淡黄色固体状的标题化合物(28％产率)。
LC/MS：m/z 477[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.39(1H，d，J＝5.4Hz)，7.89(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz)，7.69(2H，d，J＝9.0Hz)，7.54-7.42(7H，m)，7.35-7.23(2H，m)，7.19(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.6Hz)，6.41(1H，d，J＝5.4Hz)，5.26(2H，s)，3.99(3H，s)。
阶段3：N-[4-(7-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure S2006800146825D00271
将N-[4-(7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺(6.30g，13.2mmol)和10％Pd(OH)2/C(600mg)的混合物在环己烯/乙醇(1∶9，120ml)中加热回流18小时。通过硅藻土垫滤出Pd(OH)2/C催化剂，用甲醇/DCM(1∶1，3×1L)洗涤。将合并的滤液减压浓缩以得到黄色固体的标题化合物(4.93g，97％产率)。
LC/MS：m/z 387[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.40(1H，s)，8.41(1H，d，J＝5.4Hz)，7.99-7.91(4H，m)，7.62-7.50(4H，m)，7.28-7.26(3H，m)，6.40(1H，d，J＝5.4Hz)，3.97(3H，s)。
阶段4：(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯
将N-[4-(7-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺(4.93g，12.8mmol)、(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯**(4.92g，14.0mmol，1.1当量)和碳酸钾(2.12g，15.3mmol，1.2当量)的混合物在无水DMF(50ml)中于35℃在氮气下搅拌20小时。将反应混合物倒入水(200ml)。黄色沉淀通过过滤收集，溶于乙酸乙酯(500ml)，用水(2×300ml)和盐水(300ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以留下淡棕色固体(8.52g)。将第二批阶段3的产物(3.94g，10.2mmol)按上述处理又得到7.16克粗物质。通过柱层析纯化(60％EtOAc的庚烷溶液)合并的粗制混合物得到淡黄色固体状的标题化合物(12.87 ，86％产率)。
LC/MS：m/z 656[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.43(1H，d，J＝5.4Hz)，7.99-7.96(2H，m)，7.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.66(1H，s)，7.62-7.52(3H，m)，7.34(1H，s)，7.27(2H，d，J＝9.3Hz)，6.58(1H，d，J＝5.4Hz)，5.24-5.17(1H，m)，4.47-4.40(1H，m)，4.39-4.28(1H，m)，4.27-4.16(1H，m)，4.05(3H，s)，2.49-2.36(1H，m)，2.35-2.21(1H，m)，1.93-1.76(2H，m)，1.75-1.51(6H，m)，1.47(9H，s)。
阶段5：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00281
在(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯(12.69g，19.4mmol)的二***(20ml)悬浮液中加入2N HCl的二_烷(100ml)溶液。将混合物室温搅拌18小时。沉淀通过过滤收集，用二***充分洗涤并从EtOH/EtOAc重结晶以得到乳白色固体状的标题化合物的二盐酸盐(7.72g，72％产率)。
LC/MS：m/z 556[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.55(1H，s)，8.75-8.72(4H，m)，8.02-7.94(4H，m)，7.73(2H，d，J＝6.9Hz)，7.58-7.42(3H，m)，7.37(2H，d，J＝9.0Hz)，6.80(1H，d，J＝6.6Hz)，5.16-5.13(1H，m)，4.41-4.29(2H，m)，4.10(1H，br s)，3.98(3H，s)，2.44-2.38(2H，m)，1.79-1.73(2H，m)，1.63-1.47(6H，m)。
**(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯的合成示于下面的方案4。
Figure S2006800146825D00282
方案4
阶段1：(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯
在N-溴代琥珀酰亚胺(1.86g，10.4mmol)的DCM(16.2ml)浆液中加入三苯膦(2.56g，9.74mmol)的DCM(7.2ml)溶液。加入后将溶液再搅拌5分钟。加入吡啶(338μl，4.18mmol)，然后加入(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-羟基-丁酸环戊酯(1.00g，3.48mmol)的DCM(8.8ml)溶液。将溶液搅拌18小时，减压浓缩并将残余溶剂与甲苯(3×16ml)共沸。残余物与二***(10ml)和乙酸乙酯∶庚烷(1∶9，2×10ml)一起研磨。合并的醚和庚烷溶液用硅胶浓缩并通过柱层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶9至2∶8)洗脱以得到1.02g(84％产率)标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：5.30-5.05(2H，m)，4.45-4.30(1H，m)，3.45(2H，t，J＝7.3Hz)，2.50-2.30(1H，m)，2.25-2.10(1H，m)，1.95-1.60(8H，br m)，1.47(9H，s)。
实施例3：(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-叔丁基羰基氨基-丁酸
Figure S2006800146825D00292
阶段6：在(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯(17mg，0.02mmol)的THF(1ml)溶液中加入2M NaOH(0.026ml，0.046mmol，2当量)。16小时后反应结束，再加入2当量NaOH。6小时后反应结束，减压除去THF。水层用3ml水稀释并用1M HCl酸化至pH6。将标题化合物萃取入乙酸乙酯，用硫酸镁干燥并分离，得到白色固体(13.8mg，91％产率)。
LC/MS纯度：100％，m/z 588[M+H]+。
实施例4：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸
Figure S2006800146825D00301
阶段7：在(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-叔丁基羰基氨基-丁酸(6.5mg，0.011mmol)的DCM(1ml)溶液中加入TFA(1ml)。将反应物搅拌6小时然后减压蒸发以得到乳白色固体状的标题化合物(6.0mg，90％产率)。
LC/MS纯度：100％，m/z 488[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ8.75(1H，d，J＝7.8Hz)，8.00(4H，m)，7.65(4H，m)，7.40(1H，d，J＝7.6Hz)，6.95(1H，d，J＝8.0Hz)，4.60(2H，m)，4.30(1H，m)，4.20(3H，s)，2.60(2H，m)。
在方案3的阶段2中采用适当取代的苯酚中间体以制备实施例5-14。
实施例5：(S)-2-氨基-4-[4-(3-氟-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00302
LC/MS纯度：97％(254 nm)，m/z 455[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.71(1H，d，J＝6.7Hz)，7.87(1H，s)，7.70-7.60(2H，m)，7.32-7.20(3H，m)，6.98(1H，d，J＝6.7H)，4.55-4.47(2H，m)，4.37-4.29(1H，m)，4.12(3H，s)，2.65-2.49(2H，m)，2.01-1.52(9H，m)。
实施例6：(S)-2-氨基-4-[4-(3-氟-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸
Figure S2006800146825D00303
LC/MS纯度：92％(254nm)，m/z 387[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.71(1H，d，J＝6.6Hz)，7.86(1H，s)，7.71-7.60(2H，m)，7.31-7.21(3H，m)，6.97(1H，d，J＝6.8Hz)，4.54(2H，t，J＝5.6Hz)4.34-4.27(1H，m)，4.12(3H，s)，2.73-2.46(2H，m)。
实施例7：(S)-2-氨基-4-(6-甲氧基-4-苯氧基-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00311
LC/MS纯度：97％(254nm)，m/z 437[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.67(1H，d，J＝6.6Hz)，7.89(1H，s)，7.67-7.59(3H，m)，7.53-7.44(1H，m)，7.41-7.34(2H，m)，6.88(1H，d，J＝6.7Hz)，5.39-5.30(1H，m)，4.51(2H，m)，4.36-4.30(1H，m)，4.11(3H，s)，2.66-2.48(2H，m)，2.02-1.55(9H，m)。
实施例8：(S)-2-氨基-4-(6-甲氧基-4-苯氧基-喹啉-7-基氧基)-丁酸
Figure S2006800146825D00312
LC/MS纯度：98％(254nm)，m/z 369[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.66(1H，d，J＝5.7Hz)，7.87(1H，s)，7.67-7.54(3H，m)，7.52-7.44(1H，m)，7.41-7.34(2H，m)，6.86(1H，d，J＝6.5Hz)，4.59-4.48(2H，m)，4.26-4.18(1H，m)，4.12(3H，s)，2.72-2.46(2H，m)。
实施例9：(S)-2-氨基-4-[6-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯氧基)-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00313
LC/MS纯度：97％(254nm)，m/z 467[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.68(1H，d，J＝6.8Hz)，7.88(1H，s)，7.63(1H，s)，7.33-7.25(2H，m)，7.1 8-7.11(2H，m)，6.90(1H，d，J＝6.8Hz)，5.39-5.30(1H，m)，4.56-4.47(2H，m)，4.37-4.30(1H，m)，4.12(3H，s)，3.88(3H，s)，2.70-2.47(2H，m)，2.02-1.56(9H，m)。
实施例10：(S)-2-氨基-4-[6-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯氧基)-喹啉-7-基氧基]-丁酸
Figure S2006800146825D00321
LC/MS纯度：98％(254nm)，m/z 399[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.67(1H，d，J＝6.8Hz)，7.88(1H，s)，7.57(1H，s)，7.32-7.26(2H，m)，7.18-7.12(2H，m)，6.89(1H，d，J＝6.7Hz)，4.54(2H，t，J＝5.7Hz)，4.33-4.26(1H，m)，4.13(3H，s)，3.88(3H，s)，2.71-2.49(2H，m)。
实施例11：(S)-2-氨基-4-[4-(联苯基-4-基氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00322
LC/MS纯度：99％(254nm)，m/z 513[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.80(1H，d，J＝6.3Hz)，8.71(3H，s)，7.92(2H，d，J＝8.7Hz)，7.77(4H，m)，7.51(4H，m)，7.42(1H，m)，6.92(1H，d，J＝6.6Hz)，5.22(1H，t，J＝5.9Hz)，4.42(2H，m)，4.19(1H，br s)，4.05(3H，s)，2.46(2H，m)，1.91-1.81(2H，m)，1.65-1.56(6H，m)
实施例12：(S)-2-氨基-4-[6-甲氧基-4-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00323
LC/MS纯度：93％(254nm)，m/z 508[M+H]+。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ：8.79(1H，d，J＝6.6Hz)8.72(3H，br s)，8.30(1H，d，J＝8.7Hz)，8.03(1H，d，J＝2.1Hz)，7.84(1H，s)，7.80(1H，s)，7.49(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，6.91(1H，d，J＝6.6Hz)，5.22(1H，br s)，4.42(2H，br s)，4.1 8(1H，br s)，4.06(3H，s)，2.86(3H，s)，2.53-2.45(2H，m)，1.87-1.81(2H，m)，1.75-1.52(6H，m)。
实施例13：(S)-2-氨基-4-[6-甲氧基-4-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-喹啉-7-基氧基]-丁酸
Figure S2006800146825D00331
LC/MS纯度：99％(254nm)，m/z 440[M+H]+。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ：8.48(1H，d，J＝5.2Hz)，8.18(1H，d，J＝8.7Hz)，7.82(1H，d，J＝2.1Hz)，7.57(1H，s)，7.43(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，6.50(1H，d，J＝5.2Hz)，4.34(2H，t，J＝6.5Hz)，4.02(3H，s)，3.72(1H，t，J＝6.3Hz)，2.83(3H，s)，2.43-2.36(1H，m)，2.26-2.17(1H，m)。
实施例14：(S)-2-氨基-4-[6-甲氧基-4-(喹啉-7-基氧基)-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00332
LC/MS纯度：95％(254nm)，m/z 488[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.11(1H，d，J＝3.0Hz)，8.74(3H，br s)，8.67(1H，d，J＝6.6Hz)，8.61(1H，d，J＝8.1Hz)，8.17(1H，d，J＝7.8Hz)，7.95(2H，m)，7.84(2H，m)，7.67(1H，m)，6.62(1H，d，J＝6.6Hz)，5.30(1H，br s)，4.44(2H，br s)，4.18(1H，br s)，4.07(3H，s)，2.51(2H，m)，1.84(2H，m)，1.66-1.57(6H，m)
用于合成实施例15和16的N-(4-氨基-苯基)-苯甲酰胺构建块是按照下面方案5中的详细描述制备的。
方案5
阶段1：(4-苯甲酰氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure S2006800146825D00334
0℃氩气下，在(4-氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(10g，48mmol)的DCM(500ml)溶液中加入三乙胺(7.44ml，53.4mmol，1.1当量)。将反应混合物搅拌10分钟，然后用至少5分钟缓慢加入苯甲酰氯(5.6ml，48mmol，1当量)。使反应混合物升至室温并搅拌至少4小时。
在反应混合物中加入200ml饱和NaHCO3溶液并将该两相混合物过滤以得到乳白色固体，将此固体真空干燥。分离出标题化合物(14.9g)，其产率为99％。
阶段2：N-(4-氨基-苯基)-苯甲酰胺
在(4-苯甲酰氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(14.92g)的DCM(200ml)溶液中加入TFA(100ml)。反应物室温搅拌30分钟，然后减压浓缩。将粗制残余物溶于水(200ml)并用碳酸钠调至pH11。含水混合物用乙酸乙酯萃取，将有机萃取物合并并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂以获得9.63克标题化合物，产率为95％。
实施例15：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯基氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00342
LC/MS纯度：97％(254nm)，m/z 554[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.22(1H，d，J＝7.8Hz)，7.98-7.91(5H，m)，7.61-7.44(5H，m)，7.34(1H，s)，6.45(1H，d，J＝7.8Hz)，5.33(1H，m)，4.44(1H，m)，4.31(1H，m)，4.08(3H，s)，2.53(2H，m)，1.89(1H，m)，1.76-1.64(8H，m)。
实施例16：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯基氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸
Figure S2006800146825D00351
LC/MS纯度：95％(254nm)，m/z 487[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.22(1H，d，J＝6.8Hz)，8.00-7.83(5H，m)，7.28-7.17(6H，m)，6.76(1H，d，J＝6.8Hz)，4.84(1H，m)，4.59(1H，m)，4.39(1H，m)，3.94(3H，s)，2.57(1H，br s)，2.43(2H，m)，0.80(2H，m)。
实施例17：(S)-2-氨基-4-[6-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00352
LC/MS纯度：97％(254nm)，m/z 440[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.76(1H，s)，8.70(3H，br s)，8.45(1H，t，J＝6.6Hz)，8.27(1H，s)，7.70(1H，d，J＝7.0Hz)，7.54(1H，s)，6.23(1H，s)，5.21(5H，br s)，4.33(2H，br s)，4.21-4.11(1H，m)，4.02(3H，s)，2.47-2.36(2H，m)，2.31(3H，s)，1.93-1.74(2H，m)，1.73-1.45(6H，m)
实施例18：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯基硫烷基)-6甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00353
LC/MS：m/z 572[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.24(1H，d，J＝5.1Hz)，7.88-7.80(4H，m)，7.54-7.39(5H，m)，7.34(1H，s)，7.24(1H，s)，6.70(1H，d，J＝5.1Hz)，5.13-5.09(1H，m)，4.22(2H，t，J＝5.9Hz)，3.91(3H，s)，3.65(1H，t，J＝6.3Hz)，2.28-2.19(1H，m)，2.15-2.04(1H，m)，1.78-1.72(2H，m)，1.61-1.48(6H，m)。
实施例18的制备示于下面的方案6。
Figure S2006800146825D00361
方案6
阶段1：双-(4-苯甲酰氨基-苯基)-二硫化物
Figure S2006800146825D00362
氮气下，在双-(4-氨基苯基)-二硫化物(5.45g，21.9mmol)的DCM(110ml)溶液中加入吡啶(3.9ml，48.3mmol，2.2当量)。将反应混合物冷却至0℃用至少5分钟逐滴加入苯甲酰氯(5.1ml，23.9mmol，2.0当量)。使反应混合物升至室温并搅拌30分钟。固体通过过滤收集，用DCM洗涤并使其减压干燥以得到白色固体状的标题化合物(10.01g，100％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.40(2H，s)，7.95(4H，d，J＝6.9Hz)，7.83(4H，d，J＝8.7Hz)，7.63-7.51(10H，m)
阶段2：N-(4-巯基-苯基)-苯甲酰胺
Figure S2006800146825D00371
在双-(4-苯甲酰氨基-苯基)-二硫化物(10.01g，21.9mmol)的冰醋酸(55ml)溶液中加入锌粉(3.15g，48.2mmol，2.2当量)并将反应混合物在100℃搅拌4小时。热的反应混合物通过薄硅藻土垫过滤。冷却后有固体沉淀。弃去液体并将固体与水一起研磨，减压干燥以得到淡黄色固体状的标题化合物(8.81g，88％产率)。
LC/MS：m/z 230[M+H]+和481[2M+Na]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.06(1H，s)，7.96(2H，d，J＝6.6Hz)，7.73-7.45(5H，m)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)。
阶段3：(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-氯-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00372
在4-氯-6-甲氧基-喹啉-7-醇(300mg，1.43mmol)和(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯(551mg，1.57mmol，1.1当量)的DMF(10ml)溶液中加入碳酸钾(237mg，1.72mmol，1.2当量)。将反应混合物在50℃搅拌22小时，使其冷却至室温并用水(50ml)稀释。含水悬浮液用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机萃取物用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以留下棕色油状物。通过柱层析纯化(50％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到淡黄色固体状的标题化合物(497mg，73％产率)。
LC/MS：mz 479[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.60(1H，d，J＝5.4Hz)，7.43(1H，s)，7.39-7.35(2H，m)，6.06(1H，d，J＝5.4Hz)，5.23-5.19(1H，m)，4.58(1H，br s)，4.39-4.33(1H，m)，4.22-4.14(1H，m)，4.09(3H，s)，2.49-2.42(2H，m)，1.89-1.72(2H，m)，1.71-1.51(8H，m)，1.50(9H，s)。
阶段4：(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯基硫烷基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00381
将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-氯-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯(250mg，0.52mmol)、N-(4-巯基-苯基)-苯甲酰胺(132mg，0.57mmol，1.1当量)和二异丙基乙胺(0.10ml，0.63mmol，1.2当量)的混合物在无水DMF(2ml)中于80℃在氮气下搅拌24小时。使反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(25ml)稀释。有机溶液用水(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以留下黄色油状物质。该物质通过柱层析纯化(70-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到白色固体状的标题化合物(275mg，78％产率)。
LC/MS：m/z 672[M+H]+。
阶段5：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯基硫烷基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
将(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯基硫烷基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯(275mg，0.41mmol)的DCM/TFA(2∶1，15ml)溶液室温搅拌2.5小时。将反应混合物减压浓缩。将残余物溶于DCM(50ml)，用饱和NaHCO3溶液(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以得到乳白色固体状的标题化合物(230mg，98％产率)。
LC/MS：mz 572[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)8.24(1H，d，J＝5.1Hz)，7.88-7.80(4H，m)，7.54-7.39(5H，m)，7.34(1H，s)，7.24(1H，s)，6.70(1H，d，J＝5.1Hz)，5.13-5.09(1H，m)，4.22(2H，t，J＝5.9Hz)，3.91(3H，s)，3.65(1H，t，J＝6.3Hz)，2.28-2.19(1H，m)，2.15-2.04(1H，m)，1.78-1.72(2H，m)，1.61-1.48(6H，m)。
实施例18的酯按照与方案1阶段6相同的方法水解。
实施例19：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯基硫烷基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸
LC/MS：m/z 504[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.56(1H，s)，8.44(1H，d，J＝4.8Hz)，8.01-7.98(4H，m)，7.64-7.54(5H，m)，7.39(1H，s)，7.35(1H，s)，6.69(1H，d，J＝4.8Hz)，4.32(2H，t，J＝6.5Hz)，3.96(3H，s)，3.49-3.45(1H，m)，2.39-2.32(1H，m)，2.15-2.08(1H，m)。
实施例20：(S)-2-氨基-4-{4-[4-(环丙烷羰基-氨基)-苯基硫烷基]-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00392
LC/MS：m/z 536[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.49(1H，s)，8.42(1H，d，J＝4.8Hz)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38(1H，s)，7.32(1H，s)，6.64(1H，d，J＝4.8Hz)，5.12-5.08(1H，m)，4.30-4.21(1H，m)，3.93(3H，s)，3.52-3.48(1H，m)，2.17-2.08(1H，m)，1.97-1.79(6H，m)，1.71-1.49(6H，m)，0.86-0.83(4H，m)。
实施例21：(S)-2-氨基-4-{4-[4-(环丙烷羰基-氨基)-苯基硫烷基]-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基}-丁酸
Figure S2006800146825D00401
LC/MS：m/z 468[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.32(1H，d，J＝4.8Hz)，7.78(2H，d，J＝8.6Hz)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz)，7.43(1H，s)，7.35(1H，s)，6.73(1H，d，J＝4.8Hz)，4.41(2H，br s)，4.03(3H，s)，3.91-3.72(1H，m)，2.67-2.15(2H，m)，1.90-1.83(1H，m)，1.02-0.89(4H，m)。
实施例22：(S)-2-氨基-4-[6-甲氧基-4-(1-苯基氨甲酰基甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00402
LC/MS纯度：97％(254nm)，m/z559[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.30(1H，d，J＝10.5Hz)，8.11(1H，s)，8.06(1H，s)，7.91(1H，s)，7.45(1H，s)，7.62(2H，d)，7.39-7.35(6H，m)，7.17(1H，m)，7.00(1H，d，J＝10.5Hz)，5.32(1H，m)，5.15(2H，s)，4.48(2H，m)，4.09(3H，s)，2.5(2H，m)，1.90-1.56(8H，m)，1.34(1H，m)。
用于合成实施例22的2-(4-氨基-吡唑-1-基)-N-苯基-乙酰胺侧链的合成示于下面的方案7。
Figure S2006800146825D00411
方案7
阶段1：吡唑-1-基-乙酸乙酯
Figure S2006800146825D00412
在吡唑(38.85g，0.57mol)的乙醇(300ml)溶液中加入乙醇钠(46.60g，0.69mol，1.2当量)，然后用至少1小时逐滴加入溴乙酸乙酯(127ml，1.14mol，2.0当量)。将反应混合物室温搅拌18小时并减压浓缩。将残余物溶于6N HCl(400ml)，水溶液用二***(2×400ml)洗涤。弃去二***萃取物。水溶液用固体Na2CO3碱化至pH＝11并用乙酸乙酯(3×400ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(400ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以留下棕色油状物。通过减压蒸馏纯化得到无色油状标题化合物(57.95g，66％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：7.51(1H，d，J＝1.2Hz)，7.43(1H，d，J＝2.1Hz)，6.28-6.26(1H，m)，4.87(2H，s)，4.17(2H，q，J＝7.2Hz)，1.22(3H，t，J＝7.2Hz)。
阶段2：(4-硝基-吡唑-1-基)-乙酸
在6个锥形瓶中装入吡唑-1-基-乙酸乙酯(6×9.66g，6×62.6mmol)并加入浓硫酸(6×20ml)。将溶液冷却至0℃并逐滴加入浓硝酸(6×10ml)。使反应混合物升至室温并静置18小时。将合并的有机混合物倒入冰(50ml)中并用乙酸乙酯(5×500ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(500ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以留下黄色固体。从乙酸乙酯重结晶得到乳白色固体状的标题化合物(20.97g，33％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.33(1H，br s)，8.87(1H，s)，8.29(1H，s)，5.08(2H，s)。LC/MS：m/z 341[2M-H]-。
阶段3：2-(4-硝基-吡唑-1-基)-N-苯基-乙酰胺
Figure S2006800146825D00421
将(4-硝基-吡唑-1-基)-乙酸(10.00g，58mmol)、苯胺(5.3ml，58mmol，1.0当量)、EDC(12.30g，64mmol，1.1当量)、HOBt(8.70g，64mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(19.3ml，175mmol，3.0当量)的DCM(100ml)溶液室温搅拌17小时。反应混合物用水(100ml)洗涤。将水层分离并用DCM(3×100ml)萃取。合并的有机萃取物用2NHCl(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以留下黄色固体。通过柱层析纯化(60％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到淡黄色固体状的标题化合物(7.28g，69％产率)。
LC/MS：m/z 247[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：8.36(1H，s)，8.25(1H，s)，8.09(1H，br s)，7.49(2H，d，J＝7.5Hz)，7.36(2H，t，J＝7.5Hz)，7.19(1H，t，J＝7.5Hz)，4.99(2H，s)。
阶段4：2-(4-氨基-吡唑-1-基)-N-苯基-乙酰胺
Figure S2006800146825D00422
在2-(4-硝基-吡唑-1-基)-N-苯基-乙酰胺(7.28g，40mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入Pd/C(1.5g)并将反应混合物在氢气下室温搅拌24小时。将反应混合物通过薄硅藻土垫过滤，然后用乙酸乙酯充分洗涤。将合并的滤液减压浓缩以得到紫色固体状的标题化合物(4.60g，72％产率)。
LC/MS：m/z 217[M+H]+和455[2M+Na]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.17(1H，br s)，7.47-7.44(2H，m)，7.38-7.29(3H，m)，7.15-7.10(2H，m)，4.81(2H，s)，3.03(2H，br s)。
实施例23：(S)-2-氨基-4-[6-甲氧基-4-(1-苯基氨甲酰基甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-喹啉-7-基氧基]-丁酸
Figure S2006800146825D00431
LC/MS纯度：97％(254nm)，m/z 492[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.26(1H，d，J＝6.9Hz)，8.06(1H，s)，7.89(1H，s)，7.74(1H，s)，7.60(2H，d)，7.37-7.32(3H，m)，7.14(1H，m)，6.97(1H，d，J＝6.9Hz)，5.15(1H，s)，4.48(2H，m)，4.24(1H，m)，4.10(3H，s)，2.62-2.52(2H，m)。
实施例24：(S)-2-氨基-4-(4-{1-[(3-氟-苯基氨甲酰基)-甲基]-1H-吡唑-4-基氨基}-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00432
 LC/MS纯度：96％，m/z 602[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.80(1H，s)，8.16(1H，s)，7.95(1H，s)，7.81(1H，s)，7.55(1H，d，J＝11.1Hz)，7.48(1H，s)，7.37-7.27(2H，m)，6.90-6.83(1H，m)，5.35(1H，m)，5.15(2H，s)，4.49(2H，t，J＝5.6Hz)，4.33(1H，t，J＝6.4Hz)，4.09(3H，s)，2.60-2.52(2H，m)，1.96-1.56(8H，m)。
实施例25：(S)-2-氨基-4-[4-(2-苯甲酰氨基-嘧啶-5-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
LC/MS纯度：99％(254nm)，m/z 557[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.85(2H，s)，8.36(1H，d，J＝7.0Hz)，8.03(2H，d)，8.02(1H，s)，7.69-7.55(3H，m)，7.43(1H，s)，6.95(1H，d，J＝7.2Hz)，5.37-5.34(1H，m)，4.50(2H，m)，4.35(1H，m)，4.13(3H，s)，2.59-2.53(2H，m)，1.96-1.92(1H，m)，1.79-1.67(8H，m)。
用于合成实施例25的N-(5-氨基-嘧啶-2-基)-苯甲酰胺侧链的合成示于下面的方案8中。
Figure S2006800146825D00442
方案8
阶段1：N-(5-硝基-嘧啶-2-基)-苯甲酰胺
Figure S2006800146825D00443
用至少10分钟在2-氨基-5-硝基嘧啶(6.34g，45.3mmol)的吡啶(100ml)溶液中逐滴加入苯甲酰氯(5.8ml，49.8mmol，1.1当量)。将反应混合物回流6小时，倒入冰(800ml)中并静置过夜。棕色固体通过过滤收集，用水洗涤并重溶于DCM(500ml)。溶液用盐水(3×200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以留下棕色固体。通过柱层析纯化(1％甲醇的DCM溶液)，得到粘稠的黄色油状的标题化合物(5.14g，47％产率)。
LC/MS：m/z 245[M+H]+和511[2M+Na]+。
阶段2：N-(5-氨基-嘧啶-2-基)-苯甲酰胺
在N-(5-硝基-嘧啶-2-基)-苯甲酰胺(5.14g，21.0mmol)的乙醇(250ml)溶液中加入Pd/C(1.03g)并将反应混合物在氢气下室温搅拌20小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液减压浓缩以留下黄色固体。通过柱层析纯化(5-10％甲醇的DCM溶液)得到黄色固体的标题化合物(3.30g，73％产率)。
LC/MS：m/z 215[M+H]+。
实施例26：(S)-2-氨基-4-[4-(2-苯甲酰氨基-嘧啶-5-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸
Figure S2006800146825D00452
LC/MS纯度：94％(254 nm)，m/z 489[M+H]+。
以下实施例按照方案9中列出的制备中间体B的方法制备。所用合成方法的详细描述见WO98/43960和J.Med.Chem.2004，3(17)，3244-3256。
如方案10中所详细描述的，该关键中间体然后被用于合成实施例27。
实施例27：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-3-氰基-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
LC/MS纯度：98％，m/z 579[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.75(1H，br s)，8.00-7.90(6H，m)，7.65-7.42(6H，m)，5.40-5.30(1H，m)，4.47(2H，br s)，4.31(1H，br s)，4.06(3H，s)，2.55(2H，br s)，2.0-1.60(8H，m)。
方案9
阶段1：2-(苄氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯
Figure S2006800146825D00462
在2-甲氧基-5-硝基苯酚(5.0g，29.6mmol)的无水DMF(60ml)溶液中加入K2CO3(4.49g，32.5mmol)和苄基溴(3.87ml，32.5mmol)。将混合物在氩气下室温搅拌18小时。将反应混合物倒入水(100ml)中并用DCM(3×100ml)萃取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过急骤柱层析纯化(2∶8 EtOAc∶庚烷)以得到黄色固体的标题化合物(7.46g，97％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ：7.93(1H，dd，J＝2.6，9.3Hz)，7.85(1H，d，J＝2.6Hz)，7.5-7.3(5H，m)，7.2(1H，d，J＝9.3Hz)，5.22(2H，s)，3.91(1H，s)。
阶段2：3-(苄氧基)-4-甲氧基-苯胺
Figure S2006800146825D00471
将2-(苄氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯(7.45g，28.7mmol)溶于EtOH∶EtOAc(150ml)。将溶液加热至70℃并加入SnCl2.2H2O(28.5g，126mmol)。将反应混合物搅拌7小时，冷却至室温，用水(230ml)稀释，并加入固体NaHCO3小心中和。水层用乙酸乙酯(2×400ml)萃取和有机层用水(300ml)和盐水(300ml)洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过柱层析纯化(1∶1 EtOAc∶庚烷)以得到棕色固体状的标题化合物(3.84g，59％产率)。
LC/MS纯度：93％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ：7.5-7.25(5H，m)，6.66(1H，d，J＝8.2Hz)，6.34(1H，d，J＝2.6Hz)，6.08(1H，dd，J＝8.1，2.6Hz)，4.97(2H，s)，4.65(2H，br s)，3.62(3H，s)。
阶段3：(E)-3-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基氨基)-2-氰基-丙烯酸乙酯
将3-(苄氧基)-4-甲氧基-苯胺(3.84g，16.7mmol)和(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(2.83g，16.7mmol)的混合物在甲苯(10.5ml)中于100℃加热1小时并在125℃加热15分钟。将反应混合物冷却并真空浓缩。残余物从乙酸乙酯(20ml)重结晶并用庚烷洗涤固体。在乙酸乙酯滤液中加入庚烷得到更多产物。得到棕色固体状的标题化合物(4.5g，90％产率)。
LC/MS纯度：95％，m/z 353[M+H]+。
阶段4：7-苄氧基-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-腈
Figure S2006800146825D00481
将(E)-3-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基氨基)-2-氰基-丙烯酸乙酯(1.7g，4.82mmol)和Dowtherm A(35ml)的混合物回流8小时，冷却并用庚烷(35ml)稀释。将沉淀过滤，用庚烷随后用DCM洗涤并减压干燥以得到黑色固体状的标题化合物(1.44g，50％产率)。
LC/MS纯度：66％，m/z 307[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ：12.61(1H，br s)，8.59(1H，s)，7.55-7.35(6H，m)，7.17(1H，s)，5.22(2H，s)，3.87(3H，s)。
阶段5：7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基-喹啉-3-腈
Figure S2006800146825D00482
将7-苄氧基-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-腈(1.77g，5.78mmol)和氯氧化磷(phosphorous oxylchloride)(10ml)的混合物搅拌回流2小时，冷却并真空浓缩。残余物于0℃在DCM-水中搅拌30分钟并加入固体Na2CO3。有机层用水(100ml)洗涤，干燥并真空浓缩以得到标题化合物(1.1g，59％产率)。
LC/MS纯度：89％，m/z 325[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ：8.99(1H，s)，7.68(1H，s)，7.55-7.35(6H，m)，5.38(2H，s)，4.02(3H，s)。
阶段6：N-[4-(7-苄氧基-3-氰基-6-甲氧基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure S2006800146825D00483
将7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基-喹啉-3-腈(1.1g，3.39mmol)、N-(4-氨基-苯基)-苯甲酰胺*(方案3)(0.79g，3.73mmol)和吡啶(274μL，33.39mmol)的混合物在EtOH(20ml)中回流4小时。将反应混合物冷却，减压浓缩并将残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。水层用DCM萃取数次，合并的有机萃取物用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过柱层析纯化(1∶1 EtOAc∶庚烷)以得到标题化合物(743mg)。将水层过滤以得到进一步的物质(526mg)。
LC/MS纯度：92％，m/z 501[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ：10.35(1H，s)，9.55(1H，br s)，8.37(1H，s)，8.02-7.93(2H，m)，7.88-7.78(2H，m)，7.60-7.32(10小时，m)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，5.30(2H，s)，3.93(3H，s)。
阶段7：N-[4-(3-氰基-7-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure S2006800146825D00491
将N-[4-(7-苄氧基-3-氰基-6-甲氧基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(100mg，0.200mmol)和10％Pd/C(20mg)的混合物在10％环己烯(100μl)的EtOH(900μl)溶液中回流18小时。将混合物冷却，通过硅藻土过滤并用EtOH和MeCN洗涤数次。溶液减压浓缩以得到黄色固体的标题化合物(842mg，89％产率)。
LC/MS纯度：93％，m/z 411[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ：10.35(1H，s)，9.40(1H，br s)，8.33(1H，s)，8.01-7.94(2H，m)，7.88-7.80(2H，m)，7.74(1H，s)，7.62-7.47(3H，m)，7.28-7.18(2H，m)，7.15(1H，s)，3.91(3H，s)。
Figure S2006800146825D00501
方案10
实施例28：(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯基氨基)-3-氰基-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00502
阶段1：(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯基氨基)-3-氰基-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯
0℃时，在DCM中的N-[4-(3-氰基-7-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(100mg，0.244mmol)、三苯膦(262mg，0.999mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-羟基-丁酸环戊酯(105mg，0.365mmol)的混合物中加入DIAD(194μl，0.999mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后经过18小时升至室温。将反应物真空浓缩并将残余物通过柱层析纯化(1∶1至2∶1 EtOAc∶庚烷)以得到白色固体状的标题化合物(25mg)。
LC/MS纯度：98％，m/z 680[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.41(1H，s)，7.90-7.87(2H，m)，7.82(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，s)，7.61-7.49(3H，m)，7.33(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(1H，br s)，5.25-5.15(1H，m)，4.46-4.14(3H，m)，4.00(3H，s)，2.49-2.33(1H，m)，2.31-2.18(1H，m)，1.88-1.77(2H，m)，1.72-1.54(6H，m)，1.46(9H，s)。
阶段2：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯基氨基)-3-氰基-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00511
将(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯基氨基)-3-氰基-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯与50％TFA/DCM(10ml)的混合物室温搅拌18小时。将反应物真空浓缩，与DCM共沸除去残余的TFA以得到黄色固体状的标题化合物(实施例27)(22mg)。
用方案11中列出的合成关键中间体7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基-喹唑啉的方法制备实施例29。然后按照方案12中的详细描述使用该中间体。
实施例29：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯基氨基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00512
LC/MS纯度：96％，m/z 556[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.69(1H，br s)，7.99-7.96(2H，m)，7.93-7.85(2H，m)，7.77(1H，s)，7.66-7.51(3H，m)，7.44(1H，s)，7.36-7.31(2H，m)，5.37-5.32(1H，m)，4.82(2H，t，J＝5.6Hz)，4.35(1H，t，J＝6.5Hz)，4.11(3H，s)，2.64-2.49(2H，m)，2.01-1.89(2H，m)，1.79-1.64(6H，m)。
Figure S2006800146825D00521
方案11
阶段1：4-苄氧基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯
在香兰酸甲酯(5.0g，27.4mmol)的DMF(50ml)溶液中加入K2CO3(4.92g，35.6mmol)和苄基溴(3.9ml，32.9mmol)。反应物在氮气下室温搅拌4小时，倒入水(100ml)中并搅拌30分钟。水层用EtOAc萃取，有机层用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从庚烷重结晶以得到奶油色固体状的标题化合物(6.35g)。
LC/MS纯度：100％，m/z 566[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.60(1H，dd，J＝8.2，8.5Hz)，7.56(1H，d，J＝2.2Hz)，7.45-7.41(2H，m)，7.40-7.35(2H，m)，7.34-7.29(1H，m)，6.89(1H，d，J＝8.5Hz)，5.22(2H，s)，3.94(3H，s)，3.88(3H，s)。
阶段2：4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯
0℃下，用至少10分钟在4-苄氧基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(7.08g，26mmol)的乙酸(50ml)溶液中逐滴加入硝酸(7ml)。将反应混合物升至室温然后在60℃搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，用DCM(3×125ml)萃取，合并的有机萃取物用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以得到淡黄色固体状的标题化合物(7.5g)。
LC/MS纯度：95％，m/z 318[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.55(1H，s)，7.53-7.39(5H，m)，7.11(1H，s)，5.23(2H，s)，3.99(3H，s)，3.92(3H，s)。
阶段3：2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
将4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯(6.00g，18.91mmol)、铁粉(5.91g，105.9mmol)和氯化铁(III)(307mg，1.89mmol)的混合物在EtOH(12ml)、乙酸(48ml)和水(2.4ml)中加热回流4小时。将反应混合物冷却，过滤并用EtOAc洗涤固体。将滤液浓缩并将残余物通过柱层析纯化(15-70％EtOAc∶庚烷)以得到淡黄色固体状的标题化合物(5.09g)。
LC/MS纯度：92％，m/z 288.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.53-7.31(6H，m)，6.33(1H，s)，5.10(2H，s)，3.94(3H，s)，3.90(3H，s)。
阶段4：7-苄氧基-6-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮
将2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(5.09g，17.7mmol)与甲酰胺(50ml)的混合物在90℃加热5小时。将反应混合物冷却，倒入水中并加入NaCl。将沉淀过滤，用水洗涤并减压干燥以得到棕色固体状的标题化合物(4.0g)。
LC/MS纯度：98％，m/z283[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.10(1H，br s)，7.98(1H，s)，7.51-7.33(5H，m)，7.23(1H，s)，5.26(2H，s)，3.88(3H，s)。
阶段5：7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基-喹唑啉
将7-苄氧基-6-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(1.60g，5.67mmol)与POCl3(16ml)的混合物回流3小时，冷却，减压浓缩并与甲苯(2×30ml)共沸。将残余物溶于EtOAc/DCM(1∶1)，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以得到橙色固体状的标题化合物(1.02g)。
LC/MS纯度：95％，m/z 301[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.88(1H，s)，7.58-7.36(6H，m)，5.38(2H，s)，4.00(3H，s)。
Figure S2006800146825D00541
方案12
阶段1：N-[4-(7-苄氧基-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺
将7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基-喹唑啉(100mg，0.333mmol)、K2CO3(345mg，2.49mmol)和N-(4-羟基-苯基)-苯甲酰胺(106mg，0.499mmol)的混合物在DMA中于50℃加热18小时。将反应物冷却并在冰水和EtOAc之间分配。水溶液用EtOAc萃取两次，合并的有机物用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过柱层析纯化(30-100％EtOAc∶庚烷)以得到固体乳膏状的标题化合物(120mg)。
LC/MS纯度：98％，m/z 478[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.37(1H，s)，8.55(1H，s)，8.00(2H，d，J＝6.2Hz)，7.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.66-7.35(12H，m)，7.31(2H，d，J＝9.0Hz)，5.36(2H，s)，3.93(3H，s)。
阶段2：N-[4-(7-羟基-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺
将N-[4-(7-苄氧基-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺(120mg，0.251mmol)和10％Pd/C的混合物在氢气下搅拌1小时，通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤并真空浓缩以得到淡黄色固体状的标题化合物(81mg)。
LC/MS纯度：90％，m/z 388[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.36(1H，s)，8.46(1H，s)，8.00-7.90(2H，m)，7.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.62-7.52(5H，m)，7.28(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20(1H，br s)，3.99(3H，s)。
阶段3：(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯
将N-[4-(7-羟基-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺(71mg，0.183mmol)、K2CO3(33mg，0.238mmol)和(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯(71mg，0.202mmol)的混合物在DMF(5ml)中于40℃加热18小时。将反应混合物冷却，在EtOAc/H2O之间分配，将有机层干燥并浓缩。残余物通过柱层析纯化(60-90％EtOAc∶庚烷)以得到白色固体状的标题化合物(102mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.64(1H，s)，8.00-7.90(3H，m)，7.85-7.76(2H，m)，7.65-7.50(4H，m)，7.35-7.25(3H，m)，6.10-6.00(1H，m)，5.30-5.20(1H，m)，4.65-4.50(1H，m)，4.45-4.30(1H，m)，4.25-4.15(1H，m)，4.02(3H，s)，2.55-2.35(2H，m)，1.90-1.50(17H，m)。
阶段4：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯。
在(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯(100mg，0.152mmol)的DCM(5ml)溶液中加入TFA(5ml)。将反应物搅拌3小时，浓缩，与DCM(2×20ml)共沸。所得固体在EtOAc/H2O之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)并减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以得到黄色油状的标题化合物(33mg)。
实施例30：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基氧基]-丁酸。
Figure S2006800146825D00561
阶段5：在(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯(25mg，0.045mmol)和THF/H2O(4ml，1∶1)的混合物中加入氢化锂(5.4mg，0.225mmol)并将混合物搅拌18小时，酸化并减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以得到白色固体状的标题化合物(8mg)。
LC/MS纯度：90％，m/z 488[M+H]+。
实施例31按照方案13所示过程合成。
实施例31：(S)-2-氨基-4-[4-(2-苯甲酰氨基-嘧啶-5-基氨基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00562
LC/MS纯度：98％，m/z 558[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.0(1H，br s)，9.81(1H，br s)，9.14(2H，s)，8.51(1H，s)，8.00(2H，d，J＝7.2Hz)，7.85(1H，s)，7.62-7.50(3H，m)，7.23(1H，s)，5.11-5.06(1H，m)，4.29-4.23(2H，m)，3.99(3H，s)，3.50(1H，dd，J＝3.6，5.1Hz)，2.20-2.05(1H，m)，1.93-1.72(3H，m)，1.70-1.48(6H，m)。
Figure S2006800146825D00571
方案13
阶段1：N-[5-(7-苄氧基-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-嘧啶-2-基]-苯甲酰胺二盐酸盐。
在7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基-喹唑啉(760mg，2.53mmol)和N-(5-氨基-嘧啶-2-基)-苯甲酰胺(542mg，2.53mmol)的DMA溶液中加入4N HCl的二_烷(822μl，3.29mmol)溶液并将反应物在氮气下于50℃加热4小时。将反应物冷却并过滤。沉淀用Et2O洗涤并减压干燥以得到淡棕褐色固体状的标题化合物(706mg)。
LC/MS纯度：95％，m/z 479[M+H]+。
阶段2：N-[5-(7-羟基-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-嘧啶-2-基]-苯甲酰胺二盐酸盐。
将N-[5-(7-苄氧基-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-嘧啶-2-基]-苯甲酰胺二盐酸盐(706mg，1.28mmol)与TFA(20ml)的混合物回流2小时，冷却，减压浓缩，并与DCM共沸。所得固体在Et2O中搅拌，过滤并干燥以得到淡棕褐色固体状的标题化合物(670mg)。
LC/MS纯度：90％，m/z 389[M+H]+。
阶段3：(S)-4-[4-(2-苯甲酰氨基-嘧啶-5-基氨基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯
在N-[5-(7-羟基-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-嘧啶-2-基]-苯甲酰胺二盐酸盐(100mg，0.162mmol)、K2CO3(90mg，0.649mmol)和DMF(4ml)的混合物中加入(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯(63mg，0.178mmol)，并将混合物在40℃加热18小时。将反应物冷却，用水稀释并滤出沉淀。固体用水和Et2O洗涤，干燥并通过柱层析纯化(4％MeOH的DCM溶液)以得到黄色固体的标题化合物(102mg)。
LC/MS纯度：95％，m/z 658[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.16(2H，s)，8.83(1H，s)，8.45(1H，s)，7.80(2H，d，J＝7.8Hz)，7.63-7.44(5H，m)，7.04(1H，s)，5.95(1H，br d，J＝7.8Hz)，5.20-5.10(1H，m)，4.55-4.45(1H，m)，4.20-4.15(1H，m)，4.10-4.00(1H，m)，3.66(3H，s)，2.40-2.28(2H，m)，1.90-1.50(8H，m)，1.42(9H，s)。
阶段4：(S)-2-氨基-4-[4-(2-苯甲酰氨基-嘧啶-5-基氨基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯。
在(S)-4-[4-(2-苯甲酰氨基-嘧啶-5-基氨基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯(102mg，0.155mmol)的DCM(5ml)溶液中加入TFA(5ml)。将反应物搅拌18小时，浓缩，与DCM和Et2O共沸。所得固体在轻度真空下干燥以得到黄色固体的标题化合物(109mg)。
实施例32的合成详细描述于方案14，其采用7-苄氧基-6-甲氧基-1H-喹啉-4，该方法已经描述于US006143764A (Kirin Beer Kabushiki Kaisha)。
实施例32：(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-3-溴-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00591
LC/MS纯度：96％，m/z 636[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.29(1H，s)，8.92(1H，s)，8.64(3H，br s)，7.95(2H，d，J＝8.4Hz)，7.75(2H，d，J＝9.3Hz)，7.62-7.50(5H，m)，7.15(1H，s)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)，5.25-5.10(1H，m)，4.45-4.30(2H，m)，3.78(3H，s)，2.41-2.30(2H，m)，1.90-1.40(8H，m)。
Figure S2006800146825D00592
方案14
阶段1：7-苄氧基-3-溴-6-甲氧基-1H-喹啉-4-酮
70℃时，在7-苄氧基-6-甲氧基-1H-喹啉-4-酮(2.0g，7.11mmol)的乙酸(30ml)溶液中逐滴加入溴(364μl，7.11mmol)。将混合物在95℃加热1小时并冷却。将沉淀过滤，用AcOH洗涤并干燥。沉淀的水(50ml)浆用2M aq.NaOH中和，将固体滤出，用Et2O洗涤并干燥(MgSO4)以得到固体状的标题化合物(3.24g，100％产率)。
LC/MS纯度：100％，m/z 360[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.20(1H，br s)，8.35(1H，s)，7.51-7.34(6H，m)，7.14(1H，s)，5.20(2H，s)，3.86(3H，s)。
阶段2：7-苄氧基-3-溴-4-氯-6-甲氧基-喹啉
将7-苄氧基-3-溴-6-甲氧基-1H-喹啉-4-酮(2.0g，5.55mmol)与氯氧化磷(30ml)的混合物搅拌加热回流2小时。将反应混合物冷却，真空浓缩并加入冰水混合物。用氨水将pH调至约8。再将水层稀释并用EtOAc(2×100ml)萃取。将合并的有机层合并，干燥(MgSO4)并浓缩以得到淡黄色固体状的标题化合物(1.7g，79％产率)。
LC/MS纯度：95％，m/z 378[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.34(1H，s)，7.58(1H，s)，7.54-7.50(2H，m)，7.46-7.37(4H，m)，5.32(2H，s)，3.99(3H，s)。
阶段3：N-[4-(7-苄氧基-3-溴-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺
将7-苄氧基-3-溴-4-氯-6-甲氧基-喹啉(200mg，0.528mmol)和N-(4-羟基-苯基)-苯甲酰胺(337mg，1.58mmol)的混合物在DMF(3ml)中于150℃加热4小时。将混合物冷却，浓缩至一半体积并再加热4小时。将反应混合物冷却，浓缩并在EtOAc/H2O/饱和NaHCO3之间分配。分离有机层，干燥并浓缩。残余物通过柱层析纯化(10-40％EtOAc/庚烷)然后通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(35mg)。
LC/MS m/z 555[M+H]+。
阶段4：(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-3-溴-6-甲氧基-喹啉-7-醇
将N-[4-(7-苄氧基-3-溴-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺(35mg，0.063mmol)的TFA(1ml)溶液与苯硫基甲烷(80μl)的混合物回流4小时，冷却并在高真空下浓缩。
阶段5：(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-3-溴-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯
将阶段4的残余物溶于DMF(2ml)，加入K2CO3(20mg，0.139mmol)和(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯(24mg，0.069mmol)并将混合物在氮气下于40℃加热18小时。将反应物在高真空下浓缩并将残余物在EtOAc/H2O之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。残余物通过柱层析纯化(40-50％EtOAc/庚烷)以得到白色固体状的标题化合物(38mg)。
LC/MS纯度：99％，m/z 734[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.72(1H，s)，7.80-7.75(3H，m)，7.52-7.36(5H，m)，7.19(1H，s)，7.06(1H，s)，6.81-6.78(2H，m)，5.97(1H，br d，J＝8.4Hz)，5.15-5.09(1H，m)，4.50-4.40(1H，m)，4.29-4.21(1H，m)，4.12-4.03(1H，m)，3.82(3，s)，2.37-2.32(2H，m)，1.80-1.45(8H，m)，1.38(9H，s)。
阶段6：(S)-2-氨基-4-(3-溴-4-氯-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯二盐酸盐。
在(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-3-溴-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯(38mg)的Et2O(6ml)浆液中加入4M HCl/二_烷(2ml)并将混合物搅拌24小时。混合物在高真空下浓缩以得到固体状标题化合物。
实施例33用N-(4-氨基-苯基)-苯甲酰胺在方案14的阶段3中合成。
实施例33：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-3-溴-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯二盐酸盐。
Figure S2006800146825D00611
LC/MS纯度：95％，m/z 635[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.41(1H，s)，10.16(1H，br s)，8.92(1H，s)，8.64(3H，br s)，7.98(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝9.0Hz)，7.62-7.52(5H，m)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)，5.22-5.16(1H，m)，4.40-4.30(2H，m)，4.20-4.10(1H，m)，3.76(3H，s)，2.41-2.30(2H，m)，1.90-1.40(8H，m)。
实施例34按照下面方案15中描述的方法制备。
实施例34：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-3-环丙基-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯：
Figure S2006800146825D00612
方案15
阶段1：7-苄氧基-4-氯-3-环丙基-6-甲氧基-喹啉
在H2O(165μl)和甲苯(3.3ml)中的7-苄氧基-3-溴-4-氯-6-甲氧基-喹啉(200mg，0.528mmol)、磷酸钾(392mg，1.85mmol)、环丙基硼酸(60mg，0.687mmol)和三环己烷膦(tricyclohexane phosphine)(15mg，0.053mmol)的混合物中加入二醋酸钯(6mg，0.026mmol)。反应物在100℃加热2小时，冷却，通过硅藻土过滤并用EtOAc洗涤两次。有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过柱层析纯化(10-20％EtOAc/庚烷)以得到白色固体状的标题化合物(136mg)。
LC/MS m/z 340.2[M+H]+。
阶段2：N-[4-(7-苄氧基-3-环丙基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺
将7-苄氧基-4-氯-3-环丙基-6-甲氧基-喹啉(143mg，0.421mmol)和N-(4-羟基-苯基)-苯甲酰胺(269mg，1.26mmol)的混合物在DMF(200μl)中于150℃加热6小时。将反应物冷却，浓缩并在DCM和5％NaOH水溶液之间分配。水层用DCM萃取两次，合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过柱层析纯化(20-70％EtOAc/庚烷)以得到标题化合物(50mg)。
LC/MS纯度：75％，m/z 554/556[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.29(1H，s)，7.91(1H，br s)，7.80(2H，d，J＝6.6Hz)，7.54-7.22(10H，m)，7.19(1H，s)，7.11(1H，s)，6.85-6.79(2H，m)，5.23(2H，s)，3.83(3H，s)，1.80-1.74(1H，m)，0.85-0.78(2H，m)，0.73-0.65(2H，m)。
阶段3：4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-3-环丙基-6-甲氧基-喹啉-7-醇
将N-[4-(7-苄氧基-3-环丙基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺(50mg，0.097mmol)的TFA(750μl)溶液与苯硫基甲烷(90μl)的混合物回流1小时，冷却并在高真空下浓缩，粗产物被用于下一阶段。
阶段4：4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-3-环丙基-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯
将4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-3-环丙基-6-甲氧基-喹啉-7-醇溶于DMF(2ml)。加入K2CO3(29mg，0.213mmol)和(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯(37mg，0.107mmol)并将混合物在氮气下于40℃加热72小时。反应物在EtOAc/H2O之间分配。有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和残余物通过柱层析纯化(30-100％EtOAc/庚烷)以得到标题化合物(23mg)。
LC/MS m/z 696[M+H]+。
阶段5：2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-3-环丙基-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯。
在4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-3-环丙基-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯(23mg)的Et2O(3ml)浆中加入4M HCl/二_烷(1ml)并将混合物搅拌24小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到棕色油状的标题化合物。
LC/MS纯度：98％，m/z 596[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.31(1H，br s)，8.69(1H，s)，8.58(3H，br s)，7.95(2H，d，J＝6.6Hz)，7.77(2H，d，J＝9.3Hz)，7.67(1H，s)，7.02(2H，d，J＝9.3Hz)，5.19(1H，t，J＝5.7Hz)，4.35(2H，t，J＝5.6Hz)，4.20-4.10(1H，m)，3.82(3H，s)，2.45-2.30(2H，m)，1.93-1.75(3H，m)，1.62-1.45(6H，m)，0.92-0.88(4H，m)。
实施例35：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-基氧基]-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00641
LC/MS：m/z 556[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.45(1H，d，J＝5.6Hz)，7.98(2H，d，J＝8.7Hz)，7.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.67(1H，s)，7.65-7.52(4H，m)，7.38(1H，s)，7.26(2H，d，J＝9.0Hz)，5.24-4.94(1H，m)，4.32(2H，t，J＝6.0Hz)，4.04(3H，s)，3.74(1H，dd，J＝7.1，5.6Hz)，2.39-2.15(2H，m)，1.88-l.31(8H，m)。
实施例35(实施例2的局部异构体)的制备详细描述于下面的方案16。
Figure S2006800146825D00651
方案16
阶段1：乙酸4-硝基-2-甲氧基-苯酯
Figure S2006800146825D00652
0℃时，用至少15分钟在2-甲氧基-4-硝基-苯酚(9.96g，58.9mmol)和吡啶(5.24ml，64.8mmol，1.1当量)的DCM(50ml)溶液中加入乙酸酐(6.11ml，64.8mmol，1.1当量)。使反应混合物升至室温，搅拌4小时并用水(50ml)洗涤。将水层分离并用DCM(3×50ml)萃取。合并的有机萃取物用水(50ml)、2N HCl(50ml)、2N NaOH(50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并减压浓缩以得到淡黄色固体状的标题化合物(12.22g，98％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.92-86(2H，m)，7.21(1H，d，J＝8.7Hz)，3.95(3H，s)，2.37(3H，s)。
阶段2：乙酸4-氨基-2-甲氧基-苯酯
在乙酸4-氨基-2-甲氧基-苯酯(12.22g，57.9mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入Pd/C(425mg)并将反应混合物在氢气下室温搅拌17小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。用甲醇洗涤，将合并的滤液减压浓缩以得到粘稠的黄色油状标题化合物(10.16g，98％产率)。
LC/MS：m/z 182[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.81(1H，d，J＝8.1Hz)，6.32(1H，d，J＝2.4Hz)，6.24(1H，dd，J＝2.4，8.1Hz)，3.82(3H，s)，3.71(2H，brs)，2.29(3H，s)。
阶段3：5-乙氧基亚甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4，6-二酮
Figure S2006800146825D00662
将环-丙二酸异亚丙酯(21.6g，150mmol)和原甲酸三乙酯(75ml，450mmol，3.O当量)的混合物在80℃搅拌3小时并减压浓缩以得到棕色油状的标题化合物，将其静置固化(30.01g，100％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：8.24(1H，s)，4.51(2H，q，J＝7.2Hz)，1.73(6H，s)，1.53(3H，t，J＝7.2Hz)。
阶段4：乙酸4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二氧杂亚环己-5-基甲基(dioxan-5-ylidenemethyl))-氨基]-2-甲氧基-苯酯
Figure S2006800146825D00663
将乙酸4-氨基-2-甲氧基-苯酯(12.22g，93mmol)和5-乙氧基亚甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4，6-二酮(18.65g，93mmol，1.0当量)的混合物在乙醇(200ml)中回流2小时。将反应混合物冷却至0℃并通过过滤收集固体。该固体用乙醇和庚烷洗涤并减压干燥以得到黄色固体的标题化合物(17.63g，78％产率)。
LC/MS：m/z 358[M+Na]+和693[2M+Na]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：11.28(1H，d，J＝14.1Hz)，8.61(1H，d，J＝14.1Hz)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，6.87-6.82(2H，m)，3.90(3H，s)，2.34(3H，s)，1.78(6H，S)。
阶段5：乙酸7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基酯
Figure S2006800146825D00671
将乙酸4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二氧杂亚环己-5-基甲基)-氨基]-2-甲氧基-苯酯(17.63g，52.6mmol)、二苯醚(220g)和联苯(78g)的混合物在190℃加热1小时。使反应混合物冷却至60℃并倒入庚烷(500ml)中。沉淀通过过滤收集，用庚烷和二***洗涤并减压干燥以留下黄色固体。通过柱层析纯化(5-10％甲醇的DCM溶液)得到淡棕色固体状的标题化合物(8.34g，68％产率)。
LC/MS：m/z 234[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.65(1H，br s)，7.86(1H，d，J＝7.4Hz)，7.68(1H，s)，7.38(1H，s)，5.96(1H，d，J＝7.4Hz)，3.87(3H，s)，2.29(3H，s)。
阶段6：4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-醇
Figure S2006800146825D00672
在乙酸7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基酯(8.34g，36mmol)的氯仿(150ml)溶液中缓慢加入POCl3(17ml，179mmol，5当量)。将反应混合物回流6小时并减压浓缩。将残余物溶于水(200ml)并用固体NaOH将pH调至6。固体通过过滤收集，用水、小量乙醇和二***洗涤，随后减压干燥以得到黄色固体的标题化合物(5.47g，73％产率)。
LC/MS：m/z 210[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.22(1H，br s)，8.54(1H，d，J＝4.7Hz)，7.49(1H，d，J＝4.7Hz)，7.43(1H，s)，7.410(1H，s)，3.97(3H，s)。
阶段7：6-苄氧基-4-氯-7-甲氧基-喹啉
Figure S2006800146825D00681
在4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-醇(5.47g，26.1mmol)和苄基溴(3.4ml，28.8mmol，1.1当量)的DMF(50ml)溶液中加入碳酸钾(7.23g，52.3mmol，2.0当量)。将反应混合物室温搅拌18小时并倒入水(300ml)中。水溶液用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。合并的有机萃取物用水(2×300ml)和盐水(300ml)洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩以留下棕色固体。通过柱层析纯化(60-80％EtOAc的庚烷溶液)得到淡黄色固体状的标题化合物(4.60g，9％产率)。
LC/MS：m/z 300[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.62(1H，d，J＝4.8Hz)，7.62-7.34(8H，m)，5.32(2H，s)，3.97(3H，s)。
阶段8：N-[4-(6-苄氧基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺
氮气下，将6-苄氧基-4-氯-7-甲氧基-喹啉(1.00g，3.3mmol)和N-(4-羟基-苯基)-苯甲酰胺(2.13g，10，0mmol，3.0当量)的混合物在DMF(2ml)中于145℃搅拌7小时。使反应混合物冷却至室温，用水稀释(150ml)并用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩以留下棕色油状物。通过柱层析纯化(100％EtOAc)得到米色固体状的标题化合物(1.10g，69％产率)。
LC/MS：m/z 477[M+H]+。
阶段9：N-[4-(6-羟基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure S2006800146825D00683
在N-[4-(6-苄氧基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺(1.20g，2.52mmol)的环己烯/乙醇(1∶4，25ml)溶液中加入Pd(OH)2/C并将反应混合物在氮气下回流7小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(150ml)洗涤。将合并的滤液减压浓缩以得到黄色固体的标题化合物(880mg，90％产率)。
LC/MS：m/z 387[M+H]+。
阶段10：(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00691
在(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯(300mg，0.78mmol)和(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯(300mg，0.85mmol，1.1当量)的DMF(3ml)溶液中加入碳酸钾(129mg，0.93mmol，1.2当量)。将反应混合物在40℃搅拌17小时并用水稀释(20ml)。固体通过过滤收集并溶于乙酸乙酯(50ml)。该溶液用水(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以留下粘稠的黄色油状物。通过柱层析纯化(乙酸乙酯)得到无色油状标题化合物(268mg，53％产率)。
LC/MS：m/z 656[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.74(1H，s)，8.45(1H，d，J＝5.2Hz)，7.92(2H，d，J＝6.9Hz)，7.78(2H，d，J＝9.0Hz)，7.54-7.28(5H，m)，7.14(2H，d，J＝9.0Hz)，6.44(1H，d，J＝5.2Hz)，6.18(1H，d，J＝8.7Hz)，5.17(1H，br s)，4.55-4.48(1H，m)，4.35-4.29(1H，m)，4.19-4.08(1H，m)，4.01(3H，s)，2.42-2.36(2H，m)＜1.80-1.26(17H，m)。
阶段11：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-基氧基]-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00692
将(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯(268mg，0.41mmol)的TFA/DCM(1∶2，15ml)溶液室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩并将残余物重溶于DCM(20ml)。该溶液用饱和NaHCO3(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩以留下粘稠的黄色油状物。通过柱层析纯化(5％甲醇的DCM溶液)得到白色固体状的标题化合物(161mg，71％产率)。
LC/MS：m/z 556[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.45(1H，d，J＝5.6Hz)，7.98(2H，d，J＝8.7Hz)，7.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.67(1H，s)，7.65-7.52(4H，m)，7.38(1H，s)，7.26(2H，d，J＝9.0Hz)，5.24-4.94(1H，m)，4.32(2H，t，J＝6.0Hz)，4.04(3H，s)，3.74(1H，dd，J＝7.1，5.6Hz)，2.39-2.15(2H，m)，1.88-1.31(8H，m)。
实施例36：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-基氧基]-丁酸
Figure S2006800146825D00701
LC/MS：m/z 488[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.61(1H，d，J＝5.8Hz)，8.00-7.93(4H，m)，7.82(1H，s)，7.63-7.50(4H，m)，7.34(2H，d，J＝8.7Hz)，7.82(1H，d，J＝5.8Hz)，4.54-4.45(2H，m)，4.14(3H，s)，4.11-4.03(1H，m)，2.70-2.58(1H，m)，2.51-2.38(1H，m)。
实施例37-41按照下面方案17中所示的方法制备。
Figure S2006800146825D00702
方案17
实施例37：(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-异丁基氨基-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00711
在(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯(37mg，0.066mmol)的无水甲醇(1ml)溶液中加入100μL 1M异丁醛的甲醇溶液和1滴乙酸。将反应混合物室温搅拌3小时。然后加入氰基硼氢化钠(10.3mg，0.165mmol)并再将反应物在室温搅拌4小时，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化得到标题化合物，其为二-TFA盐(40mg，72％产率)。
LC/MS：m/z 612[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.72(1H，d，J＝6.7Hz)，8.04-7.95(4H，m)，7.92(1H，s)，7.71-7.51(4H，m)，7.41(2H，d，J＝6.6Hz)，6.99(1H，d，J＝6.7Hz)，5.44-5.35(1H，m)，4.53(2H，t，J＝5.3Hz)，4.36(1H，t，J＝6.2Hz)，4.13(3H，s)，3.15-3.06(1H，m)，3.05-2.95(1H，m)，2.68(2H，s)，2.21-1.56(9H，m)，1.12(6H，dd，J＝4.4，6.6Hz)。
实施例38：(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-乙基氨基-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00712
LC/MS：m/z 584[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.71(1H，d，J＝6.6Hz)，7.99(4H，dd，J＝2.1，7.2Hz)，7.92(1H，s)，7.61(4H，m)，7.40(2H，dd，J＝2.4，7.2Hz)，6.99(1H，d，J＝6.6Hz)，5.38(1H，m)，4.50(2H，t，J＝5.4Hz)，4.36(1H，t，J＝6.9Hz)，4.14(3H，s)，3.27(2H，m)，2.65(2H，m)，1.92(2H，m)，1.76-1.67(6H，m)，1.43(3H，t，J＝6.9Hz)。
实施例39：(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-环己基氨基-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00721
LC/MS：m/z 638[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.72(1H，d，J＝6.8Hz)，8.02-7.98(4H，m)，7.93(1H，s)，7.67(1H，s)，7.66-7.53(3H，m)，7.42(2H，m)，6.99(1H，d，J＝6.8Hz)，5.38(1H，m)，4.49(3H，m)，4.14(3H，s)，3.27(11H，m)，2.66(2H，m)，2.20(2H，m)，12.05-1.46(16H，m)。
实施例40：(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-苄基氨基-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00722
LC/MS纯度：94％，m/z 646[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.43(1H，d，J＝7.1Hz)，7.97(2H，m)，7.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.55(4H，m)，7.35-7.22(8H，m)，6.58(1H，d，J＝7.1Hz)，5.23(1H，m)，4.30(2H，m)，3.89(3H，s)，3.84(1H，m)，3.72-3.57(2H，m)，2.33-2.20(2H，m)，1.84(2H，m)，1.68(6H，m)。
实施例41：(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-二乙基氨基-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00723
在(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯(37mg，0.066mmol)的无水甲醇(1ml)溶液中加入乙醛(4.1μL，0.073mmol)和1滴乙酸。将反应混合物室温搅拌3小时。然后加入氰基硼氢化钠(10.3mg，0.165mmol)并将反应物室温搅拌过夜，然后真空浓缩。在预填装的Si-柱上纯化然后通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物，其为二-TFA盐(10mg，18％产率)
LC/MS纯度：89％，m/z 612[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.71(1H，d，J＝6.8Hz)，7.99(4H，dd，J＝1.8Hz，J＝6.9Hz)，7.91(1H，s)，7.61(4H，m)，7.40(2H，d，J＝9Hz)，6.99(1H，d，J＝6.8Hz)，5.39(1H，m)，4.61(2H，m)，4.50(1H，m)，4.12(3H，s)，3.55(2H，m)，3.39(2H，m)，2.65(2H，m)，1.95(2H，m)，1.82-1.69(6H，m)，1.49(6H，t，J＝6.9Hz)。
实施例42-45按照下面方案18所示的方法制备。
Figure S2006800146825D00731
方案18
实施例42：(S)-2-乙酰基氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00732
0℃时，在(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯(120mg，0.216mmol)的DCM(2ml)溶液中加入乙酰氯(15μL，0.216mmol)和三乙胺(33μL，0.238mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后室温搅拌1小时。将粗制混合物真空浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物，其为单-TFA盐(67mg，52％产率)。
LC/MS纯度：97％，m/z 598[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.68(1H，d，J＝6.8Hz)，8.02-7.94(4H，m)，7.87(1H，s)，7.67-7.50(4H，m)，7.44-7.36(2H，m)，6.96(1H，d，J＝6.6Hz)，5.28-5.19(1H，m)，4.66(1H，dd，J＝5.4，8.4Hz)，4.47-4.30(2H，m)，4.12(3H，s)，2.57-2.43(1H，m)，2.39-2.25(1H，m)，2.02(3H，s)，1.94-1.81(2H，m)，1.80-1.57(6H，m)。
实施例43：(S)-2-乙酰基氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸
Figure S2006800146825D00741
LC/MS：m/z 530[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.44(1H，d，J＝5.3Hz)，8.00-7.97(2小时，m)，7.92-7.84(2H，m)，7.68-7.65(1H，m)，7.64-7.51(3H，m)，7.36(1H，s)，7.31-7.25(2H，m)，6.59(1H，d，J＝5.5Hz)，4.63(1H，dd，J＝4.2，7.8Hz)，4.36-4.27(2H，m)，4.04(3H，s)，2.55-2.42(1H，m)，2.37-2.25(1H，m)，2.05(3H，s)。
实施例44：(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-丁酸环戊酯
LC/MS纯度：95％，m/z 666[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.72(1H，m)，8.66(1H，d，J＝6.6Hz)，7.97(4H，d，J＝6.9Hz)，7.84(1H，s)，7.79(1H，d，J＝3.9Hz)，7.69(1H，d，J＝5.1Hz)，7.64(1H，d，J＝7.5Hz)，7.61-7.53(2H，m)，7.49(1H，s)，7.39(2H，d，J＝9.0Hz)，7.17(1H，dd，J＝3.9，4.8Hz)，6.95(1H，d，J＝6.6Hz)，5.25(1H，m)，4.82(1H，m)，4.48(2H，m)，4.07(3H，s)，2.63(1H，m)，2.49(1H，m)，1.86(2H，m)，1.75-1.64(6H，m)。
实施例45：(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00751
LC/MS纯度：98％，m/z 705[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.67(1H，m)，8.50(1H，d，J＝7.5Hz)，7.99(4H，d，J＝7.2Hz)，7.84(1H，s)，7.66-7.53(3H，m)，7.42(1H，s)，7.39(2H，s)，7.13(1H，t，J＝8.1Hz)，6.97(1H，d，J＝6.6Hz)，6.85(2H，s)，6.68(1H，d，J＝7.5Hz)，5.21(1H，m)，4.72(1H，m)，4.37(1H，m)，4.27(1H，m)，4.09(3H，s)，3.70(3H，m)，3.53(2H，s)，2.54(1H，m)，2.33(1H，m)，1.86(2H，m)，1.78-1.61(6H，m)。
实施例46-50显示了对官能度的修饰，其制备详细描述于下面的方案19。
Figure S2006800146825D00752
方案19
实施例46：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸3-甲基-环戊酯
Figure S2006800146825D00761
LC/MS纯度：93％，m/z 570[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：10.35(1H，s)，8.71(1H，d，J＝6.6Hz)，7.98(4H，dd，J＝1.3，8.3Hz)，7.91(1H，s)，7.65-7.49(5H，m)，7.39(2H，d，J＝8.9Hz)，6.99(1H，d，J＝6.7Hz)，5.41-5.26(1H，m)，4.59-4.50(2H，m)，4.39-4.31(1H，m)，4.13(3H，s)，2.65-2.54(2H，m)，2.40-1.66(6H，m)，1.57-1.10(3H，m)，1.06-0.90(4H，m)
阶段1：(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸3-甲基环戊酯
Figure S2006800146825D00762
在氮气下将N-[4-(7-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺(82mg，0.212mmol，1当量)、(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸3-甲基-环戊酯*(方案20)(85mg，0.233mmol，1.1当量)和K2CO3(59mg，0.424mmol，2当量)溶于无水DMF(6ml)。反应物在35℃搅拌过夜并减压除去DMF。将残余物溶于DCM并用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥并减压蒸发。产物通过柱层析纯化，用DCM/甲醇洗脱以得到标题化合物(44mg，28％产率)。
LC/MS：m/z 670[M+H]+。
阶段2：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸3-甲基-环戊酯
Figure S2006800146825D00771
用4M HCl的二_烷(1.5ml)溶液处理阶段1的产物。溶液室温搅拌液液，然后减压蒸发以得到黄色粉末状标题化合物(33mg，88％产率)。
*(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸3-甲基环戊酯的合成列于下面的方案20。
Figure S2006800146825D00772
方案20
阶段1：(S)-2-氨基-4-溴-丁酸3-甲基环戊酯
Figure S2006800146825D00773
将(S)-2-氨基-4-溴-丁酸(1.0g，3.8mmol，1当量)溶于3-甲基环戊醇(5vol)并在氮气下冷却至0-5℃。用至少大约15分钟加入亚硫酰氯(0.55ml，7.6mmol，2当量)同时保持温度低于10℃(在加入过程中有红棕色沉淀出现)，然后使其升至15-25℃。室温搅拌2.5小时后将反应混合物加热至60℃并回流过夜。然后将反应混合物减压浓缩。在残余物中加入甲苯(20ml)并重复浓缩以获得1.9克粗制残余物，将残余物冷却至15-25℃，然后加入庚烷(15ml)以有效沉淀产物。所得浆液在15-25℃搅拌2小时，然后过滤以得到棕色固体状的标题化合物(726mg，64％产率)。
LC/MS：m/z 265[M+H]+。
阶段2：(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环己基酯
Figure S2006800146825D00774
将(S)-2-氨基-4-溴-丁酸3-甲基环戊酯(726mg，2.42mmol，1当量)溶于THF(6ml)并冷却至0℃，然后在0-5℃时加入三乙胺(0.74ml)。加入二碳酸二叔丁酯(580mg，2.66mmol，1.1当量)溶液并保持温度为0-5℃。然后使反应物升至室温并搅拌过夜。残余物在二***和水之间分配。水层用二***萃取，将有机萃取物合并并依次用1MHCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。将二***减压蒸发并将残余物通过柱层析纯化，用DCM/甲醇洗脱，以得到透明油状的标题化合物(367mg，42％产率)。
LC/MS：m/z 265[M+H]+。
实施例47：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸二环[2.2.1]庚-1-基酯
Figure S2006800146825D00781
LC/MS纯度：99％，m/z 570[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.71(1H，dd)，8.02-7.95(4H，m)，7.92(1H，s)，7.66-7.50(4H，m)，7.43-7.36(2H，m)，6.99(1H，d，J＝6.8Hz)，4.59-4.50(2H，m)，4.14(3H，s)，2.67-2.53(2H，m)，2.34-2.20(1H，m)，2.16(1H，s)，1.60-1.03(10H，m)
阶段1：(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸二环[2.2.1]庚-1-基酯
Figure S2006800146825D00782
氮气下，将N-[4-(7-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺(80mg，0.2mmol，1当量)、(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸二环[2.2.1]庚-1-基酯**(70mg，0.2mmol，1.1当量)和K2CO3(55mg，0.4mmol，2当量)溶于无水DMF(5ml)。将反应物在35℃搅拌42小时，然后减压除去DMF。将残余物溶于DCM并用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥并减压蒸发。产物通过柱层析纯化，用DCM/甲醇洗脱以得到标题化合物(94mg，14％产率)。
LC/MS：m/z 682[M+H]+。
阶段2：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸二环[2.2.1]庚-1-基酯
Figure S2006800146825D00791
用4M HCl的二_烷(3ml)溶液处理(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸二环[2.2.1]庚-1-基酯。将溶液室温搅拌过夜然后减压蒸发以得到淡黄色粉末状产物(100mg，100％产率)。
LC/MS纯度：99％，m/z 570[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.71(1H，dd)，8.02-7.95(4H，m)，7.92(1H，s)，7.66-7.50(4H，m)，7.43-7.36(2H，m)，6.99(1H，d，J＝6.8Hz)，4.59-4.50(2H，m)，4.14(3H，s)，2.67-2.53(2H，m)，2.34-2.20(1H，m)，2.16(1H，s)，1.60-1.03(10H，m)
实施例48：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基]-丁酸环己基酯
Figure S2006800146825D00792
LC/MS纯度：99％(254nm)，m/z 570[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.71(1H，d，J＝6.8Hz)，8.03-7.98(2H，m)，7.98-7.95(2H，m)，7.89(1H，s)，7.69(1H，s)，7.65-7.50(3H，m)，7.43-7.37(2H，m)，6.98(1H，d，J＝6.8Hz)，5.02-4.97(1H，m)，4.54(2H，t，J＝5.6Hz)，4.38(1H，t，J＝6.4Hz)，4.14(3H，s)，2.73-2.51(2H，m)，2.00-1.85(2H，m)，1.83-1.70(2H，m)，1.62-1.51(2H，m)，1.50-1.28(4H，m)。
阶段1：(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环己基酯
Figure S2006800146825D00801
氮气下，将N-[4-(7-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺(70mg，0.18mmol，1当量)、(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环己基酯**(72mg，0.19mmol，1.1当量)和K2CO3(50mg，0.36mmol，2当量)溶于无水DMF(5ml)。将反应物在35℃搅拌60小时，然后减压除去DMF。将残余物溶于DCM并用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥并减压蒸发。产物通过柱层析纯化，用洗脱DCM/甲醇以得到透明晶体状的标题化合物(80mg，62％产率)。
LC/MS：m/z 760[M+H]+。
阶段2：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环己基酯
Figure S2006800146825D00802
用1∶1的DCM/TFA(4ml)溶液处理(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环己基酯并将溶液室温搅拌1小时然后减压蒸发。产物用制备型HPLC纯化以得到白色晶体状的标题化合物(46mg，68％产率)
**用于合成实施例47和48的(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸(1 S，4R)-二环[2.2.1]庚-2-基-酯和(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环己基酯按照方案20中描述的途径制备。
实施例49：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸2-甲基-环戊酯
LC/MS纯度：99％(254nm)，m/z 570[M+H]+.1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.69(1H，d，J＝4.3Hz)，7.97(4H，d，J＝8.7Hz)，7.89(1H，s)，7.71-7.49(4H，m)，7.39(2H，d，J＝8.9Hz)，6.96(1H，d，J＝6.4Hz)，4.58-4.47(2H，m)，4.36(1H，t，J＝6.3Hz)，4.12(3H，s)，2.70-2.48(2H，m)，2.18-1.85(4H，m)，1.80-1.63(3H，m)，1.36-1.17(2H，m)，1.02(3H，dd，J＝5.6，6.9Hz)。
实施例49的合成列于方案21。
Figure S2006800146825D00821
阶段1：(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸2-甲基-环戊酯
氮气下，将(S)-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸(150mg，0.255mmol，1当量)溶于DMF(5ml)并冷却至0℃。分批加入DMAP(6.2mg，0.05mmol，0.2当量)、2-甲基环戊醇(0.12ml，1.02mmol，4当量)和EDC(100mg，0.52mmol，2当量)。搅拌混合物，使其升至室温并放置84小时，然后减压蒸发DMF。将残余物溶于DCM并用1M HCl(2×20ml)、1M Na2CO3(2×20ml)和盐水洗涤。有机层然后用硫酸镁干燥并减压蒸发。产物用柱层析纯化，用洗脱乙酸乙酯/庚烷(2∶3)洗脱以得到白色固体状的标题化合物(30mg，16％产率)
LC/MS：m/z 670[M+H]+。
阶段2：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸2-甲基-环戊酯
将阶段1的产物溶于1∶1的DCM和TFA的溶液(4ml)。将反应混合物室温搅拌1小时然后减压蒸发。产物用制备型HPLC纯化以获得黄色固体的标题化合物(23mg，97％产率)。
实施例50在方案19的阶段1中用(S)-2-苄氧基羰基氨基-4-溴-丁酸叔丁酯*制备。
实施例50：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸叔丁酯
Figure S2006800146825D00832
LC/MS纯度：97％.m/z 544[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.67(1H，d，J＝6.8Hz)，7.98(4H，d，J＝8.7Hz)，7.90(1H，s)，7.68-7.51(4H，m)，7.42-7.36(2H，m)，6.97(1H，d，J＝6.6Hz)，4.52(2H，t，J＝5.7Hz)，4.28(1H，t，J＝6.5Hz)，4.13(3H，s)，2.69-2.45(2H，m)，1.53(9H，s)。
*(S)-2-苄氧基羰基氨基-4-溴-丁酸叔丁酯的合成列于方案21a。
Figure S2006800146825D00841
方案21a
阶段1：(S)-2-苄氧基羰基氨基-琥珀酸1-叔丁酯
将(S)-2-氨基-琥珀酸1-叔丁酯(0.9g，4.75mmol)和氢氧化钠(0.28g，7.13mmol，1.5当量)溶于25％水的二_烷(50ml)溶液。将溶液在5℃搅拌并缓慢加入溶于二_烷(10ml)的二苄基二碳酸酯(2g，4.13mmol，1.5当量)。将混合物在0℃搅拌1小时然后室温搅拌过夜。加入水(10ml)并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取混合物。有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×10ml)反萃取。合并的水层用1M HCl酸化至pH1，并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。合并的有机部分用硫酸镁干燥并减压浓缩。产物通过柱层析纯化(35％乙酸乙酯的庚烷溶液)以得到0.76g(50％产率)无色油状的标题化合物。
LC/MS：m/z 346[M+23]+，1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：7.39-7.32(5H，m)，5.72(1H，d，J＝8.1Hz)，5.13(2H，s)，4.58-4.50(1H，m)，3.10-2.99(1H，m)，2.94-2.83(1H，m)，1.45(9H，s)。
阶段2：(S)-2-苄氧基羰基氨基-4-羟基-丁酸叔丁酯
Figure S2006800146825D00851
-20℃时，在(S)-2-(3-苯基-丙酰氨基)-琥珀酸1-叔丁酯(0.6g，1.87mmol)的无水THF(20ml)溶液中缓慢加入三乙胺(0.032ml，2.24mmol，1.2eq)和氯甲酸乙酯(0.021ml，2.24mmol，1.2当量)。混合物在-20℃搅拌2小时。将形成的固体滤出并用THF(2×10ml)洗涤。0℃时将滤液逐滴加入硼氢化钠(0.2g，5.61mmol，3当量)溶液并室温搅拌4小时。减压除去溶剂，残余物用水稀释(10ml)，用1M HCl酸化至pH5，并用EtOAc萃取。将有机部分合并，用10％氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩以得到澄清油状的标题化合物(0.3g，51％产率)。
LC/MS：m/z 332[M+23]+。
阶段3：(S)-2-苄氧基羰基氨基-4-溴-丁酸叔丁酯
Figure S2006800146825D00852
在N-溴代琥珀酰亚胺(0.52g，2.91mmol，3当量)的DCM(10ml)溶液中缓慢加入三苯膦(0.71g，2.72mmol，2.8当量)的DCM(10ml)溶液。将混合物室温搅拌5分钟。逐滴加入吡啶(0.094ml，1.16mmol，1.2当量)和(S)-2-苄氧基羰基氨基-4-羟基-丁酸叔丁酯(0.3g，0.97mmol，1当量)的DCM(20ml)溶液并将混合物室温搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物与甲苯(2×15ml)共沸并与二***(2×25ml)和10％乙酸乙酯的庚烷溶液一起研磨。将研磨后的溶液合并并蒸发至干。粗产物通过柱层析纯化(15％乙酸乙酯的庚烷溶液)以得到澄清油状的标题化合物(0.16g，44％产率)。
LC/MS：m/z 395[M+23]+，1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：7.39-7.30(5H，m)，5.40(1H，d，J＝6.8Hz)，5.12(2H，s)，4.38(1H，q，J＝7.7Hz)，3.47-3.38(2H，m)，2.49-2.33(1H，m)，2.28-2.13(1H，m)，1.48(9H，s)。
实施例51：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸乙酯
Figure S2006800146825D00861
LC/MS纯度：98％，m/z 516.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ：10.56(1H，s)，8.80(1H，d，J＝6.6Hz)，8.72(3H，br s)，8.07-7.98(3H，m)，7.75(1H，s)，7.66(1H，s)，7.64-7.53(3H，m)，7.42(2H，d，J＝9Hz)，6.97(1H，d，J＝6.6Hz)，4.42(2H，t，J＝5.7Hz)，4.24(3H，q，J＝6.9Hz)，4.05(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)。
实施例51用(S)-2-苄氧基羰基氨基-4-溴-丁酸乙酯*在方案19的阶段1中合成。
(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸乙酯的合成示于方案21b。
Figure S2006800146825D00862
方案21b
阶段1：(S)-2-氨基-4-溴-丁酸乙酯盐酸盐
0℃时，在(S)-2-氨基-4-溴-丁酸氢溴化物(2g，7.6mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入亚硫酰氯(1.11ml，15.21mmol)。将溶液在70℃搅拌1小时，冷却并真空浓缩。加入庚烷并将混合物在高真空下浓缩。加入***，将沉淀搅拌1小时，过滤并真空干燥以得到粘稠白色固体状的(S)-2-氨基-4-溴-丁酸乙酯盐酸盐(1.9g)。
1H NMR(300MHz，DMSO)，δ：8.46(3H，bs)，4.24(2H，q，J＝6.9&7.2Hz)，4.12(1H，t，J＝6.5Hz)，3.85-3.55(2H，m)，2.45-2.18(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)。
阶段2：(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸乙酯
0℃时，在(S)-2-氨基-4-溴-丁酸乙酯盐酸盐(1.95g，9.28mmol)的二_烷(16ml)浆液中加入三乙胺(2.84ml，20.42mmol)和BOC酐(2.03g，9.28mmol)的二_烷(3.4ml)溶液。反应物在50℃搅拌1小时然后室温搅拌18小时。将反应物真空浓缩，在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取，合并的有机相用1H HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤并干燥。残余物通过柱层析纯化(10-15％EtOAc/庚烷)以得到粘稠油状的(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸乙酯，该物质在冷却后固化(1.84g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：5.15(1H，bs)，4.50-4.40(1H，m)，4.28(2H，q，J＝6.9&7.2Hz)，3.70-3.40(2H，m)，2.50-2.15(2H，m)，1.51(9H，s)，1.36(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例52：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸苄酯
Figure S2006800146825D00871
LC/MS纯度：98.6％，m/z 578.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ：10.59(1H，s)，9.00-8.70(4H，br s)，8.08-8.00(4H，m)，7.74(2H，s)，7.67-7.54(3H，m)，7.45-7.26(7H，m)，6.87(1H，d，J＝6.6Hz)，5.31-5.20(2H，m)，4.50-4.25(3H，m)，4.01(3H，s)。
实施例52用(S)-2-苄氧基羰基氨基-4-溴-丁酸苄酯*在方案19的阶段1中制备。
(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸苄酯按照与方案21b类似的途径在阶段1中用苄醇合成。
阶段1：(S)-2-氨基-4-溴-丁酸苄酯盐酸盐
0℃时，在(S)-2-氨基-4-溴-丁酸氢溴化物(2g，7.6mmol)的苄醇(10ml)溶液中加入亚硫酰氯(1.11ml，15.21mmol)。将溶液在70℃搅拌2小时，冷却并真空浓缩。加入庚烷并将混合物浓缩。将油状物溶于甲苯，加入***并过滤最初的沉淀。使滤液静置过夜，过滤第二种沉淀并将其真空干燥以得到乳白色固体状的(S)-2-氨基-4-溴-丁酸苄酯盐酸盐(630mg)。
阶段2：(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸苄酯
0℃时，在(S)-2-氨基-4-溴-丁酸苄酯盐酸盐(630mg，2.04mmol)的THF(10ml)浆液中加入三乙胺(625μl，4.49mmol)和BOC酐(445mg，2.04mmol)的THF(3ml)溶液。将反应物在50℃搅拌18小时。将反应物在EtOAc和水之间分配。含水层用EtOAc萃取，合并的有机层用1H HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤并干燥。残余物通过柱层析纯化(20-100％EtOAc/庚烷)以得到粘稠油状的(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸苄酯，将该物质静置以固化(460mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：7.40-7.35(5H，m)，5.21(2H，s)，5.18-5.10(1H，m)，4.50-4.40(1H，m)，3.61-3.40(2H，m)，2.50-2.10(2H，m)，1.46(9H，s)。
以下实施例是通过方案23所示的途径在阶段4用N-(4-羟基-苯基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺*制备的。
实施例53：(S)-2-氨基-4-{6-甲氧基-4-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
LC/MS纯度：98％，m/z 624[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.72(1H，d，J＝6.6Hz)，8.16(2H，d，J＝7.9Hz)，8.01(2H，d，J＝8.7Hz)，7.92(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.1Hz)，7.64(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，d，J＝6.6Hz)，5.41-5.32(1H，m)，4.53(2H，t，J＝4.8Hz)，4.35(1H，t，J＝6.2Hz)，4.14(3H，s)，2.64-2.53(2H，m)，2.02-1.87(2H，m)，1.85-1.59(6H，m)。
*N-(4-羟基-苯基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺的合成(下面的方案22)。
方案22
将4-氨基-苯酚(1.00g，9.2mmol)和三乙胺(1.42ml，10.1mmol)溶液冷却至0℃并逐滴加入4-三氟甲基-苯甲酰氯(1.36ml，9.2mmol)。使反应混合物升至室温并搅拌6小时。将反应混合物倒入水(50ml)。沉淀通过过滤收集并溶于乙酸乙酯(200ml)。有机溶液用1N HCl(100ml)、水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以得到淡黄色固体状的标题化合物(1.98g，77％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.24(1H，s)，9.30(1H，s)，8.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.90(2H，d，j+8.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.9Hz)，6.76(2H，d，J＝8.9Hz)。
Figure S2006800146825D00891
方案23
阶段1：(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-氯-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯
在4-氯-6-甲氧基-喹啉-7-醇(2.18g，10.4mmol)的DMF(80ml)溶液中加入N-(4-羟基-苯基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(4.0g，11.4mmol)和K2CO3(1.73g，12.5mmol)。将反应混合物在40℃搅拌过夜。减压除去DMF。将剩余的混合物倒入EtOAc(200ml)和H2O(200ml)，分离有机层，用盐水洗涤，加入DCM/MeOH4/1(100ml)以破坏形成的乳液。将有机层真空浓缩，加入Et2O/庚烷1/1(100ml)以形成棕色固体，将该固体过滤以得到标题化合物(4.41g，88％产率)。
LC/MS：m/z479/481[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.62(1H，d，J＝4.9Hz)，6.59(1H，d，J＝5.1Hz)，6.57(1H，s)，6.45(1H，s)，4.31-4.26(1H，m)，3.96(3H，s)，3.53-3.47(1H，m)，3.42(1H，dd，J＝4.8，7.9Hz)，3.35-3.27(1H，m)，1.54-1.44(1H，m)，1.42-1.31(1H，m)，0.97-0.85(2H，m)，0.82-0.67(6H，m)，0.54(9H，s)。
阶段2：(S)-2-氨基-4-(4-氯-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯
在(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-氯-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯(4.41g，9.2mmol)的DCM(50ml)溶液中加入TFA(50ml)并将反应混合物室温搅拌2小时。减压除去溶剂，将产物倒入DCM(100ml)并用饱和NaHCO3水溶液(100ml)洗涤。有机层用盐水(150ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以得到标题化合物(3.00g，86％产率)。
LC/MS：m/z 379/381[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.62(1H，d，J＝6.0Hz)，8.12(1H，s)，7.66(1H，d，J＝6.0Hz)，7.43(1H，s)，5.22(1H，m)，4.49(2H，m)，4.29(1H，m)，4.03(3H，s)，2.62(2H，m)，1.79(2H，m)，1.68-1.65(4H，m)，1.53(2H，m)。
阶段3：(S)-2-苄基氨基-4-(4-氯-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯
在(S)-2-氨基-4-(4-氯-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯(3.0g，7.9mmol)的DMF(150ml)溶液中加入K2CO3(1.64g，11.8mmol)和苄基溴(942μL，7.9mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜。减压除去DMF。将粗产物溶于DCM(200ml)并用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗制混合物通过急骤层析纯化，用1-2％MeOH的DCM溶液洗脱，以得到标题化合物(1.50g，41％产率)。
LC/MS：m/z 469/471[M+H]+。
阶段4：(S)-2-苄基氨基-4-{6-甲氧基-4-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
在(S)-2-苄基氨基-4-(4-氯-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯(97mg，0.21mmol)和N-(4-羟基-苯基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(141mg，0.62mmol)的混合物中加入DMF(200μL)。将反应混合物在密封的试管中在氮气下于140℃搅拌5小时。将粗产物倒入H2O(10ml)和1M NaOH溶液(10ml)中，产物用EtOAc(20ml)萃取，用盐水(10ml)洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩以得到135mg粗产物，该产物无需纯化便可用于下一步骤。
LC/MS：m/z 714[M+H]+。
阶段5：(S)-2-氨基-4-{6-甲氧基-4-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
将4.4％甲酸/MeOH(8ml)中的(S)-2-苄基氨基-4-{6-甲氧基-4-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯溶液脱气并在氮气下放置3次。加入Pd(OH)2(20mg)并将反应混合物在70℃搅拌2小时。使悬浮液冷却，通过硅藻土垫过滤并用DCM(30ml)和MeOH(30ml)充分洗涤，将滤液减压浓缩。产物然后通过半制备型HPLC纯化以得到17mg产物(两个步骤的产率为13％)。
实施例54：(S)-2-氨基-4-{6-甲氧基-4-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-丁酸
Figure S2006800146825D00911
LC/MS纯度：100％，m/z 556[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.71(1H，d，J＝6.6Hz)，8.16(2H，d，J＝8.1Hz)，8.03-7.97(2H，m)，7.90(2H，d，J＝3.6Hz)，7.87(1H，s)，7.58(1H，s)，7.45-7.39(2H，m)，6.98(1H，d，J＝6.6Hz)，4.56(2H，t，J＝5.5Hz)，4.31-4.25(1H，m)，4.15(3H，s)，2.72-2.61(1H，m)，2.59-2.50(1H，m)。
实施例55-72按照方案23中所示的途径合成，在方案22中采用合适的酰氯中间体。
实施例55：(S)-2-氨基-4-{4-[4-(3-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00912
LC/MS纯度：98％，m/z 574[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.72(1H，d，J＝6.6Hz)，8.03-7.94(2H，m)，7.90(1H，s)，7.83(1H，d，J＝7.7Hz)，7.76-7.69(1H，m)，7.67(1H，s)，7.63-7.53(1H，m)，7.43-7.39(2H，m)，7.39-7.32(1H，m)，6.99(1H，d，J＝6.8Hz)，5.40-5.31(1H，m)，4.53(2H，t，J＝5.6Hz)，4.35(1H，t，J＝6.5Hz)，4.14(3H，s)，2.69-2.50(2H，m)，2.06-1.87(2H，m)，1.85-1.58(6H，m)。
实施例56：(S)-2-氨基-4-{4-[4-(3-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基}-丁酸
LC/MS纯度：93％，m/z 506[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.44(1H，d，J＝5.5Hz)，7.88(2H，d，J＝8.9Hz)，7.82(1H，d，J＝7.7Hz)，7.76-7.70(1H，m)，7.68(1H，s)，7.63-7.53(1H，m)，7.40-7.32(2H，m)，7.27(2H，d，J＝8.9Hz)，6.58(1H，d，J＝5.5Hz)，4.52-4.37(2H，m)，4.06(3H，s)，3.94-3.84(1H，m)，2.67-2.53(1H，m)，2.46-2.32(1H，m)。
实施例57：(S)-2-氨基-4-{6-甲氧基-4-[4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00922
LC/MS纯度：95％，m/z 586[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.71(1H，d，J＝6.8Hz)，8.01-7.93(4H，m)，7.90(1H，s)，7.66(1H，s)，7.41-7.36(2H，m)，7.11-7.04(2H，m)，6.99(1H，d，J＝6.8Hz)，5.40-5.31(1H，m)，4.53(2H，t，J＝5.7Hz)，4.35(1H，t，J＝6.4Hz)，4.14(3H，s)，3.90(3H，s)，2.64-2.54(2H，m)，2.00-1.86(2H，m)，1.85-1.59(6H，m)。
实施例58：(S)-2-氨基-4-{6-甲氧基-4-[4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-丁酸
LC/MS纯度：94％，m/z 518[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：10.34(1H，s)，8.49(1H，d，J＝5.3Hz)，8.16(1H，s)，7.99(3H，dd，J＝8.9，20.1Hz)，7.55(1H，s)，7.41(1H，s)，7.27(2H，d，J＝9.0Hz)，7.08(2H，d，J＝8.9Hz)，6.48(1H，d，J＝5.3Hz)，4.49(2H，s)，4.38-4.29(2H，m)，3.96(3H，s)，3.85(3H，s)，3.69-3.58(2H，m)。
实施例59：(S)-2-氨基-4-{4-[4-(环丙烷羰基-氨基)-苯氧基]-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00932
LC/MS纯度：93％，m/z 520[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.69(1H，d，J＝6.8Hz)，7.88(1H，s)，7.85-7.78(2H，m)，7.66(1H，s)，7.37-7.30(2H，m)，6.94(1H，d，J＝6.8Hz)，5.41-5.31(1H，m)，4.52(2H，t，J＝5.6Hz)，4.35(1H，t，J＝6.4Hz)，4.13(3H，s)，2.67-2.49(2H，m)，1.92(2H，dd，J＝6.2，13.9Hz)，1.85-1.58(7H，m)，1.03-0.96(2H，m)，0.95-0.87(2H，m)。
实施例60：(S)-2-氨基-4-{4-[4-(环丙烷羰基-氨基)-苯氧基]-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基}-丁酸
Figure S2006800146825D00933
LC/MS纯度：94％，m/z 452[M+H]+。1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ：8.69(1H，d，J＝6.8Hz)，7.89(1H，s)，7.82(2H，d，J＝8.9Hz)，7.62(1H，s)，7.37-7.29(2H，m)，6.94(1H，d，J＝6.8Hz)，4.55(2H，t，J＝5.6Hz)，4.33(1H，dd，J＝5.6，7.1Hz)，4.14(3H，s)，2.75-2.61(1H，m)，2.61-2.48(1H，m)，1.88-1.76(1H，m)，1.03-0.96(2H，m)，0.95-0.87(2H，m)。
实施例61：(S)-2-氨基-4-{4-[4-(2-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00941
LC/MS纯度：93％，m/z 574[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.71(1H，d，J＝6.8Hz)，8.00-7.94(2H，m)，7.9 1(1H，s)，7.82-7.75(1H，m)，7.65(1H，s)，7.64-7.57(1H，m)，7.43-7.38(2H，m)，7.37-7.32(1H，m)，7.3 1-7.26(1H，m)，6.98(1H，d，J＝6.8Hz)，5.40-5.32(1H，m)，4.53(2H，t，J＝5.6Hz)，4.35(1H，t，J＝6.4Hz)，4.14(3H，s)，2.64-2.54(2H，m)，2.01-1.85(2H，m)，1.85-1.62(6H，m)。
实施例62：(S)-2-氨基-4-{4-[4-(2-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基}-丁酸
LC/MS纯度：94％，m/z 506[M+H]+。1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ：8.69(1H，d，J＝6.6Hz)，7.97(2H，d，J＝9.0Hz)，7.90(1H，s)，7.82-7.74(1H，m)，7.67-7.59(1H，m)，7.57(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8.9Hz)，7.37-7.24(2H，m)，6.96(1H，d，J＝6.6Hz)，4.60-4.51(2H，m)，4.24(1H，t，J＝5.9Hz)，4.14(3H，s)，2.72-2.59(1H，m)，2.58-2.49(1H，m)。
实施例63：(S)-2-氨基-4-{4-[4-(4-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00951
LC/MS纯度：93％，m/z 574[M+H]+。1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ：8.72(1H，d，J＝6.8 Hz)，8.09-8.02(2H，m)，8.00-7.95(2H，m)，7.91(1H，s)，7.66(1H，s)，7.44-7.37(2H，m)，7.29(2H，t，J＝8.8Hz)，6.99(1H，d，J＝6.6Hz)，5.40-5.32(1H，m)，4.53(2H，t，J＝5.5Hz)，4.35(1H，t，J＝6.5Hz)，4.14(3H，s)，2.65-2.54(2H，m)，1.99-1.86(2H，m)，1.84-1.63(6H，m)。
实施例64：(S)-2-氨基-4-{4-[4-(4-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基}-丁酸
Figure S2006800146825D00952
LC/MS纯度：95％，m/z 506[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.57(1H，d，J＝4.7Hz)，8.06(2H，dd，J＝5.3，8.7Hz)，7.93(2H，d，J＝8.9Hz)，7.77(1H，s)，7.50(1H，br.s)，7.38-7.22(4H，m)，6.77(1H，d，J＝5.5Hz)，4.59-4.45(2H，m)，4.10(3H，s)，4.04-3.93(1H，m)，2.69-2.56(1H，m)，2.55-2.41(1H，m)。
实施例65：(S)-2-氨基-4-{4-[4-(2，4-二氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00961
LC/MS纯度：96％，m/z 592[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.71(1H，d，J＝6.8Hz)，7.96(2H，d，J＝8.9Hz)，7.91(1H，s)，7.90-7.81(1H，m)，7.66(1H，s)，7.41(2H，d，J＝8.9Hz)，7.21-7.11(2H，m)，6.98(1H，d，J＝6.8Hz)，5.36(1H，t，J＝5.7Hz)，4.53(2H，t，J＝5.4Hz)，4.35(1H，t，J＝6.4Hz)，4.14(3H，s)，2.64-2.55(2H，m)，1.93(2H，dd，J＝6.4，13.6Hz)，1.82-1.62(6H，m)。
实施例66：(S)-2-氨基-4-{4-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00962
LC/MS纯度：93％，m/z 590[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.72(1H，d，J＝6.6Hz)，7.98(4H，d，J＝8.7Hz)，7.65(1H，s)，7.57(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50-7.37(3H，m)，6.99(1H，d，J＝6.6Hz)，5.40-5.32(1H，m)，4.53(2H，t，J＝5.4Hz)，4.35(1H，t，J＝6.4Hz)，4.14(3H，s)，2.64-2.54(2H，m)，2.00-1.86(2H，m)，1.84-1.60(6H，m)。
实施例67：(S)-2-氨基-4-{4-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基}-丁酸
Figure S2006800146825D00963
LC/MS纯度：95％，m/z 522[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.67(1H，d，J＝6.4Hz)，8.01-7.93(4H，m)，7.88(1H，s)，7.62-7.55(2H，m)，7.53(1H，s)，7.42-7.36(2H，m)，6.92(1H，d，J＝6.4Hz)，4.60-4.50(2H，m)，4.14(3H，s)，3.58-3.43(1H，m)，2.70-2.57(1H，m)，2.56-2.44(1H，m)。
实施例68：(S)-2-氨基-4-{4-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯氧基]-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00971
LC/MS纯度：94％，m/z 642[M+H]+.小时NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.78-8.68(1H，m)，8.11(1H，dd，J＝2.2，6.1Hz)，8.02-7.88(4H，m)，7.71-7.63(1H，m)，7.59-7.40(3H，m)，7.04-6.95(1H，m)，5.43-5.32(1H，m)，4.53(2H，t，J＝5.6Hz)，4.36(1H，q，J＝6.3Hz)，4.14(3H，s)，2.64-2.54(2H，m)，1.95(2H，d，J＝6.2Hz)，1.79-1.61(6H，m)。
实施例69：(S)-2-氨基-4-{4-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯氧基]-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基}-丁酸
Figure S2006800146825D00972
LC/MS纯度：95％，m/z 574[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.59-8.45(1H，m)，8.09(1H，br s)，7.92(3H，d，J＝8.3Hz)，7.75(1H，s)，7.62-7.41(2H，m)，7.33(2H，d，J＝8.7Hz)，6.71(1H，d，J＝4.0Hz)，4.56-4.40(2H，m)，4.10(3H，s)，3.97(1H，d，J＝6.0Hz)，2.70-2.54(1H，m)，2.50-2.37(1H，m)。
实施例70：(S)-2-氨基-4-{6-甲氧基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00981
LC/MS纯度：95％，m/z 640[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.72(1H，d，J＝6.8Hz)，8.17-8.08(2H，m)，8.04-7.96(2H，m)，7.91(1H，s)，7.64(1H，s)，7.52-7.38(4H，m)，6.99(1H，d，J＝6.6Hz)，5.41-5.32(1H，m)，4.53(2H，t，J＝5.1Hz)，4.35(1H，t，J＝6.6Hz)，4.14(3H，s)，2.65-2.53(2H，m)，2.01-1.88(2H，m)，1.84-1.63(6H，m)。
实施例71：(S)-2-氨基-4-{6-甲氧基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-丁酸
Figure S2006800146825D00982
LC/MS纯度：94％，m/z 572[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.49-8.45(1H，m)，8.14-8.07(2H，m)，7.90(2H，d，J＝9.0Hz)，7.72(1H，s)，7.51-7.39(3H，m)，7.29(2H，d，J＝8.9Hz)，6.62(1H，d，J＝5.5Hz)，4.72-4.57(2H，m)，4.08(3H，s)，3.98-3.90(1H，m)，2.67-2.53(1H，m)，2.49-2.31(1H，m)。
实施例72：(S)-2-氨基-4-(6-甲氧基-4-{4-[(3-甲基-1H-茚-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00991
LC/MS纯度：99％(254nm)，m/z 610[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.69(1H，d，J＝4.6Hz)，7.79-7,92(3H，m)，7.53(1H，s)，7.29-7.39(2H，m)，7.11-7.27(4H，m)，6.95(1H，d，J＝6.6Hz)，4.52(2H，t，J＝5.5Hz)，4.34(1H，t，J＝6.5Hz)，4.13(3H，s)，2.95-3.07(1H，m)，2.52-2.66(2H，m)，1.85-2.04(2H，m)，1.57-1.83(6H，m)，1.30(2H，s)，1.20(3H，d，J＝7.1Hz)。
实施例73和74按照方案23中所示的途径合成，在方案22中采用苯磺酰氯。
实施例73：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯磺酰基氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D00992
LC/MS纯度：95％(254nm)，m/z 592[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.68(1H，d，J＝6.6Hz)，7.86-7.81(3H，m)，7.67-7.59(2H，m)，7.58-7.50(2H，m)，7.37-7.30(2H，m)，7.29-7.23(2H，m)，6.82(1H，d，J＝6.8Hz)，5.39-5.31(1H，m)，4.51(2H，t，J＝5.6Hz)，4.34(1H，t，J＝6.5Hz)，4.10(3H，s)，2.65-2.52(2H，m)，2.00-1.86(2H，m)，1.84-1.57(6H，m)。
实施例74：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯磺酰基氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸
Figure S2006800146825D01001
LC/MS纯度：93％(254nm)，m/z 524[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.46(1H，d，J＝5.7Hz)，7.88-7.77(2H，m)，7.69-7.59(2H，m)，7.54(2H，t，J＝7.3Hz)，7.40(1H，br s)，7.30-7.21(2H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，6.50(1H，d，J＝5.3Hz)，4.53-4.40(2H，m)，4.05(3H，s)，3.97-3.89(1H，m)，2.67-2.54(1H，m)，2.48-2.35(1H，m)。
实施例75：(S)-2-氨基-4-(6-甲氧基-4-{4-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01002
LC/MS：m/z 562[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.39(1H，s)，8.48(1H，d，J＝5.3Hz)，8.07-8.03(1H，m)，7.90-7.88(2H，m)，7.86(1H，s)，7.52(1H，s)，7.40(1H，s)，7.30(1H，s)，7.29-7.23(2H，m)，6.49(1H，d，J＝5.1Hz)，5.12(1H，t，J＝5.7Hz)，4.35-4.16(2H，m)，3.95(3H，s)，3.56(1H，dd，J＝5.3，8.3Hz)，2.71-2.59(2H，m)，2.21-2.09(1H，m)，1.98-1.88(1H，m)，1.87-1.73(2H，m)，1.68-1.49(6H，m)。
实施例75的合成途径列于下面的方案24。
Figure S2006800146825D01011
方案24
阶段1：噻吩-2-羧酸[4-(7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺
将7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基-喹啉(0.50g，1.67mmol)和噻吩-2-羧酸(4-羟基-苯基)-酰胺(1.10g，5.01mmol)的DMF(1ml)悬浮液在140℃加热5小时。将粗产物倒入DCM(50ml)和1M NaOH(50ml)。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过急骤层析纯化，用DCM/MeOH 99/1作为洗脱液，以得到标题化合物(289mg，36％产率)。
LC/MS：m/z 483[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.37(1H，s)，8.48(1H，d，J＝5.3Hz)，8.06-8.02(1H，m)，7.90-7.85(3H，m)，7.55(2H，s)，7.52(2H，d，J＝4.5Hz)，7.47-7.41(2H，m)，7.40-7.36(1H，m)，7.32-7.26(2H，m)，7.26-7.23(1H，m)，6.49(1H，d，J＝5.3Hz)，5.31(2H，s)，3.96(3H，s)。
阶段2：噻吩-2-羧酸[4-(7-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺
在噻吩-2-羧酸[4-(7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(289mg，0.60mmol)的TFA(5ml)溶液中加入苯硫基甲烷(0.5ml)。将反应混合物在80℃加热3小时，然后减压浓缩。加入庚烷(10ml)和二***(10ml)并研磨产物直到其沉淀。将固体过滤以得到标题化合物(200mg，85％产率)。
LC/MS：m/z 393[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.68(1H，br s)，10.48(1H，s)，8.73(1H，d，J＝6.6Hz)，8.07(1H，dd，J＝0.9，3.6Hz)，7.96(2H，d，J＝9.0Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.2，5.1Hz)，7.73(1H，s)，7.48(1H，s)，7.41(2H，d，J＝9.0Hz)，7.26(1H，dd，J＝3.9，4.Hz)，6.79(1H，d，J＝6.6Hz)，4.03(3H，s)。
阶段3：(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(6-甲氧基-4-{4-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯
氮气下，在噻吩-2-羧酸[4-(7-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(200mg，0.51mmol)的DMF(10ml)溶液中加入(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯(196mg，0.56mmol)和K2CO3(84mg，0.61mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜。将粗产物倒入DCM(30ml)，用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。通过急骤层析纯化，用DCM和DCM/MeOH 99/1作为洗脱液，以得到标题化合物(210mg，62％产率)。
LC/MS：m/z 662[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.50-8.45(2H，m)，7.78(1H，s)，7.74(2H，s)，7.56(2H，s)，7.34(1H，s)，7.17(2H，d，J＝5.4Hz)，7.14(1H，m)，6.47(1H，d，J＝5.1Hz)，6.20(1H，d，J＝8.9Hz)，5.19(1H，t，J＝5.3Hz)，4.61-4.53(1H，m)，4.38-4.28(1H，m)，4.19-4.09(1H，m)，4.05(3H，s)，2.51-2.33(2H，m)，1.85-1.72(2H，m)，1.71-1.53(6H，m)，1.49(9H，s)。
阶段4：(S)-2-氨基-4-(6-甲氧基-4-{4-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯
在(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(6-甲氧基-4-{4-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯(210mg，0.32mmol)的DCM(2.5ml)溶液中加入TFA(2.5ml)并将反应混合物室温搅拌3小时，然后减压浓缩。粗产物用DCM(30ml)稀释并用饱和的Na2CO3水溶液(30ml)洗涤。有机层用盐水(20ml)洗涤并用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以得到白色固体状的标题化合物(179mg，100％产率)。
实施例76：(S)-2-氨基-4-(6-甲氧基-4-{4-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-喹啉-7-基氧基)-丁酸
Figure S2006800146825D01021
LC/MS：m/z 495[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.71(1H，d，J＝6.6Hz)，8.00-7.93(3H，m)，7.90(1H，s)，7.78(1H，dd，J＝1.0，5.0Hz)，7.63(1H，s)，7.43-7.36(2H，m)，7.23(1H，dd，J＝3.9，5.0Hz)，6.98(1H，d，J＝6.6Hz)，4.56(2H，t，J＝5.7Hz)，4.34(1H，dd，J＝5.5，7.2Hz)，4.14(3H，s)，2.75-2.62(1H，m)，2.62-2.49(1H，m)。
实施例77：(S)-2-氨基-4-[6-甲氧基-4-(4-苯基氨甲酰基-苯氧基)-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01031
LC/MS：m/z 556[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.74(1H，d，J＝6.8Hz)，8.24-8.18(2H，m)，7.91(1H，s)，7.74(1H，s)，7.71(2H，d，J＝6.2Hz)，7.58-7.52(2H，m)，7.43-7.36(2H，m)，7.19(1H，t，J＝7.4Hz)，7.01(1H，d，J＝6.8Hz)，5.40-5.33(1H，m)，4.53(2H，t，J＝5.6Hz)，4.35(1H，t，J＝6.4Hz)，4.14(3H，s)，2.67-2.5 1(2H，m)，1.93(2H，dd，J＝6.1，13.8Hz)，1.84-1.59(6H，m)。
4-羟基-N-苯基-苯甲酰胺的合成列于下面的方案25。
Figure S2006800146825D01032
方案25
阶段1：4-乙酰氧基苯甲酸
在4-羟基苯甲酸(1g，7.24mmol)的乙酸酐(2ml)溶液中加入3滴浓硫酸。将反应混合物在80℃加热2小时。加入H2O(20ml)后有固体沉淀，将其过滤并用庚烷洗涤以得到标题化合物(1.12g，86％产率)。
LC/MS：m/z 181[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.0(1H，br s)，7.99(2H，d，J＝6.6Hz)，7.26(2H，d，J＝6.9Hz)，2.33(3H，s)。
阶段2：乙酸4-苯基氨甲酰基-苯酯
在4-乙酰氧基苯甲酸(1.12g，6.2mmol)的DMF(100μL)悬浮液中逐滴加入草酰氯(6.2ml，2M)的DCM溶液。室温搅拌数分钟后溶液变得澄清。2小时后将反应混合物减压浓缩并加入无水DCM(8ml)，加入然后苯胺(1.69ml，18.6mmol)。缓慢加入苯胺5分钟后有产物沉淀出来。将沉淀过滤并用DCM洗涤以得到白色固体状的标题化合物(1.6g，100％产率)。
LC/MS：m/z 256[M+H]+和533[2M+Na]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.2(1H，s)，7.99(2H，d，J＝6.6Hz)，7.78(2H，d，J＝6.9Hz)，7.38-7.24(4H，m)，7.12(1H，m)，2.31(3H，s)。
阶段3：4-羟基-N-苯基-苯甲酰胺
在乙酸4-苯基氨甲酰基-苯酯(1.6g，6.2mmol)的MeOH/H2O(1/1，60ml)悬浮液中加入NaOH(0.5g，12.5mmol)。将反应混合物室温搅拌2小时。加入1M HCl溶液直到pH6。将沉淀出来的白色固体滤出，用水洗涤，重溶于EtOAc并减压浓缩以得到标题化合物(1.30g，100％产率)。
LC/MS：m/z 214[M+H]+和449[2M+Na]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.13(1H，s)，9.99(1H，s)，7.86(2H，m)，7.76(2H，m)，7.34(2H，m)，7.07(1H，m)，6.87(2H，m)。
实施例78：(S)-2-氨基-4-[6-甲氧基-4-(4-苯基氨甲酰基-苯氧基)-喹啉-7-基氧基]-丁酸
Figure S2006800146825D01041
LC/MS：m/z 488[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.74(1H，d，J＝6.8Hz)，8.25-8.19(2H，m)，7.92(1H，s)，7.76-7.71(2H，m)，7.61-7.56(2H，m)，7.56-7.53(1H，m)，7.45-7.37(2H，m)，7.24-7.17(1H，m)，7.01(1H，d，J＝6.8Hz)，4.57(2H，t，J＝5.7Hz)，4.35-4.29(1H，m)，4.15(3H，s)，2.73-2.62(1H，m)，2.62-2.50(1H，m)。
以下实施例在侧链取代基中包含亚甲基间隔单位，它们是通过下面实施例26中列出的途径制备的，在阶段3采用合适的苯胺。
实施例79：(S)-2-氨基-4-(6-甲氧基-4-{4-[(4-三氟甲基-苯基氨甲酰基)-甲基]-苯氧基}-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01051
LC/MS：m/z 638[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：6.68(1H，d，J＝6.6Hz)，7.89-7.82(3H，m)，7.65-7.61(5H，m)，7.38-7.32(2H，m)，6.96(1H，d，J＝6.6Hz)，5.42-5.30(1H，m)，4.52(2H，t，J＝5.4Hz)，4.35(1H，t，J＝6.5Hz)，4.13(3H，s)，3.87(2H，s)，2.68-2.46(2H，m)，2.02-1.52(8H，m)
Figure S2006800146825D01052
方案26
阶段1：(4-乙酰氧基-苯基)-乙酸
将(4-羟基-苯基)-乙酸(5.11g，33.6mmol)和浓硫酸(10滴)的乙酸酐(20ml)溶液在80℃加热45分钟。将反应混合物倒入水(50ml)中并用DCM(3×50ml)萃取。合并的有机萃取物用饱和的Na2CO3水溶液(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以留下黄色油状物(6.07g，93％产率)，该物质无需纯化便可用于下面的步骤。
阶段2：乙酸4-氯羰基甲基-苯酯
将(4-羟基-苯基)-乙酸(6.07g，31mmol)和DMF(10滴)的DCM(20ml)溶液冷却至0℃并用至少10分钟逐滴加入2M草酰氯的DCM(31ml，62mmol，2.0当量)溶液。使反应混合物升至室温，搅拌2小时并减压浓缩以得到黄色油状的标题化合物(6.64g，100％产率)。该酰基氯化物无需进一步纯化便可使用。
阶段3：乙酸4-[(4-三氟甲基-苯基氨甲酰基)-甲基]-苯酯
在乙酸4-氯羰基甲基-苯酯(950mg，4.4mmol)的DCM(2ml)溶液中加入三乙胺(1.24ml，8.9mmol，2.0当量)和4-三氟甲基-苯胺(1.12ml，8.9mmol，2.0当量)。将反应混合物室温搅拌30分钟，用DCM(15ml)稀释，用1N HCl(20ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以得到淡黄色固体状的标题化合物(976mg，66％产率)。
LC/MS：m/z 338[M+H]+。
阶段4：2-(4-羟基-苯基)-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
在乙酸4-[(4-三氟甲基-苯基氨甲酰基)-甲基]-苯酯(976mg，2.9mmol)的甲醇/水(1∶1，20ml)溶液中加入氢氧化钠(231mg，5.8mmol，2.0当量)。将反应混合物室温搅拌2小时，用浓HCl酸化至pH＝1并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以得到黄色固体的标题化合物(760mg，89％产率)。
LC/MS：m/z 296[M+H]+。
实施例80：(S)-2-氨基-4-[6-甲氧基-4-(4-苯基氨甲酰基甲基-苯氧基)-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01061
LC/MS：m/z 570[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.67(1H，d，J＝6.6Hz)，7.89(1H，s)，7.66-7.54(5H，m)，7.38-7.30(4H，m)，7.13(1H，t，J＝7.3Hz)，6.95(1H，d，J＝6.4Hz)，5.40-5.32(1H，m)，4.51(2H，t，J＝5.6Hz)，4.34(1H，t，J＝6.5Hz)，4.13(3H，s)，3.83(2H，s)，2.66(2H，m)，2.01-1.85(2H，m)，1.84-1.58(6H，m)。
实施例81：(S)-2-氨基-4-[6-甲氧基-4-(4-苯基氨甲酰基甲基-苯氧基)-喹啉-7-基氧基]-丁酸
Figure S2006800146825D01062
LC/MS：m/z 502[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.43(1H，d，J＝4.9Hz)，7.67(1H，s)，7.61(2H，d，J＝7.7Hz)，7.54(2H，d，J＝8.3Hz)，7.37(1H，d，J＝8.1Hz)，7.34-7.29(2H，m)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.11(1H，t，J＝7.3Hz)，6.58(1H，d，J＝5.3Hz)，4.76-4.58(1H，m)，4.52-4.35(2H，m)，4.06(3H，s)，3.79(2H，s)，2.67-2.53(1H，m)，2.50-2.37(1H，m)。
实施例82：(S)-2-氨基-4-(4-{4-[(2-氟-苯基氨甲酰基)-甲基]-苯氧基}-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯
LC/MS：m/z 588[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.05(1H，s)，8.69(1H，d，J＝6.0Hz)，8.48(2H，br s)，7.94-7.88(1H，m)，7.68(1H，s)，7.56-7.54(3H，m)，7.34-7.24(3H，m)，7.18-7.13(2H，m)，6.71(1H，d，J＝6.0Hz)，5.23-5.18(1H，m)，4.41-4.30(1H，m)，4.22(1H，br s)，4.00(3H，s)，3.84(2H，s)，2.44-2.30(2H，m)，1.90-1.71(2H，m)，1.69-1.46(6H，m)。
实施例83：(S)-2-氨基-4-(4-{4-[(2-氟-苯基氨甲酰基)-甲基]-苯氧基}-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-丁酸
Figure S2006800146825D01072
LC/MS：m/z 520[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.48(1H，d，J＝6.0Hz)，7.81-7.77(1H，m)，7.70(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.38(1H，s)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.10-7.02(3H，m)，6.73(1H，d，J＝6.0Hz)，4.48-4.39(2H，m)，4.00(3H，s)，3.98-3.91(1H，m)，3.78(2H，s)，2.58-2.42(1H，m)，2.41-2.29(1H，m)
实施例84：(S)-2-氨基-4-(4-{4-[(3-氟-苯基氨甲酰基)-甲基]-苯氧基}-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01073
LC/MS：m/z 588[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.50(1H，s)，8.72(1H，d，J＝6.0Hz)，8.48(2H，br s)，7.70-7.53(5H，m)，7.37-7.29(4H，m)，6.95-6.89(1H，m)，6.74(1H，d，J＝6.0Hz)，5.30-5.19(1H，m)，4.40-4.33(2H，m)，4.21(1H，br s)，4.01(3H，s)，3.77(2H，s)，2.45-2.28(2H，m)，1.91-1.69(2H，m)，1.67-1.46(6H，m)。
实施例85：(S)-2-氨基-4-(4-{4-[(3-氟-苯基氨甲酰基)-甲基]-苯氧基}-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-丁酸
Figure S2006800146825D01081
LC/MS：m/z 520[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.41(1H，d，J＝5.4Hz)，7.63-7.57(2H，m)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，7.38(1H，s)，7.34-7.27(2H，m)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz)，6.87-6.82(1H，m)，6.57(1H，d，J＝5.4Hz)，4.37(2H，br s)，4.01(3H，s)，3.61(2H，s)，3.66-3.53(1H，s)，2.52-2.38(1H，m)，2.29-2.10(1H，m)。
实施例86：(S)-2-氨基-4-(4-{4-[(4-氟-苯基氨甲酰基)-甲基]-苯氧基}-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01082
LC/MS：m/z 588[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.33(1H，s)，8.68(1H，d，J＝6.3Hz)，8.46(2H，br s)，7.67-7.62(3H，m)，7.55-7.52(3H，m)，7.33-7.28(2H，m)，7.19-711(2H，m)，6.70(1H，d，J＝6.3Hz)，5.25-5.18(1H，m)，4.41-4.30(2H，m)，4.22(1H，br s)，4.00(3H，s)，3.74(2H，s)，2.44-2.38(2H，m)，1.95-1.71(2H，m)，1.70-1.48(6H，m)。
实施例87：(S)-2-氨基-4-(4-{4-[(4-氟-苯基氨甲酰基)-甲基]-苯氧基}-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-丁酸
Figure S2006800146825D01091
LC/MS：m/z 520[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.56(1H，br s)，7.78(1H，br s)，7.64-7.50(4H，m)，7.48(1H，br s)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.10-7.04(2H，m)，6.79(1H，d，J＝5.7Hz)，4.50(2H，br s)，4.09(3H，s)，4.08-3.91(1H，m)，3.80(2H，s)，2.70-2.53(1H，m)，2.52-2.40(1H，m)。
实施例88：(S)-2-氨基-4-(4-{4-[(2，4-二氟-苯基氨甲酰基)-甲基]-苯氧基}-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01092
LC/MS：m/z 606[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.06(1H，s)，8.70(1H，d，J＝6.0Hz)，8.48(2H，br s)，7.84(1H，dd，J＝15.0，6.0Hz)，7.69(1H，s)，7.56-7.53(3H，m)，7.39-7.29(3H，m)，7.12-7.05(1H，m)，6.72(1H，d，J＝6.0Hz)，5.23-5.18(1H，m)，4.41-4.32(2H，m)，4.00(3H，s)，3.81(2H，s)，2.45-2.38(2H，m)，1.92-1.71(2H，m)，1.68-1.47(6H，m)。
实施例89：(S)-2-氨基-4-(4-{4-[(2，4-二氟-苯基氨甲酰基)-甲基]-苯氧基}-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-丁酸
Figure S2006800146825D01093
LC/MS：m/z 538[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.44(1H，d，J＝5.4Hz)，7.86-7.79(1H，m)，7.69(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(1H，s)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.09-6.97(2H，m)，6.60(1H，d，J＝5.4Hz)，4.45(2H，br s)，4.06(3H，s)，3.95-3.89(1H，m)，3.84(2H，s)，2.68-2.52(1H，m)，2.49-2.32(1H，m)。
实施例90：(S)-2-氨基-4-(6-甲氧基-4-{4-[(4-甲氧基-苯基氨甲酰基)-甲基]-苯氧基}-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01101
LC/MS：m/z 600[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.13(1H，s)，8.70(1H，d，J＝6.0Hz)，8.47(2H，br s)，7.68(1H，s)，7.62-7.41(5H，m)，7.39-7.23(2H，m)，6.99-6.68(2H，m)，6.72(1H，d，J＝6.0Hz)，5.22(1H，br s)，4.36(2H，br s)，4.21(1H，br s)，4.00(3H，s)，3.72(5H，s)，2.42-2.27(2H，m)，1.96-1.70(2H，m)，1.68-1.47(6H，m)。
实施例91：(S)-2-氨基-4-(6-甲氧基-4-{4-[(4-甲氧基-苯基氨甲酰基)-甲基]-苯氧基}-喹啉-7-基氧基)-丁酸
LC/MS：m/z 532[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.59(1H，br s)，7.81(1H，br s)，7.61-7.48(5H，m)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91-6.84(3H，m)，4.52(2H，brs)，4.11(4H，br s)，3.79(5H，s)，2.66-2.40(2H，m)。
实施例92：(S)-2-氨基-4-{6-甲氧基-4-[4-(5-苯基-[1，2，4]_二唑-3-基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
LC/MS纯度：98％(254 nm)，m/z 581.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.74(1H，d，J＝6.6Hz)，8.43(2H，d，J＝8.5Hz)，8.29-8.23(2H，m)，7.93(1H，s)，7.76-7.57(6H，m)，7.06(1H，d，J＝6.6Hz)，5.40-5.31(1H，m)，4.55(2H，t，J＝5.3Hz)，4.35(1H，t，J＝6.2Hz)，4.14(3H，s)，2.65-2.53(2H，m)，2.02-1.58(9H，m)。
4-(5-苯基-[1，2，4]_二唑-3-基)-苯酚侧链取代基按照方案27的描述制备。
Figure S2006800146825D01111
方案27
阶段1：4-N-二羟基-苄脒
在4-氰基苯酚(5g，42mmol)的乙醇(150ml)溶液中加入极细的碳酸钾(29g，5当量)和盐酸羟胺(14g，5当量)，将反应混合物搅拌回流过夜。将热的混合物过滤，固体用热乙醇(2×100ml)洗涤。将合并的滤液减压浓缩以得到淡棕色固体状的标题化合物(6.30g，98％产率)。
LC/MS：m/z 153[M+H]+。
阶段2：4-(5-苯基-[1，2，4]_二唑-3-基)-苯酚
以维持温和回流的速率在4-N-二羟基-苄脒(7.9g，21.7mmol)的无水吡啶(30ml)溶液中加入苯甲酰氯(6.1g，43.7mmol，2当量)。将反应混合物回流搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并减压除去吡啶。将残余物溶于乙酸乙酯并用1M HCl、NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥并减压除去溶剂以得到8.0克黄色固体。通过柱层析纯化(50％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到白色固体状的标题化合物(1.35g，26％产率)。
LC/MS：m/z 239[M+H]+。1.HNMR.(300MHz，CD3OD)，.δ：8.18(2H，dd，J＝1.4，6.9Hz)，8.01-7.91(2H，m)，7.71-7.52(3H，m)，6.95-6.88(2H，m)。
以下实施例按照下面方案28中描述的方法制备。
实施例93：(S)-2-氨基-4-(6-甲氧基-4-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01112
LC/MS：m/z 639[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.82(1H，s)，9.73(1H，s)，8.80(1H，d，J＝6.6Hz)，8.62(2H，br s.)，7.78(1H，s)，7.71(2H，d，J＝2.3Hz)，7.70-7.65(5H，m)，7.36(2H，d，J＝9.0Hz)，6.87(1H，d，J＝6.4Hz)，5.25-5.18(1H，m)，4.40(2H，t，J＝5.7Hz)，4.23-4.16(1H，m)，4.05(3H，s)，2.46-2.42(2H，m)，1.92-1.77(2H，m)，1.73-1.54(6H，m)。
方案28
阶段1：N-[4-(7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺
在12个转盘式(carousel)试管中加入溶于NMP(12×2.00ml)的7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基-喹啉(12×2.00g，12×6.67mmol)和N-(4-羟基-苯基)-乙酰胺(12×3.03g，12×20.00mmol，3.0当量)并在氮气下在150℃加热2.5小时。使反应混合物冷却至室温，用DCM(12×20ml)稀释。合并的有机溶液用2N NaOH(3×200ml)、水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以留下棕色油状物。通过柱层析纯化(4％甲醇的DCM溶液)得到米色固体状的标题化合物(36.73g)。
LC/MS：m/z 415[M+H]+。该化合物无需进一步纯化便可用于下面的步骤。
阶段2：4-(7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺
将用甲醇(100ml)、水(150ml)和浓HC1(50ml)配制的不纯的N-[4-(7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺(36.73g)溶液加热回流6小时。将反应混合物倒入水(500ml)中并用2N NaOH碱化至pH＝12。沉淀通过过滤收集并重溶于的DCM∶MeOH(4∶1，1.25L)。有机溶液用水(250ml)和盐水(250ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以留下淡棕色固体。通过柱层析纯化(2％甲醇的DCM溶液)得到乳白色固体状的标题化合物(17.44g，两个步骤的产率为58％)。
LC/MS：m/z 373[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.45(1H，d，J＝5.4Hz)，7.62(1H，s)，7.54(2H，d，J＝7.2Hz)，7.46-7.31(4H，m)，7.03-6.98(2H，m)，6.80-6.75(2H，m)，6.42(1H，d，J＝5.4Hz)，5.35(2H，s)，4.07(3H，s)。
阶段3：1-[4-(7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-3--(4-三氟甲基-苯基)-脲
在4-(7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(5g，13.4mmol)的DCM(200ml)溶液中缓慢加入4-三氟甲基苯基异氰酸酯(3.76ml，26.8mmol)。溶液立即变得澄清。搅拌10分钟后有白色固体形成。该固体通过过滤收集并用洗涤二***以得到白色固体状的标题化合物(7.04g，94％产率)。
LC/MS：m/z 560[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.15(1H，s)，8.96(1H，s)，8.47(1H，dd，J＝1.8，5.2Hz)，7.72-7.57(6H，m)，7.57-7.48(4H，m)，7.48-7.33(3H，m)，7.27-7.21(2H，m)，6.47-6.43(1H，m)，5.31(2H，s)，3.96(3H，s)。
阶段4：1-[4-(7-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
将用乙醇(200ml)和环己烯(20ml)配制的1-[4-(7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(7.04g，12.58mmol)溶液脱气并在氮气下放置3次。加入Pd/C(1g)并将反应物回流一夜。通过小的硅藻土塞过滤除去Pd，用热乙醇和DCM洗涤。将黄色滤液减压浓缩。所得固体与二***(50ml)一起研磨以得到白色固体状的标题化合物(5.12g，87％产率)。
LC/MS：m/z 470[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.10(1H，br s)，9.16(1H，s)，8.97(1H，s)， 8.41(1H，d，J＝5.3Hz)，7.71-7.58(6H，m)，7.50(1H，s)，7.28(1H，s)， 7.25-7.19(2H，m)，6.38(1H，d，J＝5.1Hz)，3.95(3H，s)。
阶段5：(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{6-甲氧基-4-[4-(3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
在1-[4-(7-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-3-对-甲苯基-脲(1.6g，3.4mmol)的DMF(15ml)溶液中加入(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯(1.54g，3.4mmol)和碳酸钾(564mg，4.1mmol)。将深棕色溶液在40℃搅拌3天。减压除去DMF，加入EtOAc(200ml)并用水(300ml)洗涤有机层。加入盐水(200ml)以破坏乳液。水层再用DCM(500ml)萃取，将所有有机层合并，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以得到粗产物。该产物通过急骤层析纯化，用2.5％MeOH的DCM溶液洗脱，以得到标题化合物(1.62g，67％产率)。
LC/MS：m/z 739[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.15(1H，s)，8.96(1H，s)，8.48(1H，d，J＝5.1Hz)，7.72-7.58(6H，m)，7.53(1H，s)，7.40-7.31(2H，m)，7.25-7.20(2H，m)，6.46(1H，d，J＝5.3Hz)，5.14-5.08(1H，m)，4.27-4.12(2H，m)，3.96(3H，s)，2.28-2.06(2H，m)，1.84-1.72(2H，m)，1.66-1.49(6H，m)，1.39(9H，s)。
阶段6：(S)-2-氨基-4-{6-甲氧基-4-[4-(3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
在氮气下用4M HCl的二_烷(20ml)溶液处理(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{6-甲氧基-4-[4-(3-对-甲苯基-脲基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯(1.62g，2.19mmol)。在室温搅拌3小时后反应完成。减压除去溶剂并将化合物与二***(20ml)一起研磨以得到淡黄色固体状的标题化合物(1.37g，98％产率)。
实施例94：(S)-2-氨基-4-(6-甲氧基-4-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-喹啉-7-基氧基)-丁酸
Figure S2006800146825D01141
LC/MS：m/z 639[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ：11.16(1H，br s)，11.06(1H，br s)，8.19(1H，d，J＝5.3Hz)，7.80(2H，d，J＝7.2Hz)，7.59(4H，d，J＝7.7Hz)，7.53(1H，s)，7.41(1H，br s)，6.96(2H，d，J＝8.1Hz)，5.96(1H，d，J＝4.9Hz)，4.48-4.35(2H，m)，3.97(3H，s)，3.96-3.93(1H，m)，2.46-2.41(2H，m)，2.31-2.19(2H，m)。
实施例95：(S)-2-氨基-4-{6-甲氧基-4-[4-(3-苯基-脲基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01142
LC/MS：m/z 571[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.55(1H，s)，9.28(1H，s)，7.78(1H，d，J＝6.6Hz)，8.63(3H，br s)，7.77(1H，s)，7.70-7.66(3H，m)，7.48(2H，d，J＝7.5Hz)，7.38-7.27(4H，m)，6.98(1H，t，J＝7.3Hz)，6.85(1H，d，J＝6.3Hz)，5.22(1H，t，J＝5.7Hz)，4.46-4.35(2H，m)，4.25-4.15(1H，m)，4.04(3H，s)，2.45-2.35(2H，m)，1.85-1.50(8H，m)。
实施例96：(S)-2-氨基-4-{6-甲氧基-4-[4-(3-苯基-脲基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-丁酸
LC/MS：m/z 503[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.30(1H，s)，9.14(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.7Hz)，8.39(2H，br s)，7.68-7.65(3H，m)，7.50(3H，d，J＝9.0Hz)，7.33-7.25(5H，m)，7.16(1H，s)，7.00-6.97(1H，m)，6.66(1H，d，J＝6.0Hz)，4.37(2H，t，J＝6.0Hz)，4.20-4.10(1H，m)，4.01(3H，s)，2.44-2.31(2H，m)。
实施例97：(S)-2-氨基-4-{4-[4-(3-茚满-5-基-脲基)-苯氧基]-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
LC/MS纯度：98％(254nm)，m/z 611[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.69(1H，d，J＝6.8Hz)，7.89(1H，s)，7.64-7.72(2H，m)，7.54(1H，s)，7.26-7.37(3H，m)，7.14(2H，s)，6.96(1H，d，J＝6.6Hz)，4.53(2H，t，J＝5.6Hz)，4.34(1H，t，J＝6.5Hz)，4.13(3H，s)，3.66(1H，s)，2.81-2.94(4H，m)，2.47-2.67(2H，m)，2.02-2.14(2H，m)，1.86-1.99(2H，m)，1.60-1.82(6H，m)。
实施例98：(S)-2-氨基-4-{4-[4-(3-茚满-5-基-脲基)-苯氧基]-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基}-丁酸
Figure S2006800146825D01161
LC/MS纯度：92％(254nm)，m/z 543[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.22(1H，d，J＝5.1Hz)，7.46-7.56(5H，m)，7.40(1H，s)，7.26-7.31(1H，m)，7.15-7.21(1H，m)，7.08(1H，d，J＝8.1Hz)，6.90(2H，d，J＝9.0Hz)，3.98(3H，s)，2.74-2.86(5H，m)，1.53-1.69(3H，m)，1.23(2H，s)，0.85(1H，t，J＝6.7Hz)。
实施例99-108是按照方案中的详细描述在阶段4中采用(R)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯制备的。
实施例99：(R)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
LC/MS纯度：100％(254nm)，m/z 556.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.71(1H，d，J＝6.7Hz)，8.02-7.94(4H，m)，7.90(1H，s)，7.64-7.50(4H，m)，7.44-7.36(2H，m)，6.98(1H，d，J＝6.7Hz)，5.39-5.31(1H，m)4.51(2H，t，J＝5.6Hz)，4.33(1H，t，J＝6.5Hz)，4.13(3H，s)，2.66-2.50(2H，m)，2.01-1.58(9H，m)。
实施例100：(R)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸
Figure S2006800146825D01163
LC/MS纯度：98％(254nm)，m/z 488.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.70(1H，d，J＝6.8Hz)，8.01-7.94(4H，m)，7.89(1H，s)，7.66-7.51(5H，m)，7.42-7.36(2H，m)，6.97(1H，d，J＝6.8Hz)，4.54(2H，t，J＝5.7Hz)，4.32-4.28(1H，m)，4.13(3H，s)，2.71-2.48(2H，m)。
实施例101：(R)-2-氨基-4-{6-甲氧基-4-[4-(3-苯基-脲基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01171
LC/MS纯度：95％(254nm)，m/z 571[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：9.54(1H，s)，9.27(1H，s)，8.79(1H，d，J＝6.6Hz)，8.63(3H，br s)，7.78(1H，s)，7.71-7.67(3H，m)，7.48(1H，d，J＝7.5Hz)，7.36-7.26(4H，m)，6.98(1H，t，J＝7.3Hz)，6.87(1H，d，J＝6.6Hz)，5.25-5.15(1H，m)，4.42-4.38(2H，m)，4.25-4.15(1H，m)，4.05(3H，s)，2.45-2.40(2H，m)，1.88-1.79(2H，m)，1.68-1.55(6H，m)。
实施例102：(R)-2-氨基-4-{6-甲氧基-4-[4-(3-苯基-脲基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-丁酸
LC/MS纯度：93％(254nm)，m/z 503[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.22(1H，s)，9.98(1H，s)，8.37(1H，d，J＝5.1Hz)，8.32-7.96(2H，m)，7.57-7.52(5H，m)，7.42(1H，s)，7.27(2H，t，J＝8.0Hz)，7.05(2H，d，J＝9.0Hz)，6.94(1H，t，J＝7.4Hz)，6.20(1H，d，J＝5.1Hz)，4.48-4.31(2H，m)，3.98(3H，s)，3.85-3.78(1H，m)，2.48-2.31(2H，m)
实施例103：(R)-2-氨基-4-{6-甲氧基-4-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01173
LC/MS纯度：95％(254nm)，m/z 624[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6δ：10.79(1H，s)，8.80(1H，d，J＝6.4Hz)，8.63(2H，br s)，8.21(2H，d，J＝8.1Hz)，8.05(2H，d，J＝9.0Hz)，7.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.77(1H，s)，7.71(1H，s)，7.44(2H，d，J＝9.0Hz)，6.86(1H，d，J＝6.4Hz)，5.22(1H，t，J＝5.6Hz)，4.40(2H，t，J＝5.8Hz)，4.23-4.16(1H，m)，4.05(3H，s)，2.47-2.40(2H，m)，1.92-1.77(2H，m)，1.73-1.49(6H，m)。
实施例104：(R)-2-氨基-4-(6-甲氧基-4-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01181
LC/MS纯度：96％(254nm)，m/z 639[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.87(1H，s)，9.78(1H，s)，8.80(1H，d，J＝6.6Hz)，8.64(2H，s)，7.78(1H，s)，7.68(7H，m)，7.36(2H，d，J＝8.7Hz)，6.88(1H，d，J＝6.6Hz)，5.22(1H，s)，4.40(2H，s)，4.18(1H，s)，4.05(3H，s)，2.43(2H，m)，1.82(2H，m)，1.60(6H，m)。
实施例105：(R)-2-氨基-4-(6-甲氧基-4-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-喹啉-7-基氧基)-丁酸
Figure S2006800146825D01182
LC/MS纯度：95％(254nm)，m/z 571[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.99(1H，s)，10.90(1H，s)，8.17(1H，d，J＝5.1Hz)，7.72(2H，d，J＝8.1Hz)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49(1H，s)，7.42(2H，d，J＝9.0Hz)，7.35(1H，s)，6.80(2H，d，J＝8.4Hz)，5.81(1H，d，J＝5.1Hz)，4.40(1H，m)，4.30(1H，m)，3.93(3H，s)，3.89(1H，m)，3.66(1H，m)，2.28(1H，m)。
实施例106：(R)-2-氨基-4-{4-[2-氟-4-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯氧基]-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01191
LC/MS纯度：97％(254nm)，m/z 642[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.78(1H，d，J＝6.6Hz)，8.17(2H，d，J＝8.1Hz)，8.11(1H，dd，J＝2.3，12.8Hz)，7.94(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，7.77-7.70(1H，m)，7.60-7.53(2H，m)，7.08(1H，dd，J＝1.0，6.7，Hz)，5.40-5.33(1H，m)，4.56(2H，t，J＝5.7Hz)，4.36(1H，t，J＝6.5Hz)，4.16(3H，s)，2.61(2H，t，J＝5.7Hz)，2.02-1.89(2H，m)，1.86-1.62(6H，m)。
实施例107：(R)-2-氨基-4-{6-甲氧基-4-[4-(5-苯基-[1，2，4]_二唑-3-基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01192
LC/MS纯度：96％(254nm)，m/z 581[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.75(1H，d，J＝6.8Hz)，8.43(2H，d，J＝8.7Hz)，8.30-8.22(2H，m)，7.93(1H，s)，7.76-7.56(6H，m)，7.06(1H，d，J＝6.6Hz)，5.41-5.31(1H，m)，4.55(2H，t，J＝5.5Hz)，4.35(1H，t，J＝6.5Hz)，4.14(3H，s)，2.70-2.46(2H，m)，2.04-1.56(9H，m)。
实施例108：(R)-2-氨基-4-(4-{2-氟-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯
LC/MS纯度：100％(254nm)，m/z 671[M+H]+。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ：10.06(1H，br s)，9.95(1H，br s)，8.83(1H，d，J＝4.9Hz)，8.63(3H，br s)，7.85(1H，dd，J＝2.3，13.4Hz)，7.78(1H，s)，7.73-7.62(5H，m)，7.54(1H，t，J＝9.0Hz)，7.33(1H，dd，J＝1.0，8.9Hz)，6.98(1H，d，J＝5.8Hz)，5.21(1H，t，J＝5.6Hz)，4.40(2H，t，J＝5.0Hz)，4.24-4.13(1H，m)，4.03(3H，s)，2.43(2H，d，J＝5.3Hz)，1.93-1.47(9H，m)。
以下实施例是在方案3的阶段4中采用(S)-5-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-戊酸环戊酯制备的。
(S)-5-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-戊酸环戊酯的合成列于下面的方案29。涉及这种途径的其它文献参考可在J.Org.Chem.1984，49，3527-3534中找到。
Figure S2006800146825D01211
方案29
阶段1：(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-戊二酸5-苄酯1-环戊酯
Figure S2006800146825D01212
在冰浴中的Boc-L-Glu(OBzl)-OH(15g，44.5mmol)的二氯甲烷(220ml)溶液中加入环戊醇(4.8ml，53.3mmol，1.2当量)、EDC(9.4g，48.9mmol，1.1当量)和DMAP(543mg，4.4mmol，0.1当量)。使反应混合物升至室温并搅拌12小时以完成反应。反应混合物用DCM(200ml)稀释并用1M HCl、1M Na2CO3和盐水洗涤。有机层然后用硫酸镁干燥并减压蒸发。产物通过柱层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶4)洗脱以得到白色固体状的标题化合物(12.4g，69％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.38(5H，m)，5.70(1H，m)，5.10(2H，s)，5.05(1H，m)，4.25(1H，m)，2.47(2H，m)，2.15(1H，m)，1.95-1.55(9H，m)，1.47(9H，s)。
阶段2：(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-戊二酸1-环戊酯
Figure S2006800146825D01221
将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-戊二酸5-苄酯1-环戊酯(12.4g，30.5mmol)溶于EtOAc(200ml)并用氮气吹扫，然后加入20％的碳催化剂(1.3g)上的Pd(OH)2。反应烧瓶然后用氢气吹扫5分钟，然后在氢气球下放置5小时以使反应完成。过滤除去催化剂，用50ml EtOAc洗涤并将合并的滤液减压蒸发。分离出澄清油状的标题化合物(7.73g，85％产率)，该物质无需进一步纯化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.0(1H，br s)，5.70(2H，m)，4.28(1H，m)，2.47(2H，m)，2.15(1H，m)，1.95-1.55(9H，m)，1.47(9H，s)。
阶段3：(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-羟基-戊酸环戊酯
Figure S2006800146825D01222
-20℃时在(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-戊二酸1-环戊酯(6.73g，21.4mmol)和N-甲基吗啉(3.05ml，27.8mmol，1.3当量)的THF(50ml)的溶液中边搅拌边加入氯甲酸乙酯(2.45ml，25.6mmol，1.2当量)。反应混合物变得非常粘稠并有白色固体沉淀出来。因此再用THF(100ml)稀释反应物以便于混合并在-20℃搅拌2小时。滤出沉淀的物质，并在0℃时用至少20分钟将滤液加入用THF(20ml)和水(5ml)配制的硼氢化钠(2.43g，64.1mmol，3当量)溶液。搅拌反应混合物使其升至室温并放置4小时以使反应完全。用1M HCl将混合物酸化至pH5并减压除去THF。水溶液用EtOAc(3×100ml)萃取并用硫酸镁干燥。产物通过柱层析纯化(DCM-5％MeOH/DCM)，分离出澄清油状物(5.0g，78％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：5.20(2H，m)，4.25(1H，m)，3.65(2H，m)，2.00-1.57(12H，m)，1.47(9H，s)。
阶段4：(S)-5-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-戊酸环戊酯
Figure S2006800146825D01231
在N-溴代琥珀酰亚胺(3.54g，19.9mmol，3当量)的DCM(30ml)浆液中加入三苯膦(4.87g，18.8mmol，2.8当量)的DCM(15ml)溶液。再将溶液搅拌5分钟然后加入吡啶(644μl，7.96mmol，1.2当量)和(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-羟基-戊酸环戊酯(2.0g，6.64mmol)的DCM(20ml)溶液。将溶液搅拌18小时，真空浓缩并将残余溶剂与甲苯(3×30ml)共沸。将残余物与二***(30ml)和乙酸乙酯∶庚烷(1∶9，2×30ml)一起研磨。合并的醚和乙酸乙酯/庚烷溶液用硅胶浓缩并通过柱层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶9至2∶8)洗脱，以得到澄清油状的标题化合物(1.34g，55％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：5.25(1H，m)，5.05(1H，br d)，3.45(2H，m)，2.00-1.55(12H，m)，1.45(9H，s)。
实施例109：(S)-2-氨基-5-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-戊酸环戊酯
Figure S2006800146825D01232
LC/MS纯度：94％(254nm)，m/z 570[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.46(1H，d，J＝5.4Hz)，7.98(2H，d，J＝5.1Hz)，7.89(2H，d，J＝9.0Hz)，7.67(1H，s)，7.65-7.53(4H，m)，7.38(1H，s)，7.28(2H，d，J＝9.0Hz)，6.60(1H，d，J＝5.4Hz)，5.32-5.28(1H，m)，4.29-4.27(2H，m)，4.04(4H，br s)，2.21-2.03(4H，m)，2.01-1.79(2H，m)，1.77-1.54(6H，m)
实施例110：(S)-2-氨基-5-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-戊酸
Figure S2006800146825D01241
LC/MS纯度：96％(254nm)，m/z 502[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.50(1H，d，J＝5.2Hz)，8.06-7.92(4H，m)，7.65-7.51(4H，m)，7.44(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.9Hz)，6.50(1H，d，J＝5.3Hz)，4.26-4.14(2H，m)，3.96(3H，s)，3.19-3.13(1H，m)，2.10-1.87(4H，m)。
实施例111：(S)-2-氨基-5-{6-甲氧基-4-[4-(3-苯基-脲基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-戊酸环戊酯
Figure S2006800146825D01242
LC/MS纯度：95％(254nm)，m/z 585[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.57(1H，s)，9.32(1H，s)，8.72(1H，d，J＝6.0Hz)，8.55(3H，br s)，7.72(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.7Hz)，7.48(1H，d，J＝7.8Hz)，7.40(1H，s)，7.32-7.23(4H，m)，7.06(1H，s)，6.97(1H，t，J＝7.2Hz)，6.77(1H，d，J＝6.0Hz)，5.28-5.18(1H，m)，4.30-4.20(2H，m)，4.18-4.08(1H，m)，4.02(3H，s)，2.10-1.80(6H，m)，1.75-1.50(6H，m)。
实施例112：(S)-2-氨基-5-{6-甲氧基-4-[4-(3-苯基-脲基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-戊酸
Figure S2006800146825D01243
LC/MS纯度：93％(254nm)，m/z 517[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.95(1H，s)，6.67(1H，s)，8.60-8.53(3H，m)，7.60-7.56(4H，m)，7.41(2H，d，J＝7.5Hz)，7.24-7.19(4H，m)，6.89(1H，t，J＝7.2Hz)，6.59(1H，d，J＝5.7Hz)，4.16(2H，br，s)，3.93(3H，s)，3.65-3.59(1H，m)，2.06-1.81(4H，m)。
实施例113：(S)-2-氨基-5-(6-甲氧基-4-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-喹啉-7-基氧基)-戊酸环戊酯
Figure S2006800146825D01251
LC/MS纯度：90％(254nm)，m/z 653[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.88(1H，s)，9.79(1H，s)，8.79(1H，d，J＝6.6Hz)，8.55(2H，s)，7.78(1H，s)，7.68(7H，m)，7.36(2H，d，J＝8.7Hz)，6.87(1H，d，J＝6.6Hz)，5.23(1H，m)，4.28(2H，m)，4.12(1H，m)，4.05(3H，s)，2.04(3H，m)，1.88(3H，m)，1.63(6H，m)。
实施例114：(S)-2-氨基-5-(6-甲氧基-4-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-喹啉-7-基氧基)-戊酸
LC/MS纯度：96％(254nm)，m/z 585[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.42(1H，d，J＝5.4Hz)，7.71(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62(2H，m)，7.52(1H，s)，7.36(3H，br s)，7.02(2H，d，J＝8.1Hz)，6.39(1H，d，J＝5.4Hz)，4.14(2H，br s)，3.94(3H，s)，2.98(1H，br s)，1.88-1.66(4H，m)。
使用相应的(R)-5-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-戊酸环戊酯制备以下实施例，其合成与方案29中以上所示(S)对映体相同。
实施例115：(R)-2-氨基-5-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-戊酸环戊酯
Figure S2006800146825D01261
LC/MS纯度：99％(254nm)，m/z 571[M+H]+。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ：10.57(1H，s)，8.79(1H，d，J＝6.6Hz)，8.59(2H，s)，8.03(4H，m)，7.77(2H，m)，7.60(3H，m)，7.43(2H，d，J＝9Hz)，6.86(1H，d，J＝6.3Hz)，5.22(1H，t，J＝5.6Hz)，4.28(2H，m)，4.12(1H，m)，4.05(3H，s)，1.96(4H，m)，1.86(2H，m)，1.66(6H，m)。
实施例116：(R)-2-氨基-5-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-戊酸
Figure S2006800146825D01262
LC/MS纯度：95％(254nm)，m/z 502[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.46(1H，d，J＝5.1Hz)，8.02(2H，d，J＝6.3Hz)，7.86(2H，d，J＝8.4Hz)，7.50(4H，m)，7.37(1H，s)，7.19(2H，d，J＝8.1Hz)，6.46(1H，d，J＝5.1Hz)，4.13(2H，t，J＝6.0Hz)，3.34(3H，s)，2.90(1H，m)，1.86-1.66(3H，m)，1.48(1H，m)。
实施例117：(R)-2-氨基-5-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-戊酸环戊酯
Figure S2006800146825D01263
LC/MS纯度：96％(254nm)，m/z 586[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.58(1H，s)，9.30(1H，s)，8.80(1H，d，J＝6.6Hz)，8.54(2H，s)，7.78(1H，s)，7.71(3H，m)，7.48(2H，d，J＝7.5Hz)，7.32(4H，m)，6.98(1H，t，J＝7.4Hz)，6.88(1H，d，J＝6.6Hz)，5.22(1H，m)，4.28(2H，s)，4.12(1H，m)，4.05(3H，s)，1.91(3H，m)，1.68(3H，m)，1.58(6H，m)。
实施例118：(R)-2-氨基-5-{6-甲氧基-4-[4-(3-苯基-脲基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-戊酸
LC/MS纯度：98％(254nm)，m/z 517[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.89(1H，s)，9.71(1H，s)，8.44(1H，br s)，7.63(2H，d，J＝8.7Hz)，7.61-7.543(3H，m)，7.41(1H，s)，7.27(2H，t，J＝7.8Hz)，7.16(2H，d，J＝9.0Hz)，6.95(1H，t，J＝7.4Hz)，6.42(1H，d，J＝5.1Hz)，4.19(2H，br s)，3.94(3H，s)，3.69(1H，br s)，2.11-1.86(4H，m)。
实施例119：(R)-2-氨基-5-(6-甲氧基-4-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-喹啉-7-基氧基)-戊酸环戊酯
Figure S2006800146825D01272
LC/MS纯度：98％(254nm)，m/z 653[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.72(1H，s)，9.63(1H，s)，8.80(1H，d，J＝6.6Hz)，8.49(2H，s)，7.78(1H，s)，7.68(7H，m)，7.36(2H，d，J＝9Hz)，6.87(1H，d，J＝6.3Hz)，5.23(1H，m)，4.29(2H，m)，4.13(1H，m)，4.05(3H，s)，2.03(3H，m)，1.87(3H，m)，1.63(6H，m)。
实施例120：(R)-2-氢基-5-(6-甲氧基-4-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-喹啉-7-基氧基)-戊酸
Figure S2006800146825D01281
LC/MS纯度：94％(254nm)，m/z 585[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.33(1H，m)，7.61(2H，d，J＝8.7Hz)，7.50(2H，m)，7.44(1H，s)，7.28(1H，s)，7.22(2H，m)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，6.29(1H，m)，4.07(2H，m)，3.87(3H，s)，2.90(1H，m)，1.76(2H，m)，1.35(2H，m)。
实施例121：(R)-2-氨基-5-(6-甲氧基-4-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基硫烷基}-喹啉-7-基氧基)-戊酸环戊酯
LC/MS纯度：95％(254nm)，m/z 669[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.99(1H，s)，9.95(1H，s)，8.59(1H，d，J＝6Hz)，8.52(3H，s)，7.77(2H，d，J＝8.4Hz)，7.67(7H，m)，7.50(1H，s)，6.85(1H，s)，5.22(1H，m)，4.27(2H，m)，4.12(1H，m)，4.05(3H，s)，2.02(3H，m)，1.86(3H，m)，1.67(6H，m)。
实施例122：(R)-2-氨基-5-(6-甲氧基-4-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基硫烷基}-喹啉-7-基氧基)-戊酸
Figure S2006800146825D01283
LC/MS纯度：94％(254nm)，m/z 601[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.33(1H，br s)，7.72-7.68(4H，m)，7.35-7.30(6H，m)，6.49(1H，br s)，4.17-4.13(2H，m)，3.94(3H，s)，3.02(1H，br s)，1.90-1.67(4H，m)。
实施例123的合成示于下面的方案30。
实施例123：(R)-2-氨基-5-(4-{2-氟-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-戊酸环戊酯
Figure S2006800146825D01291
LC/MS纯度：100％(254nm)，m/z 671[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.01(1H，s)，9.90(1H，s)，8.81(1H，d，J＝6.2Hz)，8.59-8.48(2H，m)，7.86(1H，d，J＝2.4Hz)，7.82(1H，d，J＝2.3Hz)，7.73-7.626(5H，m)，7.53(1H，t，J＝9.0Hz)，7.34(1H，dd，J＝1.1，9.0Hz)，6.96(1H，d，J＝6.2Hz)，5.22(1H，t，J＝5.7Hz)，4.28(2H，br.s.)，4.13(2H，dd，J＝2.0 5.6Hz)，4.04(3H，s)，2.10-1.76(6H，m)，1.75-1.51(6H，m)。
Figure S2006800146825D01301
方案30
阶段1：7-苄氧基-4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉
在7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉-4-醇(1.50g，5.33mmol，1当量)的1∶1 DMF/乙腈溶液中加入碳酸铯(4.00g，10.66mmol，2eq)并将混合物室温搅拌30分钟。用至少10分钟加入1，2-二氟-4-硝基-苯并将混合物室温搅拌2.5小时。减压除去溶剂并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂以得到深棕色泡沫。产物通过柱层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷洗脱，以得到标题化合物(0.70g，31％产率)。
LC/MS：m/z 421[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.57(1H，d，J＝5.3Hz)，8.23-8.11(2H，m)，7.55-7.30(8H，m)，6.55(1H，dd，J＝0.7，5.2Hz)，5.35(2H，s)，4.05(3H，s)。
阶段2：4-(7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯胺
Figure S2006800146825D01312
将7-苄氧基-4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉(0.64g，1.53mmol)、铁粉(0.34g，6.14mmol，4当量)和乙酸铵(0.47g，6.14mmol，4当量)的混合物在1∶1的甲苯/水中回流搅拌4.5小时。混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(15ml)洗涤。分离有机层并用水(2×15ml)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压除去溶剂以得到白色固体状的标题化合物(0.39g，65％产率)。
LC/MS：m/z 391[M+H]+。
阶段3：1-[4-(7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
Figure S2006800146825D01321
在4-(7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯胺(0.20g，0.51mmol，1当量)的DCM(30ml)溶液中加入N-(4-三氟甲基-苯基)-甲酰胺(0.073ml，0.51mmol，1当量)并将混合物室温搅拌2.5小时。减压除去溶剂并将残余物在二***(2×30ml)中研磨。固体减压干燥以得到白色固体状的标题化合物。(0.23g，79％产率)。
LC/MS纯度：95％(254nm)，m/z 578[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ：9.33(2H，d，J＝12.2Hz)，8.54(1H，d，J＝5.7Hz)，7.84-7.25(16H，m)，6.56(1H，d，J＝5.3Hz)，5.33(2H，s)，3.98(3H，s)。
阶段4：1-[3-氟-4-(7-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
将1-[4-(7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(0.23g，0.39mmol)和10％Pd/C(0.12g)的混合物在10％环己烯/乙醇(30ml)中加热回流过夜。通过硅藻土垫滤出Pd/C催化剂，用甲醇洗涤两次。将滤液减压浓缩以得到黄色固体的标题化合物(0.17g，89％产率)。
LC/MS：m/z 488[M+H]+。
阶段5：(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-(4-{2-氟-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-戊酸环戊酯
Figure S2006800146825D01331
在氮气下将1-[3-氟-4-(7-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(0.10g，0.20mmol)、(R)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯(0.08g，0.225mmol，1.1当量)和K2CO3(0.056g，0.41mmol，2当量)溶于无水DMF(6ml)。将反应物在35℃搅拌过夜，然后减压除去DMF。将残余物溶于DCM并用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥并减压蒸发。产物用柱层析纯化，用洗脱甲醇/DCM以得到标题化合物(0.10g，66％产率)。
LC/MS纯度：95％(254nm)，m/z 771[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.46(1H，d，J＝5.3Hz)，8.22(2H，d，J＝4.5Hz)，7.61-7.51(6H，m)，7.35(1H，s)，7.11(2H，s)，6.40(1H，d，J＝5.3Hz)，5.35(1H，d，J＝8.1Hz)，5.23-5.15(1H，m)，4.36-4.26(1H，m)，4.12(2H，t，J＝5.0Hz)，4.02(3H，s)，2.13-1.54(13H，m)，1.46(9H，m)。
阶段6：(R)-2-氨基-5-(4-{2-氟-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-戊酸环戊酯
Figure S2006800146825D01341
在(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-(4-{2-氟-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-戊酸环戊酯(0.10g，0.13mmol)中加入4N HCl的二_烷(5ml)溶液。将反应混合物室温搅拌过夜然后减压蒸发以得到淡黄色固体状的标题化合物。
实施例124：
阶段7：(R)-2-氨基-5-(4-{2-氟-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-戊酸
Figure S2006800146825D01342
在(S)-2-氨基-5-(4-{2-氟-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-戊酸环戊酯(0.05g 0.07mmol)的THF(2.5ml)溶液中加入LiOH(0.08g，0.34mmol，5当量)的水(2.5ml)溶液。将反应混合物室温搅拌过夜。减压除去THF。水层用2ml水稀释并用1M HCl酸化至pH7。将标题化合物萃取入正丁醇，并分离出白色固体(0.05g)。
LC/MS纯度：100％(254nm)，m/z 603[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.17(2H，d，J＝16.2Hz)，8.39(1H，d，J＝5.1Hz)，7.88-7.74(3H，m)，7.61(3H，d，J＝8.3Hz)，7.50(1H，s)，7.42(1H，br s)，7.30(1H，d，J＝7.9Hz)，7.12(1H，t，J＝8.9Hz)，6.31(1H，d，J＝4.9Hz)，4.22(2H，br s)，3.93(3H，s)，3.49(1H，br s)，2.12-1.83(4H，m)。
实施例125：(S)-2-氨基-4-(4-{2-氟-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01351
LC/MS纯度：90％(254nm)，m/z 657[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.07(1H，s)，9.96(1H，s)，8.82(1H，d，J＝6.6Hz)，8.64(3H，br s)，7.88-7.82(1H，m)，7.78(1H，s)，7.71-7.64(4H，m)，7.54(1H，t，J＝9.0Hz)，7.34(1H，d，J＝8.7Hz)，6.98(1H，d，J＝6.3Hz)，5.24-5.19(1H，m)，4.45-4.35(2H，m)，4.26-4.15(1H，m)，4.05(3H，s)，2.45-2.40(2H，m)，1.85-1.50(8H，m)。
实施例126：(S)-2-氨基-4-(4-{2-氟-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-丁酸
Figure S2006800146825D01352
LC/MS纯度：95％(254nm)，m/z 589[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.62(1H，d，J＝6.3Hz)，7.78-7.71(2H，m)，7.58(2H，d，J＝8.7Hz)，7.49(3H，d，J＝8.4Hz)，7.34(1H，t，J＝8.5Hz)，7.27-7.22(1H，m)，6.89(1H，d，J＝6.6Hz)，4.5-4.40(2H，m)，4.18(1H，t，J＝6.1Hz)，4.03(3H，s)，2.60-2.35(2H，m)。
以下实施例在合成时采用4-(7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯胺中间体，并在方案30的阶段3中采用合适的酰氯。
实施例127：(S)-2-氨基-4-{4-[2-氟-4-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯氧基]-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01361
LC/MS纯度：97％(254nm)，m/z 642[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.87(1H，s)，8.70(1H，m)，8.48(2H，br s)，8.19(2H，d，J＝8.1Hz)，8.10(1H，d，J＝12.3Hz)，7.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.75(2H，m)，7.58(2H，m)，6.80(1H，brs)，5.22(1H，t，J＝5.4Hz)，4.37(2H，t，J＝4.6Hz)，4.20(1H，m)，4.03(3H，s)，2.27(2H，m)，1.76-1.93(2H，m)，1.49-1.72(6H，m)。
实施例128：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-2-氟-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01362
LC/MS纯度：96％(254nm)，m/z 574[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.76(1H，d，J＝6.8Hz)，8.09(1H，dd，J＝2.4，12.9Hz)，8.01-7.95(2H，m)，7.91(1H，s)，7.74-7.68(2H，m)，7.66-7.59(1H，m)，7.59-7.49(3H，m)，7.04(1H，dd，J＝1.0，6.7Hz)，5.39-5.32(1H，m)，4.54(2H，t，J＝5.6Hz)，4.36(1H，t，J＝6.5Hz)，4.14(3H，s)，2.65-2.54(2H，m)，2.01-1.87(2H，m)，1.84-1.58(6H，m)。
实施例129：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-2-氟-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸
LC/MS纯度：98％(254nm)，m/z 506[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.76(1H，d，J＝6.6Hz)，8.09(1H，dd，J＝2.3，12.8Hz)，7.99(2H，d，J＝7.9Hz)，7.91(1H，s)，7.72(1H，dd，J＝1.3 8.9Hz)，7.68-7.61(2H，m)，7.61-7.55(2H，m)，7.56-7.49(1H，m)，7.04(1H，d，J＝6.6Hz)，4.57(2H，5.2Hz)，4.32(1H，t，J＝6.2Hz)，4.15(3H，s)，2.74-2.62(1H，m)，2.62-2.49(1H，m)。
以下实施例在上述方案30的阶段1中采用相应的1，3-二氟-4-硝基-苯来制备。
实施例130：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-3-氟-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
LC/MS纯度：98％(254nm)，m/z 574[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.77(1H，s)，8.05-7.96(3H，m)，7.89(1H，s)，7.71-7.61(2H，m)，7.61-7.52(2H，m)，7.46-7.38(1H，m)，7.34-7.27(1H，m)，7.09(1H，d，J＝6.6Hz)，5.40-5.32(1H，m)，4.53(2H，t，J＝5.6Hz)，4.35(1H，t，J＝6.5Hz)，4.14(3H，s)，2.65-2.52(2H，m)，1.94(2H，s)，1.84-1.61(6H，m)。
实施例131：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-3-氟-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸
LC/MS纯度：96％(254nm)，m/z 506[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.60(1H，s)，8.04-7.98(2H，m)，7.92(1H，t，J＝8.6Hz)，7.73(1H，s)，7.68-7.61(1H，m)，7.60-7.52(2H，m)，7.49-7.43(1H，m)，7.29(1H，dd，J＝2.4，10.7Hz)，7.23-7.17(1H，m)，6.83(1H，d，J＝4.5Hz)，4.49(2H，s)，4.10(3H，s)，4.03-3.94(1H，m)，2.67-2.54(1H，m)，2.47(1H，s)。
以下实施例在上述方案30的阶段1中采用1-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯来制备。
实施例132：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-2-甲氧基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01381
LC/MS纯度：93％(254nm)，m/z 586[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.69(1H，d，J＝6.8Hz)，8.02-7.96(2H，m)，7.90(1H，s)，7.86(1H，d，J＝2.3Hz)，7.67-7.63(1H，m)，7.61(1H，t，J＝1.4Hz)，7.60-7.55(2H，m)，7.48(1H，d，J＝2.4Hz)，7.40-7.35(1H，m)，6.93-6.88(1H，m)，5.40-5.32(1H，m)，4.53(2H，t，J＝5.6Hz)，4.35(1H，t，J＝6.5Hz)，4.14(3H，s)，3.83(3H，s)，2.65-2.53(2H，m)，2.01-1.86(2H，m)，1.85-1.58(6H，m)。
实施例133：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-2-甲氧基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸
Figure S2006800146825D01382
LC/MS纯度：94％(254nm)，m/z 518[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.70-8.66(1H，m)，8.02-7.97(2H，m)，7.92-7.89(1H，m)，7.87(1H，d，J＝2.3Hz)，7.68-7.53(4H，m)，7.52-7.46(1H，m)，7.42-7.35(1H，m)，6.94-6.88(1H，m)，4.56(2H，t，J＝5.4Hz)，4.33(1H，dd，J＝8.5，7.2Hz)，4.15(3H，s)，3.83(3H，s)，2.74-2.62(1H，m)，2.62-2.50(1H，m)。
以下实施例在上述方案30的阶段1中采用2-氟-5-硝基-吡啶来制备。
实施例134：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-2-甲氧基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01391
LC/MS纯度：95％(254nm)，m/z 557[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.82(1H，br s)，8.90-8.85(2H，m)，8.68(3H，br s)，8.54(1H，d，J＝9.0Hz)，8.06-8.01(2H，m)，7.76(2H，s)，7.68-7.54(4H，m)，7.27(1H，d，J＝6.6Hz)，5.25-5.20(1H，m)，4.46-4.40(2H，m)，4.25-4.20(1H，m)，4.04(3H，s)，2.48-2.44(2H，m)，1.85-1.55(8H，m)。
实施例135按照方案31所示途径制备。
实施例135：(S)-2-氨基-4-{(S)-2-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01392
LC/MS纯度：95％(254nm)，m/z 639[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.73(1H，d，J＝6.6Hz)，8.03-7.90(5H，m)，7.66-7.50(4H，m)，7.40(2H，d，J＝8.9Hz)，7.00(1H，d，J＝6.8Hz)，5.42-5.31(1H，m)，4.76(2H，d，J＝5.3Hz)，4.33-4.19(2H，m)，4.15(3H，s)，4.06-3.81(2H，m)，3.63-3.46(2H，m)，2.60-2.43(3H，m)，2.36-1.54(12H，m)。
Figure S2006800146825D01401
方案31
阶段1：2-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800146825D01402
在氮气下将N-[4-(7-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺(0.15g，0.39mmol)、(S)-2-溴甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯*(0.14g，0.43mmol，1.1当量)和K2CO3(0.11g，0.783mmol，2当量)溶于无水DMF(5ml)。将反应物在35℃搅拌过夜，然后减压除去DMF。将残余物溶于DCM并用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥并减压蒸发。产物用柱层析纯化，用洗脱甲醇/DCM以得到标题化合物，(0.74g，33％产率)。
LC/MS：m/z 570[M+H]+。
*(S)-2-溴甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成列于方案32。
Figure S2006800146825D01411
方案32
*(S)-2-溴甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800146825D01412
在N-溴代琥珀酰亚胺(1.33g，7.45mmol，3当量)的DCM(15ml)溶液中逐滴加入三苯膦(1.82g，6.94mmol，2.8当量)的DCM(15ml)溶液。将溶液室温搅拌15分钟。加入吡啶(0.015ml，1.2当量)，然后逐滴加入(R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.50g，2.48mmol，1当量)的DCM(15ml)溶液。将溶液室温搅拌过夜。减压除去溶剂。将残余物在二***(2×50ml)和10％乙酸乙酯的庚烷溶液中研磨。将研磨得到的溶剂合并并减压浓缩以得到淡粉色固体。产物用柱层析纯化，用洗脱乙酸乙酯/庚烷以得到标题化合物(0.20g，30％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：4.10-4.00(1H，m)，3.70-3.55(1H，m)，3.50-3.35(3H，m)，2.10-1.75(4H，m)，1.50(9H，s)。
阶段2：N-{4-[6-甲氧基-7-(吡咯烷-2-基甲氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-苯甲酰胺
Figure S2006800146825D01413
在2-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.07g，0.12mmol)的DCM(2.5ml)溶液中加入TFA(2.5ml)。将反应混合物搅拌过夜然后减压蒸发以得到0.11克标题化合物。
LC/MS：m/z 470[M+H]+。
阶段3：(S)-4-{2-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01421
在氮气下将阶段2的产物(0.11g，0.5mmol)、(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯(0.45g，0.13mmol，1.2当量)和二-异丙基乙胺(0.06ml，0.32mmol，3当量)溶于乙腈(10ml)。将反应物在50℃搅拌48小时，然后减压除去溶剂。将残余物溶于DCM并用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥并减压蒸发。产物用柱层析纯化，用洗脱甲醇/DCM以得到标题化合物，(0.20g，25％产率)。
LC/MS：m/z 739[M+H]+。
阶段4：(S)-2-氨基-4-{2-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01422
在(S)-4-{2-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯(0.02g，0.03mmol)中加入4N HCl的二_烷(3ml)溶液。将反应混合物搅拌5小时然后减压蒸发以得到淡黄色固体状的标题化合物。
实施例136：(S)-2-氨基-4-{4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基甲基]-哌啶-1-基}-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01431
LC/MS纯度：100％(254nm)，m/z 653[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：10.35(1H，s)，8.68(1H，d，J＝6.0Hz)，8.02-7.93(4H，m)，7.87(1H，s)，7.66-7.47(4H，m)，7.39(2H，d，J＝8.9Hz)，6.96(1H，d，J＝6.4Hz)，5.36(1H，t，J＝5.1Hz)，4.24(2H，br s)，4.10(3H，s)，3.82-3.53(4H，m)，3.48-3.35(2H，m)，2.60-2.18(5H，m)，2.06-1.60(11H，m)。
4-溴甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯按照方案32中所述的合成途径制备。
4-溴甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800146825D01432
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：4.25-4.15(2H，m)，3.35-3.25(2H，m)，2.80-2.60(2H，m)，1.90-1.80(3H，m)，1.50(9H，s)，1.30-1.10(2H，m)。
实施例137：(S)-2-氨基-4-{3-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-丁酸环戊酯
LC/MS纯度：98％(254nm)，m/z 625[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：12.00(0.5H，br s)，11.3(0.5H，br s)，10.57(1H，s)，8.9-8.6(4H，m)，8.1-7.95(4H，m)，7.92-7.84(1H，m)，7.82(1H，s)，7.66-7.54(3H，m)，7.42(2H，d，J＝8.7Hz)，6.89(1H，d，J＝6.0Hz)，5.45-5.35(1H，m)，5.30-5.15(1H，m)，4.30-4.15(2H，m)，4.06(3H，s)，3.90-3.60(6H，m)，2.40-2.15(4H，m)，1.90-1.50(9H，m)。
实施例138：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苄基氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01441
LC/MS纯度：98％(254nm)，m/z 542.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.78(1H，d，J＝6.7Hz)，8.59-8.42(2H，m)，7.72(1H，s)，7.59(1H，s)，7.44-7.31(4H，m)，7.30-7.21(1H，m)，7.08(2H，d，J＝9.0Hz)，6.81(1H，d，J＝6.6Hz)，6.74(2H，d，J＝8.9Hz)，5.25-5.16(1H，m)，4.36(2H，dd)，4.31(2H，s)，4.24-4.14(1H，m)，4.02(3H，s)，2.45-2.34(2H，m)，1.93-1.44(9H，m)。
实施例138的合成示于下面的方案33。关键中间体为N-[4-(7-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺，其合成已经描述于方案2。
Figure S2006800146825D01451
方案33
阶段1：4-(4-苄基氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-醇
在氮气下将N-[4-(7-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺(60mg，0,155mmol)的无水THF(2ml)溶液冷却至0℃。然后加入2M LiAlH4的THF溶液(0.46ml，0.23mmol)并使反应物升至室温，然后加热至65℃以完成反应。将粗制反应混合物冷却并用1M HCl溶液终止反应，产物用EtOAc萃取。合并的EtOAc层再用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发EtOAc后分离产物，得到黄色固体(60mg)，该物质无需进一步纯化直接使用。
LC/MS纯度：95％(254nm)，m/z 373[M+H]+。
阶段2：(S)-4-[4-(4-苄基氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯。
氮气下，将4-(4-苄基氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-醇(60mg，0.16mmol)、(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯*(62mg，1.18mmol，1.1当量)和碳酸钾(44mg，0.32mmol，2当量)的混合物在无水DMF(10ml)中于35℃搅拌20小时。减压除去DMF，将粗制残余物溶于DCM并用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以留下黄色固体(100mg)。通过柱层析纯化(5％甲醇/DCM)得到澄清蜡状的标题化合物(70mg，68％产率)。
LC/MS纯度：96％(254nm)，m/z 642[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.42(1H，d，J＝5.3Hz)，7.50(1H，s)，7.29-7.43(6H，m)，7.21-7.28(1H，m)，6.93-7.02(2H，m)。6.68(2H，d，J＝9.0Hz)，6.32-6.40(2H，m)，5.10(1H，t，J＝5.5Hz)，4.29(2H，d，J＝5.8Hz)，4.09-4.24(3H，m)，3.93(3H，m)，2.01-2.32(2H，m)，1.70-1.88(2H，m)，1.47-1.66(7H，m)，1.32-1.41(10H，m)。
阶段3：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苄基氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯。
将(S)-4-[4-(4-苄基氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯(62mg，0.097mmol)溶于TFA/DCM(1∶1，5ml)并在室温下搅拌2小时以完成反应。将反应混合物蒸发至干并分离产物，其为TFA盐(40mg)。
实施例139：(S)-2-氨基-4-[4-(4-苄基氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸
Figure S2006800146825D01461
LC/MS纯度：98％(254nm)，m/z 542.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：8.62(1H，d，J＝6.6Hz)，7.83(1H，s)，7.56(1H，s)，7.43-7.18(6H，m)，7.05(2H，d，J＝8.9Hz)，6.88(1H，d，J＝6.8Hz)，6.82-6.75(2H，m)，4.52(2H，t，J＝5.3Hz)，4.37(2H，m)，4.28(1H，t，J＝6.2Hz)，4.09(3H，s)，2.72-2.44(2H，m)。
实施例140的合成示于下面的方案34。
实施例140：(S)-2-氨基-4-{6-甲氧基-4-[4-(2-氧代-2-苯基-乙基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01462
LC/MS纯度：98％(254nm)，m/z 556[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.68(1H，d，J＝6.6Hz)，8.16-8.08(2H，m)，7.88(1H，s)，7.71-7.60(2H，m)，7.59-7.49(4H，m)，7.38-7.29(2H，m)，6.97(1H，d，J＝6.6Hz)，5.39-5.30(1H，m)，4.56-4.47(4H，m)，4.33(1H，t，J＝6.4Hz)，4.11(3H，s)，2.67-2.49(2H，m)，2.02-1.54(9H，m)。
Figure S2006800146825D01471
方案34
阶段1：2-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙基酮(ethanone)
-78℃时，在4-甲氧基苯基乙酰氯(3.0g，16.3mmol)的THF(10ml)溶液中加入1M苯基氯化镁的THF(16.25ml，16.25mmol)溶液。使反应物升至室温并搅拌1小时。在该粗制混合物加入水(20ml)并用二***(2×50ml)萃取水溶液。合并的有机萃取物用1M NaOH溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。粗制残余物通过柱层析纯化(2∶8 EtOAc∶庚烷)并分离出白色固体状产物(1.3g，50％产率)。
LC/MS：m/z 227[M+H]+。
阶段2：2-(4-羟基-苯基)-1-苯基-乙基酮
将2-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙基酮(544mg，2.4mmol)溶于48％HBr溶液(6ml)并将反应物在120℃加热1小时。然后将反应物冷却至室温并加入氢氧化钾溶液以将pH调至7。水层用EtOAc(2×100ml)萃取，合并的有机层再用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压除去溶剂以得到黄色油状产物(103mg，37％产率)。
LC/MS：m/z 213[M+H]+。
阶段3：2-[4-(7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-1-苯基-乙基酮
将7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基-喹啉(200mg，0.67mmol)和2-(4-羟基-苯基)-1-苯基-乙基酮(425mg，2.0mmol)溶于DMF(1ml)并在145℃加热5小时。减压除去DMF，将粗制残余物溶于DCM并用5％NaOH溶液和盐水洗涤。DCM层用硫酸镁干燥并减压浓缩。产物通过柱层析纯化(DCM-3％MeOH/DCM)以得到黄色蜡状标题化合物(68mg，21％产率)。
LC/MS：m/z 476[M+H]+。
阶段4：2-[4-(7-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-1-苯基-乙基酮
将2-[4-(7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-1-苯基-乙基酮(64mg，0.13mmol)溶于10％环己烯/乙醇(25ml)并在惰性气体下加入Pd/C催化剂(40mg)。将反应混合物加热回流2小时以使反应完全。将溶液冷却至室温并滤去催化剂。将滤液蒸发至干以得到黄色固体状标题产物(36mg，68％产率)。
LC/MS：m/z 386[M+H]+。
阶段5：(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{6-甲氧基-4-[4-(2-氧代-2-苯基-乙基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
氮气下，将2-[4-(7-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-1-苯基-乙基酮(35mg，0.09mmol)、(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯*(35mg，0.099mmol，1.1当量)和碳酸钾(25mg，0.182mmol，2当量)的混合物在无水DMF(10ml)中于35℃搅拌20小时。减压除去DMF，将粗制残余物溶于DCM并用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以留下黄色固体(61mg)。通过柱层析纯化(5％甲醇/DCM)得到澄清蜡状标题化合物(35mg，71％产率)。
LC/MS：m/z 655[M+H]+。
阶段6：(S)-2-氨基-4-{6-甲氧基-4-[4-(2-氧代-2-苯基-乙基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{6-甲氧基-4-[4-(2-氧代-2-苯基-乙基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯(35mg，0.053mmol)溶于TFA/DCM(1∶1，5ml)并在室温搅拌2小时以使反应完全。将反应混合物蒸发至干，产物通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(11mg)。
实施例141是在上述方案34的阶段3中用N-(4-羟基-苄基)-苯甲酰胺制备的。可在上述传统条件下使4-羟基苄胺与苯甲酰氯反应方便地制备该物质。
实施例141：(S)-2-氨基-4-{4-[4-(苯甲酰氨基-甲基)-苯氧基]-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01491
LC/MS纯度：97％(254nm)，m/z 570[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.67(1H，d，J＝6.7Hz)，7.92-7.85(3H，m)，7.66-7.45(6H，m)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz)，6.92(1H，d，J＝6.7Hz)，5.39-5.30(1H，m)，4.67(2H，s)，4.50(2H，t，J＝5.6Hz)，4.33(1H，t，J＝6.5Hz)，4.11(3H，s)，2.67-2.46(2H，m)，2.01(9H，m)。
实施例142：(S)-2-氨基-4-{4-[4-(苯甲酰氨基-甲基)-苯氧基]-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基}-丁酸
Figure S2006800146825D01492
LC/MS纯度：98％(254nm)，m/z 502[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.66(1H，d，J＝6.7Hz)，7.94-7.84(3H，m)，7.66-7.44(6H，m)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz)，6.90(1H，d，J＝6.8Hz)，4.67(2H，s)，4.53(2H，t，J＝5.5Hz)，4.37-4.27(1H，m)，4.11(3H，s)，2.75-2.41(2H，m)。
实施例143：(S)-2-氨基-4-[6-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-苯基硫烷基-喹唑啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
Figure S2006800146825D01501
LC/MS：m/z 549[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.90(1H，s)，7.69-7.63(2H，m)，7.60(1H，d，J＝7.3Hz)，7.55-7.47(2H，m)，7.07(1H，s)，5.32(1H，s)，5.28-5.20(1H，m)，4.37(2H，t，J＝5.3Hz)，4.22(1H，t，J＝6.4Hz)，3.95(3H，s)，2.45(2H，t，J＝5.9Hz)，2.07(3H，s)，1.84(2H，d，J＝5.8Hz)，1.71-1.51(6H，m)。
实施例143的合成示于下面的方案35。
Figure S2006800146825D01502
方案35
阶段1-5按照Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，2891-2896的描述进行。
阶段6：(7-苄氧基-2-氯-6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺
在7-苄氧基-2，4-二氯-6-甲氧基-喹唑啉(620mg，1.85mmol)和3-氨基-5-甲基吡唑(180mg，1.85mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入三乙胺(258μL，1.85mmol)并将反应物在微波辐射下于110℃加热10分钟。形成的固体通过过滤收集，用冷乙醇洗涤并与Et2O和庚烷一起研磨以得到白色固体状的标题化合物(300mg，41％产率)
LC/MS：m/z 396/398[M+H]+。
阶段7：(7-苄氧基-6-甲氧基-2-苯基硫烷基-喹唑啉-4-基)-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺
在(7-苄氧基-2-氯-6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺(300mg，0.76mmol)的叔丁醇(10ml)溶液中加入苯硫酚(389μL，3.79mmol)并将反应物在微波辐射下于140℃加热10分钟。淡黄色固体通过过滤收集。然后将其悬浮于EtOH/H2O1/3(4ml)并加入K2CO3(100mg)。将悬浮液室温搅拌2小时。白色固体通过过滤收集并真空干燥以得到标题化合物(222mg，62％产率)。
LC/MS：m/z 470[M+H]+。
阶段8：6-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-苯基硫烷基-喹唑啉-7-醇
在80℃用TFA(5ml)和苯硫基甲烷(0.5ml)处理(7-苄氧基-6-甲氧基-2-苯基硫烷基-喹唑啉-4-基)-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺(222mg，0.47mmol)3小时。将反应混合物在高真空下浓缩以除去大部分苯硫基甲烷。化合物无需任何进一步纯化便可使用。
LC/MS：m/z 380[M+H]+。
阶段9：(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[6-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-苯基硫烷基-喹唑啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
在6-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-苯基硫烷基-喹唑啉-7-醇(70mg，0.18mmol)的DMF(2ml)溶液中加入(S)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸环戊酯(65mg，0.18mmol)和K2CO3(31mg，0.22mmol)，并将反应混合物在氮气下于40℃搅拌3天。减压除去DMF，粗产物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以得到淡棕色固体。加入DCM(加1滴MeOH)加入，有白色固体析出，该固体通过过滤收集以得到粗产物(47mg，39％产率)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.72-7.68(2H，m)，7.62(1H，s)，7.58-7.49(3H，m)，7.36-7.24(1H，m)，7.00(1H，s)，5.24-5.17(1H，m)，4.44-4.37(1H，m)，4.32-4.24(1H，m)，4.21-4.12(1H，m)，4.01(3H，s)，2.44-2.30(2H，m)，2.14(3H，s)，1.89-1.78(2H，m)，1.75-1.56(6H，m)，1.46(9H，s)。
LC/MS：m/z 649[M+H]+。
阶段10：(S)-2-氨基-4-[6-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-苯基硫烷基-喹唑啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
在(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[6-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-苯基硫烷基-喹唑啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯(47mg，0.07mmol)中加入4M HC1的1，4-二_烷(8ml)溶液并将反应混合物在氮气下室温搅拌2小时。将粗产物减压浓缩以得到白色固体状的标题化合物(30mg，78％产率)。
测量生物学活性
Aurora-A酶试验
采用Aurora-A活性简易微板试验检测了化合物抑制Aurora-A活性的能力，该试验还适用于高通量筛选。简言之，将γ-33p-ATP和Aurora-A在髓磷脂碱性蛋白(MBP)涂布的Flashplate_中以产生闪烁信号。将平板划分成含抑制剂、对照、阳性对照(staurosporin)和空白。37℃培育1小时后进行随后的洗涤过程，平板在TopCount-NXTTM上阅读。
384孔基础Flashplate_和γ-33p-ATP获自PerkinElmer Life Sciences，Boston，MA。
确定IC50值时采用Graphpad Prism软件，将数据点的结果拟合到具有可变斜率的S形剂量反应曲线方程(％活性与化合物浓度的对数)，然后通过非线性回归分析确定IC50值。
IC50结果被归入3个范围之一，如下：
范围A：IC50＜1000nM，
范围B：IC50从1000nM到5000nM；
范围C：IC50＞5000nM。
NT＝未检测
细胞抑制试验
收获生长在对数期的相应的癌细胞系(Hela、U937和HUT)并以1000细胞/孔(最终体积为200ul)接种到96孔组织培养板上。细胞生长24小时后用化合物(最终浓度为20uM)处理细胞。然后再将平板孵育72小时，之后按照Skehan 1990 J Natl Canc Inst82，1107-1112进行磺基罗丹明B(SRB)细胞存活试验。
数据表达为不存在抑制剂时测得的对照的抑制百分数，如下所示：
％抑制＝100-((S1/So)×100)
其中，Si是存在抑制剂时的信号，So是存在DMSO时的信号。
确定IC50值时采用Graphpad Prism软件，将8个数据点的结果拟合到具有可变斜率的S形剂量反应曲线方程(％活性与化合物浓度的对数)，然后通过非线性回归分析确定IC50值。
IC50结果被归入3个范围之一，如下：
范围A：IC50＜1000nM，
范围B：IC50从1000nM到5000nM；
范围C：IC50＞5000nM。
NT＝未检测
结果列表
实施例编号     抑制剂活性vsAurora-A     抑制剂活性vsAurora-B     抑制剂活性vsU937细胞系     抑制剂活性vsHCT116细胞系   抑制剂活性vsHUT细胞系
    1     B     C     A     A     B
    2     B     B     A     A     A
    3     A     A     NT     NT     NT
    4     A     A     NT     NT     NT
    5     NT     NT     B     C     B
    6     NT     NT     NT     NT     NT
    7     NT     NT     B     C     B
    8     NT     NT     NT     NT     NT
    9     NT     NT     B     C     C
    10     NT     NT     NT     NT     NT
    11     NT     NT     B     B     B
    12     NT     NT     B     C     C
    13     NT     NT     NT     NT     NT
    14     NT     NT     A     B     B
    15     B     C     B     B     B
    16     C     B     NT     NT     NT
    17     NT     NT     NT     NT     NT
    18     A     C     A     A     A
    19     A     A     NT     NT     NT
    20     C     C     A     A     A
    21     B     B     NT     NT     NT
    22     NT     NT     B     C     C
    23     NT     C     NT     NT     NT
    24     NT     NT     C     C     C
    25     NT     NT     B     B     B
    26     A     B     NT     NT     NT
    27     C     NT     B     B     A
    28     C     NT     A     C     B
    29     NT     C     A     A     A
    30     B     B     NT     NT     NT
    31     NT     NT     C     C     C
    32     C     C     B     C     B
    33     NT     NT     B     C     B
    34     NT     NT     B     C     B
    35     NT     C     A     B     B
    36     A     B     NT     NT     NT
    37     NT     NT     A     B     B
    38     NT     NT     A     B     B
    39     NT     NT     B     C     C
    40     NT     NT     A     B     B
    41     NT     NT     B     B     B
    42     NT     B     A     A     A
    43     A     A     NT     NT     NT
    44     NT     NT     A     C     B
    45     NT     NT     A     B     A
    46     NT     NT     A     A     A
    47     NT     NT     A     A     A
    48     NT     NT     A     A     A
    49     NT     NT     A     A     A
    50     B     B     A     A     A
    51     NT     NT     A     A     A
    52     NT     NT     A     A     A
    53     NT     A     A     A     A
    54     A     A     NT     NT     NT
    55     B     B     A     A     A
    56     NT     A     NT     NT     NT
    57     NT     B     A     B     B
    58     C     A     NT     NT     NT
    59     NT     C     A     B     B
    60     C     C     NT     NT     NT
    61     NT     NT     A     A     A
    62     B     A     NT     NT     NT
    63     NT     NT     A     A     A
    64     B     A     NT     NT     NT
    65     NT     NT     A     A     A
    66     NT     NT     A     A     A
    67     A     A     NT     NT     NT
    68     NT     NT     A     A     A
    69     B     A     NT     NT     NT
    70     NT     NT     A     A     A
    71     NT     B     NT     NT     NT
    72     NT     NT     A     A     A
    73     NT     NT     B     C     B
    74     NT     B     NT     NT     NT
    75     NT     NT     A     A     A
    76     A     A     NT     NT     NT
    77     NT     C     B     C     B
    78     B     B     NT     NT     NT
    79     NT     NT     A     A     A
    80     NT     NT     A     A     A
    81     B     B     NT     NT     NT
    82     NT     NT     A     A     A
    83     B     A     NT     NT     NT
    84     NT     NT     A     A     A
    85     B     A     NT     NT     NT
    86     NT     NT     A     A     A
    87     C     A     NT     NT     NT
    88     NT     NT     A     A     A
    89     C     A     NT     NT     NT
    90     NT     NT     A     A     A
    91     B     A     NT     NT     NT
    92     NT     NT     C     C     C
    93     A     B     A     A     A
    94     A     A     NT     NT     NT
    95     B     B     A     A     A
    96     A     A     NT     NT     NT
    97     NT     NT     A     A     A
    98     NT     NT     NT     NT     NT
    99     B     B     A     A     A
    100     B     A     NT     NT     NT
    101     B     A     A     A     A
    102     A     A     NT     NT     NT
    103     NT     NT     A     A     A
    104     NT     NT     A     A     A
    105     A     A     NT     NT     NT
    106     NT     NT     A     A     A
    107     NT     NT     C     C     C
    108     NT     NT     A     A     A
    109     B     B     A     A     A
    110     A     A     NT     NT     NT
    111     B     B     A     A     A
    112     A     A     NT     NT     NT
    113     NT     NT     A     A     A
    114     A     A     NT     NT     NT
    115     B     B     A     A     A
    116     A     A     NT     NT     NT
    117     NT     NT     A     A     A
    118     A     A     NT     NT     NT
    119     A     A     A     A     A
    120     A     A     NT     NT     NT
    121     NT     NT     A     A     A
    122     A     A     NT     NT     NT
    123     NT     NT     A     A     A
    124     A     A     NT     NT     NT
    125     B     B     A     A     A
    126     A     A     NT     NT     NT
    127     NT     NT     A     A     A
    128     NT     B     A     A     A
    129     A     A     NT     NT     NT
    130     NT     NT     A     A     A
    131     C     B     NT     NT     NT
    132     NT     NT     A     B     B
    133     B     B     NT     NT     NT
    134     NT     NT     A     A     A
    135     NT     NT     A     B     B
    136     NT     NT     A     A     A
    137     NT     NT     A     B     A
    138     NT     NT     A     B     A
    139     B     B     NT     NT     NT
    140     NT     NT     A     B     A
    141     NT     NT     A     A     A
    142     B     A     NT     NT     NT
    143     NT     NT     B     C     B
破碎细胞羧酸酯酶试验
制备细胞提取物
U937或Hct116肿瘤细胞(约109，用4倍体积的Dulbeccos PBS(约1升)洗涤并在4℃以160g离心10分钟使其沉淀)。重复两次，然后在25℃将最终的细胞沉淀物重悬于35ml冷的匀浆缓冲液(Trizma 10mM、NaCl130mM、CaCl2 0.5mM PH7.0)。通过氮气气蚀制备匀浆(700psi，50分钟，4℃)。将匀浆保持在冰上并用设计的抑制剂混合物补足以得到以下最终浓度
亮肽素1μM
抑肽酶0.1μM
E648μM
胃酶抑素1.5μM
苯丁抑制素162μM
胰凝乳蛋白酶抑制剂33μM
将细胞匀浆在360rpm离心10分钟以使其澄清，所得上清液被用作酯酶活性来源并可储存于-80℃直至使用。
测量酯的切除
用这种细胞提取物可测量酯变为相应的羧酸的水解作用。为达到这种效果，将细胞提取物(约30ug/0.5ml总测试体积)在三氨基甲烷盐酸(Tris-HCl)25mM、125mMNaCl、缓冲液(25℃时PH为7.5)中于37℃孵育。在0时刻加入最终浓度为2.5μM的相应的酯(底物)并将样品在37℃孵育适当时间(通常为0或80分钟)。加入3倍体积的乙腈终止反应。对于0时刻样品，在加入酯化合物之前加入乙腈。12000g离心5分钟后，在室温下通过LCMS(Sciex API3000，HP1100二元泵(binary pump)，CTC PAL)分析母体酯及其相应的羧酸。采用的色谱条件基于AceCN(75×2.1mm)柱和流动相，流动相为5-95％乙腈水溶液/0.1％甲酸。

Claims (53)

1.式(IA)或(IB)的化合物，或其盐、N-氧化物、水合物或溶剂合物：
Figure S2006800146825C00011
其中，
Y1是键、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR3-、-C(＝S)NR3、-C(＝NH)NR3或-S(＝O)2NR3-，其中R3是氢或任选取代的C1-C6烷基；
L1是式-(Alk1)m(Q1)n(Alk2)p-的二价基团，其中，
m、n和p独立为0或1，
Q1是：(i)具有5-13个环成员的任选取代的二价单环或双环碳环或杂环基团，或(ii)当p是0时是式-Q2-X2-的二价基团，其中X2是-O-、-S-或NRA-，其中RA是氢或任选取代的C1-C3烷基，Q2是具有5-13个环成员的任选取代的二价单环或双环碳环或杂环基团，
Alk1和Alk2独立代表任选取代的二价C3-C7环烷基，或任选取代的直链或支链的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，所述基团可任选含有或终止于醚(-O-)、硫醚(-S-)或氨基(-NRA-)连接，其中，RA是氢或任选取代的C1-C3烷基；
z是0或1；
R6是C1-C4烷氧基、氢或卤素；
W代表键、-CH2-、-O-、-S-、-S(＝O)2-或-NR5-，其中R5是氢或C1-C4烷基；
Q是＝N-、＝CH-或＝C(X1)-，其中X1是氰基、环丙基或卤素；
各L2独立代表式-(Alk3)a-Z-(Alk4)b-的基团，其中，
a和b独立为0或1；
Alk3和Alk4独立代表任选取代的二价C3-C7环烷基，或任选取代的直链或支链的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，所述基团可任选含有或终止于醚(-O-)、硫醚(-S-)或氨基(-NRA-)连接，其中，RA是氢或任选取代的C1-C3烷基；
Z代表键或-O-、-S-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-NRB-、-CONRB-、-NRBCO-、-SO2NRB-、NRBSO2-、-NRBCONRB-或-NRBCSNRB-基团，其中，RB是氢或C1-C3烷基；
r和s独立为0或1；和
环A、B和C是单环或双环碳环或杂环或具有至多达12个环原子的环***；
R是式(X)或(Y)的基团：
Figure S2006800146825C00021
其中，
R1是羧酸基(-COOH)或是可被一种或多种细胞内羧酸酯酶水解成羧酸基的酯基；
R4是氢；或任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-、杂芳基、杂芳基(C1-C6烷基)-、-(C＝O)R3、-(C＝O)OR3或-(C＝O)NR3，其中R3是氢或任选取代的(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C6烷基)-；
R4 1是氢或任选取代的C1-C6烷基；和
D是5或6个环原子的单环杂环，其中，R1连接到与所示环氮原子相邻的环碳原子上，且环D任选稠合到含有5或6个环原子的第二个碳环或杂环上，此时，被波浪线贯穿的键可来自所述第二个环中的环原子。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是C1-C4烷氧基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是甲氧基。
4.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，W是-O-、-NH-或-S-。
5.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，环A是任选取代的1，4-亚苯基或是可被任选取代的选自结构式A-V的基团：
Figure S2006800146825C00031
其中，Z1是NH、S或O。
6.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，环A是任选取代的1，4-亚苯基或是在2或3位被氟或甲氧基取代的1，4-亚苯基。
7.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，环B和C当存在时选自环丙基或任选取代的1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、2-或3-噻吩基、1，2，4-_二唑-3-基、茚满基、茚基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
8.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，在L2中，Alk3和Alk4当存在时为亚甲基(-CH2-)。
9.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，在L2中，Z是任一取向的脲基(-NHC(＝O)NH-)连接或酰氨基(-CONH-)连接。
10.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，在L2中，a和b都是0。
11.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其特征在于，在L2中，至少a和b之一是1。
12.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，Q是＝CH-。
13.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，基团-L2[环C]s-是键。
14.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有式(IC)：
Figure S2006800146825C00041
其中，j是0或1；R10和R11独立代表氢，或者它们各自环中的一个或多个取代基选自氟、氯、甲基、甲氧基三氟甲基和三氟甲氧基；而R、L1、Y1和z如权利要求1所定义。
15.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，R10代表氢或单个氟取代基，而R11代表氢或者一个或两个选自氟、氯、甲基、甲氧基三氟甲基和三氟甲氧基的取代基。
16.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，z是0。
17.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，Y1是-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-或-C(＝O)O-，其中R3是氢或任选取代的C1-C6烷基。
18.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其特征在于，Y1是键。
19.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，在基团L1中，A1k1和Alk2当存在时选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、二价环丙基、二价环戊基和二价环己基。
20.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，在基团L1中，Q是二价苯基或是具有5-13个环成员的单环或二环杂芳基，
21.如权利要求20所述的化合物，其特征在于，Q是1，4-亚苯基。
22.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，在基团L1中，m和p是0。
23.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其特征在于，在基团L1中，n和p是0，而m是1。
24.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其特征在于，在基团L1中，m、n和p都是0。
25.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其特征在于，基团-L1-Y1-[CH2]z-选自：-(CH2)3NH-、-CH2C(＝O)NH-，-CH2CH2C(＝O)NH-、-CH2C(O)O-、-CH2S-、-CH2CH2C(O)O-、-(CH2)4NH-，-CH2CH2S-、-CH2O，-CH2CH2O-、-CH2CH2CH2O-、
26.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其特征在于，基团-L1-Y1-[CH2]z-是-CH2-。
27.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其特征在于，基团-L1-Y1-[CH2]z-是-CH2CH2O-或-CH2CH2CH2O-。
28.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有式(ID)：
Figure S2006800146825C00052
其中，j是0或1；R10和R11独立代表氢，或者它们各自环中的一个或多个取代基选自氟、氯、甲基、甲氧基三氟甲基和三氟甲氧基；k是1、2或3；而R如权利要求1所定义。
29.如权利要求28所述的化合物，其特征在于，R10代表氢或单个氟取代基，而R11代表氢或者一个或两个选自氟、氯、甲基、甲氧基三氟甲基和三氟甲氧基的取代基。
30.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，在基团R中，R1是式-(C＝O)OR9的酯基，其中，R9是
(i)R7R8CH-，其中，R7是任选取代的(C1-C3)烷基-(Z1)a-(C1-C3)烷基-或(C2-C3)烯基-(Z1)a-(C1-C3)烷基-，其中a是0或1，Z1是-O-、-S-或-NH-，R8是氢或(C1-C3)烷基-，或者R7和R8与它们所结合的碳原子一起形成任选取代的C3-C7环烷基环或含有5个或6个环原子的任选取代的杂环；或
(ii)任选取代的苯基或具有5或6个环原子的单环杂环。
31.如权利要求30所述的化合物，其特征在于，R9是甲基、乙基、正-或异-丙基、正-或仲-丁基、叔丁基、环己基、烯丙基、苯基、苄基、2-、3-或4-吡啶基甲基、N-甲基哌啶-4-基、四氢呋喃-3-基或甲氧基乙基。
32.如权利要求31所述的化合物，其特征在于，R9是环戊基。
33.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，R是如权利要求1所定义的式(X)的基团。
34.如权利要求33所述的化合物，其特征在于，R4是任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、苯基(C1-C6烷基)-或-(C＝O)R3，其中R3是任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、苯基(C1-C6烷基)-或-(C＝O)R3，其中R3是苯基、苯基(C1-C6烷基)-。
35.如权利要求34所述的化合物，其特征在于，R4是甲基、乙基、正-或异-丙基、正-、异-或仲-丁基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、苄基、乙酰基、噻吩基羰基、苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、吡啶基、吡啶基甲基、或吡啶基羰基。
36.如权利要求34所述的化合物，R4是H、-(C＝O)R3、-(C＝O)OR3或-(C＝O)NHR3，其中R3是氢或任选取代的(C1-C6)烷基。
37.如权利要求33-36中任一项所述的化合物，其特征在于，R4 1是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基。
38.如权利要求33-36中任一项所述的化合物，其特征在于，R4和R4 1各自为氢。
39.如权利要求1-32中任一项所述的化合物，其特征在于，R是式(Y)的基团。
40.如权利要求39所述的化合物，其特征在于，环或环***D选自以下：
Figure S2006800146825C00061
41.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有式(IE)：
其中，j是0或1；R10和R11独立代表氢，或者它们各自环中的一个或多个取代基选自氟、氯、甲基、甲氧基三氟甲基和三氟甲氧基；k是1、2或3；R9如权利要求30-32中任一项所定义。
42.如权利要求40所述的化合物，其特征在于，R10代表氢或单个氟取代基，R11代表氢或者一个或两个选自氟、氯、甲基、甲氧基三氟甲基和三氟甲氧基的取代基。
43.一种选自下组的化合物及其盐、N-氧化物、水合物和溶剂合物：
(S)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
(R)-2-氨基-5-(6-甲氧基-4-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-喹啉-7-基氧基)-戊酸环戊酯
(R)-2-氨基-5-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-戊酸环戊酯
(S)-2-氨基-4-{6-甲氧基-4-[4-(3-苯基-脲基)-苯氧基]-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
(R)-2-氨基-4-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丁酸环戊酯
(S)-2-氨基-4-(4-{2-氟-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯
(R)-2-氨基-4-(6-甲氧基-4-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-喹啉-7-基氧基)-丁酸环戊酯
(S)-2-氨基-5-[4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-戊酸环戊酯
(S)-2-氨基-4-{4-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基}-丁酸环戊酯
(R)-2-氨基-5-(6-甲氧基-4-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基硫烷基}-喹啉-7-基氧基)-戊酸环戊酯。
44.一种药物组合物，其含有如上述权利要求中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
45.如权利要求1-43中任一项所述的化合物在制备用于抑制aurora激酶活性的组合物中的应用。
46.如权利要求45所述的应用，用于在体外或体内抑制aurora-A和/或Aurora-B的活性。
47.一种抑制aurora激酶活性的方法，所述方法包括使该酶接触有效产生这种抑制的量的如权利要求1-43中任一项所述的化合物。
48.如权利要求47所述的方法，用于抑制在体外或体内抑制aurora-A和/或Aurora-B的活性。
49.一种治疗细胞增殖疾病或自身免疫性疾病的方法，所述方法包括给予患有这种疾病的对象有效量的如权利要求1-43中任一项所述的化合物。
50.如权利要求49所述的方法，用于治疗癌细胞增殖。
51.如权利要求49所述的方法，用于治疗类风湿性关节炎。
52.一种相对于其它细胞类型在巨噬细胞和/或单核细胞中选择性抑制aurora激酶活性的方法，所述方法包括使该酶接触有效产生这种抑制的量的如权利要求1-43中任一项所述的化合物，其中，R是式X的基团且R4不是H或通过-C(＝O)-、-C(＝O)O-或-C(＝O)NR3-基团连接到氮的基团，其中R3是氢或任选取代的(C1-C6)烷基，或者在式Y中，环***不将-C(＝O)-、-C(＝O)O-或-C(＝O)NR3-基团直接连接到所示氮原子上。
53.如权利要求44所述的药物组合物，该药物组合物适合局部给药，且在如权利要求1-43中任一项所述的化合物中，R连接到亚甲基(-CH2)-基团。
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