MX2007002962A - Sistema de distribucion controlada. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a las nuevas composiciones anestesicas que contienen un material portador no polimerico y un anestesico, donde las composiciones son adecuadas para proporcionar una anestesia local sostenida sin un estadillo inicial, y que tiene una duracion por aproximadamente 24 horas o mas tiempo. Son tambien proporcionadas ciertas composiciones que incluyen un primer anestesico y un segundo anestesico. En tales composiciones, el segundo anestesico es un solvente para el primer anestesico y proporciona un efecto anestesico inicial despues de la administracion a un sujeto. El portador no polimerico puede ser opcionalmente un material portador liquido de alta viscosidad tal como un ester de azucar adecuado. Las composiciones pueden incluir ademas uno o mas ingredientes adicionales que incluyen materiales activos e inactivos. Se proporcionan tambien los metodos de uso de las composiciones de la invencion para producir un efecto anestesico sostenido en un sitio en un sujeto. Preferentemente, la composicion contiene bupivacaina y ester de azucar tal como saib.

Description

SISTEMA DE DISTRIBUCIÓN CONTROLADA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general al campo de los sistemas de distribución controlada, y más particularmente a los sistemas de distribución controlada que contienen un agente activo que es capaz de proporcionar un efecto anestésico localizado, donde los sistemas son adecuados para el uso en conexión con tratamientos quirúrgicos y médicos, y como medicamentos para el uso en procedimientos de recuperación post-operatorios .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los sistemas de distribución controlada biodegradables para agentes activos son bien conocidos en la técnica. Los portadores biodegradables para la distribución de fármacos son útiles debido a que éstos evitan la necesidad de eliminar el dispositivo agotado en fármaco. Los materiales portadores más comunes utilizados para los sistemas de liberación controlada son polímeros. El campo de los polímeros biodegradables se ha desarrollado rápidamente ya que la síntesis y la capacidad de biodegradación del ácido poliláctico fue reportada por Kulkarni et al. (1966). Arch. Surg. 93: 839. Los ejemplos de otros polímeros que han sido reportados como útiles como un REF. : 1800.11 material de matriz para los sistemas de distribución controlada incluyen polianhídridos, poliésteres tales como poliglicólidos y poliláctido-co-glicólidos, polia inoácidos tales como polilisina, polímeros y copolímeros de óxido de polietileno, óxido de polietileno terminado en acrílico, poliamidas, poliuretanos, poliortoésteres, poliacrilonitrilos y polifosfacenos. Ver, por ejemplo, Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,891,225 y 4,906,474 (polianhídridos); 4,767,628 (poliláctido, ácido poliláctido-co-glicólido) ; 4,530,840 (poliláctido, poliglicólido y copolímeros); y 5,234,520 (polímeros biodegradables para la distribución controlada en el tratamiento de la enfermedad periodonatal) . Los materiales degradables de origen biológico son bien conocidos incluyendo, por ejemplo, gelatina reticulada. El ácido hialurónico ha sido reticulado y utilizado como un polímero hinchable para aplicaciones biomédicas (ver, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos No. 4,957,744 y Della Valle et al. (1991) Polym. Mater. Sci. Eng., 62: 731-735). Los hidrogeles biodegradables han sido desarrollados para el uso en los sistemas de distribución controlada y sirven como portadores de materiales biológicamente activos tales como hormonas, enzimas, antibióticos, agentes antineoplásicos, y suspensiones celulares. Ver, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos No. 5,149,543.

Las composiciones de hidrogel son también comúnmente utilizadas como sustratos para el cultivo de células y de tejidos, materiales de impresión para prótesis, materiales de empaquetamiento de heridas, o como materiales de fase sólida en aplicaciones de cromatografía de exclusión de tamaño o de afinidad. Por ejemplo, las composiciones de hidrogel de agarosa, no porosas, deformadas y/o derivatizadas han sido utilizadas en cromatografía líquida de alta resolución y métodos de cromatografía de afinidad (Li et al . (1990) Preparative Biochem. 20: 107-121), y esferas de hidrogel de agarosa superporosas han sido utilizadas como un soporte en cromatografía de interacción hidrofóbica (Gustavsson et al. (1999) J. Chromatography 830: 275-284). Muchos sistemas de dispersión están actualmente en uso como portadores de sustancias, particularmente compuestos biológicamente activos. Los sistemas de dispersión utilizados para las formulaciones farmacéuticas y cosméticas pueden ser categorizados como suspensiones o emulsiones. Las suspensiones están comprendidas de partículas sólidas en el intervalo de tamaño desde unos pocos nanómetros hasta cientos de micrómetros, dispersadas en un medio líquido utilizando agentes suspensores. Las partículas sólidas incluyen microesferas, microcápsulas y nanoesferas. Las emulsiones son en general dispersiones de un líquido en otro estabilizadas por una película interfacial de emulsificantes tales como surfactantes y lípidos. Las formulaciones en emulsión incluyen emulsiones agua en aceite y aceite en agua, emulsiones múltiples, microemulsiones, microgotitas y liposomas. Las microgotitas son vesículas de fosfolípido unilamilares que consisten de una capa lipídica esférica con una fase aceitosa dentro, por ejemplo, aquellas descritas en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,622,219 y 4,725,442. Los liposomas son vesículas fosfolipídicas preparadas mediante el mezclado de lípidos polares insolubles en agua con una solución acuosa. La entropía desfavorable provocada por el mezclado del lípido insoluble en el agua produce un ensamblaje altamente ordenado de membranas cerradas concéntricas de fosfolípido con solución acuosa atrapada. Un número de sistemas para formar un implante in si tu han sido descritos. Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 4,938,763 describe un método para formar un implante mediante la disolución de un polímero termoplástico insoluble en agua, no reactivo, en un solvente soluble en agua, biocompatible, para formar un líquido, colocando el líquido dentro del cuerpo, y permitiendo que el solvente se disipe para producir un implante sólido. La solución polimérica puede ser colocada en el cuerpo por medio de una jeringa. El implante puede asumir la forma de su cavidad circunvecina. Alternativamente, un implante puede ser formado a partir de polímeros oligoméricos líquidos, reactivos que no contienen solvente, y que se curan en el sitio para formar sólidos, usualmente con la adición de un catalizador de curación. Un número de sistemas de distribución controlada poliméricos para la distribución de anestésicos locales han sido descritos en la técnica. Aunque tales sistemas de distribución polimérica pueden proporcionar propiedades de liberación controlada adecuadas para el anestésico y superan además las desventajas asociadas con la inyección de anestésicos puros (por ejemplo, la dispersión lejos del sitio objetivo, la entrada hacia la corriente sanguínea y toxicidades sistémicas) , es difícil de superar ciertas desventajas asociadas con los sistemas poliméricos, tales como la falla para evitar la liberación de estallido inicial sistémico del anestésico, o que se tiene que proporcionar agentes mejoradores con el fin de superar la liberación demasiado pequeña del anestésico a partir de los sistemas. Los sistemas portadores de distribución controlada no poliméricos para la administración de un agente anestésico de interés son proporcionados. De este modo, un objetivo de la presente invención es proporcionar un sistema de distribución controlada de acción prolongada, que libere un anestésico en un periodo prolongado de tiempo, suficiente para proporcionar un efecto anestésico local en un sitio de administración por al menos aproximadamente 24 horas después de la administración, preferentemente al menos aproximadamente 36 a 48 horas después de la administración, y más preferentemente al menos aprox-Lmadamente 48 a 72 horas después de la administración. Un objetivo de la presente invención es también que la liberación del agente anestésico activo desde la composición anestésica de acción prolongada ocurra sin un estallido inicial.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objetivo particular de la presente invención es proporcionar una composición que contenga un anestésico y un portador no polimérico farmacéuticamente aceptable. El portador no polimérico controla la liberación del anestésico para proporcionar un efecto anestésico, caracterizado porque la anestesia local sostenida después de la administración a un sujeto, sin un estallido inicial y una duración de al menos aproximadamente 24 horas después de la administración, preferentemente al menos aproximadamente 36 a 48 horas después de la administración, y más preferentemente al menos 48 a 72 horas después de la administración. En un aspecto de la invención, el portador no polimérico es suficiente para proporcionar ya sea un perfil de liberación controlada de primer orden del anestésico, o un perfil de liberación de orden pseudo-cero del anestésico. En ciertas modalidades, el anestésico es un anestésico local, por ejemplo un anestésico local tipo amida o éster. En una modalidad preferida, el anestésico es bupivacaína que puede además ser proporcionada en forma de base libre. En otras modalidades, la composición es capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) del anestésico de al menos aproximadamente 200 ng/ml por un periodo de al menos aproximadamente 24 horas, cuando la composición es administrada subcutáneamente, preferentemente al menos aproximadamente 250 ng/m, o al menos aproximadamente 300 ng/ml, o al menos aproximadamente 350 ng/ml. En otro aspecto más de la invención, el portador no polimérico es sustancialmente insoluble en agua o en un sistema biológico acuoso. En tales composiciones, el agente farmacéutico puede contener además un solvente que es dispersable, soluble o miscible en agua o en un sistema acuoso. El solvente puede de este modo ser un solvente orgánico que sea capaz de disiparse, difundirse o lixiviarse lejos de la composición después de la colocación dentro de un sistema biológico, con lo cual el portador puede entonces coagularse o precipitarse para formar un implante sólido in situ. En otro aspecto más de la invención, el portador no polimérico es un líquido, preferentemente un material portador líquido de alta viscosidad ("HVLCM") que tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 5,000 cP a 37°C y que no se cristaliza puro bajo condiciones ambientales o fisiológicas. Tales materiales portadores líquidos pueden ser combinados con un solvente en el cual el material portador es soluble. Si se utiliza un HVLCM, se prefiere que el solvente sea suficiente para disminuir la viscosidad del HVLCM. En ciertas modalidades, el solvente puede ser un segundo agente anestésico tal como alcohol bencílico. Las composiciones pueden ser proporcionadas en cualquier forma adecuada, por ejemplo, como una emulsión, una pasta, un gel, una suspensión, una crema, una película, un rocío, un sólido, una partícula, una micropartícula, un polvo, un implante, o un líquido. En ciertas modalidades, la composición incluye además un material que es no miscible con el portador no polimérico, por ejemplo, donde la composición es una emulsión. En estas composiciones, el portador puede estar presente ya sea en la fase dispersa o en la fase continua de la emulsión. Es también un objetivo de la presente invención el proporcionar una composición que contenga un anestésico y un portador no polimérico farmacéuticamente aceptable. El portador no polimérico controla la liberación del anestésico para proporcionar un efecto anestésico caracterizado por la anestesia local sostenida después de la administración a un sujeto, donde la composición es capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Csg) del anestésico de al menos aproximadamente 200 ng/ml por un periodo de al menos aproximadamente 24 horas, cuando la composición es administrada subcutáneamente, preferentemente al menos aproximadamente 250 ng/m, o al menos aproximadamente 300 ng/ml, o al menos aproximadamente 350 ng/ml. En un aspecto de la invención, la composición es capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) por un período de al menos aproximadamente 48 horas. En otro aspecto más, la composición está además caracterizada por no poseer ningún estallido inicial sustancial. En otros aspectos, el portador no polimérico es suficiente para proporcionar ya sea un perfil de liberación controlada de primer orden del anestésico, o un perfil de liberación de orden pseudo-cero del anestésico. En ciertas modalidades, el anestésico es un anestésico local, por ejemplo un anestésico local tipo amida o éster. En una modalidad preferida, el anestésico es bupivacaína que puede ser además proporcionada en la forma de base libre. En otro aspecto más de la invención, el portador no polimérico es sustancialmente insoluble en agua o en un sistema biológico acuoso. En tales composiciones, el agente farmacéutico puede contener además un solvente que es dispersable, soluble o miscible en agua o en un sistema acuoso. El solvente puede de este modo ser un solvente orgánico que sea capaz de disiparse, difundirse o lixiviarse lejos de la composición después de la colocación dentro de un sistema biológico, con lo cual el portador puede entonces coagularse o precipitarse para formar un implante sólido in situ. En otro aspecto más de la invención, el portador no polimérico es un líquido, preferentemente un material portador líquido de alta viscosidad ("HVLCM", por sus siglas en inglés) que tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 5,000 cP a 37°C y que no se cristaliza puro bajo condiciones ambientales o fisiológicas. Tales materiales portadores líquidos pueden ser combinados con un solvente en el cual el material portador es soluble. Si se utiliza un HVLCM, se prefiere que el solvente sea suficiente para disminuir la viscosidad del HVLCM. En ciertas modalidades, el solvente puede ser un segundo agente anestésico tal como alcohol bencílico. Las composiciones pueden ser proporcionadas en cualquier forma adecuada, por ejemplo, como una emulsión, una pasta, un gel, una suspensión, una crema, una película, un rocío, un sólido, una partícula, una micropartícula, un polvo, un implante, o un líquido. En ciertas modalidades, la composición incluye además un material que es no miscible con el portador no polimérico, por ejemplo, donde la composición es una emulsión. En estas composiciones, el portador puede estar presente ya sea en la fase dispersa o en la fase continua de la emulsión. Es también un objetivo de la presente invención el proporcionar una composición que contenga un anestésico y un portador no polimérico farmacéuticamente aceptable. En la composición, el segundo anestésico es un solvente para el primer anestésico y proporciona un efecto anestésico inicial después de la administración a un sujeto. El portador no polimérico controla la liberación del primer anestésico para proporcionar un efecto anestésico subsecuente caracterizado por anestesia local sostenida que tiene un inicio dentro de aproximadamente 2 horas de administración a un sujeto, sin un estallido inicial y una duración de la menos aproximadamente 24 horas después de la administración, preferentemente al menos , aproximadamente 36 a 48 horas después de la administración, y más preferentemente al menos aproximadamente 48 a 72 horas después de la administración. En un aspecto de la invención, el portador no polimérico es suficiente para proporcionar ya sea un perfil de liberación controlada de primer orden del anestésico, o un perfil de liberación de orden pseudo-cero del anestésico. En otras modalidades, la composición es capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) del anestésico de al menos aproximadamente 200 ng/ml por un periodo de al menos aproximadamente 24 horas, cuando la composición es administrada subcutáneamente, preferentemente al menos aproximadamente 250 ng/m, o al menos aproximadamente 300 ng/ml, o al menos aproximadamente 350 ng/ml. En otras ciertas modalidades, el primer anestésico es un anestésico local, por ejemplo un anestésico local tipo amida o éster. En otras modalidades adicionales, el segundo anestésico es también un solvente para el portador no polimérico. El segundo anestésico puede ser un alcohol, alcohol aromático, ácido o solvente derivado de ácido, o cualquier combinación de tales solventes. En una modalidad preferida, el segundo anestésico es alcohol bencílico. En otra modalidad preferida, el primer anestésico es bupivacaína que puede ser proporcionado además en forma de base libre. En otro aspecto más de la invención, el portador no polimérico es sustancialmente insoluble en agua o en un sistema biológico acuoso. En tales composiciones, el agente farmacéutico puede contener además un solvente que es dispersable, soluble o miscible en agua o en un sistema acuoso. El solvente puede de este modo ser un solvente orgánico que sea capaz de disiparse, difundirse o lixiviarse lejos de la composición después de la colocación dentro de un sistema biológico, con lo cual el portador puede entonces coagularse o precipitarse para formar un implante sólido in si tu . En otro aspecto más de la invención, el portador no polimérico es un líquido, preferentemente un material portador líquido de alta viscosidad ("HVLCM") que tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 5,000 cP a 37°C y que no se cristaliza puro bajo condiciones ambientales o fisiológicas. Tales materiales portadores líquidos pueden ser combinados con un solvente en el cual el material portador es soluble. Si se utiliza un HVLCM, se prefiere que el solvente sea suficiente para disminuir la viscosidad del HVLCM. En ciertas modalidades, el solvente puede ser un segundo agente anestésico tal como alcohol bencílico. Las composiciones pueden ser proporcionadas en cualquier forma adecuada, por ejemplo, como una emulsión, una pasta, un gel, una suspensión, una crema, una película, un rocío, un sólido, una partícula, una micropartícula, un polvo, un implante, o un líquido. En ciertas modalidades, la composición incluye además un material que es no miscible con el portador no polimérico, por ejemplo, donde la composición es una emulsión. En estas composiciones, el portador puede estar presente ya sea en la fase dispersa o en la fase continua de la emulsión. Un objetivo relacionado de la invención es también proporcionar una composición que comprende un material portador líquido de alta viscosidad, no soluble en agua, no polimérico ("HVLCM") que tiene una viscosidad de la menos 5,000 cP a 37°C que no se cristaliza puro bajo condiciones ambientales o fisiológicas, un primer anestésico y un segundo anestésico. Aquí nuevamente, el segundo anestésico es un solvente para el primer anestésico y proporciona un efecto anestésico inicial después de la administración a un sujeto. El HVLCM controla la liberación del primer anestésico para proporcionar un efecto anestésico subsecuente caracterizado por anestesia local sostenida que tiene un inicio dentro de aproximadamente 2 horas de la administración a un sujeto sin un estallido inicial, y una duración de al menos aproximadamente 24 horas después de la administración, preferentemente al menos aproximadamente 36 a 48 horas después de la administración, y más preferentemente al menos aproximadamente 48 a 72 horas después de la administración. En ciertas modalidades, la composición es capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) del anestésico de al menos aproximadamente 200 ng/ml por un periodo de al menos aproximadamente 24 horas, cuando la composición es administrada subcutáneamente, preferentemente al menos aproximadamente 250 ng/m, o al menos aproximadamente 300 ng/ml, o al menos aproximadamente 350 ng/ml. En un aspecto de la invención, el primer anestésico es un anestésico local, por ejemplo un anestésico local tipo amida o éster. En otras modalidades, el segundo anestésico es también un solvente para el HVLCM. El segundo anestésico puede ser un alcohol, alcohol aromático, ácido o solvente derivado de ácido, o cualquier combinación de tales solventes. En una modalidad preferida, el segundo anestésico es alcohol bencílico. En otra modalidad preferida, el primer anestésico es bupivacaína que puede ser además proporcionada en la forma de base libre. En otras modalidades preferidas, el HVLCM es un éster, tal como éster de azúcar como el isobutirato de acetato de sucrosa. En estas composiciones, puede ser útil proporcionar un solvente en el cual el HWLCM sea soluble. Un objetivo relacionado de la invención es también proporcionar una composición que comprende un material portador líquido de alta viscosidad, no soluble en agua, no polimérico ("HVLCM") que tiene una viscosidad de la menos 5,000 cP a 37°C que no se cristaliza puro bajo condiciones ambientales o fisiológicas, un primer anestésico y un segundo anestésico. Aquí nuevamente, el segundo anestésico es un solvente para el primer anestésico y proporciona un efecto anestésico inicial después de la administración a un sujeto. El HVLCM controla la liberación del primer anestésico para proporcionar un efecto anestésico subsecuente caracterizado por anestesia local sostenida donde la composición es capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo - media sostenida (Cgs) del anestésico de al menos aproximadamente 200 ng/ml por un periodo de al menos aproximadamente 24 horas, cuando la composición es administrada subcutáneamente, preferentemente al menos aproximadamente 250 ng/m, o al menos aproximadamente 300 ng/ml, o al menos aproximadamente 350 ng/ml. En un aspecto de la invención, la composición es capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) por un periodo de al menos aproximadamente 48 horas. En otro aspecto más, la composición está además caracterizada por no poseer ningún estallido inicial sustancial. En un aspecto de la invención, el primer anestésico es un anestésico local, por ejemplo un anestésico local tipo amida o éster. En otras modalidades, el segundo anestésico es también un solvente para el HVLCM. El segundo anestésico puede ser un alcohol, alcohol aromático, ácido o solvente derivado de ácido, o cualquier combinación de tales solventes. En una modalidad preferida, el segundo anestésico es alcohol bencílico. En otra modalidad preferida, el primer anestésico es bupivacaína que puede ser además proporcionada en la forma de base libre. En otras modalidades preferidas, el HVLCM es un éster, tal como éster de azúcar como el isobutirato de acetato de sucrosa. En estas composiciones, puede ser útil proporcionar un solvente en el cual el HVVLCM sea soluble. Un objetivo adicional de la invención es proporcionar un método para proporcionar un efecto anestésico en un sitio en un sujeto. El método comprende administrar una composición en, cerca, o adyacente al sitio, donde la composición incluye un anestésico y un portador no polimérico farmacéuticamente aceptable. El portador no polimérico controla la liberación del anestésico para proporcionar un efecto anestésico caracterizado por anestesia local sostenida después de la administración al sujeto sin un estallido inicial y que tiene una duración de al menos aproximadamente 24 horas después de la administración. En un aspecto de la invención, el anestésico es un anestésico local, por ejemplo un anestésico local tipo amida o éster. Un objetivo relacionado de la invención es proporcionar un método para proporcionar un efecto anestésico en un sitio en un sujeto. El método comprende administrar una composición en, cerca, o adyacente al sitio, donde la composición incluye un anestésico y un portador no polimérico farmacéuticamente aceptable. El portador no polimérico controla la liberación del anestésico para proporcionar un efecto anestésico caracterizado por anestesia local sostenida después de la administración al sujeto donde la composición es además capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida ' (Css) del anestésico de al menos aproximadamente 200 ng/ml por un periodo de al menos aproximadamente 24 horas cuando la composición es administrada subcutáneamente. En un aspecto de la invención, el anestésico es un anestésico local, por ejemplo un anestésico local tipo amida o éster. Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar un método para proveer un efecto anestésico en un sitio en un sujeto. El método comprende administrar una composición en, cerca o adyacente al sitio, donde la composición incluye un primer anestésico, un segundo anestésico, y un portador no polimérico farmacéuticamente aceptable. El segundo anestésico es un solvente para el primer anestésico, y proporcionar un efecto anestésico inicial en el sitio después de la administración. El portador no polimérico controla la liberación del primer anestésico para proporcionar un efecto anestésico subsecuente caracterizado por anestesia local sostenida en el sitio, que tiene un inicio dentro de aproximadamente 2 horas de la administración sin un estallido inicial, y una duración de al menos aproximadamente 24 horas después de la administración, preferentemente al menos 36 a 48 horas después de la administración, y más preferentemente al menos aproximadamente 48 a 72 horas después de la administración. En un aspecto de la invención el portador no polimérico, es un líquido, preferentemente un material portador líquido de alta viscosidad ("HVLCM") que es no soluble en agua y tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 5,000 cP a 37°C, y además que no se cristaliza puro bajo condiciones ambientales o fisiológicas. Tales materiales portadores líquidos pueden ser combinados con un solvente en los cuales el material portador es soluble. Si se utiliza un HVLCM, se prefiere que el solvente sea suficiente para disminuir la viscosidad del HVLCM. En ciertas modalidades, el solvente puede ser un segundo agente anestésico tal como alcohol bencílico. En otro aspecto más de la invención, el primer anestésico es un anestésico local, por ejemplo un anestésico local tipo amida o éster. En otras modalidades, el segundo anestésico es también un solvente para el HVLCM. El segundo anestésico puede ser un alcohol, alcohol aromático, ácido o solvente derivado de ácido, o cualquier combinación de tales solventes. En una modalidad preferida, el segundo anestésico es el alcohol bencílico. En otra modalidad preferida, el primer anestésico es bupivacaína que puede ser además proporcionada en forma de base libre. En otras modalidades preferidas, el HVLCM es un éster, tal como éster de azúcar como el isobutirato de acetato de sucrosa. En estas composiciones, puede ser útil proporcionar un solvente en el cual es soluble el HWLCM. En otro aspecto más de la invención, la composición es administrada por la administración tópica, administración transdérmica, inyección o como un implante al sitio. En ciertas modalidades, la composición es administrada a un sitio que es una herida quirúrgica, y la composición es administrada en y/o adyacente a la herida. Otro objetivo adicional de la invención es proporcionar un método para proporcionar un efecto anestésico en un sitio en un sujeto. El método comprende el administrar una composición en, cerca o adyacente al sitio, donde la composición incluye un primer anestésico, un segundo anestésico y un portador no polimérico farmacéuticamente aceptable. El segundo anestésico es un solvente para el primer anestésico y proporciona un efecto anestésico inicial en el sitio después de la administración. El portador no polimérico controla la liberación del primer anestésico para proporcionar un efecto anestésico subsecuente, caracterizado por la anestesia local sostenida en el sitio, y la composición es además capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Cgs) del anestésico de al menos aproximadamente 200 ng/ml por un periodo de al menos aproximadamente 24 horas cuando la composición es administrada subcutáneamente. En un aspecto de la invención el portador no polimérico, es un líquido, preferentemente un material portador líquido de alta viscosidad ("HVLCM") que es no soluble en agua y tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 5,000 cP a 37°C, y además que no se cristaliza puro bajo condiciones ambientales o fisiológicas. Tales materiales portadores líquidos pueden ser combinados con un solvente en los cuales el material portador es soluble. Si se utiliza un HVLCM, se prefiere que el solvente sea suficiente para disminuir la viscosidad del HVLCM. En ciertas modalidades, el solvente puede ser un segundo agente anestésico tal como alcohol bencílico. En otro aspecto más de la invención, el primer anestésico es un anestésico local, por ejemplo un anestésico local tipo amida o éster. En otras modalidades, el segundo anestésico es también un solvente para el HVLCM. El segundo anestésico puede ser un alcohol, alcohol aromático, ácido o solvente derivado de ácido, o cualquier combinación de tales solventes. En una modalidad preferida, el segundo anestésico es el alcohol bencílico. En otra modalidad preferida, el primer anestésico es bupivacaína que puede ser además proporcionada en forma de base libre. En otras modalidades preferidas, el HVLCM es un éster, tal como éster de azúcar como el isobutirato de acetato de sucrosa. En estas composiciones, puede ser útil proporcionar un solvente en el cual es soluble el HWLCM. En otro aspecto más de la invención, la composición es administrada por la administración tópica, administración transdérmica, inyección o como un implante al sitio. En ciertas modalidades, la composición es administrada a un sitio que es una herida quirúrgica, y la composición es administrada en y/o adyacente a la herida. Una ventaja de la presente invención es que el material portador no polimérico es capaz de controlar la liberación del agente anestésico para evitar una liberación de estallido inicial y para proporcionar un efecto anestésico sostenido por al menos aproximadamente 24 horas. Una ventaja adicional de la invención es que las composiciones son fácilmente construidas para proporcionar cualquier número de formas farmacéuticas diferentes, y además para proporcionar una amplia gama de diferentes características de liberación farmacológica, dependiendo del sitio pretendido de administración y de la aplicación médica. Estos y otros objetivos, aspectos y ventajas de la presente invención serán fácilmente aparentes para el experto en la técnica, después de leer la presente descripción y la especificación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 describe los niveles plasmáticos medios de bupivacaína sobre 7 días (los resultados farmacodinámicos) del Ejemplo 3, en donde los datos del Grupo 1 son representados por la curva inferior, y los datos del Grupo 2 son representados por la curva superior. La Figura 2 describe los niveles plasmáticos medios de bupivacaína en 0 a 144 horas (los resultados farmacodinámicos) del Ejemplo 4, Grupo 1. La Figura 3 describe los niveles plasmáticos medios de bupivacaína en 0 a 12 horas (los resultados farmacodinámicos) del Ejemplo 4, Grupo 1. La Figura 4 describe los niveles plasmáticos medios de bupivacaína en 0 a 300 horas (los resultados farmacodinámicos) del Ejemplo 4, Grupo 2, donde los datos del subgrupo 3 son representados por la curva inferior (0) , los datos del subgrupo 2 son representados por la curva intermedia (D) , y los datos del subgrupo 1 son representados por la curva superior (?) . La Figura 5 describe los niveles plasmáticos medios de bupivacaína en 0 a 12 horas (los resultados farmacodinámicos) del Ejemplo 4, Grupo 2, donde los datos del subgrupo 3 son representados por la curva inferior (0) , los datos del subgrupo 2 son representados por la curva intermedia (D) , y los datos del subgrupo 1 son representados por la curva superior (?) . La Figura 6 describe las calificaciones medias del dolor en el sitio de incisión "en reposo" registradas utilizando una escala analógica visual de 0 a 100 mm (VAS) del Ejemplo 4, Grupo 2, donde los datos del subgrupo 3 son representados por la curva superior (?) , los datos del subgrupo 2 son representados por la curva intermedia ( ) , y los datos del subgrupo 1 son representados por la curva superior (0) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Antes de describir la presente invención con detalle, se debe entender que esta invención no está limitada a los materiales portadores o parámetros de proceso particularmente ejemplificados, ya que los mismos pueden, por supuesto, variar. Se debe entender también que la terminología utilizada en la presente es para el propósito de describir las modalidades particulares de la invención únicamente, y no se pretende que sea limitante. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas aquí, ya sea anteriormente o más adelante, son incorporadas por referencia en la presente, en su totalidad. Se debe notar que, como se utiliza en esta especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singular "un", "una" y "el, la" incluyen los referentes plurales, a no ser que el contenido lo dicte claramente de otro modo. De este modo, por ejemplo, la referencia a "un portador no polimérico" incluye una mezcla de dos o más de tales portadores, la referencia a "un solvente" incluye una mezcla de dos o más de tales portadores, la referencia a "un anestésico" incluye las mezclas de dos o más de tales agentes, y similares. Un objetivo de la presente invención es proporcionar un sistema de liberación controlada de acción prolongada que libere un anestésico en un periodo de tiempo prolongado, suficiente para proporcionar un efecto anestésico local en un sitio de administración por al menos aproximadamente 24 horas después de la administración, preferentemente al menos aproximadamente 36 a 48 horas después de la administración, y más preferentemente al menos aproximadamente 48 a 72 horas después de la administración. Un objetivo adicional de la presente invención es que la liberación del agente anestésico activo desde la composición anestésica de acción prolongada, ocurra sin un estallido inicial. Un objetivo adicional de la presente invención es que la composición libere el agente anestésico activo a partir de la composición anestésica de acción prolongada para proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) del anestésico de al menos aproximadamente 200 ng/ml por un periodo de al menos aproximadamente 24 horas, cuando la composición es administrada subcutáneamente, preferentemente al menos aproximadamente 250 ng/ml, o al menos aproximadamente 300 ng/ml, o al menos aproximadamente 350 ng/ml. Un objetivo de la presente invención es también proporcionar una composición que contenga un anestésico y un portador no polimérico farmacéuticamente aceptable. El portador no polimérico controla la liberación del anestésico para proporcionar un efecto anestésico caracterizado por anestesia local sostenida después de la administración a un sujeto, sin un estallido inicial y una duración de al menos 24 horas después de la administración, preferentemente al menos 36 a 48 horas después de la administración, y más preferentemente al menos 48 a 72 horas después de la administración. Un objetivo de la presente invención es también proporcionar una composición que contenga un anestésico y un portador no polimérico farmacéuticamente aceptable. El portador no polimérico controla la liberación del anestésico para proporcionar un efecto anestésico caracterizado por anestesia local sostenida después de la administración a un sujeto, en donde la composición es capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Csg) del anestésico de al menos aproximadamente 200 ng/ml por un periodo de al menos aproximadamente 24 horas, cuando la composición es administrada subcutáneamente, preferentemente al menos aproximadamente 250 ng/m, o al menos aproximadamente 300 ng/ml, o al menos aproximadamente 350 ng/ml. Un objetivo relacionado de la invención es proporcionar una composición que contenga un primer anestésico, un segundo anestésico y un portador no polimérico farmacéuticamente aceptable. En la composición, el segundo anestésico es un solvente para el primer anestésico y proporciona un efecto anestésico inicial después de la administración a un sujeto. El portador no polimérico controla la liberación del primer anestésico para proporcionar un efecto anestésico subsecuente caracterizado por anestesia local sostenida que tiene un inicio dentro de aproximadamente 2 horas de la administración a un sujeto, sin un estallido inicial, y una duración de al menos aproximadamente 24 horas después de la administración, preferentemente al menos 36 a 48 horas después de la administración, y más preferentemente al menos aproximadamente 48 a 72 horas después de la administración. Un objetivo relacionado de la invención es también proporcionar una composición que comprenda un material portador líquido de alta viscosidad, no soluble en agua, no polimérico, ("HVLCM") que tenga una viscosidad de al menos 5,000 cP a 37°C, que no se cristalice puro bajo condiciones ambientales o fisiológicas, un primer anestésico y un segundo anestésico. Aquí nuevamente, el segundo anestésico es un solvente para el primer anestésico, y proporciona un efecto anestésico inicial después de la administración a un sujeto. El HVLCM controla la liberación del primer anestésico para proporcionar un efecto anestésico subsiguiente caracterizado por anestesia local sostenida que tiene un inicio dentro de aproximadamente 2 horas de la administración a un sujeto, sin un estallido inicial y una duración de al menos aproximadamente 24 horas después de la administración, preferentemente al menos 36 a 48 horas después de la administración, y más preferentemente al menos aproximadamente 48 a 72 horas después de la administración. Un objetivo relacionado adicional de la invención es proporcionar una composición que comprenda un material portador líquido de alta viscosidad, no soluble en agua, no polimérico ("HVLCM") que tenga una viscosidad de al menos 5,000 cP a 37°C que no se cristalice puro bajo condiciones ambientales o fisiológicas, un primer anestésico y un segundo anestésico. Nuevamente aquí, el segundo anestésico es un solvente para el primer anestésico y proporcionar un efecto anestésico inicial después de la administración a un sujeto. El HVLCM controla la liberación del primer anestésico para proporcionar un efecto anestésico subsecuente caracterizado por anestesia local sostenida, y la composición proporciona una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) del anestésico de al menos aproximadamente 200 ng/ml por un periodo de al menos aproximadamente 24 horas cuando la composición es administrada subcutáneamente, preferentemente al menos aproximadamente 250 ng/ml, o al menos 300 ng/ml, o al menos aproximadamente 350 ng/ml. Un objetivo adicional de la invención es proporcionar un método para proporcionar un efecto anestésico en un sitio en un sujeto. El método comprende administrar una composición en, cerca, o adyacente al sitio, donde la composición incluye un anestésico y un portador no polimérico farmacéuticamente aceptable. El portador no polimérico controla la liberación del anestésico para proporcionar un efecto anestésico caracterizado por anestesia local sostenida después de la administración al sujeto sin un estallido inicial y que tiene una duración de al menos aproximadamente 24 horas después de la administración. Un objetivo adicional de la invención es proporcionar un método para proporcionar un efecto anestésico en un sitio en un sujeto. El método comprende administrar una composición en, cerca, o adyacente al sitio, donde la composición incluye un anestésico y un portador no polimérico farmacéuticamente aceptable. El portador no polimérico controla la liberación del anestésico para proporcionar un efecto .anestésico caracterizado por anestesia local sostenida después de la administración al sujeto y la composición proporciona una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) del anestésico de al menos aproximadamente 200 ng/ml por un periodo de al menos aproximadamente 24 horas cuando la composición es administrada subcutáneamente. Un objetivo adicional de la invención es proporcionar un método para proporcionar un efecto anestésico en un sitio en un sujeto. El método comprende el administrar una composición en, cerca o adyacente al sitio, donde la composición incluye un primer anestésico un segundo anestésico y un portador no polímero farmacéuticamente aceptable. El segundo anestésico es un solvente para el primer anestésico y proporciona un efecto anestésico inicial en el sitio después de la administración. El portador no polimérico controla la liberación del primer anestésico para proporcionar un efecto anestésico subsiguiente, caracterizado por anestesia local sostenida en el sitio que tiene un inicio dentro de aproximadamente 2 horas de la administración sin un estallido inicial y una duración de al menos aproximadamente 24 horas después de la administración, preferentemente al menos aproximadamente 36 a 48 horas después de la administración, y más preferentemente al menos aproximadamente 48 a 72 horas después de la administración. Un objetivo también de la invención es proporcionar un método para proporcionar un efecto anestésico en un sitio en un sujeto. El método comprende el administrar una composición en, cerca o adyacente al sitio, donde la composición incluye un primer anestésico un segundo anestésico y un portador no polímero farmacéuticamente aceptable. El segundo anestésico es un solvente para el primer anestésico y proporciona un efecto anestésico inicial en el sitio después de la administración. El portador no polimérico controla la liberación del primer anestésico para proporcionar un efecto anestésico subsiguiente, caracterizado por anestesia local sostenida en el sitio y la composición proporciona una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) del anestésico de al menos aproximadamente 200 ng/ml por un periodo de al menos aproximadamente 24 horas cuando la composición es administrada subcutáneamente. La frase "sin un estallido inicial" como se utiliza en la presente, intenta que el agente particular al que se hace referencia no se libera de la composición después de la administración normal y llega a ser farmacológicamente disponible en una cantidad apreciable durante un periodo inicial predeterminado. La presencia y nivel de un estallido inicial de un agente a partir de una composición dada puede ser fácilmente determinada por la persona experta empleando técnicas de prueba farmacológicas estándares bien conocidas en la materia. Los métodos de caracterización de liberación de estallido in vi tro adecuados incluyen el Método de Paleta de USP II, utilizando amortiguador estándar, condiciones de mezclado y calentamiento estándares. Las características de liberación por estallido de una composición dada puede también ser fácilmente determinadas utilizando prueba estándar in vivo, tal como mediante monitoreo de las concentraciones plasmáticas del agente de interés en un sujeto animal, en un periodo de tiempo dado. En las composiciones de la presente invención, preferentemente menos de aproximadamente 40 a 60% del agente anestésico es liberado dentro de las primeras 24 horas, más preferentemente menos de aproximadamente 30 a 50%, y aún más preferentemente menos de aproximadamente 20 a 40% es liberado dentro de este periodo de tiempo inicial. En otras ciertas modalidades preferidas, menos de aproximadamente 5 a 10% del agente anestésico es liberado dentro de la primera hora, más preferentemente menos de aproximadamente 3 a 7% es liberado dentro de este periodo de tiempo inicial. En consecuencia, las composiciones de la presente invención contendrán al menos un agente anestésico en un sistema de liberación controlada que libera un anestésico en un periodo prolongado de tiempo. En ciertas modalidades, el anestésico está presente en las presentes composiciones en una cantidad de aproximadamente 95 a aproximadamente 1 por ciento en peso con relación al peso total de la composición (% en peso) , en una cantidad de aproximadamente 30 a 1% en peso, en una cantidad de aproximadamente 25 a 5% en peso, o en una cantidad de aproximadamente 20 a 10% en peso, dependiendo de la identidad del anestésico y del uso pretendido del mismo. Como se utiliza en la presente, el término "anestésico" indica cualquier agente que proporcione entumecimiento local reversible, alivio del dolor, bloquea la conducción de impulsos a lo largo de los axones nerviosos y otras membranas excitables, tal como un bloqueo regional de las vías nociceptivas (aferentes y/o eferentes) , analgesia y/o anestesia. Ver, por ejemplo, Strichartz, G.R. (Ed.) Local Anesthetics, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 81, Springer, Berlín/Nueva York (1987). El término incluye también cualquier agente el cual, cuando se administra localmente proporcione inhibición completa o parcial localizada (regional) de la percepción sensorial y/o la función motora. Los ejemplos de los agentes comúnmente utilizados adecuados para el uso como anestésicos en la práctica de la invención incluyen, pero no están limitados a ambucaína, amolanona, amilcaína, benoxinato, alcohol bencílico, benzocaína, betoxicaína, bifenamina, bupivacaína, butacaína, butamben, butanilicaína, butetamina, butoxicaína, carticaína, cloroprocaína, cocaetileno, cocaína, ciclometicaína, dibucaína, dimetisoquina, dimetocaína, diperodon, diclonina, ecogonidina, ecogonina, etidocaína, euprocina, fenalcomina, formocaína, hexilcaína, hidroxiteteracaína, isobutanina, p-aminobenzoato de isobutilo, leucinocaína, levobupivacaína, levoxadrol, lidocaína, mepivacaína, meprilcaína, metabutoxicaína, cloruro de metilo, mirtecaína, naepaína, octacaína, ortocaína, oxetazaína, parentoxicaína, fenacaína, fenol, piperocaína, piridocaína, polidocanol, pramoxina, prilocaína, procaína, propanocaína, proparacaína, propipocaína, propoxicaína, pseudococaína, pirrocaína, ropivacaína, alcohol salicílico, tetracaína, tolicaína, trimecaína, xilocaína, zolamina, derivados anestésicamente activos, análogos y cualesquiera sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y cualquier mezcla de los mismos. Los anestésicos locales de tipo amida y éster son preferidos para el uso en la presente. Los anestésicos locales tipo amida son caracterizados por tener un grupo funcional amida, mientras que los anestésicos locales tipo éster contienen un grupo funcional éster. Los anestésicos locales tipo amida preferidos incluyen lidocaína, bupivacaína, prilocaína, mepivacaína, etidocaína, ropivacaína y dibucaína. Los anestésicos locales tipo éster preferidos incluyen tetracaína, procaína, benzocaína y cloroprocaína. El anestésico local más preferido es la bupivacaína. El agente anestésico es proporcionado en la composición en una forma neutra, como una forma de base libre, o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, indica aquellas sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los anestésicos neutros y no son de otro modo inaceptables para el uso farmacéutico. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de los grupos ácidos o básicos, cuyos grupos pueden estar presentes en los agentes anestésicos. Aquellos agentes anestésicos que son básicos por naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los anestésicos básicos, adecuados para el uso en la presente son aquellas que forman sales por adición de ácido no tóxicas, por ejemplo, sales que comprenden aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (por ejemplo, 1, 1' -metilen-bis- (2-hidroxi-3-naftoato) ) . Los agentes anestésicos que incluyen una porción amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, en adición a los ácidos anteriormente mencionados. Las sales de base adecuadas pueden ser formadas a partir de bases que forman sales no tóxicas, por ejemplo, las sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y dietanolamina. Ver, por ejemplo, Berge et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66: 1-19. La habilidad de un agente anestésico para proporcionar una condición de anestesia local sostenida, se refiere a la habilidad del agente objetivo para establecer un estado evaluable de inhibición completa o parcial localizada (regional) de percepción sensora y/o función motora. Los numerosos métodos y herramientas para realizar tal evaluación aparecerán fácilmente para aquellos expertos en la técnica. Con respecto a los sujetos animales no humanos, estos métodos incluyen la medición de la locomoción espontánea en ratas de prueba (utilizando, por ejemplo, equipo comercialmente disponible y software de Med Associates Inc., St . Albans, VT) , donde los datos pueden ser recolectados sobre la distancia total viajada, las cuentas ambulatorias, la estereotipia, elevación, tiempo gastado en los diversos movimientos y tiempo gastado en el descanso para los sujetos de prueba; visualización de la reacción de pinchazo con alfiler en ratas; y el modelo de retiro de patas sobre placa caliente en rata, por ejemplo, de acuerdo al procedimiento descrito con detalle en IACUC No. 9511-2199. La prueba sensorial en sujetos humanos es también una vía útil de evaluar el efecto anestésico local. La prueba es frecuentemente enfocada sobre tres áreas generales, prueba mecánica (pinchazo con alfiler, Pelos de von Frey) , prueba térmica (tibio, caliente, frío) y prueba táctil (tacto) . Tales técnicas de prueba son descritas en la literatura. Ver, por ejemplo, Dahl, et al. (1993) Pain 53. 43-51; Moiniche et al. (1993) Brit J. of Anaesthsia 71: 201-205; Moiniche, et al. (1993) Regional Anesthesia 18: 300-303; Pedersen et al. (1996) Anesthesiology 84(5): 1020-1026; Pedersen et al. (1996) Brit. J. of Anaesthesia 76(6): 806-810; y Pedersen et al. (1998) Pain 74: 139-151. Por ejemplo, la actividad anestésica local de un agente de prueba puede ser examinada con referencia al inicio, densidad máxima y duración del efecto utilizando modalidades específicas: l) prueba sensorial mecánica (umbral de detección del dolor mecánico utilizando pelos de von Frey; 2) prueba de supraumbral (mecánico) utilizando un pelo simple de von Frey; 3) prueba sensorial térmica (umbral de detección de calor) ; 4) umbral de detección del dolor por calor; 5) prueba de supraumbral (calor) ; 6) prueba de detección de frío; y 7) prueba sensorial táctil (umbral de detección de tacto mecánico) . Estos datos son indicadores del sujeto que experimenta alivio local del dolor, entumecimiento local, y o bloqueo nervioso local en respuesta a la administración de un agente anestésico de prueba. La respuesta al dolor puede ser caracterizada utilizando una Escala de Rango Verbal de 0 a 10 (por ejemplo, donde 0=sin dolor, y 10=el peor dolor imaginable) o una Escala Análoga Visual de 0 a 100 mm (por ejemplo, donde 0=sin dolor, y 100 mm=peor dolor imaginable) . Con respecto a la selección de un agente anestésico particular, el experto en la técnica reconocerá también que las propiedades farmacológicas de cada agente candidato variarán, por ejemplo, con respecto al inicio y a la intensidad del efecto anestésico, la duración y similares. Ciertos agentes pueden proporcionar un efecto anestésico leve, teniendo un inicio claramente rápido de actividad, pero una duración corta. Tales agentes pueden ser utilizados con las composiciones de la presente invención con el fin de proporcionar un "efecto anestésico inicial", donde éstos son típicamente comparados con un diferente agente anestésico que proporciona una "anestesia local sostenida" caracterizado por un inicio más gradual de actividad, pero un efecto más fuerte y uno de duración más prolongada. Un ejemplo de un anestésico que puede ser utilizado para proporcionar un efecto anestésico inicial es el alcohol bencílico. Un ejemplo de un anestésico que puede ser utilizado para proporcionar una anestesia local sostenida es la bupivacaína. Agentes adicionales que pueden ser utilizados para proporcionar un efecto anestésico inicial pueden incluir materiales orgánicos comúnmente utilizados como solventes y/o agentes de penetración, tales como etanol, sulfóxido de dimetilo, N-metilpirrolidona, polietilenglicol y ciertos esteres de ácido graso. Éstos y otros agentes similares pueden proporcionar un efecto anestésico inicial muy leve, por ejemplo, cuando son aplicados éstos pueden enfriar o de otro modo desensibilizar/entumecer un sitio de tejido, inhibiendo por ende parcialmente la percepción sensorial en ese sitio. Siempre que se utilice un agente en la práctica de la invención con el fin de proporcionar un efecto anestésico inicial, el agente es proporcionado en una composición adecuada en una cantidad suficiente para proporcionar el efecto objetivo, y de una manera tal que el agente sea capaz de ser liberado de la composición rápidamente con el fin de proporcionar el efecto pretendido. El montaje de tales composiciones adecuadas (que contienen un agente para proporcionar un efecto anestésico inicial) está dentro de la experiencia de la técnica cuando se toma en combinación con la guía y enseñanza proporcionada por la presente especificación. En ciertas modalidades de la invención, es proporcionada una composición que incluye dos agentes anestésicos, un primer anestésico y un segundo anestésico, en donde el segundo agente anestésico es un solvente para el primer agente anestésico. En estas composiciones particulares, el segundo agente anestésico es típicamente utilizado para proporcionar un efecto anestésico inicial, y el primer agente anestésico es utilizado para proporcionar un efecto anestésico subsiguiente, caracterizado por anestesia local sostenida, teniendo un inicio dentro de aproximadamente 2 horas de la administración a un sujeto sin un estallido inicial, y una duración de al menos aproximadamente 24 horas después de la administración, o incluso más prolongada. En ciertas modalidades preferidas, el primer agente anestésico proporciona la anestesia local sostenida con un inicio dentro de aproximadamente 1 a 2 horas de la administración, y en otras modalidades preferidas, el primer agente anestésico proporciona anestesia local sostenida con un inicio dentro de aproximadamente 30 minutos a 1 hora de administración. En otras ciertas modalidades, el segundo anestésico es también un solvente par el sistema portador de liberación controlada. Un agente anestésico servirá como un solvente para otro agente anestésico en la presente, cuando un agente sea al menos parcialmente disuelto en el otro agente solvente en la fabricación de la composición. Además, el solvente anestésico está presente en la composición en una cantidad suficiente para proporcionar un efecto anestésico inicial y al menos disolver parcialmente el otro agente anestésico. En ciertas modalidades, el segundo anestésico está presente de este modo en una cantidad de aproximadamente 95 a aproximadamente 1 por ciento en peso con relación al peso total de la composición (% en peso) , o en una cantidad de aproximadamente 75 a 10% en peso, o en una cantidad de aproximadamente 50 a 15% en peso. Un número de agentes anestésicos adecuados que también sirven como solventes para otros agentes anestésicos pueden ser utilizados en la práctica de la invención. Los agentes adecuados incluyen alcoholes aromáticos, ácidos y derivados de ácido, y combinaciones de los mismos. Un agente anestésico particularmente preferido que puede ser utilizado como un solvente para un anestésico adicional es el alcohol bencílico. Los sistemas portadores de liberación controlada empleados en las composiciones de la presente invención son clasificados como portadores no poliméricos. Un portador no polimérico farmacéuticamente aceptable es típicamente biocompatible, y preferentemente biodegradable, bioerosionable o bioabsorbible. Una sustancia es biocompatible si ésta y cualquiera de sus productos de degradación no presentan efectos significativos, dañinos o no deseables, ni provocan irritación o necrosis tisular sustancial cuando son administrados al tejido viviente. "Biodegradable" o "bioerosionable", utilizados intercambiablemente aquí, significan que el material no polimérico de interés se degradará o erosionará in vivo para formar especies químicas más pequeñas, en donde tal degradación puede resultar, por ejemplo, de los procesos enzimáticos, químicos y físicos. "Bioabsorbible" significa que un material no polimérico dado puede ser desintegrado y absorbido dentro del cuerpo de un sujeto animal, por ejemplo, por una célula, un tejido o similar. El material portador no polimérico es utilizado para controlar la liberación de al menos un agente anestésico a partir de las composiciones de la presente invención, de una manera tal como para proporcionar una anestesia local sostenida que tiene un inicio dentro de aproximadamente 2 horas de la administración y una duración de al menos 24 horas o más. En algunas composiciones de la presente invención, el material portador no polimérico es suficiente para proporcionar ya sea un perfil de liberación controlada de primer orden de al menos un anestésico, o un perfil de liberación de orden pseudo-cero. En consecuencia, el portador no polimérico estará presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 99.5 a aproximadamente 1 por ciento en peso con relación al peso total de la composición (% en peso) , o en una cantidad de aproximadamente 95 a 10% en peso, o en una cantidad de aproximadamente 75 a 25% en peso. La selección de un portador no polimérico adecuado está dentro de la experiencia general en la materia, utilizando la enseñanza y la guía proporcionada por la presente descripción y la especificación. Por ejemplo, numerosos sistemas portadores no poliméricos farmacéuticamente aceptables, están disponibles para la persona experta en la técnica, para producir un líquido, rocío, crema, loción, ungüento, gel, suspensión, aceite, emulsión, microemulsión, sólido, emplasto, película partícula, micropartícula, polvo u otras composiciones farmacéuticas de forma adecuada. Éstos y otros sistemas portadores son descritos, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a Edición, 1980 y 17a Edición, 1985, ambas publicadas por Mack Publishing Company, Easton, PA. Las composiciones de la presente invención pueden incluir además uno o más componente adicionales, por ejemplo materiales excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden actuar como agentes dispersantes, agentes de volumen, aglutinantes, portadores, estabilizadores, deslizantes, antioxidantes, ajustadores del pH, anti-irritantes y similares. El experto en la técnica apreciará que ciertos materiales excipientes pueden servir varias de las funciones anteriormente referidas en cualquier formulación particular. De este modo, cualquier número de materiales excipientes adecuados pueden ser mezclados con o incorporados en las composiciones de la presente invención para proporcionar propiedades de volumen, alterar las velocidades de liberación del agente activo, incrementar o impedir la captación de agua, controlar el pH, proporcionar soporte estructural, facilitar los procesos de fabricación y otros usos conocidos por aquellos expertos en la materia. El término "excipiente" se refiere en general a un material sustancialmente inerte que es no tóxico y no interactúa con otros componentes de la composición de una manera dañina. Las proporciones en las cuales un excipiente particular puede estar presente en la composición dependen del propósito para el cual se proporcione el excipiente y la identidad del excipiente. Por ejemplo, los excipientes adecuados que pueden también actuar como estabilizadores para los agente activos incluyen grados farmacéuticos de dextrosa, sucrosa, lactosa, trehalosa, manitol, sorbitol, inositol, dextrano y similares. Tales estabilizadores pueden ser de este modo un sacárido tal como un monosacárido, un disacárido, un polisacárido o un alcohol de azúcar. Otros excipientes adecuados incluyen almidón, celulosa, fosfatos de sodio o calcio, sulfato de calcio, ácido cítrico, ácido tartárico, glicina y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de excipientes hidrofóbicos que pueden ser agregados para retardar la hidratación y la cinética de disolución incluyen ácidos grasos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de zinc, ácido palmítico y palmitato de sodio) . Puede ser también útil emplear un lípido cargado y/o excipiente detergente en las composiciones de la presente invención. Los lípidos cargados adecuados incluyen, sin limitación, fosfatidilcolinas (lecitina), y similares. Los detergentes típicamente serán un surfactante no iónico, aniónico, catiónico o anfotérico. Los ejemplos de surfactantes adecuados incluyen, por ejemplo, los surfactantes Tergitol® y Tritón® (Union Carbide Chemicals and Plastics) ; polioxietilensorbitanos, por ejemplo, surfactantes TWEEN® (Atlas Chemical Industries) ; polisorbatos; éteres de polioxietileno, por ejemplo Brij; esteres de ácido graso farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sulfato de laurilo y sales de los mismos; surfactantes anfifílicos (glicéricos, etc.); y materiales similares . Otros materiales excipientes pueden ser agregados para alterar la porosidad, por ejemplo, materiales como sucrosa, dextrosa, cloruro de sodio, sorbitol, lactosa, polietilenglicol, manitol, fructosa, polivinilpirrolidona o combinaciones apropiadas de los mismos. Adicionalmente, el agente o agentes anestésicos pueden ser dispersados con aceites (por ejemplo, aceite de ajonjolí, aceite de maíz, vegetales) , o una mezcla de los mismos con un fosfolípido (por ejemplo, lecitina) , o triglicéridos de ácido graso de cadena media (por ejemplo, Miglyol 812) para proporcionar una suspensión aceitosa. Materiales excipientes adicionales que pueden ser incorporados en las composiciones de la presente invención incluyen diluyentes de diversos contenidos de amortiguador (por ejemplo, Tris-HCl, acetato); agentes alteradores del pH y de la fuerza iónica; aditivos tales como antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, glutation, metabisulfito de sodio) ,-conservadores (por ejemplo, Thimersol , alcohol bencílico, metilparabeno, Propilparabeno) ; y agentes dispersantes tales como polisacáridos solubles en agua (por ejemplo, manitol, lactosa, glucosa, almidones) , ácido hialurónico, glicina, fibrina, colágeno y sales inorgánicas (por ejemplo, cloruro de sodio) . En ciertas modalidades de la invención, el portador no polimérico es sustancialmente insoluble en agua o en un sistema biológico acuoso. Los materiales portadores no poliméricos ejemplares incluyen, pero no están limitados a: esteróles tales como colesterol, estigmasterol, ß-sitosterol, y estradiol; los esteres de colesterilo tales como estearato de colesterilo; ácidos grasos de 12 a 24 átomos de carbono tales como ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, y ácido lignocérico; mono-, di- y triacilglicéridos de 18 a 36 átomos de carbono tales como monooleato de glicerilo, monolinoleato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monodocosanoato de glicerilo, monomiristato de glicerilo, monodicenoato de glicerilo, dipalmitato de glicerilo, didocosanoato de glicerilo, dimiristato de glicerilo, didecenoato de glicerilo, tridocosanoato de glicerilo, trimiristato de glicerilo,- • - tridecenoato de glicerilo, triestearato de glicerol y mezclas de los mismos; esteres de ácido graso de sucrosa tales como diestearato de sucrosa y palmitato de sucrosa; esteres de ácido graso de sorbitan tales como monoestearato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan y triestearato de sorbitan; alcoholes grasos de 16 a 18 átomos de carbono tales como alcohol cetílico, alcohol miristílico, alcohol estearílico y alcohol cetoestearílico; esteres de alcoholes grasos y ácidos grasos tales como palmitato de cetilo y palmitato de cetearilo; anhídridos de ácidos grasos tales como anhídrido esteárico; fosfolípidos incluyendo fosfatidilcolina (lecitina) , fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol y lisoderivados de los mismos; esfingosina y derivados de la misma; esfingomielinas tales como estearil-, palmitoil- y tricosanil -esfingomielinas; ceramidas tales como estearil- y palmitoil -ceramidas; glucoesfingolípidos; lanolina y alcoholes de lanolina; y combinaciones y mezclas de los mismos. Ciertos portadores no poliméricos preferidos incluyen colesterol, monoestearato de glicerilo, triestearato de glicerol, ácido esteárico, anhídrido esteárico, monooleato de glicerilo, monolinoleato de glicerilo y monoglicéridos acetilados . Si uno de los materiales portadores no poliméricos anteriormente anotado se selecciona para el uso en una composición--de la presente invención, éste típicamente será combinado con un solvente orgánico compatible y adecuado para el material portador, para formar una composición que tenga una consistencia que va desde la acuosa hasta viscosa hasta una masilla o pasta dispersable. La consistencia de la composición variará de acuerdo a factores tales como la solubilidad del portador no polimérico en el solvente, la concentración del portador no polimérico, la concentración del agente anestésico y/o la presencia de agentes anestésicos adicionales, aditivos y excipientes. La solubilidad de un portador no polimérico en un solvente particular variará de acuerdo a factores tales como su cristalinidad, hidrofilicidad, carácter iónico y lipofilicidad. En consecuencia, el carácter iónico y la concentración del portador no polimérico en el solvente pueden ser ajustados para lograr la solubilidad deseada. Los materiales portadores no poliméricos preferidos son aquellos que tienen baja cristalinidad, características no polares y son más hidrofóbicos . Los solventes orgánicos adecuados para el uso en las composiciones son en general aquellos que son biocompatibles, farmacéuticamente aceptables, y al menos disolverán parcialmente el portador no polimérico. El solvente orgánico tendrá además una solubilidad en agua en el intervalo que va de miscible a soluble hasta dispersable. En ciertas modalidades, el solvente se selecciona tal que es capaz de difundirse, dispersarse o lixiviarse lejos de la composición in si tu en un sistema acuoso y en los fluidos encontrados en el sitio de administración, con lo cual se forma un implante sólido. Preferentemente, el solvente tiene una proporción de solubilidad de Hildebrand (HLB) de aproximadamente 9-13 (cal/cm3) 1/2. Preferentemente, el grado de polaridad del solvente es efectivo para proporcionar al menos aproximadamente 5% de solubilidad en agua. Los solventes orgánicos adecuados incluyen de este modo, pero no están limitados a: compuestos heterocíclicos sustituidos tales como N-metil -2 -pirrolidona (NMP) y 2-pirrolidona (2 -pirrol) ; esteres de ácido carbónico y alcoholes alquílicos tales como carbonato de propileno, carbonato de etileno y carbonato de dimetilo; ácidos grasos tales como ácido acético, ácido láctico y ácido heptanoico; esteres de alquilo de ácidos mono-, di-, y tricarboxílicos tales como acetato de 2-etoxietilo, acetato de etilo, acetato de metilo, lactato de etilo, butirato de etilo, malonato de dietilo, gluconato de dietilo, citrato de tributilo, succinato de dietilo, tributirina, miristato de isopropilo, adipato -de dimetilo, succinato de dimetilo, oxalato de dimetilo, citrato de dimetilo, citrato de trietilo, citrato de acetil-tributilo, triacetato de glicerilo; alquilcetonas tales como acetona y metil-etil-cetona; alcoholes de éter tales como 2-etoxietanol, éter dimetílico de etilenglicol, glucofurol y glicerol -formal; alcoholes tales como etanol y propanol; polihidroxialcoholes tales como propilenglicol, polietilenglicol (PEG), glicerina (glicerol), 1,3-butilenglicol e isopropilidenglicol (2 , 2-dimetil-l , 3 -dioxolan-4 -metanol ) ; Solketal; dialquilamidas tales como dimetilformamida, dimetilacetamida; sulfóxido de dimetilo (DMSO) y dimetiisulfona; tetrahidrofurano; lactonas tales como e-caprolactona y butirolactona; alquilamidas cíclicas tales como caprolactama; amidas aromáticas tales como N,N-dimetil-m-toluamida, y l-dodecilazacicloheptan-2-ona; y similares; y mezclas y combinaciones de los mismos. Los solventes preferidos incluyen N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo, lactato de etilo, carbonato de propileno, glucofurol, glicerol -formal , e isopropilidenglicol. El solvente orgánico será proporcionado en la composición en una cantidad de aproximadamente 99.5 a aproximadamente 1 por ciento en peso con relación al peso total de la composición (% en peso) , en una cantidad de aproximadamente 95 a 10% en peso, en una cantidad de aproximadamente 75 a 25% en peso, o en una cantidad de aproximadamente 60 a 40% en peso, dependiendo del portador no polimérico seleccionado, del solvente orgánico, del agente anestésico, del aditivo y/o excipiente que se utiliza en la composición. En ciertas modalidades, el solvente orgánico se difunde o se lixivia en la composición hacia un medio acuoso después de la colocación dentro de un sistema biológico, con lo cual el material portador no polimérico se coagula para formar una matriz sólida. Preferentemente, el portador no polimérico se solidifica in si tu para, formar una matriz sólida dentro de aproximadamente 1 a 5 días después de la administración (implantación) , preferentemente dentro de aproximadamente 1 a 3 días, preferentemente dentro de aproximadamente 2 horas . Un número de aditivos adecuados puede ser incluido dentro de la composición con el fin de impartir características seleccionadas después de la composición. Por ejemplo, éstos pueden incluir una cantidad menor de un polímero termoplástico biodegradable tal como un poliláctido, policaprolactona, poliglicólido, o un copolímero de los mismos, con el fin de proporcionar un implante sólido más coherente o una composición con mayor viscosidad, para mantenerla así en el sitio mientras que se solidifica. Tales polímeros termoplásticos son descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 4,938,763 a Dunn et al.

Opcionalmente, un agente de formación de poros puede ser incluido en la composición. El agente formador de poros puede ser cualquier sustancia orgánica o inorgánica, farmacéuticamente aceptable que sea sustancialmente soluble en agua o en fluido corporal, y se disipará del material portador no polimérico y/o la matriz sólida de un implante hacia el fluido corporal circunvecino en el sitio del implante. El agente formador de poros puede ser preferentemente insoluble en el solvente orgánico para formar una mezcla uniforme con el material portador no polimérico. El agente formador de poros puede también ser una sustancia no miscible en agua que se degrada rápidamente a una sustancia soluble en agua. En ciertas composiciones, el agente formador de poros es combinado con el portador no polimérico y el solvente orgánico en mezcla. Los agentes formadores de poros, adecuados, que pueden ser utilizados en la composición incluyen, por ejemplo, azúcares tales como sucrosa y dextrosa, sales tales como cloruro de sodio y carbonato de sodio, polímeros tales como hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y polivinilpirrolidona y similares. Los cristales sólidos que proporcionarán un tamaño de poro definido, tal como sal o azúcar, son preferidos. En otras modalidades de la presente invención, son proporcionadas las composiciones en donde el portador no polimérico es un líquido. El portador no polimérico líquido es preferentemente un material portador líquido de alta viscosidad ("HVLCM") para ser no soluble en agua, y tiene una viscosidad de al menos 5,000 cP (y opcionalmente al menos 10,000, 15,000; 20,000; 25,000 o incluso 50,000 cP) a 37°C que no se cristaliza puro bajo condiciones ambientales o fisiológicas. El término "no soluble en agua" se refiere a un material que es soluble en agua a un grado menor de uno por ciento en peso bajo condiciones ambiéntales. El término "no polimérico" se refiere a los esteres o esteres mixtos que esencialmente no tienen unidades repetidas en la porción acida del éster, así como los esteres o esteres mixtos que tienen porciones acidas, en donde las unidades funcionales en la porción acida están repetidas un número pequeño de veces (por ejemplo oligómeros). En general, los materiales que tienen más de cinco unidades repetidas idénticas y adyacentes o mers en la porción acida del éster son excluidas por el término "no polimérico" como se utiliza en la presente, pero los materiales que contiene dímeros, trímeros, tetrámeros, o pentámeros son incluidos dentro del alcance de este término. Cuando el éster es formado a partir de porciones ácido carboxílico que contienen hidroxilo que pueden esterificarse adicionalmente, tales como el ácido láctico o el ácido glicólico, el número de unidades repetidas es calculado con base en el número de porciones láctido o glicólido, en vez de sobre el número de porciones ácido láctico o ácido glicólico, donde una unidad repetida de láctido contiene dos porciones de ácido láctico esterificadas por sus porciones hidroxilo y carboxilo respectivas, y donde una unidad repetida de glicólido contiene dos porciones ácido glicólico esterificadas por sus respectivas porciones hidroxilo y carboxilo. Los esteres que tienen 1 a aproximadamente 20 polioles eterificados en la porción alcohol de los mismos, o 1 a aproximadamente 10 porciones glicerol en la porción alcohol de los mismos, son considerados no poliméricos como ese término es utilizado en la presente. En una modalidad particular, el HVLCM disminuye en viscosidad, en algunos casos significativamente, cuando se mezcla con un solvente para formar un material portador líquido de baja viscosidad ("LVLCM") que puede ser administrado utilizando dispositivos médicos estándares. La composición de LVLCM es típicamente más fácil de colocar en el cuerpo que una composición de HVLCM, debido a que ésta fluye más fácilmente dentro y fuera de las jeringas u otros medios de implantación. Ésta es también fácilmente formulada como una emulsión. El LVLCM puede tener cualquier viscosidad deseada, pero su viscosidad es en general menor que el HVLCM correspondiente. Como un ejemplo, los intervalos de viscosidad para el LVLCM son menores de aproximadamente 6,000 cP, menores de aproximadamente 4,000 cP, menores de aproximadamente 1,000 cP, o menores de aproximadamente 2000 cP, que son típicamente útiles para aplicaciones in vivo . El HVLCM particular utilizado en las composiciones de la invención puede ser uno o más de una variedad de materiales. Los materiales adecuados incluyen esteres no poliméricos o esteres mixtos de uno o más ácidos carboxílicos. En una modalidad particular, el éster es formado a partir de ácidos carboxílicos que son esterificados con un poliol que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 porciones hidroxilo, y que puede incluir 1 a aproximadamente 20 polioles eterificados. Los ácidos carboxílicos parcialmente adecuados para formar la porción acida del éster del HVLCM incluye ácidos carboxílicos que tienen uno o más grupos carboxílicos, por ejemplo aquellos obtenidos por alcoholisis por apertura de anillo de las lactonas, o carbonatos cíclicos o por la alcoholisis de anhídridos de ácido carboxílico. Los aminoácidos son también adecuados para la formación de esteres con el poliol. En una modalidad particular, el éster o éster mixto contiene una porción alcohol que tiene una o más porciones hidroxilo terminales que han sido esterificadas con uno o más ácidos carboxílicos obtenidos mediante la alcoholisis de un anhídrido de ácido carboxílico, tal como un anhídrido cíclico. Los ejemplos no limitantes de ácidos carboxílicos adecuados que pueden ser esterificados para formar el HVLCM incluyen ácido glicólico, ácido láctico, ácido e-hidroxicaproico, serina y cualesquiera lactonas o lactamas correspondientes, carbonato de trimetileno y dioxanona. Los ácidos que contienen hidroxilo pueden por si mismos estar esterificados además a través de la reacción de sus porciones hidroxilo con ácido carboxílico adicional, que puede ser el mismo que o diferente de las otras porciones ácido carboxílico en el material. Las lactonas adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, glicólido, láctido, e-caprolactona, butirolactona y valerolactona. Los carbonatos adecuados incluyen pero no están limitados a carbonato de trimetileno y carbonato de propileno. La porción alcohol del éster o éster mixto puede ser derivada de un alcohol polihidroxílico que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 grupos hidroxilo, y como se indicó anteriormente, puede ser formada mediante la eterificación de 1 a 20 moléculas de poliol. Las porciones de alcohol adecuadas incluyen aquellas derivadas por la eliminación de uno o más átomos de hidrógeno de: alcoholes monofuncionales de 1 a 20 átomos de carbono, alcoholes difuncionales de 1 a 20 átomos de carbono, alcoholes trifuncionales, ácidos carboxílicos que contiene hidroxilo, aminoácidos que contienen hidroxilo, alcoholes que contienen fosfato, alcoholes tetrafuncioales, alcoholes de azúcar, monosacáridos, y disacáridos, ácidos de azúcar y polioles de poliéter. Más específicamente, las porciones alcohol pueden incluir uno o más de: dodecanol, hexanodiol, más particularmente, 1, 6-hexanodiol , glicerol, ácido glicólico, ácido láctico, ácido hidroxibutírico, ácido hidroxivalérico, ácido hidroxicaproico, serina, ATP, pentaeritritol, manitol, sorbitol, glucosa, fructosa, sucrosa, ácido glucurónico, éteres de poliglicerol que contienen de 1 a aproximadamente 10 unidades de glicerol, polietilenglicoles que contienen 1 a aproximadamente 20 unidades de etilenglicol. En modalidades particulares de la invención, al menos una de las porciones ácido carboxílico de los esteres o los esteres mixtos del HVLCM comprenden al menos una porción oxi. En una modalidad aún más particular, cada una de las porciones de ácido carboxílico comprenden al menos una porción oxi . En otra modalidad particular, al menos una de las porciones ácido carboxílico de los esteres o esteres mixtos de la invención contiene 2 a 4 átomos de carbono. En una modalidad aún más particular, cada una de las porciones de ácido carboxílico de los esteres o esteres mixtos de la invención contiene 2 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad más particular de la invención, al menos una de las porciones ácido carboxílico del éster o éster mixto de la invención tiene 2 a 4 átomos de carbono y contiene al menos una porción oxi. En otra modalidad más particular de la invención, cada una de las porciones ácido carboxílico del éster o del éster mixto de la invención tiene 2 a 4 átomos de carbono y contiene al menos una porción oxi. En una modalidad particular, el HVLCM puede ser isobutirato de acetato de sucrosa (SAIB, por sus siglas en inglés) o algún otro éster de una porción alcohol de azúcar con una o más porciones ácido alcanoico. En una modalidad particular, la invención incluye las composiciones en donde el HVLCM tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste de: I: 3 en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente seleccionadas del grupo que consiste de hidrógeno, alcanoilo, alcanoilo sustituido con hidroxilo, y alcanoilo sustituido con aciloxi; en donde al menos tres de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R son diferentes de hidrógeno; y en donde cuando R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan del grupo que consiste de acetilo e isobutirilo, al menos tres de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son acetilo; II: OR2 R14-0-CH2-CH -CH2 J-O- R3 en donde R1, R2 y R3 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanoilo, alcanoilo sustituido con hidroxilo y alcanoilo sustituido con aciloxi y en donde n está entre 1 y 20; III: R1-0-(CH2)n-0-R2 en donde n es un número entero entre 4 y 8, y R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanoilo, alcanoilo sustituido con hidroxilo, y alcanoilo sustituido con aciloxi; IV: R' V: -R4 en donde en las fórmulas IV y V, R1, R2, R3, R4 y R5 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanoilo, alcanoilo sustituido con hidroxilo, y alcanoilo sustituido con aciloxi; VI: OR2 OR3 I I R1 -0 - CH2 -CH -CH -CH -CH -CH2 -O- R6 I I OR4 OR5 VII OR" OR4 OR5 R1 -0-CH2 -CH -CH -CH -CH - CH2 -O- R6 I OR3 en donde en las fórmulas VI y VII, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanoilo, alcanoilo sustituido con hidroxilo y alcanoilo sustituido con aciloxi; VIII: en donde R1, R2, R3 y R4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanoilo, alcanoilo sustituido con hidroxilo, y alcanoilo sustituido con aciloxi. En cada una de las fórmulas I a la VIII, uno o más de los grupos alcanoilo, alcanoilo sustituido con hidroxilo, alcanoilo sustituido con aciloxi pueden comprender porciones alcanoilo que tienen 2 a 6 átomos de carbono, incluyendo el carbono carbonílico. Además, en otra modalidad más particular de la invención, cada una de las fórmulas I a VIII comprenden al menos una porción alcanoilo sustituida con hidroxilo o sustituida con aciloxi. En una modalidad aún más particular, al menos una de estas porciones alcanoilo sustituidas con hidroxilo o sustituidas con aciloxi comprenden porciones alcanoilo que tienen 2 a 6 átomos de carbono, incluyendo el carbono carbonílico. Los grupos acilo que forman los sustituyentes aciloxi del HVLCM pueden ser cualquier porción derivada de un ácido carboxílico de acuerdo con la definición comúnmente aceptada del término "acilo". Más particularmente, los grupos acilo de las composiciones de la invención pueden estar en la forma de R9C0-, donde R9 es alquilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxi. Esta sustitución con oxi puede tomar la forma de una sustitución con hidroxilo, o sustitución con porciones acilo adicionales. Por ejemplo, R9 puede ser un oligómero de ácidos carboxílicos oxi-sustituidos, enlazados por un enlace éster entre el hidroxilo de un ácido y el carboxilo de otro ácido. En un ejemplo más particular, R9 puede comprender 1 a 5 unidades láctido o glicólido, donde una unidad láctido contiene dos porciones de ácido láctico esterificadas entre sí, y una unidad glicólido contiene dos porciones de ácido glicólico esterificadas entre sí. Alternativamente, R9 puede contener unidades mixtas de láctido y glicólido, o pueden contener ácido láctico mixto y ácido glicólico, sin la presencia de unidades láctido o glicólido. Los materiales de HVLCM particulares incluyen componentes de acuerdo a las fórmulas II o III, en donde R1, R2 y R3 son independientemente lactoilo, polilactoilo, e-caproilo, hidroxiacetilo o polihidroxiacetilo, en particular, polilactoilo y e-caproilo, o polilactoilo y polihidroxiacetilo. El uso de porciones de ácido carboxílico oxi-sustituidas, de cadena relativamente pequeña (2 a 6 átomos de carbono) en el éster o éster mixto de la invención, es ventajoso. Cuando estas porciones ácido están presentes en la forma de esteres oligoméricos (por ejemplo, una porción acida subsecuente unida a la porción acida previa a través de la esterificación del carboxilo subsiguiente con el oxi previo) , la hidrólisis del material es considerablemente más fácil que para los oligómeros elaborados con más de 6 átomos de carbono, debido a que el material es más hidrofílico. En general, para la distribución del fármaco se desea que el HVLCM sea insoluble en agua, pero esto puede ser algo hidrofílico. En general, los HVLCMs sintetizados con más unidades hidrofílicas (como se determina por una mayor proporción.0:C) se esperará que absorba agua más rápidamente y se degrade más rápidamente. Por ejemplo, un HVLCM elaborado -mediante el enlace covalente de 4 moles de glicólido a un mol de glicerol se esperará que absorba agua más rápidamente y se degrade más rápidamente que un HVLCM elaborado al enlazar covalentemente 2 moles de glicólido y 2 moles de láctido a un mol de glicerol . Pueden ser esperados incrementos similares para moléculas más flexibles y para moléculas esféricas más ramificadas, basadas en argumentos de volumen libre. El uso de moléculas flexibles y ramificadas puede también tener el beneficio de disminuir la viscosidad del LVLCM. El uso de ácidos carboxílicos y/o polioles de diferentes longitudes de cadena y el uso de ácidos carboxílicos que tienen sustitución oxi, permite un control preciso del grado de hidrofilicidad y de la solubilidad del éster resultante. Estos materiales son suficientemente resistentes a la disolución in vivo ya que éstos son capaces de proporcionar una liberación controlada de un agente anestésico portado, hacia el cuerpo, acompañado o seguido por los enlaces oxi que se hidrolizan in vivo . En una modalidad aún más particular, el HVLCM excluye el éster de acetato y de isobutirato de sucrosa, que tiene una proporción de porciones acetato a ácido isobutírico de 2 : 6. No obstante, el éster de isobutirato de acetato de sucrosa que tiene una proporción de porciones acetato a isobutirato de 2:6 es incluido dentro del alcance de la invención para el uso en formulaciones de aerosol. Este material puede ser elaborado de acuerdo a los procedimientos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 2,931,802. En general, los esteres de HVLCM adecuados pueden ser elaborados al hacer reaccionar uno o más alcoholes, en particular uno o más polioles, que formarán la porción alcohol de los esteres resultantes, con uno o más ácidos carboxílicos, lactonas, lactamas, carbonatos, o anhídridos de los ácidos carboxílicos que formarán las porciones acidas de los esteres resultantes. La reacción de esterificación puede ser conducida simplemente mediante calentamiento, aunque en algunos casos puede ser utilizada la adición de un catalizador de esterificación de ácido fuerte o de base fuerte. Alternativamente, puede ser utilizado un catalizador de esterificación tal como el 2 -etilhexanoato estannoso. La mezcla de reacción caliente, con o sin el catalizador, es calentada con agitación y luego se seca, por ejemplo, a vacío, para eliminar cualesquiera materiales iniciales sin reaccionar, y producir un producto líquido. Los isobutiratos de acetato de sucrosa pueden ser elaborados siguiendo los procedimientos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 2,931,802. A este respecto, el poliol puede ser considerado como un iniciador de la oligomerización, en el sentido en que éste proporciona un sustrato para la esterificación de los ácidos carboxílicos, en particular, de oligómeros de láctido, glicólido, u otros ácidos carboxílicos sustituidos con hidroxilo, esterificados. En ciertas modalidades, el HVLCM puede ser mezclado con un solvente de disminución de la viscosidad para formar un material portador líquido de menor viscosidad (LVLCM) , el cual puede ser luego mezclado con uno o más agentes anestésicos para ser distribuido, antes de la administración.

Estos solventes pueden ser solubles en agua, no solubles en agua, o miscibles en agua, y pueden incluir acetona, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, N- (betahidroxietil) lactamidobutilenglicol, caprolactama, caprolactona, aceite de maíz, sulfóxido de decilmetilo, éter dimetílico, sulfóxido de dimetilo, l-dodecilazacicloheptan-2-ona, etanol, acetato de etilo, lactato de etilo, oleato de etilo, glicerol, glicofurol (tetraglicol) , miristato de isopropilo, acetato de metilo, metil-etil-cetona, N-metil-2-pirrolidona, MICLYOL® (esteres de ácidos caprílico y/o cáprico con glicerol o alquilenglicoles, por ejemplo, MIGLYOL® 810 u 812 (triglicéridos caprílicos/cápricos) , MIGLYOL® 818 (triglicérido caprílico/cáprico/linoleico) , MIGLYOL® 829 (triglicérido caprílico/cáprico/succínico) , MIGLYOL® 840 (dicaprilato/caprato de propilenglicol) ) , aceite de cacahuate, polietilenglicol, carbonato de propileno, 2-pirrolidona, aceite de ajonjolí, SOLKETAL ( [±] -2 , 2-dimetil-1, 3 -dioxolan-4 -metanol ) , tetrahidrofurano, TRANSCUTOL® (éter monoetílico de dietilenglicol, carbitol) , triacetina, citrato de trietilo, ftalato de difenilo, y combinaciones de los mismos. Además, si la composición va a ser aplicada como un aerosol, por ejemplo para la aplicación tópica, el solvente puede ser o puede incluir uno o más propelentes, tales como propelentes de CFC como triclorofluorometano y diclorofluorometano, propelentes no CFC como tetrafluoroetano (R-134a) , 1, 1, 1,2, 3, 3, 3 -heptafluoropropano (R-227) , éter dimetílico, propano y butano. Los solventes y/o propelentes particularmente adecuados incluyen benzoato de bencilo, alcohol bencílico, triacetina, citrato de trietilo, sulfóxido de dimetilo, etanol, acetato de etilo, glicerol, glicofurol (tetraglicol) , N-metil-2-pirrolidona, MIGLYOL® 810, polietilenglicol, carbonato de propileno, 2 -pirrolidona y tetrafluoroetano. Otros posibles solventes incluyen perfluorodecalina, perfluorotributilamina, metoxiflurano, glicerolformal , alcohol tetrahidrofurfurílico, diglime y dimetil -isosorbide . Cuando la composición es utilizada como LVLCM para administrar el agente anestésico, ésta debe contener un solvente en que es soluble el HVLCM. En ciertos casos, el agente anestésico es también soluble en el solvente . En casos adicionales, el solvente es un segundo agente anestésico en el cual es soluble el primer agente anestésico. El solvente es preferentemente no tóxico y de otro modo biocompatible . En ciertas modalidades, el solvente es al menos soluble en agua, de modo que éste se difundirá rápidamente en los fluidos corporales u otro ambiente acuoso después de la administración, provocando que la composición se coagule y/o se vuelva "más viscosa. En otras modalidades, el solvente no es completamente miscible con agua o los fluidos corporales, de modo que la difusión del solvente a partir de la composición, y el incremento correspondiente en la viscosidad de la composición, son retardados. Los solventes adecuados que tienen esta propiedad, al menos en cierto grado, incluyen benzoato de bencilo, MIGLYOL® 810, alcohol bencílico, y citrato de trietilo. El alcohol bencílico puede ser particularmente adecuado ya que éste también es un agente anestésico. Cuando son utilizados los esteres de 1, 6-hexanodiol o glicerol como el HVLCM, algunos posibles solventes son etanol, N-metilpirrolidona, carbonato de propileno, y PEG 400. El solvente es típicamente agregado a las composiciones en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 99.7 por ciento a aproximadamente 0.5 por ciento en peso con relación al peso total de la composición (% en peso) , de aproximadamente 95 por ciento a aproximadamente 1% en peso, de aproximadamente 75 a aproximadamente 10% en peso, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 15% en peso. El solvente está típicamente presente en la composición en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 55 por ciento a 10% en peso. En modalidades adicionales de la invención, la composición incluye un material que no es miscible con el HVLCM, ' tal que cuando se combina con el HVLCM solo o en combinación con un solvente para el HVLCM, la composición resultante forma una emulsión. Tales emulsiones pueden contener el HVLCM en la fase dispersa, tal como en el caso de las mezclas de SAIB/MIGLYOL® que son emulsificadas en agua o glicerol, o pueden contener el HVLCM como un componente de la fase continua, tal como en el caso de una solución acuosa que es emulsificada en el HVLCM o una solución del HVLCM en un solvente no miscible en agua. Cualquiera de los sistemas de distribución controlada no poliméricos, anteriormente descritos, pueden ser formulados como líquido, rocío, crema, loción, ungüento, gel, suspensión, aceite, emulsión, microemulsión, sólido, emplasto, película, partícula, micropartícula, polvo u otras composiciones farmacéuticas de forma adecuada, apropiadas para el uso en los métodos de la presente invención. En tales composiciones, el agente anestésico (por ejemplo, el primer agente anestésico) es incluido en una cantidad suficiente para distribuir al sujeto que va a ser tratado una cantidad efectiva para lograr un efecto deseado. La cantidad del agente anestésico incorporado en la composición depende de la duración y perfil de liberación deseados, finales, y de la concentración del anestésico requerido para el efecto pretendido. La concentración del anestésico en la composición dependerá también de la absorción, de la inactivación, y las velocidades de excreción de ese agente particular, así como de otros factores conocidos para aquellos expertos en la técnica. Se debe notar que los valores de dosificación variarán también con la severidad de la condición que va a ser aliviada. Se debe entender además que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos deben ser ajustados sobre el tiempo de acuerdo a la necesidad individual y al juicio profesional de la persona que administra o que supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración descritos en la presente sean ejemplares únicamente y no se pretende que limiten el alcance o la práctica de la composición reclamada. La composición puede ser administrada en una dosis, o puede ser dividida en un número de dosis más pequeñas para ser administradas a intervalos variantes de tiempo, ya sea secuencial o concurrentemente. El agente o agentes anestésicos estarán presentes típicamente en la composición en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 99.5 por ciento en peso con relación al peso total de la composición (% en peso) , de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 70% en peso, o de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 50% en peso. No obstante, los intervalos que tienen puntos finales superiores tan bajos como de aproximadamente 40%, 30%, 20% ó 10% pueden ser utilizados, o también intervalos que tienen límites inferiores tan altos como de aproximadamente 5%, 3% ó 2%. Para agentes anestésicos muy activos, los intervalos pueden ser menores de 1% en peso, y posiblemente menores de 0.0001%. Los agentes anestésicos solubles e insolubles pueden ser distribuidos utilizando materiales portadores no poliméricos para la distribución controlada. Además, las composiciones pueden ser formuladas adicionalmente con excipientes poliméricos para proporcionar una matriz de distribución con propiedades modificadas, por ejemplo una velocidad de degradación más rápida o más lenta. La composición resultante puede ser formada en microesferas, o en un implante macroscópico, u otras geometrías y tamaños de acuerdo a las técnicas conocidas en la materia. Alternativamente, una microesfera pre-formada, un implante, o partícula polimérica del agente o agentes anestésicos incorporados en éstos, pueden ser combinados con el portador no polimérico. Las microesferas pueden ser preparadas mediante un número de métodos conocidos en la materia, así como los métodos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,291,013 y 6,440,493. La partícula polimérica puede ser formada utilizando extrusión en forma fundida, granulación, mezclado con solvente, absorción o técnicas similares, o el agente . anestésico puede ser adsorbido sobre una matriz polimérica, tal como una resina de intercambio iónico. El material resultante, cuando se combina con el material portador no polimérico adecuado puede ser administrado parenteralmente. En otras modalidades, el agente anestésico puede ser combinado con un material no polimérico, tal como fosfato de calcio o sucrosa, para proporcionar propiedades de formación de capa/barrera que prolongan la degradación. El portador no polimérico formará entonces una barrera secundaria para proporcionar características de distribución mejoradas. La fase portadora no polimérica puede o no contener otras sustancias biológicamente activas, de acuerdo al requerimiento específico de la aplicación seleccionada. Éstos y otros agentes biológicamente activos pueden ser cualquier producto farmacéutico, terapéutico y/o profiláctico adecuado, con la condición de que la sustancia agregada sea adecuada para la incorporación en microesferas o implantes de acuerdo a las técnicas conocidas en la materia. Como se discutió anteriormente, una variedad de aditivos pueden ser opcionalmente agregados a las composiciones de la presente invención para modificar las propiedades de las mismas, y en particular para modificar las propiedades de liberación de la composición con respecto a los agentes anestésicos contenidos en éstas. Los aditivos pueden estar presentes en cualquier cantidad suficiente para impartir las propiedades deseadas a la composición. La cantidad del aditivo utilizado será en general una función de la naturaleza del aditivo y el efecto que va a ser logrado, y puede ser determinada fácilmente por experimentación rutinaria. Los aditivos adecuados son descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,747,058, el contenido completo de la cual se incorpora por referencia en la presente. Más particularmente, los aditivos adecuados incluyen agua, polímeros biodegradables, polímeros no biodegradables, aceites naturales, aceites sintéticos, carbohidratos o derivados de carbohidratos, sales inorgánicas, BSA (albúmina sérica bovina), surfactantes, compuestos orgánicos, tales como azúcares, y sales orgánicas tales como citrato de sodio. En general, entre menos soluble sea en agua, por ejemplo, más lipofílico, el aditivo disminuirá más la velocidad de liberación del agente anestésico, en comparación a la misma composición del aditivo. Además, puede ser deseable incluir aditivos que incrementan las propiedades tales como la fuerza o la porosidad de la composición. La adición de aditivos puede también ser utilizada para prolongar el tiempo de distribución para el agente anestésico, haciendo la composición adecuada para aplicaciones médicas que requieren o que responden a la administración a más largo plazo. Los aditivos adecuados a este respecto incluyen aquellos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,747,058 y 5,736,152. En particular, los aditivos adecuados para este propósito incluyen aditivos poliméricos, tales como polímeros celulósicos y polímeros biodegradables. Los polímeros celulósicos adecuados incluyen acetatos de celulosa, éteres de celulosa, y butiratos de acetato de celulosa. Los polímeros biodegradables adecuados incluyen polilactonas, polianhídridos, y poliortoésteres, en particular, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, policaprolactona y copolímeros de los mismos. Cuando está presente, el aditivo está típicamente presente en las composiciones en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.01 por ciento a aproximadamente 20 por ciento en peso, más particularmente de aproximadamente 0.1 por ciento a aproximadamente 20 por ciento en peso, con relación al peso total de la composición, y más típicamente, está presente en la composición en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1, 2 ó 5 por ciento hasta aproximadamente 10 por ciento en peso. Ciertos aditivos, tales como amortiguadores, están únicamente presentes en cantidades pequeñas en la composición. Las siguientes categorías son ejemplos no limitantes de las clases de aditivos que pueden ser empleados en las composiciones de la presente invención. Una categoría de aditivos son los polímeros y oligómeros biodegradables. Los polímeros pueden ser utilizados para alterar el perfil de liberación del agente anestésico que va a ser distribuido, para agregar integridad a la composición, o para modificar de otro modo las propiedades de la composición. Los ejemplos no limitantes de polímeros biodegradables adecuados y oligómeros incluyen: poli (láctido) , poli (láctido-co-glicólido) , poli (glicólido) , poli (caprolactona) , poliamidas, polianhídridos, poliaminoácidos, poliortoésteres, policianoacrilatos , poli (fosfazinas) , poli (fosfoésteres) , poliesteramidas, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, poliortocarbonatos, poliuretanos degradables, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos , oxalatos de polialquileno, succinatos de polialquileno, poli (ácido málico), quitina, quitosano y copolímeros, terpolímeros, celulosa oxidada o combinaciones o mezclas de los materiales anteriores. Los ejemplos de poli (a-hidroxiácidos) incluyen poli (ácido glicólico), poli (ácido DL-láctico) y poli (ácido L-láctico) , y sus copolímeros. Los ejemplos de polilactonas incluyen poli (e-caprolactona) , poli (d-valerolactona) y poli(?-butirolactona) . Mientras que no se desea estar comprometido por alguna teoría, se cree que cuando la composición contiene un polímero biodegradable, una porción del polímero puede precipitarse o coagularse en la superficie de la composición ya que cualquier solvente incluido se difunde lejos del material después de la administración al sujeto. El polímero puede de este modo ser agregado como un agente modificador de la liberación para afectar la liberación del agente o agentes anestésicos, o puede ser agregado como parte de una composición que contiene microesferas pre- formadas, implantes o partículas poliméricas trituradas. La precipitación o coagulación del polímero forma una película que rodea al menos parcialmente el núcleo líquido de tal composición. Esta película es porosa, y permite que el solvente continúe difundiéndose a través de ésta hacia el tejido circunvecino. La velocidad de liberación del solvente y el grado de formación de la película, así como su porosidad, puede ser controlado por la cantidad y el tipo de solvente y polímero utilizados en la composición. Otros aditivos para el uso con las presentes composiciones son los polímeros no biodegradables. Los ejemplos no limitantes de polímeros no erosionables que pueden ser utilizados como aditivos incluyen: poliacrilatos, polímeros de etileno-acetato de vinilo, celulosa y derivados de celulosa, acetatos de celulosa sustituidos con acilo, y derivados de los mismos, poliuretanos no erosionables, poliestirenos, cloruro de polivinilo, fluoruro de polivinilo, polivinil (imidazol) , poliolefinas clorosulfonatadas, óxido de polietileno y polietileno. Los polímeros no biodegradables preferidos incluyen polivinilpirrolidona, vinilacetato de etileno, polietilenglicol, butirato de acetato de celulosa ("CAB") y propionato de celulosa ( "CAP" ) . Una clase adicional de aditivos que pueden ser utilizados en las presentes composiciones son los ácidos y grasas naturales y sintéticas. Los aceites derivados de animales o de semillas vegetales de nueces incluyen típicamente glicéridos de los ácidos grasos, principalmente oleico, palmítico, esteárico y linoleico. Como una regla entre más hidrógeno contenga la molécula más espeso se vuelve el aceite. Los ejemplos no limitantes de los aceites naturales y sintéticos adecuados incluyen aceite vegetal, aceite de cacahuate, triglicéridos de cadena media, aceite de soya, aceite de almendras, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, aceite de hinojo, aceite de camelia, aceite de maíz, aceite de ricino, aceite de semilla de algodón, y aceite de soya, ya sea crudos o refinados, y triglicéridos de ácidos grasos de cadena media. Las grasas son típicamente esteres de glicerilo de ácidos grasos superiores tales como esteárico y palmítico. Tales esteres y sus mezclas son sólidos a temperaturas ambientales y muestran la estructura cristalina. La manteca y el cebo son ejemplos. En general, los aceites y las grasas incrementan la hidrofobicidad de un sistema portador no polimérico, retardando la degradación y la captación de agua . Todas las composiciones anteriormente descritas pueden ser utilizadas en los métodos de la presente invención, con el fin de proporcionar anestesia local sostenida en un sitio objetivo. En particular, las composiciones pueden ser formuladas como líquido, rocío, crema, loción, ungüento, gel, suspensión, aceite, emulsión, microemulsión, sólido, emplasto, película, partícula, micropartícula, polvo o cualquier otra composición farmacéutica adecuada y luego administrados a un sujeto vía las técnicas de administración tópica, transdérmica, parenteral (por ejemplo, inyección, implante, etc.) o similares. Las composiciones, que contienen un anestésico y un portador no polimérico farmacéuticamente aceptable, son utilizados para proporcionar un efecto anestésico caracterizado por anestesia local sostenida después de la administración al sujeto, sin un estallido inicial y una duración de al menos aproximadamente 24 horas después de la administración, preferentemente al menos aproximadamente 36 a 48 horas después de la administración, y más preferentemente al menos 48 a 72 horas después de la administración. En ciertas modalidades, el inicio de la anestesia local ocurre dentro de aproximadamente 2 horas de la administración al sujeto, preferentemente dentro de 1 hora de administración, y en algunos casos dentro de aproximadamente 30 minutos de administración al sujeto. El término "sujeto" como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier vertebrado en el cual se desee proporcionar un estado de anestesia local . El término se refiere de este modo ampliamente a cualquier animal que vaya a ser tratado con las composiciones de, tales como aves, peces y mamíferos, incluyendo humanos. En ciertas modalidades, los métodos de la presente invención son adecuados para proporcionar anestesia sostenida en la práctica veterinaria y en la crianza de animales, por ejemplo aves y mamíferos, en donde un estado de anestesia local a largo plazo es conveniente o deseable. En ciertos casos, las composiciones son particularmente adecuadas para ser utilizadas con animales de compañía tales como perros o gatos, y adicionalmente pueden ser utilizadas con caballos. En modalidades preferidas, el término "sujeto" significa un ser humano. Además, el término "sujeto" no denota una edad particular, y las composiciones son de este modo adecuadas para el uso con sujetos de cualquier edad, tales como niños, adolescentes, adultos y sujetos de edad avanzada. En modalidades preferidas, las composiciones de la presente invención son particularmente adecuadas para el uso en el tratamiento de heridas. Los sistemas portadores no poliméricos permiten que el agente o agentes anestésicos sean fácilmente aplicados a la herida, ya sea directamente dentro de la herida y/o adyacentes a la herida, utilizando técnicas de aplicación simples tales como goteo, rocío, pintura, dispersión, moldeo o la manipulación de otro modo manual de un líquido, rocío, crema, loción, ungüento, gel, suspensión, aceite, emulsión, microemulsión, sólido plegable o emplasto, película, partícula micropartícula, o composición en polvo dentro de la herida. Las composiciones pueden ser utilizadas de este modo con herida de cualquier tamaño o forma, y proporcionarán una distribución uniforme del agente o agentes anestésicos sobre el área entera de la herida para la mejor retención y eficacia. Las heridas que pueden ser tratadas utilizando tales métodos pueden estar en el intervalo de las más superficiales hasta profundas, desde superficiales a incisionales y desde quirúrgicas (o de otro modo deliberadas) hasta accidentales. Si la composición va a ser inyectada, ésta puede ser aplicada al espacio subcutáneo utilizando una inyección posterior a lo largo de la herida sobre todos los lados o los límites externos. Los procedimientos en combinación pueden ser también empleados, tales como donde la composición es colocada directamente en la herida, por ejemplo, antes del cierre quirúrgico de la herida, y adicionalmente a lo largo de la herida. En una modalidad particularmente preferida, los métodos de la invención involucran el uso de las actuales composiciones como un anestésico local para el tratamiento del dolor incisional post -operatorio. El uso de las presentes composiciones de esta manera puede evitar o al menos mitigar la necesidad para proporcionar terapias adjuntas, tales como la administración de analgésicos narcóticos sistémicos con el fin de tratar tal dolor post-operatorio. En consecuencia, las composiciones pueden ser utilizadas para tratar el dolor post-operatorio que acompaña todos los tipos de procedimientos médicos, tales como cirugías mayores (por ejemplo, toracotomía, reparación aórtica, resección intestinal) , cirugías intermedias (por ejemplo, sección cesárea, histerectomía y apendicectomía) , y cirugías menores (laparoscopia, artroscopia y procedimientos de biopsia) , que pueden ser de otro modo debilitantes y pueden requerir tratamiento del dolor por 3 a 5 días después de la cirugía. Las composiciones descritas en la presente pueden ser administradas de este modo en la práctica de los presentes métodos utilizando una amplia variedad de métodos. Por ejemplo, las composiciones pueden ser administradas tópicamente, sistémicamente (por ejemplo, mucosalmente (oralmente, rectalmente, vaginalmente o nasalmente) , parenteralmente (intravenosamente, subcutáneamente, intramuscularmente o intraperitonealmente), o similares. Las composiciones pueden ser aplicadas por medio de inyección, vaciado, inmersión en rocío, aerosol o aplicador de recubrimiento. Los aerosoles o nieblas de la composición pueden ser administrados utilizando un propelente en aerosol, por ejemplo, para la administración tópica, o utilizando un nebulizador adecuado, por ejemplo, para la administración mucosal nasal u oral . Preferentemente, las composiciones son administradas como líquidos vía inyección, o en un aerosol, pasta o emulsión. Cuando se utiliza en un aerosol, cualquier solvente presente en la solución de aerosol se evaporará típicamente después de la aplicación, permitiendo que la composición se asiente como una película. Alternativamente, el aerosol o emulsión pueden ser preparados sin un solvente. En esta situación, el propelente en aerosol puede también funcionar como un solvente. La formación de aerosoles y emulsiones puede ser lograda utilizando técnicas conocidas por aquellos expertos en la materia. Ver, por ejemplo, Ansel, H.C. et al., Pharmaceutical Dosage Froms and Drug Delivery Systems, Sexta Edición (1995) . Además de los usos descritos anteriormente, las presentes composiciones pueden ser administradas a través de bombas osmóticas. En una modalidad, un dispositivo está diseñado para ser implantado en el tejido del sujeto, y diseñado para efectuar la liberación sostenida sobre el tiempo. Es también posible administrar las composiciones de la invención utilizando un tubo poroso o no poroso, de manera deseable elaborado de polímero biodegradable extruido. El tubo puede ser preparado con grados variantes de porosidad dependiendo de las características de la composición y las características de liberación deseadas. La composición de la invención es insertada dentro del tubo, y los extremos del tubo pueden ser dejados abiertos, permitiendo que compuesto biológicamente activo se difunda fuera de los extremos del tubo, o puede ser cerrado con polímero poroso o no poroso adicional. Los casquetes extremos porosos y los tubos porosos permiten que el compuesto activo se difunda a través de los poros sobre el tiempo. Los casquetes extremos no porosos, así como los tubos no porosos, permiten que los agentes anestésicos que son solubles en el polímero se difundan a través de éste y hacia los tejidos circunvecinos. Los materiales no porosos que no son solventes para el anestésico, pero que son biodegradables, liberarán el anestésico cuando éstos se degraden suficientemente. Las composiciones de la invención pueden ser preparadas y almacenadas como sistemas de componentes múltiples hasta que estén listos para la administración. El número de diferentes componentes dependerá, en parte, de las características de la composición. Antes de la administración, los componentes son combinados y mezclados, por ejemplo, para lograr una composición homogénea, la cual puede ser luego administrada al sujeto. Los solventes o aditivos pueden ser agregados a uno o a todos los componentes, o pueden formar un componente separado, que es también mezclado con los otros antes de la administración. La separación de la composición en una mezcla de componentes múltiples permite que las condiciones de almacenamiento para cada componente sean optimizadas, y reduce al mínimo cualesquiera interacciones dañinas entre los componentes sobre el tiempo. El resultado es estabilidad incrementada al almacenamiento.

EJEMPLOS Enseguida se dan los ejemplos de las modalidades específicas para llevar a cabo la presente invención. Los ejemplos son ofrecidos para fines ilustrativos únicamente, y no están destinados a limitar el alcance de la presente invención de ningún modo.

Métodos Generales ' La eficacia in vivo de las composiciones y métodos de la invención puede ser evaluada en la rata utilizando un modelo de placa caliente, por ejemplo, de acuerdo al procedimiento descrito con detalle en IACUC No. 9511-2199. Los criterios de eficacia establecidos para las composiciones de la invención son la latencia media mayor de aproximadamente 2 segundos, con un corte de 12 segundos (este corte es impuesto para prevenir cualquier daño posible al animal) . Las latencias a los 2 segundos son demostrativas de un efecto estadísticamente significativo del anestésico local. Preferentemente, la latencia media bajo el modelo de placa caliente en rata es mayor de 7 segundos. Preferentemente, el porcentaje de respondedores es 50% mayor. Preferentemente, las composiciones de la invención proporcionan una latencia media bajo el modelo de placa caliente en rata, mayor de aproximadamente 7 segundos a aproximadamente 12 segundos, con el porcentaje de ratas que muestran el efecto que es al menos aproximadamente 50% de aquellos probados. La metodología de placa caliente en rata es resumida como sigue. Ratas macho Sprague Dawley (Harían Laboratories, Indianápolis, Ind.) con un peso promedio de 275 g son utilizadas. El estudio en placa caliente consiste de mantener suavemente el cuerpo del animal mientras que la superficie plantar de la pata posterior es colocada sobre una placa caliente calentada a 56°C. La latencia de línea base es determinada antes de la inyección unilateral de la composición anestésica alrededor del nervio ciático de la rata. La prueba sensorial en modelos humanos es también útil en la prueba de las composiciones de la presente invención. La actividad anestésica local puede ser examinada con referencia al inicio, la densidad máxima y la duración del efecto utilizando siete modalidades específicas: (a) prueba sensorial mecánica (umbral de detección de dolor mecánico utilizando pelos de von Frey; (b) prueba de supraumbral (mecánica) utilizando un pelo simple de von Frey; (c) prueba sensorial térmica (umbral de detección de calor) ; (d) umbral de detección de dolor por calor; (e) prueba de supraumbral (calor) ; (f) umbral de detección de frío; y (g) prueba sensorial táctil (umbral de detección de tacto mecánico) . Los diversos grados o niveles de los resultados serán indicadores del sujeto que experimenta alivio local del dolor, entumecimiento local y/o bloqueo de los nervios locales. La actividad anestésica de las composiciones y métodos de la invención pueden ser además caracterizada con respecto a la seguridad, vía diversas medidas de actividad tales como niveles plasmáticos sanguíneos sistémicos alcanzados después de la administración en el sitio localizado. El umbral de detección del dolor mecánico es definido como la fuerza más baja o el número de un pelo de von Frey que produce una sensación definitiva de dolor o incomodidad, y el umbral de detección de toque mecánico es definido como la fuerza más baja o el número más bajo de un pelo de von Frey que produce una sensación de toque o presión. El Umbral de Detección de Tacto Mecánico y los Umbrales de Detección de Dolor Mecánico pueden ser determinados simultáneamente utilizando pelos de von Frey progresivamente más rígidos (VFH) (disponible de Somedic A/B, Estocolmo, Suecia) . Se ha determinado previamente que cada VFH presionado contra una balanza hasta que se flexiona ligeramente, representa una fuerza que se incrementa logarítmicamente con cada pelo, cubriendo un intervalo total de 3 a 402 miliNewtons (mN) (VFH No. 7=3 mN; VH No. 8=13 mN; VFH No. 9=20 N; VFH No. 10=39 Mn; VFH No. 11=59 mN; VFH No . 12=98 Mn; VFH No. 13=128 mN; VFH No. 14=133 mN; VFH No. 15=314 ,mN; VFH No. 16=350 mN; VFH No. 17=402 mN) . En consecuencia, en un sujeto humano, un área inyectada con una composición producida de acuerdo a la presente invención puede ser estimulada 8 veces con cada VFH a una velocidad de aproximadamente 2 estímulos por segundo, comenzando con VFH No. 7 y moviéndose hasta VFH No. 17. El número VFH más bajo que es detectado como toque o presión (Umbral de Detección de Toque o Tacto Mecánico) y el número más bajo del pelo en el cual la mitad de las ocho estimulaciones son dolorosas o no placenteras (Umbral de Detección de Dolor Mecánico) son registradas. El procedimiento es repetido dos veces más y la media de las tres mediciones es reportada. Si VFH No. 17 no produce la sensación de toque o presión, será asignado un valor de 18 para el Umbral de Detección de Toque Mecánico. Si VFH No. 17 no produce ningún dolor o incomodidad, será asignado un valor de 18 del Umbral de Detección de Dolor Mecánico. El Dolor de Supraumbral de Respuesta Mecánica a un pelo simple de von Frey es determinado mediante la estimulación de las áreas inyectadas cinco veces con VFH No. 17 (402 mN) . El sujeto evalúa el dolor utilizando una escala VRS de 0 a 10, donde cero (0)= sin dolor, y diez=(10) dolor lo más intenso imaginable . Como se discute anteriormente, esta prueba es conducida con un Pelo rígido simple de von Frey que es determinado para producir una respuesta dolora en sujetos. La respuesta al dolor es determinada por la estimulación de un área inyectada o de otro modo tratada 5 veces con VFH No. 17. Los sujetos califican el dolor sobre la Escala de Rango Verbal (VRS) de 0 a 10, como se describió anteriormente. La prueba térmica (Dolor Supraumbral de Respuesta al Calor) en un área tratada es determinada mediante un estímulo de 45°C, que dura 5 segundos utilizando un modo térmico computarizado (disponible de Thermostest, Somedic A/B, Estocolmo, Suecia) sobre las áreas tratadas. El sujeto evalúa el dolor en una Escala de Rango Verbal (VRS) de 0 a 10. El Umbral de Detección de Calor es definido como el incremento más bajo en la temperatura desde 32 °C percibido, el Umbral de Detección de Dolor por Calor es definido como la temperatura más baja percibida como dolorosa, y el Umbral de Detección de Frío es definido como la menor disminución en la temperatura percibida desde 32 °C. El Umbral de Detección de Calor, el Umbral de Detección de Dolor por Calor y el Umbral de Detección de Frío son determinados con un Termostato computarizado (disponible de Somedic A/B, Estocolmo, Suecia) en las áreas tratadas. Se les instruye a los sujetos para que presionen un botón tan pronto como es alcanzada la sensación especificada. Los umbrales térmicos son determinados a partir de una línea base de 32 °C e incrementados (Umbral de Detección de Calor y Umbral de Detección de Dolor por Calor) o disminuidos (Umbral de Detección de Frío) a una velocidad de cambio de 1°C por segundo. El límite de corte superior es de 52 °C para el Umbral de Detección de Calor y el Umbral de Detección del Dolor por Calor. El límite de corte más bajo es de 25 °C para el Umbral de Detección de Frío. El Umbral de Detección de Calor, Umbral de Detección de Dolor por Calor y Umbral de Detección de Frío son calculados como la media de tres mediciones, con intervalos de 10 segundos entre cada estímulo. Si el sujeto no ha percibido calor o dolor a 52°C, el valor de 53 °C es registrado para el Umbral de Detección de Calor; si el sujeto no ha percibido dolor por los 52°C, el valor de 53 °C es registrado para el Umbral de Detección de Dolor por Calor; y si el sujeto no ha percibido frialdad o dolor a 25°C, el valor de 24°C es registrado para el Umbral de Detección de Frío.

Ejemplo 1 Un sistema portador de líquido no polimérico que contiene un agente anestésico fue producido como sigue. El isobutirato de acetato de sucrosa (SAIB) se combinó con un solvente de N-metilpirrolidona (NMP) para el portador de SAIB para proporcionar una mezcla 70:30. A esta mezcla se agregó ya sea 2.5% (p/v) o 5% de bupivacaína (base libre) para proporcionar dos composiciones de prueba. Ratas macho Sprague Dawley (275 a 300 g) fueron divididas en dos grupos de prueba de 8 animales cada uno. La formulaciones de prueba fueron administradas en los cuadrúpedos utilizando aguja y jeringa para distribuir ya sea dosis de 25 o de 50 mg de la bupivacaína. La prueba de respuesta al pinchazo en la piel fue luego utilizada para determinar la presencia de un efecto anestésico local, en donde el pinchazo involuntario después de la estimulación cutánea utilizando un alfiler aplicado a 10 áreas aleatorias dentro de 1 cm de la base del sitio de la inyección. La inhibición porcentual de la percepción del alfiler fue luego calculada al tomar la respuesta de línea base menos la respuesta de la prueba, divida entre la respuesta de línea base y multiplicada por 100. Los resultados obtenidos indicaron que ambas composiciones de prueba proporcionaron efecto anestésico local para hasta aproximadamente 60-72 horas de duración, con un inicio de actividad dentro de 1 hora de la administración .

Ejemplo 2 Sujetos. Ratas macho Fisher 344 (Charles River Laboratories) (N=96) fueron utilizadas para el estudio. Los animales fueron mantenidos en un ciclo invertido de luz :oscuridad (oscuridad 5:00 a 17:00) en un bioterio controlado en temperatura y humedad. Las ratas tuvieron acceso ad l ibi tum al alimento y al agua excepto durante las sesiones experimentales. Todos los experimentos fueron conducidos durante la fase de oscuridad del ciclo de luz : oscuridad. Todos los procedimientos fueron aprobados por el Comité Institucional del Cuidado y Uso de Animales del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Wake Forest. Procedimiento quirúrgico. Después de la inducción de la anestesia con vapor de isoflurano al 5%, los animales fueron afeitados sobre el cuadrante inferior izquierdo del abdomen. La anestesia fue mantenida a todo lo largo del procedimiento quirúrgico utilizando vapor de isoflurano al 2.0 a 2.5% en oxígeno. Se provocó una incisión de 3 cm, a 0.5 cm por debajo y paralela a la costilla más baja sobre el lado izquierdo, penetrando en la cavidad peritoneal. Las visceras y la musculatura fueron vigorosamente manipuladas mediante la inserción de 5 a 7 cm del dedo índice en la cavidad peritoneal y estirando la musculatura. Aproximadamente 10 cm del intestino delgado fueron exteriorizados y suavemente manipulados. El intestino fue colocado dentro de la cavidad peritoneal y la herida fue suturada en 3 capas consistentes del revestimiento peritoneal, los músculos abdominales y la piel utilizando intestino crómico 4.0. Las heridas exteriores fueron cubiertas con apositos con polvo antibiótico (Polysporin®; Glaxo- ellcome, Research Triangle Park, NC) y a los animales se les administraron 75,000 U de penicilina G procaínica intramuscularmente. Los animales pseudo- tratados fueron anestesiados, afeitados, mantenidos bajo anestesia de isoflurano por 20 minutos y se les administró penicilina G procaínica intramuscularmente Administración de la composición de bupivacaína de liberación controlada. Los animales de prueba fueron administrados ya sea con el vehículo (70:30, SAIB:NMP), 1.25% (p/v), 2.5% ó 5% de bupivacaína de acuerdo a la Tabla 1. La composición fue administrada después de la sutura de la piel utilizando una técnica de inyección posterior con una jeringa de 1 ml y una aguja de calibre 22 de 3.8 cm (1.5 pulgada) tal que 0.25 ml de la composición fueron uniformemente distribuidos sobre el área de incisión aproximadamente a 0.5 cm por arriba del sitio de la herida. Se dio una segunda administración de una manera similar a 0.5 cm por debajo del sitio de la herida. Para los grupos K y L, una administración adicional de 0.1 ml ya sea de 1.25% (p/v) o 5% de bupivacaína se administró sobre la parte superior del revestimiento peritoneal utilizando la técnica de inyección posterior antes de la sutura de la capa muscular externa. La composición de bupivacaína se dejó permanecer sobre el revestimiento peritoneal por 1 a 2 minutos antes de suturar el músculo externo para lograr suficiente viscosidad y con esto prevenir que la composición se lixiviara a través del músculo externo durante le proceso de suturación.

Tabla 1 . Los grupos fueron tratados como se describe enseguida . Todos los grupos , con la excepción del grupo B, recibieron laparotomía quirúrgica como se describe anteriormente .

Medición de la Locomoción Espontánea. Se evalúa el comportamiento exploratorio que comienza 24 horas después de la laparotomía utilizando el equipo y el software ccmercialmente disponibles (Med Associates Inc . , St . Albans , VT) . Las cámaras de actividad consistieron de alojamientos acrílicos que medían 43 x 43 cm (17 x 17 pulgadas) que fueron de 38 cm (15 pulgadas) de altura con la parte superior abierta. Bancos por duplicado de 16 transmisores de infrarrojo con 2 . 54 cm ( 1 pulgada ) de separación fueron colocados en las direcciones X e Y, a 2 . 54 cm ( 1 pulgada ) por arriba de la superficie del piso , con detectores de infrarroj o alineados sobre los lados opuestos de la cámara . Un tercer banco de transmisores y detectores de infrarroj o fue colocado en la dirección X, a 7 cm por arriba de la superficie del piso , tal que las ratas utilizadas para estos estudios fueron persuadidas a elevarse sobre sus patas posteriores con el fin de interrumpir estos haces. Cada cámara de actividad fue alojada dentro de un alojamiento de atenuación de luz y sonido. Las sesiones fueron conducidas a las 16, 24, 40, 48 y 72 horas después de la operación, y fueron de 60 minutos de duración. Las mediciones recolectadas incluyen la distancia total viajada, los rompimientos de haz total en la dirección de X e Y (cuentas ambulatorias) , los rompimientos repetidos de los haces dentro de 3 cm del animal en ausencia de locomoción (estereotipia) , rompimientos de haz total en la dirección X superior (posterior) , tiempo gastado en la ambulación, tiempo gastado en la estereotipia, tiempo gastado en la elevación y tiempo gastado en el descanso. Todas las medidas fueron recolectadas en lapsos de 6 minutos a todo lo largo de la sesión así como se suma para la totalidad de la sesión. Medición del retorno de la aestesia utilizando la prueba de pinchazo con alfiler. A las 96 horas postoperatorias, los animales fueron ligeramente restringidos en una cámara de retención acrílica clara que permite el acceso al área abdominal. Una aguja de calibre 20 ligeramente roma fue empujada dentro de una región dentro de 0.5 cm del sitio de la herida abdominal, con suficiente fuerza para involucionar notablemente el tejido abdominal. La aguja fue mantenida en su sitio por 10 segundos o hasta que el animal reaccionó al retroceder o retirarse de la aguja. Cada animal fue probado 2 a 3 veces en el sitio de la herida. Un sitio al menos 10 cm alejado del área de la herida fue probado de manera similar como una medida de control positivo. Análisis de datos. Los datos fueron analizados utilizando una prueba de Análisis de Variancia (ANOVA) de 2 factores para las mediciones repetidas con índices conductuales individuales que sirven como la medida independiente, y el grupo de tratamiento y el tiempo post-operatorio como las variables dependientes. Los análisis post-hoc fueron realizados utilizando la prueba t de Bonferroni-Dunn para comparaciones múltiples con el grupo de pseudo-cirugía que sirve como el control, y utilizando LSD Protegido de Fisher para todas las comparaciones apareadas. Resultados (distancia viajada) . Los efectos de la cirugía y el tratamiento peri-operatorio ya sea con vehículo o con bupivacaína se muestran para cada punto de tiempo en las Figuras 1-5. Existió un efecto medio significativo del grupo de tratamiento y el tiempo después de la cirugía sobre la distancia viajada sin interacción significativa entre estas variables (Tabla 1) .

Tabla 2. Resultados de ANOVA de 2 Factores para la distancia viajada (cm) .

Dependiente: distancia El análisis post-hoc utilizando la prueba t de Bonferroni/Dunn para comparaciones múltiples a un grupo control reveló que todos los grupos administrados con bupivacaína no fueron significativamente diferentes del pseudo tratamiento, mientras que los animales de incisión a los que no se les dio tratamiento o se les trató con vehículo permanecieron significativamente diferentes de los controles negativos a todo lo largo del estudio (Tabla 2) . El análisis post-hoc de todas las comparaciones apareadas utilizando LSD Protegido de Fisher encontró que únicamente los grupos administrados con 5% de bupivacaína o 1.25% de bupivacaína ambos en el sitio del revestimiento peritoneal y en el músculo externo no fueron significativamente diferentes del control negativo (Tabla 3).

Tabla 3. LSD Protegido de Fisher para todas las comparaciones apareadas, distancia viajada (cm) .

Vs. Dif. Dif. Crit. Valor P Vehículo Incisión 1.25% saber 5% en capa dentro/fuera 2.5% saber 1.25% dentro/fuera 5% saber S = significativamente diferente a este nivel Cuentas ambulatorias. Los resultados estadísticos para los datos de las cuentas ambulatorias son cualitativamente similares a aquellos descritos para la distancia viajada anteriormente. Los datos para las cuentas ambulatorias fueron evaluados para cada punto de tiempo individual después de la cirugía. Como con la distancia viajada durante la sesión, existió un efecto principal significativo del grupo de tratamiento y el tiempo después de la cirugía sobre las cuentas ambulatorias, sin interacción significativa entre estas variables (Tabla 4) .

Tabla 4. Resultados de ANOVA de 2 factores para cuentas ambulatorias . Fuente Dif Suma de Cuadrado Valor F Valor P Cuadrados Medio Dependiente: cuentas ambulatorias El análisis post-hoc con la prueba t de Bonferroni/Dunn utilizando cuentas ambulatorias como la medida independiente, produjo, resultados similares a los datos para la distancia viajada (Tabla 5) .

Tabla 5. Prueba t de Bonferroni/Dunn para comparaciones múltiples, cuentas ambulatorias.

Vs. Dif. Dif. Crit. Valor P Control negativo s = significativamente diferente a este nivel.

El análisis de todas las comparaciones apareadas con la LSD Protegida de Fisher encontró que el grupo negativo o falso fue únicamente significativamente diferente del grupo de incisión control, el grupo tratado con vehículo y el grupo tratado con la dosis más baja de bupivacaína (1.25%) (Tabla 6) .

Tabla 6. LSD Protegido de Fisher para todas las comparaciones apareadas, cuentas ambulatorias. Vs. Dif. Dif. Crit. Valor P Incisión vehículo 1.25% saber 5% en capa dentro/fuera 2.5% saber 1.25% dentro/fuera 5% saber S = significativamente diferente a este nivel.

Cuentas de Estereotipia. No existieron diferencias significativas entre los grupos para los movimientos cercanos (estereotipia) pero existió un efecto principal significativo del tiempo después de la cirugía y una interacción significativa entre el grupo de tratamiento y el tiempo post-cirugía (Tabla 7, Figuras 11-15) . El análisis post-hoc utilizando la prueba t de Bonferroni /Dunn reveló que el punto de tiempo de 40 horas fue significativamente diferente de los otros puntos de tiempo para esta medida (Tabla 8) . La exclusión del punto de tiempo de 40 horas y el reanálisis de los datos remanentes por ANOVA de 2 factores reveló un efecto marginalmente significativo del grupo de tratamiento sobre el comportamiento estereotípico, un efecto principal significativo del tiempo post-cirugía y una interacción significativa entre el grupo de tratamiento y el tiempo después de la cirugía (Tabla 9) . El análisis post-hoc por Bonferroni /Dunn no reveló diferencias significativas entre los grupos de tratamiento, pero la prueba t de LSD Protegida de Fisher encontró que todos los grupos eran significativamente diferentes de los controles negativos con la excepción de la dosis más alta de bupivacaína (5%) así como el grupo tratado con 1.25% de bupivacaína al nivel del revestimiento peritoneal y en la capa de músculo abdominal (Tabla 10) .

Tabla 7 . ANOVA de Factores , cuentas de es terotipia Fuente Dif Suma de Cuadrado Valor F Valor P Cuadrados Medio Dependiente: cuentas de estereotipia Tabla 8. Bonferroni/Dunn comparaciones múltiples para control, tiempo después de la cirugía.

Vs Dif Dif. Crit, Valor P S = significativamente diferente a este nivel Tabla 9. ANOVA de 2 Factores, excluyendo el punto de tiempo de 40 horas, cuentas de estereotipia. Fuente Dif Suma de Cuadrado Valor F Valor P Cuadrados Medio Dependiente: cuentas de estereotipia Tabla 10. LSD Protegido de Fisher para todas las comparaciones apareadas excluyendo el punto de tiempo de 40 horas, cuentas de estereotipia. Vs. Dif. Dif. Crit. Valor P Incisión 1.25% saber 2.5% saber 5% en capa dentro/fuera vehículo 1.25% dentro/fuera 5% saber S = significativamente diferente a este nivel.

Cuentas Verticales (encabritamiento) . Existió un efecto principal significativo del grupo de tratamiento y el tiempo después de la cirugía sobre el encabritamiento, así como una interacción significativa entre estas variables (Tabla 11) . El análisis post-hoc utilizando la prueba t de Bonferroni/Dunn reveló diferencias significativas entre el control negativo y todos los grupos de tratamiento (Tabla 12) . Los resultados de la prueba de LSD Protegida de Fisher produjeron hallazgos consistentes, sin diferencias significativas encontradas con la excepción del grupo falso o negativo con todos los otros tratamientos (Tabla 13).

Tabla 11. ANOVA de 2 Factores, cuentas verticales.

Fuente Dif Suma de Cuadrado Valor F Valor P Cuadrados Medio Dependiente: cuentas verticales Tabla 12. Bonferroni/Dun para comparaciones múltiples para control, cuentas verticales. Vs. Dif. Dif. Crit. Valor P control negativo S = significativamente diferente a este nivel Tabla 13. LSD Protegido de Fisher para todas las comparaciones Vs. Dif. Dif. Crit. Valor P 1.25% saber vehículo 5% en capa dentro/fuera 5% saber incisión 1.25% dentro/fuera 2.5% saber S = significativamente diferente a este nivel.

Estímulo de pinchadura con alfiler. Los animales fueron sometidos al estímulo de pinchadura con alfiler en un área dentro de 0.5 cm de la incisión, 96 horas después de la cirugía. Todos los animales respondieron a este estímulo con la excepción de un animal simple en el grupo HH (1.25% de bupivacaína administrada en la capa del músculo abdominal y en el , .revestimiento peritoneal) . Este animal respondió normalmente al estímulo de pinchadura con alfiler cuando se le administró en un sitio aproximadamente 3 cm del sitio de la incisión. Resultados. El tratamiento peri -operatorio con el vehículo utilizado para la composición de liberación sostenida (el control) no tuvo efecto significativo sobre las medidas de actividad comparadas a la incisión abdominal sin otro tratamiento. Existió un efecto de vehículo aparente sobre el comportamiento estereotípico en algunos de los últimos puntos de tiempo. Los datos apoyan consistentemente un efecto analgésico significativo de 5% de bupivacaína en la composición de liberación sostenida que pareció estar presente en los últimos puntos de tiempo estudiados. La composición de liberación controlada de bupivacaína al 5% proporcionó consistentemente analgesia sustancial y revirtió el efecto de la incisión abdominal sobre todas las medidas conductuales con excepción de la actividad vertical. Fueron encontrados algunos efectos analgésicos después de la administración de 1.25% de bupivacaína al nivel del revestimiento peritoneal y en la capa muscular abdominal externa, no obstante los efectos no fueron tan consistentes como aquellos encontrados después de la administración de 5% de bupivacaína en la capa del músculo externa únicamente. El efecto de 5% de bupivacaína es más robusto a los puntos de tiempo de 48 y 72 horas. La o las razones para estos animales que muestran menos actividad en los puntos de tiempo iniciales, no son fácilmente aparentes, ya que estos animales mostraron alimentación normal y comportamiento de acicalamiento normal en sus jaulas domésticas y no parecieron estar en tensión. Estos datos establecen que el efecto anestésico local suficiente para controlar el dolor después de la cirugía utilizando las composiciones de liberación controlada de la invención que contienen un anestésico de bupivacaína.

Ejemplo 3 La siguiente evaluación de escala de dosis, seguridad y farmacocinética fue llevada a cabo en sujetos voluntarios humanos saludables con el fin de evaluar la seguridad/tolerancia y el funcionamiento farmacocinético preliminar de las composiciones de bupivacaína de liberación controlada que comprende un portador no polimérico de isobutirato de acetato de sucrosa. Las composiciones fueron formuladas utilizando la base libre de bupivacaína formulada en un portador no polimérico de isobutirato de acetato de sucrosa (SAIB) que incluye además N-metil-2 -pirrolidona (NMP) que actúa como un solvente para la bupivacaína y el portador de SAIB. La composición fue preparada mediante la combinación del portador de SAIB y el solvente NMP (vehículo 70:30) con 5% de bupivacaína, para proporcionar las dosis individuales que contenían 137.5 mg de la bupivacaína en un volumen de inyección de 2.5 ml . La composición fue proporcionada como un líquido inyectable. Existieron dos grupos en el estudio. El Grupo 1 estuvo comprendido de 6 sujetos masculinos saludables, de edades de 22 a 38 años. Para el Grupo 1, todos los sujetos recibieron 2.5 ml de inyección volumétricas totales de la composición de SAIB/NMP/bupivacaína (que contenía 137.5 mg de bupivacaína) en un primer sitio de administración, administrado en el espacio subcutáneo abdominal como una inyección posterior de 5 cm; e inyecciones de placebo de 2.5 ml que contenían el vehículo (SAIB/NMP) únicamente en un segundo sitio de administración, también administrado en el espacio subcutáneo abdominal como una inyección posterior de 5 cm. Después de la administración, los sujetos fueron evaluados por hasta ocho horas para monitorizar las condiciones tisulares locales en el sitio de administración y las muestras plasmáticas fueron recolectadas. Las muestras plasmáticas adicionales fueron tomadas en los días 1, 2, 3, 4 y 28. Todas las muestras de plasma fueron probadas para la concentración de bupivacaína en la sangre, utilizando métodos estándares. El Grupo 2 estuvo también comprendido de 6 sujetos masculinos saludables, de edades de 22 a 38 años. El Grupo 2 fue dividido en dos subgrupos, el primer subgrupo (n = 3) recibió inyecciones de volumen total de 5 ml de la composición de SAIB/NMP/bupivacaína (que contenía 275 mg de bupivacaína) , administrados en el espacio subcutáneo abdominal como dos inyecciones posteriores de 5 cm de 2.5 ml cada una. El segundo subgrupo (n = 3) recibió 2.5 ml de inyecciones de placebo de volumen total que contenían vehículo (SAIB/NMP) únicamente, también administrado en el espacio subcutáneo abdominal como dos inyecciones posteriores de 5 cm de 1.25 ml cada una. Nuevamente aquí, después de las administraciones, los sujetos fueron evaluados por hasta ocho horas para monitorizar las condiciones tisulares locales en el sitio de la administración, y se recolectaron muestras plasmáticas. Muestras de plasma adicionales fueron tomadas en los días 1, 2, 3, 4 y 28. Como resultado del estudio, se encontró que el portador SAIB y las composiciones de SAIB/NMP/bupivacaína eran bien toleradas, donde las inyecciones no dieron como resultado enrojecimiento observable, hinchazón, comezón, decoloración o cualquier otro síntoma adverso en el sitio de la inyección, o cualquier reacción tisular inaceptable a todo lo largo de la duración del estudio. Además, las evaluaciones farmacocinéticas de bupivacaína mostraron liberación lenta adecuada (extendida) de la bupivacaína activa proveniente del portador de SAIB, liberando el activo de bupivacaína sobre un periodo de 3 a 4 días . Estos resultados farmacocinéticos son presentados en la Figura 1. Como se puede observar, las concentraciones plasmáticas de bupivacaína Cmax después de las inyecciones del Grupo 1 (84 ng/ml) y Grupo 2 (174 ng/ml) estuvieron muy por debajo de los intervalos de concentración plasmática tóxicos estimados, publicados (aproximadamente 1 a 4 µg/ml) . Además, una comparación entre las curvas del Grupo 1 y del Grupo 2 muestra que los niveles plasmáticos de bupivacaína se incrementan de una manera sustancialmente lineal con la elevación de la dosis. Además, la evaluación de la AUC muestra que existió 100% de biodisponibilidad de la bupivacaína.

Ejemplo 4 La siguiente evaluación de escala de dosis, farmacocinética, farmacodinámica (eficacia) es llevada a cabo en pacientes humanos que sufren procedimientos quirúrgicos de reparación de hernia inguinal, con el fin de evaluar la eficacia y funcionamiento farmacéutico de las composiciones de bupivacaína de liberación controlada que comprenden un portador no polimérico de isobutirato de acetato de sucrosa y preparadas de acuerdo con la presente invención. El estudio compara la eficacia de las actuales composiciones de SAIB/bupivacaína administradas subcutáneamente en combinación con una solución salina (placebo) o clorhidrato de bupivacaína (Marcain®) infiltrado de herida, contra una solución de bupivacaína comercialmente disponible (Marcain®, Clorhidrato de Bupivacaína BP, 5.28 mg/ml, equivalente a 5 mg/ml de clorhidrato de bupivacaína anhidro) administrados subcutáneamente y como un infiltrado en pacientes con reparación de hernia inguinal abierta . Se formula la composición de prueba utilizando la base libre de bupivacaína formulada en un portador no polimérico de isobutirato de sucrosa (SAIB) que incluye además alcohol bencílico (BA) que actúa como un solvente para la bupivacaína y el portador de SAIB. El alcohol bencílico es también un agente anestésico. La composición es preparada mediante la combinación de aproximadamente 66% en peso del portador de SAIB, 22% en peso del solvente/anestésico alcohol bencílico, y 12% en peso de bupivacaína, para proporcionar dosis individuales que contienen 159.5 mg de bupivacaína en un volumen de inyección de 1.25 ml (319 mg en un volumen total de 2.5 ml) . La composición es proporcionada como un líquido claro inyectable. El estudio está diseñado para incluir 3 Grupos con hasta 91 pacientes (6 pacientes para el Grupo 1; 15 pacientes para el Grupo 2; y hasta 70 pacientes para el Grupo 3) . En particular, el Grupo 1 está comprendido de 6 sujetos masculinos saludables, de edades de 23 a 52. Para el Grupo 1, todos los pacientes reciben 2.5 ml totales de inyecciones volumétricas de la composición de SAIB/BA/bupivacaína (que contiene 319 mg de bupivacaína) , administrados como dos inyecciones subcutáneas posteriores a lo largo de cada lado de la herida quirúrgica (0.5 ml/cm a lo largo de una incisión de herida longitudinal total de 5 cm, sugerida) con 10 ml de solución salina infiltrada dentro de la herida de incisión (incluyendo subfascial) antes del cierre de la herida. Las inyecciones posteriores fueron administradas a 0.5 y 1 cm de y paralelas a los márgenes de la herida de incisión, y fueron realizadas al hacer avanzar la aguja subcutáneamente, paralela a y a lo largo de la longitud de la incisión, inyectando continuamente conforme la aguja era retirada. Se evalúa el efecto anestésico/analgésico utilizando las pruebas de Tiempo para el Primer Medicamento Analgésico Suplementario y el Consumo Total de Medicamento Analgésico Suplementario (en el curso de 4 días) . La concentración plasmática de bupivacaína fue medida periódicamente a todo lo largo del curso del estudio, particularmente a través de las primeras 24 horas para evaluar la magnitud de la liberación temprana de bupivacaína a partir de la composición de liberación controlada de SAIB. Los resultados de la prueba de Tiempo para Primer Medicamento Analgésico Suplementario se reportan enseguida en la Tabla 14.

Tabla 14. Tiempo para el Primer Analgésico Suplementario .

Los resultados del Consumo Total de Medicamento Analgésico Suplementario (en el curso de 4 días) se reportan enseguida en la Tabla 15.

Tabla 15. Consumo Total de medicamento Analgésico Suplementario .

Como con el estudio del Ejemplo 3, se encontró nuevamente que la composición de SAIB/BA/bupivacaína era bien tolerada, donde las inyecciones no dieron como resultado enrojecimiento observable, hinchazón, comezón, decoloración o cualquier otro síntoma adverso en el sitio de las inyecciones, o cualquier reacción tisular inaceptable a todo lo largo de duración del estudio. Además, las evaluaciones farmacocinéticas de bupivacaína mostraron liberación prolongada de la bupivacaína activa a partir del portador de SAIB, liberando la bupivacaína activa en un periodo de 4 días. Los resultados farmacocinéticos se presentan en las Figuras 2 y 3. Como se puede observar, la composición de SAIB/BA/bupivacaína liberó la bupivacaína activa rápidamente (dentro de aproximadamente 1 hora de administración) sin un estallido inicial y mostró una liberación en estado de reposo sustancialmente constante, en al menos los primeros 3 días del tratamiento. La Cmax media observada fue de 277 ng/ml ± 109; la Tmax fue de 23 horas ± 21; y la Css fue de 191 ng/ml ± 13. El Grupo 2 estuvo comprendido de 15 sujetos masculinos saludables, de edades de 26 A 54 años. El Grupo 2 fue dividido en tres subgrupos, el primer subgrupo (n = 5) recibió inyecciones en un volumen total de 5 ml de la composición de SAIB/BA/bupivacaína (que contenía 638 mg de bupivacaína) , administradas como dos inyecciones subcutáneas posteriores a lo largo de cada lado de la herida quirúrgica (0.5 ml/cm a lo largo de una herida de incisión de longitud total de 5 cm sugerida) con 10 ml de solución salina infiltrados dentro de la herida de incisión (incluyendo subfascial) antes del cierre de la herida. El segundo subgrupo (n = 5) recibió un volumen total de inyecciones de 5 ml de la composición de SAIB/BA/bupivacaína (que contenía 638 mg de bupivacaína) , administradas como dos inyecciones subcutáneas posteriores a lo largo de cada lado de la herida quirúrgica (0.5 ml/cm a lo largo de una herida de incisión de longitud total de 5 cm sugerida) con 10 ml de Marcain® (0.5% de clorhidrato de bupivacaína) infiltrado dentro de la herida de incisión (incluyendo subfascial) antes del cierre de la herida para producir un total de 688 mg de bupivacaína administrados por paciente. El tercer subgrupo (n = 5) recibió inyecciones por un volumen total de 5 ml de la composición de Marcain® (0.5% de clorhidrato de bupivacaína) administrada como dos inyecciones subcutáneas posteriores a lo largo de cada lado de la herida quirúrgica (0.5 ml/cm a lo largo de una herida de incisión de longitud total sugerida de 5 cm) junto con 10 ml de Marcain® infiltrados dentro de la herida de incisión (incluyendo subfascial) antes del cierre de la herida para producir un total de 75 mg de bupivacaína administrados por paciente. El efecto anestésico/analgésico fue evaluado utilizando la prueba de Tiempo para el Primer Medicamento Analgésico Suplementario, las Calificaciones de Dolor en el Sitio de Incisión "en reposo" y la prueba de Consumo Total de Medicamento Analgésico Suplementario (en el curso de 4 días) . La concentración plasmática de bupivacaína fue medida periódicamente a todo lo largo del curso del estudio, particularmente a través de las primeras 24 horas para evaluar la magnitud de la liberación temprana de bupivacaína a partir de la composición de liberación controlada de SA?B. Los resultados de la prueba de Tiempo para el Primer Medicamento Analgésico Suplementario, y la prueba de Consumo total de Medicamento Analgésico Suplementario (en el curso de 4 días) para los tres subgrupos para el Grupo 2, se reportan enseguida en la Tabla 16.

Tabla 16. Tiempo Medio para el Primer Analgésico Suplementario y Consume Medio Total de Medicamento Analgésico Suplementario ( en el curso de 4 días ) .

( * Tres pacientes en el Subgrupo 1 y dos pacientes en el Subgrupo 2 no tomaron dosis analgésicas suplementarias en el periodo completo de 4 días ) .

Una vez más, la composición de SAIB/BA/bupivacaína fue bien tolerada (1 y 2 pacientes del subgrupo) , donde las inyecciones no dieron como resultado ningún enrojecimiento observable, hinchazón, comezón, decoloración o cualquier otro síntoma adverso en el sitio de las inyecciones, o cualquier reacción tisular inaceptable a todo lo largo de la duración del estudio. Además, las evaluaciones farmacocinéticas de bupivacaína mostraron liberación prolongada de la bupivacaína activa proveniente del portador de SAIB, liberando el activo de bupivacaína en un periodo de 4 días. Los resultados farmacocinéticos son presentados en las Figuras 4 y 5. Como se puede observar, la composición de SAIB/BA/bupivacaína liberó el activo de bupivacaína rápidamente (dentro de aproximadamente 1 hora de la administración) sin un estallido inicial y mostró una liberación en estado de reposo sustancialmente constante en al menos los primeros 3 días del tratamiento. La farmacodinámica para los tres subgrupos del Grupo 2 se reportan enseguida en la Tabla 17.

Tabla 17. Farmacodinámica para el Grupo 2 -Como se puede observar a partir de los resultados en el estudio del Grupo 2, las actuales composiciones de liberación controlada proporcionan efecto anestésico local efectivo en el curso de al menos 4 días después de la cirugía, reduciendo en gran medida la necesidad para medicamentos analgésicos suplementarios. De hecho, 50% de los pacientes que reciben las composiciones de SAIB/BSA/bupivacaína de la presente invención (5 de 10 pacientes en los subgrupos 1 y 2) no requirieron medicamentos suplementarios para el dolor en el periodo completo de 4 días. Aquellos pacientes en los subgrupos 1 y 2 que si requirieron medicamentos analgésicos suplementarios fueron todavía capaces de esperar sus primeros medicamentos adicionales para el dolor por aproximadamente 2 a 3 días, mostrando efecto analgésico local efectivo en el curso de al menos 2 días después de la cirugía. Además, la cantidad de dosis de medicamentos analgésicos suplementarios en los subgrupos 1 y 2 fueron reducidos drásticamente con relación a los pacientes control (subgrupo 3) quienes requirieron en promedio 11 dosis en el periodo de prueba de 4 días en contraste con 2.4 a 2.6 dosis en el mismo periodo. Además, una revisión de los datos farmacocinéticos del Grupo 2 sugiere que una dosis subcutánea eficaz de 638-688 mg de bupivacaína pueden ser reproduciblemente administrados utilizando las composiciones de liberación controlada de la presente invención para proporcionar una concentración plasmática eficaz en estado de reposo de la bupivacaína de aproximadamente 300 ng/ml. Los resultados de la prueba de Calificación del Dolor en el Sito de la Incisión "en reposo" para los tres subgrupos del Grupo 2 se describen en la Figura 6. Los datos del subgrupo 3 son representados por la curva superior (?) , los datos del subgrupo 2 son representados por la curva intermedia (D) , y los datos del subgrupo 1 son representados por la curva inferior (0) . Por conveniencia, el tiempo promedio para el primer analgésico suplementario es mostrado en cada curva. La intensidad del dolor de la incisión fue registrada utilizando una escala análoga visual de 0 a 100 mm (VAS) con calificaciones en el intervalo de 0 (sin dolor) a 100 (peor dolor imaginable) . Cada calificación de VAS fue registrada como una línea vertical simple en la escala. La prueba fue administrada como sigue. En el día de la cirugía (Día 0) , se registraron las calificaciones de dolor de la incisión inicialmente a los 60 minutos después de la administración de la composición de prueba (como se discute anteriormente, el subgrupo 1 recibió SAIB/BA/bupivacaína y solución salina; el subgrupo 2 recibió SAIB/BA/bupivacaína y Marcain®; y el subgrupo 3 recibió Marcain® y Marcain®) . Después de esto, las calificaciones del dolor de la incisión fueron registradas cada 30 minutos a través del punto de tiempo de evaluación de 4 horas, y luego cada hora a través del punto de tiempo de evaluación de 8 horas, y finalmente en el punto de tiempo de evaluación de 12 horas. En el seguimiento de los Días 1 al 3 , las calificaciones del dolor de la incisión fueron registradas en la mañana con base en el tiempo en que la composición de prueba era administrada en el Día 0. Estas mediciones de seguimiento fueron tomadas a intervalos de 4 horas a través de un periodo de evaluación de 12 horas (4 mediciones) . El tiempo de uso de cualesquiera medicamentos concomitantes (suplementarios) fue también anotado durante esta evaluación de 4 días. Como se puede observar por la revisión de los resultados en la prueba de Calificaciones del Dolor en el Sitio de la Incisión descrita en la Figura 6, ambos subgrupos que recibieron las composiciones de prueba de SAIB/BA/bupivacaína (subgrupos 1 y 2) mostraron calificaciones de VAS medias menores a todos los tiempos a todo lo largo de la prueba, en comparación con el grupo que recibió la composición de prueba de Marcain® (subgrupo 3) . Estos resultados demuestran que las composiciones de la presente invención proporcionan anestesia local sostenida en el sitio de la herida de incisión con una duración de al menos aproximadamente 36 a 48 horas después de la administración al sujeto.

Los pacientes para el Grupo 3 serán divididos en 2 subgrupos de tratamiento. El primer subgrupo recibirá inyecciones de un volumen total de 7.5 ml de la composición de SAIB/BA/bupivacaína (que contiene 958 mg de bupivacaína) , administrados como dos inyecciones subcutáneas posteriores a lo largo de cada lado de la herida quirúrgica (0.75 ml/cm a lo largo de una herida de incisión de longitud total sugerida de 5 cm) con 10 ml de Marcain® (0.5% de clorhidrato de bupivacaína) infiltrados dentro de la herida de incisión (incluyendo subfascial) antes del cierre de la herida para producir un total de 1,0008 mg de bupivacaína administrados por paciente. El segundo subgrupo recibirá inyecciones en un volumen total de 7.5 ml de la composición de Marcain® (0.5% de clorhidrato de bupivacaína) administrada como dos inyecciones subcutáneas posteriores a lo largo de cada lado de la herida quirúrgica (0.75 ml/cm a lo largo de una herida de incisión de longitud total sugerida de 5 cm) junto con 10 ml de Marcain® infiltrados dentro de la herida de incisión (incluyendo subfascial) antes del cierre de la herida para producir un total de 87.5 mg de bupivacaína administrada por paciente . El efecto anestésico/analgésico será evaluado utilizando la prueba de Tiempo para el Primer Medicamento Suplementario, y la prueba de Consumo Total de Medicamento Analgésico Suplementario (en el curso de 4 días). La concentración plasmática de bupivacaína será medida periódicamente a todo lo largo del curso del estudio, particularmente a través de las primeras 24 horas para evaluar la magnitud de la liberación temprana de bupivacaína a partir de la composición de liberación controlada de SAIB. Se espera que las composiciones de liberación controlada de SAlB/BA/bupivacaína de dosis más altas, preparadas de acuerdo a la presente invención, proporcionarán resultados similares o incluso de mayor eficacia en comparación con aquellos de los sujetos de prueba del Grupo 2. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (181)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una composición que comprende un anestésico y un portador no polimérico farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque el portador no polimérico controla la liberación del anestésico para proporcionar un efecto anestésico que ejerce una anestesia local sostenida después de la administración a un sujeto sin un estallido inicial, y que tiene una duración de al menos aproximadamente 24 horas después de la administración.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el portador no polimérico es suficiente para proporcionar ya sea un perfil de liberación controlada de primer orden del anestésico, o un perfil de liberación de orden pseudo-cero del anestésico.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el anestésico proporciona anestesia local sostenida por al menos aproximadamente 36 a 48 horas después de la administración a un sujeto.

4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el anestésico proporciona anestesia local sostenida por al menos aproximadamente 48 a 72 horas después de la administración a un sujeto.

5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el anestésico es un anestésico local .

6. La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el anestésico es un anestésico local tipo amida o éster.

7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el anestésico es bupivacaína .

8. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el anestésico está presente en forma de base libre.

9. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el portador no polimérico es sustancialmente insoluble en agua o en sistemas biológicos acuosos.

10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque comprende además un solvente que es dispersable, soluble o miscible en agua o en un sistema acuoso.

11. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el solvente es un solvente orgánico.

12. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el solvente es capaz de disiparse, difundirse o lixiviarse lejos de la composición después de la colocación dentro de un sistema biológico, mediante el cual el portador no polimérico puede coagularse o precipitarse para formar un implante sólido in si tu .

13. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el portador no polimérico es un líquido.

14. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el portador no polimérico es un material portador líquido de alta viscosidad ("HVLCM") que tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 5,000 cP a 37°C que no se cristaliza puro bajo condiciones ambientales o fisiológicas.

15. La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque comprende además un solvente en el cual es soluble el portador no polimérico.

16. La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el solvente se selecciona del grupo que consiste de etanol, sulfóxido de dimetilo, citrato de trietilo, lactato de etilo, acetato de etilo, benzoato de bencilo, alcohol bencílico, triacetina, N-metilpirrolidona, "carbonato de propileno, polietilenglicol, glicerol, glicofurol, 2-pirrolidona, tetrafluoroetano, esteres de los ácidos caprílico y/o cáprico con glicerol o alquilenglicoles y combinaciones de los mismos.

17. La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el solvente es suficiente para disminuir la viscosidad del HVLCM.

18. La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el solvente es un segundo agente anestésico.

19. La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el solvente es alcohol bencílico.

20. La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el HVLCM es un éster.

21. La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el HVLCM es un éster de azúcar.

22. La composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el HVLCM es isobutirato de acetato de sucrosa.

23. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el portador no polimérico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 99.5 por ciento hasta aproximadamente 1 por ciento en peso, con relación al peso total de la composición.

24. La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el portador no polimérico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 95 por ciento hasta aproximadamente 10 por ciento en peso, con relación al peso total de la composición.

25. La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el portador no polimérico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 75 por ciento hasta aproximadamente 25 por ciento en peso, con relación al peso total de la composición.

26. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el anestésico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 30 por ciento hasta aproximadamente 1 por ciento en peso, con relación al peso total de la composición.

27. La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque el primer anestésico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 25 por ciento hasta aproximadamente 5 por ciento en peso, con relación al peso total de la composición.

28. La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el primer anestésico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 20 por ciento hasta aproximadamente 10 por ciento en peso, con relación al peso total de la composición.

29. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición es proporcionada en la forma de una emulsión, una pasta, un gel, una suspensión, una crema, una película, un rocío, un sólido, una partícula, una micropartícula, un polvo, un implante o un líquido .

30. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además un material que es inmiscible con el portador no polimérico.

31. La composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque la composición es una emulsión líquida.

32. La composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el portador no polimérico está presente en la fase dispersa de la emulsión.

33. La composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el portador no polimérico está presente en la fase continua de la emulsión.

34. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además un aditivo .

35. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el efecto anestésico tiene un inicio dentro de aproximadamente 2 horas de la administración al sujeto.

36. La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el efecto anestésico tiene un inicio dentro de aproximadamente 30 minutos de la administración al sujeto.

37. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición es capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) del anestésico de al menos aproximadamente 200 ng/ml por un periodo de al menos aproximadamente 24 horas, cuando la composición es administrada subcutáneamente.

38. La composición de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque es capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) del anestésico de al menos aproximadamente 250 ng/ml.

39. La composición de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque es capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) del anestésico de al menos aproximadamente 300 ng/ml.

40. La composición de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque es capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) del anestésico de al menos aproximadamente 350 ng/ml.

41. Una composición que comprende un anestésico y un portador no . polimérico farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque el portador no polimérico controla la liberación del anestésico para proporcionar un efecto anestésico que ejerce una anestesia local sostenida después de la administración a un sujeto, y la composición es además capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) del anestésico de al menos aproximadamente 200 ng/ml por un periodo de aproximadamente al menos 24 horas, cuando la composición es administrada subcutáneamente .

42. La composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque es capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) del anestésico de al menos aproximadamente 250 ng/ml.

43. La composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque es capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) del anestésico de al menos aproximadamente 300 ng/ml.

44. La composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque es capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) del anestésico de al menos aproximadamente 350 ng/ml.

45. La composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque es capaz de proporcionar la concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) por un periodo de al menos aproximadamente 48 horas.

46. La composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque no tiene ningún estallido inicial sustancial.

47. La composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque el portador no polimérico es suficiente para proporcionar ya sea un perfil de liberación controlada de primer orden del anestésico, o un perfil de liberación de orden pseudo-cero del anestésico.

48. La composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque el anestésico proporciona anestesia local sostenida por al menos aproximadamente 36 a 48 horas después de la administración a un sujeto.

49. La composición de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque el anestésico proporciona anestesia local sostenida por al menos aproximadamente 48 a 72 horas después de la administración a un sujeto.

50. La composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque el anestésico es un anestésico local.

51. La composición de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque el anestésico es un anestésico local tipo amida o éster.

52. La composición de conformidad con la reivindicación 51, caracterizada porque el anestésico es bupivacaína.

53. La composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque el anestésico está presente en forma de base libre.

54. La composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque el portador no polimérico es sustancialmente insoluble en agua o en sistemas biológicos acuosos .

55. La composición de conformidad con la reivindicación 54, caracterizada porque comprende además un solvente que es dispersable, soluble o miscible en agua o en un sistema acuoso.

56. La composición de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada porque el solvente es un solvente orgánico.

57. La composición de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque el solvente es capaz de disiparse, difundirse o lixiviarse lejos de la composición después de la colocación dentro de un sistema biológico, mediante el cual el portador no polimérico puede coagularse o precipitarse para formar un implante sólido in si tu .

58. La composición de conformidad con la reivindicación 54, caracterizada porque el portador no polimérico es un líquido.

59. La composición de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada porque el portador no polimérico es un material portador líquido de alta viscosidad ("HVLCM") que tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 5,000 cP a 37°C que no se cristaliza puro bajo condiciones ambientales o fisiológicas.

60. La composición de conformidad con la reivindicación 59, caracterizada porque comprende además un solvente en el cual es soluble el portador no polimérico.

61. La composición de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada porque el solvente se selecciona del grupo que consiste de etanol, sulfóxido de dimetilo, citrato de trietilo, lactato de etilo, acetato de etilo, benzoato de bencilo, alcohol bencílico, triacetina, N-metilpirrolidona, carbonato de propileno, polietilenglicol, glicerol, glicofurol, 2-pirrolidona, tetrafluoroetano, esteres de los ácidos caprílico y/o cáprico con glicerol o alquilenglicoles y combinaciones de los mismos.

62. La composición de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada porque el solvente es suficiente para disminuir la viscosidad del HVLCM.

63. La composición de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada porque el solvente es un segundo agente anestésico.

64. La composición de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada porque el solvente es alcohol bencílico.

65. La composición de conformidad con la reivindicación 59, caracterizada porque el HVLCM es un éster.

66. La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada porque el HVLCM es un éster de azúcar.

67. La composición de conformidad con la reivindicación 66, caracterizada porque el HVLCM es isobutirato de acetato de sucrosa.

68. La composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque el portador no polimérico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 99.5 por ciento hasta aproximadamente 1 por ciento en peso, con relación al peso total de la composición.

69. La composición de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada porque el portador no polimérico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 95 por ciento hasta aproximadamente 10 por ciento en peso, con relación al peso total de la composición.

70. La composición de conformidad con la reivindicación 69, caracterizada porque el portador no polimérico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 75 por ciento hasta aproximadamente 25 por ciento en peso, con relación al peso total de la composición.

71. La composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque el anestésico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 30 por ciento hasta aproximadamente 1 por ciento en peso, con relación al peso total de la composición.

72. La composición de conformidad con la reivindicación 71, caracterizada porque el primer anestésico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 25 por ciento hasta aproximadamente 5 por ciento en peso, con relación al peso total de la composición.

73. La composición de conformidad con la reivindicación 72, caracterizada porque el primer anestésico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 20 por ciento hasta aproximadamente 10 por ciento en peso, con relación al peso total de la composición.

74. La composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque es proporcionada en la forma de una emulsión, una pasta, un gel, una suspensión, una crema, una película, un rocío, un sólido, una partícula, una micropartícula, un polvo, un implante o un líquido'.

75. La composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque comprende además un material que es inmiscible con el portador no polimérico.

76. La composición de conformidad con la reivindicación 75, caracterizada porque es una emulsión líquida.

77. La composición de conformidad con la reivindicación 76, caracterizada porque el portador no polimérico está presente en la fase dispersa de la emulsión.

78. La composición de conformidad con la reivindicación 76, caracterizada porque el portador no polimérico está presente en la fase continua de la emulsión.

79. La composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque comprende además un aditivo .

80. La composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque el efecto anestésico además tiene un inicio dentro de aproximadamente 2 horas de la administración al sujeto.

81. La composición de conformidad con la reivindicación 80, caracterizada porque el efecto anestésico tiene un inicio dentro de aproximadamente 30 minutos de la administración al sujeto.

82. Una composición que comprende un primer anestésico, un segundo anestésico, y un portador no polimérico farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque el segundo anestésico en un solvente para el primer anestésico y proporciona un efecto anestésico inicial después de la administración a un sujeto, y en donde además el portador controla la liberación del primer anestésico para proporcionar un efecto anestésico subsecuente que ejerce una anestesia local sostenida que tiene un inicio dentro de aproximadamente 2 horas de la administración a un sujeto sin un estallido inicial y una duración de al menos aproximadamente 24 horas después de la administración

83. La composición de conformidad con la reivindicación 82, caracterizada porque el portador no polimérico es suficiente para proporcionar ya sea un perfil de liberación controlada de primer orden del anestésico, o un perfil de liberación de orden pseudo-cero del anestésico.

84. La composición de conformidad con la reivindicación 82, caracterizada porque el segundo anestésico es también un solvente para el portador no polimérico.

85. La composición de conformidad con la reivindicación 82, caracterizada porque el primer anestésico proporciona anestesia local sostenida por al menos aproximadamente 36 a 48 horas después de la administración a un sujeto.

86. La composición de conformidad con la reivindicación 85, caracterizada porque el primer anestésico proporciona anestesia local sostenida por al menos aproximadamente 48 a 72 horas después de la administración a un sujeto.

87. La composición de conformidad con la reivindicación 82, caracterizada porque el primer anestésico es un anestésico local.

88. La composición de conformidad con la reivindicación 87, caracterizada porque el primer anestésico es un anestésico local tipo amida o éster.

89. La composición de conformidad con la reivindicación 88, caracterizada porque el primer anestésico es bupivacaína.

90. La composición de conformidad con la reivindicación 82, caracterizada porque el primer anestésico está presente en la forma de base libre.

91. La composición de conformidad con la reivindicación 82, caracterizada porque el segundo anestésico es un solvente seleccionado del grupo que consiste de alcoholes, alcoholes aromáticos, ácidos, derivados de ácido, y combinaciones de los mismos .

92. La composición de conformidad con la reivindicación 91, caracterizada porque el segundo anestésico es alcohol bencílico.

93. La composición de conformidad con la reivindicación 82, caracterizada porque el portador no polimérico es sustancialmente insoluble en agua o en sistemas biológicos acuosos.

94. La composición de conformidad con la reivindicación 93, caracterizada porque comprende además un solvente que es dispersable, soluble o miscible en agua o en un sistema acuoso.

95. La composición de conformidad con la reivindicación 94, caracterizada porque el solvente es un solvente orgánico.

96. La composición de conformidad con la reivindicación 95, caracterizada porque el solvente es capaz de disiparse, difundirse o lixiviarse lejos de la composición después de la colocación dentro de un sistema biológico, mediante el cual el portador no polimérico puede coagularse o precipitarse para formar un implante sólido in si tu .

97. La composición de conformidad con la reivindicación 93, caracterizada porque el portador no polimérico es un líquido.

98. La composición de conformidad con la reivindicación 97, caracterizada porque el portador no polimérico es un material portador líquido de alta viscosidad ("HVLCM") que tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 5,000 cP a 37°C que no se cristaliza puro bajo condiciones ambientales o fisiológicas.

99. La composición de conformidad con la reivindicación 98, caracterizada porque comprende además un solvente en el cual es soluble el portador no polimérico.

100. La composición de conformidad con la reivindicación 99, caracterizada porque el solvente se selecciona del grupo que consiste de etanol, sulfóxido de dimetilo, citrato de trietilo, lactato de etilo, acetato de etilo, benzoato de bencilo, alcohol bencílico, triacetina, N-metilpirrolidona, carbonato de propileno, polietilenglicol, glicerol, glicofurol, 2-pirrolidona, tetrafluoroetano, esteres de los ácidos caprílico y/o cáprico con glicerol o alquilenglicoles y combinaciones de los mismos.

101. La composición de conformidad con la reivindicación 98, caracterizada porque el solvente es suficiente para disminuir la viscosidad del HVLCM.

102. La composición de conformidad con la reivindicación 101, caracterizada porque el solvente es un segundo agente anestésico.

103. La composición de conformidad con la reivindicación 102, caracterizada porque el solvente es alcohol bencílico.

104. La composición de conformidad con la reivindicación 98, caracterizada porque el HVLCM es un éster.

105. La composición de conformidad con la reivindicación 104, caracterizada porque el HVLCM es un éster de azúcar.

106. La composición de conformidad con la reivindicación 105, caracterizada porque el HVLCM es isobutirato de acetato de sucrosa.

107. La composición de conformidad con la reivindicación 82, caracterizada porque el portador no polimérico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 99.5 por ciento hasta aproximadamente 1 por ciento en peso, con relación al peso total de la composición.

108. La composición de conformidad con la reivindicación 107, caracterizada porque el portador no polimérico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 95 por ciento hasta aproximadamente 10 por ciento en peso, con relación al peso total de la composición.

109. La composición de conformidad con la reivindicación 108, caracterizada porque el portador no polimérico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 75 por ciento hasta aproximadamente 25 por ciento en peso, con relación al peso total de la composición.

110. La composición de conformidad con la reivindicación 82, caracterizada porque el anestésico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 30 por ciento hasta aproximadamente 1 por ciento en peso, con relación al peso total de la composición.

111. La composición de conformidad con la reivindicación 110, caracterizada porque el primer anestésico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 25 por ciento hasta aproximadamente 5 por ciento en peso, con relación al peso total de la composición.

112. La composición de conformidad con la reivindicación 111, caracterizada porque el primer anestésico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 20 por ciento hasta aproximadamente 10 por ciento en peso, con relación al peso total de la composición.

113. La composición de conformidad con la reivindicación 82, caracterizada porque el segundo anestésico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 95 por ciento hasta aproximadamente 1 por ciento en peso, con relación al peso total de la composición.

114. La composición de conformidad con la reivindicación 113, caracterizada porque el segundo anestésico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 75 por ciento hasta aproximadamente 10 por ciento en peso, con relación al peso total de la composición.

115. La composición de conformidad con la reivindicación 114, caracterizada porque el segundo anestésico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 50 por ciento hasta aproximadamente 15 por ciento en peso, con relación al peso total de la composición.

116. La composición de conformidad con la reivindicación 82, caracterizada porque es proporcionada en la forma de una emulsión, una pasta, un gel, una suspensión, una crema, una película, un rocío, un sólido, una partícula, una micropartícula, un polvo, un implante o un líquido.

117. La composición de conformidad con la reivindicación 82, caracterizada porque comprende además un material que es inmiscible con el portador no polimérico.

118. La composición de conformidad con la reivindicación 117, caracterizada porque la composición es una emulsión líquida.

119. La composición de conformidad con la reivindicación 118, caracterizada porque el portador no polimérico está presente en la fase dispersa de la emulsión.

120. La composición de conformidad con la reivindicación 118, caracterizada porque el portador no polimérico está presente en la fase continua de la emulsión.

121. La composición de conformidad con la reivindicación 82, caracterizada porque comprende además un aditivo .

122. La composición de conformidad con la reivindicación 82, caracterizada porque es capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) ¿leí anestésico de al menos aproximadamente 200 ng/ml por un periodo de al menos aproximadamente 24 horas, cuando la composición es administrada subcutáneamente.

123. La composición de conformidad con la reivindicación 122, caracterizada porque es capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) del anestésico de al menos aproximadamente 250 ng/ml.

124. La composición de conformidad con la reivindicación 122, caracterizada porgue es capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) del anestésico de al menos aproximadamente 300 ng/ml.

125. La composición de conformidad con la reivindicación 122, caracterizada porque es capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) del anestésico de al menos aproximadamente 350 ng/ml.

126. Una composición farmacéutica líquida, caracterizada porque comprende: (a) un material portador líquido de alta viscosidad, no soluble en agua, no polimérico ("HVLCM") que tiene una viscosidad de al menos 5,000 cP a 37°C que no se cristaliza puro bajo condiciones ambientales o fisiológicas; (b) un primer anestésico; y (c) un segundo anestésico, en donde el segundo anestésico es un solvente para el primer anestésico y proporciona un efecto anestésico inicial después de la administración a un sujeto, y en donde además el HVLCM controla la liberación del primer anestésico para proporcionar un efecto anestésico subsecuente que ejerce una anestesia local sostenida que tiene un inicio dentro de aproximadamente 2 horas de la administración a un sujeto sin un estallido inicial y una duración de al menos aproximadamente 24 horas después de la administración.

127. La composición de conformidad con la reivindicación 126, caracterizada porque el segundo anestésico es también un solvente para el HVLCM.

128. La composición de conformidad con la reivindicación 126, caracterizada porque el primer anestésico proporciona anestesia local sostenida por al menos aproximadamente 36 a 48 horas después de la administración a un sujeto.

129. La composición de conformidad con la reivindicación 128, caracterizada porque el primer anestésico proporciona anestesia local sostenida por al menos aproximadamente 48 a 72 horas después de la administración a un sujeto.

130. La composición de conformidad con la reivindicación 126, caracterizada porque el primer anestésico es un anestésico local.

131. La composición de conformidad con la reivindicación 130, caracterizada porque el primer anestésico es un anestésico local tipo amida o éster.

132. La composición de conformidad con la reivindicación 131, caracterizada porque el primer anestésico es bupivacaína.

133. La composición de conformidad con la reivindicación 126, caracterizada porque el primer anestésico está presente en forma de base libre.

134. La composición de conformidad con la reivindicación 126, caracterizada porque el segundo anestésico es un solvente seleccionado del grupo que consiste de alcoholes, alcoholes aromáticos, ácidos derivados de ácido y combinaciones de los mismos.

135. La composición de conformidad con la reivindicación 134, caracterizada porque el segundo anestésico es alcohol bencílico.

136. La composición de conformidad con la reivindicación 126, caracterizada porque el primer anestésico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 30 por ciento a aproximadamente 1 por ciento en peso, con relación al peso total de la composición.

137. La composición de conformidad con la reivindicación 136, caracterizada porque el primer anestésico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 25 por ciento a aproximadamente 10 por ciento en peso, con relación al peso total de la composición.

138. La composición de conformidad con la reivindicación 126, caracterizada porque el HVLCM es un éster.

139. La composición de conformidad con la reivindicación 138, caracterizada porque el HVLCM es un éster de azúcar.

140. La composición de conformidad con la reivindicación 139, caracterizada porque el .HVLCM es isobutirato de acetato de sucrosa.

141. La composición de conformidad con la reivindicación 126, caracterizada porque comprende además un solvente en el cual es soluble el HVLCM.

142. La composición de conformidad con la reivindicación 141, caracterizada porque el solvente para el HVLCM se selecciona del grupo que consiste de etanol, sulfóxido de- dimetilo, citrato de trietilo, lactato de etilo, acetato de etilo, benzoato de bencilo, alcohol bencílico, triacetina, N-metilpirrolidona, carbonato de propileno, polietilenglicol, glicerol, glicofurol, 2-pirrolidona, tetrafluoroetano, esteres de los ácidos caprílico y/o cáprico con glicerol o alquilenglicoles y combinaciones de los mismos .

143. La composición de conformidad con la reivindicación 142, caracterizada porque el solvente para HVLCM es un material MYGLYOL®.

144. Una composición farmacéutica líquida, caracterizada porque comprende: (a) un material portador líquido de alta viscosidad, no soluble en agua, no polimérico ("HVLCM") que tiene una viscosidad de al menos 5,000 cP a 37°C que no se cristaliza puro bajo condiciones ambientales o fisiológicas; (b) un primer anestésico; y (c) un segundo anestésico, en donde el segundo anestésico es un solvente para el primer anestésico y proporciona un efecto anestésico inicial después de la administración a un sujeto, y en donde además el HVLCM controla la liberación del primer anestésico para proporcionar un efecto anestésico subsecuente que ejerce una anestesia local sostenida y la composición es además capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) del anestésico de al menos aproximadamente 200 ng/ml por un periodo de al menos aproximadamente 24 horas cuando la composición es administrada subcutáneamente.

145. La composición de conformidad con la reivindicación 144, caracterizada porque es capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) del anestésico de al menos aproximadamente 250 ng/ml.

146. La composición de conformidad con la reivindicación 144, caracterizada porque es capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) del anestésico de al menos aproximadamente 300 ng/ml.

147. La composición de conformidad con la reivindicación 144, caracterizada porque es capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) del anestésico de al menos aproximadamente 350 ng/ml.

148. La composición de conformidad con la reivindicación 144, caracterizada porque es capaz de proporcionar la concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) por un periodo de al menos aproximadamente 48 horas.

149. La composición de conformidad con la reivindicación 144, caracterizada además porque no tiene ningún estallido inicial sustancial.

150. La composición de conformidad con la reivindicación 144, caracterizada porque el segundo anestésico es también un solvente para el HVLCM.

151. La composición de conformidad con la reivindicación 144, caracterizada porque el primer anestésico proporciona anestesia local sostenida por al menos aproximadamente 36 a 48 horas después de la administración a un sujeto.

152. La composición de conformidad con la reivindicación 151, caracterizada porque el primer anestésico proporciona anestesia local sostenida por al menos aproximadamente 48 a 72 horas después de la administración a un sujeto.

153. La composición de conformidad con la reivindicación 144, caracterizada porque el primer anestésico es un anestésico local.

154. La composición de conformidad con la reivindicación 153, caracterizada porque el primer anestésico es un anestésico local tipo amida o éster.

155. La composición de conformidad con la reivindicación 154, caracterizada porque el primer anestésico es bupivacaína.

156. La composición de conformidad con la reivindicación 144, caracterizada porque el primer anestésico está presente en forma de base libre.

157. La composición de conformidad con la reivindicación 144, caracterizada porque el segundo anestésico es un solvente seleccionado del grupo que consiste de alcoholes, alcoholes aromáticos, ácidos derivados de ácido y combinaciones de los mismos.

158. La composición de conformidad con la reivindicación 157, caracterizada porque el segundo anestésico es alcohol bencílico.

159. La composición de conformidad con la reivindicación 144, caracterizada porque el primer anestésico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 30 por ciento a aproximadamente 1 por ciento en peso, con relación al peso total de la composición.

160. La composición de conformidad con la reivindicación 159, caracterizada porque el primer anestésico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 25 por ciento a aproximadamente 10 por ciento en peso, con relación al peso total de la composición.

161. La composición de conformidad con la reivindicación 144, caracterizada porque el HVLCM es un éster.

162. La composición de conformidad con la reivindicación 161, caracterizada porque el HVLCM es un éster de azúcar.

163. La composición de conformidad con la reivindicación 162, caracterizada porque el HVLCM es isobutirato de acetato de sucrosa.

164. La composición de conformidad con la reivindicación 144, caracterizada porque comprende además un solvente en el cual es soluble el HVLCM.

165. La composición de conformidad con la reivindicación 164, caracterizada porque el solvente para el HVLCM se selecciona del grupo que consiste de etanol, sulfóxido de dimetilo, citrato de trietilo, lactato de etilo, acetato de etilo, benzoato de bencilo, alcohol bencílico, triacetina, N-metilpirrolidona, carbonato de propileno, polietilenglicol, glicerol, glicofurol, 2-pirrolidona, tetrafluoroetano, esteres de los ácidos caprílico y/o cáprico con glicerol o alquilenglicoles y combinaciones de los mismos .

166. La composición de conformidad con la reivindicación 165, caracterizada porque el solvente para HVLCM es un material MYGLYOL®.

167. Un método para proporcionar un efecto anestésico en un sitio en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar una composición en, cerca o adyacente al sitio, en donde la composición comprende un anestésico y un portador no polimérico farmacéuticamente aceptable, y en donde además el portador no polimérico controla la liberación del anestésico para proporcionar un efecto anestésico que ejerce una anestesia local sostenida después de la administración al sujeto, sin un estallido inicial y que tiene una duración de al menos aproximadamente 24 horas después de la administración.

168. Un método para proporcionar un efecto anestésico en un sitio en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar una composición en, cerca o adyacente al sitio, en donde la composición comprende un anestésico y un portador no polimérico farmacéuticamente aceptable, y en donde además el portador no polimérico controla la liberación del anestésico para proporcionar un efecto anestésico que ejerce una anestesia local sostenida después de la administración al sujeto, y la composición es capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) del anestésico de al menos aproximadamente 200 ng/ml por un periodo de al menos aproximadamente 24 horas cuando la composición es administrada subcutáneamente.

169. Un método para proporcionar un efecto anestésico en un sitio en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar una composición en, cerca o adyacente al sitio, en donde la composición comprende un primer anestésico, un segundo anestésico y un portador no polimérico farmacéuticamente aceptable, en donde el segundo anestésico es un solvente para el primer anestésico, y proporciona un efecto anestésico inicial en el sitio después de la administración, y en donde además el portador controla la liberación del primer anestésico para proporcionar un efecto anestésico subsecuente que se ejerce una anestesia local sostenida en el sitio, teniendo un inicio dentro de aproximadamente 2 horas de la administración sin un estallido inicial y una duración de al menos aproximadamente 24 horas después de la administración.

170. Un método para proporcionar un efecto anestésico en un sitio en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar una composición en, cerca o adyacente al sitio, en donde la composición comprende: (a) un material portador líquido de alta viscosidad, no soluble en agua, no polimérico ("HVLCM") que tiene una viscosidad de al menos 5,000 cP a 37°C que no se cristaliza puro bajo condiciones ambientales o fisiológicas; (b) un primer anestésico; y (c) un segundo anestésico, en donde el segundo anestésico es un solvente para el primer anestésico y proporciona un efecto anestésico inicial después de la administración a un sujeto, y en donde además el HVLCM controla la liberación del primer anestésico para proporcionar un efecto anestésico subsecuente que ejerce una anestesia local sostenida en el sitio teniendo un inicio dentro de aproximadamente 2 horas de la administración sin un estallido inicial y una duración de al menos aproximadamente 24 horas después de la administración.

171. Un método para proporcionar un efecto anestésico en un sitio en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar una composición en, cerca o adyacente al sitio, en donde la composición comprende: (a) un material portador líquido de alta viscosidad, no soluble en agua, no polimérico ("HVLCM") que tiene una viscosidad de al menos 5,000 cP a 37°C y no se cristaliza puro bajo condiciones ambientales o fisiológicas; (b) un primer anestésico; y (c) un segundo anestésico, en donde el segundo anestésico es un solvente para el primer anestésico y proporciona un efecto anestésico inicial en el sitio después de la administración al sujeto y la composición es además capaz de proporcionar una concentración plasmática en estado de reposo media sostenida (Css) del anestésico de al menos aproximadamente 200 ng/ml por un periodo de al menos aproximadamente 24 horas cuando la composición es administrada subcutáneamente.

172. El método de conformidad con la reivindicación 167 ó 168, caracterizado porque el anestésico es bupivacaína.

173. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 169, 170 ó 171, caracterizado porque el primer anestésico es bupivacaína.

174. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 169, 170 ó 171, caracterizado porque el segundo anestésico es alcohol bencílico.

175. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 167, 168, 169, 172, 173 ó 174, caracterizado porque el portador no polimérico es isobutirato de acetato de sucrosa.

176. El método de conformidad con la reivindicación 170 ó 171, caracterizado porque el HVLCM es isobutirato de acetato de sucrosa.

177. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 167 a 176, caracterizado porque la composición es administrada mediante aplicación tópica al sitio.

178. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 167 a 176, caracterizado porque la composición se administra transdérmicamente al sitio.

179. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 167 a 176, caracterizado porque la composición se administra mediante inyección.

180. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 167 a 176, caracterizado porque la composición se administra como un implante.

181. de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 167 a 180, caracterizado porque el sitio es una herida quirúrgica, y la composición es administrada dentro y/o adyacente a la herida.