KR102641263B1 - 헤테로아릴 치환된 아미노피리딘 화합물 - Google Patents

헤테로아릴 치환된 아미노피리딘 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR102641263B1
KR102641263B1 KR1020197001810A KR20197001810A KR102641263B1 KR 102641263 B1 KR102641263 B1 KR 102641263B1 KR 1020197001810 A KR1020197001810 A KR 1020197001810A KR 20197001810 A KR20197001810 A KR 20197001810A KR 102641263 B1 KR102641263 B1 KR 102641263B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
nicotinamide
hydroxy
fluoro
methylbutyl
amino
Prior art date
Application number
KR1020197001810A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190019187A (ko
Inventor
존 브이. 던시아
다니엘 에스. 가드너
존 하이네스
존 이. 마코르
나테산 무루게산
조지프 비. 산텔라
홍 우
두르가라오 칸테티
사티쉬 케사반 나이르
벤카트람 레디 파이디
스리칸타 라트나 쿠마르
칸다사미 사르쿠남
라메쉬 쿠마르 시스틀라
수바 라오 폴리메라
Original Assignee
브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 filed Critical 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Publication of KR20190019187A publication Critical patent/KR20190019187A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102641263B1 publication Critical patent/KR102641263B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 개시된다:
Figure 112019006495323-pct00264

여기서 HET는 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다조[1,2-b]피리다진-3-일 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에서 선택된 헤테로아릴이며, 여기서 상기 헤테로아릴은 헤테로아릴 내의 탄소 고리 원자에 의해 화학식 (I)의 화합물에서의 피리디닐 기에 부착되고, 상기 헤테로아릴은 0 내지 2개의 Rb로 치환되고; R1, R3, 및 Rb는 본원에 정의된다. IRAK4의 조정제로서의 이러한 화합물을 사용하는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 또한 개시된다. 이들 화합물은 염증성 및 자가면역 질환을 치료, 예방, 또는 지연시키거나, 또는 암을 치료하는데 유용하다.

Description

헤테로아릴 치환된 아미노피리딘 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 6월 24일에 출원된 인도 특허 가출원 일련 번호 1876/DEL/15의 이익을 청구하고, 이는 그 전문이 본원에 포함된다.
본 발명은 일반적으로 IRAK-4의 조정을 포함한 키나제 억제제로서 유용한 헤테로아릴 치환된 아미노피리딘 화합물에 관한 것이다. 헤테로아릴 치환된 아미노피리딘 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 추가로 키나제 조정과 관련된 상태의 치료에 유용한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 포유동물에서 IRAK-4를 포함한 키나제의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
톨/IL-1 수용체 패밀리 구성원은 염증 및 숙주 저항성의 중요한 조절제이다. 톨 유사 수용체 (TLR) 패밀리는 박테리아, 진균, 기생충, 및 바이러스를 포함한 감염성 유기체로부터 유도된 분자 패턴을 인식한다 (문헌 [Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010)]에서 검토됨). 수용체에 결합하는 리간드는 톨/IL-1 수용체 (TIR) 도메인으로 명명되는 수용체에서 보존된 세포질 모티프로의 어댑터 분자의 이량체화 및 동원을 유도한다. TLR3을 제외하고는, 모든 TLR은 어댑터 분자 MyD88을 동원한다. IL-1 수용체 패밀리는 또한 세포질 TIR 모티프를 함유하고, 리간드 결합 시 MyD88을 동원한다 (문헌 [Sims, J.E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)]에서 검토됨).
세린/트레오닌 키나제의 IRAK 패밀리의 구성원은 MyD88과의 상호작용을 통해 수용체에 동원된다. 패밀리는 4종의 구성원으로 이루어져 있다. 몇몇 증거는 IRAK4가 MyD88 의존성 TLR 및 IL-1R 패밀리 구성원을 통한 신호전달을 개시하는데 있어서 중요하고 비-중복 역할을 하는 것을 나타낸다. 구조적 데이터는 IRAK4가 직접적으로 MyD88과 상호작용하고, 후속적으로 수용체 복합체로 IRAK1 또는 IRAK2를 동원하여 하류 신호전달을 용이하게 한다는 것을 확인한다 (Lin, S. et al., Nature, 465:885-890 (2010)). IRAK4는 직접적으로 IRAK1을 인산화하여 E3 유비퀴틴 리가제 TRAF6에 하류 신호전달을 용이하게 하여, NFκB 경로 및 MAPK 캐스케이드의 연속적 활성화에 의한 세린/트레오닌 키나제 TAK1의 활성화를 일으킨다 (Flannery, S. et al., Biochem. Pharmacol., 80:1981-1991 (2010)). IRAK4 발현이 결여된 인간 환자의 하위세트가 확인되었다 (Picard, C. et al., Science, 299:2076-2079 (2003)). 이들 환자로부터의 세포는 TLR3을 제외한 모든 TLR 효능제 뿐만 아니라 IL-1β 및 IL-18을 포함한 IL-1 패밀리의 구성원에 대해 반응하는데 실패한다 (Ku, C. et al., J. Exp. Med., 204:2407-2422 (2007)). 마우스에서의 IRAK4의 결실은 IL-1, IL-18, 및 TLR3을 제외한 모든 TLR 의존성 반응에서 심각한 차단을 초래한다 (Suzuki, N. et al., Nature, 416:750-754 (2002)). 대조적으로, IRAK1 (Thomas, J.A. et al., J. Immunol., 163:978-984 (1999); Swantek, J.L. et al., J. Immunol., 164:4301-4306 (2000)) 또는 IRAK2 (Wan, Y. et al., J. Biol. Chem., 284:10367-10375 (2009))의 결실은 신호전달의 부분 손실을 초래한다. 게다가, IRAK4는 키나제 활성이 신호전달의 개시에 필요한 것으로 제시된 바 있는 IRAK 패밀리의 유일한 구성원이다. 마우스 게놈에서의 야생형 IRAK4의 키나제 불활성 돌연변이체 (KDKI)로의 대체는 IL-1, IL-18, 및 TLR3을 제외한 모든 TLR을 포함한 모든 MyD88 의존성 수용체를 통한 신호전달을 손상시킨다 (Koziczak-Holbro, M. et al., J. Biol. Chem., 282:13552-13560 (2007); Kawagoe, T. et al., J. Exp. Med., 204:1013-1024 (2007); 및 Fraczek, J. et al., J. Biol. Chem., 283:31697-31705 (2008)).
야생형 동물과 비교하여, IRAK4 KDKI 마우스는 다발성 경화증 (Staschke, K.A. et al., J. Immunol., 183:568-577 (2009)), 류마티스 관절염 (Koziczak-Holbro, M. et al., Arthritis Rheum., 60:1661-1671 (2009)), 아테롬성동맥경화증 (Kim, T.W. et al., J. Immunol., 186:2871-2880 (2011) 및 Rekhter, M. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 367:642-648 (2008)) 및 심근경색 (Maekawa, Y. et al., Circulation, 120:1401-1414 (2009))의 마우스 모델에서 매우 감소된 질환 중증도를 나타낸다. 기재된 바와 같이, IRAK4 억제제는 모든 MyD88 의존성 신호전달을 차단할 것이다. MyD88 의존성 TLR은 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 심혈관 질환, 대사 증후군, 패혈증, 전신 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환 예컨대 크론병 및 궤양성 결장염, 자가면역 포도막염, 천식, 알레르기, 제I형 당뇨병, 및 동종이식편 거부의 발병기전에 기여하는 것으로 제시된 바 있다 (Keogh, B. et al., Trends Pharmacol. Sci., 32:435-442 (2011); Mann, D.L., Circ. Res., 108:1133-1145 (2011); Horton, C.G. et al., Mediators Inflamm., Article ID 498980 (2010), doi:10.1155/2010/498980; Goldstein, D.R. et al., J. Heart Lung Transplant., 24:1721-1729 (2005); and Cario, E., Inflamm. Bowel Dis., 16:1583-1597 (2010)). 미만성 대 B 세포 림프종에서 종양발생적으로 활성인 MyD88 돌연변이는 IRAK4 억제에 대해 감수성인 것으로 확인된 바 있다 (Ngo, V.N. et al., Nature, 470:115-121 (2011)). 전체 게놈 서열분석은 또한 만성 림프성 백혈병과 연관된 MyD88에서의 돌연변이를 또한 확인하였으며, 이는 IRAK4 억제제가 또한 백혈병을 치료하는데 있어서 유용성을 가질 수 있음을 시사하였다 (Puente, X.S. et al., Nature, 475:101-105 (2011)).
TLR 신호전달을 차단하는 것에 더하여, IRAK4 억제제는 또한 IL-1 패밀리의 구성원에 의해 신호전달을 차단할 것이다. IL-1의 중화는 다발성 질환 예컨대 통풍; 통풍성 관절염; 제2형 당뇨병; 자가-염증성 질환 예컨대 크리오피린-연관 주기성 증후군 (CAPS), TNF 수용체 연관 주기성 증후군 (TRAPS), 가족성 지중해열 (FMF), 성인 발병 스틸병; 전신 발병 소아 특발성 관절염; 졸중; 이식편-대-숙주 질환 (GVHD); 무증상 다발성 골수종; 재발성 심막염; 골관절염; 기종에서 효과적인 것으로 제시된 바 있다 (Dinarello, C.A., Eur. J. Immunol., 41:1203-1217 (2011) 및 Couillin, I. et al., J. Immunol., 183:8195-8202 (2009)). 알츠하이머의 질환의 마우스 모델에서, IL-1 수용체의 차단은 인지 결함, 감쇠된 타우 병리상태 및 아밀로이드-β의 감소된 올리고머 형태를 향상시켰다 (Kitazawa, M. et al., J. Immunol., 187:6539-6549 (2011)). IL-1은 또한 TH17 이펙터 T 세포 하위세트의 분화를 구동하는 적응 면역에 대한 중요한 링크임을 나타낸 바 있다 (Chung, Y. et al., Immunity, 30:576-587 (2009)). 따라서, IRAK4 억제제는 TH17 연관 질환 예컨대 다발성 경화증, 건선, 염증성 장 질환, 자가면역 포도막염, 및 류마티스 관절염에서 효능을 가질 것으로 예측된다 (Wilke, C.M. et al., Trends Immunol., 32:603-661 (2011)).
WO2013/106612, WO2013/106614, WO2013/106641, WO2014/074657 및 WO2014/074675는 IRAK4의 조정을 포함한 키나제 억제제로서 유용한 치환된 피리딜 화합물을 기재한다.
단백질 키나제의 조정을 수반한 치료에 의해 유익할 수 있는 상태를 고려하여, 단백질 키나제 예컨대 IRAK-4를 조정할 수 있는 신규 화합물, 및 이들 화합물을 사용하는 방법은 광범위한 환자에게 실질적인 치료 이익을 제공할 수 있다는 것이 즉시 명백하다.
본 발명은 IRAK-4를 포함한 단백질 키나제의 효과적인 억제제로 밝혀진 신규한 부류의 헤테로아릴 치환된 아미노피리딘 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 그의 약물성에 중요한 바람직한 안정성, 생체이용률, 치료 지수, 및 독성 값을 갖는 제약으로서 유용한 것으로 제공된다.
본 발명은 IRAK-4의 억제제로서 유용하며 증식성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료에 유용한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체, 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 IRAK-4의 억제를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, IRAK-4를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명 또한 증식성, 대사, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성, 대사, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 염증성 및 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 염증성 질환의 치료가 보다 더 바람직하다. 특히, 염증성 및 자가면역 질환은 크론병, 궤양성 결장염, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 동종이식편 거부, 만성 폐쇄성 폐 질환, 그레이브스병, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 피부 루푸스, 건선, 크리오피린-연관 주기성 증후군 (CAPS), TNF 수용체 연관 주기성 증후군 (TRAPS), 가족성 지중해열 (FMF), 성인 발병 스틸병, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 다발성 경화증, 신경병증성 통증, 통풍 및 통풍성 관절염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태는 통풍 및 통풍성 관절염을 치료하는 방법을 제공한다.
대안적인 바람직한 실시양태는 제2형 당뇨병 및 아테롬성동맥경화증을 포함하는 대사 질환을 치료하는 방법이다.
한 실시양태는 암의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명의 이들 및 다른 특색은 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 제시될 것이다.
본 발명의 제1 측면은 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure 112019006495323-pct00001
여기서
HET는 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다조[1,2-b]피리다진-3-일, 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일로부터 선택된 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 헤테로아릴 내의 탄소 고리 원자에 의해 화학식 (I)의 화합물 내의 피리디닐 기에 부착되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 0 내지 2개의 Rb로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -NH2, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-3 알콕시, C3-6 시클로알킬, -NH(C1-3 알킬), -NH(C1-4 히드록시알킬), 시아노페닐, 피리디닐, 및 히드록시피롤리디닐로부터 선택되고;
R1은
(i) F, -CN, -OH, -OCH3, -OCD3, -NHC(O)(C1-3 알킬), -S(O)2(C1-3 알킬), 및 C1-2 플루오로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C3-6 알킬;
(ii) -(CRyRy)1-3Rx 또는 -(CH2)1-3C(O)Rx (여기서 Rx는 페닐, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 피리디닐, 티오페닐, 또는 C4-6 시클로알킬이며, 각각은 F, Cl, -OH, C1-3 알킬, C1-2 알콕시, 및 -S(O)2NH2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -OH, C1-4 히드록시알킬, C1-3 알콕시, -(CH2)1-3O(C1-3 알킬), -C(O)NH(C1-4 알킬), -C(O)NH(C3-6 시클로알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHC(O)(C1-3 알킬), -NHC(O)O(C1-3 알킬), 및 -NHC(O)(C1-4 히드록시알킬)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 C4-6 시클로알킬;
(iv) 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 또는 트리아졸릴 (각각은 C1-4 히드록시알킬, -S(O)2(C1-3 알킬), -CH2C(O)NH(C1-3 알킬), -CH2C(O)NH(C1-6 히드록시알킬), -CH2C(O)NH(C1-6 플루오로알킬), 및 -CH2C(O)NH(C1-6 히드록시-플루오로알킬)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨); 또는
(v) 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐이고;
각각의 Ry는 독립적으로 H, F, 또는 -OH이고;
R3은
(i) C2-5 알킬, C2-5 플루오로알킬, C2-5 히드록시알킬, -(CH2)1-3Rz, -CH(CH3)Rz, 또는 -CH(CH2OH)CH2Rz (여기서 Rz는 C4-6 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐이며, 각각은 -OH 및 -CH3으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환됨);
(ii) F, Cl, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), 및 -C(O)(C1-3 플루오로알킬)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 C3-6 시클로알킬;
(iii) 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 또는 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라지닐 (각각은 F, -OH, C1-4 알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-4 플루오로알킬, -CH2(C3-6 시클로알킬), -(CH2)1-3O(C1-3 알킬), -C(O)(C1-3 플루오로알킬), -S(O)2(C1-3 알킬), C3-6 시클로알킬, C3-6 플루오로시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피리미디닐, 플루오로피리미디닐, 및 메톡시피리미디닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨); 또는
(iv) F, Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), 및 -C(O)(C1-3 플루오로알킬)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이다.
한 실시양태는
HET는 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다조[1,2-b]피리다진-3-일, 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일로부터 선택된 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 헤테로아릴 내의 탄소 고리 원자에 의해 화학식 (I)의 화합물 내의 피리디닐 기에 부착되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 0 내지 2개의 Rb로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -NH2, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 시클로알킬, -NH(C1-3 알킬), -NH(C1-4 히드록시알킬), 시아노페닐, 피리디닐, 및 히드록시피롤리디닐로부터 선택되고;
R1은
(i) F, -OH, -OCH3, 및 -OCD3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C3-6 알킬;
(ii) -(CRyRy)1-3Rx 또는 -(CH2)1-3C(O)Rx (여기서 Rx는 페닐, 테트라히드로피라닐, 옥세타닐, 모르폴리닐, 또는 C4-6 시클로알킬이며, 각각은 F, Cl, -OH, C1-3 알킬, C1-2 알콕시, 및 -S(O)2NH2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) C1-4 히드록시알킬, C1-3 알콕시, -C(O)NH(C1-4 알킬), -C(O)NH(C3-6 시클로알킬), -NHC(O)(C1-3 알킬), 또는 -NHC(O)(C1-4 히드록시알킬)로 치환된 C4-6 시클로알킬;
(iv) 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 또는 트리아졸릴 (각각은 C1-4 히드록시알킬, -S(O)2(C1-3 알킬), -CH2C(O)NH(C1-3 알킬), -CH2C(O)NH(C1-6 히드록시알킬), -CH2C(O)NH(C1-6 플루오로알킬), 및 -CH2C(O)NH(C1-6 히드록시-플루오로알킬)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨); 또는
(v) 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐이고;
각각의 Ry는 독립적으로 H, F, 또는 -OH이고;
R3은
(i) C2-5 알킬, C2-5 플루오로알킬, C2-5 히드록시알킬, -(CH2)1-3Rz, -CH(CH3)Rz, 또는 -CH(CH2OH)CH2Rz (여기서 Rz는 C4-6 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐이며, 각각은 -OH 및 -CH3으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환됨);
(ii) F, Cl, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), 및 -C(O)(C1-3 플루오로알킬)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 C3-6 시클로알킬;
(iii) 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 또는 비시클로[2.2.1]헵타닐 (각각은 F, -OH, C1-3 알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 플루오로알킬, -C(O)(C1-3 플루오로알킬), -S(O)2(C1-3 알킬), 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피리미디닐, 플루오로피리미디닐, 및 메톡시피리미디닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨); 또는
(iv) F, Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), 및 -C(O)(C1-3 플루오로알킬)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인
적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는
HET는 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다조[1,2-b]피리다진-3-일, 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일로부터 선택된 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 헤테로아릴 내의 탄소 고리 원자에 의해 화학식 (I)의 화합물 내의 피리디닐 기에 부착되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 0 내지 2개의 Rb로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -NH2, -CH3, -CHF2, -OCH3, 시클로프로필, -NHCH2CH2OH, -NHCH2C(CH3)2OH, 시아노페닐, 피리디닐, 및 히드록시피롤리디닐로부터 선택되고;
R1은
(i) -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2F, -CH2CHFC(CH3)2F, -CH2CH2C(CH3)2CN, -CH2CHFC(CH3)2OH, -CH2CHFC(CH2OH)2OH, - CH2CF2C(CH3)2OH, -CH2CH2CH(CH3)NHC(O)CH3, -CH2CHFC(CH3)2OCD3, -CH2CHFC(CH3)2OCHF2, 또는 -CH2CH2CH2S(O)2CH3;
(ii) -CH2CH2(술파모일페닐), -CH2CH2(플루오로테트라히드로피라닐), -CH2CH2(히드로테트라히드로피라닐), -CH2CHF(히드록시옥세타닐), -CH2CH2C(O)(모르폴리닐), -CH2CH2(피리디닐), -CH2CH2(티오페닐), -CH2CH2(히드록시시클로펜틸), -CH2CH2(히드록시, 메톡시시클로헥실), -CH2CH2(디히드록시, 메틸시클로헥실), -CH2CH2CH2(이미다졸릴), -CH2CHF(피페리디닐), 또는 -CH2CHF(디메틸 테트라히드로피라닐);
(iii) -OH, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2OCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)NH(시클로프로필), -NHC(O)CH3, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)C(CH3)2OH, 또는 -NHC(O)CH(OH)CH3로 치환된 시클로헥실;
(iv) 피페리디닐, 피라졸릴, 또는 테트라히드로피라닐 (각각은 -CH2OH, -S(O)2CH(CH3)2, -CH2C(O)NHCH3, 또는 -CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH로 치환됨); 또는
(iv) 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐이고;
R3은
(i) -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CH2CHF2, -CH2CH(CH3)F, -CH2CH2CHFCH3, -CH2C(CH3)2F, -CH(CH3)CH2F, -CH(CH3)CH2CH2F, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(OH)CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)OH, -CH(CH3)C(CH3)2OH, -CH(CH3)페닐, -CH2(히드록시옥세타닐), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(히드록시시클로부틸), -CH2(히드록시테트라히드로피라닐), 또는 -CH(CH2OH)CH2(페닐);
(ii) F, -OH, -CH3, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2F, -OCH3, 및 -OCH(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 C3-6 시클로알킬;
(iii) 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 또는 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라지닐 (각각은 F, -OH, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, -C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2(시클로프로필), C3-4 시클로알킬, -S(O)2CH3, 디플루오로시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 피리미디닐, 플루오로피리미디닐, 및 메톡시피리미디닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨); 또는
(iv) F, -CN, -C(O)NH2, 및 -C(O)NHCH3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는
HET는 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다조[1,2-b]피리다진-3-일, 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일로부터 선택된 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 헤테로아릴 내의 탄소 고리 원자에 의해 화학식 (I)의 화합물 내의 피리디닐 기에 부착되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 0 내지 2개의 Rb로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -NH2, -CH3, -OCH3, 시클로프로필, -NHCH2CH2OH, -NHCH2C(CH3)2OH, 시아노페닐, 피리디닐, 및 히드록시피롤리디닐로부터 선택되고;
R1은
(i) -CH2CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2F, -CH2CHFC(CH3)2OH, -CH2CHFC(CH2OH)2OH, 또는 -CH2CHFC(CH3)2OCD3;
(ii) -CH2CH2(술파모일페닐), -CH2CH2(플루오로테트라히드로피라닐), -CH2CH2(히드로테트라히드로피라닐), -CH2CHF(히드록시옥세타닐), -CH2CH2C(O)(모르폴리닐), -CH2CH2(히드록시, 메톡시시클로헥실), 또는 -CH2CH2(디히드록시, 메틸시클로헥실);
(iii) -C(CH3)2OH, -OCH3, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)NH(시클로프로필), -NHC(O)CH3, -NHC(O)C(CH3)2OH, 또는 -NHC(O)CH(OH)CH3로 치환된 시클로헥실;
(iv) 피페리디닐, 피라졸릴, 또는 테트라히드로피라닐 (각각은 -CH2OH, -S(O)2CH(CH3)2, -CH2C(O)NHCH3, 또는 -CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH로 치환됨); 또는
(iv) 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐이고;
R3은
(i) -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH(CH3)F, -CH2C(CH3)2F, -CH(CH3)CH2F, -CH(CH3)CH2CH2F, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(OH)CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)OH, -CH(CH3)C(CH3)2OH, -CH(CH3)페닐, -CH2(히드록시옥세타닐), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(히드록시시클로부틸), -CH2(히드록시테트라히드로피라닐), 또는 -CH(CH2OH)CH2(페닐);
(ii) F, -OH, -CH3, -C(CH3)2OH, -OCH3, 및 -OCH(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 C3-5 시클로알킬;
(iii) 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 플루오로테트라히드로푸라닐, 디플루오로테트라히드로푸라닐, 히드록시테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 플루오로테트라히드로피라닐, 히드록시프로필 티아졸릴, 트리플루오로프로파노일-피페리디닐, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 피리미디닐-피롤리디닐, 플루오로피리미디닐-피롤리디닐, 메톡시피리미디닐-피롤리디닐, 테트라히드로피라닐-피라졸릴, 옥세타닐-피라졸릴, 디플루오로에틸피라졸릴, 또는 메틸술파밀피페리디닐; 또는
(iv) F, -CN, -C(O)NH2, 및 -C(O)NHCH3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는, HET는 이미다조[1,2-b]피리다진-3-일 및 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일 (각각은 0 내지 2개의 Rb로 치환됨)로부터 선택된 헤테로아릴이고; R1, R3, 및 Rb는 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, HET는 Cl 또는 -CN으로 치환된 이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일 또는 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일인 화합물이 포함된다. 또한 R3은 -CH(CH3)2인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, HET는 0 내지 2개의 Rb로 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일이고; 각각의 Rb는 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -NH2, 또는 시클로프로필이고; R1은 (i) -CH2CH2C(CH3)2F, -CH2CH2C(CH3)2CN, -CH2CHFC(CH3)2OH, -CH2CHFC(CH2OH)2OH, -CH2CHFC(CH3)2OCHF2, -CH2CHFC(CH3)2OCD3, -CH2CH2CH2S(O)2CH3, 또는 -CH2CH2CH(CH3)NHC(O)CH3; (ii) -CH2CH2(술파모일페닐), -CH2CH2(플루오로테트라히드로피라닐), -CH2CH2(히드로테트라히드로피라닐), -CH2CHF(히드록시옥세타닐), -CH2CH2C(O)(모르폴리닐), -CH2CH2(히드록시, 메톡시시클로헥실), 또는 -CH2CH2(디히드록시, 메틸시클로헥실); (iii) -C(CH3)2OH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)NH(시클로프로필), -NHC(O)CH3, -NHC(O)C(CH3)2OH, 또는 -NHC(O)CH(OH)CH3로 치환된 시클로헥실; (iv) 피페리디닐, 피라졸릴, 또는 테트라히드로피라닐 (각각은 -CH2OH, -S(O)2CH(CH3)2, -CH2C(O)NHCH3, 또는 -CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH로 치환됨); 또는 (v) 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐이고; R3은 (i) -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CH2CF3, -CH(CH3)CH2F, -CH2CH(CH3)F, -CH2CHFCH2CH3, -CH2CH2CHFCH3, -CH2C(CH3)2F, -CH(CH3)CH2CH2F, -CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(OH)CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)OH, -CH(CH3)C(CH3)2OH, -CH(CH3)페닐, -CH2(히드록시옥세타닐), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(히드록시시클로부틸), -CH2(히드록시테트라히드로피라닐), 또는 -CH(CH2OH)CH2(페닐); (ii) F, -OH, -CH3, -C(CH3)2OH, -OCH3, 및 -OCH(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 C3-5 시클로알킬; (iii) 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 플루오로테트라히드로푸라닐, 디플루오로테트라히드로푸라닐, 히드록시테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 플루오로테트라히드로피라닐, 히드록시프로필 티아졸릴, 트리플루오로프로파노일-피페리디닐, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 피리미디닐-피롤리디닐, 플루오로피리미디닐-피롤리디닐, 메톡시피리미디닐-피롤리디닐, 테트라히드로피라닐-피라졸릴, 옥세타닐-피라졸릴, 디플루오로에틸피라졸릴, 또는 메틸술파밀피페리디닐; 또는 (iv) F, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, 및 -C(O)CH2CF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, Rb는 H, Cl, 또는 -CN인 화합물이 포함된다. 또한 R1은 -CH2CHFC(CH3)2OH인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, HET는 0 내지 2개의 Rb로 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일이고; 각각의 Rb는 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -NH2, 또는 시클로프로필이고; R1은 (i) -CH2CH2C(CH3)2F, -CH2CHFC(CH3)2OH, -CH2CHFC(CH2OH)2OH, 또는 -CH2CHFC(CH3)2OCD3; (ii) -CH2CH2(술파모일페닐), -CH2CH2(플루오로테트라히드로피라닐), -CH2CH2(히드로테트라히드로피라닐), -CH2CHF(히드록시옥세타닐), -CH2CH2C(O)(모르폴리닐), -CH2CH2(히드록시, 메톡시시클로헥실), 또는 -CH2CH2(디히드록시, 메틸시클로헥실); (iii) -C(CH3)2OH, -OCH3, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)NH(시클로프로필), -NHC(O)CH3, -NHC(O)C(CH3)2OH, 또는 -NHC(O)CH(OH)CH3로 치환된 시클로헥실; (iv) 피페리디닐, 피라졸릴, 또는 테트라히드로피라닐 (각각은 -CH2OH, -S(O)2CH(CH3)2, -CH2C(O)NHCH3, 또는 -CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH로 치환됨); 또는 (v) 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐이고; R3은 (i) -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH(CH3)F, -CH2C(CH3)2F, -CH(CH3)CH2F, -CH(CH3)CH2CH2F, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(OH)CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)OH, -CH(CH3)C(CH3)2OH, -CH(CH3)페닐, -CH2(히드록시옥세타닐), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(히드록시시클로부틸), -CH2(히드록시테트라히드로피라닐), 또는 -CH(CH2OH)CH2(페닐); (ii) F, -OH, -CH3, -C(CH3)2OH, -OCH3, 및 -OCH(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 C3-5 시클로알킬; (iii) 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 플루오로테트라히드로푸라닐, 디플루오로테트라히드로푸라닐, 히드록시테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 플루오로테트라히드로피라닐, 히드록시프로필 티아졸릴, 트리플루오로프로파노일-피페리디닐, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 피리미디닐-피롤리디닐, 플루오로피리미디닐-피롤리디닐, 메톡시피리미디닐-피롤리디닐, 테트라히드로피라닐-피라졸릴, 옥세타닐-피라졸릴, 디플루오로에틸피라졸릴, 또는 메틸술파밀피페리디닐; 또는 (iv) F, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, 및 -C(O)CH2CF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, Rb는 H, Cl, 또는 -CN인 화합물이 포함된다. 또한 R1은 -CH2CHFC(CH3)2OH인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, HET는 0 내지 1개의 Rb로 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진-3-일이고; Rb는 H, Cl, -CN, -NH2, -CH3, -CHF2, -OCH3, -NHCH2CH2OH, -NHCH2C(CH3)2OH, 또는 히드록시피롤리디닐이고; R1은 (i) -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH3)2OH, -CH2CF2C(CH3)2OH, -CH2CHFC(CH3)2OH, 또는 -CH2CHFC(CH3)2F; (ii) -OH, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2OCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -NHC(O)OCH3으로 치환된 시클로헥실; 또는 (iii) -CH2CH2(피리디닐), -CH2CH2(티오페닐), -CH2CH2(히드록시시클로펜틸), -CH2CHF(피페리디닐), -CH2CHF(디메틸 테트라히드로피라닐), 또는 -CH2CH2CH2(이미다졸릴)이고; R3은 (i) -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CHF2, -CH2CH2CF3, -CH(CH3)CH2F, -CH2C(CH3)2F, -CH(CH3)CH2OH, 또는 -CH2C(CH3)2OH; (ii) H, -CH3, -OCH3, -C(CH3)2OH, 및 -C(CH3)2F로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 C3-6 시클로알킬; 또는 (iii) 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 또는 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a] 피라지닐 (각각은 -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CHF2, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CH2F, -CH2CF2CH3, -CH2C(CH3)2F, -CH2CH2OCH3, -CH2(시클로프로필), 시클로프로필, 시클로부틸, 디플루오로시클로부틸, 및 플루오로피리미디닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨)인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R1은 -CH2CHFC(CH3)2OH인 화합물이 포함된다. 또한 R3은 -CH(CH3)2, 옥세타닐, -CH3 또는 피라졸릴, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CHF2, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CH2F, -CH2CF2CH3, -CH2C(CH3)2F, -CH2CH2OCH3, -CH2(시클로프로필), 시클로프로필, 시클로부틸, 디플루오로시클로부틸, 및 플루오로피리미디닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, HET는 0 내지 1개의 Rb로 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진-3-일이고; Rb는 H, Cl, -CN, -NH2, -CH3, -OCH3, -NHCH2CH2OH, -NHCH2C(CH3)2OH, 또는 히드록시피롤리디닐이고; R1은 -C(CH3)2OH로 치환된 -CH2CH2C(CH3)2OH 또는 시클로헥실이고; R3은 -CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, 시클로프로필, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 히드록시테트라히드로푸라닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R1은 -CH2CHFC(CH3)2OH인 화합물이 포함된다. 또한 R3은 -CH(CH3)2 또는 옥세타닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, HET는 옥사졸릴 및 피라졸릴 (각각은 0 내지 2개의 Rb로 치환됨)로부터 선택된 헤테로아릴이고; R1, R3, 및 Rb는 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, HET는 시아노페닐 또는 피리디닐로 치환된 옥사졸릴 또는 피라졸릴인 화합물이 포함된다. 또한 R3은 -CH(CH3)2인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, R1은 F, -CN, -OH, -OCH3, -OCD3, -NHC(O)(C1-3 알킬), -S(O)2(C1-3 알킬), 및 C1-2 플루오로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C3-6 알킬이고; HET 및 R3은 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R1은 F, -CN, -OH, -OCH3, 및 -OCD3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C4-6 알킬인 화합물; 및 R1은 F, -OH, -OCH3, -OCHF2, -OCD3, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 펜틸인 화합물이 포함된다. 또한 R1은 -CH2CF2C(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2CN, -CH2CH2C(CH3)2F, -CH2CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)NHC(O)CH3, -CH2CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CHFC(CH2OH)2OH, -CH2CHFC(CH3)2F, -CH2CHFC(CH3)2OCD3, -CH2CHFC(CH3)2OCHF2, 및 -CH2CHFC(CH3)2OH인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, R1은 F, -OH, -OCH3, 및 -OCD3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C3-6 알킬이고; HET 및 R3은 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R1은 F, -OH, -OCH3, 및 -OCD3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C4-6 알킬인 화합물; 및 R1은 F, -OH, -OCH3, 및 -OCD3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 펜틸인 화합물이 포함된다. 또한 R1은 -CH2CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2F, -CH2CHFC(CH3)2OH, -CH2CHFC(CH2OH)2OH, 또는 -CH2CHFC(CH3)2OCD3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, R1은 -(CRyRy)1-3Rx 또는 -(CH2)1-3C(O)Rx (여기서 Rx는 페닐, 테트라히드로피라닐, 옥세타닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 티오페닐, 피리디닐, 또는 C4-6 시클로알킬이며, 각각은 F, Cl, -OH, C1-3 알킬, C1-2 알콕시, 및 -S(O)2NH2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨)이고; HET, R3, 및 Ry는 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R1은 -(CRyRy)1-3Rx 또는 -(CH2)1-2C(O)Rx인 화합물, 또는 R1은 -(CRyRy)3Rx 또는 -(CH2)2C(O)Rx (여기서 Rx는 페닐, 테트라히드로피라닐, 옥세타닐, 모르폴리닐, 또는 C4-6 시클로알킬이며, 각각은 F, -OH, -CH3, -OCH3, 및 -S(O)2NH2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨)인 화합물이 포함된다. 또한 R1은 -CH2CH2(히드록시테트라히드로피라닐), -CH2CH2(플루오로테트라히드로피라닐), -CH2CH2(술파모일페닐), -CH2CHF(히드록시옥세타닐), -CH2CH2(디히드록시, 메틸시클로헥실), -CH2CH2C(O)(모르폴리닐), -CH2CH2(히드록시, 메톡시시클로헥실), -CH2CHF(디메틸테트라히드로피라닐), -CH2CHF(피페리디닐), -CH2CHF(디메틸테트라히드로피라닐), -CH2CH2(티오페닐), -CH2CH2CH2(이미다졸릴), -CH2CH2(피리디닐), 또는 -CH2CH2(히드록시시클로펜틸)인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, R1은 -(CRyRy)1-3Rx 또는 -(CH2)1-3C(O)Rx (여기서 Rx는 페닐, 테트라히드로피라닐, 옥세타닐, 모르폴리닐, 또는 C4-6 시클로알킬이며, 각각은 F, Cl, -OH, C1-3 알킬, C1-2 알콕시, 및 -S(O)2NH2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨)이고; HET, R3, 및 Ry는 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R1은 -(CRyRy)2Rx 또는 -(CH2)2C(O)Rx인 화합물, 및 R1은 -(CRyRy)1-2Rx 또는 -(CH2)1-2C(O)Rx (여기서 Rx는 페닐, 테트라히드로피라닐, 옥세타닐, 모르폴리닐, 또는 C4-6 시클로알킬이며, 각각은 F, Cl, -OH, -CH3, -OCH3, 및 -S(O)2NH2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨)인 화합물이 포함된다. 또한 R1은 -CH2CH2(술파모일페닐), -CH2CH2(플루오로테트라히드로피라닐), -CH2CH2(히드로테트라히드로피라닐), -CH2CHF(히드록시옥세타닐), -CH2CH2C(O)(모르폴리닐), -CH2CH2(히드록시, 메톡시시클로헥실), 또는 -CH2CH2(디히드록시, 메틸시클로헥실)인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, R1은 -OH, C1-4 히드록시알킬, C1-3 알콕시, -(CH2)1-3O(C1-2 알킬), -N(C1-2 알킬)2, -C(O)NH(C1-4 알킬), -C(O)NH(C3-6 시클로알킬), -NHC(O)(C1-3 알킬), -NHC(O)O(C1-3 알킬), 또는 -NHC(O)(C1-4 히드록시알킬)로 치환된 C4-6 시클로알킬이고; HET 및 R3은 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R1은 -OH, C2-4 히드록시알킬, C1-2 알콕시, -(CH2)2-3OCH3, -N(CH3)2, -C(O)NH(C1-3 알킬), -C(O)NH(C3-4 시클로알킬), -NHC(O)(C1-2 알킬), 또는 -NHC(O)(C2-4 히드록시알킬)로 치환된 C5-6 시클로알킬인 화합물; 및 R1은 C2-4 히드록시알킬, C1-2 알콕시, -C(O)NH(C1-3 알킬), -C(O)NH(C3-4 시클로알킬), -NHC(O)(C1-2 알킬), 또는 -NHC(O)(C2-4 히드록시알킬)로 치환된 시클로헥실인 화합물이 포함된다. 또한 R1은 -OH, -C(CH3)2OH, C1-2 알콕시, -C(CH3)2OCH3, -N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)NH(시클로프로필), -NHC(O)CH3, -NHC(O)OCH3,-NHC(O)C(CH3)2OH, 또는 -NHC(O)CH(OH)CH3으로 치환된 시클로헥실인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, R1은 C1-4 히드록시알킬, C1-3 알콕시, -C(O)NH(C1-4 알킬), -C(O)NH(C3-6 시클로알킬), -NHC(O)(C1-3 알킬), 또는 -NHC(O)(C1-4 히드록시알킬)로 치환된 C4-6 시클로알킬이고; HET 및 R3은 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R1은 C2-4 히드록시알킬, C1-2 알콕시, -C(O)NH(C1-3 알킬), -C(O)NH(C3-4 시클로알킬), -NHC(O)(C1-2 알킬), 또는 -NHC(O)(C2-4 히드록시알킬)로 치환된 C5-6 시클로알킬인 화합물; 및 R1은 C2-4 히드록시알킬, C1-2 알콕시, -C(O)NH(C1-3 알킬), -C(O)NH(C3-4 시클로알킬), -NHC(O)(C1-2 알킬), 또는 -NHC(O)(C2-4 히드록시알킬)로 치환된 시클로헥실인 화합물이 포함된다. 또한 R1은 -C(CH3)2OH, -OCH3, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)NH(시클로프로필), -NHC(O)CH3, -NHC(O)C(CH3)2OH, 또는 -NHC(O)CH(OH)CH3으로 치환된 시클로헥실인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, R1은 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 또는 트리아졸릴 (각각은 C1-4 히드록시알킬, -S(O)2(C1-3 알킬), -CH2C(O)NH(C1-3 알킬), -CH2C(O)NH(C1-6 히드록시알킬), -CH2C(O)NH(C1-6 플루오로알킬), 및 -CH2C(O)NH(C1-6 히드록시-플루오로알킬)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨)이고; HET 및 R3은 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R1은 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐 (각각은 C1-2 히드록시알킬, -S(O)2(C1-3 알킬), -CH2C(O)NH(C1-2 알킬), -CH2C(O)NH(C3-6 히드록시알킬), -CH2C(O)NH(C3-6 플루오로알킬), 및 -CH2C(O)NH(C3-6 히드록시-플루오로알킬)로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환됨)인 화합물; 및 R1은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 또는 트리아졸릴 (각각은 C1-2 히드록시알킬, -S(O)2(C1-3 알킬), -CH2C(O)NH(C1-2 알킬), -CH2C(O)NH(C3-6 히드록시알킬), -CH2C(O)NH(C3-6 플루오로알킬), 및 -CH2C(O)NH(C3-6 히드록시-플루오로알킬)로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환됨)인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R1은 피페리디닐, 피라졸릴, 또는 테트라히드로피라닐 (각각은 -CH2OH, -S(O)2CH(CH3)2, -CH2C(O)NHCH3, 또는 -CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH로 치환됨)인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, R3은 C2-5 알킬, C2-5 플루오로알킬, C2-5 히드록시알킬, -(CH2)1-3Rz, -CH(CH3)Rz, 또는 -CH(CH2OH)CH2Rz (여기서 Rz는 C4-6 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐이며, 각각은 -OH 및 -CH3로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환됨)이고; HET 및 R1은 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R3은 C2-4 알킬, C2-4 플루오로알킬, 또는 C3-5 히드록시알킬인 화합물 또는 R3은 -(CH2)1-2Rz, -CH(CH3)Rz, 또는 -CH(CH2OH)CH2Rz (여기서 Rz는 C4-5 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐 (각각은 -OH 및 -CH3으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환됨)인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R3은 -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CH2CHF2, -CH2CH2CF3, -CH2CHFCH2CH3, -CH2CH2CHFCH3, -CH2CH(CH3)F, -CH2C(CH3)2F, -CH(CH3)CH2F, -CH(CH3)CH2CH2F, -CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(OH)CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)OH, -CH(CH3)C(CH3)2OH, -CH(CH3)페닐, -CH2(히드록시옥세타닐), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(히드록시시클로부틸), -CH2(히드록시테트라히드로피라닐), 또는 -CH(CH2OH)CH2(페닐)인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, R3은 C2-5 알킬, C2-5 플루오로알킬, C2-5 히드록시알킬, -(CH2)1-3Rz, -CH(CH3)Rz, 또는 -CH(CH2OH)CH2Rz (여기서 Rz는 C4-6 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐이며, 각각은 -OH 및 -CH3로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환됨)이고; HET 및 R1은 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R3은 C2-4 알킬, C2-4 플루오로알킬, 또는 C3-5 히드록시알킬인 화합물 또는 R3은 -(CH2)1-2Rz, -CH(CH3)Rz, 또는 -CH(CH2OH)CH2Rz (여기서 Rz는 C4-5 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐이며, 각각은 -OH 및 -CH3으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환됨)인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R3은 -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH(CH3)F, -CH2C(CH3)2F, -CH(CH3)CH2F, -CH(CH3)CH2CH2F, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(OH)CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)OH, -CH(CH3)C(CH3)2OH, -CH(CH3)페닐, -CH2(히드록시옥세타닐), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(히드록시시클로부틸), -CH2(히드록시테트라히드로피라닐), 또는 -CH(CH2OH)CH2(페닐)인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, R3은 F, Cl, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), 및 -C(O)(C1-3 플루오로알킬)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 C3-6 시클로알킬이고; HET 및 R1은 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R3은 F, Cl, -CN, -OH, C1-2 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 C3-6 시클로알킬인 화합물이 포함된다. 또한 R3은 F, -OH, -CH3, -C(CH3)2F, -C(CH3)2OH, -OCH3, 및 -OCH(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 C3-5 시클로알킬인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, R3은 F, Cl, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), 및 -C(O)(C1-3 플루오로알킬)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 C3-6 시클로알킬이고; HET 및 R1은 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R3은 F, Cl, -CN, -OH, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 히드록시알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 C3-6 시클로알킬인 화합물이 포함된다. 또한 R3은 F, -OH, -CH3, -C(CH3)2OH, -OCH3, 및 -OCH(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 C3-5 시클로알킬인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, R3은 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 또는 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라지닐 (각각은 F, -OH, C1-4 알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-4 플루오로알킬, -CH2(C3-6 시클로알킬), -(CH2)1-3O(C1-3 알킬), -C(O)(C1-3 플루오로알킬), -S(O)2(C1-3 알킬), C3-6 시클로알킬, C3-6 플루오로시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피리미디닐, 플루오로피리미디닐, 및 메톡시피리미디닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨)이고; HET 및 R1은 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서는 R3은 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 또는 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로 [1,5-a]피라지닐 (각각은 F, -OH, C1-3 알킬, C1-2 히드록시알킬, C1-4 플루오로알킬, -(CH2)1-3OCH3, -CH2(C3-4 시클로알킬), -C(O)(C1-2 플루오로알킬), -S(O)2(C1-2 알킬), C3-6 시클로알킬, C4-6 플루오로시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피리미디닐, 플루오로피리미디닐, 및 메톡시피리미디닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨)인 화합물이 포함된다. 또한 R3은 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 또는 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로 [1,5-a]피라지닐 (각각은 F, -OH, C1-4 알킬, -CHF2, -CH2CH2CH2F, -CH2CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2C(CH3)2F, -C(O)CH2CF3, -CH2CH2OCH3, -CH2(시클로프로필), -S(O)CH3, 시클로프로필, 시클로부틸, 디플루오로시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피리미디닐, 플루오로피리미디닐, 및 메톡시피리미디닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨)인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, R3은 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 또는 비시클로[2.2.1]헵타닐 (각각은 F, -OH, C1-3 알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 플루오로알킬, -C(O)(C1-3 플루오로알킬), -S(O)2(C1-3 알킬), 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피리미디닐, 플루오로피리미디닐, 및 메톡시피리미디닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨)이고; HET 및 R1은 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서는 R3은 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 또는 비시클로[2.2.1]헵타닐 (각각은 F, -OH, C1-2 알킬, C1-2 히드록시알킬, C1-2 플루오로알킬, -C(O)(C1-2 플루오로알킬), -S(O)2(C1-2 알킬), 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피리미디닐, 플루오로피리미디닐, 및 메톡시피리미디닐로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환됨)인 화합물이 포함된다. 또한 R3은 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 플루오로테트라히드로푸라닐, 디플루오로테트라히드로푸라닐, 히드록시테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 플루오로테트라히드로피라닐, 히드록시프로필 티아졸릴, 트리플루오로프로파노일-피페리디닐, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 피리미디닐-피롤리디닐, 플루오로피리미디닐-피롤리디닐, 메톡시피리미디닐-피롤리디닐, 테트라히드로피라닐-피라졸릴, 옥세타닐-피라졸릴, 디플루오로에틸피라졸릴, 또는 메틸술파밀피페리디닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, R3은 F, Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), 및 -C(O)(C1-3 플루오로알킬)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고; HET 및 R1은 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R3은 F, Cl, -CN, -C(O)NH2, 및 -C(O)NHCH3으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 또는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물이 포함된다. 또한 R3은 F, -CN, -C(O)NH2, 및 -C(O)NHCH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 하기로부터 선택된다: (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (1); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((5-(2-히드록시프로판-2-일) 티아졸-2-일)아미노)니코틴아미드 (2); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)니코틴아미드 (3 및 4); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (5); N-(2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4-(이소프로필아미노)-6-(피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)니코틴아미드 (6); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노) 니코틴아미드 (7); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-2-(3-히드록시옥세탄-3-일)에틸)-4-(이소프로필아미노) 니코틴아미드 (8); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3,4-디히드록시-3-(히드록시메틸)부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (9); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(1-(2-((2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (10); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-((1R,4R)-4-메톡시시클로헥실)니코틴아미드 (11); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(3-플루오로-3-메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노) 니코틴아미드 (12); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((3,3-디플루오로-4-메톡시시클로펜틸)아미노)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (13 및 14); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((3,3-디플루오로-4-이소프로폭시시클로펜틸)아미노)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (15 및 16); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-(1-플루오로-4-메톡시시클로헥실)에틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (17); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((4,4-디플루오로테트라히드로푸란-3-일)아미노)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (18 및 19); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(3-플루오로-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (20); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노) 니코틴아미드 (21); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(시클로프로필아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (22); N-((1r,4r)-4-아세트아미도시클로헥실)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노) 니코틴아미드 (23); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((2-플루오로-2-메틸프로필)아미노)-N-((1r,4r)-4-(메틸카르바모일)시클로헥실)니코틴아미드 (24); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(시클로프로필아미노)-N-((1r,4r)-4-(메틸카르바모일)시클로헥실)니코틴아미드 (25); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-(4-술파모일페네틸)니코틴아미드 (26); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-((1r,4r)-4-(메틸카르바모일)시클로헥실) 니코틴아미드 (27); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-(시클로프로필카르바모일)시클로헥실)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (28); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-((1r,4r)-4-(이소프로필카르바모일)시클로헥실)니코틴아미드 (29); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일) 아미노)니코틴아미드 (30); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)니코틴아미드 (31); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((S)-1-플루오로프로판-2-일)아미노)니코틴아미드 (32); (R)-4-((4-카르바모일페닐)아미노)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸) 니코틴아미드 (33); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((4-(메틸카르바모일)페닐)아미노)니코틴아미드 (34); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((3-시아노-2-플루오로페닐)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (35); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일) 피롤리딘-3-일)아미노)니코틴아미드 (36); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-2-(3-히드록시옥세탄-3-일)에틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (37); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)니코틴아미드 (38); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((3-히드록시옥세탄-3-일) 메틸)아미노)니코틴아미드 (39); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (40); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-(시클로프로필카르바모일)시클로헥실)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (41); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((3R,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)아미노) 니코틴아미드 (42); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((3R,4S)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)아미노)니코틴아미드 (43); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((3R,4S)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)아미노)니코틴아미드 (44); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-(1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드 (45); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노) 니코틴아미드 (46); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (47); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (48); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((1S,4r)-4-((S)-2-히드록시프로판아미도)시클로헥실)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (49); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((1S,3S)-3-(2-히드록시프로판-2-일)시클로펜틸)아미노)니코틴아미드 (50); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((1-히드록시시클로부틸)메틸)아미노)니코틴아미드 (51); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (52); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)니코틴아미드 (53 및 54); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-(1,4-디히드록시-4-메틸시클로헥실)에틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (55); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(에틸아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸) 니코틴아미드 (56); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-트리듀테로메톡시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (57); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)니코틴아미드 (58); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((1r,3R)-3-(2-히드록시프로판-2-일) 시클로부틸)아미노)니코틴아미드 (59); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(시클로부틸아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (60); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((S)-2-플루오로프로필)아미노)니코틴아미드 (61); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)니코틴아미드 (62); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-(2-옥소-2-(1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일) 에틸)니코틴아미드 (63); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)니코틴아미드 (64); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (65); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(프로필아미노)니코틴아미드 (66); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(시클로펜틸아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (67); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노) 니코틴아미드 (68); 4-(((R)-sec-부틸)아미노)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (69 및 70); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (71); (R)-4-(tert-부틸아미노)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸) 니코틴아미드 (72); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((4-히드록시비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)아미노)니코틴아미드 (73); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-(1-(이소프로필술포닐)피페리딘-4-일)니코틴아미드 (74); (R)-4-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (75 및 76); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((3R,6S)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (77); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-(2-히드록시-2-메틸프로판아미도)시클로헥실)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (78); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-(1-히드록시-4-메톡시시클로헥실)에틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (79); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)니코틴아미드 (80); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((S)-2-히드록시부틸)아미노)니코틴아미드 (81); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((3-히드록시부틸)아미노)니코틴아미드 (82); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((3-플루오로시클로펜틸)아미노)니코틴아미드 (83 및 84); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((3-플루오로시클로펜틸)아미노)니코틴아미드 (85); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((3-플루오로시클로펜틸)아미노)니코틴아미드 (86); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (87); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-((1r,4r)-4-(메틸카르바모일)시클로헥실)니코틴아미드 (88); N-((1r,4r)-4-아세트아미도시클로헥실)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (89); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)니코틴아미드 (90); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((2-플루오로-2-메틸프로필)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (91); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-4-(시클로프로필아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸) 니코틴아미드 (92); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(에틸아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (93); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노) 니코틴아미드 (94); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)니코틴아미드 (95); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(시클로부틸아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (96); 4-(((R)-sec-부틸)아미노)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (97); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((R)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)니코틴아미드 (98); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노) 니코틴아미드 (99); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((S)-3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)아미노)니코틴아미드 (100); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((R)-1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)아미노)니코틴아미드 (101); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-4-((2-플루오로-2-메틸프로필)아미노)-N-((1r,4r)-4-(메틸카르바모일) 시클로헥실)니코틴아미드 (102); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((2-히드록시시클로펜틸)아미노)니코틴아미드 (103); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-(2-히드록시프로판-2-일) 시클로헥실)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (104); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((1R,2S)-2-플루오로시클로펜틸)아미노) 니코틴아미드 (105); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((4-플루오로부탄-2-일)아미노)니코틴아미드 (106); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((3,3-디플루오로-2-히드록시시클로펜틸)아미노)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (107); 6-(6-시아노-6H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-3-일)아미노)니코틴아미드 (108); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)니코틴아미드 (109); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((4-(메틸카르바모일)페닐)아미노) 니코틴아미드 (110); (R)-4-((3-카르바모일페닐)아미노)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (111); (R)-4-((4-카르바모일페닐)아미노)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (112); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(피리딘-3-일)에틸)아미노)니코틴아미드 (113); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)니코틴아미드 (114); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((R)-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)니코틴아미드 (115); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((3S,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)아미노)니코틴아미드 (116 및 117); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((R)-1-(피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)니코틴아미드 (118); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((R)-1-(피리미딘-5-일) 피롤리딘-3-일)아미노)니코틴아미드 (119); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (120); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((3-히드록시옥세탄-3-일)메틸)아미노)니코틴아미드 (121); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((3-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)아미노)니코틴아미드 (122 및 123); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (124); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((S)-2-히드록시부틸)아미노)니코틴아미드 (125); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일) 아미노)니코틴아미드 (126); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)니코틴아미드 (127); (R)-6-(6-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (128); (R)-6-(5-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (129); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (130); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (131); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)니코틴아미드 (132); N-((1r,4r)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-6-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (133); N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)아미노)-6-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)니코틴아미드 (134); N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)아미노)-6-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)니코틴아미드 (135); N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-6-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)니코틴아미드 (136); (S)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-히드록시프로판-2-일)아미노)-6-(이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)니코틴아미드 (137); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)-6-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)니코틴아미드 (138); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(6-((2-히드록시에틸)아미노)이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (139); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(6-((2-히드록시에틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (140); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (141); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (142); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)니코틴아미드 (143); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(시클로프로필아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (144); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (145); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)니코틴아미드 (146); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노) 니코틴아미드 (147); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)-6-(7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)니코틴아미드 (148); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)-6-(6-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진-3-일) 니코틴아미드 (149); (R)-6-(6-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (150); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(6-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (151); N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(6-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (152); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)-6-(7-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)니코틴아미드 (153); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(7-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (154); (R)-6-(2-(3-시아노페닐)옥사졸-5-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (155); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)-6-(1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)니코틴아미드 (156); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (157); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((S)-2-플루오로부틸)아미노)니코틴아미드 (158); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(프로필아미노)니코틴아미드 (159); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((3-플루오로부틸)아미노)니코틴아미드 (160); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)니코틴아미드 (161); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (162); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸) 니코틴아미드 (163); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((3-히드록시프로필)아미노)니코틴아미드 (164); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((1r,4R)-4-메톡시시클로헥실)아미노)니코틴아미드 (165); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-에톡시시클로헥실)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (166); (R)-N-(3-아세트아미도부틸)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노) 니코틴아미드 (167); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-(3-(메틸술포닐)프로필)니코틴아미드 (168); N-(3-시아노-3-메틸부틸)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (169); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (170); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (171); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((2,2-디플루오로프로필)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (172); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2,2-디플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (173); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시프로판-2-일)시클로헥실)니코틴아미드 (174); 6-(7-클로로이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((1r,4R)-4-(2-플루오로프로판-2-일)시클로헥실)아미노)니코틴아미드 (175); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-N-(2-(2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로에틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (176); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (177); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(에틸아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (178); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(프로필아미노)니코틴아미드 (179); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(시클로부틸아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (180); 6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)니코틴아미드 (181); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(시클로프로필아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (182); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(시클로부틸아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (183); (R)-4-(시클로프로필아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(7-메틸이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)니코틴아미드 (184); (R)-4-(시클로부틸아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)니코틴아미드 (185); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노) 니코틴아미드 (186); (R)-4-(tert-부틸아미노)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (187); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-4-(에틸아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (188); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2,3-디플루오로-3-메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (189); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)니코틴아미드 (190); 6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시프로판-2-일) 시클로헥실)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (191); 6-(7-클로로이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-N-(3,3-디메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (192); (R)-6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (193); (S)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (194); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (195); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((1r,4R)-4-메톡시시클로헥실)아미노) 니코틴아미드 (196); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-2-(피페리딘-4-일)에틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (197); (S)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노) 니코틴아미드 (198); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((3-플루오로시클로부틸)아미노)니코틴아미드 (199); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((S)-1-플루오로프로판-2-일)아미노)니코틴아미드 (200); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((테트라히드로푸란-3-일)아미노) 니코틴아미드 (201); 4-(((R)-sec-부틸)아미노)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (202); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-N-(2-(2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로에틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (203); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((1r,4R)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실) 아미노)니코틴아미드 (204); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)니코틴아미드 (205); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (206); (S)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)니코틴아미드 (207); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((3-플루오로시클로펜틸)아미노)니코틴아미드 (208); (S)-6-(7-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (209); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((3,3-디플루오로프로필)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (210); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((3,3-디플루오로프로필)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (211); (S)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(7-플루오로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (212); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-(2-(티오펜-2-일) 에틸)니코틴아미드 (213); N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (214); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-N-(4-(디메틸아미노)시클로헥실)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (215); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-(2-(피리딘-2-일) 에틸)니코틴아미드 (216); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-(1-히드록시시클로펜틸)에틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (217); 6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (218); N-((1r,4r)-4-아세트아미도시클로헥실)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (219); N-((1r,4r)-4-아세트아미도시클로헥실)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (220); (S)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-플루오로프로판-2-일)아미노)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (221); (R)-6-(7-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (222); 메틸((1r,4r)-4-(6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노) 니코틴아미도)시클로헥실)카르바메이트 (223); 메틸 ((1r,4r)-4-(6-(7-시아노이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)니코틴아미도)시클로헥실)카르바메이트 (224); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피롤-3-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (225); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (226); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일) 아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (227); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피롤-3-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (228); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (229); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (230); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸) 니코틴아미드 (231); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (232); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (233); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-4-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (234); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (235); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노) 니코틴아미드 (236); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (237); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (238); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로프로필)-1H-피라졸-4-일) 아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (239); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (240); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (241); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노) 니코틴아미드 (242); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (243); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일) 아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (244); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로프로필)-1H-피라졸-3-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (245); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (246); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (247); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (248); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (249); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-시클로부틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (250); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (251); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실) 니코틴아미드 (252); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (253); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-((1r,4r)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)니코틴아미드 (254); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (255); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (256); 메틸 ((1r,4r)-4-(6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미도)시클로헥실)카르바메이트 (257); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2,3-디플루오로-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (258); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (259); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸) 니코틴아미드 (260); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2,3-디플루오로-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (261); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일) 아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (262); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2,3-디플루오로-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (263); 6-(7-클로로이미다조[1,2-b ]피리다진-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-((1r,4r)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)니코틴아미드 (264); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (265); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸) 니코틴아미드 (266); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (267); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로프로필)-1H-피라졸-3-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (268); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-N-(2,3-디플루오로-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2-디플루오로프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (269); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸) 니코틴아미드 (270); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (271); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일) 아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (272); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (273); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노)니코틴아미드 (274); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (275); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (276); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (277); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (278); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (279); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((5-(2,2-디플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (280); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(3-플루오로프로필)-1H-피라졸-4-일) 아미노)니코틴아미드 (281); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2,3-디플루오로-3-메틸부틸)-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (282); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(3-플루오로프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (283); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (284); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-4-((1-시클로부틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (285); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-((1r,4r)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실) 니코틴아미드 (286); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (287); 및 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)니코틴아미드 (288).
한 실시양태는 ≤ 0.1 μM의 IRAK4 IC50 값을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 ≤ 0.050 μM의 IRAK4 IC50 값을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 ≤ 0.025 μM의 IRAK4 IC50 값을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 ≤ 0.015 μM의 IRAK4 IC50 값을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 ≤ 0.01 μM의 IRAK4 IC50 값을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
정의
본 발명의 특색 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽으면 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 명확성을 위해, 상기 및 하기에 별개의 실시양태의 문맥에서 기재된 본 발명의 특정 특색은 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 반대로, 간결성을 위해, 단일 실시양태의 문맥에서 기재된 본 발명의 다양한 특색은 또한 조합되어 그의 하위-조합을 형성할 수 있다. 본원에서 예시적이거나 바람직한 것으로서 확인되는 실시양태는 예시인 것으로 의도되고, 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수에 대한 언급은 복수를 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나, 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된, 상 "화합물"은 적어도 1종의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 2종 이상의 화합물을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본원에 제시된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개에 기재된 정의보다 우선한다.
본 발명을 기재하는데 사용된 다양한 용어의 정의가 하기 열거된다. 이들 정의는 이들이 명세서 전반에 걸쳐 (이들이 구체적 경우에 달리 제한되지 않는 한) 개별적으로 또는 보다 큰 군의 일부로서 사용되는 바와 같은 용어에 적용된다.
명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
관련 기술분야에 사용된 규정에 따라,
Figure 112019006495323-pct00002
는 본원의 구조 화학식에서 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하는데 사용된다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
용어 "옥소"는 기 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 예를 들어 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 i-프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), n-헥실, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸, 및 4-메틸펜틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우에, 아래첨자는 특정한 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-4 플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 C1, C2, C3, 및 C4 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 플루오로알킬 기의 대표적인 예는 -CF3 및 -CH2CF3을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록실 기로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 알킬 기 둘 다를 포함한다. 예를 들어, "히드록시알킬"은 -CH2OH, -CH2CH2OH, 및 C1-4 히드록시알킬을 포함한다.
용어 "히드록시-플루오로알킬"은 1개 이상의 히드록실 기 및 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 알킬 기를 포함한다. 예를 들어, "히드록시-플루오로알킬"은 -CHFCH2OH, -CH2CHFC(CH3)2OH, 및 C1-4 히드록시-플루오로알킬을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 분자로부터, 포화 고리 탄소 원자로부터의 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 기를 지칭한다. 시클로알킬 기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우에, 아래첨자는 특정한 시클로알킬 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C3-6 시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 기, 예를 들어 메톡시 기 (-OCH3)를 지칭한다. 예를 들어, "C1-3 알콕시"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 나타낸다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
화학식 (I)의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 동결건조는 화학식 (I)의 화합물을 무정형 고체로서 제공하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내에 있다는 것이 추가로 이해되어야 한다. 용어 "용매화물"은 화학식 (I)의 화합물과, 유기인지 또는 무기인지 관계 없이, 1종 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1종 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. "용매화물"은 용액상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 이소프로판올레이트, 아세토니트릴 용매화물, 및 에틸 아세테이트 용매화물을 포함한다. 용매화의 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
다양한 형태의 전구약물이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 하기 문헌에 기재되어 있다:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); 및
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
또한, 화학식 (I)의 화합물을, 그의 제조에 후속하여 단리 및 정제하여 중량 기준으로 99% 이상의 양의 ("실질적으로 순수한") 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 조성물을 수득할 수 있고, 이어서 이는 본원에 기재된 바와 같이 사용되거나 제제화된다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화학식 (I)의 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명은 안정한 화합물을 구현하도록 의도된다.
"치료 유효량"은 본 발명의 화합물 단독의 양 또는 청구된 화합물들의 조합물의 양 또는 IRAK4에 억제제로서 작용하기에 효과적이거나; 자가면역 및/또는 염증성 질환 상태, 예컨대 다발성 경화증 및 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하기에 효과적이거나; 또는 암을 치료하는데 효과적인 다른 활성 성분과 조합된 본 발명의 화합물의 양을 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물에서, 특히 인간에서 질환-상태의 치료를 포함하고, (a) 포유동물 (특히 이러한 포유동물은 질환-상태에 소인이 있지만, 아직 이를 앓는 것으로 진단되지 않은 경우)에서의 질환-상태의 발생을 예방하는 것; (b) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 발병을 저지하는 것; 및/또는 (c) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 일으키는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 이들 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 (D) 및 삼중수소 (T)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 그렇지 않으면 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 메틸 (-CH3)은 중수소화 메틸 기 예컨대 -CD3을 또한 포함한다.
유용성
본 발명의 화합물은 IRAK-4의 조정을 포함한 키나제 활성을 조정한다. 본 발명의 화합물에 의해 조정될 수 있는 다른 유형의 키나제 활성은 펠레/IRAK 패밀리 및 그의 돌연변이체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물은 키나제 활성의 조정과 연관된 상태를 치료하는데, 및 특히 IRAK-4 활성의 선택적 억제 또는 IRAK 및 다른 펠레 패밀리 키나제의 억제에서 유용성을 갖는다. 이러한 상태는 시토카인 수준이 세포내 신호전달의 결과로서 조정되는 TLR/IL-1 패밀리 수용체 연관 질환을 포함한다. 더욱이, 화학식 (I)의 화합물은 IRAK-4 활성에 유리한 선택성을 가지며, 바람직하게는 적어도 20배 내지 1,000배 초과로 보다 선택적이다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환 상태의 치료를 포함하고, (a) 포유동물 (특히 이러한 포유동물이 질환 상태의 소인이 있지만, 아직 이를 앓는 것으로 진단되지 않은 경우)에서의 질환 상태의 발생을 예방 또는 지연시키는 것; (b) 질환 상태를 억제하는 것, 즉 그의 발병을 저지하는 것; 및/또는 (c) 증상 또는 질환 상태의 완전 또는 부분 감소를 달성하는 것, 및/또는 질환 또는 장애 및/또는 그의 증상을 완화하고, 개선하고, 감소시키고, 치유하는 것을 포함한다.
선택적 억제제 IRAK-4로서의 그의 활성을 고려하여, 화학식 (I)의 화합물은 TLR/IL-1 패밀리 수용체 연관 질환, 비제한적으로, 염증성 질환 예컨대 크론병, 궤양성 결장염, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 동종이식편 거부, 만성 폐쇄성 폐 질환; 자가면역 질환 예컨대 그레이브스병, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 건선; 자가-염증성 질환 예컨대 CAPS, TRAPS, FMF, 성인 발병 스틸병, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 통풍, 통풍성 관절염; 대사 질환 예컨대 제2형 당뇨병, 아테롬성동맥경화증, 심근경색; 파괴성 골 장애 예컨대 골 흡수 질환, 골관절염, 골다공증, 다발성 골수종-관련 골 장애; 증식성 장애 예컨대 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병; 혈관신생 장애 예컨대 혈관신생 장애 예컨대 고형 종양, 안구 신생혈관화 및 영아 혈관종; 감염성 질환 예컨대 패혈증, 패혈성 쇼크 및 시겔라증; 신경변성 질환 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈 또는 외상성 손상, 종양성 및 바이러스성 질환에 의해 유발된 신경변성 질환 예컨대 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종 및 HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS 각각을 치료하는데 유용하다.
보다 특히, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 구체적인 상태 또는 질환은, 비제한적으로, 췌장염 (급성 또는 만성), 천식, 알레르기, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 이식편 대 숙주 질환, 내독소에 의해 유발된 염증 반응, 결핵, 아테롬성동맥경화증, 근육 변성, 악액질, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 췌장 β-세포 질환; 광범성 호중구 침윤을 특징으로 하는 질환; 류마티스 척추염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 골 흡수 질환, 동종이식편 거부, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염에 대한 속발성 악액질, 켈로이드 형성, 반흔 조직 형성, 궤양성 결장염, 발열, 인플루엔자, 골다공증, 골관절염, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경변성 질환; 혈관신생 장애 예컨대 고형 종양, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종; 바이러스성 질환 예컨대 급성 간염 감염 (A형 간염, B형 간염 및 C형 간염 포함), HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS, ARC 또는 악성종양 및 포진; 졸중, 심근 허혈, 졸중 심장 발작에서의 허혈, 기관 저산소증, 혈관 증식증, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 심장 비대증, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 내독소혈증 및/또는 독성 쇼크 증후군, 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신다제-2와 연관된 상태 및 심상성 천포창을 포함한다. 바람직한 치료 방법은 상태가 크론병, 궤양성 결장염, 동종이식편 거부, 류마티스 관절염, 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 및 심상성 천포창으로부터 선택된 것이다. 대안적으로 바람직한 치료 방법은 상태가 졸중으로부터 유발되는 뇌 허혈 재관류 손상 및 심근경색으로부터 유발되는 심장 허혈 재관류 손상을 포함하는 허혈 재관류 손상으로부터 선택된 것이다. 또 다른 바람직한 치료 방법은 상태가 다발성 골수종인 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 피부 미만성 대 B 세포 림프종 및 원발성 CNS 림프종을 포함하여, 암을 치료하는데 유용하다.
또한, 본 발명의 키나제 억제제는 유도성 염증유발 단백질 예컨대 또한 시클로옥시게나제-2 (COX-2)로도 지칭되는 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2 (PGHS-2), IL-1, IL-6, IL-18, 케모카인의 발현을 억제한다. 따라서, 추가의 IRAK-4-연관 상태는 부종, 무통증, 열 및 통증, 예컨대 신경근육 통증, 두통, 암으로 인한 통증, 치통 및 관절염 통증을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 수의학적 바이러스 감염, 예컨대 렌티바이러스 감염, 예를 들어, 비제한적으로 말 감염성 빈혈 바이러스; 또는 레트로바이러스 감염, 예컨대 고양이 면역결핍 바이러스, 소 면역결핍 바이러스, 및 개 면역결핍 바이러스를 치료하는데 사용될 수 있다.
용어 "IRAK-4-연관 상태" 또는 "IRAK-4-연관 질환 또는 장애"가 본원에 사용된 경우에, 각각은 상세하게 반복된 바와 같은 상기 확인된 모든 상태, 뿐만 아니라 IRAK-4 키나제 활성에 의해 영향을 받는 임의의 다른 상태를 포괄하는 것으로 의도된다.
본 발명은 따라서 이러한 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 상태를 치료하는 방법을 제공한다. "치료 유효량"은 IRAK-4를 억제하고/거나 질환을 치료하기 위해 단독으로 또는 조합되어 투여된 경우에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
IRAK-4 키나제-연관 상태를 치료하는 방법은 화학식 (I)의 화합물을 단독으로 또는 서로 및/또는 이러한 상태를 치료하는데 유용한 다른 적합한 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, "치료 유효량"은 IRAK-4를 억제하고/거나 IRAK-4와 연관된 질환을 치료하는데 효과적인 청구된 화합물의 조합물의 양을 포함하는 것으로 또한 의도된다.
예시적인 이러한 다른 치료제는 코르티코스테로이드, 롤리프람, 칼포스틴, 시토카인-억제성 항염증 약물 (CSAID), 인터류킨-10, 글루코코르티코이드, 살리실레이트, 산화질소 및 다른 면역억제제; 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG); 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 예컨대 이부프로펜, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 스테로이드 예컨대 프레드니손 또는 덱사메타손; 항바이러스제 예컨대 아바카비르; 항증식제 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프(PROGRAF)®); 항말라리아제 예컨대 히드록시클로로퀸; 세포독성 약물 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드; TNF-α 억제제, 예컨대 테니답, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨(RAPAMUNE)®) 또는 그의 유도체를 포함한다.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 경우에, 예를 들어, 의사 처방 참고집 (PDR)에 제시된 양으로 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 달리 결정된 바와 같이 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같은 TLR 및 IL-1 패밀리 수용체 매개 질환을 포함한 IRAK-4 키나제-연관 상태를 치료할 수 있는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 상기 기재된 바와 같은 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어, 기술 예컨대 제약 제제 기술분야에 널리 공지된 것에 따라 통상적인 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 뿐만 아니라 목적하는 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용함으로써 제제화될 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 추가로 포함한다.
"제약상 허용되는 담체"는 동물, 특히, 포유동물로의 생물학적 활성제의 전달을 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 충분히 다수의 인자에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해범위 내에서 제제화된다. 이들은 비제한적으로, 제제화되는 활성제의 유형 및 특성; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및, 표적화될 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제 이외에도 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 및 그의 선택에 수반되는 인자에 대한 설명은 용이하게 이용가능한 다양한 출처 예컨대, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)]에서 발견되고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화학식 (I)에 따른 화합물은 치료될 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있고, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요 또는 전달되는 화학식 (I)의 화합물의 양에 따라 달라질 수 있다.
또한 본 발명 내에는, 화학식 (I)의 화합물 및 1종 이상의 비-독성 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 아주반트 (집합적으로 본원에서 "담체" 물질로 지칭됨) 및, 원하는 경우에, 다른 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 부류가 포괄된다. 화학식 (I)의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은, 예를 들어 경구로, 점막으로, 또는 비경구로 예컨대 혈관내로, 정맥내로, 복강내로, 피하로, 근육내로, 및 흉골내로, 통상적인 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 담체는 만니톨 또는 락토스 및 미세결정질 셀룰로스의 혼합물을 함유할 수 있다. 혼합물은 추가의 성분 예컨대 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및 붕해제 예컨대 크로스포비돈을 함유할 수 있다. 담체 혼합물은 젤라틴 캡슐 내로 충전되거나 또는 정제로서 압축될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어 경구 투여 형태 또는 주입으로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 액체 캡슐, 현탁액, 또는 액체 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.25 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 100 mg 범위의 양의 활성 성분을 포함하는 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에 적합한 1일 용량은 환자의 상태 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있지만, 상용 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은, 예를 들어 임의의 허용되고 적합한 경구 제제를 통해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 경구 제제는, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 및 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 및 연질 캡슐, 액체 캡슐, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위해 의도되는 제약 조성물은 경구 투여를 위해 의도되는 제약 조성물을 제조하는 것에 대한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 제약상 맛우수한 제제를 제공하기 위해, 본 발명에 따른 제약 조성물은 감미제, 향미제, 착색제, 완화제, 항산화제, 및 보존제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물을 정제의 제조에 적합한 적어도 1종의 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 예시적인 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 및 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 옥수수 전분 및 알긴산; 결합제, 예컨대 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 및 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가적으로, 정제는 비코팅되거나, 또는 불쾌한 맛이 나는 약물의 나쁜 맛을 차폐하거나 또는 위장관에서의 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 활성 성분의 효과를 보다 긴 기간 동안 지속시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예시적인 수용성 맛 차폐 물질은 히드록시프로필-메틸셀룰로스 및 히드록시프로필-셀룰로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 시간 지연 물질은 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물을 적어도 1종의 불활성 고체 희석제, 예컨대, 예를 들어 탄산칼슘; 인산칼슘; 및 카올린과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물을 적어도 1종의 수용성 담체, 예컨대, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜; 및 적어도 1종의 오일 매질, 예컨대, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀, 및 올리브 오일과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물을 수성 현탁액의 제조에 적합한 적어도 1종의 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액의 제조에 적합한 예시적인 부형제는 예를 들어 현탁화제, 예컨대 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 예를 들어 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴; 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올; 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트; 및 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 수성 현탁액은 또한 적어도 1종의 보존제, 예컨대, 예를 들어 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 적어도 1종의 착색제; 적어도 1종의 향미제; 및/또는 예를 들어 수크로스, 사카린, 및 아스파르탐을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 감미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은, 예를 들어, 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물을 식물성 오일, 예컨대, 예를 들어 아라키스 오일; 올리브 오일; 참깨 오일; 및 코코넛 오일; 또는 미네랄 오일, 예컨대, 예를 들어 액체 파라핀 중에 현탁화시킴으로써 제조할 수 있다. 유성 현탁액은 또한 적어도 1종의 증점제, 예컨대, 예를 들어 밀랍; 경질 파라핀; 및 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 맛우수한 유성 현탁액을 제공하기 위해, 상기에 이미 기재된 감미제 중 적어도 1종 및/또는 적어도 1종의 향미제가 유성 현탁액에 첨가될 수 있다. 유성 현탁액은, 예를 들어 항산화제, 예컨대, 예를 들어 부틸화 히드록시아니솔 및 알파-토코페롤을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 적어도 1종의 보존제를 추가로 함유할 수 있다.
분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물을 적어도 1종의 분산제 및/또는 습윤제; 적어도 1종의 현탁화제; 및/또는 적어도 1종의 보존제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 적합한 분산제, 습윤제, 및 현탁화제는 상기에 이미 기재된 바와 같다. 예시적인 보존제는, 예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 감미제; 향미제; 및 착색제를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 적어도 1종의 부형제를 또한 함유할 수 있다.
그의 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물의 에멀젼은, 예를 들어, 수중유 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 에멀젼의 유성 상은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 오일 상은, 예를 들어 식물성 오일, 예컨대, 예를 들어 올리브 오일 및 아라키스 오일; 미네랄 오일, 예컨대, 예를 들어 액체 파라핀; 및 그의 혼합물에 의해 제공될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상은 단지 유화제만을 포함할 수 있지만, 이는 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 자연-발생 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴; 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트; 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 또한 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 이와 함께, 안정화제(들) 포함 또는 불포함 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하며, 왁스는 오일 및 지방과 함께, 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 보존제, 및/또는 항산화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께, 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질과 함께 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 또한 임의의 제약상 허용되고 적합한 주사가능한 형태를 통해 정맥내로, 피하로 및/또는 근육내로 전달될 수 있다. 예시적인 주사가능한 형태는, 예를 들어 허용되는 비히클 및 용매, 예컨대, 예를 들어 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하는 멸균 수용액; 멸균 수중유 마이크로에멀젼; 및 수성 또는 유질 현탁액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여를 위한 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여를 위한 제제에 사용하기 위한 것으로 언급된 담체 또는 희석제 중 1종 이상을 사용하거나, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용함으로써 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨, 트라가칸트 검, 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 다른 아주반트 및 투여 방식이 제약 기술분야에 널리 및 광범위하게 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 염수, 덱스트로스 또는 물을 포함한 적합한 담체, 또는 시클로덱스트린 (즉, 캅티솔(Captisol)), 공용매 가용화제 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화제 (즉, 트윈 80)와의 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액과 같이 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에서 용도가 발견된다.
멸균 주사가능한 수중유 마이크로에멀젼은, 예를 들어 1) 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물을 유성 상, 예컨대, 예를 들어 대두 오일 및 레시틴의 혼합물 중에 용해시키고; 2) 화학식 (I) 함유 오일 상을 물 및 글리세롤 혼합물과 조합하고; 3) 조합물을 가공하여 마이크로에멀젼을 형성함으로써 제조될 수 있다.
멸균 수성 또는 유질 현탁액은 관련 기술분야에 이미 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 멸균 수용액 또는 현탁액은 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대, 예를 들어 1,3-부탄 디올을 사용하여 제조될 수 있고; 멸균 유질 현탁액은 멸균 비-독성 허용되는 용매 또는 현탁 매질, 예컨대 예를 들어 멸균 고정 오일, 예를 들어 합성 모노- 또는 디글리세리드; 및 지방산, 예컨대, 예를 들어 올레산을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예컨대 d-알파-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈, 폴리에톡실화 피마자 오일, 예컨대 크레모포르(CREMOPHOR) 계면활성제 (바스프(BASF)), 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세리드 혼합물, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 시클로덱스트린 예컨대 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예컨대 2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린을 포함한 히드록시알킬시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키는데 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 활성 화합물은 인간 및 다른 포유동물을 포함한 환자에게 투여하기 위한 의약 작용제를 제조하기 위해 통상적인 약학 방법에 따라 가공될 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나, 통상적인 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장용 코팅을 갖는 것으로 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 사용하여 질환 상태를 치료하기 위해 투여되는 화합물의 양 및 투여 요법은 연령, 체중, 성별, 대상체의 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 특정한 화합물을 포함한 다양한 인자에 따라 달라진다. 따라서, 투여 요법은 폭넓게 달라질 수 있지만, 표준 방법을 사용하여 상용적으로 결정될 수 있다. 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.0025 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.005 내지 10 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 1일에 1 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다. 다른 투여 스케줄은 1주에 1회 용량 및 2일에 1회 용량 사이클을 포함한다.
치료 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 표시된 투여 경로에 적절한 1종 이상의 아주반트와 통상적으로 조합된다. 경구로 투여되는 경우에, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합된 다음, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산액에 제공될 수 있는 바와 같이, 제어-방출 제제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물 중 적어도 1종 및 임의로 임의의 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클로부터 선택된 추가의 작용제를 포함한다. 본 발명의 대안적 조성물은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 또는 비히클을 포함한다.
본 발명은 또한 제조 물품을 포괄한다. 본원에 사용된 제조 물품은 키트 및 패키지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조 물품은 (a) 제1 용기; (b) 제1 용기 내에 위치된 제약 조성물 (여기서 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함함); 및 (c) 제약 조성물이 심혈관 장애, 이뇨 및/또는 나트륨이뇨의 치료에 사용될 수 있다고 언급한 패키지 삽입물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 심혈관 장애를 치료하고/거나 이뇨 및/또는 나트륨이뇨를 촉진하기 위해 제2 치료제와 조합되어 (이전에 정의된 바와 같음) 사용될 수 있다는 것을 명시한다. 제조 물품은 추가로 (d) 제2 용기를 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기의 내부에 배치되고, 성분 (c)는 제2 용기의 내부 또는 외부에 배치된다. 제1 및 제2 용기 내에 배치된다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내에 항목을 보유한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 보유하는데 사용되는 리셉터클이다. 이러한 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품의 제조, 보유, 저장 또는 분배를 위해 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 다른 용기를 포괄하는 것으로 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 보유하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 크레이트, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 봉지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 제1 용기에 대한 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 놓일 수 있다. 대안적으로, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 배치된다. 제2 용기의 외부에 배치되는 경우에, 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착되는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적으로 부착되지 않으면서 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 또는 접촉되어 있을 수 있다.
패키지 삽입물은 제1 용기 내에 배치된 제약 조성물에 관한 정보를 열거한 라벨, 태그, 마커, 또는 다른 기입된 시트이다. 기재되는 정보는 통상적으로 제조품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인받았음의 표시를 구체적으로 열거한다. 패키지 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 담긴 정보를 읽을 수 있는 임의의 물질로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 그 위에 목적하는 정보가 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 적용)된 인쇄가능한 물질 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 접착성-이면 종이 또는 플라스틱)이다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 그에 대한 변형을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 인용되는 모든 참고문헌은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
본 섹션에 기재된 반응 및 기술은 사용된 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행되며, 이는 변형이 이루어지기에 적합하다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은 그러한 반응을 위한 표준 조건이 되도록 선택되며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인식될 것으로 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 따라서 대안적 방법이 사용되어야 한다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 또 다른 것보다 하나의 특정한 방법 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다. 또한, 이러한 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항은, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임이 인식될 것이다. 숙련된 진료의에 대한 많은 대안을 기재하고 있는 권위있는 설명은 그리니 (Greene) 등이다 (Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons (1999)).
화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 산 1.1로의 에스테르 (1)의 가수분해에 이은 표준 아미드 결합 형성 조건을 사용한 아민과의 반응은 디클로로 아미드 1.2를 제공할 수 있다. 아민과 반응시킴으로써 C4 클로라이드를 선택적 치환하여 모노-클로로 생성물 1.3을 제공할 수 있다. 촉매, 예컨대 팔라듐의 존재 하에 적절한 헤테로시클릭 붕소 함유 커플링 파트너와 1.3의 반응은 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 1
Figure 112019006495323-pct00003
대안적으로, 반응 순서가 변경되어 제조의 상이한 단계에서 분자의 상이한 위치에서의 변형이 가능하도록 전체적인 합성을 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 반응식 2에서, 클로라이드 1은 먼저 아민과 반응하여 모노-염소화 에스테르 2.1을 형성할 수 있다. 헤테로시클릭 붕소 함유 커플링 파트너와의 후속 반응은 이치환된 중간체 2.2를 형성할 수 있다. 산 2.3으로의 에스테르의 가수분해에 이은 아미드 결합 형성은 최종 유사체 2.4를 제공할 수 있다.
반응식 2
Figure 112019006495323-pct00004
치환 순서에 대한 추가의 변형은 반응식 3에 제시되어 있다. 먼저, 디클로라이드를 아민과 반응시켜 화합물 3.1을 제공할 수 있다. 염기, 예컨대 NaOH 또는 KOH를 사용한 에스테르의 가수분해는 산 3.2를 제공할 수 있다. 이러한 산은 적절한 용매 중에서 표준 아미드 결합 형성 반응 조건, 예컨대 HOBt, EDC 및 DIPEA를 사용하여 아민과 반응시켜, 반응식 1에서의 아미드 1.3과 유사한 아미드 3.3을 형성할 수 있다. 금속 촉매 예컨대 팔라듐의 존재 하에서의 후속적 헤테로시클릭 붕소 함유 커플링은, 최종 화합물 3.4를 제공할 수 있다.
반응식 3
Figure 112019006495323-pct00005
또 다른 변형은 이브로민화 피리딘 코어의 합성을 포함하여 합성의 최종 단계에서의 Het 치환기의 변형을 가능하게 한다. 에틸 4,6-디브로모니코티네이트는 아민 예컨대 이소프로필 아민과 반응되어, C4 아민 치환된 4.1을 제공할 수 있다. 이는 추가로 비누화 시약, 예컨대 LiOH 또는 NaOH와 반응되어 산 4.2를 형성할 수 있다. 이러한 산은 적절한 용매 중에서 표준 아미드 결합 형성 반응 조건, 예컨대 HOBt, EDC 및 DIPEA를 사용하여 아민과 반응되어, 아미드 4.3을 형성할 수 있다. 아미드 4.3은 스탄닐화 시약, 예컨대 헥사메틸이주석과 반응되어 화합물 4.4를 제공할 수 있다. 최종적으로, 화합물 4.4는 촉매 예컨대 Pd의 존재 하에, 할로겐화 헤테로사이클과 반응되어 화합물 4.5를 제공할 수 있다. 대안적으로, 변환 순서의 변화, 예컨대 에스테르 가수분해 - 아미드 결합 커플링 - C4 아미노화가 사용되어 4.3 및 궁극적으로 4.5를 제조할 수 있다.
반응식 4
Figure 112019006495323-pct00006
혼입된 R1, HET, 및 R3 기의 합성 조작이 가능하다는 것에 관련 기술분야의 통상의 기술자는 유의하여야 하고, 이는 자명하다. 예시적인 예는 반응식 5에 제시되어 있다. 화합물 5.1에 혼입된 2급 알콜은 적절한 용매, 예컨대 DCM 중 플루오린화 시약, 예컨대 DAST로의 처리 시 플루오로 유사체 5.2로 전환될 수 있다. 카르복실레이트 이외의 다른 관능기가 후속 관능화 동안에 존재할 수 있다는 것이 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 예를 들어, 니트로 기는 아민으로 용이하게 전환되고, 후속적으로 관능화될 수 있고, 에스테르는 산, 아미드 또는 헤테로사이클로 용이하게 전환될 수 있다. 추가적으로, 화합물 5.3에 혼입된 아릴 또는 헤테로아릴 기는 표준 화학적 조작을 통해, 다양한 치환도의 유사체로 전환될 수 있다. 예를 들어, Y가 니트로인 경우에, 관능가는 표준 환원 조건 하에 아민으로 전환되고, 아미드 (Z는 NHCOCH3임) 또는 술폰아미드 (Z는 NHSO2CH3임)로서 추가로 관능화될 수 있다. 합성 조작 순서는, 물론, 반응식 1-4에 약술된 방법과 일치하는 방식으로 수행될 수 있고, 실시예 제조의 최종 단계에 제한되지 않아야 한다.
반응식 5
Figure 112019006495323-pct00007
추가적으로, R1 기에 대한 변형은 피리딘 스캐폴드 상에서 혼입한 후의 관능화를 통해 이루어질 수 있다. 예를 들어, 반응식 6에서, 적절히 보호된 아민, 술피드 또는 에스테르는 표준 아미드 결합 형성 조건을 통해 피리딘 산 6.1에 커플링되어 6.2를 형성할 수 있다. 화합물 6.2는 추가로 조작 (아민 탈보호/관능화; 술피드 산화; 에스테르 가수분해/아미드 또는 헤테로사이클 형성)되어 화학식 6.3의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 6
Figure 112019006495323-pct00008
헤테로시클릭 치환기에 대한 치환은 반응식 7에 약술된 방법을 통해 달성될 수 있다. 적절한 관능화 전구체, 예컨대 화합물 7.1 (Rx는 관능기 예컨대 아민, 에스테르 또는 할로겐임)의 제조, 및 다양한 시약, 예컨대 아민, 아릴 교차 커플링 파트너, 시아나이드와의 반응은 화학식 9.2 (Rx)의 화합물을 형성할 수 있다. 예를 들어, 화합물 7.3은 환원제의 존재 하에 알데히드와의 반응을 통해 화합물 7.4로 전환될 수 있다.
반응식 7
Figure 112019006495323-pct00009
실시예
화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 제조에 사용되는 중간체의 제조는 하기 실시예에 제시된 절차 및 관련 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 이들 실시예에서 사용된 방법 및 조건, 및 이들 실시예에서 제조된 실제 화합물은 제한하는 것으로 의도되지 않지만, 화학식 (I)의 화합물이 어떻게 제조될 수 있는지 입증하기 위해 의도된다. 이들 실시예에서 사용된 출발 물질 및 시약은, 본원에 기재된 절차에 의해 제조되지 않는 경우에, 일반적으로 상업적으로 입수가능하거나, 또는 화학 문헌에 보고되어 있거나, 또는 화학 문헌에 기재된 절차를 사용함으로써 제조될 수 있다.
주어진 실시예에서, 어구 "건조시키고 농축시킴"은 일반적으로 황산나트륨 또는 황산마그네슘 상에서 유기 용매 중의 용액의 건조에 이어, 여과 및 여과물로부터의 용매의 제거 (일반적으로, 제조되는 물질의 안정성에 적합한 감압 하 및 온도에서)를 지칭한다. 칼럼 크로마토그래피는 이스코(Isco) 중압 크로마토그래피 장치 (텔레다인 코포레이션(Teledyne Corporation))를 사용하여 지정된 용매 또는 용매 혼합물로 용리시키면서 사전-패킹된 실리카 겔 카트리지로 수행되었다. 정제용 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)는 분리될 물질의 양에 적절한 크키의 역상 칼럼 (워터스 선파이어(Waters Sunfire) C18, 워터스 엑스브리지(Waters Xbridge) C18, 페노메넥스(PHENOMENEX)® 악시아(Axia) C18, YMC S5 ODS 등)을 사용하여, 달성될 칼럼 크기 및 분리에 적합한 용리 속도에서 0.05% 또는 0.1% 트리플루오로아세트산 또는 10 mM 아세트산암모늄을 또한 함유하는 물 중 메탄올 또는 아세토니트릴의 증가하는 농도의 구배로 일반적으로 용리하면서 수행하였다. 화학 명칭은 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra), 버전 9.0.5 (캠브리지소프트(CambridgeSoft))를 사용하여 결정되었다. 하기 약어가 사용된다:
ACN 아세토니트릴
aq. 수성
BOC tert-부톡시카르보닐
BOC2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
BOP 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸아미노)-포스포늄
헥사플루오로포스페이트
염수 포화 수성 염화나트륨
DAST (디에틸아미노)황 트리플루오라이드
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
DTBAD 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
Et3N 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
g 그램
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N, N, N', N'-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
HOBt 히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
hrs 시간
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
mCPBA 3-클로로퍼벤조산
MeCN 아세토니트릴
MeI 메틸 아이오다이드
MeOH 메탄올
Min 분
MTBE 메틸 t-부틸 에테르
NBS N-브로모숙신이미드
NH4OAc 아세트산암모늄
PdCl2(dppf) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐
pet 에테르 석유 에테르
t-BuOH t-부틸 알콜
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TMS-Cl 클로로트리메틸실란
TMS-CN 시아노트리메틸실레인
HPLC 조건
A. 선파이어 C18 (4.6X150mm), 3.5 마이크로미터, 이동상 A: 95:5 0.05% TFA를 갖는 물/MeCN; 이동상 B: 95:5 MeCN/물, 0.05% TFA; 1 mL/분, 12분 구배.
B. 엑스브리지 페닐 (4.6X150mm), 3.5 마이크로미터, 이동상 A: 95:5 0.05% TFA를 갖는 물/MeCN; 이동상 B: 95:5 MeCN/물, 0.05% TFA; 1 mL/분, 12분 구배.
C. 아센티스 익스프레스 C18 (2.1X50mm), 2.7 마이크로미터, 이동상 A: 95:5 10 mM NH4OAc을 갖는 물/MeCN; 이동상 B: 5:95 물/MeCN, 10 mM NH4OAc; 1.1 mL/분, 3분 구배, 50℃.
D. 아센티스 익스프레스 C18 (2.1X50mm), 2.7 마이크로미터, 이동상 A: 95:5 0.01% TFA를 갖는 물/MeCN; 이동상 B: 5:95 물/MeCN, 0.01% TFA; 1.1 mL/분, 3분 구배, 50℃.
E. 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 마이크로미터; 이동상 A: 5:95 MeCN : 10 mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 MeCN : 10 mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B에 이어서, 100% B에서 0.75-분 유지; 유동: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm서의 UV.
F. 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 마이크로미터; 이동상 A: 5:95 MeCN : 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 MeCN : 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B에 이어서, 100% B에서 0.75-분 유지; 유동: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
G. 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지; 유동: 20 mL/분.
H. 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 15분에 걸쳐 5-100% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지; 유동: 20 mL/분.
실시예 1
(R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00010
중간체 1A: 에틸 6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00011
DMA (40 mL) 중 에틸 4,6-디클로로니코티네이트 (10 g, 45 mmol)의 용액에 프로판-2-아민 (5.3 g, 91 mmol) 및 DIPEA (31.7 mL, 182 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE로 희석하고, 물 (3x)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔 (용리액으로서 10% EtOAc:석유 에테르)을 통해 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코티네이트 (8.3 g, 75% 수율)를 결정질 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 243.7 (M+H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H).
중간체 1B: 6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴산
Figure 112019006495323-pct00012
EtOH (70 mL) 중 에틸 6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코티네이트 (7 g, 28.8 mmol)의 용액에 물 (30 mL) 및 LiOH (2.1g, 87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 1.5 N HCl로 산성화시켰다. 생성된 고체를 수집하고, 건조시켜 6-클로로-4-이소프로필아미노니코트산 (5.3 g, 85% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 215.3 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.19 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
중간체 1C: (R)-6-클로로-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노) 니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00013
DMF 중 6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴산 (2.9 g, 13.51 mmol)의 교반 용액에 (R)-4-아미노-3-플루오로-2-메틸부탄-2-올 (1.637 g, 13.51 mmol) (WO 2014/074675 A1), HATU (6.16 g, 16.21 mmol) 및 DIPEA (9.44 mL, 54.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3x)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (10-40% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (R)-6-클로로-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (2.8 g, 65% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 318.1 (M+H):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.44 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.64 (m 2H), 3.42 (m, 1H), 1.16 (m, 12H).
중간체 1D: 3-브로모-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure 112019006495323-pct00014
DCM (10 mL) 중 6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.3 g, 1.954 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NBS (0.348 g, 1.954 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 231.8 (M+H);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d = 9.63 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.70 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H).
중간체 1E: 6-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘
Figure 112019006495323-pct00015
1,4-디옥산 (10 mL) 중 3-브로모-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.290 g, 1.247 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.426 g, 5.61 mmol)에 이어서 아세트산칼륨 (0.441 g, 4.49 mmol)을 첨가하고, 용액을 질소로 5분 동안 탈기하였다. 이 반응 혼합물에, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.044 g, 0.062 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 15분 동안 탈기하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼에 의해 정제하여 6-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
LCMS m/z 198.0 (M+H);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 1.31 (s, 13H).
실시예 1:
(R)-6-클로로-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노) 니코틴아미드 (0.085 g, 0.267 mmol)를 1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 0.2 mL 중에 용해시켰다. 6-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘 (0.075 g, 0.267 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 아세트산칼륨 (0.079 g, 0.802 mmol)을 첨가하고, 이어서 팔라듐 테트라키스 (0.062 g, 0.053 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC에 의해 정제하였다. 이 절차에 의해 (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드를 연황색 고체 (0.032 g, 27.4%)로서 수득하였다.
LCMS m/z 435 (M+H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65-9.68 (m, 1 H) 8.79-8.84 (m, 2 H) 8.61-8.67 (m, 2 H) 8.43 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 4.82 (s, 1 H) 4.27-4.45 (m, 1 H) 3.63-3.83 (m, 2 H) 3.36-3.45 (m, 1 H) 1.27 (d, J=6.53 Hz, 6 H) 1.17 (dd, J=5.27, 1.25 Hz, 6 H);
HPLC rt 7.14분, 조건 B.
실시예 2
(R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((5-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00016
중간체 2A: 4,6-디클로로니코틴산
Figure 112019006495323-pct00017
THF (50 mL), 에탄올 (25 mL) 및 물 (25 mL) 중 에틸 4,6-디클로로니코티네이트 (8 g, 36.4 mmol)의 용액에 LiOH (2.61 g, 109 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 1.5 N HCl을 사용하여 중성 pH로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (2 x 30 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 4,6-디클로로니코틴산 (6.5 g, 83% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 194.1 (M+2);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 7.93 (s, 1H).
중간체 2B: (R)-4,6-디클로로-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00018
디클로로메탄 (30 mL) 중 4,6-디클로로니코틴산 (5 g, 26.0 mmol)의 용액에 (R)-4-아미노-3-플루오로-2-메틸부탄-2-올 (3.16 g, 26.0 mmol) 및 TEA (18.15 mL, 130 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (에틸 아세테이트) (24.86 g 중 50%, 78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (40% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (R)-4,6-디클로로-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (3.6 g, 46% 수율)를 수득하였다.
LCMS m/z 297.2 (M+2);
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.98-8.81 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.46-4.33 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.89-3.66 (m, 2H), 1.17 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 9H).
중간체 2C: (R)-에틸 2-((2-클로로-5-((2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸) 카르바모일)피리딘-4-일)아미노)티아졸-5-카르복실레이트
Figure 112019006495323-pct00019
DMF (15 mL) 중 (R)-4,6-디클로로-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸) 니코틴아미드 (1.1 g, 3.73 mmol)의 용액에 실온에서 에틸 2-아미노티아졸-5-카르복실레이트 (0.642 g, 3.73 mmol) 및 Cs2CO3 (2.429 g, 7.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, EtOAc 및 물로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-에틸 2-((2-클로로-5-((2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸) 카르바모일)피리딘-4-일)아미노)티아졸-5-카르복실레이트 (1.0 g, 42% 수율)를 수득하였다.
LCMS m/z 431.3 (M+H).
중간체 2D: (R)-6-클로로-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((5-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00020
THF (15 mL) 중 (R)-에틸 2-((2-클로로-5-((2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸) 카르바모일) 피리딘-4-일) 아미노)티아졸-5-카르복실레이트 (0.430 g, 0.998 mmol)의 용액에 메틸 염화마그네슘 (THF 중 3M) (1.996 mL, 5.99 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL), 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-6-클로로-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((5-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)아미노)니코틴아미드 (0.17 g, 37% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 417.3 (M+H).
실시예 2:
1,4-디옥산 (4 mL) 중 (R)-6-클로로-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((5-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일) 아미노)니코틴아미드 (0.07 g, 0.168 mmol)의 용액에 0.2 mL 물에 이어서 6-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.070 g, 0.252 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.049 g, 0.504 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 탈기한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.039 g, 0.034 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 15분 동안 탈기하였다. 반응관을 밀봉하고, 100℃로 마이크로웨이브 내에서 1시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((5-(2-히드록시프로판-2-일) 티아졸-2-일)아미노)니코틴아미드를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 534.1 (M+H);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (br. s., 1H), 9.68 (s, 1H), 9.24 (br. s., 1H), 8.93-8.72 (m, 3H), 7.20 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 4.87 (br. s., 1H), 4.51-4.28 (m, 1H), 3.93-3.70 (m, 1H), 3.54-3.37 (m, 1H), 1.63-1.47 (m, 6H), 1.26-1.12 (m, 6H);
HPLC rt 5.94분, 조건 A.
실시예 3 (이성질체 1) & 실시예 4 (이성질체 2)
6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00021
중간체 3A: 6-클로로-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00022
DMF (10 mL) 중 6-클로로-4-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)니코틴산 (0.5 g, 1.948 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 DIPEA (1.021 mL, 5.84 mmol) 및 HATU (1.111 g, 2.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. (R)-4-아미노-3-플루오로-2-메틸부탄-2-올 (0.236 g, 1.948 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 10% NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 6-클로로-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)니코틴아미드를 회백색 고체 (0.57 g, 81%)로서 수득하였다.
LCMS m/z 360.3 (M+H).
실시예 3 및 4:
1,4-디옥산 (4 mL) 중 6-클로로-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)니코틴아미드 (0.1 g, 0.278 mmol)의 용액에 실온에서 0.2 mL 물에 이어서 6-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.117 g, 0.417 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.082 g, 0.834 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 탈기한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.064 g, 0.056 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 추가로 10분 동안 탈기하였다. 반응관을 밀봉하고, 100℃로 마이크로웨이브 내에서 1시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 부분입체이성질체를 SFC로 분리하였다.
실시예 3 (이성질체 1)
LCMS m/z 477.2 (M+H);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.68-9.64 (m, 1H), 8.85-8.79 (m, 2H), 8.73-8.63 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.46-4.28 (m, 1H), 3.91-3.73 (m, 1H), 3.71-3.54 (m, 2H), 3.47-3.36 (m, 1H), 2.01 (dd, J=8.8, 4.3 Hz, 1H), 1.79-1.54 (m, 3H), 1.18 (dd, J=5.8, 1.3 Hz, 6H);
HPLC rt 7.17분, 조건 B.
실시예 4 (이성질체 2)
LCMS m/z 477.2 (M+H);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.84-8.79 (m, 2H), 8.76-8.65 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 4.86 (br. s., 1H), 4.46-4.27 (m, 1H), 3.91-3.72 (m, 2H), 3.72-3.53 (m, 4H), 3.47-3.36 (m, 2H), 2.00 (dd, J=8.8, 4.3 Hz, 1H), 1.78-1.53 (m, 3H), 1.18 (dd, J=6.0, 1.0 Hz, 6H);
HPLC rt 5.55분, 조건 A.
실시예 5
(R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00023
중간체 5A: 에틸 6-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00024
에틸 4,6-디클로로니코티네이트 (3.91 g, 17.79 mmol)를 밀봉 튜브 및 DMA (10 mL), 옥세탄-3-아민 (1.3 g, 17.79 mmol)으로 옮기고, DIPEA (12.43 mL, 71.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (15% EtOAc:석유 에테르)에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)니코티네이트 (2.4 g, 44% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56-8.60 (m, 1 H) 8.45 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 4.87-4.93 (m, 2 H) 4.77-4.87 (m, 1 H) 4.46-4.52 (m, 2 H) 4.34 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 1.30-1.37 (m, 3 H).
중간체 5B: 6-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴산
Figure 112019006495323-pct00025
THF (10 mL), 에탄올 (4 mL) 및 물 (4 mL)의 혼합물 중 에틸 6-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)니코티네이트 (2.35 g, 9.16 mmol)의 교반 용액에 LiOH (0.658 g, 27.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물 (5 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 시트르산 용액을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (2 x 30 mL)로 세척하고, 건조시켜 6-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴산 (1.9 g, 79% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (br. s., 1 H) 8.53 (s, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 4.87-4.93 (m, 2 H) 4.75-4.84 (m, 1 H) 4.43-4.49 (m, 2 H).
중간체 5C: (R)-6-클로로-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00026
0℃에서 DMF (10 mL) 중 6-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴산 (0.6 g, 2.62 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (2.292 mL, 13.12 mmol), HATU (1.996 g, 5.25 mmol) 및 (R)-4-아미노-3-플루오로-2-메틸부탄-2-올 (0.318 g, 2.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (3.5% MeOH:클로로포름)에 의해 정제하여 (R)-6-클로로-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (0.6 g, 65% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 332 (M+H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 8.83 (t, J=5.52 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 6.52 (s, 1 H) 4.86-4.92 (m, 2 H) 4.83 (s, 1 H) 4.71-4.77 (m, 1 H) 4.27-4.46 (m, 3 H) 3.63-3.79 (m, 1 H) 3.34-3.45 (m, 1 H) 1.17 (dd, J=5.52, 1.51 Hz, 6 H).
실시예 5:
(R)-6-클로로-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노) 니코틴아미드 (0.07 g, 0.211 mmol)를 1,4-디옥산 (4 mL) 및 0.2 mL 물 중에 용해시켰다. 6-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘 (0.088 g, 0.316 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 탈기한 다음, 아세트산칼륨 (0.062 g, 0.633 mmol) 및 팔라듐 테트라키스 (0.049 g, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 15분 동안 탈기하고, 100℃로 마이크로웨이브 내에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 10% MeOH/DCM (100 mL)으로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (3.5% MeOH:클로로포름)에 의해 정제하여 (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (0.0046 g, 5% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 449.2 (M+H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.88 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.79-8.82 (m, 2 H) 8.74 (t, J=5.52 Hz, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 4.99 (t, J=6.78 Hz, 2 H) 4.84 (s, 1 H) 4.70-4.77 (m, 1 H) 4.53 (t, J=6.53 Hz, 2 H) 4.30-4.47 (m, 1 H) 3.66-3.82 (m, 1 H) 3.36-3.48 (m, 1 H) 1.16-1.21 (m, 6 H);
HPLC rt 5.58분, 조건 B.
실시예 6
N-(2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4-(이소프로필아미노)-6-(피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00027
중간체 6A: 1,6-디옥사스피로[2.5]옥탄-2-카르보니트릴
Figure 112019006495323-pct00028
디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (2.5 g, 25 mmol) 및 2-클로로아세토니트릴 (1.89 g, 25 mmol)의 혼합물에 tert-부탄올 중 포타슘 tert-부톡시드의 용액 (1.0 M, 25 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (10-60% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 1,6-디옥사스피로[2.5]옥탄-2-카르보니트릴 (2.9 g, 83% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95-3.80 (m, 4H), 3.35 (s, 1H), 2.18-2.01 (m, 1H), 1.96-1.76 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 1H).
중간체 6B: 4-(2-아미노에틸)테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure 112019006495323-pct00029
메탄올 (40 mL) 중 1,6-디옥사스피로[2.5]옥탄-2-카르보니트릴 (3.0 g, 22 mmol) 및 탄소 상 10% Pd (0.3 g)의 혼합물을 수소의 풍선 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (50 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 수소화알루미늄리튬 (1.6 g, 43 mmol) 및 THF (100 mL)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 환류 온도 하에 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, Na2SO4-10H2O (16 g) 및 KF (2.5 g)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 여과한 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 1,4-디옥산 중 4N HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에탄올-에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여 4-(2-아미노에틸)테트라히드로-2H-피란-4-올 (2.1 g, 67% 수율)을 HCl 염으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94-3.65 (m, 6H), 2.57 (s, 2H), 1.95-1.51 (m, 6H).
중간체 6C: 6-클로로-N-(2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00030
DMF (1 mL) 중 6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴산 (0.1 g, 0.47 mmol)의 용액에 HOBt (0.7 g, 0.51 mmol) 및 EDC (0.1 g, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 4-(2-아미노에틸)테트라히드로-2H-피란-4-올 히드로클로라이드 (0.09 g, 0.49 mmol) 및 DIPEA (0.17 mL, 0.978 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, 여과하여 6-클로로-N-(2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (67 mg, 42% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
실시예 6:
1,4-디옥산 (1 mL) 중 6-클로로-N-(2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (10 mg, 0.03 mmol)의 용액에, 6-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (9.0 mg, 0.032 mmol), K3PO4 (0.044 mL, 0.088 mmol)의 2M 수용액 및 PdCl2(dppf) (2.14 mg, 2.9 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 밀봉하고, 120℃로 4시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm; 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 5-55% B에 이어서, 55% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이 절차에 의해 N-(2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4-(이소프로필아미노)-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)니코틴아미드 (0.6 mg, 4.5% 수율)를 TFA 염으로서 수득하였다.
LCMS m/z 460.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.88-8.75 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 4.23-4.21 (m, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.44-3.27 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.60-1.41 (m, 4H), 1.33-1.18 (m, 6H);
HPLC rt 1.57분, 조건 F.
실시예 7
(R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00031
중간체 7A: 에틸 6-클로로-4-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00032
DMA (12.5 mL) 중 에틸 4,6-디클로로니코티네이트 (2.5 g, 11.36 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (5.95 mL, 34.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (1.114 g, 12.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안에 이어서, 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 mL)에 이어서 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (50% EtOAc /석유 에테르)에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-4-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)니코티네이트 (2.1g, 68% 수율)를 수득하였다.
LCMS m/z 273.1 (M+H);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.27 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.29 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.43 (d, J=5.0 Hz, 2H), 1.37-1.25 (m, 9H).
중간체 7B: 6-클로로-4-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)니코틴산
Figure 112019006495323-pct00033
에탄올 (12 mL) 및 물 (6 mL) 중 에틸 6-클로로-4-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노) 니코티네이트 (600 mg, 2.200 mmol)의 교반 용액에 LiOH (79 mg, 3.30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 물 (5 mL) 중에 용해시키고, 1.5 N HCl (pH 5)을 사용하여 산성화시키고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-클로로-4-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)니코틴산 (450 mg, 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 245 (M+H);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.66-12.92 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.35-5.05 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 1.42-1.17 (m, 6H).
중간체 7C: (R)-6-클로로-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00034
DMF (10 mL) 중 6-클로로-4-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노) 니코틴산 (500 mg, 2.044 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (1.785 ml, 10.22 mmol) 및 HATU (1554 mg, 4.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. DMF (1ml) 중 (R)-4-아미노-3-플루오로-2-메틸부탄-2-올 (272 mg, 2.248 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액 및 물에 이어서 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (60% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (R)-6-클로로-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)니코틴아미드 (300 mg, 38%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 348.1 (M+H);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.72 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.17 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.44-4.21 (m, 1H), 3.76-3.56 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 3H), 1.35-1.25 (m, 6H), 1.19-1.11 (m, 6H).
실시예 7:
1,4-디옥산 (10 mL)/물 (0.5 mL) 중 (R)-6-클로로-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)니코틴아미드 (50 mg, 0.144 mmol) 및 6-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (60.3 mg, 0.216 mmol)의 교반 용액에, 혼합물을 아세트산칼륨 (42.3 mg, 0.431 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기하고, Pd(PPh3)4 (33.2 mg, 0.029 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 10분 동안 탈기한 다음, 100℃로 마이크로웨이브 내에서 2시간동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 10% MeOH/CHCl3 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 하기 조건에 의해 정제용 LC/MS를 사용하여 정제하였다: 워터스 엑스브리지 C18,19x150mm,5μm; 가드 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18,19x10mm,5μm; 이동상 A:5:95 아세토니트릴:10mM NH4OAc을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10mM NH4OAc을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 5-35% B에 이어서 35% B에서 10분 유지 및 100% B에서 5분 유지; 유량:15ml/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켰다. 이 절차에 의해 (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노) 니코틴아미드 (13.7 mg, 19% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 465.1 (M+H);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.87-8.77 (m, 3H), 8.64-8.54 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 5.12 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.49-4.25 (m, 1H), 3.73 (br. s., 1H), 3.50 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.45-3.36 (m, 1H), 1.42 (s, 6H), 1.18 (dd, J=5.8, 1.3 Hz, 6H);
HPLC rt 1.17분, 조건 C.
실시예 8 및 9
6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-2-(3-히드록시옥세탄-3-일)에틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 & 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3,4-디히드록시-3-(히드록시메틸)부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00035
중간체 8A: 3-비닐옥세탄-3-올
Figure 112019006495323-pct00036
건조 플라스크에서, 질소 분위기 하에 무수 THF (100 mL) 중 옥세탄-3-온 (2.1 g, 29.1 mmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시키고, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하는 비율로 비닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 1M) (50 mL, 50.0 mmol)로 적가방식으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄의 용액 (200 mL)에 부었다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 층을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르 (75 mL)로 4회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 3-비닐옥세탄-3-올 (2.66 g, 91% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.31 (dd, J=17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.44 (dd, J=17.4, 0.7 Hz, 1H), 5.29 (dd, J=10.8, 0.7 Hz, 1H), 4.70 (q, J=7.0 Hz, 4H), 2.31 (s, 1H).
중간체 8B: 3-(벤질옥시)-3-비닐옥세탄
Figure 112019006495323-pct00037
무수 THF (50 mL) 중 3-비닐옥세탄-3-올 (1.0 g, 9.99 mmol)의 교반 용액을 5℃로 냉각시키고, 수산화나트륨 (미네랄 오일 중 60%) (0.799 g, 19.98 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 벤질 브로마이드 (2.495 mL, 20.98 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 아이오다이드 (0.369 g, 0.999 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온이 되도록 하고, 18시간 동안 교반하고, 이 시점에 TLC (3:1 헥산/에틸 아세테이트; UV/KMnO4)에 의해 완료되었음을 판단하였다. THF의 약 절반을 회전 증발기를 통해 증발시키고, 나머지 용액을 포화 염화암모늄에 부었다. 혼탁한 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출한 다음, 합한 에테르 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MPLC를 통해 80 g 실리카 겔 칼럼 상에서 10 칼럼 부피에 걸쳐 5% 내지 25% 아세톤/헥산으로 60 mL/분으로 용리하여 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 풀링하고, 진공 하에 농축시켜 3-(벤질옥시)-3-비닐옥세탄 (1.58 g, 83% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.45-7.29 (m, 5H), 6.14 (dd, J=17.6, 10.8 Hz, 1H), 5.54 (dd, J=17.6, 0.7 Hz, 1H), 5.49 (dd, J=10.9, 0.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.65 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H).
중간체 8C: 3-(벤질옥시)-3-(옥시란-2-일)옥세탄
Figure 112019006495323-pct00038
디클로로메탄 (50 mL) 중 3-(벤질옥시)-3-비닐옥세탄 (3.13 g, 16.45 mmol)의 교반 용액을 5℃로 냉각시키고, mCPBA (8.11 g, 36.2 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온이 되도록 하고, 환류 하에 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 42시간 동안 교반하고, 이 시점에 LCMS에 의해 완료되었음을 판단하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 반포화 중아황산나트륨 (150 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 실온이 되도록 하고, 30분 동안 교반한 다음, 대부분의 DCM을 회전 증발기를 통해 증발시켰다. 생성된 불균질 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 3회 추출한 다음, 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨으로 3회 및 염수로 1회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 3-(벤질옥시)-3-(옥시란-2-일)옥세탄의 용액 (3.32 g, 98% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름 -d) δ 7.45-7.30 (m, 5H), 4.75 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.48 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.35 (dd, J=3.6, 2.8 Hz, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.94-2.90 (m, 1H).
중간체 8D: 2-아지도-1-(3-(벤질옥시)옥세탄-3-일)에탄올
Figure 112019006495323-pct00039
아세톤/물 (1:1) (40 mL) 중 3-(벤질옥시)-3-(옥시란-2-일)옥세탄 (3.7 g, 17.94 mmol) 및 아지드화나트륨 (1.749 g, 26.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 대부분의 아세톤을 증발시키고, 반응 혼합물의 나머지를 포화 염화암모늄 (20 mL)으로 처리하였다. 혼탁한 용액을 디클로로메탄 (30 mL)으로 3회 추출하고, 합한 수성 상을 물로 1회 및 염수로 1회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 40 g 실리카 겔 칼럼 상에서 MPLC를 통해, 12 칼럼 부피에 걸쳐 5% 내지 50% 메틸렌 클로라이드/헥산 구배로 40 mL/분으로 용리시켜 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 풀링하고, 진공 하에 농축시켜 2-아지도-1-(3-(벤질옥시)옥세탄-3-일)에탄올 (2.31 g, 52% 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름 -d) δ 7.45-7.31 (m, 5H), 4.94-4.81 (m, 4H), 4.79 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.68-4.63 (m, 1H), 4.22-4.09 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 2H), 2.38 (d, J=6.6 Hz, 1H).
중간체 8E: 3-(2-아지도-1-플루오로에틸)-3-(벤질옥시)옥세탄
Figure 112019006495323-pct00040
무수 디클로로메탄 (30 mL) 중 2-아지도-1-(3-(벤질옥시)옥세탄-3-일)에탄올 (1.2 g, 4.81 mmol)의 교반 용액을 -78℃로 냉각시키고, 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (1.209 mL, 9.15 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온이 되도록 하고, 42시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하는 빙냉 포화 탄산나트륨 용액 (200 mL)에 붓고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (50 mL)으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 80 g 실리카 겔 칼럼 상에서 MPLC를 통해, 10 칼럼 부피 상에서 5%에서 30% 아세톤/헥산 구배로 60 mL/분으로 용리시켜 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 풀링하고, 진공 하에 농축시켜 3-(2-아지도-1-플루오로에틸)-3-(벤질옥시)옥세탄 (0.65 g, 54% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.46-7.31 (m, 5H), 5.04-4.82 (m, 5H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.63 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.70 (ddd, J=19.6, 13.6, 7.0 Hz, 1H), 3.58-3.43 (m, 1H).
거울상이성질체를 하기 조건을 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 분해하였다: 기기: 타르(Thar) 정제용 SFC-350; 칼럼: 키랄팩 AD (5x25cm, 5μm); BPR 압력: 100 bar; 온도: 30℃; 유량: 270 mL/분; 이동상: CO2/ MeOH (87/13); 검출기 파장: 212 nm; 분리 프로그램: 순차 분사; 분사: 0.90 mL, 사이클 시간 3.25분. 분리에 의해 하기를 수득하였다: 제1-용리 이성질체: 3-(2-아지도-1-플루오로에틸)-3-(벤질옥시) 옥세탄, 이성질체 1 (0.25 g, 77% 수율); 제2-용리 이성질체: 3-(2-아지도-1-플루오로에틸)-3-(벤질옥시)옥세탄, 이성질체 2 (0.19 g, 53% 수율).
중간체 8F: tert-부틸 (2-플루오로-2-(3-히드록시옥세탄-3-일)에틸)카르바메이트
Figure 112019006495323-pct00041
파르 병을 질소 하에 탄소 상 20% 수산화팔라듐 (100 mg, 0.142 mmol)으로 채우고, 촉매를 메탄올로 습윤시켰다. 용기에 메탄올 (5 mL) 및 BOC-무수물 (0.135 mL, 0.583 mmol) 중 3-(2-아지도-1-플루오로에틸)-3-(벤질옥시)옥세탄, 이성질체 2 (122 mg, 0.486 mmol)의 용액을 채우고, 혼합물을 진공 하에 용기를 3회 배기시키고 질소로 재가압함으로써 탈기하였다. 혼합물을 50 psi에서 9시간 동안 수소화하고, 이 시점에 반응을 LCMS에 의해 완료되었는지 판단하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 메탄올로 완전히 세정하였다. 합한 여과물 및 세정액을 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (2-플루오로-2-(3-히드록시옥세탄-3-일)에틸) 카르바메이트, 이성질체 2 (135 mg)를 미황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름 -d) δ 4.96 (bd, J=7.3 Hz, 1H), 4.89 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.76-4.67 (m, 2H), 4.66-4.48 (m, 3H), 3.77-3.58 (m, 1H), 3.45 (tdd, J=15.8, 6.2, 4.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
중간체 8G: 3-(2-아미노-1-플루오로에틸)옥세탄-3-올, TFA
Figure 112019006495323-pct00042
무수 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중 tert-부틸 (2-플루오로-2-(3-히드록시옥세탄-3-일)에틸)카르바메이트, 이성질체 2 (0.6 g, 2.55 mmol)의 용액을 5℃로 냉각시키고, TFA (3 mL, 38.9 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 TLC에 의해 완료되었는지를 판단하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 1:1 DCM/톨루엔 (10 mL)으로부터 1회에 이어서, DCM (10 mL)으로 2회 농축하여 잔류 TFA를 제거하였다. 잔류물을 진공 하에 3시간 동안 건조시켜 3-(2-아미노-1-플루오로에틸)옥세탄-3-올, 이성질체 2, TFA (0.66 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 5.11-4.94 (m, 1H), 4.75 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.66-4.58 (m, 3H), 3.30-3.23 (m, 1H).
중간체 8H: 에틸 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노) 니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00043
후벽 유리 바이알에서, 에틸 6-클로로-4-(이소프로필아미노) 니코티네이트 (109 mg, 0.449 mmol), 6-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (251 mg, 0.898 mmol), 2 M 인산칼륨 (수성) (0.988 mL, 1.976 mmol) 및 디옥산 (3 mL)의 혼합물을 버블링 질소로 10분 동안 탈기하였다. PdCl2(dppf) (32.9 mg, 0.045 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 5분 동안 탈기하고, 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완료되었는지를 판단하였다. 대부분의 디옥산을 혼합물로부터 증발시키고, 나머지를 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 유리-섬유 여과지를 통해 여과하고, 여과물을 포화 중탄산나트륨으로 3회, 물로 1회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (1%에서 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배)에 의해 정제하였다. 이 절차에 의해 에틸 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코티네이트 (95 mg, 59% 수율)를 호박색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 360.3 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.96 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.35 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.93 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H), 1.42-1.37 (m, 3H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 6H).
중간체 8I: 리튬 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00044
메탄올/THF/물 (2:2:1) 중 에틸 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코티네이트 (95 mg, 0.264 mmol)의 현탁액 (5 mL)을 수산화리튬 (14 mg, 0.585 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료되었는지를 판단하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 이소프로판올로부터 2회 농축하여 잔류수를 제거하여 리튬 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코티네이트를 수득하였다. 이 생성물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LCMS m/z 332.3 (M+H)+.
실시예 8 및 9:
DMF (2 mL) 중 3-(2-아미노-1-플루오로에틸)옥세탄-3-올, 이성질체 2, TFA (26.9 mg, 0.108 mmol), 리튬 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노) 니코티네이트 (28 mg, 0.083 mmol) 및 트리에틸아민 (0.046 mL, 0.332 mmol)의 교반하는 혼합물을 BOP (55.0 mg, 0.124 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였으며, 이시점에 이를 LCMS에 의해 완료되었는지를 판단하였다. 2종의 생성물이 검출되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 생성물을 HPLC를 통해 하기 조건을 사용하여 단리시켰다.
실시예 8
칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 0-40% B에 이어서, 40% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 다음 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 15-55% B에 이어서, 55% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3,4-디히드록시-3-(히드록시메틸)부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (2.5 mg, 6% 수율)를 수득하였다.
LCMS m/z 467.3 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.85-8.79 (m, 2H), 8.66 (br. s., 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.79-4.62 (m, 2H), 3.88-3.29 (m, 4H), 1.27 (d, J=6.1 Hz, 6H);
HPLC rt 1.21분, 조건 E.
실시예 9
칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 0-40% B에 이어서, 40% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 다음 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-2-(3-히드록시옥세탄-3-일)에틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (4.9 mg, 13% 수율)를 수득하였다.
LCMS m/z 449.2 (M+H)+:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 9.55-9.44 (m, 1H), 9.33-9.27 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.00-4.64 (m, 1H), 4.61 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.56-4.43 (m, 3H), 4.09-3.95 (m, 1H), 3.79-3.38 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.1 Hz, 6H);
HPLC rt 1.35분, 조건 E.
실시예 10
(R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(1-(2-((2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00045
중간체 10A: tert-부틸 2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세테이트
Figure 112019006495323-pct00046
물 (75 mL) 중 KOH (9.9 g, 177 mmol)의 교반 용액에 아세톤 (40 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (10 g, 88 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아세톤 (40 mL) 중 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (17.3 g, 88 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 아세톤을 진공 하에 제거하고, 수성 상을 pH 4-5로 산성화시켰다. 수성 상을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (20% 에틸아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (13.8 g, 65% 수율)를 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 5.06 (s, 2 H) 1.43 (s, 9 H).
중간체 10B: tert-부틸 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)아세테이트
Figure 112019006495323-pct00047
메탄올 (100 mL) 중 tert-부틸 2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (5 g, 22 mmol)의 용액에 Pd/C (1.2 g, 1.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 수소 (5kg)의 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (4 g, 54% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
LCMS m/z 198 (M+H).
중간체 10C: tert-부틸 2-(4-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴아미도)-1H-피라졸-1-일)아세테이트
Figure 112019006495323-pct00048
플라스크에 6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴산 (2 g, 9.3 mmol), tert-부틸 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (1.8 g, 9.3 mmol) 및 DMF (50 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 HATU (7.1 g, 18.6 mmol) 및 DIPEA (4.9 mL, 28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 10% NaHCO3, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(4-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴아미도)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (3.1 g, 80% 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.53 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H), 8.33-8.30 (m, 1H), 8.08 (s, 1 H), 7.58 (s,1H), 6.75(s, 1H), 4.92(s, 2H), 3.83-3.76 (m, 1H), 1.43 (s, 9 H), 1.19-1.17 (m, 6 H).
중간체 10D: tert-부틸 2-(4-(6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미도)-1H-피라졸-1-일)아세테이트
Figure 112019006495323-pct00049
1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴아미도)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (1 g, 2.54 mmol)의 용액에 0.2 mL 물에 이어서 6-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘 (1.065 g, 3.81 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.748 g, 7.62 mmol)을 첨가하였다. 용액을 10분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.587 g, 0.508 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 15분 동안 탈기하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 10% MeOH/DCM (100 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(4-(6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미도)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (0.8 g, 47% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 511.2 (M+H);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 9.69 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.86-8.81 (m, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.31 (br. s., 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.82 (dd, J=13.3, 6.3 Hz, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.47-1.43 (m, 9H), 1.30 (d, J=6.5 Hz, 6H).
중간체 10E: 2-(4-(6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노) 니코틴아미도)-1H-피라졸-1-일)아세트산
Figure 112019006495323-pct00050
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미도)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (0.8 g, 1.566 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (1.206 mL, 15.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 석유 에테르로 연화처리하여 2-(4-(6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미도)-1H-피라졸-1-일)아세트산 (0.65 g, 77% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 455.0 (M+H);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 10.92 (br. s., 1H), 9.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.25 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 9.02 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.57-7.42 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.05 (dd, J=12.8, 6.8 Hz, 1H), 1.36 (d, J=6.5 Hz, 6H).
실시예 10:
DMF (4 mL) 중 2-(4-(6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미도)-1H-피라졸-1-일)아세트산 (0.05 g, 0.110 mmol)의 교반 용액에 실온에서 DIPEA (0.019 mL, 0.110 mmol)에 이어서 HATU (0.042 g, 0.110 mmol) 및 (R)-4-아미노-3-플루오로-2-메틸부탄-2-올 (0.013 g, 0.110 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 하기 조건에 의해 정제용 LC/MS를 사용하여 정제하였다: 워터스 엑스브리지 C18,19x150mm,5μm; 가드 칼럼:워터스 엑스브리지 C18,19x10mm,5μm; 이동상 A:5:95 아세토니트릴:0.1% TFA를 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:0.1% TFA를 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 10-35% B에 이어서 35% B에서 10분 유지 및 100% B에서 5분 유지; 유량:15ml/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켰다. 이 절차에 의해 (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(1-(2-((2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸) 아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (0.019 g, 30% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 558.1 (M+H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (dd, J=6.78, 1.25 Hz, 6 H) 1.34 (d, J=6.52 Hz, 6 H) 3.10-3.26 (m, 2 H) 3.52-3.71 (m, 1 H) 4.02 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 4.10-4.29 (m, 1 H) 4.84 (s, 2 H) 7.59-7.65 (m, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 8.07-8.13 (m, 1 H) 8.33 (t, J=5.52 Hz, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 9.00 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 9.85 (s, 1 H) 10.85 (br. s., 1 H) 13.60 (br. s., 1 H);
HPLC rt 1.443분, 조건 C.
실시예 11
6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-((1R,4R)-4-메톡시시클로헥실)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00051
중간체 11A: tert-부틸 ((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)카르바메이트
Figure 112019006495323-pct00052
THF (10 mL) 중 (1R,4R)-4-아미노시클로헥산올 (1.0 g, 8.68 mmol)에 물 (10 mL) 중 중탄산나트륨의 용액 (1.459 g, 17.37 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.217 mL, 9.55 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (10% 에틸아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1R,4R)-4-히드록시시클로헥실)카르바메이트 (1.5 g, 80% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 160.2 (M-tBu);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.48 (s, 1H), 3.46-3.54 (m, 1H), 3.31-3.33 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 4H), 1.40-1.43 (m, 9H), 1.18-1.30 (m, 4H).
중간체 11B: tert-부틸 ((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)카르바메이트
Figure 112019006495323-pct00053
tert-부틸 ((1R,4R)-4-히드록시시클로헥실)카르바메이트 (0.4 g, 1.858 mmol)를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (0.067 g, 2.79 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, MeI (0.116 mL, 1.858 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1R,4R)-4-메톡시시클로헥실) 카르바메이트 (0.32 g, 75% 수율)를 무색 시럽으로서 수득하였다.
LCMS m/z 230.2 (M+H);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.38 (s, 1H), 3.45-3.46 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.10-3.16 (m, 1H), 2.03-2.06 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.10-1.46 (m, 4H).
중간체 11C: (1r,4r)-4-메톡시시클로헥산아민
Figure 112019006495323-pct00054
tert-부틸 ((1R,4R)-4-메톡시시클로헥실)카르바메이트 (0.4 g, 1.744 mmol)를 1,4-디옥산 (3.0 mL) 중 4M HCl (0.436 mL, 1.744 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (1R,4R)-4-메톡시시클로헥산아민.HCl (0.2 g, 89% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.19-3.30 (m, 1H), 2.97-3.06 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.16-2.18 (m, 4H), 1.37-1.51 (m, 4H).
중간체 11D: 6-클로로-4-(이소프로필아미노)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실) 니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00055
DMF (5.0 mL) 중 6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴산 (0.3 g, 1.398 mmol)의 용액에 (1R,4R)-4-메톡시시클로헥산아민 (0.181 g, 1.398 mmol), HATU (0.531 g, 1.398 mmol) 및 트리에틸아민 (0.205 mL, 1.468 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 (5 mL), 10% NaHCO3 (10 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여 6-클로로-4-(이소프로필아미노)-N-((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)니코틴아미드 (0.45 g, 66% 수율)를 수득하였다.
LCMS m/z 326.1 (M+H).
실시예 11:
마이크로웨이브 바이알을 6-클로로-4-(이소프로필아미노)-N-((1R,4R)-4-메톡시시클로헥실)니코틴아미드 (0.1 g, 0.307 mmol), (6-클로로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)보론산 (0.091 g, 0.460 mmol) 및 1,4-디옥산 (5.0 mL)로 채웠다. 이 혼합물에 아세트산칼륨 (0.090 g, 0.921 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. Pd(PPh3)4 (0.071 g, 0.061 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 추가로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 이를 DCM으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (5% MeOH/CHCl3)에 의해 정제하여 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-((1R,4R)-4-메톡시시클로헥실)니코틴아미드 (21 mg, 15%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 443.2 (M+H);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.13-1.25 (m, 4H), 1.29-1.39 (m, 8H), 1.45-1.49 (m, 2H), 1.93-2.07 (m, 2H), 2.13-2.16 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.82-3.89 (m, 1H), 4.07-4.14 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.48 (d, J = 2.00 Hz, 1H);
HPLC rt 6.885분, 조건 A.
실시예 12
6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(3-플루오로-3-메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00056
DCM (5 mL) 중 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (20 mg, 0.046 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 DAST (0.012 mL, 0.093 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 하기 조건에 의해 정제용 LC/MS를 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐서 15-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이 절차에 의해 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(3-플루오로-3-메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (1.9 mg, 9% 수율)를 수득하였다.
LCMS m/z 433.2 (M+H);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (d, J=1.7 Hz, 1H), 9.04 (br. s., 2H), 8.90 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.70 (br. s., 1H), 8.62 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.98 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.80-4.72 (m, 1H), 4.54 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.47-3.30 (m, 1H), 1.90 (dt, J=19.8, 7.8 Hz, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.35 (s, 3H);
HPLC rt 1.31분, 조건 F.
실시예 13 및 14
6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((3,3-디플루오로-4-메톡시시클로펜틸)아미노)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00057
중간체 13A: 에틸 6-클로로-4-(시클로펜트-3-엔-1-일아미노)니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00058
DMA (20 mL) 중 에틸 4,6-디클로로니코티네이트 (2.2 g, 10.00 mmol)의 교반 용액에 시클로펜트-3-엔아민 (0.914 g, 11.00 mmol) 및 DIPEA (5.24 mL, 30.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (15% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-클로로-4-(시클로펜트-3-엔-1-일아미노)니코티네이트 (0.2 g, 7% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 267 (M+H).
중간체 13B: 에틸 4-(6-옥사비시클로[3.1.0]헥산-3-일아미노)-6-클로로니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00059
에틸 6-클로로-4-(시클로펜트-3-엔-1-일아미노)니코티네이트 (1.5 g, 5.62 mmol)를 DCM (20 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 mCPBA (9.70 g, 56.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 에틸 4-(6-옥사비시클로 [3.1.0]헥산-3-일아미노)-6-클로로니코티네이트 (0.5 g, 31% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 283 (M+H).
중간체 13C: 에틸 6-클로로-4-((3-히드록시-4-메톡시시클로펜틸)아미노)니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00060
에틸 4-(6-옥사비시클로[3.1.0]헥산-3-일아미노)-6-클로로니코티네이트 (0.3 g, 1.061 mmol))를 MeOH (10 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 H2SO4 (0.057 mL, 1.061 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 에틸 6-클로로-4-((3-히드록시-4-메톡시시클로펜틸)아미노)니코티네이트를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
LCMS m/z 315 (M+H).
중간체 13D: 에틸 6-클로로-4-((3-메톡시-4-옥소시클로펜틸)아미노)니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00061
DCM (10 mL) 중 에틸 6-클로로-4-((3-히드록시-4-메톡시시클로펜틸) 아미노)니코티네이트 (0.23 g, 0.731 mmol)의 교반 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (0.930 g, 2.192 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이 절차에 의해 에틸 6-클로로-4-((3-메톡시-4-옥소시클로펜틸)아미노)니코티네이트를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
LCMS m/z 313 (M+H).
중간체 13E: 에틸 6-클로로-4-((3,3-디플루오로-4-메톡시시클로펜틸)아미노) 니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00062
DCM (10 mL) 중 에틸 6-클로로-4-((3-메톡시-4-옥소시클로펜틸)아미노)니코티네이트 (0.23 g, 0.735 mmol)의 용액에 DAST (0.291 mL, 2.206 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이 절차에 의해 에틸 6-클로로-4-((3,3-디플루오로-4-메톡시시클로펜틸)아미노)니코티네이트를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
LCMS m/z 335 (M+H).
중간체 13F: 6-클로로-4-((3,3-디플루오로-4-메톡시시클로펜틸)아미노)니코틴산
Figure 112019006495323-pct00063
에틸 6-클로로-4-((3,3-디플루오로-4-메톡시시클로펜틸)아미노)니코티네이트 (0.22 g, 0.657 mmol)를 MeOH (10 mL) 및 물 (2 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 LiOH (0.047 g, 1.972 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 물 중에 용해시키고, pH을 4로 조정하였다. 수득된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 이 절차에 의해 6-클로로-4-((3,3-디플루오로-4-메톡시시클로펜틸)아미노)니코틴산을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
LCMS m/z 307 (M+H).
중간체 13G: 6-클로로-4-((3,3-디플루오로-4-메톡시시클로펜틸)아미노)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00064
DMF (5 mL) 중 6-클로로-4-((3,3-디플루오로-4-메톡시시클로펜틸)아미노)니코틴산 (0.15 g, 0.489 mmol)의 용액에 HATU (0.372 g, 0.978 mmol), (R)-4-아미노-3-플루오로-2-메틸부탄-2-올 (0.119 g, 0.978 mmol) 및 DIPEA (0.256 mL, 1.467 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여 6-클로로-4-((3,3-디플루오로-4-메톡시시클로펜틸) 아미노)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 410 (M+H).
실시예 13 및 14:
1,4-디옥산 (3 mL) 중 6-클로로-4-((3,3-디플루오로-4-메톡시시클로펜틸)아미노)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (0.15 g, 0.366 mmol)의 용액에 6-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘 (0.205 g, 0.732 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.108 g, 1.098 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 10분 동안 탈기하였다. Pd(Ph3P)4 (0.085 g, 0.073 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 15분 동안 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (4% 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여 목적 생성물을 저순도 중 부분입체이성질체의 혼합물 (<70%)로서 수득하였다. 정제용 HPLC에 의해 재정제한 다음, 정제용 키랄 HPLC에 의해 정제하여 목적 키랄 화합물을 수득하였다.
실시예 13
6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((3,3-디플루오로-4-메톡시시클로펜틸)아미노)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드:
LCMS m/z 527.2 (M+H);
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.31 (d, J=1.51 Hz, 6 H) 2.04-2.19 (m, 2 H) 2.45-2.53 (m, 1 H) 2.76-2.94 (m, 1 H) 3.54 (s, 4 H) 3.81-4.03 (m, 2 H) 4.28-4.41 (m, 1 H) 4.47-4.61 (m, 1 H) 7.84-7.89 (m, 1 H) 8.52-8.61 (m, 1 H) 8.74-8.78 (m, 1 H) 8.79-8.83 (m, 1 H) 9.23-9.34 (m, 1 H);
HPLC rt 8.42분, 조건 B.
실시예 14
6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((3,3-디플루오로-4-메톡시시클로펜틸)아미노)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드.
LCMS m/z 527.2 (M+H);
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.31 (d, J=1.51 Hz, 6 H) 2.04-2.19 (m, 2 H) 2.45-2.53 (m, 1 H) 2.76-2.94 (m, 1 H) 3.54 (s, 4 H) 3.81-4.03 (m, 2 H) 4.28-4.41 (m, 1 H) 4.47-4.61 (m, 1 H) 7.84-7.89 (m, 1 H) 8.52-8.61 (m, 1 H) 8.74-8.78 (m, 1 H) 8.79-8.83 (m, 1 H) 9.23-9.34 (m, 1 H);
HPLC rt 8.40분, 조건 B.
실시예 15 및 16
6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((3,3-디플루오로-4-이소프로폭시시클로펜틸)아미노)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00065
중간체 15A: 에틸 6-클로로-4-((3-히드록시-4-이소프로폭시시클로펜틸)아미노) 니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00066
에틸 4-(6-옥사비시클로[3.1.0]헥산-3-일아미노)-6-클로로니코티네이트 (0.5 g, 1.769 mmol)를 2-프로판올 (20 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물에 H2SO4 (0.094 mL, 1.769 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이 절차에 의해 에틸 6-클로로-4-((3-히드록시-4-이소프로폭시시클로펜틸)아미노)니코티네이트 (0.4 g, 66% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
LCMS m/z 343 (M+H).
중간체 15B: 에틸 6-클로로-4-((3-이소프로폭시-4-옥소시클로펜틸)아미노)니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00067
DCM (20 mL) 중 에틸 6-클로로-4-((3-히드록시-4-이소프로폭시시클로펜틸) 아미노)니코티네이트 (0.4 g, 1.167 mmol)의 교반 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1.485 g, 3.50 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이 절차에 의해 에틸 6-클로로-4-((3-이소프로폭시-4-옥소시클로펜틸)아미노)니코티네이트를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
LCMS m/z 341 (M+H).
중간체 15C: 에틸 6-클로로-4-((3,3-디플루오로-4-이소프로폭시시클로펜틸)아미노) 니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00068
DCM (10 mL) 중 에틸 6-클로로-4-((3-이소프로폭시-4-옥소시클로펜틸)아미노) 니코티네이트 (0.23 g, 0.675 mmol)의 용액에 DAST (0.267 mL, 2.025 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이 절차에 의해 6-클로로-4-((3,3-디플루오로-4-이소프로폭시시클로펜틸)아미노)니코티네이트를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
LCMS m/z 363 (M+H).
중간체 15D: 6-클로로-4-((3,3-디플루오로-4-이소프로폭시시클로펜틸)아미노)니코틴산
Figure 112019006495323-pct00069
에틸 6-클로로-4-((3,3-디플루오로-4-이소프로폭시시클로펜틸)아미노)니코티네이트 (0.22 g, 0.606 mmol)를 MeOH (10 mL) 및 물 (2 mL) 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 LiOH (0.044 g, 1.819 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 물 중에 용해시키고, pH을 4로 조정하였다. 수득된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 4-((4-(이소프로폭시)-3,3-디플루오로시클로펜틸) 아미노)-6-클로로니코틴산을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
LCMS m/z 335 (M+H).
중간체 15E: 6-클로로-4-((3,3-디플루오로-4-이소프로폭시시클로펜틸)아미노)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00070
DMF (5 mL) 중 4-((4-(이소프로폭시)-3,3-디플루오로시클로펜틸)아미노)-6-클로로니코틴산 (0.15 g, 0.430 mmol)의 용액에 HATU (0.327 g, 0.860 mmol), (R)-4-아미노-3-플루오로-2-메틸부탄-2-올 (0.052 g, 0.430 mmol) 및 DIPEA (0.300 mL, 1.720 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여 6-클로로-4-((3,3-디플루오로-4-이소프로폭시시클로펜틸)아미노)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 415 (M+H).
실시예 15 및 16:
1,4-디옥산 (3 mL) 중 6-클로로-4-((3,3-디플루오로-4-이소프로폭시시클로펜틸)아미노)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (0.15 g, 0.343 mmol)의 용액에 6-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.192 g, 0.685 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.101 g, 1.028 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 탈기하였다. Pd(Ph3P)4 (0.079 g, 0.069 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 15분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (4% 메탄올/ 클로로포름)에 의해 정제하여 목적 화합물 (<70%)을 부분적으로 순수한 형태로 수득하였다. 화합물을 정제용 HPLC로 다시 정제하여 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 정제용 키랄 HPLC에 의해 정제하여 목적 키랄 화합물을 수득하였다.
실시예 15
6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((3,3-디플루오로-4-이소프로폭시시클로펜틸)아미노)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드:
LCMS m/z 555.2 (M+H);
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.21-1.25 (m, 6 H) 1.30-1.32 (m, 6 H) 1.90-2.21 (m, 1 H) 2.35-2.47 (m, 1 H) 2.70-2.96 (m, 2 H) 3.44-3.54 (m, 1 H) 3.77-3.99 (m, 2 H) 4.14-4.26 (m, 1 H) 4.30-4.42 (m, 1 H) 4.46-4.61 (m, 1 H) 7.79-7.92 (m, 1 H) 8.53-8.60 (m, 1 H) 8.71-8.83 (m, 2 H) 9.26-9.35 (m, 1 H);
HPLC rt 6.11분, 조건 A.
실시예 16
6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((3,3-디플루오로-4-이소프로폭시시클로펜틸)아미노)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드.
LCMS m/z 555.2 (M+H);
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.21-1.25 (m, 6 H) 1.30-1.32 (m, 6 H) 1.90-2.21 (m, 1 H) 2.35-2.47 (m, 1 H) 2.70-2.96 (m, 2 H) 3.44-3.54 (m, 1 H) 3.77-3.99 (m, 2 H) 4.14-4.26 (m, 1 H) 4.30-4.42 (m, 1 H) 4.46-4.61 (m, 1 H) 7.79-7.92 (m, 1 H) 8.53-8.60 (m, 1 H) 8.71-8.83 (m, 2 H) 9.26-9.35 (m, 1 H);
HPLC rt 6.19분, 조건 A.
실시예 17
6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-(1-플루오로-4-메톡시시클로헥실)에틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00071
DCM (5 mL) 중 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-(1-히드록시-4-메톡시시클로헥실)에틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (10 mg, 0.020 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 DAST (5.27 μL, 0.040 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 빙냉 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, DCM (20 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 하기 조건에 의해 정제용 LC/MS를 사용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 쉴드 RP18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 10-65% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이 절차에 의해 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-(1-플루오로-4-메톡시시클로헥실)에틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (1.4 mg, 13% 수율)를 TFA 염으로서 수득하였다.
LCMS m/z 503.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.58 (br. s., 1H), 8.99-8.90 (m, 3H), 8.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.03-4.95 (m, 2H), 4.90 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.58 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.40 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.94-1.59 (m, 10H);
HPLC rt 1.36분, 조건 F.
실시예 18 및 19
6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((4,4-디플루오로테트라히드로푸란-3-일)아미노)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00072
중간체 18A: 에틸 6-클로로-4-(((3R,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)아미노) 니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00073
DMA (20 mL) 중 에틸 4,6-디클로로니코티네이트 (2.134 g, 9.70 mmol)의 교반 용액에 (3S,4R)-4-아미노테트라히드로푸란-3-올 (1, 9.70 mmol)[트랜스 라세미] 및 DIPEA (5.08 mL, 29.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물 중에 용해시키고, 30분 동안 교반하였다. 목적 화합물은 회백색 덩어리로 침전하였다. 고체를 수집하고, (10-25% 에틸 아세테이트/석유 에테르)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-4-(((3R,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일) 아미노)니코티네이트[트랜스 라세미체] (2.5 g, 87% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 287 (M+H);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1 H), 8.09 (d, J=7.18 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 5.57 (d, J=3.02 Hz, 1 H), 4.30 (q, J=7.18 Hz, 2 H), 3.99-4.13 (m, 2 H), 3.92 (dd, J=9.44, 4.53 Hz, 2 H), 3.70 (dd, J=9.25, 1.70 Hz, 1 H), 3.53 (dd, J=9.82, 1.89 Hz, 1 H), 1.27-1.37 (m, 3 H).
중간체 18B: 에틸 6-클로로-4-((4-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00074
DCM (10 mL) 중 에틸 6-클로로-4-(((3R,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일) 아미노)니코티네이트 (600 mg, 2.093 mmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (2.7 g, 6.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1.5g, 3.49 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 10% NaHCO3의 수용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (5-15% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-4-((4-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)니코티네이트 (450 mg, 76% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 285 (M+H);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.84-4.72 (m, 1H), 4.63 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.39-4.26 (m, 2H), 4.21 (d, J=16.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J=17.1 Hz, 1H), 3.84 (dd, J=10.0, 8.5 Hz, 1H), 1.38-1.28 (m, 3H).
중간체 18C: 에틸 6-클로로-4-((4,4-디플루오로테트라히드로푸란-3-일)아미노)니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00075
0℃에서 DCM (5 mL) 중 에틸 6-클로로-4-((4-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노) 니코티네이트 (0.250 g, 0.878 mmol)의 교반 용액에 DAST (0.290 mL, 2.195 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10% NaHCO3 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (3x15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (5-10% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-4-((4,4-디플루오로테트라히드로푸란-3-일)아미노)니코티네이트 (110 mg, 41% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 307 (M+H);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.81 (dquin, J=14.4, 7.2 Hz, 1H), 4.43-4.26 (m, 3H), 4.21-3.98 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 3H).
중간체 18D: 6-클로로-4-((4,4-디플루오로테트라히드로푸란-3-일)아미노)니코틴산
Figure 112019006495323-pct00076
에탄올 (2 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 에틸 6-클로로-4-((4,4-디플루오로테트라히드로푸란-3-일) 아미노)니코티네이트 (110 mg, 0.359 mmol)의 교반 용액에 LiOH (25.8 mg, 1.076 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물 중에 용해시키고 1.5 N HCl의 용액을 사용하여 중화시켰다. 생성된 침전물을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이 절차에 의해 6-클로로-4-((4,4-디플루오로테트라히드로푸란-3-일)아미노)니코틴산 (80 mg, 80% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 279 (M+H);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.64 (br.s., 1H), 8.68-8.54 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.86-4.69 (m, 1H), 4.38 (dd, J=9.5, 7.5 Hz, 1H), 4.22-3.95 (m, 2H), 3.75 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 1H).
중간체 18E: 6-클로로-4-((4,4-디플루오로테트라히드로푸란-3-일)아미노)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00077
DMF (0.8 mL) 중 6-클로로-4-((4,4-디플루오로테트라히드로푸란-3-일)아미노) 니코틴산 (80 mg, 0.287 mmol)의 교반 용액에 HATU (109 mg, 0.287 mmol), (R)-4-아미노-3-플루오로-2-메틸부탄-2-올 (34.8 mg, 0.287 mmol) 및 DIPEA (0.201 mL, 1.148 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 10% NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (20-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-클로로-4-((4,4-디플루오로테트라히드로푸란-3-일)아미노)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (100 mg, 84% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 382 (M+H);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.98-8.87 (m, 2 H), 8.50 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.70 (dt, J=14.3, 7.4 Hz, 1H), 4.43-4.25 (m, 2H), 4.31-4.25 (m, 1H), 4.18-3.96 (m, 2H), 3.80-3.61 (m, 2 H), 3.48-3.35 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 1.16 (dd, J=6.0, 1.5 Hz, 6H).
실시예 18 및 19:
1,4-디옥산 (20 mL) 중 6-클로로-4-((4,4-디플루오로테트라히드로푸란-3-일)아미노)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (0.1 g, 0.262 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (0.077 g, 0.786 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, Pd(PPh3)4 (0.061 g, 0.052 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 셀라이트 층을 DCM으로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (5% MeOH/CHCl3)에 의해 정제하여 부분적으로 순수 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC로 다시 정제하여 목적 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 이 혼합물을 정제용 키랄 HPLC를 통해 키랄 분리에 적용하여 개별적 부분입체이성질체를 수득하였다.
실시예 18
6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((4,4-디플루오로테트라히드로푸란-3-일)아미노)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸) 니코틴아미드 (37mg);
LCMS m/z 499.2 (M+H);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.38 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.49-4.57 (m, 2H), 4.36-4.39 (m, 1H), 3.95-4.19 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.53-3.55 (m, 1H), 1.40 (s, 6H);
HPLC rt 5.915분, 조건 A.
실시예 19
6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((4,4-디플루오로테트라히드로푸란-3-일)아미노)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸) 니코틴아미드 (18 mg).
LCMS m/z 499.2 (M+H);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.38 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.49-4.57 (m, 2H), 4.36-4.39 (m, 1H), 3.95-4.19 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.53-3.55 (m, 1H), 1.40 (s, 6H);
HPLC rt 5.954분, 조건 A.
실시예 20
6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(3-플루오로-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00078
중간체 20A: 4,6-디클로로-N-(3-플루오로-3-메틸부틸)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00079
0℃에서 DCM (5 mL) 중 4,6-디클로로니코틴산 (250 mg, 1.302 mmol), 에틸 3-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (210 mg, 1.367 mmol) 및 피리딘 (0.263 mL, 3.26 mmol)의 용액에 포스포릴 트리클로라이드 (319 mg, 2.083 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차게 식힌 물에 붓고, DCM (50 mL)로 추출하고, 포화 NaHCO3 (수성) 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 조 중간체인 에틸 3-(4,6-디클로로니코틴아미도)프로파노에이트를 건조 THF (5 mL)에 용해시키고, 질소의 분위기 하에 두었다. 수득된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드 (2.60 mL, 7.81 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액 (수성)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4, 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 중간체 4,6-디클로로-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드를 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DAST (0.189 mL, 1.432 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액 (수성)으로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4,6-디클로로-N-(3-플루오로-3-메틸부틸)니코틴아미드 (126 mg, 35% 수율)를 수득하였다.
LCMS m/z 279.2 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.48-7.38 (m, 1H), 6.70-6.50 (m, 1H), 3.74-3.59 (m, 2H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.43-1.42 (m, 3H).
중간체 20B: 6-클로로-N-(3-플루오로-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00080
DMA (0.2 mL) 중 4,6-디클로로-N-(3-플루오로-3-메틸부틸)니코틴아미드 (60 mg, 0.215 mmol)의 용액에 프로판-2-아민 히드로클로라이드 (22.60 mg, 0.236 mmol) 및 DIPEA (0.078 mL, 0.451 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 4시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 6-클로로-N-(3-플루오로-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (42 mg, 65% 수율)를 수득하였다.
실시예 20
1,4-디옥산 중 6-클로로-N-(3-플루오로-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노) 니코틴아미드 (15 mg, 0.050 mmol)의 현탁액 (1 mL)에, 6-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (13.89 mg, 0.050 mmol), K3PO4 (0.075 mL, 0.149 mmol)의 2M 수용액 및 PdCl2(dppf) (2.91 mg, 3.98 μmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 질소로 퍼징하고, 밀봉하고, 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 조 물질을 하기 조건에 의해 정제용 LC/MS를 사용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 250 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 25-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이 절차에 의해 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(3-플루오로-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노) 니코틴아미드 (3.9 mg, 19% 수율)를 수득하였다.
LCMS m/z 419.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.83-8.75 (m, 2H), 8.57-8.53 (m, 2H), 8.46 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 3.84-3.70 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 2H), 1.87 (dt, J=19.8, 7.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.25 (d, J=6.1 Hz, 6H). HPLC rt 1.91분 조건 F.
실시예 21
(R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00081
중간체 21A: 에틸 4,6-디브로모니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00082
톨루엔 (500 mL) 중 에틸 4,6-디클로로니코티네이트 (45 g, 204 mmol)의 용액에 옥시브로민화인 (205 g, 716 mmol)을 첨가하고, 130℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액에 천천히 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE (3x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 10% 에틸아세테이트/석유 에테르를 사용한 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 에틸 4,6-디브로모니코티네이트 (62 g, 98% 수율)를 무색 시럽으로서 수득하였다.
LCMS [m/z 307.9 (M+H);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70-8.75 (m, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 4.30-4.44 (m, 2 H) 1.28-1.38 (m, 3 H).
중간체 21B: 에틸 6-브로모-4-(이소프로필아미노)니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00083
DMA (100 mL) 중 에틸 4,6-디브로모니코티네이트 (25 g, 81 mmol)의 교반 용액에 이소프로필아민 (20.80 mL, 243 mmol) 및 DIPEA (70.7 mL, 405 mmol)를 첨가하고, 50℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 잔류물로 농축시키고, 이를 물에 붓고, 디에틸 에테르 (4x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 0-8% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용한 실리카 겔 [이스코, 120 g, 액체 분사] 칼럼에 의해 정제하여 에틸 6-브로모-4-(이소프로필아미노)니코티네이트 (22 g, 95% 수율)을 무색 시럽으로서 수득하였다.
LCMS [m/z 289 (M+H)]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1 H) 7.99 (br. s., 1 H) 6.97 (s, 1 H) 4.19-4.35 (m, 2 H) 3.76-3.95 (m, 1 H) 1.30 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.10-1.24 (m, 6 H).
중간체 21C: 6-브로모-4-(이소프로필아미노)니코틴산
Figure 112019006495323-pct00084
에탄올 (80 mL) 및 물 (10 mL) 중 에틸 6-브로모-4-(이소프로필아미노)니코티네이트 (22 g, 77 mmol)의 교반 용액에 LiOH (3.67 g, 153 mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 염을 수득하였으며, 이를 물 중에 용해시키고, 1.5N HCl을 사용하여 중화시켰다. 수득된 고체를 여과하고, 건조시켜 6-브로모-4-(이소프로필아미노)니코틴산 (19 g, 96% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS [m/z 261 (M+H)]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (br. s., 1 H) 8.38-8.53 (m, 1 H) 8.17 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 3.72-3.91 (m, 1 H) 1.11-1.26 (m, 6 H).
중간체 21D: (R)-6-브로모-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00085
DMF (10 mL) 중 6-브로모-4-(이소프로필아미노)니코틴산 (1.2 g, 4.63 mmol)의 교반 용액에 HATU (1.761 g, 4.63 mmol), (R)-4-아미노-3-플루오로-2-메틸부탄-2-올 (0.561 g, 4.63 mmol) 및 DIPEA (0.809 mL, 4.63 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 물 (25 mL)을 조 화합물에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 (R)-6-브로모-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (1.2 g, 72% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [m/z 364 (M+H)]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (t, J=5.29 Hz, 1 H) 8.37-8.50 (m, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 4.83 (s, 1 H) 4.16-4.47 (m, 1 H) 3.55-3.85 (m, 2 H) 3.35 -3.45(m, 1H) 1.07-1.21 (m, 12 H).
중간체 21E: (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)-6-(트리메틸스탄닐)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00086
압력 튜브 중 (R)-6-브로모-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (125 mg, 0.345 mmol)의 교반 용액에 톨루엔 (4 mL) 중 헥사메틸이주석 (0.107 mL, 0.518 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 탈기하였다. Pd(Ph3P)4 (80 mg, 0.069 mmol)를 첨가하고, 115℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)-6-(트리메틸스탄닐)니코틴아미드 [200 mg]를 흑색 시럽으로서 수득하였으며, 이를 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
LCMS [m/z 448 (M+H)].
중간체 21F: 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진
Figure 112019006495323-pct00087
2-클로로아세트알데히드의 용액 (55.1 g, 386 mmol)에 6-클로로피리다진-3-아민 (5 g, 38.6 mmol)을 첨가하고, 100℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 중에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 NaHCO3 용액을 사용하여 중화시키고, 생성된 고체를 여과하고, 냉수로 세척하여, 건조 후 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (3 g, 51%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS [m/z 153.9 (M+H)] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1 H) 8.19-8.27 (m, 1 H) 7.85 (d, J=1.13 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=9.44 Hz, 1 H).
중간체 21G: 이미다조[1,2-b]피리다진
Figure 112019006495323-pct00088
메탄올 (20 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (800 mg, 5.21 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.8 mL, 5.74 mmol)에 이어서 Pd/C (100 mg, 0.094 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 층을 메탄올로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시킨 다음, 물 중에 현탁시키고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하여 이미다조[1,2-b]피리다진 (550 mg, 87%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS[m/z 120 (M+H)];
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (dd, J=4.53, 1.51 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=0.76 Hz, 1 H) 8.05-8.19 (m, 1 H) 7.79 (d, J=1.13 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=9.44, 4.53 Hz, 1 H).
중간체 21H: 3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진
Figure 112019006495323-pct00089
아세트산 (10 mL) 중 이미다조[1,2-b]피리다진 (200 mg, 1.679 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 브로민 (0.2 mL, 3.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨으로 중화시키고, EtOAc (20 mL) 및 10% NaHCO3 용액에 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAC (3x20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진 (120 mg, 36%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (dd, J=4.52, 1.51 Hz, 1 H) 8.19 (dd, J=9.54, 1.51 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 7.28-7.39 (m, 1 H).
실시예 21:
디옥산 (10 mL), 3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진 (98 mg, 0.493 mmol), CuI (8.54 mg, 0.045 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (51.8 mg, 0.045 mmol) 중 화합물 (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)-6-(트리메틸스탄닐)니코틴아미드 (200 mg, 0.448 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 15분 동안 질소로 탈기한 다음, 마이크로웨이브 반응기 중에서 100℃로 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 암갈색 고체를 수득하였으며, 이를 정제용 TLC (10% MeOH/CHCl3)에 의해 정제하여 연황색 고체를 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (9.8 mg, 5%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS [401.2 (M+H)];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12-1.21 (m, 6 H) 1.29 (d, J=5.52 Hz, 6 H) 3.37-3.47 (m, 1 H) 3.71-3.87 (m, 2 H) 4.28-4.46 (m, 1 H) 4.83 (s, 1 H) 7.33-7.41 (m, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.25-8.33 (m, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.54 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 8.66-8.72 (m, 2 H) 8.76 (dd, J=4.27, 1.76 Hz, 1 H).
중간체 I-1
(S)-에틸 6-클로로-4-((1-플루오로프로판-2-일)아미노)니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00090
DCM (10 mL) 중 (S)-에틸 6-클로로-4-((1-히드록시프로판-2-일)아미노) 니코티네이트 (100 mg, 0.387 mmol)의 교반 용액에 TEA (0.054 mL, 0.387 mmol) 및 데옥소플루오르 (0.107 mL, 0.580 mmol)를 -20℃에서 적가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC 플레이트에 의해 20% EtOAc:석유 에테르를 사용하여 정제하여 (S)-에틸 6-클로로-4-((1-플루오로프로판-2-일)아미노)니코티네이트 (40 mg, 40% 수율)를 수득하였다.
LCMS m/z 261 (M+H);
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.93-8.49 (m, 1H), 8.33 (br. s., 1H), 6.72-6.54 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 4.42-4.30 (m, 3H), 3.87 (td, J=12.8, 6.6 Hz, 1H), 1.64-1.51 (m, 3H), 1.45-1.30 (m, 3H).
중간체 I-2
(R)-에틸 6-클로로-4-((1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00091
중간체 I-2A: (R)-에틸 4-((1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)아미노)-6-클로로니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00092
DMA (10 mL) 중 에틸 4,6-디클로로니코티네이트 (1 g, 4.54 mmol)의 교반 용액에 (R)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.016 g, 5.45 mmol) 및 DIPEA (3.17 mL, 18.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (10% 에틸아세테이트:석유 에테르)에 의해 정제하여 (R)-에틸 4-((1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)아미노)-6-클로로니코티네이트 (1.3 g, 74% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 370.4 (M+H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55-8.61 (m, 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 6.99 (s, 1 H) 4.31 (q, J=7.03 Hz, 3 H) 3.63 (dd, J=10.54, 6.02 Hz, 1 H) 3.35-3.42 (m, 2 H) 3.16 (dd, J=11.04, 4.02 Hz, 1 H) 2.21 (br. s., 1 H) 1.88 (br. s., 1 H) 1.37-1.47 (m, 9 H) 1.28-1.36 (m, 3 H).
중간체 I-2B: (R)-에틸 6-클로로-4-(피롤리딘-3-일아미노)니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00093
1,4-디옥산 (5 mL) 중 (R)-에틸 4-((1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)아미노)-6-클로로니코티네이트 (1.3 g, 3.52 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 HCl (5 ml, 20 mmol, 4.0 M)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜 조 (R)-에틸 6-클로로-4-(피롤리딘-3-일아미노)니코티네이트 (800 mg, 84%)를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 270.4 (M+H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30-9.60 (m, 2 H) 8.54-8.62 (m, 1 H) 8.15 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 4.38-4.49 (m, 1 H) 4.25-4.37 (m, 2 H) 3.45-3.60 (m, 2 H) 3.05-3.39 (m, 3 H) 2.36 (dq, J=13.87, 6.92 Hz, 1 H) 1.85-2.00 (m, 1 H) 1.26-1.38 (m, 3 H).
중간체 I-2:
DMF (10 mL) 중 (R)-에틸 6-클로로-4-(피롤리딘-3-일아미노)니코티네이트 (0.8 g, 2.97 mmol)의 교반 용액에 2-클로로-5-플루오로피리미딘 (0.393 g, 2.97 mmol) 및 Et3N (2.067 mL, 14.83 mmol)을 첨가하고, 교반을 13시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100 mL로 희석하고, 물 (2x30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트: 석유 에테르)에 의해 정제하여 (R)-에틸 6-클로로-4-((1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)아미노) 니코티네이트 (0.8 g, 71% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 366.1 (M+H);
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.68-8.72 (m, 1 H) 8.42 (d, J=6.00 Hz, 1 H) 8.21-8.26 (m, 2 H) 6.62 (s, 1 H) 4.29-4.37 (m, 2 H) 4.18-4.27 (m, 1 H) 3.96 (dd, J=11.51, 6.00 Hz, 1 H) 3.72-3.81 (m, 2 H) 3.60 (dd, J=11.51, 3.75 Hz, 1 H) 2.43 (dtd, J=13.16, 7.80, 7.80, 5.75 Hz, 1 H) 2.08-2.20 (m, 1 H) 1.34-1.42 (m, 3 H).
중간체 I-3
2-((1R,4R)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올
Figure 112019006495323-pct00094
중간체 I-3A: (1r,4r)-벤질 4-(디벤질아미노)시클로헥산카르복실레이트
Figure 112019006495323-pct00095
아세토니트릴 (120 mL) 중 (1R,4R)-4-아미노시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드 (5.6 g, 31.2 mmol)의 교반 현탁액에 탄산칼륨 (15.08 g, 109 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세토니트릴 (30 mL) 중 벤질 브로마이드 (12.98 mL, 109 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 이것을 셀라이트를 통해 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 (1R,4R)-벤질 4-(디벤질아미노) 시클로헥산카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 414.8 (M+H);
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.53-7.10 (m, 15H), 5.08 (s, 2H), 3.62 (s, 4H), 2.64-2.41 (m, 1H), 2.33-2.17 (m, 1H), 2.12-1.86 (m, 4H), 1.47-1.24 (m, 4H).
중간체 I-3B: 2-((1r,4r)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)프로판-2-올
Figure 112019006495323-pct00096
건조 테트라히드로푸란 (130 mL) 중 (1R,4R)-벤질 4-(디벤질아미노) 시클로헥산카르복실레이트 (12.8 g, 31.0 mmol)의 교반 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (36.1 mL, 108 mmol)를 0℃에서 20분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (10% 에틸아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-((1R,4R)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)프로판-2-올 (10.5 g, 86% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 339 (M+H);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.40-7.25 (m, 8H), 7.24-7.13 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.58 (s, 4H), 2.34 (d, J=3.0 Hz, 1H), 1.84 (t, J=13.3 Hz, 4H), 1.33 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.18-1.07 (m, 1H), 0.97 (s, 6H), 0.84 (d, J=12.5 Hz, 2H).
중간체 I-3:
2-((1R,4R)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)프로판-2-올 (11.2 g, 33.2 mmol)을 메탄올 (120 mL) 중에 용해시켰다. Pd/C (3.53 g, 3.32 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소의 풍선 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 셀라이트의 층을 메탄올로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 2-((1R,4R)-4-아미노시클로헥실) 프로판-2-올 (4.8 g, 92% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.97 (br. s., 1H), 2.47-2.34 (m, 1H), 1.85-1.62 (m, 4H), 1.15-0.82 (m, 10H).
중간체 I-4
6-클로로-N-((1R,4R)-4-(시클로프로필카르바모일)시클로헥실)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00097
중간체 I-4A: (1r,4r)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥산카르복실산
Figure 112019006495323-pct00098
(1R,4R)-4-아미노시클로헥산카르복실산 (2 g, 13.97 mmol)을 tert-부탄올 (10 mL) 중에 용해시켰다. 물 중 수산화나트륨 (0.670 g, 16.76 mmol)의 용액을 이 혼합물에 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.89 mL, 16.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6N HCl에 의해 산성화시켜 pH 7을 수득하였다. 혼합물을 EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (1R,4R)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 시클로헥산카르복실산을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
중간체 I-4B: tert-부틸 ((1r,4r)-4-(시클로프로필카르바모일)시클로헥실)카르바메이트
Figure 112019006495323-pct00099
0℃에서 DCM (20 mL) 중 (1R,4R)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥산카르복실산 (1.5 g, 6.17 mmol)의 용액에 HATU (2.344 g, 6.17 mmol), DIPEA (2.154 mL, 12.33 mmol) 및 시클로프로판아민 (0.352 g, 6.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물에 포화 중탄산나트륨의 용액 (10 mL)을 첨가하고, 수성 층을 MTBE (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 ((1R,4R)-4-(시클로프로필카르바모일)시클로헥실) 카르바메이트를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
중간체 I-4C: (1r,4r)-4-아미노-N-시클로프로필시클로헥산카르복스아미드
Figure 112019006495323-pct00100
0℃에서 메탄올 (10 mL) 중 tert-부틸 ((1R,4R)-4-(시클로프로필카르바모일)시클로헥실) 카르바메이트 (1.4 g, 4.96 mmol)에 디옥산 중 HCl의 용액 (15 mL, 60.0 mmol, 4M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 디에틸 에테르 (5 mL)로 연화처리하고, 감압 하에 건조시켰다. 이 절차에 의해 6-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴산을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
중간체 I-4:
0℃에서 DMF (10 mL) 중 6-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴산 (0.25 g, 1.093 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.955 mL, 5.47 mmol) 및 HATU (0.832 g, 2.187 mmol)에 이어서 (1R,4R)-4-아미노-N-시클로프로필시클로헥산 카르복스아미드 (0.199 g, 1.093 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (3.5% MeOH/클로로포름)에 의해 정제하여 6-클로로-N-((1R,4R)-4-(시클로프로필카르바모일)시클로헥실)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (0.23 g, 45% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 393.1 (M+H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.40 (m, 2 H), 0.55-0.63 (m, 2 H), 1.30-1.50 (m, 4 H), 1.74 (d, J=11.04 Hz, 2 H), 1.89 (d, J=9.04 Hz, 2 H), 1.94-2.05 (m, 1 H), 2.60 (tq, J=7.47, 3.89 Hz, 1 H), 2.86-2.93 (m, 1 H), 3.68-3.78 (m, 1 H), 4.43 (t, J=6.02 Hz, 2 H), 4.72 (dq, J=12.86, 6.09 Hz, 1 H), 4.85-4.92 (m, 2 H), 6.46-6.51 (m, 1 H), 7.77 (d, J=4.02 Hz, 1 H), 8.34-8.42 (m, 2 H), 8.89 (d, J=6.53 Hz, 1 H).
중간체 I-5
에틸 6-클로로-4-(((3R,4S)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)아미노)니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00101
-78℃에서 DCM (10 mL) 중 에틸 6-클로로-4-(((3R,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)아미노)니코티네이트 (1 g, 3.49 mmol) (트랜스 라세미체)의 교반 용액에 DAST (0.922 mL, 6.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 1시간의 기간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3의 수용액에 적가방식으로 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (0-15% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-4-(((3R,4S)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)아미노)니코티네이트를 트랜스 라세미체 (730 mg, 63% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 289 (M+H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55-8.64 (m, 1H), 8.08 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.13-5.34 (m, 1H), 4.46 (ddd, J = 6.53, 9.79, 16.31 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.12-4.23 (m, 1H), 3.87-4.08 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 3.51, 9.54 Hz, 1H), 1.32 (t, J = 7.03 Hz, 3H).
중간체 I-6
1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-아민
Figure 112019006495323-pct00102
중간체 I-6A: 4-니트로-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸
Figure 112019006495323-pct00103
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (1.0 g, 8.84 mmol) 및 옥세탄-3-올 (0.655 g, 8.84 mmol)의 교반 용액에 실온에서 트리페닐포스핀 (2.78 g, 10.61 mmol)에 이어서 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (2.65 g, 11.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (60% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 4-니트로-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸 (1.2 g, 80% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.05-9.01 (s, 1H), 8.43-8.39 (s, 1H), 5.63 (m, 2H), 4.98-4.85 (m, 2H), 4.61 (m, 1H).
중간체 I-6:
MeOH (15 mL) 중 4-니트로-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸 (1.2 g, 7.09 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (0.755 g, 0.709 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 (풍선)의 분위기 하에 두고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 이를 메탄올로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 오일로서 수득하였다. 조 화합물을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.36 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.91-4.75 (m, 4H), 3.89 (br. s., 2H).
중간체 I-7
2-((1S,3S)-3-아미노시클로펜틸)프로판-2-올, HCl
Figure 112019006495323-pct00104
중간체 I-7A: tert-부틸 ((1S,3S)-3-(2-히드록시프로판-2-일)시클로펜틸)카르바메이트
Figure 112019006495323-pct00105
-78℃에서 THF (15 mL) 중 (1S,3S)-메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로펜탄 카르복실레이트 (600 mg, 2.466 mmol)에 디에톡시메탄 (3.29 mL, 9.86 mmol) 중 3M 메틸리튬의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올로 켄칭하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 ((1S,3S)-3-(2-히드록시프로판-2-일)시클로펜틸)카르바메이트 (550 mg, 82% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 487.3 (M+H)+.
중간체 I-7:
실온에서 디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 ((1S,3S)-3-(2-히드록시프로판-2-일)시클로펜틸) 카르바메이트 (550 mg, 2.034 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4N HCl (2.54 mL, 10.17 mmol)을 첨가하였다. 72시간 후, 반응 혼합물을 진공 from 메틸렌 클로라이드 (5x) 하에 농축시켜 2-((1S,3S)-3-아미노시클로펜틸)프로판-2-올, HCl (300 mg, 74% 수율)을 오일로서 수득하였다.
LCMS m/z 144.2 (M+H)+.
중간체 I-8
1-(아미노메틸)시클로부탄올
Figure 112019006495323-pct00106
중간체 I-8A: 1-히드록시시클로부탄카르보니트릴
Figure 112019006495323-pct00107
CH2Cl2 (50 mL) 중 시클로부타논 (5.000 g, 71.3 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 TMS-CN (11.48 mL, 86 mmol) 및 아이오딘화아연 (0.023 g, 0.071 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트 /석유 에테르)에 의해 정제하여 1-히드록시시클로부탄카르보니트릴 (2.8 g, 40% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.76 (s, 1H) 2.62-2.69 (m, 2H) 2.30-2.38 (m, 2H) 1.94-2.01 (m, 2 H).
중간체 I-8:
0℃에서 건조 THF (40 mL) 중 1-히드록시시클로부탄카르보니트릴 (2.0 g, 20.59 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬 (15.45 mL, 30.9 mmol, 2.0M 용액)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온되도록 하고, 교반을 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물 (2 mL), 2M NaOH 용액 (5 mL) 및 물 (1 mL)로 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이 절차에 의해 1-(아미노메틸)시클로부탄올을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.90 (s, 1H) 1.80-1.94 (m, 6H) 1.55-1.60 (m, 2H) 1.37-1.40 (m, 2 H).
중간체 I-9
1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-아민
Figure 112019006495323-pct00108
중간체 I-9A: 4-니트로-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸
Figure 112019006495323-pct00109
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (1.0 g, 8.84 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.903 g, 8.84 mmol)의 교반 용액에 실온에서 트리페닐포스핀 (2.78 g, 10.61 mmol)에 이어서 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (2.65 g, 11.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 4-니트로-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸 (1.3 g, 75% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 198.1 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.67-7.59 (m, 4H), 7.59-7.50 (m, 4H), 4.52 (tt, J=10.5, 5.3 Hz, 1H).
중간체 I-9:
MeOH (25 mL) 중 4-니트로-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸 (1.2 g, 6.09 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Pd/C (0.648 g, 0.609 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 수소 (풍선)의 분위기 하에 두고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 이를 메탄올로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-아민을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
LCMS m/z 168.0 (M+H).
중간체 I-10
(R)-2-플루오로-3-듀테로-메톡시프로판-1-아민
Figure 112019006495323-pct00110
중간체 I-10A: (R)-4-(디벤질아미노)-3-플루오로-2-메틸부탄-2-올
Figure 112019006495323-pct00111
(R)-메틸 3-(디벤질아미노)-2-플루오로프로파노에이트 (2.0 g, 6.64 mmol)를 THF (20 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 다음에, 1.4M 메틸 브로민화마그네슘 (10.43 mL, 14.60 mmol)을 이 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이 절차에 의해 (R)-4-(디벤질아미노)-3-플루오로-2-메틸부탄-2-올 (1.8 g, 80% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 301.5 (M+H)+.
중간체 I-10B: (R)-4-(디벤질아미노)-3-플루오로-2-트리듀테로메틸부탄-2-올
Figure 112019006495323-pct00112
(R)-4-(디벤질아미노)-3-플루오로-2-메틸부탄-2-올 (900 mg, 2.99 mmol)을 THF (10 mL) 및 DMF (10 mL) 중에 용해시켰다. 수득된 용액을 질소 하에 두고, 0℃로 냉각시켰다. NaH (143 mg, 3.58 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 듀테로-아이오도메탄 (0.185 mL, 2.99 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 또 다른 0.5 당량의 NaH (60 mg, 1.50 mmol) 및 듀테로-아이오도메탄 (0.09 mL, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 또 다른 0.5 당량의 NaH (60 mg, 1.50 mmol) 및 듀테로-아이오도메탄 (0.09 mL, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 물의 적가로 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% LiCl (2x), 포화 중탄산나트륨 (1x) 및 10% LiCl (1x)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이 절차에 의해 (R)-N,N-디벤질-2-플루오로-3-듀테로-메톡시프로판-1-아민 (900 mg, 85%)을 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS m/z 319.4 (M+H)+.
중간체 I-10:
질소 분위기 하에, 파르 병을 10% Pd/C (135 mg, 0.127 mmol) 및 메탄올 (10 mL)으로 조심스럽게 채웠다. 용기를 메탄올 (10 mL) 중 (R)-N,N-디벤질-2-플루오로-3-듀테로-메톡시프로판-1-아민 (900 mg, 2.54 mmol)의 용액으로 채웠다. 소량의 DCM을 첨가하여 용해도를 개선시켰다. 혼합물을 50 psi의 압력 하에 16시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 탈기하고, 질소 하에 섬유유리 여과지를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올 (25 mL)로 완전히 세정하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 (R)-2-플루오로-3-듀테로-메톡시프로판-1-아민 (350 mg, 90% 수율)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
중간체 I-11
2-((1R,3R)-3-아미노시클로부틸)프로판-2-올, HCl
Figure 112019006495323-pct00113
중간체 I-11A: tert-부틸 ((1r,3r)-3-(2-히드록시프로판-2-일)시클로부틸)카르바메이트
Figure 112019006495323-pct00114
(1R,3R)-메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부탄카르복실레이트 (600 mg, 2.224 mmol)를 THF (15 mL) 중에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 다음에, 디에톡시메탄 중 3M 메틸 리튬 (2.97 mL, 8.90 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 이 절차에 의해 tert-부틸 ((1R,3R)-3-(2-히드록시프로판-2-일) 시클로부틸)카르바메이트 (500 mg, 74% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 215.0 (M+H)+.
중간체 I-11:
실온에서 디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 ((1R,3R)-3-(2-히드록시프로판-2-일)시클로부틸) 카르바메이트 (500 mg, 1.635 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4N HCl (2.044 mL, 8.18 mmol)을 첨가하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (5x)로부터 진공 하에 농축시켜 2-((1R,3R)-3-아미노시클로부틸)프로판-2-올, HCl (250 mg, 0.755 mmol, 46.1% 수율)을 수득하였다.
중간체 I-12
(S)-에틸 6-클로로-4-((2-히드록시프로필)아미노)니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00115
중간체 I-12A: (S)-에틸 6-클로로-4-((2-히드록시프로필)아미노)니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00116
DMF (10 mL) 중 에틸 4,6-디클로로니코티네이트 (500 mg, 2.272 mmol) 및 (S)-1-아미노프로판-2-올 (171 mg, 2.272 mmol)의 용액에 DIPEA (1.191 mL, 6.82 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃로 가열하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% LiCl (2x), 포화 중탄산나트륨 (1x) 및 10% LiCl (1x)로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (S)-에틸 6-클로로-4-((2-히드록시프로필)아미노) 니코티네이트 (600 mg, 77% 수율)를 호박색 오일로서 수득하였다.
LCMS m/z 259.0 (M+H)+.
중간체 I-12:
DCM (10 mL) 중 (S)-에틸 6-클로로-4-((2-히드록시프로필)아미노)니코티네이트 (600 mg, 1.739 mmol)의 용액을 -40℃로 냉각시켰다. DAST (0.460 mL, 3.48 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2M 이염기성 인산칼륨 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (S)-에틸 6-클로로-4-((2-히드록시프로필)아미노)니코티네이트 (450 mg, 84% 수율)를 호박색 오일로서 수득하였다.
LCMS m/z 261.1 (M+H)+.
중간체 I-13
3-아미노-1-모르폴리노프로판-1-온
Figure 112019006495323-pct00117
중간체 I-13A: 에틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트
Figure 112019006495323-pct00118
0℃에서 DCM (10 mL) 중 에틸 3-아미노프로파노에이트 (10 g, 85 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (35.7 mL, 256 mmol)에 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (21.80 mL, 94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 교반을 15시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 DCM (15mL)으로 희석하고, 물 및 10% NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 정제하여 에틸 3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)프로파노에이트 (15 g, 81% 수율)를 무색 시럽으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.04 (s, 1H), 4.10-4.21 (m, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 2.51-2.55 (m, 2H), 1.46-1.49 (m, 9H), 1.25-1.31 (m, 3H).
중간체 I-13B: 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산
Figure 112019006495323-pct00119
에틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (1.4, 6.44 mmol)를 에탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 물 (10 mL) 중 수산화리튬 (0.154 g, 6.44 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 물 중에 용해시키고, DCM으로 세척하였다. 수성 층을 6N HCl로 중화시키고, 수득된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 프로판산 (1.1 g, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 188.2 (M-H);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.29 (t, J = 11.20 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 13.60 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
중간체 I-13C: tert-부틸 (3-모르폴리노-3-옥소프로필)카르바메이트
Figure 112019006495323-pct00120
DMF (5.0 mL) 중 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (0.6 g, 3.17 mmol)의 교반 용액에 모르폴린 (0.276 g, 3.17 mmol), 트리에틸아민 (0.464 mL, 3.33 mmol) 및 HATU (1.206 g, 3.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 (5 mL) 및 10% NaHCO3 (10 mL)으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH/CHCl3을 사용하여 정제하여 tert-부틸 (3-모르폴리노-3-옥소프로필) 카르바메이트 (0.77 g, 94% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 259.2 (M+H);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.52-3.63 (m, 4H), 3.64-3.69 (m, 4H), 3.11-3.15 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 2H), 1.43 (m, 9H).
중간체 I-13:
tert-부틸 (3-모르폴리노-3-옥소프로필)카르바메이트 (0.8 g, 3.10 mmol)를 DCM (5.0 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, TFA (3.58 mL, 46.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 3-아미노-1-모르폴리노프로판-1-온 (0.48 g, 98% 수율)을 TFA 염으로서 수득하였다.
LCMS m/z 159.2 (M+H);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.45-3.75 (m, 8H), 3.19-3.24 (m, 2H), 2.75-2.82 (m, 2H).
중간체 I-14
6-클로로-4-(이소프로필아미노)-N-(2-옥소-2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)에틸) 니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00121
중간체 I-14A: tert-부틸 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
Figure 112019006495323-pct00122
t-BuOH (20 mL) 중 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (13.81 g, 62.7 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (7.04 g, 62.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물에 t-BuOH (20 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (5.0 g, 25.09 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 15% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 정제하여 tert-부틸 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (2.3 g, 40% 수율)를 수득하였다.
LCMS m/z 128.2 (M-Boc);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.51-4.55 (m, 2H), 3.40-3.42 (m, 4H), 2.36-2.40 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 2H), 1.73-1.78 (m, 2H), 1.44-1.46 (m, 9H).
중간체 I-14B: 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난
Figure 112019006495323-pct00123
DCM (2.0 mL) 중 tert-부틸 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (2.0 g, 8.80 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, TFA (0.452 mL, 5.87 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 (0.72 g, 97% 수율)을 TFA 염 및 갈색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 5.62 (s, 1H), 4.51-4.60 (m, 2H), 3.64-3.69 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.53-3.56 (m, 2H), 2.38-2.40 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 2H).
중간체 I-14C: 메틸 2-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴아미도)아세테이트
Figure 112019006495323-pct00124
DMF (10 mL) 중 6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴산 (1.0 g, 4.66 mmol) 및 메틸 2-아미노아세테이트 (0.415 g, 4.66 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.682 mL, 4.89 mmol) 및 HATU (1.771 g, 4.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 (5 mL) 및 10% NaHCO3 (10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH/CHCl3을 사용하여 정제하여 메틸 2-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴아미도)아세테이트 (0.72 g, 54% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 286.0 (M+H);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.30 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 1.22-1.22 (m, 6H).
중간체 I-14D: 2-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴아미도)아세트산
Figure 112019006495323-pct00125
에탄올 (10 mL) 중 메틸 2-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴아미도)아세테이트 (1.0 g, 3.50 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중 수산화리튬의 용액 (0.251 g, 10.50 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 물 중에 용해시키고, DCM으로 세척하였다. 수성 층을 6N HCl을 사용하여 중화시키고, 수득된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 2-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴아미도)아세트산 (0.55 g, 58% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 272.0 (M+H).
중간체 I-14:
DMF (2.0 mL) 중 2-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴아미도)아세트산 (0.3 g, 1.104 mmol) 및 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 (0.140 g, 1.104 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.771 mL, 4.42 mmol) 및 HATU (0.672 g, 1.767 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 (5 mL) 및 10% NaHCO3 (10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 3% MeOH/CHCl3을 사용하여 정제하여 6-클로로-4-(이소프로필아미노)-N-(2-옥소-2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)에틸)니코틴아미드 (0.41 g, 97% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 381 (M+H);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.74-8.76 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.30 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 4.19-4.19 (m, 1H), 4.05-4.10 (m, 2H), 3.65-3.80 (m, 6H), 2.27-2.29 (m, 2H), 1.23-1.28 (m, 6H).
중간체 I-15
(R)-6-클로로-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00126
중간체 I-15A: 1-(2,2-디플루오로에틸)-4-니트로-1H-피라졸
Figure 112019006495323-pct00127
DMF (60 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (5g, 44.2 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (12.22 g, 88 mmol)을 5분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 1,1-디플루오로-2-아이오도에탄 (11.03 g, 57.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (150 mL)과 EtOAc (150 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 물 (2x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2,2-디플루오로에틸)-4-니트로-1H-피라졸 (5.2 g, 60% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 6.45 (m, 1H), 4.75 (td, J=15, 3.5 Hz, 2H).
중간체 I-15B: 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민
Figure 112019006495323-pct00128
질소 분위기 하에, 파르 병을 탄소 상 10% Pd (1.56 g, 1.47 mmol)로 조심스럽게 채웅고, 촉매를 조심스럽게 MeOH (50 mL)로 습윤시켰다. 용기를 1-(2,2-디플루오로에틸)-4-니트로-1H-피라졸의 용액 (5.2 g, 29.4 mmol)로 채우고, 진공 하에 용기를 배기시키고 수소로 재가압함으로써 혼합물을 탈기하였다. 혼합물을 15 psi에서 6시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 탈기하고, 반응 혼합물을 질소 하에 섬유유리 여과지를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올 (200 mL 총 세정 부피)로 완전히 세정하고, 합한 여과물 및 세정액을 진공 하에 농축시켜 1-(2,2-디플루오로에틸)-4-아미노-1H-피라졸 (5.2 g, 62% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.07 (s, 1H), 6.99 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.38-6.10 (m, 1H), 4.40 (td, J=15.1, 4.0 Hz, 2H), 3.18 (m, 2H).
중간체 I-15C: 에틸 6-클로로-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노) 니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00129
DMA (12 mL) 중 에틸 4,6-디클로로니코티네이트 (0.6 g, 2.73 mmol), 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민 (0.401 g, 2.73 mmol), 및 DIPEA (2.381 mL, 13.63 mmol)의 용액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 DMA를 제거하고, 물을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 갈색 액체를 수득하였다. 이 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코티네이트 (0.78 g, 86% 수율)를 수득하였다.
LCMS m/z 331.0 (M+H);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.61-6.19 (m, 1H), 4.64 (td, J=15.2, 3.6 Hz, 2H), 4.36 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.41-1.29 (m, 3H).
중간체 I-15D: 6-클로로-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴산
Figure 112019006495323-pct00130
에탄올 (10 mL) 및 물 (4 mL) 중 에틸 6-클로로-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노) 니코티네이트 (0.4 g, 1.21 mmol)의 용액에 LiOH (0.09 g, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 에탄올을 제거하고, 잔류물을 1.5N HCl로 산성화시켰다. 형성된 백색 고체를 수집하여 6-클로로-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴산 (0.35 g, 96% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
LCMS m/z 303.0 (M+H).
중간체 I-15:
DMF (8 mL) 중 6-클로로-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노) 니코틴산 (0.4 g, 1.322 mmol)의 용액에 HATU (0.75 g, 2 mmol), DIPEA (1.15 mL, 6.6 mmol), 및 (R)-4-아미노-3-플루오로-2-메틸부탄-2-올 (0.19 g, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 중탄산나트륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 갈색 액체를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-6-클로로-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (0.51 g, 95% 수율)를 수득하였다.
LCMS m/z 406.0 (M+H);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.95 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.60-6.18 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.62 (td, J=15.1, 3.8 Hz, 2H), 4.48-4.25 (m, 1H), 3.85-3.61 (m, 1H), 3.50-3.36 (m, 1H), 1.20-1.12 (m, 6H).
중간체 I-16
6-클로로-4-(이소프로필아미노)-N-(1-(이소프로필술포닐)피페리딘-4-일)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00131
중간체 I-16A: tert-부틸 4-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112019006495323-pct00132
CHCl3 (20 mL) 중 6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴산 (1 g, 4.66 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (2.441 mL, 13.98 mmol) 및 HATU (2.126 g, 5.59 mmol)에 이어서 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (0.933 g, 4.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 20-30% EtOAc/석유 에테르를 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 81% 수율)를 수득하였다.
LCMS m/z 397.2 (M+H);
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.31-8.19 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.11 (d, J=13.6 Hz, 2H), 4.02 (tt, J=11.2, 4.1 Hz, 1H), 3.84-3.69 (m, 1H), 3.11-2.72 (m, 2H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.57-1.42 (m, 11H), 1.27 (d, J=6.5 Hz, 6H).
중간체 I-16B: 6-클로로-4-(이소프로필아미노)-N-(피페리딘-4-일)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00133
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 3.78 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 디에틸 에테르 중 HCl (18.90 mL, 18.90 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 6-클로로-4-(이소프로필아미노)-N-(피페리딘-4-일)니코틴아미드 (1.1 g, 98% 수율)를 수득하였다.
LCMS m/z 297.1 (M+H);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.14-3.76 (m, 2H), 3.29 (d, J=12.5 Hz, 2H), 2.95 (d, J=10.5 Hz, 2H), 2.04-1.69 (m, 4H), 1.27-1.11 (m, 6H).
중간체 I-16:
0℃에서 DCM (2 mL) 중 6-클로로-4-(이소프로필아미노)-N-(피페리딘-4-일)니코틴아미드 (200 mg, 0.674 mmol)의 용액에 이소프로필술포닐 클로라이드 (96 mg, 0.674 mmol) 및 트리에틸아민 (0.188 mL, 1.348 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 40-50% EtOAc/석유 에테르를 사용하여 정제하여 6-클로로-4-(이소프로필아미노)-N-(1-(이소프로필술포닐)피페리딘-4-일) 니코틴아미드 (124 mg, 46% 수율)를 수득하였다.
LCMS m/z 403.2 (M+H);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.59-8.24 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 3.93 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.75 (dd, J=13.8, 6.6 Hz, 1H), 3.66 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.00 (t, J=11.1 Hz, 2H), 1.84 (d, J=9.4 Hz, 2H), 1.62-1.41 (m, 2H), 1.19 (m, 12H).
중간체 I-17
6-클로로-N-((3R,6S)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00134
중간체 I-17A: (3R,6S)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3,6-디히드로-2H-피란-3-아민
Figure 112019006495323-pct00135
2-프로판올 (50 mL) 중 N-((3R,6S)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3,6-디히드로-2H-피란-3-일)-2,2,2-트리클로로아세트아미드 (6 g, 15.43 mmol)의 용액에 KOH (2.60 g, 46.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (3R,6S)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3,6-디히드로-2H-피란-3-아민을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 5.86-5.55 (m, 2H), 4.06-3.82 (m, 2H), 3.64-3.47 (m, 2H), 3.23 (br. s., 1H), 3.05 (dd, J=10.5, 8.8 Hz, 1H), 0.99-0.76 (m, 9H), 0.04-0.01 (m, 6H).
중간체 I-17B: (3R,6S)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민
Figure 112019006495323-pct00136
메탄올 (5 mL) 중 (3R,6S)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3,6-디히드로-2H-피란-3-아민 (300 mg, 1.232 mmol)의 용액에 Pd/C (131 mg, 0.123 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 수소 (풍선)의 분위기 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 (3R,6S)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸) 테트라히드로-2H-피란-3-아민 (220 mg, 73% 수율)을 갈색 시럽으로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.85-3.77 (m, 1H), 3.73 (ddd, J=10.7, 4.6, 2.3 Hz, 1H), 3.61-3.41 (m, 2H), 3.39-3.23 (m, 2H), 3.16 (dtd, J=10.6, 5.3, 2.1 Hz, 1H), 2.82 (t, J=10.5 Hz, 1H), 1.96-1.74 (m, 1H), 1.68-1.55 (m, 1H), 1.28-0.99 (m, 9H), 0.04-0.01(m, 6H).
중간체 I-17C: N-((3R,6S)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00137
DMF (2 mL) 중 6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴산 (250 mg, 1.165 mmol)의 교반 용액에 HATU (576 mg, 1.514 mmol), (3R,6S)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민 (286 mg, 1.165 mmol) 및 DIPEA (0.814 mL, 4.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 물 중에 현탁시키고 여과시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 10% NaHCO3 용액 (2x10 mL)으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 N-((3R,6S)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (250 mg, 49% 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 442 (M+H);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.42-8.26 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.95-3.66 (m, 3H), 3.64-3.38 (m, 3H), 3.19-3.06 (m, 1H), 1.95 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.79-1.66 (m, 1H), 1.57 (s, 2H), 1.42-1.03 (m, 7H), 0.91-0.79 (m, 6H), 0.11-0.02 (m, 6H).
중간체 I-17: 6-클로로-N-((3R,6S)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드
DCM (1 mL) 중 N-((3R,6S)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸) 테트라히드로-2H-피란-3-일)-6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (250 mg, 0.566 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.4 mL, 5.19 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 10% NaHCO3 용액 (4x15 mL)으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (0-3% 메탄올/CHCl3)에 의해 정제하여 6-클로로-N-((3R,6S)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (150 mg, 81% 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 328 (M+H).
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.52-8.18 (m, 1H), 6.74-6.58 (m, 1H), 4.62 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.03 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.94-3.67 (m, 4H), 3.47-3.35 (m, 2H), 2.13-1.86 (m, 6H), 1.79-1.44 (m, 4H), 1.37-0.91 (m, 19H).
중간체 I-18
6-클로로-N-((1R,4R)-4-(2-히드록시-2-메틸프로판아미도)시클로헥실)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00138
중간체 I-18A: N-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)-6-클로로-4-(이소프로필아미노) 니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00139
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 ((1R,4R)-4-(6-클로로-4-(이소프로필아미노) 니코틴아미도)시클로헥실)카르바메이트 (475 mg, 1.156 mmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 회백색 반고체를 수득하였으며, 이를 CHCl3와 2회 공증발시켰다. 이 절차에 의해 N-((1R,4R)-4-아미노시클로헥실)-6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드를 회백색 고체로서 수득하였으며, 후속 반응에 그대로 사용하였다.
LCMS m/z 311 (M+H);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.47-8.29 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.66 (br. s., 2H), 3.74 (m, 1H), 2.97 (br. s., 1H), 2.03-1.83 (m, 4H), 1.45-1.27 (m, 4H), 1.16 (d, J=6.3 Hz, 6H).
중간체 I-18B: 1-(((1r,4r)-4-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴아미도)시클로헥실) 아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일 아세테이트
Figure 112019006495323-pct00140
DCM 중 N-((1R,4R)-4-아미노시클로헥실)-6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (200 mg, 0.643 mmol)의 교반 용액에 Et3N (269 μl, 1.930 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1-클로로-2-메틸-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 (106 mg, 0.643 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 (2x10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이 절차에 의해 1-(((1R,4R)-4-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴아미도)시클로헥실)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 (280 mg, 99% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였으며, 후속 반응에 그대로 사용하였다.
LCMS m/z 439 (M+H);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.42-34 (m, 2H), 7.44 (dd, J=12.5, 8.4 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.83-3.59 (m, 1H), 3.49 (br. s., 1H), 2.09 (s, 3H), 1.91-1.77 (m, 4H), 1.75-1.57 (m, 6H), 1.53-1.20 (m, 4H), 1.20-1.06 (m, 6H).
중간체 I-18:
메탄올 (5 mL) 중 1-(((1R,4R)-4-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴아미도) 시클로헥실)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 (280 mg, 0.638 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (176 mg, 1.276 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-클로로-N-((1R,4R)-4-(2-히드록시-2-메틸프로판아미도)시클로헥실)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (200 mg, 79% 수율)를 연분홍색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 397.1 (M+H);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.42-8.32 (m, 2H), 7.37-7.30 (m,2H), 6.68 (s, 1H), 5.33 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.89-3.62 (m, 2H), 3.60-3.38 (m, 1H), 1.93-1.61 (m, 4H), 1.38 (m,4H), 1.22 (d, J=2.7 Hz, 3H), 1.15 (m, 6H).
중간체 I-19
6-클로로-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((3-플루오로시클로펜틸)아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00141
중간체 I-19A: 에틸 6-클로로-4-((3-히드록시시클로펜틸)아미노)니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00142
DMA (10 mL) 중 3-아미노시클로펜탄올 히드로클로라이드 (1.05 g, 7.63 mmol) 및 에틸 4,6-디클로로니코티네이트 (1.679 g, 7.63 mmol)의 용액에 DIPEA (6.66 mL, 38.2 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 물 (50mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 냉수 (2 x 50 mL) 및 염수 용액 (40 mL)으로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과물을 농축시키고, 생성물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트을 용리시켜 실리카 겔을 사용하여 정제하여 에틸 6-클로로-4-((3- 히드록시시클로펜틸)아미노)니코티네이트 (1.5 g, 5.27 mmol, 69% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 키랄 분리 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (br. s., 1 H) 8.03-8.42 (m, 1 H) 6.78 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 4.62-4.77 (m, 1 H) 3.99-4.33 (m, 4 H) 1.86-2.29 (m, 3 H) 1.38-1.78 (m, 3 H) 1.31 (td, J=7.03, 1.00 Hz, 3 H);
LCMS(M+H) 285.0.
중간체 I-19B: 에틸 6-클로로-4-((3-플루오로시클로펜틸)아미노)니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00143
DCM (20 mL) 중 에틸 6-클로로-4-((3-히드록시시클로펜틸)아미노)니코티네이트 (1.5 g, 5.27 mmol)의 용액에 DAST (1.392 mL, 10.54 mmol)를 -20℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM (50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (30 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 화합물을 1:9 EtOAc 및 헥산으로 용리하여 실리카 겔 상에서 정제하여 2종의 분리된 부분입체이성질체를 수득하였다.
수율: 부분입체이성질체 1: 540 mg, 부분입체이성질체 2: 320 mg.
부분입체이성질체 1:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.67 (s, 1 H) 8.22 (br. s., 1 H) 6.58 (s, 1 H) 5.16-5.34 (m, 1 H) 4.33 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.06-4.15 (m, 1 H) 2.47-2.60 (m, 1 H) 2.35 (dq, J=13.18, 7.99 Hz, 1 H) 2.00-2.16 (m, 2 H) 1.59-1.84 (m, 2 H) 1.36-1.41 (m, 3 H) LC/MS 287.0 (M+H).
부분입체이성질체 2:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름 -d) δ ppm 8.67 (s, 1 H) 8.42 (br. s., 1 H) 6.52 (s, 1 H) 5.16-5.33 (m, 1 H) 4.30-4.38 (m, 2 H) 3.93-4.00 (m, 1 H) 1.81-2.35 (m, 6 H) 1.37 (t, J=7.03 Hz, 3 H) LC/MS 287.0 (M+H).
중간체 I-19C: 6-클로로-4-((3-플루오로시클로펜틸)아미노)니코틴산
Figure 112019006495323-pct00144
EtOH (10 mL) 중 에틸 6-클로로-4-((3-플루오로시클로펜틸)아미노)니코티네이트 (1.0 g, 3.49 mmol)의 용액에 2N 수성 용액으로서의 LiOH (0.167 g, 6.98 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되었을 때, EtOH을 제거하고, 물 (1 mL)을 첨가하고, 1.5N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 필터 상에서 수집하고, 후속 단계에 키랄 분리 없이 사용하였다.
수율: 88%(0.79 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.37 (br. s., 1 H) 8.52 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 5.17-5.35 (m, 1 H) 4.19 (dq, J=13.68, 6.99 Hz, 1 H) 2.21-2.47 (m, 2 H) 1.73-2.17 (m, 3 H) 1.47-1.57 (m, 1 H) LCMS (M+H) 259.0.
중간체 I-19:
DMF (10 mL) 중 6-클로로-4-((3-플루오로시클로펜틸)아미노)니코틴산 (0.91 g, 3.52 mmol) 및 (R)-4-아미노-3-플루오로-2-메틸부탄-2-올 (0.511 g, 4.22 mmol)의 용액에 DIPEA (1.843 mL, 10.55 mmol) 및 HATU (2.68 g, 7.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 유기 층을 냉수 (3 x 20 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 용리 헥산 중 60% EtOAc 상에서 정제하여 6-클로로-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((3-플루오로시클로펜틸)아미노)니코틴아미드 (0.98 g, 2.71 mmol, 77% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 키랄 분리 없이 사용하였다.
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.71 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.14-5.27 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.24-4.39 (m, 1H), 4.03 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 2.25-2.42 (m, 1H), 2.14-2.18 (m, 1H), 1.59-1.97 (m, 4H), 1.15 (dd, J = 0.80, 6.00 Hz, 6H),
LCMS(M+H) 362.2.
표 1의 실시예를 적절한 출발 물질 및 아민을 사용하여 실시예 1-20에 대한 일반적 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 기재된 중간체를 본 출원의 하기 실시예 및 다른 실시예의 합성에 사용하였다.
표 1
Figure 112019006495323-pct00145
Figure 112019006495323-pct00146
Figure 112019006495323-pct00147
Figure 112019006495323-pct00148
Figure 112019006495323-pct00149
Figure 112019006495323-pct00150
Figure 112019006495323-pct00151
Figure 112019006495323-pct00152
Figure 112019006495323-pct00153
Figure 112019006495323-pct00154
Figure 112019006495323-pct00155
Figure 112019006495323-pct00156
Figure 112019006495323-pct00157
표 2의 실시예를 적절한 출발 물질 및 아민을 사용하여 실시예 1-20에 대한 일반적 방법을 사용하여 제조하였다.
표 2
Figure 112019006495323-pct00158
Figure 112019006495323-pct00159
Figure 112019006495323-pct00160
Figure 112019006495323-pct00161
Figure 112019006495323-pct00162
Figure 112019006495323-pct00163
Figure 112019006495323-pct00164
Figure 112019006495323-pct00165
Figure 112019006495323-pct00166
표 3의 실시예를 적절한 출발 물질 및 아민을 사용하여 실시예 1-20에 대한 일반적 방법을 사용하여 제조하였다.
표 3
Figure 112019006495323-pct00167
표 4의 실시예를 적절한 출발 물질 및 아민을 사용하여 실시예 1-21에 대한 일반적 방법을 사용하여 제조하였다.
표 4
Figure 112019006495323-pct00168
Figure 112019006495323-pct00169
Figure 112019006495323-pct00170
Figure 112019006495323-pct00171
Figure 112019006495323-pct00172
표 5의 실시예를 적절한 출발 물질 및 아민을 사용하여 실시예 1-21에 대한 일반적 방법을 사용하여 제조하였다.
표 5
Figure 112019006495323-pct00173
실시예 157
(R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00174
중간체 157A: (R)-6-브로모-N-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00175
아세토니트릴 (10 mL) 중 (R)-6-브로모-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (0.6 g, 1.66 mmol)의 용액을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. Cu(I)I (0.32 g, 1.66 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산 (0.295 g, 1.66 mmol)(아세토니트릴 10 mL에 용해됨)을 10분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 추가로 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (30% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 (R)-6-브로모-N-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (0.4 g, 59% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.35-8.24 (m, 1H), 7.18-6.62 (m, 2H), 4.71-4.39 (m, 1H), 3.87-3.56 (m, 2H), 3.38 (d, J=2.6 Hz, 1H), 1.39 (d, J=5.3 Hz, 6H), 1.16 (d, J=6.4 Hz, 6H);
LCMS m/z 412.0 (M+H).
중간체 157B: (R)-N-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)-6-(트리메틸스탄닐)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00176
톨루엔 (10 mL) 중 (R)-6-브로모-N-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (0.18 g, 0.44 mmol) 및 헥사메틸이주석 (0.26 g, 0.79 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. Pd(PPh3)4 (0.1 g, 0.09 mmol)를 첨가하고, 퍼징을 추가로 5분 동안 계속하였다. 압력 튜브를 닫고, 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 (R)-N-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)-6-(트리메틸스탄닐)니코틴아미드 (0.3g)를 수득하였다;
LCMS m/z 498 (M+H).
실시예 157:
마이크로웨이브 반응기에서, 바이알, (R)-N-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)-6-(트리메틸스탄닐)니코틴아미드 (0.1 g, 0.20 mmol) 및 7-클로로-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진 (0.056 g, 0.20 mmol)을 디옥산 (10 mL) 중에 용해시키고, 질소로 10분 동안 퍼징하였다. Pd(PPh3)4 (0.047 g, 0.040 mmol)를 첨가하고, 퍼징을 추가로 5분 동안 계속하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (3x15 mL)에 의해 셀라이트를 통해 여과하였다. 합한 여과물을 농축하고, 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (15 mg, 15% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (dd, J=6.02, 1.0 Hz, 6 H), 1.42 (d, J=6.5 Hz, 6 H), 3.36-3.47 (m, 1 H), 3.64-3.85 (m, 2 H), 4.49-4.68 (m, 1 H), 6.69-7.09 (m, 1 H), 7.90-7.94 (m, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.52-8.56 (m, 1 H), 8.58-8.61 (m, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.79-8.84 (m, 1 H), 8.87-8.91 (m, 1 H);
LCMS m/z 485.3 (M+H).
표 6의 실시예를 적절한 출발 물질 및 아민을 사용하여 실시예 1-20에 대한 일반적 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 기재된 중간체를 본 출원의 하기 실시예 및 다른 실시예의 합성에 사용하였다.
표 6
Figure 112019006495323-pct00177
Figure 112019006495323-pct00178
Figure 112019006495323-pct00179
실시예 169
N-(3-시아노-3-메틸부틸)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00180
중간체 169A: tert-부틸 (3-시아노-3-메틸부틸)카르바메이트
Figure 112019006495323-pct00181
-78℃에서 THF (20 mL) 중 LDA (2.68 mL, 5.35 mmol)의 교반 용액에 THF (10 mL) 중 이소부티로니트릴 (0.370 g, 5.35 mmol)의 용액을 15분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, -78℃에서 15분의 기간에 걸쳐 THF (10 mL) 중 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (1 g, 4.46 mmol)를 적가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x60 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 (3-시아노-3-메틸부틸)카르바메이트 (0.5 g, 53% 수율)를 연황색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.67 (br s, 1H), 3.37-3.21 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 9H), 1.41-1.32 (m, 6H);
LCMS m/z 213.2 (M+H).
중간체 169B: 4-아미노-2,2-디메틸부탄니트릴
Figure 112019006495323-pct00182
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (3-시아노-3-메틸부틸)카르바메이트 (450 mg, 2.12 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.6 mL, 7.8 mmol)를 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 과량의 TFA을 제거하고, 조 화합물 4-아미노-2,2-디메틸부탄니트릴 (225 mg, 95% 수율)을 추가로 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (br s, 2H), 3.03-2.80 (m, 2H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.41-1.30 (m, 6H).
중간체 169C: 6-클로로-N-(3-시아노-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00183
DMF (2 mL) 중 6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴산 (420 mg, 1.96 mmol)의 교반 용액에 HATU (1488 mg, 3.91 mmol), 4-아미노-2,2-디메틸부탄니트릴 (219 mg, 1.96 mmol) 및 DIPEA (1.03 mL, 5.87 mmol)를 연속적으로 27℃에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, EtOAc 100 mL로 희석하였다. 유기 층을 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-클로로-N-(3-시아노-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (350 mg, 58% 수율)를 수득하였다.
LCMS: m/z 309.1 (M+H).
실시예 169:
1,4-디옥산 (2 mL) 중 6-클로로-N-(3-시아노-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노) 니코틴아미드 (50 mg, 0.16 mmol)의 교반 용액에 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르보니트릴 (87 mg, 0.324 mmol) 및 아세트산칼륨 (48 mg, 0.486 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 버블링 질소 기체에 의해 5분 동안 탈기하였다. Pd(PPh3)4 (37.4 mg, 0.032 mmol)를 첨가하고, 추가로 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 120℃에서 70분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 50 mL로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 1.5N HCl (20 mL)로 희석하고, DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 NaHCO3 용액을 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-시아노-3-메틸부틸)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-이소프로필아미노)니코틴아미드 (4 mg, 6% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.74 (br s, 1 H), 10.24 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 9.41 (br s, 1 H), 9.14-9.25 (m, 2 H), 9.07 (br s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 7.69-7.82 (m, 1 H), 4.00 (dq, J=13.2, 6.5 Hz, 1 H), 3.32-3.49 (m, 3 H) ,1.78-1.91 (m, 2 H), 1.37 (d, 6 H), 1.32 (d, J=6.5 Hz, 6 H);
LCMS: m/z 417.0 (M+H).
표 7의 실시예를 적절한 출발 물질 및 아민을 사용하여 실시예 169에 대한 일반적 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 기재된 중간체를 본 출원의 하기 실시예 및 다른 실시예의 합성에 사용하였다.
표 7
Figure 112019006495323-pct00184
실시예 173
6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2,2-디플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00185
중간체 173A: 에틸 3-(디벤질아미노)-2,2- 디플루오로프로파노에이트
Figure 112019006495323-pct00186
THF (100 mL) 중 Zn 분진 (4.98 g, 76 mmol)의 교반 현탁액에 TMS-Cl (9.73 mL, 76 mmol)을 첨가한 다음, 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트 (3.40 g, 16.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, THF (50 mL) 중 N-((1 H-벤조 [d] [1,2,3 ]트리아졸- 1 -일)메틸)-N-벤질-1-페닐메탄아민 (5 g, 15.22 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% 나트륨-중탄산염 용액의 첨가에 의해 천천히 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3-(디벤질아미노)-2,2- 디플루오로프로파노에이트 (5 g, 95% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다.
LCMS 334.2 (M+H).
중간체 173B: 4-(디벤질아미노)-3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-올
Figure 112019006495323-pct00187
0℃에서 THF (50 mL) 중 에틸 3-(디벤질아미노)-2,2-디플루오로프로파노에이트 (5.5 g, 16.5 mmol)의 용액에 메틸 브로민화마그네슘 (디에틸 에테르 중 3M) (16.50 mL, 49.5 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-(디벤질아미노)-3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-올 (5 g, 90% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: 320.2 (M+H).
중간체 173C: 4-아미노-3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-올
Figure 112019006495323-pct00188
MeOH (50 mL) 중 4-(디벤질아미노)-3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-올 (5 g, 15.65 mmol)의 용액에 Pd/C (2.5 g, 23.5 mmol) 및 Pd(OH)2 (2.5 g, 15.7 mmol)를 첨가하고, 1 atm 압력 하에 4시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트(CELITE)®의 작은 플러그에 통과시켰다. 여과물을 농축시켜 4-아미노-3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-올 (2 g, 91% 수율)을 수득하였다. 생성물을 추가로 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 3.14 (t, J=16.3 Hz, 2H), 1.30 (t, J=1.1 Hz, 6H).
실시예 173:
DMF (1 mL) 중 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴산 (20 mg, 0.062 mmol)의 교반 용액에 HATU (47.2 mg, 0.124 mmol)을 첨가하였다. 이어서, DMF (0.5 mL) 중 4-아미노-3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-올 (9.50 mg, 0.068 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 정제용 HPLC로 직접 정제하여 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2,2-디플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (6 mg, 20% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (q, J=2.01 Hz, 2 H), 8.68-8.79 (m, 3 H), 8.46 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 3.76-3.98 (m, 3 H), 1.21-1.34 (m, 12 H);
LCMS m/z 444.3 (M+H).
실시예 174
6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시프로판-2-일)시클로헥실)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00189
중간체 174A: 2-((1R,4R)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)프로판-2-올
Figure 112019006495323-pct00190
THF (110 mL) 중 (1R,4R)-벤질 4-(디벤질아미노)시클로헥산 카르복실레이트 (11 g, 26.6 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드 (26.6 mL, 80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (12% EtOAc:PE)에 의해 정제하여 2-((1R,4R)-4-(디벤질아미노)시클로헥실) 프로판-2-올 (6.5g, 67% 수율)을 수득하였다.
LCMS: 338.2 (M+H).
중간체 174B: (1R,4R)-N,N-디벤질-4-(2-메톡시프로판-2-일)시클로헥산아민
Figure 112019006495323-pct00191
THF (10 mL) 중 2-((1R,4R)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)프로판-2-올 (500 mg, 1.48 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH (148 mg, 3.7 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온되도록 하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 아이오다이드 (0.23 mL, 3.7 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응물을 얼음에 부어 켄칭하고, EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (10% EtOAc:PE)에 의해 정제하여 (1R,4R)-N,N-디벤질-4-(2-메톡시프로판-2-일)시클로헥산아민 (450 mg, 71% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.41-7.24 (m, 8H), 7.23-7.13 (m, 2H), 3.58 (s, 4H), 3.03 (s, 3H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.46-1.20 (m, 4H), 0.97 (s, 6H), 0.92-0.78 (m, 2H);
LCMS m/z 352.3 (M+H).
중간체 174C: (1R,4R)-4-(2-메톡시프로판-2-일)시클로헥산아민
Figure 112019006495323-pct00192
MeOH (12 mL) 중 (1R,4R)-N,N-디벤질-4-(2-메톡시프로판-2-일) 시클로헥산아민 (400 mg, 1.14 mmol)의 교반 현탁액에 Pd/C (121 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 수소 기체 (주머니 압력)로 채우고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 배기시키고, 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 조 생성물 (1R,4R)-4-(2-메톡시프로판-2-일) 시클로헥산아민 (183 mg, 94% 수율)을 추가로 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.47-2.35 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 2H), 1.44-1.18 (m, 1H), 1.13-0.81 (m, 9H).
실시예 174:
DMF (0.2ml) 중 DMF (1 mL) 중 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴산 (20 mg, 0.06 mmol)에 HATU (47.2 mg, 0.12 mmol), DIPEA (0.033 mL, 0.17 mmol), 및 (1R,4R)-4-(2-메톡시프로판-2-일)시클로헥산아민 (13 mg, 0.07 mmol)의 교반 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 정제용 HPLC를 통해 직접 정제하여 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-((1R,4R)-4-(2-메톡시프로판-2-일)시클로헥실)니코틴아미드 (12 mg, 40% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (q, J=2.0 Hz, 2H), 8.73-8.65 (m, 2H), 8.52 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.85-3.63 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.20-3.14 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.91 (d, J=10.0 Hz, 2H), 1.75 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.46-1.30 (m, 3H), 1.29-1.20 (m, 6H), 1.16-1.07 (m, 2H), 1.05 (s, 6H);
LCMS: m/z 476.4 (M+H).
실시예 175
6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((1r,4R)-4-(2-플루오로프로판-2-일)시클로헥실)아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00193
중간체 175A: 에틸 6-브로모-4-(((1R,4R)-4-(2-플루오로프로판-2-일)시클로헥실) 아미노)니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00194
-78℃에서 DCM (10 mL) 중 에틸 6-브로모-4-(((1R,4R)-4-(2-히드록시프로판-2-일) 시클로헥실)아미노)니코티네이트 (500 mg, 1.3 mmol)의 교반 용액에 DAST (0.19 mL, 1.43 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 30분에 걸쳐 가온되도록 하였다. 추가로 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM (15 mL)으로 희석하고, 0℃로 냉각하고, 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (3x15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (40% EtOAc:PE)에 의해 정제하여 에틸 6-브로모-4-(((1R,4R)-4-(2-플루오로프로판-2-일)시클로헥실)아미노)니코티네이트 (360 mg, 71% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 8.62 (s, 1H), 8.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.35 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.28 (dd, J=7.6, 3.8 Hz, 1H), 2.31-2.10 (m, 2H), 1.95 (d, J=8.3 Hz, 2H), 1.49-1.13 (m, 14H);
LCMS: m/z 389 (M+H).
중간체 175B: 6-브로모-4-(((1R,4R)-4-(2-플루오로프로판-2-일)시클로헥실)아미노) 니코틴산
Figure 112019006495323-pct00195
에탄올 (6 mL) 중 에틸 6-브로모-4-(((1R,4R)-4-(2-플루오로프로판-2-일) 시클로헥실)아미노)니코티네이트 (350 mg, 0.90 mmol)의 교반 현탁액에 물 (3 mL) 중 LiOH (65 mg, 2.7 mmol)를 첨가하고, 교반을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 에탄올을 제거하고, 1.5N HCl을 사용하여 pH 4-5로 산성화시켰다. 생성된 고체를 5분 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하였다. 건조시킨 후, 6-브로모-4-(((1R,4R)-4-(2-플루오로프로판-2-일)시클로헥실)아미노)니코틴산 (270 mg, 80% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.34 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.51 (dd, J=7.5, 3.5 Hz, 1H), 2.01 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.77 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.54 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.39-1.11 (m, 10H);
LCMS m/z 361 (M+H).
중간체 175C: 6-브로모-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((1R,4R)-4-(2-플루오로프로판-2-일)시클로헥실)아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00196
DMF (4 mL) 중 6-브로모-4-(((1R,4R)-4-(2-플루오로프로판-2-일)시클로헥실) 아미노)니코틴산 (270 mg, 0.75 mmol)의 교반 용액에 DMF (1 mL) 중 HATU (572 mg, 1.50 mmol), DIPEA (0.394 mL, 2.26 mmol) 및 (R)-4-아미노-3-플루오로-2-메틸부탄-2-올 (109 mg, 0.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc (2x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 (20 mL), 물 (20 mL), 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 이어서, 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물로 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (60% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 6-브로모-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((1R,4R)-4-(2-플루오로프로판-2-일) 시클로헥실)아미노)니코틴아미드 (310 mg, 87% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.47-4.16 (m, 1H), 3.80-3.54 (m, 2H), 3.52-3.37 (m, 2H), 2.06-1.91 (m, 2H), 1.76 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.53 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.41-1.04 (m, 15H);
LCMS m/z 464 (M+H).
중간체 175D: N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((1r,4R)-4-(2-플루오로프로판-2-일)시클로헥실)아미노)-6-(트리메틸스탄닐)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00197
톨루엔 (10 mL) 중 6-브로모-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((1R,4R)-4-(2-플루오로프로판-2-일)시클로헥실)아미노)니코틴아미드 (150 mg, 0.32 mmol)의 교반 현탁액에 Pd(PPh3)4 (37.5 mg, 0.032 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기하고, 헥사메틸이주석 (0.135 mL, 0.65 mmol)을 첨가하고, 추가로 2분 동안 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하고, 25℃로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 THF로 세척하고, 합한 여과물을 농축시켜 N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((1r,4R)-4-(2-플루오로프로판-2-일)시클로헥실)아미노)-6-(트리메틸스탄닐) 니코틴아미드 (550 mg)를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS: m/z 548 (M+H)+.
실시예 175:
1,4-디옥산 (10 mL) 중 N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((1R,4R)-4-(2-플루오로프로판-2-일)시클로헥실)아미노)-6-(트리메틸스탄닐)니코틴아미드 (100 mg, 0.183 mmol)의 교반 용액에 7-클로로-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진 (61.4 mg, 0.22 mmol), CuI (3.5 mg, 0.018 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (21 mg, 0.018 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기한 다음, 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 5% MeOH:CHCl3으로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH (10 mL) 중에 현탁시키고, 5분 동안 교반하였다. 상청액을 가만히 따르고, 고체를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 6-(7-클로로이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((1R,4R)-4-(2-플루오로프로판-2-일)시클로헥실)아미노)니코틴아미드 (8.1 mg, 8% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.77-8.65 (m, 2H), 8.61-8.52 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.48-4.21 (m, 1H), 3.82-3.55 (m, 2H), 2.20 (br s, 2H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.59 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.42-1.21 (m, 10H), 1.20-1.11 (m, 6H);
LCMS m/z 535.0 (M+H)+.
실시예 176 (거울상이성질체 1)
6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-(2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로에틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00198
중간체 176A: 에틸 2-(디에톡시포스포릴)-2-플루오로아세테이트
Figure 112019006495323-pct00199
트리에틸 포스파이트 (25 mL, 143 mmol) 중 에틸 2-브로모-2-플루오로아세테이트 (10 g, 54.1 mmol)의 교반 용액을 130℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 110℃에서 하향 증류 응축기로 증류시켜 에틸 2-(디에톡시포스포릴)-2-플루오로아세테이트를 무색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 5.97-5.70 (m, 1H), 4.31-4.06 (m, 6H), 1.32-1.18 (m, 9H).
중간체 176B: 에틸 2-(2,6-디메틸디히드로-2H-피란-4(3H)-일리덴)-2-플루오로아세테이트
Figure 112019006495323-pct00200
0℃에서 THF (30 mL) 중 에틸 2-(디에톡시포스포릴)-2-플루오로아세테이트 (3.78 g, 15.6 mmol)의 교반 용액에 NaH (1.12 g, 47 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 THF (30 mL) 중 2,6-디메틸디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (2 g, 15.6 mmol)의 용액으로 옮기고, 계속해서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 10% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 작은 패드의 실리카 겔을 통해 통과시킴으로써 정제하여 에틸 2-(2,6-디메틸디히드로-2H-피란-4(3H)-일리덴)-2-플루오로아세테이트 (2.5 g, 74% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.27-4.17 (m, 1H), 3.49-3.28 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 1H), 1.87-1.66 (m, 2H), 1.29-1.22 (m, 3H), 1.21-1.13 (m, 6H).
중간체 176C: 에틸 2-(2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로아세테이트
Figure 112019006495323-pct00201
에탄올 (20 mL) 중 에틸 2-(2,6-디메틸디히드로-2H-피란-4(3H)-일리덴)-2-플루오로아세테이트 (2.5 g, 11. 6 mmol))의 용액에 Pd/C (1.23 g, 11.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 H2로 재충전하고, 16시간 동안 교반하였다. 수소 기체를 배기시키고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 에틸 2-(2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로아세테이트 (2.3 g, 91% 수율)를 수득하였다.
중간체 176D: 2-(2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로에탄올
Figure 112019006495323-pct00202
0℃에서 THF (20 mL) 중 에틸 2-(2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로아세테이트 (2.3 g, 10.5 mmol)의 교반 용액을 LAH (10.5 mL, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트에 이어서 Na2SO4 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로에탄올 (1.6 g, 86% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.86 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.25 (br s, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.65-3.46 (m, 4H), 3.39 (dddd, J=10.8, 6.3, 4.0, 2.0 Hz, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.67 (dt, J=13.1, 2.0 Hz, 2H), 1.53-1.46 (m, 2H), 1.11-1.04 (m, 12H), 0.93-0.82 (m, 4H).
중간체 176E: 2-(2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로에틸 메탄술포네이트
Figure 112019006495323-pct00203
DCM (20 mL) 중 2-(2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로에탄올 (1.8 g, 10.2 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (1.2 mL, 15.3 mmol)에 이어서 Et3N (4.3 mL, 31 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (2% MeOH/CHCl3)에 의해 정제하여 2-(2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로에틸 메탄술포네이트 (2 g, 77% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 176F: 4-(2-아지도-1-플루오로에틸)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란
Figure 112019006495323-pct00204
DMF (5 mL) 중 2-(2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로에틸 메탄술포네이트 (2 g, 7.86 mmol)의 교반 용액을 아지드화나트륨 (1.53 g, 23.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 농축시켰다. 조 물질을 물 사이에 분배하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(2-아지도-1-플루오로에틸)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란 (1.3 g, 82% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.55-4.48 (m, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.39 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.53 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.45-3.34 (m, 4H), 2.01-1.86 (m, 2H), 1.69 (dt, J=12.8, 1.9 Hz, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.09 (dd, J=6.3, 4.8 Hz, 1H), 0.97-0.82 (m, 1H).
중간체 176G: 2-(2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로에탄아민
Figure 112019006495323-pct00205
에탄올 (20 mL) 중 4-(2-아지도-1-플루오로에틸)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란 (1.3 g, 6.5 mmol)의 용액에 Pd/C (60 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 용기를 H2로 재충전하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용기를 H2로 배기시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 2-(2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로에탄아민 (1 g, 88% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.25-4.16 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.38 (dtd, J=17.0, 6.1, 2.0 Hz, 9H), 2.78-2.62 (m, 4H), 1.99-1.83 (m, 3H), 1.67 (dt, J=12.7, 1.9 Hz, 3H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.12-1.06 (m, 16H), 0.93-0.82 (m, 5H).
중간체 176H: tert-부틸 6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00206
0℃에서 톨루엔 (60 mL) 중 6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴산 (6.0 g, 28 mmol), TEA (11.7 mL, 84 mmol), 및 DMAP (1.71 g, 14 mmol)의 용액에 BOC2O (32.4 mL, 140 mmol)를 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 회전 증발기 상에서 농축하고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 유성 잔류물로 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 20% EA)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코티네이트 (6.1 g, 81% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.84 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H);
LCMS m/z 271.2 (M+H)+.
중간체 176I: tert-부틸 4-(이소프로필아미노)-6-(트리메틸스탄닐)니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00207
1,4-디옥산 (40 mL) 중 tert-부틸 6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코티네이트 (3.0 g, 11.1 mmol)의 교반 용액을 질소로 5분 동안 탈기한 다음, 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.36 g, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 탈기하고, 헥사메틸이주석 (3.45 mL, 16.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과물을 농축시켜 조 스탄난을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 401.4 (M+H)+.
중간체 176J: tert-부틸 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00208
1,4-디옥산 (50 mL) 중 tert-부틸 4-(이소프로필아미노)-6-(트리메틸스탄닐)니코티네이트 (3.5 g, 8.8 mmol)의 용액을 N2 버블을 통해 탈기하고, 3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르보니트릴 (1.956 g, 8.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 탈기하고, Pd(PPh3)4 (1.01 g, 0.9 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 작은 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 40% EA)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코티네이트 (1.7 g, 51% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (m, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 3.85 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (s, 3H);
LCMS m/z 379.3 (M+H)+.
중간체 176K: 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노) 니코틴산
Figure 112019006495323-pct00209
0℃에서 1,2-디클로로에탄 (20 mL) 중 tert-부틸 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코티네이트 (1.7 g, 4.5 mmol)의 용액에 1 mL 1,2-디클로로에탄 중 TFA (3.5 mL, 45 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에테르 (2x)로 세척하여 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴산 (1.3 g, 90% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (m, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 1.33 (m, 6H);
LCMS m/z 323.2 (M+H)+.
실시예 176:
DMF (3 mL) 중 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노) 니코틴산 (0.05 g, 0.155 mmol)의 용액에 HATU (0.118 g, 0.31 mmol) 및 DIPEA (0.081 mL, 0.465 mmol)에 이어서 2-(2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로에탄아민 (0.033 g, 0.186 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 DMF을 제거하고, 조 잔류물을 5% 메탄올 /클로로포름을 사용하여 플래쉬 칼럼에 의해 정제하였다. 정제용 HPLC를 통해 추가로 정제한 다음 거울상이성질체의 SFC의 키랄 분리에 의해 정제하여 2종의 거울상이성질체 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-(2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로에틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드를 수득하였다.
거울상이성질체 1:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.13-9.06 (m, 2H), 8.82-8.75 (m, 1H), 8.73-8.67 (m, 2H), 8.51-8.44 (m, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 3.88-3.75 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 4H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.0 Hz, 6H), 1.15-1.08 (m, 1H), 1.01-0.88 (m, 1H).
LCMS 480.2 m/z (M+H)+.
표 8의 실시예를 적절한 출발 물질 및 아민을 사용하여 실시예 173-176에 대한 일반적 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 기재된 중간체를 본 출원의 하기 실시예 및 다른 실시예의 합성에 사용하였다.
표 8
Figure 112019006495323-pct00210
Figure 112019006495323-pct00211
Figure 112019006495323-pct00212
Figure 112019006495323-pct00213
Figure 112019006495323-pct00214
Figure 112019006495323-pct00215
Figure 112019006495323-pct00216
Figure 112019006495323-pct00217
Figure 112019006495323-pct00218
Figure 112019006495323-pct00219
표 9의 실시예를 적절한 출발 물질 및 아민을 사용하여 실시예 XXXX에 대한 일반적 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 기재된 중간체를 본 출원의 하기 실시예 및 다른 실시예의 합성에 사용하였다.
표 9
Figure 112019006495323-pct00220
Figure 112019006495323-pct00221
Figure 112019006495323-pct00222
Figure 112019006495323-pct00223
Figure 112019006495323-pct00224
Figure 112019006495323-pct00225
Figure 112019006495323-pct00226
Figure 112019006495323-pct00227
실시예 258
(R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2,3-디플루오로-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00228
중간체 258A: (R)-tert-부틸 (2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)카르바메이트
Figure 112019006495323-pct00229
DCM (10 mL) 중 (R)-4-아미노-3-플루오로-2-메틸부탄-2-올 (500 mg, 4.1 mmol)의 교반 용액에 실온에서 DMAP (504 mg, 4.1 mmol) 및 BOC2O (1.44 mL, 6.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 교반한 다음, DCM 50 mL로 희석하였다. 유기 층을 물 (2x20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 (2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸) 카르바메이트 (820 mg, 90% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 4.95 (br s, 1H), 4.47-4.19 (m, 1H), 3.83-3.53 (m, 1H), 3.35-3.13 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.55-1.40 (m, 9H), 1.36-1.22 (m, 6H).
중간체 258B: (R)-tert-부틸 (2,3-디플루오로-3-메틸부틸)카르바메이트
Figure 112019006495323-pct00230
0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 (R)-tert-부틸 (2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)카르바메이트 (800 mg, 3.62 mmol)의 교반 용액을 DAST (0.956 mL, 7.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, NaHCO3 용액을 사용하여 염기성화시켰다. 생성물을 DCM (2x20 mL)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 (2,3-디플루오로-3-메틸부틸)카르바메이트 (220 mg, 27% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.86 (br s, 1H), 4.51-4.29 (m, 1H), 3.80-3.58 (m, 1H), 3.28-3.11 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 6H), 1.51-1.42 (m, 9H).
중간체 258C: (R)-2,3-디플루오로-3-메틸부탄-1-아민
Figure 112019006495323-pct00231
DCM (5 mL) 중 (R)-tert-부틸 (2,3-디플루오로-3-메틸부틸)카르바메이트 (220 mg, 0.985 mmol)의 교반 용액을 TFA (0.5 mL, 6.5 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 클로로포름으로 공증발시켜 (R)-2,3-디플루오로-3-메틸부탄-1-아민 (120 mg, 99% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.77-4.50 (m, 1H), 3.49-3.22 (m, 4H), 1.53-1.35 (m, 6H).
중간체 258D: 에틸 6-클로로-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노) 니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00232
압력 튜브에 들은 DMA (10 mL) 중 에틸 4,6-디클로로니코티네이트 (2.5 g, 11.4 mmol)의 교반 용액에 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민 (2.01 g, 13.6 mmol)에 이어서 DIPEA (1.98 mL, 11.4 mmol)를 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (30-40% EtOAc: 헥산)에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코티네이트 (2.8 g, 75%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.58-6.18 (m, 1H), 4.64 (td, J=15.1, 4.0 Hz, 2H), 4.35 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.3 Hz, 3H);
LCMS: m/z 331 (M+H).
중간체 258E: 6-클로로-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴산
Figure 112019006495323-pct00233
에탄올 (40 mL) 중 에틸 6-클로로-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일) 아미노)니코티네이트 (2.8 g, 8.47 mmol)의 교반 용액에 물 (15 mL) 중 수산화리튬 (0.608 g, 25.4 mmol)을 첨가하고, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, 0℃로 냉각시켰다. 6N HCl을 첨가하여 혼합물을 산성화하고, 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 6-클로로-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴산 (2.3 g, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 9.96 (br s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.98-6.52 (m, 1H), 5.08 (td, J=14.7, 3.8 Hz, 2H);
LCMS m/z 303 (M+H).
중간체 258F: (R)-6-클로로-N-(2,3-디플루오로-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00234
DMF (15 mL) 중 6-클로로-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴산 (300 mg, 0.99 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.52 mL, 2.97 mmol), HATU (415 mg, 1.090 mmol), 및 (R)-2,3-디플루오로-3-메틸부탄-1-아민 (134 mg, 1.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (45% EtOAc: 석유 에테르)에 의해 정제하여 (R)-6-클로로-N-(2,3-디플루오로-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (150 mg, 37% 수율)를 연황색 액체로서 수득하였다.
LCMS m/z 408.1 (M+H).
중간체 258G: (R)-N-(2,3-디플루오로-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-6-(트리메틸스탄닐)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00235
톨루엔 (10 mL) 중 (R)-6-클로로-N-(2,3-디플루오로-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (0.1 g, 0.25 mmol) 및 헥사메틸이주석 (0.145 g, 0.44 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. Pd(PPh3)4 (0.057 g, 0.05 mmol)를 첨가하고, 질소 퍼징을 추가로 5분 동안 계속하였다. 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 셀라이트를 에틸 아세테이트 (2x15 mL)로 세척하고, 여과물을 농축시켜 (R)-N-(2,3-디플루오로-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-6-(트리메틸스탄닐)니코틴아미드 (240 mg)를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 538.1 (M+H).
실시예 258:
마이크로웨이브 바이알에서, (R)-N-(2,3-디플루오로-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-6-(트리메틸스탄닐)니코틴아미드 (0.2 g, 0.373 mmol) 및 3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르보니트릴 (0.083 g, 0.373 mmol)을 1,4 디옥산 (10 mL) 중에 용해시키고, 질소로 5분 동안 퍼징하였다. Pd(PPh3)4 (0.086 g, 0.08 mmol)를 첨가하고, 퍼징을 추가로 5분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트에 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성물을 정제용 TLC (5% 메탄올/CHCl3)에 이어서 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2,3-디플루오로-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (2.5 mg, 1.3% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37-1.49 (m, 6 H), 3.35-3.52 (m, 2 H), 3.69-3.86 (m, 1 H), 4.57-4.78 (m, 3 H), 6.28-6.60 (m, 1 H), 7.64-7.70 (m, 1 H), 7.97-8.04 (m, 1 H), 8.24-8.30 (m, 1 H), 8.68-8.74 (m, 1 H), 8.81-8.86 (m, 1 H), 8.93-8.96 (m, 1 H), 9.03-9.12 (m, 1 H), 10.01-10.07 (m, 1 H);
LCMS: m/z 516.2 (M+H)+.
실시예 259
(R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00236
중간체 259A: 1-(3,3-디메톡시시클로부틸)-4-니트로-1H-피라졸
Figure 112019006495323-pct00237
THF (15 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (900 mg, 7.96 mmol)의 교반 용액에 실온에서 3,3-디메톡시부탄올 (1.05 g, 7.96 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.7 g, 10.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DTBAD (2.38 g, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (15% 에틸아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 1-(3,3-디메톡시시클로부틸)-4-니트로-1H-피라졸 (1.1 g, 61% 수율)을 수득하였다.
중간체 259B: 1-(3,3-디메톡시시클로부틸)-1H-피라졸-4-아민
Figure 112019006495323-pct00238
메탄올 (12 mL) 중 1-(3,3-디메톡시시클로부틸)-4-니트로-1H-피라졸 (1.1 g, 4.84 mmol)의 교반 용액에 N2 분위기 하에 탄소 상 팔라듐 10% (80 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 (풍선) 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 합한 여과물을 농축시켜 1-(3,3-디메톡시시클로부틸)-1H-피라졸-4-아민 (900 mg, 94% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 198.2 (M+H)+.
중간체 259C: 에틸 6-클로로-4-((1-(3,3-디메톡시시클로부틸)-1H-피라졸-4-일) 아미노)니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00239
압력 튜브에 들은 DMA (10 mL) 중 에틸 4,6-디클로로니코티네이트 (500 mg, 2.72 mmol)의 교반 용액에, 1-(3,3-디메톡시시클로부틸)-1H-피라졸-4-아민 (448 mg, 2.72 mmol) 및 DIPEA (1.19 mL, 6.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20% 에틸아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-4-((1-(3,3-디메톡시시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코티네이트 (250 mg, 28% 수율)를 수득하였다;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.67 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.35 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.20-3.06 (m, 6H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3H)
LCMS: m/z 381.4 (M+H).
중간체 259D: 에틸 6-클로로-4-((1-(3-옥소시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노) 니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00240
에틸 6-클로로-4-((1-(3,3-디메톡시시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노) 니코티네이트 (350 mg, 0.92 mmol) 및 HCl (10 mL, 30 mmol)을 100 mL 플라스크 내에서 27℃에서 14시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 10% NaHCO3 용액을 사용하여 염기성화시키고, DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 6-클로로-4-((1-(3-옥소시클로부틸)-1H-피라졸-4-일) 아미노)니코티네이트 (280 mg, 85% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.29-5.12 (m, 1H), 4.35 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.64-3.53 (m, 4H), 1.40-1.26 (m, 3H) LCMS:m/z 335.3 (M-H).
중간체 259E: 에틸 6-클로로-4-((1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-4-일) 아미노)니코티네이트
Figure 112019006495323-pct00241
DCM (15 mL) 중 에틸 6-클로로-4-((1-(3-옥소시클로부틸)-1H-피라졸-4-일) 아미노)니코티네이트 (260 mg, 0.78 mmol)의 교반 용액에 DAST (0.23 mL, 1.71 mmol)를 실온에서 첨가하고, 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10% NaHCO3 용액을 사용하여 염기성화하고, DCM (2x20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/석유 에테르)를 사용하여 정제하여 에틸 6-클로로-4-((1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노) 니코티네이트 (200 mg, 72% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.01-4.83 (m, 1H), 4.35 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.27-3.06 (m, 4H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H);
LCMS: m/z =357.3 (M+H).
중간체 259F: 6-클로로-4-((1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노) 니코틴산
Figure 112019006495323-pct00242
에탄올 (3 mL), THF (6 mL), 및 물 (3 mL) 중 에틸 6-클로로-4-((1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코티네이트 (200 mg, 0.56 mmol)의 교반 용액에 LiOH (40 mg, 1.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 염을 pH 6-7로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 6-클로로-4-((1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴산 (165 mg, 82% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 13.92-13.41 (m, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.03-4.81 (m, 1H), 3.24-3.06 (m, 4H);
LCMS:
m/z 329.3 (M+H).
중간체 259G: (R)-6-클로로-4-((1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00243
DMF (6 mL) 중 6-클로로-4-((1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-4-일) 아미노)니코틴산 (160 mg, 0.49 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.26 mL, 1.46 mmol) 및 HATU (185 mg, 0.49 mmol)에 이어서 (R)-4-아미노-3-플루오로-2-메틸부탄-2-올 (59mg, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 30 mL로 희석하고, 물 (2x10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (3%MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (R)-6-클로로-4-((1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (180 mg, 75% 수율)를 수득하였다.
LCMS: m/z 432.3 (M+H).
중간체 259H: (R)-4-((1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(트리메틸스탄닐)니코틴아미드
Figure 112019006495323-pct00244
톨루엔 (10 mL) 중 (R)-6-클로로-4-((1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (80 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 헥사메틸이주석 (0.077 mL, 0.371 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 버블을 통해 5분 동안 탈기한 다음, 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노) 페로센 팔라듐 디클로라이드 (12 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 추가로 탈기한 다음, 115℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시켜 (R)-4-((1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(트리메틸스탄닐)니코틴아미드 (100 mg, 96% 수율)를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS: m/z 562.2 (M-H).
실시예 259:
1,4-디옥산 (7 mL) 중 (R)-4-((1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-4-일) 아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(트리메틸스탄닐)니코틴아미드 (50 mg, 0.09 mmol)의 교반 용액에 CuI (1.7 mg, 8.9 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 버블링 질소에 의해 5분 동안 탈기하였다. Pd(PPh3)4 (10.3 mg, 9 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 5분 동안 탈기한 다음, 110℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트로 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시킨 다음, 1.5 N HCl 20 mL 중에 현탁시키고, DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 NaHCO3 용액을 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸) 니코틴아미드 (9 mg, 19% 수율)를 수득하였다.
1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1 H), 9.10 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 9.01 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 8.95 (t, J=5.27 Hz, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 4.94-5.07 (m, 1 H), 4.87 (s, 1 H), 4.29-4.51 (m, 1 H), 3.66-3.88 (m, 1 H), 3.39-3.53 (m, 2 H), 3.10-3.28 (m, 5 H), 1.11-1.23 (m, 6 H);
LCMS: m/z 540.0 (M+H).
표 10의 실시예를 적절한 출발 물질 및 아민을 사용하여 실시예 259에 대한 일반적 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 기재된 중간체를 본 출원의 하기 실시예 및 다른 실시예의 합성에 사용하였다.
표 10
Figure 112019006495323-pct00245
Figure 112019006495323-pct00246
Figure 112019006495323-pct00247
Figure 112019006495323-pct00248
Figure 112019006495323-pct00249
Figure 112019006495323-pct00250
생물학적 검정
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 생물학적 검정에 의해 확인할 수 있다. 하기 예시된 생물학적 검정을 본 발명의 화합물을 사용하여 수행하였다.
IRAK4 억제 검정
검정을 U-바닥 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 검정 완충제 (20 mM HEPES pH 7.2, 10 mM MgCl2, 0.015% 브리즈(Brij) 35 및 4 mM DTT) 중 효소 및 기질 (플루오레세인화 펩티드 및 ATP) 및 시험 화합물의 15 μL 첨가로부터 제조된 최종 검정 부피는 30 μL였다. 반응은 IRAK4와 기질 및 시험 화합물과의 조합에 의해 개시하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 각각의 샘플에 35 mM EDTA 45 μL를 첨가함으로써 종결시켰다. 반응 혼합물을 형광 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리에 의해 캘리퍼(Caliper) 랩칩(LABCHIP)® 3000 (캘리퍼, 매사추세츠주 홉킨톤) 상에서 분석하였다. 100% 억제에 대한 효소 무함유 대조군 반응 및 0% 억제에 대한 비히클-단독 반응과 비교하여 억제 데이터를 계산하였다. 검정에서의 시약의 최종 농도는 ATP, 500 μM; FL-IPTSPITTTYFFFKKK 펩티드 1.5 μM; IRAK4, 0.6 nM; 및 DMSO, 1.6%였다.
Caco 투과성 검정
검정 전 13 내지 27일에, 24-웰 트랜스웰 플레이트에서 웰 당 대략 4.8 x 104개 세포, 1.45 x 105개 세포/cm2의 밀도로 콜라겐-코팅된 폴리카르보네이트 필터 막 상에 Caco-2 세포를 시딩하였다. 세포를 10% 태아 소 혈청, 10 mM HEPES, 1% 비필수 아미노산, 2 mM L-글루타민, 100 U/mL 페니실린-G 및 100 μg/mL 스트렙토마이신으로 보충된 DMEM으로 이루어지는 배양 배지에서 성장시켰다. 배양 배지를 3일마다 교체하고, 세포를 95% 상대 습도 및 5% CO2 대기에서 37℃로 유지하였다. 세포를 검정 직전에 치밀 접합부 (tight junction) 형성에 대해 평가하였다. 시험 화합물을 100% DMSO 중에 10 mM로 용해시키고, 검정 완충제 중에 3 μM로 희석하였다. 투과성 연구는, 정단 트랜스웰 구획에 200 μL 검정 완충제 플러스/마이너스 화합물을 첨가하고, 24-웰 트랜스웰 저-결합 클러스터 플레이트의 기저측 구획에 600 μL 검정 완충제 플러스/마이너스 화합물을 첨가함으로써 개시하였다. 정단-에서-기저측 (A에서 B) 투과성 (흡수 방향)의 경우, 화합물 함유 완충제는 정단 구획 (공여 웰)에 위치하며, 한편 완충제 단독은 상응하는 기저측 구획 (수용 웰)에 위치하였다. 기저측-에서-정단 (B에서 A) 투과성 (분비 방향)의 경우, 화합물 함유 완충제는 기저측 구획 (공여 웰)에 위치하며, 한편 완충제 단독은 상응하는 정단 구획 (수용 웰)에 위치하였다. 이어서, 트랜스웰을 완만한 교반과 함께 95% 상대 습도 및 5% CO2 대기에서 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후, 100 μL를 각각 정단 및 기저측 구획에서 제거하고, 내부 표준으로서 250 nM 프로프라놀롤, 250 nM 디클로페낙 및 500 nM 톨부타미드를 함유하는 아세토니트릴 100 μL/웰이 앞서 로딩된 96-웰 저 결합 플레이트로 옮겼다. 샘플을 후속적으로 LC-MS/MS에 의해 분석하여 화합물의 농도를 결정하였다.
IRAK4 전혈 검정
항응고제 ACD-A를 함유하는 인간 전혈을 384-웰 플레이트 (25 μL/웰)에 플레이팅하고, 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 60분 동안 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 혈액을 5% CO2 인큐베이터에서 5시간 동안 TLR2 효능제, 25 μL RPMI (깁코(Gibco)) 중 리포테이코산의 10 μg/mL 최종 농도 (인비보젠(Invivogen), 캘리포니아주 샌디에고)로 자극하였다. 인큐베이션의 종료 시, 플레이트를 5분 동안 2300 rpm에서 원심분리하였다. 상청액을 수확하고, 유동 세포측정법 비드 검정 (비디 바이오사이언시스(BD Biosciences), 캘리포니아주 산호세)에 의해 IL-6 수준에 대해 분석하였다.
PBMC TLR2 유도된 IL-6 검정
말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 피콜 구배에 걸쳐 원심분리에 의해 항-응고 EDTA (2.5 mM)를 함유하는 인간 혈액으로부터 단리시켰다. PBMC (250000개 세포/웰)를 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 30분 동안 화합물 함유 검정 배지 (10% 열 불활성화 FCS 함유 RPMI) 중에서 배양하였다. 화합물로 전처리한 후, 세포를 5시간 동안 TLR2 효능제, 10 μg/ml 리포테이코산 (인비보젠(Invivogen), 캘리포니아주 샌디에고)으로 자극하였다. 배양의 종료 시, 플레이트를 1800 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 세포를 펠릿화하였다. 상청액을 수확하고, ELISA (비디 바이오사이언시스, 캘리포니아주 산호세)에 의해 IL-6 수준에 대해 분석하였다.
하기 표는 IRAK4 억제 검정, IRAK4 전혈 검정 및 Caco-2 투과성 검정에서 측정된 본 발명의 하기 실시예에 대한 IRAK4 IC50 값, 전혈 EC50 값 및 Caco-2 투과성 값을 열거한다. 본 발명의 화합물은, 하기 실시예에 의해 예시된 바와 같이, 0.1 μM 미만의 IRAK IC50 억제 값을 나타냈다.
표 11
Figure 112019006495323-pct00251
Figure 112019006495323-pct00252
Figure 112019006495323-pct00253
Figure 112019006495323-pct00254
Figure 112019006495323-pct00255
Figure 112019006495323-pct00256
Figure 112019006495323-pct00257
Figure 112019006495323-pct00258
Figure 112019006495323-pct00259
Figure 112019006495323-pct00260
Figure 112019006495323-pct00261

Claims (13)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112019006495323-pct00262

    여기서
    HET는 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다조[1,2-b]피리다진-3-일, 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일로부터 선택된 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 헤테로아릴 내의 탄소 고리 원자에 의해 화학식 (I)의 화합물 내의 피리디닐 기에 부착되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 0 내지 2개의 Rb로 치환되고;
    각각의 Rb는 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -NH2, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-3 알콕시, C3-6 시클로알킬, -NH(C1-3 알킬), -NH(C1-4 히드록시알킬), 시아노페닐, 피리디닐, 및 히드록시피롤리디닐로부터 선택되고;
    R1은
    (i) F, -CN, -OH, -OCH3, -OCD3, -NHC(O)(C1-3 알킬), -S(O)2(C1-3 알킬), 및 C1-2 플루오로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C3-6 알킬;
    (ii) -(CRyRy)1-3Rx 또는 -(CH2)1-3C(O)Rx (여기서 Rx는 페닐, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 피리디닐, 티오페닐, 또는 C4-6 시클로알킬이며, 각각은 F, Cl, -OH, C1-3 알킬, C1-2 알콕시, 및 -S(O)2NH2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (iii) -OH, C1-4 히드록시알킬, C1-3 알콕시, -(CH2)1-3O(C1-3 알킬), -C(O)NH(C1-4 알킬), -C(O)NH(C3-6 시클로알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHC(O)(C1-3 알킬), -NHC(O)O(C1-3 알킬), 및 -NHC(O)(C1-4 히드록시알킬)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 C4-6 시클로알킬;
    (iv) 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 또는 트리아졸릴 (각각은 C1-4 히드록시알킬, -S(O)2(C1-3 알킬), -CH2C(O)NH(C1-3 알킬), -CH2C(O)NH(C1-6 히드록시알킬), -CH2C(O)NH(C1-6 플루오로알킬), 및 -CH2C(O)NH(C1-6 히드록시-플루오로알킬)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨); 또는
    (v) 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐이고;
    각각의 Ry는 독립적으로 H, F, 또는 -OH이고;
    R3은
    (i) C2-5 알킬, C2-5 플루오로알킬, C2-5 히드록시알킬, -(CH2)1-3Rz, -CH(CH3)Rz, 또는 -CH(CH2OH)CH2Rz (여기서 Rz는 C4-6 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐이며, 각각은 -OH 및 -CH3으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환됨);
    (ii) F, Cl, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), 및 -C(O)(C1-3 플루오로알킬)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 C3-6 시클로알킬;
    (iii) 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 또는 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라지닐 (각각은 F, -OH, C1-4 알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-4 플루오로알킬, -CH2(C3-6 시클로알킬), -(CH2)1-3O(C1-3 알킬), -C(O)(C1-3 플루오로알킬), -S(O)2(C1-3 알킬), C3-6 시클로알킬, C3-6 플루오로시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피리미디닐, 플루오로피리미디닐, 및 메톡시피리미디닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨); 또는
    (iv) F, Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), 및 -C(O)(C1-3 플루오로알킬)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    HET는 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다조[1,2-b]피리다진-3-일, 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일로부터 선택된 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 헤테로아릴 내의 탄소 고리 원자에 의해 화학식 (I)의 화합물 내의 피리디닐 기에 부착되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 0 내지 2개의 Rb로 치환되고;
    각각의 Rb는 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -NH2, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 시클로알킬, -NH(C1-3 알킬), -NH(C1-4 히드록시알킬), 시아노페닐, 피리디닐, 및 히드록시피롤리디닐로부터 선택되고;
    R1은
    (i) F, -OH, -OCH3, 및 -OCD3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C3-6 알킬;
    (ii) -(CRyRy)1-3Rx 또는 -(CH2)1-3C(O)Rx (여기서 Rx는 페닐, 테트라히드로피라닐, 옥세타닐, 모르폴리닐, 또는 C4-6 시클로알킬이며, 각각은 F, Cl, -OH, C1-3 알킬, C1-2 알콕시, 및 -S(O)2NH2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (iii) C1-4 히드록시알킬, C1-3 알콕시, -C(O)NH(C1-4 알킬), -C(O)NH(C3-6 시클로알킬), -NHC(O)(C1-3 알킬), 또는 -NHC(O)(C1-4 히드록시알킬)로 치환된 C4-6 시클로알킬;
    (iv) 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 또는 트리아졸릴 (각각은 C1-4 히드록시알킬, -S(O)2(C1-3 알킬), -CH2C(O)NH(C1-3 알킬), -CH2C(O)NH(C1-6 히드록시알킬), -CH2C(O)NH(C1-6 플루오로알킬), 및 -CH2C(O)NH(C1-6 히드록시-플루오로알킬)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨); 또는
    (v) 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐이고;
    각각의 Ry는 독립적으로 H, F, 또는 -OH이고;
    R3은
    (i) C2-5 알킬, C2-5 플루오로알킬, C2-5 히드록시알킬, -(CH2)1-3Rz, -CH(CH3)Rz, 또는 -CH(CH2OH)CH2Rz (여기서 Rz는 C4-6 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐이며, 각각은 -OH 및 -CH3으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환됨);
    (ii) F, Cl, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), 및 -C(O)(C1-3 플루오로알킬)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 C3-6 시클로알킬;
    (iii) 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 또는 비시클로[2.2.1]헵타닐 (각각은 F, -OH, C1-3 알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 플루오로알킬, -C(O)(C1-3 플루오로알킬), -S(O)2(C1-3 알킬), 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피리미디닐, 플루오로피리미디닐, 및 메톡시피리미디닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨); 또는
    (iv) F, Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), 및 -C(O)(C1-3 플루오로알킬)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인
    화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    각각의 Rb는 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -NH2, -CH3, -CHF2, -OCH3, 시클로프로필, -NHCH2CH2OH, -NHCH2C(CH3)2OH, 시아노페닐, 피리디닐, 및 히드록시피롤리디닐로부터 선택되고;
    R1은
    (i) -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2F, -CH2CHFC(CH3)2F, -CH2CH2C(CH3)2CN, -CH2CHFC(CH3)2OH, -CH2CHFC(CH2OH)2OH, -CH2CF2C(CH3)2OH, -CH2CH2CH(CH3)NHC(O)CH3, -CH2CHFC(CH3)2OCD3, -CH2CHFC(CH3)2OCHF2, 또는 -CH2CH2CH2S(O)2CH3;
    (ii) -CH2CH2(술파모일페닐), -CH2CH2(플루오로테트라히드로피라닐), -CH2CH2(히드로테트라히드로피라닐), -CH2CHF(히드록시옥세타닐), -CH2CH2C(O)(모르폴리닐), -CH2CH2(피리디닐), -CH2CH2(티오페닐), -CH2CH2(히드록시시클로펜틸), -CH2CH2(히드록시, 메톡시시클로헥실), -CH2CH2(디히드록시, 메틸시클로헥실), -CH2CH2CH2(이미다졸릴), -CH2CHF(피페리디닐), 또는 -CH2CHF(디메틸 테트라히드로피라닐);
    (iii) -OH, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2OCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)NH(시클로프로필), -NHC(O)CH3, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)C(CH3)2OH, 또는 -NHC(O)CH(OH)CH3로 치환된 시클로헥실;
    (iv) 피페리디닐, 피라졸릴, 또는 테트라히드로피라닐 (각각은 -CH2OH, -S(O)2CH(CH3)2, -CH2C(O)NHCH3, 또는 -CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH로 치환됨); 또는
    (iv) 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐이고;
    R3은
    (i) -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CH2CHF2, -CH2CH(CH3)F, -CH2CH2CHFCH3, -CH2C(CH3)2F, -CH(CH3)CH2F, -CH(CH3)CH2CH2F, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(OH)CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)OH, -CH(CH3)C(CH3)2OH, -CH(CH3)페닐, -CH2(히드록시옥세타닐), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(히드록시시클로부틸), -CH2(히드록시테트라히드로피라닐), 또는 -CH(CH2OH)CH2(페닐);
    (ii) F, -OH, -CH3, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2F, -OCH3, 및 -OCH(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 C3-6 시클로알킬;
    (iii) 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 또는 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라지닐 (각각은 F, -OH, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, -C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2(시클로프로필), C3-4 시클로알킬, -S(O)2CH3, 디플루오로시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 피리미디닐, 플루오로피리미디닐, 및 메톡시피리미디닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨); 또는
    (iv) F, -CN, -C(O)NH2, 및 -C(O)NHCH3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐인
    화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Rb는 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -NH2, -CH3, -OCH3, 시클로프로필, -NHCH2CH2OH, -NHCH2C(CH3)2OH, 시아노페닐, 피리디닐, 및 히드록시피롤리디닐로부터 선택되고;
    R1은
    (i) -CH2CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2F, -CH2CHFC(CH3)2OH, -CH2CHFC(CH2OH)2OH, 또는 -CH2CHFC(CH3)2OCD3;
    (ii) -CH2CH2(술파모일페닐), -CH2CH2(플루오로테트라히드로피라닐), -CH2CH2(히드로테트라히드로피라닐), -CH2CHF(히드록시옥세타닐), -CH2CH2C(O)(모르폴리닐), -CH2CH2(히드록시, 메톡시시클로헥실), 또는 -CH2CH2(디히드록시, 메틸시클로헥실);
    (iii) -C(CH3)2OH, -OCH3, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)NH(시클로프로필), -NHC(O)CH3, -NHC(O)C(CH3)2OH, 또는 -NHC(O)CH(OH)CH3로 치환된 시클로헥실;
    (iv) 피페리디닐, 피라졸릴, 또는 테트라히드로피라닐 (각각은 -CH2OH, -S(O)2CH(CH3)2, -CH2C(O)NHCH3, 또는 -CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH로 치환됨); 또는
    (iv) 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐이고;
    R3은
    (i) -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH(CH3)F, -CH2C(CH3)2F, -CH(CH3)CH2F, -CH(CH3)CH2CH2F, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(OH)CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)OH, -CH(CH3)C(CH3)2OH, -CH(CH3)페닐, -CH2(히드록시옥세타닐), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(히드록시시클로부틸), -CH2(히드록시테트라히드로피라닐), 또는 -CH(CH2OH)CH2(페닐);
    (ii) F, -OH, -CH3, -C(CH3)2OH, -OCH3, 및 -OCH(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 C3-5 시클로알킬;
    (iii) 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 플루오로테트라히드로푸라닐, 디플루오로테트라히드로푸라닐, 히드록시테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 플루오로테트라히드로피라닐, 히드록시프로필 티아졸릴, 트리플루오로프로파노일-피페리디닐, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 피리미디닐-피롤리디닐, 플루오로피리미디닐-피롤리디닐, 메톡시피리미디닐-피롤리디닐, 테트라히드로피라닐-피라졸릴, 옥세타닐-피라졸릴, 디플루오로에틸피라졸릴, 또는 메틸술파밀피페리디닐; 또는
    (iv) F, -CN, -C(O)NH2, 및 -C(O)NHCH3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐인
    화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, HET는
    Figure 112021072353535-pct00263
    인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CH2CHF2, -CH2CH(CH3)F, -CH2CH2CHFCH3, -CH2C(CH3)2F, -CH(CH3)CH2F, -CH(CH3)CH2CH2F, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(OH)CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)OH, -CH(CH3)C(CH3)2OH, -CH(CH3)페닐, -CH2(히드록시옥세타닐), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(히드록시시클로부틸), -CH2(히드록시테트라히드로피라닐), 또는 -CH(CH2OH)CH2(페닐)인
    화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서, R3은
    (i) -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CH2CHF2, -CH2CH(CH3)F, -CH2CH2CHFCH3, -CH2C(CH3)2F, -CH(CH3)CH2F, -CH(CH3)CH2CH2F, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(OH)CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)OH, -CH(CH3)C(CH3)2OH, -CH(CH3)페닐, -CH2(히드록시옥세타닐), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(히드록시시클로부틸), -CH2(히드록시테트라히드로피라닐), 또는 -CH(CH2OH)CH2(페닐);
    (ii) F, -OH, -CH3, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2F, -OCH3, 및 -OCH(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 C3-6 시클로알킬; 또는
    (iii) 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 또는 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라지닐 (각각은 F, -OH, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, -C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2(시클로프로필), C3-4 시클로알킬, -S(O)2CH3, 디플루오로시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 피리미디닐, 플루오로피리미디닐, 및 메톡시피리미디닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨)인
    화합물 또는 그의 염.
  8. 제7항에 있어서, R3은
    (i) -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH(CH3)F, -CH2C(CH3)2F, -CH(CH3)CH2F, -CH(CH3)CH2CH2F, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(OH)CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)OH, -CH(CH3)C(CH3)2OH, -CH(CH3)페닐, -CH2(히드록시옥세타닐), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(히드록시시클로부틸), -CH2(히드록시테트라히드로피라닐), 또는 -CH(CH2OH)CH2(페닐);
    (ii) F, -OH, -CH3, -C(CH3)2OH, -OCH3, 및 -OCH(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 C3-5 시클로알킬; 또는
    (iii) 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 플루오로테트라히드로푸라닐, 디플루오로테트라히드로푸라닐, 히드록시테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 플루오로테트라히드로피라닐, 히드록시프로필 티아졸릴, 트리플루오로프로파노일-피페리디닐, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 피리미디닐-피롤리디닐, 플루오로피리미디닐-피롤리디닐, 메톡시피리미디닐-피롤리디닐, 테트라히드로피라닐-피라졸릴, 옥세타닐-피라졸릴, 디플루오로에틸피라졸릴, 또는 메틸술파밀피페리디닐인
    화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항에 있어서, (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (1); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((5-(2-히드록시프로판-2-일) 티아졸-2-일)아미노)니코틴아미드 (2); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)니코틴아미드 (3 및 4); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (5); N-(2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4-(이소프로필아미노)-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)니코틴아미드 (6); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)니코틴아미드 (7); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-2-(3-히드록시옥세탄-3-일)에틸)-4-(이소프로필아미노) 니코틴아미드 (8); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3,4-디히드록시-3-(히드록시메틸)부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (9); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(1-(2-((2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (10); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-((1R,4R)-4-메톡시시클로헥실)니코틴아미드 (11); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(3-플루오로-3-메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (12); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((3,3-디플루오로-4-메톡시시클로펜틸)아미노)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (13 및 14); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((3,3-디플루오로-4-이소프로폭시시클로펜틸)아미노)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (15 및 16); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-(1-플루오로-4-메톡시시클로헥실)에틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (17); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((4,4-디플루오로테트라히드로푸란-3-일)아미노)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (18 및 19); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(3-플루오로-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (20); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노) 니코틴아미드 (21); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(시클로프로필아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (22); N-((1r,4r)-4-아세트아미도시클로헥실)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노) 니코틴아미드 (23); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((2-플루오로-2-메틸프로필)아미노)-N-((1r,4r)-4-(메틸카르바모일)시클로헥실)니코틴아미드 (24); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(시클로프로필아미노)-N-((1r,4r)-4-(메틸카르바모일)시클로헥실)니코틴아미드 (25); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-(4-술파모일페네틸)니코틴아미드 (26); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-((1r,4r)-4-(메틸카르바모일)시클로헥실) 니코틴아미드 (27); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-(시클로프로필카르바모일)시클로헥실)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (28); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-((1r,4r)-4-(이소프로필카르바모일)시클로헥실)니코틴아미드 (29); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일) 아미노)니코틴아미드 (30); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)니코틴아미드 (31); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((S)-1-플루오로프로판-2-일)아미노)니코틴아미드 (32); (R)-4-((4-카르바모일페닐)아미노)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸) 니코틴아미드 (33); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((4-(메틸카르바모일)페닐)아미노)니코틴아미드 (34); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((3-시아노-2-플루오로페닐)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (35); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일) 피롤리딘-3-일)아미노)니코틴아미드 (36); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-2-(3-히드록시옥세탄-3-일)에틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (37); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)니코틴아미드 (38); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((3-히드록시옥세탄-3-일) 메틸)아미노)니코틴아미드 (39); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (40); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-(시클로프로필카르바모일)시클로헥실)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (41); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((3R,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)아미노) 니코틴아미드 (42); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((3R,4S)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)아미노)니코틴아미드 (43); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((3R,4S)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)아미노)니코틴아미드 (44); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-(1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드 (45); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노) 니코틴아미드 (46); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (47); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (48); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((1S,4r)-4-((S)-2-히드록시프로판아미도)시클로헥실)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (49); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((1S,3S)-3-(2-히드록시프로판-2-일)시클로펜틸)아미노)니코틴아미드 (50); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((1-히드록시시클로부틸)메틸)아미노)니코틴아미드 (51); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (52); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)니코틴아미드 (53 및 54); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-(1,4-디히드록시-4-메틸시클로헥실)에틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (55); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(에틸아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸) 니코틴아미드 (56); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-트리듀테로메톡시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (57); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)니코틴아미드 (58); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((1r,3R)-3-(2-히드록시프로판-2-일) 시클로부틸)아미노)니코틴아미드 (59); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(시클로부틸아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (60); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((S)-2-플루오로프로필)아미노)니코틴아미드 (61); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)니코틴아미드 (62); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-(2-옥소-2-(1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일) 에틸)니코틴아미드 (63); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)니코틴아미드 (64); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (65); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(프로필아미노)니코틴아미드 (66); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(시클로펜틸아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (67); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노) 니코틴아미드 (68); 4-(((R)-sec-부틸)아미노)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (69 및 70); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (71); (R)-4-(tert-부틸아미노)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸) 니코틴아미드 (72); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((4-히드록시비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)아미노)니코틴아미드 (73); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-(1-(이소프로필술포닐)피페리딘-4-일)니코틴아미드 (74); (R)-4-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (75 및 76); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((3R,6S)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (77); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-(2-히드록시-2-메틸프로판아미도)시클로헥실)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (78); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-(1-히드록시-4-메톡시시클로헥실)에틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (79); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)니코틴아미드 (80); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((S)-2-히드록시부틸)아미노)니코틴아미드 (81); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((3-히드록시부틸)아미노)니코틴아미드 (82); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((3-플루오로시클로펜틸)아미노)니코틴아미드 (83 및 84); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((3-플루오로시클로펜틸)아미노)니코틴아미드 (85); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((3-플루오로시클로펜틸)아미노)니코틴아미드 (86); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (87); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-((1r,4r)-4-(메틸카르바모일)시클로헥실)니코틴아미드 (88); N-((1r,4r)-4-아세트아미도시클로헥실)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (89); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)니코틴아미드 (90); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((2-플루오로-2-메틸프로필)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (91); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-4-(시클로프로필아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸) 니코틴아미드 (92); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(에틸아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (93); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노) 니코틴아미드 (94); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)니코틴아미드 (95); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(시클로부틸아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (96); 4-(((R)-sec-부틸)아미노)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (97); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((R)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)니코틴아미드 (98); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노) 니코틴아미드 (99); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((S)-3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)아미노)니코틴아미드 (100); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((R)-1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)아미노)니코틴아미드 (101); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-4-((2-플루오로-2-메틸프로필)아미노)-N-((1r,4r)-4-(메틸카르바모일) 시클로헥실)니코틴아미드 (102); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((2-히드록시시클로펜틸)아미노)니코틴아미드 (103); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-(2-히드록시프로판-2-일) 시클로헥실)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (104); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((1R,2S)-2-플루오로시클로펜틸)아미노) 니코틴아미드 (105); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((4-플루오로부탄-2-일)아미노)니코틴아미드 (106); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((3,3-디플루오로-2-히드록시시클로펜틸)아미노)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (107); 6-(6-시아노-6H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-3-일)아미노)니코틴아미드 (108); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)니코틴아미드 (109); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((4-(메틸카르바모일)페닐)아미노) 니코틴아미드 (110); (R)-4-((3-카르바모일페닐)아미노)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (111); (R)-4-((4-카르바모일페닐)아미노)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (112); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(피리딘-3-일)에틸)아미노)니코틴아미드 (113); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)니코틴아미드 (114); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((R)-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)니코틴아미드 (115); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((3S,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)아미노)니코틴아미드 (116 및 117); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((R)-1-(피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)니코틴아미드 (118); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((R)-1-(피리미딘-5-일) 피롤리딘-3-일)아미노)니코틴아미드 (119); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (120); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((3-히드록시옥세탄-3-일)메틸)아미노)니코틴아미드 (121); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((3-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)아미노)니코틴아미드 (122 및 123); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (124); 6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((S)-2-히드록시부틸)아미노)니코틴아미드 (125); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일) 아미노)니코틴아미드 (126); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)니코틴아미드 (127); (R)-6-(6-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (128); (R)-6-(5-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (129); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (130); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (131); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)니코틴아미드 (132); N-((1r,4r)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-6-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (133); N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)아미노)-6-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)니코틴아미드 (134); N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)아미노)-6-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)니코틴아미드 (135); N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-6-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)니코틴아미드 (136); (S)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-히드록시프로판-2-일)아미노)-6-(이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)니코틴아미드 (137); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)-6-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)니코틴아미드 (138); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(6-((2-히드록시에틸)아미노)이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (139); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(6-((2-히드록시에틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (140); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (141); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (142); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)니코틴아미드 (143); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(시클로프로필아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (144); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (145); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)니코틴아미드 (146); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노) 니코틴아미드 (147); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)-6-(7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)니코틴아미드 (148); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)-6-(6-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진-3-일) 니코틴아미드 (149); (R)-6-(6-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (150); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(6-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (151); N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(6-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (152); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)-6-(7-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)니코틴아미드 (153); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(7-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (154); (R)-6-(2-(3-시아노페닐)옥사졸-5-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (155); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)-6-(1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)니코틴아미드 (156); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (157); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((S)-2-플루오로부틸)아미노)니코틴아미드 (158); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(프로필아미노)니코틴아미드 (159); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((3-플루오로부틸)아미노)니코틴아미드 (160); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)니코틴아미드 (161); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (162); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸) 니코틴아미드 (163); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((3-히드록시프로필)아미노)니코틴아미드 (164); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((1r,4R)-4-메톡시시클로헥실)아미노)니코틴아미드 (165); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-에톡시시클로헥실)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (166); (R)-N-(3-아세트아미도부틸)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노) 니코틴아미드 (167); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-(3-(메틸술포닐)프로필)니코틴아미드 (168); N-(3-시아노-3-메틸부틸)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (169); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (170); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (171); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((2,2-디플루오로프로필)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (172); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2,2-디플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (173); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시프로판-2-일)시클로헥실)니코틴아미드 (174); 6-(7-클로로이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((1r,4R)-4-(2-플루오로프로판-2-일)시클로헥실)아미노)니코틴아미드 (175); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-N-(2-(2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로에틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (176); (R)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (177); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(에틸아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (178); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(프로필아미노)니코틴아미드 (179); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(시클로부틸아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (180); 6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)니코틴아미드 (181); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(시클로프로필아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (182); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(시클로부틸아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (183); (R)-4-(시클로프로필아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(7-메틸이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)니코틴아미드 (184); (R)-4-(시클로부틸아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)니코틴아미드 (185); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노) 니코틴아미드 (186); (R)-4-(tert-부틸아미노)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (187); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-4-(에틸아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (188); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2,3-디플루오로-3-메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (189); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)니코틴아미드 (190); 6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시프로판-2-일) 시클로헥실)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (191); 6-(7-클로로이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-N-(3,3-디메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (192); (R)-6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (193); (S)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (194); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (195); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((1r,4R)-4-메톡시시클로헥실)아미노) 니코틴아미드 (196); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-2-(피페리딘-4-일)에틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (197); (S)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노) 니코틴아미드 (198); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((3-플루오로시클로부틸)아미노)니코틴아미드 (199); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((S)-1-플루오로프로판-2-일)아미노)니코틴아미드 (200); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((테트라히드로푸란-3-일)아미노) 니코틴아미드 (201); 4-(((R)-sec-부틸)아미노)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (202); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-N-(2-(2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로에틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (203); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((1r,4R)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실) 아미노)니코틴아미드 (204); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)니코틴아미드 (205); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (206); (S)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)니코틴아미드 (207); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((3-플루오로시클로펜틸)아미노)니코틴아미드 (208); (S)-6-(7-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (209); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((3,3-디플루오로프로필)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (210); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((3,3-디플루오로프로필)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (211); (S)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(7-플루오로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (212); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-(2-(티오펜-2-일) 에틸)니코틴아미드 (213); N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (214); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-N-(4-(디메틸아미노)시클로헥실)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (215); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)-N-(2-(피리딘-2-일) 에틸)니코틴아미드 (216); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-(1-히드록시시클로펜틸)에틸)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (217); 6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (218); N-((1r,4r)-4-아세트아미도시클로헥실)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (219); N-((1r,4r)-4-아세트아미도시클로헥실)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노)니코틴아미드 (220); (S)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-플루오로프로판-2-일)아미노)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (221); (R)-6-(7-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)니코틴아미드 (222); 메틸((1r,4r)-4-(6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-(이소프로필아미노) 니코틴아미도)시클로헥실)카르바메이트 (223); 메틸 ((1r,4r)-4-(6-(7-시아노이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)니코틴아미도)시클로헥실)카르바메이트 (224); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피롤-3-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (225); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (226); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일) 아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (227); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피롤-3-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (228); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (229); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (230); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸) 니코틴아미드 (231); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (232); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (233); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-4-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (234); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (235); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노) 니코틴아미드 (236); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (237); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (238); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로프로필)-1H-피라졸-4-일) 아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (239); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (240); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (241); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노) 니코틴아미드 (242); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (243); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일) 아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (244); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로프로필)-1H-피라졸-3-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (245); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (246); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (247); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (248); (R)-6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (249); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-시클로부틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (250); (R)-6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (251); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실) 니코틴아미드 (252); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (253); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-((1r,4r)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)니코틴아미드 (254); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (255); 6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (256); 메틸 ((1r,4r)-4-(6-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미도)시클로헥실)카르바메이트 (257); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2,3-디플루오로-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (258); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (259); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸) 니코틴아미드 (260); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2,3-디플루오로-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (261); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일) 아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (262); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2,3-디플루오로-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (263); 6-(7-클로로이미다조[1,2-b ]피리다진-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-((1r,4r)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)니코틴아미드 (264); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (265); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸) 니코틴아미드 (266); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (267); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-(2,2-디플루오로프로필)-1H-피라졸-3-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (268); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-N-(2,3-디플루오로-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2-디플루오로프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (269); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸) 니코틴아미드 (270); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (271); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일) 아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (272); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (273); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노)니코틴아미드 (274); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (275); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (276); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (277); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (278); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (279); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((5-(2,2-디플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (280); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(3-플루오로프로필)-1H-피라졸-4-일) 아미노)니코틴아미드 (281); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2,3-디플루오로-3-메틸부틸)-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (282); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-(3-플루오로프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (283); (R)-6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (284); (R)-6-(7-클로로이미다조[1,2-b] 피리다진-3-일)-4-((1-시클로부틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)니코틴아미드 (285); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-4-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-((1r,4r)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실) 니코틴아미드 (286); 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드 (287); 및 6-(7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)니코틴아미드 (288)로부터 선택된 화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항 내지 제3항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 질환이 크론병, 궤양성 결장염, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 동종이식편 거부, 만성 폐쇄성 폐 질환, 그레이브스병, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 피부 루푸스, 건선, 크리오피린-연관 주기성 증후군, TNF 수용체 연관 주기성 증후군, 가족성 지중해열, 성인 발병 스틸병, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 다발성 경화증, 신경병증성 통증, 통풍, 및 통풍성 관절염으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
KR1020197001810A 2015-06-24 2016-06-23 헤테로아릴 치환된 아미노피리딘 화합물 KR102641263B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1876DE2015 2015-06-24
PCT/US2016/038861 WO2016210036A1 (en) 2015-06-24 2016-06-23 Heteroaryl substituted aminopyridine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190019187A KR20190019187A (ko) 2019-02-26
KR102641263B1 true KR102641263B1 (ko) 2024-02-26

Family

ID=56297140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197001810A KR102641263B1 (ko) 2015-06-24 2016-06-23 헤테로아릴 치환된 아미노피리딘 화합물

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10618903B2 (ko)
JP (1) JP6720355B2 (ko)
KR (1) KR102641263B1 (ko)
CN (1) CN109641906B (ko)
AR (1) AR105112A1 (ko)
ES (1) ES2783852T3 (ko)
TW (1) TW201713655A (ko)
UY (1) UY36749A (ko)
WO (1) WO2016210036A1 (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20180011A1 (ar) * 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
MX2020006812A (es) * 2017-12-26 2020-11-06 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.
CA3093189A1 (en) 2018-03-07 2019-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitors
CA3103304A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases
TWI721483B (zh) * 2018-07-13 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒𠯤衍生物
WO2020036979A1 (en) 2018-08-13 2020-02-20 Gilead Sciences, Inc. Pyrrolo[1,2-b]pyridazine derivatives as irak4 inhibitors
TWI727392B (zh) * 2018-08-13 2021-05-11 美商基利科學股份有限公司 噻二唑irak4抑制劑
WO2020036830A1 (en) 2018-08-13 2020-02-20 Gilead Sciences, Inc. Pyrrolo[1,2-b]pyridazine derivatives as irak4 inhibitors
CN110862375B (zh) * 2018-08-27 2022-10-25 深圳铂立健医药有限公司 吡唑化合物及其药物组合物和应用
WO2021158495A1 (en) * 2020-02-03 2021-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Benzo[5,6][1,4]dioxino[2,3-b]pyridine compounds useful as irak4 inhibitors
CN112430632B (zh) * 2020-11-18 2022-09-13 上海合全药物研发有限公司 2-((反式)-4-氨基环己烷基)异丙醇的制备方法
CN116425757A (zh) * 2022-01-13 2023-07-14 浙江同源康医药股份有限公司 多环类化合物及其用途
CN117843634A (zh) * 2022-05-24 2024-04-09 上海美悦生物科技发展有限公司 Sik抑制剂及其组合物、制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015103453A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted nicotinamide compounds
WO2016144844A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of irak4 activity
WO2016210037A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted aminopyridine compounds

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2450769A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-(2-aminopyrimidin-4-yl) benzisoxazoles as protein kinase inhibitors
AUPR688101A0 (en) 2001-08-08 2001-08-30 Luminis Pty Limited Protein domains and their ligands
GB0211019D0 (en) 2002-05-14 2002-06-26 Syngenta Ltd Novel compounds
EP1518855B1 (en) 2002-06-28 2011-10-26 Astellas Pharma Inc. Diaminopyrimidinecarboxa mide derivative
DE602004021558D1 (de) 2003-01-17 2009-07-30 Warner Lambert Co 2-aminopyridin-substituierteheterocyclen als inhibitoren der zellulären proliferation
EP1651636A1 (en) 2003-07-10 2006-05-03 Neurogen Corporation Substituted heterocyclic diarylamine analogues
GB0402653D0 (en) 2004-02-06 2004-03-10 Cyclacel Ltd Compounds
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
FR2896503B1 (fr) 2006-01-23 2012-07-13 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives soufres d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
MX2009013262A (es) 2007-06-08 2010-01-25 Bayer Cropscience Sa Derivados de heterociclil-pirimidinil-amino fungicidas.
WO2009046416A1 (en) 2007-10-05 2009-04-09 Targegen Inc. Anilinopyrimidines as jak kinase inhibitors
EP2440204B1 (en) 2009-06-12 2013-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
CN102686569B (zh) 2009-10-30 2014-11-26 詹森药业有限公司 用作阿片类受体调节剂的苯氧基取代嘧啶
JPWO2012132656A1 (ja) 2011-03-29 2014-07-24 日本ゼオン株式会社 熱伝導性感圧接着剤組成物、熱伝導性感圧接着性シート状成形体、これらの製造方法、及び電子部品
US20140142094A1 (en) 2011-04-29 2014-05-22 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitors
JP6096219B2 (ja) 2012-01-13 2017-03-15 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ キナーゼ阻害剤として有用なトリアゾリルまたはトリアジアゾリル置換されたピリジル化合物
US9242975B2 (en) 2012-01-13 2016-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
JP6096807B2 (ja) 2012-01-13 2017-03-15 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ キナーゼ阻害剤として有用なトリアゾリル置換されたピリジル化合物
US9657009B2 (en) 2012-11-08 2017-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted pyridyl compounds useful as kinase modulators
CA2890929A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn.alpha. responses
US9546153B2 (en) * 2012-11-08 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycle substituted pyridyl compounds useful as kinase modulators

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015103453A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted nicotinamide compounds
WO2016144844A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of irak4 activity
WO2016210037A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted aminopyridine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
TW201713655A (zh) 2017-04-16
UY36749A (es) 2016-12-30
KR20190019187A (ko) 2019-02-26
US20190292191A1 (en) 2019-09-26
CN109641906B (zh) 2021-10-01
US10618903B2 (en) 2020-04-14
AR105112A1 (es) 2017-09-06
JP6720355B2 (ja) 2020-07-08
WO2016210036A1 (en) 2016-12-29
JP2019522656A (ja) 2019-08-15
CN109641906A (zh) 2019-04-16
ES2783852T3 (es) 2020-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102641263B1 (ko) 헤테로아릴 치환된 아미노피리딘 화합물
JP6475252B2 (ja) ヘテロアリール置換のニコチンアミド化合物
EP3313840B1 (en) Heteroaryl substituted aminopyridine compounds
KR20180031772A (ko) Tnf 알파의 조정제로서 유용한 헤테로시클릭 화합물
CN110612298A (zh) 用作irak4抑制剂的噻吩并吡啶及苯并噻吩化合物
WO2016210037A1 (en) Heteroaryl substituted aminopyridine compounds
TW201940485A (zh) 作為激酶抑制劑之胺基吡咯并三
CA2929528A1 (en) Gsk-3 inhibitors
JP2022552159A (ja) 置換カルバゾール化合物
WO2021011724A1 (en) Tricyclic heteroaryl compounds useful as irak4 inhibitors
CN117098763A (zh) Tyk2抑制剂
EP3475270B1 (en) Heteroaryl substituted aminopyridine compounds
EP4010317A1 (en) Bicyclic heterocyclic compounds useful as irak4 inhibitors
CN114174304A (zh) 可用作irak4抑制剂的噻吩并吡啶基化合物和噻唑并吡啶基化合物
EA042342B1 (ru) Аминопирролотриазины в качестве ингибиторов киназы

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant