MX2007001634A - Nuevo derivado de acido amino benzoico ciclico. - Google Patents

Nuevo derivado de acido amino benzoico ciclico.

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MX2007001634A
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Koji Murakami
Masahiro Nomura
Yasuo Takano
Kazuhiro Yumoto
Takehiro Shinozaki
Shigeki Isogai
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Kyorin Seiyaku Kk
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Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de acido amino benzoico ciclico, los cuales son efectivos en terapia de anormalidad de metabolismo lipido, diabetes y similares como un agonista del receptor activado por proliferadores del peroxisoma humano (PPAR), en particular, como un agonista contra la isoforma humana PPARa, y sales de adicion de los mismos, y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos. Un derivado de acido amino benzoico ciclico representado por la formula general (1) (Ver Formula 1) [en donde un anillo A representa un grupo arilo, el cual puede tener substituyente o similares; Y representa un alquileno C1-C4, alquenileno C2-C4, alquinileno C2-C4, o similares; Z representa un atomo de oxigeno, atomo de azufre o -(CH2)n- (n-representa 0, 1 o 2); X represente un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, grupo alquilo inferior el cual puede ser sustituido con un atomo de halogeno, o similares; R representa un atomo de hidrogeno o grupo alquilo inferior, y sustituyentes -COOR para una posicion orto o posicion meta de posicion de enlace del anillo W] o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable.

Description

NUEVO DERIVADO DE ACIDO AMINO BENZOICO CÍCLICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de ácido aminobenzoico cíclico los cuales son efectivos en terapia de anormalidad del metabolismo lípido, diabetes y similares, como un agonista del receptor (PPAR) activado proliferador de peroxisoma humano, en particular, como un agonista contra la isoforma PPARa humana, y además, sales de los mismos y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El . receptor (PPAR) activado proliferador de peroxisoma, es un factor de transcripción dependiente del ligando que pertenece a receptores esteroides iguales a la superfamilia del receptor nuclear, receptores retinoides, receptores de la tiroides y similares. El receptor incluye tres isoformas (tipo a, tipo ? y tipo d (o tipo ß) , las cuales se han identificado en varias especies de animales (Documento 1 sin patente) . Entre estos, el PPARa se distribuye en el hígado, riñon o similares que tienen elevada capacidad catabólica de ácido graso (documento 2 sin patente) y controlan positivamente o negativamente la expresión de genes involucrados en el metabolismo de ácido graso o transporte intracelular (por ejemplo, acil CoA sintetasa, proteína de enlace al ácido graso o lipasa de lipoproteína) y genes de apolipoproteínas (AI, AII, CIII) involucrados en metabolismo de colesterol y lípido neutral. El PPAR? es altamente expresado en adipocitos, e involucrado en la diferenciación del adipocito (documento 3 sin patente) . El PPARd es universalmente expresado en tejidos biológicos, principalmente en células nerviosas. Como importancia fisiológica del PPARd, su implicación en la quema de ácido graso es recientemente reportada (documentos 4 y 7 sin patente) , sin embargo, aún permanece una porción de puntos no claros. En esta manera, cada isoforma de PPAR juega un papel específico en un órgano o tejido específico. Además, también se ha reportado que ratones agónicos con PPARa exhiben hipertriglicemia con la edad, y logran obesidad, la cual está principalmente asociada con el incremento en adipocitos blancos (documento 5 sin patente) . Esto fuertemente sugiere la relación entre la activación del PPARa y la actividad de disminución de lípidos en la sangre (colesterol y lípido neutral) . Por otro parte, como fármacos antihiperlipidémicos que son dominantemente usados en la actualidad, se conocen fármacos de estatina y fármacos de fibrato. Los fármacos de estatina, sin embargo, son pobres en ácido graso libre y disminuyen la capacidad de los triglicéridos, y los fármacos de fibrato son pobres en disminuir la capacidad del colesterol. Como fármacos de fibrato, se han reportado varios efectos colaterales que son atribuibles para exhibición de amplia propiedad farmacológica, tales como lesión gastrointestinal, erupción, dolor de cabeza, trastorno de función hepática, deterioro de función renal, cálculos biliares, y por lo tanto, existe una necesidad para el desarrollo de un fármaco antiperlipidémico basado en un mecanismo específico que no causará tales efectos colaterales. En consideración de los casos actuales de fármacos antiperlipidémicos convencionales y la relación entre el papel que considera la función de control de metabolismo lípido del factor de transcripción llamado PPARa, y condiciones clínicas de hiperlipemia que se han revelado hasta aquí, la creación de un compuesto que se enlaza directamente como un ligando a PPARa, en particular, al PPARa humano y es capaz de activar potencialmente el PPARa humano, puede proporcionar un agente terapéutico que exhibe actividad de disminución de lípidos en la sangre (tanto colesterol como lípido neutral) de conformidad con un mecanismo extremadamente específico. Como un ligando endógeno contra el PPARa, se ha reportado el eicosanoide del grupo de ácido hidroxieicosatetraenoico (HETE) generado a través de oxidación por el citocromo P-450, en particular 8-HETE, 8-HEPE y similares, así como también el LTB el cual es un metabolito de ácido araquinódico (documento 6 sin patente) . Estos derivados de ácidos grasos insaturados endógenos, son inestables en aspectos tanto metabólicos como químicos, de manera que no pueden proporcionarse como farmacéuticos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por otro parte, como un compuesto el cual se reporta por tener actividad agonista PPARa, se conocen compuestos de las fórmulas (A) a (J) listados en la Tabla 1, sin embargo, ninguno de estos incluyen compuestos que tienen una estructura de ácido benzoico sustituida con un grupo amino alicíclico y por lo tanto, difieren en estructura de compuestos de la presente invención.
Además, como un compuesto gue tiene una estructura similar a compuestos de la presente invención y reportado por actividad agonista PPAR?, el documento de patente 11 describe un compuesto representado por la fórmula general (K) en donde R1 representa la fórmula general (K-a) Fórmula Química 2 o fórmula general (K-b) Fórmula Química 3 (en donde R5 representa un grupo hidroxilo, o grupo alcoxi C1-C9 y R6 representa un grupo alquilo Ci-Cß o similares) ; R2 y R3 representan un átomo de hidrógeno, grupo alquilo o similares; X representa -CH2-NR8CO-, -N (R8) -COCH2- o similares; R4 representa un grupo fenilo, grupo bencilo o similares; R8 representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C?~C8) (la explicación para sustituyentes es parcialmente citada) , sin embargo este compuesto es un derivado de ácido alcanoico de bifenilo, y es diferente en estructura de compuestos de conformidad con la invención presente. Además, como un compuesto que tiene una estructura similar a compuestos de conformidad con la presente invención, y reportados por tener actividad agonista PPAR, el documento de Patente 12 describe un compuesto representado por la fórmula general (L) Fórmula Química 4 en donde L representa un enlace sencillo, o un grupo alquileno Ci-Cß el cual puede tener uno o más sustituyentes o similares; M representa un enlace sencillo, o un grupo alquileno C?-C6 el cual puede tener uno o más sustituyentes o similares; T representa un enlace sencillo o similares; W representa grupo carboxilo; Fórmula Química 5 representa un enlace sencillo o un enlace doble; X representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno o similares; Y representa un grupo aromático de 4 a 14 elementos el cual puede tener uno o más sustituyentes y uno o más heteroátomos, o un grupo de hidrocarburo alicíclico C3-C7; anillo Z y ü representan grupos aromáticos de 5 a 14 elementos los cuales pueden ser idénticos o diferentes, y pueden tener uno a cuatro sustituyentes, y uno o más heteroátomos y pueden ser saturados en una parte del anillo (explicación para sustituyentes es parcialmente extraída) . Como un compuesto que es reportado como un ligando del receptor PPAR, el documento de Patente 13 describe un compuesto representado por la fórmula general (M) Fórmula Química ß en donde el anillo Arl, anillo Arll y anillo ArlII independientemente representan un arilo, heteroarilo o similares; A representa un átomo de oxígeno, átomo de azufre o similares; B representa un átomo de oxígeno, átomo de azufre, un enlace sencillo o similares; D representa un átomo de oxígeno, átomo de azufre, enlace sencillo o similares; E representa un enlace sencillo o grupo etileno; a, b, e y e representan 0 a 4; d representa 0 a 5; f representa 0 a 6, R1, R3, R5, R7, R9 y R11 independientemente representan un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno o similares; R2, R4, R6, R8, R10 y R12 independientemente - (CH2)q-X; q representa 0 a 3, X representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno o similares; Z representa R2102C-, R21CO- y similares; R21 representa un hidrógeno o similares (la explicación para sustituyentes es parcialmente extraída) . Sin embargo, el anillo Z o anillo Arll de estos compuestos (documentos de Patente 12 y 13) no contienen un grupo amino alicíclico el cual es característico de compuestos de conformidad con la presente invención, y difiere en estructura de compuestos de conformidad con la presente invención. Además, como un compuesto que tiene una estructura similar a compuestos de conformidad con la presente invención y reportado por tener actividad agonista PPAR, el documento de Patente 14 describe un compuesto representado por la fórmula general (N) Fórmula Química 7 en donde el anillo A representa un cicloalquilo C3-C8 el cual puede contener un átomo de oxígeno, o cicloalquenilo C3-C8 el cual puede contener un átomo de oxígeno; R1, R2, R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo trifluorometilo, grupo trifluorometoxi, grupo alquilo C?-C6, o grupo alcoxi Ci-Ce; R3 representa un átomo de hidrógeno, o grupo alquilo C?-C6; y X, Y representan un alquileno C?-C6 el cual puede ser sustituido con un átomo de oxígeno. Sin embargo, el anillo A no contiene un grupo amino alicíclico el cual es característico de compuestos de conformidad con la presente invención, y el anillo A y la porción de ácido benzoico están enlazados vía Y, así que es diferente en estructura de los compuestos de conformidad con la presente invención. Además, como un compuesto que tiene una estructura similar a los compuestos de conformidad con la presente invención y reportados por tener actividad disminuida de triglicéridos y colesterol, los documentos de Patente 15 a 19 describen un compuesto representado por la fórmula general (O) Fórmula Química 8 en donde Z representa un átomo de oxígeno o átomo de azufre; X representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo inferior, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo inferior o similares; Y representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo inferior cuando Z es un átomo de azufre, y representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo inferior, grupo alcoxi inferior o similares, cuando Z es un átomo de oxígeno (la explicación para sustituyentes es parcialmente extraída) . Sin embargo, este compuesto es un derivado de morfolina el cual es diferente de un grupo amino alicíclico, el cual es característico de compuestos de conformidad con la presente invención, y tiene una estructura diferente de compuestos de conformidad con la presente invención, porque únicamente se describen derivados del ácido benzoico para-sustituido (X = COOR) en los Ejemplos de los documentos de patente. Además, los documentos de patente no incluyen reporte acerca de la actividad agonista PPARa.
Como un compuesto que tiene una estructura de ácido aminobenzoico cíclico, el documento de Patente 20describe un compuesto que tiene actividad antagonista de integrina, un compuesto representado por la fórmula general (P) Fórmula Química 9 en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo o similares; R2 representa un átomo de hidrógeno o átomo de halógeno, o R1 y R2 juntos representan un anillo de 4 a 7 elementos el cual puede contener hasta dos átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno o átomos de azufre, y hasta dos enlaces dobles; R3 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo Ci-Cio o similares; R4 representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno o similares; R5 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C?-C6, o R3 y R5 juntos representan un anillo de 4 a 7 elementos el cual puede contener hasta dos átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno o átomos de azufre, o hasta dos enlaces dobles; R6 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C?-C o similares; R7 representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C?-C4, o R3 y R7 se enlazan a algún otro para representar un anillo; X representa un átomo de oxígeno o dos átomos de hidrógeno (la explicación para sustituyentes es parcialmente extraída) . Sin embargo, para este compuesto, no se ha encontrado reporte acerca de actividad agonista PPARa, y el compuesto es un derivado de ácido benzoico gue tiene un grupo amino cíclico en la posición para de ácido carboxílico, y ahora difiere en estructura de compuestos de conformidad con la presente invención. Además, como un compuesto que tiene una estructura de ácido aminobenzoico cíclico, el documento de patente 21 describe un compuesto que tiene actividad inhibidora de serina proteasa, un compuesto representado por la fórmula general (Q) Fórmula Química 10 en donde el anillo B representa un grupo fenilo o grupo piridilo, W representa un grupo alquilo C2-C?o y similares; Z1 representa un grupo arilo monocíclico de 5 a 7 elementos o bicíclico de 8 a 11 elementos o similares; L representa - (R18R19)S-Y- (R18aR19a)t-; Y representa un grupo carbonilo o similares; R1 y R2 independientemente representan un átomo de hidrógeno o similares, o R1 y R2 juntos representan un heterociclo saturado de 5 a 7 elementos el cual puede ser sustituido con uno o dos R26; R5 y R6 independientemente representan un átomo de hidrógeno o similares; R7 representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno o similares; R8 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo o similares; R18, R18a, R19 y R19a representan un átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior o similares; R26 y R27 representan un átomo de hidrógeno, grupo alquilo o similares; m representa 0, 1 ó 2 cuando el anillo B es fenilo, o representa 0 ó 1 cuando B es piridilo; s, t independientemente representan 0, 1 ó 2 (la explicación para sustituyentes es parcialmente extraída) . Sin embargo, para este compuesto, no se encontró reporte acerca de la actividad del agonista PPARa. Además, este compuesto es un derivado de amidina, y difiere en estructura de los compuestos de conformidad con la presente invención en que los anillo B y L pueden ser enlaces adyacentemente sustituidos al anillo formado por R1 y R2. Como un compuesto que tiene estructura de ácido amino benzoico cíclico, el documento de Patente 22 describe un compuesto que tiene actividad inhibitoria del factor Xa, un compuesto representado por la fórmula general (R) Fórmula Química 11 RO—Q-X-Q'-W-U-V-G-M ( R) en donde R° representa grupo arilo o similares, el cual puede ser sustituido con R2; Q, Q' representa un lado enlazante, carbonilo o similares; X representa un lado enlazante, grupo heteroarilo de 3 a 7 elementos o similares; W representa un grupo arilo de 5 a 14 elementos, el cual puede ser sustituido con R1, grupo heteroarilo de 5 a 14 elementos, el cual puede ser sustituido con R1 o similares; ü y G representan un lado enlazante, -(CH2)m-, - (CH2)m-0- (CH2)m- o similares; V representa un ciclo de 3 a 7 elementos el cual puede contener 1 a 4 átomos de oxígeno, átomo de nitrógeno y átomo de azufre, y puede ser sustituido con R14, lado enlazante, o similares; M representa un grupo arilo de 6 a 14 elementos, el cual puede ser sustituido con R14, átomo de hidrógeno o similares; R1 representa un átomo de halógeno, grupo nitro o similares; R2 representa un halógeno, grupo nitro o similares; R14 representa un átomo de halógeno, OH, COOH o similares (la explicación para sustituyentes es parcialmente extraída) , y el documento de patente 23 describe un compuesto representado por la fórmula general (S) Fórmula Química 12 en donde R1, R2 y R3 los cuales son idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo o similares; y R representa la fórmula general (S-a) Fórmula Química 13 en donde R7 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior o -C(=R9)R10; R8 representa átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior o similares; Y1 representa un átomo de oxígeno, -CONH- o similares; Y2 representa un átomo de oxígeno, átomo de azufre o un enlace sencillo; Y3 representa un enlace sencillo, Fórmula Química Y4 representa un átomo de oxígeno, un enlace sencillo o similares, Y5 representa -(CH2)P-, un enlace sencillo o similares; A representa Fórmula Química 15 m y n los cuales son idénticos o diferentes, cada representa 0 ó un número entero de 1 a 3; s, t los cuales son idénticos o diferentes, cada uno representa un número entero de 1 a 3; R9 representa un átomo de oxígeno, átomo de azufre o similares; R10 representa un alquilo inferior, grupo alcoxi inferior; R14 representa un grupo carboxilo o similares y sucesivamente (la explicación para sustituyentes es parcialmente extraída) . Sin embargo, como el compuesto descrito en el documento de Patente 22, no se encontró reporte acerca de actividad agonista PPARa. Además, todos los derivados del ácido benzoico sustituido con un grupo amino cíclico que se describen en ejemplos de la especificación de la patente, son compuestos en los cuales la posición 4 del ácido benzoico es sustituida con un grupo amino alicíclico y puesto que son diferente de los compuestos de conformidad con la presente invención. Además, como el compuesto en el documento de Patente 23, no se encontró reporte acerca de actividad agonista PPARa, y ejemplos de la especificación de patente carecen de descripción en el derivado de ácido benzoico sustituido con un grupo amino alicíclico. Se conocen como un compuesto que tiene una estructura similar a compuestos de conformidad con la presente invención, los compuestos mostrados por las fórmulas (T) a (AA) en la Tabla 2 que tienen actividad inhibitoria de desacetilación de histona (en general fórmulas (T) a (AA) , R1 representa -CONR8R9 (en donde R8 y R9 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo C?_6 o similares) , NHCOR10 (en donde R10 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C?_6 o similares) o similares, y en las fórmulas generales (T) a (Y) , R2 representan un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo hidroxilo o similares, (la explicación para sustituyentes es parcialmente extraída) . Sin embargo, no se han encontrado reportes acerca de la actividad agonista PPARa para estos compuestos. En estos compuestos, el sustituyente Ra es un grupo funcional tal como amida o ácido hidroxámico, y no contiene un grupo carboxilo y un grupo alcoxicarbonilo el cual proporciona característica estructural de la presente invención. Por lo tanto, estos compuestos son diferentes en estructura de los compuestos de conformidad con la presente invención. Además, en ejemplos de especificaciones de patente de los documentos de Patente 24 a 29, se describen derivados del ácido benzoico sustituidos con un grupo amino cíclico como intermediarios, sin embargo, estos compuestos son también diferentes en estructura de los compuestos de conformidad con la presente invención, porque el grupo amino cíclico que está enlazado a estos, es el grupo 1-piperadilo, grupo 4-aminopiperidino o similares, y no se ha encontrado reporte acerca de actividad agonista PPARa. Además, ejemplos en especificaciones de patente de documentos de Patente 30 y 31, completamente carecen de descripción a cerca de derivados de ácido benzoico.
Tabla 2 Además, como un compuesto que tiene una estructura similar a compuestos de conformidad con la presente invención, se conocen compuestos mostrados por las fórmulas (AB) a (AD) listadas en la Tabla 3 como un compuesto que tiene actividad antagonista de integrina avß3. En cualquiera de estos compuestos, sin embargo, un grupo carboxilo se enlaza a un anillo benceno vía un enlazador, y no se ha encontrado reporte acerca de la actividad agonista PPARa. Aunque derivados de ácido benzoico sustituido con un grupo amino alicíclico se describen como intermediarios en los ejemplos de las especificaciones de la patente, no se ha encontrado reporte acerca de actividad agonista PPARa para estos compuestos.
Tabla 3 Además, como un compuesto que tiene una estructura similar a compuestos de conformidad con la presente invención, el documento de Patente 35 describe un compuesto representado por la fórmula general (AE) como un agente inhibidor de la función del transporte alterno de Na+/H+: Fórmula Química 16 en donde R1 y R2 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo Ci-Cß, Ph, PhCO o similares; R3 y R4 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo Ci-Cß o similares (la explicación para sustituyentes es parcialmente extraída) . Sin embargo, no se ha encontrado reporte acerca de actividad agonista PPARa para estos compuestos. Además, este compuesto es caracterizado por una estructura de benzoil guanidina, y es diferente en estructura de compuestos de conformidad con la presente invención, en que el grupo amino cíclico que se enlaza a un grupo fenilo es grupo 4-aminopiperidino . Además, en ejemplos de la especificación de patente, se describen derivados de ácido benzoico sustituido con un grupo amino cíclico como intermediarios, sin embargo, estos compuestos también son diferentes en estructura de compuestos de conformidad con la presente invención, y no se ha encontrado reporte acerca de actividad agonista PPARa. Además, como un compuesto que tiene una estructura similar a compuestos de conformidad con la presente invención, reportado por ser un ligando receptor PPAR, el documento de Patente 36 describe un compuesto representado por la fórmula general (AF) Fórmula Química 17 en donde en anillo Arl y anillo Arll independientemente representan un arilo, heteroarilo o similares, A representa un átomo de oxígeno, átomo de azufre, un compuesto representado por la fórmula general (AF-a) Fórmula Química 18 en donde h representa 1 a 4; R14, R15 y R16 representan un átomo de hidrógeno, grupo alquilo o similares, o R14 y R15 representan, junto con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 5 elementos o 6 elementos o similares) o similares, B representa un átomo de oxígeno, átomo de azufre o similares, E representa un enlace sencillo o un grupo etileno, a y d representan 0 a 6, b y c representan 0 a 4, R1, R3, R5 y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno o similares, R2, R4, R6, R8 y R12 independientemente representan -(CH2)q-X, q representa 0 a 3, X representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno o similares, Z representa R2102C-, R21C0- o similares, y R21 representa un hidrógeno o similares (la explicación de los sustituyentes es parcialmente extraída) . Sin embargo, en este compuesto, el grupo amino cíclico representado por la fórmula general (AF-a) se enlaza al anillo Arll vía un enlazador, para que sea diferente en estructura de los compuestos de conformidad con la presente invención. Además, ejemplos en la especificación de patente carecen de descripción en un compuesto que tiene un grupo amino cíclico. Además, como un compuesto que tiene una estructura similar al compuesto de la presente invención y reportado por tener actividad agonista PPARa, el documento de Patente 37 describe un compuesto representado por la fórmula general (AG) Fórmula Química 19 en donde Y y V representan grupo metileno o carbonilo; F y G representan un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno o similares; X representa Z o -B-C (RlrR>2)>-Z; B representa un átomo de oxígeno, átomo de azufre o similares; Z representa -C(0)OH, -C (0) O-alquilo (C?~C6) o similares; R1 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo (Ci-Cß) o similares; R2 representa un átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo (C3-Ce) o similares; E representa un grupo carbonilo, grupo sulfonilo, metíleno; W representa una lado enlazante, grupo carbonilo, -N(H)- o similares; y A representa un grupo amino mono-N- o di-N, N-alguilo (C?-C6) , grupo aminoalcanoilo (C2-C6) anillo parcialmente o completamente saturado o completamente insaturado de 3 a 8 elementos el cual puede tener 1 a 4 átomos de oxígeno, átomo de azufre, o átomo de nitrógeno (la explicación para sustituyentes es parcialmente extraída) . Además, este compuesto es caracterizado en que el anillo J se enlaza a alguna otra posición diferente del átomo de nitrógeno del grupo amino alicíclico que contiene Y y V, e incluye compuestos que tiene la característica de compuestos de conformidad con la presente invención que el ácido benzoico se enlaza a un átomo de nitrógeno del grupo amino alicíclico, y puesto que es diferente en estructura de compuestos de conformidad con la presente invención. Además, como un compuesto que tiene una estructura similar a compuestos de conformidad con la presente invención y reportados por tener actividad diminuida de lípido, el documento de Patente 38 describe un compuesto representado por la fórmula general (AH) Fórmula Química 20 en donde Ar representa un grupo naftilo, grupo piridilo o similares; X representa -CO-, o -S02-, Y representa Fórmula Química 21 Q representa -O- o un enlace sencillo; Z representa un 1 a 3 grupos alquileno o -CR5R5-, en donde R5 y R6 representan un grupo alquilo; R4 representa un grupo hidroxilo o -NH (CH2)mCOOH, en donde m representa un número de 1 a 3, (la explicación para sustituyentes es parcialmente extraída) , y el documento de Patente 39 describe un compuesto representado por la fórmula general (AI) .
Fórmula Química 22 en donde Ar representa un grupo naftilo, grupo piridilo o similares; Y representa Fórmula Química 23 Q representa -0- o un enlace sencillo, Z representa 1 a 3 grupos alquileno o -CR5R6-, en donde R5 y R6 representan un grupo alquilo, R4 representa un grupo hidroxilo o NH (CH2)mC00H, en donde m representa un número de 1 a 3, (la explicación para sustituyentes es parcialmente extraída) . En estos compuestos, sin embargo, el sustituyente Ar-X o Ar-CO- se enlaza al átomo de nitrógeno de la posición 4 del anillo Y con respecto al grupo fenilo, y el COR4 sustituido de este compuesto, se enlaza al grupo fenilo vía -Q-Z, para que este no incluya un derivado del ácido benzoico y son diferentes en estructura de compuestos de conformidad con la presente invención. Además, para estos compuestos, no se ha encontrado reporte acerca de actividad agonista PPARa. Como un compuesto que tiene una estructura de ácido amino benzoico cíclico, el documento de Patente 40 describe, como un compuesto que tiene actividad inhibitoria de serina proteasa, un compuesto representado por la fórmula general (AJ) Fórmula Química 24 en donde el anillo B representa un grupo fenilo o grupo piridilo; X2 representa N, CH o similares; W representa un grupo alquilo C2-C?0 o similares; Z representa un grupo arilo monocíclico de 5 a 7 elementos o bicíclico de 8 a 11 elementos y similares; L representa - (R18R19) S-Y- (R18aR19a) t~; R1 y R2 independientemente representan un átomo de hidrógeno o similares; R1 y R2 juntos representan un anillo aromático, anillo heteroaromático o similares; R8 representa un átomo de hidrógeno o similares; R3 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo o similares; R18, R18a, R19 y R19a representan un átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior o similares; Y representa CO o similares; m representa 0, 1 6 2 cuando en anillo B es fenilo, o representa 0 ó 1 cuando en anillo B es un piridilo; y s, t independientemente representan 0, 1 ó 2, (la explicación para sustituyentes es parcialmente extraída) . Para este compuesto, sin embargo, no se ha encontrado reporte acerca de actividad agonista PPARa. Además, es diferente en estructura de compuestos de conformidad con la presente invención en que los anillos B y L sustituyentes se enlazan adyacentemente al anillo formado por el R1 y R2. Además, como un compuesto que tiene una estructura similar a la presente invención, el documento de Patente 41 describe como un compuesto que tiene actividad inhibitoria de cinasa p38MAP, un compuesto representado por la fórmula general (AK) Fórmula Química 25 en donde el anillo A representa un anillo de hidrocarburo monocíclico, bicíclico C5-C10 o similares; R1 representa COOR11, grupo alquilo C?~C8, grupo alquenilo C2-C8 o similares; R2 representa un grupo alquilo Ci-Cs; G y J cada uno independientemente representa un átomo de carbono, átomo de nitrógeno o similares; E representa un grupo alquileno Ci-Cß/ grupo alquenileno C2-C8, -O- o similares; en anillo B representa un anillo de hidrocarburo monocíclico, bicíclico C5-C10 o similares; R3 representa un grupo alquilo Ci-Cs, grupo alquenilo C2-Cs o similares; R11 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo Ci a Cs o similares; m representa 0 o un número entero de 1 a 5; n representa O o un número entero de 1 a 7; y 1 representa 0 o un número entero de 1 a 12, Fórmula Química 26 representa un enlace sencillo o enlace doble, (la explicación para sustituyentes es parcialmente extraída) . Sin embargo, este compuesto es un derivado de amida cíclica el cual es diferente del grupo amino alicíclico que es característico de compuestos de conformidad con la presente invención, y todos los derivados de ácido benzoico que se describe en los ejemplos de la especificación de patente son compuestos para-sustituidos y puesto que son diferentes en estructura de los compuestos de conformidad con la presente invención. Además, no se ha encontrado reporte acerca de la actividad agonista PPARa. Además, como un compuesto que tiene una estructura similar con la presente invención, el documento de Patente 42 describe como un compuesto que tiene actividad agonista del receptor de adrenalina ß3, un compuesto representado por la fórmula general (AL) Fórmula Química 27 en donde el anillo A representa un anillo aromático o anillo hetero; X representa -OCH2-, -SCH2-, o lado enlazante; T1 representa (CH2)m; T2 representa (CH2)n; T representa un lado enlazante, grupo alquilo Ci-Ce el cual puede ser sustituido con sustituyente R11 o similares; R1, R2 y R3 cada uno independientemente represente un átomo de hidrógeno, grupo alquilo Cl a C6 o similares; R4 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo Cl a C6 o similares; R5 representa un COOR6, o un compuesto representado por la fórmula general (AL-a) Fórmula Química 28 en donde Y, Z cada uno independientemente representan NR7, O ó S; R6 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C?~C6 el cual puede ser sustituido con R11, R12 y R13, o similares; y una línea punteada representa un enlace sencillo o enlace doble, o similares; m representa 1 a 3; n representa 1 a 3; R6 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo que tiene 1 a 6 carbonos y similares; R11, R12, R13 cada uno independientemente representa un grupo alquilo Ci-Cg, átomo de halógeno o similares, (la explicación para sustituyentes es parcialmente extraída) . Sin embargo, este compuesto es caracterizado por una estructura de amino etanol, y los derivados de ácido benzoico sustituido con un grupo amino cíclico descrito en los ejemplos de la especificación de patente son solamente los compuestos en los cuales la sustitución con el grupo amino cíclico ocurre en la posición para de. ácido benzoico, y difiere en estructura de compuestos de conformidad con la presente invención. Además, no se ha encontrado reporte acerca de la actividad PPARa. Como un compuesto que tiene una estructura similar a la presente invención, el documento de Patente 43 describe como un compuesto que tiene actividad antagonista del receptor de calcio, un compuesto representado por la fórmula general (AM) Fórmula Química 29 en donde m representa un número entero de 0 a 2; n representa un número entero de 1 a 3; X representa un grupo ciano, grupo nitro o similares; Y representa un átomo de cloro, átomo de fluoro o similares; Q y Z independientemente representan un átomo de hidrógeno, Ri, S02R?' , C(0) ORi'' o similares; A representa un grupo fenilo o grupo naftilo el cual puede ser sustituido con un grupo hidroxilo, átomo de halógeno o similares; Ri, Ri' y Rx' ' independientemente representan un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C?~C o similares, (la explicación para sustituyentes es parcialmente extraída) . Sin embargo, no se ha encontrado reporte acerca de la actividad agonista PPARa. En ejemplos de la especificación de patente, no se ha encontrado descripción acerca de un derivado de ácido benzoico sustituido con un grupo amino cíclico. Como un compuesto que tiene una estructura similar a la presente invención, el documento de Patente 44 describe como un compuesto que tiene actividad inhibitoria de integrina, un compuesto representado por la fórmula general (AN) Fórmula Química 30 U-V-A-(Alq) ~ (CO-NH)h— <Alq) — B ( AN ) en donde, h e I cada uno independientemente representa 0 ó 1; Alq representa un alquileno; ü representa un grupo amidino, grupo guanidina o - (G-Alq) -C (Q) -N (R) Rl en donde G representa un enlace sencillo, átomo de oxígeno o similares, Q representa un átomo de oxígeno, átomo de azufre o similares, R representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo o similares; Rl representa un grupo alquilo, grupo arilo o similares; k representa 0 ó 1, V representa la fórmula general (AN-a) Fórmula Química 31 Fórmula general (AN-B) Fórmula Química 32 en donde Wi representa un átomo de oxígeno, átomo de azufre o similares; W3, , 5 y 6 representa N o C-R4; W7 representa un átomo de nitrógeno o similares; R representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno o similares; R6 representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno o similares; A representa la fórmula general (AN-c) Fórmula Química 33 <AN'C) fórmula general (AN-d) Fórmula Química 34 en donde Xx representa un átomo de nitrógeno o C-H; X2 representa C-H; Y representa -C(O)-, -C(S)- o similares; Z2 representa un átomo de oxígeno, átomo de azufre o similares; n, m cada uno independientemente representa 0, 1 Ó 2, y n + m = l, 2, 3 Ó 4; r representa 1 ó 2; Rs, R9, Rio y Rn cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, grupo alquilo o similares, B representa la fórmula general (AN-e) Fórmula Química 35 en donde Ri5 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo o similares; Ri7 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo, grupo arilo o similares; R16 y R18 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo; E representa un grupo carboxilo, grupo amida o similares, (la explicación para sustituyentes es parcialmente extraída) . Sin embargo, este compuesto es un derivado de amida cíclico y similares, el cual es diferente de un grupo amino cíclico el cual es característico de compuestos de conformidad con la presente invención, y el sustituyente ü es grupo amidino, grupo guanidina o el grupo funcional similar. Por lo tanto, el compuesto anterior carece de un grupo carboxilo y un grupo alcoxicarbonilo inferior, los cuales son características estructurales de la presente invención, y puesto que difieren en estructura de los compuestos de conformidad con la presente invención. Además, no se ha encontrado reporte acerca de actividad agonista PPARa. Además, como un compuesto que tiene una estructura similar a compuestos de conformidad con la presente invención, el documento de Patente 45 describe como un compuesto que tiene actividad antagonista de integrina avß3, un compuesto representado por la fórmula general (AO) Fórmula Química 36 en donde Q representa la fórmula general (AO-a) Fórmula Química 37 en donde R7 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo Ci-s o similares; R13 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C?-8 o similares; R19 representa un átomo de hidrógeno, grupo alguilo C?-C8 o similares; X representa un átomo de halógeno, grupo ciano o similares; p representa un número entero de 1 a 4; t representa un número entero de 0 a 5, E, G, L y M cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo Ci-Cs o similares; j representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C?_s o similares, R1 representa un átomo de halógeno, grupo fenilo el cual puede ser sustituido con (CH2) o-4C02R16 o similares; R2 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C?-8 o similares; R3 y R6 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, grupo alquilo Ci-Cs o similares; Rld representa un átomo de hidrógeno, grupo alguilo C?_8 o similares; m, n y p cada uno independientemente representa un número entero de 1 a 4; o representan un número entero de 2 a 5, (la explicación para sustituyentes es parcialmente extraída) . Sin embargo, este compuesto es característico en que un grupo amino aminoalquilo se enlaza a un grupo amino cíclico; y cualquier grupo amino cíclico que se enlaza a derivados de ácido benzoico descrito en los ejemplos de la especificación de la patente es grupo 1, 4-aminopiperidino, y puesto que es diferente en estructura de compuestos de conformidad con la presente invención. Además, no se ha encontrado reporte acerca de actividad agonista PPARa. Como un compuesto que tiene una estructura similar con la presente invención, el documento de Patente 46 describe un compuesto que tiene actividad inhibitoria del factor Xa, un compuesto representado por la fórmula general (AP) Fórmula Química 38 A-Y-D-E-G-J-Z-L ' (AP ) en donde A representa un grupo fenilo, grupo alquilo C?-C6, o grupo cicloalquilo C3-C, el cual puede ser sustituido con 0 a 2 Rl o similares; Y representa un lado enlazante, -C(=0)- o similares; D representa un lado enlazante, grupo fenilo sustituido con 0 a 2 Rla o similares; E representa -N(R5)-C(=0)-, -C(=0)-N(R5)- o similares; G representa un lado enlazante, -CR7R8- o similares; J representa la fórmula general (AP-a) Fórmula Química en donde R11, R1:La y R?:Lb independientemente representan un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo o similares, o similares; Z representa un sustituyente fenilo con 0 a 2 Rl , grupo naftilo sustituido con 0 a 2 Rlb o similares; L representa un átomo de hidrógeno, grupo ciano, C (=0) NR12R13, C(=NR12)NR12R13 o similares; R1 representa un átomo de halógeno, grupo alquilo C?_4 o similares; Rla representa un átomo de halógeno, grupo alquilo C?_4 o similares; Rlb representa un átomo de halógeno, -0CH2-C00Rb o similares; R2 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo Cx-C o similares; R12 y R11 independientemente representa un átomo de hidrógeno, grupo alguilo o similares, (la explicación para sustituyentes es parcialmente extraída) . Este compuesto no incluye derivados de ácido benzoico los cuales son sustituidos con un grupo amino cíclico, y difiere en estructura de compuestos de conformidad con la presente invención. Además, no se ha encontrado reporte acerca de actividad agonista PPARa.
Documento de Patente 1: WO00/23407 folleto Documento de Patente 2: WO00/75103 folleto Documento de Patente 3: WO01/40207 folleto Documento de Patente 4: O02/38553 folleto Documento de Patente 5: WO02/28821 folleto Documento de Patente 6: WO02/064549 folleto Documento de Patente 7: O03/051821 folleto Documento de Patente 8: O03/059875 folleto Documento de Patente 9: WO2004/010936 folleto Documento de Patente 10: WO2004/010992 folleto Documento de Patente 11: WO03/055867 folleto Documento de Patente 12: WO02/098840 folleto Documento de Patente 13: WO00/64876 folleto Documento de Patente 14: WO03/020269 folleto Documento de Patente 15: Publicación Laid-Open de Patente Japonesa No. Sho 52-83676 Documento de Patente 16: Publicación Laid-Open de Patente Japonesa No. Sho 51-149234 Documento de Patente 17 : Publicación Laid-Open de Patente Japonesa No. Sho 51-149235 Documento de Patente 18: Publicación Laid-Open de Patente Japonesa No. Sho 51-146478 Documento de Patente 19: Publicación Laid-Open de Patente Japonesa No. Sho 51-146479 Documento de Patente 20: WO03/030889 folleto Documento de Patente 21: WO02/37937 folleto Documento de Patente 22: O02/051831 folleto Documento de Patente 23: Publicación Laid-Open de Patente Japonesa No. 2000-136190 Documento de Patente 24: WO03/075929 folleto Documento de Patente 25: WO03/076395 folleto Documento de Patente 26: WO03/076400 folleto Documento de Patente 27: WO03/076401 folleto Documento de Patente 28: WO03/076421 folleto Documento de Patente 29: WO03/076422 folleto Documento de Patente 30: WO03/076430 folleto Documento de Patente 31: WO03/076438 folleto Documento de Patente 32: WO01/54726 folleto Documento de Patente 33: O01/27090 folleto Documento de Patente 34: O01/27082 folleto Documento de Patente 35: Publicación Laid-Open de Patente Japonesa No. Hei 7-267926 Documento de Patente 36: WO00/64888 folleto Documento de Patente 37: O2004/048334 folleto Documento de Patente 38: WO93/12086 folleto Documento de Patente 39: EP0607536 folleto Documento de Patente 40: WO02/42273 folleto Documento de Patente 41: WO03/043988 folleto Documento de Patente 42: WO02/06232 folleto Documento de Patente 43: WO00/09132 folleto Documento de Patente 44: WO01/44230 folleto Documento de Patente 45: W098/57638 folleto Documento de Patente 46: WO00/71515 folleto Documento sin patente 1: Proc. Nati. Acad. Sci., 1992, 89, 4653 Documento sin patente 2: Endocrinology, 1995, 137 354 Documento sin patente 3: J. Lipid. Res., 1996, 37, 907 Documento sin patente 4: Nat. Med., 1998, 4, 1046 Documento sin patente 5: J. Biol. Chem., 1998, 273, 29577 Documento sin patente 6: Proc. Nati. Acad. Sci., 1997, 94, 312 Documento sin patente 7: Cell, 2003, 113, 159 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Medios para ser resueltos por la invención Es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos, los cuales son diferentes en estructura química de compuestos conocidos descritos anteriormente, y tienen actividad agonista PPARa potente mientras exhibe efecto potente en cuerpos biológicos.
Medios para resolver el problema Los inventores de la presente invención hacen esfuerzos diligentes en vista de un papel específico de PPARa humano para metabolismo lípido para crear un farmacéutico estructuralmente nuevo que tiene excelente eficacia, sustentación y seguridad como un fármaco antihiperlipidémico, y encontraron que nuevos derivados de ácido benzoico cíclico de la presente invención, llamados, ácidos aminobenzoicos cíclicos y esteres de ácido aminobenzoico cíclico y sales de adición de los mismos tienen excelente actividad que activa la transcripción PPARa de humano y exhibe excelente actividad que disminuye el lípido en un cuerpo biológico. Eso es, la presente invención se refiere a (1) hasta (20) abajo. Los derivados de ácido aminobenzoico cíclico representados por la fórmula general (1) Fórmula Química 40 en donde un anillo Ar representa un grupo arilo el cual puede tener sustituyente, grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 elementos, el cual puede tener sustituyente o grupo de anillo condensado del mismo, Y representa un alquileno C?~C4, alquenileno C2- C4, alquinileno C2-C o la fórmula general (2) Fórmula Química 41 -T—A—U— (2) en donde T representa un enlace sencillo, alquileno C?~C, alquenileno C2-C4 o alquinileno C2-C4, U representa un enlace sencillo, alquileno C?~C4 ó alquenileno C2-C4, A representa un grupo carbonilo, átomo de oxígeno, átomo de azufre, -NR1-, R1 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior, el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno, grupo aralquilo el cual puede tener sustituyente, grupo arilo el cual puede tener sustituyente o grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 elementos, el cual puede tener sustituyente o grupo de anillo condensado del mismo, la fórmula general (3) Fórmula Química 42 en donde L1 representa un enlace sencillo, átomo de oxígeno o -NR1-, y R1 es como se define anteriormente o la fórmula general (4) Fórmula Química en donde L2 representa un enlace sencillo o átomo de oxígeno, y R1 es como se define anteriormente, Z representa un átomo de oxígeno, átomo de azufre o -(CH2)n-, n representa 0, 1 ó 2, X representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo inferior, el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno, grupo alcoxi inferior, el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino opcionalmente sustituido, grupo arilo, el cual puede tener sustituyente, grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 elementos, el cual puede tener sustituyente y grupo de anillo condensado del mismo, grupo aralguilo el cual puede tener sustituyente, grupo ariloxi el cual puede tener sustituyente o grupo aralquiloxi el cual puede tener sustituyente, R representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo inferior y -COOR es sustituido en orto posición o meta posición de posición enlazante del anillo W o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable, (2) El derivado de ácido aminobenzoico cíclico como se describe en lo anterior (1) y la sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde en la fórmula general (1) , Y es representado por la fórmula general (2a) Fórmula Química 44 —T1—A1—U1— (2a) en donde T1 representa un enlace sencillo, alquileno C1-C4 o alquenileno C2-C4, U1 representa un enlace sencillo o alquileno C1-C4, y Al representa un átomo de oxígeno, átomo de azufre, la fórmula general (3) Fórmula Química 45 en donde L1 representa un enlace sencillo, átomo de oxígeno o -NR1-, y R1 es como se define anteriormente o la fórmula general (4) Fórmula Química 46 en donde L2 representa un enlace sencillo o átomo de oxígeno, y R1 es como se define anteriormente, (3) El derivado del ácido aminobenzoico cíclico como se describe en el anterior (1) o sales del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde en la fórmula general (1) , Y es representado por la fórmula general (2b) Fórmula Química 47 —T1—A2—U1— (2b) en donde T1 representa un enlace sencillo, alquileno C?-C4 o alquenileno C2-C4, Ua representa un enlace sencillo o alquileno C?-C4, A2 representa un átomo de oxígeno, átomo de azufre, la fórmula general (3a) Fórmula Química 48 en donde Rl representa un hidrógeno, grupo alquilo el cual puede ser sustituido con átomo de halógeno o grupo aralquilo el cual puede tener sustituyente) , o representado por la fórmula general (4a) Fórmula Química 49 en donde Rla es como se define anteriormente, (4) El derivado de ácido aminobenzoico cíclico como se describe en el anterior (1) o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde en la fórmula general (1) , Y es representado por la fórmula general (2c) Fórmula Química 50 —T1—A3—U2— (2c) en donde T1 representa un enlace sencillo, alquileno C?~C o alquenileno C2-C4, ü2 representa un enlace sencillo o metileno, A3 representa la fórmula general (3a) Fórmula Química 51 en donde Rla representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo el cual puede ser sustituido con átomo de halógeno o grupo aralquilo el cual puede tener sustituyente) o la fórmula general (4a) Fórmula General 52 en donde Rla es como se define anteriormente, (5) El derivado de ácido aminobenzoico cíclico como se describe en cualquiera de los anteriores (1) hasta (4) o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde en la fórmula general (1) , Z representa un átomo de oxígeno, átomo de azufre o metileno, (6) El derivado de ácido aminobenzoico cíclico como se describe en cualquiera de los anteriores (1) hasta (5) o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde en la fórmula general (1) , Z representa metileno, (7) El derivado del ácido aminobenzoico cíclico como se describe en cualquiera de los anteriores (1) hasta (6) o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde en la fórmula general (1) , X representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo inferior el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno, grupo alcoxi inferior el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno, grupo hidroxilo o grupo amino opcionalmente sustituido, (8) El derivado del ácido aminobenzoico cíclico como se describe en cualquiera de los anteriores (1) hasta (7) o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde en la fórmula general (1) , un anillo Ar representa un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 elementos en cual puede tener sustituyente, (9) El derivado del ácido aminobenzoico cíclico como se describe en cualquiera de los anteriores (1) hasta (8) o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde en la fórmula general (1) , el anillo Ar representa la fórmula general (5) Fórmula Química 53 en donde R2 representa un grupo alquilo inferior el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo cíclico, grupo alcoxi inferior el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno, opcionalmente grupo amino sustituido, grupo amino cíclico de 5 ó 6 elementos, grupo arilo, el cual puede tener sustituyente o grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 elementos, el cual puede tener sustituyente, R3 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno o grupo cicloalquilo, y G representa un átomo de oxígeno o átomo de azufre, (10) El derivado del ácido aminobenzoico cíclico como se describe en el anterior (1) o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto representado por la fórmula general (1) es ácido 2- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoximetil] -piperidin-1-il] benzoico, ácido 3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoximetil]piperidin-l-il] benzol, ácido 3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoxi] piperidin-1-il] benzol, ácido 2- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilaminometil]piperidin-l-il] benzol, ácido 3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilaminometil] piperidin-1-il] benzol, ácido 3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilamino] iperidin-1-il] benzol, ácido 2-[3-[N-[ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metil] carbamoil] piperidin-1-il] benzol, ácido (S) -2- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoximetil]piperidin-l-il] benzol, ácido (R) -2- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoximetil] iperidin-1-il] benzol, ácido (S) -3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoximetil]piperidin-l-il] benzol, ácido (R) -3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metoximetil] piperidin-1-il] benzol, ácido (S)-3-[3-[ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol- 5-il] metoxi] piperidin-1-il] benzol, ácido (R) -3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metoxi] piperidin-1-il] benzol, ácido (S) -2- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilaminometil]piperidin-l-il] benzol, ácido (R) -2- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilaminometil] piperidin-1-il] benzol, ácido (S) -3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilaminometil] piperidin-1-il] benzol, ácido (R)-3-[3-[ [2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol- 5-il] carbonilaminometil] piperidin-1-il] benzol, ácido (S) -3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilamino] piperidin-1-il] benzol, ácido (R) -3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilamino] piperidin-1-il] benzol, ácido (S) -2- [3- [N- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metil] carbamoil] piperidin-1-il] benzol, o ácido (R) -2- [3- [N- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metil] carbamoil] piperidin-1-il] benzol, (11) Un farmacéutico que comprende al menos uno de los derivados del ácido aminobenzoico cíclico o sal del mismo farmacéuticamente aceptable como se describe en cualquiera de los anteriores (1) hasta (10) como un ingrediente activo, (12) ün agonista PPARa que comprende al menos un derivado del ácido aminobenzoico cíclico o sal del mismo farmacéuticamente aceptable como se describe en cualquiera de los anteriores (1) hasta (10) como un ingrediente activo, (13) ün agonista dual PPARa, y que comprende al menos un derivado del ácido aminobenzoico cíclico o sal del mismo farmacéuticamente aceptable como se describe en cualquiera de los anteriores (1) hasta (10) como un ingrediente activo, (14) Un agonista PPAR a, d que comprende al menos un derivado del ácido aminobenzoico cíclico o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable como se describe en cualquiera de los anteriores (1) hasta (10) como un ingrediente activo, (15) Un agonista triple PPAR a, y, d gue comprende al menos un derivado del ácido aminobenzoico cíclico o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable como se describe en cualquiera de los anteriores (1) hasta (10) como un ingrediente activo, (16) Un modular PPAR que comprende al menos un derivado del ácido aminobenzoico cíclico o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable como se describe en cualquiera de los anteriores (1) hasta (10) como un ingrediente activo, (17) Un agente de disminución de lípido gue comprende al menos un derivado del ácido aminobenzoico cíclico o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable como se describe en cualquiera de los anteriores (1) hasta (10) como un ingrediente activo, (18) Un agente profiláctico o terapéutico para arterioesclerosis, que comprende al menos un derivado del ácido aminobenzoico cíclico o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable como se describe en cualquiera de los anteriores (1) hasta (10) como un ingrediente activo, (19) Un agente profiláctico o terapéutico para diabetes, que comprende al menos uno del derivado de ácido aminobenzoico cíclico o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable como se describe en cualquiera de los anteriores (1) hasta (10) como un ingrediente activo, y (20) Un agente profiláctico o terapéutico para obesidad, que comprende al menos un derivado del ácido aminobenzoico cíclico o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable como se describe en cualquiera de los anteriores (1) hasta (10) como un ingrediente activo.
Efecto de la Invención El derivado del ácido aminobenzoico cíclico nuevo o la sal de adición del mismo de conformidad con la presente invención tienen excelente capacidad de activación de transcripción PPARa humana, y exhibe excelente actividad reductora de lípido en un cuerpo viviente. Estos compuestos de la presente invención son efectivos como agentes reductores de lípido, en particular, como un agente de disminución de lípido en hígado y un inhibidor contra el desarrollo de arterioesclerosis.
Mejor forma de llevar a cabo la invención Al compuesto representado por la fórmula general (1) de la presente invención, las definiciones en la fórmula serán concretamente explicadas abajo. El término "átomo de halógeno" incluye flúor, cloro, bromo o yodo. El término "grupo alquilo inferior" incluye un grupo de cadena lineal o cadena ramificada gue consiste de 1 hasta 6 átomos tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo y similares. El término "grupo cicloalquilo" incluye el grupo del anillo que consiste de 3 a 7 carbonos tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo y similares. El término "grupo alcoxi inferior" incluye un grupo de cadena lineal o cadena ramificada que consiste de 1 hasta 5 carbonos tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi y similares . El término "grupo alquilo inferior el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno" incluye el grupo alquilo inferior antes mencionado, y grupo alquilo inferior sustituido con un átomo de halógeno tal como grupo clorometilo, grupo trifluorometilo y similares. El término "grupo alcoxi inferior el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno" incluye el grupo alcoxi inferior antes mencionado, y grupo alcoxi inferior sustituido con un átomo de halógeno tal como grupo trifluorometoxi . El término "grupo arilo" incluye un grupo hidrocarburo aromático tal como grupo fenilo, grupo naftilo y similares. El término "grupo ariloxi" incluye un grupo fenoxi, grupo naftiloxi y similares. El término "grupo aralquilo" incluye un grupo bencilo, grupo difenilmetilo, grupo trifenilmetilo, grupo fenetilo, grupo fenilpropilo y similares. El término "grupo aralquiloxi" incluye un grupo benciloxi, grupo fenetiloxi y similares. El término "grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 elementos" en "grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 elementos y grupo del anillo condensado del mismo" significa grupo del anillo aromático de 5 ó 6 elementos el cual puede contener 1 hasta 3 átomos de nitrógeno, oxígeno, azufre, y ejemplos del mismo incluye grupo furanilo, grupo tienilo, grupo pirazolilo, grupo imidazolilo, grupo oxazolilo, grupo tiazolilo, grupo isoxazolilo, grupo isotiazolilo, grupo triazolilo, grupo oxadiazolilo, grupo tiadiazolilo, grupo piridilo, grupo pirimidilo, grupo piridadilo y grupo pirazinilo, y el término "grupo del anillo condensado del mismo" significa un grupo del anillo condensado de benceno del "grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 elementos" antes mencionado o anillo condensado que consiste de dos anillo arbitrariamente seleccionados del "grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 elementos" antes mencionado, y ejemplos de los mismos que incluye grupo indolilo, grupo benzoxazolilo, grupo benzotiazolilo, grupo benzofuranilo, grupo benzotienilo, grupo bencimidazolilo, grupo quinolilo, grupo isoquinolilo, grupo quinazolilo, grupo quinoxalinilo, grupo imidazopiridilo, grupo pirazolopiridilo, grupo imidazopirimidilo y similares. El término "grupo amino opcionalmente sustituido" incluye grupo amino insustituido o grupo amino el cual es sustituido con grupo acilo tal como grupo acetilo, grupo alquilsulfonilo inferior el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno tal como grupo metansulfonilo, y grupo trifluorometan sulfonilo, grupo aril sulfonilo el cual puede tener sustituyente tal como grupo fenilsulfonilo y tolilsulfonilo, grupo alquilo inferior el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno, grupo arilo el cual puede tener sustituyente o grupo aralquilo el cual puede tener sustituyente. El término "grupo aminocíclico de 5 ó 6 elementos" incluye un grupo pirrolidinilo, grupo piperidinilo, grupo piperadinilo, grupo morfolinilo, grupo tiomorfolinilo o similares. El término "sustituido" usado en las palabras "grupo arilo el cual puede tener sustituyentes", "grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 elementos el cual puede tener sustituyente o grupo del anillo condensado del mismo", "grupo aralquilo el cual puede tener sustituyente", "grupo aralquiloxi el cual puede tener sustituyente", y "grupo ariloxi el cual puede tener sustituyente" significa un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo inferior el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno, grupo cicloalquilo; grupo alcoxi inferior el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquiltio inferior, grupo alcoxicarbonilo inferior, grupo nitro, grupo amino opcionalmente sustituido, grupo amino cíclico de 5 ó 6 elementos, grupo ciano, grupo carboxilo, grupo aldehido, grupo arilo el cual puede tener sustituyente, grupo aralquilo el cual puede tener sustituyente, grupo aralquiloxi el cual puede tener sustituyente, grupo ariloxi el cual puede tener sustituyente, o grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 elementos el cual puede tener sustituyente o anillo condensado del mismo, y el término "grupo alquiltio inferior" indica grupos de cadena lineal o cadena ramificada que consiste de 1 hasta 5 carbono (s) tales como grupo metiltio, grupo etiltio, grupo propiltio o similares, y el término "grupo alcoxicarbonilo inferior" indica el grupo de cadena lineal o cadena ramificada similar que tiene 1 hasta 6 carbono (s) tales como grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo o similares. El sustituyente usado en este documento se refiere al "sustituyente explicado anteriormente". El compuesto representado por la fórmula general (1) de la presente invención en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable como se necesite. Ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable incluyen sales inorgánicas con "ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico" y similares, sales orgánicas con "ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido metan sulfónico, ácido tosilico" y similares, y sales con base tales como "sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio" y similares. Además, el compuesto representado por la fórmula general (1) de la presente invención y su sal farmacéuticamente aceptable puede ser en la forma de su sal intramolecular del mismo, anhídrido, hidrato o solvato del mismo . Además, el compuesto representado por la fórmula general (1) de la presente invención incluye isómeros ópticos a base de carbono asimétrico, isómeros geométricos, estereoisómeros, tautómeros y similares, y todos estos isómeros y mezclas de los mismos se abarcan por el alcance de la presente invención. El compuesto representado por la fórmula general (1) el cual es un compuesto de la presente invención que se puede preparar por un método descrito en el Método de producción 1 o por combinación de métodos conocidos.
Método de producción 1 Fórmula Química 54 (12) (41) (42) en donde E representa un grupo saliente, Ra representa un grupo alquilo inferior, y el anillo Ar, , X, Y y Z son como se definen anteriormente. Como el grupo saliente denotado por E, se pueden ejemplificar un átomo de halógeno, grupo sulfoniloxi tal como grupo trifluorometansulfoniloxi y grupo p-tolilsulfoniloxi, grupo trialquilsufanilo tal como grupo trimetilestanilo, (HO)2B- y similares. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (6) y la fórmula general (7) al compuesto representado por la fórmula general (la) (Etapa 1-A) , cuando el grupo saliente E en el compuesto representado por la fórmula general (7) representa un átomo de halógeno, o grupo sulfoniloxi a temperatura a 120 °C por 12 hasta 48 horas en un solvente apropiado, por ejemplo, tolueno, 1,4-dioxano, t-butialcohol, N, -dimetilformamida, tetrahidrofurano, una mezcla de los mismos o similares, en la presencia de ligandos tales como 2, 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1 " -binaftilo, 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno o ligando similar, y base tale como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, fosfato tripotasio, trietilamina, piridina o la base similar, usando catalizador de paladio tales como acetato de paladio (II), tris (dibenciliden acetona) dipaladio (0), o [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II), o catalizador de níquel tal como bis (1,5-ciclooctadieno) níquel (0). Cuando el grupo saliente E es un átomo de halógeno, la conversión se puede realizar a temperatura ambiente a 160°C por 1 hasta 70 horas en un solvente apropiado tal como tolueno, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetiisulfóxido, isopropanol, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano y similares, en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, acetato de cesio, fosfato tripotasio o similares, y si se necesita, usando una sal cuprosa tal como yoduro de cobre (II) , bromuro de cobre (I) o similares, y si se necesita, usando un ligando tal como prolina, N-metilglicina, etilenglicol, etilendiamina, y si se necesita, usando un catalizador de fase de transferencia tal como yoduro de tetrabutilamonio o similares. Cuando el grupo saliente E en el compuesto representado por la fórmula general (7) representa un grupo trialquilestanilo o (HO)2B-, se puede realizar la conversión a 0 hasta 6°C por 6 hasta 70 horas en un solvente apropiado, por ejemplo, diclorometano, 1,4-dioxano, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o similares, en la presencia de una base tal como trietilamina, piridina, 2,6-lutidina, fluoruro de tetrabutilamonio o similares, en la presencia de acetato de cobre (II) , y, si se necesita, usando tamices moleculares, y si se necesita, usando un agente auxiliar de reacción apropiada tal como N-óxido de piridina, radical 1, 1, 6, 6-tetrametilpiperidiniloxi, ácido mirístico o el cooxidante similar. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (6) y la fórmula general (8) a los compuestos representados por la fórmula general (9) (Etapa l-B) en una manera similar como se describe en la Etapa l-A. Se puede realizar la conversión del compuesto representado por la fórmula general (9) a los compuestos representados por la fórmula general (la) (Etapa 1-C) a 0 hasta 100°C por 1 hasta 24 horas en una mezcla de un alcohol tal como metanol, etanol o similares y un solvente apropiado tal como diclorometano, tetrahidrofurano o similares, en la presencia de ácido tal como ácido acético o similares si se necesita, usando dióxido de magnesio y sal de cianuro tal como cianuro de potasio, cianuro de sodio o similares. Se puede realizar la conversión del compuesto representado por la fórmula general (la) al compuesto representado por la fórmula general (Ib) (Etapa 1-D) por hidrólisis usando ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido nítrico, o similares o base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o similares a 0 hasta 100°C por 2 hasta 48 horas en la ausencia o en la presencia de un solvente apropiado tal como agua, ácido acético, metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, o una mezcla del mismo o similares . Entre compuestos representados por la fórmula general (la) , un compuesto representado por la fórmula general (le) también puede ser representado por un método de síntesis descrito en el método de Producción 2.
Método de Producción 2 Fórmula Química 55 (12) (1o) en donde A representa un átomo de oxígeno, átomo de azufre o -NR1-, J representa un grupo saliente, y anillo Ar, T, U, W, X, Z, R1 y Ra son como se definen anteriormente. Como un grupo saliente denotado por J, un átomo de halógeno, grupo alquilsulfoniloxi inferior el cual puede ser sustituido con átomo de halógeno tal como grupo metansulfoniloxi y grupo trifluorometansulfoniloxi, grupo arilsulfoniloxi el cual puede ser sustituido con grupo alquilo inferior, tal como pueden ser ejemplificados grupo fenilsulfoniloxi y grupo p-tolilsulfoniloxi . Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (10) y la fórmula general (11) al compuesto representado por la fórmula general (lc) (Etapa 2-A) a -15 hasta 120°C por 1 hasta 24 horas, en un solvente apropiado, por ejemplo, tolueno, hexano, tetrahidrofurano, éter dietílico, diclorometano, N,N-dimetilformamida, dimetiisulfóxido, acetona, una mezcla del mismo o similares, en la presencia de una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, metóxido de sodio, t-butóxido de potasio, piridina, trietilamina, N,N-dimetilanilina o similares, con la adición de una sal de yoduro apropiada, por ejemplo, yoduro de sodio, yoduro de potasio, yoduro de tetrabutilamonio y similares si en necesario. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (12) y la fórmula general (13) al compuesto representado por la fórmula general (le) (Etapa 2-B) en una manera similar como se describe en la Etapa 2-A. Se puede realizar la conversión del compuesto representado por la fórmula general (10a) al compuesto representado por la fórmula general (12) (Etapa 2-C) usando un agente de halogenación tal como cloruro de tionilo, oxicloruro fosforoso, bromuro de tionilo o similares a -20 hasta 80°C por 0.5 hasta 6 horas en la ausencia o en la presencia de un solvente apropiado por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, benceno, una mezcla del mismo o similares, en la presencia de una base tal como piridina o similares si es necesario, o usando un agente de sulfonilación apropiado, por ejemplo, cloruro de metansulfonilo, anhídrido de trifluorometan sulfónico o similares a -20 hasta 60°C por 0.5 hasta 3 horas en un solvente apropiado, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, una mezcla del mismo o similares, en la presencia de una base tal como trietilamina, piridina o similares. La conversión también se puede realizar a -20 hasta 60°C por 0.5 hasta 6 horas en la ausencia o en la presencia de un solvente apropiado, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, benceno, una mezcla del mismo o similares, en la presencia de imidazol si es necesario, usando trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono, tetracloruro o yoduro de carbono. Entre compuestos representados por la fórmula general (la) , también se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (Id) por un método de síntesis descrito en el Método de producción 3.
Método de Producción 3 Fórmula Química 56 (10a) (1d) en donde el anillo Ar, U, W, X, Z y Ra son como se definen anteriormente. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (10a) y la fórmula general (13a) al compuesto representado por la fórmula general (Id) (Etapa 3-A) usando un agente electrofílico, tal como azodicarbonato de dietilo, azodicarbonato de diisopropilo, azodicarbonato de dipiperidina o similares a 0 hasta 60°C por 3 hasta 24 horas, en un solvente apropiado, por ejemplo, tolueno, hexano, tetrahidrofurano, una mezcla del mismo o similares, en la presencia del compuesto fosforoso orgánico tal como trifenilfosfina, tributilfosfina o similares, o usando un compuesto fosforano tal como tributilfosforano de cianometileno, trimetilfosforano de cianometileno o similares a una temperatura ambiente de 120°C por 1 hasta 24 horas en un solvente apropiado, por ejemplo, tolueno, benceno, hexano, tetrahidrofurano, una mezcla del mismo o similares. Entre el compuesto representado por la fórmula general (la) , también se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (le) por un método de síntesis descrito en el Método de producción 4.
Método de Producción 4 Fórmula Química 57 (15) (le) en donde Ta representa un enlace sencillo, alguileno C1-C3, alquenileno C2-C3 o alquinileno C2-C3, Ua representa un enlace sencillo, alquileno C1-C3, o alquenileno C2-C3, y anillo Ar, T, U, W, X, Z, R1 y Ra son como se definen anteriormente .
Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (10b) y la fórmula general (14) al compuesto representado por la fórmula general (le) (Etapa 4-A) usando un agente de reducción tal como borohidruro de litio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o similares a 0 hasta 60°C por 1 hasta 24 horas en un solvente apropiado, por ejemplo, metanol, etanol, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, una mezcla del mismo o similares, en la presencia de ácido tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido acético o similares o ácido Lewis como cloruro de aluminio, cloruro de zinc o similares si se necesita. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (15) y la fórmula general (13b) al compuesto representado por la fórmula general (le) (Etapa 4-B) en una manera similar como se describe en la Etapa 4-A. Entre compuestos representados por la fórmula general (la) , también se pueden preparar compuestos representados por la fórmula general (If) y la fórmula general (lg) por un método de síntesis descrito en el Método de producción 5.
Método de Producción 5 Fórmula Química 58 (g) en donde M representa un grupo saliente, y Ar, T, ü, W, X, Z, R1 y Ra son como se definen anteriormente. Aquí, como un grupo saliente denotado por M, átomo de litio, átomo de cobre, -MgX1 (X1 representa átomo de halógeno) y el similar se puede ejemplificar. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (16) y la fórmula general (13b) al compuesto representado por la fórmula general (lf) (Etapa 5-A) usando un agente de condensación tal como diciciohexilcarbodiimida, clorhidrato de 3- (3-dimetilaminopropil) -1-etilcarbodiimida, cianofosfato de dietilo, difenilfosfato de azida, carbonildiimizadol o similares a -15 hasta 120°C por 1 hasta 24 horas, en un solvente apropiado, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, éter dietílico, N, N-dimetilformamida, una mezcla del mismo o similares, en la presencia de una base tal como piridina, trietilamina, N-metilmorfolina, 4-(dimetilamino) piridina o similares, en la presencia de un agente auxiliar de reacción, tal como N-hidroxibenzotriazol, N-hidroxisuccinimida, 2, 4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazina o similares, si se necesita. Alternativamente, también se puede realizar la conversión primero permitiendo que el compuesto representado por la fórmula general (16) reaccione con cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, anhídrido acético, clorocarbonato de etilo o similares, en la presencia de una base tal como piridina, trietilamina o similares, si se necesita, a -15 hasta 50°C por 5 minutos hasta 3 horas, en la ausencia o en la presencia de un solvente apropiado, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, una mezcla del mismo o similares si se necesita, para que un grupo carboxilo se haga en un grupo derivado reactivo tal como cloruro del ácido, bromuro del ácido, anhídrido del ácido o similares, y después la reacción con el compuesto representado por la fórmula general (13b) se conduce a -15 hasta 50°C por 30 minutos por 6 horas en un solvente apropiado, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, N, N-dimetilformamida, una mezcla del mismo o similares, en la presencia de una base tal como piridina, trietilamina, 4- (dimetilamino) piridina o similares . Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (16) y la fórmula general (17) al compuesto representado por la fórmula general (lg) (Etapa 5-B) primero permitiendo que el compuesto representado por la fórmula general (16) reaccione con cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, anhídrido acético, clorocarbonato de etilo o similares a -15 hasta 50°C por 5 minutos por 3 horas en la ausencia o en la presencia de un solvente apropiado, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, una mezcla del mismo o similares, en la presencia de una base tal como piridina, trietilamina o similares si se necesita, para que un grupo carboxilo se haga en un grupo derivado reactivo tal como cloruro del ácido, bromuro del ácido o anhídrido del ácido, y después la reacción con el compuesto representado por la fórmula general (17) se conduce a -78 hasta 50°C por 0.5 hasta 12 horas en un solvente apropiado, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico, una mezcla del mismo o similares. Entre compuestos representados por la fórmula general (la) , también se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (lh) por un método de síntesis descrito en el Método de producción 6.
Método de Producción 6 Fórmula Química 59 (10b) (1h) en donde el anillo Ar, T, U, W, X, Z, R1 y Ra son como se definen anteriormente. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (10b) y la fórmula general (18) al compuesto representado por la fórmula general (Ih) (Etapa 6-A) en una manera similar como se describe en la Etapa 5-A. Entre compuestos representados por la fórmula general (la) , un compuesto representado por la fórmula general (li) también se puede preparar por un método de síntesis descrito en el Método de producción 7.
Método de Producción 7 Fórmula Química 60 (10o) (1i) en donde Ab representa un átomo de oxígeno, o -NR1-, y el anillo Ar, T, U, W, X, Z, R1 y Ra son como se definen anteriormente . Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (10c) y la fórmula general (19) al compuesto representado por la fórmula general (li) (Etapa 7-A) a 0 hasta 100°C por 0.5 horas 12 horas en un solvente apropiado, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, N, -dimetilformamida, una mezcla del mismo o similares, en la presencia de una base tal como piridina o trietilamina si es necesario. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (10c) y la fórmula general (13b) al compuesto representado por la fórmula general (li) (Etapa 7-B) reaccionado a 0 hasta 60°C por 0.5 hasta 12 horas en un solvente apropiado, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, una mezcla del mismo o similares, en la presencia de una base tal como piridina, trietilamina o similares si se necesita, usando un diimidazol de carbonilo. Entre compuestos representados por la fórmula general (la) , también se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (lj) por un método de síntesis descrito en el Método de producción 8.
Método de Producción Fórmula Química 61 (10b) (1j) en donde en anillo Ar, T, U, W, X, Z, R1 y Ra son como se definen anteriormente . Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (10b) y la fórmula general (13c) al compuesto representado por la fórmula general (lj) (Etapa 8-A) en una manera similar como se describe en la Etapa 7-B. Entre compuestos representados por la fórmula general (la) , también se pueden preparar compuestos representados por la fórmula general (Ik) y la fórmula general (11) por un método de síntesis descrito en el Método de producción 9.
Método de Producción 9 Fórmula Química 62 en donde Ja representa un átomo de halógeno; p, g los cuales son idénticos o diferentes, representan 0, 1 ó 2 y p + q representan 0, 1 ó 2; k representa 2, 3 ó 4, y el anillo Ar, W, X, Z y Ra son como se definen anteriormente. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (12a) y la fórmula general (20) al compuesto representado por la fórmula general (Ik) (Etapa 9-A) , primero permitiendo que el compuesto representado por la fórmula general (12a) reaccione con un compuesto fosforoso orgánico tal como trifenilfosfina, fosfato de trietilo o similares a -78 hasta 120°C por 1 hora hasta 12 horas en la ausencia o en la presencia de un solvente apropiado, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, benceno, una mezcla del mismo o similares, y permitiendo el mismo reaccionar con el compuesto representado por la fórmula general (20) a -78 hasta 120°C por 1 hasta 12 horas en un solvente apropiado, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetiisulfóxido, una mezcla del mismo o similares, en la presencia de una base tal como hidruro de sodio, n-butil litio, diisopropil amida de litio, bis (trimetilsilil) amida de litio, t-butóxido de potasio, hidróxido de sodio o similares . Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (15a) y la fórmula general (21) al compuesto representado por la fórmula general (Ik) (Etapa 9-B) en una manera similar- como se describe en la Etapa 9-A. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (Ik) para la fórmula general (11) (Etapa 9-C) a 0 hasta 80°C por 0.5 hasta 15 horas en atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica a 0.5 PMa en un solvente apropiado, por ejemplo, metanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, N, -dimetilformamida, una mezcla del mismo o similares, en la presencia de un catalizador de metal tal como paladio o carbono activado, paladio o complejo de carbono-etilen diamina activado, platino o carbono activado, óxido de platino, rodio o aluminio o similares. Entre los compuestos representados por la fórmula general (la) , también se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (lm) por un método de síntesis descrito en el Método de producción 10.
Método de Producción 10 Fórmula Química 63 (12a) (1m; en donde el anillo Ar, W, X, Z, R , J , p y q son como se definen anteriormente. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (12a) y la fórmula general (22) al compuesto representado por la fórmula general (Im) (Etapa 10-A) a -78 °C hasta temperatura ambiente por 1 hasta 12 horas, en un splvente apropiado, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetiisulfóxido, triamida de hexametilfosfórico, una mezcla del mismo o similares, en la presencia de una base tal como hidruro de sodio, n-butil litio, amida de litio, carbonato de potasio o similares, con adición de la sal de yoduro apropiado tal como yoduro de sodio, yoduro de cobre (I) , yoduro de tetrabutil amonio o similares si se necesita.
En el método de producción 1, entre los compuestos representados por la fórmula general (6) , se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (6a) por un método de síntesis descrito en el Método de Producción 11.
Método de Producción 11 Fórmula Química 64 T t-"-u rAr (6a) en donde PG1 representa un grupo protector, y el anillo Ar, T, U, W, Z, Aa y J son como se definen anteriormente. Como un grupo protector mostrado por PG1, se puede ejemplificar el grupo acilo tal como grupo acetilo o grupo trifluoroacetilo, grupo alcoxicarbonilo inferior tal como grupo t-butoxicarbonilo, grupo aralquiloxi carbonilo el cual puede tener sustituyentes tal como grupo benciloxicarbonilo o grupo aralquilo, el cual puede tener sustituyente tal como grupo bencilo o grupo p-metoxibencilo . Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (23) y la fórmula general (11) al compuesto representado por la fórmula general (25) (Etapa 11-A) en una manera similar como se describe en la Etapa 2-A. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (24) y la fórmula general (13) al compuesto representado por la fórmula general (25) (Etapa 11-B) en una manera similar como se describe en la Etapa 2-B. Se puede realizar la conversión del compuesto representado por la fórmula general (23a) al compuesto representado por la fórmula general (24) (Etapa 11-C) en una manera similar como se describe en la Etapa 2-C. Se puede realizar la conversión del compuesto representado por la fórmula general (25) al compuesto representado por la fórmula general (6a) (Etapa 11-D) por desprotección de conformidad con un método conocido, por ejemplo, aquellos descritos en "Protecting Groups in Organic Synthesis (publicado por John Wily and Sons (1999) )". Como tal método, se puede ejemplificar métodos que usan ácidos, bases, rayos ultravioleta, hidrazina, fluoruro de tetrabutil amonio, yoduro de trimetilsililo y similares, así como un método de reducción. En el método de producción 11, entre compuestos representados por la fórmula general (25) , también se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (25a) por un método de síntesis mostrado por el Método de producción 12.
Método de Producción 12 Fórmula Química 65 (23a) (25a) en donde el anillo Ar, U, W, Z y PG ,? son como se definen anteriormente . Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (23a) y la fórmula general (13a) al compuesto representado por la fórmula general (25a) (Etapa 12-A) en una manera similar como se describe en la Etapa 3-A. En el método de producción 11, entre los compuestos representados por la fórmula general (25) , también se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (25b) por un método de síntesis descrito en el Método de producción 13.
Método de Producción 13 Fórmula Química 66 (26) (25b) en donde el anillo Ar, T, Ta, U, üa, W, Z, R1 y PG1 son como se definen anteriormente. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (23b) y la fórmula general (14) al compuesto representado por la fórmula general (25b) (Etapa 13-A) en una manera similar como se describe en la Etapa 4-A. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (26) y la fórmula general (13b) al compuesto representado por la fórmula general (25b) (Etapa 13-B) en una manera similar como se describe en la Etapa 4-B. En el método de producción 1, entre compuestos representados por la fórmula general (6), se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (6b) por un método de síntesis descrito en el Método de producción 14.
Método de Producción 14 Fórmula Química 67 (27) (28) (6b) en donde el anillo Ar, T, U, W, Z, R1 y PG1 son como se definen anteriormente. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (27) y la fórmula general (13b) al compuesto representado por la fórmula general (28) (Etapa 14-A) en una manera similar como se describe en la Etapa 5-A. Se puede realizar la conversión del compuesto representado por la fórmula general (28) al compuesto representado por la fórmula general (6b) (Etapa 14-B) en una manera similar como se describe en la Etapa 11-D. En el método de producción 1, entre los compuestos representados por la fórmula general (6), se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (6c) por un método de síntesis descrito en el Método de producción 15.
Método de Producción 15 Fórmula Química 68 (23b) (29) (ßc) en donde el anillo Ar, T, ü, , Z, R1 y PG1 son como se definen anteriormente. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (23b) y la fórmula general (18) al compuesto representado por la fórmula general (29) (Etapa 15-A) en una manera similar como se describe en la Etapa 5-A. Se puede realizar la conversión del compuesto representado por la fórmula general (29) al compuesto representado por la fórmula general (6c) (Etapa 15-B) en una manera similar como se describe en la Etapa 11-D. En el método de producción 1, entre compuestos representados por la fórmula general (6), se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (6d) por un método de síntesis descrito en el Método de producción 16.
Método de Producción 16 Fórmula Química 69 (6) en donde el anillo Ar, Ab, T, ü, W, Z, R1 y PG1 son como se definen anteriormente . Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (23c) y la fórmula general (19) al compuesto representado por la fórmula general (30) (Etapa 16-A) en una manera similar como se describe en la Etapa 7-A. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (23c) y la fórmula general (13b) al compuesto representado por la fórmula general (30) (Etapa 16-B) en una manera similar como se describe en la Etapa 7-B. Se puede realizar la conversión del compuesto representado por la fórmula general (30) al compuesto representado por la fórmula general (6d) (Etapa 16-C) en una manera similar como se describe en la Etapa 11-D. En el método de producción 1, entre compuestos representados por la fórmula general (6), se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (6e) por un método de síntesis descrito en el Método de producción 17.
Método de Producción 17 Fórmula Química 70 (23b) (31) <6e) en donde el anillo Ar, T, U, W, Z, R1 y PG1 son como se definen anteriormente. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (23b) y la fórmula general (13c) al compuesto representado por la fórmula general (31) (Etapa 17-A) en una manera similar como se describe en la Etapa 7-B. Se puede realizar la conversión del compuesto representado por la fórmula general (31) al compuesto representado por la fórmula general (6e) (Etapa 17-B) en una manera similar como se describe en la Etapa 11-D. En el método de producción 1, entre los compuestos representados por la fórmula general (6), se pueden preparar los compuestos representados por la fórmula general (6f) y (6g) por un método de síntesis descrito en el método de producción 18.
Método de Producción 18 Fórmula Química 71 (6f) (6g) en donde el anillo Ar, W, Z, Ja, p, g, k y PG1 son como se definen anteriormente . Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (24a) y la fórmula general (20) al compuesto representado por la fórmula general (32) (Etapa 18-A) en una manera similar como se describe en la Etapa 9-A. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (26a) y la fórmula general (21) al compuesto representado por la fórmula general (32) (Etapa 18-B) en una manera similar como se describe en la Etapa 9-B. Se puede realizar la conversión del compuesto representado por la fórmula general (32) al compuesto representado por la fórmula general (6f) (Etapa 18-C) en una manera similar como se describe en la Etapa 11-D. Se puede realizar la conversión del compuesto representado por la fórmula general (32) al compuesto representado por la fórmula general (33) (Etapa 18-D) en una manera similar como se describe en la Etapa 9-C. Se puede realizar la conversión del compuesto representado por la fórmula general (33) al compuesto representado por la fórmula (6g) (Etapa 18-E) en una manera similar como de describe en la Etapa 11-D. Se puede realizar la conversión del compuesto representado por la fórmula general (6f) al compuesto representado por la fórmula general (6g) (Etapa 18-F) en una manera similar como se describe en la Etapa 9-C. En el método de producción 1, entre compuestos representados por la fórmula general (6), se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (6h) por un método de síntesis descrito en el método de producción 19.
Método de Producción 19 Fórmula Química 72 (24a) (34) (ßh) en donde el anillo Ar, W, Z, Ja, p, q, y PG1 son como se definen anteriormente. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (24a) y la fórmula general (22) al compuesto representado por la fórmula general (34) (Etapa 19-A) en una manera similar como se describe en la Etapa 10-A.
Se puede realizar la conversión del compuesto representado por la fórmula general (34) al compuesto representado por la fórmula general (6h) (Etapa 19-B) en una manera similar como se describe en la Etapa 11-D. En el método de producción 2 hasta 10, se pueden preparar compuestos representados por las fórmulas generales (10) , (15) y (16) por un método de síntesis descrito en el método de producción 20.
Método de Producción 20 Fórmula Química 73 (15) en donde PG representa un grupo protector o átomo de hidrógeno, Ac representa un átomo de oxígeno, átomo de azufre, -NR1- u -OOC- y U, Ua, W, X, Z, R1, Ra y E son como se definen anteriormente. Como un grupo protector mostrado por PGl, se pueden ejemplificar grupo acilo tal como grupo acetilo o grupo trifluoroacetilo, grupo alcoxicarbonilo inferior tal como grupo t-butoxicarbonilo, grupo aralquiloxi carbonilo el cual puede tener sustituyente tal como grupo benciloxicarbonilo, grupos aralquilo los cuales tienen sustituyente tal como grupo bencilo, grupo p-metoxibencilo o grupo trifenilo, grupo sililo tal como grupo trimetilsililo o t-butildimetilsililo, grupo ftaloilo o similares . Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (35) y la fórmula general (7) al compuesto representado por la fórmula general (36) (Etapa 20-A) en una manera similar como se describe en la Etapa l-A. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (35) y la fórmula general (8) al compuesto representado por la fórmula general (37) (Etapa 20-B) en una manera similar como se describe en la Etapa l-B. Se puede realizar la conversión del compuesto representado por la fórmula general (37) al compuesto representado por la fórmula general (36) (Etapa 20-C) en una manera similar como se describe en la Etapa 1-C. En la fórmula general (36) , se puede realizar la conversión de un compuesto en el cual PG2 representa un grupo protector al compuesto representado por las fórmulas generales (10) ó (16) (Etapa 20-D) por desprotección de conformidad con un método conocido, por ejemplo, aquellos descritos en "Protecting Groups in Organic Synthesis (publicado por John Wily and Sons (1999))". Tal como un método, se pueden ejemplificar métodos usando ácido, base, rayos ultravioleta, hidrazina, fluoruro de tetrabutil amonio, yoduro de trimetilsililo y similares, así como un método de reducción. En la fórmula general (10) , se puede realizar la conversión de un compuesto en el cual Ac es un átomo de oxígeno (excluyendo compuestos en el cual U representa un enlace sencillo) al compuesto representado por la fórmula general (15) (Etapa 20-E) a -78 hasta 50°C por 15 minutos hasta 6 horas en un solvente apropiado, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, éter dietílico, una mezcla del mismo o similares, en la presencia de una base tal como trietilamina, piridina, diisopropiletilamina o similares, y en la presencia de dimetiisulfóxido, y, si es necesario, ácido tal como ácido trifluoroacético, usando un agente electrofílico tal como cloruro de oxalilo, carbodiimida de diciclohexilo, complejo de trióxido azufre-piridina, o anhídrido acético. Alternativamente, se puede preparar el compuesto representado por la fórmula general (15) por reacción con 0 hasta 50°C por 30 minutos hasta 12 horas en un solvente apropiado, por ejemplo, diclorometano, diclorometano, acetonitrilo o similares, usando (1, 1, 1-tris (acetoxi) -1, 1-dihidro-1, 2-benziodoxol-3- (1H) -ona) de periodinano Dess-Martin. Además, se puede preparar por reacción a 0 hasta 50°C por 10 minutos hasta 36 horas en un solvente apropiado, por ejemplo, cloroformo, diclorometano, acetonitrilo o similares, usando perrutenato de tetrapropil amonio en la presencia de N-óxido de 4-metilmorfolina. Además, se puede preparar por reacción a 0 hasta 50°C por 0.5 hasta 6 horas en un solvente apropiado, por ejemplo, cloroformo, diclorometano, benceno, tolueno o similares, en la presencia de un cooxidante tal como hipoclorito de sodio, un agente auxiliar de reacción tal como bromuro de potasio y un amortiguador tal como solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio, usando N-óxido de 2,2,6, 6-tetrametilpiperidina. En la fórmula general (10) , el compuesto en el cual Ac representa un átomo de oxígeno se puede convertir en un compuesto en el cual Ac representa NH, por ejemplo, por reacción general de conformidad con un método conocido, por ejemplo, "Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Lecture) (publicada por Maruzen) . " Entre compuestos representados por la fórmula general (la) , también se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (lc) por un método de síntesis descrito en el método de producción 21.
Método de Producción 21 Fórmula Química 74 (10) (16) en donde Ad representa un átomo de oxígeno, o -NR1-, y el anillo Ar, T, ü, W, X, Z, R1, Ra son como se definen anteriormente . Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (16) y la fórmula general (13c) al compuesto representado por la fórmula general (lo) (Etapa 21-A) primero permitiendo al compuesto representado por la fórmula general (16) reaccionar a temperatura ambiente a 150°C por 3 hasta 12 horas en un solvente apropiado, por ejemplo, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, una mezcla del mismo o similares, en la presencia de una base tal como piridina, trietilamina, N-metilmorfolina, 4- (dimetilamino) piridina o similares, usando azida fosfórico tal como azida de difenilfosfónico o similares para convertir un grupo carboxilo en un grupo isocianato, y después conducir la reacción con el compuesto representado por la fórmula general (13c) a 0 hasta 150°C por 0.5 hasta 12 horas en un solvente apropiado, por ejemplo, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, una mezcla del mismo o similar, en la presencia de una base tal como piridina, trietilamina, N-metilmorfolina o 4- (dimetilamino) piridina si se necesita. La conversión se puede realizar permitiendo al compuesto representado por la fórmula general (16) reaccione a -15 hasta 50°C por 5 minutos hasta 3 horas en la ausencia o en la presencia de un solvente apropiado, por ejemplo, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, una mezcla del mismo o similares, en la presencia de una base tal como piridina o trietilamina si se necesita, usando cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, anhídrido acético o clorocarbonato de etilo, con ello elaborar un grupo carboxilo en un grupo derivado reactivo tal como cloruro del ácido, bromuro del ácido o anhídrido del ácido y después conduciendo la reacción a 0 hasta 50°C por 0.5 hasta 6 horas en un solvente apropiado, por ejemplo, agua, acetona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, diclorometano, una mezcla del mismo o similares, en la presencia de un agente auxiliar tal como 18-corona-6 si se necesita, usando sal de azida tal como azida de sodio o azida de sililo tal como azida de trimetilsililo, y después conduciendo la reacción a temperatura ambiente a 150°C por 3 hasta 12 horas en un solvente apropiado, por ejemplo, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, una mezcla del mismo o similares, con ello elaborar un grupo carboxilo en un grupo isocianato, y después conduciendo la reacción con el compuesto representado por la fórmula general (13c) a 0 hasta 150°C por 0.5 hasta 12 horas en un solvente apropiado, por ejemplo, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, una mezcla del mismo o similares, en la presencia de una base tal como piridina, trietilamina, N-metilmorfolina, 4- (dimetilamino) piridina o similares si se necesita . Entre compuestos representados por la fórmula general (la) , también se puede presentar un compuesto representado por la fórmula general (Ig) por un método de síntesis descrito en el método de producción 22.
Método de Producción 22 Fórmula Química 75 (12) dg) 22-D -^ (11) (41) (42) en donde R4, R5 y R6 los cuales son idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo inferior o grupo arilo, y el anillo Ar, T, U, W, X, Z, Ra y J son como se definen anteriormente . Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (38) y la fórmula general (39) al compuesto representado por la fórmula general (40) (Etapa 22-A) a 0 hasta 60°C por 3 hasta 24 horas en la ausencia o en la presencia de un solvente apropiado, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, éter dietílico, N, N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, acetonitrilo, una mezcla del mismo o similares, en la presencia de ácido Lewis tal como yoduro de zinc si se necesita. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (12) y la fórmula general (40) al compuesto representado por la fórmula general (Ig) (Etapa 22-B) primero permitiendo al compuesto representado por la fórmula general (40) reaccionar con el compuesto representado por la fórmula general (12) a -78 hasta 60°C por 1 hora hasta 12 horas en un solvente apropiado, por ejemplo, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,4-dioxano, N, -dimetilformamida, dimetiisulfóxido, una mezcla del mismo o similares, en la presencia de una base tal como hidruro de sodio, diisopropil amida de litio, bis (trimetilsilil) amida de litio, t-butóxido de litio o similares, y después conducir la reacción a 0 hasta 100°C por 1 hasta 48 horas en la ausencia o en la presencia de un solvente apropiado, por ejemplo, agua, ácido acético, metanol, etanol, etilenglicol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, una mezcla del mismo o similares, usando ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o similares. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (41) y la fórmula general (39) al compuesto representado por la fórmula general (42) (Etapa 22-C) en una manera similar como se describe en la Etapa 22-A. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (42) y la fórmula general (11) al compuesto representado por la fórmula general (Ig) (Etapa 22-D) en una manera similar como se describe en la Etapa 22-B. También se pueden preparar los compuestos representados por la fórmula general (Ib) por un método de síntesis descrito en el método de producción 23.
Método de Producción 23 Fórmula Química 76 (9) (1b) en donde el anillo Ar, Y, , X y Z son como se definen anteriormente . Se puede preparar la conversión del compuesto representado por la fórmula general (9) al compuesto representado por la fórmula general (Ib) (Etapa 23-A) a temperatura ambiente hasta 50°C por 1 hasta 12 horas en agua o en mezcla de agua y solvente orgánico apropiado tal como alcohol t-butílico, 2-propanol, acetonitrilo o similares, usando isobutileno, clorito tal como clorito de sodio o similares, y dihidrogenfosfato de sodio.
Alternativamente, la conversión también se puede realizar a temperatura ambiente hasta temperaturas a reflujo por 1 hasta 6 horas en agua o en mezcla de agua y solvente orgánico apropiado, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o similares, usando óxido de plata (I) y una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario, carbonato de potasio o similares. Además, también se puede realizar a temperatura ambiente hasta temperaturas a reflujo por 1 hasta 6 horas en agua o en mezcla de agua y solvente orgánico apropiado tal como alcohol t-butílico, diclorometano o similares, usando permanganato tal como permanganato de potasio o similares . Entre compuestos representados por la fórmula general (Ib) , también se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (Iq) por un método de síntesis descrito en el método de producción 24.
Método de Producción 24 Fórmula Química 77 en donde p, q, k, el anillo Ar, , X, y Z son como se definen anteriormente.
Se puede realizar la conversión del compuesto representado por la fórmula general (Ip) al compuesto representado por la fórmula general (lq) (Etapa 24-A) en una manera similar como se describe en la etapa 9-C. En el método de producción 1, entre los compuestos representados por la fórmula general (6), se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (6i) por un método de síntesis descrito en el método de producción 25.
Método de Producción 25 Fórmula Química 78 (6i) (27) en donde el anillo Ar, T, U, W, X, Z, R1, Ad y PG1 son como se definen anteriormente. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (27) y la fórmula general (13) al compuesto representado por la fórmula general (6i) (Etapa 25-A) en una manera similar como se describe en la Etapa 2l-A. En el método de producción 1, entre compuestos representados por la fórmula general (6), se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (6j) por un método de síntesis descrito en el método de producción 26.
Método de Producción 26 Fórmula Química 79 (60 en donde el anillo Ar, T, ü, W, Z, J, R4, R5, R6 y PG1 son como se definen anteriormente. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (24) y la fórmula general (40) al compuesto representado por la fórmula general (43) (Etapa 26-A) en una manera similar como se describe en la Etapa 22-B. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (44) y la fórmula general (39) al compuesto representado por la fórmula general (45) (Etapa 26-B) en una manera similar como se describe en la Etapa 22-C. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (45) y la fórmula general (11) al compuesto representado por la fórmula general (43) (Etapa 26-C) en una manera similar como se describe en la Etapa 22-D. Se realizó la conversión del compuesto representado por la fórmula general (43) al compuesto representado por la fórmula general (6j) (Etapa 26-D) en una manera similar como se describe en la etapa 11-D. En el método de producción 22, se pueden preparar entre compuestos representados por la fórmula general (41) por un método de síntesis descrito en el método de producción 27.
Método de Producción 27 Fórmula Química 80 (41) en donde U, W, X, Z, Ra y PG son como se definen anteriormente . Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (46) y la fórmula general (7) al compuesto representado por la fórmula general (47) (Etapa 27-A) en una manera similar como se describe en la etapa l-A. Se puede realizar la conversión de los compuestos representados por la fórmula general (8) al compuesto representado por la fórmula general (48) (Etapa 27-B) en una manera similar como se describe en la Etapa l-B.
Se puede realizar la conversión del compuesto representado por la fórmula general (48) al compuesto representado por la fórmula general (47) (Etapa 27-C) en una manera similar como se describe en la etapa 1-C. Se puede realizar la conversión del compuesto representado por la fórmula general (47) al compuesto representado por la fórmula general (49) (Etapa 27-D) en una manera similar como se describe en la Etapa 20-D. En la fórmula general (49) , se puede realizar la conversión de un compuesto en el cual PG2 representa un grupo protector al compuesto representado por la fórmula general (41) (Etapa 27-E) en una manera similar como se describe en la etapa 20-E. En los métodos de producción 1 hasta 27, los compuestos que tienen un anillo Ar representados por las fórmulas generales (11), (13), (14) y (17) hasta (23) se puede preparar de conformidad con métodos conocidos, por ejemplo, "Heterocyclic Chemistry (publicado por Chapman y Hall (1995)", Synthetic Communication, 20(16), 2537-2547 (1990)", "Heterocycles, 47(2), 857-864(1998)", "Journal of Organic Chemistry, 61(19), 6496-6497(1996)", "Journal of American Chemical Society, 71, 2328(1949)", "Synthesis Communication, 19(16), 2921-2924(1989)" y similares. Se pueden convertir los sustituyentes X y R1 en compuestos mostrados en los métodos de producción 1 hasta 27 de conformidad con métodos conocidos, tales como "Jikken Kagaku Kouza (publicado por Marusen)". Por ejemplo, se puede convertir un compuesto en el cual el sustituyente X representa grupo nitro en un compuesto en el cual el sustituyente X representa grupo amino, por un proceso de reducción usando metal, tal como polvo de hierro o polvo de zinc, o por un proceso de reducción usando paladio o carbono activado o similares, mientras un compuesto en el cual el sustituyente R1 representa un átomo de hidrógeno puede ser convertido en un compuesto en el cual el sustituyente R1 representa un grupo alquilo por alquilación usando un alquilo halogenado tal como yoduro de metilo, o aminación reductiva usando aldehido tal como acetaldehído y un agente de reducción tal como borohidruro de sodio. Se pueden preparar isómeros ópticos de compuestos representados por la fórmula general (1) usando compuestos de material ópticamente activo de conformidad con los métodos de producción 1 hasta 27 antes mencionados. Se pueden preparar compuestos racémicos representados por la fórmula general (1) por cristalización funcional usando ácido o base ópticamente activo, o separando derivados de éster diastereomérico o derivado de oxazolidinona obtenido por reacción con derivado de alcohol ópticamente activo o derivado de oxazolidinona ópticamente activo a través de ya se a técnicas de cristalización funcional o cromatografía, y seguido por hidrólisis. Además, también se pueden preparar por una técnica cromatográfica usando un soporte quiral.
Ejemplos La presente invención ahora será descrita en detalle adicional con referencia a ejemplos, los cuales no pretenden limitar el alcance de la invención en cualquier ruta.
Ejemplos de Referencia 1 l-bencil-2-oxoperhidroazepina Fórmula Química 81 Se disolvió e-Caprolacto (3.00 g, 26.5 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) . A esta solución, se agregó hidruro de potasio (3.34 g, 29.2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. Se agregaron cloruro de bencilo (3.36 ml, 29.2 mmol) y yoduro de sodio (100 mg) y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente por 3 horas. Subsecuentemente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Lo extraído se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 10:1 -> 2:1) da 3.04 g (57%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.46-1.51 (2H, m) , 1.66-1.74 (4H, m) , 2.60-2.62 (2H, m) , 3.28-3.30 (2H, ) , 4.59 (2H, s), 7.25-7.33 (5H, m) . FAB+(m/z) : 204 (M+H) .
Ejemplo de Referencia 2 l-Bencil-2-oxoperhidroazepin-3-carboxilato de metilo Fórmula química 82 Se disolvió diisopropilamina (2.95 ml, 21.0 mmol) y n-butillitio (11.3 ml, 18.0 mmol) en éter dietílico (50 ml) a -78°C y la mezcla se agitó por 10 minutos. Después se agregó 1-bencilperhidroazepina (3.04 g, 15.0 mmol) en éter dietílico (3 ml) y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente por 10 minutos. La mezcla después se agitó por otros 10 minutos adicionales mientras se burbujeó con dióxido de carbono. Subsecuentemente, a la mezcla de reacción se agregó agua helada y la capa acuosa se colectó. Se agregó ácido clorhídrico 2 mol/l para hacer la mezcla acídica. La mezcla después se extrajo con acetato de etilo y lo extraído se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, seguido por evaporación del solvente. El aceite incoloro resultante (2.97 g) se disolvió en una solución cloruro de hidrógeno/metanol al 10% y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla después se concentró. Se agregó agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Lo extraído después se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, seguido por evaporación del solvente. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 10:1 -> 2:1) dio 2.39 g (61%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.24-1.33 (1H, m) , 1.49-1.66 (2H, m) , 1.82-1.94 (2H, m) , 2.04-2.12 (ÍH, m) , 3.19-3.25 (1H, m) , 3.32-3.41 (ÍH, m) , 3.70 (ÍH, dd, J = 2.4, 11.0 Hz), 3.79 (3H, s) , 4.55 (ÍH, d, J = 14.7 Hz), 4.65 (ÍH, d, J = 14.7 Hz) , 7.23-7.37 (5H, m) . FAB+ (m/z) : 262 (M+H) .
Ejemplo de Referencia 3 l-Bencilperhidroazepin-3-ilmetanol Fórmula Química 83 Se disolvió l-bencil-2-oxoperhidroazepin-3- carboxilato de metilo (2.39 g, 9.15 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) . A esta solución, se agregó hidruro de aluminio y litio (868 mg, 18.3 mmol) y la mezcla se agitó por 2 horas mientras se dejó a reflujo. Subsecuentemente, se agregaron agua helada y una solución de hidróxido de sodio acuoso al 10% y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción después se filtró a través de Celite. Lo filtrado se extrajo con acetato de etilo y lo extraído se levó con salmuera, seguido por secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (Chro atorex NH-DM2035 (Fuji Sylysia Chemical Co., Ltd.) hexano: acetato de etilo = 20:1 -> 3:1) dio 1.30 g (65%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.49-1.65 (3H, ) , 1.70-1.86 (4H, m) , 2.22-2.29 (1H, m) , 2.70-2.80 (3H, m) , 3.45 (ÍH, dd, J = 10.4, 4.3 Hz), 3.57-3.60 (3H, ) , 7.23-7.29 (ÍH, ) , 7.30-7.38 (4H, m) . FAB+ (m/z) : 220 (M+H) .
Ejemplo de Referencia 4 1- (terc-Butoxicarbonil) perhidroazepin-3-ilmetanol Fórmula Química 84 Se disolvió l-bencilperhidroazepin-3-ilmetanol (1.30 g, 5.93 mmol) en una solución ácido fórmico/metano al 4.4% (30 ml) . A esta solución, se agregó carbono activado en paladio al 10% (1.30 g) y la mezcla después se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Subsecuentemente, se agregó agua y la mezcla se filtró a través de Celite. Lo filtrado se concentró. El residuo resultante se disolvió en acetonitrilo (15 ml) . Mientras la solución se enfrió en agua helada y se agitó, se agregaron trietilamina (1.81 ml, 13.0 mmol) y dicarbonato de t-butilo (1.42 g, 6.52 mmol). La mezcla de reacción después se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Subsecuentemente, la mezcla se concentró y se agregó acetato de etilo. La mezcla subsecuentemente se lavó con una solución de ácido cítrico acuoso al 5%, una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, seguido por secado sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente dio 1.13 g (83%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.36-1.43 (ÍH, m) , 1.47 (9H, s), 1.60-1.69 (3H, m) , 1.93-1.99 (ÍH, m) , 2.96-3.03 (1H, ) , 3.11-3.16 (ÍH, m) , 3.39-3.54 (4H, m) , 3.68-3.74 (ÍH, ) , 3.77-3.85 (2H, ) . FAB+ (m/z) : 230 (M+H) .
Ejemplo de Referencia 5 N- [ [1- (terc-Butoxicarbonil) perhidroazepin-3-il] metil] ftalimida Fórmula Química 85 Se disolvió 1- (terc- Butoxicarbonil) perhidroazepin-3-ilmetanol (1.13 g, 4.93 mmol) en tretrahidrofurano (10 ml) . A esta solución, se agregaron trifenilfosfina (1.60 g, 5.92 mmol) y ftalamida (871 mg, 5.92 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos. A tolueno al 40% después se agregó una solución de dietilazodicarboxilato (3.23 ml, 7.40 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Subsecuentemente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Lo extraído se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, seguido por evaporación del solvente. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano -.acetato de etilo = 10:1 -> 2:1) dio 1.27 g (72%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.14-1.44 (11H, ) , 1.52-1.94 (4H, m) , 2.13-2.35 (ÍH, ) , 2.79-3.05 (1H, m) , 3.11-3.27 (1H, m) , 3.41-3.71 (4H, ) , 7.69-7.74 (2H, ) , 7.82-7.86 (2H, ) . EI+ (m/z) : 358 (M+) .
Ejemplo de Referencia 6 1- (terc-Butoxicarbonil) perhidroazepin-3-ilmetilamina Fórmula Química 86 Se disolvió N-[[(l-terc- Butoxicarbonil)perhidroazepin-3-il]metilftalamida (1.27 g, 3.54 mmol) en metanol (30 ml) . A esta solución, se agregó monohidrato de hidrazina (0.343 ml, 7.08 mol) y la mezcla se agitó por 3 horas mientras se dejó a reflujo. La mezcla después se dejó enfriar y los precipitados se removieron por filtración. Lo- filtrado se concentró y se agregó al residuo acetato de etilo. La mezcla después se lavó secuencialmente con una solución de hidróxido de potasio acuoso 1 mol/l y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó para dar 712 mg (88%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.16-1.62 (14H, m) , 1.67-1.85 (4H, m) , 2.51-2.70 (2H,m) , 2.91-3.14 (1H, ) , 3.27-3.60 (3H, m) . EI+ (M/Z) : 228 (M+) .
Ejemplo de Referencia 7 3- (terc-Butildimetilsiloximetil) piperidina Etapa A) 1- (Benciloxicarbonil) piperidin-3-ilmetanol Fórmula Química 87 Se agregó una solución acuosa (20 ml) de carbonato de sodio (6.90 g, 65.1 mmol) a 3-piperidinilmetanol (5.00 g, 43.4 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) . Mientras la mezcla se enfrió en un baño helado, se agregó cloruro de benciloxicarbonilo (9.36 g, 52.1 mmol) y la mezcla se agitó por 1 hora y subsecuentemente 7 horas a temperatura ambiente. El solvente después se evaporó y se agregó al residuo acetato de etilo. La mezcla después se lavó subsecuentemente con agua, ácido clorhídrico 0.1 mol/l y salmuera, seguido por secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 5:1 -> 1:1) dio 9.15 g( 85%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. ?E RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.09 (ÍH, qd, J = 12.2, 3.1 Hz), 1.33 (ÍH, qt, J = 11.6, 3.7 Hz) , 1.45-1.55 (1H, ) , 1.59-1.64 (1H, ) , 1.64-1.69 (1H, m) , 2.42-2.65 (ÍH, m) , 2.70-2.86 (1H, m) , 3.16-3.22 (1H, m) , 3.27-3.31 (ÍH, m) , 3.86-3.93 (ÍH, m) , 4.04 (ÍH, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 4.55 (ÍH, t, J = 5.5 Hz) , 5.03-5.10 (2H, ) , 7.29-7.39 (5H, m) .
Etapa A2) 1- (Benciloxicarbonil) -3- (terc-butildimetil-siloxi etil) piperidina Fórmula Química 88 Se agregaron imidazol (3.00 g, 44.0 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (6.63 g, 44.0 mmol) a 1- (benciloxicarbonil) piperidin-3-ilmetanol (9.15 g, 36.7 mmol) en N, -dimetilformamida (40 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. Subsecuentemente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Lo extraído se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, seguido por evaporación del solvente. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 20:1 -> 5:1) dio 13.2 g (99%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 0.02 (6H, s) , 0.88 (9H, s), 1.11-1.25 (1H, ) , 1.40-1.53 (1H, m) , 1.61-1.71 (2H, m) , 1.72-1.80 (1H, m) , 2.54-2.66 (ÍH, m) , 2.79 (ÍH, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.34-3.51 (2H, m) , 3.99-4.09 (ÍH, m) , 4.12-4.19 (1H, m) , 5.12 (2H, s) , 7.29-7.39 (5H, m) .
Etapa 3) 3- (terc-Butildimetilsililoximetil) piperidina Fórmula Química 89 Se agregó carbono activado en paladio al 10% (1.32 g) a 1- (benciloxicarbonil) -3- (terc-butildimetilsiloloximetil) piperidina (13.2 g, 36.3 mmol) en metanol (130 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora en una atmósfera de hidrógeno. Subsecuentemente, la mezcla se filtró a través de Celite, seguido por evaporación del solvente para dar 7.96 g (96%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 0.03 (6H, s) , 0.89 (9H, s), 1.07 (1H, qd, J = 12.2, 3.7 Hz) , 1.44 (1H, qt, J = 12.2, 3.7 Hz), 1.59-1.69 (2H, m) , 1.73-1.78 (2H, m) , 2.30 (ÍH, dd, J = 12.2, 10.4 Hz) , 2.53 (ÍH, td, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.00 (1H, dt, J = 12.2, 3.1 Hz) , 3.11-3.15 (1H, ) , 3.39 (ÍH, dd, J = 9.8, 7.3 Hz) , 3.44 (ÍH, dd, J = 9.8, 5.5 Hz) .
Ejemplo de Referencia 8 Ácido 1- (terc-Butoxicarbonil ) nipecótico Fórmula Química 90 Se agregó una solución de diclorometano (5 ml) de dicarbonato de diterc-butilo (10.9 g, 50.0 mmol) a ácido nipecótico (6.46 g, 50.0 mmol) en una solución de bicarbonato de sodio saturado (20 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se vertió en agua helada. Esta mezcla se hizo acídica por adición de ácido clorhídrico diluido y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por evaporación del solvente. El residuo resultante se lavó con hexano y se secó para dar 5.30 g (46%) del compuesto deseado como un sólido incoloro. XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d 1.25- 1.35 (ÍH, m) , 1.39 (9H, s), 1.45-1.55 (1H, m) , 1.55-1.65 (1H, ) , 1.87-1.93 (1H, ) , 2.27-2.32 (1H, m) , 2.82 (1H, dt, J = 13.4, 3.0 Hz), 2.90-3.15 (ÍH, m) , 3.60-3.75 (ÍH, m) , 3.77-4.10 (ÍH, m) , 12.37 (ÍH, brs) . FAB+ (m/z) : 230 (M+H) .
Ejemplo de Referencia 9 Nipecotato de bencilo Etapa Bl) 1- (terc-butoxicarbonil) nipecotato de bencilo Fórmula Química 91 Se agregaron bromuro de bencilo (4.34 g, 25.4 mmol) y carbonato de potasio (4.80 g, 34.7 mmol) a ácido 1- (terc-butoxicarbonil) nipecótico (5.30 g, 23.1 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. Subsecuentemente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente después se evaporó para dar 7.11 g (96%) del compuesto deseado como un aceite amarillo pálido. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.30- 1.50 (2H, ) , 1.38 (9H, s), 1.53-1.64 (2H, m) , 1.90-1.93 (ÍH, ) , 2.80-2.90 (2H, m) , 3.55-3.70 (ÍH, m) , 3.75-3.90 (1H, m) , 5.10 (2H, s) , 7.31-7.39 (5H, m) .
Etapa B2 Nipecotato de bencilo Fórmula Química 92 Se agregó ácido trifluoroacético (43 ml, 558 mmol) a 1- (terc-butoxicarbonil) nipecotato de bencilo (7.11 g, 22.3 mmol) en diclorometano (20 ml) . La mezcla se agitó por 3 horas. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se concentró y se agregó agua al residuo, seguido por adición de solución de hidróxido de sodio acuoso 1 mol/l para hacer básica la mezcla. La mezcla después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó para dar 5.97 g (cuant.) del compuesto deseado como un aceite amarillo. 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.45- 1.70 (3H, m) , 1.92-1.96 (1H, m) , 2.59-2.69 (2H, m) , 2.81 (1H, t, J = 9.8 Hz), 2.94-3.02 (ÍH, m) , 3.21 (1H, dd, J = 12.6, 3.3 Hz) , 5.10 (2H, d, J = 3.1 Hz), 7.27-7.38 (5H, m) . EI+ (m/z) : 219 (M+) .
Ej emplo de Referencia 10 l-Trifluoroacetil-3-hidroxipiperidina Fórmula Química 93 Se agregaron trifluoroacetato de etilo (1.31 ml, 11.0 mmol) y trietilamina (1.68 ml, 12.0 mmol) a 3-hidroxipiperidina (1.01 g, 10.0 mmol) en etanol (10 ml) . La mezcla después se agitó a temperatura ambiente por 8 horas. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se concentró y se agregó agua. La mezcla después se extrajo con acetato de etilo y lo extraído se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 10:1 -> 2:1) dio 1.68 g (85%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.53-1.72 (2H, m) , 1.82-2.04 (3H, m) , 3.25-3.37 (1H, m) , 3.40-3.48 (ÍH, m) , 3.57-3.62 (1H, m) , 3.78-3.92 (2H, m) . FAB+ (m/z) : 198 (M+H) .
Ej emplo de Referencia 11 1-Trif luor oacetilpiper idin- 3-ilmetanol Fórmula Química 94 Usando 3-piperidinmetanol (1.15 g, 10.0 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo de Referencia 10 para dar 1.91 g (90%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. FAB+ (m/z) : 212 (M+H) .
Ejemplo de Referencia 12 1- (terc-Butoxicarbonil) -3- (yodometil) iperidina Fórmula Química 95 Se agregaron imidazol (1.58 g, 23.2 mmol), trifenilfosfina (6.09 g, 23.2 mmol) y yodo (4.72 g, 18.6 mmol) a 1- (terc-butoxicarbonil) iperidin-3-ilmetanol (2.00 g, 9.29 mmol) en benceno (50 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el solvente se evaporó. Se agregó agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Lo extraído se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, seguido por evaporación del solvente. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano'.acetato de etilo = 20:1 -> 5:1) dio 2.91 g (96%) del compuesto deseado como un aceite amarillo pálido. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.19-1.28 (1H, ) , 1.40-1.52 (lOH, m) , 1.61-1.68 (2H,m) , 1.91-1.95 (ÍH, m) , 2.54-2.69 (ÍH, ) , 2.79-2.84 (ÍH, m) , 3.08 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.84 (ÍH, td, J= 13.4, 3.7 Hz) , 3.97-4.13 (1H, m) . FAB+ (m/z) : 326 (M+H) .
Ejemplo de Referencia 13 1-Benciloxicarbonil-3-formilpiperidin Fórmula Química 96 Se agregó una solución acuosa (2 ml) de bromuro de potasio (983 mg, 8.26 mmol) a l-benciloxicarbonil-3-piperidinilmetanol (2.00 g, 8.02 mmol) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oxilo (12.5 mg, 0.0802 mmol) en diclorometano (20 ml) . La mezcla se agitó por 5 minutos mientras se enfrió en un baño helado. Se agregaron una solución de hipoclorito de sodio acuoso 0.35 mol/l (25.2 ml, 8.81 mmol) y bicarbonato de sodio (1.96 g, 23.3 mmol) y la mezcla se agitó por 10 minutos. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y lo extraído se lavó con salmuera, seguido por secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano -.acetato de etilo = 10:1 -> 2:1) dio 1.78 g (90%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. aH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.36-1.47 (ÍH, m) , 1.52-1.65 (2H, m) , 1.86-1.95 (ÍH, m) , 3.10-3.16 (1H, m) , 3.27-3.33 (2H, m) , 3.51-3.62 (ÍH, ra) , 3.83 (1H, dd, J = 13.4, 3.7 Hz), 5.07 (2H, m) , 7.30-7.40 (5H, ) , 9.59 (ÍH, s) . FAB+ (M/Z) : 248 (M+H) .
Ejemplo de Referencia 14 4- (terc-Butoxicarbonil) morfolin-2-ilmetanol Fórmula Química 97 Se agregaron formiato de amonio (3.04 g, 48.2 mmol) y carbono activado en paladio al 10% (500 mg) a (4-bencilmorfolin-2-il) metanol (1.00 g, 4.82 mmol) en metanol (50 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el solvente se evaporó. El residuo resultante se disolvió en acetonitrilo (20 ml) . Mientras esta solución se enfrió en un baño helado, se agregaron dicarbonato de diterc-butilo (1.58 g, 7.23 mmol) y trietilamina (1.35 ml, 9.64 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El solvente se evaporó y se agregó agua al residuo. La mezcla después se extrajo con acetato de etilo y lo extraído se lavó con salmuera, seguido por secado del sulfato de magnesio y evaporación del solvente. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 5:1 -> 1:1) dio 907 mg (7%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. E RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.40 (9H, s) , 2.47-2.66 (ÍH, ) , 2.73-2.92 (ÍH, ), 3.25-3.45 (4H, m) , 3.70 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.79 (ÍH, dd, J = 11.6, 2,4 Hz) , 3.85 (ÍH, d, J = 12.8 Hz), 4.77 (ÍH, t, J = 5.5 Hz) .
Ej emplo de Referencia 15 4- (terc-Butoxicarbonil) morf olin-2-ilmetilamina Etapa Cl) N- [ [ 4- (terc-Butoxicarbonil ) morf olin-2-il]metil] f talilida Fórmula Química 98 Se agregó trifenilfosfina (506 mg, 1.87 mmol) y ftalimida (275 mg, 1.87 mmol) a 4- (terc-butoxicarbonil ) morfolin-2-ilmetanol (340 mg, 1.56 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos, seguido por adición de una solución azodicarboxilato de dietilo/tolueno al 40% (1.06 ml, 2.34 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Subsecuentemente, se agregó acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua del grifo y salmuera. La mezcla después se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 10:1 -> 3:1) dio 524 mg (97%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.46 (9H, s) , 2.70-2.84 (ÍH, m) , 2.93-3.05 (ÍH, ) , 3.45 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.67 (ÍH, dd, J = 13.4, 4.9. Hz), 3.72-3.79 (2H, m) , 3.86-4.04 (3H, ) , 7.72-7.74 (2H, m) , 7.86-7.88 (2H, m) .
Etapa C2) 4- (terc-Butoxicarbonil) morfolin-2-ilmetilamina Fórmula Química 99 Se agregó monohidrato de hidrazina (0.146 ml, 3.02 mmol) a N- [ [4- (terc-butoxicarbonil) orfolin-2-il] etil] ftalamida (524 mg, 1.51 mmol) suspendida en metanol (15 ml) . La mezcla se sometió a reflujo y se agitó por 4 horas. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se dejó enfriar y el producto cristalizado se removió por filtración. El solvente se evaporó y se agregó una solución de hidróxido de potasio acuoso 1 mol/l al residuo. La mezcla después se extrajo con diclorometano y lo extraído se secó sobre sulfato de sodio, seguido por evaporación del solvente. El residuo se secó con aire para dar 272 mg (83%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.47 (9H, s) , 2.10 (2H, brs), 2.64 (1H, ) , 2.71-2.81 (2H, ) , 2.93 (1H, m) , 3.35-3.41 (1H, m) , 3.53 (ÍH, td, J = 11.6, J = 2.4 Hz) , 3.75-4.00 (3H, m) .
Ejemplo de Referencia 16 Ácido 4- (terc-butoxicarbonil) orfolin-2-carboxílico Etapa DI) 4-Bencilmorfolin-2-carboxilato de metilo Fórmula Química 100 Se agitó clorhidrato del ácido 4-bencilmorfolin-2-carboxílico (1.00 g, 3.88 mmol) en una solución ácido clorhídrico/metanol al 10% (p/p) (20 ml) a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se evaporó y se agregó una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado al residuo para hacer básica la mezcla. La mezcla después se extrajo con acetato de etilo y lo extraído se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente dio 730 mg (80%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.24 (2H, ) , 2.47-2.54 (ÍH, m) , 2.68 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz) , 3.45-3.53 (2H, ) , 3.53-3.59 (1H, m) , 3.63 (3H, s) , 3.85-3.90 (1H, m) , 4.22 (ÍH, dd, J = 7.3, 3.1 Hz) , 7.24-7.35 (5H, ) .
Etapa D2) 4- (terc-butoxicarbonil) morfolin-2-carboxilato de metilo Fórmula Química 101 MeOOC YN Se agregaron formiato de amonio (381 mg, 6.04 mmol) y carbono activado en paladio al 10% (180 mg) a 4-bencilmorfolin-2-carboxilato de metilo (355 mg, 1.51 mmol) en metanol (10 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El solvente se evaporo y el residuo resultante se suspendió en acetonitrilo (10 ml) . Esta suspensión se enfrió en un baño helado y se agregaron dicarbonato de di t-butilo (359 mg, 1.81 mmol) y trietilamina (0.253 ml, 1.81 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Subsecuentemente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Lo extraído se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 5% y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente después se evaporó. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 10:1 -> 2:1) dio 251 mg (68%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.40 (9H, s) , 3.06- 3.13 (ÍH, m) , 3.29-3.38 (1H, ) , 3.46-3.55 (2H, ) , 3.68 (3H, s), 3.74-3.86 (2H, m) , 4.19 (ÍH, dd, J = 8.6, 3.7 Hz).
Etapa 3 D3) Ácido 4- (terc-butoxicarbonil) morfolin-2-carboxílico Fórmula Química 101 Se agregó una solución de hidróxido de potasio acuoso 1 mol/l (3 ml) a 4- (terc-butoxicarbonil) morfolin-2-carboxilato de metilo (251 mg, 1.02 mmol) en metanol (15 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 8 horas. Subsecuentemente, se agregó agua a la mezcla, seguido por adición de una solución de ácido cítrico acuoso al 5% para hacer acídica la mezcla. La mezcla después se extrajo con acetato de etilo. Lo extraído se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente dio 219 mg (93%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.40 (9H, s) , 2.70 (ÍH, dd, J = 41.6, 15.3 Hz) , 3.03-3.09 (ÍH, m) , 3.43-3.54 (2H, ) , 3.78 (ÍH, m) , 3.85 (1H, dt, J = 11.6, 3.7 Hz) , 4.04 (ÍH, dd, J = 8.6, 3.7 Hz), 12.73 (1H, brs).
Ejemplo 1 2- [3- [ [2- (4-Clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilaminometil] piperidin-1-il] benzoato de metilo Etapa la) N- [ (1-terc-Butoxicarbonil) piperidin-3-ilmetil] -2- ( 4 -clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida Fórmula Química 102 Se disolvieron ácido 2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxílico (507 mg, 2.00 mmol), 1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-3-ilmetilamina (429 mg, 2.00 mmol) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (368 mg, 2.40 mmol) en N, -dimetilformamida (10 ml) . La mezcla se enfrió en un baño helado y se agregaron clorhidrato de 3- (3-dimetilaminopropil) -1-etilcarbodiimida (460 mg, 2.40 mmol) y N-metilmorfolina (0.528 ml, 4.80 mmol). La mezcla después se agitó a temperatura ambiente por 4 horas y se agregó ácido cítrico acuoso al 5%. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo y lo extraído se lavó secuencialmente con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, seguido por secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 10:1 -> 2:1) dio 851 mg (95%) del compuesto deseado como un producto amorfo incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.42-1.51 (11H, m) , 1.60-1.72 (1H, m) , 1.78-1.96 (2H, ) , 2.75 (3H, s) , 3.05- 3.86 (6H, m) , 6.59 (ÍH, brs), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Etapa Ib) N- (Piperidin-3-ilmetil) -2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida Fórmula Química 103 Se disolvió N- [ [ (1-terc-butoxicarbonil) piperidin-3-il]metil] -2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida (2.78 g, 6.18 mmol) en metanol (30 ml) . Mientras esta mezcla se enfrió en hielo y se agitó, se agregó solución de cloruro de hidrógeno/metanol 5.7 mol/l (50 ml) . La mezcla se continúo enfriado y se agitó por 10 minutos. La mezcla después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por las 3 horas subsecuentes. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se concentró. Al residuo resultante, se agregó agua y la mezcla se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 mol/l. Después se agregó cloruro de sodio a saturación y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Lo extraído se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente dio 2.09 mg (97%) del compuesto deseado como un polvo incoloro . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.00-1.10 (ÍH, ) , 1.26-1.37 (1H, m) , 1.53-1.74 (3H, m) , 2.18 (1H, dd, J = 9.8, 11.6 Hz), 2.40 (ÍH, dt, J = 2.4, 11.6 Hz) , 2.59 (3H, s), 2.77-2.83 (ÍH, m) , 2.91 (ÍH, dd, J = 2.4, 11.6 Hz) , 3.68 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.30 (1H, t, J = 5.5 Hz) .
Etapa lc) 2- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilaminometil] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 104 Se agregaron N- (piperidin-3-ilmetil) -2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida (105 mg, 0.300 mmol) y 2-fluorobenzoato de metilo (0.0382 ml, 0.300 mmol) a dimetiisulfóxido (5 ml) . A esta solución, se agregó carbonato de potasio (82.9 mg, 0.600 mmol) y la mezcla se agitó por 6 horas a 130 °C. Subsecuentemente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Lo extraído se lavó con salmuera, seguido por secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 10:1 -> 2:1) dio 29.5 mg (20%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. tE RMN (400 MHz, CDCl3) d 1.23-1.90 (3H, ) , 2.08-2.19 (1H, ) , 2.28-2.38 (1H, m) , 2.73-2.79 (4H, ) , 2.83-2.88 (ÍH, ) , 3.09-3.24 (2H, m) , 3.42-3.54 (2H, m) , 3.85 (3H, s), 6.37-6.44 (ÍH, m) , 7.02 (ÍH, t, J = 8.6 Hz) , 7.11 (ÍH, d, J = 7.9 Hz), 7.38-7.44 (3H, m) , 7.72 (ÍH, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.86 (2H, d, J =8.6 Hz) .
Ejemplo 2 3- [3- [ [2- (4-Clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilaminometil] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 105 Se suspendieron N- (piperidin-3-ilmetil) -2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida (172 mg, 0.492 mmol), ácido 3- (metoxicarbonil) fenilborónico (177 mg, 0.984 mmol) y tamices moleculares 4Á (400 mg) en diclorometano (10 ml) . A esta suspensión, se agregaron acetato de cobre (II) (188 mg, 0.984 mmol) y trietilamina (0.344 ml, 2.46 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 8 horas. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, seguido por adición de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla después se extrajo con acetato de etilo y lo extraído se lavó con salmuera, seguido por secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente. La purificación del residuo por cromatografía en columna del gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 20:1 -> 2:1) dio 88.2 mg (37%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.14-1.23 (ÍH, m) , 1.52-1.61 (1H, ) , 1.75-1.82 (2H, m) , 1.85-1.94 (ÍH, m) , 2.53-2.58 (1H, m) , 2.62 (3H, s) , 2.72-2.79 (ÍH, m) , 3.19-3.27 (1H, m) , 3.30-3.38 (ÍH, m) , 3.60-3.69 (2H, m) , 3.81 (3H, s), 7.19-7.24 (ÍH, m) , 7.33-7.35 (2H, m) , 7.46 (ÍH, m) , 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.97 (2H, d, J =8.6 Hz) , 8.45 (ÍH, t, J = 5.5 Hz) .
Ejemplo 3 2- [3- [N- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metil] carbamoil] piperidin-1-il] benzoato de metilo Etapa 3a) 1- (terc-Butoxicarbonil) -N- [ [2- (4-clorof enil) -4-metiltiazol-5-il] metil] piperidin-3-carboxamida Fórmula Química 106 Se disolvieron 2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-ilmetilamina (477 mg, 2.00 mmol), ácido 1-terc-butoxicarbonilnipecotico (459 mg, 2.00 mmol) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (368 mg, 2.40 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) . Mientras esta mezcla se enfrió en un baño helado, se agregaron clorhidrato de 3- (3-dimetilaminopropil) -1-etilcarbodiimida (460 mg, 2.40 mmol) y N-metilmorfolina (0.484 ml, 4.40 mmol). La mezcla después se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. Subsecuentemente, se agregó ácido cítrico acuoso al 5% y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Lo extraído se lavó secuencialmente con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, seguido por secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 5:1 -> 1:1) dio 916 mg (100%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.36-1.5 1 (10H, m) , 1.56-1.62 (ÍH, ) , 1.67-1.85 (1H, ) , 2.28-2.40 (ÍH, ) , 2.45 (3H, s), 2.93-3.95 (5H, m) , 4.56-4.60 (2H, ) , 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Etapa 3b) Clorhidrato de N- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metil] piperidin-3-carboxamida Fórmula Química 107 Se disolvió 1-terc-butoxicarbonil-N- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metil] piperidin-3- carboxamida (916 mg, 2.04 mmol) en una solución de cloruro de hidrógeno/metanol al 10% (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó con aire para dar 769 mg (98%) del compuesto deseado como un producto amorfo incoloro. XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.49-1.59 (ÍH, m) , 1.64-1.80 (2H, ) , 1.88-1.93 (ÍH, m) , 2.39 (3H, s) , 2.68-2.75 (ÍH, ) , 2.78-2.86 (ÍH, m) , 2.88-2.97 (ÍH, m) , 4.35-4.47 (2H, m) , 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.93 (1H, t, J = 5.5 Hz) , 8.96-9.09 (ÍH, m) , 9.15-9.35 (1H, m) .
Etapa 3c) 2- [3- [N- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metil] carbamoil] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 108 Se disolvieron clorhidrato de N-[[2-(4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metil]piperidin-3-carboxamida (198 mg, 0.513 mmol) y 2-fluorobenzoato de metilo (0.0653 ml, 0.513 mmol) en dimetiisulfóxido (5 ml) . A esta solución, se agregó carbonato de potasio (142 mg, 1.03 mmol) y la mezcla se agitó por 6 horas a 160°C.
Subsecuentemente, la mezcla se dejó enfriar y se agregó agua. La mezcla después se extrajo con acetato de etilo y lo extraído se lavó con salmuera, seguido por secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 5:1 -> 1:1) dio 9.80 mg (4%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. aH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.63-1.69 (ÍH, m) , 1.93-2.17 (2H, ) , 2.29-2.36 (ÍH, m) , 2.44-2.45 (3H, m) , 2.55-2.65 (ÍH, m) , 2.73-2.80 (ÍH, m) , 3.09-3.12 (2H, m) , 3.34-3.37 (ÍH, ) , 3.84 (3H, s) , 4.59 (2H, d, J = 5.5 Hz) , 7.08-7.12 (2H, ) , 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.46-7.50 (1H, m) , 7.75-7.82 (4H, m) .
Ejemplo 4 3- [3- [N- [ [2- (4-Clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metil] carbamoil] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 109 Se suspendió clorhidrato de N- [ [2- (4-clorofenil) - 4-metiltiazol-5-il] metil] piperidin-3-carboxamida (123 mg, 0.318 mmol) en éter dietílico. La suspensión se lavó secuencialmente con una solución de hidróxido de sodio acuoso 0.1 mol/l y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente después se evaporó y el residuo resultante se disolvió en diclorometano (10 ml) . A esta solución, se agregaron ácido 3- (metoxicarbonil) fenilbórico (114 mg, 0.636 mmol), tamices moleculares 4Á (300 mg) , acetato de cobre (II) (122 mg, 0.636 mmol) y trietilamina (0.222 ml, 1.59 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se agregó una solución de bicarbonato de sodio acuoso a lo filtrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Lo extraído se lavó con salmuera, seguido por secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 2:1 -> 0:1) dio 20.1 mg (13%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.68-1.97 (4H, m) , 2.43 (3H, s), 2.59-2.65 (1H, ) , 3.14-3.24 (2H, m) , 3.32-3.41 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 4.55-4.65 (2H, ) , 6.96-6.99 (ÍH, m) , 7.13 (ÍH, dd, J = 2.4, 8.6 Hz) , 7.31 (ÍH, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.57 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 7.63-7.64 (ÍH, m) , 7.80 (2H, d, J = 8.6 Hz).
Ejemplo 5 2- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoximetil]piperidin-l-il] benzoato de metilo Etapa 5a) 1- (terc-Butoxicarbonil) -3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metoximetil] iperidina Fórmula Química 110 Se disolvió 1- (terc-Butoxicarbonil) piperidin-3-ilmetanol (215 mg, 1.00 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) . Mientras esta solución se enfrió en un baño helado, se agregó hidruro de sodio al 60% en aceite (44.0 mg, 1.10 mmol) y la mezcla se agitó por 20 minutos. Subsecuentemente, 5-clorometil-2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol (258 mg, 1.00 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y se agregó yoduro de sodio (15.0 mg, 0.100 mmol). La mezcla se agitó por 2 horas mientras se enfrió en un baño helado y se agitó adicionalmente por 6 horas a temperatura ambiente. Subsecuentemente, se agregó acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 5% y salmuera, seguido por secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna del gel de sílice (hexano-.acetato de etilo = 20:1 -> 5:1) dio 258 mg (59%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. ?E RMN (400 MHz, CDC13) d 1.17-1.29 (ÍH, ) , 1.40-1.49 (10H, m) , 1.60- 1.67 (1H, m) , 1.74-1.86 (2H, m) , 2.44 (3H, s), 2.64 (1H, m) , 2.77-2.84 (ÍH, ) , 3.32-3.39 (2H, ) , 3.87-3.90 (1H, ) , 4.01 (ÍH, ) , 4.62 (2H, s) , 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Etapa 5b) 3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metoximetil] piperidina Fórmula Química 111 Usando 1- (terc-butoxicarbonil) -3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoximetil] piperidina (258 mg, 0.590 mmol), se siguió el mismo procedimiento cono en la Etapa Ib del Ejemplo 1 para dar 169 mg (85%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.08-1.18 (ÍH, m) , 1.40-1.51 (ÍH, m) , 1.62-1.69 (1H, m) , 1.75-1.86 (2H, ) , 2.35 (1H, dd, J = 9.8, 12.2 Hz) , 2.44 (3H, s) , 2.55 (1H, dt, J = 3.1, J = 11.6 Hz), 2.97-3.02 (ÍH, ) , 3.12-3.16 (1H, m) , 3.30-3.36 (2H, ) , 4.62 (2H, s) , 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Etapa 5c) 2- [3- [ [2- (4-Clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metoximetil] piperidin-1-il] benzaldehído Fórmula Química 112 Usando 3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] etoximetil] piperidina (106 mg, 0.315 mmol) y 2-fluorobenzaldehído (0.0329 ml, 0.315 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa le del Ejemplo 1 para dar 45.2 mg (32%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. E RMN (400 MHz, CDC13) d 1.19-1.28 (ÍH, m) , 1.73-1.87 (3H, ) , 2.11-2.21 (1H, ) , 2.43 (3H, s) , 2.68-2.73 (ÍH, m) , 2.82-2.89 (ÍH, m) , 3.19-3.21 (ÍH, m) , 3.33-3.37 (ÍH, m) , 3.41-3.48 (2H, ) , 4.63 (2H, ) , 7.06-7.11 (2H, m) , 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.47-7.51 (ÍH, ) , 7.77-7.84 (3H, m) , 10.29 (ÍH, s) .
Etapa 5d) 2- [3- [ [2- (4-Clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoximetil]piperidin-l-il] benzoato de metilo Fórmula Química 113 Se disolvió 2- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] etoximetil] piperidin-1-il] benzaldehído (45.2 mg, 0.102 mmol) en metanol (5 ml) . A esta solución, se agregaron cianuro de sodio (25.8 mg, 0.510 mmol) y dióxido de magnesio (88.7 mg, 1.02 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Subsecuentemente, se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio saturado y la mezcla se filtró a través de Celite. Lo filtrado se extrajo con acetato de etilo y lo extraído se lavó con salmuera, seguido por secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna del gel de sílice (Chromatorex NH-DM2035, Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.) (hexano: acetato de etilo = 50:1 -> 10:1) dio 27.9 mg (58%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. 2H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.13-1.23 (1H, m) , 1.69-1.82 (3H, m) , 2.08-2.19 (ÍH, m) , 2.43 (3H, s) , 2.55 (ÍH, dd, J = 9.8, 11.6 Hz) , 2.70-2.76 (ÍH, m) , 3.22-3.25 (ÍH, m) , 3.37-3.47 (3H, m) , 3.85 (3H, s) , 4.59-4.66 (2H, ) , 6.94 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 7.01 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 7.35-7.40 (3H, m) , 7.67 (ÍH, dd, J = 1.8, 7.9 Hz) , 7.82 (2H, d J = 8.6 Hz) .
Ejemplo 6 2- [3- [ [2- (4-Clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metoximetil] piperidin-1-il] benzoato de metilo Etapa 6a) 1- (terc-Butoxicarbonil) -3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metoxi] piperidina Fórmula Química 114 Usando 1- (terc-butoxicarbonil) -3-hidroxipiperidina (201 mg, 1.00 mmol) y 5-clorometil-2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol (258 mg, 1.00 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 5a del Ejemplo 5 para dar 187 mg (44%) del compuesto deseado como un aceite incoloro . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.41-1.62 (11H, ) , 1.71-1.82 (ÍH, m) , 1.88-1.97 (lH,m) , 2.44 (3H, s) , 3.12-3.22 (2H, m) , 3.46 (ÍH, ) , 3.53-3.56 (ÍH, m) , 3.79 (lH,m) , 4.64-4.81 (2H, ) , 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Etapa 6b) 3- [ [2- (4-Clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoxi] piperidina Fórmula Química 115 Usando 1- (terc-butoxicarbonil) -3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] etoxi] piperidina (187 mg, 0.442 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa Ib del Ejemplo 1 para dar 119 mg (83%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.39-1.49 (1H, ) , 1.53-1.61 (ÍH, m) , 1.72-1.80 (1H, m) , 1.91-2.00 (ÍH, ) , 2.44 (3H, s), 2.64-2.70 (2H, ) , 2.81-2.86 (1H, m) , 3.10 (ÍH, dd, J = 2.4, J = 12.2 Hz) , 3.41-3.46 (ÍH, m) , 4.65-4.72 (2H, m) , 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Etapa 6c) 2- [3- [ [2- (4-Clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metoxipiperidin-1-il] benzaldehído Fórmula Química 116 Se disolvieron 3- [ [2- (4-Clorofenil) -4- metiltiazol-5-il]metoxi] piperidina (59.1 mg, 0.183 mmol) y 2-fluorobenzaldehído (0.0984 ml, 0.915 mmol) en dimetiisulfóxido (2 ml) . A esta solución, se agregó carbonato de cesio (119 mg, 0.366 mmol) y la mezcla se agitó a 130°C por 3 horas. Subsecuentemente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y lo extraído se lavó con salmuera, seguido por secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna del gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 20:1 -> 5:1) dio 47.8 mg (61%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.47-1.54 (ÍH, m) , 1.71-1.82 (1H, m) , 1.89-1.97 (ÍH, m) , 2.11-2.15 (ÍH, m) , 2.44 (3H, s), 2.84-2.92 (2H, m) , 3.14-3.18 (ÍH, ) , 3.43-3.47 (ÍH, m) , 3.73-3.79 (1H, m) , 4.69-4.77 (2H, m) , 7.10-7.12 (2H, m) , 7.39 (2H,d, J = 8.6 Hz) , 7.51 (ÍH, dt, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.79-7.85 (3H, m) , 10.32 (ÍH, s) .
Etapa 6d) 2-[3-[ [2-(4-Clorofenil)-4-metiltiazol-5-il] metoxi] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 117 Usando 2- [3- [ [2- (4-Clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metoxi] piperidin-1-il] benzaldehído (47.8 mg, 0.112 mmol) , se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 5d del Ejemplo 5 para dar 19.7 mg (38%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. RMN 400 MHz, CDC13) d 1.34-1.43 (ÍH, ) , 1.68-1.87 (2H, m) , 2.15-2.19 (1H, ) , 2.44 (3H, s) , 2.63 (ÍH, dd, J = 9.8, 11.6 Hz), 2.70 (ÍH, dt, J = 3.1, 11.6 Hz) , 3.21-3.24 (1H, m) , 3.54-3.58 (ÍH, m) , 3.70-3.77 (1H, m) , 3.87 (3H, s), 4.69-4.76 (2H, m) , 6.97-7.01 (1H, m) , 7.04-7.06 (ÍH, m) , 7.37-7.43 (3H, m) , 7.73 (lH,dd, J = 1.8, 7.9 Hz) , 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Ejemplo 7 3- [3- [ [2- (4-Clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metoximetil] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 118 usando 3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] etoximetil] piperidina (62.2 mg, 0.185 mmol) y ácido 3- (metoxicarbonil) fenilbórico (66.6 mg, 0.370 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2 para obtener 69.2 mg (79%) del compuesto deseado como un aceite incoloro.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.17-1.26 (ÍH, m) , 1.63-1.83 (3H, ) , 1.99-2.10 (ÍH, ) , 2.45 (3H, s) , 2.64 (1H, dd, J = 9.8, 11.6 Hz) , 2.78-2.84 (1H, m) , 3.41-3.48 (2H, m) , 3.56-3.59 (ÍH, m) , 3.68-3.72 (1H, ) , 3.89 (3H, s), 4.62-4.69 (2H, ) , 7.12 (ÍH, dd, J = 1.8, 7.9 Hz) , 7.26-7.31 (ÍH, m) , 7.39(2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.46-7.50 (ÍH, ) , 7.60-7.61(lH, m) , 7.84(2H, d J = 8.6 Hz) .
Ejemplo 8 3- [3- [ [2- (4-Clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metoxi] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 119 Usando 3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metoxi]piperidina (60.2 mg, 0.186 mmol) y ácido 3- (metoxicarbonil) fenilbórico (66.9 mg, 0.372 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2 para dar 61.0 mg (72%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.48-1.72 (2H, m) , 1.88-1.96 (ÍH, ) , 2.05-2.14 (ÍH, m) , 2.46 (3H, s), 2.85-2.93 (2H, m) , 3.47 (1H, td, J = 4.3, 12.2 Hz) , 3.62-3.72 (2H, m) , 3.90 (3H, s), 4.72-4.79 (2H, m) , 7.10-7.12 (ÍH, m) , 7.30 (ÍH, t, J = 7.9 Hz) , 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.49-7.51 (ÍH, m) , 7.61 (1H, ) , 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Ejemplo 9 2-[3-[ [2-(4-Clorofenil)-4-metiltiazol-5-il] carbonilaminometil] pirrolidin-1-il] benzoato de metilo Etapa 9a) N- [ [ (1-terc-Butoxicarbonil ) pirrolidin-3-il] etil] -2- ( 4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida Fórmula Química 120 Usando ácido 2- (4-clorofenil) -4-metiltiazolil-5-carboxílico (804 mg, 3.17 mmol) y 1- (terc-butoxicarbonil) pirrolidin-3-ilmetilamina (635 mg, 3.17 mmol) , se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa la del Ejemplo 1 para dar 1.22 g (88%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. XE RMN (400 MHz, CDC13) d 1.46 (9H, s) , 1.61-1.76 (ÍH, ) , 2.01-2.07 (1H, m) , 2.48-2.57 (ÍH, m) , 2.73 (3H, s), 3.01-3.18 (ÍH, ) , 3.34-3.56 (5H, m) , 5.90 (ÍH, m) , 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 436 (M+H) .
Etapa 9b N- (Pirrolidin-3-ilmetil) -2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida Fórmula Química 121 Usando N- [ [ (1-terc-butoxicarbonil) irrolidin-3-il]metil] -2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida (1.22 g, 2.80 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa Ib del Ejemplo 1 para dar 598 mg (64%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.37-1.46 (ÍH, m) , 1.76-1.85 (ÍH, m) , 2.28-2.35 (ÍH, m) , 2.57-2.61 (4H, m) , 2.75-2.81 (ÍH, m) , 2.86-2.93 (2H, m) , 3.18-3.22 (3H, ) , 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.41 (1H, t, J = 5.5 Hz) . FAB+ (m/z) : 336 (M+H) .
Etapa 9c) 2- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilaminometil] pirrolidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 122 Se disolvieron N- (pirrolidin-3-ilmetil) -2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida (168 mg, 0.500 mmol) y 2-fluorobenzoato de metilo (0.127 ml, 1.00 mmol) en dimetiisulfóxido (4 ml) . A esta solución, se agregaron carbonato de potasio (138 mg, 1.00 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (18.5 mg, 0.0500 mmol) y la mezcla se agitó a 140°C por 6 horas. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se dejó enfriar y se agregó agua. La mezcla después se extrajo con acetato de etilo y lo extraído se lavó con salmuera, seguido por secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 -> 2:1) dio 136 mg (58%) del compuesto deseado como un producto amorfo incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.77-1.86 (1H, m) , 2.11-2.19 (1H, ) , 2.60-2.67 (1H, m) , 2.71 (3H, s) , 3.21-3.38 (4H, ) , 3.54 (2H, t, J = 6.1 Hz) , 3.87 (3H, s) , 6.26 (ÍH, t, J = 6.1 Hz), 6.78 (ÍH, t, J = 7.9 Hz) , 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz)., 7.32-7.36 (ÍH, m) , 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.63 (1H, dd, J = 1.8, 7.3 Hz) , 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 470 (M+H) .
Ejemplo 10 3- [3- [ [2- (4-Clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilaminometil] pirrolidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 123 Usando N- (pirrolidin-3-ilmetil) -2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida (168 mg, 0.500 mmol) y ácido 3- (metoxicarbonil) fenilbórico (180 mg, 1.00 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2 para dar 73.7 mg (31%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.84-1.93 (ÍH, m) , 2.21-2.29 (ÍH, m) , 2.70-2.77 (4H, m) , 3.20 (ÍH, dd, J = 6.1, 9.2 Hz), 3.33-3.40 (ÍH, m) , 3.49-3.63 (4H, m) , 3.90 (3H, s), 6.04 (ÍH, t, J = 6.1 Hz) , 6.78 (1H, dd, J = 1.2, 8.6 Hz), 7.26-7.31 (2H, ) , 7.37-7.43 (3H, m) , 7.86(2H, d, J = 8.6 Hz) .
Ejemplo 11 2- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilaminometil] perhidroazepin-1-il] benzoato de metilo Etapa lia) N- [ [ ( 1-terc-Butoxicarbonil) perhidroazepin-3-il] metil] -2- ( 4-clorof enil) -4-metiltiazol-5-carboxamida Fórmula Química 124 Usando ácido 2- (4-clorofenil) -4-metiltiazolil-5-carboxílico (792 mg, 3.12 mmol) y 1- (tercbutoxicarbonil)perhidroazepin-3-ilmetilamina (712 mg, 3.12 mmol) , se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa la del Ejemplo 1 para dar 1.26 g (87%) del compuesto deseado como un producto amorfo incoloro. XH RMN 400 MHz, CDC13) d 1.41-1.49 (10H, m) , 2.03-2.12 (1H, m) , 2.77 (3H, s) , 2.99-3.09 (2H, m) , 3.13 (1H, dd, J = 3.7, 14.7 Hz) , 3.58-3.64 (ÍH, ) , 3.65-3.72(1H, m) , 3.78 (ÍH, dd, J = 4.3, 14.7 Hz) , 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, t, J = 5.5 Hz) , 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 464 (M+H) .
Etapa llb) N- (Perhidroazepin-3-ilmetil) -2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida Fórmula Química 125 Usando N- [ [ (1-terc-butoxicarbonil) perhidroazepin- 3-il]metil] -2- (4-clorof enil) -4-metiltiazol-5-carboxamida (1.26 g, 2.72 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa Ib del Ejemplo 1 para dar 896 mg (90%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. E RMN (400 MHz, CDC13) d 1.43-1.59 (3H, ) , 1.76-1.84 (2H, ) , 1.90-2.01 (2H, ) , 2.62-2.68 (ÍH, m) , 2.75 (3H, s), 2.97 (2H, d, J = 4.3 Hz) , 3.06 (1H, td, J 4.3, 12.8 Hz), 3.33 (ÍH, td, J = 3.7, 12.8 Hz) , 3.53 (ÍH, td, J = 5.2, 12.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.74 (ÍH, m) , 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 364 (M+H) .
Etapa 11c) 2- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilaminometil] ?erhidroazepin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 126 Usando N- (perhidroazepin-3-ilmetil) -2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida (200 mg, 0.550 mmol) y 2-fluorobenzoato de metilo (0.140 ml, 1.10 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 9c del Ejemplo 9, para dar 52.7 mg (19%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. %E RMN (400 MHz, CDC13) d 1.52-1.58 (ÍH, ) , 1.66-1-79 (5H, m) , 2.28-2.38 (1H, m) , 2.56 (3H, s) , 3.10-3.16 (1H, m) , 3.21-3.30 (2H, m) , 3.36-3.42 (ÍH, m) , 3.46 (1H, dd, J = 2.4, 13.4 Hz) , 3.54-3.60 (ÍH, ) , 3.88 (3H, s), 6.51 (ÍH, t, J = 5.5 Hz) , 6.90 (ÍH, t, J = 7.3 Hz) , 7.06 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 7.34 (ÍH, dt, J = 1.2, 7.3 Hz) , 7.40 (2H, d, J =8.6 Hz) , 7.54 (ÍH, dd, J = 1.2, 7.3 Hz) , 7.78 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 498 (M+H) .
Ejemplo 12 3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilaminometil] perhidroazepin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 127 Usando N- (perhidroazepin-3-ilmetil) -2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida (200 mg, 0.550 mmol) y ácido 3- (metoxicarbonil) fenilbórico (198 mg, 1.10 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2 para dar 126 mg (46%) del compuesto deseado como un polvo incoloro . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.30-1.46 (2H, ) , 1.66-1.84 (3H, m) , 1.97-2.06 (ÍH, ) , 2.16-2.26 (1H, ) , 2.75 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J = 10.4, 15.3 Hz) , 3.30-3.37 (1H, m) , 3.38-3.46 (2H, ) , 3.63-3.70 (1H, ) , 3.81 (ÍH, dd, J = 4.3, 14.7 Hz) , 3.86 (3H, s) , 5.96 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz) , 7.24 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.29 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 7.35-7.36 (1H, m) , 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 498 (M+H) .
Ejemplo 13 3- [3- [2- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] acetilamino] piperidin-1-il] benzoato de metilo Etapa 13a N- [1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-3-il] -2- [2-(4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] acetamida Fórmula Química 128 Usando ácido 2- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] acético (1.60 g, 5.99 mmol) y 1- (terc-butoxicarbonil) -3-aminopiperidina (1.20 g, 5.99 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa la del Ejemplo 1, para dar 1.59 g (59%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. 2H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.41 (9H, s) , 1.49-1.57 (2H, m) , 1.59-1.68 (ÍH, m) , 1.73-1.81 (ÍH, m) , 2.42 (3H, s), 3.19-3.54 (4H, m) , 3.69 (2H, s) , 3.98 (1H, m) , 5.70 (ÍH, m) , 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 450 (M+H) .
Etapa 13b N- (piperidin-3-il) -2- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] acetamida Fórmula Química 129 Usando N- [1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-3-il] -2- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] acetamida (1.59 g, 3.53 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa Ib del Ejemplo 1, para dar 1.06 g (86%) del compuesto deseado, como un polvo incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.46-1.53 (ÍH, m) , 1.56-1.64 (ÍH, m) , 1.66-1.80 (2H, ) , 2.43 (3H, s) , 2.60-2.64 (ÍH, m) , 2.70-2.79 (2H, m) , 2.96 (1H, dd, J = 3.1, 11.6 Hz), 3.70 (2H, s) , 3.94-4.03 (1H, m) , 6.18 (1H, m) , 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 350 (M+H) .
Etapa 13c 3- [3- [2- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] acetilamino] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 130 Usando ácido N- (piperidin-3-il) -2- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] acetamida (200 mg, 0.572 mmol) y 3- (metoxicarbonil) fenilbórico (205 mg, 1.14 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2 para dar 162 mg (59%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. 1H RMN (400 MHz, CD) d 1.65-1.76 (4H, ) , 2.41 (3H, s), 3.01-3.06 (1H, m) , 3.12 (ÍH, dd, J = 5.5, 12.2 Hz), 3.22-3.29 (2H, m) , 3.72 (2H, s) , 3.89 (3H, s) , 4.19-4.26 (ÍH, m) , 6.02 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.03-7.06 (1H, ) , 7.25 (ÍH, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.49-7.52 (ÍH, m) , 7.53-7.54 (1H, m) , 7.78 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 484 (M+H) .
Ejemplo 14 2- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilamino] piperidin-1-il] benzoato de metilo Etapa 14a) N- [ (l-terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il] -2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida Fórmula Química 131 Usando ácido 2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxílico (1.52 g, 5.99 mmol) y 1- (terc-butoxicarbonil) - 3-aminopiperidina (1.20 g, 5.99 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa la del Ejemplo 1 para dar 2.30 g (88%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. 2H RMN (400 MHz, CDC13) 1.47 (9H, s) , 1.56-1.74 (2H, ) , 1.78-2.03 (2H, ) , 2.73 (3H, s) , 3.12-3.24 (ÍH, ) , 3.34-3.50 (1H, m) , 3.68-3.71 (2H, m) , 4.13-4.19 (ÍH, ) , 6.04 (ÍH, m) , 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 436 (M+H) .
Etapa 14b) N- (piperidin-3-il) -2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida Fórmula Química 132 Usando N- [ (1-terc-butoxicarbonil) piperidin-3-il] -2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida (2.30 g, 5.28 mmol) , se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa Ib del Ejemplo 1 para dar 1.75 g (99%) del compuesto deseado como un polvo incoloro . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.33-1.49 (2H, m) , 1.57-1.61 (ÍH, ) , 1.80-1.84 (1H, m) , 2.37-2.42 (2H, m) , 2.57 (3H, s), 2.72-2.77 (1H, m) , 2.93 (ÍH, dd, J = 3.1, 11.6 Hz), 3.70-3.79 (1H, ) , 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) .
Etapa 14c) 2- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilamino] piperidin-1-il] benzaldehído Fórmula Química 133 Usando N- (piperidin-3-il) -2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida (67.2 mg, 0.200 mmol) y 2-fluorobenzaldehído (0.211 ml, 2.00 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 6c del Ejemplo 6 para dar 14.9 mg (17%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. E RMN (400 MHz, CDC13) d 1.68-1.81 (2H, m) , 2.01-2.11 (2H, m) , 2.76 (3H, s) , 2.92-2.99 (1H, m) , 3.13 (ÍH, dd, J = 2.4, 12.2 Hz) , 3.24-3.30 (2H, m) , 4.36-4.43 (1H, m) , 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (ÍH, t, J = 7.3 Hz), 7.40-7.46 (3H, m) , 7.56 (ÍH, dt, J = 1.8, 7.3 Hz) , 7.79 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz) , 7.88 (2H, d, J =8.6 Hz) , 10.14 (1H, s) .
Etapa 14d) 2- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilamino] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 134 Usando 2- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilamino] piperidin-1-il] benzaldehído (14.9 mg, 0.0339 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 5d del Ejemplo 5 para dar 2.60 mg (16%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.58-1.64 (1H, m) , 1.68-1.73 (1H, m) , 1.97-2.09 (lH,m) , 2.14-2.17 (1H, m) , 2.79 (3H, s), 2.86 (1H, dt, J = 2.4, 11.6 Hz) , 2.98 (1H, dd, J = 2.4, 12.2 Hz) , 3.20-3.29 (2H, m) , 3.84 (3H, s) , 4.34-4.39 (ÍH, m) , 7.07 (1H, dt, J = 1.2, 7.3 Hz) , 7.13 (1H, dd, J = 1.2, 7.9 Hz) , 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.48 (ÍH, dt, J = 1.8, 7.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.7 Hz) , 7.83 (ÍH, dd, J = 1.8, 7.9 Hz) , 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Ejemplo 15 3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilamino] piperidin-1-il] benzoato de metilo Etapa 15a) 3- [3- (terc-butoxicarbonilamino) piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 135 3- (terc-butoxicarbonilamino) piperidina (200 mg, 1.00 mmol), ácido 2- (metoxicarbonil) fenilbórico (360 mg, 2.00 mmol) y tamices moleculares 4Á (100 mg) , se suspendieron en diclorometano (10 ml) . A esta suspensión, se agregaron acetato de cobre (II) (182 mg, 1.00 mmol) y trietilamina (0.280 ml, 2.00 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al filtrado. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera, seguido por secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexanos -.acetato de etilo = 10:1 -> 5:1) para dar un aceite incoloro. Este producto se purificó además por cromatografía en columna en gel de sílice (Chromatorex NH-DM2035 (Fuji Sylsysia Chemical Co., Ltd.,) hexano: acetato de etilo = 10:1) para dar 154 mg (46%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.46 (9H, s) , 1.55-1.59 (ÍH, ) , 1.68-1.76 (1H, ) , 1.78-1.89 (2H, m) , 3.01-3.05 (1H, m) , 3.16 (2H, m) , 3.37-3.40 (1H, m) , 3.82-3.90 (4H, ) , 4.87 (ÍH, m) , 7.12-7.14 (ÍH, m) , 7.31 (ÍH, t, J = 7.9 Hz) , 7.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.59 (1H, m) . EI+ (m/z) : 334 (M+) .
Etapa 15b) 3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilamino] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 136 3- [3- (terc-butoxicarbonilamino) piperidin-1-il]benzoato de metilo (154 mg, 0.461 mmol), se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno/metanol al 10% (10 ml) , y la solución se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La concentración de la mezcla de reacción resultó en 135 mg de un producto amorfo marrón. Este producto (118 mg) , junto con ácido 2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxílico (111 mg, 0.436 mmol) y monohidrato de 1- hidroxibenzotriazol (80.1 mg, 0.523 mmol), se disolvió en N, N-dimetilformamida (5 ml) . Mientras esta solución se enfrió en un baño helado, se agregaron clorhidrato de 3- (3-dimetilaminopropil) -1-etilcarbodiimida (100 mg, 0.523 mmol) y N-metilmorfolina (0.115 ml, 1.05 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 horas y se agregó ácido cítrico acuoso al 5%. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó secuencialmente con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera. El producto lavado se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 5:1 ->1:1) dio 112 mg, del compuesto deseado como un polvo amarillo pálido. aH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.78-1.95 (4H, ) , 2.72 (3H, s), 3.04-3.10 (1H, m) , 3.29-3.41 (3H, m) , 3.91 (3H, s), 4.41 (ÍH, m) , 6.31 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 7.17 (1H, dd, J = 2.4 , 8.6 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56-7.58 (1H, m) , 7.64 (ÍH, ) , 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 470 (M+H) Ejemplo 16 (R) -3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilamino] piperidin-1-il] benzoato de metilo Etapa 16a) (R) -N- [ (1-terc-butoxicarbonil) piperidin-3-il] -2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida Fórmula Química 137 Usando ácido 2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxílico (12.4 g, 48.9 mmol) y (R) -1- (terc-butoxicarbonil) -3-aminopiperidina (9.79 g, 48.9 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa la del Ejemplo 1 para dar 18.3 g (86%) del compuesto deseado como un polvo incoloro . aH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.47 (9H, s) , 1.58-1.74 (2H, m) , 1.78-2.01 (2H, m) , 2.73 (3H, s) , 3.11-3.26 (ÍH, m) , 3.34-3.50 (1H, m) , 3.57-3.82 (2H, ) , 4.13-4.19 (1H, m) , 6.01 (ÍH, ) , 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 436 (M+H) .
Etapa 16b) (R) -N- (piperidin-3-il) -2- (4-clorofenil) -4-metiltíazol-5-carboxamida Fórmula Química 138 Usando (R) -N- [ (1-terc-butoxicarbonil) piperidin-3-il] -2- (4-clorofenil) -'4-metiltiazol-5-carboxamida (18.2 g, 41.7 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa Ib del Ejemplo 1 para dar 14.9 g (cuant.) del compuesto deseado como un polvo incoloro. aH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.35-1.52 (2H, m) , 1.59-1.63 (ÍH, m) , 1.82-1.86 (1H, m) , 2.39-2.44 (2H, m) , 2.59 (3H, s), 2.75-2.78 (ÍH, m) , 2.95 (1H, dd, J = 3.1 Hz, J = 11.6 Hz), 3.72-3.80 (ÍH, m) , 7.58-(2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.07 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) . FAB+ (m/z) : 336 (M+H) .
Etapa 16c) (R) -3- [3- [ [3- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilamino] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 139 Usando (R) -N- (piperidin-3-il) -2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida (336 mg, 1.00 mmol) y ácido 3- (metoxicarbonil) fenilbórico (360 mg, 2.00 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2 para dar 142 mg (30%) del compuesto deseado como un polvo amarillo pálido. XE RMN (400 MHz, CDC13) d 1.78-1.93 (4H, m) , 2.72 (3H, s), 3.04-3.10 (ÍH, ) , 3.29-3.41 (3H, m) , 3.91 (3H, s), 4.39-4.44 (ÍH, m) , 6.31 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 7.17 (ÍH, m) , 7.34 (ÍH, t, J = 7.9 Hz) , 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.56-7.58 (1H, m) , 7.63-7.64 (1H, m) , 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 470 (M+H) . [a]27-4°D -110° (C = 1.2, CHC13) CLAR (CHIRACEL OJ (Daicel Chemical Industries, Co., Ltd.) 0 0.46 x 25 cm, fase móvil: hexano/etanol = 80/20, velocidad de flujo: 1 ml/min, Temp.: 40°C) : Rt 39.1 min (98% ee) .
Ejemplo 17 (S) -3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilamino] piperidin-1-il] benzoato de metilo Etapa 17a) (S) -N- [ (1-terc-butoxicarbonil ) piperidin-3-il] -2-( 4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida Fórmula Química 140 Usando ácido 2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxílico (1.27 g, 4.99 mmol) y (S) -1- (terc-butoxicarbonil) -3-aminopiperidina (1.00 g, 4.99 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa la del Ejemplo 1 para dar 1.84 g (85%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.47 (9H, s) , 1.57-1.74 (2H, m) , 1.78-2.01 (2H, m) , 2.73 (3H, s) , 3.13-3.24 (ÍH, m) , 3.35-3.49 (1H, m) , 3.64-3.76 (2H, m) , 4.13-4.19 (ÍH, m) , 6.04 (ÍH, m) , 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 436 (M+H) .
Etapa 17b) (S) -N- (piperidin-3-il) -2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il-carboxamida Fórmula Química 141 a-r S Y HN"dNH Usando (S)-N-[ (1-terc-butoxicarbonil) piperidin-3-il] 2- (4-clorofenil-l-) -4-metiltiazol-5-carboxamida (1.74 g, 3.99 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa Ib del Ejemplo 1 para dar 1.23 g (92%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.35-1.51 (2H, ) , 1.60-1.63 (ÍH, ) , 1.82-1.85 (ÍH, m) , 2.38-2.44 (2H, m) , 2.59 (3H, s), 2.75-2.78 (1H, ) , 2.93-2.96 (1H, ) , 3.70-3.82 (1H, ) , 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (ÍH, d, J = 7.3 Hz). FAB+ (m/z) : 336 (M+H).
Etapa 17c) (S) -3- [3 [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilamino] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 142 Usando (S) -N- (piperidin-3-il) -2- (4-clorofenil) -4- metiltiazol-5-carboxamida (336 mg, 1.00 mmol) y ácido 3- ( etoxicarbonil) fenilbórico (360 mg, 2.00 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2 para dar 233 mg (50%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.78-1.93 (4H, ) , 2.72 (3H, s), 3.04-3.10 (1H, ) , 3.29-3.41 (3H, ) , 3.91 (3H, s), 4.38-4.44 (ÍH, ) , 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.16-7.18 (ÍH, ) , 7.34 (ÍH, t, J = 7.9 Hz) , 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55-7.58 (ÍH, m) , 7.63-7.64 (1H, m) , 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 470 (M+H) . [a]27-6oD +113° (C = 1.0, CHC13) CLAR (CHIRACEL OJ (Daicel Chemical Industries, Co., Ltd.) 0 0.46 x 25 cm, fase móvil: hexano/etanol = 80/20, velocidad de flujo: 1 ml/min, Temp.: 40°C) : Rt 24.4 min (98% ee) .
Ejemplo 18 Ácido 2- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilaminometil] iperidin-1-il] benzoico Fórmula Química 143 2- [3- [ [3- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilaminometil] piperidin-1-il] benzoato de metilo (29.5 mg, 0.0609 mmol), se disolvió en metanol (3 ml) . A esta solución, se agregó solución acuosa de hidróxido de potasio 1 mol/l (0.183 ml, 0.183 mmol) y la mezcla se agitó por 2 horas mientas se sometía a reflujo. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se concentró y se agregó agua al residuo, seguido por 2 mol/l de ácido clorhídrico para hacer la mezcla acídica. El producto en polvo cristalizado se colectó por filtración y se lavó con agua para dar 23.2 mg (81%) del producto deseado como un polvo incoloro. E RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.11-1.34 (2H, m) , 1.59-1.72 (ÍH, m) , 1.85-1.95 (2H, m) , 1.97-2.10 (ÍH, m) , 2.58 (3H, s), 2.85 (ÍH, t, J = 11.0 Hz) , 2.99-3.12 (3H,m) , 3.15-3.22 (ÍH, m) , 7.44 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66-7.74 (2H, m) , 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.04 (ÍH, dd, J = 1.8, 7.9 Hz) , 8.37 (ÍH, t, J = 5.5 Hz) , 17.91 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 470.1291 (-1.4 mu) . Análisis elemental calculado (%) para C24H24C1N303S«2/5H20: C 60.41, H 5.24, N 8.81; encontrado: C 60.25, H 5.09, N 8.62.
Ejemplos 19 hasta 32 Los compuestos obtenidos en los Ejemplos 2 hasta 17, se hicieron reaccionar en la manera descrita en el Ejemplo 18 para obtener los compuestos dados en la Tabla 4 abajo.
Tabla 4 Posición de enlace Ejemplo Y z , úe ácido carboxílico Ejemplo 19 Mezcla racémica CONHCH2 CH2 Posición 3 Ejemplo 20 Mezcla racémica CH2NHCO CH2 Posición 2 Ejemplo 21 Mezcla racémica CH2NHCO CH2 Posición 3 Ejemplo 22 Mezcla racémica CH2OCH2 CH2 Posición 2 Ejemplo 23 Mezcla racémica CH20 CH2 Posición 2 Ejemplo 24 Mezcla racémica CH2OCH2 CH2 Posición 3 Ejemplo 25 Mezcla racémica CH20 CH2 Posición 3 Ejemplo 26 Mezcla racémica CONHCH2 — Posición 2 Ejemplo 27 Mezcla racémica CONHCH2 — Posición 3 Ejemplo 28 Mezcla racémica CONHCH= CH2CH2 Posición 2 Ejemplo 29 Mezcla racémica CONHCH2 CH2CH2 Posición 3 Ejemplo 30 Mezcla racémica CH2CONH CH2 Posición 3 Ejemplo 31 Mezcla racémica CONH CH2 Posición 2 Ejemplo 32 Mezcla racémica CONH CH2 Posición 3 Ejemplo 33 R CONH CH2 Posición 3 Ejemplo 34 S CONH CH2 Posición 3 Compuesto del Ejemplo 19 Polvo incoloro XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.13-1.23 (1H, ) , 1.52-1.62 (1H, m) , 1.75-1.95 (3H, ) , 2.50-2.57 (ÍH, m) , 2.62 (3H, s), 2.71-2.77 (ÍH, ) , 3.17-3.35 (2H, m) , 3.59-3.62 (ÍH, m) , 3.66-3.67 (ÍH, m) , 7.17-7.20 (1H, m) , 7.29-7.35 (2H, m) , 7.47-7.48 (1H, m) , 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.97 (2H, d, J =8.6 Hz) , 8.45 (1H, t, J = 5.5 Hz) , 12.80 (1H, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 470.1303 (-0.2 MU) . Análisis elemental calculado (%) para C24H24ClN3O3S»l/10H2O: C 61.10, H 5.17, N 8.91; encontrado: C 60.95, H 5.08, N 8.84.
Compuesto del Ejemplo 20 Polvo incoloro XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (ÍH, ) , 1.60- 1.68 (2H, m) , 1.87-1.96 (2H, m),2.37 (3H, s) , 2.96-3.04 (2H, m) , 3.08-3.15 (2H, m) , 4.39-4.41 (2H, m) , 7.41 (ÍH, t, J = 7.3 Hz) , 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.65 (ÍH, t, J = 7.3 Hz) , 7.72 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.01 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 8.70 (1H, t, J = 5.5 Hz) , 17.39 (ÍH, brs) . HR-FAB" (m/z): 470.1291 (-1.4 mmu) .
Compuesto del Ejemplo 21 Polvo incoloro XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.50-1.62 (2H, m) , 1.70-1.79 (1H, m) , 1.81-1.89 (ÍH, m) , 2.39 (3H, s), 2.45- 2.55 (ÍH, m) , 2.69-2.74 (ÍH, m) , 2.84 (ÍH, t, J = 2.0 Hz) , 3.62-3.65 (ÍH, m) , 3.71-3.73 (ÍH, m) , 4.37-4.48 (2H, m) , 7.17-7.20 (1H, ) , 7.28-7.35 (2H, m) , 7.46 (ÍH, m) , 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J =8.6 Hz) , 8.62 (1H, t, J = 5.5 Hz) . HR-FAB+ (m/z): 470.1343 (+3.8 mmu) .
Compuesto del Ejemplo 22 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.24-1.32 (1H, m) , 1.62-1.71 (1H, ) , 1.80-1.90 (2H, ) , 1.99-2.10 (1H, m) , 2.36 (3H, s), 2.85 (ÍH, t, J = 11.6 Hz) , 2.96-3.11 (3H, ) , 3.42-3.48 (2H, m) , 4.66 (2H, s) , 7.43 (ÍH, t, J = 7.3 Hz) , 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.64-7.71 (2H, m) , 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.03 (ÍH, d J = 7.9 Hz) , 17.86 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z): 457.1321 (-3.2 mmu).
Compuesto del Ejemplo 23 Polvo incoloro XR RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.60-1.78 (2H, ) , 1.83-1.99 (2H, m) , 2.37 (3H, s), 2.91-3.10 (3H, ) , 3.25- 3.41 (1H, m) , 3.78-3.82 (1H, m) , 4.70-4.81 (2H, m) , 7.42 (ÍH, t, J = 7.9 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.65-7.73 (2H, m) , 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.03-8.05 (1H, m) , 17.22 (1H, brs) . HR-FAB+ (m/z): 443.1183 (-1.4 mmu).
Compuesto del Ejemplo 24 Polvo incoloro 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.13-1.23 (ÍH, ) , 1.50-1.62 (1H, m) , 1.67-1.79 (2H, m) , 1.86-1.98 (1H, m) , 2.39 (3H, s), 2.58 (1H, dd, J = 9.8, 12.2 Hz) , 2.70-2.77 (1H, m) , 3.40-3.46 (2H, ) , 3.56-3.59 (ÍH, m) , 3.64-3.68 (ÍH, ) , 4.66-4.73 (2H, m) , 7.15-7.17 (1H, m) , 7.28-7.34 (2H, m) , 7.45 (1H, m) , 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 12.81 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 457.1361 (+0.8 mmu) .
Compuesto del Ejemplo 25 Polvo incoloro XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.41-1.59 (2H, ) , 1.79-1.82 (ÍH, ) , 1.98-2.03 (ÍH, ) , 2.38 (3H, s) , 2.83-2.92 (2H, m) , 3.41-3.44 (ÍH, m) , 3.58-3.64 (ÍH, ) , 3.69-3.72 (1H, m) , 4.79 (2H, s) , 7.20-7.22 (ÍH, ) , 7.28-7.34 (2H, m) , 7.46 (ÍH, m) , 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.82 (ÍH, brs). HR-FAB+ (m/z) : 443.1196 (+0.0 mmu) .
Compuesto del Ejemplo 26 Polvo incoloro XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.68-1.77 (ÍH, m) , 2.01-2.09 (ÍH, ) , 2.53-2.56 (ÍH, m) , 2.59 (3H, s) , 3.05 (ÍH, dd, J = 6.7, 9.8 Hz) , 3.24-3.27 (5H, m) , 6. 76(1H, t, J = 7.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.33 (ÍH, dt, J = 1.2, 7.9 Hz), 7.53 (ÍH, dd, J = 1.2, 7.9 Hz) , 7.57(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.45 (1H, t, J = 5.5 Hz), 13.24 (1H, brs). HR-FAB+ (m/z): 456.1129 (-1.9 mmu).
Compuesto del Ejemplo 27 Polvo incoloro E RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.75-1.84 (1H, m) , 2.06-2.14 (ÍH, m) , 2.56-2.64 (4H, ) , 3.09 (1H, dd, J = 6.1, 9.8 Hz), 3.23-3.43 (5H, m) , 6.74 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.06 (1H, m) , 7.16 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 7.26 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.48 (ÍH, t, J = 6.1 Hz) , 12.68 (1H, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 456.1149 (+0.0 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C23H22ClN3O3S«l/10H2O:C 60.35, H 4.89, N 9.18; encontrado: C 60.17, H 4.78, N 8.94.
Compuesto del Ejemplo 28 Polvo incoloro XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.38-1.46 (1H, m) , 1.56-1.62 (1H, ) , 1.77-1.89 (4H, m) , 2.16-2.25 (ÍH, m) , 2.51 (3H, s), 3.08-3.27 (6H, ) , 7.33-7.37 (ÍH, m) , 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61-7.66 (2H, m) , 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (ÍH, dd, J = 1.2, 7.9 Hz) , 8.39 (ÍH, t, J = 5.5 Hz) , 17.74 (1H, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 484.1419 (+0.7 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C25H26Cl 3?3S»l/10H2O: C 61.81, H 5.44, N 8.65; encontrado: C 61.57, H 5.36, N 8.39.
Compuesto del Ejemplo 29 Polvo incoloro XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.20-1.33 (2H, m) , 1.54-1.67 (2H, m) , 1.68-1.78 (lH,m) , 1.86-1.98 (ÍH, m) , 2.06-2.19 (ÍH, m) , 2.63 (3H, s) , 3.02 (1H, dd, J = 10.4,15.3 Hz), 3.15-3.30 (3H, m) , 3.65 (1H, td, J = 5.5, 14.7 Hz), 3.78 (ÍH, dd, J 3.7, 14.7 Hz) , 6.92 (ÍH, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 7.20-7.24 (2H, ) , 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.97 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.47 (ÍH, t, J = 5.5 Hz), 12.70 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 484.1461 (-0.1 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C25H26Cl 3O3S«l/10H2O: C 61.81, H 5.44, N 8.65; encontrado: C 61.61, H 5.31, N 8.37.
Compuesto del Ejemplo 30 Polvo incoloro ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.40-1.50 (1H, m) , 1.55-1.66 (ÍH, ) , 1.78-1.86 (2H, ) , 2.35 (3H, s) , 2.71-2.76 (1H, m) , 2.86-2.92 (ÍH, ) , 3.46-3.49 (1H, m) , 3.58 (1H, dd, J = 3.1, 12.2 Hz) , 3.71 (2H, s) , 3.75-3.84 (ÍH, m) , 7.16-7.19 (1H, m) , 7.28-7.35 (2H, m) , 7.44 (ÍH, m) , 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.28 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 12.82 (1H, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 470.1303 (-0.2 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C24H2 C1N303S»1/5H20: C 60.87, H 5.19, N 8.87; encontrado: C 60.78, H 5.18, N 8.67.
Compuesto del Ejemplo 31 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.64-1.77 (2H, m) , 1.90-2.00 (2H, m) , 2.60 (3H, s), 2.97-3.07 (4H, m) , 4.02-4.12 (1H, m) , 7.37 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 7.58-7.60 (3H, m) , 7.65 (1H, dt, J = 1.8 Hz, J = 7.9 Hz) , 7.94-7.99 (3H, m) , 8.32 (1H, d, J = 6.7 Hz) , 16.46 (1H, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 456.1165 (+1.6 mmu) .
Compuesto del Ejemplo 32 Polvo incoloro XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.53-1.68 (2H, m) , 1.81-1.85 (ÍH, m) , 1.92-1.95 (ÍH, ) , 2.61 (3H, s) , 2.77-2.83 (2H, ) , 3.59-3.62 (ÍH, ) , 3.73 (ÍH, dd, J = 3.6,12.2 Hz), 3.94- 4.00 (1H, m) , 7.23 (1H, td, J = 2.4, 7.3 Hz), 7.31-7.36 (2H, m) , 7.47 (1H, m) , 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.27 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 12.84 (ÍH, brs) .
HR-FAB+ (m/z) : 456.1153 (+0.5 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C23H22C1N303S : C 60.59, H 4.86, N 9.22; encontrado: C 60.41, H 4.94, N 9.01.
Compuesto del Ejemplo 33 Polvo incoloro 2H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 1.53-1.68 (2H, m) , 1.81-1.85 (1H, m) , 1.92-1.95 (1H, m) , 2.60 (3H, s) , 2.77- 2.83 (2H, m) , 3.59-3.62 (1H, m) , 3.73 (ÍH, dd, J = 3.6, 11.6 Hz) , 3.91-4.01 (1H, ) , 7.22 (1H, td, J = 2.4, 7.3 Hz), 7.31-7.36 (2H, m) ,7.47 (ÍH, m) , 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.27 (2H, d, J = 7.3 Hz) , 12.83 (1H, brs) . HR-FAB+ (m/z): 456.1147 (-0.2 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C23H22C1N303S : C 60.59, H 4.86, N 9.22; encontrado: C 60.41, H 4.70, N 8.93. [ ]27-7oD 130° (C = 1.0, DMF) CLAR (CHIRACEL OJ (Daicel Chemical Industries, Co., Ltd.) 0 0.46 x 25 cm, fase móvil: hexano/etanol = 60/40 (TFA al 0.1%), velocidad de flujo: 1 ml/min, Temp.: 40°C) : Rt 26.6 min (99% ee) .
Compuesto del Ejemplo 34 E RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 1.53-1.68 (2H, m) , 1.81-1.85 (1H, m) , 1.92-1.95 (ÍH, m) , 2.60 (3H, s) , 2.77-2.83 (2H, m) , 3.59-3.62 (ÍH, ) , 3.73 (ÍH, dd, J = 3.6,11.6 Hz), 3.92-4.02 (1H, m) , 7.22 (ÍH, td, J = 2.4, 7.3 Hz), 7.31-7.36 (2H, m),7.47 (1H, m) , 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.27 (2H, d, J = 7.3 Hz) , 12.84 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 456.1180 (+3.1 mmu). Análisis elemental calculado (%) para C23H22C1N303S : C 60.59, H 4.86, N 9.22; encontrado: C 60.48, H 4.77, N 8.93. [CX]27-8OD +128° (C = 1.0, DMF) CLAR (CHIRACEL OJ (Daicel Chemical Industries, Co., Ltd.) 0 0.46 x 25 cm, fase móvil: hexano/etanol = 60/40 (TFA al 0.1%), velocidad de flujo: 1 ml/min, Temp.: 40°C) : Rt 17.2 min (99% ee) .
Ejemplo 35 2- [3- [ (4' -clorobifenil-4-il) carbonilamino] iperidin-1-il] benzoato de metilo Etapa 35a 2- [3- (terc-butoxicarbonilamino) piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 144 Se disolvió 3- (terc-butoxicarbonilamino) piperidina (7.07 g, 35.3 mmol) en N,N-dimetilformamida (120 ml) . A esta solución, se agregó carbonato de potasio (9.80 g, 70.9 mmol) y 2-fluorobenzoato de metilo (5.0 ml, 39.2 mmol), y la mezcla se agitó a 130°C por 8 horas. Subsecuentemente, la mezcla se dejó enfriar, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. El producto lavado se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano .-acetato de etilo = 10:1 -> 5:1) proporcionó 2.34 g (20%) del compuesto deseado como un aceite amarillo. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.46 (9H, s) , 1.55-1.66 (2H, m) , 1.74-1.85 (ÍH, ) , 1.86-1.98 (ÍH, m) , 2.84 (ÍH, t, J = 9.8 Hz), 2.98 (ÍH, dd, J = 11.6, 5.0 Hz) , 3.01-3.10 (2H, m) , 3.86-3.92 (1H, m) , 3.94 (3H, s) , 5.62 (ÍH, brs), 7.01-7.07 (2H, ) , 7.41 (ÍH, t, J = 8.6 Hz) , 7.69 (1H, d, J = 6.1 Hz) .
Etapa 35b) 2-[3-[ (4'-clorobifenil-4-il) carbonilamino] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 145 Se disolvió 2- [3- (tercbutoxicarbonilamino) piperidin-1-il] benzoato de metilo (2.34 g, 7.00 mmol) en diclorometano anhidro (50 ml) . Mientras esta solución se congeló en hielo y se agitó, se agregó ácido trifluoroacético (5.2 ml, 6.82 mmol) y la mezcla se agitó por 3 horas. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se concentró y se agregó una mezcla de ácido clorhídrico/metanol al 10% (50 ml) al residuo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y se concentró. Se repitió el mismo proceso 3 veces y los sólidos resultantes se lavaron con acetato de etilo. Esto dio 1.33 g de un polvo incoloro. Este producto 113 mg) , se disolvió en N,N-dimetilformamida (4 ml) . Mientras la solución se enfrió a 0°C y se agitó, se agregaron ácido 4' -clorobifenil-4-carboxílico (63.8 mg, 0.417 mmol) , N-metilmorfolina (160 µl, 1.46 mmol) y clorhidrato de 3- (3-dimetilaminopropil-l-etilcarbodiimida (78.0 mg, 0.407 mmol). La mezcla se agitó a 0°C por 20 minutos y a temperatura ambiente por las siguientes 6 horas. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó subsecuentemente con ácido cítrico acuoso al 5%, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. El producto lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se concentró. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 3:1) proporcionó 142 mg del compuesto deseado como cristales incoloros. aH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.54-1.72 (2 H, ) , 1.95-2.08 (ÍH, ) , 2.18-2.27 (1H, m) , 2.89 (ÍH, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.00 (ÍH, dd, J = 11.6, 2.4 Hz) , 3.23 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.30 (1H, d, J = 11.6 Hz) , 3.87 (3H, s) , 4.36-4.42 (ÍH, m) , 7.08 (1H, t, J = 8.6 Hz) , 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (ÍH, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.56 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 7.62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.81 (ÍH, dd, J = 7.3, 1.8 Hz) , 8.14-8.23 (3H, ) . FAB+ (m/z) : 449 (M+H) .
Ejemplo 36 hasta Ejemplo 57 Se realizaron los procesos como en el Ejemplo 15 ó Ejemplo 35, para obtener los compuestos dados en la Tabla 6 siguiente.
Tabla 6-1 Configuración absoluta r Y Posición de enlace de ácido carboxilico Mezcla Ejemplo 36 CONH Posición 2 racémica FOL0 T Mezcla Ejemplo 37 racémica X CONH Posición 2 Ejemplo 38 S as^ CONH Posición 3 Ejemplo 39 S °?y< CONH Posición 3 Ejemplo 40 S »- K CONH Posición 3 Ejemplo 41 S °O ? CONH Posición 3 Ejemplo 42 S ??? ' CONH Posición 3 Ejemplo 43 S cX~y? CONH Posición 3 Ejemplo 44 S CONH Posición 3 Ejemplo 45 S < $ CONH Posición 3 Ejemplo 46 S C XT CONH Posición 3 Ejemplo *? S Me-CM e CONH Posición 3 Ejemplo 48 S CONH Posición 3 Ejemplo 49 S * rtc CONH Posición 3 Ejemplo 50 s CONH Posición 3 F Tabla 6-2 Posición de enlace Configuración absoluta Ar Y de COOMe Ejemplo 51 S CONH Posición 3 Ejemplo 52 S Ft? r CONH Posición 3 Ejemplo 53 S c?0-0- CONH Posición 3 Ejemplo 54 Mezcla Posición 3 racémica Mezcla Ejemplo 55 Posición 3 racémica Mezcla Ejemplo 56 racémica < ?xT CH2CH2CONH Posición 2 Mezcla Ejemplo 57 racémica Ch-^ ~"^ CH2CH2CONH Posición 3 Compuesto del Ejemplo 36 Amorfo incoloro XE RMN (400 MHz, CDC13) d 1.54-1.73 (2H, m) , 1.90-2.09 (ÍH, m) , 2.18-2.26 (1H, m) , 2.90 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.01 (ÍH, dd, J = 11.6, 2.4 Hz) , 3.24 (ÍH, d, J = 11.6 Hz), 3.29 (ÍH, d, J = 11.6 Hz) , 3.88 (3H, s) , 4.34-4.41 (1H, m) , 6.97-7.13 (7H, m) , 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (ÍH, t, J = 7.9 Hz) , 7.82 (ÍH, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 8.07-8.15 (3H, m) . FAB+ (m/z) : 449 (M+H) .
Compuesto del Ejemplo 37 Amorfo amarillo XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.65-1.82 (2H, m) , 1.95-2.06 (2H, m) , 2.93 (ÍH, t, J =9.8 Hz) , 3.14-3.21 (ÍH, 5 m) , 3.22-3.28 (2H, ) , 4.02 (3H, s) , 4.40-4.47 (ÍH, \ m), 7.05-7.12 (2H, m) , 7.42-7.47 (ÍH, m) , 7.48 (ÍH, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.54 (ÍH, td, J = 7.9, 1.2 Hz) , 7.78 (ÍH, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 6.1 Hz),8.07 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 8.39-8.42 (ÍH, m) . 10 FAB+ (m/z) : 396 (M+H) .
Compuesto del Ejemplo 38 Aceite amarillo XH RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.76-1.86 (2H, m) , 15 1.93-2.02 (2H, m) , 3.19 (ÍH, dd, J = 12.2, 6.7 Hz) , 3.23- 3.31 (2H, m) , 3.57 (ÍH, dd, J = 12.2, 3.0 Hz) , 3.91 (3H, s), 4.36-4.44 (ÍH, m) , 7.21 (ÍH, dd, J = 7.9, 1.2 Hz) , 7.34 (ÍH, t, J = 7.9 Hz), 7.46-7.52 (ÍH, m) , 7.53-7.58 (2H, ) , 7.64-7.67 (ÍH, m) , 7.73 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 7.98 (ÍH, d, J 20 = 7.9 Hz) , 8.07 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) . FAB+ (m/z) : 396 (M+H) .
Compuesto del Ejemplo 39 Polvo incoloro 25 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.75-1.97 (4H, ) , 3.10-3.20 (1H, ) , 3.29 (ÍH, dd, J = 12.2, 5.5 Hz) , 3.30- 3.39 (ÍH, m) , 3.44 (1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz) , 3.90 (3H, s), 4.40-4.50 (1H, m) , 6.56 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47-7.58 (4H, m) , 7.64 (1H, s) , 7.65-7.72 (2H, m) , 7.97 (ÍH, s) . FAB+ (m/z) : 449 (M+H) .
Compuesto del Ejemplo 40 Polvo incoloro XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.73-1.86 (2H, ) , 1.87-1.98 (2H, ) , 3.17 (ÍH, dd, J = 12.2, 6.7 Hz) , 3.20- 3.29 (2H, m) , 3.50 (1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz) , 3.91 (3H, s) , 4.35-4.44 (ÍH, m) , 6.97 (ÍH, s) , 7.14-7.20 (2H, ) , 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz),7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61-7.65 (1H, m) , 7.73 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 440 (M+H) . [cx]28-8oD +39.9° (C = 0.2, DMF) .
Compuesto del Ejemplo 41 Polvo amarillo pálido XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.75-1.96 (4H, ) , 3.10-3.18 (ÍH, m) , 3.26 (ÍH, dd, J = 12.2, 5.5 Hz) , 3.30-3.39 (1H, m) , 3.42 (1H, dd, J = 12.2, 2.4 Hz) , 3.91 (3H, s), 4.37-4.45 (1H, m) , 6.39 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.18 (ÍH, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 7.62-7.66 (ÍH, m) , 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.14 (1H, s) . FAB+ (m/z) : 456 (M+H) .
Compuesto del Ejemplo 42 Polvo incoloro aH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.75-1.95 (4H, m) , 2.51 (3H, s), 3.05-3.14 (ÍH, m) , 3.30 (ÍH, dd, J = 12.2, 5.5 Hz), 3.33-3.42 (2H, ) , 3.91 (3H, s) , 4.35-4.45 (ÍH, ) , 6.25-6.35 (ÍH, m) , 7.07 (ÍH, s) , 7.18 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 7.28-7.37 (3H, m),7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.56 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 7.64 (1H, s) . FAB+ (m/z) : 469 (M+H) .
Compuesto del Ejemplo 43 Polvo amarillo pálido XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.69-1.1.86 (2H, m) , 1.88-2.02 (2H, m) , 2.89 (3H, s) , 3.08-3.24 (2H, m) , 3.28-3.36 (1H, ) , 3.60 (1H, dd, J = 11.2, 3.1 Hz) , 3.90 (3H, s), 4.27-4.37 (ÍH, m) , 7.16-7.24 (1H, ) , 7.31 (ÍH, t, J = 8.0 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz) , 7.52 (ÍH, d, J = 7.3 Hz), 7.64-7.66 (ÍH, m) , 7.76 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz) .
FAB+ (m/z) : 470 (M+H) .
Compuesto del Ejemplo 44 Sólido marrón rojizo XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.75-1.85 (2H, ) , 1.90-1.95 (2H, m) , 2.58 (3H, s), 3.20-3.25 (2H, m) , 3.25-3.35 (1H, m) , 3.49 (1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz) , 3.92 (3H, s), 4.38 (1H, s) , 6.57 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.18 (ÍH, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.33 (ÍH, t, J = 7.9 Hz) , 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.55 (ÍH, d, J = 7.4 Hz) , 7.65 (1H, s) , 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z): 454 (M+H).
Compuesto del Ejemplo 45 Polvo amarillo pálido X RMN (400 MHz, CDC13) d 1.66-1.84 (2H, m) , 1.86-2.01 (2H, ) , 2.74 (3H, s) , 3.10 (1H, dd, J = 12.9, 7.6 Hz), 3.16-3.22 (1H, ) , 3.28-3.36 (ÍH, m) , 3.90 (3H, s), 4.31 (ÍH, s), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.43 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz) , 7.53 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 7.63-7.65 (1H, m) , 7.93 (2H, dd, J = 6.8, 2.4 Hz) . FAB+ (m/z) : 453 (M+H) .
Compuesto del Ejemplo 46 Polvo incoloro ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.75-1.94 (4H, m) , 2.74 (3H, s), 3.04-3.14 (ÍH, ) , 3.27-3.43 (3H, m) , 3.91 (3H, s), 4.37-4.46 (1H, m) , 6.25-6.36 (1H, m) , 7.15-7.21 (ÍH, ) , 7.34 (ÍH, t, J = 8.0 Hz) , 7.43-7.47 (3H, ) , 7.57 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.64 (1H, s) , 7.91-7.95 (2H, m) . FAB+ (m/z) : 436 (M+H) .
Compuesto del Ejemplo 47 Polvo incoloro XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.78-1.86 (4H, m) , 2.40 (3H, s), 2.73 (3H, s) , 3.07-3.12 (1H, m) , 3.26-3.42 (3H, m) , 3.91 (3H, s) , 4.37-4.43 (ÍH, m) , 6.27 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.17 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 7.64 (1H, s), 7.82 (2H, dd, J = 6.1, 1.8 Hz) . FAB+ (m/z) : 450 (M+H) .
Compuesto del Ejemplo 48 Polvo incoloro aH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.80-1.88 (4H, ) , 2.71 (3H, s), 3.05-3.13 (ÍH, m) , 3.28-3.42 (3H, m) , 3.86 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.36-4.44 (ÍH, ) , 6.95 (2H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.15-7.20 (ÍH, m) , 7.34 (ÍH, t, J = 8.0 Hz) , 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.64 (ÍH, s) , 7.87 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz) . FAB+ (m/z) : 466 (M+H) .
Compuesto del Ejemplo 49 Polvo amarillo XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.78-1.97 (4H, ) , 2.74 (3H, s), 3.34 (2H, d, J = 3.6 Hz) , 3.38-3.45 (1H, m) , 3.91 (3H, s), 4.43-4.46 (ÍH, m) , 6.35 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.17 (ÍH, dd, J = 8.5, 1.8 Hz) , 7.34 (ÍH, t, J = 8.0 Hz) , 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63-7.67 (ÍH, m) , 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.0 Hz) . FAB+ (m/z) : 504 (M+H) .
Compuesto del Ejemplo 50 Polvo amarillo XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.77-1.97 (4H, ) , 2.72 (3H, s), 3.03-3.10 (ÍH, m) , 3.34 (2H, d, J = 4.3 Hz) , 3.38-3.44 (1H, m) , 3.91 (3H, s) , 4.38-4.46 (ÍH, ) , 6.34(1H, d, J = 7.9 Hz) , 6.89 (ÍH, tt, J = 8.6, 2.4 Hz) , 7.17 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz) , 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.44-7.48 (2H, ) , 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.62-7.65 (ÍH, ) . FAB+ (m/z) : 472 (M+H) .
Compuesto del Ejemplo 51 Polvo incoloro XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.74-1.96 (4H, ) , 3.05 (ÍH, t, J = 8.5 Hz), 3.32-3.38 (3H, m) , 3.91 (3H, s) , 4.41- 4.46 (ÍH, ) , 6.75 (ÍH, d, J = 8.0 Hz) , 7.15 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.28-7.34 (2H, m) , 7.41 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.55 (1H, d, J 7.4 Hz), 7.60-7.63 (ÍH, m) , 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 407 (M+H) .
Compuesto del Ejemplo 52 Polvo incoloro aH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.75-1.95 (4H, m) , 3.06-3.16 (1H, ) , 3.24-3.28 (1H, m) , 3.31-3.44 (2H, m) , 3.90 (3H, s), 4.38-4.46 (ÍH, m) , 6.46 (ÍH, d, J = 8.6 Hz),6.96 (2H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz) , 6.98-7.09 (4H, m) , 7.15-7.19 (ÍH, m) , 7.33 (lH,t, J = 8.0 Hz) , 7.54 (ÍH, d, J = 8.0 Hz) , 7.62-7.64 (ÍH, m) , 7.73 (2H, d, J = 9.2 Hz) . FAB+ (m/z) : 449 (M+H) .
Compuesto del Ejemplo 53 Polvo incoloro aH RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.78-1.98 (4H, m) , 3.08-3.17 (ÍH, ) , 3.23-3.43 (3H, ) , 3.90 (3H, s) , 4.44-4.50 (ÍH, m) , 6.57 (ÍH, d, J = 8.0 Hz) , 7.17-7.21 (ÍH, m),7.33 (ÍH, t, J = 8.6 Hz) , 7.43 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.50-7.65 (3H, m) , 7.61 (2H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz) , 7.63-7.66 (1H, m) , 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz). FAB+ (m/z) : 449 (M+H) .
Compuesto del Ejemplo 54 Polvo amarillo pálido ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.52-1.60 (1H, m) , 1.64-1.69 (ÍH, ) , 1.93-2.03 (1H, m) , 2.09-2.13 (1H, m) , 2.57 (3H, s), 2.85-2.91 (1H, m) , 2.93-2.97 (ÍH, ) , 3.08-3.15 (ÍH, m) , 3.19-3.22 (1H, ) , 3.94 (3H, s) , 4.23-4.29 (ÍH, ) , 6.37 (1H, d, J 15.3 Hz) , 7.09 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.13 (ÍH, d, J = 8.6 Hz) , 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz) , 7.70 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.77 (ÍH, dd, J = 7.3, 1.2 Hz) , 7.79 (ÍH, d, J = 15.3 Hz) , 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 496 (M+H) .
Compuesto del Ejemplo 55 Polvo amarillo pálido 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.76-1.92 (4H, m) , 2.57 (3H, s), 3.07-3.12 (ÍH, m) , 3.21 (ÍH, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 3.30-3.38 (2H, m) , 3.91 (3H, s) , 4.33-4.41 (ÍH, m) , 6.00 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 6.12 (ÍH, d, J = 15.3 Hz) , 7.17 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.33 (ÍH, t, J = 7.9 Hz) , 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.55 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 7.62-7.63 (1H, m) , 7.80 (1H, d, J = 15.3 Hz) , 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 496 (M+H) .
Compuesto del Ejemplo 56 Aceite incoloro aH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.42-1.52 (1H, m) , 1.53-1.57 (ÍH, ) , 1.73-1.84 (ÍH, m) , 1.96-2.00 (1H, m) , 2.43 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 2.79 (1H, td, J =11.6, 2.4 Hz), 2.85-2.89 (1H, m) , 3.03-3.06 (ÍH, m) , 3.09-3.12 (ÍH, m) , 3.15-3.23 (2H, ) , 3.85 (3H, s) , 4.10-4.15 (1H, m) , 7.03-7.08 (2H, m) , 7.35 (2H, d, J =8.6 Hz) , 7.42 (ÍH, td, J = 7.3, 1.2 Hz) , 7.48 (ÍH, d, J = 6.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.77 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 498 (M+H) .
Compuesto del Ejemplo 57 Polvo incoloro ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.62-1.72 (4H, m) , 2.41 (3H, s), 2.46-2.55 (2H, m) , 2.98-3.04 (1H, m) , 3.07 (ÍH, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 3.13-3.17 (2H, m) , 3.22-3.26 (2H, m) , 3.90 (3H, s) , 4.19-4.25 (1H, m) , 5.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz) , 7.24-7.28 (1H, m) , 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.52 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 7.57 (1H, brs) , 7.77 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 498 (M+H) .
Ejemplo 58 2- [3- [2- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] acetilamino] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 146 En una atmósfera de argón, se agregaron tri (dibencilidenacetona) dipaladio (4.85 mg, 0.00530 mmol), 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno (0.09 mg, 0.0159 mmol) y carbonato de cesio (48.2 mg, 0.148 mmol), a una solución de tolueno (1 ml) que contiene N- (piperidin-3-il) -2- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] acetamida (37.2 mg, 0.106 mmol) y 2-yodobenzoato de metilo (27.8 mg, 0.106 mmol). Esta mezcla de reacción se agitó a 100°C por 8 horas. Subsecuentemente, la mezcla se dejó enfriar y se filtró a través de Celite. Lo filtrado se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2.1 -> 1:1) para dar 23.0 mg (45%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. XE RMN (400 MHz, CDC13) d 1.50 (1H, tt, J = 13.5, 4.3 Hz), 1.60-1.65 (1H, m) , 1.91 (ÍH, qt, J = 13.5, 4.3 Hz), 2.02-2.05 (1H, m) , 2.47 (3H, s) , 2.84 (1H, td, J 11.6, 3.1 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz) , 3.09-3.16 (2H, ), 3.79 (2H, s) , 3.85 (3H, s) , 4.13-4.18 (ÍH, ) , 7.05 (ÍH, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.09 (ÍH, dd, J = 7.3, 1.2 Hz) , 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz) , 7.74 (ÍH, brs), 7.77 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 484 (M+H) .
E emplo 59 3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metilamino] piperidin-1-il] benzoato de metilo Etapa 59a) 3- (3-aminopiperidin-l-il) benzoato de metilo Fórmula Química 147 Se agregó ácido trifluoroacético (2 ml) a 3- [3- (terc-butoxicarbonilamino)piperidin-l-il] benzoato de metilo (451 mg, 1.35 mmol) en diclorometano (2 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Subsecuentemente, la mezcla se concentró y se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo para hacerlo básico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente dio 158 mg (50%) del compuesto deseado como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.32-1.41 (ÍH, m) , 1.53-1.63 (ÍH, m) , 1.75-1.83 (ÍH, m) , 1.86-1.92 (ÍH, m) , 2.73 (ÍH, dd, J = 12.2, 9.1 Hz) , 2.78-2.84 (ÍH, m) , 3.01-3.08 (1H, ) , 3.47 (ÍH, td, J = 12.2, 4.3 Hz) , 3.62 (ÍH, dd, J = 12.2, 3.1 Hz) , 3.84 (3H, s) , 7.20-7.25 (ÍH, m) , 7.34-7.38 (2H, m) , 7.46-7.47 (ÍH, ) .
Etapa 59b) 3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metilamino] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 148 Se agregaron ácido acético (0.0251 ml, 0.438 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (97.7 mg, 0.438 mmol), a 3- (3-aminopiperidin-l-il) benzoato de metilo (79.0 mg, 0.337 mmol) y 2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboaldehído (80.1 mg, 0.337 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Subsecuentemente, se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para hacer la mezcla básica. La mezcla entonces se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera, seguido por secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna en gel de sílice (Chromatorex NH-DM2035 (Fuji Sylysia Chemical Co., Ltd.) hexano -.acetato de etilo = 5:1 -> 2:1) dio 59.4 mg (39%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.37-1.46 (1H, m) , 1.65-1.75 (ÍH, ) , 1.82-1.90 (ÍH, ) , 1.94-2.01 (1H, ) , 2.43 (3H, s), 2.79 (1H, dd, J = 11.6, 7.9 Hz) , 2.86-2.96 (2H, m) , 3.43 (1H, td, J = 12.2, 4.3 Hz) , 3.60-3.64 (1H, m) , 3.90 (3H, s) , 4.01 (1H, d, J = 14.7 Hz) , 4.04 (1H, d, J = 14.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz),7.30 (ÍH, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.50 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.60-7.61 (ÍH, m) , 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 456 (M+H) .
Ejemplo 60 2- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] etilamino] pi?eridin-1-il] benzoato de metilo Etapa 60a) 2- (3-aminopiperidin-l-il) benzoato de metilo Fórmula Química 149 Usando 2- [3- (terc-butoxicarbonilamino) piperidin-l-il]benzoato de metilo (246 mg, 0.736 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 59a del Ejemplo 59 para dar 91.6 mg (53%) del compuesto deseado como un aceite marrón . ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.22-1.32 (1H, m) , 1.52-1.62 (1H, m) , 1.72-1.79 (ÍH, m) , 1.85-1.91 (1H, m) , 2.56 (1H, dd, J = 11.0, 9.1 Hz) , 2.69 (ÍH, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 2.96-3.02 (ÍH, ) , 3.07 (ÍH, td, J = 11.6, 4.3 Hz), 3.21 (ÍH, dd, J 11.0, 3.7 Hz) , 3.82 (3H, s) , 7.01 (ÍH, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.45 (ÍH, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) .
Etapa 60b) 2- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] etilamino] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 150 Usando 2- (3-aminopiperidin-l-il) benzoato de metilo (45.8 mg, 0.195 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 59b del Ejemplo 59 para dar 22.2 mg (25%) del compuesto deseado como un aceite incoloro.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.42-1.50 (1H, m) , 1.56-1.76 (2H, m) , 1.82-1.92 (ÍH, m) , 2.40 (3H, s) , 2.71-2.78 (1H, m) , 2.82-2.88 (1H, m) , 2.91-2.99 (1H, ) , 3.06-3.11 (1H, m) , 3.30-3.34 (ÍH, ) , 3.86 (3H, s) , 3.98 (2H, brs), 6.99 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 7.04 (ÍH, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.40-7.42 (ÍH, m) , 7.71 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 456 (M+H) .
Ejemplo 61 2- [3- [ (4' -clorobifenil-4-il) carbonilaminometil] piperidin-1-il] enzoato de metilo Etapa 61a) 2- [3- (hidroximetil) piperidin-1-il] benzaldehído Fórmula Química 151 Se agregaron 2-fluorobenzaldehído (3.26 ml, 30.0 mmol), carbonato de potasio (5.64 g, 40.0 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (739 mg, 2.00 mmol) a 3-piperidilmetanol (2.30 g, 20.0 mmol) en N, N-dimetilformamida (20 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 130°C por 8 horas. Subsecuentemente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, seguido por secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 5:1 -> 1:1) proporcionó 1.56 g (36%) del compuesto deseado como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.17-1.27 (ÍH, m) , 1.42 (1H, brs), 1.74-1.90 (3H, m) , 1.99-2.09 (ÍH, ) , 2.72 (ÍH, dd, J = 11.6, 9.8 Hz), 2.84-2.90 (1H, m) , 3.19-3.24 (ÍH, ) , 3.36-3.40 (1H, m) , 3.56-3.67 (2H, m) , 7.09 (ÍH, t, J = 7.3 Hz), 7.12 (ÍH, d, J = 8.6 Hz) , 7.48-7.53 (ÍH, m) , 7.80 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz) , 10.29 (ÍH, s) .
Etapa 61b) 2- [3- (hidroximetil) piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 152 Se hizo reaccionar 2- [3- (hidroximetil) piperidin- 1-il] benzaldehído (1.56 g, 7.11 mmol) como en la Etapa 5d del Ejemplo 5, para obtener 1.29 g (73%) del compuesto deseado como un aceite amarillo pálido. 2H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.3 1-1.40 (ÍH, ) , 1.66-1.80 (2H, ) , 1.86-2.01 (2H, m) , 2.27 (1H, brs), 2.81 (ÍH, dd, J = 11.6, 7.3 Hz), 2.84-2.90 (ÍH, ) , 3.05-3.10 (ÍH, ) , 3.26 (1H, dd, J = 11.6, 3.7 Hz) , 3.64-3.73 (2H, ) , 3.90 (3H, s), 6.99 (ÍH, td, J = 7.9, 1.2 Hz) , 7.06 (ÍH, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz) , 7.71 (ÍH, dd, J = 7.3, 1.8 Hz).
Etapa 61c) N- [ [1- [2- (metoxicarbonil) fenil] piperidin-3-il]metil] ftalimida Fórmula Química 153 Se agregaron trifenilfosfina (1.68 g, 6.20 mmol) y ftalimida (799 mg, 5.43 mmol) a 2- [3- (hidroximetil)piperidin-l-il] enzoato de metilo (1.29 g, 5.17 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos y se agregó una solución de azodicarboxilato dietílico/tolueno al 40% (3.52 ml, 7.76 mmol). La mezcla entonces se agitó a temperatura ambiente por 8 horas.
Subsecuentemente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, seguido por secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 20:1 -> 5:1) proporcionó 1.85 g (95%) del compuesto deseado como un aceite amarillo pálido. ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.14-1.24 (1H, m) , 1.67-1.78 (1H, m) , 1.80-1.88 (2H, m) , 2.21-2.32 (1H, m) , 2.59 (ÍH, dd, J = 11.6, 9.8 Hz) , 2.72 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.19-3.26 (2H, m) , 3.58 (ÍH, dd, J = 14.1, 7.9 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 13.4, 6.7 Hz) , 3.80 (3H, s), 6.95 (ÍH, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.37 (ÍH, td, J = 7.3, 1.8 Hz) , 7.64 (ÍH, dd, J = 7.3, 1.8 Hz) , 7.69-7.74 (2H, ) , 7.83-7.87 (2H, m) .
Etapa 61d) 2- [3- (aminometil) piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 154 Se disolvió N-[[l-[2- (metoxicarbonil) fenil] iperidin-3-il] metil] ftalimida (495 mg, 1.31 mmol) en metanol (10 ml) . A esta solución, se agregó monohidrato de hidrazina (190 µl) y la mezcla se sometió a reflujo por 3 horas. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación del solvente proporcionó 253 mg (78%) del compuesto deseado como un aceite naranja. ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.04-1.15 (ÍH, m) , 1.66-1.90 (4H, m) , 2.47 (1H, dd, J 11.6, 9.2 Hz) , 2.65 (2H, d, J = 5.5 Hz), 2.66-2.75 (1H, m) , 3.24 (ÍH, d, J = 11.6 Hz), 3.37 (ÍH, dt, J = 11.6, 1.8 Hz) , 3.89 (3H, s) , 6.96 (ÍH, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.04 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 7.38 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz) , 7.69 (ÍH, dd, J = 7.3, 1.8 Hz) .
Etapa 61e) 2-[3-[ (4¿-clorobifenil-4-il) carbonilaminometil] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 155 Se disolvió 2- [3- (aminometil) piperidin-1-il] benzoato de metilo (78.2 mg, 0.315 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) y la solución se enfrió a 0°C. Mientras esta solución se agita, se agrega ácido A ' -clorobifenil-4-carboxílico (81.1 mg, 0.349 mmol), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (54.1 mg, 0.353 mmol), N-metilmorfolina (90 µl, 0.819 mmol) y clorhidrato de 3- (3-dimetilaminopropil) -1-etilcarbodiimida (64.6 mg, 0.337 mmol) y la mezcla se agita por 20 minutos. La mezcla de reacción entonces se agita a temperatura ambiente por 12 horas. Subsecuentemente, la mezcla se extrae con acetato de etilo y la capa orgánica se lava secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 5%, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. El producto lavado se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se concentra. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 2:1) proporcionó 111 mg (76%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.34-1.45 (ÍH, ) , 1.67-1.90 (3H, m) , 2.08-2.23 (ÍH, ) , 2.75 (ÍH, t, J = 8.6 Hz), 2.86 (ÍH, t, J = 10.4 Hz) , 3.12-3.20 (ÍH, ) , 3.24(1H, d, J = 10.4 Hz), 3.48-3.60 (2H, m) , 3.84 (3H, s) , 6.66-6.80 (1H, m) , 7.01 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38-7.45 (3H, m) , 7.53 (2H, d, J 8.6 Hz) , 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (ÍH, d, J = 6.1 Hz) , 7.88 (2H, d, J =8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 463 (M+H) .
Ejemplo 62 3- [3- [ (4' -clorobifenil-4-il) carbonilaminometil] piperidin-1-il] benzoato de metilo Etapa 62a) 3- [3- (hidroximetil) piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 156 Se agregaron acetato de cobre (II) (5.85 g, 30.6 mmol) y trietilamina (4.28 ml, 30.6 mmol) a 3- (terc-butildimetilsililoximetil) piperidina (3.50 g, 15.3 mmol) y ácido 3- (metoxicarbonil) fenilbórico (5.51 g, 30.6 mmol) en diclorometano (150 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 48 horas. Subsecuentemente, se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se agitó por 30 minutos y se filtró a través de Celite. La capa orgánica se colectó y se lavó con salmuera. El producto lavado entonces se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 50:1 -> 10:1) proporcionó 4.81 g de un aceite amarillo pálido. Este producto de aceite (4.81 g) se disolvió en una mezcla 1:1:1 de ácido acético, tetrahidrofurano y agua (50 ml) y la solución resultante se agitó por 6 horas mientras se mantiene en reflujo. La mezcla entonces se dejó enfriar y el solvente se evaporó. Se agregó agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, seguido por secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 10:1 -> 1:1) proporcionó 1.33 g (40%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.16-1.25 (1H, ) , 1.47 (ÍH, brs), 1.66-1.76 (ÍH, m) , 1.80-1.86 (2H, ) , 1.88-1.98 (ÍH, m) , 2.62 (ÍH, dd, J = 11.6, 10.4 Hz) , 2.80 (ÍH, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.57-3.67 (3H, m) , 3.72-3.76 (ÍH, m) , 3.90 (3H, s), 7.14 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz) , 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.48 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 7.61-7.62 (ÍH, m) .
Etapa 62b) N- [ [1- (3-metoxicarbonil) fenil]piperidin-3-il] etil] ftalimida Fórmula Química 157 Usando 3- [3- (hidroximetil ) piperidin-1-il] benzoato de metilo (1.33 g, 5.33 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 61c del Ejemplo 61 para dar 1.91 g (95%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.20-1.30 (ÍH, m) , 1.61-1.72 (ÍH, m) , 1.80-1.89 (2H, m) , 2.16-2.27 (1H, ) , 2.67 (ÍH, dd, J = 12.2, 9.8 Hz) , 2.81 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.51-3.58 (2H, m) , 3.67 (ÍH, dd, J = 14.1, 7.3 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 14.1, 7.3 Hz) , 3.89 (3H, s) , 7.09 (ÍH, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.29 (ÍH, t, J = 8.6 Hz) , 7.48 (ÍH, d, J = 7.9 Hz), 7.58-7.59 (ÍH, m) , 7.72-7.74 (2H, ) , 7.86-7.88 (2H, m) .
Etapa 62c) 3- [3- (aminometil) piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 158 Usando N- [ [1- [3- (metoxicarbonil) fenil]piperidin-3-il] metil] ftalimida (533 mg, 1.41 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 61d del Ejemplo 61 para dar 237 mg (68%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. aH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.05-1.17 (ÍH, m) , 1.63-1.93(4H, m) , 2.49(1H, dd, J = 12.2, 10.4 Hz) , 2.68(2H, d, J = 6.7 Hz), 2.75(1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz) , 3.64(1H, d, J = 12.2 Hz), 3.72(1H, dd, J = 11.6, 1.8 Hz) , 3.90(3H, s) , 7.14(1H, dd, J 7.9, 1.8 Hz) , 7.29(1H, t, J = 7.9 Hz) , 7.47 (ÍH, dd, J = 6.1, 1.8 Hz) , 7.58-7.63 (ÍH, m) . FAB+ (m/z) : 249 (M+H) .
Etapa 62d) 3- [3- [ (4' -clorobifenil-4-il) carbonilaminometil] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 159 Usando 3- [3- (aminometil) piperidin-1-il] benzoato de metilo (76.2 mg, 0.307 mmol) y ácido 4'-clorobifenil-4-carboxílico (77.2 mg, 0.332 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 61e del Ejemplo 61, para dar 117 mg (82%) del compuesto deseado como un polvo amarillo pálido . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.24-1.35 (1H, ) , 1.66-1.78 (1H, m) , 1.82-1.97 (2H, ) , 2.00-2.13 (ÍH, m) , 2.69(1H, t, J = 12.2 Hz) , 2.85 (1H, t, J = 12.2 Hz) , 3.50(2H, t, J = 6.1 Hz), 3.58 (ÍH, d, J = 12.2 Hz) , 3.65 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.89(3H, s) , 6.25-6.40 (1H, ) , 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.6 Hz),7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (ÍH, d, J = 6.1 Hz) , 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.61 (ÍH, s), 7.63 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 463 (M+H) .
Ejemplos 63 hasta 66 Se siguieron los procedimientos en la misma manera como en el Ejemplo 61 ó Ejemplo 62 para hacer los compuestos dados en la Tabla 7 siguiente.
Posición de enlace Ar de COOMe Ejemplo 63 0 X Posición2 Ejemplo 64 1 ü — Posición 2 Ejemplo 65 0 X posición3 Ejemplo 66 | || y — Posición 3 Compuesto del Ejemplo 63 Sólido incoloro ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.30-1.45 (1H, m) , 1.70-1.95 (3H, m) , 2.05-2.19 (ÍH, ) , 2.68-2.76 (1H, m) , 2.80-2.88 (ÍH, m) , 3.12-3.25 (2H, ) , 3.38-3.56 (2H, m) , 3.84 (3H, s), 6.62 (ÍH, brs), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.97-7.12 (6H, m) , 7.41 (ÍH, t, J = 7.3 Hz) , 7.69 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 7.78 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 463 (M+H) .
Compuesto del Ejemplo 64 Amorfo amarillo ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.26-1.37 (1H, ) , 1.74-1.94 (3H, m) , 2.13-2.25 (1H, m) , 2.67 (1H, t, J = 8.6 Hz), 2.81 (ÍH, t, J = 8.6 Hz) , 3.18-3.25 (ÍH, m) , 3.30 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.52 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 4.11 (3H, s) , 6.97 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.06 (ÍH, d, J = 8.6 Hz) , 7.40 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.49 (ÍH, td, J = 7.9, 1.2 Hz) , 7.55 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz) , 7.67 (ÍH, brs), 7.73 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 8.04 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) . FAB+ (m/z): 410 (M+H).
Compuesto del Ejemplo 65 Amorfo incoloro ? RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.26-1.30 (1H, m) , 1.65-1.78 (1H, m) , 1.80-1.95 (2H, m) , 2.00-2.10 (1H, m) , 2.67 (ÍH, t, J = 9.8 Hz), 2.84 (ÍH, t, J = 11.6 Hz) , 3.64(2H, t, J = 6.7 Hz) , 3.54-3.67 (2H, ) , 3.89 (3H, s), 6.15-6.25 (1H, m) , 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.95-7.15 (5H, m) , 7.29 (ÍH, t, J = 7.9 Hz) , 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.60 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 463 (M+H) .
Compuesto del Ejemplo 66 Amorfo incoloro ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.27-1.37 (ÍH, m) , 1.67-1.78 (ÍH, m) , 1.83-1.92 (ÍH, m) , 1.93-2.00 (1H, ) , 2.05-2.18 (1H, m) , 2.69 (ÍH, t, J = 11.0 Hz) , 2.83 (ÍH, t, J = 11.0 Hz), 3.45-3.63 (2H, ) , 3.59 (ÍH, d, J = 12.2 Hz) , 3.68 (1H, d, J = 12.2 Hz) , 3.88 (3H, s) , 7.13 (ÍH, d, J = 6.1 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 7.46-7.64 (5H, m) , 7.99 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.08 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) . FAB+ (m/z) : 410 (M+H) .
Ejemplo 67 2- [3- [N- [ (4' -clorobifenil-4-il) metil] carbamoil] piperidin-1-il] benzoato de metilo Etapa 67a) 1- [2- (metoxicarbonil) fenil] nipecotato de bencilo Fórmula Química 160 Usando nipecotato de bencilo (5.90 g, 26.9 mmol) y 2-fluorobenzoato de metilo (3.70 ml, 29.0 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa lc del Ejemplo 1 para dar 1.64 g (17%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.54-1.65 (ÍH, m) , 1.67-1.87 (2H, m) , 2.07-2.16 (ÍH, m) , 2.73 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 2.80-2.94 (2H, m) , 3.25 (ÍH, d, J = 11.6 Hz), 3.52 (ÍH, d, J = 11.6 Hz) , 3.84 (3H, s) , 5.12 (2H, s) , 6.98 (ÍH, t, J = 7.3 Hz) , 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 7.29-7.42 (5H, m) , 7.70 (ÍH, dd, J = 7.3, 1.8 Hz) .
Etapa 67b) Ácido 1- [2- (metoxicarbonil) fenil] nipecótico Fórmula Química 161 Se disolvió nipecotato de l-[2- (metoxicarbonil) fenil] bencilo (1.64 g, 4.64 mmol) en metanol (40 ml) . A esta solución, se agregó paladio en carbono activado al 10% (169 mg) y 1, -ciclohexadieno (0.65 ml, 6.98 mmol) en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 8 horas. Subsecuentemente, la mezcla se filtró y el solvente se evaporó. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo= 5:1 -> 1:2) proporcionó 510 mg (42%) del compuesto deseado como un aceite amarillo. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.40-1.63 (2H, m) , 1.70-1.74 (ÍH, m) , 1.90-2.00 (ÍH, ) , 2.48-2.60 (2H, ) , 2.65-2.73 (ÍH, m) , 2.77 (ÍH, t, J = 11.6 Hz) , 3.11 (lH,d, J = 11.6 Hz), 3.79 (3H, s) , 7.00 (ÍH, t, J = 7.3 Hz) , 7.10 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.43 (ÍH, td, J = 7.3, 1.8 Hz) , 7.55 (ÍH, dd, J = 7.3, 1.8 Hz) , 12.27 (1H, brs).
Etapa 67c) 2-[3-[N-[ (4'-clorobifenil-4-il) metil] carbamoil] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 162 Usando ácido l-[2- (metoxicarbonil) fenil] nipecótico (77.5 mg, 0.294 mmol) y clorhidrato de (4' -clorobifenil-4-il) metilamina (72.2 mg, 0.284 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 3a del Ejemplo 3 para dar 114 mg (87%) del compuesto deseado como un producto amorfo incoloro. aH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.57-1.77 (2H, m) , 1.85-2.13 (2H, m) , 2.67 (1H, t, J = 11.6 Hz) , 2.75-2.81 (ÍH, m) , 3.08-3.20 (2H, ) , 3.36 (ÍH, d, J = 11.6 Hz) , 3.74 (3H, s), 4.48 (1H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz) , 4.56 (ÍH, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 7.05-7.15 (2H, m) , 7.30-7.50 (9H, ) , 7.79 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 8.71 (ÍH, brs) . FAB+ (m/z) : 463 (M+H) .
Ejemplo 68 3- [3- [N- [ (4' -clorobifenil-4-il)metil] carbamoil] piperidin-1-il] benzoato de metilo Etapa 68a) Nipecotato de 1- [3- (metoxicarbonil) fenil] bencilo Fórmula Química 163 Usando nipecotato de bencilo (4.39 g, 20.0 mmol) y ácido 3-metoxicarbonilfenilbórico (7.20 g, 40.0 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2 para dar 2.34 g (33%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.55-1.79 (2H, ) , 1.80-1.87 (1H, m) , 2.00-2.10 (1H, m) , 2.71-2.77 (ÍH, m) , 2.86-2.94 (1H, m) , 3.14 (ÍH, t, J = 11.0 Hz) , 3.48-3.52 (1H, m) , 3.74 (ÍH, dd, J = 12.3, 3.7 Hz) , 3.90 (3H, s) , 5.16 (2H, s), 7.11 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz) , 7.26-7.37 (6H, m) , 7.50 (ÍH, d, J = 7.3 Hz), 7.58-7.62 (1H, m) .
Etapa 68b) Ácido 1- [3- (metoxicarbonil) fenil] nipecótico Fórmula Química 164 En una atmósfera de argón, paladio en carbono activado al 10% (234 mg) y formiato de amonio (1.66 g, 26.4 mmol), se agregaron a nipecotato de l-[3- (metoxicarbonil) fenil] bencilo (2.34 g, 6.60 mmol) en metanol (50 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Subsecuentemente, la mezcla se filtró a través de Celite y lo filtrado se concentró. Se agregó ácido cítrico acuoso al 5% al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica entonces se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó para dar 1.57 g (90%) del compuesto deseado como un polvo marrón rojizo pálido. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.54-1.62 (2H, m) , 1.69-1.75 (ÍH, ) , 1.86-1.96 (ÍH, ) , 2.51-2.60 (1H, m) , 2.81-2.90 (ÍH, m) , 3.01 (ÍH, dd, J = 12.2, 9.2 Hz) , 3.47 (ÍH, d, J = 11.7 Hz), 3.66 (ÍH, dd, J = 12.8, 3.7 Hz) , 3.84 (3H, s) 7.21-7.25 (ÍH, ) , 7.34-7.38 (2H, m) , 7.45-7.47 (ÍH, m) , 12.39 (1H, brs) . EI+ (m/z) : 263 (M+) .
Etapa 68c) 3- [3- [N- [4' -clorobifenil-4-il) etil] carbamoil] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 165 Usando ácido l-[3- (metoxicarbonil) fenil] nipecótico (108 mg, 0.410 mmol) y clorhidrato de (4' -clorobifenil-4-il) etilamina (95.0 mg, 0.374 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 3a del Ejemplo 3 para dar 120 mg (69% del compuesto deseado como cristales incoloros. ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.68-1.78 (ÍH, ) , 1.82-1.96 (3H, m) , 2.59-2.65 (1H, ) , 3.08-3.15 (ÍH, m) , 3.26-3.35 (2H, m) , 3.48 (1H, dd, J = 12.2, 3.6 Hz) , 3.89 (3H, s), 4.48-4.55(2H, m) , 6.73-6.81 (ÍH, ) , 7.12 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 7.34 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.47-7.54 (4H, m) , 7.55 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 7.62 (ÍH, s) . FAB+ (m/z) : 463 (M+H) .
Ejemplo 69 Etapa 69a) 1- (terc-butoxicarbonil) -N- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] piperidin-3-carboxamida Fórmula Química 166 Usando 5-amino-2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol (197 mg, 0.877 mmol) y ácido 1- (terc-butoxicarbonil) nipecótico (205 mg, 0.877 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 3a del Ejemplo 3 para dar 115 mg (30%) del compuesto deseado como un polvo amarillo. ?E RMN (400 MHz, CDC13) d 1.45 (9H, s) , 1.53-1.61 (2H, m) , 1.66-1.76 (1H, m) , 1.84-1.92 (1H, m) , 2.21-2.33 (1H, m) , 2.50 (3H, s) , 2.66-2.71 (ÍH, m) , 3.35-3.44 (ÍH, ) , 3.45-3.55 (ÍH, m) , 3.60-3.63 (1H, m) , 3.83-3.97 (1H, m) , 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 439 (M+H) .
Etapa 69b) N- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] piperidin-3-carboxamida Fórmula Química 167 Usando 1- (terc-butoxicarbonil) -N- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] piperidin-3-carboxamida (115 mg, 0.264 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa Ib del Ejemplo 1 para dar 72.3 mg (81$) del compuesto deseado como un polvo amarillo. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.36-1.46 (ÍH, ) , 1.56-1.66 (2H, m) , 1.83-1.90 (ÍH, m) , 2.40 (3H, s) , 2.53-2.59 (ÍH, m) , 2.64-2.74 (2H, m) , 2.84 (ÍH, td, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.00 (1H, d, J = 11.0 Hz) , 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 10.92 (ÍH, brs).
Etapa 69c) 3- [3- [N- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbamoil] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 168 Usando N- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] iperidin-3-carboxamida (36.0 mg, 0.107 mmol) y ácido 3-metoxicarbonilfenilbórico (38.5 mg, 0.214 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 4 para dar 21.3 mg (42%) del compuesto deseado como un polvo amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.80-1.91 (2H, m) , 1.93-2.01 (2H, m) , 2.16-2.21 (ÍH, m) , 2.23 (3H, s) , 2.92-2.98 (2H, m) , 3.15 (1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz) , 3.64 (ÍH, td, J = 11.0, 3.7 Hz) , 3.77-3.81 (ÍH, m) , 3.93 (3H, s), 7.33 (ÍH, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (ÍH, t, J = 7.9 Hz) , 7.73 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 7.79-7.80 (ÍH, m) , 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 10.24 (ÍH, brs) . FAB+ (m/z) : 470 (M+H) .
Ejemplo 70 hasta 75 Se realizaron los procesos como en el Ejemplo 67, Ejemplo 68 ó Ejemplo 69, para obtener compuestos dados en la Tabla 8 siguiente.
Tabla 8 Posición de enlace Ar Y de COOMe Ejemplo 70 Ft? r CH2NHCO Posición 2 Ejemplo 71 xj- CH2NHCO Posición 2 Ejemplo 72 « XXT NHCO Posición 2 Ejemplo 73 Ft xx CH2NHCO Posición 3 Ejemplo 74 ay CH2NHCO Posición 3 Ejemplo 75 Ft ?x NHCO Posición 3 Compuesto del Ejemplo 70 Aceite incoloro XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.55-1.75 (2H, m) , 1.94-2.10 (2H, m) , 2.67 (ÍH, t, J = 11.6 Hz) , 2.73-2.78 (ÍH, ) , 3.06-3.18 (2H, m) , 3.33 (ÍH, d, J = 11.6 Hz) , 3.77 (3H, s), 4.40 (1H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz) , 4.49 (ÍH, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.88-6.95 (2H, m) , 6.96-7.03 (2H, ) , 7.06-7.14 (2H, m) , 7.22 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.47 (ÍH, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 8.63 (ÍH, brs) . FAB+ (m/z) : 463 (M+H) .
Compuesto del Ejemplo 71 Aceite incoloro ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.63-1.78 (2H, m) , 2.08-2.22 (2H, ) , 2.66 (ÍH, t, J = 11.0 Hz) , 2.83-2.88 (1H, ) , 3.10 -3.22 (2H, ) , 3.44 (1H, d, J = 11.0 Hz) , 3.71 (3H, s), 4.90 (1H, dd, J = 16.5, 6.1 Hz) , 4.95 (1H, dd, J = 16.5, 6.1 Hz),7.10 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz),7.42 (ÍH, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.49 (ÍH, td, J = 7.9, 1.2 Hz) , 7.75-7.80 (2H, m) , 7.92 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 9.42 (1H, brs) . FAB+ (m/z) : 410 (M+H) .
Compuesto del Ejemplo 72 Aceite amarillo ? RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.67-1.74 (ÍH, ) , 1.78-1.83 (1H, ) , 1.99-2.06 (1H, ) , 2.09 (3H, s) , 2.21-2.27 (1H, m) , 2.66-2.72 (1H, ) , 2.97-3.00 (1H, m) , 3.21-3.28 (2H, m) , 3.56-3.59 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 7.14-7.18 (2H, m) , 7.35 (2H, d, J 8.6 Hz) , 7.54 (ÍH, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.93 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 10.37 (1H, brs) . FAB+ (m/z) : 470 (M+H) .
Compuesto del Ejemplo 73 Aceite incoloro ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.68-1.78 (ÍH, m) , 1.81-1.94 (3H, ) , 2.56-2.64 (ÍH, m) , 3.06-3.14 (1H, ) , 3.26-3.34 (2H, m) , 3.47 (ÍH, dd, J = 12.2, 3.1 Hz) , 3.90 (3H, s), 4.38-4.50 (2H, m) , 6.66-6.72 (ÍH, ) , 6.89-6.98 (4H, m) , 6.99-7.05 (2H,m) , 7.09-7.14 (1H, ) , 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (ÍH, t, J = 7.9 Hz) , 7.56(1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.60-7.62 (1H, m) . FAB+ (m/z) : 463 (M+H) .
Compuesto del Ejemplo 74 Polvo incoloro XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.70-1.84 (ÍH, ) , 1.85-2.03 (3H, m) , 2.66-2.78 (ÍH, m) , 3.17-3.30 (2H, m) , 3.38-3.48 (2H, ) , 3.89 (3H, s), 4.91 (2H, d, J = 5.5 Hz) , 7.20-7.27 (2H, m) , 7.29-7.35 (1H, m) , 7.38 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.47 (ÍH, td, J = 7.9, 1.2 Hz) , 7.50-7.62 (2H, m) , 7.68 (ÍH, s) , 7.86 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.93 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) . FAB+ (m/z) : 410 (M+H) .
Compuesto del Ejemplo 75 Amorfo incoloro XH RMN (CDCl3-d 400 MHz) d 1.77-2.02 (3H, m) , 2.04-2.13 (1H, m) , 2.73-2.80 (1H, ) , 3.12-3.20 (ÍH, ) , 3.30-3.43 (2H, m) , 3.56 (ÍH, d, J = 12.8, 5.5 Hz) , 3.92 (3H, s), 6.90-6.96 (4H, m) , 6.97-7.02 (2H, ) , 7.24-7.27 (2H, ) , 7.39 (ÍH, t, J = 7.9 Hz) , 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, s) , 8.90 (ÍH, s) . FAB+ (m/z) : 449 (M+H) .
Ejemplo 76 3-[3-[ (benzotiazol-2-il) oximetil] piperidin-1-il] benzoato de metilo Etapa 76a) 1- (terc-butoxicarbonil) -3- [ (benzotiazol-2-il) oximetil] piperidina Fórmula Química 169 Se disolvió 1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-3-ilmetanol (300 mg, 1.39 mmol) en N, N-dimetilformamida (5 ml) . Mientras esta solución se enfría en un baño helado, se agrega hidróxido de sodio al 60% en aceite (83.6 mg, 2.09 mmol) . La mezcla de reacción se agita por 10 minutos mientras se enfría en hielo y por otros 10 minutos a temperatura ambiente. Se agregan entonces 2- clorobenzotiazol (0.344 ml, 2.78 mmol) y yoduro de sodio (208 mg, 1.39 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 5 horas. Subsecuentemente, se agrega agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera. El producto lavado entonces es secado sobre sulfato de magnesio y el solvente se evapora. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 20:1 -> 5:1), proporciona 460 mg (95%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.25-1.45 (11 H, ) , 1.56-1.67 (ÍH, ) , 1.75-1.85 (1H, m) , 1.93-2.06 (1H, m) , 2.59-3.11 (2H, ) , 3.53-4.07 (2H, m) , 4.38-4.48 (2H, ) , 7.28 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz) , 7.40 (ÍH, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.66 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 7.88 (ÍH, dd, J = 7.9, 1.2 Hz) .
Etapa 76b) 3- [ (benzotiazol-2-il) oximetil] iperidina Fórmula Química 170 Se agregó ácido trifluoroacético (2 ml) a 1-terc-butoxicarbonil-3- [ (benzotiazol-2-il) oximetil] piperidina (460 mg, 1.32 mmol) en diclorometano (2 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Subsecuentemente, el solvente se evaporó y se agregó agua al residuo, seguido por una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/l para hacer la mezcla básica. La mezcla entonces se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera. El producto lavado se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó para dar 297 mg (91%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. E RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.20-1.30 (1H, m) , 1.38-1.49 (1H, ) , 1.61-1.66 (ÍH, m) , 1.77-1.82 (1H, m) , 1.99-2.09 (ÍH, m) , 2.45 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz) , 2.54 (ÍH, dd, J = 11.6, 3.1 Hz) , 2.90-2.95 (1H, ) , 3.07 (ÍH, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 4.40 (ÍH, dd, J = 10.4, 7.3 Hz) , 4.44 (ÍH, dd, J = 10.4, 5.5 Hz) , 7.27 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 7.40 (ÍH, t, J = 7.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz) . 3-[3-[ (benzotiazol-2-il) oximetil] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 171 Usando 3- [ (benzotiazol-2-il) oximetil]piperidina (58.0 mg, 0.234 mmol) y ácido 3- (metoxicarbonil) fenilbórico (84.2 mg, 0.468 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2 para dar 17.6 mg (20%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.32-1.42 (ÍH, m) , 1.71-1.80 (1H, ) , 1.85-1.96 (2H, m) , 2.29-2.40 (ÍH, m) , 2.75-2.80 (1H, m) , 2.83-2.90 (1H, m) , 3.58-3.63 (ÍH, m) , 3.75-3.79 (1H, m) , 3.90 (3H, s) , 4.50 (1H, dd, J = 10.4, 7.9 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 10.4, 5.5 Hz) , 7.14-7.16 (ÍH, m) , 7.23 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz) , 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.37 (ÍH, td, J = 8.6, 1.2 Hz) , 7.50 (ÍH, d, J = 6.7 Hz), 7.62 (1H, brs), 7.65 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 7.68 (ÍH, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 383 (M+H) .
Ejemplo 77 3- [3- [ ( A ' -clorobifenil-4-il) metoxi] piperidin-1-il] benzoato de metilo Etapa 77a) 1- (terc-butoxicarbonil) -3- [ (4' -clorobifenil-4-il) etoxi] piperidina Fórmula Química 172 Usando 1- (terc-butoxicarbonil) -3-hidroxipiperidina (403 mg, 2.00 mmol) y 4'-cloro-4-clorometilbifenil (474 mg, 2.00 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 6a del Ejemplo 6 para dar 672 mg (84%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.41-1.50 (10 H, ) , 1.54-1.63 (1H, ) , 1.73-1.84 (lH,m) , 1.93-2.02 (1H, m) , 3.04-3.26 (2H, ) , 3.40-3.49 (ÍH, ) , 3.59 (1H, td, J = 13.4, 4.9 Hz), 3.68-4.01 (ÍH, ) , 4.55-4.58 (ÍH, m) , 4.66-4.69 (ÍH, m) , 7.39-7.43 (4H, m) , 7.49-7.53 (4H, ) . FAB+ (m/z) : 402 (M+H) .
Etapa 77b) 3- [ { A ' -clorobifenil-4-il) etoxi] piperidina Fórmula Química 173 Usando 1- (terc-butoxicarbonil) -3- [ (4' -clorobifenil-4-il) metoxi] piperidina (672 mg, 1.67 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 76b del Ejemplo 76 para dar 441 mg (87%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.23-1.38 (2H, m) , 1.57-1.66 (1H, ) , 1.93-2.02 (1H, ) , 2.34-2.42 (2H, m) , 2.71 (ÍH, td, J = 11.6, 3.1 Hz) , 3.05 (ÍH, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.27-3.33 (ÍH, m) , 4.55 (2H, s) , 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Etapa 77c) 3- [3- [ (4' -clorobifenil-4-il) metoxi] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 174 Usando 3- [ ( 4 ' -clorobifenil-4-il ) etoxi] piperidina (220 mg, 0.729 mmol) y ácido 3- (metoxicarbonil) fenilbórico (263 mg, 1.46 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2 para dar 107 mg (34%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.48-1.58 (1H, ) , 1.62-1.74 (1H, m) , 1.88-1.95 (ÍH, ) , 2.09-2.17 (ÍH, m) , 2.84-2.92 (2H, ) , 3.50 (ÍH, td, J = 11.6, 3.6 Hz) , 3.61-3.69 (1H, ) , 3.72-3.76 (ÍH, ) , 3.90 (3H, s) , 4.65 (ÍH, d, J = 12.2 Hz), 4.69 (1H, d, J = 12.2 Hz) , 7.11 (ÍH, brs), 7.30 (ÍH, t, J = 7.9 Hz) , 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.48-7.52 (3H, ) , 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.61 (1H, brs) .
FAB+ (m/z) : 436 (M+H) .
Ejemplo 78 3- [3- [ (4' -clorobifenil-4-il) metoximetil] piperidin-1-il] benzoato de metilo Etapa 78a 1- (terc-butoxicarbonil) -3- [ (4' -clorobifenil-4-il) etoximetil] piperidina Fórmula Química 175 Usando 1- (terc-butoxicarbonil) -piperidin-3-il metanol (431 mg, 2.00 mmol) y 4' -cloro-4-clorometilbifenil (474 mg, 2.00 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 5a del Ejemplo 5 para dar 711 mg (86%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.20-1.30 (ÍH, ) , 1.42-1.50 (10 H, m) , 1.62-1.67 (lH,m) , 1.78-1.90 (2H, m) , 2.60-2.73 (ÍH, m) , 2.78-2.85 (ÍH, m) , 3.33-3.40 (2H, m),3.89 (ÍH, td, J = 13.5, 3.7 Hz) , 3.97-4.08 (1H, m) , 4.53(2H, s), 7.39-7.42 (4H, ) , 7.49-7.54 (4H, m) . FAB+ (m/z) : 416 (M+H) .
Etapa 78b) 3- [ (4' -clorobifenil-4-il) etoximetil] piperidina Fórmula Química 176 Usando 1- (terc-butoxicarbonil) -3- [ (4'-clorobifenil-4-il) metoximetil] piperidina (711 mg, 1.71 mmol) , se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 76b del Ejemplo 76 para dar 747 mg (88%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d 1.01-1.11 (ÍH, m) , 1.27-1.38 (ÍH, ) , 1.49-1.55 (lH,m) , 1.64-1.74 (2H, m) , 2.20 (ÍH, dd, J = 11.6, 9.8 Hz) , 2.38 (1H, td, J = 11.6,3.1 Hz), 2.81 (ÍH, td, J = 12.2, 3.7 Hz) , 2.94-2.99 (ÍH, m) , 3.27 (2H, d, J = 6.7 Hz) , 4.48 (2H, s) , 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Etapa 78c) 3-[3-[ (4 ' -clorobifenil-4-il) metoximetil] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 177 Usando 3- [ ( A ' -clorobifenil-4-il) etoximetil] piperidina (237 mg, 0.750 mmol) y ácido 3- (metoxicarbonil) fenilbórico (270 mg, 1.50 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2 para dar 168 mg (50%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. XE RMN (400 MHz, CDC13) d 1.18-1.28 (1H, m) , 1.64-1.75 (1H, m) , 1.77-1.87 (2H, m) , 2.03-2.14 (1H, ) , 2.65 (ÍH, dd, J = 12.2, 9.8 Hz) , 2.77-2.84 (ÍH, ) , 3.41-3.48 (2H, m) , 3.59 (ÍH, td, J = 11.6, 3.7 Hz) , 3.74 (1H, dd, J = 12.2, 3.7 Hz) , 3.89 (3H, s) , 4.55 (ÍH, d, J =12.2 Hz), 4.57 (ÍH, d, J = 12.2 Hz) , 7.13 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz) , 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 7.39-7.43 (4H, ) , 7.47 (ÍH, d, J 7.9 Hz) , 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, brs). FAB+ (m/z): 450 (M+H).
Ejemplo 79 3- [3- [ [ A ' -clorobifenil-4-il) oximetil] piperidin-1-il] benzoato de metilo 1- (terc-butoxicarbonil) -3- [ (4' -clorobifenil-4-il) oximetil] piperidina Fórmula Química 178 Se suspendieron 1- (terc-butoxicarbonil) iperidin-3-ilmetanol (323 mg, 1.50 mmol) y 4' -cloro-4-hidroxibifenil (307 mg, 1.50 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) . A esta suspensión se agregó trifenilfosfina (608 mg, 2.25 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. Se agregó entonces, una solución de dietilazodicarboxilato/tolueno (1.36 ml, 3.00 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Subsecuentemente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, seguido por secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano -.acetato de etilo = 50:1 -> 10:1) proporcionó 401 mg (67%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.34-1.53 (11 H, m) , 1.67-1.74 (ÍH, m) , 1.86-1.95 (ÍH, ) , 1.98-2.08 (ÍH, ) , 2.62-3.02 (2H, m) , 3.80-4.25 (4H, m) , 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.44-7.48 (4H, m) . FAB+ (m/z) : 401 (M+H) . 3- [ ( A ' -clorobifenil-4-il) oximetil] piperidina Fórmula Química 179 Usando 1- (terc-butoxicarbonil) -3- [ ( A ' -clorobifenil-4-il) oximetil] piperidina (401 mg, 0.998 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 76b del Ejemplo 76 para dar 250 mg (83%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. aH RMN (400 MHz, DMSO-de) d 1.14-1.24 (ÍH, m) , 1.31-1.42 (ÍH, ) , 1.55-1.60 (1H, m) , 1.78-1.89 (2H, m) , 2.32 (ÍH, dd, J = 11.6, 9.2 Hz) , 2.44 (ÍH, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 2.83 (1H, td, J = 12.2, 3.1 Hz) , 3.02 (1H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.85 (2H, d, J = 6.7 Hz) , 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz) . 3- [3- [ { A ' -clorobifenil-4-il) oximetil] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 180 Usando 3- [ (4' -clorobifenil-4-il) oximetil] piperidina (125 mg, 0.414 mmol) y ácido 3- (metoxicarbonil) fenilbórico (149 mg, 0.828 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2 para dar 105 mg (58%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.32-1.42 (ÍH, m) , 1.71-1.81 (1H, ) , 1.84-1.96 (2H, m) , 2.23-2.33 (1H, ) , 2.74-2.80 (ÍH, m) , 2.84-2.90 (1H, m) , 3.62 (1H, td, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.80 (ÍH, dd, J = 12.2, 3.7 Hz) , 3.91 (3H, s), 3.92-4.00 (2H, m) , 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.15 (ÍH, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (ÍH, t, J = 7.9 Hz) , 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.50 (5H, ) , 7.63 (1H, brs). FAB+ (m/z) : 436 (M+H) .
Ejemplo 80 3- [3- [ (4-feniltiazol-2-il) tiometil] iperidin-1-il] benzoato de metilo Etapa 80a) 1- (terc-butoxicarbonil) -3- [ (4-feniltiazol-2-il) tiometil] piperidina Fórmula Química 181 Se agregaron 2-merca?to-4-feniltiazol (304 mg, 1.54 mmol) y carbonato de potasio (261 mg, 1.85 mmol) a 1- (terc-butoxicarbonil) -3-yodometilpiperidina (500 mg, 1.54 mmol) en N, N-dimetilformamida (5 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Subsecuentemente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó entonces con salmuera, seguido por secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 40:1 -> 10:1) proporcionó 598 mg (99%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.31-1.38 (1H, m) , 1.41-1.49 (10 H, m) , 1.65-1.72 (lH,m) , 1.92-2.01 (2H, m) , 2.67-3.00 (2H, ) , 3.19-3.28 (2H, m) , 3.77-3.85 (ÍH, m), 3.91-4.08 (ÍH, ) , 7.30-7.35 (2H, m) , 7.39-7.43 (2H, ) , 7.87-7.89 (2H, m) . FAB+ (m/z) : 391 (M+H) .
Etapa 80b) 3- [ (4-feniltiazol-2-il) tiometil] piperidina Fórmula Química 182 Usando 1- (terc-butoxicarbonil) -3- [ (4-feniltiazol- 2-il) tiometil] piperidina (598 mg, 1.53 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 76b del Ejemplo 76 para dar 420 mg (92%) del compuesto deseado como un aceite amarillo pálido. aH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.15-1.24 (ÍH, m) , 1.28-1.38 (10 H, m) , 1.54-1.61 (ÍH, m) , 1.73-1.83 (1H, ) , 1.84-1.91 (ÍH, m) , 2.30 (ÍH, dd, J = 11.6, 9.8 Hz) , 2.42 (ÍH, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 2.81 (ÍH, td, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.00-3.03 (1H, m) , 3.17 (ÍH, dd, J = 13.4, 6.7 Hz) , 3.21 (ÍH, dd, J = 13.4, 6.7 Hz) , 7.35 (ÍH, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.43-7.46 (2H, m) , 7.91-7.94 (2H, m) , 8.02 (1H, ) .
Etapa 80c) 3- [3- (4-feniltiazol-2-il) tiometil] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 183 Usando 3- [ (2-feniltiazol-4-il) tiometil] piperidina (210 mg, 0.707 mmol) y ácido 3- (metoxicarbonil) fenilbórico (254 mg, 1.41 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2 para dar 159 mg (53%) del compuesto deseado como un aceite incoloro.
? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.29-1.39 (ÍH, m) , 1.65-1.76 (ÍH, m) , 1.80-1.88 (1H, ) , 2.00-2.06 (1H, m) , 2.14-2.25 (ÍH, ) , 2.73 (1H, dd, J = 12.2, 9.8 Hz) , 2.85 (ÍH, td, J = 11.6, 3.7 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 13.4, 7.3 Hz), 3.34 (ÍH, dd, J = 13.4, 6.1 Hz) , 3.57 (1H, td, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.75-3.79 (ÍH, m) , 3.89 (3H, s) , 7.12 (ÍH, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.25-7.29 (ÍH, m) , 7.31-7.35 (2H, m) , 7.39-7.43 (2H, m) , 7.47-7.49 (1H, ) , 7.59-7.60 (ÍH, m) , 7.86-7.89 (2H, m) . FAB+ (m/z) : 425 (M+H) .
Ejemplo 81 3- [3- [ [4- (4-fluorofenoxi) fenil]metoxi] piperidin-1-il] benzoato de metilo Etapa 81 a) l-trifluoroacetil-3- [ [4- (4-fluorofenoxi) fenil]metoxi] iperidina Fórmula Química 184 Usando l-trifluoroacetil-3-hidroxipiperidina (394 mg, 2.00 mmol) y cloruro de 4- (4-fluorofenoxi) encilo (473 mg, 2.00 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 6a del Ejemplo 6 para dar 434 mg (55%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.47-1.61 (1H, m) , 1.64-1.79 (ÍH, m) , 1.84-2.06 (2H, m) , 3.22-3.31 (ÍH, m) , 3.43-3.50 (ÍH, ) , 3.52-3.62 (2H, ) , 3.82-3.95 (ÍH, m) , 4.46-4.63 (2H, m) , 6.92-7.05 (5H, m) , 7.26-7.29 (3H, m) . FAB+ (m/z) : 397 (M+H) .
Etapa 81b) 3- [ [4- (4-fluorofenoxi) fenil] metoxi] piperidina Fórmula Química 185 Se agregó una solución acuosa de hidróxido de potasio 1 mol/l (2 ml) a 1-trifluoroacetil-3- [4- (4-fluorofenoxi) benciloxi] piperidina (434 mg, 1.09 mmol) en metanol (4 ml) . La mezcla se sometió a reflujo por 2 horas y se dejó enfriar. Se agregó agua entonces y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y el producto lavado se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó para dar 314 mg (95%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.23-1.36 (2H, m) , 1.56-1.64 (ÍH, m) , 1.92-1.99 (ÍH, m) , 2.32-2.42 (2H, ) , 2.69-2.73 (ÍH, ) , 3.01-3.04 (1H, ) , 3.24-3.31 (ÍH, ) , 4.47 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.05 (2H, dd, J = 9.2, 4.3 Hz), 7.22 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Etapa 81c) 3- [3- [ [4- (4-fluorofenoxi) fenil]metoxi] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 186 Usando 3- [4- (4-fluorofenoxi) benciloxi] piperidina (157 mmol, 0.521 mmol) y ácido 3- (metoxicarbonil) fenilbórico (187 mg, 1.04 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2 para dar 94.8 mg (42%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.46-1.55 (ÍH, m) , 1.59-1.75 (1H, m) , 1.87-1.94 (1H, m) , 2.07-2.15 (ÍH, m) , 2.81-2.90 (2H, m) , 3.50 (1H, td, J = 12.2, 4.3 Hz) , 3.57-3.66 (ÍH, m) , 3.70-3.74 (ÍH, m) , 3.90 (3H, s) , 4.57 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.61 (1H, d, J = 11.6 Hz) , 6.93-7.05 (6H, m) , 7.09-7.11 (1H, m) , 7.28-7.34 (3H, m) , 7.49 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 7.60 (1H, brs) . FAB+ (m/z) : 436 (M+H) .
Ejemplo 82 3- [3- [ [4- (4-fluorofenoxi) fenil] metoximetil] piperidin-1-il] benzoato de metilo Etapa 82a) l-trifluoroacetil-3- [ [4- (4-fluorofenoxi) fenil] metoximetil] piperidina Fórmula Química 187 Usando 1-trifluoroacetilpiperidin-3-ilmetanol (422 mg, 2.00 mmol) y cloruro de 4- (4-fluorofenoxi) bencilo (473 mg, 2.00 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 5a del Ejemplo 5 para dar 110 mg (13%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.28-1.37 (1H, m) , 1.38-1.50 (1H, m) , 1.69-1.78 (2H, ) , 1.80-1.89 (1H, ) , 2.77-3.40 (4H, ) , 3.72-3.93 (ÍH, m) , 4.11-4.25 (ÍH, m) , 4.42 (1H, d, J = 12.2 Hz) , 4.43 (ÍH, d, J = 12.2 Hz) , 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05-7.08 (2H, m) , 7.23 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 411 (M+H) .
Etapa 82b) 3-[[4-(4-fluorofenoxi) fenil] etoximetil] piperidina Fórmula Química 188 Usando 1-trifluoroacetil-3- [4- (4-fluorofenoxi) benciloximetil] piperidina (110 mg, 0.267 mmol) , se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 81b del Ejemplo 81 para dar 71.4 mg (85%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.01-1.11 (1H, m) , 1.29-1.40 (ÍH, m) , 1.51-1.58 (ÍH, ) , 1.65-1.73 (2H, m) , 2.23 (ÍH, dd, J = 11.6, 9.8 Hz) , 2.42 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 2.85 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 2.96-2.99 (1H, m) , 3.24-3.26 (2H, m) , 4.39 (ÍH, d, J = 12.2 Hz) , 4.41 (ÍH, d, J = 12.2 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.06 (2H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 7.23 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Etapa 82c) 3-[3-[[4-(4-fluorofenoxi) fenil] etoximetil] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 189 Usando 3- [4- (4-fluorofenoxi) benciloximetil] piperidina (35.7 mg, 0.113 mmol) y ácido 3- (metoxicarbonil) fenilbórico (40.7 mg, 0.226 mmol) , se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2 para dar 29.1 mg (57%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.16-1.25 (1H, m) , 1.45-1.93 (3H, ) , 2.02-2.12 (ÍH, m) , 2.60-2.65 (ÍH, m) , 2.76-2.83 (ÍH, m) , 3.38-3.45 (2H, m) , 3.56-3.61 (ÍH, m) , 3.70-3.74 (ÍH, ) , 3.89 (3H, s) , 4.47 (1H, d, J = 11.6 Hz) , 4.49 (ÍH, d, J = 11.6 Hz) , 6.93-7.05 (6H, m) , 7.11 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.29-7.31 (3H, m) , 7.47 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 7.60 (1H, brs) . FAB+ (m/z) : 450 (M+H) .
Ejemplo 83 3-[3-[ [2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5-il]metoxicarbonilamino]piperidin-l-il] benzoato de metilo Fórmula Química 190 Se suspendió ácido l-[3- (metoxicarbonil) fenil] nipecótico (105 mg, 0.400 mmol), en benceno (8 ml) . A esta suspensión, se agregaron difenilfosforil azida (0.0948 ml, 0.440 mmol) y trietilamina (0.0615 ml, 0.440 mmol) y la mezcla se agitó por 2 horas mientras se era sometida a reflujo. Subsecuentemente, se agregaron 2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-ilmetanol (105 mg, 0.440 mmol) y trietilamina (0.0615 ml, 0.440 mmol) y la mezcla se agitó además por 6 horas mientras se sometía a reflujo. Se agregó agua entonces y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Esto se siguió por secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 10:1 -> 2:1) proporcionó 103 mg (52%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.52-1.95 (4H, ) , 2.50 (3H, s), 3.06-3.13 (2H, m) , 3.16-3.24 (ÍH, m) , 3.35-3.38 (ÍH, m) , 3.90 (3H, s) , 3.93-4.00 (ÍH, m) , 5.16 (ÍH, d, J = 6.7 Hz), 5.24 (2H, s) , 7.11 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.52 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 7.58 (ÍH, brs) , 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 500 (M+H) .
Ejemplo 84 2- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoxicarbonilamino]piperidin-l-il] benzoato de metilo Fórmula Química 191 Usando ácido 1— [2— (metoxicarbonil) fenil] nipecótico (79.0 mg, 0.300 mmol) y 2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-ilmetanol (71. 9 mg, 0.300 mmol) , se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 83 para dar 43.7 mg (29%) del compuesto deseado como un aceite amarillo pálido. ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.54-1.65 (2H, ) , 1.83-1.97 (2H, m) , 2.50 (3H, s), 2.83 (1H, td, J = 11.0, 1.8 Hz), 2.99-3.10 (3H, m) , 3.89 (3H, s) , 3.90-3.96 (ÍH, ) , 5.22 (1H, d, J = 13.4 Hz) , 5.27 (1H, d, J = 13.4 Hz), 6.16 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 7.02-7.06 (2H, m) , 7.37-7.43 (3H, m) , 7.71 (ÍH, dd, J = 7.3, 1.8 Hz) , 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 500 (M+H) .
Ejemplo 85 3- [3- [3- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] ureido] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 192 Se suspendió ácido l-[3- (metoxicarbonil) fenil] nipecótico (54.0 mg, 0.205 mmol) en benceno (4 ml) . A esta suspensión, se agregaron difenilfosforil azida (0.0487 ml, 0.226 mmol) y trietilamina (0.0316 ml, 0.226 mmol) y la mezcla se agitó por 2 horas mientras se somete a reflujo. Subsecuentemente, se agregaron 5-amino-2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol (46.0 mg, 0.205 mmol) y trietilamina (0.0316 ml, 0.226 mmol) y la mezcla se agitó además por 6 horas mientras se somete a reflujo. Se agregó entonces agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 0.1 mol/l, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. El producto lavado se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 -> 1:4), proporcionó 43.5 mg (44%) del compuesto deseado como un polvo amarillo. ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.68-1.80 (4H, m) , 2.33(3H, s), 3.00-3.05(lH, m) , 3.16 (ÍH, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 3.20-3.25 (ÍH, m) , 3.28 (1H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz) , 3.87(3H, s), 4.12-4.18 (ÍH, m) , 5.49 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 6.72 (1H, brs), 7.07 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.25-7.29 (1H, ) , 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.49 (ÍH, d, J 7.3 Hz), 7.53-7.54 (ÍH, m) , 7.76 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 485 (M+H) .
Ejemplo 86 2- [3- [3- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] ureido] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 193 Usando ácido 1- (2-metoxicarbonilfenil) nipecótico (79.0 mg, 0.300 mmol) y 5-amino-2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol (67.4 mg, 0.300 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 85 para dar 29.0 mg (20%) del compuesto deseado como un producto amorfo amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.47-1.74 (2H, m) , 1.97-2.03 (2H, ) , 2.40 (3H, s) , 2.84-2.90 (1H, ) , 2.95-2.98 (1H, ) , 3.05-3.08 (1H, m) , 3.13-3.16 (ÍH, m) , 3.85 (3H, s), 4.10-4.13 (1H, m) , 6.83 (ÍH, brs), 6.92 (1H, brs), 7.07 (ÍH, t, J = 7.3 Hz), 7.11 (ÍH, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, td, J = 7.3,1.2 Hz) , 7.75 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz) , 7.79 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 485 (M+H) .
Ejemplo 87 3- [3- [2- [2- (4-clorofenil) -4- etiltiazol-5-il] 2-oxoetil]piperidin-l-il] benzoato de metilo Etapa 87a) 2- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] -2- (trimetilsililoxi) acetonitrilo Fórmula Química 194 Se suspendió 2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboaldehído (475 mg, 2.00 mmol) en acetonitrilo (4 ml) . A esta suspensión, se agregaron cianuro de trimetilsililo (0.529 ml, 4.00 mmol) y yoduro de zinc (12.8 mg, 0.0400 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Subsecuentemente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, seguido por secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente. El residuo se secó en aire para dar 669 mg (cuant.) del compuesto deseado como un polvo amarillo pálido. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 0.25 (9H, s) , 2.49 (3H, s), 5.69 (ÍH, s), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 337 (M+H) .
Etapa 87b) 1- (terc-butoxicarbonil) -3- [2- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] -2-oxoetil] piperidina Fórmula Química 195 En una atmósfera de argón, una solución de 1.8 mol/l de diisopropilamida de litio en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno (1.22 ml, 2.19 mmol), se enfrió a -78 °C, se agregó a 2- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] -2- (trimetilsililoxi) acetonitrilo (669 mg, 1.99 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) . La mezcla se agitó por 20 minutos, seguida por adición de 1- (terc-butoxicarbonil) -3-yodometilpiperidina (647 mg, 1.99 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) . La mezcla además se agitó por 1 hora conforme se calentaba desde -78 °C a temperatura ambiente. Se agregó entonces ácido clorhídrico enfriado en hielo 0.5 mol/l y la mezcla se agitó además por 10 minutos. Subsecuentemente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera. El producto lavado se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 20:1 -> 5:1), proporcionó 429 mg (50%) del compuesto deseado como un aceite amarillo. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.22-1.52 (12 H, ) , 1.61-1.68 (ÍH, m) , 1.86-1.93 (lH,m) , 2.18-2.28 (1H, m) , 2.67 (1H, dd, J = 7.3, 15.9 Hz) , 2.78 (3H, s) , 2.82 (lH,dd, J = 15.9, 6.1 Hz), 2.87-3.10 (ÍH, m) , 3.67-3.97 (2H, m) , 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 434 (M+H) .
Etapa 87c) 3- [2- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] -2-oxoetil] piperidina Fórmula Química 196 Usando 1- (terc-butoxicarbonil) -3- [2- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]-2-oxoetil] piperidina (429 mg, 0.986 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 76b del Ejemplo 76 para dar 281 mg (8%) del compuesto deseado como un aceite amarillo. ? RMN (400 MHz, DMSO-de) d 1.08-1.18 (1H, m) , 1.31-1.42 (ÍH, ) , 1.51-1.58 (ÍH, m) , 1.72-1.78 (ÍH, m) , 1.94-2.04 (ÍH, ) , 2.25 (ÍH, dd, J = 11.6, 9.8 Hz) , 2.43 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz) , 2.71 (3H, s) , 2.75-2.85 (3H, m) , 2.90 (ÍH, dd, J =11.6, 2.4 Hz) , 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.03 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Etapa 87d) 3- [3- [2- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] -2-oxoetil]piperidin-l-il] benzoato de metilo Fórmula Química 197 Usando 3- [2- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] -2-oxoetil] piperidina (140 mg, 0.418 mmol) y ácido 3- (metoxicarbonil) fenilbórico (150 mg, 0.836 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2 para dar 88.7 mg (45%) del compuesto deseado como un aceite amarillo. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.24-1.95 (4H, m) , 2.40-2.50 (1H, m) , 2.70 (ÍH, dd, J = 11.6, 9.8 Hz) , 2.77-2.82 (4H, m) , 2.87-2.93 (2H, m) , 3.57 (1H, td, J = 12.2, 4.3 Hz), 3.65 (ÍH, dd, J = 12.2, 3.7 Hz) , 3.90 (3H, s) , 7.13 (ÍH, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.47 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 7.59 (ÍH, brs), 8.03 (2H, d, = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 468 (M+H) .
E emplo 88 3- [3- [2- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] etilen] piperidin-1-il] benzoato de metilo Etapa 88a) Yoduro de [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metiltrifenilfosfonio Fórmula Química 198 Se agregaron trifenilfosfina (1.15 g, 4.26 mmol) y yoduro de sodio (580 mg, 3.87 mmol) a 5-clorometil-2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol (1.00 g, 3.87 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) . La mezcla de reacción se agitó por 5 horas mientras se agita. Subsecuentemente, el producto en polvo cristalizado se colectó por filtración y se lavó con hexano para dar 2.43 g (cuant.) del compuesto deseado como un polvo incoloro. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.80 (3H, d, J = 3.1 Hz), 5.45 (2H, d, J = 14.1), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.74-7.82 (14 H, m) , 7.93-7.98 (3H, m) .
Etapa 88b) l-benciloxicarbonil-3- [2- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] etenil] piperidina Fórmula Química 199 En una atmósfera de argón, una solución de n-butillitio en hexano 1.59 mol/l (2.03 ml, 3.23 mmol), enfriada a -78 °C, se agregó a una suspensión de yoduro de [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metiltrifenilfosfonio (1.80 g, 2.94 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) . La mezcla de reacción se agitó por 1 hora conforme se calienta a -78 °C a temperatura ambiente. Subsecuentemente, la mezcla se enfrió nuevamente a -78°C y se agregó 1-benciloxicarbonil-3-formilpiperidina (727 mg, 2.94 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) . La mezcla se agitó a -78 °C por 1 hora y a temperatura ambiente por las subsecuentes 6 horas. Subsecuentemente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. El producto lavado se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 20:1 -> 5:1) proporcionó 1.16 g (87%) del compuesto deseado como un aceite amarillo. FAB+ (m/z) : 453 (M+H) .
Etapa 88c) 3- [2- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] etenil] iperidina Fórmula Química 200 Se agitó l-benciloxicarbonil-3- [2- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] etenil] piperidina (1.16 g, 2.56 mmol) en ácido clorhídrico 6 mol(l (25 ml) por 1 hora, mientras se somete a reflujo. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se lavó con acetato de etilo. Se agregó entonces una solución acuosa de hidróxido de sodio 10 mol/l para hacer la mezcla básica y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, seguido por secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente. El residuo se secó en aire para dar 749 mg (92%) del compuesto deseado como un polvo amarillo. FAB+ (m/z) : 319 (M+H) .
Etapa 88d) (E) -3- [3- [2- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] etenil] ?iperidin-1-il] enzoato de metilo Fórmula Química 201 Usando 3- [2- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] etenil] iperidina (153 mg, 0.480 mmol) y ácido 3- ( etoxicarbonil) fenilbórico (173 mg, 0.960 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2 para dar 77.7 mg (36%) del compuesto deseado como un polvo amarillo. RMN (400 MHz, CDC13) d 1.35-1.45 (ÍH, m) , 1.70-1.81 (1H, m) , 1.83-1.90 (1H, ) , 1.95-2.01 (ÍH, m) , 2.46 (3H, s), 2.52-2.62 (ÍH, m) , 2.67-2.72 (ÍH, m) , 2.80 (1H, td, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.65-3.68 (ÍH, m) , 3.70-3.74 (1H, ) , 3.91 (3H, s) , 5.94 (ÍH, dd, J = 15.9, 7.3 Hz) , 6.57 (ÍH, dd, J = 15.9, 1.2 Hz) , 7.14 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.31 (ÍH, t, J = 7.9 Hz) , 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.49 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 7.62-7.63 (ÍH, m) , 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 453 (M+H) .
Ejemplo 89 3- [2- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilaminometil] morfolin-4-il] enzoato de metilo Etapa 89a) N- [ [4- (terc-butoxicarbonil)morfolin-2-il]metil] 2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida Fórmula Química 202 Usando ácido 2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxílico (307 mg, 1.21 mmol) y 4- (terc-butoxicarbonil)morfolin-2-ilmetilamina (262 mg, 1.21 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa la del Ejemplo 1 para dar 483 mg (88%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.47 (9H, s) , 2.66-2.76 (4H, ) , 2.93 (ÍH, m) , 3.25-3.36 (1H, m) , 3.53-3.62 (2H, m) , 3.74-3.79 (1H, m) , 3.83-4.04 (3H, m) , 6.20 (ÍH, m) , 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Etapa 89b) N- (morfolin-2-ilmetil) -2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida Fórmula Química 203 Usando N- [ [4- (terc-butoxicarbonil) morfolin-2-il] metil] -2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida (483 mg, 1.07 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 76b del Ejemplo 76 para dar 366 mg (97%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.36 (1H, dd, J = 12.2, 9.8 Hz), 2.58-2.67 (5H, m),2.80 (ÍH, dd, J = 12.2, 1.8 Hz), 3.23 (2H, td, J = 5.5, 1.8 Hz) , 3.42 (ÍH, td, J = 11.0, 3.7 Hz), 3.46-3.52 (ÍH, ) , 3.72-3.74 (ÍH, m) , 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.33 (ÍH, t, J = 5.5 Hz) .
Etapa 89c) 3-[2-[ [2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5-il] carbonilaminometil] morfolin-4-il] benzoato de metilo Fórmula Química 204 Usando N- (morfolin-2-ilmetil) -2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida (120 mg, 0.341 mmol) y ácido 3- (metoxicarbonil) fenilbórico (123 mg, 0.682 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2 para dar 102 mg (62%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. ? RMN (400 MHz, CDC13) d 2.64-2.69 (ÍH, ) , 2.75 (3H, s), 2.90 (ÍH, td, J = 11.6, 3.1 Hz) , 3.42-3.51 (2H, ) , 3.58-3.62 (ÍH, m) , 3.80-3.92 (6H, m) , 4.07-4.11 (ÍH, m) , 6.26 (ÍH, t, J = 5.5 Hz) , 7.11 (ÍH, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.55-7.59 (2H, m) , 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Ejemplo 90 3- [2- [N- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] etil] carbamoil] -4-il] benzoato de metilo Etapa 90a) N- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metil-4- (terc-butoxicarbonil)morfolin-2-carboxamida Fórmula Química 205 Usando 2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-ilmetilamina (39.4 mg, 0.165 mmol) y ácido 4- (terc-butoxicarbonil ) morfolin-2-carboxílico (38.2 mg, 0.165 mmol) , se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 3a del Ejemplo 3 para dar 49.5 mg (67%) del compuesto deseado como un producto amorfo incoloro. ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.47 (9H, s) , 2.46 (3H, s), 2.76 (1H, t, J = 12.2 Hz) , 2.88 (1H, t, J = 12.2 Hz) , 3.57 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.92-3.96 (3H, ) , 4.32-4.43 (ÍH, m) , 4.60 (2H, d, J = 6.1 Hz) , 6.90 (ÍH, m) , 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Etapa 90b) N- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metil] morfolin-2-carboxamida Fórmula Química 206 Usando N- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metil] -4- (terc-butoxicarbonil) morfolin-2-carboxamida (49.5 mg, 0.110 mmol) , se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 76b del Ejemplo 76 para dar 29.5 mg (76%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.39 (3H, s) , 2.46 (1H, dd, J = 12.2 10.4 Hz) , 2.58-2.70 (3H, m) , 3.00 (ÍH, dd, J = 12.2 3.1 Hz) , 3.49 (ÍH, td, J = 11.0 3.1 Hz) , 3.77-3.83 (2H, m) , 4.39 (2H, d, J = 6.1 Hz) , 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.43 (1H, t, J = 6.1 Hz) .
Etapa 90c) 3- [2- [N- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metil] carbamoil] orfolin-4-il] benzoato de metilo Fórmula Química 207 Usando N- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5- il] metil] morfolin-2-carboxamida (29.5 mg, 0.0838 mmol) y ácido 3- (metoxicarbonil) fenilbórico (30.2 mg, 0.168 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2 para dar 28.9 mg (71%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 2.47 (3H, s) , 2.71 (ÍH, dd, J = 12.2, 11.0 Hz), 2.89 (1H, td, J = 12.2 3.1 Hz) , 3.47-3.50 (ÍH, m) , 3.83 (ÍH, dd, J = 8.6, 2.4 Hz) , 3.91 (3H, s), 4.04-4.11 (2H, m) , 4.22 (1H, dd, J = 11.4 Hz, J = 3.1 Hz), 4.63 (2H,d, J = 6.1 Hz) , 6.96 (ÍH, t, J = 5.5 Hz) , 7.15 (ÍH, dd, J = 7.9, 2.4 Hz) , 7.35 (ÍH, t, J = 7.9 Hz) , 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.58 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 7.60-7.61 (ÍH, ) , 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
E emplo 91 2- [2- [N- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metil] carbamoil] morfolin-4-il] benzoato de metilo Fórmula Química 208 Usando N- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metil] morfolin-2-carboxamida (54.4 mg, 0.155 mmol) y 2-yodobenzoato de metilo (40.6 mg, 0.155 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 58 para dar 64.5 mg, (86%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 2.47 (3H, s) , 2.76 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.89 (1H, td, J = 11.0 Hz, J = 3.1 Hz), 3.15-3.20 (1H, m) , 3.69 (ÍH, dt, J = 12.2 Hz, J = 2.4 Hz), 3.87-3.93 (4H, ) , 3.99-4.03 (1H, m) , 4.28 (ÍH, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 4.55-4.66 (2H, ) , 6.97 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.03-7.08 (2H, m) , 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.43 (ÍH, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Ejemplo 92 3- [2- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metoximetil] morfolin-4-il] benzoato de metilo Etapa 92a) 4- (terc-butoxicarbonil) -2- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] etoximetil] morfolina Fórmula Química 209 Usando 4- (terc-butoxicarbonil) morfolin-2-il etanol (217 mg, 1.00 mmol) y 5-clorometil-2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol (258 mg, 1.00 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 5a del Ejemplo 5 para dar 303 mg (69%) del compuesto deseado como un aceite amarillo. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.46 (9H, s) , 2.45 (3H, s), 2.74 (1H, t, J = 11.6 Hz) , 2.88-3.00 (1H, m) , 3.49-3.63 (4H, m) , 3.78 -4.00 (3H, m) , 4.71 (2H, s) , 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Etapa 92b) 2- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoximetil] orfolina Fórmula Química 210 Usando 4-terc-butoxicarbonil-2- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoximetil]morfolina (303 mg, 0.690 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 76b del Ejemplo 76 para dar 220 mg (94%) del compuesto deseado como un aceite amarillo. aH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.33-2.42 (4H, m) , 2.57-2.68 (2H, m) , 2.76 (ÍH, dd, J = 12.2, J = 2.4 Hz) , 3.36-3.45 (4H, m) , 3.48-3.53 (ÍH, m) , 3.68-3.72 (ÍH, m),4.67 (2H, s) , 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Etapa 92c) 3- [2- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metoximetil] morfolin-4-il] benzoato de metilo Fórmula Química 211 Usando 2- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metoximetil] morfolina (49.0 mg, 0.145 mmol) y ácido 3- (metoxicarbonil) fenilbórico (52.2 mg, 0.290 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2 para dar 50.5 mg (74%) del compuesto deseado como un aceite amarillo pálido. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 2.47 (3H, s) , 2.68 (ÍH, dd, J = 11.6, 10.4 Hz) , 2.90 (ÍH, dd, J = 11.6, 3.1 Hz) , 3.47 (1H, d, J = 12.2 Hz) , 3.56-3.66 (3H, m) , 3.82 (1H, td, J = 11.6 Hz, J = 2.4 Hz), 3.89-3.90 (4H, m) , 4.06-4.10 (ÍH, m) , 4.75 (2H, s) , 7.10 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz) , 7.33 (ÍH, t, J = 7.9 Hz), 7.39 (2H, d, J 8.6 Hz) , 7.54 (1H, dt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.58-7.59 (ÍH, ) , 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Ejemplo 93 2- [2- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metoximetil] morfolin-4-il] benzoato de metilo Fórmula Química 212 Usando 2- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] etoximetil] morfolina (110 mg, 0.325 mmol) y una solución de 2-yodobenzoato de metilo (85.2 mg, 0.325 mmol) en tolueno (1 ml) , se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 58 para dar 81.4 mg (53%) del compuesto deseado como un aceite amarillo pálido. XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 2.45 (3H, s), 2.73 (ÍH, dd, J = 11.6, 10.4 Hz) , 2.94 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz) , 3.11-3.15 (1H, ) , 3.23 (1H, dt, J = 11.6, 1.8 Hz) , 3.53- 3.63 (2H, ) , 3.86-3.91 (4H, m) , 3.93-3.97 (1H, ) , 4.00 (1H, dt, J = 12.2, 2.4 Hz) , 4.72 (2H, s) , 7.01-7.05 (2H, ) , 7.38-7.44 (3H, m) , 7.75 (ÍH, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.2 Hz) , 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Ejemplo 94 5- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilamino] pi?eridin-1-il] 2-metoxibenzoato de metilo Etapa 94a) 5- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilamino] piperidin-1-il] -2-metoxibenzaldehído Fórmula Química 213 Usando N- (piperidin-3-il) -2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida (254 mg, 0.756 mmol) y ácido 3-formil-4-metoxifenilbórico (273 mg, 1.52 mg) , se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2 para dar 49.8 mg (14%) del compuesto deseado como un polvo amarillo. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.73-1.94 (4H, m) , 2.74 (3H, s), 2.92-2.98 (1H, m) , 3.13-3.30 (3H, m) , 3.90 (3H, s), 4.37-4.44 (ÍH, m) , 6.39 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 6.95 (ÍH, d, J = 9.1 Hz), 7.20-7.25 (ÍH, m) , 7.39-7.44 (3H, m) , 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 10.45 (1H, s) . FAB+ (m/z) : 470 (M+H) .
Etapa 94b) 5- [ 3- [ [2- ( 4-clorofenil ) -4-metiltiazol-5-il] carbonilamino] piperidin-1-il] -2-metoxibenzoato de metilo Fórmula Química 214 Usando 5- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilamino] piperidin-1-il] -2-metoxibenzaldehído (45.2 mg, 0.0962 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 5d del Ejemplo 5 para dar 31.8 mg (66%) del compuesto deseado como un polvo de color crema. ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.72-1.93 (4H, m) , 2.74 (3H, s), 2.88-2.98 (ÍH, m),3.18 (2H, d, J = 3.4 Hz) , 3.24-3.30 (1H, m) , 3.87 (3H, s) , 3.90 (3H, s) , 4.37-4.44 (1H, m) , 6.45 (ÍH, d, J = 8.6 Hz) , 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J 8.6, 5.4 Hz) , 7.40-7.45 (3H, m) , 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz) . FAB+ (m/z) : 500 (M+H) .
Ejemplo 95 5- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilamino] piperidin-1-il] -2-fluorobenzoato de metilo Etapa 95a) 5- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilamino] piperidin-1-il] -2-fluorobenzaldehído Fórmula Química 215 Usando N- (piperidin-3-il) -2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida (238 mg, 0.709 mmol) y ácido 3-formil-4-fluorofenilbórico (238 mg, 1.42 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2 para dar 55.0 mg (17%) del compuesto deseado como un polvo amarillo pálido. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.76-1.93 (4H, m) , 2.73 (3H, s), 3.02-3.09 (ÍH, m),3.16 (ÍH, dd, J = 11.6, 5.5 Hz) , 3.22-3.30 (ÍH, m) , 3.34 (1H, dd, J = 11.6, 3.0 Hz) , 4.36-4.43 (ÍH, m) , 6.24 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.10 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.20-7.25 (ÍH, ) , 7.38 (ÍH, dd, J = 5.5, 3.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 10.34 (ÍH, s) . FAB+ (m/z) : 458 (M+H) .
Etapa 95b) 5- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilamino] piperidin-1-il] -2-fluorobenzoato de metilo Fórmula Química 216 Usando 5- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilamino] piperidin-1-il] -2-fluorobenzaldehído (52.7 mg, 0.115 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 5d del Ejemplo 5 para dar 30.7 mg (55%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.76-1.94 (4H, m) , 2.74 (3H, s), 2.97-3.05 (ÍH, m) , 3.16-3.22 (1H, m) , 3.25-3.33 (2H, m) , 3.93 (3H, s) , 4.37-4.44 (ÍH, m) , 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.04-7.08 (ÍH, ) , 7.09-7.15 (1H, ) , 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (ÍH, dd, J = 5.5, 3.1 Hz) , 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz) . EI+ (m/z): 487 (M+) .
Ejemplo 96 3-benciloxi-5- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilamino] piperidin-1-il] benzoato de metilo Etapa 96a) 3-benciloxi-5- [3- (terc-butoxicarbonilamino) piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 217 Usando 3- (terc-butoxicarbonilamino) piperidina ( 301 mg, 1 . 50 mmol ) y 3-benciloxi-5- (trifluorometansulfoniloxi) benzoato de metilo (595 mg, 1.52 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 58 para dar 39.7 mg (6.0%) del compuesto deseado como un aceite marrón. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.38-1.54 (10H, m) , 1.63-1.73 (ÍH, m) , 1.75-1.87 (2H, m) , 2.97-3.05 (1H, m) , 3.10-3.18 (2H, m) , 3.32-3.38 (1H, m) , 3.80-3.93 (4H, ) , 4.81-4.89 (ÍH, m) , 5.08 (2H, s) , 6.74 (ÍH, s) , 7.13-7.17 (ÍH, m) , 7.23-7.27 (1H, ) , 7.30-7.47 (5H, m) . FAB+ (m/z) : 441 (M+H) .
Etapa 96b) 3-benciloxi-5- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilamino] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 218 Se disolvió 3-benciloxi-5- ( 3-terc- butoxicarbonilaminopiperidin-1-il) benzoato de metilo (23.0 mg, 0.0522 mmol), en diclorometano anhidro (0.5 ml) . Mientras esta solución se enfría en un baño helado y se agita, se agrega ácido trifluoroacético (80 µl, 6.82 mmol) y la mezcla de reacción se agita por 2 horas. Subsecuentemente, la mezcla se concentra y se agrega una solución de ácido clorhídrico/metanol al 10% (1.5 ml) al residuo. La mezcla entonces se agita a temperatura ambiente por 1 hora y se concentra. Se repitió el mismo procedimiento 3 veces y el sólido resultante se lavó con acetato de etilo. Esto dio 20.9 mg de un polvo soplado. Este producto (19.8 mg) , se disolvió en N,N-dimetilformamida (1 ml) . Mientras la solución se enfrió a 0°C y se agitó, se agregaron ácido 2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxílico (15.5 mg, 0.0611 mmol), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (8.8 mg, 0.0575 mmol), N-metilmorfolina (17 µl 0.155 mmol) y clorhidrato de 3- (3-dimetilaminopropil) -1-etilcarbodiimida (11.7 mg, 0.0610 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos. La mezcla de reacción además se agitó a temperatura ambiente por las 6 horas subsecuentes. Subsecuentemente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 5%, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. El producto lavado entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo =4:1) proporcionó 22.8 mg (75%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. XE RMN (400 MHz, CDC13) d 1.74-1.92 (4H, m) , 2.71 (3H, s), 3.01-3.08 (1H, m),3.32 (2H, d, J = 3.6 Hz) , 3.35-3.43 (ÍH, m) , 3.90 (3H, s) , 4.36-4.42 (ÍH, ) , 5.08 (2H, s) , 6.27 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 6.75-6.79 (1H, m) , 7.19 (1H, s), 7.28-7.43 (8H, m) , 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz). FAB+ (m/z) : 576 (M+H) .
Ejemplo 97 5- [3.- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carbonil] amino] piperidin-1-il] -2-nitrobenzoato de metilo Fórmula Química 219 Se agregó carbonato de potasio (5.08 g, 36.0 mmol) a una solución de N- (piperidin-3-il) -2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida (10.1 g, 30.0 mmol) y 5-fluoro-2-nitrobenzoato de metilo (5.97 g, 30.0 mmol) en N,N-dimetilformamida (60 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Subsecuentemente, el solvente se evaporó y el agua se agregó al residuo. Los precipitados se colectaron por filtración y se lavaron secuencialmente con ácido clorhídrico 0.1 mol/L, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y etanol, para proporcionar 14.6 g (95%) del compuesto deseado como un polvo amarillo. ? RMN (400 MHz, DMSO-de) d 1.5 1-1.61 (ÍH, m) , 1.67-1.76 (ÍH, m) , 1.80-1.87 (ÍH, m) , 1.95-1.99 (ÍH, m) , 2.57 (3H, s), 3.16-3.24 (2H, m) , 3.82 (3H, s) , 3.85-3.92 (2H, m) , 3.98-4.02 (1H, m) , 7.07-7.11 (2H, m) , 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.01 (ÍH, d, J = 9.1 Hz) , 8.33 (1H, d, J = 6.7 Hz) .
Ejemplo 98 2-amino-5- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carbonil] amino] iperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 220 Se suspendió 5- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carbonil] amino] piperidin-1-il] -2-nitrobenzoato de metilo (14.6 g, 28.4 mmol), en ácido acético (140 ml) . A esta suspensión, se agregó hierro reducido (9.49 g, 170 mmol) y la mezcla se agitó a 80°C por 3 horas. La mezcla entonces se dejó enfriar y se filtró a través de Celite. El solvente se removió y se agregó solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo para hacerlo básico. El producto en polvo cristalizado se colectó por filtración y se lavó con agua. El polvo resultante se disolvió en acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El solvente entonces se removió para dar 12.7 g (26.2 mmol, 92%) del compuesto deseado como un polvo amarillo pálido. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.46 (1H, qd, J = 11.0, 3.7 Hz), 1.60-1.69 (1H, ), 1.79-1.84 (1H, ) , 1.86-1.91 (ÍH, m) , 2.52-2.57 (2H, m) , 2.61 (3H, s) , 3.19-3.24 (ÍH, ) , 3.29-3.41 (IB, m) , 3.78 (3H, s) , 3.95-4.04 (1H, m) , 6.29 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.10 (1H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 7.22 (ÍH, d, J = 3.1 Hz),7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.21 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) .
Ejemplo 99 (R) -3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] etoxi] piperidin-1-il] benzoato de metilo Etapa 99a) (R) -1- (terc-butoxicarbonil) -3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoxi] piperidina Fórmula Química 221 En una atmósfera de argón, se hizo reaccionar (R) -1- (terc-butoxicarbonil) -3-hidroxipiperidina (604 mg, 3.00 mmol) y 5-clorometil-2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol (775 mg, 3.00 mmol) en la misma manera como en la Etapa 6a del Ejemplo 6 para dar 996 mg (78%) del compuesto deseado como un aceite amarillo. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.42-1.50 (10H, ) , 1.53-1.62 (ÍH, m) , 1.73-1.81 (ÍH, ) , 1.90-1.96 (1H, m) , 2.44 (3H, s), 3.12-3.22 (2H, m) , 3.42-3.49 (ÍH, m) , 3.52-3.58 (ÍH, m) , 3.67-3.89 (ÍH, m) , 4.64-4.67 (ÍH, m) , 4.73-4.80 (1H, ) , 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Etapa 99b) (R) -3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metoxi] piperidina Fórmula Química 222 Usando (R) -1- (terc-butoxicarbonil) -3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metoxi] piperidina (946 mg, 2.24 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 76b del Ejemplo 76 para dar 608 mg (84%) del compuesto deseado como un aceite amarillo pálido.
RMN (400 MHz, DMSOd-6) d 1.26-1.37 (2H, m) , 1.56-1.64 (ÍH, ) , 1.92-2.00 (ÍH, ) , 2.31-2.41 (5H, m) , 2.71 (1H, td, J = 11.6, J = 3.7 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 11.6 Hz, J = 2.4 Hz), 3.30-3.36 (1H, m) , 4.69(2H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Etapa 99b) (R) -3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] etoxi] iperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 223 Usando (R) -3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoxi] piperidina (294 mg, 0.911 mmol) y ácido 3- (metoxicarbonil) fenilbórico (328 mg, 1.82 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2 para dar 167 mg (40%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. aH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.48-1.57 (ÍH, ) , 1.62-1.73 (ÍH, m), 1.88-1.96 (1H, ) , 2.06-2.12 (ÍH, m) , 2.46 (3H, s), 2.85-2.93 (2H, m) , 3.47 (1H, td, J = 12.2, 4.3 Hz) , 3.63-3.72 (2H, m) , 3.90 (3H, s) , 4.74 (ÍH, d, J = 12.8 Hz) , 4.77 (lH,d, J = 12.8 Hz) , 7.11 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz) , 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.49 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 7.60-7.61 (1H, m) , 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Ejemplo 100 2- [2- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carbonil] aminometil] morfolin-4-il] benzoato de terc-butilo Fórmula Química 224 Usando N- (morfolin-2-ilmetil) -2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carboxamida (120 mg, 0.341 mmol) y 2-yodobenzoato de terc-butilo (104 mg, 0.341 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 58 para dar 113 mg (63%) del compuesto deseado como un producto amorfo amarillo pálido. ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.59 (9H, s) , 2.70-2.78 (4H, m) , 2.94 (ÍH, td, J = 11.6, 3.1 Hz) , 3.15-3.19 (ÍH, ) , 3.24 (ÍH, dt, J = 11.6, 1.8 Hz) , 3.40-3.47 (ÍH, m) , 3.71-3.77 (ÍH, ) , 3.87-3.96 (2H, m) , 4.00 (ÍH, dt, J = 10.4, 2.4 Hz) , 6.29 (1H, t, J = 5.5 Hz) , 7.01-7.05 (2H, m) , 7.38 (ÍH, td, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.60 (ÍH, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Ejemplo 101 hasta 163 Se realizaron los siguientes procedimientos en la misma manera como en el Ejemplo 18 para hacer los compuestos dados en la Tabla 9 siguiente.
Tabla 9-1 Posición enlazante Configuración Absoluta Ar X Y Z de ácido carboxílico Ejemplo 101 S H CONH CH2 Posición 3 Ejemplo 102 S a-Q-? H CONH CH2 Posición 3 Ejemplo 103 S ° y? H CONH CH2 Posición 3 Ejemplo 104 s <K?T H CONH CHa Posición 3 Ejemplo 105 s H CONH CH2 Posición 3 Ejemplo 106 s H CONH CH2 Posición 3 Ejemplo 107 s H CONH CH2 Posición 3 Ejemplo 108 s H CONH CH2 Posición 3 F Cl Ejemplo 109 s c,-0~ H CONH CHa Posición 3 Ejemplo 110 s Ft 0 H CONH CH2 Posición 3 Ejemplo 111 s 0,-O~O_ H CONH CH2 Posición 3 Ejemplo 112 Mezcla racémica c^ ^ H CONH CH2 Posición 2 Ejemplo 113 Mezcla racémica Ft?xr H CONH CH2 Posición 2 Ejemplo 114 Mezcla H C ón 2 racémica osONH CH2 Posici Ejemplo 115 S os- H CONH CH2 Posición 3 Tabla 9-2 Posición enlazante Configuración Absoluta Ar del ácido carboxilico Ejemplo 116 S CONH CHa Posición 3 Ejemplo 117 H CONH CH2 Posición 3 Ejemplo 118 H CONH CH2 Posición 3 Ejemplo 119 H CONH CHa Posición 3 Mezcla Ejemplo 120 racémica °-o-o- H CONHCHj, CH, Posición 2 Mezcla Ejemplo 121 racémica Ft??r H CONHCHj, CHa Posición 2 Mezcla Ejemplo 122 racémica H CONHCH2 CH, Posición 2 Mezcla Ejemplo 123 racémica cl~ >_ Oh" H 8NHCH2 CH2 Posición 3 Ejemplo 124 "^ " Q^ f H CONHCH, CH2 Posición 3 Mezcla Ejemplo 125 H CONHCH, CH2 Posición 3 racémica Mezcla Ejemplo 126 CH2NHCO CH2 Posición 2 racémica CI-0- - i E-jemp ilo Í 12I7 Mezcla H CH,NHCO CH2 Posición 2 ' r racemica Ftxxx Mezcla Ejemplo 128 racémica H CH2NHCO CH2 Posición 2 Mezcla Ejemplo 129 racémica «-O-O CH2NHC0 CH, Posición 3 Mezcla Ejemplo 130 CH NHCO CH, Posición 3 racémica Ftx?r Mezcla Ejemplo 131 H CH2NHC0 CH, Posición 3 racémica Mezcla Ejemplo 132 racémica 'xxxx H NHCO CH2 Posición 3 Tabla 9-3 Configuración Absoluta Ar Posición enlazante del ácido carboxílico N. Ejemplo 133 Mezcla OCH2 CH, Posición 3 racémica V- H CH,0 CH, Posición 3 W« ?ca H X>- OCH2 CH2 Posición 3 *-•*•« Sea ^K CH2OCH2 CH2 Posición 3 Mezcla Ejemplo 137 rac?m¡ca CH,0 CH, Posición 3 Ejemplo 138. M CH, Posición 3 raeczec CH20CH2 mlaica . ,«,„ Mezcla _. ^Me Ejemplo 139 racém¡ca Cl 4- eO CONH CH2 Posición 3 . . ,„ Mezcla _, Ejemplo 140 . . C ' r racemica AAX° H CH2CONH CH2 Posición 2 . . .. Mezcla _, Me Ejemplo 141 r raacre?mmi.ca Cl H CH2NH CH2 Posición 3 _. . ... Mezcla _, Me Ejemplo 142 . . C ' r racemica -OA£ CH,NH CH, Posición 2 Mezcla Ejemplo 143 H NHCO CH2 Posición 3 racémica Mezcla Ejemplo 144 racémica Cl' H NHCO CH, Posición 2 Ejemplo 145 CH, Posición 3 Ejemplo 146 CH, Posición 2 Ejemplo 147 . . Cl racemica H CH2CH=C0Nh CHa Posición 3 Mezcla Me ^° =ca «-OHX H CHaCH=CONI- CH2 Posición 2 H CH2OCONH CH2 Posición 3 Tabla 9-4 Compuesto del Ejemplo 101 Polvo incoloro 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.62-1.72 (2H, m) , 1.75-1.85 (1H, m) , 1.88-1.96 (ÍH, m) , 2.80 (3H, s) , 2.88-2.94 (2H, m) , 3.60 (ÍH, d, J = 12.8 Hz) , 3.69 (ÍH, d, J = 8.9 Hz), 3.98-4.06 (ÍH, m) , 7.21-7.25 (ÍH, m) , 7.31- 7.36 (2H, m) , 7.48 (ÍH, s) , 7.57 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 8.00 (2H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz) , 8.28 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 12.85 (1H, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 456.1180 (+3.1 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C23H22ClN3O3S»2/10H2O: C 60.11, H 4.87, N 9.14; encontrado: C 60.15, H 4.72, N 9.10. [a]28-3oD +131° (C = 1.0, DMF) .
Compuesto del Ejemplo 102 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.55-1.73 (2H, m) , 1.80-1.90 (ÍH, m) , 1.93-2.02 (lH,m) , 2.45 (3H, s) , 2.75 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.72 (ÍH, d, J = 11.7 Hz) , 3.80 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.95-4.05 (1H, m) , 7.22-7.27 (1H, m) , 7.30-7.37 (2H, m) , 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.67 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 8.19 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz) , 8.43 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 12.85 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z): 440.1388 (+1.1 mmu).
Análisis elemental calculado (%) para C23H22ClN3O S»3/10H2O: C 62. OA, E 5.05, N 9.44; encontrado: C 62.03, H 4.90, N 9.40. [a]27-2oD +178° (C = 1.1, DMF) .
Compuesto del Ejemplo 103 Polvo incoloro E RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.60-1.75 (2H, m) , 1.76-1.93 (2H, m) , 2.67 (3H, s) , 2.80-2.93 (2H, m) , 3.56-3.68 (2H, m) , 3.96-4.08 (1H, m) , 7.23-7.26 (ÍH, m) , 7.30-7.36 (2H, m) , 7.47 (ÍH, m) , 7.63 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.99 (2H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz) , 8.04 (ÍH, s) , 12.84 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 440.1384 (+0.7 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C23H22ClN3O S»3/10H2O: C 62.03, H 5.05, N 9.44; encontrado: C 62.02, H 4.90, N 9.43. [a]27-0oD +110° (C = 1.0, DMF).
Compuesto del Ejemplo 104 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.50-1.70 (2H, m) , 1.79-1.85 (1H, m) , 1.90-1.95 (lH,m) , 2.60 (3H, s) , 2.75-2.85 (2H, m) , 3.60 (ÍH, d, J = 12.2 Hz) , 3.73 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.90-3.99 (ÍH, m) , 7.20-7.24 (ÍH, m) , 7.31- 7.35 (2H, m) , 7.47 (ÍH, s) , 7.51-7.54 (3H, m) , 7.93-7.97 (2H, m) , 8.25 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.85 (1H, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 422.1545 (+0.7 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C23H23N3O3S»l/10H O: C 65.26, H 5.50, N 9.93; encontrado: C 65.20, H 5.45, N 9.81. [a]27-9oD +117° (C = 1.1, DMF) .
Compuesto del Ejemplo 105 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.5 1-1.69 (2H, m) , 1.78-1.85 (ÍH, m) , 1.88-1.95 (ÍH, m) , 2.36 (3H, s) , 2.59 (3H, s), 2.78-2.84 (2H, m) , 3.57-3.65 (ÍH, m) , 3.73-3.77 (1H, m) , 3.90-4.01 (1H, m) , 7.19-7.25 (ÍH, m) , 7.30-7.36 (4H, m) , 7.47 (1H, s),7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.21 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 12.83 (ÍH, brs). HR-FAB+ (m/z) : 436.1715 (+2.0 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C24H25N303S : C 66.18, H 5.79, N 9.65; encontrado: C 66.08, H 5.78, N 9.48. [a]27-6oD +120° (C = 1.1, DMF) .
Compuesto del Ejemplo 106 Polvo incoloro E RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 1.53-1.69 (2H, m) , 1.78-1.87 (ÍH, m) , 1.91-1.97 (lH,m), 2.59 (3H, s) , 2.75-2.83 (2H, m) , 3.61 (ÍH, d, J = 12.7 Hz) , 3.73 (ÍH, dd, J 11.3, 3.0 Hz), 3.83 (3H, s) , 3.90-4.02 (ÍH, m) , 7.06 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.19-7.26 (ÍH, m) , 7.30-7.35 (2H, m) , 7.45-7.48 (1H, m) , 7.88 (2H, dd, J = 6.7, 2.5 Hz) , 8.17 (ÍH, d, J = 7.3 Hz), 12.83 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 452.1613 (-3.1 mmu) . [a]26-5oD +140° (C = 1.1, DMF) .
Compuesto del Ejemplo 107 Polvo marrón rojizo pálido XR RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.53-1.71 (2H, m) , 1.82-1.87 (ÍH, m) , 1.90-1.98 (lH,m) , 2.63 (3H, s) , 2.76-2.86 (2H, m) , 3.62 (1H, d, J = 11.6 Hz) , 3.71-3.76 (ÍH, ) , 3.91-4.02 (ÍH, m) , 7.24 (1H, s) , 7.31-7.36 (2H, m) , 7.47 (ÍH, s) , 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.34 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 12.83 (ÍH, brs). HR-FAB+ (m/z) : 490.1456 (+4.4 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C24H22F3N3?3S : C 58.89, H 4.53, N 8.58; encontrado: C 58.96, H 4.48, N 8.30. [cx]28-4oD +101° (C = 1.1, DMF) .
Compuesto del Ejemplo 108 Polvo amarillo aH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.49-1.68 (2H, m) , 1.78-1.86 (ÍH, m) , 1.88-1.96 (lH,m) , 2.59 (3H, s) , 2.74-2.85 (2H, m) , 3.58 (1H, d, J = 12.2 Hz) , 3.71 (ÍH, dd, J 12.2, 3.6 Hz), 3.90-4.05 (1H, m) , 7.18-7.24 (2H, m) , 7.29-7.34 (2H, m) , 7.44(2H, m) , 7.64 (2H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.85 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 458.1371 (+2.2 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C23H2?F2N303S : C 60.38, H 4.63, N 9.18; encontrado: C 60.15, H 4.55, N 8.91. [a]26-7oD +105° (C = 1.1, DMF) .
Compuesto del Ejemplo 109 Polvo incoloro E RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.46-1.54 (ÍH, ) , 1.56-1.69 (ÍH, m) , 1.79-1.87 (lH,m) , 1.88-1.96 (ÍH, m) , 2.73-2.89 (2H, m) , 3.49-3.58 (1H, m) , 3.66-3.72 (ÍH, m), 3.91-4.00 (ÍH, m) , 7.18-7.24 (1H, ) , 7.36 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.46-7.48 (3H, m) , 7.69 (1H, s) , 8.56 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 12.79 (1H, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 393.0811 (+3.8 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C?9Hi8Cl2N2O3«l/10H2O: C 57.76, H 4.62, N 7.09; encontrado C 57.58, H 4.48, N 7.08. [a]28-6oD +75.9° (C = 1.0, DMF) .
Compuesto del Ejemplo 110 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.5 1-1.70 (2H, m) , 1.79-1.86 (1H, m) , 1.89-1.97 (lH,m) , 2.64-2.78 (2H, m) , 3.67 (ÍH, d, J = 11.8 Hz) , 3.76 (ÍH, d, J = 11.8 Hz) , 3.92-4.03 (ÍH, m) , 7.01 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz) , 7.12-7.16 (2H, m) , 7.18-7.35 (5H, m) , 7.46 (ÍH, s) , 7.89 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 8.29 (ÍH, d, J = 8.0 Hz) , 12.75 (1H, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 435.1718 (-0.2 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C25H23FN2O »3/10H2O: C 68.26, H 5.34, N 6.37; encontrado: C 68.17, H 5.25, N 6.38. [a]28-5oD +81.7° (C = 1.1, DMF) .
Compuesto del Ejemplo 111 Polvo marrón rojizo pálido XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.55-1.1.69 (2H, m) , 1.80-1.87 (1H, ) , 1.92-1.98 (1H, m) , 2.69-2.79 (2H, m) , 3.68 (1H, d, J = 12.2 Hz) , 3.81 (ÍH, d, J = 12.2 Hz) , 3.97-4.07 (1H, m) , 7.20-7.25 (ÍH, m) , 7.30-7.36 (2H, m) , 7.46-7.48 (1H, m) , 7.55(2H, dd, J = 6.8, 2.4 Hz) , 7.72-7.79 (4H, m) , 7.97 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 8.42 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 12.90 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 435.1466 (-1.0 mmu) . [a]27-8oD +95.9° (C = 1.0, DMF) .
Compuesto del Ejemplo 112 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.65-1.80 (2H, m) , 1.90-2.06 (2H, m) , 2.93-3.13 (3H, m) , 3.24 (1H, dd, J = 11.0, 3.0 Hz), 4.09-4.25 (ÍH, m) , 7.40 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.60-7.70 (2H, ) , 7.74-7.88 (4H, m ), 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.00 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 8.49 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 16.94 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 435.1483 (+0.7 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C25H23C1N203»1/5H20: C 68.47, H 5.38, N 6.39; encontrado; C 68.23, H 5.33, N 6.29.
Compuesto del Ejemplo 113 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.65-1.77 (2H, m) , 1.87-2.03 (2H, ) , 2.92-3.10 (2H, m) , 3.14-3.27 (2H, m) , 4.01-4.15 (ÍH, m) , 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.08-7.17 (2H, ) , 7.23-7.30 (2H, m) , 7.38 (ÍH, t, J = 7.9 Hz) , 7.55-7.68 (2H, m) , 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.98 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 8.41 (1H, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 435.1750 (+2.9 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C25H23FN2O4»3/10H2O: C 68.26, H 5.41, N 6.37; encontrado: C 68.23, H 5.30, N 6.33.
Compuesto del Ejemplo 114 Polvo amarillo pálido XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.65-1.85 (2H, m) , 1.88-2.02 (2H, m) , 2.93 (ÍH, t, J = 9.2 Hz) , 3.03-3.12 (2H, m) , 3.20 (ÍH, dd, J = 11.0, 3.7 Hz) , 4.10-4.20 (ÍH, m) , 7.34 (ÍH, t, J = 7.9 Hz), 7.53-7.68 (4H, m) , 7.95 (ÍH, dd, J = 7.9, 1.8 Hz),8.14 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 8.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.20 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 16.30 (ÍH, brs). HR-FAB+ (m/z): 382.1197 (-2.8 mmu).
Compuesto del Ejemplo 115 Polvo de color crema XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.58-1.85 (3H, m) , 1.88-1.95 (ÍH, m) , 2.78 (ÍH, t, J = 11.6 Hz) , 2.88 (ÍH, t, J = 11.6 Hz), 3.64 (ÍH, d, J = 11.6 Hz) , 3.75 (ÍH, d, J = 11.6 Hz), 3.97-4.08 (ÍH, m) , 7.20-7.26 (ÍH, ) , 7.28-7.35 (2H, m) , 7.47 (ÍH, s) , 7.55-7.65 (2H, m) , 8.14 (ÍH, d, J = 7.9 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 9.09 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 12.81 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 382.1191 (-3.4 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C2oHi9N303S»3/l?H20: C 62.09, H 5.11, N 10.86; encontrado: C 62.39, H 5.15, N 10.58. [a]27-0oD +108° (C = 1.1, DMF) .
Compuesto del Ejemplo 116 Polvo de color crema XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.54-1.70 (2H, m) , 1.78-1.88 (1H, m) , 1.93-2.01 (ÍH, m) , 2.63-2.81 (2H, m) , 3.68 (ÍH, d, J = 12.2 Hz) , 3.82 (ÍH, d, J = 12.2 Hz) , 3.97-4.07 (ÍH, m) , 7.18-7.26 (ÍH, m) , 7.28-7.35 (2H, m) , 7.47 (1H, s), 7.52-7.68 (3H, m) , 7.76 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.80-7.90 (2H, m) , 8.11 (ÍH, s) , 8.47 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 12.81 (1H, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 435.1512 (+3.6 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C25H23C1N203»2/5H20: C 67.92, H 5.43, N 6.34; encontrado: C 67.76, H 5.23, N 6.38. [cx]28-7oD +73.2° (C = 1.1, DMF) .
Compuesto del Ejemplo 117 Polvo incoloro ^? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.55-1.70 (2H, m) , 1.75-1.85 (1H, m) , 1.86-1.95 (ÍH, m) , 2.73-2.83 (2H, ) , 3.63 (1H, d, J = 12.2 Hz) , 3.74 (ÍH, d, J = 12.2 Hz) , 3.95-4.06 (ÍH, m) , 7.18-7.25 (ÍH, m) , 7.28-7.36 (2H, m) , 7.44 (ÍH, s), 7.46 (ÍH, s) , 7.63 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.80 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 12.80 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 426.1242 (+2.2 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C22H20ClN3?4 : C 62.05, H 4.73, N 9.87; encontrado: C 61.73, H 4.69, N 9.75. [a]28-7oD +40.6° (C = 1.1, DMF) .
Compuesto del Ejemplo 118 Polvo de color crema XE RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.50-1.72 (2H, m) , 1.79- 1.88 (ÍH, ) , 1.92-2.02 (1H, m) , 2.65-2.80 (2H, m) , 3.66 (ÍH, d, J = 12.2 Hz) , 3.79 (ÍH, d, J = 12.2 Hz) , 3.90-4.02 (ÍH, m) , 7.19 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 7.26-7.35 (2H, m) , 7.47 (ÍH, s) , 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, s) , 8.66 (1H, d, J 7.9 Hz) , 12.83 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 442.1001 (+0.9 mmu) . [cx]28-7oD +53.1° (C = 0.5 DMF) .
Compuesto del Ejemplo 119 Polvo naranja aH RMN (400 MHz, DMSO-d5) d 1.50-1.70 (2H, m) , 1.75-1.86 (ÍH, m) , 1.87-1.96 (ÍH, m) , 2.41 (3H, s) , 2.81 (2H, t, J = 10.4 Hz), 3.58 (ÍH, d, J = 12.2 Hz) , 3.71 (ÍH, d, J = 12.2 Hz), 3.90-4.03 (1H, m) , 7.24 (ÍH, d, J = 7.3 Hz), 7.30-7.37 (2H,m) , 7.41 (ÍH, s) , 7.44-7.74 (3H, m) , 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.94 (1H, d, J 7.3 Hz) , 12.83 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 455.1160 (-3.6 mmu) . [ ]28-8-°D +118° (C = 1.0, DMF) .
Compuesto del Ejemplo 120 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.20-1.33 (ÍH, m) , 1.56-1.72 (ÍH, m) , 1.89 (2H, t, J = 14.0 Hz) , 2.00-2.10 (ÍH, m) , 2.86 (ÍH, t, J = 11.0 Hz) , 2.96-3.06 (2H, m) , 3.10 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 3.18-3.30 (2H, m) , 7.42 (ÍH, t, J = 7.9 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.66 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.70-7.78 (5H, m) , 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.54-8.62 (ÍH, m) , 17.99 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 449.1657 (+2.5 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C26H25C1N203: C 69.56, H 5.61, N 6.24; encontrado: C 69.46, H 5.60, N 6.14.
Compuesto del Ejemplo 121 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.18-1.32 (ÍH, ) , 1.55-1.72 (ÍH, m) , 1.74 -2.08 (2H, m) , 2.84 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.95-3.10 (2H, m) , 3.15-3.35 (2H, m) , 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07-7.15 (2H, m) , 7.20-7.28 (2H, m) , 7.42 (ÍH, t, J = 7.9 Hz), 7.66 (ÍH, td, J = 7.9, 1.2 Hz) , 7.72 (ÍH, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.02 (ÍH, d, J = 6.1 Hz), 8.40-8.48 (ÍH, m) , 17.99 (1H, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 449.1883 (+0.6 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C26H25FN2O4»3/10H O: C 68.80, H 5.68, N 6.17; encontrado: C 68.83, H 5.76, N 5.87.
Compuesto del Ejemplo 122 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-de) d 1.20-1.35 (ÍH, m) , 1.55-1.70 (ÍH, m) , 1.78-1.98 (2H, m) , 2.04-2.17 (ÍH, m) , 2.86 (1H, t, J = 11.0 Hz) , 3.02 (2H, d, J = 6.7 Hz) , 3.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (ÍH, t, J = 7.9 Hz) , 7.55 (ÍH, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.61 (ÍH, td, J = 7.9, 1.2 Hz) , 7.66 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.73 (ÍH, d, J 7.9 Hz) , 8.01 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz) , 8.10 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 8.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz) , 9.31 (ÍH, t, J = 6.1 Hz) , 17.92 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z): 396.1402 (+2.0 mmu).
Compuesto del Ejemplo 123 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.10-1.24 (ÍH, m) , 1.48-1.65 (1H, m) , 1.70-1.83 (2H, m) , 1.83-2.00 (ÍH, m) , 2.70-2.80 (ÍH, m) , 3.59 (1H, d, J = 12.2 Hz) , 3.67 (ÍH, d, J = 12.2 Hz), 7.12-7.23 (ÍH, m) , 7.25-7.38 (2H, m) , 7.47 (ÍH, s), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.70-7.83 (4H, m) , 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.62 (ÍH, t, J = 5.5 Hz) , 12.81 (1H, brs) . HR-FAB+ (m/z): 449.1657 (+2.5 mmu).
Compuesto del Ejemplo 124 Polvo incoloro xñ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.10-1.25 (ÍH, m) , 1.48-1.62 (1H, m) , 1.70-1.82 (2H, m) , 1.83-1.95 (ÍH, m) , 2.72 (1H, t, J = 11.0 Hz) , 3.15-3.30 (3H, m) , 3.54-3.68 (2H, ) , 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.08-7.20 (3H, m) , 7.21-7.35 (4H, ) , 7.45 (1H, s) , 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.49 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.79 (ÍH, brs). HR-FAB+ (m/z) : 449.1913 (+3.7 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C26H25FN20 »1/5H20: C 69.07, H 5.66, N 6.20; encontrado: C 68.83, H 5.56, N 6.07.
Compuesto del Ejemplo 125 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 1.10-1.23 (ÍH, ) , 1.48-1.62 (ÍH, m) , 1.70-1.83 (2H, m) , 1.92-2.05 (ÍH, m) , 2.48-2.60 (1H, m) , 2.72 (ÍH, t, J = 12.2 Hz) , 3.57 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.64 (1H, d, J = 12.2 Hz) , 7.15-7.20 (ÍH, m) , 7.25-7.34 (2H, m) , 7.45 (1H, s) , 7.57 (ÍH, td, J - 7.9, 1.2 Hz), 7.63 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz),8.14 (ÍH, d, J = 7.3 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 9.36 (ÍH, t, J =? 6.1 Hz) , 12.76 (1H, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 396.1354 (-2.8 mmu) . Análisis elemental' calculado (%) para C2?H21N3?3S«l/10H2O: C 63.49, H 5.38, N 10.58; encontrado: C 63.39, H 5.27, N 10.48.
Compuesto del Ejemplo 126 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 1.60-1.74 (2H, ) , 1.85-2.00 (2H, m) , 2.65-2.75 (ÍH, m) , 2.95-3.07 (2H, m) , 3.16 (2H, d, J = 7.9 Hz) , 4.29 (2H, d, J = 5.5 Hz) , 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.62-7.69 (3H, m) , 7.75 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 8.02 (ÍH, dd, J = 7.9, 1.2 Hz) , 8.56 (1H, t, J = 5.5 Hz), 17.41 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 449.1596 (-3.6 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C26H25C1N203»3/5H20: C 67.92, H 5.74, N 6.09; encontrado: C 67.75, H 5.51, N 6.02.
Compuesto del Ejemplo 127 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.57-1.72 (2H, m) , 1.85-1.97 (2H, ) , 2.55-2.73 (ÍH, m) , 2.95-3.05 (2H, m) , 3.08-3.18 (2H, ) , 4.23 (2H, d, J = 6.1 Hz) , 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.96-7.05 (2H, m) , 7.15-7.25 (4H, m) , 7.41 (ÍH, t, J = 7.3 Hz), 7.65 (ÍH, t, J = 7.3 Hz) , 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 8.01 (ÍH, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 8.50 (ÍH, t, J = 5.5 Hz) , 17.51 (1H, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 449.1907 (+3.0 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C26H25FN204«1/5H20: C 69.07, H 5.66, N 6.20; encontrado: C 68.81, H 5.62, N 5.99.
Compuesto del Ejemplo 128 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.60-1.75 (2H, ) , 1.90-2.03 (2H, m) , 2.68-2.80 (ÍH, m) , 2.96-3.07 (2H, m) , 3.17 (2H, d, J = 7.3 Hz) , 4.60-4.72 (2H, m) , 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.73 (ÍH, d, J = 7.9 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 8.02 (2H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 9.07 (ÍH, t, J = 6.1 Hz) , 17.32 (1H, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 396.1402 (+2.0 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C2?H2aN303S : C 6378, H 5.35, N 10.63; encontrado: C 63.51, H 5.29, N 10.33.
Compuesto del Ejemplo 129 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.5 1-1.67 (2H, m) , 1.72-1.80 (1H, m) , 1.84-1.95 (ÍH, m) , 2.48-2.59 (ÍH, m) , 2.73 (ÍH, t, J = 12.2 Hz) , 2.87 (ÍH, t, J = 12.2 Hz) , 3.66 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.76 (1H, d, J = 12.2 Hz) , 4.30 (ÍH, dd, J = 15.3, 5.5 Hz) , 4.37 (1H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz) , 7.18-7.24 (1H, m) , 7.28-7.38 (4H, ) , 7.47 (ÍH, s) , 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (2H, d, J = 7.9 Hz) , 7.68 (2H, d, J = 8.6" Hz), 8.50 (1H, t, J = 6.1 Hz) . HR-FAB+ (m/z) : 449.1648 (+1.6 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C26H25C1N203: C 69.56, H 5.61, N 6.24; encontrado: C 69.39, H 5.62, N 6.13.
Compuesto del Ejemplo 130 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.50-1.63 (2H, m) , 1.70-1.77 (ÍH, m) , 1.83-1.90 (1H, m) , 2.45-2.55 (1H, m) , 2.65-2.75 (1H, m) , 2.83 (ÍH, t, J = 12.2 Hz) , 3.64 (ÍH, d, J = 12.2 Hz), 3.73 (ÍH, d, J = 12.2 Hz) , 4.22 (ÍH, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 4.29 (ÍH, dd, J = 15.3, 5.5 Hz) , 6.93 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.98-7.05 (2H, ) , 7.15-7.35 (7H, m) , 7.45 (ÍH, s), 8.42 (ÍH, t, J = 6.1 Hz) , 12.78 (1H, brs). HR-FAB+ (m/z): 449.1869 (-0.7 mmu). Análisis elemental calculado (%) para C26H25FN204: C 69.63, H 5.62, N 6.25; encontrado: C 69.58, H 5.61, N 6.11.
Compuesto del Ejemplo 131 Polvo incoloro E RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.56-1.67 (2H, m) , 1.73-1.82 (ÍH, m) , 1.87-1.97 (1H, m) , 2.52-2.63 (1H, m) , 2.73 (ÍH, t, J = 12.2 Hz) , 2.87 (ÍH, t, J = 12.2 Hz) , 3.66 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.80 (ÍH, d, J = 12.2 Hz) , 4.65 (ÍH, dd, J = 16.5, 6.1 Hz), 4.71 (ÍH, dd, J = 16.5, 6.1 Hz) , 7.18-7.25 (1H, m) , 7.28-7.35 (2H, ) , 7.40 (ÍH, t, J = 7.9 Hz), 7.45-7.53 (2H, m) , 7.93 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 8.05 (ÍH, d, J = 7.3 Hz), 8.98 (ÍH, t, J = 6.1 Hz) , 12.83 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z) : 396.1373 (-0.9 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C2?H2?N303S»l/5H20: C 63.20, H 5.41, N 10.53; encontrado: C 63.04, H 5.33, N 10.50.
Compuesto del Ejemplo 132 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.53-1.68 (2H, m) , 1.74-1.83 (ÍH, m) , 1.90-2.00 (ÍH, m) , 2.60-2.78 (2H, m) , 2.87 (1H, t, J = 12.2 Hz) , 3.70 (1H, d, J = 12.2 Hz) , 3.84 (ÍH, d, J = 12.2 Hz), 6.92-7.02 (4H, m) , 7.14-7.26 (3H, m) , 7.28-7.36 (2H, ) , 7.48 (1H, s) , 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 10.00 (ÍH, s), 12.81 (1H, brs). HR-FAB+ (m/z): 435.1703 (-1.8 mmu). Análisis elemental calculado (%) para C25H23FN2O4«l/10H2O: C 68.83, H 5.36, N 6.42; encontrado: C 68.77, H 5.31, N 6.34.
Compuesto del Ejemplo 133 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.30-1.40 (ÍH, m) , 1.57-1.67 (1H, m) , 1.76-1.82 (ÍH, m) , 1.84-1.90 (1H, m) , 2.17-2.27 (1H, m) , 2.75 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz) , 2.81 (ÍH, dd, J = 12.2, 3.1 Hz) , 3.58 (1H, td, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz) , 4.54 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.20 (1H, td, J = 8.6, 2.4 Hz) , 7.26-7.35 (3H, m) , 7.40 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz) , 7.48 (ÍH, brs), 7.67 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 7.88 (1H, d, J = 7.3 Hz) . HR-FAB+ (m/z): 369.1258 (-1.5 mmu).
Compuesto del Ejemplo 134 Polvo incoloro aH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.42-1.59 (2H, ) , 1.78-1.85 (ÍH, m) , 1.99-2.06 (1H, ) , 2.83-2.91 (2H, ) , 3.45 (ÍH, td, J = 12.2, 3.6 Hz) , 3.54-3.60 (1H, m) , 3.71 (1H, dd, J = 12.2, 3.6 Hz) , 4.64 (2H, s) , 7.20 (1H, td, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.28-7.34 (2H, ) , 7.43-7.45 (3H, m) , 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 12.82 (1H, brs) . HR-FAB+ (m/z): 422.1514 (-0.9 mmu). Análisis elemental calculado (%) para C25H24C1N03: C 71.17, H 5.73, N 3.32; encontrado: C 71.30, H 5.70, N 3.26.
Compuesto del Ejemplo 135 Polvo incoloro XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.28-1.38 (1H, m) , 1.57-1.68 (1H, m) , 1.76-1.83 (ÍH, m) , 1.85-1.92 (1H, ) , 2.09-2.17 (ÍH, m) , 2.72 (ÍH, dd, J = 11.6, 10.4 Hz) , 2.80 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.61 (ÍH, td, J = 12.8, 3.1 Hz), 3.75 (ÍH, dd, J = 11.6, 3.1 Hz) , 3.97-4.04 (2H, m) , 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.20 (ÍH, td, J = 7.3, 2.4 Hz) , 7.29-7.36 (2H, ) , 7.46-7.48 (3H, m) , 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 12.87 (ÍH, brs). HR-FAB+ (m/z): 422.1552 (+2.9 mmu).
Compuesto del Ejemplo 136 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.15-1.25 (1H, m) , 1.52-1.63 (ÍH, m) , 1.69-1.80 (2H, m) , 1.91-2.01 (1H, m) , 2.61 (1H, dd, J = 12.2, 10.4 Hz) , 2.72-2.79 (1H, m) , 3.41 (2H, d, J = 6.7 Hz) , 3.56-3.62 (1H, m) , 3.68-3.72 (1H, m) , 4.52 (1H, d, J =12.8 Hz) , 4.55 (1H, d, J = 12.8 Hz) , 7.16 (ÍH, td, J = 7.3, 2.4 Hz) , 7.29-7.34 (2H, m) , 7.43-7.46 (3H, m) , 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 12.82 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 436.1701 (+2.2 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C26H26C1N03 : C 71.63, H 6.01, N 3.21; encontrado: C 71.61, H 5.96, N 3.13.
Compuesto del Ejemplo 137 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.37-1.56 (2H, m) , 1.74-1.81 (ÍH, m) , 1.95-2.01 (1H, m) , 2.77-2.87 (2H, m) , 3.41 (ÍH, td, J = 12.2, 4.3 Hz) , 3.49-3.54 (ÍH, m) , 3.64-3.68 (ÍH, m) , 4.54 (2H, s) , 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.99-7.05 (2H, m) , 7.15-7.22 (3H, m) , 7.25-7.33 (4H, m) , 7.41 (1H, brs), 12.78 (1H, brs). HR-FAB+ (m/z): 422.1748 (-1.9 mmu). Análisis elemental calculado (%) para C2H24FN0 : C 71.24, H 5.74, N 3.32; encontrado: C 71.05, H 5.79, N 3.19.
Compuesto del Ejemplo 138 Aceite incoloro E RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.13-1.23 (1H, m) , 1.51-1.62 (1H, m) , 1.69-1.77 (2H, m) , 1.88-1.98 (1H, m) , 2.58 (ÍH, dd, J = 12.2, 9.8 Hz) , 2.71-2.78 (ÍH, m) , 3.38 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.56-3.61 (ÍH, ) , 3.65-3.69 (1H, m) , 4.46 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.05 (2H, dd, J = 9.2, 4.3 Hz), 7.15 (ÍH, td, J = 7.3, 1.8 Hz) , 7.22 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.28-7.36 (4H, m) , 7.44 (ÍH, brs), 12.80 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z ) : 436. 1947 (+2 . 3 mmu) .
Compuesto del Ejemplo 139 Polvo incoloro aH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.48-1.62 (1H, m) , 1.63-1.77 (1H, m) , 1.78-1.97 (2H, m) , 2.61 (3H, s) , 2.66-2.88 (2H, m) , 3.77 (3H, s) , 4.97-4.12 (ÍH, m) , 7.07 (ÍH, d, J = 9.1 Hz), 7.20-7.43 (2H, m) , 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz) . HR-FAB+ (m/z ) : 486 . 1274 (+2 . 0 mmu) .
Compuesto del Ejemplo 140 Polvo incoloro XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.48-1.57 (ÍH, m) , 1.63-1.73 (ÍH, m) , 1.85-1.99 (2H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.83-2.88 (ÍH, m) , 2.92-2.97 (ÍH, m) , 3.00-3.05 (ÍH, ) , 3.11-3.14 (1H, m) , 3.66 (ÍH, d, J = 6.5 Hz) , 3.70 (1H, d, J = 6.5 Hz), 3.81-3.89 (ÍH, m) , 7.34-7.38 (ÍH, m) , 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59-7.64 (2H, m) , 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 8.36-8.37 (ÍH, m) , 16.78 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z ) : 470 . 1315 (+1 . 0 mmu) .
Compuesto del Ejemplo 141 Polvo amarillo pálido ? RMN (400 MHz, DMSO-dd) d 1.20-1.30 (ÍH, m) , 1.49-1.58 (ÍH, m) , 1.72-1.80 (1H, m) , 1.93-2.00 (ÍH, m) , 2.36 (3H, s), 2.54-2.59 (ÍH, ) , 2.65-2.77 (2H, m) , 3.52-3.55 (1H, m) , 3.73-3.75 (ÍH, m) , 3.95 (ÍH, d, J = 15.9 Hz), 3.97 (1H, d, J = 15.9 Hz) , 7.17 (ÍH, td, J = 7.3, 2.4 Hz), 7.27-7.32 (2H, m) , 7.45 (1H, brs), 7.52(2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz) . HR-FAB+ (m/z): 442.1395 (+3.9 mmu).
Compuesto del Ejemplo 142 Polvo amarillo pálido E RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.45-1.57 (ÍH, m) , 1.60-1.70 (1H, m) , 1.93-1.99 (1H, m) , 2.05-2.15 (ÍH, m) , 2.39 (3H, s), 2.89-2.95 (2H, m) , 3.05-3.08 (1H, m) , 3.09-4.00 (2H, m) , 4.08-4.40 (2H, m) , 7.37 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.51-7.60 (3H, m),7.66 (ÍH, t, J = 7.3 Hz) , 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.97 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) . HR-FAB+ (m/z) : 442.1399 (+4.3 mmu) .
Compuesto del Ejemplo 143 Polvo amarillo pálido 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.57-1.70 (2H, m) , 1.76-1.85 (1H, ) , 1.93-2.02 (1H, m) , 2.43 (3H, s) , 2.75-2.80 (1H, m) , 2.88-2.95 (2H, ) , 3.70-3.73 (ÍH, m) , 3.85-3.92 (ÍH, m) , 7.25 (ÍH, td, J = 7.3, 1.8 Hz) , 7.31-7.37 (2H, m) , 7.49-7.53 (3H, m) , 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.67 (ÍH, s), 12.83 (ÍH, brs). HR-FAB+ (m/z): 456.1153 (+0.5 mmu).
Compuesto del Ejemplo 144 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.64-1.75 (2H, m) , 1.93-2.04 (2H, m) , 2.38 (3H, s), 2.97-3.09 (3H, m) , 3.17-3.26 (2H, m) , 7.39 (ÍH, td, J = 7.3, 1.2 Hz) , 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (ÍH, td, J = 7.3, 1.2 Hz) , 7.72 (ÍH, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.99 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 10.71 (1H, brs), 17.26 (ÍH, brs). HR-FAB+ (m/z) : 456.1151 (+0.2 mmu) .
Compuesto del Ejemplo 145 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.43-1.52 (ÍH, m) , 1.58-1.68 (ÍH, m) , 1.78-1.92 (2H, m) , 2.51 (3H, s) , 2.73 (ÍH, dd, J = 11.6, 8.6 Hz) , 2.87-2.93 (ÍH, m) , 3.51 (ÍH, td, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.66 (ÍH, dd, J = 12.2, 3.7 Hz) , 3.86-3.95 (ÍH, m) , 6.42 (1H, d, J = 15.3 Hz) , 7.20 (ÍH, td, J = 7.3, 2.4 Hz), 7.30-7.35 (2H, m) , 7.45 (ÍH, brs), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (ÍH, d, J = 15.3 Hz) , 7.96 (2H, d, J =8.6 Hz) , 8.27 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 12.81 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 428.1319 (+1.4 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C25H2 ClN3O3S»l/10H2O: C 62.06, H 5.04, N 8.69; encontrado: C 61.98, H 5.01, N 8.46.
Compuesto del Ejemplo 146 Polvo incoloro E RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.50-1.60 (ÍH, m) , 1.67-1.77 (ÍH, m) , 1.90-2.02 (2H, m) , 2.47 (3H, s) , 2.87-2.92 (1H, m) , 2.94-2.99 (1H, m) , 3.03-3.08 (ÍH, ) , 3.20-3.23 (ÍH, m) , 3.95-4.03 (ÍH, m) , 6.39 (ÍH, d, J = 15.3 Hz), 7.36-7.40 (ÍH, m),7.56 (ÍH, d, J = 15.3 Hz) , 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63-7.68 (2H, m) , 7.94-7.99 (3H, m) , 8.33 (ÍH, d, J = 6.7 Hz), 16.75 (1H, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 482.1344 (+3.9 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C2SH24C1N303S»3/5H20: C 60.93, H 5.15, N 8.53; encontrado: C 60.64, H 4.85, N 8.38.
Compuesto del Ejemplo 147 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.31-1.40 (1H, m) , 1.52-1.62 (1H, m) , 1.74-1.81 (2H, m) , 2.35 (3H, s) , 2.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.52-2.57 (ÍH, m) , 2.74-2.80 (ÍH, m) , 3.03 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.47-3.52 (ÍH, m) , 3.58 (ÍH, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.73-3.82 (ÍH, m) , 7.12 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.28 (ÍH, t, J = 7.9 Hz) , 7.33 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 7.44 (ÍH, brs), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.95 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 12.89 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 488.1488 (+2.6 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C25H26ClN3?3S»l/4H20: C 61.47, H 5.47, N 8.60; encontrado: C 61.33, H 5.29, N 8.41.
Compuesto del Ejemplo 148 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.41-1.48 (1H, m) , 1.61-1.68 (ÍH, ) , 1.81-1.93 (2H, m) , 2.31 (3H, s) , 2.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.74-2.79 (ÍH, m) , 2.87-2.92 (ÍH, ) , 2.97-3.01 (3H, m) , 3.05-3.08 (ÍH, ) , 3.85 (ÍH, m) , 7.36 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.54-7.61 (2H, m) , 7.77 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.95 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 8.03 (ÍH, d, J = 6.1 Hz) , 16.83 (1H, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 484.1485 (+2.3 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C25H2gClN3O3S»3/10H2O: C 61.35, H 5.48, N 8.59; encontrado: C 61.28, H 5.34, N 8.42.
Compuesto del Ejemplo 149 Polvo incoloro XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.32-1.42 (ÍH, m) , 1.51-1.61 (1H, ) , 1.74-1.79 (1H, m) , 1.82-1.87 (1H, m) , 2.43 (3H, s), 2.58-2.63 (ÍH, ) , 2.69-2.75 (ÍH, m) , 3.49-3.56 (2H, m) , 3.64-3.67 (ÍH, m) , 5.21 (ÍH, d, J = 13.4 Hz) , 5.26 (1H, d, J = 13.4 Hz) , 7.16 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 7.28-7.34 (2H, m) , 7.44 (1H, brs), 7.46 (ÍH, d, J = 7.3 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 12.80 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z): 486.1230 (-2.5 mmu).
Compuesto del Ejemplo 150 Amorfo incoloro E RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.42-1.52 (1H, m) , 1.60-1.70 (1H, m) , 1.85-1.95 (2H, m) , 2.42 (3H, s) , 2.78-2.83 (1H, m) , 2.86-2.91 (ÍH, ) , 2.99-3.02 (1H, m) , 3.13 (ÍH, dd, J = 11.0, 3.1 Hz) , 3.58-3.67 (ÍH, m) , 5.21 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57-7.65 (3H, m) , 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.97 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz) , 16.65 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/ z ) : 486 . 1281 (+2 . 7 mmu) .
Compuesto del Ejemplo 151 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.52-1.58 (ÍH, m) , 1.62-1.70 (1H, ) , 1.75-1.84 (2H, m) , 2.30 (3H, s) , 3.00 (ÍH, dd, J = 11.6, 7.3 Hz) , 3.11-3.16 (1H, m) , 3.20-3.26 (1H, m) , 3.44 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz) , 3.79-3.87 (ÍH, m) , 6.77 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.22 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.32-7.38 (2H, m) , 7.46-7.50 (3H, m) , 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.09 (ÍH, s) , 12.80 (ÍH, brs). HR-FAB+ (m/z): 471.1260 (+0.2 mmu).
Compuesto del Ejemplo 152 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.49-1.58 (1H, m) , 1.68-1.79 (ÍH, m) , 1.89-1.98 (2H, ) , 2.32 (3H, s) , 2.92 (ÍH, dd, J = 11.0, 8.6 Hz) , 2.98-3.06 (2H, m) , 3.22 (ÍH, dd, J = 11.0, 3.1 Hz), 3.80-3.88 (ÍH, m) , 6.82 (ÍH, d, J = 6.1 Hz), 7.35 (ÍH, t, J = 7.3 Hz) , 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57-7.65 (2H, m) , 7.79 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.94 (ÍH, d, J = 7.9 Hz), 9.18 (ÍH, s) , 16.72 (ÍH, brs). HR-FAB+ (m/z): 471.1272 (+1.5 mmu).
Compuesto del Ejemplo 153 Polvo amarillo pálido E RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.20-1.30 (ÍH, m) , 1.54-1.64 (1H, m) , 1.70-1.75 (ÍH, m) , 1.79-1.86 (ÍH, m) , 2.19-2.27 (1H, m) , 2.58-2.67 (ÍH, m) , 2.73 (3H, s) , 2.79 (1H, td, J = 12.2, 3.1 Hz), 2.89 (ÍH, dd, J = 17.1, 6.1 Hz), 3.02 (1H, dd, J =17.1, 6.7 Hz) , 3.61 (1H, td, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 12.2, 1.8 Hz) , 7.17-7.21 (ÍH, m) , 7.31-7.32 (2H, m) , 7.45 (1H, ) , 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.02 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 12.77 (1H, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 455.1192 (-0.4 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C24H23C1N203S»1/4H20: C 62.74, H 5.16, N 6.10; encontrado: C 62.71, H 4.96, N 5.87.
Compuesto del Ejemplo 154 Polvo incoloro E RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.36-1.46 (1H, m) , 1.57-1.68 (1H, m) , 1.76-1.81 (ÍH, m) , 1.89-1.93 (ÍH, m) , 2.42 (3H, s), 2.46-2.55 (1H, m) , 2.69 (ÍH, dd, J = 12.2, 10.4 Hz), 2.76 (ÍH, td, J = 12.2, 2.4 Hz) , 3.65 (1H, td, J = 12.2, 4.3 Hz), 3.73 (ÍH, dd, J = 11.6, 3.1 Hz) , 6.03 (1H, dd, J = 15.9, 7.3 Hz) , 6.75 (ÍH, dd, J = 15.9, 1.2 Hz) , 7.23 (1H, td, J = 7.3, 2.4 Hz) , 7.30-7.35 (2H, m) , 7.48 (1H, m) , 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 12.80 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 439.1255 (+0.8 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C2 H23C1N203S : C 65.67, H 5.28, N 6.38; encontrado: C 65.62, H 5.32, N 6.15.
Compuesto del Ejemplo 155 Polvo incoloro E RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.26-1.36 (ÍH, ) , 1.50-1.61 (ÍH, m) , 1.73-1.80 (ÍH, m) , 1.91-1.98 (ÍH, m) , 1.99-2.10 (ÍH, ) , 2.68 (ÍH, dd, J = 12.2, 10.4 Hz) , 2.78 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.27-3.40 (2H, m) , 3.59 (ÍH, td, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.76-3.80 (1H, m) , 7.17 (ÍH, ddd, J = 7.9, 2.4, 1.2 Hz) , 7.28 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 7.31-7.36 (2H, m) , 7.42-7.44 (2H, m) , 7.46-7.47 (ÍH, m) , 7.92-7.94 (2H, ) , 8.03 (ÍH, s) , 12.82 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 411.1177 (-2.4 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C22H22N202S : C 64.36, H 5.40, N 6.82; encontrado: C 64.46, H 5.35, N 6.58.
Compuesto del Ejemplo 156 Polvo incoloro aH RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 2.49-2.55 (ÍH, m) , 2.63 (3H, s), 2.75 (ÍH, td, J = 11.6, 3.1 Hz) , 3.39-3.50 (2H, m) , 3.55 (1H, d, J = 12.2 Hz) , 3.64-3.69 (2H, m) , 3.72-3.78 (ÍH, m) , 4.00 (ÍH, d, J = 11.6 Hz) , 7.22-7.24 (ÍH, m) , 7.34-7.41 (2H, m) , 7.49 (ÍH, m) , 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.47 (ÍH, t, J = 5.5 Hz) , 12.88 (1H, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 472.1117 (+1.9 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C23H22ClN3?4S»l/5H20: C 58.09, H 4.75, N 8.84; encontrado: C 57.95, H 4.66, N 8.72.
Compuesto del Ejemplo 157 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 2.41 (3H, s) , 2.73 (1H, dd, J = 12.2, 9.8 Hz) , 2.83(1H, td, J = 12.2, 3.1 Hz) , 3.52 (1H, d, J = 11.6 Hz) , 3.72-3.78 (2H, m) , 4.04 (ÍH, dt, J = 11.0, 2.4 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 9.8, 3.1 Hz) , 4.45 (2H, d, J = 6.1 Hz) , 7.22-7.25 (ÍH, m) , 7.36 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.41-7.42 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 7.47 (ÍH, m) , 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.70 (ÍH, t, J = 5.5 Hz) , 12.90 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 472.1118 (+2.1 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C23H22C1N30 S»2/5H20: c 57.65, H 4.80, N 8.77; encontrado: C 57.73, H 4.69, N 8.48.
Compuesto del Ejemplo 158 Polvo incoloro 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 2.40 (3H, s) , 2.91 (ÍH, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.99-3.08 (2H, m) , 3.27-3.43 (ÍH, m) , 3.74-3.80 (ÍH, m) , 4.07 (ÍH, dt, J = 11.6, 2.4 Hz), 4.19 (ÍH, dd, J = 10.4, 2.4 Hz) , 4.38-4.48 (2H, m) , 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.49-7.54 (3H, m) , 7.58 (ÍH, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.86-7.89 (3H, m) , 8.70 (ÍH, t, J = 6.1 Hz) , 14.91 (lH,brs) . HR-FAB+ (m/z): 472.1118 (+2.1 mmu). Análisis elemental calculado (%) para C23H22C1N304S»1/4H20: C 57.98, H 4.76, N 8.82; encontrado: C 57.97, H 4.61, N 8.53.
Compuesto del Ejemplo 159 Polvo incoloro E RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.40 (3H, s) , 2.49-2.55 (1H, m) , 2.71 (ÍH, td, J = 11.6, 3.1 Hz) , 3.54 (ÍH, d, J = 12.2 Hz), 3.59-3.68 (4H, m) , 3.74-3.79 (ÍH, m) , 3.97 (1H, dd, J = 11.6, 1.8 Hz) , 4.74 (2H, s) , 7.20 (ÍH, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.34 (ÍH, t, J = 7.9 Hz) , 7.39 (ÍH, d, J = 7.9 Hz), 7.46-7.48 (ÍH, m) , 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 12.87 (1H, brs) . HR-FAB+ (m/z ) : 459 . 118 6 (+4 . 1 mmu) .
Análisis elemental calculado (%) para C23H23C1N20 S»2/5H20: C 59.26, H 5.15, N 6.01; encontrado: C 59.29, H 4.99, N 5.86.
Compuesto del Ejemplo 160 Polvo incoloro 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 2.38 (3H, s) , 2.86-2.91 (1H, m) , 3.00-3.10 (3H, m) , 3.52-3.61 (2H, m) , < 3.70 (ÍH, td, J = 11.0, 3.1 Hz) , 3.80-3.85 (ÍH, m) , 4.00-4.03 (ÍH, m) , 4.72 (2H, s) , 7.35 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.57-7.65 (2H, m) , 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz) , 15.97 (lH,brs) . HR-FAB+ (m/z): 459.1193 (+4.8 mmu).
Compuesto del Ejemplo 161 Polvo amarillo E RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.50-1.62 (ÍH, m) , 1.66-1.75 (ÍH, m) , 1.78-1.88 (1H, m) , 1.92-2.01 (ÍH, ) , 2.58 (3H, s), 3.11-3.21 (2H, m) , 3.84-3.95 (2H, m) , 4.01 (ÍH, dd, J = 12.8, 2.4 Hz) , 7.01 (ÍH, d, J = 2.4 Hz) , 7.06 (ÍH, dd, J = 9.2, 2.4 Hz) , 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.92-8.01 (3H, m) , 8.32 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 13.44 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 501.1036 (+3.7 mmu) .
Compuesto del Ejemplo 162 Polvo incoloro XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.41-1.54 (ÍH, m) , 1.59-1.73 (1H, m) , 1.77-1.85 (1H, m) , 1.86-1.94 (ÍH, m) , 2.53-2.64 (5H, m) , 3.22-3.37 (2H, m) , 3.94-4.07 (ÍH, m) , 6.71 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 7.09 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (ÍH, brs) , 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.14-8.59 (3H, m) . HR-FAB+ (m/z) : 471-1272 (+1.4 mmu) .
Compuesto del Ejemplo 163 Polvo amarillo pálido XE RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.41-1.60 (2H, m) , 1.77-1.84 (ÍH, m) , 1.97-2.04 (1H, m) , 2.38 (3H, s) , 2.83-2.92 (2H, m) , 3.43 (1H, td, J = 12.2, 3.7 Hz) , 3.58-3.64 (ÍH, m) , 3.70 (ÍH, dd, J = 12.2, 3.7 Hz) , 4.79 (2H, s), 7.21(1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz) , 7.28-7.34 (2H, m) , 7.46 (1H, m) , 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 12.82 (1H, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 443.1204 (+0.8 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C23H23C1N203S: C 62.36, H 5.23, N 6.32; encontrado: C 62.06, H 5.31, N 6.06. [a]28-8oD -14.1° (C = 1.0, DMF) . CLAR (CHIRACEL OJ (Daicel Chemical Industries, Co., Ltd.) 0 0.45 x 25 cm, fase móvil: hexano/etanol = 85/15 (TFA al 0.1%), velocidad de flujo: 1 ml/min, Temp.: 40°C) : Rt 27.5 min (> 99% ee) .
Compuesto del Ejemplo 164 Cristales incoloros XE RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.46-1.67 (2H, m) , 1.75-1.93 (2H, m) , 2.58 (3H, s) , 2.67-2.78 (2H, m) , 3.47 (ÍH, d, J = 12.2 Hz), 3.60 (ÍH, d, J = 12.2 Hz) , 3.88-4.02 (1H, m) , 7.13 (ÍH, d, J = 9.1 Hz) , 7.17-7.24 (1H, m) , 7.28-7.33 (ÍH, ) , 7.56(2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.24 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 13.14 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 474.1072 (+1.8 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C23H2?ClFN303S«H20: C 56.15, H 4.71, N 8.54; encontrado: C 56.05, H 4.45, N 8.28.
Compuesto del Ejemplo 165 Cristales incoloros E RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.52-1.62 (2H, m) , 1.74-1.83 (ÍH, m) , 1.86-1.93 (1H, m) , 2.57 (3H, s) , 2.66-2.79 (2H, m) , 3.58 (ÍH, d, J = 12.2 Hz) , 3.70 (1H, d, J 12.2 Hz), 3.86-3.97 (1H, m) , 5.10 (2H, s) , 6.78-6.83 (ÍH, m) , 6.93 (ÍH, s) , 7.09 (ÍH, s) , 7.23-7.32 (1H, m) , 7.36 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 7.43 (2H, d, J = 7.3 Hz) , 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.23 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 12.85 (ÍH, brs) .
HR-FAB+ (m/z) : 562.1542 (-2.5 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C30H28ClN3O4S»3/10H2O: C 63.50, H 5.08, N 7.40; encontrado: C 63.35, H 5.05, N 7.40.
Ejemplo 166 Ácido 2- [2- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carbonil] aminometil] orf olin-4-il] benzoico Fórmula Química 225 Se agregó ácido trifluoroacético (1 ml) a 2- [2- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carbonil] aminometil] morfolin-4-il] benzoato de terc-butilo (113 mg, 0.214 mmol) en diclorometano (1 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Subsecuentemente, el solvente se removió y se agregó solución acuosa de hidróxido de potasio 1 mol/l al residuo para hacerla básica. La mezcla entonces se hizo acídica por la adición de ácido clorhídrico 2 mol/l. El producto en polvo recristalizado se colectó por filtración y se lavó con agua para dar 78.2 mg (78%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 2.61 (3H, s) , 2.86 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.01-3.16 (3H, m) , 3.39-3.46 (2H, m) , 3.70 (1H, td, J = 11.6, 1.8 Hz) , 3.79-3.84 (ÍH, m) , 4.05 (ÍH, d, J = 11.6 Hz), 7.36 (ÍH, t, J = 7.3 Hz) , 7.57-7.67 (4H, m) , 7.94-7.96 (3H, ) , 8.40 (1H, t, J = 5.5 Hz), 15.96 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 472.1143 (+4.5 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C23H22ClN3O S«3/10H2O: C 57.87, H 4.77, N 8.80; encontrado: C 57.71, H 4.60, N 8.50.
Ejemplo 167 Ácido 2- [3- [ (benzotiazol-2-il) oximetil] piperidin-1-il] benzoico Etapa 167a) 2- [3- [ (benzotiazol-2-il) oximetil] piperidin-1-il] enzaldehído Fórmula Química 226 Usando 3- [ (benzotiazol-2-il) oximetil] piperidina (58.0 mg, 0.234 mmol) y 2-fluorobenzaldehído (0.0381 ml, 0.351 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa lc del Ejemplo 1 para dar 10.1 mg (12%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.58-1.62 (1H, m) , 1.71-1.82 (1H, m) , 1.86-1.93 (ÍH, m) , 2.00-2.06 (ÍH, m) , 2.28-2.38 (ÍH, m) , 3.22 (ÍH, dd, J = 12.8, 10.4 Hz) , 3.26-3.33 (1H, m) , 4.02-4.09 (3H, m) , 4.22-4.26 (ÍH, m) , 6.97 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.04-7.09 (2H, m) , 7.29 (ÍH, td, J = 7.3, 1.2 Hz) , 7.52-7.57 (2H, m) , 7.60 (ÍH, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.86 (ÍH, dd, J = 7.9, 1.2 Hz) , 10.59 (ÍH, s) . FAB+ (m/z) : 3353 (M+H) .
Etapa 167b) Ácido 2- [3- [ (benzotiazol-2-il) oximetil] piperidin- 1-il] benzoico Fórmula Química 227 Se agregó una solución acuosa (1 ml) de clorito de sodio (7.46 mg, 0.0660 mmol) y fosfato hidrógeno de sodio (6.89 mg, 0.0574 mmol) a una solución de 2- [3-[ (benzotiazol-2-il) oximetil] piperidin-1-il] benzaldehído (10.1 mg, 0.0287 mmol) y 2-metil-2-buteno (0.00912 ml, 0.0861 mmol) en terc-butanol (3 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. Subsecuentemente, se agregó ácido clorhídrico 2 mol/l para hacer la mezcla acídica. La mezcla entonces se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. El producto lavado se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. El residuo resultante se secó en aire para dar 7.50 mg (71%) del compuesto del título como un polvo incoloro. XE RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.38-1.48 (ÍH, m) , 1.51-1.62 (1H, ) , 1.74-1.81 (1H, m) , 1.85-1.92 (1H, ) , 2.05-2.13 (ÍH, m) , 3.10-3.16 (2H, m) , 3.91 (ÍH, dd, J 9.8, 7.3 Hz), 3.99-4.05 (2H, m) , 4.10 (1H, dd, J = 12.8, 3.6 Hz), 6.97 (ÍH, t, J = 7.3 Hz) , 7.02 (ÍH, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.23 (ÍH, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 7.46 (ÍH, td, J = 7.3, 1.8 Hz),7.63 (ÍH, dd, J = 7.3, 1.8 Hz) , 7.68 (ÍH, dd, J = 7.9, 1.2 Hz) . HR-FAB+ (m/z): 369.1250 (-2.3 mmu).
Ejemplo 168 Ácido 2- [3- [ (4' -clorobifenil-4-il) metoxi] piperidin-1-il] benzoico Etapa 168a) 3- [3- [ { A ' -clorobifenil-4-il) metoxi] piperidin-1-il] benzaldehído Fórmula Química 228 Se agregaron yoduro de tetrabutilamonio (26.9 mg, 0.0729 mmol) y carbonato de potasio (206 mg, 1.46 mmol) a una solución de 3- [ (4' -clorobifenil-4-il) metoxi] piperidina (220 mg, 0.729 mmol) y 2-fluorobenzaldehído (0.159 ml, 1.46 mmol) en N, N-dimetilformamida (5 ml) . La mezcla se agitó a 100°C por 8 horas. Subsecuentemente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. El producto lavado se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 40:1 -> 10:1) proporcionó 156 mg (53%) del compuesto deseado como un polvo amarillo pálido. XE RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.48-1.57 (ÍH, m) , 1.71-1.82 (ÍH, m) , 1.89-1.96 (1H, m) , 2.12-2.19 (1H, ) , 2.85-2.92 (2H, m) , 3.17 (ÍH, td, J = 7.3, 3.6 Hz) , 3.46-3.50 (ÍH, m) , 3.70-3.77 (ÍH, m) , 4.62 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.65 (ÍH, d, J = 12.2 Hz) , 7.09-7.12 (2H, ) , 7.39-7.43 (4H, m) , 7.49-7.55 (5H, m) , 7.80 (1H, dd, J 7.9, 1.2 Hz) , 10.31 (1H, s) . FAB+ (m/z) : 406 (M+H) .
Etapa 168b) Ácido 2-[3-[ (4' -clorobifenil-4-il) metoxi] piperidin-1-il] benzoico Fórmula Química 229 Usando 3- [3- [ (4' -clorobifenil-4-il) metoxi] piperidin-1-il] benzaldehído (156 mg, 0.384 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en la Etapa 167b del Ejemplo 167 para dar 95.7 mg (59%) del compuesto deseado como un polvo incoloro. E RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.61-1.69 (ÍH, m) , 1.76-1.88 (2H, m) , 1.94-2.03 (1H, m) , 2.93-3.06 (2H, m) , 3.11 (ÍH, dd, J = 11.6, 5.5 Hz) , 3.30-3.37 (1H, m) , 3.76-3.81 (1H, m) , 4.56 (ÍH, d, J = 12.2 Hz) , 4.64 (ÍH, d, J = 12.2 Hz), 7.43 (ÍH, td, J = 7.3, 1.2 Hz) , 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68-7.75 (4H, m) , 8.04 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz) , 17.39 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 422.1562 (+3.9 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C25H2 ClNO3»l/10H2O: C 70.86, H 5.76, N 3.28; encontrado: C 70.57, H 5.77, N 3.19.
Ejemplos 169 hasta 179 Se realizaron los siguientes procedimientos en la misma manera como en el Ejemplo 168 para hacer los compuestos dados en la Tabla 10 siguiente.
Tabla 10 Configuración Absoluta Ar Ejemplo 169 Mezcla OCH2 racémica Mezcla Ejemplo 170 Cl CH2 racémica A CX CH2O Mezcla Ejemplo 171 racémica X C CH20 Mezcla Ejemplo 172 racémica Mezcla Ejemplo 173 racémica * tf COCH, Mezcla Ejemplo 174 racémica Mezcla Ejemplo 175 SCH2 racémica Ejemplo 176 Cl C0NHCH2 tt Ejemplo 177 ? A? Me CONHCH2 Me Ejemplo 178 S Cl CH2OCH2 Me Ejemplo 179 «H tt CH20CHZ Compuesto del Ejemplo 169 Polvo incoloro E RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.37-1.45 (ÍH, m) , 1.68-1.77 (1H, m) , 1.91-1.98 (2H, m) , 2.20-2.30 (ÍH, m) , 2.95-3.11 (3H, m) , 3.25 (ÍH, dd, J = 11.6, 3.7 Hz) , 3.94 (ÍH, dd, J = 9.8, 7.3 Hz) , 4.04 (ÍH, dd, J = 9.8, 5.5 Hz) , 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.42-7.48 (3H, m) , 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.68 (ÍH, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.72 (ÍH, dd, J = 8.6, 1.2 Hz) , 8.04 (ÍH, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 17.76 (ÍH, brs). HR-FAB+ (m/z) : 422.1510 (-1.3 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C25H24ClNO3»l/10H2O: C 70.86, H 5.76, N 3.28; encontrado: C 70.58, H 5.67, N 3.21.
Compuesto del Ejemplo 170 Amorfo incoloro XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.22-1.32 (1H, m) , 1.60-1.71 (1H, m) , 1.79-1.89 (2H, m) , 2.00-2.10 (ÍH, m) , 2.82-2.88 (ÍH, m) , 2.94-3.04 (2H, m) , 3.10 (1H, dd, J =11.6, 3.7 Hz), 3.35 (ÍH, dd, J = 9.8, 7.3 Hz) , 3.42 (ÍH, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.47 (2H, s) , 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz) , 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.63-7.70 (4H, m) , 8.01 (ÍH, dd, J 7.9, 1.8 Hz) , 17.89 (1H, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 436.1694 (+1.5 mmu) .
Compuesto del Ejemplo 171 Aceite incoloro XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.59-1.67 (1H, m) , 1.71-1.79 (ÍH, ) , 1.80-1.88 (1H, m) , 1.91-2.01 (1H, m) , 2.92-2.97 (1H, m) , 2.99-3.02 (ÍH, m) , 3.04-3.10 (ÍH, m) , 3.28-3.31 (ÍH, m) , 3.73-3.77 (ÍH, m) , 4.48 (ÍH, d, J = 11.6 Hz), 4.56 (ÍH, d, J = 11.6 Hz) , 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.05 (2H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz) , 7.22 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.43 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz) , 7.66-7.74 (2H, m) , 8.04 (ÍH, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 17.40 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z ) : 422 . 1786 ( +1 . 9 mmu) .
Compuesto del Ejemplo 172 Aceite incoloro XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.23-1.33 (ÍH, m) , 1.61-1.72 (1H, m) , 1.79-1.85 (ÍH, m) , 1.86-1.91 (1H, m) , 2.01-2.09 (1H, m) , 2.83-2.88 (ÍH, m) , 2.96-3.06 (2H, m) , 3.10-3.13 (1H, m) , 3.29-3.37 (ÍH, m) , 3.42 (ÍH, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.42 (2H, s) , 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.05 (2H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz) , 7.22 (2H, t, J =8.6 Hz) , 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.43 (ÍH, td, J = 7.3, 1.2 Hz) , 7.66 (ÍH, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz) , 8.03 (ÍH, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 17.76 (ÍH, brs). HR-FAB+ (m/z ) : 436 . 1937 (+1 . 3 mmu) .
Compuesto del Ejemplo 173 Amorfo incoloro XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.28-1.36 (ÍH, m) , 1.65-1.75 (ÍH, m) , 1.86-1.93 (2H, m) , 2.32-2.41 (ÍH, m) , 2.71 (3H, s), 2.88 (ÍH, t, J = 9.4 Hz) , 2.98-3.08 (4H, m) , 3.13 (1H, dd, J = 11.0, 3.7 Hz) , 7.40-7.44 (ÍH, m) , 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64-7.69 (2H, m) , 8.01-8.04 (3H, m) , 17.78 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 455.1192 (-0.4 mmu) .
Compuesto del Ejemplo 174 Amorfo incoloro XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.44-1.55 (1H, m) , 1.67-1.79 (ÍH, ) , 1.91-2.01 (2H, m) , 2.41 (3H, s) , 2.63-2.72 (1H, m) , 2.97-3.09 (3H, m) , 3.19 (1H, dd, J = 11.6, 4.3 Hz), 5.97 (1H, dd, J = 15.9, 6.7 Hz) , 6.77 (ÍH, dd, J = 15.9, 1.2 Hz), 7.43 (ÍH, td, J = 7.9, 1.2 Hz) , 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66-7.74 (2H, m) , 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.04 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz) , 17.64 (ÍH, brs). HR-FAB+ (m/z): 439.1272 (+2.5 mmu).
Compuesto del Ejemplo 175 Polvo incoloro XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.33-1.43 (ÍH, ) , 1.61-1.72 (ÍH, m) , 1.90-1.95 (ÍH, m) , 2.00-2.04 (1H, m) , 2.16-2.27 (ÍH, m) , 2.91-2.97 (1H, m) , 2.98-3.08 (2H, m) , 3.24 (ÍH, dd, J = 11.6, 3.1 Hz) , 3.28-3.35 (2H, m) , 7.35 (ÍH, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.40-7.46 (3H, m) , 7.64-7.70 (2H, m) , 7.90-7.93 (2H, m) , 8.02-8.04 (2H, m) , 17.47 (1H, brs) . HR-FAB+ (m/z): 411.1174 (-2.7 mmu).
Compuesto del Ejemplo 176 Amorfo incoloro XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 1.26 (ÍH, qd, J = 11.6, 3.1 Hz), 1.60-1.73 (ÍH, m), 1.83-1.97 (2H, m) , 1.98-2.08 (ÍH, m) , 2.58 (3H, s) , 2.85 (1H, t, J = 11.0 Hz) , 2.99-3.06 (2H, m) , 3.10 (1H, dd, J = 11.6, 3.7 Hz) , 3.16-3.22 (ÍH, m) , 3.25-3.30 (ÍH, m) , 7.44 (ÍH, td, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.68 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.73 (ÍH, dd, J = 7.9, 1.2 Hz) , 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (ÍH, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.2 Hz) , 8.37 (ÍH, t, J = 5.5 Hz), 17.90 (ÍH, brs). HR-FAB"1" (m/z): 470.1336 (+3.1 mmu). [a]28-6oD -44.3° (C = 1.1, DMF) CLAR (CHIRACEL OJ (Daicel Chemical Industries, Co., Ltd.) 0 0.46 x 25 cm, fase móvil: hexano/etanol = 60/40 (TFA al 0.1%), velocidad de flujo: 1 ml/min, Temp.: 40°C) : Rt 12.8 min (>99% ee) .
Compuesto del Ejemplo 177 Amorfo incoloro XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.26 (1H, qd, J = 11.6, 3.1 Hz), 1.60-1.72 (ÍH, m) , 1.83-1.97 (2H, m) , 1.98-2.09 (1H, m) , 2.59 (3H, s) , 2.85 (ÍH, t, J = 11.0 Hz) , 2.99-3.07 (2H, m) , 3.10 (ÍH, dd, J = 11.6, 3.7 Hz) , 3.16-3.23 (1H, m) , 3.25-3.28 (ÍH, m) , 7.44 (1H, td, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.68 (ÍH, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz) , 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (ÍH, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.2 Hz) , 8.37 (1H, t, J = 5.5 Hz), 17.89 (1H, brs). HR-FAB+ (m/z): 470.1313 (+0.7 mmu). [a]28-8oD +41.4° (C = 1.1, DMF) CLAR (CHIRACEL OJ (Daicel Chemical Industries, Co., Ltd.) 0 0.46 x 25 cm, fase móvil: hexano/etanol = 60/40 (TFA al 0.1%), velocidad de flujo: 1 ml/min, Temp.: 40°C) : Rt 7.4 min (93% ee) .
Compuesto del Ejemplo 178 Polvo incoloro XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.27 (1H, qd, J = 11.6, 3.1 Hz), 1.61-1.72 (ÍH, m) , 1.77-1.93 (2H, m) , 1.99- 2.10 (1H, m) , 2.36 (3H, s) , 2.85 (ÍH, t, J = 11.0 Hz) , 2.96-3.06 (2H, m) , 3.09 (ÍH, dd, J = 11.6, 3.1 Hz) , 3.39 (ÍH, dd, J = 9.2, 7.3 Hz) , 3.47 (ÍH, dd, J = 9.2, 5.5 Hz) , 4.66 (2H, s), 7.41-7.45 (ÍH, m) , 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.66 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz) , 7.70 (ÍH, dd, J = 7.9, 1.2 Hz) , 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.03 (ÍH, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 17.83 (ÍH, s) . HR-FAB+ (m/z): 457.1327 (-2.6 mmu). Análisis elemental calculado (%) para C24H24ClN2O3S»l/10H2O: C 62.83, H 5.54, N 6.11; encontrado: C 62.66, H 5.47, N 5.95. [a]28"6oD +17.2° (C = 1.1, DMF) CLAR (CHIRACEL OJ (Daicel Chemical Industries, Co., Ltd.) 0 0.46 x 25 cm, fase móvil: hexano/etanol = 90/10 (TFA al 0.1%, velocidad de flujo: 1 ml/min, Temp.: 40°C) : Rt 65.3 min (>99% ee) .
Compuesto del Ejemplo 179 Polvo incoloro XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.33 (1H, qd, J = 11.6, 3.1 Hz), 1.67-1.78 (ÍH, m), 1.83-1.98 (2H, m) , 2.04-2.16 (ÍH, m) , 2.42 (3H, s) , 2.90 (1H, t, J = 11.0 Hz) , 3.01-3.12 (2H, m) , 3.15 (ÍH, dd, J = 11.6, 3.1 Hz) , 3.45 (ÍH, dd, J = 9.2, 7.3 Hz) , 3.52 (ÍH, dd, J = 9.2, 5.5 Hz) , 4.72 (2H, s) , 7.46-7.50 (1H, m) , 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.71 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz) , 7.76 (ÍH, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.09 (ÍH, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 17.90 (1H, s) . HR-FAB+ (m/z) : 457.1340 (-1.3 mmu) . Análisis elemental calculado (%) para C2 H25ClN2O3S»3/10H2O: C 62.34; H 5.58, N 6.06; encontrado: C 62.33, H 5.50, N 5.87. [c¿]28"7?D -16.0° (C = 0.9, CHC13) CLAR (CHIRACEL OJ (Daicel Chemical Industries, Co., Ltd.) 0 0.46 x 25 cm, fase móvil: hexano/etanol = 90/10 (TFA al 0.1%), velocidad de flujo: 1 ml/min, Temp.: 40°C) : Rt 57.7 min (>99% ee) .
E emplo 180 Ácido 3- [3- [2- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] etil] piperidin-1-il] benzoico Fórmula Química 230 Se agregó paladio en carbono activado al 10% (5 mg) a ácido 3- [3- [2- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] etinil] piperidin-1-il] benzoico (35.0 mg, 0.0797 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 horas en una atmósfera de hidrógeno. Subsecuentemente, la mezcla se filtró a través de Celite y el solvente se evaporó para dar 35. 1 mg (cuant.) del compuesto deseado como un polvo incoloro. XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.08-1.18 (ÍH, ) , 1.49-1.58 (2H, m) , 1.59-1.67 (2H, m) , 1.71-1.76 (ÍH, ) , 1.85-1.89 (1H, m) , 2.35 (3H, s) , 2.46-2.53 (1H, m) , 2.71 (ÍH, dd, J = 11.6, 2.4 Hz) , 2.88 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 3.60-3.63 (1H, m) , 3.67-3.70 (ÍH, m) , 7.19 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz) , 7.27-7.33 (2H, m) , 7.45-7.47 (1H, m) , 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 12.78 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z): 441.1441 (+3.7 mmu).
Ejemplo 181 Ácido 2- [3- [2- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] etil] piperidin-1-il] benzoico Fórmula Química 231 Usando ácido 2- [3- [2- [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] etenil] piperidin-1-il] benzoico (10.0 mg, 0.0228 mmol), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 180 para dar 8.00 mg (79%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.2 1-1.30 (ÍH, ) , 1.54-1.71 (3H, ) , 1.74-1.83 (ÍH, m) , 1.86-1.95 (2H, m) , 2.32 (3H, s), 2.79-2.86 (3H, m) , 2.98-3.08 (2H, ) , 3.16 (ÍH, dd, J = 11.0, 3.1 Hz) , 7.44 (ÍH, td, J = 7.3, 1,2 Hz) , 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.67 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.73 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 7.86 (2H, d, J 8.6 Hz) , 8.04 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 18.07 (1H, brs). HR-FAB+ (m/z): 441.1374 (-3.0 mmu).
Ejemplo 181 (S) -3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carbonil]metilamino] piperidin-1-il] benzoato de metilo Fórmula Química 232 Se agregó yoduro de metilo (0.0539 ml, 0.852 mmol) y óxido de plata (197 mg, 0.852 mmol) a (S) -3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carbonil] amino] piperidin-1-il]benzoato de metilo (100 mg, 0.213 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C por 3 horas. Subsecuentemente, la mezcla se filtró a través de Celite y se agregó acetato de etilo a lo filtrado. La mezcla entonces se lavó secuencialmente con agua y salmuera, seguida por secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano '.acetato de etilo = 10:1 -> 2:1) proporcionó 59.4 mg (58%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.52-1.60 (ÍH, ) , 1.74-1.84(2H, m) , 1.88-1. 9 (2H, m) , 2.51(3H, s) , 2.65-2.7K1H, m) , 2.92 (ÍH, t, J = 11.0 Hz), 3.06(3H, s) , 3.64-3.76(2H, m) , 3.91(3H, s) , 7.12(1H, m) , 7.30(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.41(2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.51(1H, d, J = 7.3 Hz) , 7.59 (1H, brs) , 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Ejemplo 182 Ácido (S) -3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carbonil] metilamino] piperidin-1-il] benzoico Fórmula Química 233 Se agregó una solución acuosa de hidróxido de potasio 1 mol/l (1 ml) a (S) -3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-carbonil] metilamino] piperidin-1-il] benzoato de metilo (59.4 mg, 0.123 mmol) en metanol (5 ml) . La mezcla se agitó por 1 hora mientras se sometía a reflujo. El solvente entonces se evaporó y el residuo se disolvió en agua. La mezcla se hizo acídica por la adición de ácido clorhídrico 2 mol/l. El producto en polvo cristalizado se colectó por filtración. El lavado de este producto con agua proporcionó 56.4 mg (98%) del producto deseado como un producto amorfo incoloro. XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.53-1.69 (ÍH, m) , 1.76-1.90 (3H, m) , 2.40(3H, s) , 2.70(1H, t, J = 12.2 Hz) , 2.94-3.03 (4H, m) , 3.26-3.42 (1H, m) , 3.64-3.76 (2H, m) , 7.14-7.23(1H, m) , 7.25-7.35 (2H, m) , 7.46(1H, brs), 7.57(2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 12.83 (ÍH, brs) . HR-FAB+ (m/z) : 470.1286 (-1.9 mmu) . [a]28-8oD -58.0° (C = 1.0, DMF) .
Ejemplo de Prueba 1 Activación de la transcripción del receptor activado-proliferador de peroxisoma humano (PPAR) a Células CHO-K1 cultivadas en medio Ham F12 suplementadas con suero bovino fetal al 10%, se contransfectaron con los siguientes plásmidos: Un plásmido receptor que codifica una proteína de fusión que consiste del dominio de enlace de ADN del factor de transcripción de levadura Gal4 fusionado al dominio de enlace ligando del PPARa humano (Biochemistry, 1993, 32, 5598), un plásmido reportero (STRATAGENE, plásmido reportero de luciferasa de luciérnaga) , y un plásmido de luciferasa renilla para estándar interno (Promega) . La contransfección se realizó durante un periodo de 2 horas usando Lipofectamina (INVITROGEN) en la ausencia de suero. Subsecuentemente, se agregó un compuesto de prueba en el medio Ham F12 suplementado con suero bovino desgrasado al 10%. Las células entonces se incubaron a 37 °C por 20 horas. La actividad de cada luciferasa entonces se determinó y corrigió por estándar interno. Los resultados se muestran en la Tabla 11 siguiente.
Estos resultados indican que los derivados de ácido aminobenzoico cíclicos de la presente invención, son un grupo de nuevos compuestos que pueden activar efectivamente, la transcripción del PPARa humano.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL Los derivados de ácido aminobenzoico cíclicos de la presente invención, son un grupo de nuevos compuestos que pueden activar efectivamente, la transcripción del PPARa humano . Los agonistas del PPARa humano, los compuestos de la presente invención, pueden servir no solamente como fármacos hipolipidémicos que son particularmente efectivos en el hígado, sino también como potentes supresores de la arteriosclerosis. Los compuestos de la presente invención por lo tanto, son de importancia farmacéutica significante.

Claims (5)

    NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la presente se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto derivado del ácido aminobenzoico cíclico representado por la fórmula general (1) Fórmula Química 1 caracterizado porque un anillo Ar representa un grupo arilo, el cual puede tener sustituyente, grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 elementos el cual puede tener sustituyente o grupo de anillo condensado del mismo, Y representa un alquileno Cx-C , alquenileno C2-C4, alquinileno C2-C4 o la fórmula general (2) Fórmula Química 2 —T—A—U— (2) en donde T representa un enlace sencillo, alquileno C?~C4, alquenileno C2-C4 o alquinileno C2-C , U representa un enlace sencillo, alquileno C?-C4 o alquenileno C2-C4,
  1. A representa un grupo carbonilo, átomo de oxígeno, átomo de azufre, -NR1-, Rx representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno, grupo aralquilo el cual puede tener sustituyente, grupo arilo el cual pueden tener sustituyente o grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 elementos, el cual puede tener sustituyente o grupo de anillo condensado del mismo, la fórmula general (3) Fórmula Química 3 en donde Lx representa un enlace doble, átomo de oxígeno o -NR1-, y Rx es como se define anteriormente o la fórmula general (4) Fórmula Química 4 en donde L2 representa un enlace sencillo o átomo de oxígeno, y Rx es como se definió anteriormente, Z representa un átomo de oxígeno, átomo de azufre o -(CH2)n-, n representa 0, 1 ó 2, X representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo inferior, el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno, grupo alcoxi inferior el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino opcionalmente sustituido, grupo arilo el cual puede tener sustituyente, grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 elementos, el cual puede tener sustituyente o grupo de anillo condensado del mismo, grupo aralquilo el cual puede tener sustituyente, grupo ariloxi el cual puede tener sustituyente o grupo aralquiloxi el cual puede tener sustituyente, R representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo inferior, y -COOR es sustituido en la posición orto o posición meta de la posición enlazante del anillo W, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 2. Un derivado de ácido aminobenzoico cíclico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en la fórmula general (1) , Y es representado por la fórmula general (2a) Fórmula Química 5 —T1 —A1—U1— (2a) en donde Tx representa un enlace sencillo, alquileno C?~C4 o alquenileno, Ux representa un enlace sencillo o alquileno C?-C4, y A1 representa un átomo de oxígeno, átomo de azufre, la fórmula general (3) Fórmula Química 6 en donde L1 representa un enlace sencillo, átomo de oxígeno o -NR1-, y R1 es como se definió anteriormente o la fórmula general (4) Fórmula Química 7 en donde L2 representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno, y R1 es como se definió anteriormente, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 3. Un derivado de ácido aminobenzoico cíclico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en la fórmula general (1) , Y es representado por la fórmula general (2b) Fórmula Química 8 en donde T1 representa un enlace sencillo, alquileno C?-C o alquenileno C2-C4, U1 representa un enlace sencillo o alquileno C?-C4, A2 representa un átomo de oxígeno, átomo de azufre, la fórmula general (3a) Fórmula Química 9 en donde Rl representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno o grupo aralquilo el cual puede tener sustituyente o representado por la fórmula general (4a) Fórmula Química 10 en donde Rl es como se definió anteriormente, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 4. Un derivado de ácido aminobenzoico cíclico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en la fórmula general (1) , Y es representado por la fórmula general (2c) Fórmula Química 11 __T1__A3_U2_- (2c) en donde T1 representa un enlace sencillo, alquileno C1-C4 o alquenileno C2-C4, U2 representa un enlace sencillo o metileno, A3 representa la fórmula general (3a) Fórmula Química 12 en donde Rla representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo el cual puede ser sustituido con átomo de halógeno o grupo aralquilo el cual puede tener sustituyente o la fórmula general (4a) Fórmula Química 13 en donde Rla es como se definió anteriormente, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 5. Un derivado de ácido aminobenzoico cíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque en la fórmula general (1) , Z representa un átomo de oxígeno, átomo de azufre o metileno, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 6. Un derivado de ácido aminobenzoico cíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque en la fórmula general (1) , Z representa metileno, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable . 7. Un derivado de ácido aminobenzoico cíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque en la fórmula general (1) , X representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo inferior el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno, grupo alcoxi inferior el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno, grupo hidroxilo o grupo amino opcionalmente sustituido, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 8. Un derivado de ácido aminobenzoico cíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque en la fórmula general (1) , el anillo Ar representa un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 elementos, el cual puede tener sustituyente, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 9. Un derivado de ácido aminobenzoico cíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque en la fórmula general (1), el anillo Ar representa la fórmula general (5) Fórmula química 14 En donde R2 representa un grupo alquilo inferior, el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo cíclico, grupo alcoxi inferior el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno, grupo amino opcionalmente sustituido, grupo amino cíclico de 5 o 6 elementos, grupo arilo el cual puede tener sustituyente o grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 elementos el cual puede tener sustituyente, R3 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno o grupo cicloalquilo, y G representa un átomo de oxígeno o átomo de azufre, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 10. Un derivado de ácido aminobenzoico cíclico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula general (1) es ácido 2- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] etoximetil] -piperidin-1-il] benzoico, ácido 3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoximetil] iperidin-1-il] benzol, ácido 3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoxi]piperidin-l-il] benzol, ácido 2~[3-[ [2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5-il] carbonilaminometil] piperidin-1-il] benzol, ácido 3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilaminometil] piperidin-1-il] benzol, ácido 3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilamino] piperidin-1-il] benzol, ácido 2- [3- [N- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] metil] carbamoil] piperidin-1-il] benzol, ácido (S) -2- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoximetil] piperidin-1-il] benzol, ácido (R)-2-[3-[ [2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol- 5-il]metoximetil]piperidin-1-il] benzol, ácido (S) -3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] etoximetil] piperidin-1-il] benzol, ácido (R) -3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoximetil]piperidin-l-il] benzol, ácido (S) -3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoxi] piperidin-1-il] benzol, ácido (R) -3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoxi] piperidin-1-il] benzol, ácido (S)-2-[3-[ [2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol- 5-il] carbonilaminometil] piperidin-1-il] benzol, ácido (R) -2- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilaminometil] piperidin-1-il] benzol, ácido (S) -3- [3- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilaminometil] piperídin-1-il] benzol, ácido (R)-3-[3-f [2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5-il] carbonilaminometil] piperidin-1-il] benzol, ácido (S) -3- [3- [ [
  2. 2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il] carbonilamino] piperidin-1-il] benzol, ácido (R)-3-[
  3. 3-[ [2- (4-clorofenil) -
  4. 4-metiltiazol-
  5. 5-il] carbonilamino] piperidin-1-il] benzol, ácido (S)-2-[3-[N-[ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metil] carbamoil] piperidin-1-il] benzol, o ácido (R) -2- [3- [N- [ [2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metil] carbamoil] piperidin-1-il] benzol, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable. 11. Un farmacéutico, caracterizado porque comprende al menos un derivado del ácido aminobenzoico cíclico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, como un ingrediente activo. 12. Un agonista PPARa, caracterizado porque comprende al menos un derivado del ácido aminobenzoico cíclico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, como un ingrediente activo. 13. Un agonista dual PPAR a, y, caracterizado porque comprende al menos un derivado del ácido aminobenzoico cíclico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10, como un ingrediente activo. 14. Un agonista dual PPAR a, d, caracterizado porque comprende al menos un derivado del ácido aminobenzoico cíclico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, como un ingrediente activo. 15. Un agonista triple PPAR a, y, d, caracterizado porque comprende al menos un derivado del ácido aminobenzoico cíclico o una sal del mismo 5 farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, como un ingrediente activo. 16. Un modulador PPAR, caracterizado porque comprende al menos un derivado del ácido aminobenzoico cíclico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable de 10 conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, como un ingrediente activo. 17. Un agente de disminución de lípido, caracterizado porque comprende al menos un derivado del ácido aminobenzoico cíclico o una sal del mismo 15 farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, como un ingrediente activo. 18. Un agente terapéutico o profiláctico para i arterieesclerosis, caracterizado porque comprende al menos un derivado del ácido aminobenzoico cíclico o una sal del 20 mismo farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, como un ingrediente activo. 19. Un agente terapéutico o profiláctico para diabetes, caracterizado porque comprende al menos un 25 derivado del ácido aminobenzoico cíclico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, como un ingrediente activo. 20. Un agente terapéutico o profiláctico para obesidad, caracterizado porque comprende al menos un derivado del ácido aminobenzoico cíclico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, como un ingrediente activo. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de ácido amino benzoico cíclico, los cuales son efectivos en terapia de anormalidad de metabolismo lípido, diabetes y similares como un agonista del receptor activado por proliferadores del peroxisoma humano (PPAR) , en particular, como un agonista contra la isoforma humana PPARa, y sales de adición de los mismos, y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. Un derivado de ácido amino benzoico cíclico representado por la fórmula general (1) [en donde un anillo A representa un grupo arilo, el cual puede tener sustituyente o similares; Y representa un alquileno C?-C, alquenileno C2-C4, alquinileno C2-C4, o similares; Z representa un átomo de oxígeno, átomo de azufre o ~(CH2)n- (n representa 0, 1 ó 2); X representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo inferior el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno, o similares; R representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo inferior, y sustituyentes -COOR para una posición orto o posición meta de posición de enlace del anillo W] o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
MX2007001634A 2004-08-11 2005-08-11 Nuevo derivado de acido amino benzoico ciclico. MX2007001634A (es)

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