PT1809329E - Composição anestésica local prolongada contendo aibs - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"Composição anestésica local prolongada contendo AIBS" CAMPO TÉCNICO 0 presente invento refere-se em geral ao campo dos sistemas de distribuição controlada e, mais particularmente, aos sistemas de distribuição controlada contendo um agente ativo que é capaz de produzir um efeito anestésico local, em que os sistemas são adequados para utilização em conjunto com tratamentos cirúrgicos e médicos e como medicamentos para utilização em procedimentos de recuperação pós-operatória.

ANTECEDENTES DO INVENTO

Os sistemas de distribuição controlada biodegradáveis para agentes ativos são bem conhecidos na arte. Os veículos biodegradáveis para distribuição de fármacos são úteis porque obviam a necessidade de remover o dispositivo esvaziado de fármaco.

Os materiais de veículo mais comuns utilizados em sistemas de distribuição controlada são polímeros. O campo dos polímeros biodegradáveis tem-se desenvolvido rapidamente desde que a síntese e biodegradabilidade do ácido láctico foram descritas por Kulkarni et al. (1966) Arch. Surg. 93:839. Exemplos de outros polímeros que têm sido descritos como úteis como um material de matriz para sistemas de distribuição controlada incluem polianidridos, poliésteres tais como poliglicólidos e poliláctido-co-glicólidos, poliaminoácidos tais como polilisina, polímeros e copolímeros de óxido de polietileno, óxido de polietileno terminado por acrílico, poliamidas, poliuretanos, poliortoésteres, poliacrilonitrilos e polifosfazenos. Ver, por exemplo,

Patentes U.S. Nos. 4891225 e 4906474 (polianidridos); 4767628 (poliláctido, ácido poliláctido-co-glicólido); 4530840 (poliláctido, poliglicólido e copolímeros); e 5234520 (polímeros biodegradáveis para distribuição controlada no tratamento da doença periodontal).

Os materiais biodegradáveis de origem biológica são bem conhecidos incluindo, por exemplo, gelatina reticulada. 0 2 ΕΡ 1 809 329/ΡΤ ácido hialurónico tem sido reticulado e utilizado como um polímero de dilatação degradável para aplicações biomédicas (ver, por exemplo, Patente U.S. 4957744 e Delia Valle et al. (1991) Polym. Mater. Sei. Eng., 62:731-735).

Os hidrogeles biodegradáveis têm também sido desenvolvidos para utilização em sistemas de distribuição controlada e servem como veículos de materiais biologicamente ativos tais como hormonas, enzimas, antibióticos, agentes antineoplásicos e suspensões de células. Ver, por exemplo, Patente U.S. No. 5149543.

As composições de hidrogel são também geralmente utilizadas como substratos para cultura de células e tecidos, materiais de impressão para prostéticos, materiais de tamponantes de feridas ou como materiais de fase sólida em aplicações de cromatografia de exclusão de tamanhos ou de afinidade. Por exemplo, as composições de hidrogel de agarose deformadas e/ou derivatizadas, não porosas, têm sido utilizadas nos métodos de cromatografia líquida de elevada resolução e de cromatografia de afinidade (Li et al. (1990) Preparative Biochem. 20:107-121) e as perólas de hidrogel de agarose superporosas têm sido utilizadas como um suporte na cromatografia de interação hidrofóbica (Gustavsson et al. (1999) J. Chromatography 830:275-284).

Muitos sistemas de dispersão estão também atualmente em utilização como veículos de substâncias, particularmente compostos biologicamente ativos. Os sistemas de dispersão utilizados em formulações farmacêuticas e cosméticas podem ser categorizados quer como suspensões quer como emulsões. As suspensões são compreendidas por partículas sólidas que alcançam em tamanho desde alguns nanómetros até centenas de micra, dispersas num meio líquido utilizando agentes de suspensão. As partículas sólidas incluem microsferas, microcápsulas e nanosferas. As emulsões são geralmente dispersões de um liquido num outro estabilizado por uma película interfacial de emulsionantes tais como tensioativos e lípidos. As formulações em emulsão incluem emulsões água em óleo e óleo em água, emulsões múltiplas, microemulsões, microgotícuias e lipossomas. As microgotícuias são vesículas fosfolípidicas unilamelares que consistem numa camada 3 ΕΡ 1 809 329/ΡΤ esférica lipídica com uma fase oleosa interna, por exemplo, aquelas descritas na Patente U.S. Nos. 4622219 e 4725442. Os lipossomas são vesículas fosfolipídicas preparadas por mistura de lípidos polares insolúveis em água com uma solução aquosa. A entropia desfavorável causada pela mistura do lípido insolúvel na água produz uma associação altamente ordenada de membranas fechadas concêntricas de fosfolípido com solução aquosa retida.

Tem sido descrito um certo número de sistemas para formação de um implante in situ. Por exemplo, a Patente U.S. No. 4938763 descreve um método para formação de um implante por dissolução de um polímero termoplástico insolúvel em água, não reativo, num solvente solúvel em água, biocompatível, para formar um líquido, substituindo o líquido no corpo e permitindo ao solvente dissipar para produzir um implante sólido. A solução de polímero pode ser substituída no corpo através de uma seringa. 0 implante pode assumir a forma da sua cavidade circundante. Alternativamente, um implante pode ser formado a partir de polímeros oligoméricos líquidos, reativos que não contêm qualquer solvente e que curam no local para formar sólidos, normalmente com a adição de um catalisador de cura.

Tem sido descrito na arte um certo número de sistemas de distribuição controlada, poliméricos, para distribuição de anestésicos locais. Embora tais sistemas de distribuição poliméricos possam proporcionar propriedades de libertação controlada adequadas para anestésicos e adicionalmente ultrapassar as desvantagens associadas à injeção de anestésicos puros (por exemplo, dispersão a partir do local alvo, entrada na corrente sanguínea e toxicidade sistémica), é difícil ultrapassar certas desvantagens associadas aos sistemas poliméricos, tais como incapacidade para evitar a libertação explosiva inicial sistémica do anestésico ou ter de proporcionar agentes intensificadores de modo a ultrapassar a libertação demasiadamente pequena do anestésico a partir dos sistemas. A US 2004/101557 refere-se a composições não poliméricas que formam materiais de elevada viscosidade, líquidos, para distribuição de substâncias biologicamente ativas de uma forma controlada. 4

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SUMÁRIO DO INVENTO São proporcionados sistemas de veiculo de distribuição controlada, não poliméricos, para administração de um agente anestésico de interesse. É assim um objeto do presente invento proporcionar um sistema de distribuição controlada de longa ação gue liberte um anestésico durante um período de tempo prolongado, suficiente para produzir um efeito anestésico local num local de administração durante, pelo menos, cerca de 24 horas após a administração, de preferência, pelo menos, cerca de 36 a 48 horas após administração e, mais preferivelmente, pelo menos, cerca de 48 a 72 horas após a administração. É também um objeto do presente invento que a libertação do agente anestésico ativo a partir da composição anestésica de longa ação ocorra sem um aumento repentino inicial.

Mais particulamente, é um objeto do presente invento proporcionar uma composição contendo um anestésico e um veículo não polimérico farmaceuticamente aceitável. 0 veículo não polimérico controla a libertação do anestésico para proporcionar um efeito anestésico caracterizado por anestesia local prolongada após administração a um sujeito sem um aumento repentino inicial e uma duração de, pelo menos, cerca de 24 horas após a administração, de preferência, pelo menos, cerca de 36 a 48 horas após a administração, e mais preferivelmente, pelo menos, cerca de 48 a 72 horas após a administração.

Por conseguinte, o presente invento proporciona uma composição líquida que proporciona anestesia local prolongada após administração a um sujeito, composição que consiste em 12% em peso de bupivacaína como um anestésico, 66% em peso de acetato-isobutirato de sacarose como um veículo não polimérico farmaceuticamente aceitável e 22% em peso de álcool benzílico como um solvente para o referido veículo. 0 presente invento proporciona adicionalmente a utilização da bupivacaína como um anestésico, do acetato-isobutirato de sacarose como um veículo não polimérico farmaceuticamente aceitável e do álcool benzílico como um solvente para o referido veículo no fabrico de uma composição 5

ΕΡ 1 809 329/PT liquida que proporciona anestesia local prolongada após administração a um sujeito, em que a referida composição consiste em 66% em peso de acetato-isobutirato de sacarose, 22% em peso de álcool benzilico e 12% em peso de bupivacaina. 0 veiculo é um veiculo não polimérico. O veiculo é substancialmente insolúvel em água ou num sistema biológico aquoso. A composição contém adicionalmente um solvente que é solúvel em água ou num sistema aquoso. O solvente é assim capaz de dissipar, difundir ou ser extraído a partir da composição após colocação num sistema biológico, pelo que o veiculo pode então formar um implante sólido in situ. 0 veículo é um líquido. Ele é um material de veículo líquido de elevada viscosidade ("MVLEV") tendo uma viscosidade de, pelo menos, cerca de 5000 cP a 37°C e que não cristaliza puro sob condições ambiente ou fisiológicas. Tais materiais de veículo líquidos podem ser combinados com um solvente no qual o material de veículo é solúvel. O solvente é suficiente para reduzir a viscosidade do MVLEV. 0 presente invento proporciona assim uma composição contendo um anestésico e um veículo não polimérico farmaceuticamente aceitável. O veículo não polimérico controla a libertação do anestésico para proporcionar um efeito anestésico caracterizado por anestesia local prolongada após administração a um sujeito, em que a composição é capaz de proporcionar adicionalmente uma concentração plasmática no estado estacionário (Css) média, prolongada, do anestésico de, pelo menos, cerca de 200 ng/ml durante um período de, pelo menos, cerca de 24 horas quando a composição é subcutaneamente administrada, de preferência, pelo menos, cerca de 250 ng/ml, ou, pelo menos, cerca de 300 ng/ml, ou, pelo menos, cerca de 350 ng/ml.

Num aspeto do invento, a composição é capaz de proporcionar uma concentração plasmática no estado estacionário (Css) média, prolongada, durante um período de, pelo menos, cerca de 48 horas. Num outro aspeto, a composição é adicionalmente caracterizada por não ter qualquer aumento repentino inicial substancial. Ainda noutros aspetos, o veículo não polimérico é suficiente para proporcionar ou um 6 ΕΡ 1 809 329/ΡΤ perfil de libertação controlada de primeira ordem do anestésico, ou um perfil de libertação de pseudo-ordem zero do anestésico. Numa concretização preferida, o anestésico é bupivacaina na forma de base livre. É assim proporcionado, um método para produzir um efeito anestésico num local, num sujeito. 0 método compreende a administração de uma composição de acordo com o invento no, próximo, dentro ou adjacente ao local. 0 veiculo não polimérico controla a libertação do anestésico para proporcionar um efeito anestésico caracterizado por anestesia local prolongada após administração ao sujeito sem um aumento repentino inicial e tendo uma duração de, pelo menos, cerca de 24 horas após a administração.

Num aspeto, a composição é administrada por administração cutânea, administração transdérmca, injeção ou como um implante no local. Em certas concretizações, a composição é administrada num local que é uma ferida cirúrgica sendo administrada na e/ou adjacente à ferida.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 descreve os níveis plasmáticos médios de bupivacaina ao longo de 0-144 horas (os resultados farmacodinâmicos) do Exemplo, Coorte 1. A Figura 2 descreve os níveis plasmáticos médios de bupivacaina ao longo de 0-12 horas (os resultados farmacodinâmicos) do Exemplo, Coorte 1. A Figura 3 descreve os níveis plasmáticos médios de bupivacaina ao longo de 0-300 horas (os resultados farmacodinâmicos) do Exemplo, Coorte 2, em que os dados do subgrupo 3 são representados pela curva de baixo (0) , os dados do subgrupo 2 são representados pela curva do meio (□) e os dados do subgrupo 1 são representados pela curva de cima (Δ) . A Figura 4 descreve os níveis plasmáticos médios de bupivacaina ao longo de 0-12 horas (os resultados farmacodinâmicos) do Exemplo, Coorte 2, em que os dados do 7

ΕΡ 1 809 329/PT subgrupo 3 são representados pela curva de baixo (0) , os dados do subgrupo 2 são representados pela curva do meio (□) e os dados do subgrupo 1 são representados pela curva de cima (Δ) . A Figura 5 descreve as pontuações médias de dor no local de incisão "em repouso" registadas utilizando uma escala de análogo visual (VAS) de 0 a 100 mm do Exemplo, Coorte 2, em que os dados do subgrupo 3 são representados pela curva de cima (Δ), os dados do subgrupo 2 são representados pela curva do meio (□) e os dados do subgrupo 1 são representados pela curva de baixo (0).

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS CONCRETIZAÇÕES ESPECÍFICAS

Antes de descrever em detalhe o presente invento, deve-se compreender que este invento não está limitado aos parâmetros de processo particularmente exemplificados que podem, evidentemente, variar. Deve-se também compreender que a terminologia aqui utilizada é apenas para a finalidade de descrição das concretizações particulares do invento não se destinando a ser limitante.

Todas as publicações, patentes, pedidos de patentes aqui citados, quer supra quer infra, são aqui incorporados por referência na sua totalidade.

Deve-se observar que, como utilizado nesta descrição e nas reivindicações apensas, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem os referidos no plural a não ser que o conteúdo dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "um veiculo não polimérico" inclui uma mistura de dois ou mais de tais veículos, a referência a "um solvente" inclui uma mistura de dois ou mais de tais veículos, a referência a "um anestésico" inclui misturas de dois ou mais de tais agentes, etc. A frase "sem um aumento repentino inicial", como aqui utilizada, pretende que o agente particular a ser referido não se liberte a partir da composição após administração normal e se torne farmacologicamente disponível numa quantidade apreciável durante um período inicial pré- 8

ΕΡ 1 809 329/PT determinado. A presença e nível de um aumento repentino inicial de um agente a partir de uma dada composição podem ser facilmente determinados pelo executante perito utilizando técnicas de teste farmacológico padrão bem conhecidas na arte. Os métodos de caracterização da libertação por aumento repentino in vitro, adequados, incluem o Método da USP II de Pás, que utiliza condições padrão de tampão, mistura e aquecimento. As caracteristicas de libertação por aumento repentino de uma dada composição podem ser também facilmente determinadas utilizando o teste in vivo padrão, tal como por monitorização das concentrações plasmáticas do agente de interesse num sujeito animal, durante um dado período de tempo. Nas composições do presente invento, preferivelmente menos de cerca de 40 a 60% do agente anestésico são libertados nas primeiras 24 horas, mais preferivelmente menos de cerca de 30 a 50%, e ainda mais preferivelmente menos de cerca de 20 a 40% são libertados neste período de tempo inicial. Noutras certas concretizações preferidas, menos de cerca de 5 a 10% do agente anestésico são libertados na primeira hora, mais preferivelmente menos de cerca de 3 a 7% são libertados neste período de tempo inicial.

Por conseguinte, a composição do presente invento contém um agente anestésico, bupivacaína, num sistema de libertação controlada que liberta o anestésico ao longo de um período de tempo prolongado. A capacidade de um agente anestésico para proporcionar uma condição de anestesia local prolongada refere-se à capacidade do agente sujeito para estabelecer um estado avaliável de inibição total ou parcial localizada (regional) da perceção sensitiva e/ou da função motora. Vão rapidamente ocorrer ao perito na arte numerosos métodos e instrumentos para realizar uma tal avaliação. Relativamente a sujeitos animais não humanos, estes métodos incluem a medição da locomoção espontânea em ratos de teste (utilizando, por exemplo, equipamento e software comercialmente disponível a partir de Med Associates Inc., St. Albans, VT) , em que os dados podem ser recolhidos como distância total percorrida, contagens deambulatórias, estereotipia, criação, tempo gasto em vários movimentos e tempo gasto no repouso em vários sujeitos de teste; visualização da reação de picada de 9 ΕΡ 1 809 329/ΡΤ alfinete em ratos; e no modelo de remoção da placa quente da pata do rato, por exemplo, de acordo com o procedimento descrito em detalhe em IACUC No 9511-2199. O teste sensitivo em sujeitos humanos é também um meio útil de avaliar o efeito anestésico local. 0 teste é frequentemente focalizado em três áreas gerais, teste mecânico (picada de alfinete, Cabelos de von Frey), teste térmico (morno, quente, frio) e teste táctil (toque). Tais técnicas de teste são descritas na literatura. Ver, por exemplo, Dahl, et al. (1993) Pain 53:43-51; Moiniche, et ai. (1993) Brit. J. of Anaesthesia 71:201-205; Moiniche, et ai. (1993) Regional Anesthesia 18:300-303; Pedersen, et al. (1996) Anesthesiology 84 (5) :1020-1026; Pedersen, et al. (1996) Brit. J. of Anaesthesia 76(6): 806-810; e Pedersen, et al. (1998) Pain 74:139-151. Por exemplo, a atividade anestésica local de um agente de teste pode ser examinada com referência ao inicio, densidade máxima e duração do efeito utilizando modalidades especificas: 1) teste sensitivo mecânico (limiar de deteção de dor mecânica que utiliza os cabelos de von Frey); 2) teste supralimiar (mecânico) que utiliza um único cabelo de von Frey; 3) teste sensitivo térmico (limiar de deteção de calor); 4) limiar de deteção de dor por calor; 5) teste supralimiar (calor); 6) limiar de deteção de frio; e 7) teste sensitivo táctil (limiar de deteção de toque mecânico). Estes dados são indicativos do alivio da dor local experimentado pelo sujeito, entorpecimento local e/ou bloqueio dos nervos locais em resposta à administração de um agente anestésico de teste. A resposta à dor pode ser caracterizada utilizando uma Escala de Classificação Verbal de 0-10 (por exemplo, 0 = sem dor e 10 = a pior dor imaginável) ou uma Escala Análoga Visual de 0 a 100 mm (por exemplo, em que 0 = sem dor e 100 mm = pior dor imaginável). O material de veiculo não polimérico, AIBS, é utilizado para controlar a libertação do agente anestésico a partir das composições do presente invento, de modo a proporcionar uma anestesia local prolongada tendo um inicio no espaço de cerca de 2 horas da administração e uma duração de, pelo menos, cerca de 24 horas ou superior. 10

ΕΡ 1 809 329/PT Ο MVLEV de AIBS diminui a viscosidade quando administrado com um solvente para formar um material de veiculo liquido de baixa viscosidade ("MVLBV") que pode ser administrado utilizando dispositivos médicos padrão. A composição MVLBV é tipicamente mais fácil de colocar no corpo do que uma composição MVLEV, porque flui mais facilmente para dentro e para fora das seringas ou outros meios de implantação. Ela pode também ser facilmente formulada como uma emulsão.

Os acetato-isobutiratos de sacarose podem ser preparados seguindo os procedimentos descritos na Patente U.S. No. 2931802. O solvente é, pelo menos, solúvel em água, pelo que vai difundir rapidamente nos fluidos corporais ou noutro meio aquoso após administração, causando a coagulação da composição e/ou tornando a composição mais viscosa.

As composições do presente invento são utilizadas para produzir anestesia local prolongada num local alvo. Em particular, as composições são formuladas como um liquido e depois administradas a um sujeito por via cutânea, transdérmica, parentérica (por exemplo, injeção, implante, etc) ou por técnicas de distribuição semelhantes. As composições, contendo o anestésico e o veiculo não polimérico farmaceuticamente aceitável, são utilizadas para proporcionar um efeito anestésico caracterizado por anestesia local prolongada após administração ao sujeito sem um aumento repentino inicial e com uma duração de, pelo menos, cerca de 24 horas após a administração, de preferência, pelo menos, cerca de 36 a 48 horas após a administração e, mais preferivelmente, pelo menos, cerca de 48 a 72 horas após a administração. Em certas concretizações, o inicio da anestesia local ocorre no espaço de cerca de 2 horas após a administração ao sujeito, de preferência no espaço de cerca de 1 hora após a administração e, nalguns casos, no espaço de cerca de 30 minutos após a administração ao sujeito. O termo "sujeito", como aqui utilizado, refere-se a um qualquer vertebrado no qual se deseja proporcionar um estado de anestesia local. O termo refere-se assim, amplamente, a 11

ΕΡ 1 809 329/PT qualquer animal que está para ser tratado com as composições do presente invento, tal como pássaros, peixes e mamíferos incluindo humanos. Em certas concretizações, as composições do presente invento são adequadas para produzir anestesia prolongada na prática veterinária e criação de animais, por exemplo, pássaros e mamíferos, sempre que seja adequado ou desejável um estado de anestesia local de longo termo. Em certos casos, as composições são particularmente adequadas para serem utilizadas em animais de companhia tais como cães ou gatos, podendo ser utilizadas, adicionalmente, em cavalos. Em concretizações preferidas, o termo "sujeito" destina-se a um sujeito humano. Adicionalmente, o termo "sujeito" não significa uma idade particular sendo assim as composições adequadas para utilização em sujeitos de qualquer idade, tais como crianças, adolescentes, adultos e sujeitos de idade sénior.

Em concretizações preferidas, as composições do presente invento são particularmente adequadas para utilização no tratamento de feridas. Os sistemas de veículo não polimérico permitem ao agente anestésico ser facilmente aplicado na ferida, diretamente dentro da ferida e/ou adjacentemente à ferida, utilizando técnicas de aplicação muito simples tais como gotejamento, pulverização, pintura, espalhamento, moldagem ou outra manipulação manual de uma composição líquida na ferida. As composições podem assim ser utilizadas numa ferida de uma qualquer dimensão ou forma, e vão proporcionar uma distribuição uniforme do agente anestésico sobre a área completa da ferida para melhor retenção e eficácia. As feridas que podem ser tratadas utilizando tais métodos podem alcançar desde a mais superficial até profunda, desde a superfície até incisão e desde cirúrgica (ou de outro modo intensional) até acidental. Se a composição se destinar a ser injetada, ela pode ser aplicada no espaço subcutâneo utilizando uma injeção posterior ao longo da ferida em todos os lados ou fora dos limites. Podem também ser utilizadas abordagens de associação, tais como quando a composição é colocada diretamente na ferida, por exemplo, antes do fecho cirúrgico da sonda, e adicionalmente ao longo da ferida. Numa concretização particularmente preferida, as presentes composições são para utilização como um anestésico local no tratamento da dor incisional pós-operatória. A utilização desta forma das 12 ΕΡ 1 809 329/ΡΤ presentes composições pode obviar ou, pelo menos, mitigar a necessidade de proporcionar terapêuticas auxiliares, tal como a administração de analgésicos narcóticos sistémicos de modo a tratar tal dor pós-operatória. Por conseguinte, as composições podem ser utilizadas para tratar a dor pós-operatória que acompanha todos os tipos de procedimentos médicos, tais como cirurgias maiores (por exemplo, toracotomia, reparação da aorta, ressecção do intestino), cirurgias intermédias (por exemplo, cesariana, histerectomia e apendicectomia) e cirurgias menores (laparoscopia, artroscopia e procedimentos de biopsia) , que podem ser de outro modo debilitantes e podem requerer tratamento da dor durante 3 a 5 dias após a cirurgia.

Adicionalmente às utilizações acima descritas, as presentes composições podem ser administradas através de bombas osmóticas. Numa concretização, é concebido um dispositivo para ser implantado no tecido do sujeito e concebido para efetuar a libertação prolongada ao longo do tempo. É também possível administrar as composições do invento utilizando um tubo poroso ou não poroso, constituído desejavelmente por polímero biodegradável extrudido. O tubo pode ser preparado com graus variáveis de porosidade dependendo das características da composição e das características de libertação desejadas. A composição do invento é inserida no tubo e as extremidades do tubo podem ser deixadas abertas, permitindo ao composto biologicamente ativo difundir para fora das extremidades do tubo, ou podem ser fechadas com polímero poroso ou não poroso adicionais. As tampas porosas e os tubos porosos permitem ao composto ativo difundir através dos poros ao longo do tempo. As tampas não porosas, assim como os tubos não porosos, permitem aos agentes anestésicos que são solúveis no polímero difundir através dele e para os tecidos circundantes. Os materiais não porosos que não são solventes para os anestésicos, mas que são biodegradáveis, vão libertar o anestésico quando se degradam suficientemente. As composições do invento podem ser preparadas e armazenadas como sistemas multicomponente até estarem prontas para administração. Antes da administração, os componentes são combinados e misturados, por exemplo, para alcançar uma composição homogénea, que pode então ser 13

ΕΡ 1 809 329/PT administrada ao sujeito. O solvente pode ser adicionado num ou em todos os componentes ou pode formar um componente separado, que é também misturado com os outros antes da administração. A separação da composição numa mistura multicomponente permite que as condições de armazenamento para cada componente sejam otimizadas e minimiza quaisquer interações prejudiciais entre os componentes ao longo do tempo. O resultado é o aumento da estabilidade de armazenamento.

EXEMPLO

Encontra-se abaixo um exemplo de uma concretização especifica para realizar o presente invento. Métodos Gerais A eficácia in vivo das composições do invento pode ser avaliada no rato utilizando um modelo de placa quente, por exemplo, de acordo com o procedimento descrito em detalhe em IACUC No 9511-2199. Os critérios de eficácia estabelecidos para as composições do invento são uma latência média superior a cerca de 2 segundos, com um corte (cut-off) de 12 segundos (este corte é imposto para prevenir qualquer possível lesão no animal). As latências aos 2 segundos são demonstrativas de um efeito estatisticamente significativo do anestésico local. De preferência, a latência média no modelo de placa quente em rato é superior a 7 segundos. De preferência, a percentagem de respondedores é de 50% ou superior. De preferência, as composições do invento proporcionam uma latência média no modelo de placa quente em rato superior a cerca de 7 segundos até cerca de 12 segundos, sendo a percentagem de ratos que exibem o efeito de, pelo menos, cerca de 50% daqueles testados. A metodologia de placa quente em rato é sumarizada como se segue. Utilizam-se ratos Sprague Dawley machos (Harlan Laboratories, Indianapolis, Ind.) com um peso médio de 275 g. O estudo de placa quente consiste em apoiar suavemente o corpo do animal enquanto a superfície plantar da pata traseira é colocada numa placa quente aquecida a 56°C. A latência de base é determinada antes da injeção unilateral da composição anestésica à volta do nervo ciático do rato. 14 ΕΡ 1 809 329/ΡΤ Ο teste sensitivo em modelos humanos é também útil para testar as composições do presente invento. A atividade anestésica local pode ser examinada relativamente ao inicio, densidade máxima e duração do efeito utilizando sete modalidades especificas: (a) teste sensitivo mecânico (limiar de deteção de dor mecânica que utiliza os cabelos de von Frey); (b) teste supralimiar (mecânico) que utiliza um único cabelo de von Frey; (c) teste sensitivo térmico (limiar de deteção de calor); (d) limiar de deteção de dor por calor; (e) teste supralimiar (calor); (f) limiar de deteção de frio; e (g) teste sensitivo táctil (limiar de deteção de toque mecânico). Os graus ou níveis variáveis dos resultados são indicativos do alívio da dor local experimentado pelo sujeito, entorpecimento local e/ou bloqueio dos nervos locais. A atividade anestésica das composições do invento pode ser adicionalmente caracterizada relativamente à segurança, por várias medidas de atividade tais como níveis plasmáticos sistémicos alcançados após administração no sítio localizado. 0 limiar de deteção de dor mecânica é definido como a menor força ou número de um cabelo de von Frey que produz uma sensação definida de dor ou desconforto, e o limiar de deteção de toque mecânico é definido como a menor força ou número de um cabelo de von Frey que produz uma sensação de toque ou pressão. 0 Limiar de Deteção de Toque Mecânico e os Limiares de Deteção de Dor Mecânica podem ser determinados em simultâneo utilizando cabelos de von Frey progressivamente rígidos (VFH) (disponíveis a partir de Somedic A/B, Estocolmo, Suécia). Foi previamente determinado que cada VFH pressionado contra uma balança até estar ligeiramente fletido representa uma força que aumenta logaritmicamente com cada cabelo, cobrindo um intervalo total de 3 a 402 miliNewtons (mN) (VFH No. 7=3 mN; VFH No. 8=13 mN; VFH No. 9=20 mN; VFH No. 10=39 mN; VFH No. 11 = 59 mN; VFH No. 12 = 98 mN; VFH No. 13=128 mN; VFH No. 14 = 133 mN; VFH No. 15=314 mN; VFH No. 16=350 mN; VFH No. 17=402 mN).

Por conseguinte, num sujeito humano, uma área injetada com uma composição produzida de acordo com o presente invento pode ser estimulada 8 vezes com cada VFH a uma velocidade de 15

ΕΡ 1 809 329/PT cerca de 2 estímulos por segundo, iniciando com VFH No. 7 e movendo para VFH No. 17. Regista-se o número mais baixo de VFH que é sentido como toque ou pressão (Limiar de Deteção de Toque Mecânico) e o número mais baixo do cabelo em que metade dos oito estímulos são dolorosos ou desagradáveis (Limiar de Deteção de Dor Mecânica). 0 procedimento é repetido mais duas vezes e regista-se a média das três medições. Se VFH No. 17 não produz a sensação de toque ou pressão, será atribuído um valor de Limiar de Deteção de Toque Mecânico de 18. Se VFH No. 17 não produz qualquer dor ou desconforto, será atribuído um valor de Limiar de Deteção de Dor Mecânica de 18. A Resposta Mecânica a Dor Supralimiar para um único Cabelo de von Frey é determinada por estimulação das áreas injetadas cinco vezes com VFH No. 17 (402 mN) . O sujeito avalia a dor utilizando uma escala VRS de 0-10, em que zero (0) = sem dor e dez (10) = dor tão intensa quanto imaginável.

Como acima discutido, este teste é realizado com um único Cabelo de von Frey rígido que se determinou produzir uma resposta dolorosa em sujeitos. A resposta dolorosa é determinada por estimulação de uma área injetada ou de outro modo tratada 5 vezes com VFH No. 17. Os sujeitos pontuaram a dor na Escala de Classificação Verbal (VRS) de 0 a 10, como acima referido. O teste térmico (Resposta ao Calor da dor Supralimiar) numa área tratada é determinado por um estímulo de 45°C, que dura 5 segundos utilizando um thermode computorizado (disponível a partir de Thermostest, Somedic A/B, Estocolmo, Suécia) em áreas tratadas. O sujeito avaliou a dor numa Escala de Classificação Verbal (VRS) de 0-10. O Limiar de Deteção de Calor é definido como o menor aumento na temperatura, percebido, a partir de 32°C, o Limiar de Deteção de Dor por Calor é definido como a menor temperatura percebida como dolorosa e o Limiar de Deteção de Frio é definido como a menor diminuição na temperatura, percebida, a partir de 32°C. O Limiar de Deteção de Calor, o Limiar de Deteção de Dor por Calor e o Limiar de Deteção de Frio são determinados com um Termoteste computorizado (disponível a partir de Somedic A/B, Estocolmo, Suécia) em áreas tratadas. Os sujeitos são instruídos para premir um 16

ΕΡ 1 809 329/PT botão logo que seja alcançada uma sensação especifica. Os limiares térmicos são determinados a partir de uma base de 32°C e aumentam (Limiar de Deteção de Calor e Limiar de Deteção de Dor por Calor) ou diminuem (Limiar de Deteção de Frio) a uma velocidade de mudança de 1°C por segundo. O limite de corte superior é de 52°C para o Limiar de Deteção de Calor e o Limiar de Deteção de Dor por Calor. O limite de corte inferior é de 25°C para o Limiar de Deteção de Frio. O Limiar de Deteção de Calor, o Limiar de Deteção de Dor por Calor e o Limiar de Deteção de Frio são calculados como a média de três medições, com intervalos de 10 segundos entre cada estimulo. Se o sujeito não perceber o aquecimento ou dor a 52°C, o valor de 53°C é registado para Limiar de Deteção de Calor; se o sujeito não perceber a dor a 52°C, o valor de 53°C é registado para Limiar de Deteção de Dor por Calor; e se o sujeito não tiver percebido o arrefecimento ou dor a 25°C, o valor de 24°C é registado para Limiar de Deteção de Frio.

Exemplo A avaliação de farmacocinética, farmacodinâmica (eficácia), escalada de doses, seguinte é realizada em doentes humanos submetidos a procedimentos cirúrgicos de reparação de hérnia inguinal de forma a avaliar a eficácia e desempenho farmacêutico de composições de bupivacaina de libertação controlada compreendendo um veiculo não polimérico de acetato-isobutirato de sacarose, preparado de acordo com o presente invento. O estudo compara a eficácia das presentes composições de AIBS/bupivacaina subcutaneamente administradas em combinação com um infiltrado de ferida de solução salina (placebo) ou de cloridrato de bupivacaina (Marcain®), contra uma solução de bupivacaina comercialmente disponível (Marcain®, Cloridrato de Bupivacaina BP, 5,28 mg/ml, equivalente a cloridrato de bupivacaina anidro 5 mg/ml) subcutaneamente administrada e como um infiltrado em doentes em reparação de hérnia inguinal aberta. A composição de teste foi/é formulada utilizando base livre de bupivacaina formulada num veículo não polimérico de acetato-isobutirato de sacarose (AIBS) incluindo adicionalmente álcool benzílico (AB) que atua como um 17 ΕΡ 1 809 329/ΡΤ solvente para a bupivacaina e o veiculo AIBS. 0 álcool benzilico é também um agente anestésico. A composição foi/é preparada por combinação de cerca de 66% em peso de veículo AIBS, 22% em peso do solvente de álcool benzilico/anestésico e 12% em peso de bupivacaina, para proporcionar doses individuais contendo 159,5 mg de bupivacaina num volume de injeção de 1,25 ml (319 mg num volume total de 2,5 ml) . A composição foi/é fornecida como um líquido límpido injetável. 0 estudo é concebido para incluir 3 Coortes com até 91 doentes (6 doentes para o Coorte 1; 15 doentes para o Coorte 2; e até 70 doentes para o Coorte 3). Em particular, o Coorte 1 era compreendido por 6 sujeitos macho saudáveis, com idades de 23 a 52 anos. Para o Coorte 1, todos os doentes receberam injeções de 2,5 ml de volume total da composição de AIBS/AB/bupivacaína (contendo 319 mg de bupivacaina) , administradas como duas injeções subcutâneas posteriores ao longo de cada lado da ferida cirúrgica (0,5 ml/cm ao longo de uma incisão de ferida sugerida de 5 cm de comprimento total) com 10 ml de solução salina infiltrada na ferida de incisão (incluindo subfascial) antes do fecho da ferida. As injeções posteriores foram administradas a 0,5 até 1,0 cm das margens e paralelas às margens da ferida de incisão e foram realizadas avançando subcutaneamente a agulha, paralela e ao longo do comprimento da incisão, injetando continuamente à medida que se retirava a agulha. O efeito anestésico/analgésico foi avaliado utilizando os testes de Tempo para a Primeira Medicação Analgésica de Suplemento e de Consumo Total de Medicação Analgésica de Suplemento (ao longo dos 4 dias). A concentração plasmática de bupivacaina foi periodicamente medida ao longo do estudo, particularmente durante as primeiras 24 horas para avaliar a magnitude de libertação inicial de bupivacaina a partir da composição de AIBS de libertação controlada.

Os resultados do teste de Tempo para o Primeiro Analgésico de Suplemento são descritos abaixo na Tabela 1. 18

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Tabela 1. Tempo para o Primeiro Analgésico de Suplemento.

Doente # Tempo para Toma do Primeiro Analgésico 1 8 horas 2 1 hora 3 1 hora 4 1 hora 5 2 horas 6 3 horas (Média) 2,6 horas

Os resultados do Consumo Total de Medicação Analgésica de Suplemento (ao longo dos 4 dias) são descritos abaixo na Tabela 2.

Tabela 2. Consumo Total de Medicação Analgésica de

Suplemento.

Doente # Dia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4 1 2 5 1 1 2 4 4 3 4 3 3 1 1 1 4 10 5 3 1 5 2 1 1 1 6 4 1 2 3 (Média) 4,16 2,8 1,8 1,8

Verificou-se que a composição de AIBS/AB/bupivacaina era bem tolerada, porque as injeções não resultaram em qualquer vermelhidão, inchaço, prurido, descoloração ou num qualquer outro sintoma adverso, observável, no local de injeção, ou numa qualquer reação tecidular inaceitável ao longo da duração do estudo. Adicionalmente, as avaliações de farmacocinética da bupivacaina mostraram uma libertação prolongada da bupivacaina ativa a partir do veiculo de AIBS, libertando a bupivacaina ativa ao longo de um período de 4 dias. Os resultados de farmacocinética são apresentados nas Figuras 1 e 2. Como se pode observar, a composição de AIBS/AB/bupivacaína libertou rapidamente bupivacaina ativa (no espaço de 1 hora após administração) sem um aumento repentino inicial e mostrou uma libertação em estado estacionário, substancialmente constante ao logo de, pelo 19 ΕΡ 1 809 329/ΡΤ menos, os primeiros 3 dias de tratamento. A CmáX média observada foi de 277 ng/ml ± 109/ a Tmáx foi de 23 horas ± 21; e a Css foi de 191 ng/ml ± 13. O Coorte 2 foi compreendido por 15 sujeitos macho, saudáveis com idades de 26 a 54 anos. 0 Coorte 2 foi dividido em três subgrupos, o primeiro subgrupo (n=5) recebeu injeções de 5,0 ml de volume total da composição AIBS/AB/bupivacaína (contendo 638 mg de bupivacaina), administrada como duas injeções subcutâneas posteriores ao longo de cada lado da ferida cirúrgica (0,5 ml/cm ao longo de uma ferida de incisão de 5 cm de comprimento total sugerida) com 10 ml de solução salina infiltrada na ferida de incisão (incluindo subfascial) antes do fecho da ferida. O segundo subgrupo (n=5) recebeu injeções de 5 ml de volume total da composição de AIBS/AB/bupivacaína (contendo 638 mg de bupivacaina), administrada como duas injeções subcutâneas posteriores ao longo de cada lado da ferida cirúrgica (0,5 ml/cm ao longo de uma ferida de incisão de 5 cm de comprimento total sugerida) com 10 ml de Marcain® (Bupivacaína-HCl a 0,5%) infiltrada na ferida de incisão (incluindo subfascial) antes do fecho da ferida para dar um total de 688 mg de bupivacaina administrada por doente. O terceiro grupo (n=5) recebeu injeções de 5 ml de volume total da composição de Marcain® (Bupivacaína-HCl a 0,5%) administrada como duas injeções subcutâneas posteriores ao longo de cada lado da ferida cirúrgica (0,5 ml/cm ao longo de uma ferida de incisão de 5 cm de comprimento total sugerida) juntamente com 10 ml de Marcain® infiltrada na ferida de incisão (incluindo subfascial) antes do fecho da ferida para dar um total de 75 mg de bupivacaina administrada por doente. 0 efeito anestésico/analgésico foi avaliado utilizando os testes de Tempo para a Primeira Medicação Analgésica de Suplemento, Pontuações de Dor no Local de Incisão "em repouso" e Consumo Total de Medicação Analgésica de Suplemento (ao longo dos 4 dias). A concentração plasmática de bupivacaina foi periodicamente medida ao longo do estudo, particularmente durante as primeiras 24 horas para avaliar a magnitude de libertação de bupivacaina inicial a partir da composição de libertação controlada de AIBS. 20

ΕΡ 1 809 329/PT

Os resultados do teste de Tempo para o Primeiro Analgésico de Suplemento e o teste de Consumo Total de Medicação Analgésica de Suplemento (ao longo dos 4 dias) para todos os três subgrupos do Coorte 2 são descritos abaixo na Tabela 3.

Tabela 3. Tempo Médio para o Primeiro Analgésico de Suplemento e Consumo Médio de Medicação Analgésica de Suplemento Total (ao longo dos 4 dias).

Subgrupo Número de Doentes Tratamento Tempo Médio para o Primeiro Analgésico de Suplemento (em horas) Número médio de Doses de Analgésico de Suplemento Tomadas ao Longo de 4 Dias 1 n=5 AIBS/AB/Bupivacaína e Solução Salina (dose total 638 mg) 60,4* 2,6 2 n=5 AIBS/AB/Bupivacaína e Marcain® (dose total 688 mg) 44,9* 2,4 3 n=5 Marcain® (dose total 75 mg) 2,3 11, 0 (* Três doentes no Subgrupo 1 e dois doentes no Subgrupo 2 não tomaram qualquer dose de analgésico de suplemento ao longo do período completo de 4 dias.) A composição de AIBS/AB/bupivacaina foi, novamente, bem tolerada (o subgrupo de 1 e 2 doentes), porque as injeções não resultaram em qualquer vermelhidão, inchaço, prurido, descoloração, ou num outro qualquer sintoma adverso, observável, no local de injeção, ou numa qualquer reação tecidular inaceitável ao longo da duração do estudo. Adicionalmente, as avaliações de farmacocinética da bupivacaina mostraram uma libertação prolongada da bupivacaina ativa a partir do veiculo AIBS, libertando a bupivacaina ativa durante um período de 4 dias. Os resultados de farmacocinética são apresentados nas Figuras 3 e 4. Como se pode observar, a composição de AIBS/AB/bupivacaina libertou rapidamente bupivacaina ativa (no espaço de 1 hora após administração) sem um aumento repentino inicial e mostrou uma libertação em estado estacionário, substancialmente constante, ao longo de, pelo menos, os primeiros 3 dias de tratamento.

As f armacodinâmicas para todos os três subgrupos de Coorte 2 são descritas abaixo na Tabela 4. 21

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Tabela 4. Farmacodinâmicas para Coorte 2.

Subgrupo Número de Doentes Tratamento Cmáx Tmáx Css (ng/ml) (horas) (ng/ml) 1 n=5 AIBS/AB/Bupivacaína e Solução Salina (dose total 638 mg) 470 ± 155 21 ± 25 311 ± 58 2 n=5 AIBS/AB/Bupivacaína e Marcain® (dose total 688 mg) 310 ± 60 21 ± 25 291 ± 40 3 n=5 Marcain® (dose total 75 mg) 180 ± 88 0,6 ± 0,2 NA

Como se pode observar a partir dos resultados do estudo de Coorte 2, as presentes composições de libertação controlada proporcionam um efeito anestésico local eficaz ao longo de, pelo menos, 4 dias após a cirurgia, reduzindo muito a necessidade de medicações analgésicas de suplemento. De facto, 50% dos doentes que receberam as composições de AIBS/AB/Bupivacaina do presente invento (5 em 10 doentes nos subgrupos 1 e 2) não necessitaram de qualquer medicação de suplemento para dor ao longo do período completo de 4 dias. Os doentes nos subgrupos 1 e 2 que não necessitaram de medicações analgésicas de suplemento eram ainda capazes de esperar pela sua primeira medicação de dor adicional durante cerca de 2-3 dias, o que mostra um efeito anestésico local eficaz ao longo de, pelo menos, 2 dias após a cirurgia. Adicionalmente, a quantidade de doses de medicações analgésicas de suplemento nos subgrupos 1 e 2 foi drasticamente reduzida relativamente ao controlo (subgrupo 3) de doentes que necessitaram de uma média de 11 doses ao longo do período de teste de 4 dias, em contraste com 2,4 a 2,6 doses ao longo do mesmo período.

Adicionalmente, uma revisão dos dados farmacocinéticos do Coorte 2 sugere que uma dose subcutânea eficaz de 638-688 mg de bupivacaína pode ser reprodutivelmente administrada utilizando as composições de libertação controlada do presente invento para proporcionar uma concentração plasmática eficaz no estado estacionário de bupivacaína de cerca de 300 ng/ml. 22 ΕΡ 1 809 329/ΡΤ

Os resultados do teste das Pontuações de Dor no Local de Incisão "em repouso" para todos os três subgrupos de Coorte 2 são descritos na Figura 5. Os dados do subgrupo 3 são representados pela curva de cima (Δ) , os dados do subgrupo 2 são representados pela curva do meio (□) e os dados do subgrupo 1 são representados pela curva debaixo (0) . Para conveniência, é mostrado em cada curva o tempo médio para o primeiro analgésico de suplemento. A intensidade de dor de incisão foi registada utilizando uma escala análoga visual (VAS) de 0 a 100 mm com pontuações no intervalo de 0 (sem dor) a 100 (a pior dor imaginável) . Cada pontuação VAS foi registada como uma única linha vertical na escala. O teste foi administrado como se segue. No dia da cirurgia (Dia 0) , as pontuações de dor de incisão foram inicialmente registadas 60 minutos após a administração da composição de teste (como acima discutido, o subgrupo 1 recebeu AIBS/AB/bupivacaína e solução salina; o subgrupo 2 recebeu AIBS/AB/bupivacaína e Marcain®; e o subgrupo 3 recebeu Marcain® e Marcain®). Em seguida, registaram-se as pontuações de dor de incisão cada 30 minutos ao longo do tempo de avaliação de 4 horas e depois de hora a hora ao longo do tempo de avaliação de 8 horas e finalmente no tempo de avaliação de 12 horas. Nos Dias seguintes 1 a 3, as pontuações de dor de incisão foram registadas de manhã tendo como base o momento em que a composição de teste foi administrada no Dia 0. Estas medições seguintes foram colhidas em intervalos de 4 horas ao longo de um período de avaliação de 12 horas (4 medições) . O tempo de utilização de qualquer medicação concomitante (de suplemento) foi também registado durante esta avaliação de 4 dias.

Como se pode observar por revisão dos resultados do teste de Pontuação de Dor no Local de Incisão descritos na Figura 5, os dois subgrupos que derivaram das composições de teste de AIBS/AB/bupivacaína (subgrupos 1 e 2) apresentaram menores valores médios de VAS em todos os tempos ao longo do teste quando comparadas com o grupo que recebeu a composição de teste de Marcain® (subgrupo 3) . Estes resultados demonstram que as composições do presente invento proporcionam anestesia local prolongada no local da ferida de incisão com uma duração de, pelo menos, cerca de 36 a 48 horas após a administração ao sujeito. 23

ΕΡ 1 809 329/PT

Os doentes do Coorte 3 foram divididos em 2 subgrupos de tratamento. O primeiro subgrupo recebeu injeções de 7,5 ml de volume total da composição de AIBS/AB/bupivacaina (contendo 958 mg de bupivacaina) administrada como duas injeções subcutâneas posteriores ao longo de cada lado da ferida cirúrgica (0,75 ml/cm ao longo de uma ferida de incisão de 5 cm de comprimento total, sugerida) com 10 ml de Marcain® (Bupivacaina-HCl a 0,5%) infiltrados na ferida de incisão (incluindo subfascial) antes do fecho da ferida para dar um total de 1008 mg de bupivacaina administrada por doente. O segundo subgrupo recebeu injeções de 7,5 ml de volume total da composição de Marcain® (Bupivacaina-HCl a 0,5%) administrada como duas injeções subcutâneas posteriores ao longo de cada lado da ferida cirúrgica (0,75 ml/cm ao longo de uma ferida de incisão de 5 cm de comprimento total, sugerida) juntamente com 10 ml de Marcain® infiltrados na ferida de incisão (incluindo subfascial) antes do fecho da ferida para dar um total de 87,5 mg de bupivacaina administrada por doente. 0 efeito anestésico/analgésico foi avaliado utilizando os testes de Tempo para a Primeira Medicação Analgésica de Suplemento e de Consumo Total de Medicação Analgésica de

Suplemento (ao longo dos 4 dias) . A concentração plasmática de bupivacaina foi medida periodicamente ao longo do estudo, particularmente durante as primeiras 24 horas para avaliar a magnitude de libertação de bupivacaina inicial a partir da composição de libertação controlada de AIBS. Espera-se que as composições de libertação controlada de AIBS/AB/Bupivacaina de dose mais elevada preparadas de acordo com o presente invento proporcionem resultados de eficácia similares ou ainda melhores quando comparados com os dos sujeitos do teste de Coorte 2. 0 presente invento assim descrito, bem como as suas alterações e modificações que são evidentes para aqueles peritos na arte, devem ser entendidos como estando no âmbito das reivindicações apensas.

Lisboa, 2012-03-15

Claims (10)

1. ΕΡ 1 809 329/PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Composição liquida para produção de anestesia local prolongada após administração a um sujeito, a qual consiste em, 12% em peso de bupivacaina como um anestésico, 66% em peso de acetato-isobutirato de sacarose como um veiculo não polimérico farmaceuticamente aceitável e 22% em peso de álcool benzilico como um solvente para o referido veiculo.
2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a bupivacaina estar presente na forma de base livre.
3. 3. Utilização da bupivacaina como um anestésico, do acetato-isobutirato de sacarose como um veiculo não polimérico farmaceuticamente aceitável e do álcool benzilico como um solvente para o referido veiculo no fabrico de uma composição liquida que proporciona anestesia local prolongada após administração a um sujeito, em que a referida composição consiste em 66% em peso de acetato-isobutirato de sacarose, 22% em peso de álcool benzilico e 12% em peso de bupivacaina.
4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o local de administração ser uma ferida cirúrgica.
5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por a referida composição ser administrada na e/ou adjacente à ferida.
6. 6. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizada por a referida composição ser administrada por derramamento.
7. 7. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6, caracterizada por o referido sujeito ser um doente humano que vai ser submetido a reparação cirúrgica da hérnia inguinal.
8. 8. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 7, caracterizada por a referida composição ser utilizada para tratar a dor pós-operatória que acompanha um procedimento médico. ΕΡ 1 809 329/PT 2/2
9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por a referida composição ser utilizada para tratar a dor pós-operatória que acompanha uma apendicectomia.
10. 10. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 9, caracterizada por a bupivacaina estar presente na forma de base livre. Lisboa, 2012-03-15