CN101437514B - C-fms激酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抑制蛋白酪氨酸激酶(尤其是c-fms激酶)的式(I)化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体和药学上可接受的盐，其中A、X、R2和W在本说明书中描述。本发明还提供用式(I)化合物治疗自身免疫性疾病和伴有炎性成分疾病的方法；治疗卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、毛细胞性白血病和非小细胞肺癌的转移的方法；以及治疗疼痛的方法，包括肿瘤转移或骨关节炎引起的骨骼疼痛、或者内脏疼痛、炎症疼痛和神经疼痛；以及治疗骨质疏松症、佩吉特氏病和其它其中骨再吸收介导的病态的疾病(包括关节炎、修复术失败、溶骨肉瘤、骨髓瘤和肿瘤转移至骨)的方法。
Description
发明背景
本发明涉及功能为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新化合物。更具体地讲，本发明涉及功能为c-fms激酶抑制剂的新化合物。
蛋白激酶是可用作信号转导途径的关键成分的酶，其通过将5’-三磷酸腺苷(ATP)中的末端磷酸基团催化转移至蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸的羟基发挥作用。因此，蛋白激酶抑制剂和底物是评估蛋白激酶激活的生理结果的有价值的工具。已证明哺乳动物中正常或突变蛋白激酶的过度表达或不当表达在很多疾病(包括癌症和糖尿病)的发展中发挥重要作用。
可将蛋白激酶分为两类：优先为磷酸化酪氨酸残基的一类(蛋白酪氨酸激酶)和优先为磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的一类(蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶)。蛋白酪氨酸激酶具有从刺激细胞生长和分化到阻止细胞增殖范围内的不同功能。可将它们归类为受体蛋白酪氨酸激酶或细胞内蛋白酪氨酸激酶。受体蛋白酪氨酸激酶具有细胞外配体结合域和带有内在酪氨酸激酶活性的细胞内催化域，可将受体蛋白酪氨酸激酶分为20个亚家族。
表皮生长因子(“EGF”)家族的受体酪氨酸激酶，包括HER-1、HER-2/neu和HER-3受体，包括细胞外结合域、跨膜域和细胞内胞质催化域。受体结合导致引发多种细胞内酪氨酸激酶依赖性磷酸化过程，其最终导致肿瘤基因转录。乳腺、结肠直肠和***癌与该受体家族关联。
胰岛素受体(“IR”)和***I受体(“IGF-1R”)在结构和功能上相关，但发挥不同的生理作用。IGF-1R过度表达与乳腺癌相关。
血小板衍生的生长因子(“PDGF”)受体介导包括增殖、迁移和存活的细胞反应，其包括PDGFR、干细胞因子受体(c-kit)和c-fms。这些受体与诸如动脉粥样硬化、纤维变性和增殖性玻璃体视网膜病变的疾病关联。
成纤维细胞生长因子(“FGR”)受体由四种受体组成，它们负责血管生成、肢翼向外生长以及多种细胞类型的生长和分化。
血管内皮生长因子(“VEGF”)是一种有效的内皮细胞有丝***原，其由多种肿瘤(包括卵巢癌)高量产生。将VEGF的已知受体称为VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR)、VEGFR-3(Flt-4)。在血管内皮和造血细胞中已鉴定出相关组别的受体，tie-1和tie-2激酶。VEGF受体与血管发生和血管生成关联。
也将细胞内蛋白酪氨酸激酶称为非受体蛋白酪氨酸激酶。现已鉴定出超过24种的这类激酶，将其分为11个亚家族。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，如细胞蛋白酪氨酸激酶，主要是细胞内的。
糖尿病、血管发生、牛皮癣、再狭窄、眼病、精神***症、类风湿性关节炎、心血管疾病和癌症是与异常蛋白酪氨酸激酶活性有关的病症的实例。因此，存在着对选择性的和有效的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂的需求。美国专利号6,383,790、6,346,625、6,235,746、6,100,254和PCT国际申请WO 01/47897、WO 00/27820和WO02/068406表现出对合成这些抑制剂的最近尝试。
发明概述
本发明通过提供c-fms激酶的有效抑制剂来满足目前对选择性和有效性蛋白酪氨酸激酶抑制剂的需求。本发明涉及式I的新化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐：
其中
A是苯基或吡啶基，其各自可被氯代、氟代、甲基、-N3、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-O(烷基)或4-氨基苯基之一取代；
W是吡咯基(包括1H-吡咯-2-基)、咪唑基(包括1H-咪唑-2-基)、异 
唑基、 唑基、1，2，4-***基或呋喃基(包括呋喃-2-基)，其中任何基团可通过任何碳原子连接，其中所述吡咯基、咪唑基、异 唑基、 
唑基、1，2，4-***基或呋喃基可含有一个连接于任何其它碳原子的-Cl、-CN、-NO2、-OMe或-CF3取代基；
R2是环烷基(包括环己烯基、环戊烯基)、噻吩基、二氢磺酰代吡喃基、苯基、呋喃基、四氢吡啶基或二氢吡喃基，其中任何基团可独立被一或两个下列基团取代：氯代、氟代和C(1-3)烷基(包括4，4-二甲基环己烯基、4-甲基环己烯基、2-甲基噻吩基、3-甲基噻吩基)，前提是四氢吡啶基通过碳-碳键连接于A环上；
X是
Z是CH或N；
D1和D2各自是氢或者结合在一起形成连接于氧的双键；
D3和D4各自是氢或者结合在一起形成连接于氧的双键；
D5是氢或-CH3，其中所述-CH3可相对定向为顺式(syn)或反式(anti)；
Ra和Rb独立是氢、环烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
E是N、S、O、SO或SO2，前提是如果同时满足下列三个条件：Qa不存在，Qb不存在，以及R3是氨基或环氨基，其中与E的连接点是N，则E不可以是N；
Qa为不存在、-CH2-、-CH2CH2-或C(O)；
Qb为不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-或C(O)，前提是如果Qa是C(O)，则Qb不可以是C(O)，另一前提为如果E是N且Qa不存在，则Qb不可以是-NH-，进一步的前提是如果R3是氨基或环氨基，其中与Qb的连接点是N，则Qb不可以是-NH-；
R3是氢、苯基、羟基烷基氨基(包括2-羟基乙氨基)、(羟基烷基)2氨基、羟基烷基(烷基)氨基(包括1-羟基乙-2-基(甲基)氨基)、烷基氨基(包括甲氨基)、氨基烷基(包括2-氨基异丙基)、二羟基烷基(包括1，3-二羟基异丙基、1，2-二羟基乙基)、烷氧基(包括甲氧基)、二烷基氨基(包括二甲氨基)、羟基烷基(包括1-羟基乙-2-基)、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2-烷基-R4(包括-SO2CH3)、-NH2或者包含至少一个杂原子N并可任选包含另外的选自S、SO2、N和O的杂部分(heteromoiety)的5或6元环，且所述5或6元环可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的(包括哌啶基、吗啉基、咪唑基和吡啶基)，其中所述5或6元环中的芳族氮可以作为N-氧化物(包括吡啶基N-氧化物)存在，且所述5或6元环可被甲基、卤素、烷基氨基或烷氧基任选取代(包括1-甲基咪唑基)；R3还可以不存在，前提是当E是氮时，R3不存在；
R4是氢、-OH、烷氧基、羧基、碳酰氨基或氨基甲酰基。
式I化合物是c-fms蛋白酪氨酸激酶的特别有效的抑制剂。
本发明还涉及通过给予治疗有效量的至少一种式I化合物而在哺乳动物中抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法。
发明详述
本发明涉及式I的新化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接收的盐：
其中
A是苯基或吡啶基，其各自可被氯代、氟代、甲基、-N3、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-O(烷基)或4-氨基苯基之一取代；
W是吡咯基(包括1H-吡咯-2-基)、咪唑基(包括1H-咪唑-2-基)、异 
唑基、 
唑基、1，2，4-***基或呋喃基(包括呋喃-2-基)，其中任何基团可通过任何碳原子连接，其中所述吡咯基、咪唑基、异 
唑基、 
唑基、1，2，4-***基或呋喃基可含有一个连接于任何其它碳原子的-Cl、-CN、-NO2、-OMe或-CF3取代基；
R2是环烷基(包括环己烯基、环戊烯基)、噻吩基、二氢磺酰代吡喃基、苯基、呋喃基、四氢吡啶基或二氢吡喃基，其中任何基团可独立被一或两个下列基团取代：氯代、氟代和C(1-3)烷基(包括4，4-二甲基环己烯基、4-甲基环己烯基、2-甲基噻吩基、3-甲基噻吩基)，前提是四氢吡啶基通过碳-碳键连接于A环上；
X是
Z是CH或N；
D1和D2各自是氢或者结合在一起形成连接于氧的双键；
D3和D4各自是氢或者结合在一起形成连接于氧的双键；
D5是氢或-CH3，其中所述-CH3可相对定向为顺式或反式；
Ra和Rb独立是氢、环烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
E是N、S、O、SO或SO2，前提是如果同时满足下列三个条件：Qa不存在，Qb不存在，以及R3是氨基或环氨基，其中与E的连接点是N，则E不可以是N；
Qa为不存在、-CH2-、-CH2CH2-或C(O)；
Qb为不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-或C(O)，前提是如果Qa是C(O)，则Qb不可以是C(O)，另一前提为如果E是N且Qa不存在，则Qb不可以是-NH-，进一步的前提是如果R3是氨基或环氨基，其中与Qb的连接点是N，则Qb不可以是-NH-；
R3是氢、苯基、羟基烷基氨基(包括2-羟基乙氨基)、(羟基烷基)2氨基、羟基烷基(烷基)氨基(包括1-羟基乙-2-基(甲基)氨基)、烷基氨基(包括甲氨基)、氨基烷基(包括2-氨基异丙基)、二羟基烷基(包括1，3-二羟基异丙基、1，2-二羟基乙基)、烷氧基(包括甲氧基)、二烷基氨基(包括二甲氨基)、羟基烷基(包括1-羟基乙-2-基)、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2-烷基-R4(包括-SO2CH3)、-NH2或者包含至少一个杂原子N并可任选包含另外的选自S、SO2、N 和O的杂部分(heteromoiety)的5或6元环，且所述5或6元环可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的(包括哌啶基、吗啉基、咪唑基和吡啶基)，其中所述5或6元环中的芳族氮可以作为N-氧化物(包括吡啶基N-氧化物)存在，且所述5或6元环可被甲基、卤素、烷基氨基或烷氧基任选取代(包括1-甲基咪唑基)；R3还可以不存在，前提是当E是氮时，R3不存在；
R4是氢、-OH、烷氧基、羧基、碳酰氨基或氨基甲酰基。
本发明的实施方案包括式I化合物，其中：
a)A是苯基或吡啶基，其各自可被氯代、氟代、甲基、-N3、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-O(烷基)或4-氨基苯基之一取代；
b)A是苯基；
c)W是吡咯基(包括1H-吡咯-2-基)、咪唑基(包括1H-咪唑-2-基)、异 唑基、 
唑基、1，2，4-***基或呋喃基(包括呋喃-2-基)，其中任何基团可通过任何碳原子连接，其中所述吡咯基、咪唑基、异 
唑基、 唑基、1，2，4-***基或呋喃基可含有一个连接于任何其它碳原子的-Cl、-CN、-NO2、-OMe或-CF3取代基；
d)W是呋喃-2-基、1H-吡咯-2-基或1H-咪唑-2-基，其中任何基团可在4或5位碳原子上被-CN取代；
e)W是3H-2-咪唑基-4-甲腈或5-氰基-1H-吡咯-2-基；
f)W是3H-2-咪唑基-4-甲腈；
g)R2是环烷基(包括环己烯基、环戊烯基)、噻吩基、二氢磺酰代吡喃基、苯基、呋喃基、四氢吡啶基或二氢吡喃基，其中任何基团可独立被一或两个下列基团取代：氯代、氟代和C(1-3)烷基(包括4，4-二甲基环己烯基、4-甲基环己烯基、2-甲基噻吩基、3-甲基噻吩基)，前提是四氢吡啶基通过碳-碳键连接于A环上；
h)R2是环烷基(包括环己烯基、环戊烯基)，其可被一或两个C(1-3)烷基(包括4，4-二甲基环己烯基、4-甲基环己烯基)取代；
i)R2是环己烯基，其可被一或两个C(1-3)烷基取代；
j)R2是环己烯基、4，4-二甲基环己烯基或4-甲基环己烯基；
k)R2是环己烯基；
l)X是
m)X是
n)X是
o)Z是CH或N；
p)Z是CH；
q)D1和D2各自是氢或者结合在一起形成连接于氧的双键；
r)D1和D2各自是氢；
s)D3和D4各自是氢或者结合在一起形成连接于氧的双键；
t)D3和D4各自是氢；
u)D5是氢或-CH3，其中所述-CH3可相对定向为顺式或反式；
v)Ra和Rb独立是氢、环烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
w)E是N、S、O、SO或SO2，前提是如果同时满足下列三个条件：Qa不存在，Qb不存在，以及R3是氨基或环氨基，其中与E的连接点是N，则E不可以是N；
x)E是N，前提是如果同时满足下列三个条件：Qa不存在，Qb不存在，以及R3是氨基或环氨基，其中与E的连接点是N，则E不可以是N；
y)Qa为不存在、-CH2-、-CH2CH2-或C(O)；
z)Qa为不存在、-CH2CH2-或C(O)；
aa)Qa为不存在或C(O)；
bb)Qa为C(O)；
cc)Qb为不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-或C(O)，前提是如果Qa是C(O)，则Qb不可以是C(O)，另一前提为如果E是N且Qa不存在，则Qb不可以是-NH-，进一步的前提是如果R3是氨基或环氨基，其中与Qb的连接点是N，则Qb不可以是-NH-；
dd)Qb为不存在、-CH2CH2-或C(O)，前提是如果Qa是C(O)，则Qb不可以是C(O)；
ee)Qb为不存在或C(O)，前提是如果Qa是C(O)，则Qb不可以是C(O)；
ff)R3是氢、苯基、羟基烷基氨基(包括2-羟基乙氨基)、(羟基烷基)2氨基、羟基烷基(烷基)氨基(包括1-羟基乙-2-基(甲基)氨基)、烷基氨基(包括甲氨基)、氨基烷基(包括2-氨基异丙基)、二羟基烷基(包括1，3-二羟基异丙基、1，2-二羟基乙基)、烷氧基(包括甲氧基)、二烷基氨基(包括二甲氨基)、羟基烷基(包括1-羟基乙-2-基)、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2-烷基-R4(包括-SO2CH3)、-NH2或者包含至少一个杂原子N并可任选包含另外的选自S、SO2、N和O的杂部分的5或6元环，且所述5或6元环可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的(包括哌啶基、吗啉基、咪唑基和吡啶基)， 其中所述5或6元环中的芳族氮可以作为N-氧化物(包括吡啶基N-氧化物)存在，且所述5或6元环可被甲基、卤素、烷基氨基或烷氧基任选取代(包括1-甲基咪唑基)；R3还可以不存在，前提是当E是氮时，R3不存在；
gg)R3是氢、苯基、2-羟基乙氨基、1-羟基乙-2-基(甲基)氨基、甲氨基、2-氨基异丙基、1，3-二羟基异丙基、1，2-二羟基乙基、甲氧基、二甲氨基、1-羟基乙-2-基、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2-、-SO2CH3、-NH2、哌啶基、吗啉基、咪唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物或者1-甲基咪唑基；
hh)R3是烷基氨基(包括甲氨基)、二烷基氨基(包括二甲氨基)或者-SO2-烷基-R4(包括-SO2CH3)；
ii)R3是甲氨基、二甲氨基或者-SO2CH3；
jj)R3是二甲氨基；
kk)R4是氢、-OH、烷氧基、羧基、碳酰氨基或氨基甲酰基；以及
ll)R4是氢；
以及上述a)至ll)的所有组合都包括在内。
式I的优选化合物是其中W被一个-CN取代的那些化合物。
式I的其它优选化合物是那些化合物，其中：
A是吡啶基，其各自可被一个氯代、氟代、甲基、-N3、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-O(烷基)或4-氨基苯基取代；
W是咪唑基(包括1H-咪唑-2-基)，其可含有一个-CN；以及
R2是环烷基。
式I的另外的其它优选化合物是那些化合物，其中：
A是可被氯代、氟代或甲基之一取代的苯基；
X是
且在N取代基的对位与苯基A环连接，如式II中所示；
D3和D4是氢；
E是N或SO2，前提是如果同时满足下列三个条件：Qa不存在，Qb不存在，以及R3是氨基或环氨基，其中与E的连接点是N，则E不可以是N；
R3是氢、哌啶基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基氨基、(羟基烷基)2氨基、咪唑基、1-甲基咪唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、羟基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2CH3、-NH2、吗啉基；
R3还可以不存在，前提是当E是氮时，R3不存在。
式I的更优选化合物是那些化合物，其中：
A是苯基；
W是呋喃-2-基、1H-吡咯-2-基或者1H-咪唑-2-基，其中任何基团可在4或5位碳上被-CN取代；
R2是环烷基、二氢磺酰代吡喃基、苯基、呋喃基、四氢吡啶基或二氢吡喃基，其中任何基团可独立被一或两个选自下列的取代基取代：氯代、氟代和C(1-3)烷基，前提是四氢吡啶基必须通过碳-碳键连接于A环上。
式I的甚至更优选的化合物是那些化合物，其中：
W是3H-2-咪唑基-4-甲腈或5-氰基-1H-吡咯-2-基；
R2是环己烯基或环戊烯基，所述基团各自可被氯代、氟代或1或2个C(1-3)烷基取代；
E是N，前提是如果同时满足下列三个条件：Qa不存在，Qb不存在，以及R3是氨基或环氨基，其中与E的连接点是N，则E不可以是N；
Z是CH。
式I的特别优选化合物是那些化合物，其中：
W是咪唑基(包括1H-咪唑-2-基)、1，2，4-***基或呋喃基(包括呋喃-2-基)，其中任何基团可通过任何碳原子连接，其中咪唑基、1，2，4-***基或呋喃基可含有一个连接于任何其它碳原子的-Cl或-CN；
R2是环烷基(包括C(1-3)烷基取代的环烷基，还包括C(1-3)烷基取代的环戊烯基和C(1-3)烷基取代的环己烯基，还包括4-甲基环己烯基)、C(1-3)二烷基取代的环烷基(包括4，4-二甲基环己烯基)、噻吩基(包括C(1-3)烷基取代的噻吩基，还包括2-甲基噻吩基和3-甲基噻吩基)、C(1-3)烷基取代的苯基(包括甲基苯基)、二氢吡喃基和1，1-二氧代-四氢噻喃基；
X是
E是N或SO2，前提是如果同时满足下列三个条件：Qa不存在，Qb不存在，以及R3是氨基或环氨基，其中与E的连接点是N，则E不可以是N；
R3是氢、苯基、羟基烷基氨基(包括2-羟基乙氨基)、羟基烷基(烷基)氨基(包括1-羟基乙-2-基(甲基)氨基)、烷基氨基(包括甲氨基)、氨基烷基(包括2-氨基异丙基)、二羟基烷基(包括1，3-二羟基异丙基、1，2-二羟基乙基)、烷氧基(包括甲氧基)、二烷基氨基(包括二甲氨基)、羟基烷基(包括1-羟基乙-2-基)、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2CH3、-NH2或者选自哌啶基、吗啉基、咪唑基和吡啶基的5或6元环，其中所述5或6元环可被甲基、卤素、烷基 氨基或烷氧基任选取代(包括1-甲基咪唑基)；R3还可以不存在，前提是当E是氮时，R3不存在；
式I的最优选化合物是那些化合物，其中：
W是3H-2-咪唑基-4-甲腈；
Qa是CO；
R3是氢、哌啶基、羟基烷基氨基、(羟基烷基)2氨基、烷基氨基、二烷基氨基、咪唑基、1-甲基咪唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、羟基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2CH3、-NH2、吗啉基。
式I化合物是c-fms蛋白酪氨酸激酶的特别有效的抑制剂。
本发明还涉及在哺乳动物中通过给予治疗有效量的至少一种式I化合物而抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法。
式I化合物的实例是：
(1)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-酰胺，或
(2)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-噻吩-3-基)-苯基]-酰胺，
及其溶剂化物、水合物、互变异构体和药学上可接受的盐。
式I化合物的更优选实例是：
(1)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-(1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-苯基]-酰胺，
(2)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯基]-酰胺，
(3)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺，
(4)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺，
(5)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺，
(6)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯基]-酰胺，
(7)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2’-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-联苯-2-基]-酰胺，或
(8)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2’-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-联苯-2-基]-酰胺，
及其溶剂化物、水合物、互变异构体和药学上可接受的盐。
式I化合物的甚至更优选的实例是：
(1)(4-{4-[(4-氰基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-环己-1-烯基-苯基}-哌啶-1-基)-乙酸，
(2)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1-氨基甲酰基甲基-哌啶-4-基)-2-环己-1-烯基-苯基]-酰胺，
(3)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4-甲基-环己-1-烯基)-4-哌啶-4-基苯基]-酰胺，
(4)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-羟基-乙基)哌啶-4-基]苯基}-酰胺，
(5)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4-甲基-环己-1-烯基)-4-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)苯基]-酰胺，
(6)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)哌啶-4-基]苯基}-酰胺，
(7)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{4-[1-(2-氰基-乙基)哌啶-4-基]-2-环己-1-烯基-苯基}-酰胺，
(8)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)哌啶-4-基]苯基}-酰胺，
(9)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺，
(10)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(11)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺，
(12)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环戊-1-烯基-4-[1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)哌啶-4-基]苯基}-酰胺，
(13)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环戊-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺，
(14)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺，
(15)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)苯基]-酰胺，或
(16)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-环己-1-烯基-苯基]-酰胺，
及其溶剂化物、水合物、互变异构体和药学上可接受的盐。
式I化合物的最优选实例是：
(1)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(1-氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(2)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(3)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(3-吗啉-4-基-丙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(4)4-{4-[(4-氰基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-环己-1-烯基-苯基}-哌啶-1-甲酰胺，
(5)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(6)4-{4-[(4-氰基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-环己-1-烯基-苯基}-哌啶-1-羧酸(2-羟基乙基)酰胺，
(7)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-3H-咪唑-4-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(8)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-吡啶-4-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(9)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-{1-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺，
(10)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(11)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-甲磺酰基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(12)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-吡啶-2-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，或
(13)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-环己-1-烯基-苯基]-酰胺，
及其溶剂化物、水合物、互变异构体和药学上可接受的盐。
另一最优选的式I化合物为：
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(1-{2-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基]-乙酰基}-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺，
及其溶剂化物、水合物、互变异构体和药学上可接受的盐。
另外的最优选的式I化合物为：
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
及其溶剂化物、水合物、互变异构体和药学上可接受的盐。
一个更加最优选的式I化合物为：
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
及其溶剂化物、水合物、互变异构体和药学上可接受的盐。
其它更优选的式I化合物是：
(1)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{4-[1-(3-氨基-3-甲基-丁酰基)-哌啶-4-基]-2-环己-1-烯基-苯基}-酰胺三氟乙酸盐，
(2)4H-[1，2，4]-***-3-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺双三氟乙酸盐，
(3)5-氯-4H-[1，2，4]-***-3-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐，
(4)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(顺式-2，6-二甲基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺双三氟乙酸盐，
(5)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(反式-2，6-二甲基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺双三氟乙酸盐，
(6)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(R)-(+)-(2，3-二羟基-丙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(7)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(1-甲氧基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸盐，
(8)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]联吡啶-5-基]-酰胺三氟乙酸盐，
(9)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{4-[1-(2-氨基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-2-环己-1-烯基-苯基}-酰胺三氟乙酸盐，和
(10)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-环己-1-烯基-1’-(2-甲磺酰基-乙基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]联吡啶-5-基]-酰胺，
及其溶剂化物、水合物、互变异构体和药学上可接受的盐。
其它优选的式I化合物是：
(1)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(2)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[1’-(2-二甲氨基-乙酰基)-6-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]联吡啶-5-基]-酰胺三氟乙酸盐，以及
(3)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-1’-(2-甲磺酰基-乙基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]联吡啶-5-基]-酰胺三氟乙酸盐，
及其溶剂化物、水合物、互变异构体和药学上可接受的盐。
本发明还涉及在哺乳动物中通过给予治疗有效量的至少一种式I化合物而抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法。优选的酪氨酸激酶是c-fms。
考虑本发明包括所有式I化合物的对映体、非对映体和互变异构体形式以及它们的外消旋混合物。另外，式I代表的某些化合物可以是前药，即与所述活性药物相比，具有超强传递能力和治疗价值的所述活性药物的衍生物。通过体内酶或化学过程，可将前药转化为活性药物。
I.定义
术语“烷基”除另有说明，指至多12个碳原子，优选至多6个碳原子的直和支链基团，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。
术语“羟基烷基”指至多6个碳原子的直和支链基团，其中一个氢原子被OH基团取代。
术语“羟基烷基胺”指其中碳链上的一个氢原子被氨基代替的羟基烷基，其中氮是与分子其余部分的连接点。
术语“环烷基”指由3-8个碳原子组成的饱和或部分不饱和环。在所述环上可任选存在至多4个烷基取代基。实例包括环丙基、1，1-二甲基环丁基、1，2，3-三甲基环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基和4，4-二甲基环己烯基。
术语“二氢磺酰代吡喃基(dihydrosulfonopyranyl)”指下列基团：
术语“羟基烷基”指沿着烷基链与任何碳原子键合的至少一个羟基。
术语“氨基烷基”指沿着烷基链与任何碳原子键合的至少一个伯或仲氨基，其中烷基是与分子其余部分的连接点。
术语“烷基氨基”指带有一个烷基取代基的氨基，其中氨基是与分子其余部分的连接点。
术语“二烷基氨基”指带有二个烷基取代基的氨基，其中氨基是与分子其余部分的连接点。
术语“杂芳族”或“杂芳基”指5-至7-元单环-或8-至10-元双环芳族环系，其任何环可由1-4个选自N、O或S的杂原子组成，其中氮和硫原子可以以任何允许的氧化态存在。实例包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基和噻吩基。
术语“杂原子”指氮原子、氧原子或硫原子，其中氮和硫原子可以以任何允许的氧化态存在。
术语“烷氧基”除另有说明外，指与氧原子键合的至多12个碳原子的直或支链基团。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。
术语“芳基”指在环中含有6-12个碳原子的单环或双环芳族环系。在环上可任选存在烷基取代基。实例包括苯、联苯和萘。
术语“芳烷基”指含有芳基取代基的C1-6烷基。实例包括苄基、苯乙基或2-萘基甲基。
术语“磺酰基”指-S(O)2Ra，其中Ra是氢、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基。“磺酰化剂”将-S(O)2Ra基团加入到分子上。
II.治疗用途
式I化合物代表蛋白酪氨酸激酶(如c-fms)的新型有效抑制剂，可用于预防和治疗由这些激酶的作用引起的疾病。
本发明还提供抑制蛋白酪氨酸激酶的方法，该方法包括使蛋白酪氨酸激酶与有效抑制量的至少一种式I化合物接触。优选的酪氨酸激酶是c-fms。本发明化合物还是FLT3酪氨酸激酶活性的抑制剂。在一抑制蛋白酪氨酸激酶的实施方案中，将至少一种式I化合物与已知的酪氨酸激酶抑制剂联合使用。
在本发明的各实施方案中，式I化合物所抑制的蛋白酪氨酸激酶位于哺乳动物细胞或体外细胞中。对于哺乳动物(包括人)，给予治疗有效量的至少一种式I化合物的药学上可接受的形式。
本发明还提供通过给予治疗有效量的至少一种式I化合物的药学上可接受的组合物而在哺乳动物(包括人)中治疗癌症的方法。癌症的实例包括，但不限于急性髓细胞样白血病、急性淋巴细胞性白血病、卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、毛细胞性白血病和非小细胞肺癌。本发明还提供治疗某些癌前期病变(包括骨髓纤维化)的方法。在本发明的一实施方案中，将有效量的至少一种式I化合物与有效量的化疗剂联合使用。
本发明还提供治疗和预防由癌症引起的转移的方法，所述癌症包括但不限于卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、毛细胞性白血病和非小细胞肺癌。
本发明还提供治疗骨质疏松症、佩吉特氏病和其它骨再吸收介导的病态(包括关节炎、修复术失败、溶骨肉瘤、骨髓瘤和癌症中频繁出现的肿瘤转移至骨)的疾病的方法，所述癌症包括但不限于乳腺癌、***癌和结肠癌。
本发明还提供治疗疼痛的方法，尤其是肿瘤转移或骨关节炎引起的骨骼疼痛以及内脏疼痛、炎症疼痛和神经疼痛。
本发明还提供通过给予治疗有效量的至少一种式I化合物的药学上可接受的形式而在哺乳动物(包括人)中治疗心血管疾病、炎症和自身免疫性疾病的方法。带有炎性成分的疾病的实例包括肾小球肾炎、炎性肠道疾病、修复术失败、肉状瘤病、充血性阻塞性肺病、 哮喘、胰腺炎、HIV感染、牛皮癣、糖尿病、肿瘤相关性血管发生、与年龄有关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、再狭窄、精神***症或阿尔茨海默氏痴呆。这些疾病可用本发明化合物有效地治疗。可有效治疗的其它疾病包括，但不限于动脉粥样硬化和心脏肥大。还可用本发明化合物治疗自身免疫性疾病，如***性红斑狼疮、类风湿性关节炎、斯耶格伦氏综合征、多发性硬化病或眼色素层炎。
当用作蛋白酪氨酸激酶抑制剂时，将本发明化合物以有效剂量以单次剂量或划分的日剂量给药，有效剂量范围为约0.5mg至约10g，优选约0.5mg至约5g。给药的剂量受诸如给药途径、接受者的健康状况、体重和年龄、治疗频率和存在的同时及非相关治疗等因素影响。
可将式I化合物制成包含任何已知的药学上可接受的载体的药用组合物。载体实例包括，但不限于任何适合的溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌和真菌剂以及等渗剂。也可作为制剂组分的赋形剂的实例包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
式I化合物的药学上可接受的盐包括由无机或有机酸或碱形成的常规非毒性盐或季铵盐。这些酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。碱式盐包括铵盐、碱金属盐(如钠和钾盐)、碱土金属盐(如钙和镁盐)、有机碱的盐(如二环己基胺盐)和与氨基酸(如精氨酸)所成的盐。还可将含碱性氮的基团用诸如烷基卤化物季铵化。
可通过任何能实现其预期目的的途径给予本发明的药用组合物。实例包括经非肠道、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、经皮、颊内或眼内途径给药。可交替或者同时通过口服途径给药。非肠道给药的适合制剂包括水溶形式的活性化合物的水溶液，例如水溶性盐、 酸性溶液、碱性溶液、葡萄糖水溶液、等渗碳水化合物溶液和环糊精包合络合物。
多晶型物和溶剂化物
另外，本发明化合物可具有一或多种多晶型或非定型晶体(amorphous crystalline)形式，这些都包括在本发明的范围之内。此外，所述化合物可形成溶剂化物，例如与水(即水合物)或常规的有机溶剂。本文所用术语“溶剂化物”指本发明化合物与一或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子或共价键合，包括氢键。在某些情况下，所述溶剂化物能够解离，例如当在所述晶体固体的晶体点阵中掺有一或多个溶剂分子时。术语“溶剂化物”意欲涵盖溶液-态和可分离的溶剂化物。适合的溶剂化物的非限定实例包括乙醇化物、甲醇化物等。
预期本发明包括本发明化合物的其范围内的溶剂化物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应包含用本发明化合物或其溶剂化物治疗、缓解或预防本文所述的综合征、紊乱或疾病的方式，虽然并未具体公开，其明显包括在本发明范围之内。
III.制备方法
流程1
流程1说明制备式I化合物的通用方法。
式1-2化合物可通过将式1-1的氨基化合物邻位-卤化，优选溴化，接着与硼酸或硼酸酯(Suzuki反应，其中R2M是R2B(OH)2或硼酸酯)或锡试剂(Stille反应，其中R2M是R2Sn(烷基)3)进行金属催化的偶合反应来制备(综述参见N.Miyaura，A.Suzuki，Chem.Rev.，95：2457(1995)，J.K.Stille，Angew.Chem，Int.Ed.Engl，25：508024(1986)和A.Suzuki in Metal-Catalyzed Coupling Reactions，F.Deiderich，P.Stang，Eds.，Wiley-VCH，Weinheim(1988))。式1-1化合物可由市售获得，或者可用上述以上钯介导的交联偶合反应，由原料1-0产生式1-1化合物。
1-1的溴化的优选条件是在适合的溶剂，诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)或乙腈中使用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。金属催化的偶合，优选Suzuki反应，可根据标准方法进行，优选在钯催化剂(例如四(三苯膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)、碱性水溶液(如Na2CO3水溶液)和适合的溶剂(如甲苯、乙醇、二甲氧基乙烷(DME)或DMF)存在下。
式I化合物可根据酰胺键形成的标准方法(综述参见M.Bodansky和A.Bodansky，The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，NY(1984))，通过式1-2化合物与羧酸WCOOH反应或者通过与酰氯WCOCl或活化的酯WCO2Rq(其中Rq是离去基团，如五氟苯基或N-琥珀酰亚胺)反应而制备。与WCOOH偶合的优选反应条件是：当W是呋喃时，用在带有DMF的DCM中的草酰氯作为催化剂形成酰氯WCOCl，然后在三烷基胺(如DIEA)存在下偶合；当W是吡咯时，使用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并***-6-磺酰氨基甲基盐酸盐(HOBt)；当W是咪唑时，优选的条件是溴三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)和在DCM中的二异丙基乙胺(DIEA)。
应该理解，存在式I中环A上的任选取代基可存在于原料1-1或1-3中，在这些情况下，它们可通过流程1中概述的合成法进行。 或者，可通过下述各种方法，引入式I化合物上的各种取代基，得到式I所列的任意取代。离去基团“L1”存在于式1-0或1-3中的环A上，可在流程1过程之前或在任何步骤取代。当这些离去基团(优选氟代或氯代)通过式1-3的硝基亲核进攻激活时，它们可在适当的碱，如K2CO3、N，N-二异丙基乙胺(DIEA)或NEt3存在下，通过氨和叠氮化物阴离子或者通过胺、醇、硫醇和其它亲核试剂而进行直接的亲核芳族取代。当离去基团适于金属催化的偶合(优选溴代或三氟甲磺酰氧基)时，可进行多种交叉-偶合反应(如上述用于引入R2的Suzuki或Stille反应)。可使用的其它的金属催化的偶合反应包括芳族和杂芳族氨基化和酰胺化(综述参见S.L.Buchwald等，Top.Curr.Chem.，219：131-209(2001)和J.F.Hartwig in″Organopalladium Chemistry forOrganic Synthesis，″Wiley Interscience，NY(2002))。如果L1是溴代、碘代或氯代通过硝基激活的，产生任选的甲基取代可使用与2，4，6-三甲基-三硼杂环己烷(cyclotriboroxane)的其它金属催化的交叉偶合反应，(参见M.Gray等，Tetrahedron Lett.，41：6237-40(2000))。
在某些情况下，可按如下所述将最初的取代基进一步衍生化，得到式I的最终取代。
将含氮杂环取代基引入到环A上的另一种方法是由环A上的氨基形成杂环。氨基可以最初以被保护或未保护的形式存在于原料中，或者可由硝基还原得到，所述硝基也可最初存在于原料中或者通过硝基化反应连接。此外，氨基可由叠氮基的还原形成，所述叠氮基可存在于原料中，或者可以如上所述通过叠氮基阴离子对活性卤化物的亲核芳族取代得到。氨基也可通过氨或者通过被保护的氨等同物(如氨基甲酸叔丁基酯)的阴离子对活化的卤化物(在例如硝基卤化合物中)的亲核芳族取代而得到。如果以被保护的形式引入，可根据标准文献方法将胺脱保护。(对于胺保护基和脱保护方法参见：Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc.，NY(1991))。形成环的反应包括用适当的任选取代的双亲电试剂(优选二 卤化物或二羰基化合物)处理苯胺氨基，以便氨基上得到两个取代基，形成任选取代的杂环。在二卤化物情况下，可加入任何多种适合的碱作为酸清除剂，如碳酸钾、氢氧化钠或三烷基胺(如三乙胺)。因此，用双(2-卤代乙基)胺如双(2-氯代乙基)胺或双(2-溴代乙基)胺处理将得到哌嗪环(参见，例如J.Med.Chem.，29：640-4(1986)和J.Med.Chem.，46：2837(2003))。该试剂氨基氮上的任意取代基可与该哌嗪的末端胺上的任意取代基结合。例如，用N，N-双(2-氯代乙基)苯胺处理得到N-苯基哌嗪子基。用双(2-卤代乙基)醚或双(2-卤代乙基)硫醚处理，分别得到吗啉环或硫代吗啉环。
另一种在环A上直接取代以引入杂环取代基的备选方法是由醛(即由环A上的甲酰基)形成杂环。甲酰基可以以被保护或未保护形式最初存在于原料中，或者是文献中已知的或者可以由文献中已知的各种甲酰化反应方法形成，包括Vilsmeier-Haack反应(甲酰化化学的综述参见：G.A.Olah，等，Chem Rev.，87：(1987))或者通过硝基芳族化合物的对甲酰化形成(参见：A.Katritsky和L.Xie，Tetrahedron Lett.，37：347-50(1996))。
最后，应清楚还可将式I化合物衍生化。式I化合物上的保护基可根据标准合成方法除去(Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc.，NY(1991))，然后进行进一步的衍生化。式I化合物的进一步衍生化的实例包括，但不限于：当式I化合物包含伯或仲胺时，可在诸如三乙酰氧基硼氢化钠还原剂存在下，使所述胺与醛或酮反应(参见Abdel-Magid J.Org.Chem.61，pp.3849-3862，(1996))进行还原性烷基化；与酰氯或羧酸和如上所述的形成酰胺键的试剂反应形成酰胺；与磺酰氯反应形成磺酰胺；与异氰酸酯反应形成脲；在如上所述的钯催化剂存在下，与芳基-或杂芳基-卤化物反应(参见以上Buchwald和Hartwig参考文献)形成芳基和杂芳基胺。另外，当式I化合物包含芳基卤化物或杂芳基卤化物时，可使这些化合物与硼酸进行金属催化反应(例如如上所述的Suzuki或Stille偶 合)，或者与胺或醇进行金属催化反应(Buchwald-或Hartwig-型偶合，参见以上Buchwald和Hartwig的参考文献)。当式I化合物包含氰基时，可在酸性或碱性条件下，将该氰基水解为酰胺或酸。可将碱性胺氧化为N-氧化物，反过来，可将N-氧化物还原为碱性胺。当式I化合物含有硫化物时，或者是非环状的或环状的，可将所述硫化物氧化为对应的亚砜或砜。亚砜可通过使用适合的氧化剂(如一当量的(间-氯过苯甲酸)MCPBA)氧化或者通过用NaIO4处理得到(参见，例如J.Regan等，J.Med.Chem.，46：4676-86(2003))，砜可通过使用两当量的MCPBA或通过用4-甲基吗啉N-氧化物和催化量的四氧化锇处理获得(参见例如PCT申请WO 01/47919)。
流程2a
其中Z是CH
流程2a说明式I化合物的路线。F代表-NQaQbR3-、-O-、S、SO或SO2，AA代表-NH2或-NO2。D1和D2仅供说明之目的；本领域技术人员认为D5D6D7D8也可存在。通过用非亲核性碱(如LDA)处理，然后用三氟甲磺酸化试剂(如三氟甲磺酸酐或优选N-苯基三氟甲磺酰亚胺)捕获得到的烯醇式盐，可将式2-1的酮转化为式2-2的三氟甲 磺酸乙烯基酯。式2-3的硼酸或硼酸酯与式2-2的三氟甲磺酸乙烯基酯的Suzuki偶合，可得到式2-4的化合物，其中Z＝C(Synthesis，993(1991))。
对于式2-4化合物，用Pd/C处理可还原烯烃(以及硝基，如果AA＝NO2)，得到Z＝CH，AA＝NH2。其中F代表-SO2的式2-4化合物可由式2-4化合物(其中AA＝-NO2且F是硫(F＝-S-))通过用MCPBA氧化或其它流程1中所述的方法制备。然后，将所述硝基用Pd/C还原，得到硝基和烯烃。
然后按流程1中所述，将式2-4化合物(AA＝NH2)转化为式2-5化合物(其还代表式I化合物，如果不需要进一步修饰)。
还可将式2-5化合物修饰，得到另一种式I化合物。例如，当其中F是-NQaQbR3-，QaQb＝直接键以及R3代表BOC保护基(CO2tBu)时，可根据标准方法，如在DCM中用三氟乙酸(TFA)(Greene andWuts，同上)可除去BOC基团，得到仲胺，然后可将其进一步衍生化，得到式I化合物。进一步的衍生化包括，但不限于：在还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下与醛或酮反应，得到式II化合物，其中F＝-NCH2R3(A.F.Abdel-Magid，同上)；与酰氯或羧酸和形成酰胺键的试剂反应(按流程1中所述)，得到式II化合物，其中F＝-NCOR3；与磺酰氯反应(按流程1中所述)，得到式I化合物，其中F＝-NSO2Ra；与异氰酸酯反应(按流程1中所述)，得到式II化合物，其中F＝-NCONRaRb；或者按流程1所示进行金属催化的取代反应，得到式I化合物，其中F＝-NR3(S.L.Buchwald等，同上；J.H.Hartwig，同上)。对于以上实例，Ra和Rb独立为氢、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基。
流程2b
流程2b说明一种合成部分不饱和式I化合物的流程2a的变通方法。E代表-NQaQbR3-、-O-(D1＝D2＝H)、-S-(D1＝D2＝H)、-SO-(D1＝D2＝H)或-SO2-(D1＝D2＝H)，RAA代表-NH2或-NO2。式2-4化合物可按流程2所示制备。如果RAA＝-NO2，则必须通过不能还原烯烃的方法将硝基还原，如铁和氯化铵。如果式2-4的RAA是氨基，则不必经该步骤，式2-4化合物也可以是式2-7化合物。为制备其中E＝-SO2-或-SO-的式2-7化合物，必须在其中如上所述的RAA＝-NO2的化合物2-4上进行硫的氧化反应，接着进行硝基还原。
III.制备方法
流程3
流程3说明用于合成式I化合物的中间体的制备方法，其中环A是吡啶基，R5是环A上的任选取代基或者式I中定义的其中一杂环取代基，K＝NH2或是通过已知的文献方法，如NO2的还原(按流程1 所讨论)或COOH的Curtius重排(综述参见Organic Reactions，3：337(1947))可最终被转化为氨基的其它官能团，如NO2、COOH或COOR。L3和L4是卤素。(K＝COOH，也可通过简单的碱-或酸-催化水解而由K＝COOR形成。)
一般而言，引入R2和R5的选择性和顺序可通过化合物(3-1)中所选择的卤素L3和L4的相对反应性、杂环的内在选择性和/或所使用的反应条件实现。在选择性引入R2和R5中使用相对反应性的卤素L3和L4的实例包括下列情况，其中在L3是氟代基且L4是溴代基的式3-1化合物中，亲核试剂对氟代基的选择性置换可通过金属催化的取代化学法(如以下提出的Suzuki或Stille交叉-偶合反应)，经取代剩余的(remaining)溴代基实现。类似地，在其中L3和L4中之一为碘代基而另一个为溴代或氯代基的式3-1化合物中，碘代基上的选择性金属-催化的取代化学反应(如Suzuki或Stille交叉偶合反应或者以下将讨论的Buchwald/Hartwig氨化反应)可随着通过金属催化的另一取代反应置换剩余的溴代或氯代基而实现。
如流程3中说明，可先将式3-1中的离去基团L3取代以获得式3-3化合物，或者先将离去基团L4取代以获得式3-2化合物。然后使化合物3-2或3-3反应取代L3或L4以提供式3-4化合物。
因此，可使用式3-1化合物与仲胺、氨或被保护的氨(如氨基甲酸叔丁基酯)的直接亲核置换或金属催化的氨化作用(综述参见ModernAmination Methods：Ricci，A.，Ed.；Wiley-VCH：Weinheim，2000)，以在式3-2或3-3中引入R5，其中R5是伯胺或仲胺、氨基(NH2)和胺等价物或者被保护的氨基。按流程1所述，化合物3-1与硼酸或硼酸酯(Suzuki反应，M＝硼酸或硼酸基或硼酸酯基)或与有机锡化合物(Stille反应，M＝SnR3，其中R＝烷基和如上定义的其它取代基)的金属催化的偶合反应，可提供式3-2或3-3化合物。
通过如上所述的金属催化的Suzuki或Stille偶合反应，还可将化合物3-2进一步转化为化合物3-4。通过用亲核试剂进行直接亲核 取代或金属催化的反应，或者按如上所述通过相同的金属催化的交叉偶合反应，也可将化合物3-3中的L4接着用R5取代，再次得到式3-4化合物。当式(3-2、3-3或3-4)中的R5是被保护的胺且K不是氨基时，可脱保护以显露出氨基官能团。按照流程1所述，可将该氨基官能团进一步衍生化。当式3-4中K基团不是氨基(如上述官能团)时，可根据已知的文献方法(参见例如Comprehensive OrganicTransformations：Larock，R.S.；Wiley and Sons Inc.，USA，1999)将其转化为氨基，所得的胺3-5可用于流程(1)所述的酰胺键形成反应，得到式I化合物。当式3-4中的K是氨基时，可如上所述，直接在酰胺偶合中使用。
流程4a
流程4b
流程4a和4b说明根据流程3进一步修饰的中间体的制备方法，以单卤素取代的式4-1和4-5化合物为原料，通过在取代已完成的第一个离去基团后引入第二个离去基团。还可以用这些流程合成式I化合物，其中环A是吡啶，R5或者是环A上的任选取代基或者是其中一个杂环取代基。按流程3所示，可将吡啶环上剩余的位置按式I所述取代。K＝NH2或者可通过已知文献方法(如还原或流程3中所述的Curtius重排)最终被转化为氨基的其它官能团，如NO2、COOH或 COOR。L3和L4是卤素。在这些化合物中，T或者是H或者是通过已知文献方法(参见例如Nicolai，E.等，J.Heterocyclic Chemistry，31，(73)，(1994))能被转化为离去基团L3或L4(如卤素、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯)的官能团，如OH。通过流程3中所述的方法取代式4-1化合物中的L3或式4-5化合物中的L4，可得到式4-2和4-6化合物。在该点，通过标准方法，可将化合物4-2或4-6的取代基T转化为离去基团L4或L3(优选卤素)，得到式4-3和4-5化合物。例如，当T＝OH时，影响该转化的优选试剂是亚硫酰氯、PCl5、POCl3或PBr3(参见，例如Kolder，den Hertog.，Recl Trav.Chim.Pays-Bas；285，(1953)和Iddon，B等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.，1370，(1980))。当T＝H时，可将其直接卤化(优选溴化)得到式4-3或4-7化合物(参见例如Canibano，V.等，Synthesis，14，2175，(2001))。溴化的优选条件是在适合的溶剂如DCM或乙腈中使用NBS。
可经上述方法通过分别引入剩余基团R2或R5，将4-3或4-7化合物转化为式4-4或4-8化合物，然后通过流程3将式3-4和3-5化合物转化为式I化合物的方法而转化为式I化合物。
实施例1
5-氰基-呋喃-2-甲酸
在氩气下，向装备搅拌棒和Vigreaux柱的烧瓶中，加入2-甲酰基-5-呋喃羧酸(2.8g，20mmol)、盐酸羟胺(2.7g，40mmol)和无水吡啶(50mL)。将混合物加热至85℃，加入乙酸酐(40mL)，将混合物搅拌3小时。冷却至60℃后，加入水(250mL)，将混合物在室温下搅拌70小时。将混合物用浓盐酸酸化至pH 2，用3∶1二氯甲烷-异丙醇提取(8x100mL)。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物，为黄褐色固体(1.26 g，46％)。1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ14.05(br s，1H)，7.74(d，1H，J＝3.8Hz)，7.42(d，1H，J＝3.8Hz)。
实施例2
4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸
根据文献方法制备标题化合物(Loader和Anderson，Canadian J.Chem.59：2673(1981))。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ12.70(br s，1H)，7.78(s，1H)，7.13(s，1H)。
实施例3
4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾盐
a)1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈
向烧瓶中加入咪唑-4-甲腈(0.5g，5.2mmol)(Synthesis，677，2003)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl)(0.95mL，5.3mmol)、K2CO3(1.40g，10.4mmol)和丙酮(5mL)，在室温下搅拌10小时。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，有机层经MgSO4干燥。将粗产物经20-g SPE柱(硅胶)用30％EtOAc/己烷洗脱，得到0.80g(70％)标题化合物，为无色油状物。质谱(CI(CH4)，m/z)C10H17N3OSi计算值224.1(M+H)，实测值224.1。
b)2-溴代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈
向1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈(0.70g，3.1mmol)(按以上步骤制备)的CCl4溶液(10mL)内，加入NBS(0.61g，3.4mmol)和AIBN(催化的)，将混合物在60℃加热4小时。将反应物用EtOAc(30mL)稀释，用NaHCO3(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩。将标题化合物经20-g SPE柱(硅胶)用30％EtOAc/己烷洗脱，得到0.73g(77％)黄色固体。质谱(CI(CH4)，m/z)C10H16BrN3OSi计算值302.0/304.0(M+H)，实测值302.1/304.1。
c)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
向-40℃下的2-溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈(0.55g，1.8mmol)(按以上步骤制备)的THF(6mL)溶液中滴加2Mi-PrMgCl的THF溶液(1mL)。在-40℃下，将反应物搅拌10分钟，然后冷却至-78℃，加入氰基甲酸乙酯(0.3g，3.0mmol)。使反应物升至室温，搅拌1小时。将反应物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc(20mL)稀释，用盐水洗涤(2×20mL)，有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩。将标题化合物经20-g SPE柱(硅胶)用30％EtOAc/己烷洗脱，得到0.40g(74％)无色油状物。质谱(ESI，m/z)：C13H21N3O3Si计算值296.1(M+H)，实测值296.1。
d)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾盐
向4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(0.4g，1.3mmol)(按以上步骤制备)的乙醇(3mL)溶液中，加入6MKOH溶液(0.2mL)，将反应物搅拌10分钟，然后浓缩，得到0.40g(100％)标题化合物，为黄色固体。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.98(s，1H)，5.92(s，2H)，3.62(m，2H)，0.94(m，2H)，0.00(s，9H)。质谱(ESI-neg，m/z)C11H17N3O3Si计算值266.1(M-H)，实测值266.0。
实施例4
5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)2-(3-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-酰胺
a)1-(3-溴-4-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪
将2-溴-4-氟硝基苯(949mg，4.31mmol)分2次加入到0℃下的纯N-甲基哌嗪(8mL)中，然后温热至室温。将反应物加热至60℃1小时，然后用50mL EtOAc稀释，倾入H2O(50mL)中。分离各层，将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩得到580mg(45％)标题化合物，为黄色固体。质谱(ESI，m/z)：C11H14BrN3O2计算值300.0(M+H)，实测值300.1。
b)4，4，5，5-四甲基-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolane)
向-40℃下，2-溴-3-甲基噻吩(337mg，1.9mmol)的8mL THF搅拌溶液中加入n-BuLi(0.8mL，2.5M/己烷)，将反应物搅拌30分钟。此时，加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(775μL，3.8mmol)，将反应物温热至室温，继续搅拌1小时。然后将反应物冷却至0℃，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)猝灭。将混合物倾入EtOAc(100mL)中，用H2O(2x50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。残留物经硅胶制备薄层层析纯化(20％EtOAc-己烷)，得到224mg(53％)标题化合物，为油状物。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ1.36(s，12H)，2.5(s，3H)，6.99(d，1H，J＝4.8Hz)，7.50(d，1H，J＝4.8Hz)。
c)1-甲基-4-[3-(3-甲基-噻吩-2-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪
向装有1-(3-溴-4-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪(68mg，0.2mmol，按实施例4步骤(a)制备)、4，4，5，5-四甲基-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(61mg，0.27mmol，按以上步骤制备)和Pd(PPh3)4(14mg，6mol％)的烧瓶中，加入甲苯(3mL)、乙醇(3mL)和2M Na2CO3(4mL)。将得到的混合物加热至80℃2h，然后倾入EtOAc(25mL)中。分离有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。经硅胶制备薄层层析纯化(EtOAc)，得到40mg(63％)标题化合物，为浅黄色固体。质谱(ESI，m/z)：C16H19N3O2S计算值318.1(M+H)，实测值318.2。
d)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-酰胺
在H2(1atm)下，将1-甲基-4-[3-(3-甲基-噻吩-2-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪(60mg，0.18mmol，按以上步骤制备)与40mg 5％Pd-C在MeOH(5mL)中搅拌2小时。将反应物通过硅藻土过滤，真空浓缩，得到40mg(72％)4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-苯胺，为棕色固体，其无需纯化立即使用。采用类似于实施例9步骤(c)的方法，在DIEA(61μL，0.34mmol)存在下，使4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-苯胺(40mg，0.13mmol)与5-氰基-呋喃-2-碳酰氯(30mg，0.19mmol，按实施例9步骤(c)制备)反应，得到18.9mg(36％)标题化合物，为黄色固体。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ2.13(s，3H)，2.38(s，3H)，2.59-2.62(m，4H)，3.24-3.27(m，4H)，6.92(d，1H，J＝2.8Hz)，7.06(d，1H，J＝5.1Hz)，7.15(d，1H，J＝3.7Hz)，7.19(d，1H，J＝3.7Hz)，7.02(dd，1H，J＝2.8，9.0Hz)，7.42(d，1H，J＝5.1Hz)，8.11(s，1H)，8.34(d，1H，J＝9.0Hz)；
质谱(ESI，m/z)：C22H22N4O2S计算值407.1(M+H)，实测值407.1。
实施例5
5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯基]-酰胺
a)4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基-噻吩-3-基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷
使用类似于实施例4步骤(b)的方法，将3-溴-4-甲基噻吩(571mg，3.2mmol)用n-BuLi(1.41mL，2.5M/己烷)处理，然后与2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(775μL，3.8mmol)反应，得到189mg(26％)标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ1.32(s，12H)，2.42(s，3H)，6.90-6.91(m，1H)，7.84(d，1H，J＝2.9Hz)。
b)1-甲基-4-[3-(4-甲基-噻吩-3-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪
使用类似于实施例4步骤(c)的方法，使1-(3-溴-4-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪(162mg，0.54mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基-噻吩-3-基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(145mg，0.64mmol)和Pd(PPh3)4(37mg，6mol％)反应，得到108mg(71％)标题化合物，为黄色固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ2.02(s，3H)，2.37(s，3H)，2.55-2.57(m，4H)，3.42-3.45(m，4H)，6.66(d，1H，J＝2.8Hz)，6.87(s，1H)，6.99-7.00(m，1H)，7.09(d，1H，J＝3.2Hz)，8.13(d，1H，J＝9.2Hz)。
c)4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯胺
使用类似于实施例4步骤(d)的方法，在氢气下，将1-甲基-4-[3-(4-甲基-噻吩-3-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪(100mg，0.32mmol)与80mg 5％Pd-C搅拌，得到82mg(89％)标题化合物，为深色油状物，其无需进一步纯化可立即使用。质谱(ESI，m/z)：C16H21N3S计算值288.15(M+H)，实测值288.1。
d)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯基]-酰胺
在DIEA(0.10mL，0.59mmol)存在下，使用实施例9步骤(c)类似的方法，使5-氰基-呋喃-2-碳酰氯(64mg，0.41mmol，按实施例9步骤(c)制备)与4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯胺(80mg，0.27mmol，按以上步骤制备)反应，得到25.8mg(24％)标题化合物，为黄色固体。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ2.09(s，3H)，2.37(s，3H)，2.59-2.60(m，4H)，3.24-3.26(m，4H)，6.83(d，1H，J＝2.9Hz)，6.98-7.06(m，2H)，7.14-7.21(m，3H)，7.96(s，1H)，8.32(d，1H，J＝9.0Hz).
质谱(ESI，m/z)：C22H22N4O2S计算值407.1(M+H)，实测值407.1。实施例6
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺三氟乙酸盐
a)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-5-基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺
向4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基苯基)-酰胺三氟乙酸盐(81mg，0.16mmol，按实施例14步骤(b)制备)的CH2Cl2(3mL)浆状液中，加入NEt3(33μL，0.24mmol)。然后将该溶液用2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-5-酮(31mg，0.24mmol)处理，将反应物搅拌3小时。此时，一次性加入NaBH(OAc)3(51mg，0.24mmol)，将反应物再搅拌4h。将反应物用H2O(10mL)稀释，用EtOAc(2x25mL)提取。将有机提取物干燥(Na2SO4)，真空浓缩。经硅胶制备薄层层析纯化(10 ％MeOH-CHCl3)，得到22mg(28％)标题化合物，为灰白色半固体。质谱(ESI，m/z)：C28H35N5O3计算值490.2(M+H)，实测值490.6。
b)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺三氟乙酸
向4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-5-基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺(22mg，0.04mmol，按以上步骤制备)的THF-H2O(1mL，4∶1v/v)溶液中，加入TFA(0.4mL)，将反应物搅拌1h。真空除去溶剂，得到14mg(60％)标题化合物，为琥珀色泡沫状物。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ1.78-1.90(m，4H)，2.03-2.16(m，3H)，2.29(br s，4H)，2.88-2.96(m，1H)，3.37-3.40(m，1H)，3.46-3.53(m，2H)，3.74-3.78(m，3H)，5.83(s，1H)，7.13(d，1H，J＝2.0Hz)，7.22(dd，1H，J＝2.0，8.4Hz)，8.03(s，1H)，8.17(d，1H，J＝8.4Hz)；
质谱(ESI，m/z)：C25H31N5O3计算值450.2(M+H)，实测值450.2。
实施例7
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺
向吗啉-4-基-乙酸乙酯(117mg，0.67mmol)的乙醇(4mL)溶液中，通过注射器加入6N KOH(110μL，0.67mmol)，继续搅拌3小时。真空浓缩，得到122mg(100％)吗啉-4-基-乙酸钾盐。向吗啉-4-基-乙酸钾盐(29mg，0.15mmol)、4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐(65.1mg，0.13mmol，根据实施例14 步骤(b)制备)和PyBroP(93mg，0.19mmol)的CH2Cl2(4mL)混合物中，加入DIEA(51μL，0.29mmol)，将反应物搅拌过夜。将反应物用CH2Cl2(50mL)稀释，用H2O(2x25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。粗产物经硅胶制备TLC纯化，得到8.1mg(12％)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ1.68-2.04(m，5H)，2.20-2.29(m，4H)，2.53-2.78(m，5H)，3.09-3.23(m，6H)，3.35-3.40(m，1H)，3.72(br s，4H)，4.16-4.22(m，1H)，4.73-4.77(m，1H)，5.82(s，1H)，7.00(s，1H)，7.12(dd，1H，J＝0.6，8.0Hz)，7.73(s，1H)，8.27(d，1H，J＝8.1Hz)，9.48(s，1H)；质谱(ESI，m/z)：C28H34N6O3计算值503.27(M+H)，实测值503.1。
实施例8
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(3-吗啉-4-基-丙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺
向装有3-吗啉-4-基-丙酸钾盐(94mg，0.47mmol，按实施例7所述由3-吗啉-4-基-丙酸乙酯制备)、4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐(179mg，0.36mmol，根据实施例14步骤(b)制备)、EDCI(83mg，0.43mmol)和HOBT(68mg，0.5mmol)的烧瓶中，加入DMF(4mL)。向该搅拌的浆状液中，加入DIEA(157μL，0.9mmol)，将反应物搅拌过夜。将反应物用H2O(10mL)稀释，用EtOAc(2x25mL)提取。将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)， 真空浓缩，粗产物经硅胶制备TLC纯化，得到10.4mg(6％)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ1.49-1.93(m，5H)，2.22-2.31(m，3H)，2.52(br s，4H)，2.58-2.63(m，3H)，2.74-2.76(m，4H)，3.10-3.17(m，2H)，3.72(br s，4H)，3.97-4.02(m，2H)，4.76-4.81(m，2H)，5.81-5.82(m，1H)，6.81-6.82(m，1H)，6.99-7.00(m，1H)，7.09-7.13(m，1H)，7.70(s，1H)，8.26(d，1H，J＝8.2Hz)，9.51(s，1H)；
质谱(ESI，m/z)：C29H36N6O3计算值517.28M+H)，实测值517.3。
实施例9
5-氰基-呋喃-2-羧酸[2’-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-联苯-2-基]-酰胺
a)1-(3-溴-4-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪
向1.00g(4.55mmol)的2-溴-4-氟硝基苯(Oakwood)的12mLEtOH***液(0℃)中，加入1.52mL(13.7mmol)哌啶。将该溶液在0℃下搅拌0.5小时，然后在60℃搅拌4小时。将混合物真空浓缩，溶解于EtOAc(60mL)中，用水(3x100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。真空浓缩，经50-g硅胶SPE柱用1-3％MeOH-二氯甲烷层析，得到1.06g(77％)标题化合物，为黄褐色固体。质谱(ESI，m/z)：C11H14BrN3O2计算值300.0(M+H，79Br)，实测值300.1。
b)1-甲基-4-(2’-甲基-6-硝基-联苯-3-基)-哌嗪
在氩气下，将200mg(0.666mmol)1-(3-溴-4-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪(如上步制备)、136mg(0.999mmol)和77.0mg(0.0666mmol)的四(三苯膦)钯(0)的混合物加入到4.0mL脱气二甲氧基乙烷(DME)和400μL(0.799mmol)的2.0M Na2CO3的水溶液中。在氩气下，将混合物在80℃加热14小时。将冷却的(RT)混合物浓缩，经10-g硅胶SPE柱用1-5％MeOH的二氯甲烷-己烷(1∶1)溶液洗脱层析。将产物流分用80mg脱色碳处理，过滤，浓缩，然后在类似的柱上再次层析，用1-3％EtOH-二氯甲烷洗脱，得到265mg标题化合物，为黄色树脂状物(经1H-NMR确定纯度为75％，为与三苯膦的混合物)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤中：质谱(ESI，m/z)：C11H21N3O3计算值312.2(M+H)，实测值312.2。
c)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2’-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-联苯-2-基]-酰胺
在氢气囊下，将140mg(0.337mmol，纯度75％)的1-甲基-4-(2’-甲基-6-硝基-联苯-3-基)-哌嗪(按如上步骤制备)和70mg 10％披钯碳(Degussa type E101-NE/W，Aldrich，50％重量比)在5mL THF中的混合物剧烈搅拌1h。将混合物过滤(Celite)，用二氯甲烷洗涤(2x2mL)，将得到的所述苯胺溶液置于Ar下，立即用于下一步反应中。
在以上还原同时，在CaSO4干燥管下，将55.4mg(0.404mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸(按实施例1制备)的2.5mL无水二氯甲烷溶液用52.9μL(0.606mmol)草酰氯和10μL无水DMF顺次处理。将该溶液搅拌25分钟，在20-25℃下快速真空浓缩。将得到的5-氰基-呋喃-2-碳酰氯置于高真空下2-3分钟，然后立即置于Ar下，在冰浴中冷却至0℃，用以上制备的苯胺溶液和141μL(0.808mmol)N，N-二异丙基乙胺(DIEA)顺次处理。室温下搅拌30分钟后，将混合物真空浓缩，将得到的残留物经20-g硅胶SPE柱层析，用2-10％EtOH-二氯甲烷洗脱，得到黄色树脂状物(将其用EtOAc-己烷结晶)，得到17.2mg(13％)纯的为黄色固体的标题化合物，并带有70.3mg不纯的标题化合物。将不纯的部分溶解于50mL EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液-1M K2CO3(1∶1，2x20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩得到43.4mg(32％)另一批标题化合物，为黄色结晶性固体(总收率45％)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.32(d，1H，J＝9.0Hz)，7.73(br s，1H)，7.34-7.54(m，3H)，7.25(d，1H，J＝7.7Hz)，7.12，7.14(AB q，2H，J＝3.7Hz)，7.01(dd，1H，J＝9.0，2.8Hz)，3.25-3.27(m，4H)，2.59-2.62(m，4H)，2.38(s，3H)，和2.15(s，3H).
质谱(ESI，m/z)：C21H24N4O3计算值401.2(M+H)，实测值401.1。
实施例10
5-氰基-呋喃-2-羧酸[2’-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-联苯-2-基]-酰胺
a)1-(2’-氟-6-硝基-联苯-3-基)-4-甲基-哌嗪
按照实施例9步骤(b)的方法，使用在DME中的75.0mg(0.250mmol)1-(3-溴-4-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪(按实施例9步骤(a)制备)、136mg(0.999mmol)2-氟苯基硼酸、26.8mg(0.0232mmol)四(三苯膦)钯(0)和400μL(0.799mmol)2.0M Na2CO3水溶液，但将混合物加热22小时。经5-g硅胶SPE柱层析，用1-5％MeOH在二氯甲烷-己烷(1∶1)中洗脱，得到95.0mg标题化合物(经1H-NMR确定纯度为76％，为带有三苯膦的混合物)，为黄色树脂状物，无需进一步纯化即可用于下一反应：质谱(ESI，m/z)：C17H18FN3O3计算值316.1(M+H)，实测值316.2。
b)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2’-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-联苯-2-基]-酰胺
按照实施例9步骤(c)的方法，使用93.2mg(0.225mmol，纯度76％)的1-(2’-氟-6-硝基-联苯-3-基)-4-甲基-哌嗪(按以上步骤制备)、46mg10％披钯碳、37.0mg(0.270mmol)的5-氰基呋喃-2-羧酸(按实施例1制备)、35.3μL(0.405mmol)草酰氯、5.0μL无水DMF和94.1μL(0.540mmol)的DIEA。经5-g硅胶SPE柱层析，用1-4％MeOH-二氯甲烷洗脱，得到69.8mg(77％)标题化合物，为黄色树脂状物
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.04(d，1H，J＝9.0Hz)，7.93(br s，1H)，7.434-7.48(m，1H)，7.37(td，1H，J＝7.5，1.8Hz)，7.22-7.31(m，2H)，7.13，7.18(AB q，2H，J＝3.7Hz)，7.02(dd，1H，J＝9.0，2.9Hz)，6.88(d，1H，J＝2.9Hz)，3.24-3.27(m，4H)，2.57-2.60(m，4H)，和2.36(s，3H).
质谱(ESI，m/z)：C23H21FN4O2计算值405.2(M+H)，实测值405.2。
实施例11
5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
a)1-(3-环己-1-烯基-4-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪
在Ar下，将102mg(0.340mmol)的1-(3-溴-4-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪(按实施例9步骤(a)制备)、59.7mg(0.474mmol)环己烯-1-基硼酸、43.8mg(0.0379mmol)的四(三苯膦)钯(0)的混合物用206μL(0.412mmol)的2.0M脱气的Na2CO3水溶液、0.6mL脱气的无水甲苯和0.2mL脱气的无水EtOH处理，将混合物在100℃加热21h。冷却至室温后，将混合物倾入EtOAc(10mL)中，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。经5-g硅胶SPE柱层析，用1-3％EtOH-二氯甲烷洗脱，得到126mg标题化合物(经RP-HPLC(C18柱)确定纯度为74％，为带有三苯膦的混合物)，为黄色油状物，无需进一步 纯化即可用于下一反应。质谱(ESI，m/z)：C17H23N3O3计算值302.2(M+H)，实测值302.2。
b)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
向122mg(0.299mmol，纯度74％)的1-(3-环己-1-烯基-4-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪(按以上步骤制备)的5.0mL EtOH-水(2∶1)溶液中，加入83.8mg(1.50mmol)铁粉和160mg(2.99mmol)NH4Cl，在Ar下，将混合物回流12小时。再加入83.8mg(1.50mmol)铁粉，将混合物回流1h。将混合物倾入EtOAc(12mL)中，过滤(Celite)，用EtOAc(2x4mL)洗涤，真空浓缩，将其溶于无水THF(4.0mL)中。将得到的苯胺溶液置于Ar下，立即用于下一步反应中。
在CaSO4干燥管下，将61.6mg(0.449mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸(按实施例1制备)的2.5mL无水二氯甲烷溶液用60.0μL(0.688mmol)草酰氯和10μL无水DMF顺次处理。将该溶液搅拌25分钟，在20-25℃下快速真空浓缩。将残留物置于高真空下2-3分钟，然后立即置于Ar下，在冰浴中冷却至0℃，用以上制备的苯胺溶液和104μL(0.598mmol)DIEA顺次处理。室温下搅拌30分钟后，将混合物真空浓缩，溶解于50mL EtOAc(20mL)中，用1M K2CO3(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。得到的残留物经10-g硅胶SPE柱层析，用1-4％MeOH-二氯甲烷洗脱，得到黄色树脂状物，然后用Et2O-己烷结晶，得到84.7mg(72％)标题化合物，为结晶性黄色固体。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.57(br s，1H)，8.26(d，1H，J＝9.0Hz)，7.20，7.23(AB q，2H，J＝3.7Hz)，6.86(dd，1H，J＝9.0，2.9Hz)，6.74(d，1H，J＝2.9Hz)，5.84-5.85(m，1H)，3.20-3.22(m，4H)，2.57-2.59(m，4H)，2.36(s，3H)，2.23-2.30(m，4H)和1.79-1.84(m，4H).
质谱(ESI，m/z)：C23H26N4O2计算值391.2(M+H)，实测值391.2。
实施例12
5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
a)1-[3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-硝基-苯基]-4-甲基-哌嗪
在氩气下，在80℃，将1-(3-溴-4-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪(按实施例9步骤(a)制备)(225.1mg，0.79mmol)、K2CO3(310.9mg，2.25mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡喃(Murata，M.等，Synthesis，778，(2000))(157mg，0.75mmol)在二氧六环(5mL)中加热过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩，得到的残留物经硅胶层析(10％EtOAc/己烷-20％MeOH/EtOAc)，得到标题化合物(82mg，36％)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.04(d，1H，J＝9.4Hz)，6.78(dd，1H，J＝9.4，2.6Hz)，6.58(m，1H，J＝2.6Hz)，5.58(m，1H)，4.34(m，2H)，3.95(t，2H，J＝5.3Hz)，3.46(m，4H)，2.57(m，4H)，2.38(s，3H)，2.30(m，2H).
b)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
使用实施例4步骤(d)类似的方法，可将1-[3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-硝基-苯基]-4-甲基-哌嗪(按以上步骤制备)(80mg，0.26mmol)转化为对应的胺，然后在0℃下与在CH2Cl2(2mL)中的根据实施例9步骤(c)制备的5-氰基-呋喃-2-碳酰氯(由137mg，1.00mmol按实施例1制备的5-氰基-呋喃-2-羧酸获得)偶合。产物经硅胶快速层析分离(50％EtOAc/己烷-10％MeOH/EtOAc)，得到标题化合物(62.2mg，60％)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.35(br s，1H)，8.12(d，1H each，J＝8.76Hz)，7.24(d，1H，J＝5.08Hz)，7.19(d，1H，J＝5.08Hz)，6.88(dd，1H，J＝8.76，2.7Hz)，6.73(d，1H，J＝2.7Hz)，5.88(br s，1H)，4.34(m，2H)，3.94(t，2H，J＝5.3Hz)，3.23(m，4H)，2.59(m，4H)，2.38(br s，5H).LC-MS(ESI，m/z)：
C22H24N4O3计算值393.1(M+H)，实测值393.2。
实施例13
4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐
a)4-(4-氨基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯
根据实施例35步骤(b)的方法，通过4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯胺与4-三氟甲磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(Synthesis，993，(1991))的Suzuki偶合，制备标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C16H22N2O2计算值275.2(M+H)，实测值275.1。
b)4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
在20psi下，将4-(4-氨基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(0.35g，1.2mmol)(按以上步骤制备)的乙醇溶液经10％Pd/C氢化1小时。将该溶液过滤，浓缩得到0.35g(100％)标题化合物，为 黄色固体：质谱(ESI，m/z)：C16H24N2O2计算值277.2(M+H)，实测值277.1。
c)4-(4-氨基-3-溴-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
向4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.20g，0.71mmol)(按以上步骤制备)的DCM(3mL)溶液中，加入N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(0.13g，0.71mmol)，将反应物在室温下搅拌10h。将反应物用EtOAc(10mL)稀释，用NaHCO3(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤。浓缩有机层，得到0.26g(100％)标题化合物，为黄色泡沫状物。质谱(ESI，m/z)：C16H23BrN2O2计算值355.1(M+H)，实测值355.1。
d)4-(4-氨基-3-环己-1-烯基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
向烧瓶中加入4-(4-氨基-3-溴-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.13g，0.36mmol)(按以上步骤制备)、环己-1-烯基硼酸(0.060g，0.48mmol)、Pd(PPh3)4(0.04g，10mol％)、2M Na2CO3水溶液(1.5mL)、乙醇(1.5mL)和甲苯(3mL)，加热至80℃3h。将反应物用EtOAc(10mL)稀释，用NaHCO3(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩。标题化合物经20-g SPE柱(硅胶)层析，用30％EtOAc/己 烷洗脱，得到0.10g(85％)标题化合物，为黄色油状物。质谱(ESI，m/z)：C22H32N2O2计算值357.2(M+H)，实测值357.1。
e)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐
向烧瓶中加入4-(4-氨基-3-环己-1-烯基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.050g，0.14mmol)(按以上步骤制备)、4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸(0.019g，0.14mmol)(按实施例2制备)、EDCI(0.040g，0.21mmol)、HOBt(0.019g，0.14mmol)、DIEA(0.073mL，0.42mmol)和DCM(0.5mL)，在25℃搅拌10h。将反应物直接装载于10-g固相萃取(SPE)柱(硅胶)上，将得到的中间体用30％EtOAc/己烷洗脱。室温下，将该化合物在50％TFA/DCM(2mL)中搅拌1h，然后浓缩，经RP-HPLC(C18)纯化，用30-50％CH3CN的0.1％TFA/H2O溶液洗脱12min，得到标题化合物(0.052g，77％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.59(s，1H)，7.50(d，1H)，7.22(d，1H)，7.16(m，2H)，5.74(m，1H)，3.54.(m，2H)，3.16(m，2H)，2.94(m，1H)，2.29(m，2H)，2.15(m，4H)，1.92(m，2H)，1.72(m，4H).
质谱(ESI，m/z)：C23H26N4O计算值375.2(M+H)，实测值375.1。
实施例14
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐
a)4-(4-{[4-氰基-1-(2-三氟甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-环己-1-烯基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
向4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾盐(3.34g，10.9mmol)(按实施例3步骤(d)制备)的20mL DCM溶液中，加入DIEA(3.8mL，21.8mmol)和PyBroP(5.6g，12.0mmol)，将反应物在25℃搅拌15min。加入4-(4-氨基-3-环己-1-烯基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3.9g，10.9mmol)(按实施例13步骤(d)制备)的10mLDCM溶液，将反应物在25℃下搅拌8小时。将反应物用EtOAc(60mL)稀释，用NaHCO3(2x60mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥，有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩。标题化合物经快速层析纯化(硅胶，2％EtOAc/DCM)，得到5.5g(85％)标题化合物，为黄色油状物。质谱(ESI，m/z)：C33H47N5O4Si计算值606.2(M+H)，实测值606.2。
b)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐
向4-(4-{[4-氰基-1-(2-三氟甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-环己-1-烯基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.5g，2.5mmol)(按入上步骤制备)的10mL DCM和0.3mL EtOH溶液中，加入3mL的TFA，将溶液在25℃下搅拌3小时。将反应物用5mL EtOH稀释，然后浓缩。将残留物用甲醇和***结晶，得到0.85g(70％)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.18(d，1H)，8.04(s，1H)，7.22(dd，1H)，7.12(d，1H)，5.76(m，1H)，3.54.(m，2H)，3.16(m，2H)，2.92(m，1H)，2.30(m，4H)，2.10(m，2H)，1.75(m，6H).
质谱(ESI，m/z)：C22H25N5O计算值376.2(M+H)，实测值376.2。
实施例15
4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-环己-1-烯基-苯基]-酰胺
根据实施例37中所述的方法，用4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐(按实施例13步骤(e)制备)，制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.82(s，1H)，8.28(d，1H)，8.18(s，1H)，7.48(d，1H)，7.16(dd，1H)，7.02(s，1H)，6.72(s，1H)，5.88(m，1H)，4.82(m，1H)，3.98.(m，1H)，3.20(m，1H)，2.70(m，2H)，2.29(m，4H)，2.18(s，3H)，1.80(m，8H).
质谱(ESI，m/z)：C25H28N4O2计算值417.2(M+H)，实测值417.1。
实施例16
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-环己-1-烯基-苯基]-酰胺
根据实施例37中所述的方法，用4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐(按实施例13步骤(b)制备)，制备标题化合物：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ13.12(br s，1H)，9.58(s，1H)，8.34(d，1H)，7.76(s，1H)，7.21(dd，1H)，7.05(d，1H)，5.86(s，1H)，4.84(m，2H)，4.00(m，1H)，3.22(m，1H)，2.72(m，2H)，2.30(m，4H)，2.21(s，3H)，1.80(m，8H).
质谱(ESI，m/z)：C24H27N5O2计算值418.2(M+H)，实测值418.1。
实施例17
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4-甲基-环己-1-烯基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺三氟乙酸盐
根据实施例14的方法，用4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾盐(按实施例3步骤(d)制备)和4-[4-氨基-3-(4-甲基-环己-1-烯基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(根据实施例13步骤(d)制备，用4-甲基-1-环己-1-烯基硼酸代替环己-1-烯基硼酸)，制备标题化合物：
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.18(d，1H)，8.04(s，1H)，7.22(dd，1H)，7.12(d，1H)，5.80(m，1H)，3.54.(m，2H)，3.18(m，2H)，2.94(m，1H)，2.30(m，3H)，2.12(m，2H)，1.92(m，5H)，1.54(m，1H)，1.12(d，3H).
质谱(ESI，m/z)：C23H27N5O计算值：390.2(M+H)，实测值390.2。
实施例18
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环戊-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐
根据实施例14的方法，用4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾盐(按实施例3步骤(d)制备)和4-(4-氨基-3-环戊-1-烯基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(根据实施例13步骤(d)制备，但用环戊-1-烯基硼酸代替环己-1-烯基硼酸)，制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.25(br s，1H)，10.00(s，1H)，8.36(s，1H)，7.72(d，1H)，7.18(m，2H)，6.06(s，1H)，4.12(m，1H)，3.42(m，2H)，3.18(m，2H)，3.00(m，3H)，2.80(m，2H)，1.92(m，5H).
质谱(ESI，m/z)：C21H23N5O计算值362.2(M+H)，实测值362.2。
实施例19
以下描述合成实施例1中所述的中间体的另一种方法。
5-氰基-呋喃-2-羧酸
向一装备机械搅拌器、加热套和冷凝器的250-mL三颈圆底烧瓶中，加入5-甲酰基-2-呋喃羧酸(9.18g，65.6mmol)和吡啶(60mL)。加入盐酸羟胺(5.01g，72.2mmol)，将混合物加热至85℃。加入乙酸(40mL)，将反应物在85℃下搅拌3h，然后在40℃下将溶剂在减压蒸发。将残留物溶于水中，用2.0N NaOH溶液碱化至pH 9，用4∶1二氯甲烷/2-丙醇提取至吡啶被完全除去(5x200mL)。然后将该水性溶液用2.0N HCl酸化至pH 2，用固体NaCl饱和，用4∶1二氯甲烷/2-丙醇提取(5x200mL)。合并的有机提取液经Na2SO4干燥，真空浓缩至干。将残留物用二氯甲烷结晶，得到6.80g为白色固体的标题化合物(76％)。质谱(ESI-neg，m/z)C6H3NO3计算值：136.0(M-H)，实测值136.1。1H NMR光谱与指定的结构一致。
实施例20
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-甲磺酰基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺
向烧瓶中加入甲磺酰基-乙酸(14mg，0.10mmol)、EDCI(30mg，0.15mmol)、HOBt(14mg，0.10mmol)、DIEA(36μL，0.20mmol)和0.5mL DCM，在25℃下搅拌。10分钟后，加入含有4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺TFA盐(40mg，0.08mmol)(按实施例20步骤(b)制备)和NEt3(14μL，0.09mmol)的0.5mL DCM溶液，在25℃下进行反应10h。将反应混合物装载在5-g SPE柱(硅 胶)上，用10％EtOH/EtOAc洗脱标题化合物，得到10mg(25％)白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.60(br s，1H)，9.52(s，1H)，8.30(d，1H)，7.74(s，1H)，7.60(dd，1H)，7.03(d，1H)，5.86(m，1H)，4.84(m，1H)，4.18(s，2H)，4.12(m，1H)，3.32(m，1H)，3.20(s，3H)，2.82(m，2H)，2.30(m，4H)，1.98(m，2H)，1.84(m，5H)，1.72(m，1H).
质谱(ESI，m/z)：C25H29N5O4S计算值：496.2(M+H)，实测值496.2。
实施例21
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸盐
向烧瓶中加入4-氰基-1H-味唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺TFA盐(88mg，0.18mmol)(按实施例14步骤(b)制备)、吡啶-2-甲醛(17μL，0.21mmol)、NEt3(30μL，0.21mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(56mg，0.25mmol)和0.8mL的1，2-二氯乙烷，在25℃下搅拌10小时。蒸发溶剂，标题化合物经RP-HPLC(C18)纯化，用30-50％CH3CN的0.1％TFA/H2O溶液洗脱20min，得到81mg(78％)白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.25(br s，1H)，9.90(br s，1H)，9.79(s，1H)，8.72(s，1H)，8.36(s，1H)，7.98(m，1H)，7.88(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.52(m，1H)，7.20(m，1H)，7.12(d，1H)，5.76(m，1H)，4.56(s，2H)，3.40(m，2H)，3.18(m，2H)，2.88(m，1H)，2.20(m，4H)，2.00(m，4H)，1.72(m，4H).
质谱(ESI，m/z)：C28H30N6O计算值：467.2(M+H)，实测值467.2。
实施例22
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4-甲基-环己-1-烯基)-4-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸盐
根据实施例21的方法，用4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4-甲基-环己-1-烯基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺(根据实施例17制备)和吡啶-2-甲醛。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.25(br s，1H)，9.90(br s，1H)，9.79(s，1H)，8.72(s，1H)，8.36(s，1H)，7.98(m，1H)，7.86(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.52(m，1H)，7.20(m，1H)，7.12(d，1H)，5.74(m，1H)，4.56(s，2H)，3.40(m，2H)，3.18(m，2H)，2.88(m，1H)，2.48-2.22(m，3H)，2.18-2.06(m，4H)，1.98-1.82(m，3H)，1.52(m，1H)，1.02(s，3H).
质谱(ESI，m/z)：C28H32N6O计算值：481.2(M+H)，实测值481.2。
实施例23
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环戊-1-烯基-4-[1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺三氟乙酸盐
根据实施例21的方法，用4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环戊-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺TFA盐(按实施例18制备)和1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛制备该化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.03(m，2H)，7.50(d，1H)，7.42(s，1H)，7.20(m，2H)，6.02(m，1H)，4.22(s，2H)，3.96(s，3H)，3.30(m，2H)，2.82-2.40(m，7H)，2.13-1.84(m，6H).
质谱(ESI，m/z)：C26H29N7O计算值：456.2(M+H)，实测值456.2。
实施例24
4-{4-[(4-氰基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-环己-1-烯基-苯基}-哌啶-1-甲酰胺
向烧瓶中加入4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺TFA盐(51mg，0.10mmol)(按实施例14步骤(b)制备)、NEt3(22μL，0.15mmol)、异氰酸三甲基甲硅烷基酯(16μL，0.11mmol)和1.0mL的DCM，在25℃下搅拌10小时。蒸发溶剂，标题化合物 经RP-HPLC(C18)纯化，用35-60％CH3CN的0.1％TFA/H2O溶液洗脱11min，得到30mg(70％)白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.28(br s，1H)，9.76(s，1H)，8.34(s，1H)，7.84(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.08(d，1H)，6.00(br s，2H)，5.72(m，1H)，4.18(m，2H)，2.80-2.60(m，3H)，2.24-2.10(m，4H)，1.80-1.60(m，6H)，1.50(m，2H).
质谱(ESI，m/z)：C23H26N6O计算值：419.2(M+H)，实测值419.0。
实施例25
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸盐
向烧瓶中加入4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺TFA盐(75mg，0.15mmol)(按实施例14步骤(b)制备)、K2CO3(84mg，0.60mmol)、2-氟吡啶(27μL，0.30mmol)和0.3mL的N，N-二甲基乙酰胺，在120℃搅拌8小时。将该反应物用3mL H2O稀释，标题化合物经RP-HPLC(C18)纯化，用30-50％CH3CN的0.1％TFA/H2O溶液洗脱9min，得到50mg(75％)白色固体。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.18(d，1H)，8.06(m，1H)，8.02(s，1H)，7.94(dd，1H)，7.48(d，2H)，7.22(dd，1H)，7.12(d，1H)，6.98(t，1H)，5.82(m，1H)，4.32(m，2H)，3.46(m，2H)，3.00(m，1H)，2.30(m，4H)，2.18(m，2H)，1.96-1.74(m，6H).
质谱(ESI，m/z)：C27H28N6O计算值：453.2(M+H)，实测值453.2。
实施例26
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺三氟乙酸盐
根据实施例21的方法，用4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺TFA盐(按实施例14步骤(b)制备)和羟基-乙醛制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.18(d，1H)，8.02(s，1H)，7.22(dd，1H)，7.14(d，2H)，5.82(m，1H)，3.94(m，2H)，3.74(m，2H)，3.30(m，2H)，3.18(t，2H)，2.92(m，1H)，2.30(m，4H)，2.20-1.98(m，4H)，1.96-1.74(m，4H).
质谱(ESI，m/z)：C24H29N5O2计算值：420.2(M+H)，实测值420.2。
实施例27
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{4-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基]-2-环己-1-烯基-苯基}-酰胺三氟乙酸盐
向烧瓶中加入4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺TFA盐(77mg，0.16mmol)(按实施例14步骤(b)制备)、NEt3(24μL，0.16mmol)、丙烯腈(12μL，0.18mmol)、0.1mL MeOH和1.0mL1，2-二氯乙烷，在80℃下搅拌1小时。将反应物浓缩，标题化合物经RP-HPLC(C18)纯化，用30-50％CH3CN的0.1％TFA/H2O溶液洗脱12min，得到83mg(95％)白色固体。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.18(d，1H)，8.06(m，1H)，7.22(dd，1H)，7.12(d，1H)，5.82(m，1H)，3.76(m，2H)，3.60(m，2H)，3.28(t，2H)，3.12(t，2H)，2.92(m，1H)，2.30(m，4H)，2.18-1.98(m，4H)，1.92-1.74(m，4H).
质谱(ESI，m/z)：C25H28N6O计算值：429.2(M+H)，实测值：429.2。
实施例28
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1-氨基甲酰基甲基-哌啶-4-基)-2-环己-1-烯基-苯基]-酰胺三氟乙酸盐
向烧瓶中加入4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺TFA盐(50mg，0.10mmol)(按实施例14步骤(b)制备)、NEt3(32μL，0.23mmol)、2-溴乙酰胺(16mg，0.12mmol)和0.5mL DCM，在25℃搅拌4小时。将反应物浓缩，标题化合物经RP-HPLC(C18)纯化，用30-50％CH3CN的0.1％TFA/H2O溶液洗脱12min，得到42mg(75％)白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.28(br s，1H)，9.78(s，1H)，9.50(br s，1H)，8.34(s，1H)，8.00(s，1H)，7.88(d，1H)，7.72(s，1H)，7.18(dd，1H)，7.10(d，1H)，5.76(m，1H)，3.94(s，2H)，3.58(m，2H)，3.12(m，2H)，2.80(m，1H)，2.20(m，4H)，1.98(m，4H)，1.80(m，4H).
质谱(ESI，m/z)：C24H28N6O2计算值：433.2(M+H)，实测值：433.2。
实施例29
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-吡啶-2-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺三氟乙酸盐
向烧瓶中加入4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺TFA盐(25mg，0.05mmol)(按实施例14步骤(b)制备)、吡啶-2-基-乙酸盐酸盐(10mg，0.06mmol)、EDCI(12mg，0.06mmol)、HOBt(8.0mg，0.06mmol)、DIEA(36μL，0.20mmol)和0.2mL DMF，在25℃搅拌10h。将反应物用2mL H2O稀释，标题化合物经RP-HPLC(C18)纯化，用30-50％CH3CN的0.1％TFA/H2O洗脱9min，得到22mg(70％)白色固体。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.82(d，1H)，8.52(t，1H)，8.14(d，1H)，8.04(s，1H)，7.96(m，3H)，7.20(dd，1H)，7.10(d，1H)，5.82(m，1H)，4.68(m，1H)，4.32(m，2H)，4.18(m，1H)，3.40(m，1H)，2.88(m，2H)，2.30(m，4H)，2.06-1.60(m，8H).
质谱(ESI，m/z)：C29H30N6O2计算值：495.2.2(M+H)，实测值：495.2。
实施例30
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺三氟乙酸盐
根据实施例29的方法，由4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺TFA盐(按实施例14步骤(b)制备)，用吡啶-3-基-乙酸制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.80(m，2H)，8.54(d，1H)，8.10(d，1H)，8.06(t，1H)，7.98(s，1H)，7.18(dd，1H)，7.08(d，1H)，5.78(m，1H)，4.68(m，1H)，4.20(m，1H)，4.18(s，2H)，3.36(m，1H)，2.84(m，2H)，2.28(m，4H)，2.06-1.70(m，7H)，1.62(m，1H).
质谱(ESI，m/z)：C29H30N6O2计算值：495.2(M+H)，实测值：495.2。
实施例31
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-吡啶-4-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺三氟乙酸盐
根据实施例29的方法，由4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺TFA盐(按实施例14步骤(b)制备)，用吡啶-4-基-乙酸制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.78(d，2H)，8.12(d，1H)，8.00(m，3H)，7.18(dd，1H)，7.08(d，1H)，5.80(m，1H)，4.66(m，1H)，4.22(s，2H)，4.18(m，1H)，3.34(m，1H)，2.84(m，2H)，2.24(m，4H)，2.00-1.70(m，7H)，1.64(m，1H).
质谱(ESI，m/z)：C29H30N6O2计算值：495.2(M+H)，实测值：495.2。
实施例32
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-{1-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺三氟乙酸盐
根据实施例29的方法，由4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺TFA盐(按实施例14步骤(b)制备)，用(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙酸制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.82(s，1H)，8.10(d，1H)，8.00(s，1H)，7.42(s，1H)，7.16(dd，1H)，7.06(d，1H)，5.80(m，1H)，4.66(m，1H)，4.12(m，1H)，4.04(m，2H)，3.92(s，3H)，3.28(m，1H)，2.82(m，2H)，2.26(m，4H)，2.00-1.70(m，7H)，1.64(m，1H).
质谱(ESI，m/z)：C28H31N7O2计算值498.2(M+H)，实测值498.2。
实施例33
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-1H-咪唑-4-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺三氟乙酸盐
根据实施例29的方法，由4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺TFA盐(按实施例14步骤(b)制备)，用(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙酸制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.88(s，1H)，8.12(d，1H)，8.02(s，1H)，7.44(s，1H)，7.20(dd，1H)，7.10(d，1H)，5.82(m，1H)，4.70(m，1H)，4.18(m，1H)，4.06(m，2H)，3.36(m，1H)，2.84(m，2H)，2.30(m，4H)，2.00-1.70(m，7H)，1.64(m，1H).
质谱(ESI，m/z)：C27H29N7O2计算值484.2(M+H)，实测值484.2。
实施例34
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺双三氟乙酸盐
a)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺
向烧瓶中加入4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺TFA盐(830mg，1.34mmol)(按实施例39步骤(a)制备)、K2CO3(600mg，4.34mmol)、碘化钠(40mg，0.27mmol)、4-(2-氯-乙基)-吗啉盐酸盐(260mg，1.40mmol)和5.0mL N，N-二甲基乙酰胺，在80℃下搅拌8小时。将反应物用EtOAc(50mL)稀释，用NaHCO3(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤，浓缩。标题化合物经快速层析纯化(硅胶，5％MeOH/DCM)，得到650mg(78％)白色固体。质谱(ESI，m/z)：C34H50N6O3Si计算值619.4(M+H)，实测值619.3。
b)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺双三氟乙酸盐
向4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺(650mg，1.05mmol)(按以上步骤制备)的10mL DCM溶液中加入0.3mL EtOH和3.0mL TFA，将反应在25℃下进行2小时。将反应物用10mL EtOH稀释，浓缩。标题化合物经RP-HPLC(C18)纯化，用30-50％CH3CN的0.1％TFA/H2O洗脱9min，得到600mg(80％)白色固体
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.18(d，1H)，8.04(s，1H)，7.24(dd，1H)，7.14(d，1H)，5.84(m，1H)，3.84(m，4H)，3.76(m，2H)，3.50(m，2H)，3.30-3.10(m，4H)，2.92(m，5H)，2.30(m，4H)，2.20-2.00(m，4H)，1.90-1.74(m，4H).
质谱(ESI，m/z)：C28H36N6O2计算值489.2，实测值489.2。
实施例35
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺
a)三氟甲磺酸3，6-二氢-2H-噻喃-4-基酯
在-78℃和氩气下将四氢-噻喃-4-酮(1.00g，8.61mmol)的10mlTHF溶液加入LDA(2.0M，4.52ml，9.04mmol)的20ml THF溶液内。将混合物温热至室温并搅拌0.5小时，然后再冷却至-78℃。加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(sulfonimide)(3.42g，9.47mmol)的10mL THF溶液。将所得混合物温热至室温并在氩气下搅拌0.5小时。用200mlEtOAc处理后，将混合物用H2O(3×50mL)、盐水(50mL)洗涤和干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，残留物接着用硅胶快速层析(己烷-3％EtOAc/己烷)，得到810mg(38％)标题化合物，为无色油状物：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ6.01(m，1H)，3.30(m，2H)，2.86(dd，2H，J＝5.7，5.7Hz)，2.58-2.64(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：C6H7F3O3S2计算值249.0(M+H)，实测值249.3。
b)4-(4-硝基-苯基)-3，6-二氢-2H-噻吩
向4-硝基苯基硼酸(418mg，2.50mmol)、三氟-甲磺酸3，6-二氢-2H-噻喃-4-基酯(按以上步骤制备，931mg，3.75mmol)、Pd(PPh3)4(433mg，0.375mmol)和氯化锂(LiCl)(212mg，5.0mmol)的20mL 1，4-二氧六环的混合物中，加入2.0M Na2CO3水溶液(3.13mL，6.25mmol)。将得到的混合物在80℃搅拌2h，然后冷却至室温。用200mL EtOAc处理，将混合物用H2O(2x30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，接着经硅胶快速层析纯化(1-3％EtOAc/己烷)，得到470mg(85％)标题化合物，为浅棕色油状物。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.19(d，2H，J＝9.1Hz)，7.48(d，2H，J-9.1Hz)，6.36(m，1H)，3.39(m，2H)，2.91(t，2H，J＝5.7Hz)，2.72(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：C11H11NO2S计算值222.1(M+H)，实测值222.3。
c)4-(4-硝基-苯基)-3，6-二氢-2H-噻喃1，1-二氧化物
在Ar、-78℃下，将3-氯过氧苯甲酸(1.04g，4.62mmol，77％)的15mL的二氯甲烷(DCM)溶液慢慢加入4-(4-硝基-苯基)-3，6-二氢-2H-噻喃(按以上步骤制备，465mg，2.10mmol)的15mL DCM溶液中。在-78℃下，将混合物搅拌0.5h，然后温热至室温。用100mL EtOAc处理，将混合物用10％Na2SO3(2x15mL)、饱和NaHCO3水溶液(20mL)、H2O(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，经硅胶快速层析纯化(2-5％EtOAc/DCM)，得到518mg(97％)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.23(d，2H，J＝9.0Hz)，7.52(d，2H，J＝9.0Hz)，6.04(m，1H)，3.86(m，2H)，3.26-3.31(m，2H)，3.18-3.23(m，2H)。
d)4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯胺
在H2(气囊压力)下，将4-(4-硝基-苯基)-3，6-二氢-2H-噻喃1，1-二氧化物(按以上步骤制备，502mg，1.98mmol)和10％Pd/C(250mg，50wt％)的15mL MeOH混合物在室温下搅拌2h。经硅藻土过滤除去Pd催化剂，得到314mg(70％)标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ7.03(d，2H，J＝8.3Hz)，6.67(d，2H，J＝8.3Hz)，3.51-3.79(br s，2H)，3.11-3.17(m，4H)，2.70(dddd，1H，J＝12.3，12.3，2.9，2.9Hz)，2.31-2.43(m，2H)，2.15-2.23(m，2H).
e)2-溴-4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯胺
在Ar下，向0℃下的4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯胺(按以上步骤制备，174mg，0.77mmol)的20mL的3∶1DCM/MeOH混悬液中，加入N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(137mg，0.77mmol)的5mL DCM溶液。将混合物温热至室温，在Ar下搅拌1h。用100mL EtOAc处理，将混合物用H2O(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，然后经硅胶快速层析(2-3％EtOAc/DCM)，得到155mg(66％)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ7.28(d，1H，J＝2.0Hz)，6.97(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，6.73(d，1H，J＝8.3Hz)，4.07(br s，2H)，3.09-3.14(m，4H)，2.66(dddd，1H，J＝12.1，12.1，3.3，3.3Hz)，2.26-2.39(m，2H)，2.12-2.21(m，2H).
质谱(ESI，m/z)：C11H14BrNO2S计算值304.0(M+H)，实测值304.1。
f)2-环己-1-烯基-4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯胺
向2-溴-4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯胺(按以上步骤制备，150mg，0.493mmol)、环己烯-1-基硼酸(70mg，0.542mmol)和Pd(PPh3)4(57mg，0.0493mmol)在5mL 1，4-二氧六环的混合物中，加入2.0M Na2CO3溶液(2.0mL，4.0mmol)。在氩气下，将得到的混合物在80℃搅拌8h，然后冷却至室温。用50mL EtOAc处理，将混合物用H2O(3x15mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，接着使残留物经硅胶快速层析(2-5％EtOAc/DCM)，得到130mg(86％)标题化合物，为棕色固体。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ6.89(dd，1H，J＝8.4，2.3Hz)，6.84(d，1H，J＝2.3Hz)，6.65(d，1H，J＝8.4Hz)，5.74(m，1H)，3.74(br s，2H)，3.08-3.17(m，4H)，2.66(dddd，1H，J＝12.1，12.1，3.1，3.1Hz)，2.29-2.42(m，2H)，2.13-2.25(m，6H)，1.73-1.81(m，2H)，1.65-1.73(m，2H).
质谱(ESI，m/z)：C17H23NO2S计算值306.1(M+H)，实测值306.1。
g)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯基]-酰胺
向2-环己-1-烯基-4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯胺(按以上步骤制备，122mg，0.50mmol)、4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾(按实施例3步骤(d)制备，134mg，0.44mmol)和溴代三(吡咯烷子基)鏻六氟磷酸盐(PyBroP)(205mg，0.44mmol)的5mL DMF混合物中，加入DIEA(209μL，1.20mmol)。在氩气下，将得到的混合物在室温下搅拌18小时，冷却至室温。用50mL EtOAc处理，将混合物用H2O(3x10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，残留物经硅胶快速层析(1-3％EtOAc/DCM)，得到161mg(73％)标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.69(s，1H)，8.29(d，1H，J＝8.4Hz)，7.78(s，1H)，7.14(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，7.04(d，1H，J＝2.2Hz)，5.95(s，2H)，5.83(m，1H)，3.66(t，2H，J＝8.2Hz)，3.11-3.20(m，4H)，2.77(dddd，1H，J＝12.1，12.1，3.2，3.2Hz)，2.35-2.47(m，2H)，2.17-2.33(m，6H)，1.74-1.89(m，4H)，0.97(t，2H，J＝8.2Hz)，0.00(s，9H).
质谱(ESI，m/z)：C28H38N4O4SSi计算值555.2(M+H)，实测值555.3。
h)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯基]-酰胺
向4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯基]-酰胺(按以上步骤制备，145mg，0.261mmol)的6mL DCM溶液中，顺次加入0.20mLEtOH和2mL TFA。将得到的溶液在室温下搅拌3小时。减压除去溶 剂，然后残留物经硅胶快速层析(20-25％EtOAc/DCM)，得到83mg(90％)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ12.34(s，1H)，9.60(s，1H)，8.35(d，1H，J＝8.4Hz)，7.75(s，1H)，7.30(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，7.08(d，1H，J＝2.2Hz)，5.86(m，1H)，3.11-3.23(m，4H)，2.80(dddd，1H，J＝12.2，12.2，2.8，2.8Hz)，2.40-2.57(m，2H)，2.17-2.35(m，6H)，1.74-1.91(m，4H).
质谱(ESI，m/z)：C22H24N4O3S计算值425.2(M+H)，实测值425.6。
实施例36
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺三氟乙酸盐
a)2-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷
在氩气、80℃下，将三氟甲磺酸3，6-二氢-2H-噻喃-4-基酯(按实施例35步骤(a)制备，500mg，2.01mmol)、双(新戊基羟乙酸根合(glycolato))二硼(478mg，2.11mmol)、Pd(dppf)Cl2(147mg，0.20mmol)和KOAc(592mg，6.03mmol)在8mL 1，4-二氧六环中的混合物搅拌8小时，然后冷却至室温。用50mL EtOAc处理，将混合物用H2O(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，残留物经硅胶快速层析(0-5％EtOAc/DCM)，得到351mg(82％)标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ6.62(m，1H)，3.63 (s，4H)，3.21(m，2H)，2.68(t，2H，J＝5.8Hz)，2.37(m，2H)，0.96(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C10H17BO2S，213.1(M+H)，实测值213.1。
b)4-[4-氨基-3-(3，6-二氢-1H-噻喃-4-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
向4-(4-氨基-3-溴-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(按实施例13步骤(c)制备，200mg，0.563mmol)、2-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷(dioxaborinane)(按以上步骤制备，131mg，0.619mmol)和Pd(PPh3)4(65mg，0.056mmol)在5mL 1，4-二氧六环的混合物中，加入2.0M Na2CO3水溶液(2.25mL，4.5mmol)。在Ar下，将得到的混合物在80℃下搅拌7h，然后冷却至室温。用50mL EtOAc处理，将混合物用H2O(3x15mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，残留物经硅胶快速层析(15-30％EtOAc/己烷)，得到141mg(67％)标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ6.91(dd，1H，J＝8.2，2.2Hz)，6.81(d，1H，J＝2.2Hz)，6.65(d，1H，J＝8.2Hz)，5.91(m，1H)，4.22(br s，2H)，3.66(br s，2H)，3.29-3.31(m，2H)，2.87(dd，2H，J＝5.7，5.7Hz)，2.77(m，2H)，2.47-2.56(m，3H)，1.78(d，2H，J＝12.6Hz)，1.50-1.63(m，2H)，1.48(s，9H).
质谱(ESI，m/z)：C21H30N2O2S计算值：375.2(M+H)，实测值375.2。
c)4-[4-{[4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
向4-[4-氨基-3-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(按以上步骤制备，45mg，0.12mmol)、4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾(按实施例3步骤(d)制备，44mg，0.144mmol)和PyBroP(67mg，0.144mmol)在2mL DMF中的混合物中，加入DIEA(42μL，0.24mmol)。在Ar下，将得到的混合物在室温下搅拌4h。用30mL EtOAc处理，将混合物用H2O(3x10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，残留物经硅胶快速层析(1-2％EtOAc/DCM)，得到64mg(85％)标题化合物，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.51(s，1H)，8.21(d，1H，J＝8.5Hz)，7.78(s，1H)，7.16(dd，1H，J＝8.5，2.1Hz)，7.02(d，1H，J＝2.1Hz)，6.00(m，1H)，5.92(s，2H)，4.25(br s，2H)，3.66(t，2H，J＝8.2)，3.42(m，2H)，2.93(dd，2H，J＝5.7，5.7Hz)，2.79(m，2H)，2.63(dddd，1H，J＝12.3，12.3，3.3，3.3Hz)，2.49-2.56(m，2H)，1.82(d，2H，J＝12.8Hz)，1.56-1.66(m，2H)，1.49(s，9H)，0.97(t，2H，J＝8.2Hz)，0.00(s，9H).
d)4-[4-{[4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
在-78℃、Ar下，向3-氯过氧苯甲酸(91mg，0.404mmol，77％)的1mL DCM溶液中，慢慢加入4-[4-{[4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(按以上步骤制备，120mg，0.192mmol)的3mLDCM溶液。将混合物在-78℃下搅拌15min，然后温热至室温。用40mL EtOAc处理，将混合物用15％Na2SO3(5mL)、饱和NaHCO3水溶液(2x10mL)、H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，残留物经硅胶快速层析(2-10％EtOAc/DCM)，得到85mg(67％)标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.23(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.3Hz)，7.80(s，1H)，7.21(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，7.06(d，1H，J＝2.0Hz)，5.93(s，2H)，5.75(t，1H，J＝4.1Hz)，4.25(br s，2H)，3.86(br s，2H)，3.66(t，2H，J＝8.2Hz)，3.29(t，2H，J＝6.3Hz)，3.03(t，2H，J＝5.4Hz)，2.74-2.86(m，2H)，2.64(dddd，1H，J＝12.3，12.3，3.3，3.3Hz)，1.82(d，2H，J＝12.3Hz)，1.55-1.65(m，2H)，1.49(s，9H)，0.98(t，2H，J＝8.2Hz)，0.01(s，9H).
质谱(ESI，m/z)：C32H45N5O6SSi计算值656.3(M+H)，实测值656.7。
e)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺三氟乙酸盐
向4-[4-{[4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(按以上步骤制备，81mg，0.123mmol)的6mL DCM溶液中，顺次加入0.20mL EtOH和2mL TFA。将得到的溶液在室温下搅拌3h。减压除去溶剂，得到64mg(96％)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.02(s，1H)，7.78(d，1H，J＝8.3Hz)，7.29(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，7.21(d，1H，J＝2.0Hz)，5.71(t，1H，J＝4.2Hz)，3.83(br s，2H)，3.51(d，2H，J＝12.4Hz)，3.33(t，2H，J＝6.0Hz)，3.15(td，2H，J＝13.1，2.6Hz)，3.01(m，2H)，2.94(dddd，1H，J＝12.2，12.2，3.5，3.5Hz)，2.08(d，2H，J＝12.9Hz)，1.91(m，2H，J＝13.3，13.3，13.3，3.8Hz).
质谱(ESI，m/z)：C21H23N5O3S，426.2(M+H)，实测值426.2。
实施例37
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯基]-酰胺
室温下，向4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺三氟乙酸盐(按实施例36步骤(e)制备，62mg，0.115mmol)的4mL 1∶1DCM/DMF悬浮液中，加入DIEA(60μL，0.345mmol)。将混合物搅拌5min，然后向混合物中慢慢加入乙酸酐(11μL，0.121mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌0.5h。用40mL EtOAc处理，将混合物用水(2x10mL)洗涤。将水层用EtOAc(4x10mL)提取，将合并的有机层真空浓缩。残留物经硅胶快速层析(1-4％MeOH/DCM)纯化，得到50.9mg(95％)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ13.0(s，1H)，9.10(s，1H)，8.13(d，1H，J＝8.4Hz)，7.77(d，1H，J＝2.3Hz)，7.26(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，7.08(d，1H，J＝2.0Hz)，5.77(t，1H，J＝4.3Hz)，4.84(dt，1H，J＝13.3，2.1Hz)，4.00(dt，1H，J＝13.3，2.1Hz)，3.89(br s，2H)，3.31(t，2H，J＝6.2Hz)，3.23(td，1H，J＝13.2，2.5Hz)，3.02(m，2H)，2.77(dddd，1H，J＝11.9，11.9，3.4，3.4Hz)，2.68(ddd，1H，J＝12.6，12.6，2.9Hz)，2.18(s，3H)，1.70-1.97(m，4H).
质谱(ESI，m/z)：C23H25N5O4S计算值468.2(M+H)，实测值468.1。
实施例38a
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺
将4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐(按实施例14步骤(b)制备，655mg，1.30mmol)在DCM(15mL)中的混合液冷却至0℃，加入DIEA(0.92mL，5.2mmol)。然后用10分钟分次加入二甲氨基乙酰氯盐酸盐(211mg，1.3mol)。将反应混 合物在0℃下搅拌30min，温热至室温，搅拌2h。真空除去溶剂，将得到的残留物在盐水和DCM之间分配。分离有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩。得到的残留物经硅胶纯化(5％MeOH∶DCM)，得到432mg(70％)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.49(s，1H)，8.24(d，1H，J＝2.3Hz)，7.70(s，1H)，7.12(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，7.01(s，1H)，5.82(m，1H)，4.75(d，1H，J＝13.4Hz)，4.13(d，1H，J＝13.4Hz)，3.57(d，1H，J＝14.2Hz)，3.18(d，1H，J＝14.2Hz)，3.12(td，1H，J＝13.3，2.4Hz)，2.73(dddd，1H，J＝11.9，11.9，3.8，3.8Hz)，2.65(ddd，1H，J＝13.3，13.3，2.4Hz)，2.40(s，6H)，2.18-2.32(m，4H)，1.60-1.98(m，8H).
质谱(ESI，m/z)：C26H32N6O2计算值461.3(M+H)，实测值461.2。
实施例38b
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-甲基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺
HPLC纯化实施例38a也得到少量4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-甲基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺。
1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.02(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92(s，1H)，7.07(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz)，6.98(d，1H，J＝2.4Hz)，5.73-5.68(m，1H)，4.60-4.51(m，1H)，3.76-3.68(m，1H)，3.20-3.11(m，1H)，2.81-2.70(m，2H)，2.67(s，3H)，2.22-2.13(m，4H)，1.88-1.66(m，6H)，1.66-1.46(m，2H).
质谱(ESI，m/z)：C25H30N6O2计算值447.2(M+H)，实测值447.3。
实施例39
4-{4-[(4-氰基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-环己-1-烯基-苯基}-哌啶-1-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
a)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺，三氟乙酸盐
在0℃下，向4-(4-{[4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-环己-1-烯基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(按实施例14步骤(a)制备，81mg，0.123mmol)的18mL DCM溶液中，顺次加入1mL EtOH和5mL TFA。将得到的溶液在室温下搅拌0.5h，用20mL EtOH和20mL n-PrOH以及5mL H2O顺次处理，然后将混合物减压浓缩，得到浅黄色的固体。该化合物经硅胶快速层析(2-4％MeOH/DCM)，得到0.87g(85％)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.70(s，1H)，9.66(br s，1H)，9.15(br s，1H)，8.29(d，1H，J＝8.3Hz)，7.78(s，1H)，7.13(dd，1H，J＝8.3，2.2Hz)，7.03(d，1H，J＝2.2Hz)，5.95(s，2H)，5.83(m，1H)，3.66(t，2H，J＝8.4Hz)，3.55(d，2H，J＝12.3Hz)，2.95-3.11(m，2H)，2.76(m，1H)，2.18-2.33(m，4H)，1.99-2.15(m，4H)，1.82(m，4H)，0.97(t，2H，J＝8.3Hz)，0.00(s，9H).
质谱(ESI，m/z)：C28H39N5O2Si计算值506.3(M+H)，实测值506.1。
b)4-(4-{[4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-环己-1-烯基-苯基)-哌啶-1-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
于-78℃、氩气下，将4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺，三氟乙酸盐(按以上步骤制备，116mg，0.192mmol)和DIEA(134μL，0.770mmol)在4mL DCM的溶液慢慢加入到三光气(23mg，0.0768mmol)在4mLDCM的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌15min，温热至室温，搅拌15min，再冷却至-78℃。加入2-氨基-乙醇(350μL，5.77mmol)在4mL THF中的悬浮液，将得到的混合物温热至室温，在氩气下搅拌20h。用100mL EtOAc处理，将混合物用H2O(3x20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂，残留物经硅胶快速层析(10％EtOAc/DCM，然后5％MeOH/DCM)得到95mg(83％)标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.68(s，1H)，8.25(d，1H，J＝8.4Hz)，7.77(s，1H)，7.12(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，7.01(d，1H，J＝2.2Hz)，5.94(s，2H)，5.83(m，1H)，4.96(t，1H，J＝5.6Hz)，4.11(d，2H，J＝13.3Hz)，3.75(ddd，2H，J＝4.4Hz)，3.66(t，2H，J＝8.3Hz)，3.44(ddd，2H，J＝5.0Hz)，3.36(t，1H，J＝4.6Hz)，2.91(ddd，2H，J＝13.0，2.2Hz)，2.66(dddd，1H，J＝12.2，12.2，3.3，3.3Hz)，2.18-2.33(m，4H)，1.75-1.91(m，6H)，1.67(dddd，2H，J＝12.9，12.9，12.9，4.0Hz)，0.97(t，2H，J＝8.3Hz)，0.00(s，9H).
质谱(ESI，m/z)：C31H44N6O4Si计算值593.3(M+H)，实测值593.1。
c)4-{4-[(4-氰基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-环己-1-烯基-苯基}-哌啶-1-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
向4-(4-{[4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-环己-1-烯基-苯基)-哌啶-1-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺(按以上步骤制备，95mg，0.16mmol)的3mL DCM溶液中，顺次加入0.10mL EtOH和1.0mL TFA。将得到的溶液在室温下搅拌6h。减压除去溶剂，残留物经硅胶层析纯化(2-8％MeOH/DCM)，得到68mg(92％)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.09(d，1H，J＝8.4Hz)，8.00(s，1H)，7.15(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，5.79(m，1H)，4.15(dd，2H，J＝13.3，1.1Hz)，3.61(t，2H，J＝5.9Hz)，3.27-3.32(m，2H)，2.90(ddd，2H，J＝13.0，13.0，2.5Hz)，2.73(dddd，1H，J＝12.1，12.1，2.6，2.6Hz)，2.26(m，4H)，1.73-1.88(m，6H)，1.62(dddd，2H，J＝12.6，12.6，12.6，4.0Hz).
质谱(ESI，m/z)：C25H30N6O3计算值463.2(M+H)，实测值463.2。
实施例40
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺
a)甲磺酸2-甲磺酰基-乙酯
氩气下，向0℃下的甲磺酰氯(484mg，4.23mmol)的15mL DCM溶液中，加入2-甲磺酰基-乙醇(500mg，4.03mmol)的10mL DCM溶液，接着加入DIEA(1.05mL，6.05mmol)。将混合物温热至室温，并在Ar下搅拌20分钟。将混合物用100mL EtOAc处理，用H2O(3x20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂，得到534mg(66％)标题化合物，为棕色油状物。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ4.67(d，2H，J＝5.5Hz)，3.46(d，2H，J＝5.5Hz)，3.11(s，3H)，3.04(s，3H)。
b)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺
室温下，向4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐(按实施例14步骤(b)制备，85mg，0.174mmol)和DIEA(91μL，0.521mmol)的3mL DCM溶液中，加入2-甲磺酸2-甲磺酰基-乙基酯(按以上步骤制备，42mg，0.208mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌3h。用50mL EtOAc处理，将混合物用水(2x20mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂，然后残留物经硅胶快速层析(1-3％MeOH/DCM)，得到54mg(65％)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.54(s，1H)，8.25(d，1H，J＝8.4Hz)，7.72(s，1H)，7.15(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，7.04(d，1H，J＝2.0Hz)，5.85(m，1H)，3.21(t，1H，J＝6.5Hz)，3.09(s，3H)，3.02-3.11(m，2H)，2.92(t，2H，J＝6.5Hz)，2.52(dddd，1H，J＝12.1，12.1，3.3，3.3Hz)，2.18-2.34(m，4H)，2.18(t，2H，J＝10.8Hz)，1.64-1.94(m，8H).
质谱(ESI，m/z)：C25H31N5O3S计算值482.2(M+H)，实测值482.2。
根据所示的实施利，制备下列化合物：
实施例43
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(吡啶-2-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺
将4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐(按实施例14步骤(b)制备，75.0mg，0.15mmol)的CH2Cl2 (10mL)溶液用Et3N(64.1μL，0.46mmol)处理并冷却至0℃。将混合物用烟酰氯盐酸盐(0.030g，0.17mmol)处理并在0℃搅拌15min，然后在室温下搅拌17h。将反应混合物直接吸收至硅胶中。硅胶层析(10％MeOH的EtOAc液)，得到标题化合物(61.0mg，83％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.51(br s，1H)，8.77(s，1H)，8.70-8.66(m，1H)，8.32(d，1H，J＝8.4Hz)，7.86-7.81(m，1H)，7.70(s，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.17(d，1H，J＝8.4Hz)，7.06-7.04(m，1H)，5.87-5.82(m，1H)，4.98-4.87(m，1H)，3.94-3.84(m，1H)，3.29-3.18(m，1H)，2.98-2.86(m，1H)，2.86-2.76(m，1H)，2.34-2.20(m，4H)，1.94-1.72(m，9H).LC-MS(ESI，m/z)：
C28H28N6O2计算值481.2(M+H)，实测值481.3。
实施例44
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-{1-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺三氟乙酸盐
a)[2-(4-{4-[(4-氰基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-环己-1-烯基-苯基}-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
将N-BOC-甘氨酸(0.29g，1.63mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液用DIEA(0.85mL，4.90mmol)、HOBt(0.26g，1.96mmol)和EDCI(0.38g，1.96mmol)处理。将混合物在室温下搅拌10min，然后加入到4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐(按实施例14步骤(b)制备，0.80g，1.63mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌17h。真空蒸发溶剂。硅胶层析(50％EtOAc的己烷溶液)得到标题化合物(0.41g，47％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.53(s，1H)，8.26(d，1H，J＝8.4Hz)，7.80-7.78(m，1H)，7.71(s，1H)，7.45-7.43(m，1H)，7.06(d，1H，J＝8.4Hz)，7.00(s，1H)，5.83(br s，1H)，5.76(br s，1H)，4.78-4.68(m，1H)，3.96-3.85(m，2H)，3.17-3.03(m，1H)，2.78-2.63(m，2H)，2.29(br s，2H)，2.22(br s，2H)，1.95-1.87(m，2H)，1.86-1.72(m，4H)，1.70-1.55(m，2H)，1.44(s，9H).LC-MS(ESI，m/z)：
C29H36N6O4计算值533.3(M+H)，实测值532.9。
b)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{4-[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-2-环己-1-烯基-苯基}-酰胺三氟乙酸盐
将[2-(4-{4-[(4-氰基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-环己-1-烯基-苯基}-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(按以上步骤制备，0.41g，0.77mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液用EtOH(0.2mL)和TFA(6mL)处理。将混合物在室温下搅拌45min，真空蒸发溶剂。粗产物直接用于下一步。LC-MS(ESI，m/z)：C24H28N6O2计算值433.2(M+H)，实测值433.2。
c)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-{1-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺三氟乙酸盐
将4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{4-[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-2-环己-1-烯基-苯基}-酰胺三氟乙酸盐(按以上步骤制备，0.42g，0.77mmol)在CH2Cl2(20mL)中的悬浮液用Na(OAc)3BH(0.33g，1.54mmol)和固体乙二醛(44.6mg，0.77mmol)处理。将混合物在室温下搅拌1h，真空蒸发溶剂。将残留物溶于MeOH中，过滤固体，真空蒸发滤液。反相HPLC(C-18柱)(20％-60％乙腈的带有0.1％TFA的水溶液洗脱30min)，得到标题化合物(83mg，两步19％)，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.16-8.09(m，1H)，8.05-8.01(m，1H)，7.22-7.15(m，1H)，7.11-7.06(m，1H)，5.84-5.79(m，1H)，4.72-4.62(m，1H)，4.24-3.91(m，2H)，3.89-3.80(m，2H)，3.28-3.18(m，2H)，2.92-2.79(m，2H)，2.28(br s，4H)，1.98-1.89(m，2H)，1.89-1.76(m，4H)，1.76-1.57(m，2H).LC-MS(ESI，m/z)：
C26H32N6O3计算值477.2(M+H)，实测值477.2。
实施例45
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-{1-[2-(2-羟基-乙基)-甲基-氨基-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺三氟乙酸盐
将4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-{1-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺三氟乙酸盐(按实施例44步骤(c)制备，50.0mg，0.085mmol)的MeOH(3mL)溶液用Na(OAc)3BH(39.5mg，0.19mmol)和37％甲醛水溶液(8.2μL，0.10mmol)处理。将混合物在室温下搅拌5.5h，真空出去溶剂。反相HPLC(C-18柱)(10％-50％乙腈在带有0.1％TFA的水中，30min)，得到标题化合物(19.5mg，47％)，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.12(d，1H，J＝8.4Hz)，8.02(s，1H)，7.19(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，7.09(d，1H，J＝2.0Hz)，5.84-5.79(m，1H)，4.72-4.64(m，1H)，4.39-4.23(m，2H)，3.84-3.79(m，1H)，3.31-3.21(m，1H)，3.03-2.94(m，6H)，2.92-2.80(m，2H)，2.32-2.24(m，4H)，2.00-1.90(m，2H)，1.90-1.76(m，5H)，1.78-1.59(m，2H).LC-MS(ESI，m/z)：
C27H34N6O3计算值491.3(M+H)，实测值491.2。
实施例46
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-(1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸盐
a)5-三氟甲磺酰基氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯
在Ar下，将LDA(23.4mL，35.1mmol，1.5M的环己烷溶液)的THF(50mL)溶液冷却至-78℃。将该溶液用滴加的3-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(5.00g，25.1mmol)的THF(15mL)溶液处理，搅拌15分钟。将混合物用1，1，1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰亚胺(12.5g，35.1mmol)的THF(40mL)溶液处理。将混合物温热至室温，搅拌2.5h。将反应物用饱和NaHCO3水溶液猝灭，用Et2O稀释，用水洗涤。有机层经MgSO4干燥，真空浓缩。硅胶层析(5％EtOAc的己烷溶液)得到标题化合物(2.45g，30％)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ5.97-5.89(m，1H)，4.09-4.01(m，2H)，3.54-3.45(m，2H)，2.36-2.26(m，2H)，1.48(s，9H)。LC-MS(ESI，m/z)：C11H16F3NO5S计算值332.1(M+H)，实测值332.1。
b)5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯
将PdCl2dppf(0.16g，0.22mmol)、KOAc(2.18g，22.2mmol)、4，4，5，5，4’，4’，5’，5’-八甲基-[2，2′]双[[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷基](2.07g，8.13mmol)和dppf(0.12g，0.22mmol)置于圆底烧瓶中，向烧瓶充填Ar。将5-三氟甲磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(按以上步骤制备，2.45g，7.40mmol)在二氧六环(70mL)中的脱气溶液加入到烧瓶中，加热至80℃16小时。将混合物通过玻璃铸熔(fritted)漏斗过滤以除去固体KOAc，真空浓缩滤液。硅胶层析(5％EtOAc的己烷液)得到标题化合物(1.62g，71％)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ6.69-6.60(m，1H)，3.98(br s，2H)，3.49-3.42(m，2H)，2.24- 2.16(m，2H)，1.47(s，9H)，1.27(s，12H).LC-MS(ESI，m/z)：C18H28BNO4计算值310.2(M+H)，实测值311.0。
c)4-(4-硝基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯
通过实施例35步骤(b)的Suzuki偶合步骤，使用4-硝基苯基硼酸(167mg，1.00mmol)和4-三氟甲磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(按实施例13步骤(a)制备，295mg，1.00mmol)制备标题化合物。硅胶层析(10％EtOAc的己烷溶液)得到标题化合物(273mg，90％)，为油状物。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.19(d，2H，J＝8.8Hz)，7.50(d，2H，J＝8.8Hz)，6.23(m，1H)，4.12(m，2H)，3.66(m，2H)，2.54(m，2H)，1.49(s，9H)。
d)1-[4-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-基]-乙酮
将4-(4-硝基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(根据以上步骤制备，304mg，1.00mmol)在1∶1DCM/TFA混合液(10mL)中的溶液室温下搅拌3h，然后浓缩。将残留物真空干燥过夜，溶于CH2Cl2(10mL)中，冷却至0℃。向该溶液中滴加入Et3N(280μL，2mmol)，接着加入乙酸酐(102μL，1mmol)。将得到的混和物在0℃下搅拌1h，温热至室温。将反应混合物用盐水洗涤，分离有机层，干燥，浓缩。采用实施例4步骤(d)类似的步骤，将得到的产物浓缩，得到标题化 合物(143mg，65％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ6.97(d，2H，J＝8.4Hz)，6.64(d，2H，J＝8.4Hz)，4.75(m，1H)，3.93(m，1H)，3.13(m，3H)，2.66(m，2H)，2.12(s，3H)，1.84(m，2H)，1.57(m，2H)。
e)1-[4-(4-氨基-3-溴-苯基)-哌啶-1-基]-乙酮
将1-[4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-基]-乙酮(按以上步骤制备，0.36g，1.66mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液冷却至-78℃，用NBS(0.28g，1.58mmol)的CH2Cl2(4mL)混悬液处理。将反应物温热至室温，搅拌30分钟。将反应物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥，真空浓缩。粗产物直接用于下一反应中。LC-MS(ESI，m/z)：C13H17BrN2O计算值297.1(M+H)，实测值297.1。
f)5-[5-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-氨基-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯
将5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(按实施例46步骤(b)制备，0.62g，2.02mmol)和1-[4-(4-氨基-3-溴-苯基)-哌啶-1-基]-乙酮(按以上步骤制备，0.20g，0.67mmol)的甲苯∶EtOH(2∶1，9mL)溶液用2.0M Na2CO3水溶液(2.7mL， 5.38mmol)处理，在Ar下超声脱气。将混合物加热至80℃，用Pd(PPh3)4(54mg，0.05mmol)处理，在80℃下搅拌4.5h。将反应物冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物(0.25g，93％)，为灰白色固体。LC-MS(ESI，m/z)：C23H33N3O3计算值422.2(M+Na)，实测值422.0。
g)5-(5-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-{[4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯
将5-[5-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-氨基-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(按以上步骤制备，0.25g，0.63mmol)的CH2Cl2溶液用PyBroP(0.44g，0.94mmol)和4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾盐(按实施例3步骤(d)制备，0.21g，0.69mmol)处理。将得到的浆状物冷却至0℃，用DIEA(0.33mL，1.88mmol)处理。除去冰浴，将混合物在室温下搅拌18小时。将反应物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥，真空浓缩。硅胶层析(25-45％EtOAc的己烷液，然后100％EtOAc)，得到标题化合物(399mg，98％)，为白色固体。LC-MS(ESI，m/z)：C34H48N6O5Si计算值649.4(M+H)，实测值649.9。
h)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-(1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸盐
将5-(5-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-{[4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(按以上步骤制备，0.40g，0.61mmol)的CH2Cl2(20mL)和EtOH(0.4mL)溶液用TFA(3mL)处理。将该溶液在室温下搅拌0.5h。真空蒸发溶剂，将残留物立即溶于EtOH(25mL)中，在5℃贮存11h。将该溶液真空浓缩，将残留物溶于CH2Cl2(20mL)和EtOH(0.4mL)中，然后用TFA(6mL)处理。将反应物在室温下搅拌2h，真空蒸发溶剂。反相HPLC(C-18柱)(10-80％带有0.1％TFA的乙腈水溶液，30min)，得到标题化合物(56.9mg，22％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.06(s，1H)，7.81(d，1H，J＝8.4Hz)，7.32(d，1H，J＝8.4Hz)，7.22(s，1H)，6.10-6.03(m，1H)，4.74-4.64(m，2H)，4.11-4.02(m，1H)，3.95(s，2H)，3.50-3.37(m，2H)，3.29-3.20(m，1H)，2.93-2.82(m，1H)，2.80-2.69(m，1H)，2.62-2.53(m，2H)，2.16(s，3H)，1.98-1.84(m，2H)，1.78-1.54(m，2H).LC-MS(ESI，m/z)：
C23H26N6O2计算值419.2(M+H)，实测值419.2。
实施例47
(4-{4-[(4-氰基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-环己-1-烯基-苯基}-哌啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐
向烧瓶中加入4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺TFA盐(33mg，0.067mmol)(按实施例14步骤(b)制备)、溴代乙酸叔丁基酯(10μL，0.067mmol)、NEt3(20μL，0.135mmol)和0.25mL的DCM，在25℃下搅拌10小时。将反应混合物装载于5g SPE柱(硅胶)上，将23mg(70％)的(4-{4-[(4-氰基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-环己-1-烯基-苯基}-哌啶-1-基)-乙酸叔丁基酯用25％EtOAc/DCM洗脱。将该化合物溶解于1mL的DCM和20μL的EtOH乙醇中，加入1mL的TFA，将反应物在25℃搅拌3小时。标题化合物经RP-HPLC(C18)纯化，用30-50％CH3CN的0.1％TFA/H2O溶液洗脱12min，得到10mg(40％)白色固体。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.16(d，1H)，8.02(s，1H)，7.22(dd，1H)，7.10(d，1H)，5.72(m，1H)，4.04.(s，2H)，3.76(m，2H)，3.22(m，2H)，2.90(m，1H)，2.29(m，4H)，2.10(m，4H)，1.82(m，4H)。质谱(ESI，m/z)：C24H27N5O3计算值434.2(M+H)，实测值434.2。
实施例48
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{4-[1-(3-氨基-3-甲基-丁酰基)-哌啶-4-基]-2-环己-1-烯基-苯基}-酰胺三氟乙酸盐
a)[3-(4-{4-[(4-氰基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-环己-1-烯基-苯基}-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯
向4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐(根据实施例14步骤(b)制备，40.0mg，0.0818mmol)、3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸(J.Med.Chem.，34(2)，633-642，(1991)，21.4mg，0.0981mmol)和PyBroP(55.0mg，0.0981mmol)的二氯乙烷(2mL)混合物中，加入DIEA(43μL，0.25mmol)，在Ar、室温下，将得到的混和物搅拌1日。将混合物用EtOAc(30mL)稀释，用水(2x10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。残留物经快速层析(硅胶，10-40％EtOAc/己烷)纯化，得到33.0mg(70％)标题化合物，为无色油状物。质谱(ESI，m/z)：C32H42N6O4计算值，575.3(M+H)，实测值574.8.
b)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{4-[1-(3-氨基-3-甲基-丁酰基)-哌啶-4-基]-2-环己-1-烯基-苯基}-酰胺三氟乙酸盐
向0℃下的[3-(4-{4-[(4-氰基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-环己-1-烯基-苯基}-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(33.0mg，0.0574mmol)(按以上步骤制备)的3mL DCM和0.10mL EtOH溶液中，加入1.0mL TFA，将混合物温热至室温，搅拌3h。将反应物用3mL n-PrOH稀释，然后真空浓缩。残留物经快速层析纯化(硅胶，3-8％MeOH/DCM)，得到33.5mg(99％)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ13.3(s，1H)，9.52(s，1H)，8.57(br s，3H)，8.26(d，1H，J＝8.6Hz)，7.69(s，1H)，7.02(dd，1H，J＝8.6，1.7Hz)，6.98(d，1H，J＝1.7Hz)，5.78(m，1H)，4.67(br d，1H，J＝13.4Hz)，3.88(brd，1H，J＝13.4Hz)，3.10(m，1H)，2.55-2.85(m，4H)，2.23(m，4H)，1.72-2.01(m，8H)，1.50(s，6H).
谱(ESI，m/z)：C27H34N6O2计算值475.3(M+H)，实测值475.1.
实施例49
4H-[1，2，4]-***-3-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺双三氟乙酸盐t
a)1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-[1，2，4]-***-3-羧酸甲酯
向0℃下的NaH(60％分散液)(200mg，5.00mmol)在DMF(5mL)中的混悬液中，滴加入1H-1，2，4-***甲酸甲酯(635mg，5.00mmol)的DMF(5mL)溶液。将得到的混悬液在相同温度下搅拌30分钟，用SEMCl(0.90mL，5.0mmol)处理。将得到的溶液在室温下搅拌30分钟，倒入冰上。将产物用***提取(3x20mL)。将***层合并，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。得到的残留物经硅胶层析(10％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(530mg，41％)。质谱(ESI，m/z)：C10H19N3O3Si计算值258.1(M+H)，实测值258.2。
b)4-(3-环己-1-烯基-4-{[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-[1，2，4]***-3-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
向1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-[1，2，4]-***-3-羧酸甲酯(如前述步骤制备，257mg，1.00mmol)的EtOH(2mL)溶液中，加入2NKOH(0.5mL，1mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌20min，真空浓缩。将得到的残留物悬浮于***中(10mL)，超声处理5min。然后真空除去***，将得到的残留物干燥4小时，得到1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-[1，2，4]-***-3-羧酸钾盐(273mg，97％)，其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。
将1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-[1，2，4]-***-3-羧酸钾盐(如上制备，28mg，0.10mmol)、DIEA(34μL，0.20mmol)、4-(4-氨基-3-环己-1-烯基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(按实施例14步骤(b)制备，35.6mg，0.100mmol)和PyBroP(69.9mg，0.150mmol)在DCM(2mL)中的混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物用DCM(5mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和水(10mL)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。产物经硅胶层析(20-40％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(31.9mg，55％)。质谱(ESI，m/z)：C31H47N5O4Si计算值481.2(M-BOC+2H)，实测值481.2.
c)4H-[1，2，4]-***-3-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺双三氟乙酸盐
向4-(3-环己-1-烯基-4-{[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-[1，2，4]***-3-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(按以上步骤制备，81.9mg，0.140mmol)的DCM(0.4mL)和EtOH(13μL)溶液中，加入TFA(0.13mL)。将得到的溶液在室温下搅拌3h，真空浓缩。将得到的残留物在真空下干燥1h，悬浮于***(10mL)中，超声处理5min。将形成的固体经抽气过滤收集，得到标题化合物(56mg，68％)。
1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.53(br s，1H)，8.20(d，1H，J＝8.4Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，7.11(d，1H，J＝2.1Hz)，5.83(br s，1H)，3.45(m，2H)，3.19(m，2H)，2.98(m，1H)，2.28(m，4H)，2.14(m，2H)，and 1.95-1.75(m，6H).
质谱(ESI，m/z)：C20H25N5O计算值352.4(M+H)，实测值352.2。
实施例50
5-氯-4H-[1，2，4]-***-3-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐
a)5-氯-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-[1，2，4]-***-3-羧酸甲酯
向0℃下的NaH(60％分散液，53.9mg，1.34mmol)的DMF(5mL)混悬液中，滴加入5-氯-1H-[1，2，4]-***-3-羧酸甲酯(Bull.Pharm.Sci，20(1)：47-61，(1997)，218mg，1.35mmol)的DMF(10mL)溶液。将得到的混悬液在相同温度下搅拌30min，然后用SEMCl(0.24mL，1.4mmol)处理。将得到的溶液在室温下搅拌30min，然后倒在冰上。将混合物用***提取(3x20mL)，合并***层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。得到的残留物经硅胶层析(10％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(227mg，58％)。质谱(ESI，m/z)：C10H18ClN3O3Si计算值292.0和294.0(M+H)，实测值291.5和293.6。
b)4-(4-{[5-氯-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-[1，2，4]-***-3-羰基]-氨基}-3-环己-1-烯基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
向4-(4-{[5-氯-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-[1，2，4]***-3-羧酸甲酯(按以上步骤制备，227mg，0.780mmol)的EtOH(2mL)溶液中，加入2N KOH(0.4mL，0.8mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌20min，真空浓缩。将得到的残留物混悬于***(10mL)中，超声处理5min。然后除去***，将得到的残留物真空干燥4h，得到4-(4-{[5-氯-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-[1，2，4]-***-3-羧酸钾盐(223mg，91％)，其无需进一步纯化直接用于下一步骤。
室温下，将4-(4-{[5-氯-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-[1，2，4]-***-3-羧酸钾盐(如上制备，35mg，0.10mmol)、DIEA(34μL，0.10mmol)、4-(4-氨基-3-环己-1-烯基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(按实施例14步骤(b)制备，35.6mg，0.100mmol)和PyBroP(69.9mg，0.150mmol)在DCM(2mL)的混和物搅拌12h。将反应混合物用DCM(5mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和水(10mL)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。产物经硅胶层析(20-40％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(52mg，85％)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.60(s，1H)，8.29(d，1H，J＝8.4Hz)，7.18(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，7.13(d，1H，J＝2.2Hz)，5.99(s，2H)，5.84(br s，1H)，4.18-4.25(m，2H)，3.72-3.76(m，2H)，2.58-2.67(m，2H)，2.51-2.64(m，1H)，2.18-2.33(m，4H)，1.78-1.92(m，6H)，1.55-1.65(m，2H)，1.49(s，9H)，0.93-0.98(m，2H)，0.10(s，9H).
c)5-氯-1H-[1，2，4]-***-3-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐
向4-(4-{[5-氯-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-[1，2，4]-***-3-羰基]-氨基}-3-环己-1-烯基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(按以上步骤制备，63.3mg，0.102mmol)在DCM(0.5mL)和EtOH(11μL)的溶液中，加入TFA(0.1mL)。将得到的混合物室温下搅拌12小时后，再加入0.1mL的TFA。将反应混合物再在室温下搅拌5小时，蒸发溶剂，标题化合物经RP-HPLC(C18)纯化，用20-70％CH3CN在0.1％TFA/H2O溶液洗脱20分钟，得到标题化合物(30mg，58％)。
1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.14(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，7.13(d，1H，J＝2.1Hz)，5.82(br s，1H)，3.45(m，2H)，3.19(m，2H)，2.98(m，1H)，2.28(m，4H)，2.14(m，2H)，and 1.95-1.75(m，6H).
质谱(ESI，m/z)：C20H24ClN5O计算值386.1和388.1(M+H)，实测值386.2和388.1。
实施例51
5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(顺式-2，6-二甲基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺双三氟乙酸盐和5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(反式-2，6-二甲基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺双三氟乙酸盐
a)顺式/反式2，6-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将顺式/反式-2，6-二甲基哌啶酮(Coll.Czech.Chem.Commun.：31(11)，4432-41，(1966)，1.27g，10.0mmol)在***(100mL)中的溶液用1N NaOH水溶液(11mL，11mmol)和(BOC)2O(2.18g，10.0mmol)处理。将得到的混合物室温下搅拌48小时。分离***层，干燥，浓缩。残留物经硅胶层析(10％EtOAc-己烷)，得到标题化合物(1.10g，50％)：LC-MS(ESI，m/z)：C12H21NO3计算值128.1(M-BOC+2H)，实测值128.1。
b)4-(4-氨基-苯基)-顺式/反式2，6-二甲基-哌啶-4-羧酸叔丁基酯
将顺式/反式N-Boc-2，6-二甲基哌啶酮(根据以上步骤制备，1.14g，5.00mmol)在THF(20mL)中的溶液冷却至-78℃，在Ar下，用LDA(1.5M在环己烷、THF和乙基苯中的溶液，4.4mL，6.5mmol)处理。将得到的混合物在相同温度下搅拌30分钟，用N-苯基三氟甲磺酰亚胺(2.34g，6.55mmol)在THF(20mL)中处理。将反应混合物再搅拌30分钟，温热至室温。30分钟后，在室温下，真空浓缩反应混合物，将残留物吸收于***(20mL)中，用冷水(2x10mL)洗涤。将***层干燥(Na2SO4)，浓缩得到顺式/反式-2，6-二甲基-4-三氟甲磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(890mg，49％)，其直接用于下一步。
然后根据实施例35步骤(b)的Suzuki偶合步骤，用4-氨基苯基硼酸(219mg，1.00mmol)和顺式/反式-2，6-二甲基-4-三氟甲磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(如上制备，321mg，1.00mmol)，制备标题化合物。硅胶层析(10-20％EtOAc/己烷)得到4-(4-氨基-苯基)-2，6-二甲基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(172mg，57％)。质谱(ESI，m/z)：C18H26N2O2计算值303.2(M+H)，实测值303.1。
在20psi下，将4-(4-氨基-苯基)-2，6-二甲基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(如上制备，380mg，1.25mmol)的MeOH(10mL)溶液经10％Pd/C(190mg)氢化1小时。将该溶液通过硅藻土垫过滤，浓缩得到标题化合物(360mg，94％)。质谱(ESI，m/z)：C18H28N2O2计算值305.2(M+H)，实测值305.6。
c)4-(4-氨基-3-环己-1-烯基-苯基)-顺式/反式2，6-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
向4-(4-氨基-苯基)-2，6-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(按以上步骤制备，334mg，1.09mmol)的DCM(10mL)溶液中，加入NBS(195mg，1.09mmol)，将反应混合物室温下搅拌12小时。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和水(10mL)稀释。分离有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到4-(4-氨基-3-溴-苯基)-顺式/反式2，6-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(367mg，87％)。质谱(ESI，m/z)：C18H27BrN2O2计算值327.0和329.0(M-t-Bu+H)，实测值327.0和328.9。
然后，根据实施例12步骤(d)的Suzuki偶合步骤，使用环己-1-烯基硼酸(157mg，1.25mmol)和4-(4-氨基-3-溴-苯基)-2，6-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(如上制备，382mg，1.00mmol)制备标题化合物，经硅胶层析(20％EtOAc/己烷)，得到254mg(66％)。质谱(ESI，m/z)：C24H36N2O2计算值384.2(M+H)，实测值385.1。
d)4-(4-{[4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-环己-1-烯基-苯基)-顺式-2，6-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯以及
4-(4-{[4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-环己-1-烯基-苯基)-反式-2，6-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾盐(按实施例3步骤步骤(d)制备，384mg，1.00mmol)、DIEA(0.34μL，2.0mmol)、4-(4-氨基-3-环己-1-烯基-苯基)-2，6-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(按以上步骤制备，384mg，1.00mmol)和PyBroP(699mg，1.50mmol)在DCM(20mL)中的混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和水(10mL)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到两种标题化合物的混合物(321mg，50.7％)。混合物经硅胶层析(10-20％EtOAc/己烷)，得到各标题化合物。
4-(4-{[4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-环己-1-烯基-苯基)-反式-2，6-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯 (31mg)。质谱(ESI，m/z)：C35H51N5O4Si计算值634.3(M+H)，实测值634.1。
污染有10％4-(4-{[4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-环己-1-烯基-苯基)-反式-2，6-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯的4-(4-{[4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-环己-1-烯基-苯基)-顺式-2，6-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(290mg)。质谱(ESI，m/z)：C35H51N5O4Si计算值634.3(M+H)，实测值634.1。
e)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(顺式-2，6-二甲基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺双三氟乙酸盐和5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(反式-2，6-二甲基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺双三氟乙酸盐
根据实施例14步骤(b)中所述的方法，由290mg(0.457mmol)4-(4-{[4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-环己-1-烯基-苯基)-顺式-2，6-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和31mg(0.048mmol)4-(4-{[4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-环己-1-烯基-苯基)-反式-2，6-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，制备标题化合物。
5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(顺式-2，6-二甲基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺双三氟乙酸盐(93mg，32％)：
1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.17(d，1H，J＝8.4Hz)，8.03(s，1H)，7.22(d，1H，J＝8.4Hz)，7.11(s，1H)，5.72(br s，1H)，3.87(m，1H)，3.78(m，1H)，3.45(m，1H)，3.23(m，1H)，3.07(m，1H)，2.22(m，4H)，2.19(m，2H)，1.75-1.92(m，4H)，1.56(m，3H)，1.37(m，6H).
质谱(ESI，m/z)：C24H29N5O计算值404.2(M+H)，实测值404.2。
5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(反式-2，6-二甲基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺双三氟乙酸盐(17.3mg，56％).
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ13.9(br s，1H)，10.3(br s，1H)，9.98(s，1H)，8.41(d，1H，J＝8.4Hz)，7.75(br s，1H)，7.26(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，7.15(d，1H，J＝2Hz)，5.92(br s，1H)，4.12(m，1H)，3.59(m，1H)，3.1-3.3(m，4H)，2.25-2.42(m，6H)，2.05-1.78(m，6H)，1.62(d，3H，J＝7.1Hz)，1.43(d，3H，J＝6.3Hz).
质谱(ESI，m/z)：C24H29N5O计算值404.2(M+H)，实测值404.2。
实施例52
5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(R)-(+)-(2，3-二羟基-丙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺
a)5-氰基-1H-咪唑-2-羧基{2-环己-1-烯基-4-[1-(R)-(+)2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺
向(R)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸甲酯(0.16mL，1.0mmol)的MeOH(2mL)溶液中，加入2N KOH(0.5mL，1mmol)。将得到的溶液在室温搅拌20分钟，真空浓缩。将得到的残留物混悬于***(10mL)中，超声处理5分钟。然后除去***，将得到的残留物真空干燥4小时，得到(R)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸钾盐(173mg，94％)，无须纯化直接用于下一步骤。
向4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐(按实施例14步骤(b)制备，40mg，0.08mmol)的DCM(1.5mL)溶液中，加入(R)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸钾盐(如上制备，18mg，0.090mmol)、EDCI(18.8mg，0.0900mmol)、HOBt(13.2mg，0.0900mmol)和DIEA(42μL，0.24mmol)的混合物。将得到的混合物在室温下搅拌6小时。加入水(10mL)，分离DCM层，干燥(Na2SO4)，浓缩。得到的残留物经硅胶层析(2％MeOH/DCM)，得到标题化合物(47mg，97％)。质谱(ESI，m/z)：C28H33N5O4分析值504.2(M+H)，实测值503.9。
b)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(R)-(+)-(2，3-二羟基-丙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺
向5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(R)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺(按如上步骤制备，45mg，0.090mmol)的MeOH(1mL)溶液中，加入2N HCl(2mL)水溶液。将得到的混合物在室温下搅拌12小时。真空除去溶剂，将得到的残留物干燥4小时。加入***(10mL)，超声处理5min。真空除去***，将残留物干燥12小时，得到标题化合物(21.3mg，52％)。
1H-NMR(DMSO；400MHz)：δ14.1(br s，1H)，9.85(s，1H)，8.32(s，1H)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，7.18(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，7.13(d，1H，J＝2.1Hz)，5.72(br s，1H)，4.51(m，1H)，4.33(m，1H)，4.15(m，1H)，3.55(m，1H)，3.43(m，1H)，3.08(m，1H)，2.81(m，1H)，2.63(m，1H)，2.12-2.24(m，4H)，1.31-1.38(m，10H).
质谱(ESI，m/z)：C25H29N5O4计算值464.2(M+H)，实测值464.1。
实施例53
5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(1-甲氧基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸盐
a)4-(1-甲氧基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯胺
将N-甲氧基哌啶酮(J.Org.Chem.，26，1867，(1961)，650mg，5.00mmol)的THF(20mL)溶液)冷却至-78℃，在Ar下，用LDA(1.5M在环己烷、THF和乙基苯中的溶液，4.3mL，6.4mmol)处理。将得到的混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后用N-苯基三氟甲磺酰亚胺(2.3g，6.4mmol)的THF(20mL)溶液处理。将反应混合物再搅拌30分钟，然后温热至室温。于室温下30分钟后，真空浓缩反应混合物，将得到的残留物吸收于EtOAc(20mL)中，用冷水(2x10mL)洗涤。干燥EtOAc层(Na2SO4)，浓缩得到三氟甲磺酸1-甲氧基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基酯(980mg，71％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
然后根据实施例35步骤(b)的Suzuki偶合反应，用4-氨基苯基硼酸(219mg，1.00mmol)和三氟甲磺酸1-甲氧基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基酯(如上制备，261mg，1.00mmol)制备标题化合物。硅胶层析(20-50％EtOAc/己烷)，得到60mg(29％)。质谱(ESI，m/z)：C12H16N2O计算值205.1(M+H)，实测值205.2。
b)2-环己-1-烯基-4-(1-甲氧基-哌啶-4-基)-苯胺
在20psi下，将4-(1-甲氧基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯胺(按以上步骤制备)(40.8mg，0.200mmol)在MeOH(5mL)中溶液经10％Pd/C(20.4mg)氢化1小时。将该溶液通过硅藻土垫过滤，浓缩得到4-(1-甲氧基-哌啶-4-基)-苯胺(38mg，92％)，其无须纯化直接用于下一步骤。
向4-(1-甲氧基-哌啶-4-基)-苯胺(如上制备，42mg，0.20mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入NBS(36.2mg，0.20mmol)，将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，用饱和NaHCO3(10mL)水溶液和水(10mL)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩得到2-溴-4-(1-甲氧基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯胺(43mg，74.5％)，其无须纯化直接用于下一步骤。
然后根据实施例12步骤(d)的Suzuki偶合步骤，用环己-1-烯基硼酸(27.9mg，1.00mmol)和2-溴-4-(1-甲氧基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯胺(如上制备，44mg，0.15mmol)制备标题化合物，经硅胶层析(20-50％EtOAc/己烷)得到2-环己-1-烯基-4-(1-甲氧基-哌啶-4-基)-苯胺(33mg，74％)。质谱(ESI，m/z)：C18H26N2O计算值287.2(M+H)，实测值286.8。
c)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(1-甲氧基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺
在室温下，将4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾盐(按实施例3步骤(d)制备，35.6mg，0.100mmol)、DIEA(0.34μL，0.20mmol)、2-环己-1-烯基-4-(1-甲氧基-哌啶-4-基)-苯胺(按以上步骤制备，28.6mg，0.1mmol)和PyBroP(69.9mg，0.150mmol)在DCM(2mL)中的混合物搅拌12小时。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和水(10mL)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。产物经硅胶层析(20-40％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(26mg，48％)。质谱(ESI，m/z)：C29H41N5O3Si计算值536.3(M+H)，实测值536.2。
d)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(1-甲氧基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸盐
向4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(1-甲氧基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺(按上述步骤制备，31mg，0.020mmol)在DCM(0.5mL)和EtOH(11μL)中的溶液中，加入TFA(0.1mL)。将得到的溶液在室温搅拌6小时。真空浓缩反应混合物，将得到的残留物干燥1小时，混悬于***(10mL)中，超声处理5分钟。抽滤收集形成的固体，得到标题化合物(17.3mg，58％)。
1H-NMR(DMSO；400MHz)：δ9.70(s，1H)，8.30(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.4Hz)，7.14(d，1H，J＝8.4Hz)，7.05(s，1H)，5.71(br s，1H)，3.30-3.55(m，5H)，2.41-2.62(m，2H)，2.12-2.19(m，4H)，1.60-1.85(m，8H).
质谱(ESI，m/z)：C23H27N5O2计算值406.2(M+H)，实测值406.1。
实施例54
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]联吡啶-5-基]-酰胺三氟乙酸盐
a)5-硝基-3’，6’二氢-2’H-[2，4’]联吡啶基-1’-羧酸叔丁基酯
将202mg(0.994mmol)2-溴-5-硝基吡啶在4mL甲苯和2mLEtOH中的溶液用338mg(1.09mmol)4-三氟甲基-磺酰基氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯{Synthesis，993，(1991))和1.49mL(2.981mmol)2M Na2CO3水溶液处理。将混合液通过超声脱气，置于氩气下，用80.3mg(0.00700mmol)Pd(PPh3)4处理，然后加热至80℃4小时。将混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，真空浓缩。得到的残留物经50-g硅胶Varian MegaBond Elut柱层析，用10-25％EtOAc-己烷洗脱，得到226mg(75％)标题化合物，为浅黄色固体：质谱(ESI，m/z)：C15H19N3O4计算值306.1(M+H)，实测值305.7。
b)5-氨基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]联吡啶基-1’-羧酸叔丁基酯
室温下，将226mg(0.740mmol)5-硝基-3’，6’-二氢-2’H-[2，4’]联吡啶基-1’-羧酸叔丁基酯(按以上步骤制备)在15mL MeOH中的溶液用110mg 10％Pd/C(Degussa type E101-NE/W，Aldrich，50％重量水)和1atm H2处理18小时。将混合物通过硅藻土过滤，将滤饼用MeOH洗涤。浓缩得到220mg(107％)标题化合物，为无色玻璃状固体。质谱(ESI，m/z)：C15H23N3O2计算值278.2(M+H)，实测值278.0。
c)5-氨基-6-溴-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]联吡啶基-1’-羧酸叔丁基酯
室温下，将220mg(0.793mmol)5-氨基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]联吡啶基-1’-羧酸叔丁基酯(按以上步骤制备)在10mL CH2Cl2中的溶液用134mg(0.753mmol)N-溴琥珀酰亚胺处理20分钟。将混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥，真空浓缩。残留物在50-g硅胶Varian MegaBond Elut柱上层析，用10-35％EtOAc-己烷洗脱，得到209mg(74％)标题化合物，为无色玻璃状固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ6.97(d，1H，J＝8.0Hz)，6.91(d，1H，J＝8.0Hz)，4.28-4.15(br s，2H)，4.06-3.90(m，2H)，2.85-2.75(m，2H)，2.77-2.68(m，1H)，1.92-1.83(m，2H)，1.68-1.54(m，2H)，1.47(s，9H)。
d)5-氨基-6-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]联吡啶基-1’-羧酸叔丁基酯
将209mg(0.587mmol)5-氨基-6-溴-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]联吡啶基-1’-羧酸叔丁基酯(按以上步骤制备)在5mL甲苯和2.5mLEtOH中的溶液用99.3mg(0.645mmol)4，4-二环己-1-烯基硼酸和2.34mL(4.69mmol)2M Na2CO3水溶液处理。将混合液通过超声脱气，置于氩气下，用47.4mg(0.0410mmol)Pd(PPh3)4处理，然后加热至80℃16小时。将混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。将水层用另外的 EtOAc提取，将合并的有机层用MgSO4干燥，真空浓缩。得到的残留物经50-g硅胶Varian MegaBond Elut柱层析，用25％EtOAc-己烷洗脱，得到150mg(66％)标题化合物，为白色泡沫状固体。质谱(ESI，m/z)：C23H35N3O2计算值386.3(M+H)，实测值386.3。
e)5-{[4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羰基]氨基}-6-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]联吡啶基-1’-羧酸叔丁基酯
室温下，将150mg(0.389mmol)5-氨基-6-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]联吡啶基-1’-羧酸叔丁基酯(按以上步骤制备)在15mL CH2Cl2中的溶液用131mg(0.428mmol)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾盐(按实施例3步骤(b)制备)、272mg(0.584mmol)PyBroP和203μL(1.17mmol)DIEA处理3小时。将混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥，真空浓缩。残留物经50-g硅胶Varian MegaBondElut柱层析，用50％EtOAc-己烷洗脱，得到215mg(87％)标题化合物，为白色固体。质谱(ESI，m/z)：C34H50N6O4Si计算值635.4(M+H)，实测值635.3。
f)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]联吡啶-5-基]-酰胺三氟乙酸盐
室温下，将215mg(0.339mmol)5-{[4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羰基]氨基}-6-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]联吡啶基-1’-羧酸叔丁基酯(按以上步骤制备)在10mL CH2Cl2中的溶液用3滴MeOH和3mL TFA处理4小时。加入MeOH(10mL)，真空蒸发溶剂。残留物在50-g硅胶VarianMegaBond Elut柱上层析，用10％MeOH-CH2Cl2洗脱，得到210mg(97％)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.59(d，1H，J＝8.4Hz)，8.04(s，1H)，7.28(d，1H，J＝8.4Hz)，6.02-5.93(m，1H)，3.58-3.48(m，2H)，3.32-3.03(m，3H)，2.54-2.42(m，2H)，2.23-2.02(m，6H)，1.11(s，6H).
质谱(ESI，m/z)：C23H28N6O计算值405.2(M+H)，实测值405.2。
实施例55
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[1’-(2-二甲氨基-乙酰基)-6-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]联吡啶-5-基]-酰胺三氟乙酸盐
室温下，将20.9mg(0.203mmol)N，N-二甲基甘氨酸在4mLCH2Cl2中的悬浮液用49.8mg(0.197mmol)双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(phosphinic chloride)(BOP-Cl)和75μL(0.54mmol)Et3N处理1小 时。然后在室温下，将混合物用70.0mg(0.135mmol)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]联吡啶-5-基]-酰胺三氟乙酸盐(按实施例54步骤(f)制备)处理18h。将混合物用CH2Cl2稀释，用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，真空浓缩。残留物经RP-HPLC(C18)纯化，用10-80％CH3CN在0.1％TFA/H2O中的溶液洗脱30分钟，得到34.9mg(53％)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.38(d，1H，J＝8.4Hz)，8.05(s，1H)，7.33(d，1H，J＝8.4Hz)，6.05-5.98(m，1H)，4.68(d，1H，J＝15.2Hz)，3.82(d，1H，J＝15.2Hz)，3.16-3.05(m，1H)，3.01-2.94(m，6H)，2.52-2.40(m，2H)，2.39(s，6H)，2.17-2.10(m，2H)，2.09-1.87(m，2H)，1.67-1.59(m，2H)，1.12(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C27H35N7O2计算值490.3(M+H)，实测值490.4。
实施例56
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-1’-(2-甲磺酰基-乙基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]联吡啶-5-基]-酰胺三氟乙酸盐
在室温下，将70.0mg(0.135mmol)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]联吡啶-5-基]-酰胺(按实施例54步骤(f)制备)在10mL的CH2Cl2中的溶液用32.7mg(0.162mmol)甲磺酸2-甲磺酰基-乙酯(按实施例40步骤(a)制备)和70.5μL(0.405mmol)DIEA处理6小时。将混合物用CH2Cl2稀释，用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，真空浓缩。残留物经RP-HPLC(C18) 纯化，用20-60％CH3CN在0.1％TFA/H2O中的溶液洗脱30分钟，得到48mg(85％)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.65(d，1H，J＝8.4Hz)，8.05(s，1H)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，6.05-5.98(m，1H)，3.85-3.66(m，6H)，3.29-3.21(m，2H)，3.20-3.01(m，1H)，3.14(s，3H)，2.53-2.45(m，2H)，2.30-2.15(m，4H)，2.15-2.10(m，2H)，1.62(t，2H，J＝6.4Hz)，1.11(s，6H).
质谱：(ESI，m/z)：C26H34N6O3S计算值511.2(M+H)，实测值511.3。
实施例57
5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{4-[1-(2-氨基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-2-环己-1-烯基-苯基}-酰胺三氟乙酸盐
a){2-[4-(4-{[4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-环己-1-烯基-苯基)-哌啶-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
向4-(4-{[4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-环己-1-烯基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(231mg，0.380mmol)(按实施例14步骤(a)制备)在2.5mL DCM和0.4mL EtOH的 溶液中，加入700μL TFA，将该溶液在25℃搅拌3小时。将反应物用4mL的EtOH稀释，然后浓缩得到5-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐与原料的大约2∶1的混合物，经1H-NMR和LC/MS证实，直接用于下一步骤而无须进一步纯化。将在3mL DCM中的所述混合物加入到2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酸(53mg，0.70mmol)、DIEA(122μL，0.700mmol)和PyBroP(144mg，0.300mmol)在3mLDCM中的溶液中，将反应物在25℃搅拌过夜。将反应物用EtOAc(25mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(1x25mL)和盐水(25mL)洗涤，有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩。经制备TLC(50％EtOAc-己烷)纯化残留物，得到40mg(15％)标题化合物，为白色固体。质谱(ESI，m/z)：C37H55N6O5Si计算值691.3(M+H)，实测值691.1。
b)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{4-[1-(2-氨基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-2-环己-1-烯基-苯基}-酰胺三氟乙酸盐
向{2-[4-(4-{[4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-环己-1-烯基-苯基)-哌啶-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(40mg，0.050mmol)在2mL DCM和20μLEtOH的溶液中，加入1.5mL TFA。将该溶液在25℃搅拌3小时，用2mL EtOH稀释，真空浓缩。用***研磨残留物，得到8.4mg(29％)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.10(d，1H，J＝8.4Hz)，8.00(s，1H)，7.16(d，1H，J＝8.4Hz)，7.07(s，1H)，5.79(s，1H)，4.55-4.48(m，1H)，3.30(s，6H)，2.89-2.87(m，2H)，2.40-2.25(m，4H)，1.96-1.93(m，2H)，1.86-1.83(m，6H)，1.64-1.61(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：C26H33N6O2计算值461.2(M+H)，实测值461.3。
实施例58
5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-环己-1-烯基-1’-(2-甲磺酰基-乙基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]-联吡啶-5-基]-酰胺
a)5-氨基-6-环己-1-烯基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]-联吡啶基-1’-羧酸叔丁基酯
向5-氨基-6-溴-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]-联吡啶基-1’-羧酸叔丁基酯(331mg，0.93mmol)(按实施例54步骤(c)制备)和环己烯-1-基硼酸(141mg，1.11mmol)在5mL EtOH、10mL甲苯和5mL 2M Na2CO3中的混合物中，加入Pd(PPh3)4(107mg，0.0930mmol)，将得到的混合物在80℃加热16小时。将反应物用100mL***和100mL盐水稀释，分离各层。将有机层干燥(Na2SO4)，真空浓缩。经柱层析纯化残留物(硅胶，30-60％***-己烷)得到248mg(74％)标题化合物，为浅棕色油状物LC-MS(ESI，m/z)：C21H32N3O2(M+H)计算值358.2，实测值358.1。
b)5-{[4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-6-环己-1-烯基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]-联吡啶基-1’-羧酸叔丁基酯
向4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾盐(296mg，0.970mmol)(按实施例3步骤(d)制备)在8mL DCM的溶液中，加入DIEA(291μL，1.72mmol)和PyBroP(512mg，1.10mmol)，将反应物在25℃搅拌15分钟。加入5-氨基-6-环己-1-烯基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]-联吡啶基-1’-羧酸叔丁基酯(233mg，0.65mmol)(按以上步骤制备)的4mL DCM溶液，在25℃下将反应物搅拌过夜。将反应物用EtOAc(25mL)稀释，用NaHCO3(1x25mL)和盐水(25mL)洗涤，有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩。残留物经快速层析纯化(硅胶，5％MeOH-CHCl3)，得到167mg(40％)标题化合物，为白色固体。质谱(ESI，m/z)：C32H46N6O4Si计算值607.3(M+H)，实测值607.3。
c)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(6-环己-1-烯基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]-联吡啶-5-基)-酰胺三氟乙酸盐
采用实施例14步骤(b)类似的方法，用5-{[4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-6-环己-1-烯基--3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]-联吡啶基-1’-羧酸叔丁基酯(167mg，0.27mmol)制备标题化合物，得到57mg(43％)标题化合物，为白色固体。LC-MS(ESI，m/z)：C21H24N6O计算值377.2(M+H)，实测值377.2。
d)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-环己-1-烯基-1’-(2-甲磺酰基-乙基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]-联吡啶-5-基]-酰胺
向5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(6-环己-1-烯基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]-联吡啶-5-基)-酰胺三氟乙酸盐(57mg，0.11mmol)在5mL DCM的浆状液中，顺次加入DIEA(50.4μL，0.290mmol)和30.5mg(0.150mmol)甲磺酸2-甲磺酰基-乙酯(按实施例40步骤(a)制备)。将反应物搅拌过夜，用20mL DCM稀释，用NaHCO3饱和水溶液(1x20mL)洗涤，经Na2SO4干燥。经制备TLC(硅胶，40％EtOAc-己烷)纯化得到22.3mg(40％)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(DMSO；400MHz)：δ10.02(s，1H)，8.24(s，1H)，8.11(d，1H，J＝8.4Hz)，7.18(d，1，J＝8.4Hz)，5.96(s，1H)，3.04(s，3H)，3.02-2.99(m，3H)，2.73(t，2H，J＝2.7Hz)，2.39-2.37(m，2H)，2.11-2.05(m，4H)，1.85-1.64(m，10H).
质谱(ESI，m/z)：C24H31N6O3S计算值483.2(M+H)，实测值483.3。
实施例59
以下描述合成实施例3中所述的中间体的另一种方法。
4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾盐
a)1H-咪唑-4-甲腈
向装备有机械搅拌器、温度探针、冷凝器和带有氮气入口的加料漏斗的22-L四颈圆底烧瓶中，加入1H-咪唑-4-甲醛(Aldrich，1.10kg，11.5mol)和吡啶(3.0L，3.0mol)。用冰浴将反应烧瓶冷却至8℃，分次缓慢加入盐酸羟胺(871g，12.5mol)，保持内温低于30℃。将反应物冷却至环境温度，在环境温度下搅拌2小时。用加热套将所得稠厚黄色溶液加热至80℃，用200分钟滴加乙酸酐(2.04L，21.6mol)，滴加期间保持温度低于110℃。将反应混合物在100℃下加热30分 钟，然后冷却至环境温度，再用冰浴冷却。加入25wt％NaOH(5.5L)，调节pH至8.0(pH计)，控制加入速度以使内温保持低于30℃。然后将反应混合物转移至22-L分液漏斗中，用乙酸乙酯(6.0L)提取。将合并的有机层用盐水洗涤(2×4.0L)，经MgSO4干燥，过滤，在35℃下减压浓缩至干燥，得到为黄色半固体的粗产物。将所得半固体悬浮于甲苯(3.0L)中，搅拌1小时，然后过滤，得到浅黄色固体，将其再悬浮于甲苯(3.0L)中，搅拌1小时。将所得浆状物过滤，将滤饼用甲苯洗涤(2×500mL)，得到标题化合物(870g，82％)，为浅黄色固体。 1H NMR和13C NMR波谱与指定的结构一致。
b)1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈和3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-甲腈
向装备有机械搅拌器、温度探针和带有氮气入口的加料漏斗的22-L四颈圆底烧瓶中，加入1H-咪唑-4-甲腈(830g，8.91mol，按以上步骤制备)、碳酸钾(2.47kg，17.8mol)和丙酮(6.0L)。开始搅拌，用冰浴将混合物冷却至10℃。用210分钟，通过加料漏斗加入SEMCl(1.50kg，9.00mol)，保持内温低于15℃。将反应物温热至环境温度，在环境温度下搅拌过夜(20小时)。然后将反应混合物在冰浴中冷却至10℃，用30分钟缓慢加入水(8.0L)猝灭，保持内温低于30℃。将所得混合物转移至22-L分液漏斗中，用乙酸乙酯提取(2×7.0L)。在35℃下减压浓缩合并的有机液，得到粗产物，为深棕色油状物，通过硅胶小柱(16.5×20cm，2.4kg硅胶)纯化，用2∶1庚烷/乙酸乙酯(15L)为洗脱剂。合并含有产物的流分，在35℃下减压浓缩，得到标题化合物的混合物(1785g，90％)，为浅棕色油状物。1H NMR波谱与指定的结构一致，并且表明存在64∶36比率的区域异构体。
c)2-溴代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈
向装备有机械搅拌器、温度探针和带有氮气入口的冷凝器的22-L四颈圆底烧瓶中，加入1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈和3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-甲腈(600g，2.69mol，按以上步骤制备)和四氯化碳(1.8L)的混合物。开始搅拌，将混合物加热至60℃。然后用30分钟，分数次加入N-溴琥珀酰亚胺(502g，2.82mol)，导致放热至74℃。将反应物冷却至60℃，在60℃下再搅拌1小时。将反应物缓慢冷却至环境温度，将所得浆状物过滤，将滤液用饱和NaHCO3溶液(4.0L)洗涤。将有机层通过硅胶小柱(8×15cm，硅胶；600g)，用2∶1庚烷/乙酸乙酯(6.0L)为洗脱剂。合并含有产物的流分(基于TLC分析)，减压浓缩，得到结晶性浅黄色固体。然后过滤，用庚烷(500mL)洗涤，得到标题化合物(593g，73％)，为结晶性白色固体。1H NMR和13C NMR波谱与指定的结构一致，并且未显示出次要的区域异构体的迹象。
d)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙基酯
向装备有机械搅拌器、温度探针和带有氮气入口的加料漏斗的12-L四颈圆底烧瓶中，加入2-溴代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈(390g，1.29mol，按前述步骤制备)和无水四氢呋喃(4.0L)。开始搅拌，用干冰/丙酮浴将反应混合物冷却至-50℃。用30分钟，通过加料漏斗加入异丙基氯化镁(2.0M的THF溶液，760mL，1.52mol)，保持内温低于-40℃。再在-43℃下，将反应物搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。用10分钟，通过加料漏斗加入氯甲酸乙酯(210mL，2.20mol)，保持内温低于-60℃。再在-70℃下，将反应物搅拌40分钟，此时移去干冰/丙酮浴，用1.5小时将反应物温热至环境温度。 在冰浴中，将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入饱和氯化铵溶液(1.8L)猝灭，控制加入速度以保持内温低于10℃。将反应混合物转移至12-L分液漏斗中，用乙酸乙酯(4.0L)稀释，分离各层。将有机层用盐水洗涤(2×2.0L)，在35℃下减压浓缩，得到棕色油状物。将粗油状物溶于二氯甲烷(300mL)中，经层析(15×22cm，1.5kg硅胶，10∶1至4∶1庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状物，使其溶于EtOAc(100mL)中，用庚烷(2.0L)稀释，在冰箱中贮存5小时。将所得浆状物过滤，得到标题化合物(141g，37％)，为结晶性白色固体。1H和13C NMR波谱与指定的结构一致。
e)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾盐
向装备有机械搅拌器、温度探针和带有氮气入口的加料漏斗的5-L三颈圆底烧瓶中，加入5(400g，1.35mol)和乙醇(4.0L)。开始搅拌，待所有固体都溶解后，加上水浴。用15分钟，通过加料漏斗加入6N KOH(214.0mL，1.29mol)，保持内温低于25℃，室温下将反应物搅拌5分钟。然后在20℃下，将所得溶液减压浓缩至干燥，得到白色固体。使所得固体悬浮于甲基叔丁基醚(MTBE，4.0L)中，搅拌30分钟，然后将该浆状物过滤，将滤饼用MTBE(1.0L)洗涤，得到为白色固体的标题化合物(366g，89％)，将其在环境温度下进一步真空干燥4天。1H NMR、13C NMR和质谱与指定的结构一致。C11H16KN3O3Si分析计算值：C，43.25；H，5.28；N，13.76。实测值：C，42.77；H，5.15；N，13.37。卡氏水分：1.3％H2O。
IV.结果
使用自磷酸化作用、荧光偏振竞争免疫测定法测定所选择的式I化合物呈现的对c-fms抑制作用的效力。该测试在黑色96-孔微量滴定板(LJL BioSystems)中进行。所用的试验缓冲液为100mM 4-(2-羟乙基)哌嗪1-乙磺酸(HEPES)，pH 7.5，1mM 1，4-二硫代-DL-苏糖醇 (DTT)、0.01％(v/v)吐温-20。在临进行试验之前，将化合物用含4％二甲亚砜(DMSO)的试验缓冲液稀释。向各孔中，加入5μL化合物，接着加入3μL在试验缓冲液中含33nM c-fms(Johnson & JohnsonPRD)和16.7mM MgCl2(Sigma)的混合液。通过在试验缓冲液中加入2μL的5mM ATP(Sigma)引发激酶反应。该测试中终浓度为10nMc-fms、1mM ATP、5mM MgCl2、2％DMSO。在各板上进行对照反应：在阳性和阴性对照孔中，用试验缓冲液(由4％的DMSO制备)代替所述化合物；另外，向阳性对照孔中加入1.2μL 50mM乙二胺四乙酸(EDTA)。
在室温下，将各板孵育45分钟。孵育结束时，将反应物用1.2μL的50mM EDTA(在该点，不向阳性对照孔中加入EDTA；参见以上)猝灭。5-分钟孵育后，向各孔分别加入10μL抗-磷酸酪氨酸抗体(10X)、PTK绿色示踪物(10X(蜗旋的))、FP稀释缓冲液的1∶1∶3混合物(均购自Pan Vera，cat.#P2837)。将板覆盖，室温下孵育30分钟，在分析仪上读取荧光偏振。将仪器设置为：485nm激发滤光片；530nm发射滤光片；Z高：孔的中心；G因子：0.93。在这些条件下，阳性和阴性对照的荧光偏振值分别大约为300和150，将其用于定义为对c-fms反应100％和0％的抑制作用。所获得的IC50值为三个独立测定的平均值。
表1列出本发明的代表化合物。
表1
虽然上述说明书用以例证目的提供的实施例讲述了本发明的原理，但应清楚本发明的实践涵盖下列权利要求书及其等同物的范围内的所有常规的变更、改变和/或修饰。
以上说明书中公开的所有出版物全部通过引用结合到本发明中。
Claims (31)
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
A是苯基或吡啶基；
W是吡咯基、咪唑基、1，2，4-***基或呋喃基，其中吡咯基、咪唑基、1，2，4-***基或呋喃基可含有一个连接于任何其它碳原子的-Cl、或-CN取代基；
R2是环己烯基、环戊烯基、噻吩基、二氢磺酰代吡喃基、苯基、或二氢吡喃基，其中任何基团可独立被一或两个下列基团取代：氯代、氟代和C(1-3)烷基；
X是
Z是CH或N；
D1和D2各自是氢；
D3和D4各自是氢；
D5是氢或-CH3，其中所述-CH3可相对定向为顺式或反式；
Ra和Rb独立是氢；
E是N或SO2，前提是如果同时满足下列三个条件：Qa不存在，Qb不存在，以及R3是氨基或环氨基，其中与E的连接点是N，则E不可以是N；
Qa为不存在、-CH2-、-CH2CH2-或C(O)；
Qb为不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-或C(O)，前提是如果Qa是C(O)，则Qb不可以是C(O)，且另一前提为如果E是N且Qa不存在，则Qb不可以是-NH-，进一步的前提是如果R3是氨基或环氨基，其中与Qb的连接点是N，则Qb不可以是-NH-；
R3是氢、羟基烷基氨基、(羟基烷基)2氨基、烷基氨基、氨基烷基、二羟基烷基、烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2-烷基-R4、-NH2或者包含至少一个杂原子N并可任选包含另外的选自N和O的杂部分的5或6元环，且所述5或6元环可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的，其中所述5或6元环中的芳族氮可以作为N-氧化物存在，且所述5或6元环可被甲基任选取代；R3还可以不存在，前提是当E是氮时，R3不存在；R4是氢。
2.权利要求1的化合物，其中W被一个-CN取代。
3.权利要求1的化合物，其中：
A是吡啶基；
W是咪唑基，其可含有一个-CN；以及
R2是环己烯基或环戊烯基。
4.权利要求3的化合物，其中所述咪唑基是1H-咪唑-2-基。
5.权利要求1的化合物，其中：
W是咪唑基、1，2，4-***基或呋喃基，其中咪唑基、1，2，4-***基或呋喃基可含有一个连接于任何其它碳原子的-Cl或-CN；
R2是环己烯基、环戊烯基、噻吩基、C(1-3)烷基取代的苯基、二氢吡喃基和1，1-二氧代-四氢噻喃基；
X是
E是N或SO2，前提是如果同时满足下列三个条件：Qa不存在，Qb不存在，以及R3是氨基或环氨基，其中与E的连接点是N，则E不可以是N；
R3是氢、羟基烷基氨基、羟基烷基(烷基)氨基、烷基氨基、氨基烷基、二羟基烷基、烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2CH3、-NH2或者选自下列的5或6元环：哌啶基、吗啉基、咪唑基和吡啶基，其中所述5或6元环可以被甲基任选取代，R3还可以不存在，前提是当E是氮时，R3不存在。
6.权利要求1的化合物，其中：
A是苯基；
X是
并且其在N取代基的对位上与苯基A环连接，如式II中所示；
D3和D4是氢；
E是N或SO2，前提是如果同时满足下列三个条件：Qa不存在，Qb不存在，以及R3是氨基或环氨基，其中与E的连接点是N，则E不可以是N；
R3是氢、哌啶基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基氨基、(羟基烷基)2氨基、咪唑基、1-甲基咪唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、羟基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2CH3、-NH2、吗啉基；
R3还可以不存在，前提是当E是氮时，R3不存在。
7.权利要求6的化合物，其中：
A是苯基；
W是呋喃-2-基、1H-吡咯-2-基或者1H-咪唑-2-基，其中任何基团可在4或5位碳上被-CN取代；
R2是环己烯基、环戊烯基、二氢磺酰代吡喃基、苯基、或二氢吡喃基，其中任何基团可独立被一或两个选自下列的取代基取代：氯代、氟代和C(1-3)烷基，前提是四氢吡啶基必须通过碳-碳键连接于A环上。
8.权利要求7的化合物，其中：
W是3H-2-咪唑基-4-甲腈或5-氰基-1H-吡咯-2-基；
R2是环己烯基或环戊烯基，所述基团各自可被氯代、氟代或1或2个C(1-3)烷基取代；
E是N，前提是如果同时满足下列三个条件：Qa不存在，Qb不存在，以及R3是氨基或环氨基，其中与E的连接点是N，则E不可以是N；
Z是CH。
9.权利要求8的化合物，其中：
W是3H-2-咪唑基-4-甲腈；
Qa是CO；
R3是氢、哌啶基、羟基烷基氨基、(羟基烷基)2氨基、烷基氨基、二烷基氨基、咪唑基、1-甲基咪唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、羟基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2CH3、-NH2、吗啉基。
10.一种化合物，其选自：
(1)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-酰胺，
(2)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-噻吩-3-基)-苯基]-酰胺，
(3)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-(1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-苯基]-酰胺，
(4)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯基]-酰胺，
(5)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺，
(6)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺，
(7)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺，
(8)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯基]-酰胺，
(9)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2’-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-联苯-2-基]-酰胺，
(10)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2’-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-联苯-2-基]-酰胺，
(11)(4-{4-[(4-氰基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-环己-1-烯基-苯基}-哌啶-1-基)-乙酸，
(12)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1-氨基甲酰基甲基-哌啶-4-基)-2-环己-1-烯基-苯基]-酰胺，
(13)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4-甲基-环己-1-烯基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺，
(14)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(15)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4-甲基-环己-1-烯基)-4-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)苯基]-酰胺，
(16)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(17)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{4-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基]-2-环己-1-烯基-苯基}-酰胺，
(18)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(19)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺，
(20)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(21)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺，
(22)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环戊-1-烯基-4-[1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(23)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环戊-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺，
(24)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺，
(25)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-苯基]-酰胺，
(26)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-环己-1-烯基-苯基]-酰胺，
(27)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(1-氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(28)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(29)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(3-吗啉-4-基-丙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(30)4-{4-[(4-氰基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-环己-1-烯基-苯基}-哌啶-1-甲酰胺，
(31)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(32)4-{4-[(4-氰基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-环己-1-烯基-苯基}-哌啶-1-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
(33)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-3H-咪唑-4-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(34)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-吡啶-4-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(35)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-{1-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺，
(36)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(37)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-甲磺酰基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(38)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-吡啶-2-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(39)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-环己-1-烯基-苯基]-酰胺，
(40)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(1-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙酰基}-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺，
(41)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(42)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(43)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{4-[1-(3-氨基-3-甲基-丁酰基)-哌啶-4-基]-2-环己-1-烯基-苯基}-酰胺三氟乙酸盐，
(44)4H-[1，2，4]-***-3-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺双三氟乙酸盐，
(45)5-氯-4H-[1，2，4]-***-3-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐，
(46)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(顺式-2，6-二甲基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺双三氟乙酸盐，
(47)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(反式-2，6-二甲基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺双三氟乙酸盐，
(48)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(R)-(+)-(2，3-二羟基-丙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(49)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(1-甲氧基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸盐，
(50)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]联吡啶-5-基]-酰胺三氟乙酸盐，
(51)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{4-[1-(2-氨基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-2-环己-1-烯基-苯基}-酰胺三氟乙酸盐，
(52)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-环己-1-烯基-1’-(2-甲磺酰基-乙基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]联吡啶-5-基]-酰胺，
(53)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(54)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[1’-(2-二甲氨基-乙酰基)-6-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]联吡啶-5-基]-酰胺三氟乙酸盐，以及
(55)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-1’-(2-甲磺酰基-乙基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]联吡啶-5-基]-酰胺三氟乙酸盐，
及其药学上可接受的盐。
11.权利要求6的化合物，其选自：
(1)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-酰胺，和
(2)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-噻吩-3-基)-苯基]-酰胺，
及其药学上可接受的盐。
12.权利要求7的化合物，其选自：
(1)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-(1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-苯基]-酰胺，
(2)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯基]-酰胺，
(3)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺，
(4)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺，
(5)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺，
(6)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯基]-酰胺，
(7)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2’-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-联苯-2-基]-酰胺，和
(8)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2’-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-联苯-2-基]-酰胺；
及其药学上可接受的盐。
13.权利要求8的化合物，其选自：
(1)(4-{4-[(4-氰基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-环己-1-烯基-苯基}-哌啶-1-基)-乙酸，
(2)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1-氨基甲酰基甲基-哌啶-4-基)-2-环己-1-烯基-苯基]-酰胺，
(3)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4-甲基-环己-1-烯基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺，
(4)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(5)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4-甲基-环己-1-烯基)-4-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺，
(6)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(7)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{4-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基]-2-环己-1-烯基-苯基}-酰胺，
(8)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(9)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺，
(10)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(11)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺，
(12)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环戊-1-烯基-4-[1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(13)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环戊-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺，
(14)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺，
(15)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-苯基]-酰胺，和
(16)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-环己-1-烯基-苯基]-酰胺；
及其药学上可接受的盐。
14.权利要求9的化合物，其选自：
(1)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(1-氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(2)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(3)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(3-吗啉-4-基-丙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(4)4-{4-[(4-氰基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-环己-1-烯基-苯基}-哌啶-1-甲酰胺，
(5)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(6)4-{4-[(4-氰基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-环己-1-烯基-苯基}-哌啶-1-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
(7)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-3H-咪唑-4-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(8)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-吡啶-4-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(9)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-环己-1-烯基-4-{1-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺，
(10)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(11)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-甲磺酰基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(12)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-吡啶-2-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，和
(13)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-环己-1-烯基-苯基]-酰胺；
及其药学上可接受的盐。
15.一种化合物，其为下列化合物及其药学上可接受的盐：
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(1-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙酰基}-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺。
16.一种化合物，其为下列化合物及其药学上可接受的盐：
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺。
17.一种化合物，其为下列化合物及其药学上可接受的盐：
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺。
18.一种化合物，其选自：
(1)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{4-[1-(3-氨基-3-甲基-丁酰基)-哌啶-4-基]-2-环己-1-烯基-苯基}-酰胺三氟乙酸盐，
(2)4H-[1，2，4]-***-3-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺双三氟乙酸盐，
(3)5-氯-4H-[1，2，4]-***-3-羧酸(2-环己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐，
(4)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(顺式-2，6-二甲基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺双三氟乙酸盐，
(5)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(反式-2，6-二甲基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺双三氟乙酸盐，
(6)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(R)-(+)-(2，3-二羟基-丙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(7)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-4-(1-甲氧基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸盐，
(8)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]联吡啶-5-基]-酰胺三氟乙酸盐，
(9)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{4-[1-(2-氨基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-2-环己-1-烯基-苯基}-酰胺三氟乙酸盐，和
(10)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-环己-1-烯基-1’-(2-甲磺酰基-乙基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]联吡啶-5-基]-酰胺，及其药学上可接受的盐。
19.一种化合物，其选自：
(1)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-环己-1-烯基-4-[1-(2-甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，
(2)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[1’-(2-二甲氨基-乙酰基)-6-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]联吡啶-5-基]-酰胺三氟乙酸盐，以及
(3)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-1’-(2-甲磺酰基-乙基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]联吡啶-5-基]-酰胺三氟乙酸盐，
及其药学上可接受的盐。
20.一种药用组合物，其包含权利要求1-19任一项的化合物和药学上可接受的载体。
21.一种药用剂型，其包含药学上可接受的载体和0.5mg至10g的至少一种权利要求1-19任一项的化合物。
22.根据权利要求20的剂型，它适用于非肠道给药或口服给药。
23.权利要求1-19任一项的化合物在制备用于抑制蛋白酪氨酸激酶c-fms活性的药物中的用途。
24.权利要求1-19任一项的化合物在制备用于治疗哺乳动物的c-fms激酶介导的炎症的药物中的用途。
25.权利要求1-19任一项的化合物在制备用于治疗哺乳动物的c-fms激酶介导的癌症的药物中的用途。
26.权利要求1-19任一项的化合物在制备用于治疗哺乳动物的c-fms激酶介导的心血管疾病的药物中的用途。
27.权利要求1-19任一项的化合物在制备用于治疗哺乳动物的c-fms激酶介导的伴有炎性成分的疾病的药物中的用途，所述疾病选自肾小球性肾炎、炎性肠道疾病、修复术失败、肉状瘤病、充血性阻塞性肺病、哮喘、胰腺炎、HIV感染、牛皮癣、糖尿病、肿瘤相关性血管发生、与年龄有关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、再狭窄、精神***症或阿尔茨海默氏痴呆。
28.权利要求1-19任一项的化合物在制备用于治疗哺乳动物的c-fms激酶介导的疼痛的药物中的用途，所述疼痛选自肿瘤转移或骨关节炎引起的骨骼疼痛、或者内脏、炎症和神经性疼痛。
29.权利要求1-19任一项的化合物在制备用于治疗c-fms激酶介导的下列疾病的药物中的用途：骨质疏松症、佩吉特氏病和其中骨吸收介导病态的其它疾病，所述其它疾病选自关节炎、修复术失败、溶骨肉瘤、骨髓瘤和肿瘤转移至骨。
30.权利要求1-19任一项的化合物在制备用于治疗和预防c-fms激酶介导的卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、毛细胞性白血病和非小细胞肺癌的转移的药物中的用途。
31.权利要求1-19任一项的化合物在制备用于治疗c-fms激酶介导的自身免疫性疾病的药物中的用途，其中所述疾病选自***性红斑狼疮、类风湿性关节炎、斯耶格伦氏综合征、多发性硬化症或眼色素层炎。
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