MX2007002055A - 2,4-di (aminofenil) pirimidinas como inhibidores de plk. - Google Patents

2,4-di (aminofenil) pirimidinas como inhibidores de plk.

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Martin Steegmaier
Anke Baum
Heinz Stadtmueller
Harald Engelhardt
Ulrich Guertler
Andreas Schoop
Jens Quant
Rudolf Hauptmann
Ulrich Reiser
Stephan Kart Zahn
Lars Herfurth
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula general (1), (ver formula (1)) en la que A, W, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, R1 y R3 se definen como se indica en la reivindicacion 1. Los compuestos son apropiados para el tratamiento de enfermedades que estan caracterizadas por una proliferacion celular excesiva o anomala. Tambien se describe el uso de los compuestos inventivos para preparar un medicamento con las propiedades precedentemente mencionadas.

Description

2,4-DI(AMINOFENIL)PIRIMIDINAS COMO INHIBIDORES DE PLK La presente invención se refiere a nuevas pirimidinas de la fórmula general (1), en donde los radicales A, W, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, R1 y R3 tienen los significados mencionados en las reivindicaciones y en la descripción, a sus isómeros, a procedimientos para la preparación de estas pirimidinas, asi como a su uso como medicamentos .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las células tumorales se sustraen parcial o totalmente de la regulación y el control mediado por el organismo y se caracterizan por un crecimiento descontrolado. Esto se debe, por un lado, a la pérdida de proteínas de control, tales como, por ejemplo, Rb, pld, p21 y p53, y también a la activación de los asi llamados aceleradores del ciclo celular, las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) .
Estudios en modelos de organismos tales como Schizosa ccharomyces pombe, Drosophila melanogaster o Xenopus laevis, asi como investigaciones en células humanas han demostrado que el paso de la fase G2 a la mitosis es regulado por la CDKl/ciclina B cinasa (Nurse 1990, Na ture 344: 503-508) . Esta cinasa, que también es denominada "factor promotor de la mitosis" (MPF) , fosforila y regula de esta manera un sinnúmero de proteínas tales como, por ejemplo, láminas nucleares, proteínas motoras tipo cinesina, condensinas y proteínas de matriz de Golgi, que desempeñan un papel importante en la degradación de la envoltura nuclear, la separación de los centrosomas, la degradación del aparato del huso mitótico, la condensación de los cromosomas y la degradación del aparato de Golgi (Nigg. E. 2001, Nat Rev Mol Cell Biol . 2(l):21-32). Una linea celular murina con una mutante de cinasa CDK-1 sensible a la temperatura muestra, una vez elevada la temperatura, una rápida degradación de la cinasa CDK-1 y una ulterior detención en la fase G2/M (Th'ng et al. 1990, Cell . 63(2) : 313-24) . El tratamiento de células tumorales humanas con inhibidores contra la CDKl/ciclina B, como por ejemplo butirolactona, lleva a una detención en la fase G2/M y posterior apoptosis (Nishio, et al. 1996, Anti cancer Res, 16(6B) :3387-95) .
Más allá de ello, también se describe para la proteina cinasa Aurora B una función esencial al entrar en la mitosis. Aurora B fosforila la histona H3 en SerlO e induce asi la condensación cromosómica (Hsu et al. 2000, Cell 102:279-91). Pero también se puede desencadenar una detención especifica del ciclo celular en la fase G2/M por ejemplo por inhibición de fosfatasas especificas, tales como, por ejemplo, Cdc25C (Russell and Nurse 1986, Cel l 45:145-53). Las levaduras con el gen Cdc25 defectuoso se detienen en la fase G2, mientras que una sobreexpresión de Cdc25 lleva a un ingreso temprano en la fase mitótica (Russell y Nurse 1987, Ceii 49:559-67). Además, también se puede provocar una detención en la fase G2/M por inhibición de determinadas proteínas motoras, las llamadas cinesinas tales como, por ejemplo, Eg5 (Mayer et al. 1999, Science 286:971-4), o por agentes estabilizantes o desestabilizantes de microtúbulos (por ejemplo, colchicina, taxol, etopósido, vinblastina, vincristina) (Schiff y Horwitz 1980, Proc Na ti Acad Sci U S A 77:1561-5). Además de las cinasas dependientes de ciclina y Aurora, también desempeñan un papel importante las llamadas cinasas tipo polo, una pequeña familia de serina/treonina-cinasas, en la regulación del ciclo celular eucariótico. Hasta ahora se describieron en la bibliografía las cinasas tipo polo PLK-1, PLK-2, PLK-3 y PLK-4. En especial para PLK-1 se mostró un papel central en la regulación de la fase mitótica. La PLK-1 es responsable de la maduración de los centrosomas, de la activación de la fosfatasa Cdc25C, asi como de la activación del complejo promotor de la anafase (Glover et al. 1998, Genes Dev. 12:3777-87 ; Qian et al. 2001, Mol Biol Cell . 12:1791-9). La inyección de anticuerpos de PLK-1 lleva a una detención en G2 de células no transformadas, mientras que las células tumorales se detienen en la fase mitótica (Lañe y Nigg 1996, J Cell Biol . 135:1701-13). La sobreexpresión de PLK-1 pudo demostrarse para diversos tipos de tumores, tales como carcinoma de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de epitelio pavimentoso, carcinoma de mama y colorrectal (Wolf et al. 1997, Oncogene 14:543-549; Knecht et al. 1999, Cáncer Res . 59:2794-2797; Wolf et al. 2000, Pa tol . Res . Pract . 196:753-759; Takahashi et al. 2003, Cáncer Sci . 94:148-52). Por ello, esta clase de proteínas también representa un interesante punto de ataque para la intervención terapéutica de enfermedades proliferativas (Liu y Erikson 2003, Proc Na ti Acad Sci U S A 100:5789-5794) . Las pirimidinas se conocen en general como inhibidores de cinasas. De esta manera, por ejemplo las pirimidinas se describen como componentes activos con acción anticancerigena en la Solicitud de Patente Internacional WO 00/53595, en la que se describe el uso de pirimidinas 2, 4, 5-sustituidas con un radical heterociclico en posición 4 y un radical anilino en posición 2 que, a su vez, presenta una cadena lateral con una longitud de al menos un radical n-propilo. Además, en la Solicitud de Patente Internacional WO 00/39101 se propone el uso de pirimidinas 2,4,5-sustituidas como compuestos con acción anticancerigena que, en la posición 2 y 4, están unidas con un anillo aromático o heteroaromático, de los que al menos uno presenta una cadena lateral con la longitud de al menos un radical n-propilo. La Solicitud de Patente Internacional WO 97/19065 propone, además, el uso de pirimidinas 2, 4 , 5-sustituidas con un radical 3, 4-dialcoxianilino en posición 2 como inhibidores de cinasas. La Solicitud de Patente Internacional WO 02/04429 describe pirimidinas 2, 4 , 5-sustituidas con un grupo ciano en posición 5 y su efecto inhibidor del ciclo celular. En la Solicitud de Patente Internacional WO 03/063794 se describe el uso de 2, 4-pirimidindiaminas como inhibidores de la cascada de señales de los receptores IgE y/o IgG. Las pirimidinas 2, 4, 5-sustituidas antivirales, en la que los radicales Rc y Rd forman en el nitrógeno de la posición 4 un anillo de 5 miembros heteroaromático, se conocen de la Solicitud de Patente Internacional WO 99/41253. Para las pirimidinas 2, 4, 5-sustituidas, que en la posición 2 y 4 llevan (hetero) arilos (documento WO00/27825), asi como para pirimidinas 2 , 4 , 5-sustituidas, que en posición 2 6 4 llevan con un grupo nitrilo un radical (hetero) arilo funcionalizado (documento EP 0 945 443 Al), se describe un efecto antiviral. La resistencia de muchos tipos de tumores requiere del desarrollo de nuevos medicamentos para combatir los tumores. Por ello, es objeto de la presente invención mostrar nuevos principios activos que se puedan emplear para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que están caracterizadas por una proliferación celular excesiva o anómala.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ahora se halló sorprendentemente que los compuestos de la fórmula general (1), en la que los radicales A, W, X, Y, Ra, R , Rc, R1, R2 y R3 tienen los significados mencionados con posterioridad, actúan como inhibidores de cinasas especificas del ciclo celular. De esta manera, los compuestos según la invención pueden ser utilizados, a modo de ejemplo, para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con la actividad de cinasas especificas del ciclo celular y que se caracterizan por una proliferación excesiva o anómala. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (1) en la que significan N o C-R2, X -NRla, O o S, Y CH o N, Z hidrógeno, halógeno, -N02, alquilo C?-3-, alquenilo C2_ 3-, alquinilo C2_3-, halogen-alquilo C?-3, -COH, -C(=0)- alquilo C?-3, -C (=0) -alquenilo C2_3, -C (=0) -alquinilo C2- 3, -C(=0) alquil C?-3-halógeno o pseudohalógeno; A seleccionado de las fórmulas (i), (ii) o (iii) Qi compuestos arilo mono- o biciclicos; B1, B2, B3 y B4 cada uno, de modo independiente entre si, C-RgRh, N-R1, O o S, en donde B1 - B4 adyacentes no significan cada uno -O-; R1 y Rla cada uno, de modo independiente entre si, hidrógeno o metilo, R2 un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, -OR4, -C(=0)R4, -C(=0)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=0)R5, -NR4S02R5, -N=CR4R5, -C=NR\ -SR4, - SOR4, -S02R4, -S02NR4R5 y pseudohalógeno, o un radical eventualmente mono- o polisustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno, -N02, -OR4, -C(=0)R4, -C(=0)OR4, -C(=0)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=0)R5, -NR4C(=0)0R5, -NR4C(=0)NR5R6, -NR4S02R5, -N=CR i4"nR5°, -SR4, -SOR4, -S02R4, -S02NR4R5, -NR4S02NR R6, -OS02NR5R6 y pseudohalógeno; ?\ Rb, Rc, Rd, Rß, Rf, Rg y Rh cada uno, de modo independiente entre si, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, =0, -N02, -OR4, -C(=0)R4, -C(=0)OR4, -C(=0)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=0)R5, -NR4C(=0)OR5, -NR4C (=0) NR5R6, -NRS02R5, -N=CRR5, -C=NRi, -SR4, -SOR4, -S02R4, -S02NR4R5, -NR4S02NR5R6, -OS02NR5R6 y pseudohalógeno; o un radical eventualmente mono- o polisustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno, R8, -N02, -OR4, -C(=0)R4, -C(=0)0R4, -C(=0)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=0)R5, -NR4C(=0)OR5, -NR4C (=0) NR5R6, -NR4S02R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -S02R4, -S02NR4R5, -NRS02NR5R6, -OS02NR5R6 y pseudohalógeno; y eventualmente R9 y Rh que se hallan en el mismo o en átomos de C adyacentes pueden estar unidos en cualquier combinación con un puente de alquilo común de 3-5 miembros saturado o parcialmente insaturado, que puede contener uno a dos heteroátomos; R1 un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, =0, -0R4, -C(=0)R4, -C(=0)0R4, -C(=0)NR4R5, -NR4R5 , -NR4C ( =0) R5 , -NR4C ( =0 ) 0R5 , -NR4C ( =0) NR5R6, -NR4S02R5, -N=CRR5, -SR4, -SOR4, -S02R4, -S02NR4R5, -NR4S02NR5R6, -OS02NR5R6 y pseudohalógeno; o un radical eventualmente mono- o polisustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno, R8, -NO2, -OR4, -C(=0)R4, -C(=0)OR4, -C(=0)NRR5, -NR4R5, -NR4C(=0)R5, -NRC(=0)OR5, -NR4C (=0) NR5R6, -NR4S02R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -S02R4, -S02NR4R5, -NR4S02NR5R6, -OS02NR5R6 y pseudohalógeno; y eventualmente los R1 que se hallan en átomos de N adyacentes pueden estar unidos entre si o R1 con Rg o Rh que se hallan en átomos de C adyacentes en cualquier combinación con un puente de alquilo común de 3-5 miembros saturado o parcialmente insaturado, que puede contener uno a dos heteroátomos; está seleccionado de las fórmulas (iv) - (x) , R7 (vii) (viii) (ix) —L-Q2-Q—R7 (x) R4, R5 y R6 cada uno, de modo independiente entre si, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo .compuesto por alquilo C1-5, alquenilo C2-s, alquinilo C2- 5, cicloalquilo C3-?0, arilo, heterociclilo y heteroarilo eventualmente mono- o polisustituido, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por cicloalquilo C3_?0, arilo, heterociclilo, heteroarilo, halógeno, -N02, -OR8, -C(=0)R8, -C(=0)OR8, -C(=0)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=0)R9, -NR8C (=0) OR9, -NR8C(=0)NR9R10, -NR8C(=0)ONR9R10, -NR8S02R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -S02R8, -S02NR8R9, -NR8S02NR9R10, -OS02NR8R9 y pseudohalógeno; L un enlace o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-?6, alquenilo C2_?6, alquinilo C2-i6, cicloalquilo C3_?o, arilo, heterociclilo y heteroarilo eventualmente mono- o polisustituido, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno, -N02, -OR8, -C(=0)R8, -C(=0)OR8, -C(=0)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=0)R9, -NR8C (=0) OR9, -NR8C(=0)NR9R10, -NR8C(=0)ONR9R10, -NR8S02R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -S02R8, -S02NR8R9, -NR8S02NR9R10, -OS02NR8R9 y pseudohalógeno; Q2 y Q3 son, de modo independiente entre si, un enlace o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-16, alquenilo C2-i6, alquinilo C2-?6, cicloalquilo C_?0, arilo, heterociclilo y heteroarilo eventualmente mono- o polisustituido, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno, -N02, -OR8, -C(=0)R8, -C(=0)OR8, -C(=0)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=0)R9, -NR8C(=0)OR9, -NR8C (=0) NR9R10, -NR8C(=0)ONR9R10, -NR8S02R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -S02R8, -S02NR8R9, -NR8S02NR9R10, -OS02NR8R9 y pseudohalógeno; R7 hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo O , alquenilo C2-i6, alquinilo C2-i6r cicloalquilo C3-?0, arilo, heterociclilo y heteroarilo eventualmente mono- o polisustituido, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno-, N02, -OR8, -C(=0)R8, -C(=0)0R8, -C(=0)NR8R9, -NR8R9, -NR8COR9, -NR8C (=0) OR9, -NR8C(=0)NR9R10, -NR8C(=0)ONR9R10, -NR8S02R9, -N=CR8R9, -SRa , -SOR8 , -S02R8 , -S02NR8R9 , -NR8S02NR9R10 , -OS02NR8R9 y pseudohalógeno; R8, R9 y R10 cada uno, de modo independiente entre si, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-8, alquenilo C2_8, alquinilo C2. 8, cicloalquilo C3-?0, arilo, heterociclilo y heteroarilo eventualmente sustituido, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno, metilo, etilo, amino, metilamino, dimetilamino, -OH y pseudohalógeno; eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como eventualmente de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. En un aspecto la invención se refiere a compuestos de la fórmula general (1), en los que W es un C-R2 y los demás radicales se definen como se mencionó precedentemente. Otro aspecto de la invención son compuestos de la fórmula general (1), en los que significan X -NRla u oxigeno, R1 y Rla hidrógeno; R3 fórmula (iv) o (x) , R1 (¡v) (x) y los demás radicales se definen como se mencionó precedentemente . Otro aspecto de la invención son compuestos de la fórmula general (1), en los que significan Y CH y Qi compuestos de arilo monociclicos y los demás radicales se definen como se mencionó precedentemente . Un aspecto de la invención son compuestos de la fórmula general (1), en los que significa Rc un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, -F, -Cl, metilo y etilo y los demás radicales se definen como se mencionó precedentemente. Un aspecto adicional de la invención son compuestos de la fórmula general (1) , en los que significan Ra y Rb cada uno, de modo independiente entre si, hidrógeno o flúor; o un radical eventualmente mono- o polisustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-2, alquenilo C2, alquinilo C2, cicloalquilo C3_6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, -N02, -OR4, -C(=0)R4, -C(=0)OR4, -C(=0)NR4R5, -NR4R5, -NRC(=0)R5, -NR4C (=0) OR5, -NR4C (=0) NR5R6, -NR4S02R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR5, -S02R4, -S02NR4R5, -NR4, -S02NR4R5 , -OS02NRR5 y pseudohalógeno y los demás radicales se definen como se mencionó precedentemente . Un otro aspecto adicional de la invención son compuestos de la fórmula general (1) , en los que significan Ra y Rb hidrógeno o flúor y los demás radicales se definen como se mencionó precedentemente. Según la invención, también quedan comprendidos los compuestos de la fórmula general (1) , en los que significan Z halogen-alquilo C1-3-, -COH, -C (=0) -alquilo C?_3, -C (=0) -alquenilo C2-3, -C (=0) -alquinilo C2-3-, -C (=0) alquilo C?_3-halógeno y pseudohalógeno y los demás radicales se definen como se mencionó precedentemente . Un aspecto de la invención son compuestos de la fórmula general (1), o sus sales farmacéuticamente activas, como medicamentos.
Un aspecto esencial de la invención son compuestos de la fórmula general (1) , o sus sales farmacéuticamente activas, para el uso como medicamentos con acción antiproliferativa. Además, quedan comprendidos según la invención compuestos de la fórmula general (1), o sus sales farmacéuticamente activas, para el uso como medicamentos con acción antiproliferativa con un mecanismo de acción selectivo, inhibidor de cinasas. Un aspecto de la invención es el uso de compuestos de la fórmula general (1), o sus sales farmacéuticamente activas, para preparar un medicamento con acción antiproliferativa con un mecanismo de acción inhibidor de PLK. Otro aspecto de la invención son preparaciones farmacéuticas que contienen como principio activo uno o varios compuestos de la fórmula general (1), o sus sales fisiológicamente tolerables eventualmente en combinación con portadores y/o excipientes usuales. Un aspecto adicional de la invención es el uso de uno o varios compuestos de la fórmula general (1) para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de cáncer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
Otro aspecto de la invención es una preparación farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la fórmula general (1) en los que significan o C-R2, X -NRla, 0 o S, Y CH o N, Z hidrógeno, halógeno, -N02, alquilo C?_3-, alquenilo C2- 3-, alquinilo C2-3-, halogen-alquilo C?-3-, -COH, -C (=0) -alquilo C?-3, -C (=0) -alquenilo C2-3, -C(=0)- alquinilo C2-3, -C(=0) alquil C?-3-halógeno y pseudohalógeno; A seleccionado de las fórmulas (i), (ii) o (iii) compuestos arilo mono- o biciclicos; B1, B2, B3 y B4 cada uno, de modo independiente entre si, C-RgRh, N-R1, 0 o S, en donde B1 - B4 adyacentes no significan cada uno -0-; R1 y Rla cada uno, de modo independiente entre si, hidrógeno o metilo, R2 un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, -OR4, -C(=0)R4, -C(=0)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=0)R5, -NRS02R5, -N=CR4R5, -C=NR\ -SR4, -SOR4, -S02R4, -S02NR4R5 y pseudohalógeno, o un radical eventualmente mono- o polisustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno, -N02, -OR4, -C(=0)R4, -C(=0)OR4, -C(=0)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=0)R5, -NR4C(=0)OR5, -NR4C(=0)NR5R6, -NR4S02R5, -N=CRR5, -SR4, -SOR4, -S02R4, -S02NR4R5, -NR4S02NR5R6, -OS02NR5R6 y pseudohalógeno; Ra, Rb, Rc, Rd, Rß, Rf, Rg y Rh cada uno, de modo independiente entre si, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, =0, -N02, -OR4, -C(=0)R4, -C=0)OR4, -C(=0)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=0)R5, -NR4C(=0)OR5, -NR4C (=0) NRR6, -NR4S02R5, -N=CR4R5, -C=NRi, -SR4, -SOR4, -S02R4, -S02NR4R5, -NR4S02NR5R6, -OS02NR5R6 y pseudohalógeno; o un radical eventualmente mono- o polisustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3_6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno, R8, -N02, -OR4, -C(=0)R4, -C(=0)0R4, -C(=0)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=0)R5, -NR4C(=0)OR5, -NR4C (=0) NR5R6, -NR4S02R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -S02R4, -S02NR4R5, -NR4S02NR5R6, -OS02NR5R6 y pseudohalógeno; y eventualmente Rg y Rh que se hallan en el mismo o en átomos de C adyacentes pueden estar unidos en cualquier combinación con un puente de alquilo común de 3-5 miembros saturado o parcialmente insaturado, que puede contener uno a dos heteroátomos; un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, =0) -OR4, -C(=0)R4, -C(=0)0R4, -C(=0)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=0)R5, -NRC (=0) OR5, -NR4C (=0) NR5R6, -NR4S02R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -S02R4, -S02NR4R5, -NRS02NR5R6 , -OS02NR5R6 o un radical eventualmente mono- o polisustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-ßr cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno, R8, -N02, -OR4, -C(=0)R4, -C(=0)OR4, -C(=0)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=0)R5, -NR4C(=0)OR5, -NR4C(=0)NR5R6, -NR4S02R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -S02R4, -S02NR4R5, -NR4S02NR5R6, -OS02NR5R6 y pseudohalógeno; y eventualmente los R1 que se hallan en átomos de N adyacentes pueden estar unidos entre si o R1 con Rg o Rh que se hallan en átomos de C adyacentes en cualquier combinación con un puente de alquilo común de 3-5 miembros saturado o parcialmente insaturado, que puede contener uno a dos heteroátomos R3 está seleccionado de las fórmulas (iv) - (x) , (vii) (viii) (¡x) — L-Q2-Q3—R7 (x) R4, R5 y R6 cada uno, de modo independiente entre si, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?_5, alquenilo C2_5, alquinilo C2- 5, cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo y heteroarilo eventualmente mono- o polisustituido, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo, heteroarilo, halógeno, -N02, -OR8, -C(=0)R8, -C(=0)OR8, -C(=0)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=0)R9, -NR8C (=0) OR9, -NR8C(=0)NR9R10, -NR8C(=0)ONR9R10, -NR8S02R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -S02R8, -S02NR8R9, -NR8S02NR9R10, -OS02NR8R9 y pseudohalógeno; L un enlace o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-?6, alquenilo C2-?e, alquinilo C2-i6, cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo y heteroarilo eventualmente mono- o polisustituido, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno, -N02, -OR8, -C(=0)R8, -C(=0)0R8, -C(=0)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=0)R9, -NR8C (=0) OR9, -NR8C(=0)NR9R10, -NR8C (=0) 0NR9R10, -NR8S02R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -S02R8, -S02NR8R9, -NR8S02NR9R10, -0S02NR8R9 y pseudohalógeno; Q2 y Q3 de modo independiente entre si, un enlace o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-16, alquenilo C2_?6, alquinilo C2-?6, cicloalquilo C3- ?o, arilo, heterociclilo y heteroarilo eventualmente mono- o polisustituido, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno, -N02, -OR8, -C(=0)R8, -C(=0)OR8, -C(=0)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=0)R9, -NR8C(=0)OR9, -NR8C (=0) NR9R10, -NR8C(=0)ONR9R10, -NR8S02R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -S02R8, -S02NR8R9, -NR8S02NR9R10, -0S02NR8R9 y pseudohalógeno; R7 hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?_?6, alquenilo C2_i6, alquinilo C2-i6, cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo y heteroarilo eventualmente mono- o polisustituido, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno-, N02, -OR8, -C(=0)R8, -C(=0)0R8, -C(=0)NR8R9, -NR8R9, -NR8COR9, -NR8C (=0) OR9, -NR8C(=0)NR9R10, -NR8C(=0)ONR9R10, -NR8S02R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -S02R8, -S02NR8R9, -NR8S02NR9R10, -0S02NR8R9 y pseudohalógeno; R8, R9 y R10 cada uno, de modo independiente entre si, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-8, alquenilo C2-ß, alquinilo C2- 8, cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo y heteroarilo eventualmente sustituido, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno, -NH2, -OH y pseudohalógeno; eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como eventualmente de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas, y al menos otra sustancia activa citostática o citotóxica, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como eventualmente de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
DEFINICIONES Tal como se usan en la presente, corresponden las siguientes definiciones, salvo que se describa lo contrario. Por sustituyentes de alquilo se entienden, en cada caso, radicales hidrocarburos alifáticos saturados, de cadena lineal o ramificados (radical alquilo) . Los sustituyentes de alquenilo son radicales alquilo insaturados, de cadena lineal o ramificada, que presentan al menos un enlace doble.
Por sustituyentes de alquinilo se entienden, en cada caso, radicales alquilo insaturados, de cadena lineal o ramificados que presentan al menos un enlace triple. Haloalquilo se refiere a radicales alquilo, en los que uno o varios átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. El haloalquilo comprende tanto radicales alquilo saturados como también radicales alquenilo y alquinilo insaturados, tales como, por ejemplo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CHFCH2CH3 y -CHFCH2CF3. Halógeno se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo y/o yodo. Por pseudohalógeno se entienden los siguientes radicales: -OCN, -SCN, -CF3 y -C . Cicloalquilo significa un anillo mono- o biciclico, en donde el sistema de anillos puede ser un sistema de anillos no aromáticos saturados, pero también insaturados que eventualmente también puede contener enlaces dobles. Se mencionan como ejemplos ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, norbornilo, norbornenilo, espiro [5.5] undecano, espiro [5.4 ] decano y espiro [4.4] nonano.
Arilo se refiere a anillos monociclicos o biciclicos con 6 - 12 átomos de carbono tales como, por ejemplo, fenilo y naftilo. Por heteroarilo se entienden anillos mono- o biciclicos que, en lugar de uno o varios átomos de carbono, contienen uno o varios heteroátomos tales como, por ejemplo, átomos de nitrógeno, azufre u oxigeno. Se mencionan, a modo de ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo. Ejemplos de radicales heteroarilo biciclicos son indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo y benzotriazinilo, indolizinilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, naftiridinilo, indolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, cromonilo, cromanonilo, piridinil-W-óxido, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocumarinilo, dihidroisocumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, piridazinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido, quinolinil-N-óxido, indolil-W-óxido, indolinil-?-óxido, isoquinolil-W-óxido, quinazolinil-N-óxido, quinoxalinil-N-óxido, f talazinil-N-óxido, imidazolil-N-óxido, isoxazolil-N-óxido, oxazolil-N-óxido, tiazolil-N-óxido, indolizinil-N-óxido, indazolil-N-óxido, benzotiazolil-W-óxido, bencimidazolil-W-óxido, pirrolil-W-óxido, oxadiazolil-?-óxido, tiadiazolil-W-óxido, triazolil-N-óxido, tetrazolil-N-óxido, benzotiopiranil-S-óxido y benzotiopiranil-S,S-dióxido. Heterociclilo se refiere a anillos biciclicos monociclicos, biciclicos, en puente o espirociclicos saturados o insaturados, no aromáticos, que comprenden 5-12 átomos de carbono que, en lugar de uno o varios átomos de carbono, llevan heteroátomos tales como nitrógeno, oxigeno o azufre. Ejemplos de radicales heterociclilo de este tipo son tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, homopiperidilo, homopiperazinilo, tiomorfolinil-S-óxido, tiomorfolinil-S, S-dióxido, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homotiomorfolinil-S, S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienil-S-óxido, tetrahidrotienil-S, S-dióxido, homotiomorfolinil-S-óxido, 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptano, 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octano, 3.8-diaza-biciclo [3.2.1] octano, 2,5-diaza-biciclo[2.2.1] heptano, 3.8-diaza-biciclo [3.2.1] octano, 3, 9-diaza-biciclo [4.2.1 ] nonano, 2,6-diaza-biciclo [3.2.2] nonano, 2, 7-diaza-espiro [3.5] nonano, 2, 7-diaza-espiro [4.4] nonano, 2, 8-diaza-es?iro [4.5] decano, 3, 9-diaza-espiro [5.5] undecano. Los siguientes Ejemplos ilustran la presente invención, pero sin limitar su alcance: Preparación de los compuestos según la invención : La preparación de los compuestos según la invención puede llevarse a cabo de acuerdo con los procedimientos de síntesis A a C descritos a continuación, en donde los sustituyentes de las fórmulas generales (I a XVI) tienen los significados mencionados precedentemente.
Método A Etapa 1A La preparación del compuesto intermediario III se realiza por sustitución de un grupo saliente LG, por ejemplo halógeno, SCN o metoxi, con preferencia cloro, en un sistema heteroaromático I a través de un nucleófilo II.
Esquema 1A Se agitan 1 equivalente del compuesto I y 1 a 1.5 equivalentes del compuesto II en un solvente, por ejemplo 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, etanol, isopropanal, N, N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida . A una temperatura de 15 a 25°C se añaden 2 a 2.5 equivalentes de una base, por ejemplo carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, W-etil-N, N-diisopropilamina o trietilamina. La mezcla de reacción se sigue agitando durante 6 a 72 horas a una temperatura de 20 a 100°C. Luego se destila el solvente y el residuo se mezcla con agua, que se regula con un ácido inorgánico, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, a un pH entre 1-4, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido sulfúrico. Esta mezcla se extrae 2 a 3 veces con un solvente orgánico, por ejemplo éter dietilico, acetato de etilo o diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secan y se destila el solvente. El residuo se purifica por cromatografia.
Etapa 2A La preparación del compuesto final V se realiza por sustitución de un grupo lábil LG, por ejemplo halógeno, SCN o metoxi, con preferencia cloro, en un sistema heteroaromático III a través de un nucleófilo IV.
Esquema 2A IV V Se agitan 1 equivalente del compuesto III y 1 a 3 equivalentes del compuesto IV en un solvente, por ejemplo 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida , ?^N-dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidinona . A una temperatura de 15 a 40°C se añaden 1 a 2 equivalentes de un ácido inorgánico, por ejemplo ácido sulfúrico o ácido clorhídrico. La mezcla de reacción se sigue agitando durante 12 a 72 horas a una temperatura de 20 a 100°C. Luego se destila el solvente y el residuo se purifica por cromatografia.
Método B Etapa IB La preparación de compuesto intermediario VII se realiza por sustitución de un grupo saliente LG, por ejemplo halógeno, SCN, metoxi, con preferencia cloro, en un sistema heteroaromático I a través de un nucleófilo VI.
Esquema IB VI VII Se agitan 1 equivalente del compuesto I y 1 a 1.5 equivalentes del compuesto VI en un solvente, por ejemplo 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, etanol, isopropanol, N, N-dimetilformamida o N,W-dimetilacetamida. A una temperatura de 15 a 25°C se añaden 2 a 2.5 equivalentes de una base, por ejemplo carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidrógeno-fosfato de potasio, N-etil-N, N-diisopropilamina o trietilamina. La mezcla de reacción se sigue agitando durante 6 a 72 horas a una temperatura de 20 a 120°C. La mezcla de reacción se mezcla con agua, que se regula con una base inorgánica, por ejemplo carbonato ácido de sodio o carbonato de potasio, a un pH de 8 a 9. Esta mezcla se extrae dos a tres veces con un solvente orgánico, por ejemplo éter dietilico o acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan y se destila el solvente. El residuo se purifica por cromatografia o repetidas cristalizaciones.
Etapa 2B La preparación del compuesto intermediario VIII se realiza por sustitución de un grupo saliente LG, por ejemplo halógeno, SCN, metoxi, con preferencia cloro, en un sistema heteroaromático VII a través de un nucleófilo IV.
Esquema 2B IV VIII Se agitan 1 equivalente del compuesto VII y 1 a 1.5 equivalentes del compuesto IV en un solvente, por ejemplo 1,4-dioxano, N, N-dimetilformamida , N, N-dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidinona . A una temperatura de 15 a 40°C se añaden 0.2 a 1 equivalente de un ácido, por ejemplo ácido sulfúrico o ácido clorhídrico. La mezcla de reacción se sigue agitando durante 12 a 72 horas a una temperatura de 20 a 100°C. La mezcla de reacción se incorpora en agua agitando y el precipitado producido se filtra y se seca. El precipitado puede ser purificado por cromatografia o cristalización o como producto crudo en la siguiente etapa.
Etapa 3B Los compuestos VIII, cuyo radical R7 puede representar hidrógeno, pueden emplearse directamente para preparar los compuestos finales X, haciendo reaccionar un compuesto VIII con un compuesto IX. Los compuestos VIII con un radical R7 distinto de hidrógeno se convierten previamente por hidrólisis o procedimientos similares conocidos por el especialista en los compuestos en los que el radical R7 representa hidrógeno.
Se agitan 1 equivalente del compuesto VIII, 1 a 1.5 equivalentes del compuesto IX y 1 a 3 equivalentes de una base, por ejemplo trietilamina o etildiisopropil-amina en un solvente, por ejemplo 1,4-dioxano, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidinona . A una temperatura de 15 a 25°C se añaden 1 a 1.5 equivalentes de un reactivo de acoplamiento, por ejemplo , N-diciclohexilcarbodiimida , N, N-diisopropilcarbodiimida, tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-1-il) -N, N, N ' , W-tetrametiluronio o l - ( 3-N, N-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida. La mezcla de reacción se sigue agitando durante 4 a 24 horas a una temperatura de 15 a 25°C. Luego se destila el solvente y el residuo se purifica por cromatografia.
Método C Etapa 1C La preparación de compuesto intermediario XI se realiza por sustitución de un grupo saliente LG, por ejemplo halógeno, SCN, metoxi, con preferencia cloro, en un sistema heteroaromático I a través de un nucleófilo IV.
Esquema 1C I IV XI Se agitan 1 equivalente del compuesto I y 1 a 3 equivalentes de una base, por ejemplo trietilamina o etildiisopropilamina, un solvente, por ejemplo 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, ?/,?/-dimetilformamida o N, N-dimetilacetamida. A una temperatura de -60 a 0°C se añaden 0.8 a 1.5 equivalentes de un compuesto IV. La mezcla de reacción se sigue agitando durante 6 a 72 horas a una temperatura de 15 a 75°C. Luego se destila el solvente y el residuo se purifica por cromatografia.
Etapa 2C La preparación del compuesto final V se realiza por sustitución de un grupo saliente LG, por ejemplo halógeno, SCN, metoxi, con preferencia cloro, en un sistema heteroaromático XI a través de un nucleófilo II.
Esquema 2C Se agitan 1 equivalente del compuesto XI y 1 a 1.5 equivalentes del compuesto II en un solvente, por ejemplo 1,4-dioxano, N, N-dimetil formamida , N, N-dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidinona . A una temperatura de 15 a 40°C se añaden 1 a 2 equivalentes de un ácido, por ejemplo ácido sulfúrico o ácido clorhídrico. La mezcla de reacción se sigue agitando durante 6 a 72 horas a una temperatura de 20 a 100°C. Luego se destila el solvente y el residuo se purifica por cromatografia.
Cromatografia : Para la cromatografia a presión media (MPLC) se usa gel de silice de la empresa Millipore (nombre: Granula Silica SÍ-60A 35-70µm) o gel de silice C-18 RP de la empresa Macherei ?agel (nombre: Polygoprep 100-50 C18) . Para la cromatografia a alta presión se usan columnas de la empresa Waters (nombre: XTerra Prep. MS C18, 5 µM, 30*100 mm o Symmetrie C18, 5 µm, 19*100) .
Espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) : La medición se lleva a cabo en sulfóxido de dimetilo-d6 deuterado. Si se usan otros solventes, éstos se destacarán explícitamente en los ejemplos o en los métodos. Los valores de medición se indican en una escala Delta en la unidad ppm. Como estándar se usa tetrametilsilano. La medición se realiza en un Avance 400 (espectrómetro de RMN de 400 MHz) de la empresa Bruker Biospin GmbH. Los espectros de RMN se indican para los fines puramente descriptivos. Básicamente se indican sólo todas las señales moleculares visibles. Si las señales moleculares son tapadas, por ejemplo, parcial o totalmente por señales extrañas, como por ejemplo señales de agua, señales de DMSO o señales de CDC13, éstas no se mencionarán.
Espectroscopia de masa / espectrómetro UV: Estos datos se generan con la ayuda de una instalación de HPLC-MS (cromatografia liquida de alto rendimiento con detector de masa) de la empresa Agilent. La instalación está construida de forma tal que después de la cromatografia (columna: Zorbax SB-C8, 3,5 µm, 2,1*50, empresa Agilent) se conectan en serie un detector con red de diodos (G1315B de la empresa Agilent) y un detector de masa (1100 LS-MSD SL; G1946D; empresa Agilent) .
La instalación se opera con un flujo de 0.6 ml/min. Para un procedimiento de separación se hace pasar a través de un gradiente en un lapso de 3.5 minutos (gradiente inicial: 95% de agua y 5% de acetonitrilo; gradiente final: 5% de agua y 95% de acetonitrilo; a ambos solventes se añade en cada caso 0.1% de ácido fórmico).
Método 1 2- (2-Metoxi-4-propilcarbamoil-fenilamino) -4-cloro-5-trifluorometil-pirimidina Se disuelven 5 g (21.9 mmol) de 2, 4-dicloro-5-trifluorometil-pirimidina en 50 ml de 1,4-dioxano y se mezclan con 5.5 g (21.9 mmol) de clorhidrato de propilamida del ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (Zhuangyu Zhang, et al. 1989, J Pharml Sci . 78 (10) : 829-32) . En esta mezcla de reacción se añaden 7.5 ml de (43.8 mmol) de etildiisopropilamina y se agita durante 2 dias a temperatura ambiente. Luego se diluye la mezcla de reacción con 250 ml de acetato de etilo y se lava primero con 300 ml de solución acuosa al 10% de KHS04, luego con 300 ml de solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se seca con MgS04 y el solvente se elimina al vacio. El producto crudo se purifica por cromatografia en columna. Como portador sirve el gel de silice y como eluyente se usa una mezcla compuesta por ciciohexano: acetato de etilo (75:25). Rendimiento: 2.30 g (5.9 mmol; 27%) Hl-RMN: 0.91 (t, 3H) , 1.50 - 1.61 (m, 2H) , 3.20 - 3.28 (m, 2H), 3.87 (s, 3H) , 7.46 - 7.51 (m, ÍH) , 7.52 - 7.56 (m, ÍH), 7.70 - 7.75 (m, ÍH) , 8.44 (t, ÍH) , 8.75 (s, ÍH) , 9.73 (s, ÍH) Método 2 7-amino-2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona a) 7-Nitro-2, 3-dihidro-isoindol-l-ona Se disuelven 1.5 g (5.473 mmol) de 2-bromometil-6-nitro-benzoato de metilo en 20 ml de N, N-dimetilformamida y se mezclan con 15 ml de 1 amoniaco metanólico (7 mmol/ml) . Al cabo de 20 horas a 25°C, se diluye con 100 ml de acetato de etilo y se extrae 3 veces con solución saturada de carbonato ácido de sodio. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y el solvente se elimina al vacio. Rendimiento: 960 mg (5.389 mmol, 99 %) MS-ESI+: m/z = 179 [M+H]+ b) 7-amino-2, 3-dihidro-isoindol-l-ona Se disuelven 960 mg (5.389 mmol) de 7-nitro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona en 100 ml de tetrahidrofurano y se mezclan con 100 mg de paladio sobre carbón. Luego se agita durante 20 horas a 25°C y 4 bar de presión de hidrógeno (presión de H2) . El catalizador se filtra y el solvente se elimina al vacio. Rendimiento: 734 mg (4.958 mmol, 92%) MS-ESI+: m/z = 149 [M+H]+ De modo análogo a este método se preparan los siguientes derivados de 7-amino-2, 3-dihidro-isoindol-l-ona . En este caso, se usa una correspondiente amina en lugar de amoniaco: Método 3 (4-amino-3-oxo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-1-il) -acetato de etilo a) (4-amino-3-oxo-3H-isobenzofuran-l-iliden) -acetato de etilo Se disuelven 500 mg (3.1 mmol) de 4-amino-isobenzofuran-1, 3-diona y 1.13 g (3.1 mmol) de (etoxi-carbonilmetilen) -trifenilfosforano en 5 ml de tetrahidrofurano (THF) y se calienta durante 3 horas a reflujo. Luego se elimina el solvente al vacio. El producto crudo se purifica por cromatografia en columna. Como portador sirve el gel de silice y como eluyente se usa una mezcla compuesta por ciciohexano: acetato de etilo (75:25). Rendimiento: 221 mg (0.95 mmol, 31 %) MS-ESI+: m/z = 234 [M+H]+ b) (4-amino-3-oxo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-l-il) -acetato de etilo Se disuelven 120 mg (0.51 mmol) de (4-amino-3-oxo-3H-isobenzofuran-l-iliden) -acetato de etilo en 50 ml de metanol y se mezclan con 50 mg de paladio sobre carbón activado (10% Pd) . La mezcla de reacción se hidrogena durante 3 horas a 2 bar de presión de H2 y a 25°C. Luego se filtra el catalizador y el solvente se elimina al vacio. Rendimiento: 116 mg (0.49 mmol, 97 %) MS (ESI) : m/z = 236 (M+H)+ XH-RMN: 1.17 (t, 3H) , 2.68 - 2.78 (m, ÍH) , 3.08 - 3.16 (m, ÍH), 4.10 (q, 2H) , 5.67 - 5.74 (m, ÍH) , 6.28 (s amplio, 2H) , 6.61 - 6.70 (m, 2H) , 7.30 - 7.38 ( , ÍH) Método 4 5-Amino-3ff-quinazolin-4-ona a) 2, 6-Diaminobenzamida Se mezclan 5 g (25.373 mmol) de 2,6-dinitro-benzonitrilo con 20 ml de ácido sulfúrico acuoso al 80% y se agita durante 2 horas a 80°C. La mezcla de reacción se mezcla con 100 ml de tetrahidrofurano y se neutraliza con 10% de solución de hidróxido de sodio acuoso. La fase orgánica se separa, se mezcla con otros 100 ml de tetrahidrofurano y 200 mg de paladio sobre carbón y se agita durante 20 horas a 8 bar de presión de H2 y 25°C. Se filtran los sólidos. El filtrado se mezcla con 300 ml de acetato de etilo y se extrae con solución saturada de carbonato ácido de potasio. La fase orgánica se separa, se seca y el solvente se elimina al vacio. El residuo se purifica por cromatografia. Como portador sirve el gel de silice y como eluyente se usa diclorometano, al que se añaden 7% de una mezcla de 90% de metanol y 10% de solución acuosa saturada de amoniaco.
Rendimiento: 900 mg (5.958 mmol; 23 %) MS (ESI) : 152 (M+H)+ b) 5-Amino-3H-quinazolin-4-ona Se disuelven 900 mg (5.958 mmol) de 2,6-diaminobenzamida en 3.6 ml de N, N-dimetilacetamida y se mezcla con 6.3 ml (57.01 mmol) de trimetilortoformiato y 792 µl (8.865 mmol) de ácido sulfúrico al 98%. Al cabo de 16 horas a 25°C, la mezcla de reacción se toma con 20 ml de metanol y el solvente se elimina al vacio. El residuo se toma nuevamente en 20 ml de metanol, se neutraliza con amoniaco concentrado. El solvente se elimina al vacio y el residuo se purifica por cromatografia. Como portador sirve el gel de silice y como eluyente se usa diclorometano, el que se añaden 7% de una mezcla de 90% de metanol y 10% de solución acuosa saturada de amoniaco. Rendimiento: 782 mg (4.852 mmol; 81 %) MS (ESI) : 162 (M+H)+ Método 5 9-Amino-2, 3,4, 5-tetrahidro-2-benzazepin-l-ona Se calientan 500 mg (1.825 mmol) de 2-bromometil- 6-nitro-metilbenzoato en 2 ml de fosfato de trimetilo durante 5 horas a 100°C. Se obtiene 2-(dimetilfosfonometil) -6-nitrometilbenzoato por evaporación a alto vacio y se sigue usando directamente. En este caso, se disuelve el producto crudo en 24 ml de tetrahidrofurano a -70°C bajo N2, se añaden gota a gota 2.7 ml (2.7 mmol) de una solución 1 M de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano y luego se añaden 430 mg (2.70 mmol) de ter-butil-N- (2-oxoetil) -carbamato en 5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se calienta lentamente hasta temperatura ambiente, se mezcla con 5 ml de HCl 1 M y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se evaporan, y se obtiene por cromatografia en gel de silice con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo en la relación 95:5 a 75:25 338 mg (1.006 mmol, 55 %) de la mezcla E/Z de 2-(3-ter-butoxicarbonilamino-prop-1-en-l-il) -6-nitro-metilbenzoato . Esta mezcla E/Z se trata durante 12 horas con 10 ml de una solución metanólica saturada de hidróxido de potasio. Tras acidificar con HCl acuoso 1 M y extraer con acetato de etilo, se obtienen 302 mg (0.938 mmol, 93%) de la mezcla E/Z de ácido 2- (3- ter-butoxicarbonilamino-prop-1-en-l-il) -6-nitro-metilbenzoico. A ello se añaden 20 mg de niquel de Raney en 100 ml de metanol y la mezcla se hidrogena a 5 bar de presión de H2. El catalizador se filtra, el filtrado se concentra por evaporación y se agita con una mezcla 1:1 de ácido trifluoroacético y diclorometano durante la noche a temperatura ambiente. Tras eliminar el solvente, se obtienen 133 mg (0.686 mmol, 73%) de ácido 2-amino-6- (3-amino-propil) -benzoico. La posterior reacción se realiza por solución en 10 ml de THF y 10 ml de DCM con adición de 300 mg (1.570 mmol) de clorhidrato de N- ( 3-dimetilaminopropil) -?Oetilcarbodiimida, asi como 134 µl (0.830 mmol) de N, N-diisopropil-etilamina y 48 horas de agitación a temperatura ambiente. El solvente se elimina al vacio y el producto crudo se purifica por cromatografia con gel de silice C18-RP y una mezcla de eluyentes de acetonitrilo y agua en la relación 5:95 a 95:5, a la que se añade 0.1% de ácido fórmico. Rendimiento: 28 mg (0.160 mmol, 23 %) MS (ESI) : m/z = 177 (M+H)+ Método 6 4-Amino-l-metil-l, 2-dihidro-indazol-3-ona a) 4-?itro-l, 2-dihidro-indazol-3-ona Se mezclan 5 g (27.5 mmol) de ácido 2-amino-6-nitro-benzoico con 22.2 ml (225.3 mmol) de HCl concentrado y 45 ml (30.0 mmol) de solución acuosa de nitrito de sodio al 5 % y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se diluye la suspensión con 150 ml de H20 destilada y se vierte gota a gota en 350 ml de agua destilada que está saturada con dióxido de azufre. A través de la mezcla de reacción se pasa dióxido de azufre durante otros 30 minutos. Luego se calienta la mezcla de reacción 30 minutos a reflujo y a continuación se deja enfriar lentamente hasta 20°C. El precipitado producido se filtra. Rendimiento: 1.7 g (9.5 mmol, 35 %) MS (ESI) : m/z = 180 (M+H)+ b) l-Metil-4-nitro-l, 2-dihidro-indazol-3-ona Se disuelven 306 mg (1.7 mmol) de 4-nitro-l,2-dihidro-indazol-3-ona en 1 ml de N, N-dimetil-acetamida , se mezclan con 150 µl (2.4 mmol) de yoduro de metilo y 500 µl (2.32 mmol) de W-etildiisopropilamida y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego, la mezcla de reacción se combina con 40 ml de un ácido clorhídrico acuoso 1 N y se extrae dos veces con 50 ml de diclorometano. Después se seca la fase orgánica con MgS04, el solvente se elimina al vacio y el producto crudo se purifica por cromatografia. Como portador sirve el gel de silice C18-RP y se pasa a través de un gradiente, que, en el punto de partida, está compuesto por 95% de agua y 5% de acetonitrilo y, en el punto final, por 5% de agua y 95% de acetonitrilo.
Rendimiento: 144 mg (0.7 mmol, 44 %) MS (ESI) : m/z = 194 (M+H) + XH-RMN: 3.90 (s, 3H) , 7.47-7.52 (m, 1H) , 7.68-7.73 (m, ÍH), 7.88-7.93 (m, ÍH) , 10.53 (s, ÍH) c) 4-Amino-l-metil-l, 2-dihidro-indazol-3-ona Se suspenden 140 mg (0.7 mmol) de l-metil-4-nitro-1, 2-dihidro-indazol-3-ona en 6 ml de etanol y se mezclan con 600 mg (4.4 eq, 2.9 mmol) de ditionita de sodio, se disuelven en 2 ml de agua destilada y se agitan durante 15 minutos a 25°C. Luego se combina la mezcla de reacción con agua destilada y se extrae dos veces con acetato de etilo. Luego se seca la fase orgánica con MgS0 y el solvente se elimina al vacio. Rendimiento: 33 mg (0.2 mmol, 28 %) MS (ESI) : m/z = 164 (M+H)+ Análogamente a este método, se prepara 4-amino-1, 2-dihidro-indazol-3-ona, asi como los siguientes compuestos .
Método 7 8-Amino-4-metil-3 , 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona NH2 o Ó a) 2- (cianometil-2-metil) -6-nitro-benzoato de metilo Se disuelven 400 mg (1.8 mmol) de 2-cianometil-6-nitro-benzoato de metilo en 13 ml de THF, se mezcla con 114 µl (1.8 mmol) de yoduro de metilo y se enfria bajo una atmósfera de nitrógeno hasta -20°C. Luego se añaden a esta temperatura 250 mg (2.2 mmol) de ter-butilato de potasio. Al cabo de 1 hora se elimina el solvente al vacio y el producto crudo se purifica por cromatografia. Como portador sirve el gel de silice C18-RP y se pasa a través de un gradiente, que, en el punto de partida, está compuesto por 95% de agua y 5% de acetonitrilo y, en el punto final, por 5% de agua y 95% de acetonitrilo. Rendimiento: 289 mg (1.2 mmol, 68 %) MS (ESI) : 233 (M-H)" b) 8-Amino-4-metil-3, -dihidro-2H-isoquinolin-l-ona Se disuelven 400 mg (1.8 mmol) de 2- (cianometil- 2-metil) -6-nitro-benzoato de metilo en 13 ml de metanol y se mezclan con 50 mg de níquel de Raney. La mezcla de reacción se hidrogena durante 16 horas a 4 bar de presión de H2 y 25°C. Luego se filtra el catalizador y el solvente se elimina al vacio. Rendimiento: 170 mg (0.8 mmol, 46 %) MS (ESI) : 177 (M+H)+ Análogamente a este método, se preparan 8-amino- 3, -dihidro-2H-isoquinolin-l-ona y 8-amino-4 , 4-dimetil-3, -dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, asi como los siguientes compuestos .
Método 8 7-Amino-indan-l-ona a) Indan-4-ilamina Se enfrian 24 ml de (349 mmol) de ácido nítrico al 65 % hasta 0-5°C. A ello se vierten gota a gota lentamente bajo enfriamiento con hielo 28 ml (518.5 mmol) de ácido sulfúrico concentrado. Esta solución se enfria hasta 5°C y se vierte lentamente gota a gota bajo agitación vigorosa y posterior enfriamiento con hielo en 30 ml (232 mmol) de indano enfriado hasta 0-5°C. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a 0-5°C, y luego se calienta durante 1 hora bajo agitación a 25°C. Luego se vierte gota a gota la solución en 150 ml de hielo/agua y se agita durante 30 minutos. La fase acuosa se extrae 3 veces con 200 ml de éter dietilico por vez. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con 200 ml por vez de solución saturada de carbonato ácido de sodio y una vez con 150 ml de agua destilada. Luego se seca la fase orgánica con MgS04 y el solvente se elimina al vacio. El producto crudo se disuelve en 250 ml de metanol y se mezcla con 4.5 g de níquel de Raney. La mezcla de reacción se hidrogena durante 16 horas a 3 bar de presión de H2 y 25° C. Luego se filtra el catalizador y el solvente se elimina al vacio. El producto crudo se purifica por cromatografia en columna. Como portador sirve el gel de silice y como eluyente se usa una mezcla compuesta por ciciohexano: acetato de etilo (75:25) . Rendimiento: 3.81 g (28.6 mmol, 12 %) MS (ESI) : 134 (M+H)+ XH-RMN: 1.90-2.00 (m, 2H) , 2.61 (t, 2H) , 2.76 (t, 2H) , 4.73 (s, 2H), 6.33-6.38 (m, ÍH) , 6.39-6.45 (m, ÍH), 6.76-6.83 (m, ÍH) b) N-Indan-4-il-acetamida Se mezclan 226 mg (1.7 mmol) de indan-4-ilamina con 5 ml de anhídrido acético. La suspensión se agita durante 16 horas a 70°C. La solución producida en este caso se incorpora bajo agitación en 40 ml de agua destilada, se regula con carbonato de sodio a pH 7 y se extrae 3 veces con 30 ml de acetato de etilo. Luego se seca la fase orgánica con MgS04, el solvente se elimina al vacio y el producto crudo se purifica por cromatografia. Como portador sirve el gel de silice y como eluyente se usa una mezcla compuesta por ciciohexano: acetato de etilo (70:30). Rendimiento: 152 mg (0.9 mmol, 51 %) MS (ESI) : 176 (M+H)+ XH-RMN: 1.93-2.03 (m, 2H) , 2.04 (s, 3H) , 2.79 (t, 2H) , 2.86 (t, 2H), 6.94-7.01 (m, ÍH) , 7.02-7.10 (m, ÍH), 7.36-7.44 (m, ÍH) , 9.25 (s, ÍH) c) N- (3-Oxo-indan-4-il) -acetamida Se disuelven 147 mg (0.84 mmol) de N-indan-4 -il-acetamida en 10 ml de acetona y se mezclan con 770 µl de una solución acuosa al 15% de sulfato de magnesio. La solución se enfria hasta 0°C y se mezcla en porciones con 397 mg (2.490 mmol) de permanganato de potasio. Al cabo de 2 horas se diluye con 50 ml de agua, y se extrae 3 veces con 20 ml de cloroformo. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y el solvente se elimina al vacio y el producto crudo se purifica por cromatografia. Como portador sirve el gel de silice y como eluyente se usa una mezcla compuesta por ciciohexano: acetato de etilo (85:15). Rendimiento: 95 mg (0.500 mmol, 60%) MS (ESI) : 190 (M+H)+ d) 7-Amino-indan-l-ona Se disuelven 500 mg (2.6 mmol) de N- (3-oxo-indan-4-il) -acetamida en 5 ml de etanol, se mezclan con 5 ml de ácido clorhídrico al 18% y se agita durante 3 horas a 70°C. Luego se incorpora bajo agitación la mezcla de reacción en 100 ml de agua destilada, se regula con carbonato de sodio a pH 7 y se extrae 3 veces con 30 ml de acetato de etilo por vez. Luego se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio y el solvente se elimina al vacio. Rendimiento: 388 mg (2.6 mmol, 100 %) Análogamente a este método, se prepara 8-amino-3, 4-dihidro-2#-naftalen-l-ona. En este caso, en lugar de indano se parte de 1, 2.3, 4-tetrahidronaftalina.
Método 9 N- (7-Amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -acetamida a) 2-Benciloxi-W- (7-nitro-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -acetamida Se disuelven 870 mg (4.5 mmol) de 2-amino-7-nitro-2, 3-dihidro-isoindol-l-ona (preparación análogamente al Método 2) en 82 ml de diclorometano y 64 ml de THF. La solución se mezcla con 2.8 ml (3,3 eq, 20 mmol) de cloruro de benciloxiacetilo, 4.8 ml de (28,0 mmol) de N-etildiisopropil-amina y 10 mg de N, N-dimetilaminopiridina y se agita durante 3 horas a 25°C. Luego se combina la mezcla de reacción con 100 ml de ácido clorhídrico acuoso 0.1 ? y se extrae 3 veces con 50 ml de acetato de etilo por vez. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio, el solvente se elimina al vacio y el producto crudo se purifica por cromatografia. Como portador sirve el gel de silice y como eluyente se usa una mezcla compuesta por diclorometano ¡metanol (95:5). Rendimiento: 910 mg (2.7 mmol, 59 %) b) N- (7-Amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -acetamida Se disuelven 790 mg (2.3 mmol) de 2-benciloxi-N-(7-nitro-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -acetamida en 100 ml de metanol y se mezclan con 80 mg de hidróxido de paladio. La mezcla de reacción se hidrogena durante 48 horas a 4 bar de presión de H2 y 25°C. Luego se filtra el catalizador y el solvente se elimina al vacio. El producto crudo se purifica por cromatografia. Como portador sirve el gel de silice y como eluyente se usa una mezcla compuesta por diclorometano ¡metanol (90:10). Rendimiento: 210 mg (0.1 mmol, 41 %) MS (ESI) : 222 (M+H)+ Método 10 6-Amino-2-etil-3, 4-dihidro-2fí-benzo [ f] [1,4] oxazepin-5-ona a) 2-Amino-6- ( 1-aminometil-propoxi) -benzonitrilo Se disuelven 2.01 g (22 mmol) de l-amino-2-butanol en 6,5 ml de 1,4-dioxano, se mezclan con 880 mg (7.8 mmol) de hidruro de sodio y se agita durante 30 min a temperatura ambiente. En esta mezcla de reacción se añaden 2 g (14.7 mmol) de 2-amino-6-fluorobenzonitrilo y se agita durante 24 horas a 50°C. Luego se elimina el solvente al vacio y el producto crudo se purifica por cromatografia. Como portador sirve el gel de silice y como eluyente se usa diclorometano, al que se añaden 5% de una mezcla de 90% de metanol y 10% de solución acuosa saturada de amoniaco. Rendimiento: 1.15 g (5.6 mmol, 38 %) MS (ESI) : 206 (M+H)+ b) Ácido 2-amino-6- (1-aminometil-propoxi) -benzoico Se disuelven 1.15 g (5.6 mmol) de 2-amino-6- (1-aminometil-propoxi) -benzonitrilo en 10 ml de KOH etanólico al 20% y se agita durante 24 horas a 80°C. Luego se elimina el solvente al vacio y el producto crudo se purifica por cromatografia. Como portador sirve el gel de silice y como eluyente se usa diclorometano, al que se añaden 12% de una mezcla de 90% de metanol y 10% de solución acuosa saturada de amoniaco. Rendimiento: 262 mg (1.2 mmol, 21 %) MS (ESI) : 225 (M+H)+ c ) 6-Amino-2-etil-3 , 4-dihidro-2tf-benzo [ f] [ 1 , 4 ] oxa zepin-5-ona Se disuelven 262 mg (1.2 mmol) de ácido 2-amino- 6- (1-aminometil-propoxi) -benzoico en 26 ml de THF, se mezclan con 680 mg (3.5 mmol) de clorhidrato de l-(3-dimetil-aminopropil) -3-etilcarbodiimida y 0.6 ml de (3.5 mmol) de diisopropil-etilamina y se agita durante 3 horas a 50°C. Luego se elimina el solvente al vacio y el producto crudo se purifica por cromatografia. Como portador sirve el gel de silice y como eluyente se usa diclorometano, al que se añaden 4% de una mezcla de 90% de metanol y 10% de solución acuosa saturada de amoniaco. Rendimiento: 50 mg (0.2 mmol, 21 %) MS (ESI) : 207 (M+H)+ De modo análogo a este método se preparan los siguientes compuestos. En este caso, se reemplaza 1-amino- 2-butanol por un correspondiente aminoalcohol o por un correspondiente 1, 2-diaminoetileno.
Método 11 6-Amino-3-bencil-3, 4-dihidro-lH-benzo [e] [1,4] diazepin-2.5-diona a) Éster metílico del ácido 2- (2-amino-6-nitro-benzoilamino) -3-fenil-propiónico Se mezclan 1.18 g (6,5 mmol) de ácido 2-amino-6-nitrobenzoico, 1.0 g (4,6 mmol) de clorhidrato de éster metílico de D, L-fenilalanina, 4,05 ml (23.2 mmol) de N-etildiisopropilamina con 2.5 ml de tetrahidrofurano. En esta mezcla de reacción se añaden 1.71 g (5,1 mmol) de tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-1-il) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio y se calienta durante 12 horas a 50°C. Luego se elimina el solvente al vacio y el producto crudo se purifica por cromatografia. Como portador sirve el gel de silice y como eluyente se usa una mezcla compuesta por ciciohexano: acetato de etilo (50:50). Rendimiento: 1.04 g (3.03 mmol, 65 %) MS (ESI) : 344 (M+H)+ b) Ácido 2- (2-amino-6-nitro-benzoilamino) -3-fenil-propiónico Se disuelven 1.04 g (3.03 mmol) de éster metílico del ácido 2- (2-amino-6-nitro-benzoilamino) -3-fenilpropiónico en 3 ml de KOH etanólico al 20% y se agita durante 1.5 horas a 50°C. Luego se elimina el solvente al vacio y el producto crudo se purifica por cromatografia. Como portador sirve el gel de silice y como eluyente se usa diclorometano, al que se añaden 15% de una mezcla de 90% de metanol y 10% de solución acuosa saturada de amoniaco. Rendimiento: 636 mg (1.9 mmol, 64 %) MS(ESI) : 329 (M+H)+ :H-RMN: 2.86 - 2.94 (m, ÍH) , 3.17 (s, ÍH) , 3.22 - 3.29 (m, ÍH) , 4,30 - 4,38 (m, ÍH) , 6.63 (s, 2H) , 6.89 - 6.96 (m, ÍH) , 6.97 - 7.02 (m, ÍH) , 7.12 - 7,21 (m, 2H), 7,21 - 7,27 (m, 2H) , 7,28 - 7.35 (m, 2H) , 8,33 - 8.43 (m, ÍH) c) Ácido 2- (2, 6-diamino-benzoilamino) -3-fenil-propiónico Se disuelven 410 mg (1,25 mmol) de ácido 2- (2-amino-6-nitro-benzoilamino) -3-fenil-propiónico en 50 ml de metanol y se mezclan con 40 mg de paladio sobre carbón (10% Pd) . La mezcla de reacción se hidrogena durante 9 horas a 5 bar de presión de H2 y 25°C. Luego se filtra el catalizador, el solvente se elimina al vacio y el producto crudo se purifica por cromatografia. Como portador sirve el gel de silice C18-RP y se pasa a través de un gradiente que, en el punto de partida, está compuesto por 95% de agua y 5% de acetonitrilo y, en el punto final, por 5% de agua y 95% de acetonitrilo. Rendimiento: 88 mg (0.29 mmol, 24 %) MS (ESI) : 300 (M+H)+ d) 6-Amino-3-bencil-3, 4-dihidro-líí-benzo [e] [1, 4]diazepin-2.5-diona Se disuelven 88 mg (0,3 mmol) de ácido 2- (2, 6-diamino-benzoilamino) -3-fenil-propiónico en 2 ml de THF, se mezclan con 143 mg (0.9 mmol) de clorhidrato de l-(3-dimetil-aminopropil) -3-etilcarbodiimida y 103 µl (0.6 mmol) de de diisopropil-etilamina y se agita durante 17 horas a 50°C. Luego se elimina el solvente al vacio y el producto crudo se purifica por cromatografia. Como portador sirve el gel de silice y como eluyente se usa diclorometano, al que se añaden 5% de una mezcla de 90% de metanol y 10% de solución acuosa saturada de amoniaco. Rendimiento: 22 mg (0.08 mmol, 27 %) MS (ESI) : 282 (M+H)+ De modo análogo al Método 11 se preparan los siguientes compuestos.
Método 12 2- ( 4 -Carboxi-2 -met oxi -f eni lamino) -4 -cloro-5-trif luorometil- pirimidina Se suspenden 7.36 g (44 mmol) de ácido 4-amino-3-metoxibenzoico en 80 ml de una solución acuosa de tampón fosfato (pH 6.3) y se mezclan con 9.5 g (44 mmol) de 2.4-dicloro-5-trifluoro-metil-pirimidina, que está disuelta en 240 ml de 1,4-dioxano. Al cabo de 4 horas a 100°C se recristaliza la mezcla de reacción a 0°C. El precipitado se filtra, el filtrado se mezcla con 150 ml de acetato de etilo y se lava 2 veces con 200 ml por vez de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La fase orgánica se seca con MgS04 y el solvente se elimina al vacio. El producto crudo se suspenden en 10 ml de n-hexano y se calienta a reflujo. El precipitado se filtra, se suspende en 48 ml de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se calienta durante 1 hora a 65°C. Luego se recristaliza la solución a 0o C. El precipitado se filtra, el filtrado se acidifica con ácido clorhídrico acuoso 1 N y se mezcla con 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se seca con sulfato de magnesio y el solvente se elimina al vacio. El residuo se recristaliza en acetato de etilo. Rendimiento: 330 mg (0.95 mmol, 2 %) MS (ESI) : 348 (M+H)+ XH-RMN: 1.55 (s, ÍH) , 4,01 (s, 3H) , 7.61 - 7.64 (m, ÍH) , 7.79 - 7.85 (m, ÍH) , 8,34 (s, ÍH) , 8.59 - 8.63 (m, ÍH), 8.66 (s, 1H) Método 13 4- (4-Amino-ciclohexil) -morfolina a) Dibencil- (4-morfolino-4-il-ciclohexil ) -amina Se disuelven 3.9 g (30 mmol) de 4-dibencilamino-ciclohexanona en 100 ml de diclorometano y se agitan con 3.9 g (45 mmol) de morfolina y 9.5 g (45 mmol) de acetoxiborhidruro de sodio durante 12 horas a temperatura ambiente. Luego se mezcla con agua y carbonato de potasio, se separa la fase orgánica, se seca y el solvente se extrae al vacio. El producto crudo se purifica por cromatografia en columna. Como portador sirve el gel de silice y como eluyente se usa acetato de etilo al que se añaden 10% de una mezcla de 90% de metanol y 10% de solución acuosa saturada de amoniaco. Las fracciones apropiadas se concentran al vacio. Rendimiento: 6.6 g (18 mmol, 60%) de isómero cis 2 g (5.4 mmol, 18%) de isómero trans. b) Trans-4-morfolino- -il-ciclohexilamina Se disuelven 7,2 g (16.4 mmol) de trans-dibencil-4-morfolino-ciclohexilamina en 100 ml de metanol y se hidrogenan en 1,4 g de paladio sobre carbón (10% Pd) a 30-50°C. El solvente se extrae al vacio y el residuo se cristaliza en etanol y ácido clorhídrico concentrado. Rendimiento: 3.9 g (15,2 mmol, 93%) Punto de fusión: 312°C De modo análogo al Método 13 se preparan los siguientes compuestos: Método 1 2- (4-Carboxi-2-metoxi-fenilamino) -4-cloro-5-trifluorometil- >irimidina a) 2- (4-Benciloxicarbonil-2-metoxi-fenilamino) -4-cloro-5-trifluorometil-pirimidina Se disuelven 2 g (9.217 mmol) de 2.4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina en 4 ml de dioxano y se mezclan con 6,01 g (18.430 mmol) de carbonato de cesio y 2,16 g (7.363 mmol) de éster bencílico del ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (documento WO 9825901). Esta suspensión se agita durante 30 horas a 100°C. La suspensión se mezcla con 50 ml de diclorometano y 50 ml de metanol y se filtra de los componentes insolubles. El solvente se elimina al vacio y el residuo se purifica por medio de cromatografia en columna. Como portador sirve el gel de silice y como eluyente se usa una mezcla de 85% de ciciohexano y 15% de acetato de etilo. Rendimiento: 1.03 g (2.360 mmol; 26 %) UV máx: 320 nm MS (ESI): 438 / 440 (M+H) + distribución de Cl 436 / 438 (M -H) " distribución de Cl b) 2- (4-Carboxi-2-metoxi-fenilamino) -4-cloro-5-trifluorometil-pirimidina Se disuelve 1 g (2,284 mmol) de 2- (4-benciloxicarboni1-2-metoxi-fenilamino) -4-cloro-5-trifluorometil-pirimidina en 50 ml de THF y se mezcla con 100 mg de hidróxido de paladio. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente y se agita a 4 bar de presión de hidrógeno. Luego se filtra del catalizador y el solvente se elimina al vacio. Rendimiento: 0.76 g (2,192 mmol; 96 %) ÜV máx: 288 nm MS (ESI): 346 / 348 (M -H) " distribución de Cl De modo análogo a este procedimiento se preparan los siguientes compuestos: 2- (4-Carboxi-fenilamino) -4-cloro-5-trifluorometil-pirimidina MS (ESI): 316 / 318 (M-H) " distribución de Cl 2- [4- (4-Benciloxicarbonil-piperazin-l-il) -fenilamino] -4-cloro-5-trifluorometil-pirimidina MS (ESI): 492/494 (M +H) + distribución de Cl 2- [ - (4-Benciloxicarbonil-piperazin-l-il) -2-metoxi-fenilamino] - -cloro-5-trifluorometil-pirimidina MS (ESI): 522/524 (M +H) + distribución de Cl Método 15 3-Pirrolidin-1-il-ciclobutilamina a) (3-benciloxi-ciclobutil) -carbamato de ter-butilo Se suspenden 9.28 g (45 mmol) de ácido 3-benciloxi-ciclobutancarboxilico (Org. Lett. 6(11), 1853- 1856, 2004) en 80 ml de ter-butanol anhidro y se mezclan con 5.1 g (50 mmol) de trietilamina, asi como con 13.8 g (50 mmol) de difenilesterazida de ácido fosfórico. La mezcla de reacción se agita durante 20 h en condiciones de reflujo. El solvente se elimina al vacio y el residuo se toma en diclorometano. La fase orgánica se lava 3 veces con solución de hidróxido de sodio 2 N, se seca con sulfato de sodio y el diclorometano se elimina al vacio. El producto crudo se recristaliza en acetonitrilo (1 g de producto crudo:5 ml de acetonitrilo). Rendimiento: 5.98 g (22 mmol; 48 %) MS (ESI) : 178 (M +H -boc)+ separación de Boc en el detector de masa b) (3-hidroxi-ciclobutil) -carbamato de ter-butilo Se suspenden 2.77 g (10 mmol) de (3-benciloxi-ciclobutil) -carbamato de ter-butilo en 100 ml de metanol y se mezclan con 200 mg de hidróxido de paladio. La mezcla de reacción se agita durante 5 horas a 45°C y 45 bar de presión de H2. Luego se filtra el catalizador y el solvente se elimina al vacio. El residuo se toma en cloroformo y se lava 3 veces con solución acuosa de carbonato ácido de sodio. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y el solvente se elimina al vacio. Rendimiento: 1.53 g (8.2 mmol; 82 %) MS (ESI) : 188 (M +H)+ c) (3-tosil-ciclobutil) -carbamato de ter-butilo Se colocan 18.7 g (100 mmol) de (3-hidroxi-ciclobutil) -carbamato de ter-butilo y 12.1 g (120 mmol) de trietilamina en 500 ml de cloroformo. Bajo agitación se añaden gota a gota a esta solución a 0°C, 20.5 g (105 mmol) de cloruro de tosilo, que está disuelto en 150 ml de cloroformo. Luego se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. La fase orgánica se lava sucesivamente con agua, con ácido clorhídrico diluido, con solución de carbonato ácido de sodio y con agua. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y el solvente se elimina al vacio. Rendimiento: 28.30 g (83 mmol; 83 %) MS (ESI) : 342 (M +H)+ d) (3-pirrolidin-ciclobutil) -carbamato de ter-butilo Se disuelven 34.1 g (100 mmol) de (3-tosil-ciclobutil) -carbamato de ter-butilo en 750 ml de pirrolidina, y se mezclan con una cantidad catalítica de DMAP. La mezcla de reacción se agita durante 20 horas en condiciones de reflujo. La pirrolidina se elimina al vacio, el residuo se toma en 500 ml de acetato de etilo y se lava 2 veces con solución saturada de carbonato ácido de sodio.
La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y el solvente se elimina al vacio. El producto crudo está compuesto -como en todas las reacciones análogas- por una mezcla de 2 compuestos isoméricos que se separan por cromatografia en columna. Como fase estacionaria sirve gel de silice y como eluyente se usa diclorometano, al que se añaden 9% de una mezcla de 90% de metanol y 10% de solución acuosa saturada de amoniaco. Aquellas sustancias que se eluyen en primer lugar se denominan de la siguiente manera: Rendimiento del producto A: 1 g (4.17 mmol; 4 %) Valor RF (gel de silice; diclorometano : metanol : amoniaco acuoso concentrado = 90:9:1)= 0.62 Aquellas sustancias que se eluyen en segundo lugar se denominan de la siguiente manera: Rendimiento del producto C: 2.00 g (8.33 mmol; 8 %) Valor RF (gel de silice; diclorometano :metanol : amoniaco acuoso concentrado = 90:9:1)= 0.53 e) (*!', *!' ' ) -3-Pirrolidin-l-il-ciclobutilamina Se agita 1 g (4.17 mmol) de (3-pirrolidin-ciclobutil) -carbamato de ter-butilo (producto A a partir de precursor) en 20 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N durante 2 horas a 40°C. Luego se elimina el solvente al vacio y el residuo se recristaliza en etanol. Rendimiento: 0.43 g (2.786 mmol; 67 %) MS (ESI) : 141 (M +H)+ De modo análogo a este método se preparan los siguientes compuestos: (* ' , *2 " ) -3-Pirrolidin-l-il-ciclobutilamina H2N -N. "2" Se agita 1 g (4.17 mmol) de (3-pirrolidin-ciclobutil) -carbamato de ter-butilo (producto C a partir de precursor) en 20 ml de una solución acuosa de ácido' clorhídrico 2 N durante 2 horas a 40°C. Luego se elimina el solvente al vacio y el residuo se recristaliza en etanol. Rendimiento: 0.43 g (3.09 mmol; 74 %) MS (ESI) : 141 (M +H)+ De modo análogo a este método se preparan los siguientes compuestos: Método 16 2- (4-Carboxi-2-bromo-fenilamino) -4-cloro-5-trifluorometil-pirimidina Se disuelve 1 g (3.15 mmol) de 2- (4-carboxi-fenilamino) -4-cloro-5-trifluorometil-pirimidina en 5 ml de DMF y se mezcla en porciones con 3.36 g (18.89 mmol) de N-bromosuccinimida. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. El solvente se elimina al vacio y el residuo se purifica por medio de cromatografia en columna. Como portador sirve el gel de silice C18-RP y se pasa a través de un gradiente que, en el punto de partida, está compuesto por 95% de agua y 5% de acetonitrilo y, en el punto final, por 2% de agua y 98% de acetonitrilo. Tanto al agua como también al acetonitrilo se añade 0.1% de ácido fórmico. Rendimiento: 0.57 g (1.44 mmol; 46 %) MS (ESI): 396 / 398 (M -H) + distribución de Cl/Br Método 17 5-Amino-3- (2-fluoro-etil) -3ff-quinazolin-4-ona Se mezclan 500 mg (3.102 mmol) de 5-amino-3.fi-quinazolin-4-ona con 2 ml (15.596 mmol) de l-bromo-2-fluoroetano. A ello se añaden 125 mg (3.125 mmol) de hidruro de sodio y se agita durante 5 dias a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con 100 ml de acetato de etilo y se lava con 100 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase acuosa se mezcla con 50 ml de solución de hidróxido de sodio 1 N y se extrae 5 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan y el solvente se elimina al vacio. El residuo se purifica por medio de cromatografia en columna. Como portador sirve el gel de silice C18-RP y se pasa a través de un gradiente que, en el punto de partida, está compuesto por 95% de agua y 5% de acetonitrilo y, en el punto final, por 5% de agua y 95% de acetonitrilo. Tanto al agua como también al acetonitrilo se añade 0.1% de ácido fórmico. Rendimiento: 67 mg (0.323 mmol; 10 %) MS (ESI): 208 (M+H)+ Método 18 8-Amino-2- (2-fluoro-etil) -3, 4-dihidro-2fl-isoquinolin-l-ona a) 8-Dibencilamino-3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona Se disuelven 1.466 g (9,039 mmol) de 8-amino-3, 4-dihidro-2tf-isoquinolin-l-ona en 15 ml de DMF y se mezclan con 3.226 g (23.340 mmol) de carbonato de potasio y con 3.808 ml (31.420 mmol) de bromuro de bencilo. Esta mezcla de reacción se agita durante 16 horas a 50°C. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se extrae con solución de carbonato ácido de sodio. Las fases orgánicas se secan y el solvente se elimina al vacio. Rendimiento: 1.670 g (4.877 mmol; 54 %) MS (ESI): 343 (M+H)+ b) 8-Dibencilamino-2- (2-fluoro-etil) -3, 4-dihidro-2tf-isoquinolin-1-ona Se mezclan 1.06 g (3.095 mmol) de 8- dibencilamino-3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona con 1.5 ml (12 mmol) de l-bromo-2-fluoro-etano y se combinan a temperatura ambiente en porciones durante un periodo de 30 horas con 780 mg (19.50 mmol) de hidruro de sodio. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se • extrae con solución de carbonato ácido de sodio. Las fases orgánicas se secan y el solvente se elimina al vacio. El producto crudo se purifica por cromatografia en columna. Como portador sirve el gel de silice y como eluyente se usa diclorometano, al que se añaden 5% de una mezcla de 90% de metanol y 10% de solución acuosa saturada de amoniaco. Rendimiento: 0.83 g (2.136 mmol; 69 %) MS (ESI): 389 (M+H)+ c) 8-Amino-2- (2-fluoro-etil) -3, -dihidro-2tf-isoquinolin-l- ona Se disuelven 830 mg (2.136 mmol) de 8- dibencilamino-2- (2-fluoro-etil) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin- 1-ona en 50 ml de metanol y se mezclan con 80 mg de hidróxido de paladio. La mezcla de reacción se agita durante 48 horas a temperatura ambiente y 4.5 bar de presión de H2. Luego se filtra el catalizador y el solvente se elimina al vacio. Rendimiento: 0.403 g (1.935 mmol; 91 %) MS (ESI) : 209 (M+H)+ De modo análogo a este procedimiento se preparan los siguientes compuestos: Método 19 7-Amino-5H-fenantridin-6-ona Se colocan 250 mg (1.16 mmol) de 2-cloro-6-nitro-benzoato de metilo, 458 mg (1.392 mmol) de carbonato de cesio, 211 mg (1.218 mmol) de ácido 2-nitrofenilborónico y 18 mg (0.035 mmol) de bis (tri- er-butilfosfina) paladio (0) bajo argón y se mezclan con 0.8 ml de dioxano. Esta mezcla de reacción se agita durante 48 horas a 80°C. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se extrae con ácido clorhídrico 1 N. La fase orgánica se seca y el solvente se elimina al vacio. El producto crudo se purifica por cromatografia en columna. Como portador sirve el gel de silice C18-RP y se pasa a través de un gradiente que, en el punto de partida, está compuesto por 95% de agua y 5% de acetonitrilo y, en el punto final, por 5% de agua y 95% de acetonitrilo. Tanto al agua como al acetonitrilo se añade 0.1% de ácido fórmico. Las fracciones apropiadas se liofilizan. Se disuelven 71 mg del producto intermediario obtenido de esta manera en 50 ml de metanol y se mezclan con 10 mg de paladio sobre carbón. La mezcla de reacción se agita durante 48 horas a temperatura ambiente y 4.5 bar de presión de H2. A la solución de reacción se añaden 50 ml de diclorometano, se trata la mezcla durante 5 min en baño de ultrasonido, y luego se filtra el catalizador. El solvente se elimina al vacio. Rendimiento: 46 mg (0.221 mmol; 94 %) MS (ESI) : 211 (M+H)+ Método 20 C- (5-Morfolin-4-ilmetil-lH-[l.2.3] triazol-4-il) -metilamina Se disuelven 18.021 g (100 mmol) de l-azido-4-morfolino-2-butina y 19.728 g (100 mmol) de dibencilamina en 100 ml de dioxano y se calientan bajo agitación a 80°C. Después de haber agitado durante 20 horas a esta temperatura, se elimina el solvente al vacio y el residuo se purifica por medio de cromatografia en columna. Como portador sirve el gel de silice y como eluyente se usa diclorometano, al que se añaden 5% de una mezcla de 90% de metanol y 10% de solución acuosa saturada de amoniaco. Las fracciones apropiadas se reúnen y el solvente se elimina al vacio. El residuo se disuelve en 480 ml de metanol y se mezcla con 30 ml de ácido clorhídrico acuoso concentrado y 1 g de paladio sobre carbón. Esta mezcla de reacción se agita durante 5 horas a 50°C y 50 bar de presión de H2. Luego se filtra el catalizador y el solvente se elimina al vacio. Rendimiento: 8.588 g (28.00 mmol; 28%) MS (ESI) : 198 (M+H)+ Método 21 4-Morfolin-4 -ilmetil-ciclohexilamina Se disuelven 2.5 g (11 mmol) de trans- (4-formil-ciciohexil) -carbamato de ter-butilo en 25 ml de dimetilacetamida, se mezclan con 1 ml (11 mmol) de morfolina y 0.7 ml de ácido acético. A esta mezcla se añaden 2.4 g (11.3 mmol) de acetoxiborhidruro de sodio, que está disuelto en 12.5 ml de dimetilacetamida. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se añade la mezcla de reacción a 250 ml de 10% de solución de carbonato ácido de potasio y se extrae esta mezcla 3 veces con 100 ml de acetato de etilo por vez. Las fases orgánicas se combinan, se secan y luego se elimina el solvente al vacio. El residuo se toma en 20 ml de diclorometano y 20 ml de ácido trifluoroacético y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Los solventes se eliminan al vacio. Rendimiento: 4.22 g (9.9 mmol; 90 %) (doble sal de ácido trifluoroacético) MS (ESI): 199 (M+H)+ De modo análogo a este procedimiento se preparan los siguientes compuestos: Método 22 7-Amino-2- ( 2-f luoro-etil ) -3-metil-2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona Se suspenden 10 g (42.157 mmol) de 2-acetil-6-nitro-benzosato de metilo (J. Org. Chem. (1952), 17, 164-76), 6.06 g (54.804 mmol) de 2-fluoroetilamina y 9.32 ml (54.804 mmol) de iV-etildiisopropilamina en 25 ml de tolueno y se agita durante 40 horas en condiciones de reflujo. La mezcla de reacción se diluye con 400 ml de metanol y se mezcla con 2.5 g de paladio sobre carbón. Luego se agita durante 48 horas a temperatura ambiente y 5 bar de presión de H2. El catalizador se filtra y el solvente se elimina al vacio. El residuo se toma en diclorometano y se lava con agua. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio, el solvente se elimina al vacio y el producto crudo se purifica por cromatografia. Como portador sirve el gel de silice y como eluyente se usa una mezcla compuesta por ciciohexano: acetato de etilo (70:30). Rendimiento: 3.83 g (18.404 mmol, 43 %) MS (ESI) : 209 (M+H)+ UV máx: 318 nm De modo análogo a este procedimiento se preparan los siguientes compuestos usando el correspondiente derivado del 6-nitro-benzoato de metilo: Método 23 2-Azetidin-l-il-etilamina H2NV O Se disuelven 500 µl (7.49 mmol) de azetidina en 15 ml de acetonitrilo, se mezclan con 4.831 g (34.822 mmol) carbonato de potasio y 445 µl (7.038 mmol) de cloroacetonitrilo. Esta mezcla de reacción se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. A esta mezcla de reacción se añaden 20 ml de éter dietilico, se agita la suspensión durante 10 minutos y se filtra de los componentes sólidos. El filtrado se libera al vacio de los solventes. Se disuelven 463 mg (4.816 mmol) de este producto intermediario en 50 ml de amoniaco metanólico 7 N y se mezcla con niquel de Raney. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 60°C y 20 bar de presión de H2. El catalizador se filtra y el solvente se elimina al vacio. Rendimiento: 365 mg (3.664 mmol, 48 %) MS (ESI) : 101 (M+H)+ De modo análogo a este procedimiento se preparan los siguientes compuestos: Método 24 ( (S) -3-Amino-pirrolidin-l-il) -acetonitrilo Se disuelve 1 g (5.369 mmol) de (S)-3-(Boc-amino) -pirrolidina en 20 ml de acetonitrilo, se mezcla con 4.831 g (34.822 mmol) de carbonato de potasio y 322 µl (5.101 mmol) de cloroacetonitrilo. Esta mezcla de reacción se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. A esta mezcla de reacción se añaden 20 ml de éter dietilico, se agita la suspensión durante 10 minutos y se filtra de los componentes sólidos. El filtrado se libera al vacio de los solventes. El producto intermediario se disuelve en 2 ml de dioxano y se mezcla con 13 ml de ácido clorhídrico dioxánico 4 N y se agita durante la noche a TA. Luego se elimina el solvente al vacio. Rendimiento: 500 mg (3.995 mmol, 74 %) MS (ESI) : 126 (M+H)+ Método 25 (R) -2-Pirrolidin-l-il-propi lamina a) (R) -2-Pirrolidin-l-il-propionamida Se suspenden 2 g (16.055 mmol) de clorhidrato de R-alaninamida, 6.67 g (16.083 mmol) de carbonato de potasio y 8 mg (0.048 mmol) de yoduro de potasio en 50 ml de acetonitrilo y luego se mezclan con 1.921 ml (16.083 mmol) de 1, 4-dibromobutano. Esta mezcla de reacción se agita durante 14 horas en condiciones de reflujo. A esta mezcla de reacción se añaden 100 ml de ácido clorhídrico 1 N y 100 ml de diclorometano. La fase orgánica se separa y se descarta. La fase acuosa se alcaliniza con solución de hidróxido de sodio y se extrae 3 veces con diclorometano. Las fases orgánicas se combinan, se secan y se liberan al vacio del solvente. Rendimiento: 1.305 g (9.177 mmol, 57 %) MS (ESI) : 143 (M+H)+ b) (R) -2-Pirrolidin-l-il-propilamina Bajo una atmósfera de nitrógeno se disponen 31.65 ml de solución de hidruro de litio y aluminio 1 M (THF) y se mezclan con 1 g (7.032 mmol) de (R) -2-pirrolidin-l-il- propionamida, que está diluida en 2 ml de THF, a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 48 horas a 50 °C. La mezcla de reacción se mezcla bajo enfriamiento con hielo con 100 ml de metanol y luego con la misma cantidad de diclorometano. A esta mezcla se añaden aproximadamente 25 g de gel de silice y se elimina el solvente al vacio. Este gel de silice se coloca sobre un filtro de succión, que previamente habla sido cargado con aproximadamente 75 g de gel de silice. El filtro de succión se lava en porciones con un total de 500 ml de una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco concentrado acuoso (90:9:1). Se elimina una gran parte del solvente a un vacio de 200 mbar y una temperatura en la base de aproximadamente 50 °C. El producto se destila a 69-71°C y 10 mbar. Rendimiento: 160 mg (1.248 mmol, 18 %) MS (ESI) : 129 (M+H)+ De modo análogo a este procedimiento se preparan los si uientes com uestos: Método 26 2-Cloro-4- (2- (2-fluoro-etil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lfí-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina Se disuelven 1.1 g (5.07 mmol) de 2, 4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina en 1 ml de dioxano y se mezclan con 0.9 g (4.322 mmol) de 7-amino-2- (2-fluoro-etil) -3- metil-2, 3-dihidro-isoindol-l-ona (Método 22) y 0.9 ml (5.257 mmol) de diisopropietilamina. Esta mezcla se agita durante 1 hora a 80°C. Luego se elimina el solvente al vacio. El producto crudo se purifica por cromatografia en columna. Como portador sirve el gel de silice C18-RP y se pasa a través de un gradiente que, en el punto de partida, está compuesto por 95% de agua y 5% de acetonitrilo y, en el punto final, por 20% de agua y 80% de acetonitrilo. Tanto al agua como también al acetonitrilo se añade 0.1% de ácido fórmico. Las fracciones apropiadas se mezclan con diclorometano, se separa la fase orgánica, se seca y se libera del solvente al vacio. Rendimiento: 485 mg (1.250 mmol, 25 %) MS (ESI): 389/391 (M+H)+; distribución de Cl De modo análogo a este procedimiento se preparan los siguientes compuestos. Los derivados de anilina empleados se describen en los suplementos del Método 2, en el Método 10 y en los suplementos del Método 10. La preparación de derivados de 2, 4-dicloropirimidina se conoce de la bibliografía o se puede llevar a cabo de forma análoga a un procedimiento conocido de la bibliografía.
Método 27 2- [2- (4-Amino-3-metoxi-fenil) -ltf-imidazol-4-il] -etanol a) 3-Metoxi-4-nitro-benzonitrilo Se disuelven 25 g (150.504 mmol) de 3-fluoro-4-nitrobenzonitrilo y 25 g (462.757 mmol) de metóxido de sodio a 0°C en 125 ml de THF. Esta mezcla de reacción se agita durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y el solvente se elimina al vacio. Rendimiento: 25.092 g (140.852 mmol, 94%) UV máx: 334 nm b) 3-Metoxi-4-nitro-benzamidina Se diluyen 99 ml (99 mmol) de solución de bis-trimetilsililamida de litio (1 mol/1 en THF) con 640 ml de THF, se enfrian a 10°C y se mezclan con 8.3 g (46.591 mmol) de 3-metoxi-4-nitro-benzonitrilo. La mezcla de reacción se agita durante 10 minutos a 20°C. La mezcla se enfria hasta 0°C y se combina con 80 ml de ácido clorhídrico 3 N. La mezcla de reacción se concentra al vacio y se extrae con agua y acetato de etilo. La fase acuosa se regula a pH 14 con solución de hidróxido de sodio 3 N. Luego, el producto se filtra por succión. Rendimiento: 14.30 g (producto crudo: 60% de pureza) MS (ESI) : 196 (M+H)+ UV máx: 334 nm c) Ácido [2- (3-metoxi-4-nitro-fenil) -lfí-imidazol-4-il] -acético Se disuelven 7 g (60% de pureza, 21.519 mmol) de 3-metoxi-4-nitro-benzamidina en metanol y se mezclan con 11 ml (44 mmol) de ácido clorhídrico dioxánico 4 N, los solventes se eliminan al vacio. El residuo y 6.13 g (44.384 mmol) de carbonato de potasio se suspenden en 350 ml de acetonitrilo y se mezclan con 3.24 ml (22.764 mmol) de 4-cloroacetato de etilo y se mezclan con 880 mg (5.301 mmol) de yoduro de potasio. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a 45°C. La mezcla de reacción se diluye con agua y se mezcla con solución de hidróxido de sodio 1 N, se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se regula a pH 1 con HCl 1 N y se satura con cloruro de sodio. Luego, el producto se filtra por succión. Rendimiento: 1.45 g (5.230 mmol, 24%) MS (ESI) : 278 (M+H)+ UV máx: 294 nm d) 2-[2- (3-Metoxi-4-nitro-fenil) -lH-imidazol-4-il] -etanol Se disuelven 1.45 g (5.23 mmol) de ácido [2-(3-metoxi-4-nitro-fenil) -lH-imidazol-4-il] -acético en 36 ml de THF y se enfrian a 0°C y se mezclan con 10 ml (18 mmol) de complejo de borano-THF (1.8 mol/1). Al cabo de 1 hora se calienta la mezcla hasta 20°C y se agita durante 16 horas. Se añade agua hasta que termine la producción de gas. Luego se extrae 2 veces con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se secan y se liberan al vacio del solvente. Rendimiento: 0.65 g (2.465 mmol, 47%) MS (ESI) : 264 (M+H)+ UV máx: 298 nm e) 2- [2- (4-amino-3-metoxi-fenil) -ltf-imidazol-4-il] -etanol Se disuelven 0.144 g (0.547 mmol) de 2-[2-(3-metoxi-4-nitro-fenil) -lH-imidazol-4-il] -etanol en 100 ml de metanol y se mezclan con 0.08 g (5%) de paladio sobre carbón. La mezcla de reacción se hidrogena durante 16 horas a 20°C y 4 bar de presión de H2. El paladio sobre carbón se filtra por succión y el metanol se elimina al vacio. Rendimiento: 87 mg (0.373 mmol, 68%) MS (APCI) : 234 (M+H)+ UV máx: 314 nm De modo análogo a este procedimiento se preparan los siguientes compuestos: Se prepara 2- [2- (4-amino-3-metoxi-fenil) -tiazol-5-il] -etanol de forma análoga a los procedimientos arriba descritos. Para la ciclización se usa, en lugar de la 3-metoxi-4-nitro-benzamidina, la 4-amino-3-metoxi-tiobenzamida (análogo a J. Am. Soc. 82, 2656, 1960) .
MS (ESI) : 251 (M+H) Método 28 2-Metoxi-A? (3-pirrolidin-l-il-propil) -bencen-1, 4-diamina a) (3-Metoxi-4-nitro-fenil) - (3-pirrolidin-l-il-propil) -amina Se disuelve 1 g (5.884 mmol) de 4-fluoro-2-metoxi-1-nitro-benceno, 975 mg (7.369 mmol) de l-(3-aminopropil) pirrolidina y 1.5 ml (8.765 mmol) de diisopropietilamina en 5 ml de dioxano y se agitan durante 24 horas a 95°C. Los solventes se eliminan al vacio y el producto crudo se purifica por cromatografia en columna. Como portador sirve el gel de silice y como eluyente se usa diclorometano, al que se añaden 15% de una mezcla de 90% de metanol y 10% de solución acuosa saturada de amoniaco. Rendimiento: 1.07 g (3.827 mmol; 65 %) MS (ESI) : 280 (M+H)+ b) 2-Metoxi-N4- (3-pirrolidin-l-il-propil) -bencen-1, 4-diamina Se disuelven 200 mg (0.716 mmol) de (3-metoxi-4-nitro-fenil) - (3-pirrolidin-l-il-propil) -amina en 10 ml de metanol y se mezclan con 537 µl (2.148 mmol) de ácido clorhídrico dioxánico y 20 mg de paladio sobre carbón. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y 5 bar de presión de H2. El catalizador se filtra y el solvente se elimina al vacio.
Rendimiento: 213 mg (0.661 mmol, 92 %) MS (ESI) : 250 (M+H)+ De modo análogo a este procedimiento se preparan los siguientes compuestos: Método 29 2- (4-Carboxi-2-bromo-fenilamino) -4-cloro-5-trifluorometilpirimidina Se disuelve 1 g (3.148 mmol) de 2- (4-carboxi-2-metoxi-fenilamino) -4-cloro-5-trifluorometil-pirimidina (Método 12 ó 14) en 5 ml de DMF y se mezcla en porciones con 3.36 g (18.889 mmol) de N-bromosuccinimida . Esta mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se elimina el solvente al vacio y el residuo se purifica por medio de cromatografia en columna. Como portador sirve el gel de silice C18-RP y se pasa a través de un gradiente que, en el punto de partida, está compuesto por 95% de agua y 5% de acetonitrilo y, en el punto final, por 2% de agua y 98% de acetonitrilo. Tanto al agua como también al acetonitrilo se añade 0.1% de ácido fórmico. Rendimiento: 571 mg (1.440 mmol, 46 %) MS (ESI) : 396 / 398 (M+H)+ Método 30 2- (4-Acriloilamino-2-metoxi-fenilamino) -4- (2- (2-fluoroetil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-ltf-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina a) 4-Amino-2-metoxi-fenilamino) -4- (2- (2-fluoro-etil) -1-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-ltf-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina Se disuelve 1 g (1.925 mmol) de 2- (4-carboxi-2-metoxi-fenilamino) -4- [2- (2-fluoro-etil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-ltf-isoindol-4-ilamino] -5-trifluorometil-pirimidina (preparación análoga al Ejemplo 53) en 2 ml de tolueno y se mezcla sucesivamente con 0.43 ml (2.503 mmol) de diisopropiletilamina, con 1.8 ml de ter-butanol y con 0.49 ml (2.310 mmol) de difenilfosforilazida y se calienta durante 18 horas a 80°C. La mezcla de reacción se enfria, se diluye con 100 ml de acetato de etilo y se lava 2 veces con solución de hidróxido de sodio 0.5 N. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y el solvente se elimina al vacio. El residuo se toma en diclorometano y se mezcla con ácido clorhídrico dioxánico 4 M. Se agita durante 72 horas a temperatura ambiente. Se diluye con acetato de etilo y se extrae 4 veces con ácido clorhídrico 1 N. Las fases acuosas se combinan y se extraen 1 vez con acetato de etilo. La fase acuosa se alcaliniza con solución de hidróxido de sodio y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se secan y el solvente se elimina al vacio. Rendimiento: 606- mg (1.236 mmol, 64 %) MS (ESI) : 491 (M+H)+ b) 2- (4-Acriloilamino-2-metoxi-fenilamino) -4- (2- (2-fluoroetil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina Se disuelven 311 mg (0.634 mmol) de 2- (4-amino-2-metoxi-fenilamino) -4- (2- (2-fluoro-etil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina en 10 ml de THF y se mezclan con 115 µl (0.824 mmol) de trietilamina y 62 µl (0.761 mmol) de cloruro de acrilo.
Esta mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se diluye con acetato de etilo y se extrae 3 veces con agua. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y el solvente se elimina al vacio. Rendimiento: 340 mg (0.625 mmol, 98 %) MS (ESI): 545 (M+H)+ De modo análogo a este procedimiento se preparan los siguientes compuestos: Método 31 Separación de la 7-amino-2- (2-fluoro-etil) -3-metil-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona racémica (Método 22) en los dos enantiómeros La separación se realiza a través de una cromatografia preparativa con las siguientes condiciones: Columna: 280 x 110 mm CHIRALPAK® AD 20 µm Eluyente: 95% de acetonitrilo/5% de isopropanol (v/v) Velocidad de flujo: 570 ml/min Temperatura: temperatura ambiente El enantiómero que se eluye en primer lugar, se denomina enantiómero 1 y en la fórmula química lleva el símbolo *1: Enantiómero 1 El enantiómero que se eluye en segundo lugar se denomina enantiómero 2 y en la fórmula química lleva el símbolo *2: Enantiómero 2 Método 32 7-Amino-3-etil-indan-l-ona Se disponen 262 mg (1.364 mmol) de yoduro de cobre y se calientan en la corriente de argón. Luego se suspende el yoduro de cobre en éter y se enfria a -78 °C. A esta temperatura se añaden 0.8 ml de una solución de bromuro de etilmagnesio 3 M (en éter) y la mezcla se agita durante 10 minutos y luego se deja derretir a 0°C. Después de haber agitado durante 15 minutos a esta temperatura, se enfria nuevamente hasta -78°C y se vierten gota a gota 200 mg _ (0.802 mmol) de N- (3-oxo-3H-inden-4-il) -benzamida, disuelta en 9 ml de THF y se agita a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava 3 veces con solución acuosa concentrada de amoniaco. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y el solvente se elimina al vacio. El residuo se purifica por medio de cromatografia en columna. Como portador sirve el gel de silice C18-RP y se pasa a través de un gradiente que, en el punto de partida, está compuesto por 98% de agua y 2% de acetonitrilo y, en el punto final, por 2% de agua y 98% de acetonitrilo. Tanto al agua como al acetonitrilo se añade 0.1% de ácido fórmico. Las fracciones apropiadas se liofilizan. Este producto intermediario se disuelve en 2 ml de dioxano y se mezcla con 5 ml de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de reacción se agita en condiciones de reflujo durante 24 horas. Luego se diluye con agua y se extrae 3 veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan nuevamente con agua, se secan y se elimina el solvente. El residuo se purifica por medio de cromatografia en columna. Como portador sirve el gel de silice y como eluyente se usa diclorometano, al que se añaden 5% de una mezcla de 90% de metanol y 10% de solución acuosa saturada de amoniaco. Rendimiento: 70 mg (0.399 mmol; 29 %) MS (ESI) : 176 (M+H)+ De modo análogo a este procedimiento se preparan los siguientes compuestos: Método 33 7-Amino-3, 3-dimetil-3H-isobenzofuran-l-ona Se mezclan 250 mg (0.609 mmol) de 2-dibencilamino-benzoato de metilo bajo argón con 0.609 ml de una solución 1 M de cloruro de litio (THF) . Esta solución se enfria hasta temperatura ambiente y se dosifican lentamente 0.914 ml (1.827 mmol) de una solución 2 M de cloruro de isopropil-magnesio. Después de haber agitado durante 16 horas a esta temperatura, se añaden gota a gota 45 µl (0.609 mmol) de acetona y se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se mezcla con solución de carbonato ácido de sodio y se extrae 3 veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan y el solvente se elimina al vacio. El residuo se purifica por medio de cromatografia en columna. Como portador sirve el gel de silice C18-RP y se pasa a través de un gradiente que, en el punto de partida, está compuesto por 95% de agua y 5% de acetonitrilo y, en el punto final, por 5% de agua y 95% de acetonitrilo. Tanto al agua como también al acetonitrilo se añade 0.1% de ácido fórmico. Las fracciones apropiadas se liofilizan. Este producto intermediario se disuelve en 50 ml de metanol, se mezcla con 10 mg de paladio sobre carbón y se hidrogena durante 20 horas a 5 bar de presión de hidrógeno y temperatura ambiente. Luego se filtra el catalizador y el solvente se elimina al vacio. El residuo se purifica por medio de cromatografia en columna. Como portador sirve el gel de silice C18-RP y se pasa a través de un gradiente que, en el punto de partida, está compuesto por 95% de agua y 5% de acetonitrilo y, en el punto final, por 5% de agua y 95% de acetonitrilo. Tanto al agua como también al acetonitrilo se añade 0.1% de ácido fórmico. Las fracciones apropiadas se liofilizan. Rendimiento: 34 mg (0.192 mmol; 32 %) MS (ESI) : 178 (M+H) + De modo análogo a este procedimiento se preparan los siguientes compuestos: Método 34 7-Amino-2- (2-f luoro-etil ) -3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-isoindol- 1-ona a) 2- (ciano-dimetil-metil) -6-nitro-benzoato de metilo Se mezclan 3 g (13.625 mmol) de 2-cianometil-6-nitro-benzoato de metilo (documento WO 9518097) en 20 ml de THF disueltos con 4.33 ml (68.788 mmol) de yodometano y se enfria hasta 0°C. A esta temperatura se vierten gota a gota lentamente 40.87 ml de una solución 1 M de ter-butilato de potasio. Se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 16 horas a esta temperatura. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se extrae 3 veces con ácido clorhídrico 1 M. Las fases orgánicas combinadas se secan y el solvente se elimina al vacio. Rendimiento: 3.11 g (12.535 mmol; 92 %) b) 3, 3-Dimetil-7-nitro-2, 3-dihidro-isoindol-l-ona Mezcla de reacción 1 Se suspende 1 g (4.028 mmol) de 2- (ciano-dimetil-metil) -6-nitro-benzoato de metilo en solución etanólica al 20% de hidróxido de potasio y se agita durante 24 horas a temperatura ambiente.
Mezcla de reacción 2 Se disuelven 1.9 g (47.577 mmol) de hidróxido de sodio en 40 ml de agua, se enfria hasta 0°C y se mezcla con 0.5 ml (28.899 mmol) de bromo. A esta solución se vierte lentamente gota a gota la mezcla de reacción 1. Al cabo de 8 horas se añade nuevamente la misma cantidad de la mezcla de reacción 1. Se deja bajo agitación durante otras 48 horas a TA. Luego se añade solución de sulfito de sodio, se deja bajo agitación durante 20 minutos y se acidifica luego con solución de sulfato ácido de potasio. Se extrae 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan y el solvente se elimina al vacio. El residuo se purifica por medio de cromatografia en columna. Como portador sirve el gel de silice y como eluyente se usa una mezcla compuesta por ciciohexano : acetato de etilo (3:1). Rendimiento: 67 mg (0.325 mmol, 8 %) MS (ESI) : 207 (M+H)+ c) 3, 3-Dimetil-7-amino-2, 3-dihidro-isoindol-l-ona Se disuelven 67 mg (0.325 mmol) de 3, 3-dimetil-7-nitro-2, 3-dihidro-isoindol-l-ona en 50 ml de metanol y se mezclan con 10 mg de paladio sobre carbón. Se hidrogena durante 16 horas a 4 bar de presión de H2 y a temperatura ambiente. Luego se filtra el catalizador y el solvente se elimina al vacio.
Rendimiento: 50 mg (0.284 mmol, 93 %) MS (ESI) : 177 (M+H)+ d) 7-Dibencilamino-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-isoindol-l-ona Se disuelven 50 mg (0.284 mmol) de 3, 3-dimetil-7-amino-2, 3-dihidro-isoindol-l-ona en 0.5 ml de DMF y se mezclan con 141 mg (1.021 mmol) de carbonato de potasio y 10 mg (0.028 mmol) de yoduro de tetrabutilamonio. Se calienta esta mezcla a 50°C y se vierten gota a gota 155 µl (1.277 mmol) de bromuro de bencilo. Después de haber agitado durante 16 horas a esta temperatura, se diluye con acetato de etilo y se extrae 3 veces con ácido clorhídrico 1 M. Las fases orgánicas combinadas se secan y el solvente se elimina al vacio. Rendimiento: 67 mg (0.188 mmol; 66 %) MS (ESI) : 357 (M+H)+ e) 7-Dibencilamino-2- (2-fluoro-etil) -3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona Se disuelven 67 mg (0.188 mmol) de 7-dibencilamino-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-isoindol-l-ona en 1 ml (7.877 mmol) de l-bromo-2-fluoroetano y se mezclan con 52 mg (0.376 mmol) de hidruro de sodio. Después de haber agitado durante 4 horas a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se extrae 3 veces con ácido clorhídrico 1 M. Las fases orgánicas combinadas se secan y el solvente se elimina al vacio. Rendimiento: 75 mg (0.188 mmol; 100 %) MS (ESI) : 403 (M+H)+ ^ f) 7-Amino-2- (2-fluoro-etil) -3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona Se disuelven 75 mg (0.188 mmol) de 7-dibencilamino-2- (2-fluoro-etil) -3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona en 50 ml de metanol y se mezclan con 10 mg de paladio sobre carbón. La mezcla se hidrogena durante 16 horas a 5 bar de presión de H2 y temperatura ambiente.
Luego se filtra el catalizador y el solvente se elimina al vacio. Rendimiento: 36 mg (0.162 mmol, 87 %) MS (ESI) : 223 (M+H)+ Ejemplo 1 2- ( 2-Metoxi-4 -N-propilcarbamoil-fenilamino ) -4- (3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina Se disuelven 100 mg (0.257 mmol) de 2-(2-metoxi-4-propilcarbamoi1-fenilamino) -4-cloro-5-trifluoro-metil-pirimidina (Método 1) en 1 ml de N, N-dimetilacetamida y se mezclan con 83 mg (0.565 mmol) de 7-amino-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona (Método 2) . En esta mezcla de reacción se dosifican 48 µl de una solución 4 molar de HCl (0.193 mmol) en 1,4-dioxano. Después de dos dias a 50°C se elimina el solvente al vacio. El producto crudo se purifica por cromatografia en columna. Como portador sirve el gel de silice y como eluyente se usa diclorometano, al que se añaden 5% de una mezcla de 90% de metanol y 10% de solución acuosa saturada de amoniaco. El producto crudo enriquecido se purifica nuevamente por medio de cromatografia en columna. Como portador sirve el gel de silice C18-RP y se pasa a través de un gradiente que está compuesto, en el punto de partida, por 80% de agua y 20% de acetonitrilo y, en el punto final, 60% de agua y 40% de acetonitrilo. Rendimiento: 42 mg (0.084 mmol; 33 %) UV máx: 318 nm MS (ESI) : 501 (M+H)+ XH-RM?: 0.92 (t, 3H) , 1.51 - 1.63 (m, 2H) , 3.21 - 3.29 (m, 2H), 3.86 (s, 3H) , 4.37 (s, 2H) , 7.14 - 7,21 ( , ÍH), 7.33 (t, ÍH) , 7.47 - 7.54 (m, ÍH) , 7.55 - 7.60 (m, ÍH), 7.73 - 7.82 (m, ÍH) , 8.35 - 8.50 (m, 3H), 8.75 (s, ÍH) , 9,09 (s, ÍH) , 10.66 (s, ÍH) Ejemplos 2-17 Los siguientes compuestos se preparan por medio de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 1. En este caso se usan 2- (2-metoxi-4-propilcarbamoil-fenilamino) -4-cloro-5-trifluorometilpirimidina y un correspondiente derivado de 7-amino-2, 3-dihidro-isoindol-l-ona (Método 2). Como solvente se utiliza ]V-metil-2-pirrolidinona o N, N-dimetilacetamida .
Ejemplo 18 2- ( 2-Metoxi-4-N-propilcarbamoil-fenilamino) -4- (3-oxo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-4-ilamino) -5-trifluorometilpirimidina Se disuelven 100 mg (0.257 mmol) de 2-(2-metoxi-4-propilcarbamoil-fenilamino) -4-cloro-5-trifluoro-metil-pirimidina (Método 1) en 1 ml de N, N-dimetilacetamida y se mezclan con 46 mg (0.308 mmol) de 7-amino-3H-isobenzofuran-1-ona (Safdar Hayat et al., Tetrahedron Lett 2001, 42 (9) : 1647-1649) . En esta mezcla de reacción se dosifican 48 µl de una solución 4 molar de HCl (0.193 mmol) en 1,4-dioxano. Después de 4 dias a 50°C se elimina el solvente al vacio. El producto crudo se purifica por cromatografia en columna. Como portador sirve el gel de silice y como eluyente se usa diclorometano, al que se añaden 4% de una mezcla de 90% de metanol y 10% de solución acuosa saturada de amoniaco. Rendimiento: 26 mg (0.051 mmol; 20 %) UV máx: 322 nm MS (ESI) : 502 (M+H)+ Hl-RM?: 0.92 (t, 3H) , 1.51 - 1.63 (m, 2H) , 3.22 - 3.28 (m, 2H), 3.86 (s, 3H) , 5.42 (s, 2H) , 7,24 - 7.30 (m, ÍH), 7.44 - 7.55 (m, 2H) , 7.55 - 7.60 (m, ÍH), 7.67 - 7.78 (m, ÍH) , 8.38 - 8.48 (m, 2H) , 8.50 (s, ÍH), 9.21 (s, ÍH) , 9,64 (s, 1H) Ejemplos 19-37 Los siguientes compuestos se preparan por medio de procedimientos análogos, tal como se describe en el Ejemplo 1 y Ejemplo 18. En este caso, se usa 2- (2-metoxi-4-propilcarbamoi1-fenilamino) -4-cloro-5-trifluorometilpirimidina (Método 1) . El correspondiente derivado de anilina se puede obtener en el comercio, se conoce de la bibliografía o se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos en el Método 2 y 4 a 9. Como solvente se utiliza N-metil-2-pirrolidinona o N, N-dimetilacetamida .
Ejemplo 38 2- ( 2-Metoxi-4-N-propilcarbamoil-fenilamino ) -4- (4-metil-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [f] [1, 4] oxazepin-6-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina Se disuelven 50 mg (0.129 mmol) de 2- (2-metoxi-4-propilcarbamoi1-fenilamino) -4-cloro-5-trifluoro-metil-pirimidina (Método 1) en 200 µl de 1,4-dioxano y se mezclan con 25 mg (0.13 mmol) de 6-amino-4-metil-3, 4-dihidro-2tf-benzo [f] [1. ] oxazepin-5-ona (Método 10). En esta mezcla de reacción se dosifican 36 µl de una solución 4 molar de HCl (0.144 mmol) de en 1,4-dioxano. Después de 4 dias a 50°C se elimina el solvente al vacio. El producto crudo se purifica por cromatografia en columna. Como portador sirve el gel de silice y como eluyente se usa una mezcla compuesta por diclorometano y acetato de etilo (1:1). Rendimiento: 23 mg (0.042 mmol; 33 %) UV máx: 318 nm MS (ESI): 545 (M+H)+ XH-RM?: 0.91 (t, 3H) , 1.49 - 1.61 ( , 2H) , 3.09 (s, 3H) , 3.20 - 3.28 (m, 2H) , 3,49 (t, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 4.31 (t, 2H), 6.83 - 6.88 (m, ÍH) , 7.34 - 7.45 (m, 2H) , 7.50 - 7.54 (m, ÍH) , 7.88 - 8.00 (m, 2H), 8.37 - 8.44 (m, 2H) , 8.62 (s, ÍH) , 9.97 (s, ÍH) Ejemplos 39-52 Los siguientes compuestos se preparan por medio de procedimientos análogos, tal como se describe en los Ejemplos 1 y 18. En este caso, se usa 2- (2-metoxi-4-propilcarbamoil-fenilamino) -4-cloro-5-trifluorometilpirimidina (Método 1) . El correspondiente derivado de anilina se puede obtener en el comercio, se conoce de la bibliografía o se prepara de acuerdo con procedimientos descritos en los Métodos 10 y 11. Como solvente se utiliza N-metil-2-pirrolidinona o N, N-dimetilacetamida .
Ejemplo 53 2- [2-Metoxi-4- (4-morfolin-4-il- (1, 4-trans-ciclohexil) carbamoil) -fenilamino] -4- (2-carbamoil-3-fluoro-fenilamino) -5-trifluorometil-pirimidina Se disuelven 102 mg (0.29 mmol) de 2-(4-carboxiamino-2-metoxi-fenilamino) -4-cloro-5-trifluorometilpirimidina (Método 12) en 250 µl de N-metil-2-pirrolidinona y se mezclan con 47 mg (0.319 mmol) de 7-amino-indan-l-ona (Método 8). En esta mezcla de reacción se dosifican 15 µl de una solución 4 M de HCl (0.058 mmol) en 1,4-dioxano. Después de 16 horas a 90CC, la mezcla de reacción se incorpora agitando en 150 ml de un ácido clorhídrico acuoso 1 ?. El precipitado se filtra y se seca al vacio. Se disuelven 100 mg (0.174 mmol) de este precipitado, 150 µl (0.875 mmol) de N-etildiisopropil-amina, 68 mg (0.210 mmol) de tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il) -N, N,N' ,W-tetrametiluronio y 30 mg (0.163 mmol) de trans-4-morfolin-4-il-ciclohexilamina (Método 13) en 5 ml de N, N-dimetilformamida. Después de 15 horas a temperatura ambiente, se elimina el solvente al vacio. El producto crudo se purifica por cromatografia en columna. Como portador sirve el gel de silice y como eluyente se usa diclorometano, al que se añaden 7% de una mezcla de 90% de metanol y 10% de solución acuosa saturada de amoniaco.
Rendimiento: 55 mg (0.100 mmol; 57 %) UV máx: 318 nm MS (ESI): 555 (M+H)+ XH-RMN: 1.55 - 1.69 (m, 2H) , 1.74 - 1.84 (m, 2H) , 1.91 - 2.02 (m, 2H), 2.18 (s, 3H) , 2.69 - 2.75 (m, 2H) , 2.75 - 2.84 (m, 2H) , 3.03 - 3.10 (m, 2H) , 3,70 - 3.83 (m, ÍH), 3.86 (s, 3H) , 7.15 - 7,21 (m, ÍH) , 7.36 - 7.46 (m, ÍH) , 7.48 - 7.54 (m, ÍH) , 7.54 - 7.58 (m, ÍH) , 7.71 - 7.79 (m, ÍH) , 8,18 - 8.25 (m, ÍH) , 8.30 - 8.45 (m, ÍH) , 8.48 (s, ÍH) , 9.16 (s, ÍH) , 10.59 (s, ÍH) Ejemplos 54-77 Los siguientes compuestos se preparan por medio de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 53. La correspondiente anilina se describe en los Métodos 2, 7, 8 ó 9 o se conoce de la bibliografía. La amina utilizada para la obtención de la amida se puede obtener en el comercio o se describe en el Método 13.
Ejemplos 78-140 Los siguientes compuestos se preparan por medio de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 53. Se puede preparar 2- (4-carboxi-2-metoxi-fenilamino) -4-cloro-5-trifluorometil-pirimidina de acuerdo con el Método 12 ó 14. La correspondiente anilina está descrita en los suplementos del Método 10. La amina utilizada para la obtención de la amida se puede obtener en el comercio o bien se describe en el Método 13, en los suplementos del Método 13, 15 ó 25.
Ejemplos 141-166 Los siguientes compuestos se preparan por medio de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 53. La preparación de la 2- (4-carboxi-fenilamino) -4-cloro-5-trifluorometil-pirimidina se describe en el Método 14. La correspondiente anilina se describe en el Método 10. La amina utilizada para la obtención de la amida se puede obtener en el comercio o bien se describe en el Método 13, 15 ó 25.
Ejemplo 167 2- (2-Metoxi-4-piperazin-l-il-fenilamino) -4- (3, 3-dimetil-5- oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [ f] [1,4] oxazepin-6-ilamino) -5- trifluorometil-pirimidina Se disuelven 500 mg (0.958 mmol) de 2- [4- (4-benciloxicarbonil-piperazin-1-il) -fenilamino] -4-cloro-5-trifluorometil-pirimidina (Método 14) en 0.5 ml de NMP, se mezclan con 198 mg (0.960 mmol) de 6-amino-3, 3-dimetil-3, 4-dihidro-2H-benzo [f] [1, 4] oxazepin-5-ona (Método 10) y con 25 µl (0.1 mmol) de ácido clorhídrico dioxánico. Esta mezcla de reacción se agita durante 1.5 horas a 100°C. El solvente se separa al vacio y el residuo se purifica por medio de cromatografia en columna. Como material portador sirve el gel de silice C18-RP y se pasa a través de un gradiente que, en el punto de partida, está compuesto por 95% de agua y 5% de acetonitrilo y, en el punto final, por 5% de agua y 95% de acetonitrilo. Tanto el agua como el acetonitrilo están mezclados con 0.1% de ácido fórmico. Rendimiento: 0.59 g (0.86 mmol; 90 %) Se disuelven 0.59 g (0.86 mmol) del producto intermediario mencionado precedentemente en 50 ml de dimetilformamida y se mezclan con tanta cantidad de agua destilada que nada precipita. A esta solución se añaden 60 mg de paladio sobre carbón y se hidrogena a 7 bar de presión de H2 y a 20°C durante 6 horas. El catalizador se filtra y el solvente se elimina al vacio. El residuo se purifica por medio de cromatografia en columna. Como material portador sirve el gel de silice C18-RP y se pasa a través de un gradiente que, en el punto de partida, está compuesto por 60% de agua y 40% de acetonitrilo y, en el punto final, por 15% de agua y 85% de acetonitrilo. En el agua están disueltos 10 mmol/l de hidrógeno-carbonato de amonio y 20 mmol/l de amoniaco. Las fracciones apropiadas se liofilizan. El residuo se disuelve en acetonitrilo y se mezcla con 2 ml de solución de ácido clorhídrico 1 M. Luego se elimina el solvente al vacio. La sustancia está presente como diclorhidrato. Rendimiento: 0.46 g (0.73 mmol; 85 %) UV máx: 284 nm MS (ESI): 558 (M+H)+ ^-RMN: 1.19 (s, 6H) , 3.19 - 3.28 (m, 4H) , 3.41 - 3.49 (m, 4H), 3.80 (s, 3H) , 4.07 (s, ÍH) , 6.54 - 6.60 (m, ÍH), 6.72 - 6.76 (m, ÍH) , 6.83 - 6.89 (m, ÍH), 7.21 - 7.42 (m, 2H) , 7.85 - 8.20 (m, ÍH) , 8.33 - 8.60 (m, ÍH) , 8.74 (s, ÍH) , 9.30 - 9.71 (m, 3H), 12.84 (s, ÍH) Ejemplo 168 2- (2-Metoxi-4-piperazin-l-il-fenilamino) -4- ( (S) -4-oxo-2,3,10, lOa-tetrahidro-lH, 4H-9-oxa-3a-aza-benzo [f]azulen-5-ilamino-5-trifluorometil-pirimidina Este compuesto se prepara de manera análoga al Ejemplo 167. La anilina utilizada está descrita en el Método 10. Rendimiento: 0.23 g (0.41 mmol; 91 %) UV máx: 282 nm MS (ESI) : 570 (M+H)+ ^-RMN: 1.53-1.71 (m, ÍH) , 1.79-2.06 (m, 3H) , 3.15-3.32 (m, 4H) , 3.32-3.55 (m, 5H) , 3.58-3.72 (m, ÍH) , 3.72-3.94 (m, 4H) , 4.00-4,23 (m, 2H) , 6.48-6.61 (m, ÍH), 6.68-6.77 (m, ÍH) , 6.83-7.00 (m, ÍH) , 7.19-7.50 (m, 2H) , 7.78-8.10 (m, ÍH) , 8.23-8.60 (m, ÍH) , 9.18-9.64 (m, 3H) , 10.54-10.86 (m, ÍH) Ejemplo 169 2- [4- (4-Etil-piperazin-l-il) -2-metoxi-fenilamino] -4- ( (S) -4-oxo-2, 3,10, lOa-tetrahidro-lH, 4H-9-oxa-3a-aza-benzo [f] azulen-5-ilamino-5-trifluorometil-pirimidina Se disuelven 60 mg (0.11 mmol) de 2- (2-metoxi-4-piperazin-1-il-fenilamino) -4- ( (S) -4-oxo-2, 3,10, 10a-tetrahidro-lH.4H-9-oxa-3a-aza-benzo [f] azulen-5-ilamino-5-trifluorometil-pirimidina (Ejemplo 168) en 300 µl de dimetilformamida y se mezclan con 12 µl (0,21 mmol) de acetaldehido y 47 mg (0.21 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. Esta mezcla de reacción se agita a 20°C durante 20 h. El solvente se separa al vacio y el residuo se purifica por medio de cromatografia en columna. Como material portador sirve el gel de silice C18-RP y se pasa a través de un gradiente que, en el punto de partida, está compuesto por 95% de agua y 5% de acetonitrilo y, en el punto final, por 50% de agua y 50% de acetonitrilo. Tanto el agua como el acetonitrilo están mezclados con 0.1% de ácido fórmico. Las fracciones apropiadas se mezclan con 500 µl de un ácido clorhídrico 1 N y se liofilizan. El producto está presente como diclorhidrato. Rendimiento: 49 mg (0.174 mmol; 71 %) UV máx: 282 nm MS (ESI) : 598 (M+H)+ XH-RMN: 1.23-1.37 (m, 3H) , 1.57-1.72 (m, ÍH) , 1.80-2.06 (m, 3H), 3.02-3.27 (m, 6H) , 3.34-3.48 (m, ÍH) , 3.48-3.71 (m, 3H) , 3.71-3.94 (m, 7H) , 6.48-6.61 (m, ÍH), 6.68-6.79 (m, ÍH) , 6.84-6.97 (m, ÍH) , 7.18-7.43 (m, 2H) , 7.78-8.08 (m, ÍH) , 8.26-8.53 (m, ÍH), 9.14-9.44 (m, ÍH) , 10.49-10.74 (m, ÍH) , 10.80-11.08 (m, ÍH) Ejemplo 170 2- [4- (4-Metil-piperazin-l-il) -2-metoxi-fenilamino] -4- ( (S) -4-OXO-2, 3, 10, lOa-tetrahidro-lH. H-9-oxa-3a-aza-benzo [f] azulen-5-ilamino-5-trifluorometil-pirimidina Para preparar este compuesto se utiliza formaldehido en lugar de acetaldehido. De lo contrario, se opera como en el Ejemplo 169. Rendimiento: 16 mg (0.024 mmol; 28 %) UV máx: 278 nm MS (ESI) : 584 (M+H)+ XH-RMN: 1.58-1.71 (m, ÍH) , 1.81-2.06 (m, 3H) , 2.78-2.88 (m, 3H), 3.00-3.23 (m, 4H) , 4.03-4.21 (m, 2H) , 6.48-6.59 (m, ÍH) , 6.69-6.78 (m, ÍH) , 6.80-6.91 (m, ÍH), 7.17-7.44 (m, 2H) , 7.92-8.15 (m, ÍH) , 8.34 (s, ÍH), 8.86-9.04 (m, ÍH) , 10.38-10.64 (m, 2H) Ejemplos 171-180 De forma análoga al Ejemplo 169 y 170 se preparan los siguientes Ejemplos. La correspondiente anilina se describe en los suplementos al Método 10.
Ejemplos 181-332 Los siguientes compuestos se preparan a través de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 53. Puede accederse a la 2- (4-carboxi-2-metoxi- fenilamino) -4-cloro-5-trifluorometil-pirimidina de acuerdo con el Método 12 o bien 14. La correspondiente anilina se describe en el Método 11. La amina utilizada para la obtención de la amida se puede obtener en el comercio o bien se describe en los Métodos 13, 15 y 25.
Ejemplos 352-372 Los siguientes compuestos se preparan a través de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 53. Se prepara 2- (4-carboxi-fenilamino) -4-cloro-5-trifluorometil-pirimidina de acuerdo con el Método 14. La correspondiente anilina se describe en el Método 11. La amina utilizada para la obtención de la amida se puede obtener en el comercio o bien se describe en el Método 13, 15 ó 25.
Ejemplos 373-386 De forma análoga al Ejemplo 169 y 170 se preparan los siguientes Ejemplos. La correspondiente anilina se describe en el Método 11.
Ejemplos 387-388 Los siguientes compuestos se preparan a través de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 53. Se puede preparar 2- (4-carboxi-2-metoxi-fenilamino) -4-cloro-5-trifluorometil-pirimidina de acuerdo con el Método 12 ó 14. La correspondiente anilina se describe en el Método 4 o en el Método 17. La amina utilizada para la obtención de la amida se puede obtener en el comercio.
Ejemplos 389-404 Los siguientes compuestos se preparan a través de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 53. La 2- (4-carboxi-2-metoxi-fenilamino) -4-cloro-5-trifluorometil-pirimidina se puede preparar de acuerdo con el Método 12 ó 14. La correspondiente anilina se describe en el Método 7, en el Método 18 o en el Método 19. La amina utilizada para la obtención de la amida se puede obtener en el comercio o bien se describe en el Método 13.
Ejemplo 405 2- [4- ( [1, 4 ' ] Bipiperidinil-4-ilcarbamoil) -2-metoxi-fenilamino] -4- (2- (2-fluoro-etil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina Se disuelven 1150 mg (3.308 mmol) de 2-(4-carboxi-2-metoxi-fenilamino) -4-cloro-5-trifluorometilpirimidina (Método 12 ó 14) en 2.5 ml de N-Metil-2-pirrolidinona y se mezcla con 883 mg (4.161 mmol) de 7-amino-2- (2, 2-difluoro-etil) -2, 3-dihidro-isoindol-l-ona (Método 2) . En esta mezcla de reacción se dosifican 115 µl de una solución 4 M de HCl (0.460 mmol) en 1,4-dioxano. Al cabo de 16 horas a 90°C se incorpora agitando la mezcla de reacción en 150 ml de un ácido clorhídrico acuoso 1 N. El precipitado se filtra y se seca al vacio. Rendimiento: 1626 mg (3.110 mmol; 94 %) MS (ESI) : 524 (M+H)+ Se disuelven 100 mg (0.191 mmol) de este precipitado, 240 µl (1.402 mmol) de N-etildiisopropil-amina, 89 mg (0.279 mmol) de tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-1-il) -N,N,N' ,N' -tetrametiluronio y 76 mg (0.267 mmol) de 4-amino- [1, 4 '] bipiperidinil-1 ' -carboxilico en 3 ml de N, N-dimetilformamida de ter-butilo. Al cabo de 15 horas a 20°C, se elimina el solvente al vacio. El residuo se toma en 20 ml de diclorometano y 5 ml de metanol y se filtra sobre óxido de aluminio. El óxido de aluminio se lava varias veces con una mezcla de diclorometano y metanol (4:1). El solvente de las fracciones combinadas al vacio. El residuo se disuelve en 5 ml de diclorometano y se mezcla con 5 ml de ácido trifluoroacético. Esta mezcla se deja bajo agitación durante 3 horas a 20°C y luego se elimina el solvente al vacio. El producto crudo se purifica por cromatografia en columna. Como material portador sirve el gel de silice C18-RP y se pasa a través de un gradiente que, en el punto de partida, está compuesto por 90% de agua y 10% de acetonitrilo y, en el punto final, por 5% de agua y 95% de acetonitrilo. Tanto el agua como el acetonitrilo están mezclados con 0.1% de ácido fórmico. Las fracciones apropiadas se mezclan con 500 µl de un ácido clorhídrico 1 N y se liofilizan. El producto está presente como triclorhidrato. Rendimiento: 42 mg (0.053 mmol; 28 %) UV máx: 322 nm MS (ESI) : 689 (M+H)+ ^i-RMN: 1.92 - 2.19 (m, 6H) , 2.28 - 2.37 (m, 2H) , 2.86 - 3.00 (m, 2H), 3.07 - 3.19 (m, 3H) , 3.84 - 4.18 (m, 7H) , 4.59 (s, 2H) , 6.15 - 6.47 (m, ÍH) , 7.23 - 7.28 (m, ÍH), 7.35 - 7.43 (m, ÍH) , 7.54 - 7.64 (m, 2H) , 7.75 - 7.82 (m, ÍH) , 8.40 - 8.64 (m, 3H), 8.90 - 9.01 (m, ÍH) , 9.10 - 9.25 (m, 2H) , 10.40 - 10.47 (m, ÍH) , 10.91 - 11.27 (m, 1H) Ejemplos 406-407 Los siguientes compuestos se preparan a través de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 405 Ejemplo 408 2- [2-metoxi-4- (1 ' -metil- [1,4'] bipiperidinil-4-ilcarbamoil) -fenilamino] -4- (2- (2-fluoro-etil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina Se disuelven 70 mg (0.087 mmol) de 2-[4- ([1,4'] bipiperidinil-4-ilcarbamoil) -2-metoxi-fenilamino] -4- (2- (2-fluoro-etil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina (Ejemplo 405) en 3 ml de metanol, se mezcla con 8.5 µl (0.508 mmol) de ácido acético y con 8 µl (0.107 mmol) de una solución acuosa de formaldehido al 37%. Luego se añaden a 20°C 7.0 mg (0.112 mmol) de cianoborohidruro de sodio. Esta mezcla se agita durante 16 horas a 20°C. El solvente se separa al vacio y el producto crudo se purifica por cromatografia en columna.
Como material portador sirve el gel de silice C18-RP y se pasa a través de un gradiente que, en el punto de partida, está compuesto por 95% de agua y 5% de acetonitrilo y, en el punto final, por 5% de agua y 95% de acetonitrilo. Tanto el agua como el acetonitrilo están mezclados con 0.1% de ácido fórmico. Las fracciones apropiadas se mezclan con 500 µl de un ácido clorhídrico 1 N y se liofilizan. El producto está presente como triclorhidrato. Rendimiento: 18 mg (0.022 mmol; 25 %) UV máx: 322 nm MS (ESI) : 703 (M+H)+ Ejemplos 409-491 Los siguientes compuestos se preparan a través de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 53. Se puede preparar 2- (4-carboxi-2-metoxi-fenilamino) -4-cloro-5-trifluorometil-pirimidina de acuerdo con el Método 12 ó 14. La correspondiente anilina se describe en el Método 2. La amina utilizada para la obtención de la amida se puede obtener en el comercio o bien se describe en los Métodos 13, 20 ó 21.
Ejemplos 492-621 Los siguientes compuestos se preparan a través de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 53. Se puede preparar 2- (4-carboxi-2-metoxi-fenilamino) -4-cloro-5-trifluorometil-pirimidina de acuerdo con el Método 12 ó 14. La correspondiente anilina se describe en el Método 22. La amina utilizada para la obtención de la amida se puede obtener en el comercio, en el Método 13, 15, 20, 21, 23, 24 y 25 o bien en J. Med. Chem. 2003. 46(5), 702-715.
Ejemplo 622 2- (2-Metoxi-4- [2- (2-pirrolidin-l-il-etilcarbamoil) -etilamino] -fenilamino) -4- (2- (2-f luoro-etil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino) -5-trif luorometilpirimidina Se disuelven 73 mg (0.193 mmol) de clorhidrato de la amida del ácido 3- (4-amino-3-metoxi-fenilamino) -N- (2-pirrolidin-1-il-etil) -propiónico (Método 28) en 3 ml de 2-butanol y se mezclan con 50 mg (0.129 mmol) de 2-cloro-4-(2- (2-fluoroetil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina (Método 26). Se agita esta mezcla de reacción durante 16 horas a 100°C. El solvente se separa al vacio y el residuo se purifica por medio de cromatografia en columna. Como material portador sirve el gel de silice C18-RP y se pasa a través de un gradiente que, en el punto de partida, está compuesto por 90% de agua y 10% de acetonitrilo y, en el punto final, por 55% de agua y 45% de acetonitrilo. Tanto el agua como el acetonitrilo están mezclados con 0.1% de ácido fórmico. Las fracciones apropiadas se mezclan con 500 µl de un ácido clorhídrico acuoso 1 M y se liofilizan. El producto está presente como diclorhidrato. Rendimiento: 33 mg (0.045 mmol; 35 %) UV máx: 314 nm MS (ESI) : 659 (M+H)+ ^-RMN: 1.55 - 1.48 (m, 3H) , 1.64 - 1.78 (m, 4H) , 2.37 - 2.46 (m, 2H), 3.48 - 3.75 (m, 4H) , 3.97 - 4.14 (m, ÍH), 4.50 - 4.78 (m, 3H) , 5.55 - 5.71 (m, ÍH), 6.14 - 6.42 (m, 2H) , 6.96 - 7.32 (m, 3H) , 7.86 - 7.98 (m, ÍH) , 8.32 (s, ÍH) , 8.84 (s, ÍH) , 10.41 (s, ÍH) Ejemplo 623 2- (2-Fluoro-etil) -7- (2-{ 4- [4- (2-hidroxi-etil) -lH-imidazol-2-il] -2-metoxi-fenilamin}-4- (2- (2-fluoro-etil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometilpirimidina Se suspenden 0.07 g (0.3 mmol) de 2- [2- (4-amino-3-metoxi-fenil) -lH-imidazol-4-il] -etanol (Método 27) en 2 ml de dioxano y se disuelven en un baño de ultrasonido a 50°C. Se mezcla con 0.8 ml (3.20 mmol) de ácido clorhídrico dioxánico 4 N. Se retira el dioxano al vacio, se mezcla con 0.096 g (0.247 mmol) de 7- (2-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamin) -2- (2-fluoro-etil) -3-metil-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona y se suspende en butanol. Se deja bajo agitación durante 16 horas a 100°C. El producto crudo se purifica por cromatografia en columna. Como material portador sirve el gel de silice C18-RP. Se pasa a través de un gradiente que, en el punto de partida, está compuesto por 75% de agua y 25 % de acetonitrilo y, en el punto final, por 30% de agua y 70% de acetonitrilo. Se añaden al agua 0.1% de amoniaco. Se suspenden 23 mg de este producto intermediario y 0.018 g (0.094 mmol) de cloruro de p-toluensulfonilo en 0.9 ml de tetrahidrofurano y 0.02 ml (0.139 mmol) de trietilamina y se mezclan con 0.007 g (0.057 mmol) de 4-dimetilamino-piridina. Esta mezcla de reacción se agita durante 16 horas a 20°C. Luego se mezcla con 0.36 ml (5.064 mmol) de pirrolidina y se agita durante 16 horas a 60°C. El producto crudo se purifica por cromatografia en columna. Como material portador sirve el gel de silice C18-RP. Se hace pasar a través de un gradiente que, en el punto de partida, está compuesto por 90% de agua y 10% de acetonitrilo y, en el punto final, por 60% de agua y 40% de acetonitrilo. Al agua se añade 0.1% de ácido fórmico. Rendimiento: 7 mg (0.011 mmol, 28%) MS (ESI) : 639 (M+H)+ UV máx: 330 nm RMN: 1.42 - 1.46 (m, 3H) , 1.78 - 2.08 (m, 6H) , 2.29 (s, ÍH) , 3.95 - 4.16 (m, 4H) , 4.52 - 4.78 (m, 3H), 7.09 - 7.13 (m, ÍH) , 7.24 - 7.28 (m, ÍH) , 7.46 - 7.50 (m, ÍH) , 7.52 - 7.58 (m, 2H) , 7.64 - 7.67 (m, ÍH) , 7.82 - 7.88 (m, ÍH) , 8.02 - 8.13 (m, 2H), 8.50 - 8.60 (m, 2H) , 9.20 - 9.23 (m, ÍH) , 10.52 - 10.82 (m, 2H) .
Ejemplos 624-638 Los siguientes compuestos se preparan a través de un procedimiento análogo, tal como se describe en los Ejemplo 622 ó 623. La correspondiente anilina se describe en los Métodos 27 y 28.
Ejemplo 639 2- (4- (4-isopropil- [1, 4 ] diazepin-1-il) -2-metoxi-fenilamino) -4- (2- (2-fluoro-etil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina Se disuelven 50 mg (0.087 mmol) de 2- (4- (4-[1, 4]diazepan-l-il) -2-metoxi-fenilamino) -4- (2- (2-fluoroetil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina (procedimiento del Ejemplo 622, anilina del Método 28) en 0.5 ml de dimetilacetamida y se mezclan con 13 µl (0.174 mmol) de acetona. A esta mezcla de reacción se añaden 37 mg (0.175 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. Al cabo de 16 horas a 20°C se elimina el solvente al vacio. El residuo se purifica por cromatografia en columna. Como material portador sirve el gel de silice C18-RP y se pasa a través de un gradiente en un lapso de 15 minutos que, en el punto de partida, está compuesto por 95% de agua y 5% de acetonitrilo y, en el punto final, por 5% de agua y 95% de acetonitrilo. Tanto el agua como el acetonitrilo están mezclados con 0.1% de ácido fórmico. Las fracciones apropiadas se mezclan con 500 µl de un ácido clorhídrico acuoso 1 M y se liofilizan. El producto está presente como diclorhidrato. Rendimiento: 51 mg (0.074 mmol; 85 %) UV máx: 314 nm MS (ESI) : 616 (M+H)+ ^-RMN: 1.23-1.55 (m, 6H) , 1.55-1.51 (m, 3H) , 2.16-2.29 (m, ÍH), 2.95-3.05 (m, ÍH) , 3.12-3.23 (m, ÍH) , 3.42-3.66 (m, 6H) , 3.78 (s, 3H) , 3.83-4.00 (m, 2H), 4.00-4.16 (m, ÍH) , 4.50-4.79 (m, 3H) , 6.32- 6.63 (m, 2H), 7.08-8.59 (m, 4H) , 9.24-9.76 (m, ÍH) , 10.67 (s, 2H) Ejemplos 640-648 Los siguientes compuestos se preparan a través de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 639.
Ejemplos 648-659 Los siguientes compuestos se preparan a través de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 639. Para la aminación reductiva se utiliza 2- (2-metoxi-4-piperazin-l-il-fenilamino) -4- (2- (2-fluoro-etil) -1-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina. La anilina para la preparación de este compuesto se describe en el Método 28.
Ejemplos 660-666 Los siguientes compuestos se preparan a través de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 53. Se puede preparar 2- (4-carboxi-2-brom-fenilamino) -4-cloro-5-trifluorometil-pirimidina de acuerdo con el Método 29. La correspondiente anilina se describe en el Método 22. La amina utilizada para la obtención de la amida se puede obtener en el comercio o bien se describe en el Método 13.
Ejemplos 667-681 Los siguientes compuestos se preparan a través de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 53. Se puede preparar 2- (4-carboxi-fenilamino) -4-cloro-5-trifluorometil-pirimidina de acuerdo con el Método 14. La correspondiente anilina se describe en el Método 22. La amina utilizada para la obtención de la amida se puede obtener en el comercio o se describe en el Método 13. Además, el radical R3' puede estructurarse de forma análoga al Ejemplo 639 a través de una aminación reductiva. En este caso, se emplea una amina que, en la cadena lateral, posee otra función amino protegida. Como grupo de protección se tiene en cuenta un grupo ter-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o bencilo. La separación de este grupo protector se realiza de acuerdo con un procedimiento usual para el especialista, y una aminación reductiva (análogamente al Ejemplo 639) o una alquilación (análogamente al Método 34 o al documento WO2004052857) representan las últimas etapas en esta secuencia.
Ejemplo 682 2- (2-Metoxi-4- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -propionilamino] -fenilamino) -4- (2- (2-fluoro-etil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina Se disuelven 63 mg (0.116 mmol) de 2-(4-acriloilamino-2-metoxi-fenilamino) -4- (2- (2-fluoro-etil) -1-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina (Método 30) en 1 ml de metanol y se mezclan con 70 mg (0.699 mmol) de N-metil-piperazina. Después de haber agitado durante 48 horas a 20°C, el solvente se elimina al vacio. El residuo se purifica por cromatografia en columna. Como material portador sirve el gel de silice C18-RP y se hace pasar a través de un gradiente en un lapso de 20 minutos que, en el punto de partida, está compuesto por 95% de agua y 5% de acetonitrilo y, en el punto final, por 2% de agua y 98% de acetonitrilo. Tanto el agua como el acetonitrilo están mezclados con 0.1% de ácido fórmico. Las fracciones apropiadas se mezclan con 500 µl de un ácido clorhídrico acuoso 1 M y se liofilizan. El producto está presente como diclorhidrato. Rendimiento: 58 mg (0.081 mmol; 70 %) UV máx: 282 nm MS (ESI) : 645 (M+H)+ ^-RMN: 1.42 (d, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 2.29 - 2.43 (m, 4H) , 2.65 - 2.70 (m, 2H) , 3.50 - 3.62 (m, ÍH) , 3.72 (s, 3H), 4.00 - 4.12 (m, ÍH) , 4.52 - 4.76 (m, 3H) , 7.12 - 7.17 (m, ÍH) , 7.12 - 7.42 (m 4H) , 7.51 (s, ÍH), 8.17 (s, ÍH) , 8.38 (s, ÍH) , 9.08 (s, ÍH), 10.18 (s, ÍH), 10.46 (s, ÍH) Ejemplos 683-692 Los siguientes compuestos se preparan a través de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 682.
Ejemplos 693-704 Los siguientes compuestos se preparan a través de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 682. 2- (4- (2-bromo-acetilamino) -2-metoxi-fenilamino) -4- (2- (2-fluoro-etil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina o 2- (4- (2-bromo-acetilamino) -2-brom-fenilamino) -4- (2- (2-fluoroetil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina o 2- [5- (2-bromo-acetilamino) -piridin-2-ilamino] -4- (2- (2-fluoro-etil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina, que están descritas en el Método 30, se emplean como educto para la sustitución nucleofilica.
Ejemplo 705 2- (2-Metoxi-4- [3- (3-pirrolidin-l-il-etil) -ureido] -fenilamino) -4- (2- (2-fluoro-etil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina Se disuelven 70 mg (0.135 mmol) de 2- (4-carboxi-2-metoxi-fenilamino) -4- (2- (2-fluoro-etil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometilpirimidina (análogamente al Ejemplo 53) en 2 ml de tolueno y se mezclan con 190 µl (1.548 mmol) de trietilamina y 60 µl (0.270 mmol) de difenilfosforilazida. Esta mezcla de reacción se agita durante 48 horas a 20°C. Luego se atempera la suspensión durante 2 horas a 95 °C, formándose una solución clara de color marrón. Acto seguido, se añaden 31 mg (0.270 mmol) de 1- (2-aminoetil) -pirrolidina y se deja agitar nuevamente durante 1 horas a 95°C. El solvente se elimina al vacio. El residuo se purifica por cromatografia en columna. Como material portador sirve el gel de silice C18-RP y se hace pasar a través de un gradiente en un lapso de 15 minutos que, en el punto de partida, está compuesto por 95% de agua y 5% de acetonitrilo y, en el punto final, por 2% de agua y 98% de acetonitrilo. Tanto el agua como el acetonitrilo están mezclados con 0.1% de ácido fórmico. Las fracciones apropiadas se alcalinizan con lejia de sosa 5 M y se extrae 4 veces con 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan y el solvente se elimina al vacio. Rendimiento: 42 mg (0.067 mmol; 50 %) UV máx: 282 nm MS (ESI): 631 (M+H)+ H-RMN: 1.42 - 1.48 (m, 3H) , 1.69 - 1.79 (m, 4H) , 3.22 - 3.28 (m, 2H) , 3.49 - 3.62 (m, ÍH) , 3.70 (s, 3H) , 3.99 - 4.12 (m, ÍH) , 4.53 - 4.76 (m, 3H) , 6.17 (s, ÍH), 6.84 - 6.91 (m, ÍH) , 7.15 - 7.33 (m, 3H), 7.40 (s, ÍH) , 8.36 (s, ÍH) , 8.76 (s, ÍH) , 9.01 (s, ÍH), 10.44 (s, ÍH) Ejemplo 706 2- (2-metoxi-4-ureido-fenilamino) -4- (2- (2-fluoro-etil) -1-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina Este compuesto se prepara de manera análoga al Ejemplo 705. UV máx: 282 / 314 nm MS (ESI) : 534 (M+H)+ Hl-RMN: 1.42 (d, 3H) , 3.48 - 3.64 (m, ÍH) , 3.69 (s, 3H) , 3.98 - 4.13 (m, ÍH) , 4.50 - 4.77 (m, 3H) , 5.89 (s, 2 H), 6.94 (d, ÍH) , 7.16 - 7.30 (m, 2H), 7.36 (s, ÍH), 8.33 - 8.41 (m, 2H) , 8.38 (s, ÍH) , 8.73 (s, ÍH) , 9.00 (s, ÍH), 10.44 (s, ÍH) Ejemplo 707 2- (2-metoxi-4- [ (1-metil-piperidin-4-carbonil) -amino] -fenilamino) -4- (2- (2-fluoro-etil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina Partiendo de la 2- (4-amino-2-metoxi-fenilamino) -4- (2- (2-fluoro-etil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina (Método 30) se prepara el producto arriba mencionado por medio de un método de unión de amida usual para el especialista (ver también el Ejemplo 53 ó 1032) . La sustancia está presente como base libre. UV máx: 282 nm MS (ESI): 616 (M+H)+ XH-RMN (400 MHz, CDC13) : 1.51 (d, 3H) , 2.25 - 2.32 (m, ÍH) , 2.36 (s, 3H), 3.00 - 3.07 (m, 2H) , 3.53 - 3.65 (m, ÍH), 3.92 (s, 3H) , 4.13 - 4.27 (m, ÍH) , 4.56 - 4.77 (m, 3H), 6.84'(d, ÍH) , 7.07 (d, ÍH) , 7.44 (s, ÍH), 7.47 - 7.54 (m, ÍH) , 7.57 (s, ÍH) , 7.62 (s, ÍH), 8.16 - 8.24 (m, ÍH) , 8.39 (s, ÍH) , 8.60 - 8.68 (m, ÍH), 10.42 (s, ÍH) Ejemplos 708-795 A través de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 53. Se acopla una amina primaria a la 2- (4-carboxi-2-metoxi-fenilamino) -4- [2- (2-fluoro-etil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino] -5-trifluorometil-pirimidina que posee otra función amino protegida en la cadena lateral. Como grupo protector se tiene en cuenta un grupo ter-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o bencilo. La separación de este grupo protector de acuerdo con un procedimiento usual para el especialista y una aminación reductiva (análogamente al Ejemplo 639) o alquilación (análogamente al Método 34 o al documento O2004052857) representan las últimas etapas en esta secuencia.
Ejemplo 796 2- [2-metoxi-4- (2-metil-2-pirrolidin-l-il-propilcarbamoil) -fenilamino] -4- (2- (2-fluoro-etil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina Se enfrian 200 mg (0.385 mmol) de 2- (4-carboxi-2-metoxi-fenilamino) -4- [2- (2-fluoro-etil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino] -5-trifluorometil-pirimidina (análogamente al Ejemplo 53) en 1 ml de dimetilformamida a 0°C y se mezclan con 520 µl (3.038 mmol) de diisopropiletilamina y 160 mg (0.498 mmol) de tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-1-il) -N,N,N' ,N' -tetrametiluronio. Esta solución se vierte lentamente gota a gota después de 10 minutos en 56 µl (0.539 mmol) de 1,2-diamino-2-metilpropano que se disuelve en 300 µl de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a 20°C y luego se elimina el solvente al vacio. El residuo se purifica por cromatografia en columna. Como material portador sirve el gel de silice C18-RP y se hace pasar a través de un gradiente en un lapso de 15 minutos que, en el punto de partida, está compuesto por 90% de agua y 10% de acetonitrilo y, en el punto final, por 50% de agua y 50% de acetonitrilo. Tanto el agua como el acetonitrilo están mezclados con 0.1% de ácido fórmico. Las fracciones apropiadas se liofilizan. Este producto intermediario se mezcla con 70 mg (0.515 mmol) de carbonato de potasio y con 84 mg (0.506 mmol) de yoduro de potasio y se suspende en 2 ml de acetonitrilo. A esta mezcla se añaden 20 µl (0.170 mmol) de 1, 4-dibromobutano y se agita en condiciones de reflujo durante 16 horas. Luego se eliminan los solventes al vacio y el residuo se purifica por cromatografia en columna. Como material portador sirve el gel de silice C18-RP y se hace pasar a través de un gradiente en un lapso de 15 minutos que, en el punto de partida, está compuesto por 90% de agua y 10% de acetonitrilo y, en el punto final, por 50% de agua y 50% de acetonitrilo. Tanto el agua como el acetonitrilo están mezclados con 0.1% de ácido fórmico. Las fracciones apropiadas se mezclan con 0.5 ml de ácido clorhídrico 1 N y se liofilizan. El producto está presente como diclorhidrato. Rendimiento: 20 mg (0.032 mmol, 8%) UV máx: 325 nm MS (ESI) : 644 (M+H) + XH-RMN (400 MHz): 1.50 - 1.47 (m, 9H) , 1.85 - 2.01 (m, 4H) , 3.20 - 3.31 (m, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.99 - 4.15 (m, ÍH) , 4.51 - 4.78 (m, 3H) , 7.23 - 7.29 (m, ÍH) , 7.39 - 7.47 (m, ÍH) , 7.63 - 7.69 (m, ÍH) , 7.73 - 7.77 (m, ÍH) , 7.79 - 7.87 (m, ÍH) , 8.40 - 8.59 (m, 2H), 8.75 - 8.82 (m, ÍH) , 9.16 - 9.21 (m, ÍH), 10.50 - 10.63 (m, 2H) Ejemplos 797-806 A través de un procedimiento análogo como el descrito en el Ejemplo 796 se preparan los siguientes compuestos : Ejemplos 807-821 Los siguientes compuestos se preparan a través de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 53. La correspondiente anilina se describe en el Método 31. La amina utilizada para la obtención de la amida se puede obtener en el comercio o se describe en el Método 13, 21 ó 25.
Ejemplos 822-885 Los siguientes compuestos se preparan a través de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 53. La correspondiente anilina se describe en el Método 31. La amina utilizada para la obtención de la amida se puede obtener en el comercio, en los Métodos 13, 15, 20, 21, 23, 24 y 25, o bien se describe en J. Med. Chem. 2003. 46(5), 702-715.
Ejemplos 886-891 Los siguientes compuestos se preparan a través de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 622 ó 623. La correspondiente anilina se describe en el Método 27 ó 28.
Ejemplos 892-894 Los siguientes compuestos se preparan a través de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 53. 2- (4-carboxi-2-bromo-fenilamino) -4-cloro-5-trifluorometil-pirimidina en el Método 29. La correspondiente anilina se describe en el Método 31. La amina utilizada para la obtención de la amida se puede obtener en el comercio.
Ejemplo 895 2- (2-Metoxi-4- [ (l-metil-piperidin-4-carbonil) -amino] -fenilamino) -4- (2- (2-f luoro-etil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lfí-isoindol-4-ilamino) -5-trif luorometil-pirimidina enantiómero 1 Partiendo de 2- (4-amino-2-metoxi-fenilamino) -4- (2- (2-fluoro-etil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lJí-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina enantiómero 1 (análogamente al Método 30) se prepara el producto arriba mencionado a través de un método de unión de amida usual para el especialista (ver también el Ejemplo 1032) . Está presente como diclorhidrato. UV máx: 310 nm MS (ESI) : 616 (M+H)+ XH-RMN (500MHz): 1.42 (d, 3H) , 1.69 - 1.77 (m, 2H) , 1.77 - 1.84 (m, 2H), 1.94 - 2.03 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.29 - 2.38 (m, ÍH) , 2.86 - 2.93 (m, 2H) , 3.72 (s, 3H), 4.00 - 4.12 (m, ÍH) , 4.52 - 4.75 (m, 3H), 7.16 (d, 3H) , 7.18 - 7.24 (m, ÍH) , 7.32 - 7.41 (m, ÍH), 7.57 (s, ÍH) , 8.18 (s, ÍH) , 8.38 (s, ÍH), 9.07 (s, ÍH), 9.95 (s, ÍH) , 10.46 (s, ÍH) Ejemplo 896 2- (2-Metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-acetilamino) -fenilamino) -4- (2- (2-fluoro-etil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina enantiómero 1 Partiendo de 2- (4-amino-2-metoxi-fenilamino) -4-(2- (2-fluoro-etil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina enantiómero 1 (análogamente al Método 30) se prepara el producto arriba mencionado a través de un método de unión de amida usual para el especialista (ver también el Ejemplo 1032) . Está presente como diclorhidrato. UV máx: 282 nm MS (ESI): 602 (M+H)+ H-RMN (500MHz): 1.43 (d, 3H) , 1.87 - 2.00 (m, 2H) , 2.00 - 2.10 (m, 2H), 3.12 - 3.22 (m, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 4.00 - 4.13 (m, ÍH) , 4.28 - 4.32 (m, 2H) , 4.53 - 4.76 (m, 3H) , 7.19 - 7.49 (m, 4H) , 7.51 (s, ÍH), 8.41 (s, ÍH), 9.26 (s, ÍH) , 10.20 - 10 . 31 (m, ÍH) , 10 . 54 ( s , ÍH) , 10 . 86 ( s , ÍH) Ejemplos 897-952 A través de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 53, se acopla a la 2- (4-carboxi-2-metoxi-fenilamino) -4- [ 2- (2-fluoro-etil) -l-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino] -5-trifluorometil-pirimidina enantiómero 1 una amina primaria que posee otra función amino protegida en la cadena lateral. Como grupo de protección se tiene en cuenta un grupo ter-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o bencilo. La separación de este grupo protector de acuerdo con un procedimiento usual para el especialista y una aminación reductiva (análogamente al Ejemplo 639) o una alquilación (análogamente al Método 34 o al documento O2004052857) representan las últimas etapas en esta secuencia.
Ejemplos 953-958 A través de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 796, se preparan los siguientes compuestos : Ejemplo 959 2- (2-Metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etilcarbamoil) -fenilamino) -4- (2- (2-fluoro-etil) -l-etil-3-oxo-2, 3-dihidro-lfí-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina La síntesis racémica del compuesto arriba mencionado se lleva a cabo por medio de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 53. La correspondiente anilina se describe en el Método 22. Se aislan ambos enantiómeros a través de una cromatografia preparativa: Columna: 250 x 4.6 mm CHIRALPAKADH® Eluyente: 25 etanol / 75 metanol (v/v) (a ambos disolventes se añadió 0.03% de trietilamina) Velocidad de flujo: 0.5 ml/minuto Temperatura: 20°C El enantiómero que se eluye en primer lugar, se denomina enantiómero 1 y en la fórmula química lleva el símbolo *1.
Enantiómero 1 Tiempo de retención: 9.96 minutos El enantiómero que se eluye en segundo lugar se denomina enantiómero 2 y en la fórmula química lleva el símbolo *2.
Enantiómero 2 Tiempo de retención: 12.60 minutos Ejemplos 960-976 Los siguientes compuestos se preparan por medio de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 53. La correspondiente anilina se describe en el Método 22. La amina utilizada para la obtención de la amida se puede obtener en el comercio o bien se describe en el Método 13.
Ejemplos 977-980 Los siguientes compuestos se preparan por medio de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 53. La correspondiente anilina se describe en el Método 6. La amina utilizada para la obtención de la amida se describe en el Método 13.
Ejemplos 981-999 Los siguientes compuestos se preparan por medio de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 53. La correspondiente anilina se describe en el Método 32. La amina utilizada para la obtención de la amida se puede obtener en el comercio o bien se describe en el Método 13.
Ejemplos 1000-1024 Los siguientes compuestos se preparan por medio de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 53. La correspondiente anilina se describe en el Método 33. La amina utilizada para la obtención de la amida se puede obtener en el comercio o bien se describe en el Método 13 ó 21.
Ejemplos 1025-1032 Los siguientes compuestos se preparan por medio de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 53. La correspondiente anilina se describe en el Método 10. La amina utilizada para la obtención de la amida se puede obtener en el comercio o bien se describe en el Método 13.
Ejemplos 1033-1035 Los siguientes compuestos se preparan por medio de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 53. La correspondiente anilina se describe en el Método 2. La amina utilizada para la obtención de la amida se describe en el Método 13.
Ejemplo 1036 2- (2-Metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etilcarbamoil) -fenilamino) -4- (2- (2-fluoro-etil) -1, l-dimetil-3-oxo-2, 3-dihidro-lfí-isoindol-4-ilamino) -5-trifluorometil-pirimidina El compuesto arriba mencionado se prepara a través de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 53. La correspondiente anilina se describe en el Método 34. La amina utilizada para la obtención de la amida se puede obtener en el comercio. La sustancia está presente como diclorhidrato. UV máx: 326, 286 nm MS (ESI): 630 (M+H)+ XH-RM (400MHz): 1.44 - 1.50 (m, 6H) , 1.84 - 1.95 (m, 2H), 1.98 - 2.07 (m, 2H) , 3.02 - 3.12 (m, 2H) , 3.62 - 3.70 (m, 4H) , 3.71 - 3.76 (m, ÍH) , 3.77 - 3.81 (m, ÍH), 3.89 (s, 3H) , 4.57 - 4.61 (m, ÍH) , 4.69 - 4.73 (m, ÍH) , 7.27 - 7.31 (m, ÍH) , 7.39 - 7.45 (m, ÍH), 7.55 - 7.59 (m, ÍH) , 7.63 - 7.66 (m, ÍH) , 7.84 - 7.88 (m, ÍH) , 8.44 - 8.55 (m, 2H), 8.77 - 8.82 (m, ÍH) , 9.11 - 9.15 (m, ÍH) , 9.91 - 10.03 (m, ÍH) , 10.51 - 10.55 (m, ÍH) Ejemplo 1037 2- (2-Metoxi-4- [2- (4-metil-pi?erazin-l-il) -etilcarbamoil] -fenilamino) -4- (2- (2-fluoro-etil) -3-oxo-2, 3-dihidro-lfí-isoindol-4-ilamino) -5-acetil-pirimidina Se disuelven 50 mg (0.104 mmol) de 2- (4-carboxi-2-metoxi-fenilamino) -4- (2- (2-fluoro-etil) -3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilamino) -5-acetil-pirimidina (se prepara a través de un procedimiento análogo tal como en el Ejemplo 622 ó 623) en 0.5 ml de dimetilformamida y se mezclan con 72 µl (0.520 mmol) y 34 mg (0.104 mmol) de tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-1-il) -N, N,N' , N'-tetrametiluronio. Después de haber agitado durante 20 minutos a 20°C, se añaden 23 mg (0.156 mmol) de 2- (4-metilpiperazin-1-il) -etilamina . La reacción termina después de 2 horas a 20°C. Luego se elimina el solvente al vacio y el residuo se purifica por medio de cromatografia en columna. Como material de soporte sirve el gel de silice C18-RP y se hace pasar a través de un gradiente en un lapso de 20 minutos que, en el punto de partida, está compuesto por 95% de agua y 5% de acetonitrilo y, en el punto final, por 5% de agua y 95% de acetonitrilo. Tanto al agua como también al acetonitrilo se añade 0.1% de ácido fórmico. Las fracciones apropiadas se mezclan con 500 µl de un ácido clorhídrico acuoso 1 M y se liofilizan. El producto está presente como triclorhidrato. UV máx: 326 nm MS (ESI) : 605 (M+H)+ XH-RMN (500MHz): 2.53-2.58 (m, 3H) , 2.80-2.92 (m, 3H) , 3.62-3.88 (m, 9H) , 3.88-4.01 (m, 4H) , 4.54 (s, 2H), 4.58-4.66 (m, ÍH) , 4.69-4.77 (m, ÍH) , 7.14- 7.32 (m, ÍH) , 7.32-7.50 (m, ÍH) , 7.50-7.59 (m, ÍH) , 7.63-7.75 ( , ÍH) , 7.78-8.01 (m, ÍH) , 8.29- 8.60 (m, ÍH) , 8.73-8.99 ( , 2H) , 9.03-9.18 (m, ÍH), 12.31-12.41 (m, ÍH) Ejemplos 1038-1060 Los siguientes compuestos se preparan por medio de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 1037. La anilina empleada se describe en el Método 28. La amina utilizada para la obtención de la amida se puede obtener en el comercio o bien se describe en el Método 13.
Ejemplos 1061-1069 Los siguientes compuestos se preparan por medio de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 622 ó 623. La correspondiente anilina se describe en el Método 28.
Ejemplos 1070-1071 Los siguientes compuestos se preparan por medio de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 622 ó 623 y 53. La correspondiente anilina se describe en el Método 28. La amina utilizada para la obtención de la amida se puede obtener en el comercio o bien se describe en el Método 13.
Ejemplos 1072-1085 Los siguientes compuestos se preparan por medio de un procedimiento análogo, tal como se describe en el Ejemplo 1037. La correspondiente anilina se describe en el Método 28. La amina utilizada para la obtención de la amida se puede obtener en el comercio o bien se describe en el Método 13.
Propiedades biológicas Tal como se pudo demostrar con tinción del ADN y ulterior análisis FACS, la inhibición de la proliferación provocada por los compuestos según la invención es mediada sobre todo por una detención de las células en la fase G2/M del ciclo celular. Las células se detienen en función del tipo celular utilizado durante un periodo determinado en esta fase del ciclo celular, antes de inducir la muerte celular programada. Se puede activar una detención del ciclo celular en la fase G2/M por ejemplo mediante la inhibición de cinasas especificas del ciclo celular. Debido a sus propiedades biológicas, los compuestos de la fórmula general I según la invención, sus isómeros y sus sales fisiológicamente tolerables, son apropiados para el tratamiento de enfermedades que se caracterizan por una proliferación celular excesiva o anómala. Entre las enfermedades de este tipo se cuentan, por ejemplo: infecciones virales (por ejemplo, VIH y sarcoma de Kaposi); enfermedades inflamatorias y autoinmunes (por ejemplo, colitis, artritis, mal de Alzheimer, glomerulonefritis y cicatrización de heridas); infecciones bacterianas, fúngicas y/o parasitarias; leucemias, linfomas y tumores sólidos; enfermedades cutáneas (por ejemplo, psoriasis) ; osteopatias; enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, restenosis e hipertrofia) . Además, son útiles como protección de células proliferativas (por ejemplo, células del cabello, intestinales, sanguíneas y progenitoras) contra daño del ADN por radiación, tratamiento UV y/o tratamiento citostático (Davis et al., 2001). Los nuevos compuestos pueden ser utilizados para la prevención, el tratamiento a corto o a largo plazo de las enfermedades mencionadas precedentemente, también en combinación con otros principios activos que se usan para las mismas indicaciones, por ejemplo, citostáticos, esteroides o anticuerpos . La acción de los compuestos según la invención sobre distintas cinasas, por ejemplo sobre la serina-treonina cinasa PLK-1, se determinó en ensayos de cinasas in vi tro con proteina recombinante. Los compuestos muestran en este ensayo una eficacia buena a muy buena sobre PLKl, es decir, por ejemplo un valor de IC5o inferior a 1 µmol/L, en general inferior a 0.1 µmol/L.
Ejemplo ensayo de cinasa PLK-1 Se aisla enzima de PLKl humana recombinante y unida con GST en el extremo N de células de insectos infectadas de baculovirus (Sf21) . La purificación se realiza por medio de cromatografia por afinidad en columnas de glutatión sefarosa. Se siembran 4xl07 células de Sf21 ( Spodoptera frugiperda ) en 200 ml de medio de células de insectos libres de suero Sf-900 II (Life Technologies) en un matraz con agitador. Al cabo de 72 horas de incubación a 27 °C y a 70 rpm, se siembran lxlO8 células de Sf21 en un total de 180 ml de medio en un nuevo matraz con agitador. Después de otras 24 horas, se añaden 20 ml de suspensión madre de baculovirus recombinante y se cultivan las células durante 72 horas a 27°C a 70 rpm. 3 horas antes de la cosecha, se añade ácido ocadaico (Calbiochem, concentración final 0.1 µM) y la suspensión se sigue incubando. Se determina la cantidad de células, las células se centrifugan (5 minutos, 4°C, 800 rpm) y se lavan lx con PBS (8 g de NaCl/1, 0.2 g de KC1/1, 1.44 g de Na2HP04/l, 0.24 g de KH2P04/1) . Después de volver a centrifugar, se congela el núcleo con nitrógeno liquido. Luego se derrite rápidamente el núcleo y se resuspende en amortiguador helado de lisis (50 mM de HEPES pH 7.5, 10 mM de MgCl2, 1 mM de DTT, 5 µg/ml de leupeptina, 5 µg/ml de aprotinina, 100 µM de NaF, 100 µM de PMSF, 10 mM de ß-glicerolfosfato, 0.1 mM de Na3V04, 30 mM de 4-nitrofenilfosfato) en lxlO8 células / 17.5 ml. Las células se lisan durante 30 minutos en hielo. Después de retirar los fragmentos celulares por centrifugación (4000 rpm, 5 minutos) , se mezcla el sobrenadante límpido con perlas de glutatión sefarosa (1 ml de perlas resuspendidas y lavadas en 50 ml de sobrenadante) y se incuba durante 30 minutos a 4°C en una placa giratoria. Luego se lavan las perlas con amortiguador de lisis y se eluye la proteina recombinante con 1 ml de amortiguador de elución / ml de perlas resuspendidas (amortiguador de elución: 100 mM de Tris/HCl pH = 8.0, 120 mM de NaCl, 20 mM de glutatión reducido (Sigma G-4251), 10 mM de MgCl2, 1 mM de DTT) de las perlas.
La concentración de la proteina se determina por medio del ensayo de Bradford.
Ensayo En un pozo de una placa de base redonda de 96 pozos (empresa Greiner bio-one, placa de microtitulación PS No. 650101), se añaden los siguientes componentes: - 10 µl del compuesto por ensayar en concentraciones variables (por ejemplo, inicial de 300 µM, y dilución en 1:3) en 6% de DMSO, 0.5 mg/ml de caseína (Sigma C-5890), 60 mM de ß-glicerofosfato, 25 mM de MOPS pH = 7.0, 5 mM de EGTA, 15 mM de MgCl2, 1 mM de DTT - 20 µl de solución de sustrato (25 mM de MOPS pH = 7.0, 15 mM de MgCl2, 1 mM de DTT, 2.5 mM de EGTA, 30 mM de ß-glicerofosfato, 0.25 mg/ml de caseína) - 20 µl de dilución enzimática (1:100 dilución de la disolución madre de enzimas en 25 mM de MOPS pH = 7.0, 15 mM de MgCl2, 1 mM de DTT) - 10 µl de solución de ATP (45 µM de ATP con l.llxlO6 Bq/ml gamma-P33-ATP) . Con la adición de la solución de ATP se inicia la reacción y se lleva a cabo durante 45 minutos a 30°C bajo agitación leve (650 rpm en un agitador IKA MTS2) . La reacción se detiene con la adición de 125 µl de TCA helado al 5% por pozo y se incuba al menos durante 30 minutos sobre hielo. El precipitado se pasa por recolección a placas filtrantes (placa filtrante de microtitulación de 96 pozos: UniFilter-96, GF/B; empresa Packard; No. 6005177), luego se lava cuatro veces con TCA al 1% y se seca a 60°C. Tras añadir 35 µl de solución de centelleo (Ready-Safe; Beckmann) por pozo, se pega la placa con cinta adhesiva y se mide la cantidad precipitada de P33 con el contador beta Wallac. Los datos de medición se evalúan con el Standard Graphpad Software (algoritmo de Levenburg-Marquard) . El efecto antiproliferativo de los compuestos según la invención se determina en el ensayo de citotoxicidad en células tumorales humanas cultivadas y/o en un análisis FACS, por ejemplo en células HeLa S3. Los compuestos muestran en ambos métodos de ensayo una buena a muy buena eficacia, es decir, por ejemplo un valor de EC50 en el ensayo de citotoxicidad de HeLa S3 inferior a 5 µmol/L, por lo general inferior a 1 µmol/L.
Medición de la citotoxicidad en células tu orales humanas cultivadas Para la medición de la citotoxicidad en células tumorales humanas cultivadas se cultivan células de la linea de células tumorales HeLa S3 de carcinoma cervical (obtenidas de la American Type Culture Collection (ATCC) ) en medio Ham's F12 (Life Technologies) y 10% de suero fetal de ternero (Life Technologies) y se cosechan en la fase de crecimiento log. Luego se colocan las células HeLa S3 en placas de 96 pozos (Costar) con una densidad de 1000 células por pozo y se incuban durante la noche en un incubador (a 37 °C y 5% de C02) , llenando en cada placa 6 pozos sólo con medio (3 pozos para el control del medio, 3 pozos para la incubación con reactivo AlamarBlue reducido) . Las sustancias activas se añaden en diversas concentraciones (disueltas en DMSO; concentración final de DMSO: 0.1%) a las células (en cada caso, como determinación triple) . Al cabo de 72 horas de incubación, se añaden a cada pozo 20 µl de. reactivo AlamarBlue (AccuMed International) , y se incuban las células durante otras 5-7 horas. Para el control se añade a 3 pozos 20 µl de reactivo AlamarBlue reducido (reactivo AlamarBlue, que se esteriliza en autoclave durante 30 minutos) . Después de incubar, se determina el cambio de color del reactivo AlamarBlue en los distintos pozos en un espectrofotómetro de fluorescencia Perkin Elmer (excitación 530 nm, emisión 590 nm, ranuras 15, tiempo integrado 0.1). La cantidad de reactivo AlamarBlue convertido representa la actividad metabólica de las células. La actividad celular relativa se calcula en % del control (células HeLa S3 sin inhibidor) y se deriva la concentración del principio activo que inhibe la actividad celular en un 50% (IC50) . Los valores se calculan en este caso a partir del valor medio de tres determinaciones individuales -con la corrección del valor en blanco (control del medio)-.
Análisis FACS El yoduro de propidio (Pl) se une estequiométricamente con el ADN de doble hebra, y asi es apropiado para determinar la proporción de células en la fase Gl, S y G2/M del ciclo celular sobre la base del contenido de ADN celular. Las células en la fase GO y Gl tienen un contenido en ADN diploide (2N) , mientras que las células en la fase G2 o la mitosis tienen un contenido en ADN 4N. Para una coloración de Pl se siembran por ejemplo lxlO6 células HeLa S3 en un frasco de cultivo celular de 75 cm2, al cabo de 24 horas se añaden 0.1 % de DMSO como control o bien la sustancia en distintas concentraciones (en 0.1% de DMSO). Las células se incuban durante 24 horas con la sustancia o bien con DMSO, antes de lavar las células 2 x con PBS y luego desprenderlas con tripsina/EDTA. Las células se centrifugan (1000 rpm, 5 minutos, 4CC), y el núcleo celular se lava 2 x con PBS, antes de resuspender las células en 0.1 ml de PBS. Luego se fijan las células durante 16 horas a 4°C o alternativamente durante 2 horas a -20°C con 80% de etanol. Las células fijas se centrifugan (1000 rpm, 5 minutos, 4°C), se lavan con PBS y luego se vuelven a centrifugar. El núcleo celular se resuspende en 2 ml de 0.25% de Tritón X-100 en PBS, y 5 minutos sobre hielo, previamente se añaden 5 ml de PBS y se vuelve a centrifugar. El núcleo celular se resuspende en 350 µl de solución colorante de Pl (0.1 mg/ml de RNasa A (Sigma, No. R-4875) , 10 µg/ml de yoduro de prodio (Sigma, No. P-4864) en 1 x PBS) . Las células se incuban durante 20 minutos en la oscuridad con el amortiguador de coloración, antes de que se pasen a recipientes para medir de muestra para el barrido FACS. La medición del ADN se realizó en un analizador Becton Dickinson FACS, con un láser de argón (500 mW, emisión 488 nm) , y el programa DNA Cell Quest (BD) . La fluorescencia logarítmica del Pl se determina con un filtro pasabanda (BP 585/42) . La cuantificación de las poblaciones celulares en las distintas fases del ciclo celular se realizó con el programa ModFit LT de Becton Dickinson. De conformidad con ello, se ensayan los compuestos según la invención respecto de otras células tumorales. A modo de ejemplo, se aplican estos compuestos activamente en carcinomas de los más diversos tejidos (por ejemplo, mama (MCF7); colon (HCT116) , cuello-cabeza (FaDu), pulmón (NCI-H460), páncreas (BxPC-3) , próstata (DU145) ) , sarcomas (por ejemplo, SK-UT-1B) , leucemias y linfomas (por ejemplo, HL-60; Jurkat, THP-1) y otros tumores (por ejemplo, melanomas (BRO) , gliomas (U-87MG) ) y podrian aplicarse en tales indicaciones. Esto comprueba la amplia aplicabilidad de los compuestos según la invención para el tratamiento de los más diversos tipos de tumor. Los compuestos de la fórmula general (1) pueden aplicarse solos o en combinación con otros principios activos según la invención, eventualmente también en combinación con otros principios activos farmacológicamente activos. Formas de aplicación apropiadas son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones -en especial soluciones para inyección (s.c., i.v., i.m.) e infusión-, elixires, emulsiones o polvos dispersables. En este caso, la proporción del o de los compuestos farmacéuticamente activos varia en el intervalo de 0.1 -90% en peso, con preferencia 0.5 - 50% en peso de la composición total, es decir, en cantidades suficientes para alcanzar el intervalo posológico indicado más abajo. Las dosis mencionadas pueden ser administradas varias veces al dia, en caso de ser necesario.
Los correspondientes comprimidos pueden obtenerse, por ejemplo, por mezcla del o de los principios activos con excipientes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, desintegradores tales como almidón de maiz o ácido alginico, aglutinantes tales como almidón o gelatina, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para obtener un efecto prolongado, tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o acetato de polivinilo. Los comprimidos también pueden estar compuestos de varias capas. Conforme a ello, se puede preparar grageas por revestimiento de núcleos preparados de forma análoga a los comprimidos con agentes empleados usualmente en cubiertas de grageas, por ejemplo Kollidon o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para obtener un efecto de liberación retardada o para evitar incompatibilidades, el núcleo también puede estar compuesto de varias capas. Asimismo, también la cubierta de la gragea puede estar compuesta de varias capas para obtener un efecto de liberación retardada, pudiendo usar los excipientes mencionados en el caso de los comprimidos. Los jarabes o elixires que contienen los principios activos según la invención o bien las combinaciones de principios activos pueden contener adicionalmente un edulcorante, tales como sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar y un aumentador del sabor, por ejemplo un saborizante tal como vainillina o extracto de naranja. Además, pueden contener agentes auxiliares de suspensión o espesantes, tales como carboximetilcelulosa sódica, humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o conservadores, tales como p-hidroxibenzoatos. Las soluciones para inyección y las infusiones se preparan de manera usual, por ejemplo, añadiendo agentes de isotonicidad, conservadores, tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes, tales como sales alcalinas del ácido etilendiamintetraacético, eventualmente usando emulsificantes y/o dispersantes, pudiendo utilizar, por ejemplo al emplear agua como diluyente, los solventes orgánicos se pueden usar como agentes de solvatación o auxiliares de la disolución, y trasvasándolas a frascos para inyección o ampollas o frascos para infusión. Las cápsulas que contienen uno o varios principios activos o combinaciones de principios activos pueden prepararse, por ejemplo, mezclando los principios activos con portadores inertes, tales como lactosa o sorbitol, y encapsulándolos en cápsulas de gelatina. Se pueden preparar supositorios apropiados mezclándolos, por ejemplo, con portadores previstos para ese fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o bien sus derivados. Como excipientes se pueden mencionar, por ejemplo, agua, solventes orgánicos farmacéuticamente inocuos, tales como parafinas (por ejemplo, fracciones de petróleo) , aceites de origen vegetal (por ejemplo, aceite de cacahuate o de sésamo) , alcoholes mono- o polifuncionales (por ejemplo, etanol o glicerina) , portadores tales como, por ejemplo, harinas minerales naturales (por ejemplo, caolines, arcillas, talco, greda) , harinas minerales sintéticas (por ejemplo, ácido silícico muy disperso y silicatos), azúcares (por ejemplo, azúcar de caña, lactosa y dextrosa), emulsificantes (por ejemplo, lignina, lejías residuales de sulfito, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato sódico) . La aplicación se realiza de manera usual, con preferencia por via oral o transdérmica, de preferencia especial por via oral. En el caso de la aplicación por via oral, los comprimidos también pueden contener, obviamente, además de los portadores mencionados, aditivos tales como, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico junto con distintos aditivos, tales como almidón, con preferencia almidón de papa, gelatina y similares. Además, pueden utilizarse también lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco para la formación de comprimidos. En el caso de suspensiones acuosas, los principios activos pueden mezclarse, además de con los coadyuvantes arriba mencionados, con distintos saborizantes o colorantes. Para el caso de la aplicación por via parenteral, se pueden utilizar soluciones de principios activos con portadores líquidos apropiados. La dosificación para la aplicación intravenosa varia entre 1 y 1000 mg por hora, con preferencia entre 5 y 500 mg por hora. A pesar de ello, eventualmente puede ser necesario apartarse de las cantidades mencionadas, y en función del peso corporal o el tipo de la via de aplicación, de la respuesta de cada individuo frente al medicamento, del tipo de su formulación y el momento o intervalo en que se realiza la administración. De esta manera, en algunos casos puede ser suficiente menos de la cantidad mínima precedentemente mencionada, mientras que en otros casos, se debe superar el limite superior. En el caso de la aplicación en mayores cantidades, es recomendable distribuirlas en varias dosis más pequeñas, diarias individuales.
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran la presente invención, pero sin limitarla en su alcance: Ejemplos de formulaciones farmacéuticas A) Comprimidos Por comprimidos Principio activo 100 mg Lactosa 140 mg Almidón de maiz 240 mg Polivinilpirrolidona 15 mg Estearato de magnesio 5 mg 500 mg El principio activo finamente triturado, la lactosa y una parte del almidón de maiz se mezclan entre si. La mezcla se tamiza, luego se humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maiz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre si. La mezcla se comprime para formar comprimidos de la forma y el tamaño apropiados.
B) Comprimidos Por comprimido Principio activo 80 mg Lactosa 55 mg Almidón de maiz 190 mg Celulosa microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona 15 mg Carboximetil-almidón sódico 23 mg Estearato de magnesio 2 mg 400 mg El principio activo finamente triturado, una parte del almidón de maiz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona se mezclan entre si, la mezcla de tamiza y se elabora con el resto del almidón de maiz y agua para formar un granulado que se seca y se tamiza. A ellos se añade el carboximetil-almidón sódico y el estearato de magnesio, se mezcla y se comprime la mezcla en comprimidos de tamaño apropiado.
C) Solución en ampolla Principio activo 50 mg Cloruro de sodio 50 mg Agua para inyección 5 ml El principio activo se disuelve en agua a su propio pH o eventualmente a pH 5.5 - 6.5 y se mezcla con cloruro de sodio como agente isotónico. La solución obtenida se filtra libre de pirógenos y el filtrado se transfiere en condiciones asépticas a ampollas que luego se esterilizan y se sellan. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de principio activo.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES Compuestos de la fórmula general (1), en donde W representa N o C-R2; X representa -NR ,1?aa, 0 o S; Y representa CH o N; Z representa hidrógeno, halógeno, -N02, alquilo C?-3, alquenilo C2-3, alquinillo C2-3, halógeno-alquilo C?_3, -COH, -C (=0) -alquilo C?-3, -C (=0) -alquenilo C2-3, -C (=0) -alquinilo C2- , -C(=0) alquil C?-3-halógeno y pseudohalógeno; A se selecciona de las fórmulas (i) , (ii) o (iii) Qi representa compuestos arilo mono-biciclicos; B1, B2, B3 y B4 cada uno, de modo independiente entre si, representa C-RgRh, N-R1, 0 o S; R1 y Rla cada uno, de modo independiente entre si, representa hidrógeno o metilo; R2 representa un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, -OR4, -C(=0)R4, -C(=0)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=0)R5, -NR4S02R5, -N=CR4R5, -C=NRi, -SR4, -SOR4, -S02R4, -S02NR4R5 y pseudohalógeno, o un radical eventualmente mono- o polisustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno, -N02, -OR4, -C(=0)R4, -C(=0)OR4, -C(=0)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=0)R5, -NR4C (=0) OR5, -NR4C (=0) NR5R6, -NR4S02R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -S02R4, -S02NR4R5, -NR4S02NR5R6, -OS02NR5R6 y pseudohalógeno; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Rh cada uno, de modo independiente entre si, representa un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, =0, -N02, -OR4, -C(=0)R4, -C(=0)0R4, -C(=0)NR4R5, -NR4R5, -NRC(=0)R5, -NR4C (=0) OR5, -NR4C (=0) NR5R6, -NR4S02R5, -N=CR4R5, -C=NRi, -SR4, -SOR4, -S02R4, -S02NR4R5, -NR4S02NR5R6, -0S02NR5R6 y pseudohalógeno; o un radical eventualmente mono- o polisustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno, R8, -N02, -0R4, -C(=0)R4, -C(=0)0R4, -C(=0)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=0)R5, -NRC (=0) OR5, -NR4C (=0) NR5R6, -NR4S02R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -S02R4, -S02NR4R5, -NR4S02NR5R6, -OS02NR5R6 y pseudohalógeno; o eventualmente Rg y Rh que se hallan en los mismos o en átomos de C adyacentes pueden estar unidos en cualquier combinación con un puente de alquilo común de 3-5 miembros, saturado o parcialmente insaturado, que eventualmente puede contener uno a dos heteroátomos; R1 representa un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, =0, -OR4, -C(=0)R4, -C(=0)0R4, -C(=0)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=0)R5, -NR4C(=0)OR5, -NR4C(=0)NR5R6, -NR4S02R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -S02R4, -S02NR4R5, -NRS02NR5R6 , -OS02NR5R6 y pseudohalógeno; o un radical eventualmente mono- o polisustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno, R8, -N02, -OR4, -C(=0)R4, -C(=0)0R4, -C(=0)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=0)R5, -NR4C (=0) OR5, -NR4C(=0)NR5R6, -NR4S02R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -S02R4, -S02NR4R5, -NR4S02NRR6, -OS02NR5R6 y pseudohalógeno; o eventualmente los grupos R1 que se hallan en átomos de N adyacentes pueden estar unidos entre si o R1 con R9 o Rh que se hallan en átomos de C adyacentes en cualquier combinación con un puente de alquilo común de 3-5 miembros, saturado o parcialmente insaturado, que puede contener uno a dos heteroátomos; R3 está seleccionado de las fórmulas (iv) - (x), (¡v) (v) (vi) (vii) ( iü) (ix) L-Q2--QQ3—R (x) R4, R5 y R6 cada uno, de modo independiente entre si, representan hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-5, alquenilo C2_5, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-?0, arilo, heterociclilo y heteroarilo eventualmente mono- o polisustituido, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por cicloalquilo C3-?o, arilo, heterociclilo, heteroarilo, halógeno, -N02, -OR8, -C(=0)R8, -C(=0)OR8, -C(=0)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=0)R9, -NR8C(=0)OR9, -NR8C(=0)NR9R10, -NR8C (=0) ONR9R10, -NR8S02R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -S02R8, -S02NR8R9, -NR8S02NR9R10, -0S02NR8R9 y pseudohalógeno; L representa un enlace o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-16, alquenilo C2_?6, alquinilo C2-?6, cicloalquilo C3-?0, arilo, heterociclilo y heteroarilo eventualmente mono- o polisustituido, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno, -N02, -OR8, -C(=0)R8, -C(=0)OR8, -C(=0)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=0)R9, -NR8C (=0) OR9, -NR8C(=0)NR9R10, -NR8C (=0) ONR9R10, -NR8S02R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -S02R8, -S02NR8R9, -NR8S02NR9R10, -OS02NR8R9 y pseudohalógeno; Q2 y Q3 cada uno, de modo independiente entre si, representa un enlace o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-16, alquenilo C2-?6, alquinilo C2-i6r cicloalquilo C3-?o, arilo, heterociclilo y heteroarilo, eventualmente mono- o polisustituido, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno, -N02, -OR8, -C(=0)R8, -C(=0)0R8, -C(=0)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=0)R9, -NR8C(=0)OR9, -NR8C(=0)NR9R10, -NR8C (=0) 0NR9R10, -NR8S02R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -S02R8, -S02NR8R9, -NR8S02NR9R10, -0S02NR8R9 y pseudohalógeno; R7 representa hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo Oiß, alquenilo C2-i6, alquinilo C2_?6, cicloalquilo C3-?o, arilo, heterociclilo y heteroarilo eventualmente mono- o polisustituido, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno, N02, -OR8, -C(=0)R8, -C(=0)OR8, -C(=0)NR8R9, -NR8R9, -NR8COR9, -NR8C (=0) OR9, -NR8C (=0) NR9R10, -NR8C(=0)ONR9R10, -NR8S02R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -S02R8, -S02NR8R9, -NR8S02NR9R10, -OS02NR8R9 y pseudohalógeno; R8, R9 y R10 cada uno, de modo independiente entre si, representa hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?_8, alquenilo C2_8, alquinilo C2-ß, cicloalquilo C3-?o, arilo, heterociclilo y heteroarilo eventualmente sustituido, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno, metilo, etilo, amino, metilamino, dimetilamino, -OH y pseudohalógeno; eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como eventualmente de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
  2. 2. Compuestos según la reivindicación 1 de la fórmula general (1), en donde W significa C-R2 y los demás radicales se definen como se mencionó precedentemente.
  3. 3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en donde X representa -NRla u oxigeno; R1 y Rla representan hidrógeno; R3 representa la fórmula (iv) o (x) , R1 (iv) (x) y los demás radicales se definen como se mencionó precedentemente .
  4. 4. Compuestos según las reivindicaciones 1-3, en donde Y representa CH; y Qi representa compuestos de arilo monociclicos y los demás radicales se definen como se mencionó precedentemente.
  5. 5. Compuestos según las reivindicaciones 1-4, en donde Rc representa un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, -F, -Cl, metilo y etilo y los demás radicales se definen como se mencionó precedentemente .
  6. 6. Compuestos según las reivindicaciones 1-5, en donde Ra y Rb cada uno, de modo independiente entre si, representa hidrógeno o flúor; o un radical eventualmente mono- o polisustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-2, alquenilo C2, alquinilo C2, cicloalquilo C3_6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, -N02, -OR4, -C(=0)R4, -C(=0)OR4, -C(=0)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=0)R5, -NR4C(=0)OR5, -NR4C (=0) NR5R6, -NR4S02R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR5, -S02R4, -S02NR4R5, -NR4, -S02NR4R5 , -OS02NR4R5 y pseudohalógeno; y los demás radicales se definen como se mencionó precedentemente.
  7. 7. Compuestos según las reivindicaciones 1-6, en donde Ra y R cada uno, de modo independiente entre si, representa hidrógeno o flúor, y los demás radicales se definen como se mencionó precedentemente.
  8. 8. Compuestos según las reivindicaciones 1-7, en donde Z representa halógeno-alquilo C?-3, -COH, -C(=0)-alquilo C?-3, -C (=0) -alquenilo C2-3, -C (=0) -alquinilo C2-3, -C(=0) alquil C?-3-halógeno y pseudohalógeno, y los demás radicales se definen como se mencionó precedentemente.
  9. 9. Compuestos -o sus sales farmacéuticamente eficaces- según las reivindicaciones 1-8 como medicamentos.
  10. 10. Compuestos -o sus sales farmacéuticamente eficaces- según las reivindicaciones 1-8 para preparar un medicamento con acción antiproliferativa.
  11. 11. Compuestos -o sus sales farmacéuticamente eficaces- según las reivindicaciones 1-8 para preparar un medicamento con acción antiproliferativa con un mecanismo de acción selectivo, inhibidor de cinasas.
  12. 12. Compuestos -o sus sales farmacéuticamente eficaces- según las reivindicaciones 1-8 para preparar un medicamento con acción antiproliferativa con un mecanismo de acción inhibidor de PLK.
  13. 13. Preparaciones farmacéuticas que contienen como principio activo uno o varios compuestos de la fórmula general (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o sus sales fisiológicamente tolerables, eventualmente en combinación con excipientes y/o portadores usuales.
  14. 14. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-8 para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de cáncer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
  15. 15. Preparación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula general (1) en donde W representa N o C-R ; X representa -NR ,1a, 0 o S; Y representa CH o N; Z representa hidrógeno, halógeno, -N02, alquilo C?-3, alquenilo C2-3, alquinillo C2_3, halógeno-alquilo C?-3, -COH, -C (=0) -alquilo C?-3, -C(=0)-alquenilo C2_3, -C (=0) -alquinilo C2-3, -C(=0) alquil C?_3-halógeno y pseudohalógeno; A se selecciona de las fórmulas (i), (ii) o (iii) Qi representa compuestos arilo mono-biciclicos; B1, B2, B3 y B4 cada uno, de modo independiente entre si, representa C-R9Rh, N-R1, 0 o S; R1 y Rla cada uno, de modo independiente entre si, representa hidrógeno o metilo; R2 representa un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, -OR4, -C(=0)R4, -C(=0)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=0)R5, -NR4S02R5, -N=CR4R5, -C=NRi, -SR4, -SOR4, -S02R4, -S02NR4R5 y pseudohalógeno, o un radical eventualmente mono- o polisustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3_6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno, -N02, -OR4, -C(=0)R4, -C(=0)OR4, -C(=0)NRR5, -NR4R5, -NR4C(=0)R5, -NR4C (=0) OR5, -NR4C (=0) NR5R6, -NR4S02R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -S02R4, -S02NR4R5, -NR4S02NR5R6, -OS02NR5R6 y pseudohalógeno; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R9 y Rh cada uno, de modo independiente entre si, representa un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, =0, -N02, -OR4, -C(=0)R4, -C(=0)0R4, -C(=0)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=0)R5, -NR4C (=0) OR5, -NR4C (=0) NR5R6, -NR4S02R5, -SR4, -SOR4, -S02R4, -S02NR4R5, -NR4S02NR5R6, -OS02NR5R6 y pseudohalógeno; o un radical eventualmente mono- o polisustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno, R, -N02, -0R4, -C(=0)R4, -C(=0)0R4, -C(=0)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=0)R5, -NR4C(=0)OR5, -NR4C(=0)NR5R6, -NR4S02R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -S02R4, -S02NR4R5, -NR4S02NR5R6, -OS02NR5R6 y pseudohalógeno; o eventualmente R9 y Rh que se hallan en los mismos o en átomos de C adyacentes pueden estar unidos en cualquier combinación con un puente de alquilo común de 3-5 miembros, saturado o parcialmente insaturado, que eventualmente puede contener uno a dos heteroátomos; R1 representa un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, =0, -OR4, -C(=0)R4, -C(=0)0R4, -C(=0)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=0)R5, -NRC(=0)OR5, -NR4C(=0)NR5R6, -NR4S02R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -S02R4, -S02NR4R5, -NR4S02NR5R6 , -OS02NR5R6 y pseudohalógeno; o un radical eventualmente mono- o polisustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno, R8, -N02, -OR4, -C(=0)R4, -C(=0)0R4, -C(=0)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=0)R5, -NR4C (=0) OR5, -NR4C(=0)NR5R6, -NR4S02R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -S02R4, -S02NR4R5, -NRS02NR5R6, -OS02NR5R6 y pseudohalógeno; o eventualmente los grupos R1 que se hallan en átomos de N adyacentes pueden estar unidos entre si o R1 con R9 o Rh que se hallan en átomos de C adyacentes en cualquier combinación con un puente de alquilo común de 3-5 miembros, saturado o parcialmente insaturado, que puede contener uno a dos heteroátomos; R3 está seleccionado de las fórmulas (iv) - (x), (iv) (v) (vi) (v¡¡) (viii) (ix) —L-Q2-Q3—R7 (x) R4, R5 y R6 cada uno, de modo independiente entre si, representan hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-5, alquenilo C2_5, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3_?0, arilo, heterociclilo y heteroarilo eventualmente mono- o polisustituido, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por cicloalquilo C3-?o, arilo, heterociclilo, heteroarilo, halógeno, -N02, -OR8, -C(=0)R8, -C(=0)OR8, -C(=0)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=0)R9, -NR8C(=0)OR9, -NR8C(=0)NR9R10, -NR8C (=0) ONR9R10, -NR8S02R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -S02R8, -S02NR8R9, -NR8S02NR9R10, -OS02NR8R9 y pseudohalógeno; L representa un enlace o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-iß, alquenilo C2_i6, alquinilo C2-i6, cicloalquilo C3-?o, arilo, heterociclilo y heteroarilo eventualmente mono- o polisustituido, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno, -N02, -OR8, -C(=0)R8, -C(=0)OR8, -C(=0)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=0)R9, -NR8C (=0) OR9, -NR8C(=0)NR9R10, -NR8C (=0) 0NR9R10, -NR8S02R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -S02R8, -S02NR8R9, -NR8S02NR9R10, -0S02NR8R9 y pseudohalógeno; Q2 y Q3 cada uno, de modo independiente entre si, representa un enlace o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-j.6, alquenilo C2-i6r alquinilo C2-i6, cicloalquilo C3_?0, arilo, heterociclilo y heteroarilo, eventualmente mono- o polisustituido, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno, -N02, -OR8, -C(=0)R8, -C(=0)0R8, -C(=0)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=0)R9, -NR8C(=0)OR9, -NR8C(=0)NR9R10, -NR8C (=0) ONR9R10, -NR8S02R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -S02R8, -S02NR8R9, -NR8S02NR9R10, -0S02NR8R9 y pseudohalógeno; R7 representa hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-iß, alquenilo C2_?6, alquinilo C2_i6, cicloalquilo C3-?0, arilo, heterociclilo y heteroarilo eventualmente mono- o polisustituido, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno, N02, -0R8, -C(=0)R8, -C(=0)0R8, -C(=0)NR8R9, -NR8R9, -NR8COR9, -NR8C (=0) OR9, -NR8C (=0) NR9R10, -NR8C(=0)ONR9R10, -NR8S02R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -S02R8, -S02NR8R9, -NR8S02NR9R10, -OS02NR8R9 y pseudohalógeno; R8, R9 y R10 cada uno, de modo independiente entre si, representa hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?_ß, alquenilo C2-8> alquinilo C2.8, cicloalquilo C3_ 10, arilo, heterociclilo y heteroarilo eventualmente sustituido, en donde el o los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo compuesto por halógeno, -NH2, -OH y pseudohalógeno; eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como eventualmente de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas, y al menos una sustancia activa citostática o citotóxica, eventualmente en la forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como eventualmente de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
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