MX2007004784A - Inhibidores de la c-fms cinasa. - Google Patents

Inhibidores de la c-fms cinasa.

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MX2007004784A
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cyano
carboxylic acid
clohex
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MX2007004784A
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Christopher Flores
Shelley K Ballentine
Mark J Wall
Carl R Illig
Sanath Meegalla
Jinsheng Chen
M Jonathan Rudolph
Ken Wilson
Renee Desjarlais
Christopher J Molloy
Carl L Manthey
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Johnson & Johnson
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Abstract

La invencion se dirige a compuestos de formula (I): (ver formula (I)) en donde A, X, R2 y W se establecen en la especificacion, asi como solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, que inhiben a las proteinas tirosina cinasas, especialmente a la c-fms cinasa; metodos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes; y enfermedades con un componente inflamatorio; tratamiento de metastasis a partir de cancer ovarico, cancer uterino, cancer de mama, cancer de colon, cancer de estomago, leucemia de celula pilosa y carcinoma de pulmon no de celula pequena; y tratamiento del dolor, incluyendo dolor esqueletico ocasionado por metastasis tumoral u osteoartritis, o dolor visceral, inflamatorio, y neurogenico; asi como osteoporosis, enfermedad de Paget, y otras enfermedades en las cuales la reabsorcion osea media la morbidez incluyendo artritis, falla de la protesis, sarcoma osteolitico, mieloma, y metastasis tumoral al hueso, tambien se proveen los compuestos de formula (I):.

Description

INHIBIDORES DE LA C-FMS CINASA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos novedosos que funcionan como inhibidores de la proteina tirosina cinasa. Más particularmente, la invención se refiere a compuestos novedosos que funcionan como inhibidores de la c-fms cinasa. Las proteínas cinasas son enzimas que sirven como componentes clave de las rutas para transducción de la señal mediante la catalización de la transferencia del fosfato terminal a partir de la adenosina 5'-trifosfato (ATP) al grupo hidroxi de los residuos tirosina, serina y treonina de las proteínas. Como una consecuencia, los inhibidores de la proteína cinasa y los sustratos son herramientas valiosas para la evaluación de las consecuencias fisiológicas de la activación de la proteína cínasa. Se ha demostrado que la sobre-expresión o expresión inapropiada de proteínas cínasas normales o mutantes en mamíferos desempeña papeles significativos en el desarrollo de muchas enfermedades, incluyendo cáncer y diabetes. Las proteínas cinasas se pueden dividir en dos clases: aquella que preferiblemente fosforila los residuos de tirosina (proteínas tirosina cinasas) y aquella que preferiblemente fosforila los residuos de serina y/o treonina (proteínas es serina/treonina cinasas). Las proteínas tirosina cinasas llevan a cabo diversas funciones que tienen un intervalo de estimulación de crecimiento celular y diferenciación hasta detención de la proliferación celular. Estas pueden clasificar como receptores de las proteínas tirosina cinasas o proteínas tírosina cínasas intracelulares. Los receptores de las proteínas tirosina cinasas, que poseen un dominio de unión al ligando extracelular y un dominio catalítico intracelular con actividad intrínseca de tirosina cinasa, se distribuyen entre 20 subfamilias. La familia de los receptores de las tirosina cinasas del factor de crecimiento epidémico ("EGF"), la cual incluye los receptores HER-1 , HER-2/neu y HER-3, contiene un dominio de unión extracelular, un dominio trasmembranal y un dominio catalítico citoplásmico intracelular. La unión al receptor lleva al inicio de múltiples procesos de fosforilación intracelular dependiente de tirosina cinasa, que finalmente resulta en la transcripción del oncogén. Los cáncer de mama, colorectal y de próstata han sido asociados a esta familia de receptores. El receptor de insulina ("IR") y el receptor al factor de crecimiento semejante insulina I ("IGF-IR") están estructuralmente y funcionalmente relacionados pero ejercen distintos efectos biológicos. La sobre-expresión de IGF-1 R se ha asociado con el cáncer de mama. Los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas ("PDGF") median respuestas celulares que incluyen la proliferación, migración y supervivencia e incluyen PDGFR, el receptor del factor de célula madre (c-kit) y c-fms. Estos receptores sean asociados a enfermedades tales como aterosclerosis, fibrosis y vitreoretinopatía proliferativa.
El receptor del factor de crecimiento fibroblástico ("FGR") consiste de cuatro receptores que son responsables para la producción de vasos sanguíneos, del exocrecimiento de la extremidad, y para el crecimiento y diferenciación de numerosos tipos celulares. El factor de crecimiento endotelial vascular ("VEGF"), un mitógeno potente de las células endoteliales, se produce en cantidades elevadas por muchos tumores, incluyendo carcinomas de ovario. Los receptores conocidos para VEGF se designan como VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR), VEGFR-3 (Flt-4). Un grupo relacionado de receptores, tie-1 y tie-2 cinasas, se ha identificado en las células del endotelio vascular y en las células hematopoiéticas. Los receptores VEGF se han asociado a la vasculogénesis y angiogénesis. Las proteínas tirosina cinasas intracelulares también se conocen como proteínas tirosina cinasas no receptores. Se han identificado más de 24 de dichas cinasas y se han clasificado en 11 subfamilias. Las serina/treonina proteína cinasas, como las proteínas tirosina cinasas celulares, son predominantemente intracelulares. La diabetes, angiogénesís, psoriasis, restenosis, enfermedades oculares, esquizofrenia, artritis reumatoide, enfermedad cardiovascular y cáncer son ejemplos de condiciones patogénicas que han sido asociadas con la actividad anormal de la proteína tirosina cínasa. Por lo tanto, existe una necesidad de inhibidores de la proteína tirosina cinasa selectivos y potentes de moléculas pequeña. Las Patentes de E.U.A. Nos. 6,383,790; 6,346,625; 6,235,746; 6,100,254 y Solicitudes Internacionales PCT WO 01/47897, WO 00/27820 y WO 02/068406 son indicativos de intentos recientes para sintetizar dichos inhibidores.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se dirige la necesidad actual por inhibidores electivos y potentes de la proteína tírosina cinasa al proveer inhibidores potentes de la c-fms cinasa. La invención se dirige a los compuestos novedosos de fórmula I: I o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: A es fenilo o piridilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno de cloro, fluoro, metilo, -N3, -NH2, -NH(alquil), -N(alquíl)2, -S(alquil), -O(alquil), o 4-aminofenilo; W es pirrolilo (incluyendo 1 H-pírrol-2-il), ¡midazolilo, (incluyendo 1 H-imidazol-2-il), isoxazolilo, oxazolilo, 1 ,2,4 triazolilo, o furanilo (incluyendo furan-2-il), cualquiera de los cuales puede estar conectado a través de cualquier átomo de carbono, en donde el pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1 ,2,4 triazolilo, o furanilo puede contener una sustitución -Cl, -CN, -NO2, - OMe, o -CF3, conectada a cualquier otro carbono; R2 es cicloalquilo (incluyendo ciclohexenilo, ciclopentenilo), tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo, o dihídropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar independientemente sustituido con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, fluoro, y (incluyendo 4,4-dimetil ciclohexenilo, 4-metíl ciclohexenilo, 2-metil tiofenilo, 3-metil tíofenil), con la condición de que el tetrahidropiridilo se conecte al anillo A a través de un enlace de carbono-carbono; X es Z es CH o N; D1 y D2 son cada uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble a un oxígeno; D3 y D4 son cada uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble a un oxígeno; D5 es hidrógeno o -CH3, en donde dicho -CH3 puede estar relativamente orientado syn o anti; Ra y Rb son independientemente hidrógeno, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquílo, heteroarilo, o heteroaralquilo; E es N, S, O, SO o SO2, con la condición de que E puede no ser N si las siguientes tres condiciones son simultáneamente met: Qa está ausente, Qb está ausente, y R3 es un grupo amino o un radical amino cíclico en donde el punto de unión a E es N; Qa está ausente, -CH2-, -CH2CH2-, o C(O); Qb está ausente, -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, o C(O), con la condición de que Qb puede no ser C(O) si Qa es C(O), y con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si E es N y Qa está ausente, con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si R3 es un grupo amino o un radical amino cíclico en donde el punto de unión a Qb es N; R3 es hidrógeno, fenilo, hidroxialquilamíno (incluyendo 2-hidroxi etilamino), (hidroxíalquil)2amino, hidroxialquil(alquil)amino (incluyendo 1-hidroxiet- 2-il(metil)amino), alquilamino (incluyendo metilamino), aminoalquilo (incluyendo 2-amino isopropil), dihidroxialquilo (incluyendo 1 ,3-dihidroxi isopropilo, 1 ,2-dihidroxi etil), alcoxi (incluyendo metoxí), dialquílamino (incluyendo dimetilamino), hidroxialquílo (incluyendo 1-hidroxi et-2-il), - COOH, -CONH2, -CN, -SO2-alquíl-R4 (incluyendo -SO2CH3), -NH2, o un anillo de 5 o seis miembros el cual contiene al menos un heteroátomo N y opcionalmente puede contener una porción hetero adicional seleccionada a partir de S, SO2l N, y O, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar saturado, parcialmente insaturado o aromático (incluyendo piperidinilo, morfolinílo, imídazolilo, y piridilo) en donde el nitrógeno aromático en el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar presente como un N-óxido (incluyendo piridil N-óxido), y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con metilo, halógeno, alquilamino, o alcoxi (incluyendo 1 metil imidazolilo); R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no está ausente cuando E es nitrógeno; R4 es hidrógeno, -OH, alcoxi, carboxi, carboxamido, o carbamoilo Los compuestos de fórmula I son inhibidores especialmente potentes de la c-fms proteína tirosina cinasa La invención también se refiere a los métodos para la inhibición de la actividad de la proteína tirosina cinasa en un mamífero mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se dirige a los compuestos novedosos de fórmula I o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A es fenilo o pipdilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno de cloro, fluoro, metilo, -N3, -NH2, -NH(alqu?l), -N(alqu?l)2, -S(alqu?l), -O(alqu?l), o 4-am?nofen?lo, W es pirrolilo (incluyendo 1 H-pirrol-2-il), imídazolilo, (incluyendo 1 H-imidazol-2-il), isoxazolilo, oxazolilo, 1 ,2,4 triazolilo, o furanilo (incluyendo furan-2-il), cualquiera de los cuales puede estar conectado a través de cualquier átomo de carbono, en donde la sustitución pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1 ,2,4 triazolilo, o furanilo puede contener un -Cl, -CN, -NO2, - OMe, o -CF3, conectada a cualquier otro carbono; R2 es cicloalquilo (incluyendo ciclohexenilo, ciclopentenilo), tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo, o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar independientemente sustituido con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, fluoro, y alquilo de C(i-3) (incluyendo 4,4-dimetil ciclohexenilo, 4-metil ciclohexenilo, 2-metil tíofenilo, 3-metil tiofenílo), con la condición de que el tetrahidropiridilo se conecte al anillo A a través de un enlace de carbono-carbono; X es Z es CH o N; D1 y D2 son cada uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble a un oxígeno; D3 y D4 son cada uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble a un oxígeno; D5 es hidrógeno o -CH3, en donde dicho -CH3 puede estar relativamente orientado syn o anti; Ra y Rb son independientemente hidrógeno, cicloalquílo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquílo; E es N, S, O, SO o SO2, con la condición de que E puede no ser N si las siguientes tres condiciones son simultáneamente met: Qa está ausente, Qb está ausente, y R3 es un grupo amino o un radical amino cíclico en donde el punto de unión a E es N; Qa está ausente, -CH2-, -CH2CH2-, o C(O); Qb está ausente, -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, o C(O), con la condición de que Qb puede no ser C(O) si Qa es C(O), y con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si E es N y Qa está ausente, con la condición adicional de que Q puede no ser -NH- si R3 es un grupo amino o un radical amino cíclico en donde el punto de unión a Qb es N; R3 es hidrógeno, fenilo, hidroxialquilamino (incluyendo 2-hidroxi etílamino), (hídroxialquil)2amino, hidroxialquil(alquíl)amino (incluyendo 1 -hidroxiet- 2-¡l(metil)amino), alquilamino (incluyendo metilamino), aminoalquilo (incluyendo 2-amino isopropilo), dihidroxialquilo (incluyendo 1 ,3-dihidroxi isopropilo, 1 ,2-dihidroxi etilo), alcoxi (incluyendo metoxi), dialquilamino (incluyendo dimetilamino), hidroxialquilo (incluyendo 1-hidroxi et-2-ilo), -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-alquil-R4 (incluyendo -SO2CH3), -NH2, o un anillo de 5 o seis miembros el cual contiene al menos un heteroátomo N y opcionalmente puede contener una porción hetero adicional seleccionada a partir de S, SO2, N, y O, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar saturado, parcialmente insaturado o aromático (incluyendo píperidinílo, morfolinilo, imidazolilo, y piridilo) en donde el nitrógeno aromático en el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar presente como un N-óxido (incluyendo piridil N-óxido), y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con metilo, halógeno, alquilamino, o alcoxi (incluyendo 1 metil imidazolilo); R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no está ausente cuando E es nitrógeno; R4 es hidrógeno, -OH, alcoxi, carboxi, carboxamido, o carbamoilo. Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de fórmula I en donde: a) A es fenilo o piridilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno de cloro, fluoro, metilo, -N3, -NH2, -NH(alquil), -N(alquil)2, -S(alquil), -O(alquil), o 4-aminofenílo; b) A es fenilo ; c) W es pirrolilo (incluyendo 1 H-pirrol-2-il), imidazolílo, (incluyendo 1 H-imidazol-2-il), ¡soxazolilo, oxazolilo, 1 ,2,4 triazolilo, o furanilo (incluyendo furan-2-il), cualquiera de los cuales puede estar conectado a través de cualquier átomo de carbono, en donde el pirrolilo, imidazolilo, ¡soxazolilo, oxazolilo, 1 ,2,4 triazolilo, o furanilo puede contener una sustitucíón-CI, -CN, -NO2, - OMe, o -CF3, conectada a cualquier otro carbono; d) W es furan-2-ilo, 1 H-pirrol-2-ilo, o 1 ?-imidazol-2-ilo, cualesquiera de los cuales puede estar sustituido en los 4 ó 5 carbonos con -CN; e) W es 3H-2-imidazolil-4-carbonitrilo o 5-ciano-1 H-pírrol-2-ilo; f) W es 3H-2-imidazolil-4-carbonitrilo; g) R2 es cicloalquilo (incluyendo ciclohexenílo, ciclopentenilo), tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo, o dihídropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar independientemente sustituido con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, fluoro, y alquilo de C(1.3) (incluyendo 4,4-dimetil ciclohexenílo, 4-metil cíclohexenilo, 2-metil tiofenilo, 3-metil tiofenilo), con la condición de que el tetrahidropiridilo se conecte al anillo A a través de un enlace de carbono-carbono; h) R2 es cicloalquilo (incluyendo ciciohexenilo, ciclopentenilo), el cual puede estar sustituido con uno o dos alquilo de C(1.3) (incluyendo 4,4-dimetil ciciohexenilo, 4-metil ciciohexenilo); i) R2 es ciciohexenilo, el cual puede estar sustituido con uno o dos alquilo de C<?-3): j) R2 es ciciohexenilo, 4,4-dimetil ciciohexenilo, o 4-metil ciciohexenilo; k) R2 es ciciohexenilo; l) X es m) X es n)Xes o) Z es CH o N; p) Z es CH; q) D1 y D2 son cada uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble a un oxígeno; r) D1 y D2 son cada uno hidrógeno; s) D3 y D4 son cada uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble a un oxígeno; t) D3 y D4 son cada uno hidrógeno; u) D5 es hidrógeno o -CH3, en donde dicho -CH3 puede estar relativamente orientado syn o anti; v) Ra y Rb son independientemente hidrógeno, cícloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; w) E es N, S, O, SO o SO2, con la condición de que E puede no ser N si las siguientes tres condiciones son simultáneamente met: Qa está ausente, Qb está ausente, y R3 es un grupo amino o un radical amino cíclico en donde el punto de unión a E es N; x) E es N, con la condición de que E puede no ser N si las siguientes tres condiciones son simultáneamente met: Qa está ausente, Q está ausente, y R3 es un grupo amino o un radical amino cíclico en donde el punto de unión a E es N; y) Qa está ausente, -CH2-, -CH2CH2-, o C(O); z) Qa está ausente, -CH2CH2-, o C(O); aa) Qa está ausente, o C(O); bb) Qa es C(O); ce) Qb está ausente, -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, o C(O), con la condición de que Qb puede no ser C(O) si Qa es C(O), y con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si E es N y Qa está ausente, con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si R3 es un grupo amino o un radical amino cíclico en donde el punto de unión a Qb es N; dd) Qb está ausente, -CH CH2-, o C(O), con la condición de que Qb puede no ser C(O) si Qa es C(O); ee) Qb está ausente, o C(O), con la condición de que Qb puede no ser C(O) si Qa es C(O); ff) R3 es hidrógeno, fenilo, hidroxialquilamino (incluyendo 2-hidroxi etilamino), (hidroxialquil)2amino, hidroxialquil(alquil)amino (incluyendo 1 -hidroxiet-2-il(metil)amino), alquilamino (incluyendo metilamino), aminoalquilo (incluyendo 2- amino ¡sopropil), dihidroxialquilo (incluyendo 1 ,3-dihidroxi isopropilo, 1 ,2- dihidroxi etil), alcoxi (incluyendo metoxi), dialquilamino (incluyendo dímetilamino), hidroxialquilo (incluyendo 1-hidroxi et-2-il), -COOH, -CONH2, - CN, -SO2-alquil-R4 (incluyendo -SO2CH3), -NH2, o un anillo de 5 o seis miembros el cual contiene al menos un heteroátomo N y opcionalmente puede contener una porción hetero adicional seleccionada a partir de S, SO2, N, y O, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar saturado, parcialmente insaturado o aromático (incluyendo piperidinilo, morfolinilo, imídazolilo, y piridilo) en donde el nitrógeno aromático en el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar presente como un N-óxido (incluyendo piridil N-óxido), y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con metilo, halógeno, alquílamino, o alcoxi (incluyendo 1 metil imidazolil); R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no está ausente cuando E es nitrógeno; gg) R3 es hidrógeno, fenilo, 2-hidroxi etilamíno, 1 -hidroxiet-2-il(metíl)amino, metilamino, 2-amino ¡sopropilo, 1 ,3-dihidroxi isopropilo, 1 ,2-dihidroxi etilo, metoxi, dimetilamino, 1-hidrox¡ et-2-ilo, -COOH, -CONH2, -CN, -S02-, - SO2CH3), -NH2, píperidinilo, morfolinilo, imídazolilo, piridilo, piridil N-óxido), o 1 metil imidazolilo; hh) R3 es alquilamino (incluyendo metilamíno), dialquilamino (incluyendo dimetilamino), o -SO2-alquil-R4 (incluyendo -SO2CH3); ii) R3 es metilamíno, dimetilamino, o - -SO2CH3; jj) R3 es dimetilamino; kk) R4 es hidrógeno, -OH, alcoxi, carboxi, carboxamido, o carbamoilo; y 11) R4 es hidrógeno; y todas las combinaciones de a) a 11), inclusivas, en la presente invención anteriormente mencionadas. Los compuestos preferidos de fórmula I serán aquellos en donde W está sustituido con un -CN. Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde: A es piridilo, el cual puede estar sustituido con uno de cloro, fluoro, metilo, -N3, -NH2, NH(alquil), -N(alquíl)2, -S(alquil), -O(alquil), o 4-aminofenilo; W es imidazolilo, (incluyendo 1 H-imídazol-2-il), el cual puede contener un -CN; y R2 es cícloalquilo.
Incluso otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde: A es fenilo el cual puede estar sustituido con uno de cloro, fluoro, o metilo; X es y está unido al anillo para de fenilo A al sustituyente nitrógeno como como se ilustra en la fórmula I] D3 y D4 son hidrógeno; E es N o SO2, con la condición de que E puede no ser N si las siguientes tres condiciones son simultáneamente met: Qa está ausente, Qb está ausente, y R3 es un grupo amino o un radical amino cíclico en donde el punto de unión a E es N; y R3 es hidrógeno, piperidinilo, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquílamino, (hidroxialquil)2amino, imidazolilo, 1-metil imidazolilo, piridilo, piridil N-óxido, hidroxíalquilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2CH3, -NH2, morfolinilo; R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no está ausente cuando E es nitrógeno. Los compuestos más preferidos de fórmula I son aquéllos en donde: A es fenilo; W es furan-2-ilo, 1 H-pirrol-2-ilo, o 1 H-imidazol-2-ilo, cualesquiera de los cuales puede estar sustituido en los 4 ó 5 carbonos con -CN; R es cicloalquílo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo, o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar independientemente sustituido con uno o dos de cada uno de los sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de cloro, fluoro, y alquilo de C(?.3), con la condición de que tetrahidropiridilo debe estar conectado al anillo A a través de un enlace de carbono-carbono. Los compuestos incluso más preferidos de fórmula I son aquéllos en donde: W es 3H-2-imidazolil-4-carbonitrilo o 5-ciano-1 H-pirrol-2-ilo; R2 es ciciohexenilo, o ciclopentenilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con cloro, fluoro o uno o dos grupos alquilo de C(1.3); E es N, con la condición de que E puede no ser N si las siguientes tres condiciones son simultáneamente met: Qa está ausente, Qb está ausente, y R3 es un grupo amíno o un radical amino cíclico en donde el punto de unión a E es N; Z es CH. Los compuestos especialmente preferidos de fórmula I son aquéllos en donde: W es imidazolilo, (incluyendo 1 H-imidazol-2-ilo), 1 ,2,4 triazolilo, o furanilo (incluyendo furan-2-ílo), cualquiera de los cuales puede estar conectado a través de cualquier átomo de carbono, en donde el imídazolilo, 1 ,2,4 triazolilo, o furanílo puede contener un -Cl o -CN, conectado a cualquier otro carbono; R2 es cicloalquilo (incluyendo cicloalquilo sustituido con alquilo de C(1. 3), adicionalmente incluyendo ciclopentenilo sustituido con alquilo de C(?.3), y ciciohexenilo sustituido con alquilo de C(?-3), adicionalmente incluyendo 4-metil ciciohexenilo), cicloalquílo sustituido con dialquilo de C(1.3) (incluyendo 4,4-dimetil ciciohexenilo), tiofenilo (incluyendo tiofenilo sustituido con alquilo de C(i-3), adicionalmente incluyendo 2-metil tiofenilo y 3-metil tiofenilo), fenilo sustituido con alquilo de C(? 3) (incluyendo metil fenilo), dihidropiranilo, y 1 ,1 dioxo-tetrahidrotiopiranilo, X es E es N o SO2, con la condición de que E puede no ser N si las siguientes tres condiciones son simultáneamente met Qa está ausente, Qb está ausente, y R3 es un grupo amino o un radical amino cíclico en donde el punto de unión a E es N, y R3 es hidrógeno, fenilo, hidroxialquilamino (incluyendo 2-h?drox? etilamino), h?drox?alqu?l(alqu?l)am?no (incluyendo 1 -h?drox?et-2-?l(met?l)am?no), alquilamino (incluyendo metilamino), ammoalquilo (incluyendo 2-am?no isopropilo), dihidroxialquilo (incluyendo 1 ,3-d?h?drox? isopropilo, 1 ,2-d?h?drox? etilo), alcoxi (incluyendo metoxi), dialquilammo (incluyendo dimetilamino), hidroxialquilo (incluyendo 1 -hidroxi et-2-?lo), -COOH, -CONH2, -CN, -S02CH3, -NH2, o un anillo de 5 o seis miembros seleccionado a partir del grupo que consiste de pipepdinilo, morfolinilo, imidazolilo, y pipdilo, en donde el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con metilo, halógeno, alquilamino, o alcoxi (incluyendo 1 metil imidazolilo), R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no está ausente cuando E es nitrógeno. Mayoría de los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde: W es 3H-2-imidazolil-4-carbonitrílo; R3 es hidrógeno, piperidinilo, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amíno, alquilamino, dialquilamino, imidazolilo, 1-metil imidazolilo, piridilo, piridil N-óxido, hidroxíalquilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2CH3, -NH2, morfolinilo. Los compuestos de fórmula I son inhibidores especialmente potentes de la c-fms proteína tirosina cinasa. La invención también se refiere a métodos para inhibir la actividad de la proteína tirosina cinasa en un mamífero medíante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I. Los ejemplos de compuestos de fórmula I son: [4-(4-metil-piperazín-1-il)-2-(3-metil-tíofen-2-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico, o [4-(4-metil-piperaz¡n-1-il)-2-(2-metil-tiofen-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico, y solvatos, hidratos, tautómero y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los ejemplos más preferidos de compuestos de fórmula I son: [4-(1-acetil-piperidin-4-íl)-2-(1 ,2,5,6-tetrahidro-p¡ridin-3-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, [2-ciclohex-1-enil-4-(1 , 1 -dioxo-hexahidro-1?6-tiopíran-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, [2-ciclohex-1-enil-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico, [2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-feníl]-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico, [2-(1 , 1-d¡oxo-1 ,2,3,6-tetrahidro-1 ?6-tiopiran-4-¡l)-4-piperidin-4-¡l-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxíl¡co, [4-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-(1 ,1 -dioxo-1 ,2,3,6-tetrahidro-1 ?6-tiopiran-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, [2'-metil-5-(4-metil-piperazin-1 -il)-bifenil-2-¡l]-am¡da del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico, o [2'-fluoro-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-il]-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico, y solvatos, hidratos, tautómero y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos incluso más preferidos de compuestos de fórmula I son: ácido (4-{4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1 -enil-fenil}-piperidin-1-íl)-acético, [4-(1-carbamo?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-2-c?clohex-1-en?l-fen?l]-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxil?co, [2-(4-met?l-c?clohex-1-en?l)-4-p?per?d?n-4-?l-fen?l]-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, {2-c?clohex-1-en?l-4-[1-(2-h?drox?-et?l)-p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, [2-(4-met?l-c?clohex-1-en?l)-4-(1-p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-fen?l]-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, {2-c?clohex-1-en?l-4-[1-(2-h?drox?-1-h?drox?met?l-et?l)-p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, {4-[1-(2-c?ano-et?l)-p?per?d?n-4-?l]-2-c?clohex-1-en?l-fen?l}-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxil?co, {2-c?clohex-1-en?l-4-[1-(2-morfol?n-4-?l-et?l)-p?pepd?n-4-?l]-fen?l}-amida del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, (2-c?clohex-1-en?l-4-p?per?d?n-4-?l-fen?l)-am?da del ácido 4-c?ano- 1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, {2-c?clohex-1-en?l-4-[1-(2-metansulfon?l-et?l)-p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-amida del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, [2-c?clohex-1-en?l-4-(1-p?pd?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-fen?l]-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, {2-c?clopent-1-en?l-4-[1-(1-met?l-1 H-?m?dazol-2-?lmet?l)-p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, (2-ciclopent-1 -enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílíco, (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-pirrol-2-carboxílíco, ^-cicIohex-l-eni -ÍS^.d.e-tetrahidro^H-f l ^'jbipiridiniM-il)-fenilj-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, o [4-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-ciclohex-1-enil-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-pirrol-2-carboxílico, y solvatos, hidratos, tautómero y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos más preferidos de compuestos de fórmula I son: {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(1 -oxi-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(1 -oxi-piridina-4-carbonil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(3-morfolin-4-il-propionil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-ímidazol-2-carboxílico, amida del ácido 4-{4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carboníl)-amino]-3-ciclohex-1-enil-fenil}-piperidina-1-carboxílíco, 4-ciano-1 H-imidazol-2-ácído carboxílico {2-ciclohex-1-enil-4-[1 - (piridina-3-carbonil)- piperidin-4-il]-fenil}-amída, (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4-{4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1-enil-fenil}-píperidina-1 -carboxílico, {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-3H-imidazol-4-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-cíano-1 H-imidazol-2-carboxíl¡co, {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-pihdin-4-il-acetil)-piperídin-4-¡l]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, (2-ciclohex-1-enil-4-{1-[2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-acetil]-piperidin-4-íl}-fenil)-amída del ácido 4-ciano-1 H-ímidazol-2-carboxílíco, {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-piridin-3-íl-acetil)- piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-metansulfoníl-acetil)-p¡perid¡n-4-il]-fenílj-amida del ácido 4-ciano-1 H-ímidazol-2-carboxílico, {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-piridín-2-¡l-acetil)-píperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, o [4-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-ciclohex-1-en¡l-fenil]-am¡da del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico. y solvatos, hidratos, tautómero y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otro compuesto más preferido de fórmula I es: [2-ciclohex-1-enil-4-(1-{2-[(2-hidroxi-etil)-metíl-amino]-acet¡l}-piperidin-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-ímidazol-2-carboxílico, y solvates, hidratos, tautómero y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un compuesto adicional más preferido de fórmula I es: {2-ciclohex-1-enil-4-[1 -(2-dimetilamino-acetil)-piperídin-4-¡l]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxíl¡co, y solvatos, hidratos, tautómero y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un compuesto más preferido de fórmula I es: {2-ciclohex-1-enil-4-[1 -(2-morfolin-4-il-acetil)-piperidin-4-il]-fen¡l}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, y solvatos, hidratos, tautómero y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Incluso otros compuestos preferidos de fórmula I son: sal del ácido trifluoroacético {4-[1 -(3-amino-3-metil-butiril)-piperidin-4-il]-2-ciclohex-1-enil-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílíco, sal del ácido trifluoroacético (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amída bis del ácido 4H-[1 ,2,4]-tríazol-3-carboxílico, sal del ácido trifluoroacético (2-ciclohex-1-en ¡l-4-piperídin-4-il-fenil)-amida del ácido 5-cloro-4H-[1 ,2,4]-triazol-3-carboxílico, sal del ácido trifluoroacético [2-ciclohex-1-enil-4-(cis-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida bis del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, sal del ácido trifluoroacético [2-ciclohex-1-enil-4-(trans-2,6-dimetil- piperidin-4-il)-feníl]-amida bis del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, {2-c?clohex-1-en?l-4-[1-(R)-(+)-(2,3-d?h?drox?- prop?on?l)-p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-am?da del acido 5-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, sal del ácido tpfluoroacético [2-c?clohex-1-en?l-4-(1-metox?-p?pepd?n-4-?l)-fen?l]-am?da del ácido 5-c?ano-1H-?m?dazol-2-carboxil?co, sal del ácido trifluoroacético [6-(4,4-d?met?l-c?clohex-1 -en?l)-r,2\3\4\5\6'-hexah?dro-[2,4']b?p?pd?n?l-5-?l]-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxil?co, sal del ácido tpfluoroacético {4-[1-(2-am?no-2-met?l-prop?on?l)-p?per?d?n-4- ?l]-2-c?clohex-1-en?l-fen?l}-am?da del ácido 5-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíhco, y [6-c?clohex-1-en?l-r-(2-metansulfon?l-et?l)-r,2',3',4,,5,,6'-hexah?dro-[2,4'?p?r?d?n?l-5-?l]-am?da del ácido 5-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carbox?l?co, y solvatos, hidratos, tautómero y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos Los compuestos preferidos adicionales de fórmula I son {2-c?clohex-1-en?l-4-[1-(2-met?lam?no-acet?l)-p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-amida del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, sal del ácido tpfluoroacético [1'-(2-d?met?lam?no-acet?l)-6-(4,4-d?met?l-c?clohex-1 -en?l)-1 \2\3\4\5\6'-hexah?dro-[2,4']b?p?r?d?n?l-5-?l]-am?da 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, y sal del ácido tpfluoroacético [6-(4,4-d?met?l-c?clohex-1-en?l)-1'-(2-metansulfon?l-et?l)-1 '^'.S'^'.d'.e'-hexhidro-^ 'jbipipdinil-S-ilj-amida del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co , y solvatos, hidratos, tautómero y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también se refiere a métodos para inhibir la actividad de la proteína tírosina cinasa en un mamífero mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I. Una tirosina cinasa preferida es c-fms. Se considera que la invención incluye las formas enantioméricas, diaestereoméricas y tautoméricas de todos compuestos de fórmula I así como sus mezclas racémicas. Además, algunos de los compuestos representados por las fórmulas I pueden ser fármacos, por ejemplo, derivados de un fármaco activo que posee capacidades superiores de administración y valor terapéutico en comparación con el fármaco activo. Los profármacos se transforman hacía fármacos activos mediante procesos enzímáticos y químicos in vivo.
I. Definiciones El término "alquilo" se refiere a radicales de cadena tanto lineal como ramificada de hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente de hasta 6 átomos de carbono, a menos que se indique de otra manera, e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonílo, decilo, undecilo y dodecilo.
El término "hidroxialquilo" se refiere a radicales de cadena tanto lineal como ramificada de hasta 6 átomos de carbono, en los cuales un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con un grupo OH. El término "hidroxialquilamino" se refiere a un grupo hidroxialquilo en el cual un átomo de hidrógeno a partir de la cadena de carbono ha sido reemplazado con un grupo amino, en donde el hidrógeno es el punto de unión al resto de la molécula. El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente saturado compuesto de 3 a 8 átomos de carbono. Hasta cuatro sustituyentes alquilo pueden estar presentes opcionalmente en el anillo. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, 1 ,1-dimetíl ciclobutílo, 1 ,2,3-trimetilciclopentilo, ciciohexilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, y 4,4-dimetil ciclohexenílo. El término "dihidrosulfonopiranilo" se refiere al siguiente radical: El término "hidroxialquilo" se refiere a al menos un grupo hídroxilo unido a cualquier átomo de carbono a lo largo de una cadena de alquilo. El término "aminoalquilo" se refiere a al menos un grupo amino primario o secundario unido a cualquier átomo de carbono a lo largo de una cadena de alquilo, en donde un grupo alquilo es el punto de unión al resto de la molécula.
El término "alquilamino" se refiere a un amino con un sustituyente alquilo, en donde el grupo amino es el punto de unión al resto de la molécula. El término "dialquilamino" se refiere a un amino con dos sustituyentes alquilo, en donde el grupo amino es el punto de unión al resto de la molécula. El término "heteroaromático" o "heteroarilo" se refiere un sistema de anillo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclíco de 8 a 10 miembros, cualquier anillo de los cuales puede consistir de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir de N, O o S en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden existir en cualquier estado de oxidación permitido. Los ejemplos incluyen bencimidazolílo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo y tienilo. El término "heteroátomo" se refiere a un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden existir en cualesquiera estados de oxidación permitidos. El término "alcoxi" se refiere a radicales de cadena recta o ramificada de hasta 12 átomos de carbono, a menos que se indique de otra manera, unidos a un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi. El término "arilo" se refiere a sistemas de anillo aromático monocíclico o bicíclico que contienen de 6 a 12 carbonos en el anillo. Los sustituyentes alquilo pueden estar presentes de manera opcional en el anillo. Los ejemplos incluyen benceno, bifenilo y naftaleno. El término "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo de C?-6 que contiene un sustituyente arilo. Los ejemplos incluyen bencilo, feniletilo o 2-naftilmetilo. El término "sulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2Ra, en donde Ra es hidrógeno, alquilo, cicloalquílo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo. Un "agente para sulfonilación" añade el grupo -S(O)2Ra a la molécula.
II. Usos terapéuticos Los compuestos de fórmula I representan inhibidores potentes novedosos de las proteinas tirosina cinasas, tal como c-fms, y pueden ser útiles en la prevención y tratamiento de trastornos que resultan de la acción de estas cinasas. La invención también provee métodos para la inhibición de una proteina tirosina cinasa que comprende poner en contacto la proteína tirosina cinasa con una cantidad inhibidora efectiva de al menos uno de los compuestos de fórmula I. Una tirosina cinasa preferida es c-fms. Los compuestos de la presente invención también son inhibidores de la actividad de la FLT3 tirosina cinasa. En una modalidad para inhibir una protein tírosina cinasa, al menos uno de los compuestos de fórmula I se combina con un inhibidor conocido de la tirosina cinasa.
En varias modalidades de la invención, las proteínas tirosina cinasas inhibidas por los compuestos de fórmula I se localizan en las células, en un mamífero o in vitro. En el caso de los mamíferos, los cuales incluyen humanos, se administró una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma farmacéuticamente aceptable de al menos uno de los compuestos de fórmula I. La invención provee adicionalmente métodos para el tratamiento del cáncer en mamíferos, incluyendo humanos, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéuticamente aceptable de al menos un compuesto de fórmula I. Los cánceres ejemplares incluyen, pero no se limitan a, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de estómago, leucemia de célula pilosa y carcinoma de pulmón no de célula pequeña. La invención también provee métodos para el tratamiento de ciertas lesiones precancerosas incluyendo mielofibrosis. En una modalidad de la invención, se administra una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula I en combinación con una cantidad efectiva de un agente quimioterapéutico. La invención provee adicionalmente métodos para el tratamiento y prevención de metástasis que se generan a partir de cánceres que incluyen, pero no se limitan a, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de estómago, leucemia de célula pilosa y carcinoma de pulmón no de célula pequeña.
La invención provee adicionalmente métodos para el tratamiento de la osteoporosis, enfermedad de Paget, y otras enfermedades en las cuales la reabsorción ósea media la morbidez incluyendo arthptis, falla de la prótesis, sarcoma osteolítico, mieloma, y metástasis tumoral al hueso como se presenta frecuentemente en los cánceres incluyendo, pero no limitados a, cáncer de mama, cáncer de próstata, y cáncer de colon La invención también provee métodos para el tratamiento del dolor, en particular dolor esquelético ocasionado por metástasis tumoral u osteoartptis, así como dolor visceral, inflamatorio, y neurogénico La invención también provee métodos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, inflamatorias, y autoinmunes en mamíferos, incluyendo humanos, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma farmacéuticamente aceptable de al menos uno de los compuestos de fórmula I Los ejemplos de enfermedades con un componente inflamatorio incluyen glomerulonefptis, enfermedad de intestino inflamatorio, falla de la prótesis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, asma, pancreatitis, infección por VIH, psoriasis, diabetes, angiogénesis relacionada con el tumor, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, restenosis, esquizofrenia o demencia de Alzheimer Estas se pueden tratar de manera efectiva con compuestos de esta invención Otras enfermedades se pueden tratar de manera efectiva incluyen, pero no se limitan a aterosclerosis e hipertrofia cardiaca Las enfermedades autoinmunes tales como lupus eptematoso sistémíco, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, o uveitis, también se pueden tratar con compuestos de esta invención. Cuando se emplean como inhibidores de la proteína tírosina cinasa, los compuestos de la invención se pueden administrar en una cantidad efectiva dentro del intervalo de dosis de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 10 g, preferiblemente entre aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 5 g, en dosis diarias particulares o divididas. La dosis administrada se afectará por factores tales como la ruta de administración, la salud, peso y edad del recipiente, la frecuencia del tratamiento y la presencia de tratamientos concurrentes y no relacionados. Los compuestos de fórmula I se pueden formular en composiciones farmacéuticas que comprenden cualesquiera vehículos conocidos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, cualesquiera solventes adecuados, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifungales y agentes isotónicos. Los excipientes ejemplares que también pueden ser componentes de la formulación incluyen llenadores, aglutinantes, agentes desintegrantes y lubricantes. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario las cuales se forman a partir de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas. Los ejemplos de dichas sales de adición acidas incluyen acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, citrato, camforato, dodecilsulfato, clorhidrato, bromhidrato, lactato, maleato, metansulfonato, nitrato, oxalato, pivalato, propionato, succinato, sulfato y tartrato. Las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio y de potasio, sales de metal terreo alcalino tales como sales de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamino y sales con aminoácidos tal como arginina. También, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con, por ejemplo, haluros de alquilo. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar mediante cualesquiera medios que logran su propósito pretendido. Los ejemplos incluyen administración mediante rutas parenterales, subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraperitoneales, transdermales, bucales u oculares. Alternativamente o de manera concurrente, la administración puede ser mediante la ruta oral. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua, soluciones acidas, soluciones alcalinas, soluciones de dextrosa-agua, soluciones isotónicas de carbohidratos y complejos de inclusión de ciclodextrina.
Polimorfos y solvatos Además, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas cristalinas polimorfas o amorfas y como tal se pretende que se incluyan en el alcance de la invención. Además, los compuestos pueden formar solvatos, por ejemplo con agua (por ejemplo, hidratos) o solventes orgánicos comunes Como se utiliza en la presente invención, el término "solvato" significa una asociación física de los compuestos de la presente invención con una o más moléculas solventes Esta asociación física incluye grados variables de formación de enlaces iónicos y covalentes, incluyendo formación de puentes de hidrógeno En ciertos casos el solvato será capaz ser aislado, por ejemplo cuando se incorporan una o más moléculas solventes en la estructura cristalina del sólido cristalino El término "solvato" se pretende que incluya tanto solvatos en fase de solución como solvatos que se pueden aislar Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y los similares Se pretende que la presente invención incluya dentro de su alcance solvatos de los compuestos de la presente invención Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" debe incluir los medios para tratar, mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad descrita en la presente invención con los compuestos de la presente invención o un solvato de los mismos, que obviamente se podrían incluir dentro del alcance de la invención aunque no se describa específicamente lll. Métodos de preparación ESQUEMA 1 Ll ! El esquema 1 ilustra la metodología general para la preparación de los compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula 1-2 se pueden obtener mediante orto-halogenación, preferiblemente brominación, de compuestos amino de fórmula 1-1 seguido por reacciones de acoplamiento catalizadas por metal con ácidos borónicos o esteres de boronato (reacciones de Suzuki, en donde R2M es R2B(OH)2 o un éster borónico) o reactivos de estaño (reacciones de Stílle, en donde R2M es R2Sn(alquil)3) (para revisiones, véase N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 95: 2457 (1995), J. K. Stílle, Angew. Chem, Int. Ed. Engl, 25: 508024 (1986) y A. Suzuki en Metal-Catalyzed Coupling Reactions, F.
Deiderich, P. Stang, Eds., Wiley-VCH, Weinheim (1988)). Los compuestos de fórmula 1-1 pueden estar comercialmente disponibles, o las reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio anteriormente descritas se pueden utilizar para generar a los compuestos de formula 1 -1 a partir de la materia prima 1 -0 Las condiciones preferidas para la brominación de 1 -1 son N-bromosuccinimida (NBS) en un solvente adecuado tales como N,N-dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM) o acetonitplo Los acoplamientos catalizados por metal, preferiblemente reacciones de Suzuki, se pueden llevar a cabo de conformidad con la metodología estándar, preferiblemente en la presencia de un catalizador de paladio tal como tetrak?s(tr?fen?lfosf?na)palad?o(0) (Pd(PPh3)4), una base acuosa tal como Na2CO3 acuoso, y un solvente adecuado tales como tolueno, etanol, dimetoxietano (DME), o DMF Los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante la reacción de compuestos de fórmula 1-2 con ácidos carboxílicos WCOOH de conformidad con procedimientos estándares para la formación de un enlace de amida (para una revisión, véase M Bodansky y A Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, Sppnger- Verlag, NY (1984)) o mediante la reacción con cloruros ácidos WCOCI o esteres activados WCO2Rq (en donde Rq es un grupo residual tales como pentafluorofenilo o N-succinimida) Las condiciones de reacción preferidas para acoplamiento con WCOOH son cuando W es un furano, cloruro de oxalilo en DCM con DMF como un catalizador para formar el cloruro ácido WCOCI y luego acoplando en la presencia de una tpalquilamina tal como DIEA, cuando W es un pirrol, clorhidrato de 1 -(3-d?met?lam?noprop?l)-3-et?lcarbod??m?da (EDCI) y clorhidrato de 1 - h?drox?benzotr?azol-6-sulfonam?domet?lo (HOBt), y cuando W es un imidazol, las condiciones preferidas son hexafluorofosfato de bromotppirrolidinfosfonio (PyBrOP) y dnsopropiletilamina (DIEA) en DCM Se entiende que la sustitución opcional presente en el anillo A en la fórmula I puede estar presente en las materias primas 1-1 ó 1-3 y, en dichos casos, se podria llevar a cabo a través de la síntesis descrita en el esquema 1 Alternativamente, se pueden introducir diversos sustituyentes en los compuestos de fórmula I de numerosas formas descritas a continuación para proveer la sustitución opcional listada por la fórmula I El grupo residual "L presente en el anillo A en la fórmula 1-0 ó 1-3, se puede sustituir antes o en cualquier paso durante el esquema 1 Cuando dichos grupos residuales (preferiblemente fluoro o cloro) son activados por el grupo nitro de fórmula 1-3 para el ataque nucleofílico, éstos pueden llevar a cabo sustitución aromática nucleofílica directa mediante amoniaco y ion de azida o mediante aminas, alcoholes, tioles y otros nucleófilos de una base adecuada tales como K2CO3, N,N-d??soprop?let?lam?na (DIEA) o NEt3 Cuando el grupo residual es adecuado para acoplamientos catalizados por metal (preferiblemente bromo o tpfluorometansulfoniloxi), se pueden llevar a cabo numerosas reacciones de acoplamiento cruzado (tales como reacciones de Suzuki o de Stille como se discutió anteriormente para la introducción de R2) Otras reacciones de acoplamiento catalizado por metal que se pueden emplear incluyen ammación y amidación aromática y heteroaromática (para revisiones, véase S L Buchwald, et al, Top Curr Chem , 219 131-209 (2001) y J F Hartwig en "Organopaladio Chemistry for Organic Synthesis," Wiley Interscience, NY (2002) Las reacciones de acoplamiento cruzado adicionales catalizadas por metal con 2,4,6-tr?met?l-c?clotr?boroxano se pueden emplear si i es bromo, iodo, o cloro activado por nitro para generar sustitución opcional del metilo (véase M Gray, et al, Tetrahedron Lett , 41 6237-40 (2000)) En algunos casos, los sustituyentes iniciales se pueden derivar adicionalmente como se describe a continuación para proveer la sustitución final de fórmula I Un método alternativo para la introducción de sustituyentes heterociclicos que contienen nitrógeno en el anillo A es formar el heterociclo a partir de un grupo amino en el anillo A El grupo amino puede estar originalmente presente en la materia prima en una forma protegida o no protegida o puede resultar a partir de la reducción de un grupo nitro el cual también puede estar originalmente presente en la materia prima o puede estar unido mediante una reacción de nitración Además, el grupo amino se puede formar mediante la reducción de un grupo azida el cual puede estar presente en la materia prima o puede resultar a partir de la sustitución aromática nucleofílica de un haluro activado por un ion azida como se menciono anteriormente El grupo amino también puede resultar a partir de la sustitución aromática nucleofihca de un haluro activado (en, por ejemplo un compuesto de nitrohalo) por amoniaco o por el anión de un equivalente de amoniaco protegido, por ejemplo, t-butil carbamato Si se introduce en forma protegida, la amina se puede desproteger de conformidad con los métodos estándares en la literatura (para ejemplos de grupos protectores de amina y métodos de desprotección véase Theodora W Greene y Peter G M Wuts, John Wiley y Sons, Inc , NY (1991 ) ) La reacción de formación de anillo incluye el tratamiento del grupo amino anilina con un di-electrófilo adecuado opcionalmente sustituido, preferiblemente un compuesto dihaluro o dicarbonilo, la cual resulta en dos sustituciones en el grupo amino para formar un heterociclo opcionalmente sustituido En el caso de dihaluros, se pueden añadir cualesquiera de numerosas bases adecuadas tales como eliminator de ácido tales como carbonato de potasio, hidróxido de sodio, o, una trialquilamina tal como tpetilamina Por lo tanto, el tratamiento con una b?s(2-haloet?l)am?na tales como b?s(2-cloroet?l)am?na o b?s(2-bromoet?l)am?na podría producir un anillo de piperazina (véase, por ejemplo, J Med Chem , 29 640-4 (1986) y J Med Chem , 46 2837 (2003)) La sustitución opcional en el nitrógeno de la amina del reactivo podría incorporar la sustitución opcional en la amina termina de la piperazina Por ejemplo, el tratamiento con N,N- b?s(2-cloroet?l)an?l?na podría dar lugar a un grupo N-fenilpiperazino El tratamiento con un b?s(2-haloet?l)éter o b?s(2-haloet?l)t?oéter podría producir un anillo morfo na o tiomorfo na, respectivamente Otro método alternativo para dirigir la sustitución para introducir sustituyentes heterocíc cos en el anillo A es formar el heterociclo a partir de un aldehido (por ejemplo a partir de un grupo formilo en el anillo A) El grupo formilo puede estar originalmente presente en la materia prima en una forma protegida o desprotegida o puede resultar a partir de o cualesquiera de numerosas reacciones de formulación conocidas en la literatura incluyendo una reacción de Vilsmeier-Haack (para una revisión de la química de formulación, véase G A Olah, et al, Chem Rev , 87 (1987)) o mediante para-formilación de nitroaromáticos (véase A Katptsky y L Xie, Tetrahedron Lett , 37 347-50 (1996)) Finalmente se entiende que los compuestos de fórmula I se pueden derivar adicionalmente Los grupos protegidos en los compuestos de fórmula I se pueden remover de conformidad con las metodologías sintéticas estándares (Theodora W Greene y Peter G M Wuts, John Wiley y Sons, Inc , NY (1991 )) y se pueden someter entonces a desratización adicional Los ejemplos de una derivación adicional de compuestos I incluyen, pero no se limitan a cuando los compuestos de fórmula I contienen una amina primaria o secundaria, la amina se puede hacer reaccionar con aldehido o cetonas en la presencia de un agente reductor tal como tnacetoxiborohidruro de sodio (véase Abdel-Magid J Og Chem 61 , pp 3849-3862, (1996)) para alquilar de manera reductiva, con cloruros ácidos o ácido carboxihcos y un reactivo para formación de enlace de amida como se describió anteriormente para la formación de amidas, con cloruros de sulfonilo para formar sulfonamidas, con isocianatos para formar ureas, con apl- o heteroapl-haluros en la presencia de un catalizador de paladio como se describió anteriormente (véase Buchwaid y Hartwig referencias anteriormente mencionadas) para formar aplo y heteroaplaminas Además, cuando los compuestos de fórmulas I contienen un haluro de aplo o haluro de heteroaplo, estos compuestos se pueden someter a reacciones catalizadas por metal con ácidos borónicos (por ejemplo, acoplamientos de Suzuki o de Stille como se describió anteriormente), o, aminas o alcoholes (acoplamientos tipo de Buchwaid o de Hartwig, véase Buchwaid y Hartwig referencias anteriormente mencionadas). Un cuando los compuestos de fórmulas I contienen un grupo ciano, este grupo se puede hidrolizar hacia amidas o ácidos bajo condiciones acidas o básicas. Las aminas básicas se pueden oxidar hacia N-óxidos y de manera contraria los N-óxídos se pueden reducir hacia aminas básicas. Cuando los compuestos de fórmula I contienen un sulfuro, ya sea acíclico o cíclico, el sulfuro se puede oxidar adicionalmente hacia los sulfóxidos o sulfonas correspondientes. Los sulfóxidos se pueden obtener mediante oxidación utilizando un oxidante apropiado tal como un equivalente de (ácido meta-cloroperbenzóico) MCPBA o mediante tratamiento con NalO4 (véase, por ejemplo, J. Regan, et al, J. Med. Chem., 46: 4676-86 (2003)) y se pueden obtener sulfonas utilizando dos equivalentes de MCPBA o mediante tratamiento con 4-metilmorfolina N-óxido y tetróxido de osmio catalítico (véase, por ejemplo, Solicitud PCT WO 01/47919).
ESQUEMA 2a en donde Z es CH O WC02H 0 W NH WCOCI R' derivación 0 ?,, opcional adicional como se describe WCO2Rq para el esquema 2 la condiciones como se describen en el esquema 1 2-5 El esquema 2a ilustra una ruta a los compuestos de fórmula I. F representa -NQaQbR3-, -O-, S, SO, o SO2, y AA representa -NH2 o -NO2. D1 y D2 solamente se muestran para propósitos ilustrativos; se reconoce por aquellos expertos en la técnica que D5 D6 D7 D8 también pueden estar presentes. Las cetonas de fórmula 2-1 se pueden convertir hacia un triflato de vinilo de fórmula 2-2 mediante el tratamiento con una base no nucleofilica tal como LDA y luego atrapando el enolato resultante con un reactivo para triflado tal como anhídrido trifluorometansulfónico o preferiblemente N- feniltrifluorometansulfonimida. El acoplamiento de Suzuki de los ácidos borónicos o esteres de boronato de fórmula 2-3 a los tríflatos de vinilo de fórmula 2-2 puede proveer los compuestos de fórmula 2-4 en donde Z= C (Synthesis, 993 (1991 )). Para los compuestos de fórmula 2-4 el tratamiento con Pd/C puede reducir tanto la olefina (y el nitro si AA = NO2) para producir Z = CH, AA = NH . Los compuestos de fórmula 2-4 en donde F representa -S02 se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula 2-4 en donde AA = -NO2 y F es un sulfuro (F = -S-) mediante la oxidación con MCPBA u otros métodos descritos en el esquema 1. El grupo nitro se puede reducir entonces con Pd/C para reducir tanto el nitro como la olefina. Los compuestos de fórmula 2-4 (AA = NH2) se convierten entonces hacia compuestos de fórmula 2-5 (los cuales también representan los compuestos de fórmulas I sino se requieren modificaciones adicionales) como se describe en el esquema 1. Los compuestos de fórmula 2-5 se pueden modificar adicionalmente para proveer compuestos adicionales de fórmula I . Por ejemplo, en los casos en donde F es -NQaQbR3-, QaQb = un enlace directo, y R3 representa un grupo protector BOC (CO2tBu), el grupo BOC se puede remover de conformidad con la metodología estándar tal como ácido trifluoroacético (TFA) en DCM (Greene y Wuts, ibid.) para proveer una amida secundaria que se puede derivar adicionalmente para proveer los compuestos de fórmula I. La derivación adicional incluye, pero no se limita a: reacciones con aldehidos o cetonas en la presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio para proveer los compuestos de fórmula II en donde F = -NCH2R3 (A. F. Abdel-Magid, ibid.); con cloruros ácidos o con ácido carboxílicos y un reactivo que forma enlace de amida (como se describe en el esquema 1) para proveer los compuestos de fórmula II en donde F = -NCOR3; con cloruros de sulfonilo (como se describe en el esquema 1 ) para proveer los compuestos de fórmula I en donde F = -NSO2Ra; con isocianatos (como se describe en el esquema 1 ) para proveer los compuestos de fórmula II en donde F = -NCONR3Rb; o se someten a reacciones de sustitución catalizada por metal como se describe en el esquema 1 para proveer los compuestos de fórmula I en donde F = -NR3. (S. L. Buchwaid, et al, ibid.; J. H. Hartwig, ibid.) Para el ejemplo anteriormente mencionado, Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquílo, heteroarilo y heteroaralquilo.
ESQUEMA 2b O 2-4 2-7 2-8 El esquema 2b ilustra una modificación del esquema 2a para sintetizar compuestos parcialmente insaturados de fórmula I. E representa - NQaQbR3-, -O- (D1 = D2 = H), -S- (D1 = D2 = H), -SO- (D1 = D2 = H), o -SO2- (D1 = D2 = H), y RAA representa -NH2 o -NO2 Los compuestos de fórmula 2-4 se preparan como se muestra en el esquema 2 Si RAA = -NO2, el grupo nitro se debe reducir mediante un método que no reduce las olefinas, tal como hierro y cloruro de amonio Si RAA de fórmula 2-4 es un grupo amino entonces no es necesario a ningún paso y los compuestos de fórmula 2-4 también son compuestos de fórmula 2-7 Para preparar los compuestos de fórmula 2-7 en donde E = -SO2- o -SO-, la oxidación del sulfuro se debe llevar a cabo en el compuesto 2-4 en donde RAA = -NO2 como se describió anteriormente, seguido por nitro reducción lll Métodos de preparación ESQUEMA 3 3-2 El esquema 3 ilustra la preparación de intermediarios para la síntesis de compuestos de fórmula I, en donde el anillo A es pipdilo, y R5 es la sustitución opcional en el anillo A o uno de los sustituyentes heterocíc cos como se define en la fórmula I. K= NH2 u otros grupos funcionales tales como NO2, COOH o COOR que eventualmente se pueden convertir a un grupo amino mediante métodos conocidos en la literatura tales como reducciones para NO2 (como se discutió en el esquema 1 ) o rearreglo de Curtius para COOH (para una revisión, véase Organic Reactions, 3: 337 (1947)). L3 y L4 son halógenos. (K = COOH también se pueden formar a partir de K = COOR mediante hidrólisis simple catalizada por base o por ácido.) En general, la selectividad y el orden en la introducción de R2 y R5 se pueden lograr mediante la reactividad relativa de los halógenos L3 y L4 elegidos en el compuesto (3-1 ), la selectividad intrínseca del heterociclo y/o las condiciones de reacción empleadas. Un ejemplo del uso de la reactividad relativa de los halógenos L3 y L4 en la introducción selectiva de R2 y R5 podría incluir la situación en donde, en los compuestos de fórmula 3-1 en donde L3 es un grupo fluoro y L es un grupo bromo, el desplazamiento selectivo del grupo fluoro por un nucleófilo se puede lograr seguido por la sustitución del grupo bromo remanente mediante química de sustitución catalizada por metal (dichas reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki o de Stille se describen adicionalmente a continuación). De manera similar en los compuestos de fórmula 3-1 en donde uno de L3 y L4 es un grupo iodo y el otro es un grupo bromo o cloro, la química de sustitución selectiva catalizada por metal (tales como las reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki o de Stille o las amidaciones de Buchwald/Hartwig se discuten adicionalmente a continuación) en el grupo iodo se puede lograr después del reemplazo del grupo bromo o cloro remanente por otra reacción de sustitución catalizada por metal. Como se ¡lustra en el esquema 3, el grupo residual L3 en la fórmula 3-1 se puede sustituir inicialmente para obtener los compuestos de fórmula 3-3 o el grupo residual L4 se puede sustituir inicialmente para obtener el compuesto de fórmula 3-2. Los compuestos 3-2 o 3-3 se pueden hacer reaccionar para desplazar L3 o L4 para obtener el compuesto de fórmula 3-4. Por lo tanto, un desplazamiento nucleofílíco directos o amidación catalizada por metal del compuesto de fórmula 3-1 con una amina secundaria, amoniaco o una amina protegida tal como ter-butil carbamato (para revisión, véase Modern Amination Metods: Ricci, A., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2000), se puede utilizar para introducir R5 en las fórmulas 3-2 o 3-3 en donde R5 es una amina primaria o secundaria, un grupo amino (NH2), y un equivalente de amina o un grupo amino protector. El acoplamiento catalizado por metal del compuesto 3-1 con ácidos borónicos o esteres de boronato (reacción de Suzuki, M = grupo de ácido borónico o grupo de éster de boronato) o con compuestos de organoestaño (reacción de Stille, M=SnR3, en donde R = alquilo y los otros sustituyentes como se definió anteriormente, como se describe en el esquema 1 puede proveer los compuestos de fórmulas 3-2 o 3-3. El compuesto 3-2 se puede convertir adícionalmente hacia el compuesto 3-4 mediante un acoplamiento de Suzuki o de Stille catalizado por metal como se describió anteriormente. L4 en el compuesto 3-3 también se puede sustituir subsecuentemente con R5 para obtener los compuestos de fórmula 3-4, de nuevo, mediante una sustitución nucleofilica directa o reacción catalizada por metal con un nucleófilo o mediante la misma reacción de acoplamiento cruzado catalizado por metal, se describió anteriormente Cuando R5 en las fórmulas (3-2, 3-3 o 3-4) es una amina protegida y K no es un grupo amino, se puede desproteger para desenmascarar la funcionalidad amino. Esta funcionalidad amino se puede derivar adicionalmente como se describe en el esquema 1 . Cuando el grupo K en la fórmula 3-4 no es un grupo amino (tal como la funcionalidad anteriormente descrita), se puede convertir hacia un grupo amino de conformidad con los métodos conocidos en la literatura (véase, por ejemplo Comprehensive Organic Transformations: Larock, R. S.; Wiley y Sons Inc , USA, 1999) y la amina resultante 3-5 se puede emplear en las reacciones de formación de enlace de amida como se describe en el esquema (1 ) para obtener los compuestos en la fórmula I Cuando K en la fórmula 3-4 es un grupo amino éste se puede utilizar directamente el acoplamiento de amida como se describió anteriormente.
ESQUEMA 4a '.- 1 •-.-? t-2 a-A ESQUEMA 4b 4-f. 4-6 4-7 4-8 Los esquemas 4a y 4b ilustran la preparación de intermediarios a ser modificados adicionalmente de conformidad con el esquema 3 iniciando a partir de un compuesto sustituido con monohalo de las fórmulas 4-1 y 4-5 mediante la introducción del segundo grupo residual después de que el reemplazo del primero se ha completado. Esto también se puede utilizar para la síntesis de los compuestos de fórmula I en donde el anillo A es una piridina y R5 es ya sea la sustitución opcional en el anillo A o uno de los sustituyentes heterocíclicos. Como el esquema 3, las posiciones remanentes en el anillo de piridina se puede sustituir como se describe en la fórmula I. K= NH2 u otros grupos funcionales tales como NO2, COOH o COOR los cuales se pueden convertir eventualmente hacia un grupo amino mediante los métodos conocidos en la literatura tales como reducciones o rearreglo de Curtius como se describe en el esquema 3. L3 y L4 son halógenos. En estos compuestos, T es ya sea H o es un grupo funcional tal como OH que se puede convertir hacia los grupos residuales L3 o L4 tales como halógeno, triflato o mesilato medíante métodos conocidos en la literatura (véase, por ejemplo, Nicolai, E., et al., J. Heterocyclic Chemístry, 31 , (73), (1994)). El desplazamiento de L3 en el compuesto de fórmula 4-1 o L4 en la fórmula 4-5 mediante los métodos descritos en el esquema 3, puede producir los compuestos de fórmulas 4-2 y 4-6 En este punto, el sustituyente T de los compuestos 4-2 o 4-6 se pueden convertir hacia un grupo residual L4 o L3 (preferiblemente un halógeno) mediante métodos estándares para proveer los compuestos de fórmulas 4-3 y 4-5 Por ejemplo, cuando T = OH, los reactivos preferidos para llevar a cabo esta transformación son cloruro de tionilo, PCI5, POCI3 o PBr3 (véase, para ejemplos, Kolder, den Hertog , Red Trav Chim Pays-Bas, 285, (1953), e Iddon, B, et al , J Chem Soc Perkm Trans L, 1370, (1980)) Cuando T = H, éste se puede halogenar directamente (preferiblemente brominar) para proveer los compuestos de fórmulas 4-3 o 4-7 (véase, por ejemplo, Canibano, V et al , Synthesis, 14, 2175, (2001)) Las condiciones preferidas para brominación son NBS en un solvente adecuado tales como DCM o acetonitplo Los compuestos de fórmulas 4-3 o 4-7 se pueden convertir hacia los compuestos de fórmulas 4-4 o 4-8 mediante la introducción de los grupos remanentes R2 o R5, respectivamente, mediante los métodos anteriormente descritos y luego hacia los compuestos de fórmula I, mediante los métodos descritos en el ejemplo 3 para la conversión de los compuestos de fórmulas 3-4 y 3-5 a los compuestos de fórmula I EJEMPLO 1 Acido 5-ciano-furan-2-carboxílico A un matraz con una barra para agitación y una columna Vigreaux bajo Ar se le añadió ácido 2-form?l-5-furancarboxíl?co (2 8 g, 20 milimoles), clorhidrato de hidroxilamina (2 7 g, 40 mihmoles), y pipdina seca (50 mL) La mezcla se calentó a 85°C, se añadió anhídrido acético (40 mL) y la mezcla se agitó por 3 horas Después de enfriar a 60°C, se añadió agua (250 mL) y la mezcla se agitó la temperatura ambiente por 70 horas La mezcla se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con diclorometano-isopropanol 3 1 (8 x 100 mL) Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL), salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido de color canela (1 26 g, 46 %) 1 H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d 14 05 (br s, 1 H), 7 74 (d, 1 H, J = 3 8 Hz), 7 42 (d, 1 H, J = 3 8 Hz) EJEMPLO 2 Acido 4-ciano-1 H-pirrol-2-carboxílico O El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento de la literatura (Loader y Anderson, Canadian J. Chem. 59: 2673 (1981)). 1 H- RMN (CDCI3; 400 MHz): d 12.70 (br s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H).
EJEMPLO 3 Sal potásica de 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2- carboxilato SEM a) 1 -(2-Trimetilsílanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo SEM Un matraz cargado con ¡midazol-4-carbonitrilo (0.5 g, 5.2 milimoles) (Synthesis, 677, 2003), cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMCI) (0.95 mL, 5.3 milimoles), K2CO3 (1.40 g, 10.4 milimoles), y acetona (5 mL) se agitó por 10 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL) y la capa orgánica se secó sobre MgSO4. El producto sin purificar se eluyó a partir de un cartucho de cartucho 20-g SPE (sílice) con 30% de EtOAc/hexano para producir 0.80 g (70%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro de masas (Cl (CH4), m/z) Calculado para C10H17N3OSÍ, 224.1 (M+H), encontrado 224.1. b) 2-Bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4- carbonitrilo SEM A una solución de 1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4- carbonitrilo (OJO g, 3.1 milimoles) (como se preparó en el paso previo) en CCI4 (10 mL) se le añadió NBS (0.61 g, 3.4 milimoles) y AIBN (cat), y la mezcla se calentó a 60°C por 4 horas. La reacción se diluyó con EtOAc (30 mL) y se lavó con NaHCO3 (2 x 30 mL) y salmuera (30 mL) y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y luego se concentró. El compuesto del título se eluyó a partir de un cartucho 20-g SPE (sílice) con 30% de EtOAc/hexano para producir 0.73 g (77%) de un sólido de color amarillo. Espectro de masas (Cl (CH4), m/z) Calculado para C10H16BrN3OSi, 302.0/304.0 (M+H), encontrado 302.1/304.1. c) Ester etílico del ácido 4-Ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-ímidazol-2-carboxílico A una solución de 2-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo (0.55 g, 1.8 milimoles) (como se preparó en el paso previo) en THF (6 mL) a -40°C se le añadió gota a gota una solución de i-PrMgCI 2M en THF (1 mL). La reacción se dejó agitar 10 minutos a -40°C y luego se enfrió-78°C, y se añadió cianoformato de etilo (0.3 g, 3.0 milimoles). La reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó por 1 hora. La reacción se detuvo con NH4CI acuoso saturado, se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con salmuera (2 x 20 mL), y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y luego se concentró. El compuesto del título se eluyó a partir de un cartucho 20-g SPE (sílice) con 30% de EtOAc/hexano para producir 0.4 g (74%) de un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C13H21 N3O3SÍ, 296.1 (M+H), encontrado 296.1. d) Sal potásica de 4-ciano-1-(2-trimetilsilaníl-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato A una solución de éster etílico del ácido 4-ciano-1-(2-trímetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (0.4 g, 1.3 milimoles) (como se preparó en el paso previo) en etanol (3 mL) se le añadió una solución de KOH 6M (0.2 mL) y la reacción se agitó por 10 minutos y luego se concentró para producir 0.40 g (100%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo. 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.98 (s, 1 H), 5.92 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). Espectro de masas (ESl-neg, m/z) Calculado para C11 H17N3O3SÍ, 266.1 (M-H), encontrado 266.0.
EJEMPLO 4 [4-(4-metil-píperazin-1-¡l)-2-(3-metil-tiofen-2-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílíco a) 1 -(3-Bromo-4-nitro-feníl)-4-metil-piperazína 2-Bromo-4-fluoronitrobenceno (949 mg, 4.31 mílimoles) se añadió en dos porciones a N-metilpiperazina pura (8 mL) a 0°C y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 60°C por 1 hora, y luego se diluyó con 50 mL de EtOAc y se vertió en H2O (50 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó (Na2SO4), y se concentró ¡n vacuo para producir 580 mg (45%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C11 H14BrN3O2, 300 0 (M+H), encontrado 300 1 b) 4,4,5,5-Tetramet?l-2-(3-met?l-t?ofen-2-?l)-[1 ,3,2]d?oxaborolano A una solución en agitación de 2-bromo-3-met?lt?ofeno (337 mg, 1 9 mi moles) en 8 mL de THF a -40°C se le añadió n-BuLi (0 8 mL, 2 5 M/hexanos), y la reacción se dejó agitar por 30 minutos En este momento se añadió 2-?sopropox?-4,4,5,5-tetramet?l-[1 ,3,2]d?oxaborolano (775 uL, 3 8 mi moles), y la reacción se dejó calentar a ambient temperature, y la agitación se continuó por 1 hora Luego la reacción se enfrió a 0°C y se detuvo con NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) La mezcla se vertió en EtOAc (100 mL), se lavó con H2O (2 x 50 mL), se secó (Na2SO4) y se concentró in vacuo La purificación del residuo mediante cromatografía preparativa en capa fina en gel de sílice (20% de EtOAc-hexanos) produjo 224 mg (53%) del compuesto del título como un aceite 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 36 (s, 12H), 2 5 (s, 3H), 6 99 (d, 1 H, J = 4 8 Hz), 7 50 (d, 1 H, J = 4 8 Hz) c) 1-Met?l-4-[3-(3-met?l-t?ofen-2-?l)-4-n?tro-fen?l]-p?peraz?na A un matraz que contenia 1-(3-bromo-4-n?tro-fen?l)-4-met?l-piperazina (68 mg, 0 2 milimoles, como se preparó en el ejemplo 4, paso (a)), 4,4,5,5-tetramet?l-2-(3-met?l-t?ofen-2-?l)-[1 ,3,2]d?oxaborolano (61 mg, 0 27 milimoles, como se preparó en el paso previo) y Pd(PPh3)4 (14 mg, 6 moles %) se cargó con tolueno (3 mL), etanol (3 mL) y Na2CO3 2M (4 mL) La mezcla resultante se calentó a 80°C por 2 horas y luego se vertió en EtOAc (25 mL) La capa orgánica se separo, se seco (Na2SO4) y se concentro in vacuo La purificación mediante cromatografía preparativa en capa fina en gel de sílice (EtOAc) produjo 40 mg (63%) del compuesto del titulo como un solido de color amarillo claro Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C16H19N3O2S, 318 1 (M+H), encontrado 318 2 d) [4-(4-met?l-p?peraz?n-1-?l)-2-(3-met?l-t?ofen-2-?l)-fen?l]-am?da del acido 5-c?ano-furan-2-carboxíl?co 1 -Met?l-4-[3-(3-met?l-t?ofen-2-?l)-4-n?tro-fen?l]-p?peraz?na (60 mg, 0 18 milimoles, como se preparó en el paso previo) se agito con 40 mg de Pd-C al 5% en MeOH (5 mL) bajo H2 (1 atmósfera) por 2 horas La reacción se filtró a través de Celite y se concentró in vacuo para producir 40 mg (72%) de 4-(4-met?l-p?peraz?n-1 -?l)-2-(3-met?l-t?ofen-2-?l)-fen?lam?na como un sólido de color cafe, el cual se utilizó inmediatamente sin purificación adicional Utilizando un procedimiento similar al del ejemplo 9, paso (c), 4-(4-met?l-p?peraz?n-1-?l)-2-(3-met?l-t?ofen-2-?l)-fen?lam?na (40 mg, 0 13 mi moles) se dejó reaccionar con cloruro de 5-c?ano-furan-2-carbon?lo (30 mg, 0 19 mi moles, como se preparo en el ejemplo 9, paso (c)) en la presencia de DIEA (61 uL, 0 34 mihmoles) para producir 18 9 mg (36%) del compuesto del titulo como un solido de color amarillo 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d 2 13 (s, 3H), 2 38 (s, 3H), 2 59-2 62 (m, 4H), 3 24- 3 27 (m, 4H), 6 92 (d, 1 H, J = 2 8 Hz), 7 06 (d, 1 H, J = 5 1 Hz), 7 15 (d, 1 H, J = 3 7 Hz), 7 19 (d, 1 H, J= 3 7 Hz), 7 02 (dd, 1 H, J=2.8, 9.0 Hz), 7.42 (d, 1 H, J=5.1 Hz), 8.11 (s, 1 H), 8.34 (d, 1 H, J = 9.0 Hz); Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C22H22N4O2S, 407.1 (M+H), encontrado 407.1.
EJEMPLO 5 [4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(4-metil-tiofen-3-il)-fenin-amida del ácido 5- ciano-furan-2 -carboxílico a) 4,4,5,5-Tetrametil-2-(2-metíl-tiofen-3-il)-[1 ,3,2]dioxaborolano Utilizando un procedimiento similar al del ejemplo 4, paso (b), 3-bromo-4-metiltiofeno (571 mg, 3.2 milimoles) se trató con n-BuL¡ (1.41 mL, 2.5 M/hexanos) y luego se dejó reaccionar con 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolano (775 uL, 3.8 milimoles) para producir 189 mg (26%) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1 H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 1.32 (s, 12H), 2.42 (s, 3H), 6.90-6.91 (m, 1 H), 7.84 (d, 1 H, J = 2.9 Hz). b) 1-Met?l-4-[3-(4-met?l-t?ofen-3-?l)-4-n?tro-fen?l]-p?peraz?na Utilizando un procedimiento similar al del ejemplo 4, paso (c), 1- (3-bromo-4-n?tro-fen?l)-4-met?l-p?peraz?na (162 mg, 0 54 milimoles), 4 ,4,5,5-tetramet?l-2-(2-met?l-t?ofen-3-?l)-[1 ,3,2]d?oxaborolano (145 mg, 0 64 mihmoles) y Pd(PPh3)4 (37 mg, 6 moles %) se dejaron reaccionar para producir 108 mg (71 %) del compuesto del título como un sólido de color amarillo 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d 2 02 (s, 3H), 2 37 (s, 3H), 2 55-2 57 (m, 4H), 3 42-3 45 (m, 4H), 6 66 (d, 1 H, J = 2 8 Hz), 6 87 (s, 1 H), 6 99-7 00 (m, 1 H), 7 09 (d, 1 H, J = 3 2 Hz), 8 13 (d, 1 H, J = 9 2 Hz) c) 4-(4-Met?l-p?peraz?n-1-?l)-2-(4-met?l-t?ofen-3-?l)-fen?lam?na Utilizando un procedimiento similar al del ejemplo 4, paso (d), 1-met?l-4-[3-(4-met?l-t?ofen-3-?l)-4-n?tro-fen?l]-p?peraz?na (100 mg, 0 32 milimoles) se agito con 80 mg de Pd-C al 5% bajo H2 para producir 82 mg (89%) del compuesto del título como un aceite de color oscuro, el cual se utilizó inmediatamente sin purificación adicional Espectro (ESI, m/z) Calculado para C16H21 N3S, 288 15 (M+H), encontrado 288 1 d) [4-(4-met?l-p?peraz?n-1-?l)-2-(4-met?l-t?ofen-3-?l)-fen?l]-am?da del ácido 5-c?ano-furan-2-carboxíl?co Utilizando un procedimiento similar al del ejemplo 9, paso (c), cloruro de 5-c?ano-furan-2-carbon?lo (64 mg, 0 41 milimoles, como se preparo en el ejemplo 9, paso (c)) se dejó reaccionar con 4-(4-met?l-p?peraz?n-1 -?l)-2- (4-metil-tiofen-3-il)-fenilamina (80 mg, 0.27 milímoles, como se preparó en el paso previo) en la presencia de DIEA (0.10 mL, 0.59 milimoles) para producir 25.8 mg (24%) del compuesto del titulo como un sólido de color amarillo. 1 H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 2.09 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.59-2.60 (m, 4H), 3.24-3.26 (m, 4H), 6.83 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 6.98-7.06 (m, 2H), 7.14-7.21 (m, 3H), 7.96 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H, J = 9.0 Hz). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C22H22N4O2S, 407.1 (M+H), encontrado 407.1.
EJEMPLO 6 Sal del ácido trifluoroacético de {2-ciclohex-1-enil-4-f1-(2-hidroxá-1- hidroximetil-etil)-piperidin-4-in-fenil)-amida del ácido 4-ciano-IH- imidazol-2-carboxílico a) {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2,2-dimetil-[1 ,3]dioxan-5-il)-píperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílíco A una pasta aguada de la sal del ácido trífluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2- carboxilico (81 mg, 0 16 milimoles, como se preparó en el ejemplo 14, paso (b)) en CH2CI2 (3 mL) se le añadió NEt3 (33 uL, 0 24 milimoles) Luego la solución se trató con 2,2-d?met?l-[1 ,3]d?oxan-5-ona (31 mg, 0 24 milimoles) y la reacción se dejó agitar 3 horas En este momento se añadió NaBH(OAc)3 (51 mg, 0 24 mihmoles) en una porción, y la reacción se dejó agitar por 4 horas adicionales La reacción se diluyó con H2O (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4) y se concentraron in vacuo La purificación mediante cromatografía preparativa en capa fina en gel de sílice (10% de MeOH-CHCI3) produjo 22 mg (28%) del compuesto del título como un semisóhdo blancuzco Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C28H35N5O3, 490 2 (M+H), encontrado 490 6 b) Acido tpfluoroacético de {2-c?clohex-1-en?l-4-[1-(2-h?drox?-1-h?drox?met?l-et?l)-p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxílico A una solución de {2-c?clohex-1-en?l-4-[1- (2,2-d?met?l-[1 ,3]d?oxan-5-?l)-p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxí co (22 mg, 0 04 milimoles, como se preparó en el paso previo) en THF-H2O (1 mL, 4 1 v/v) se le añadió TFA (0 4 mL), y la reacción se dejó agitar 1 hora La remoción del solvente bajo vacío produjo 14 mg (60%) del compuesto del título como una espuma de color ámbar 1 H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d 1 78-1 90 (m, 4H), 2 03-2 16 (m, 3H), 2 29 (br s, 4H), 2 88-2 96 (m, 1 H), 3 37-3 40 (m, 1 H), 3 46-3 53 (m, 2H), 3 74-3 78 (m, 3H), 5 83 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.22 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.4 Hz), 8.03 (s, 1 H), 8.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz); Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C25H31 N5O3, 450.2 (M+H), encontrado 450.2.
EJEMPLO 7 {2-c¡clohex-1-enil-4-f1-(2-morfolin-4-il-acetil)-piperid¡n-4-ill-fenil>-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2 -carboxilico A una solución de éster etílico del ácido morfolin-4-il-acético (117 mg, 0.67 milimoles) en etanol (4 mL) se le añadió 6N KOH (110 uL, 0.67 milimoles) vía una jeringa y la agitación se continuó por 3 horas. La concentración in vacuo produjo 122 mg (100%) de sal potásica del ácido morfolín-4-il-acétíco. A una mezcla de sal potásica del ácido morfolin-4-il-acético (29 mg, 0.15 milimoles), sal del ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin- 4-¡l-fenil)-amída del ácido 4-ciano-1 H-imídazol-2-carboxílico (65.1 mg, 0.13 milimoles, como se preparó en el ejemplo 14, paso (b)) y PyBroP (93 mg, 0.19 milimoles) en CH2CI2 (4 mL) se le añadió DIEA (51 uL, 0.29 milimoles) y la reacción se dejó agitar durante toda la noche. La reacción se diluyó con CH2CI2 (50 mL), se lavó con H2O (2 x 25 mL), se secó (Na2SO4) y se concentró in vacuo. La purificación del producto sin purificar mediante TLC preparativa en gel de sílice produjo 8.1 mg (12%) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1 H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 1.68-2.04 (m, 5H), 2.20-2.29 (m, 4H), 2.53-2.78 (m, 5H), 3.09-3.23 (m, 6H), 3.35-3.40 (m, 1 H), 3.72 (br s, 4H), 4.16-4.22 (m, 1 H), 4.73-4.77 (m, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.12 (dd, 1 H, J = 0.6, 8.0 Hz), 7.73 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 9.48 (s, 1 H); Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C28H34N6O3, 503.27 (M+H), encontrado 503.1.
EJEMPLO 8 {2-ciclohex-1-enil-4-f1-(3-morfolin-4-il-propionil)-piperidin-4-il1-fenil}- amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico A un matraz que contenía sal potásica del ácido 3-morfolin-4-il-propiónico (94 mg, 0.47 milimoles, preparado a partir del éster etílico del ácido 3-morfol?n-4-?l-prop?ón?co exactamente como se describió en el ejemplo 7, sal del ácido tpfluoroacético de (2-c?clohex-1-en?l-4-p?per?d?n-4-?l-fen?l)-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxil?co (179 mg, 0 36 mihmoles, como se preparó en el ejemplo 14 (b)), EDCI (83 mg, 0 43 milimoles), y HOBT (68 mg, 0 5 mihmoles) se le añadió DMF (4 mL) A la pasta aguada se le añadió DIEA (157 uL, 0 9 mi moles) y la reacción se dejó agitar durante toda la noche La reacción se diluyó con H2O (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se concentraron in vacuo y el producto sin purificar se purificó mediante TLC preparativa en gel de sílice para producir 10 4 mg (6%) del compuesto del título como un sólido de color blanco 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 49-1 93 (m, 5H), 2 22- 2 31 (m, 3H), 2 52 (br s, 4H), 2 58-2 63 (m, 3H), 2 74-2 76 (m, 4H), 3 10-3 17 (m , 2H), 3 72 (br s, 4H), 3 97-4 02 (m, 2H), 4 76-4 81 (m, 2H), 5 81-5 82 (m, 1 H), 6 81-6 82 (m, 1 H), 6 99-7 00 (m, 1 H), 7 09-7 13 (m, 1 H), 7 70 (s, 1 H), 8 26 (d, 1 H, J = 8 2 Hz), 9 51 (s, 1 H), Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C29H36N6O3, 517 28 M+H), encontrado 517 3 EJEMPLO 9 r2'-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-il1-amida del ácido 5-ciano- furan-1 -carboxílico a) 1 -(3-Bromo-4-nitro-fenil)-4-metil-piperazina A una solución enfriada (0°C) de 1.00 g (4.55 milímoles) de 2-bromo-4-fluoronitrobenceno (Oakwood) en 12 mL de EtOH se le añadieron 1.52 mL (13.7 milímoles) de piperidina. La solución se agitó a 0°C por 0.5 horas y luego a 60°C por 4 horas. La mezcla se concentró in vacuo, se disolvió en EtOAc (60 mL), se lavó con agua (3 x 100 mL) y salmuera (100 mL), y se secó (Na2SO4). La concentración in vacuo y cromatografía en columna 50-g de sílice SPE con 1-3% de MeOH- diclorometano produjo 1.06 g (77%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo café. Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C1 1 H14BrN3O2, 300 0 (M+H, 79Br), encontrado 300 1 b) 1 -Met?l-4-(2'-met?l-6-n?tro-b?fen?l-3-?l)-p?peraz?na A una mezcla de 200 mg (0 666 mi moles) de 1 -(3-bromo-4-n?tro-fen?l)-4-met?l- piperazina (como se preparó en el paso previo), 136 mg (0 999 milimoles) y 77 0 mg (0 0666 milimoles) de tetrak?s(tr?fen?lfosf?na)palad?o (0) bajo Ar se le añadieron 4 0 mL de dimetoxietano desgasificado (DME) y 400 uL (0 799 mihmoles) de Na2CO3 acuoso 2 0 M La mezcla se calentó con agitación bajo Ar a 80°C por 14 horas La mezcla enfriada (temperatura ambiente) se concentró y sometió a cromatografía en una columna 10-g sílice SPE con 1-5% de MeOH en diclorometano-hexano (1 1 ) Las fracciones del producto se trataron con 80 mg de carbono descolorante, se filtraron, se concentraron, y luego se sometieron de nuevo a cromatografía en una columna similar con 1 -3% de EtOH-diclorometano para producir 265 mg del compuesto del título como una resina de color amarillo (75% de pureza mediante 1 H-RMN como una mezcla con trifenilfosfina) que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional: Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C11 H21 N3O3, 312.2 (M+H), encontrado 312.2. c) [2'-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-il]-amida del ácido 5-ciano-furan-1 -carboxilico Una mezcla de 140 mg (0.337 milimoles basado en una pureza del 75%) de 1-metil-4-(2'-metil-6-nitro-bifenil-3-il)-piperazina (como se preparó en el paso previo) y 70 mg de paladío sobre carbón al 10% (Degussa tipo E101-NE/W, Aldrich, 50% en peso de agua) en 5 mL de THF se agitó vigorosamente bajo un balón de hidrógeno por 1 hora. La mezcla se filtró (Celite), se lavó con diclorometano (2 x 2 mL), y la solución de la anilina resultante se colocó bajo Ar y se utilizó inmediatamente en la siguiente reacción. De manera simultánea con la reducción anteriormente mencionada, 55.4 mg (0.404 milímoles) de ácido 5-cianofuran-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 1 ) en 2.5 mL de diclorometano anhidro bajo un tubo de secado con CaSO4 se trató con 52.9 uL (0.606 milimoles) de cloruro de oxalilo seguido por 10 uL de DMF anhidro. La solución se agitó por 25 minutos y se concentró rápidamente in vacuo a 20-25°C. El cloruro de 5-ciano-furan-2-carbonilo resultante se colocó bajo alto vacío por 2-3 minutos y luego se colocó inmediatamente bajo Ar, se enfrió a 0°C en un baño con hielo, y se trató con la solución de anilina anteriormente producida seguido por 141 uL (0.808 milimoles) de N, N-diisopropiletilamina (DIEA). Después de la agitación por 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró in vacuo, y el residuo resultante se sometió a cromatografía en una columna 20-g sílice SPE con 2-10% de EtOH-diclorometano para producir una resina de color amarillo (la cual se cristalizó a partir de EtOAc-hexano) para producir 17.2 mg (13%) del compuesto puro del título como un sólido de color amarillo junto con 70.3 mg del compuesto impuro del título. La fracción impura se disolvió en 50 mL de EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado - K2CO3 1 M (1 : 1 , 2 x 20 mL) y salmuera (20 mL), se secó (Na2SO4) y se concentró para producir 43.4 mg (32%) adicionales del compuesto del titulo como un sólido cristalino de color amarillo (rendimiento total del 45%). 1 H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.32 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.73 (br s, 1 H), 7.34-7.54 (m, 3H), 7.25 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.12, 7.14 (AB q, 2H, J = 3.7 Hz), 7.01 (dd, 1 H, J = 9.0, 2.8 Hz), 3.25-3.27 (m, 4H), 2.59-2.62 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), y 2. 1 5 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C21 H24N4O3, 401 .2 (M+H), encontrado 401.1.
EJEMPLO 10 f2'-fluoro-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-il]-amida del ácido 5-ciano- furan-2-carboxílico a) 1 -(2'-Fluoro-6-nitro-bifenil-3-il)-4-metil-piperazina El procedimiento del ejemplo 9, paso (b) se siguió utilizando 75.0 mg (0.250 milimoles) de 1-(3-bromo-4-nitro-feníl)-4-metil-piperazina (como se preparó en el ejemplo 9, paso (a)), 136 mg (0.999 milimoles) del ácido 2-fluorofenilborónico, 26.8 mg (0.0232 milimoles) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y 400 uL (0.799 milimoles) de Na2CO3 acuoso 2.0 M en DME excepto que la mezcla se calentó por 22 horas. La cromatografía en una columna 5-g sílice SPE con 1-5% de MeOH en diclorometano-hexano (1 : 1) produjo 95.0 mg del compuesto del título (76% de pureza mediante 1 H-RMN como una mezcla con trifenilfosfina) como una resina de color amarillo que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C17H18FN3O3, 316.1 (M+H), encontrado 316.2. b) [2,-fluoro-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-il]-amida del ácido 5-CÍano-furan-1 -r.arhnxílir.n El procedimiento del ejemplo 9, paso (c) se siguió utilizando 93.2 mg (0.225 milimoles basado en una pureza del 76%) de 1-(2'-fluoro-6-nitro-bifenil-3-il)-4-metíl-piperazina (como se preparó en el paso previo), 46 mg de paladio sobre carbón al 10%, 37.0 mg (0.270 milimoles) de ácido 5-cianofuran-2-carboxilico (como se preparó en el ejemplo 1), 35.3 uL (0.405 milimoles) de cloruro de oxalilo, 5.0 uL de DMF anhidro, y 94.1 uL (0.540 milimoles) de DIEA. La cromatografía sobre una columna 5-g sílice SPE con 1-4% de MeOH-diclorometano produjo 69.8 mg (77%) del compuesto del título como una resina de color amarillo. 1 H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.04 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.93 (br s, 1 H), 7.434-7.48 (m, 1 H), 7.37 (td, 1 H, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.22-7 31 (m, 2H), 7.13, 7.18 (AB q, 2H, J = 3.7 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 9 0, 2.9 Hz), 6.88 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 3 24-3 27 (m, 4H), 2.57-2.60 (m, 4H), y 2.36 (s, 3H) Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C23H21 FN4O2, 405.2 (M+H), encontrado 405 2 EJEMPLO 11 [2-ciclohex-1-epil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenip-amida del ácido 5-ciano- furan-2-carboxílico a) -(3-ciclohex-1-enil-4-nitro-fenil)-4-metil-piperazina Una mezcla de 102 mg (0 340 milimoles) 1-(3-bromo-4-nitro-fenil)-4-metil-piperazina (como se preparó en el ejemplo 9, paso (a)), 59.7 mg (0.474 milimoles) ha sido ciclohexen-1-ilborónico, 43.8 mg (0.0379 milimoles) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) bajo Ar se trató con 206 uL (0.412 milimoles) de Na2CO3 acuoso 2.0 M desgasificado, 0.6 mL de tolueno anhidro desgasificado y 0.2 mL de EtOH anhidro desgasificado y la mezcla se calentó a 100°C por 21 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en EtOAc (10 mL), se lavó con salmuera (10 mL), se secó (Na2SO4) y se concentró ¡n vacuo. La cromatografía en una columna 5-g sílice SPE con 1-3% de EtOH en diclorometano produjo 126 mg del compuesto del título (74% de pureza mediante FR-CLAR (columna C 18) como una mezcla con trifenilfosfina) como un aceite de color amarillo que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C17H23N3O3, 302.2 (M+H), encontrado 302.2. b) [2-ciclohex-1-enil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico A 122 mg (0.299 mílimoles basado en una pureza al 74%) de 1- (3-ciclohex-1-enil-4-nitro-fenil)-4-metil-píperazina (como se preparó en el paso previo) en 5.0 mL de EtOH-agua (2:1) se le añadieron 83.8 mg (1.50 milimoles) de hierro en polvo y 160 mg (2.99 milimoles) de NH4CI y la mezcla se sometió a reflujo bajo Ar por 12 horas Se añadieron 83 8 mg (1 50 milimoles) adicionales de hierro en polvo, y la mezcla se sometió a reflujo por 1 hora La mezcla se vertió en EtOAc (12 mL), se filtró (Celite), se lavó con EtOAc (2 x 4 mL), se concentró in vacuo y se disolvió en THF anhidro (4 0 mL) La solución de anilina resultante se colocó bajo Ar y se utilizó inmediatamente en la siguiente reacción 61 6 mg (0 449 milimoles) de ácido 5-c?anofuran-2-carboxíl?co (como se preparó en el ejemplo 1 ) en 2 5 mL de diclorometano anhidro bajo un tubo de secado con CaSO4 se trataron con 60 0 uL (0 688 milimoles) de cloruro de oxalilo seguido por 10 uL de DMF anhidro La solución se agitó por 25 minutos y rápidamente se concentró in vacuo a 20-25X El residuo se colocó bajo alto vacío por 2-3 minutos y luego se colocó inmediatamente bajo Ar, se enfrio a 0°C en un baño con hielo y se trató con la solución de anilina anteriormente producida seguido por 104 uL (0 598 milimoles) de DIEA Después de agitar por 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró in vacuo, se disolvió en EtOAc (20 mL), se lavó con K2CO3 1 (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL), se secó (Na2SO4) y se concentro in vacuo El residuo resultante se sometió a cromatografía en una columna 10-g sílice SPE con 1-4% de MeOH-diclorometano para producir una resina de color amarillo la cual se cristalizó entonces a partir del Et2O-hexano para producir 84 7 mg (72%) del compuesto del titulo como un sólido cristalino de color amarillo 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8 57 (br s, 1 H), 8 26 (d, 1 H, J = 9 0 Hz), 7 20, 7 23 (AB q, 2H, J = 3 7 Hz), 6 86 (dd, 1 H, J = 9 0, 2 9 Hz), 6 74 (d, 1 H, J = 2 9 Hz), 5.84-5.85 (m, 1 H), 3.20-3.22 (m, 4H), 2.57-2.59 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.23-2.30 (m, 4H) y 1.79-1.84 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C23H26N4O2, 391.2 (M+H), encontrado 391.2.
EJEMPLO 12 f2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico a) 1-[3-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-íl)-4-nitro-fenil]-4-metil-piperazina 1-(3-Bromo-4-nitro-fenil)-4-metil-piperazina (como se preparó en el ejemplo 9, paso (a)) (225.1 mg, 0.79 milimoles), K2CO3 (310.9 mg, 2.25 milimoles) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-pirano (Murata, M., et al, Synthesis, 778, (2000)) (157 mg, 0.75 milimoles) en dioxano (5 mL) se calentó a 80°C durante toda la noche bajo Ar. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se concentró, y el residuo resultante se sometió a cromatografía en sílice (10% de EtOAc/hexano - 20% de MeOH/EtOAc) para obtener el compuesto del título (82 mg, 36%). 1 H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.04 (d, 1 H, J = 9.4 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 9.4, 2.6 Hz), 6.58 (m, 1 H, J = 2.6 Hz), 5.58 (m, 1 H), 4.34 (m,2H), 3.95 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.46 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (m, 2H). b) [2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-(4-metil-piperazín-1-il)-fenil-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico 1-[3-(3,6-Dihídro-2H-piran-4-¡l)-4-nitro-fenil]-4-metil-p¡perazina (como se preparó en el paso previo) (80 mg, 0.26 milímoles) se convirtió a la amina correspondiente utilizando un procedimiento similar al del ejemplo 4, paso (d), y se acopló con cloruro de 5-ciano-furan-2- carbonilo como se preparó en el ejemplo 9, paso (c) (obtenido a partir de 137 mg, 1.00 mílimoles del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico como se preparó en el ejemplo 1 ) en CH2CI2 (2 mL) a 0°C. El producto se aisló mediante cromatografía instantánea en sílice (50% de EtOAc/hexano-10% de MeOH/EtOAc) para obtener el compuesto del título (62.2 mg, 60%). 1 H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.35 (br s, 1 H), 8.12 (d, 1 H cada uno, J = 8.76 Hz), 7.24 (d, 1 H, J = 5.08 Hz), 7.19 (d, 1 H, J = 5.08 Hz), 6.88 (dd, 1 H, J = 8.76, 2.7 Hz), 6.73 (d, 1 H, J = 2.7 Hz), 5.88 (br s, 1 H), 4.34 (m, 2H), 3.94 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.23 (m, 4H), 2.59 (m, 4H), 2.38 (br s, 5H). LC-MS (ESI, m/z): Calculado para C22H24N4O3, 393.1 (M+H), encontrado 393.2.
EJEMPLO 13 sal del ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)- amida del ácido 4-ciano-1H-pirrol-2-carboxilico H a) Ester ter-butílíco del ácido 4-(4-amino-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxí lico O^ O El compuesto del título se preparó medíante acoplamiento de Suzuki de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina con éster ter-butílíco del ácido 4-trifluorometansulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico (Synthesis, 993, (1991)) de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 35, paso (b). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C16H22N2O2, 275.2 (M+H), encontrado 275.1. b) éster ter-butílico del ácido 4-(4-amino-fenil)-piperídina-1 -carboxílico Una solución de éster ter-butilico del ácido 4-(4-amino-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (0.35 g, 1.2 milimoles) (como se preparó en el paso previo) en metanol se hidrogenó sobre Pd/C al 10% a 1.4 kg/cm2 por 1 horas. La solución se filtró y se concentró para producir 0.35 g (100%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo: Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C16H24N2O2, 277.2 (M+H), encontrado 277.1. c) Ester ter-butílico del ácido 4-(4-Amino-3-bromo-fenil)-piperidina-1 -carboxílico Xv t-Bu A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(4-amino-fenil)-piperidina-1-carboxílico (0.20 g, 0.71 milimoles) (como se preparó en el paso previo) en DCM (3 mL) se le añadió N- bromosuccinimida (NBS) (0.13 g, 0.71 milimoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 horas. La reacción se diluyó con EtOAc (10 mL) y se lavó con NaHCO3 (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL). La concentración de la capa orgánica produjo 0.26 g (100%) del compuesto del título como una espuma de color amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C16H23BrN2O2, 355.1 (M+H), encontrado 355 1. d) Ester ter-butílico del ácido 4-(4-Amíno-3-ciclohex-1-enil-fen¡l)-p?per?d?na-1-carboxílico Un matraz se cargó con éster ter-butílíco del ácido 4-(4-amino-3-bromo-fenil)-piperidína-1 -carboxílico (0.13 g, 0 36 milímoles) (como se preparó en el paso previo), ácido ciclohex-1-enil borónico (0.060 g, 0.48 milimoles), Pd(PPh3)4 (0.04 g, 10 mol%), Na2CO3 acuoso 2M (1.5 mL), etanol (1.5 mL), y tolueno (3 mL), y se calentó a 80°C por 3 horas. La reacción se diluyó en EtOAc (10 mL), se lavó con NaHCO3 (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL), y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y luego se concentró. El compuesto del título se eluyó a partir de un cartucho 20-g SPE (sílice) con 30% de EtOAc/hexano para producir 0 10 g (85%) del compuesto del título como un aceite de color amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C22H32N2O2, 357.2 (M+H), encontrado 357.1 e) Sal del ácido tpfluoroacético de (2-c?clohex-1 -en?l-4-p?per?d?n-4-?l-fen?l)-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-p?rrol-2-carboxíl?co Un matraz se cargó con éster ter-butílico del ácido 4-(4-am?no-3-c?clohex-1 -en?l-fen?l)-p?per?d?na-1 -carboxíl?co (0 050 g, 0 14 mi moles) (como se preparó en el paso previo), ácido 4-c?ano-1 H-p?rrol-2-carboxíl?co (0 019 g, 0 14 mi moles) (como se preparó en el ejemplo 2), EDCI (0 040 g, 0 21 mi moles), HOBt (0 019 g, 0 14 mihmoles), DIEA (0 073 mL, 0 42 mihmoles), y DCM (0 5 mL) y se agitó a 25°C por 10 h La reacción se cargó directamente sobre un cartucho 10- g de extracción en fase sólida (SPE) (sílice) y el intermediario resultante se eluyó con 30% de EtOAc/hexano Este compuesto se agitó a temperatura ambiente por 1 hora en 50% de TFA/DCM (2 mL) y luego se concentró y se purificó mediante FR-CLAR (C 18), eluyendo con 30-50% de CH3CN en 0 1 % de TFA/H2O durante 12 minutos para producir el compuesto del título (0 052 g, 77%) 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 7 59 (s, 1 H), 7 50 (d, 1 H), 7 22 (d, 1 H), 7 16 (m, 2H), 5.74 (m, 1 H), 3.54 (m, 2H), 3 16 (m, 2H), 2 94 (m, 1 H), 2 29 (m, 2H), 2 15 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1 72 (m, 4H) Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C23H26N4O, 375 2 (M+H), encontrado 375 1 EJEMPLO 14 Sal del ácido trifluoroacético del (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)- amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico H a) éster ter-butílico del ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetílsilanil-etoximetil)-1 H-ímidazol-2-carbon¡l]- amino}-3-ciclohex-1-enil-fenil)-piperídina-1-carboxílico -t-Bu O" O A una solución de sal potásica de 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-ímidazol-2-carboxilato (3.34 g, 10.9 milimoles) (como se preparó en el ejemplo 3, paso (d)) en 20 mL DCM se le añadió DIEA (3 8 mL, 21 8 mihmoles) y PyBroP (5 6 g, 12 0 milimoles), y la reacción se agito a 25°C por 15 minutos Una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(4-am?no-3-c?clohex-1-en?l-fen?l)-p?per?d?na-1-carboxíl?co (3 9 g, 10 9 milimoles) (como se preparó en el ejemplo 13, paso (d)) le añadió en 10 mL de DCM y la reacción se agitó por 8 horas a 25°C La reacción se diluyó en EtOAc (60 mL) y se lavó con NaHCO3 (2 x 60 mL) y salmuera (100 mL) y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y luego se concentró El compuesto del título se purifico mediante cromatografía instantánea (sihca gel, 2% de EtOAc/DCM) para producir 5 5 g (85%) del compuesto del título como un aceite de color amarillo Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C33H47N5O4S?, 606 2 (M+H), encontrado 606 2 b) sal del ácido tpfluoroacético de (2-c?clohex-1-en?l-4-p?per?d?n-4-?l-fen?l)-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(4-{[4-c?ano-1-(2-tpmet?ls?lan?l-etox?met?l)-1 H-?m?dazol-2-carbon?l]-am?no}-3-c?clohex-1-en?l-fen?l)-p?per?d?na-1-carboxíl?co (1 5 g, 2 5 mi moles) (como se preparó en el paso previo) en 10 mL de DCM y 0 3 mL de EtOH se le añadieron 3 mL de TFA y la solución se agitó por 3 horas a 25°C La reacción se diluyó con 5 mL de EtOH y luego se concentró El residuo se cristalizó partir de metanol y etil éter para producir 0 85 g (70%) del compuesto del titulo como un sólido de color blanco 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 8 18 (d, 1 H), 8 04 (s, 1 H), 7 22 (dd, 1 H), 7 12 (d, 1 H), 5 76 (m, 1 H), 3 54 (m, 2H), 3 16 (m, 2H), 2 92 (m, 1 H), 2 30 (m, 4H), 2 10 (m, 2H), 1 75 (m, 6H) Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C22H25N5O, 376 2 (M+H), encontrado 376 2 EJEMPLO 15 [4-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-ciclohex-1-enil-fenil]-amida del ácido 4-cñano- 1 H-pirrol-2-carboxilico N El compuesto del titulo se preparó a partir de sal del ácido tpfluoroacético de (2-c?clohex-1-en?l-4-p?pepd?n-4-?l-fen?l)-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-p?rrol-2-carboxíl?co (como se preparó en el ejemplo 13, paso (e)) de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 37 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 10 82 (s, 1 H), 8 28 (d, 1 H), 8 18 (s, 1 H), 7 48 (d, 1 H), 7 16 (dd, 1 H), 7 02 (s, 1 H), 6 72 (s, 1 H), 5 88 (m, 1 H), 4 82 (m, 1 H), 3 98 (m, 1 H), 3 20 (m, 1 H), 2 70 (m, 2H), 2 29 (m, 4H), 2 18 (s, 3H), 1 80 (m, 8H) Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C25H28N4O2, 417 2 (M+H), encontrado 417 1 EJEMPLO 16 [4-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-ciclohex-1-enil-fenil]-amida del ácido 4-ciano- 1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de sal del ácido trifluoroacético de (2- ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 13, paso (b)) de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 37: 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 13.12 (br s, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 4.84 (m, 2H), 4.00 (m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 2.72 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.80 (m, 8H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C24H27N5O2, 418.2 (M+H), encontrado 418.1.
EJEMPLO 17 Sal del ácido trifluoroacético de [2-(4-metil-ciclohex-1-enil)-4-piperidin-4- il-fenill-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la sal potásica del 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato (como se preparó en el ejemplo 3, paso (d)) y éster ter-butílico del ácido 4-[4-amino-3-(4-metil-ciclohex-1-enil)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico (preparado de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 13, paso (d), sustituyendo ácido 4-metil-1-ciclohex-1-enil borónico por ácido ciclohex-1-eníl borónico) de conformidad con el procedimiento para el ejemplo 14: 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.18 (d, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 5.80 (m, 1 H), 3.54. (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.94 (m, 1 H), 2.30 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.92 (m, 5H), 1.54 (m, 1 H), 1.12 (d, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C23H27N5O, 390.2 (M+H), encontrado 390.2.
EJEMPLO 18 Sal del ácido trifluoroacético de (2-ciclopent-1-enil-4-p¡peridin-4-il-fenil)- amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la sal potásica del 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetíl)-1 H-imidazol-2-carboxilato (como se preparó en el ejemplo 3, paso (d)) y éster ter-butílico del ácido 4-(4-amino-3-ciclopent-1-enil-fenil)-piperidina-1 -carboxílico (preparado de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 13, paso (d), sustituyendo ácido ciclopenten-1-il borónico por ácido ciclohex-1-enil borónico) de conformidad con el procedimiento para el ejemplo 14. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 14.25 (br s, 1 H), 10.00 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.18 (m, 2H), 6.06 (s, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.42 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.00 (m, 3H), 2.80 (m, 2H), 1.92 (m, 5H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C21 H23N5O, 362.2 (M+H), encontrado 362.2.
EJEMPLO 19 Un método alternativo para la síntesis de intermediario descrito en el ejemplo 1 se describe a continuación.
Acido 5-ciano-furan-2-carboxílico Un matraz de fondo redondo, de tres cuellos, de 250 ml equipado con un agitador mecánico, una camisa de calentamiento, y un condensador se cargó con ácido 5-formil-2-furancarboxilíco (9.18 g, 65.6 milímoles) y piridina (60 mL). Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (5.01 g, 72.2 mílimoles) y la mezcla se calentó a 85°C. Se añadió anhídrido acético (40 mL) y la reacción se agitó at 85°C por 3 horas, después de ese tiempo el solvente se evaporó a 40°C bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua, se basificó con una solución de NaOH 2.0 N a pH 9, y se extrajo con díclorometano/2-propanol 4:1 hasta que la piridina se removió completamente (5 x 200 mL). Luego la solución acuosa se acidificó con solución de HCl 2.0 N a pH 2, se saturó con NaCI sólido, y se extrajo con diclorometano/2-propanol 4:1 (5 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo hasta secado. El residuo se cristalizó partir de diclorometano para producir 6 80 g del compuesto del título como un sólido de color blanco (76%) Espectro de masas (ESl-neg, m/z) Calculado para C6H3NO3, 136 0 (M-H), encontrado 136 1 El espectro 1 H RMN fue consistente con la estructura asignada EJEMPLO 20 (2-ciclohex-1 -enil-4-[1 -(2-metansulfonil- acetil)-piperidin-4-¡n-fenil)-arr>ida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico Un matraz se cargó con ácido metansulfonilacético (14 mg, 0 10 mihmoles), EDCI (30 mg, 0 15 milimoles), HOBt (14 mg, 0 10 milimoles), DIEA (36 uL, 0 20 mihmoles) y 0 5 mL de DCM y se agitó a 25°C Después de 10 minutos, se añadió una solución que contenía sal TFA de (2-c?clohex-1-en?l-4-p?per?d?n-4-?l-fen?l)-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co (40 mg, 0 08 milimoles) (como se preparó en el ejemplo 20, paso (b)) y NEt3 (14 uL, 0 09 milimoles) en 0 5 mLde DCM y la reacción se dejó proceder por 10 horas a 25°C La mezcla de reacción se cargó en un cartucho 5-g SPE (sílice) y el compuesto del título se eluyó con 10% de EtOH/EtOAc para producir 10 mg (25%) de un sólido de color blanco. 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 1.60 (br s, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 8.30 (d, 1H), 7.74 (s, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 5.86 (m, 1 H), 4.84 (m,1 H), 4.18 (s, 2H), 4.12 (m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 3.20 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.84 (m, 5H), 1.72 (m, 1 H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C25H29N5O4S, 496.2 (M+H), encontrado 496.2.
EJEMPLO 21 Sal del ácido trifluoroacético de [2-ciclohex-1-enil-4-(1-piridin-2-ilmetil- piperidin-4-il)-fenip-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico Un matraz se cargó con sal TFA de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-im¡dazol-2-carboxílico (88 mg, 0.18 milimoles) (como se preparó en el ejemplo 14, paso (b)), piridina-2-carbaldehido (17 uL, 0.21 milimoles), NEt3 (30 uL, 0.21 milimoles), triacetoxiborohidruro sódico (56 mg, 0.25 milimoles) y 0.8 mL de 1 ,2- dicloroetano y se agitó por 10 horas a 25°C. El solvente se evaporó, y el compuesto del titulo se purificó mediante FR-CLAR (C 18), eluyendo con 30-50% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H2O durante 20 minutos para producir 81 mg (78%) de un sólido de color blanco. 1 H-RMN (400 MHz, DMSOd6): d 14.25 (br s, 1 H), 9.90 (br s, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 5.76 (m, 1 H), 4.56 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.88 (m, 1 H), 2.20 (m, 4H), 2.00 (m, 4H), 1.72 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C28H30N6O, 467.2 (M+H), encontrado 467.2.
EJEMPLO 22 Sal del ácido trifluoroacético de f2-(4-metil-ciclohex-1-enil)-4-(1-piridi?p-2- ilmetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2- Este compuesto se preparó de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 21 a partir de [2-(4-metil-ciclohex-1-enil)-4-piperidin-4-il-fenil]- amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 17) y piridina-2-carbaldehido. 1 H-RMN (400 MHz, DMSOdd): d 14.25 (br s, 1 H), 9.90 (br s, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 7.86 (dd, 1H), 7.54 (d, 1 H), 7.52 (m, 1H), 7.20 (m, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 5.74 (m, 1 H), 4.56 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.88 (m, 1 H), 2.48-2.22 (m, 3H), 2.18-2.06 (m, 4H), 1.98-1.82 (m, 3H), 1.52 (m, 1 H), 1.02 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C28H32N6O, 481.2 (M+H), encontrado 481.2. EJEMPLO 23 Sal del ácido trifluoroacético de (2-ciclopent-1-enil-4-[1-(1 -metil-1 H- im¡dazol-2-ilmetil)-piperidin-4-¡n-fenil)-amida del ácido 4-ciano-l H- imidazol-2-carboxílico Este compuesto se preparó a partir de sal TFA de (2-ciclopent-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-ímidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 18) y 1-metil-1 H-imidazol-2-carbaldehído de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 21 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 8 03 (m, 2H), 7 50 (d, 1 H), 7 42 (s, 1 H), 7 20 (m, 2H), 6 02 (m, 1 H), 4 22 (s, 2H), 3 96 (s, 3H), 3 30 (m, 2H), 2 82-2 40 (m, 7H), 2 13-1 84 (m, 6H) Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C26H29N7O, 456 2 (M+H), encontrado 456 2 EJEMPLO 24 Amida del ácido 4- 4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-cicBohex- 1-enil-fenil)-piperidina-1 -carboxílico Un matraz se cargó con sal TFA de (2-c?clohex-1-en?l-4-p?per?d?n-4-?l-fen?l)-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxil?co (51 mg, 0 10 milimoles) (como se preparó en el ejemplo 14, paso (b)), NEt3 (22 uL, 0 15 mihmoles), isocianato de tpmetilsililo (16 uL, 0 1 1 mi moles) y 1 0 mL de DCM y se agitó por 10 horas a 25°C El solvente se evaporó y el compuesto del título se purificó mediante FR-CLAR (C18), eluyendo con 35-60% de CH3CN en 0 1 % de TFA H2O durante 11 minutos para producir 30 mg (70%) de un solido de color blanco 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 14 28 (br s, 1 H), 9 76 (s, 1 H), 8 34 (s, 1 H), 7 84 (d, 1 H), 7 18 (dd, 1 H), 7 08 (d, 1 H), 6 00 (br s, 2H), 5 72 (m, 1 H), 4 18 (m, 2H), 2 80-2 60 (m, 3H), 2 24-2 10 (m, 4H), 1 80-1 60 (m, 6H), 1 50 (m, 2H) Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C23H26N6O, 419 2 (M+H), encontrado 419 0 EJEMPLO 25 Sal del ácido trifluoroacético de [2-ciclohex-1-enil-4-(3,4,5,6-tetra i ro- 2H-f1 ,2'1bipiridinil-4-il)-fen¡n-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2- carboxílico Un matraz se cargó con sal TFA de (2-c?clohex-1-en?l-4-p?per?d?n-4-?l-fen?l)-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co (75 mg, 0 15 milimoles) (como se preparó en el ejemplo 14, paso (b)), K2CO3 (84 mg, 0 60 mi moles), 2-fluorop?r?d?na (27 uL, 0 30 milimoles) y 0 3 mL de N,N-dimetilacetamida y se agitó por 8 horas a 120°C La reacción se diluyó con 3 mL de H2O y el compuesto del título se purificó mediante FR-CLAR (C 18), eluyendo con 30-50% de CH3CN en 0 1 % de TFA/H2O durante 9 minutos para producir 50 mg (75%) de un sólido de color blanco. 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.18 (d, 1 H), 8.06 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.94 (dd, 1 H), 7.48 (d, 2H), 7.22 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 5.82 (m, 1 H), 4.32 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.00 (m, 1 H), 2.30 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 1.96-1.74 (m, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C27H28N6O, 453.2 (M+H), encontrado 453.2.
EJEMPLO 26 Sal del ácido trifluoroacético (2-ciclohex-1-enil-4-ri-(2-hidroxi-eftBl)- piperidin-4-¡n-fenil>-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del titulo se preparó a partir de sal TFA (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 14, paso (b)), e hidroxi-acetaldehído de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 21. 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.18 (d, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.14 (d, 2H), 5.82 (m, 1 H), 3.94 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.92 (m, 1 H), 2.30 (m, 4H), 2.20-1.98 (m, 4H), 1.96-1.74 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C24H29N5O2, 420.2 (M+H), encontrado 420.2.
EJEMPLO 27 Sal del ácido trifluoroacético de (4-[1-(2-ciano-etil)-piperidin-4-ill-2- ciclohex-1-enil-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxélico CN Un matraz se cargó con sal TFA de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-ímidazol-2-carboxílico (77 mg, 0.16 milimoles) (como se preparó en el ejemplo 14, paso (b)), NEt3 (24 uL, 0.16 milimoles), acrilonitrilo (12 uL, 0.18 milimoles), 0.1 mL de MeOH y 1.0 mL de 1 ,2-dicloroetano y se agitó por 1 hora a 80°C. La reacción se concentró y el compuesto del título se purificó mediante FR-CLAR (C 18), eluyendo con 30- 50% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H2O durante 12 minutos para producir 83 mg (95%) de un sólido de color blanco. 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.18 (d, 1 H), 8.06 (m, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 5.82 (m, 1 H), 3.76 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.92 (m, 1 H), 2.30 (m, 4H), 2.18-1.98 (m, 4H), 1 92-1 74 (m, 4H) Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C25H28N6O, 429 2 (M+H), encontrado 429 2 EJEMPLO 28 Sal del ácido trifluoroacético de [4-(1-carbamoilmetil-piperidin-4-il|-2- ciclohex-1-enil-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxiilico Un matraz se cargó con sal TFA de (2-c?clohex-1-en?l-4-p?per?d?n-4-?l-fen?l)-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co (50 mg, 0 10 milimoles) (como se preparó en el ejemplo 14, paso (b)), NEt3 (32 uL, 0 23 milimoles), 2-bromoacetam?da (16 mg, 0 12 milimoles), y 0 5 mL de DCM y se agitó por 4 horas a 25°C La reacción se concentró y el compuesto del título se purificó mediante FR-CLAR (C 18), eluyendo con 30-50% de CH3CN en 0 1 % de TFA/H2O durante 12 minutos para producir 42 mg (75%) de un sólido de color blanco 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 14 28 (br s, 1 H), 9 78 (s, 1 H), 9 50 (br s, 1 H), 8 34 (s, 1 H), 8 00 (s, 1 H), 7 88 (d, 1 H), 7 72 (s, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 5.76 (m, 1 H), 3.94 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.80 (m, 1 H), 2.20 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.80 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C24H28N6O2, 433.2 (M+H), encontrado 433.2.
EJEMPLO 29 Sal del ácido trifluoroacético de {2-ciclohex-1-enil-4-f1-(2-piridin-2-il- acetil)-piperidin-4-ill-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2- carboxílico Un matraz se cargó con sal TFA de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (25 mg, 0.05 milimoles) (como se preparó en el ejemplo 14, paso (b)), clorhidrato del ácido piridin-2-il-acético (10 mg, 0.06 milimoles), EDCl (12 mg, 0.06 milimoles), HOBt (8.0 mg, 0.06 milimoles), DIEA (36 uL, 0.20 milimoles) y 0.2 mL de DMF y se agitó a 25°C por 10 horas. La reacción se diluyó con 2 mL de H2O y el compuesto del título se purificó mediante FR-CLAR (C 18), eluyendo con 30-50% de CH3CN en 0 1 % de TFA/H2O durante 9 minutos para producir 22 mg (70%) de un sólido de color blanco 1 H-RMN (400 MHz, CD30D) d 8 82 (d, 1 H), 8 52 (t, 1 H), 8 14 (d, 1 H), 8 04 (s, 1 H), 7 96 (m, 3H), 7 20 (dd, 1 H), 7 10 (d, 1 H), 5 82 (m, 1 H), 4 68 (m, 1 H), 4 32 (m, 2H), 4 18 (m, 1 H), 3 40 (m, 1 H), 2 88 (m, 2H), 2 30 (m, 4H), 2 06-1 60 (m, 8H) Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C29H30N6O2, 495 2 2 (M+H), encontrado 495 2 EJEMPLO 30 Sal del ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-piridin-3-il acetil)-piperidin-4-in-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2- carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de sal TFA (2-c?clohex-1-en?l-4-p?per?d?n-4-?l-fen?l)-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxilico (como se preparó en el ejemplo 14, paso (b)), de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 29 utilizando ácido p?pd?n-3-?l-acét?co 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 8 80 (m, 2H), 8 54 (d, 1 H), 8 10 (d, 1 H), 8 06 (t, 1 H), 7 98 (s, 1 H), 7 18 (dd, 1 H), 7 08 (d, 1 H), 5 78 (m, 1 H), 4 68 (m, 1 H), 4 20 (m, 1 H), 4 18 (s, 2H), 3 36 (m, 1 H), 2 84 (m, 2H), 2 28 (m, 4H), 2 06-1 70 (m, 7H), 1 62 (m, 1 H) Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C29H30N6O2, 495 2 (M+H), encontrado 495 2 EJEMPLO 31 Sal del ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-f1-(2-piridin-4-il- acetil)-piper¡din-4-¡n-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2- carboxílico El compuesto del titulo se preparó a partir de sal TFA de (2-c?clohex-1 -en?l-4-p?pepd?n-4-?l-fen?l)-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxihco (como se preparó en el ejemplo 14, paso (b)), de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 29 utilizando ácido p?r?d?n-4-?l-acét?co H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 8 78 (d, 2H), 8 12 (d, 1 H), 8 00 (m, 3H), 7 18 (dd, 1 H), 7 08 (d, 1 H), 5 80 (m, 1 H), 4 66 (m, 1 H), 4 22 (s, 2H), 4 18 (m, 1 H), 3 34 (m, 1 H), 2.84 (m, 2H), 2.24 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 7H), 1.64 (m, 1 H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C29H30N6O2, 495.2 (M+H), encontrado 495.2.
EJEMPLO 32 Sal del ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1 -enil-4-{1-[2-(1 -metil-1 H- imidazol-4-il)-acetill-piperidin-4-il)-fenil)-amida del ácido 4-ciano-H H- imidazol-2-carboxilico El compuesto del titulo se preparó a partir de sal TFA de (2-ciclohex-1-enil-4-piperídin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-ímidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 14, paso (b)), de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 29 utilizando ácido (1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-acético. 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.82 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 5.80 (m, 1 H), 4.66 (m, 1 H), 4.12 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.28 (m, 1 H), 2.82 (m, 2H), 2.26 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 7H), 1.64 (m, 1 H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C28H31 N7O2, 498.2 (M+H), encontrado 498.2.
EJEMPLO 33 Sal del ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-1H-imidazol-4- il-acetil)-piperidin-4-in-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2- carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de sal TFA (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 14, paso (b)), de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 29 utilizando ácido (1-metil-1 H-imidazol-4-il)-acético. 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.88 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 5.82 (m, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 4.18 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.36 (m, 1 H), 2.84 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 7H), 1.64 (m, 1 H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C27H29N7O2, 484.2 (M+H), encontrado 484.2.
EJEMPLO 34 Sal del ácido di-trifluoroacético {2-ciclohex-1-enil-4-ri-(2-morfolin-4-il- etil)-piperidin-4-il]-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2- carboxílico a) {2- ciclohex-1-enil-4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-pipendin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsílanil-etoximetíl)-1 H-imidazol-2- Un matraz se cargó con sal TFA de (2-ciclohex-1-enil-4- piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H- imidazol-2-carboxílico (830 mg, 1.34 milimoles) (como se preparó en el ejemplo 39, paso (a)), K2CO3 (600 mg, 4.34 milímoles), yoduro de sodio (40 mg, 0.27 milimoles), clorhidrato de 4-(2-cloro-etil)-morfolina (260 mg, 1.40 milimoles), y 5.0 mL de N,N-dimetilacetamida y se agitó por 8 horas a 80°C. La reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con NaHCO3 (2 x 50 mL), salmuera (50 mL) y se concentró. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 5% de MeOH/DCM) para producir 650 mg (78%) de un sólido de color blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C34H50N6O3 Si, 619.4 (M+H), encontrado 619.3. b) sal del ácido trifluoroacético de {2-ciclohex-1-enil-4-[1 -(2-moríolin-4-il-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de {2-ciclohex-1-eníl-4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoxímetil)-1 H-imídazol-2-carboxilico (650 mg, 1.05 milimoles) (como se preparó en el paso previo) en 10 mL de DCM se le añadieron 0.3 mL de EtOH y 3.0 mL de TFA, y la reacción se dejó proceder por 2 horas a 25°C. La reacción se diluyó con 10 mL de EtOH y se concentró. El compuesto del título se purificó mediante FR-CLAR (C18), eluyendo con 30-50% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H2O durante 9 minutos para producir 600 mg (80%) de un sólido de color blanco. 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.18 (d, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 5.84 (m, 1 H), 3.84 (m, 4H), 3.76 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 4H), 2.92 (m, 5H), 2.30 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 4H), 1.90-1.74 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C28H36N6O2, 489.2, encontrado 489.2.
EJEMPLO 35 [2-(1,1-dioxo-1,2l3,6-tetrahidro-1?6-tiopiran- 4-il)-4-piperidin-4-il-fe?r in- amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico a) 3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il éster del ácido trífluorometansulfónico Una solución de tetrahidro-tiopiran-4-ona (1.00 g, 8.61 milimoles) en 10 ml de THF se añadió a una solución de LDA (2.0 M, 4.52 ml, 9.04 milimoles) en 20 ml de THF a -78°C bajo Ar. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 0.5 horas, luego se enfrió a -78°C de nuevo. Se añadió una solución de N-feniltrifluorometansulfonimida (3.42 g, 9.47 milimoles) en 10 ml de THF. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 0.5 horas bajo Ar. Se trató con 200 ml de EtOAc, la mezcla se lavó con H2O (3 x 50 mL), salmuera (50 mL) y se secó (Na2SO4). La remoción del solvente bajo presión reducida seguida por cromatografía instantánea del residuo en gel de sílice (hexano-3% de EtOAc/hexano) produjo 810 mg (38%) del compuesto del título como un aceite incoloro 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d 6 01 (m, 1 H), 3 30 (m, 2H), 2 86 (dd, 2H, J = 5 7, 5 7 Hz), 2 58-2 64 (m, 2H) Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C6H7F3O3S2, 249 0 (M+H), encontrado 249 3 b) 4-(4-N?tro-fen?l)-3, 6-d?h?dro-2H-t?op?rano A una mezcla de ácido 4-n?trofen?lborón?co (418 mg, 2 50 milimoles), 3,6-d?h?dro-2H-t?op?ran-4-?l éster del ácido tpfluorometansulfonico (como se preparó en el paso previo, 931 mg, 3 75 milimoles), Pd(PPh3)4 (433 mg, 0 375 mi moles) y cloruro de litio (LiCI) (212 mg, 5 0 mihmoles) en 20 mL de 1 ,4-d?oxano se le añadió una solución acuosa de Na2CO3 2 0 M (3 13 mL, 6 25 mihmoles) La mezcla resultante se agitó a 80°C por 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente Se trató con 200 mL de EtOAc, la mezcla se lavó con H2O (2 x 30 mL), salmuera (30 mL) y se secó (Na2SO4) La remoción del solvente bajo presión reducida seguido por cromatografía instantánea del residuo en gel de sílice (1-3% de EtOAc/hexano) produjo 470 mg (85%) del compuesto del título como un aceite de color café claro 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8 19 (d, 2H, J = 9 1 Hz), 7 48 (d, 2H, J = 9 1 Hz), 6 36 (m, 1 H), 3 39 (m, 2H), 2 91 (t, 2H, J = 5 7 Hz), 2 72 (m, 2H) Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C11 H11 NO2S, 222.1 (M+H), encontrado 222.3. c) 4-(4-Nitro-feníl)-3,6-dihidro-2H-tiopiran 1 ,1-dióxido Una solución de ácido 3-cloroperoxibenzóíco (1.04 g, 4.62 milimoles, 77%) en 15 mL de diclorometano (DCM) se añadió lentamente a una solución de 4-(4-nitro-feníl)-3,6-dihidro- 2H-tiopírano (como se preparó en el paso previo, 465 mg, 2.10 milimoles) en 15 mL de DCM a - 78°C bajo Ar. La mezcla se agitó a - 78°C por 0.5 horas, y luego se calentó a temperatura ambiente. Se trató con 100 mL de EtOAc, la mezcla se lavó con 10% de Na2SO3 (2 x 15 mL), solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 mL), H2O (20 mL), salmuera (20 mL) y se secó (Na2SO4). La remoción del solvente bajo presión reducida seguido por cromatografía instantánea del residuo en gel de sílice (2-5% de EtOAc/DCM) produjo 518 mg (97%) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1 H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.23 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.04 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.26-3.31 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 2H). d) 4-( 1 , 1 -D?oxo-hexah?dro-1 ? -t?op?ran-4-?l)-fen?lam?na Una mezcla de 4-(4-n?tro-fen?l)-3,6-d?h?dro-2H-t?op?ran 1 , 1 -dióxido (como se preparo en el paso previo, 502 mg, 1 98 mihmoles) y Pd/C al 10% (250 mg, 50 % en peso) en 15 mL de MeOH se agitó a temperatura ambiente bajo H2 (presión del balón) por 2 horas El catalizador Pd se removió mediante filtración en Celite, y el filtrado se concentró para producir 314 mg (70%) del compuesto del título como un sólido de color ligeramente amarillo 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7 03 (d, 2H, J = 8 3 Hz), 6 67 (d, 2H, J = 8 3 Hz), 3 51-3 79 (br s, 2H), 3 1 1-3 17 (m, 4H), 2 70 (dddd, 1 H, J = 12 3, 12 3, 2 9, 2 9 Hz), 2 31-2 43 (m, 2H), 2 15-2 23 (m, 2H) e) 2-Bromo-4-(1 ,1 -d?oxo-hexah?dro-1 ?6-t?op?ran-4-?l)-fen?lam?na A una suspensión de 4-(1 , 1-d?oxo-hexah?dro-1 ?6-t?op?ran-4-?l)-fenilamina (como se preparó en el paso previo, 174 mg, 0 77 mihmoles) en 20 mL de DCM/MeOH 3 1 a 0°C se le añadió N-bromosuccinimida (NBS) (137 mg, 0 77 milimoles) en 5 mL de DCM bajo Ar La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agito por 1 hora bajo Ar Se trató con 100 mL de EtOAc, la mezcla se lavó con H2O (2 x 20 mL), salmuera (20 mL) y se secó (Na2SO4) La remoción del solvente bajo presión reducida seguido por cromatografía instantánea del residuo en gel de sílice (2-3% de EtOAc/DCM) produjo 155 mg (66%) del compuesto del titulo como un sólido de color blanco 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7 28 (d, 1 H, J = 2 0 Hz), 6 97 (dd, 1 H, J = 8 3, 2 0 Hz), 6 73 (d, 1 H, J = 8 3 Hz), 4 07 (br s, 2H), 3 09-3 14 (m, 4H), 2 66 (dddd, 1 H, J = 12 1 , 12 1 , 3 3, 3 3 Hz), 2 26-2 39 (m, 2H), 2 12-2 21 (m, 2H) Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C11 H14BrNO2S, 304 0 (M+H), encontrado 304 1 f) 2-c?clohex-1-en?l-4-(1 ,1-d?oxo-hexah?dro-1 ? -t?op?ran-4-?l)-fenilamina A una mezcla de 2-bromo-4-(1 ,1-d?oxo-hexah?dro-1?6-t?op?ran-4-?l)-fen?lam?na (como se preparó en el paso previo, 150 mg, 0 493 milimoles), ácido ciclohexen-1-il borónico (70 mg, 0.542 milimoles) y Pd(PPh3)4 (57 mg, 0.0493 milimoles) en 5 mL de 1 ,4-dioxano se le añadió solución acuosa de Na2CO3 2.0 M (2.0 mL, 4.0 milimoles). La mezcla resultante se agitó a 80°C por 8 horas bajo Ar, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se trató con 50 mL de EtOAc, la mezcla se lavó con H2O (3 x 15 mL), salmuera (20 mL) y se secó (Na2SO4). La remoción del solvente bajo presión reducida seguida por cromatografía instantánea del residuo en gel de silice (2-5% de EtOAc/DCM) produjo 130 mg (86%) del compuesto del título como un sólido de color café. 1 H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 6.89 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 5.74 (m, 1 H), 3.74 (br s, 2H), 3.08-3.17 (m, 4H), 2.66 (dddd, 1 H, J = 12.1 , 12.1 , 3.1 , 3.1 Hz), 2.29-2.42 (m, 2H), 2.13-2.25 (m, 6H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C17H23NO2S, 306.1 (M+H), encontrado 306.1. g) [2-ciclohex-1-enil-4-(1 ,1-dioxo-hexahidro-1? -tiopiran-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1-2-trimetilsílanil-etoximetíl)-1 H-imidazol-2-carboxilico A una mezcla de 2-c?clohex-1-en?l-4-(1 ,1-d?oxo-hexah?dro-1? -t?op?ran-4-?l)-fen?lam?na (como se preparó en el paso previo, 122 mg, 0 50 mi moles), potasio 4-c?ano-1-(2-tr?met?ls?lan?l-etox?met?l)-1 H-?m?dazol-2-carboxilato (como se preparó en el ejemplo 3, paso (d), 134 mg, 0 44 mihmoles) y hexafluorofosfato de bromotr?(p?rrol?d?no)fosfon?o (PyBroP) (205 mg, 0 44 milimoles) en 5 mL de DMF se le añadió DIEA (209 uL, 1 20 milimoles) La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 18 horas bajo Ar, se enfrió a temperatura ambiente Se trató con 50 mL de EtOAc, la mezcla se lavó con H2O (3 x 10 mL), salmuera (10 mL) y se secó (Na2SO4) La remoción del solvente bajo presión reducida seguido por cromatografía instantánea del residuo en gel de sílice (1-3% de EtOAc/DCM) produjo 161 mg (73%) del compuesto del título como un aceite incoloro 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d 9 69 (s, 1 H), 8 29 (d, 1 H, J = 8 4 Hz), 7 78 (s, 1 H), 7 14 (dd, 1 H, J = 8 4, 2 2 Hz), 7 04 (d, 1 H, J = 2 2 Hz), 5 95 (s, 2H), 5 83 (m, 1 H), 3 66 (t, 2H, J = 8 2 Hz), 3 11-3 20 (m, 4H), 2 77 (dddd, 1H, J = 12 1 , 12 1 , 3 2, 3 2 Hz), 2 35-2 47 (m, 2H), 2 17-2 33 (m, 6H), 1 74-1 89 (m, 4H), 0 97 (t, 2H, J = 8 2 Hz), 0 00 (s, 9H) Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C28H38N404SS?, 555 2 (M+H), encontrado 555 3 h) [2-ciclohex-1-enil-4-(1 ,1-dioxo-hexahidro-1?6-tiopiran-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imídazol-2-carboxílico A una solución de [2-ciclohex-1-enil-4-(1 ,1-dioxo-hexahidro-1? 6 tiopiran-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilaníl-etoximetil)-1 H-imídazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso previo, 145 mg, 0.261 milimoles) en 6 mL de DCM se le añadieron 0.20 mL de EtOH seguido por 2 mL de TFA. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La remoción del solvente bajo presión reducida seguida por cromatografía instantánea del residuo en gel de sílice (20-25% de EtOAc/DCM) produjo 83 mg (90%) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1 H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 12.34 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.75 (s, 1 H), 7.30 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.08 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 5.86 (m, 1 H), 3.11-3.23 (m, 4H), 2.80 (dddd, 1 H, J = 12.2, 12.2, 2.8, 2.8 Hz), 2.40-2.57 (m, 2H), 2.17-2.35 (m, 6H), 1.74-1.91 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C22H24N4O3S, 425.2 (M+H), encontrado 425.6.
EJEMPLO 36 Sal del ácido trifluoroacético de f2-(1,1-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-1?6-tiopiran-4-il)-4-piperidin-4-il-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2- carboxílico a) 2-(3,6-Dihidro-2H-tiopíran-4-il)-5,5-dimetil-[1 ,3,2]dioxaborinano Una mezcla de 3,6-dihídro-2H-tiopiran-4-il éster del ácido trifluorometansulfónico (como se preparó en el ejemplo 35, paso (a), 500 mg, 2.01 milimoles), bis(neopentil glicolato)diboron (478 mg, 2.11 milimoles), Pd(dppf)CI2 (147 mg, 0.20 milimoles) y KOAc (592 mg, 6.03 milimoles) en 8 mL de 1 ,4-dioxano se agitó a 80°C por 8 horas bajo Ar, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se trató con 50 mL de EtOAc, la mezcla se lavó con H2O (2 x 10 mL), salmuera (10 mL) y se secó (Na2SO4). La remoción del solvente bajo presión reducida seguido por cromatografía instantánea del residuo en gel de sílice (0-5% de EtOAc/DCM) produjo 351 mg (82%) del compuesto del título como un aceite incoloro 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d 6 62 (m, 1 H), 3 63 (s, 4H), 3 21 (m, 2H), 2 68 (t, 2H, J = 5 8 Hz), 2 37 (m, 2H), 0 96 (s, 6H) Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C10H17BO2S, 213 1 (M+H), encontrado 213 1 b) Ester ter-butílico del ácido 4-[4-am?no-3-(3,6-d?h?dro-2H-t?op?ran-4-?l)-fen?l]-p?per?d?na-1-carboxíl?co A una mezcla de éster ter-butílico del ácido 4-(4-am?no-3-bromo-fen?l)-p?per?d?na-1-carboxil?co (como se preparó en el ejemplo 13, paso (c), 200 mg, 0 563 mihmoles), 2-(3,6-d?h?dro-2H-t?op?ran-4-?l)-5,5-d?met?l-[1 ,3,2]d?oxabor?nano (como se preparo en el paso previo, 131 mg, 0 619 milimoles) y Pd(PPh3 )4 (65 mg, 0 056 milimoles) en 5 mL de 1 ,4-d?oxano se le añadió solución acuosa de Na2CO3 2 0 M (2 25 mL, 4 5 milimoles) La mezcla resultante se agitó a 80°C por 7 horas bajo Ar, y luego se enfrió a temperatura ambiente Se trato con 50 mL de EtOAc, la mezcla se lavó con H2O (3 x 15 mL), salmuera (20 mL) y se seco (Na2SO4) La remoción del solvente bajo presión reducida seguido por cromatografía instantánea del residuo en gel de sílice (15-30% de EtOAc/hexano) produjo 141 mg (67%) del compuesto del titulo como un aceite incoloro 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d 6 91 (dd, 1 H, J = 8 2, 2 2 Hz), 6 81 (d, 1 H, J = 2 2 Hz), 6 65 (d, 1 H, J = 8 2 Hz), 5 91 (m, 1 H), 4 22 (br s, 2H), 3 66 (br s, 2H), 3 29-3 31 (m, 2H), 2 87 (dd, 2H, J = 5 7, 5 7 Hz), 2 77 (m, 2H), 2 47-2 56 (m, 3H), 1 78 (d, 2H, J = 12 6 Hz), 1 50- 1 63 (m, 2H), 1 48 (s, 9H) Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C21 H30N2O2S, 375 2 (M+H), encontrado 375 2 c) Ester ter-butílico del ácido 4-[4-{[4-c?ano-1-(2-tr?met?ls?lan?l-etox?met?t)-1 H-?m?dazol-2-carbon?l]-am?no}-3- (3,6-d?h?dro-2H-t?op?ran-4-?l)-fen?l]-p?pepd?na-1 -carboxíhco A una mezcla de éster ter-butílico del ácido 4-[4-am?no-3-(3,6-d?h?dro-2H-t?op?ran-4-?l)-fen?l]-p?per?d?na-1-carboxil?co (como se preparó en el paso previo, 45 mg, 0 12 milimoles), potasio 4-c?ano-1-(2 -tpmetilsilanil-etox?met?l)-1H-?m?dazol-2-carbox?lato (como se preparo en el ejemplo 3, paso (d), 44 mg, 0 144 mihmoles) y PyBroP (67 mg, 0 144 milimoles) en 2 mL de DMF se le añadió DIEA (42 uL, 0 24 mihmoles) La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 4 horas bajo Ar Se trato con 30 mL de EtOAc, la mezcla se lavó con H2O (3 x 10 mL), salmuera (10 mL) y se secó (Na2SO4) La remoción del solvente bajo presión reducida seguida por cromatografía instantánea del residuo en gel de sílice (1-2% de EtOAc/DCM) produjo 64 mg (85%) del compuesto del título como un aceite de color amarillo claro 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d 9 51 (s, 1 H), 8 21 (d, 1 H, J = 8 5 Hz), 7 78 (s, 1 H), 7 16 (dd, 1 H, J = 8 5, 2 1 Hz), 7 02 (d, 1 H, J = 2 1 Hz), 6 00 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 4 25 (br s, 2H), 3 66 (t, 2H, J = 8 2), 3 42 (m, 2H), 2 93 (dd, 2H, J = 5 7, 5 7 Hz), 2 79 (m, 2H), 2 63 (dddd, 1 H, J = 12 3, 12 3, 3 3, 3 3 Hz), 2 49-2 56 (m, 2H), 1 82(d, 2H, J = 12 8 Hz), 1 56-1 66 (m, 2H), 1 49 (s, 9H), 0 97 (t, 2H, J = 8 2 Hz), 0 00 (s, 9H) d) Ester ter-butílico del ácido 4-[4-{[4-c?ano-1-(2-tr?met?ls?lan?l-etox?met?l)-1 H-?m?dazol-2-carbon?l]-am?no}-3-(1 ,1-d?oxo-1 ,2,3,6-tetrah?dro-1?6-t?op?ran-4-?l)-fen?l]-p?per?d?na-1-carboxíl?co Una solución de ácido 3-cloroperoxibenzóico (91 mg, 0.404 milimoles, 77%) en 1 mL de DCM se añadió lentamente a éster ter-butílico del ácido 4-[4-{[4-ciano-1-(2-trímetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-piperidina-1-carboxílico (como se preparó en el paso previo, 120 mg, 0.192 milimoles) en 3 mL de DCM a -78°C bajo Ar. La mezcla se agitó a -78°C por 15 minutos, y luego se calentó a temperatura ambiente. Se trató con 40 mL de EtOAc, la mezcla se lavó con 15% de Na2SO3 (5 mL), solución acuoso saturado de NaHCO3 (2 x 10 mL), H2O (10 mL), salmuera (10 mL) y se secó (Na2SO4). La remoción del solvente bajo presión reducida seguida por cromatografía instantánea del residuo en gel de sílice (2-10% de EtOAc/DCM) produjo 85 mg (67%) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1 H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.23 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.80 (s, 1 H), 7.21 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.93 (s, 2H), 5.75 (t, 1 H, J = 4.1 Hz), 4.25 (br s, 2H), 3.86 (br s, 2H), 3.66 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.29 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.03 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.74-2.86 (m, 2H), 2.64 (dddd, 1 H, J = 12.3, 12.3, 3.3, 3.3 Hz), 1.82 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.98 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.01 (s, 9H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C32H45N5O6SSÍ, 656.3 (M+H), encontrado 656.7. e) Sal del ácido trífluoroacético de [2-(1 ,1-dioxo-1 , 2,3,6-tetrahidro-1?6- tiopiran-4-il)-4-piperidin-4-il-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-¡midazol-2-carboxilico A una solución de éster ter-butílíco del ácido 4-[4-{[4-ciano-1-(2-trimet¡lsilan¡l-etoximetil)-1 H-im¡dazol-2-carbonil]-amino}-3-(1 ,1-dioxo-1 ,2,3,6-tetrahidro-1?6-tiopiran-4-il)-fenil]-píperidina-1 -carboxílico (como se preparó en el paso previo, 81 mg, 0.123 milimoles) en 6 mL de DCM se añadieron 0.20 mL de EtOH seguido por 2 mL de TFA. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La remoción del solvente bajo presión reducida produjo 64 mg (96%) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1 H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.02 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7 29 (dd, 1 H, J = 8 3, 2 O Hz), 7 21 (d, 1 H, J = 2 O Hz), 5 71 (t, 1 H, J = 4 2 Hz), 3 83 (br s, 2H), 3 51 (d, 2H, J = 12 4 Hz), 3 33 (t, 2H, J = 6 O Hz), 3 15 (td, 2H, J = 13 1 , 2 6 Hz), 3 01 (m, 2H), 2 94 (dddd, 1 H, J = 12 2, 12 2, 3 5, 3 5 Hz), 2 08 (d, 2H, J = 12 9 Hz), 1 91 (m, 2H, J = 13 3, 13 3, 13 3, 3 8 Hz) Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C21 H23N5O3S, 426 2 (M+H), encontrado 426 2 EJEMPLO 37 r4-f1-acetil-piperidin^-il)-2-(1,1-dioxo- 1.2,3l6-tetrahidro-1?6-tiopirara-4-il)- fenill-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico A una suspensión de sal del ácido tpfluoroacético de [2-(1 ,1-d?oxo-1 ,2,3,6-tetrah?dro-1?6-t?op?ran-4-?l)-4-p?per?d?n-4-?l-fen?l]-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co (como se preparó en el ejemplo 36, paso (e), 62 mg, 0 115 milimoles) en 4 mL de DCM/DMF 1 1 a temperatura ambiente se le añadió DIEA (60 uL, 0 345 milimoles) La mezcla se agitó por 5 minutos, luego se le añadió lentamente anhídrido acético (11 uL, 0 121 milimoles) a la mezcla, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 0.5 horas. Se trató con 40 mL de EtOAc, la mezcla se lavó con H20 (2 x 20 mL). Las capas acuosas se extrajeron con EtOAc (4 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de silice (1-4% de MeOH/DCM) produciendo 50.9 mg (95%) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1 H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 13.0 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.77 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.26 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.08 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.77 (t, 1 H, J = 4.3 Hz), 4.84 (dt, 1 H, J = 13.3, 2.1 Hz), 4.00 (dt, 1 H, J = 13.3, 2.1 Hz), 3.89 (br s, 2H), 3.31 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.23 (td, 1 H, J = 13.2, 2.5 Hz), 3.02 (m, 2H), 2.77 (dddd, 1 H, J = 11.9, 11.9, 3.4, 3.4 Hz), 2.68 (ddd, 1 H, J = 12.6, 12.6, 2.9 Hz), 2.18 (s, 3H), 1.70-1.97 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C23H25N5O4S, 468.2 (M+H), encontrado 468.1.
EJEMPLO 38a {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-in-fenil)-atmida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico Una mezcla de sal del ácido tpfluoroacético de (2-c?clohex-1-en?l-4-p?per?d?n-4-?l-fen?l)-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co (como se preparó en el ejemplo 14, paso (b), 655 mg, 1 30 mi moles) en DCM (15 mL) se enfrió a 0°C y se añadió DIEA (0 92 mL, 5 2 milimoles) Luego se añadió clorhidrato de cloruro de dimetilaminoacetilo (211 mg, 1 3 mol) porción a porción durante 10 minutos La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 30 minutos y se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 2 horas El solvente se removió in vacuo y el residuo resultante se particionó entre salmuera y DCM La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró El residuo obtenido se purificó en sílice (5% de MeOH DCM) para obtener 432 mg (70%) del compuesto del titulo como un sólido de color blanco 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d 9 49 (s, 1H), 8 24 (d, 1 H, J = 2 3 Hz), 7 70 (s, 1 H), 7 12 (dd, 1 H, J = 8 4, 2 1 Hz), 7 01 (s, 1 H), 5 82 (m, 1 H), 4 75 (d, 1 H, J = 13 4 Hz), 4 13 (d, 1 H, J = 13 4 Hz), 3 57 (d, 1 H, J = 14 2 Hz), 3 18 (d, 1 H, J = 14 2 Hz), 3 12 (td, 1 H, J = 13 3, 2 4 Hz), 2 73 (dddd, 1 H, J = 11 9, 11 9, 3 8, 3 8 Hz), 2 65 (ddd, 1 H, J = 13 3, 13 3, 2 4 Hz), 2 40 (s, 6H), 2 18-2 32 (m, 4H), 1 60-1 98 (m, 8H) Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C26H32N6O2, 461 3 (M+H), encontrado 461 2 EJEMPLO 38b (2-ciclohex-1 -enil-4-f 1 -(2-metilamino-acetil)-piperidin-4-¡n-fenil>-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-1 -carboxílico La purificación mediante CLAR del ejemplo 38a también produjo una pequeña cantidad de {2-c?clohex-1-en?l-4-[1-(2-met?lam?no-acet?l)-p?pepd?n-4-?l]-fen?l}-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co 1 H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d 8 02 (d, 1 H, J = 8 4 Hz), 7 92 (s, 1 H), 7.07 (dd, 1 H, J = 8 4 Hz, J = 2 4 Hz), 6 98 (d, 1 H, J = 2 4 Hz), 5 73-5 68 (m, 1 H), 4 60-4 51 (m, 1 H), 3 76-3 68 (m, 1 H), 3 20-3 11 (m, 1 H), 2 81-2 70 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2 22- 2 13 (m, 4H), 1 88-1 66 (m, 6H), 1 66-1 46 (m, 2H) Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C25H30N6O2, 447.2 (M+H), encontrado 447.3.
EJEMPLO 39 (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4- 4-f(4-ciano-1H-imidazol-2-carbo?nil)- amino1-3-ciclohex-1-enil-fenil)-piperidina-1 -carboxílico a) Sal del ácido trifluoroacétíco de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1-(2-thmetilsílanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-thmetils¡lanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbon¡l]-amino}-3-ciclohex-1-enil-feníl)-piperidina-1-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 14, paso (a), 81 mg, 0.123 milímoles) en 18 mL de DCM se le añadió 1 mL de EtOH seguido por 5 mL de TFA a 0°C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 0.5 horas, se trató con 20 mL de EtOH seguido por 20 mL de n-PrOH y 5 mL de H2O, luego la mezcla se concentró bajo presión reducida para producir un sólido de color ligeramente amarillo. La cromatografía instantánea del compuesto en gel de sílice (2-4% de MeOH/DCM) produjo 0.87 g (85%) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1 H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.70 (s, 1 H), 9.66 (br s, 1 H), 9.15 (br s, 1 H), 8.29 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.78 (s, 1 H), 7.13 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 5.95 (s, 2H), 5.83 (m, 1 H), 3.66 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.55 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 2.95-3.1 1 (m, 2H), 2.76 (m, 1 H), 2.18-2.33 (m, 4H), 1.99-2.15 (m, 4H), 1 .82 (m, 4H), 0.97 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 0.00 (s, 9H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C28H39N5O2SÍ, 506.3 (M+H), encontrado 506.1 . b) (2-hidroxí-etil)-amida del ácido 4-(4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1-enil-feníl)-piperidina-1 -carboxílico Una solución de sal del ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetíl)- 1 H-?m?dazol-2-carbox?l?co (como se preparo en el paso previo, 116 mg, 0 192 mi moles) y DIEA (134 uL, 0 770 milimoles) en 4 mL de DCM se añadió lentamente a una solución de tpfosgeno (23 mg, 0 0768 milimoles) en 4 mL de DCM a -78°C bajo Ar La mezcla se agitó a -78°C por 15 minutos, se calentó a temperatura ambiente y se agito por 15 minutos y se enfrió a -78°C de nuevo Se añadió una suspensión de 2-am?no-etanol (350 uL, 5 77 milimoles) en 4 mL de THF y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 20 horas bajo Ar Se trató con 100 mL de EtOAc, la mezcla se lavó con H2O (3 x 20 mL), salmuera (20 mL) y se secó (Na2SO4) La remoción del solvente in vacuo seguida por cromatografía instantánea del residuo en gel de sílice (10% de EtOAc/DCM luego 5% de MeOH/DCM) produjo 95 mg (83%) del compuesto del título como un aceite incoloro 1H- RMN (CDCI3, 400 MHz) d 9 68 (s, 1 H), 8 25 (d, 1 H, J = 8 4 Hz), 7 77 (s, 1 H), 7 12 (dd, 1 H, J = 8 4, 2 2 Hz), 7 01 (d, 1 H, J = 2 2 Hz), 5 94 (s, 2H), 5 83 (m, 1 H), 4 96 (t, 1 H, J = 5 6 Hz), 4 1 1 (d, 2H, J = 13 3 Hz), 3 75 (ddd, 2H, J = 4 4 Hz), 3 66 (t, 2H, J = 8 3 Hz), 3 44 (ddd, 2H, J = 5 0 Hz), 3 36 (t, 1 H, J = 4 6 Hz), 2 91 (ddd, 2H, J = 13 0, 2 2 Hz), 2 66 (dddd, 1 H, J = 12 2, 12 2, 3 3, 3 3 Hz), 2 18-2 33 (m, 4H), 1 75-1 91 (m, 6H), 1 67 (dddd, 2H, J = 12 9, 12 9, 12 9, 4 0 Hz ), 0 97 (t, 2H, J = 8 3 Hz), 0 00 (s, 9H) Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C31 H44N6O4S?, 593 3 (M+H), encontrado 593 1 c) (2-h?drox?-et?l)-am?da del ácido 4-{4-[(4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carbon?l)-am?no]-3-c?clohex-1-en?l-fen?l}-p?pepd?na-1-carboxíl?co A una solución de (2- hidroxi-etíl)-amida del ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino} -3-ciclohex-1 -enil-fenil)-piperidina-1-carboxíl¡co (como se preparó en el paso previo, 95 mg, 0.16 milimoles) en 3 mL de DCM se le añadieron 0.10 mL de EtOH seguido por 1 .0 mL de TFA. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. La remoción del solvente bajo presión reducida seguido por cromatografía instantánea del residuo en gel de sílice (2-8% de MeOH/DCM) produjo 68 mg (92%) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1 H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.09 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.00 (s, 1 H), 7.1 5 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.2 Hz), 5J9 (m, 1 H), 4.15 (dd, 2H, J = 13.3, 1.1 Hz), 3.61 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.27-3.32 (m, 2H), 2.90 (ddd, 2H, J = 13.0, 13.0, 2.5 Hz), 273 (dddd, 1 H, J = 12.1 , 12.1 , 2.6, 2.6 Hz), 2.26 (m, 4H), 1.73-1.88 (m, 6H), 1.62 (dddd, 2H, J = 12.6, 12.6, 12.6, 4.0 Hz ). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C25H30N6O3, 463.2 (M+H), encontrado 463.2.
EJEMPLO 40 (2-ciclohex-1 -enil-4-[1 -(2-metansulfonil-etil)-piperidin-4-in-fenil>-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) 2-metansulfonil-etil éster del ácido metansulfónico A una solución de cloruro de metansulfonilo (484 mg, 4.23 milimoles) en 15 mL de DCM a 0°C se le añadió 2-metansulfoníl-etanol (500 mg, 4.03 milimoles) en 10 mL de DCM seguido por DIEA (1.05 mL, 6.05 milimoles) bajo Ar. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 20 horas bajo Ar. La mezcla se trató con 100 mL de EtOAc y se lavó con H20 (3 x 20 mL), salmuera (20 mL) y se secó (Na2SO4). La remoción del solvente in vacuo produjo 534 mg (66%) del compuesto del título como un aceite de color café. 1 H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 4.67 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.46 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.11 (s, 3H), 3.04 (s, 3H). b) {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-metansulfoníl-et¡l)-piperidin-4-íl]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de sal del ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1 -enil-4- piperidín-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 14, paso (b), 85 mg, 0.174 milimoles) y DIEA (91 uL, 0.521 milimoles) en 3 mL de DCM a temperatura ambiente se le añadió 2-metansulfonil-etil éster del ácido 2-metansulfónico (como se preparó en el paso previo, 42 mg, 0.208 milimoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Se trató con 50 mL de EtOAc, la mezcla se lavó con H2O (2 x 20 mL), salmuera (10 mL) y se secó (Na2SO4). La remoción del solvente in vacuo seguido por cromatografía instantánea del residuo en gel de sílice (1-3% de MeOH/DCM) produjo 54 mg (65%) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1 H- RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.54 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.72 (s, 1 H), 7.15 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.04 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.85 (m, 1 H), 3.21 (t, 1 H, J = 6.5 Hz), 3.09 (s, 3H), 3.02-3.1 1 (m, 2H), 2.92 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.52 (dddd, 1 H, J = 12.1 , 12.1 , 3.3, 3.3 Hz), 2.18-2.34 (m, 4H), 2.18 (t, 2H, J = 10.8 Hz), 1.64-1.94 (m, 8H ). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C25H31 N5O3S, 482.2 (M+H), encontrado 482.2.
Los siguientes compuestos se han preparado de conformidad con los ejemplos como se indicó E¿p?t?o dt Ejemplo masas Formula Picxr del E) | -»H]* C alc. Estructui a Encontrado EJEMPLO 43 {2-ciclohex-1 -enil-4-f 1 -(piridina-3-carbonil)-piperidin-4-in-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2 -carboxílico Una solución de sal del ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-piperídin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imídazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 14, paso (b), 75 0 mg, 0 15 mi moles) en CH2CI2 (10 mL) se trató con Et3N (64 1 uL, 0 46 mi moles) y se enfrió a 0°C La mezcla se trató con clorhidrato de cloruro de nicotinoilo (0 030 g, 0 17 milimoles) y se agitó a 0°C por 15 minutos luego a temperatura ambiente por 17 horas La mezcla de reacción se absorbió directamente sobre gel de sílice La cromatografía en gel de sílice (10% de MeOH en EtOAc) produjo el compuesto del título (61 0 mg, 83%) como un sólido de color blanco 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d 9 51 (br s, 1 H), 8 77 (s, 1 H), 8 70-8 66 (m, 1 H), 8 32 (d, 1 H, J= 8 4 Hz), 7 86-7 81 (m, 1 H), 7 70 (s, 1 H), 7 42-7 37 (m, 1 H), 7 17 (d, 1 H, J = 8 4 Hz), 7 06-7 04 (m, 1 H), 5 87-5 82 (m, 1 H), 4 98-4 87 (m, 1 H), 3 94-3 84 (m, 1 H), 3 29-3 18 (m, 1 H), 2 98-2 86 (m, 1 H), 2 86-2 76 (m, 1 H), 2 34-2 20 (m, 4H), 1 94-1 72 (m, 9H) LC-MS (ESI, m/z) Calculado para C28H28N6O2, 481 2 (M+H), encontrado 481 3 EJEMPLO 44 Sal del ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4- 1-f2-(2-hidrox"- etilamino)-acetil]-piperidin-4-il)-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1H- imidazol-2-carboxílico a) Ester ter-butilico del ácido [2-(4-{4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carboníl)-amino]-3-ciclohex-1-enil-fenil}-piperidín-1-il)-2-oxo-etil]-carbámico Una solución de N-BOC-glicina (0.29 g, 1.63 milimoles) en CH2CI2 (10 mL) se trató con DIEA (0.85 mL, 4.90 milimoles), HOBt (0.26 g, 1.96 milimoles), y EDCl (0.38 g, 1.96 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos y se añadió a una suspensión de sal del ácido trifluoroacético (2-ciclohex-1-enil-4-piperid¡n-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-ímidazol-2-carboxilico (como se preparó en el ejemplo 14, paso (b), 0.80 g, 1.63 milimoles) en CH2CI2 (20 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente por 17 horas. Los solventes se evaporaron in vacuo. La cromatografía en gel de sílice (50% de EtOAc en hexanos) produjo él compuesto del título (0.41 g, 47%) como un sólido de color blanco. 1 H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.53 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 7.80-7.78 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.45-7.43 (m, 1 H), 7.06 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 7.00 (s, 1 H), 5.83 (br s, 1 H), 5.76 (br s, 1 H), 4.78-4.68 (m, 1 H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.17-3.03 (m, 1 H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.29 (br s, 2H), 2.22 (br s, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). LC-MS (ESI, m/z): Calculado para C29H36N6O4 533.3 (M+H), encontrado 532.9. b) Sal del ácido trifluoroacético de {4-[1-(2-amino-acetil)- piperidin-4-il]-2-ciclohex-1-enil-fenilj-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2- carboxílico O Una solución de éster ter-butílico del ácido [2-(4-{4-[(4-ciano-1 H- imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1-enil-fenil}-piperidin-1-íl)-2-oxo-etil]- carbámico (como se preparó en el paso previo, 0.41 g, 0J7 milimoles) en CH2CI2 (20 mL) se trató con EtOH (0.2 mLj y TFA (6 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos, y los solventes se evaporaron in vacuo. El material sin purificar se utilizó directamente en el siguiente paso. LCMS (ESI, m/z): Calculado para C24H28N6O2 433.2 (M+H), encontrado 433.2. c) Sal del ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1 -enil-4-{1 -[2-(2-hidroxi-etilamino)-acetil]-piperidin-4-il}-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imídazol-2-carboxílíco Una suspensión de sal del ácido trifluoroacético de {4-[1 -(2-amino-acetíl)-piperidin-4-il]-2-ciclohex-1-enil-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílíco (como se preparó en el paso previo, 0.42 g, 0J7 milimoles) en CH2CI2 (20 mL) se trató con Na(OAc)3BH (0.33 g, 1.54 milimoles) y glioxal sólido (44.6 mg, 0J7 milímoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, y el solvente se evaporó in vacuo. El residuo se tomó en MeOH y los sólidos se filtraron, y el filtrado se concentró in vacuo. La CLAR en fase reversa (columna C-18) (20% a 60% de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA durante 30 minutos) produjo el compuesto del título (83 mg, 19% en dos pasos) como un sólido de color blanco. 1 H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.16-8.09 (m, 1 H), 8.05-8.01 (m, 1 H), 7.22-7.1 5 (m, 1 H), 7 11-7 06 (m, 1 H), 5 84-5 79 (m, 1 H), 4 72-4 62 (m, 1 H), 4 24-3 91 (m, 2H), 3 89-3 80 (m, 2H), 3 28-3 18 (m, 2H), 2 92-2 79 (m, 2H), 2 28 (br s, 4H), 1 98-1 89 (m, 2H), 1 89-1 76 (m, 4H), 1 76-1 57 (m, 2H) LC-MS (ESI, m/z) Calculado para C26H32N6O3 477 2 (M+H), encontrado 477 2 EJEMPLO 45 Sal del ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-{1-f2-(2-hidroxi?etil)- metil-amino-acetill-piperidin-4-il)-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H- imidazol-2 -carboxílico Una solución de sal del ácido tpfluoroacético de (2-c?clohex-1-en?l-4-{1-[2-(2-h?drox?-et?lam?no)-acet?l]-p?per?d?n-4-?l}-fen?l)-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co (como se preparó en el ejemplo 44, paso (c), 50 0 mg, 0 085 mi moles) en MeOH (3 mL) se trató con Na(OAc)3BH (39 5 mg, 0 19 mi moles) y 37% de formaldehído acuoso (8 2 uL, 0 10 milimoles) La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 5 horas, y los solventes se removieron m vacuo La CLAR en fase reversa (columna C-18) (10% a 50% de acetonitplo en agua con 0 1 % de TFA durante 30 minutos) produjo el compuesto del título (19.5 mg, 47%) como un sólido de color blanco. 1 H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.12 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 8.02 (s, 1 H), 7.19 (dd, 1 H, J= 8.4, 2.0 Hz), 7.09 (d, 1 H, J= 2.0 Hz), 5.84-5J9 (m, 1 H), 4.72-4.64 (m, 1 H), 4.39-4.23 (m, 2H), 3.84-3.79 (m, 1 H), 3.31-3.21 (m, 1 H), 3.03-2.94 (m, 6H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 4H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.90-1 J6 (m, 5H), 1.78-1.59 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z): Calculado para C27H34N6O3 491.3 (M+H), encontrado 491.2.
EJEMPLO 46 Sal del ácido trifluoroacético de [4-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-(1, 2,5,8- tetrahidro-piridin-3-il)-fen¡n-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-1- carboxílico a) Ester ter-butílíco del ácido 5-trifluorometansulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-pirídina-1 -carboxílico Una solución de LDA (23.4 mL, 35.1 milímoles, 1.5 M en ciciohex) en THF (50 mL) se enfrió a -78°C bajo Ar. La solución se trató con éster ter-butílico del ácido 3-oxo-piperídina-1 -carboxílico (5.00 g, 25.1 milimoles) como una solución en THF (15 mL) vía adición gota a gota y se agitó por 15 minutos. La mezcla se trató con 1 ,1 ,1-trifluoro-N-fenil-N-[(trifluorometíl)sulfonil]metansulfonímida (12.5 g, 35.1 mílimoles) como una solución en THF (40 mL). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 2.5 horas. La reacción se detuvo con NaHCO3 saturado acuoso, diluido con Et2O, y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró ¡n vacuo. La cromatografía en gel de sílice (5% de EtOAc en hexanos) produjo el compuesto del título (2.45 g, 30%) como un aceite incoloro. 1 H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 5.97-5.89 (m, 1 H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.54-3.45 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). LC-MS (ESI, m/z): Calculado para C11 H16F3NO5S 332.1 (M+H), encontrado 332.1. b) Ester ter-butílico del ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-díhidro-2H-pirid¡na-1-carboxíl¡co PdCI2dppf (0.16 g, 0.22 milimoles), KOAc (2.18 g, 22.2 milimoles), 4,4,5,5,4',4',5,,5,-octametil-[2,2,]bi[[1 ,3,2]dioxaborolanilo] (2.07 g, 8.13 milimoles), y dppf (0.12 g, 0.22 milímoles) se colocaron en un matraz de fondo redondo, y el matraz se sometió a chorro con Ar. Una solución para desgasificación de éster ter-butílíco del ácido 5-trifluorometansulfonilox¡-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílíco (como se preparó en el paso previo, 2.45 g, 7.40 milimoles) en dioxano (70 mL) se añadió al matraz y se calentó a 80°C por 16 horas. La mezcla se filtró a través de un embudo para frita de vidrio para remover el KOAc sólido, y el filtrado se concentró in vacuo. La cromatografía en gel de sílice (5% de EtOAc en hexanos) produjo el compuesto del título (1.62 g, 71 %) como un aceite incoloro. 1 H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 6.69-6.60 (m, 1 H), 3.98 (br s, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.27 (s, 12H). LC-MS (ESI, m/z): Calculado para C18H28BNO4 310.2 (M+H), encontrado 311.0. c) Ester ter-butílico del ácido 4-(4-Nitro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento de Suzuki del ejemplo 35, paso (b) utilizando el ácido 4-nitrofenilborónico (167 mg, 1 .00 milimoles) y éster ter-butílico del ácido 4-trifluorometansulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico (como se preparó en el ejemplo 13, paso (a), 295 mg, 1.00 milimoles). La cromatografía en gel de sílice (10% de EtOAc en hexanos) produjo el compuesto del título (273 mg, 90%) como un aceite. 1 H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.19 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.50 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 6.23 (m, 1 H), 4.12 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). d) 1-[4-(4-Amino-fenil)-píperid¡n-1-il]-etanona Una solución del éster ter-butílico del ácido 4-(4-nitro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (como se preparó en el paso previo, 304 mg, 1.00 mílimoles) en una mezcla 1 : 1 de DCM/TFA (10 mL) se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y se concentró. El residuo se secó in vacuo durante toda la noche, se tomó en CH2CI2 (10 mL) y se enfrió a 0°C. A esta solución, se le añadió Et3N (280 uL, 2 milimoles) gota a gota, seguido por anhídrido acético (102 uL, 1 milimol). La mezcla resultante se agitó a 0°C por 1 hora y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con salmuera, y la capa orgánica se separó, se secó y se concentró. El producto resultante se redujo para obtener el compuesto del título (143 mg, 65%) utilizando un procedimiento similar al del ejemplo 4, paso (d). 1 H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 6.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.64 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.75 (m, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.13 (m, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.57 (m, 2H). e) 1-[4-(4-Amino-3-bromo-fenil)-pipehdin-1-il]-etanona Una solución de 1-[4-(4-amino-fenil)-piperidin-1 -il]-etanona (como se preparó en el paso previo, 0.36 g, 1.66 milimoles) en CH2CI2 (10 mL) se enfrió a -78°C y se trató con NBS (0.28 g, 1.58 milimoles) como una suspensión en CH2CI2 (4 mL). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 30 minutos. La reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró in vacuo. El material sin purificar se utilizó directamente en la siguiente reacción. LC-MS (ESI, m/z): Calculado para C13H17BrN2O 297.1 (M+H), encontrado 297.1 . f) Ester ter-butílíco del ácido 5-[5-(1-acetil-pipehdin-4-il)-2-amino-fenil]-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico Una solución de éster ter-butílico del ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihídro-2H-pirid¡na-1-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 46, paso (b), 0.62 g, 2.02 milimoles) y 1-[4-(4-amino-3-bromo-fenil)-piperidin-1-il]-etanona (como se preparó en el paso previo, 0.20 g, 0.67 milimoles) en tolueno:EtOH (2:1 , 9 mL) se trató con Na2CO3 acuoso 2.0 M (2.7 mL, 5.38 milimoles) y se desgasificó con sonicación bajo Ar. La mezcla se calentó a 80°C, se trató con Pd(PPh3)4 (54 mg, 0.05 milimoles), y se agitó a 80°C por 4.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró in vacuo para producir el compuesto del titulo (0 25 g, 93%) como un solido blancuzco LC-MS (ESI, m/z) Calculado para C23H33N3O3 422 2 (M+Na), encontrado 422 0 g) Ester ter-butílico del acido 5-(5-(1-acet?l-p?per?d?n-4-?l)-2-{[4-c?ano-1-(2-tr?met?ls?lan?l-etox?met?l)-1 H-?m?dazol-2-carbon?l]-am?no}-fen?l)-3,6-d?h?dro-2H-p?r?d?na-1-carboxil?co Una solución de éster ter-butílico del ácido 5-[5-(1-acet?l-p?per?d?n-4-?l)-2-am?no-fen?l]-3,6-d?h?dro-2H-p?r?d?na-1 -carboxilico (como se preparó en el paso previo, 0 25 g, 0 63 mi moles) en CH2CI2 se trato con PyBroP (0 44 g, 0 94 milimoles) y sal potásica del ácido 4-c?ano-1-(2-tr?met?ls?lan?l-etox?met?l)-1 H-?m?dazol-2-carbox?l?co (como se preparó en el ejemplo 3, paso (d), 0 21 g, 0 69 mi moles) La pasta aguada resultante se enfrió a 0CC y se trató con DIEA (0 33 mL, 1 88 mihmoles) El baño con hielo se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 18 horas La reacción se diluyo con CH2CI2 y lavó con NaHCO3 acuoso saturado La capa orgánica se seco sobre MgSO4 y se concentro in vacuo La cromatografía en gel de sílice (25-45% de EtOAc en hexanos luego a 100% de EtOAc) produjo el compuesto del título (399 mg, 98%) como un sólido de color blanco. LC-MS (ESI, m/z): Calculado para C34H48N6O5SÍ 649.4 (M+H), encontrado 649.9. h) Sal del ácido trifluoroacético de [4-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-(1 ,2,5,6- tetrahidro-piridin-3-il)-fenil]-amída del ácido 4-ciano-1 H-imizazole-2-carboxílico Una solución de éster ter-butilico del ácido 5-(5-(1-acetil -piperidin-4-¡l)-2-{[4-ciano-1-(2-trimet¡lsilanil-etoximetil)-1 H-ímidazol-2-carbonil]-amino}-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico (como se preparó en el paso previo, 0.40 g, 0.61 milimoles) en CH2CI2 (20 mL) y EtOH (0.4 mL) se trató con TFA (3 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente por 0.5 horas. Los solventes se evaporaron in vacuo, y el residuo se tomó inmediatamente en EtOH (25 mL) y se almacenó a 5°C por 11 horas. La solución se concentró ¡n vacuo, y el residuo se tomó en CH2CI2 (20 mL) y EtOH (0.4 mL) luego se trató con TFA (6 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y los solventes se evaporaron in vacuo. La CLAR en fase reversa (columna C-18) (10 a 80% de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA durante 30 minutos) produjo el compuesto del título (56.9 mg, 22%) como un sólido de color blanco. 1 H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.06 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.32 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 7.22 (s, 1 H), 6.10-6.03 (m, 1 H), 4.74-4.64 (m, 2H), 4.11-4.02 (m, 1 H), 3.95 (s, 2H), 3.50-3.37 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 1 H), 2.93-2.82 (m, 1 H), 2.80-2.69 (m, 1 H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.78-1.54 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z): Calculado para C23H26N6O2 419.2 (M+H), encontrado 419.2.
EJEMPLO 47 Sal del ácido trifluoroacético de ácido (4~f4-r(4-ciano-1H-imidazo8-2- carbonil)-amino1-3-ciclohex-1-enil-fenil)-piperidin-1-il)-acético Un matraz se cargó con sal TFA de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imídazol-2-carboxílico (33 mg, 0.067 milimoles) (como se preparó en el ejemplo 14, paso (b)), t-butil bromoacetato (10 uL, 0.067 milimoles), NEt3 (20 uL, 0.135 milimoles) y 0.25 mL de DCM y se agitó por 10 horas a 25°C. La mezcla de reacción se cargó en un cartucho 5g SPE (sílice) y 23 mg (70%) de éster ter-butílico del ácido (4- {4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino]- 3-ciclohex-1-enil-fenil}-piperidin-1 -il)-acético se eluyó con 25% de EtOAc/DCM. Este compuesto se disolvió en 1 mL de DCM y se añadieron 20 uL de EtOH y 1 mL de TFA y la reacción se agitó 3 horas a 25°C. El compuesto del título se purificó mediante FR-CLAR (C 18), eluyendo con 30-50% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H2O durante 12 minutos para producir 10 mg (40%) de un sólido de color blanco. 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.16 (d, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 5.72 (m, 1 H), 4.04. (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.90 (m, 1 H), 2.29 (m, 4H), 2.10 (m, 4H), 1.82 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C24H27N5O3, 434.2 (M+H), encontrado 434.2.
EJEMPLO 48 Sal del ácido trifluoroacético de {4-[1-(3-amino-3-metil-butiril)-piperi in-4- ¡n-2-ciclohex-1-enil-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2- carboxílico a) Ester ter-butílico del ácido [3-(4-{4-[(4-ciano-1 H-ímidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1 -eníl-fenil}-piperidin-1-il)-1 ,1-dimetil-3-oxo-propíl]-carbámico A una mezcla de sal del ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4- piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-ímidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 14, paso (b), 40.0 mg, 0.0818 milimoles), ácido 3-ter-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico (J. Med. Chem., 34 (2), 633-642, (1991), 21.4 mg, 0.0981 milimoles) y PyBroP (55.0 mg, 0.0981 milímoles) en dicloroetano (2 mL) se le añadió DIEA (43 uL, 0.25 milimoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 día bajo Ar. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 mL) y se lavó con H2O (2 x 10 mL), salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4 y luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 10-40% de EtOAc/hexano) para producir 33.0 mg (70%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C32H42N6O4, 575.3 (M+H), encontrado 574.8. b) Sal del ácido trifluoroacético de {4-[1-(3-amino-3-metil-butiril)-piperidin-4-il]-2-ciclohex-1-enil-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-ímidazol-2-carboxílico A una solución de éster ter-butílico del ácido [3-(4-{4-[(4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carbon?l)-am?no]-3-c?clohex-1-en?l-fen?l}-p?per?d?n-1-?l)-1 ,1-d?met?l-3-oxo-prop?l]-carbám?co (33 0 mg, 0 0574 mi moles) (como se preparó en el paso previo) en 3 mL de DCM y 0 10 mL EtOH a 0°C se le añadió 1 0 mL de TFA, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 3 horas La reacción se diluyo con 3 mL de n-PrOH y luego se concentró m vacuo El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 3-8% de MeOH/DCM) para producir 33 5 mg (99%) del compuesto del título como un sólido de color blanco 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 13 3 (s, 1 H), 9 52 (s, 1 H), 8 57 (br s, 3H), 8 26 (d, 1H, J = 8 6 Hz), 7 69 (s, 1 H), 7 02 (dd, 1H, J = 8 6, 1 7 Hz), 6 98 (d, 1H, J = 1 7 Hz), 5 78 (m, 1 H), 4 67 (br d, 1 H, J = 13 4 Hz), 3 88 (br d, 1 H, J = 13 4 Hz), 3 10 (m, 1 H), 2 55-2 85 (m, 4H), 2 23 (m, 4H), 1 72-2 01 (m, 8H), 1 50 (s, 6H) Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C27H34N6O2, 475 3 (M+H), encontrado 475 1 EJEMPLO 49 sal del ácido bistrifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il- feniD-amida del ácido 4H-[1,2,41-triazol-3-ácido carboxílico a) Ester metílico del ácido 1-(2-tr?met?ls?lan?l-etox?met?l)-1 H- [1 ,2,4]-tpazol-3-carboxíl?co \ / Si J \ ,0 A una suspensión de NaH (dispersión al 60%) (200 mg, 5 00 milimoles) en DMF (5 mL) a 0°C, se le añadió gota a gota una solución de met?l-1 H-1 ,2,4-tr?azolcarbox?lato (635 mg, 5 00 mi moles) en DMF (5 mL) La suspensión resultante se agitó a la misma temperatura por 30 minutos y se trató con SEMCI (0 90 mL, 5 0 mihmoles) La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y se vertió sobre hielo El producto se extrajo con éter (3 x 20 mL) Las capas de éter se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron in vacuo El residuo obtenido se sometió a cromatografía sobre sílice (10% de EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del titulo (530 mg, 41 %) Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C10H19N3O3S?, 258 1 (M+H), encontrado 258 2 b) Ester ter-butílico del ácido 4-(3-c?clohex-1-en?l-4-{[1 -(2-tr?met?ls?lan?l-etox?met?l)-1 H-[1 ,2,4-]tr?azol-3-carbon?l]-am?no}-fen?l)-p?pepd?na-1 -carboxilico A una solución de éster metílico del ácido 1-(2-tpmet?ls??an?l-etox?met?l)-1 H-[1 ,2,4]-tr?azol-3-carboxil?co (como se preparó en el paso previo, 257 mg, 1 00 milimoles) en EtOH (2 mL), se le añadió KOH 2 N (0 5 mL, 1 mihmoles) La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos y se concentró in vacuo El residuo obtained se suspendió en éter (10 mL) y se sónico por 5 minutos El éter se removió entonces in vacuo y el residuo resultante se secó por 4 horas para obtener sal potásica del ácido 1-(2-tr?met?ls?lan?l-etox?met?l)-1 H-[1 ,2,4]-tr?azol-3-carboxíl?co (273 mg, 97%) la cual se utilizó directamente en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional Una mezcla de sal potásica del ácido 1 -(2-tr?met?ls?lan?l-etox?met?l)-1 H-[1 ,2,4]-tr?azol-3-carboxíl?co (como se preparó anteriormente, 28 mg, 0 10 milimoles), DIEA (34 uL, 0 20 milimoles), éster ter-butílico del ácido 4-(4-amino-3-ciclohex-1-enil-fenil)-piperidina-1-carboxílíco (como se preparó en el ejemplo 14, paso (b), 35.6 mg, 0.100 mílimoles) y PyBroP (69.9 mg, 0.150 milimoles) en DCM (2 mL) se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró in vacuo. El producto se sometió a cromatografía en sílice (20-40% de EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del titulo (31.9 mg, 55%). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C31 H47N5O4SÍ, 481.2 (M- BOC+2H), encontrado. 481.2. c) sal del ácido bistrifluoroacético (2-ciclohex-1-enil-4-píperidin-4-il-fenil)-amída del ácido 4H-[1 ,2,4-]-triazol-3-carboxílico A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(3-ciclohex-1-enil- 4-{[1-(2-trimetílsilan¡l-etoximetil)-1 H-[1 ,2,4]-triazol-3-carbonil]-amino}-fen¡l)-piperidina-1-carboxílico (como se preparó en el paso previo, 81.9 mg, 0.140 milimoles) en DCM (0.4 mL) y EtOH (13 uL), se le añadió TFA (0.13 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y se concentró in vacuo. El residuo obtenido se secó bajo vacío por 1 hora, se suspendió en éter (10 mL) y se sónico por 5 minutos. El sólido formado se recolectó mediante sección filtration para obtener el compuesto del título (56 mg, 68%). 1 H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.53 (br s, 1 H), 8.20 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.21 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.1 1 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 5.83 (br s, 1 H), 3.45 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.98 (m, 1 H), 2.28 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), y 1.95-1.75 (m, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C20H25N5O, 352.4 (M+H), encontrado 352.2.
EJEMPLO 50 sal del ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fen¡0- amida del ácido 5-cloro-4H-f1,2,41-triazol-3-carboxílico a) Ester metílico del ácido 5-cloro-1-(2-trimetílsilanil-etox¡metil)- 1 H-[1 ,2,4]-triazol-3-carboxílico A una suspensión de NaH (dispersión al 60%, 53.9 mg, 1.34 milimoles) en DMF (5 mL) a 0°C, se le añadió gota a gota una solución de éster metilico del ácido 5-cloro-1 H-[1 , 2,4]-tríazol-3-carboxílíco (Bull. Pharm.
Sci., 20 (1): 47-61 , (1997), 218 mg, 1.35 milimoles) en DMF (10 mL). La suspensión resultante se agitó a la misma temperatura por 30 minutos y luego se trató con SEMCI (0.24 mL, 1 .4 milimoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y se vertió sobre hielo. La mezcla se extrajo con éter (3 x 20 mL) y las capas de éter se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron in vacuo. El residuo obtenido se sometió a cromatografía sobre sílice (10% de EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del título (227 mg, 58%). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C10H18CIN3O3SÍ, 292.0 y 294.0 (M+H), encontrado 291.5 y 293.6. b) Ester ter-butilico del ácido 4-(4-{[5-cloro-1 -(2-trímetilsilanil-etoximetil)-1 H-[1 ,2,4]-triazol-3-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-piperidína-1-carboxilíco A una solución de éster metilico del ácido 4-(4-{[5-cloro-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-carboxílico (como se preparó en el paso previo, 227 mg, 0J80 milimoles) en EtOH (2 mL), se le añadió KOH 2 N (0.4 mL, 0.8 milimoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos y se concentró in vacuo. El residuo obtenido se suspendió en éter (10 mL) y se sónico por 5 minutos El éter se removió entonces y el residuo resultante se secó in vacuo por 4 horas para obtener sal potásica del ácido 4-(4-{[5-cloro-1-(2- tr?met?ls?lan?l-etox?met?l)-1 H-[1 ,2,4]tpazol-3-carboxíl?co (223 mg, 91 %) la cual se utilizó directamente en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional Una mezcla de sal potásica del ácido 4-(4-{[5-cloro-1-(2-tr?met?ls?lan?l-etox?met?l)-1 H-[1 ,2,4]- tpazol-3-carboxíl?co (como se preparó anteriormente, 35 mg, 0 10 milimoles), DIEA (34 uL, 0 10 milimoles), éster ter-butílico del ácido 4-(4-am?no-3-c?clohex-1-en?l-fen?l)-p?per?d?na-1-carboxil?co (como se preparó en el ejemplo 14, paso (b), 35 6 mg, 0 100 mi moles) y PyBroP (69.9 mg, 0 150 milimoles) en DCM (2 mL) se agitó a temperatura ambiente por 12 horas La mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y agua (10 mL) La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró in vacuo El producto se sometió a cromatografía en sílice (20-40% de EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del título (52 mg, 85%) 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d 9 60 (s, 1H), 8 29 (d, 1 H, J = 8 4 Hz), 7 18 (dd, 1 H, J = 8 4, 2 2 Hz), 7 13 (d, 1 H, J = 2 2 Hz), 5 99 (s, 2H), 5 84 (br s, 1 H), 4 18-4 25 (m, 2H), 3 72-3 76 (m, 2H), 2 58-2 67 (m, 2H), 2 51-2 64 (m, 1 H), 2 18-2 33 (m, 4H), 1 78-1 92 (m, 6H), 1 55-1 65 (m, 2H), 1 49 (s, 9H), 0 93-0 98 (m, 2H), 0 10 (s, 9H) c) Sal del ácido trifluoroacétíco de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 5-cloro-1 H-[1 ,2,4-)-triazol-3-carboxílico A una solución de éster ter-butílíco del ácido 4-(4-{[5-cloro-1-(2-trimetílsilaníl-etoximetil)-1 H-[1 ,2,4]-triazol-3-carbonil]-amino}-3-c¡clohex-1-enil-fenil)-piperidina-1 -carboxílico (como se preparó en el paso previo, 63.3 mg, 0.102 mílimoles) en DCM (0.5 mL) y EtOH (11 uL) se le añadió TFA (0.1 mL). Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente por 12 horas, se añadió otro 0.1 mL de TFA. La mezcla de reacción se agitó por 5 horas adicionales a temperatura ambiente, los solventes se evaporaron, y el compuesto del título se purificó mediante FR-CLAR (C 18) eluyendo con 20-70% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H2O durante 20 minutos para obtener el compuesto del título (30 mg, 58%). 1 H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.14 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.13 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 5.82 (br s, 1 H), 3.45 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.98 (m, 1 H), 2.28 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), y 1.95-1.75 (m, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C20H24CIN5O, 386.1 y 388.1 (M+H), encontrado 386.2 y 388.1.
EJEMPLO 51 Sal del ácido bistrifluoroacético de f2-ciclohex-1-enil-4-(cis-2,6-dinpetil- piperidin-4-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxíBico y sal del ácido bistrifluoroacético de [2-ciclohex-1-enil-4-(trans-2,6-dipnetil- piperidin-4-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico a) Cis/trans éster ter-butílico del ácido 2,6-D?met?l-4-oxo- p?per?d?na-1-carboxíl?co Una solución de c?s/trans-2,6-d?met?lp?per?d?nona (Coll Czech Chem Commun 31 (11), 4432-41 , (1966), 1 27 g, 10 0 mi moles) en éter (100 mL) se trató con NaOH acuoso 1 N (11 mL, 11 milimoles) y (BOC)2O (2 18 g, 10 0 milimoles) La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 48 horas La capa de éter se separo, se secó y se concentró El residuo se sometió a cromatografía en silice (10% de EtOAc-hexano) para obtener el compuesto del título (1.10 g, 50%): LC-MS (ESI, m/z): Calculado para C2H21 NO3, 128.1 (M-BOC+2H), encontrado 128.1. b) Ester ter-butílico del ácido 4-(4-Amíno-fenil)-cís/trans 2,6-dimetil-piperidina-1 -carboxílico Una solución de cis/trans N-Boc-2,6-dímetilpiperidinona (como se preparó en el paso previo, 1.14 g, 5.00 milimoles) en THF (20 mL) se enfrió a -78°C y se trató con LDA (solución 1.5 M en ciciohex, THF y etilbenceno, 4.4 mL, 6.5 milimoles) bajo Ar. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura por 30 minutos y se trató con N-feniltrífluorometansulfonimida (2.34 g, 6.55 milimoles) en THF (20 mL). La mezcla de reacción se agitó por otros 30 minutos y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 30 minutos a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se tomó en éter (20 mL) y se lavó con agua fria (2 x 1 OmL). La capa de éter se secó (Na2SO4) y se concentró para producir éster ter-butílico del ácido cis/trans-2,6-dimetil-4-trifluorometansulfoníloxi-3,6-d¡hidro-2H-piridina-1 -carboxílico (890 mg, 49%) el cual se utiliza directamente en el siguiente paso.
El compuesto del título se preparó entonces de conformidad con el procedimiento de acoplamiento de Suzuki del ejemplo 35, paso (b) utilizando ácido 4-am?nofen?lborón?co (219 mg, 1 00 mihmoles) y cis/trans-éster ter-butílico del ácido 2,6-d?met?l-4-tpfluorometansulfon?lox?-3,6-d?h?dro-2H-p?r?d?na-1-carboxíl?co (como se preparó anteriormente, 321 mg, 1 00 milimoles) cromatografía en gel de sílice (10-20% de EtOAc/hexanos) produjo éster ter-butílico del ácido 4-(4-am?no-fen?l)-2,6-d?met?l- 3,6-d?h?dro-2H-p?r?d?na-1-carboxíl?co (172 mg, 57%) Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C18H26N2O2, 303 2 (M+H) encontrado 303 1 Una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(4-am?no-fen?l)-2,6-d?met?l-3,6-d?h?dro-2H-p?r?d?na-1-carboxíl?co (como se preparo anteriormente, 380 mg, 1 25 mihmoles) en MeOH (10 mL) se hidrogenó sobre Pd/C al 10% (190 mg) a 1 4 kg/cm2 por 1 hora La solución se filtró a través de una almohadilla de Cehte y se concentró para producir el compuesto del título (360 mg, 94%) Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C18H28N2O2, 305 2 (M+H), encontrado 305 6 c) Ester ter-butílico del ácido 4-(4-am?no-3-c?clohex-1-en?l-fen?l)-cis/trans 2,6-d?met?l-p?per?d?na-1-carboxíl?co A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(4-amíno-fenil)-2,6-dimetil-piperidina-1-carboxílico (como se preparó en el paso previo, 334 mg, 1 .09 milímoles) en DCM (10 mL) se le añadió NBS (195 mg, 1.09 milimoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró in vacuo para obtener éster ter-butílico del ácido 4-(4-amino-3-bromo-fenil)-cis/trans-2,6-dimetil-piperidina-1 -carboxílico (367 mg, 87%). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C18H27BrN2O2, 327.0 y 329.0 (M-t-Bu+H), encontrado 327.0 y 328.9. El compuesto del título se preparó entonces de conformidad con el procedimiento de acoplamiento de Suzuki del ejemplo 12, paso (d) utilizando ácido ciclohexan-1-enil borónico (157 mg, 1.25 milimoles) y éster ter-butílico del ácido 4-(4-amino-3-bromo-fenil)-2,6-dimetíl-piperidina-1-carboxílico (como se preparó anteriormente, 382 mg, 1.00 milimoles) y se sometió a cromatografía en sílice (20% de EtOAc/ hexanos) para producir 254 mg (66%). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C24H36N2O2, 384.2 (M+H), encontrado 385.1. d) Ester ter-butílico del ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimtilsílanil-etoxímetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1 -enil-feníl)-cis-2,6-dimetil-piperidina-1-carboxílico y éster ter-butílico del ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2- tpmet?ls?lan?l-etox?met?l)-1 H-?m?dazol-2-carbon?l]-am?no}-3-c?clohex-1-en?l-fen?l)-trans-2,6-d?met?l-p?per?d?na-1-carboxíl?co Una mezcla de sal potásica del ácido 4-c?ano-1 -(2-tpmet?ls?lan?l-etox?met?l)-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co (como se preparó en el ejemplo 3, paso (d), 384 mg, 1 00 mi moles), DIEA (0 34 uL, 2 0 mi moles), ester ter-butílico del ácido 4-(4-am?no-3-c?clohex-1-en?l-fen?l)-2,6-d?met?l-p?pepd?na-1 -carboxil?co (como se preparó en el paso previo, 384 mg, 1 00 milimoles) y PyBroP (699 mg, 1 50 mi moles) en DCM (20 mL) se agitó a temperatura ambiente por 12 horas La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y agua (10 mL) La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró in vacuo para obtener una mezcla de los dos compuestos del título anteriormente mencionados (321 mg, 50 7%) La mezcla se sometió a cromatografía en sílice (10-20% de EtOAc/hexano) para obtener los compuestos individuales del título Ester ter-butílico del ácido 4-(4-{[4-c?ano-1-(2-tpmet?ls?lan?l-etox?met?l)-1 H-?m?dazol-2-carbon?l]-am?no}-3-c?clohex-1 -en?l-fen?l)-trans-2,6- d?met?l-p?per?d?na-1 -carbox?l?co (31 mg) Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C35H51 N5O4S?, 634 3 (M+H), encontrado 634 1 El ester ter-butihco del acido 4-(4-{[4-c?ano-1 -(2-tr?rnet?ls?lan?l- etox?met?l)-1 H-?m?dazol-2-carbon?l]-am?no}-3-c?clohex-1-en?l-fen?l)-c?s-2,6- d?met?l-p?per?d?na-1 -carbox?l?co se contramino con 10% de ester ter-butílico del ácido 4-(4-{[4-c?ano-1-(2-tpmet?ls?lan?l-etox?met?l)-1 H-?m?dazol-2-carbon?l]- am?no}-3-c?clohex-1 -en?l-fen?l)-trans-2,6-d?met?l-p?per?d?na-1-carbox?l?co (290 mg) Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C35H51 N5O4S?, 634 3 (M+H), encontrado 634 1 e) Sal del acido bistpfluoroacético de [2-c?clohex-1 -en?l-4-(c?s- 2,6-d?met?l-p?per?d?n-4-?l)-fen?l]-am?da del acido 5-c?ano-1 H-?m?dazol-2- carboxí co y sal del acido bistpfluoroacético de [2-c?clohex-1 -en?l-4-(trans-2,6- d?met?l-p?per?d?n-4-?l)-fen?l]-am?da del ácido 5-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co Los compuestos del título se prepararon a partir de 290 mg (0 457 milimoles) de ester ter-butilico del ácido 4-(4-{[4-c?ano-1 -(2- tr?met?ls?lan?l-etox?met?l)-1 H-?m?dazol-2-carbon?l]-am?no}-3-c?clohex-1-en?l-fen?l)- c?s-2,6-d?met?l-p?per?d?na-1 -carbox?l?co y 31 mg (0 048 milimoles) de éster ter- butílico del acido 4-(4-{[4-c?ano-1-(2-tr?met?ls?lan?l-etox?met?l)-1H-?m?dazol-2-carbon?l]-am?no}-3-c?clohex-1-en?l-fen?l)-trans-2,6-d?met?l-p?per?d?na-1-carboxilico de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 14, paso (b) Sal del ácido bistrifluoroacético de [2-c?clohex-1-en?l-4-(c?s-2,6-d?met?l-p?per?d?n-4-?l)-fen?l]-am?da del ácido 5-c?ano-1H-?m?dazol-2-carbox?l?co (93 mg, 32%) 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d 817 (d, 1H, J = 84 Hz), 803 (s, 1H), 722 (d, 1H, J = 84 Hz), 711 (s, 1H), 572 (br s, 1H), 387 (m, 1H), 378 (m, 1H), 345 (m, 1H), 323 (m, 1H), 307 (m, 1H), 222 (m, 4H), 219 (m, 2H), 175-192 (m, 4H), 156 (m, 3H), 137 (m, 6H) Espectro de masas, ESI, m/z) Calculado para C24H29N5O, 4042 (M+H), encontrado 4042 Sal del ácido sal del ácido bistpfluoroacético de [2-c?clohex-1-en?l-4-(trans-2,6-d?met?l-p?per?d?n-4-?l)-fen?l]-am?da del ácido 5-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxil?co (173 mg, 56%) 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d 139 (br s, 1H), 103 (brs, 1H), 998 (s, 1H), 841 (d, 1H, J = 84 Hz), 775 (brs, 1H), 726 (dd, 1H, J=84, 20 Hz), 715 (d, 1H, J = 2 Hz), 592 (br s, 1H), 412 (m, 1H), 359 (m, 1H), 31-33 (m, 4H), 225-242 (m, 6H), 205-178 (m, 6H), 162 (d, 3H, J- 71 Hz), 143 (d, 3H, J= 63 Hz) Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C24H29N5O, 4042 (M+H), encontrado 4042 EJEMPLO 52 {2-ciclohex-1-eni -f1-(R)-(-»-)-(2.3-dihidroxi-propionil)-piperidin-4-in- feníD-amida del ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico a) {2-ciclohex-1-eníl-4-[1-(R)-(+)2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolano-4-carbonil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de metil (K)-(+)-2,2-dímetil-l,3-dioxolano-4-carboxilato (0.16 mL, 1.0 milimoles) en MeOH (2 mL), se le añadió KOH 2 N (0.5 mL, 1 mílimoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos y se concentró in vacuo. El residuo obtenido se suspendió en éter (10 mL) y se sónico por 5 minutos. El éter se removió entonces y el residuo resultante se secó in vacuo por 4 horas para obtener sal potásica del ácido (R)-(+)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolano-4-carboxílico (173 mg, 94%) la cual se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación.
A una solución de la sal del ácido trifluoroacético del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (2-cíclohex-1-enil-4- piperidín-4-il-fenil)-amida, (como se preparó en el ejemplo 14, paso (b), 40 mg, 0.08 milimoles) en DCM (1.5 mL) se le añadió a una mezcla de sal potásica del ácido (R)-(+)-2,2-dimetil-1 ,3-díoxalano-4-carboxílico (como se preparó anteriormente, 1 8 mg, 0.090 milimoles), EDCl (18.8 mg, 0.0900 milimoles), HOBt (13.2 mg, 0.0900 milimoles) y DIEA (42 uL, 0.24 milimoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. Se añadió agua (10 mL) y se separó la capa DCM, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo obtenido se sometió a cromatografía sobre silice (2% de MeOH/DCM) para obtener el compuesto del titulo (47 mg, 97%). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C28H33N5O4, 504.2 (M+H), encontrado 503.9. b) 5-ciano-1 H-imidazol-1-ácido carboxílico {2-ciclohex-1 -enil-4-[1-(R)-(+)-(2,3- dihidroxi-propionil)-piperídin-4-il]-fenil}-amida A una solución de {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(R)-(2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolano-4-carbonil)-piperidín-4-il]-fenil}-am¡da del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico (como se preparó en el paso previo, 45 mg, 0.090 milimoles) en MeOH (1 mL) se le añadió HCl acuosa 2N (2 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo resultante se secó por 4 horas. Se añadió éter (10 mL) y se sónico por 5 minutos. El éter se removió in vacuo y el residuo se secó por 12 horas para obtener el compuesto del título (21.3 mg, 52%).1H-RMN (DMSO; 400 MHz): d 14.1 (br s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J - 8.4 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 5.72 (br s, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.12-2.24 (m, 4H), 1.31-1.38 (m, 10 H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C25H29N5O4, 464.2 (M+H), encontrado 464.1.
EJEMPLO 53 Sal del ácido trifluoroacético de f2-ciclohex-1-eníl-4-(1-metoxi-piperidin- 4-il)-feniH-amida del ácido 5-ciano-1H-imidazol-2 -carboxílico a) 4-(1-Metox¡-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridín-4-il)-fenilamina Una solución de N-metoxipiperidinona (J. Org. Chem., 26, 1867, (1961 ), 650 mg, 5.00 milimoles) en THF (20 mL)) se enfrió a -78°C y se trató con LDA (solución 1.5 M en ciciohex, THF y etílbenceno, 4.3 mL, 6.4 milimoles) bajo Ar. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura por 30 minutos y se trató con N-feniltrifluorometansulfonimida (2.3 g, 6.4 milimoles) en THF (20 mL). La mezcla de reacción se agitó por otros 30 minutos y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró ¡n vacuo y el residuo obtenido se tomó en EtOAc (20 mL) y se lavó con agua fría (2 x 10 mL). La capa de EtOAc se secó (Na2SO4) y se concentró para producir 1 -metoxi-1 ,2,3,6-tetrahídro-pirídin-4-¡l ester del ácido trifluorometansulfónico (980 mg , 71 %) como una espuma blanca la cual se utilizó directamente en el siguiente paso El compuesto del título se preparó entonces de conformidad con el procedimiento de acoplamiento de Suzuki del ejemplo 35, paso (b) utilizando ácido 4-aminofenilborónico (219 mg, 1.00 milimoles) y 1-metoxi-1 ,2,3,6-tetrahídro-piridin-4-il éster del ácido trifluorometansulfónico (como se preparó anteriormente, 261 mg, 1.00 milimoles). La cromatografía en gel de sílice (20-50% de EtOAc/ hexanos) produjo 60 mg (29%). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C2H16N2O, 205.1 (M+H), encontrado 205.2. b) 2-ciclohex-1-enil-4-(1-metoxi-piperidin-4-il)-fenilamina Una solución de 4-(1 -metoxi-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridín-4-il)- fenilamina (como se preparó en el paso previo) (40.8 mg, 0.200 milimoles) en MeOH (5 mL) se hidrogenó sobre Pd/C al 10% (20.4 mg) a 1.4 kg/cm2 por 1 hora. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró 0 para producir 4-(1-metoxi-piperidin-4-il)-fenilamina (38 mg, 92%) la cual se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación. A una solución de 4- (1-metoxi-piperidin-4-il)-fenilamina (como se preparó anteriormente, 42 mg, 0.20 milimoles) en DCM (2 mL) se le añadió NBS (36.2 mg, 0.20 mílimoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. La 5 mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró in vacuo para obtener 2-bromo-4-(1- metoxi- 1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-fenilamina (43 mg, 74.5%) la cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación. 0 El compuesto del título se preparó entonces de conformidad con el procedimiento de acoplamiento de Suzuki del ejemplo 12, paso (d) utilizando ácido cíclohex-1-enil borónico (27.9 mg, 1.00 milimoles) y 2-bromo- 4-(1 -metoxí-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridín-4-il)-fenilamina (como se preparó anteriormente, 44 mg, 0 15 milimoles) y se sometió a cromatografía en sílice (20-50% de EtOAc/ hexanos) produjo 2- c?clohex-1-en?l-4-(1-metox?-p?pepd?n-4-?l)-fen?lam?na (33 mg, 74%) Espectro de masas, (ESI, m/z) Calculado para C18H26N2O, 287 2 (M+H), encontrado 286 8 c) 4-c?ano-1-(2-tr?met?ls?lan?l-etox?met?l)-1 H-?m?dazol-2-ac?do carboxílico [2- c?clohex-1-en?l-4-(1 -metox?-p?per?d?n-4-?l)-fen?l]am?da Una mezcla de sal potásica del ácido 4-c?ano-1-(2-tr?met?ls?lan?l-etox?met?l)-1 H-?m?dazol-2- ácido, (como se preparó en el ejemplo 3, paso (d), 35 6 mg, 0 100 mihmoles), DIEA (0 34 uL, 0 20 mi moles), 2-c?clohex-1 -en?l-4-(1-metox?-p?per?d?n-4-?l)-fen?lam?na (como se preparó en el paso previo, 28 6 mg, 0 1 mi moles) y PyBroP (69 9 mg, 0 150 mihmoles) en DCM (2 mL) se agitó a temperatura ambiente por 12 horas La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mL) y se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (10 mL) y agua (10 mL) La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró in vacuo El producto se sometió a cromatografía en sílice (20-40% de EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del título (26 mg, 48%) Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C20H41 N5O3S?, 536 3 (M+H), encontrado 536 2 d) sal del ácido tpfluoroacetico de [2-c?clohex-1-en?l-4-(1-metox?-pipepdin- 4-?l)-fen?l]-am?da del ácido 5-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co A una solución de [2-c?clohex-1-en?l-4-(1-metox?-p?pepd?n-4-?l)-fen?l]-am?da del ácido 4-c?ano-1-(2-tr?met?ls?lan?l-etox?met?l)-1 H-?m?dazol-2-carboxíhco (como se preparó en el paso previo, 31 mg, 0 020 milimoles) en DCM (0 5 mL) y EtOH (11 uL) se le añadió TFA (0 1 mL) La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 6 horas La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se secó por 1 hora, se suspendió en éter (10 mL) y se sónico por 5 minutos El sólido formado se recolectó mediante filtración por succión para obtener el compuesto del título (17 3 mg, 58%) 1 H-RMN (DMSO, 400 MHz) d 9 70 (s, 1 H), 8 30 (s, 1 H), 7 83 (d, 1 H, J = 8 4 Hz), 7 14 (d, 1 H, J = 8 4 Hz), 7 05 (s, 1 H), 5 71 (br s, 1 H), 3 30-3 55 (m, 5H), 2 41-2 62 (m, 2H), 2 12-2 19 (m, 4H), 1 60-1 85 (m, 8H) Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C23H27N5O2, 406 2 (M+H), encontrado 406 1 EJEMPLO 54 Sal del ácido trifluoroacético de [6-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil])- 1 l,2',3',4',5,,6'-hexahidro-r2,41bipiridinil-5-in-amida 4-ciano-1 H-imidazol-2- carboxílico a) Ester ter-butílico de ácido 5-Nitro-3',6'-dihidro-2?-[2, 4']bipíridinil-1 '-carboxílico Una solución de 202 mg (0.994 milimoles) 2-bromo-5-nitropiridina in 4 mL de tolueno y 2 mL de EtOH se trató con 338 mg (1.09 milimoles) 4-trifluorometano-sulfoniloxi- 3,6-dihidro-2H-pirid¡na-1 -ácido carboxilico éster ter-butílíco {Synthesis, 993, (1991 )) y 1.49 mL (2.981 milimoles) 2 M acuoso Na2CO3. La mezcla se desgasificó via sonicación, y se colocó bajo argón, se trató con 80.3 mg (0.00700 milimoles) de Pd(PPh3)4 y se calentó a 80°C por 4 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró ¡n vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía en una columna 50-g de sílice Varian MegaBond Elut con 10-25% de EtOAc-hexano para producir 226 mg (75%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo claro: Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C15H19N3O4, 306.1 (M+H), encontrado 305J. b) éster ter-butílico del ácido 5-Amino-3',4',5',6,-tetrahidro-2?-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílíco Una solución de 226 mg (0.740 milimoles) éster ter-butílíco del ácido 5-nitro-3',6'-dihidro-2?-[2,4']bipirid¡nil-1 '-carboxílico (como se preparó en el paso previo) en 15 mL de MeOH se trató con 110 mg de Pd/C al 10% (Degussa tipo E101-NE/W, Aldrich, 50% en peso de agua) y 1 atmósfera H2 a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, y el filtrado se lavó con MeOH. La concentración produjo 220 mg (107%) del compuesto del título como un sólido vidrioso incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C15H23N3O2, 278.2 (M+H), encontrado 278.0. c) Ester ter-butílico del ácido 5-Amino-6-bromo-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1 '-carboxílico Una solución de 220 mg (0.793 milimoles) de éster ter-butílico del ácido 5-amino-3', 4', 5', 6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bip¡ridinil-1 '-carboxílico (como se preparó en el paso previo) en 10 mL CH2CI2 se trató con 134 mg (0.753 milimoles) N-bromosuccinimida a temperatura ambiente for 20 minutos. La mezcla se diluyó con CH2CI2 y se lavó con saturated acuoso NaHC03. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró ¡n vacuo. La chromatography del residuo en una columna 50-g de sílice Varian MegaBond Elut column con 10-35% de EtOAc-hexanos produjo 209 mg (74%) del compuesto del título como un sólido vitreo incoloro. 1 H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 6.97 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.28-4.15 (br s, 2H), 4.06-3.90 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 1 H), 1.92-1 .83 (m, 2H), 1.68-1 .54 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). d) Ester ter-butílico del ácido 5-Amino-6-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -eni -S'^'.S'.e'-tetrahidro^H-^^'jbipiridinil-l '-carboxílico Una solución de 209 mg (0.587 milimoles) de éster ter-butílico del ácido S-amino-e-bromo-S^'.S^'-tetrahidro^?-^^'jbipiridinil-l '-carboxílico (como se preparó en el paso previo) en 5 mL de tolueno y 2.5 mL de EtOH se trató con 99.3 mg (0.645 milimoles) 4,4- diciclohex-1-enilborónico acid y 2.34 mL (4.69 milimoles) de Na2CO3 acuoso 2 M . La mezcla se desgasificó via sonicación, y se colocó bajo argón, se trató con 47.4 mg (0 0410 milimoles) Pd(PPh3)4, y se calentó a 80°C por 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc adicional, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron in vacuo. La cromatografía del residuo en una columna 50-g silice varian MegaBond Elut con 25% de EtOH-hexanos produjo 150 mg (66%) del compuesto del título como un sólido espumoso de color blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C23H35N3O2, 386.3 (M+H), encontrado 386. 3 e) éster ter-butílico del ácido 5-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-6-(4,4-dímetil-c¡clohex-1 -enil)-3',4',5',6'-tetrahidro-2?-í2,4 'lbipiridinil-1 '-carboxílico Una solución de 150 mg (0.389 milimoles) éster ter-butílico del ácido 5-am¡no-6-(4,4-dimetil-ciclohex-1-en¡l)-3',4',5',6,-tetrahidro-2?- [2, 4']bipiridínil-1 '-carboxílico (como se preparó en el paso previo) en 15 mL de CH2CI2 se trató con 131 mg (0.428 milimoles) de sal potásica de 4-ciano-1 -(2-thmetilsilanil-etox¡metil)-1 H-imidazol-2-carboxílato (como se preparó en el ejemplo 3, paso (b)), 272 mg (0.584 milimoles) PyBroP, y 203 uL (1 .17 milimoles) DIEA a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaHCO3 saturado acuoso. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró in vacuo. La cromatografía del residuo on una 50-g silica Varian MegaBond Elut la columna con 50% EtOAc-hexanos produjo 215 mg (87%) de El compuesto del título como un sólido de color blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C34H50N6O4SÍ, 635.4 (M+H), encontrado 635.3. f) sal del ácido tpfluoroacetico de (6-(4,4-d?met?l-c?clohex-1 -en?l)-l'^'.S'^'.S'.ß'-hexahidro-^^'Jbipipdinil-S-ilJ-amida del ácido 4-c?ano-1H-?m?dazol-2-carboxíl?co Una solución de 215 mg (0 339 milimoles) 5-{[4-c?ano-1-(2-tr?met?ls?lan?l-etox?met?l)-1 H-?m?dazol-2-carbon?l]-am?no}-6-(4,4-d?met?l-c?clohex-l-eni -S'^'.S'.ß'-tetrahidro^'H-^^'lbipiridinil-l'-ácido carboxílico éster ter-butílico (como se preparó en el paso previo) en 10 mL de CH2CI2 se trato con tres gotas de MeOH y 3 mL de TFA a temperatura ambiente por 4 hora Se añadió MeOH (10 mL) y los solventes se evaporaron m vacuo La cromatografía del residuo residuo en una columna 50-g silica Vanan MegaBond Elut con 10% de MeOH-CH2CI2 produjo 210 mg (97%) del compuesto del título como un sólido de color blanco 1 H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d 8 59 (d, 1H, J = 8 4 Hz), 8 04 (s, 1 H), 7 28 (d, 1H, J = 8 4 Hz), 6 02-5 93 (m, 1 H), 3 58-3 48 (m, 2H), 3 32-3 03 (m, 3H), 2 54-2 42 (m, 2H), 2 23-2 02 (m, 6H), 1 1 1 (s, 6H) Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C23H28N6O, 405 2 (M+H), encontrado 405 2 EJEMPLO 55 sal del ácido trifluoroacético de [1'-(2-dimetilamino-acetil)-6-(4,4-dirtrtetil- ciclohex-1 -enil)-1 \2\3\4',5\6'-hexahidro-r2,4'lbipiridinil-5-ill-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Una suspensión de 20.9 mg (0.203 milimoles) N,N-dimetilglicina en 4 mL de CH2CI2 se trató con 49.8 mg (0.197 milimoles) cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidiníl)fosfínico (BOP-CI) y 75 uL (0.54 milimoles) de Et3N a temperatura ambiente por 1 hora. Luego la mezcla se trató con 70.0 mg (0.135 milimoles) de [ß^^-dimetil-cicIohex-l-eni -r^'.S'^'.S'.ß'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-5-il]-amida trifluoroacetato del ácido 4-ciano-1 H-imídazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 54, paso (f)) a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se diluyó con CH2CI2 y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró ¡n vacuo. El residuo se purificó mediante FR-CLAR (C 18) con 10-80% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H2O durante 30 minutos para producir 34.9 mg (53%) del compuesto del titulo como un sólido de color blanco. 1 H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.38 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.05 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.05-5.98 (m, 1 H), 4.68 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 3.82 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 3.16-3.05 (m, 1 H), 3.01-2.94 (m, 6H), 2.52-2.40 (m, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.17-2.10 (m, 2H), 2.09-1.87 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.12 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C27H35N7O2, 490.3 (M+H), encontrado 490.4.
EJEMPLO 56 sal del ácido trifluoroacético de f6-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-1'-(2- metansulfonil-€til)-1',2',3',4',5',6'-hexhidro-r2,4'lbipiridinil-5-ill-amida dei ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Una solución de 70.0 mg (0.135 milimoles) de [6-(4,4-dimetíl-cicIohex-l-eni -r^'.S'^'.d'.e'-hexahidro-^^'jbipiridinil-S-ill-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 54, paso (f)) en 10 mL de CH2CI2 se trató con 32.7 mg (0.162 milimoles) de 2-metansulfonil-etil ester ácido metansulfónico (como se preparó en el ejemplo 40, paso (a)) y 70.5 uL (0.405 mílimoles) de DIEA a temperatura ambiente por 6 horas. La mezcla se diluyó con CH2CI2 y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante FR-CLAR (C 18) con 20-60% de CH3CN en 0.1% de TFA/H2O durante 30 minutos para producir 48 mg (85%) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1 H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.65 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.05 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.05-5.98 (m, 1 H), 3.85-3.66 (m, 6H), 3.29-3.21 (m, 2H), 3.20-3.01 (m, 1 H), 3.14 (s, 3H), 2.53-2.45 (rn, 2H), 2.30-2.15 (m, 4H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.62 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 1.1 1 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C26H34N6O3S, 51 1.2 (M+H), encontrado 511.3.
EJEMPLO 57 sal del ácido trifluoroacético de {4-[1-(2-amino-2-metil-propioni¡]?- piperidin-4-il]-2-ciclohex-1-enil-fenil)-amida del ácido 5-ciano-1H- imidazol-2-carboxílico a) éster ter-butílico del ácido {2-[4-(4-{[4-cíano-1-(2-trimetílsilanil-etoximetil)-1 H-imídazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1-enil-fenil)-piperidin-1-il]-1 ,1-dimetíl-2-oxo-etil}-carbámico A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(4-{[4-c?ano-1 -(2-tr?met?ls?lan?l-etox?met?l)-1 H-?m?dazol-2-carbon?l]-am?no}-3-c?clohex-1-en?l-fen?l)-p?pepd?na-1-carboxíl?co (231 mg, 0 380 milimoles) (como se preparó en el ejemplo 14, paso (a)) en 2 5 mL de DCM y 0 4 mL de EtOH se le añadieron 700 uL de TFA y la solución se agitó por 3 horas a 25°C La reacción se diluyó con 4 mL de EtOH y luego se concentró para producir casi una mezcla 2 1 de sal del ácido tpfluoroacético (2-c?clohex-1-en?l-4-p?per?d?n-4-?l-fen?l)-am?da del ácido 5-c?ano-1 -(2-tr?met?ls?lan?l-etox?met?l)-1 H-?m?dazol-2-carbox?l?co con respecto a la materia prima mediante 1 H-RMN y LC/MS las cuales se utilizaron en el siguiente paso sin purificación adicional La mezcla en 3 mL de DCM se añadió a una solución del ácido 2-ter-butox?carbon?lam?no-2-met?l-propiónico (53 mg, 0 70 milimoles), DIEA (122 uL, 0 700 milimoles) y PyBroP (144 mg, 0 300 mihmoles) en 3 mL de DCM y la reacción se agitó a 25°C durante toda la noche La reacción se diluyó con EtOAc (25 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 25 mL) y salmuera (25 mL) y la capa orgánica se seco sobre Na2SO4 y luego se concentró La purificación del residuo mediante CLAR preparativa (50% de EtOAc-hexanos) produjo 40 mg (15%) del compuesto del título como un sólido de color blanco Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C37H55N6O5S?, 691 3 (M+H), encontrado 691 1 b) sal del ácido tpfluoroacético de {4-[1 -(2-am?no-2-met?l-propionil)- }p?per?d?n-4-?l]-2-c?clohex-1-en?l-fen?l}-am?da del acido 5-c?ano-1 H-?m?dazol-1-carbox?l?co A una solución de éster ter-butilico del ácido {2-[4-(4-{[4-ciano-1 -(2-trímetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-c¡clohex-1 -enil-feníl)-piperidin-1 -il]-1 , 1-dimetil-2-oxo-etil}-carbámico (40 mg, 0.050 mílimoles) en 2 mL de DCM y 20 uL de EtOH se le añadieron 1.5 mL de TFA. La solución se agitó por 3 horas a 25°C, se diluyó con 2 mL de EtOH y se concentró in vacuo. La titulación del residuo con éter produjo 8.4 mg (29%) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1 H-RMN (CD3OD ; 400 MHz): d 8.10 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.00 (s, 1 H), 7.16 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.07 (s, 1 H), 5.79 (s, 1 H), 4.55 - 4.48 (m, 1 H), 3.30 (s, 6H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 4H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.86- 1 .83 (m, 6H), 1 .64-1.61 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C26H33N6O2, 461.2 (M+H), encontrado 461.3.
EJEMPLO 58 rß-ciclohex-1 -enil-1 '-( 2-metansulfonil-etil)-1 '.2'.3'.4'.5'.6'-hexahidro- r2.4rlbipiridinil-5-ill-amide del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carbox5l?co a) éster ter-butílico del ácido d-amino-ß-cidohex-l-enil-S'^'.S'.e'-tetrahidro-2?-[2,4']bipiridinil-1 '-carboxílico A una mezcla de éster ter-butílico del ácido 5-amino-6-bromo- 3',4',5,,6,-tetrahidro-2?-[2,4']bípiridinil-1 ,-carboxíl¡co (331 mg, 0.93 milimoles) (como se preparó en el ejemplo 54, paso (c)) y ácido cíclohexen-1-il boróníco (141 mg, 1.1 1 milimoles) en 5 mL de EtOH, 10 mL de tolueno y 5 mL de Na2CO3 2 M, se le añadió Pd(PPh3)4 (107 mg, 0.0930 milimoles) y el resultado se calentó a 80°C por 16 horas. La reacción se diluyó con 100 mL de éter y 100 mL de salmuera y las capas se separaron. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró in vacuo. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 30-60% de éter-hexanos) produjo 248 mg (74%) del compuesto del título como un aceite de color café claro. LC-MS (ESi, m/z): Calculado para C21 H32N3O2 (M+H), 358.2, encontrado 358.1 . b) éster ter-butílíco el ácido 5-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-6-ciclohex-1-enil-3',4',5',6'-tetrahidro-2?-[2,4']bip¡ridinil-1 '-carboxíl¡co A una solución de sal potásica de 4-ciano-1-(2-trimetilsilaníl-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato (296 mg, 0.970 milimoles) (como se preparó en el ejemplo 3, paso (d)) en 8 mL de DCM se le añadió DIEA (291 uL, 1 J2 milimoles) y PyBroP (512 mg, 1.10 milimoles), y la reacción se agitó a 25°C por 15 minutos. Una solución de éster ter-butílico del ácido 5-amino-6-ciclohex-1-enil- 3',4',5,,6'-tetrah¡dro-2?-[2,4,]bip¡ridinil-1 '-carboxílico (233 mg, 0.65 milimoles) (como se preparó en el paso previo) en 4 mL DCM se le añadió y la reacción se agitó durante toda la noche a 25°C. La reacción se diluyó con EtOAc (25 mL) y se lavó con NaHCO3 (1 x 25 mL) y salmuera (25 mL) y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 5% de MeOH-CHCI3) para producir 167 mg (40%) del compuesto del título como un sólido de color blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C32H46N6O4SÍ, 607.3 (M+H), encontrado 607.3. c) Sal del ácido trifluoroacético de (6-ciclohex-1 -enil-r^'.S'^'.S'.ß'-hexahídro-^^'jbipiridinil-S-i -amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de éster ter-butilico del acido 5-{[4-c?ano-1-(2-tr?met?ls?lan?l-etox?met?l)-1 H-?m?dazol-2-carbon?l]-am?no}-6-c?clohex-1-en?l-3',4',5',6'-tetrah?dro-2H-[2,4']b?p?r?d?n?l-1'-carbox?l?co (167 mg, 0 27 milimoles) utilizando un procedimiento similar al del ejemplo 14, paso (b) para producir 57 mg (43%) del compuesto del título como un solido de color blanco LC-MS (ESI, m/z) Calculado para C21 H24N6O, 377 2 (M+H), encontrado 377 2 d) [e-cicIohex-l-enil-r^-metansulfonil-eti -r^'.S'^'.d'.e'-hexah?dro-[2,4']b?p?r?d?n?l-5-?l]-am?da del ácido 5-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxí co A una pasta aguada de sal del ácido trifluoroacetico de (6-c?clohex-1-en?l-1',2',3',4',5',6'-hexah?dro-[2,4']b?p?r?d?n?l-5-?l)-am?da del ácido 5-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co (57 mg, 0 11 mihmoles) en 5 mL de DCM se le añadió DIEA (50 4 uL, 0 290 mihmoles) seguido por 30 5 mg (0 150 mi moles) de 2-metansulfon?l-et?l ester del ácido metansulfómco (como se preparo en el ejemplo 40, paso (a)) La reacción se dejó agitar durante toda la noche, se diluyo con 20 mL de DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 20 mL) y se secó sobre Na2SO4. La purificación mediante CLAR preparativa (gel de sílice, 40% de EtOAc-hexanos) produjo 22.3 mg (40%) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1 H-RMN (DMSO; 400 MHz): d 10.02 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 5.96 (s, 1 H), 3.04 (s, 3H), 3.02-2.99 (m, 3H), 2.73 (t, 2H, J = 2.7 Hz), 2.39-2.37 (m, 2H), 2.11-2.05 (m, 4H), 1.85-1.64 (m, 10H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C24H3IN6O3S, 483.2 (M+H), encontrado 483.3.
EJEMPLO 59 Un método alternativo para la sintesis de intermediario descrito en el ejemplo 3 se describe a continuación. Sal potásica del ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílíco N SEM a) I H-lmidazole-4-carbonitrilo Un matraz de fondo de redondo, con cuatro cuellos de 22-L, equipado con un agitador mecánico, a temperature sonda, un condensador, y un embudo adicional con una entrada de nitrógeno se cargó con 1 H-imidazol-4-carboxaldehído (Aldrich, 1.10 kg, 11.5 moles) y piridina (3.0 L, 3.0 moles). El matraz de reacción se enfrió a 8°C con un baño con hielo y lentamente se añadió clorhidrato de hidroxilamina (871 g, 12.5 moles) en porciones para mantener la temperatura interna por debajo de 30°C. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. La solución de color amarillo rápido resultante se calentó a 80°C con una camisa de calentamiento y se añadió anhídrido acético (2.04 L, 21.6 mol) gota a gota durante 200 minutos para mantener la temperatura por debajo de 110°C durante la adición. La mezcla de reacción se calentó a 100°C por 30 minutos, después de dicho tiempo se dejó enfriar a ambient temperature y luego se enfrió adicionalmente en un baño con hielo. El pH se ajustó a 8.0 (pH metro) mediante la adición de 25% en peso de NaOH (5.5 L) a tal proporción que la temperatura interna se mantuvo por debajo de 30°C. La mezcla de reacción se transfirió entonces dentro de un embudo de separación de 22-L y se extrajo con acetato de etilo (6.0 L). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 4.0 L), se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró hasta secar bajo presión reducida a 35°C para producir el producto sin purificar como un semisólido de color amarillo. El semisólido resultante se suspendió suspendió en tolueno (3.0 L) y se agitó por 1 hora, tiempo después del cual se filtró para producir un sólido de color amarillo claro, el cual se resuspendió en tolueno (3.0 L) y se agitó por 1 hora. La pasta aguada resultante el filtrado y el concentrado se lavaron con tolueno (2 x 500 mL) para producir el compuesto del titulo como un sólido de color amarillo claro (870 g, 82%). Los espectros de 1 H y 13C RMN fueron consistentes con la estructura asignada. b) 1 -(2-trimetilsilanil.etoximetil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo y 3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-carbonitrilo Un matraz de fondo redondo, con cuatro cuellos, de 22 Lequipado con una secador magnético, una sonda para temperatura, y un embudo a la adición con una entrada de nitrógeno se cargó con 1 H-imidazol- 4-carbonitrilo (830 g, 8.91 moles, como se preparó en el paso previo), carbonato de potasio (2.47 kg, 17.8 moles), y acetona (6.0 L). La agitación se inició y la mezcla se enfrió a 10°C con un baño con hielo. SEMCI (1.50 kg, 9.00 moles) se añadió a través del embudo para adición durante 210 minutos para mantener la temperatura interna por debajo de 15°C. La reacción se dejo calentar entonces la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche (20 horas). La mezcla de reacción se enfrió entonces en un baño con hielo a 10°C y se detuvo mediante la adición lenta de agua (8.0 L) durante 30 minutos para mantener la temperatura interna por debajo de 30°C. La mezcla resultante se transfirió a un embudo para separación de 22 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 7.0 L). Los elementos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida a 35°C para producir el producto sin purificar como un aceite de color café oscuro, el cual se purificó a través de un tapón de gel de sílice (16 5 x 20 cm, 2 4 kg de gel de sílice) utilizando heptano/acetato de etilo 2 1 como eluyente (15 L) Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida a 35°C para producir una mezcla de los compuestos del titulo como un aceite de color café claro (1785 g, 90%) El espectro 1 H RMN fue consistente con la estructura asignada e indicó la presencia de una relación 64 36 de regioisómeros c) 2-Bromo-1-(2-tr?met?ls?lan?l-etox?met?l)-1 H-?m?dazol-4-carbonitplo Un matraz de fondo redondo, con cuatro cuellos, de 22 L equipado con un agitador mecánico, una sonda de temperatura, y un condensador con una entrada de nitrógeno se cargó con una mezcla de 1-(2-tr?met?ls?lan?l-etox?met?l)-1 H-?m?dazol-4-carbon?tr?lo y 3-(2-tr?met?ls?lan?l-etox?met?l)-3H-?m?dazol-4-carbon?tplo [600 g, 2 69 mol, como se preparó en el paso previo) y tetracloruro de carbono (1 8 L) Se inició la agitación y la mezcla se calentó a 60°C En este momento se añadió N-bromosuccinimida (502 g, 2 82 moles) en varias porciones durante 30 minutos, lo cual resulto en una reacción exotérmica 74°C La reacción se dejó enfriar a 60°C y se agito adicionalmente 60°C por 1 hora. La reacción se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente y la pasta aguada resultante se filtró y el filtrado se lavó con solución saturada de NaHCO3 (4.0 L). Los elementos orgánicos se pasaron a través de un tapón de gel de sílice (8 x 15 cm, gel de sílice; 600 g) utilizando heptano/acetato de etilo 2: 1 (6.0 L) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto (basándose en el análisis TLC) se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para producir un sólido de color amarillo cristalino, el precio filtró posteriormente y se lavó con heptano (500 mL) para producir el compuesto del título como un sólido cristalino de color blanco (593 g, 73%). Los espectros 1 H y 13C RMN fueron consistentes con la estructura asignada y no mostraron evidencia del regioisómero menor. d) Ester etílico del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1 H-ímidazol-1-carboxílico SEM Un matraz de fondo redondo, con cuatro cuellos, de 12-L equipado con un agitador mecánico, una sonda para temperatura, y un embudo adicional con una entrada de nitrógeno se cargó con 2-bromo-1 -(2-trimetílsilanil-etox¡metíl)-1 H-imídazol-4-carbonitrilo (390 g, 1.29 moles, como se preparó en el paso previo) y tetrahídrofurano anhidro (4.0 L). La agitación se inició y la mezcla de reacción se enfrió a -50°C utilizando un baño de hielo seco/acetona Se añadió cloruro de isopropilmagnesio (2 0 M en THF, 760 mL, 1 52 moles) a través del embudo para adición durante 30 minutos para mantener la temperatura interna por debajo de -40X La reacción se agitó por 30 minutos adicionales a -43°C, después de este tiempo se enfrió a -78°C Se añadió formato de cloroetilo (210 mL, 2 20 moles) a través del embudo para adición durante 10 minutos para mantener la temperatura interna por debajo de -60°C La reacción se agitó por 40 minutos adicionales a -70°C, tiempo en el cual se removió el baño de hielo seco/acetona y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 5 horas La mezcla de reacción se enfrió en un baño con hielo a 0°C y se detuvo mediante la lenta adición de solución saturada de cloruro de amonio (1 8 L) a una velocidad de tal manera que la temperatura interna se mantuvo por debajo de 10°C La mezcla de reacción se transfirió dentro de un embudo de separación de 12-L, se diluyó con acetato de etilo (4 0 L), y las capas se separaron La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 2 0 L) y se concentró bajo presión reducida a 35°C para producir un aceite de color café El aceite sin purificar se disolvió en diclorometano (300 mL) y se purificó mediante cromatografía (15 x 22 cm, 1 5 kg de gel de sílice, heptano/acetato de etilo 10 1 a 4 1) para producir un aceite de color amarillo, el cual se disolvió en EtOAc (100 mL), se diluyó con heptano (2 0 L), y se almacenó en un refrigerador por 5 horas La pasta aguada resultante se filtró para producir el compuesto del título como un sólido cristalino de color blanco (141 g, 37%) Los espectros 1 H y 13C RMN fueron consistentes con la estructura asignada e) sal potásica del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílíco SEM Un embudo de fondo redondo, con tres cuellos de 5-L, equipado con un agitador mecánico, una sonda para temperatura, y un embudo para adición con una entrada de nitrógeno se cargó con 5 (400 g, 1.35 moles) y etanol (4.0 L). La agitación se inició y se aplicó un baño con agua después de que todos los sólidos se habían disuelto. Una solución de KOH 6 N (214.0 mL, 1 .29 moles) se añadió a través del embudo para adición durante 15 minutos para mantener la temperatura interna por debajo de 25°C y la reacción se agitó por 5 minutos a temperatura ambiente. La solución se concentró posteriormente hasta secado bajo presión reducida a 20°C para producir un sólido de color blanco. El sólido resultante se suspendió en metil t-butil éter (MTBE, 4.0 L) y se agitó por 30 minutos, después de este tiempo la pasta aguada del filtrado y el concentrado se lavó con MTBE (1.0 L) para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco, el cual se secó adicionalmente bajo vacío a temperatura ambiente por 4 días (366 g, 89%). Los espectros 1 H RMN, 13C RMN, y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura asignada. Cálculos analíticos para C1 1 H16KN3O3SÍ: C, 43.25; H, 5.28; N, 13.76. Encontrado: C, 42.77; H, 5.15; N, 13.37. Karl Fisher: 1.3% de H2O.
IV. Resultados Se utilizó un inmunoensayos de competencia de polarización por la fluorescencia, autofosforilación, para determinar la potencia de la inhibición de c-fms exhibida por los compuestos seleccionados de fórmula I. el ensayo se llevó a cabo en microplacas negras de 96 pozos (LJL BioSystems). El regulador de pH para ensayo utilizado fue 100 mM del ácido 4-(2-hidroxietil)piperazina 1 -etansulfónico (HEPES), pH 7.5, 1 mM 1 ,4-ditio-DL-threitol (DTT), 0.01 % (v/v) de Tween-20. Los compuestos se diluyeron en el regulador de pH para ensayo que contenían 4% de dimetiisulfóxido (DMSO) justo antes del ensayo. A cada pozo, se le añadieron 5 uL de compuesto seguido por la adición de 3 uL de una mezcla que contenía 33 nM de c-fms (Johnson & Johnson PRD) y 16.7 mM de MgCI2 (Sigma) en un regulador de P. H. para ensayo. La reacción de la cinasa se inició mediante la adición de 2 uL de 5 mM ATP (Sigma) en regulador de pH para ensayo. Las concentraciones finales en el ensayo fueron 10 nM c-fms, 1 mM ATP, 5 mM MgCI2, 2% de DMSO. Las reacciones control se llevaron a cabo en cada placa: en los pozos control positivos y negativos, el regulador de pH para ensayo (elaborado con 4% en DMSO) se sustituyó por el compuesto; además, los pozos control positivos recibieron 1.2 uL de ácido etilendiaminatetraacético 50 mM (EDTA). Las placas se incubaron a temperatura ambiente por 45 minutos. Al término de la incubación, La reacción se detuvo con 1.2 uL de 50 mM EDTA (EDTA no se añadió a los pozos control positivos en este momento; véase lo anteriormente mencionado). Después de una incubación de 5-minutos, cada pozo recibió 10 uL de una mezcla 1 :1 :3 de anticuerpo anti-fosfo tirosina, 10X, PTK de trazador verde, 10 X (mezclado), regulador de pH para dilución FP, respectivamente (todos a partir de Pan Vera, cat. # P2837). Las placas se cubrieron, se incubaron por 30 minutos a temperatura ambiente y se leyó la polarización de la fluorescencia en el Analyst. La calificación de los instrumentos fue: filtro excitador a 485 nm; filtró emisor a 530 nm; altura Z: parte media de pozo; factor G: 0.93. bajo estas condiciones, los valores de polarización de la fluorescencia para los controles positivos y negativos fueron de aproximadamente 300 y 150, respectivamente, y se utilizaron para definir la inhibición de 100% y 0% de la reacción de c-fms. Los valores IC50 reportados son promedio de tres mediciones independientes. El cuadro 1 lista los compuestos representativos de la invención.
CUADRO 1 Aunque la especificación precedente enseña los principios de la presente invención, con los ejemplos provistos para el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones usuales, adaptaciones/modificaciones que se encuentren dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes. Todas las publicaciones descritas en la especificación anteriormente mencionada se incorporan en la presente invención como referencia en su totalidad.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1 - Los compuestos novedosos de fórmula 1 o un solvato, hidrato, tautómeros o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: A es fenilo o piridilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno de cloro, fluoro, metilo, -N3, -NH2, -NH(alquil), -N(alquil)2, -S(alquil), -O(alquil), o 4-aminofenilo; W es pirrolilo (incluyendo 1 H-pirrol-2-il), imidazolilo, (incluyendo 1 H-imidazol-2-il), isoxazolilo, oxazolilo, 1 ,2,4 triazolilo, o furanilo (incluyendo furan-2-il), cualquiera de los cuales puede estar conectado a través de cualquier átomo de carbono, en donde el pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1 ,2,4 triazolilo, o furanilo puede contener una sustitución -Cl, -CN, -NO2, - OMe, o -CF3l conectada a cualquier otro carbono; R2 es cicloalquilo (incluyendo ciciohexenilo, ciclopentenilo), tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo, o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar independientemente sustituido con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, fluoro, y (incluyendo 4,4-dimetil ciciohexenilo, 4-metil ciciohexenilo, 2-metil tiofenilo, 3-metil tiofenil), con la condición de que el tetrahidropiridilo se conecte al anillo A a través de un enlace de carbono-carbono; X es Z es CH o N; D1 y D2 son cada uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble a un oxigeno; D3 y D4 son cada uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble a un oxigeno; D5 es hidrógeno o -CH3, en donde dicho -CH3 puede estar relativamente orientado syn o anti; Ra y Rb son independientemente hidrógeno, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; E es N, S, O, SO o SO2, con la condición de que E puede no ser N si las siguientes tres condiciones son simultáneamente met: Qa está ausente, Qb está ausente, y R3 es un grupo amino o un radical amino cíclico en donde el punto de unión a E es N; Qa está ausente, -CH2-, -CH2CH2-, o C(O); Qb está ausente, -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, o C(O), con la condición de que Q puede no ser C(O) si Qa es C(O), y con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si E es N y Qa está ausente, con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si R3 es un grupo amino o un radical amino cíclico en donde el punto de unión a Qb es N, R3 es hidrógeno, fenilo, hidroxialquilamino (incluyendo 2-h?drox? etilamino), (h?drox?alqu?l)2am?no, h?drox?alqu?l(alqu?l)am?no (incluyendo 1-h?drox?et- 2-?l(metil)am?no), alquilamino (incluyendo metilamino), aminoalquilo (incluyendo 2-am?no isopropil), dihidroxialquilo (incluyendo 1 ,3-d?h?drox? isopropilo, 1 ,2-d?h?drox? etil), alcoxi (incluyendo metoxi), dialquilamino (incluyendo dimetilamino), hidroxialquilo (incluyendo 1 -h?drox? et-2-?l), - COOH, -CONH2, -CN, -SO2-alqu?l-R4 (incluyendo -SO2CH3), -NH2, o un anillo de 5 o seis miembros el cual contiene al menos un heteroatomo N y opcionalmente puede contener una porción hetero adicional seleccionada a partir de S, SO2, N, y O, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar saturado, parcialmente msaturado o aromático (incluyendo pipepdinilo, morfo nilo, imidazolilo, y pindilo) en donde el nitrógeno aromático en el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar presente como un N-óxido (incluyendo pipdil N-óxido), y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con metilo, halógeno, alquilamino, o alcoxi (incluyendo 1 metil imidazo lo), R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no está ausente cuando E es nitrógeno, R4 es hidrógeno, -OH, alcoxi, carboxi, carboxamido, o carbamoilo 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque W está sustituido con un -CN 3 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es pipdilo, el cual puede estar sustituido con uno de cloro, fluoro, metilo, -N3, -NH2, -NH(alquil), -N(alquil)2, -S(alquil), -O(alquil), o 4-aminofenilo; W es imidazolilo, (incluyendo 1 H-imidazol-2-ilo), el cual puede contener un -CN; y R2 es cicloalquilo. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: W es imidazolilo, 1 ,2,4 triazolilo, o furanilo cualquiera de los cuales puede estar conectado a través de cualquier átomo de carbono, en donde el imidazolilo, 1 ,2,4 triazolilo, o furanilo puede contener un - Cl o -CN, conectado a cualquier otro carbono; R2 es cicloalquilo, tiofenilo, fenilo sustituido conalquilo de C(i.3), dihidropiranilo, y 1 ,1 -dioxo-tetrahidrotiopiranilo; X es E es N o SO2, con la condición de que E puede no ser N si las siguientes tres condiciones son simultáneamente met: Qa está ausente, Qb está ausente, y R3 es un grupo amino o un radical amino cíclico en donde el punto de unión a E es N; yR3 es hidrógeno, fenilo, hidroxialquílamino (incluyendo 2-hidroxi etilamino), hidroxialquil(alquil)amino (incluyendo 1 -hidroxiet-2-il(metil)amino), alquilamino (incluyendo metilamino), aminoalquilo (incluyendo 2-amino isopropilo), dihídroxialquilo (incluyendo 1 ,3-dihidroxi isopropilo, 1 ,2-dihídroxi etilo), alcoxi (incluyendo metoxi), dialquílamino (incluyendo dimetilamino), hidroxialquilo (incluyendo 1 -hidroxi et-2-ilo), -COOH, -CONH2, -CN, -S02CH3, -NH2, o un anillo de 5 o seis miembros seleccionado a partir del grupo que consiste de: piperidinilo, morfolinílo, imídazolilo, y piridilo, en donde el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con metilo, halógeno, alquilamino, o alcoxi (incluyendo 1 metíl imidazolílo), R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no está ausente cuando E es nitrógeno. 5 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: A es fenílo el cual puede estar sustituido con uno de cloro, fluoro, o metilo; X es y está unido al anhidro fenilo A x para^ al suzst-ituyente de nitrógeno, como se ilustra en la fórmula II; II D3 y D4 son hidrógeno; E es N o SO2, con la condición de que E puede no ser N si las siguientes tres condiciones son simultáneamente met: Qa está ausente, Qb está ausente, y R3 es un grupo amino o un radical amino cíclico en donde el punto de unión a E es N; y R3 es hidrógeno, piperidinilo, alquilamino, dialquilamíno, hidroxialquilamino, (hidroxíalquil)2amino, imidazolilo, 1 -metil imidazolilo, piridilo, piridil N-óxido, hidroxialquilo, -COOH, - CONH2, -CN, -SO2CH3, -NH2, morfohnilo, R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no está ausente cuando E es nitrógeno 6 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque A es fenilo, W es furan-2-?lo, 1 H-p?rrol-2-?lo, o 1 H-?m?dazol-2-?lo, cualesquiera de los cuales puede estar sustituido en los 4 ó 5 carbonos con -CN, R2 es cicloalquilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropipdilo, o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar independientemente sustituido con uno o dos de cada uno de los sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de cloro, fluoro, y alquilo de C(? 3), con la condición de que tetrahidropipdil debe estar conectado al anillo A a través de un enlace de carbono-carbono 7 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque W es 3H-2-?m?dazol?l-4-carbon?tr?lo o 5-c?ano-1 H-p?rrol-2-?lo, R2 es ciclohexenilo, o ciclopentenilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con cloro, fluoro o uno o dos grupos alquilo de C(i.3), E es N, con la condición de que E puede no ser N si las siguientes tres condiciones son simultáneamente met Qa está ausente, Qb está ausente, y R3 es un grupo amino o un radical ammo cic co en donde el punto de unión a E es N, Z es CH 8 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque W es 3H-2-?m?dazol?l-4-carbon?tr?lo, R3 es hidrogeno, pipepdmilo, hidroxialquilamino, (h?drox?alqu?l)2am?no, alquilamino, dialquilamino, imidazohlo, 1 -met?l imidado lo, pipdinilo, pipdinil N-óxido, hidroxialquilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2CH3, -NH2, morfolinilo 9 - Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de [4-(4-met?l-p?peraz?n-1 -?l)-2-(3-met?l-t?ofen-2-?l)-fen?l]-am?da del ácido 5-c?ano-furan-2-carbox?l?co, [4-(4-met?l-p?peraz?n-1 -?l)-2-(2-met?l-t?ofen-3-?l)-fen?l]-amida del acido 5-c?ano-furan-2-carboxíl?co, [4-(1 -acet?l-p?per?d?n-4-?l)-2-(1 ,2,5,6-tetrah?dro-p?pd?n-3-?l)-fen?l]-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxi co, [2-c?clohex-1 -en?l-4-(1 , 1-d?oxo-hexah?dro-1 ?6-t?op?ran-4-?l)-fen?l]-amida del acido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, [2-c?clohex-1-en?l-4-(4-met?l-p?peraz?n-1-?l)-fen?l]-am?da del acido 5-c?ano-furan-2-carboxíl?co, [2-(3,6-d?h?dro-2H-p?ran-4-?l)-4-(4-met?l-p?peraz?n-1-?l)-fen?l]-am?da del ácido 5-c?ano-furan-2-carbox?l?co, [2-(1 , 1-d?oxo-1 ,2,3,6-tetrah?dro-1?6-t?op?ran-4-?l)-4-p?per?d?n-4-?l-fen?l]-am?da del acido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, [4-(1-acet?l-p?per?d?n-4-?l)-2-(1 , 1-d?oxo-1 ,2,3,6-tetrah?dro-1 ?6-t?op?ran-4-?l)-fen?l]-amida del acido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, [2'-met?l-5-(4-met?l-p?peraz?n-1 -?l)-b?fen?l-2-?l]-am?da del ácido 5-c?ano-furan-2-carboxíl?co, [2'-fluoro-5-(4-met?l-p?peraz?n-1-?l)-b?fen?l-2-?l]-am?da del ácido 5-c?ano-furan-2-carboxilico, acido (4-{4-[(4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carbon?l)-am?no]-3-c?clohex-1 -en?l-fen?l}-p?pepd?n-1-?l)-acét?co,a [4-(1-carbamo?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-2-c?clohex-1-en?l-fen?l]-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, [2-(4-met?l-c?clohex-1 -en?l)-4-p?per?d?n-4-?l-fen?l]-am?da del acido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxilico, {2-c?clohex-1 -en?l-4-[1-(2-h?drox?-et?l)-p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-am?da del acido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, [2-(4-met?l-c?clohex-1-en?l)-4-(1 - p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-fen?l]-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxí co, {2-c?clohex-1-en?l-4-[1 -(2-h?drox?-1 -h?drox?met?l-et?l)-p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, {4-[1 -(2-c?ano-et?l)-p?per?d?n-4-?l]-2-c?clohex-1-en?l-fen?l}-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíhco, {2-c?clohex-1 -en?l-4-[1-(2-morfol?n-4-?l-et?l)-p?pepd?n-4-?l]-fen?l}-amida del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, (2-c?clohex-1-en?l-4-p?per?d?n-4-?l-fen?l)-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxil?co, {2-c?clohex-1 -en?l-4-[1-(2-metansulfon?l-et?l)-p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, [2-c?clohex-1 -en?l-4-(1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-fen?l]-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, {2-c?clopent-1 -en?l-4-[1-(1-met?l-1 H-?m?dazol-2-?lmet?l)-p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, (2-c?clopent-1 -en?l-4-p?per?d?n-4-?l-fen?l)-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxil?co, (2-c?clohex-1 -en?l-4-p?per?d?n-4-?l-fen?l)-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-p?rrol-2-carboxíl?co, [2-c?clohex-1-en?l-4-(3,4,5,6-tetrah?dro-2H-[1 ,2']b?p?r?d?n?l-4-?l)-fen?l]-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, [4-(1 -acet?l-p?per?d?n-4-?l)-2-c?clohex-1 -en?l-fen?l]-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-p?rrol-2-carboxil?co, {2-c?clohex-1 -en?l-4-[1-(1-ox?-p?pd?na-3-carbon?l)-p?pepd?n-4-?l]-fen?l}-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, {2-c?clohex-1-en?l-4-[1-(1-ox?-p?r?d?na-4-carbon?l)-p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, {2-c?clohex-1 -en?l-4-[1-(3-morfol?n-4-?l-prop?on?l)-p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxil?co, amida del ácido 4-{4-[(4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carbon?l)-am?no]-3-c?clohex-1 -en?l-fen?l}-p?per?d?na-1 -carboxil?co, 4- c?ano-1 H-?m?dazol-2-ac?do carboxí co {2-c?clohex-1-en?l-4-[1 -(p?r?d?na-3-carbonil)- p?pepd?n-4-?l]-fen?l}-am?da, (2-h?drox?-et?l)-am?da del ácido 4-{4-[(4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carbon?l)-am?no]-3-c?clohex-1-en?l-fen?l}-p?per?d?na-1-carboxíhco, {2-c?clohex-1-en?l-4-[1-(2-3H-?m?dazol-4-?l-acet?l)-p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carbox?l?co, {2-c?clohex-1-en?l-4-[1-(2-p?r?d?n-4-?l-acet?l)-p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, (2-c?clohex-1-en?l-4-{1-[2-(1-met?l-1 H-?m?dazol-4-?l)-acet?l]-p?per?d?n-4-?l}-fen?l)-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carbox?l?co, {2-c?clohex-1-en?l-4-[1-(2-p?pd?n-3-?l-acet?l)- p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, {2-c?clohex-1-en?l-4-[1-(2-metansulfon?l-acet?l)-p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, {2-c?clohex-1-en?l-4-[1-(2-p?pd?n-2-?l-acet?l)-p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxil?co, [4-(1-acet?l-p?pepd?n-4-?l)-2-c?clohex-1-en?l-fen?l]-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, [2-c?clohex-1-en?l-4-(1-{2-[(2-h?drox?-et?l)-met?l-am?no]-acet?l}-p?per?d?n-4-?l)-fen?l]-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxil?co, {2-c?clohex-1-en?l-4-[1-(2-d?met?lam?no-acet?l)-p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, {2-c?clohex-1-en?l-4-[1-(2-morfol?n-4-?l-acet?l)-p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, sal del ácido tpfluoroacético {4-[1-(3-am?no-3-met?l-but?r?l)-p?per?d?n-4-?l]-2-c?clohex-1-en?l-fen?l}-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carbox?l?co, sal del ácido tpfluoroacético (2-c?clohex-1-en?l-4-p?per?d?n-4-?l-fen?l)-am?da bis del ácido 4H-[1 ,2,4]-tpazol-3-carboxíl?co, sal del ácido tpfluoroacético (2-c?clohex-1-en ?l-4-p?pepd?n-4-?l-fen?l)-am?da del ácido 5-cloro-4H-[1 ,2,4]-tr?azol-3-carbox?l?co, sal del ácido tpfluoroacético [2-c?clohex-1-en?l-4-(c?s-2,6-d?met?l-p?per?d?n-4-?l)-fen?l]-am?da bis del ácido 5-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxil?co, sal del ácido tpfluoroacético [2-c?clohex-1-en?l-4-(trans-2,6-d?met?l- p?pepd?n-4-?l)-fen?l]-am?da bis del ácido 5-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, {2-c?clohex-1-en?l-4-[1-(R)-(+)-(2,3-d?h?drox?- propionil)-p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-am?da del ácido 5-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, sal del ácido tpfluoroacético [2-c?clohex-1-en?l-4-(1-metox?-p?per?d?n-4-?l)-fen?l]-am?da del ácido 5-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxil?co, sal del ácido tpfluoroacético [6-(4,4-d?met?l-c?clohex-1-en?l)-1',2,,3,,4,,5',6,-hexah?dro-[2,4,]b?p?r?d?n?l-5-?l]-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, sal del ácido tpfluoroacético {4-[1-(2-am?no-2-met?l-prop?on?l)-p?per?d?n-4- ?l]-2-c?clohex-1 -en?l-fen?l}-am?da del ácido 5-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, [6-c?clohex-1-en?l-1 '-(2-metansulfon?l-et?l)-r,2',3',4',5',6'-hexah?dro-[2,4'?p?r?d?n?l-5-?l]-am?da del ácido 5-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, {2-c?clohex-1-en?l-4-[1-(2-met?lam?no-acet?l)-p?pepd?n-4-?l]-fen?l}-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, sal del ácido tpfluoroacético [1 '-(2-d?met?lam?no-acet?l)-6-(4,4-d?met?l-c?clohex-1 -enil)- 1\2\3\4\5\6'-hexah?dro-[2,4']b?p?r?d?n?l-5-?l]-am?da 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíhco, sal del acido trifluoroacético [6-(4,4-d?met?l-c?clohex-1-en?l)-1'-(2-metansulfon?l-et?l)-1' ^'.S'^'.d'.?'-hexhidro-^^'jbipiridinil-S-ill-amida del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carbox?l?co, y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos 10 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado ademas porque se selecciona a partir del grupo que consiste de [4-(4-met?l-p?peraz?n-1-?l)-2-(3-met?l-t?ofen-2-?l)-fen?l]-am?da del ácido 5-c?ano-furan-2- carboxílico, y [4-(4-met?l-p?peraz?n-1 -?l)-2-(2-met?l-t?ofen-3-?l)-fen?l]-am?da del ácido 5-c?ano-furan-2-carboxil?co, y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos 1 1 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque se selecciona a partir del grupo que consiste de [4-(1-acet?l-p?per?d?n-4-?l)-2-(1 ,2,5,6-tetrah?dro-p?r?d?n-3-?l)-fen?l]-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-ác?do carboxi co, [2-c?clohex-1-en?l-4-(1 , 1 -dioxo-hexahidro- 1 16- t?op?ran-4-?l)-fen?l]-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxílico, [2-c?clohex-1 -en?l-4-(4-met?l-p?peraz?n-1-?l)-fen?l]-am?da del ácido 5-c?ano-furan-2-carboxíl?co, [2-(3,6-d?h?dro-2H-p?ran-4-?l)-4-(4-met?l-p?peraz?n-1 -?l)-fen?l]-am?da del ácido 5-c?ano-furan-2-carboxíl?co, [2-(1 , 1 -d?oxo-1 , 2,3,6-tetrah?dro-1 16-t?op?ran-4-?l)-4-p?per?d?n-4-?l-fen?l]-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, [4-(1 -acet?l-p?per?d?n-4-?l)-2-(1 , 1 -d?oxo-1 ,2,3,6-tetrah?dro-1 16-t?op?ran-4-?l)-fen?l]-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxílico, [2'-met?l-5-(4-met?l-p?peraz?n-1-?l)-b?fen?l-2-?l]-am?da del ácido 5-c?ano-furan-2- carboxi co, y [2'-fluoro-5-(4-met?l-p?peraz?n-1 -?l)-b?fen?l-2-?l]-amida del acido 5-c?ano-furan-2-ác?do carboxílico, y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos 12 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado ademas porque se selecciona a partir del grupo que consiste de acido (4-{4-[(4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carbon?l)-am?no]-3-c?clohex-1 -enil-fen?l}-p?per?d?n-1 -?l)- acético, [4-(1-carbamo?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-2- c?clohex-1 - enil-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico, [2-(4-metil-ciclohex-1-enil)-4-piperidin-4-il-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-ácido carboxílico, [2-(4-metil-ciclohex-1-enil)-4-(1 -pirídin-2-¡lmetil-pipepdin-4-il)-fen¡l]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, {2-ciclohex-1-enil-4-[1 -(2-hidroxi-1- hidroxirnetil-et¡l)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, {4-[1-(2-ciano-etil)-piperidin-4-il]-2- ciclohex-1-en yl-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-morfolin-4-il- etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-ácido carboxílico, (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico, {2-ciclohex-1-enil-4-[ 1 -(2-metansulfonil- etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-ácido carboxilico, [2-ciclohex-1-enil-4-(1-p yridin-2-ilmetil-píper¡din-4-il)-fen¡l]-amida del ácido 4-cíano-1H-imidazol-2-carboxílico, {2-ciclopent-1-enil-4-[1-(1-metil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-ácido carboxílico, (2-ciclopent-1-enil-4-pipehdin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-ímidazol-2-carboxílico, (2-ciclohex-1-enil-4-píperidin-4-il-feníl)-amida del ácido 4-ciano- 1 H-pírrol-2-carboxílíco, [2-ciclohex-1-enil-4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2,]bipihdinil-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, y [4-(1 -acetil -piperidin-4-il)-2-ciclohex-1-enil-feníl]-amida del ácido 4-ciano-1 H-pírrol-2-carboxílico, y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 13 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado ademas porque se selecciona a partir del grupo que consiste de {2-c?clohex-1-en?l-4-[1-(1-ox?-p?pd?na-3- carbon?l)-p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-am?da del acido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, {2-c?clohex-1-en?l-4-[ 1 -(1 -oxi-p?r?d?na-4- carbon?l)-p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxílico, {2-c?clohex-1-en?l-4-[1 -(3-morfol?n-4-?l- prop?on?l)-p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-am?da del ác?do4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxil?co, amida del ácido 4-{4-[(4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carbon?l)-am?no]-3-c?clohex-1-en?l-fen?l} -pipertdina- 1-ácido carboxi co, {2-c?clohex-1-en?l-4-[1-(p?r?d?na-3-carbon?l)- p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-am?da del acido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, (2-h?drox?-et?l)-am?da del ácido 4-{4-[(4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carbon?l)-am?no]-3-c?clohex-1-en?l-fen?l} -p?per?d?na-1-carboxil?co, {2-c?clohex-1-en?l-4-[1-(2-3H-?m?dazol-4-?l- acetil)-p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, {2-c?clohex-1-en?l-4-[1-(2-p?r?d?n-4-?l-acet?l)- p?pepd?n-4-?l]-fen?l}-am?da del acido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, (2-c?clohex-1-en?l-4-{l -[2-(l -metil- IH-?m?dazol-4-?l)-acet?l]-p?pepd?n-4-?l}-fen?l)-am?da del ácido 4-c?ano-1H-?m?dazol-2-carboxíl?co, {2-c?clohex-1-en?l-4-[1-(2-p?pd?n-3-?l-acet?l)- p?pepd?n-4-?l]-fen?l}-amida del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, {2-c?clohex-1-en?l-4-[1-(2-metansulfonil- acet?l)-p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-am?da del ácido 4-c?ano-1H-?m?dazol-2-carboxil?co, {2-c?clohex-1-en?l-4-[ 1 -(2-p?r?d?n-2-?l-acet?l)- p?per?d?n-4-?l]-fen?l}-amida del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2- carboxílico, y [4-(1 -acetil -p?per?d?n-4-?l)-2-c?clohex-1-en?l-fen?l]-am?da del ácido 4-c?ano-1 H-?m?dazol-2-carboxíl?co, y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 14.- Un compuesto el cual es: [2-ciclohex-1-enil-4-(1- {2-[(2-hidroxi-etil)- metil-amino]-acetil}-p¡peridin-4-¡l)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imídazol-2-carboxílico, y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 15.- Un compuesto el cual es: {2-ciclohex-1-enil-4-[ 1 -(2-dimetilamino- acetil)-piperidín-4-il]-fenil}-amidadel ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 16.- Un compuesto el cual es: {2-cíclohex-1-enil-4-[1 -(2-morfolin-4-il-acetil)-piperidin-4-il]-feníl}-amida del ácido 4-cíano-1 H-ímidazol-2-carboxílico, y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 17 - Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: sal del ácido trifluoroacético de {4-[1 -(3-amino-3-metil-butiril)-piperidin-4-il]-2-ciclohex-1-enil-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-ímidazol-2-carboxílico, (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida bis sal del ácido trifluoroacético del ácido 4H-[1 ,2,4]-triazol-3-carboxílico, (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida sal del ácido trifluoroacético del ácido 5-cloro-4H-[1 ,2,4]-triazol-3-carboxílico, sal del ácido bis trifluoroacético de [2-ciclohex-1-enil-4-(cis-2,6-dimetil- piperidin-4-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico, sal del ácido bis trifluoroacético [2-ciclohex-1 -enil-4-(trans-2,6-dimetil- piperidin-4-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(R)-(+)-(2,3-dihidroxi- propionil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, sal del ácido trifluoroacético de [2-ciclohex-1-enil-4-(1 -metoxi-piperidin-4-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico, sal del ácido trifluoroacético de [6-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-1 ',2',3',4,,5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-5-il]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2- carboxílico, sal del ácido trifluoroacético de {4-[1-(2-amino-2-metil-propionil)-piperidin-4- il]-2-ciclohex-1 -eníl-fenil}-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, y [6-ciclohex-1-enil-1 '-(2-metansulfonil-etil)-1 ',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4]bipiridinil-5-il]-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 18.- Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: {2-ciclohex-1 -enil-4-[1 -(2-metilamino- acetil)-piperídin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-ácido carboxílíco, sal del ácido trifluoroacético de [1'-(2-dimetilamino-acetil)-6-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-r,2',3',4',5,,6'-hexahídro-[2,4']bipírid¡n¡l-5-il]-amida del ácido 4-ciano-1 H-ímidazol-2-carboxílíco, y sal del ácido trifluoroacético de [6-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-1 '-(2- metansulfonil-etil)-1 '^'.S'^'.S'.e'-hexhidro-^^'jbipiridinil-S-íll-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílíco, y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 19 - Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 20 - Una forma de dosis farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 10 g de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 . 21 .- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque adaptada para ser administrable de forma parenteral u oral. 22.- El uso de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para inhibir la actividad de la proteína tirosina cinasa. 23.- El uso que se reclama en la reivindicación 22, en donde la proteina tirosina cinasa es c-fms. 24.- El uso de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de la inflamación en un mamífero. 25.- El uso de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de cáncer en un mamífero. 26 - El uso de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular en un mamífero 27 - El uso de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de enfermedades con un componente inflamatorio incluyendo glomerulonefptis, enfermedad de intestino inflamatorio, falla de la prótesis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, asma, pancreatitis, infección por VIH, psoriasis, diabetes, angiogénesis relacionada con el tumor, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, restenosis, esquizofrenia o demencia de Alzheimer en un mamífero 28 - El uso de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de dolor, incluyendo dolor esquelético ocasionado por metástasis tumoral o osteoartptis, o dolor visceral, inflamatorio, y neurogénico en un mamífero 29 - El uso de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de osteoporosis, enfermedad de Paget, y otras enfermedades en las cuales la reabsorción osea media la morbidez incluyendo artritis, falla de la prótesis, sarcoma osteolítico, mieloma, y metástasis tumoral al hueso en un mamífero 30 - El uso de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento y prevención de metástasis a partir de cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de estómago, leucemia de célula pilosa y carcinoma de pulmón no de célula pequeña en un mamífero 31 - El uso de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como lupus eptematoso sistémico, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, o uveitis en un mamífero
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