JPS6391354A - 新規なカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ロイコ）　ＩＪエン受容体作動作用を有する
新規カルボン酸誘導体、そのエステルまたは塩に関する
。

（従来の技術） ロイコトリエンは、多価不飽和肪脂酸、特にアラキドン
酸のりボキシゲナーゼによる代謝物であり、ロイコトリ
エンＣ４，同Ｄ４．同Ｂ、などの一群の生理活性物質の
総称である。

ヒトのアレルギー性喘息やその他のアトピー性疾患ある
いは動物のアナフィラキシ−シーＪ７りにおいて２種々
の化学伝達物質が肺やその他の組織から遊離され、気管
支筋、肺血管などの平滑筋を収縮したり、皮膚血管の透
過性を光道すると考えられている。

ロイコトリエンは、このような化学伝達物質（メゾイエ
イタ−）の一つとされているが、上記アレルギー性反応
のメゾイエイタ−としての作用以外にも子宮収縮作用、
腸管収縮作用、胃運動先進作用、インターフェロン産生
促進作用。

Ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇホルモン分泌促進作用、生体防
禦能の亢進作用等の諸作用があることが知られている。

本発明の化合物は、ロイコトリエンに認められるこれら
の作用と同様の薬理作用を有しており、ロイコトリエン
受容体作動薬として有用である。

（発明の解決手段） 本発明の化合物は、下記の一般式（Ｉ）で示される新規
カルボン酸誘導体、該カルボン酸のエステルまたは薬学
的に許容される塩である。

Ｒ （Ｉ） （式中の記号は、以下の意味を表わす。

Ａ：水素原子またはフェニル基 ｍ：３〜１０の整数 ｎ：１へ６の整数 Ｘ　：　−ＣＯＮＨ−基または−ＮＨＣＯ−基Ｒ：カル
ボキシ低級アルキル基またはカルボキシ低級アルキルカ
ルバモイル低級 アルキル基 但し、Ａがフェニル基のときは、Ｒはカルボキシ低級ア
ルキルカルバモイル低級アルキル基である。） 一般式の説明における「低級」なる語は、炭素数が１乃
至６個の直鎖または分枝状の炭素鎖を意味する。したが
って、Ｒが意味する「カルボキシ低級アルキル基」とし
ては、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、
３−カルボキシプロピル基、４−カルボキシブチル基。

しυ１Ｊｔｉ　Ｌ；Ｈ３ 等力、また。「カルボキシ低級アルキルカルバモイル低
級アルキル基」としては、たとえばカルボキシメチルカ
ルバモイルメチル基（−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ
）　、　　カルボキシメチルカルバモイルエチル基（−
ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ）、カルボキシエ
チルカルバモイルメチル基（−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２Ｃ
）Ｉ２ＣＯＯＨ）などが挙げられる。

また、一般式（Ｉ）のカルボン酸誘導体のエステルとし
ては、低級アルキルエステル（タトエハ、メチルエステ
ル、エチルエステル、フロビルエステル、ブチルエステ
ルナト）　、アルコキシフェニル低級アルキルエステル
（たとえハ。

ｐ−メトキシベンジルエステル、ｐ−へブチルオキシベ
ンジルエステルなど）が挙げられる。

また、塩としては、ナトリウム、カリウムなどの無機塩
、エチルアミン、プロピルアミン。

ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピペ
リジン、Ｎ−エチルピペリジンレジエタノールアミン、
シクロヘキシルアミンなどの有機塩基との塩、リジン、
オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩、アンモニウム塩
や、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などの鉱酸塩との
塩が挙げられる。

（発明の効果） 本発明の化合物は、前述のとおり、ロイコトリエン受容
体作動作用を有して（・る。したがって。

本発明の化合物はロイコ）　ＩＪエン受容体作動剤。

たとえば分娩促進剤２手術後の腸管麻痺の治療剤、抗癌
剤などとして利用できる。

（製造方法） 本発明の化合物は、たとえばつぎの反応式で示される方
法により製造される。

第１製法 第２製法 第３製法 （式中、Ｙはハロゲン原子またはスルホネート残基また
。Ｂは低級アルキル基、置換されて℃・てもよいアラル
キル基を表わす。また。

Ａ９ｍ、　ｎ、　ＸおよびＲは前記と同じ意味を表わす
。）第１製法； この製造法のアルキル化工程は、一般式（ＩＩ）で示さ
れる置換フェノールまたはそのアルカリ金属フェノラー
トと一般式（ＩＩＩ）で示されるノ・ロゲン化合物また
はスルホネートとを反応させることにより行なわれる。

反応は、化合物（ｎ）と化合物（ｍ）とをほぼ等モルあ
るいは一方を過剰に用いて、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、メタノール。

エタノール、グロパノール、アセトン、２−フ。

タノン、テトラヒドロフラン、クロロホルム。

ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン。

ジクロルメタン、ジクロルエタン等の有機溶媒中で行な
われる。

反応は、必要により塩基の存在下行なわれ。

そのような塩基としては、炭酸カリウム、トリトンＢ、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム。

炭酸ナトリウム、ピリジン、ピコリン、　　Ｎ、Ｎ　−
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチル
アミン、トリエチルアミンなどが、好適である。

反応温度は、特に限定はないが１通常室温又は加温下に
設定される。

つぎに、脱エステル化工程は、炭酸ナトリウム。

水酸化ナトリウム等の塩基またはトリクロロ酢酸。

塩酸等の酸の存在下に加水分解する方法が採用される。

第２製法； 本発明化合物中、Ｘがカルボニルイミノ基（−ＣＯＮＨ
−）である化合物（Ｉ）は、一般式（ＩＶ）で示される
置換安息香酸又はその反応性誘導体と一般式（Ｖ）で示
されるアミノ化合物を反応させ、ついで反応生成物を脱
エステル化することによって製造される。

化合物（ＩＶ）の反応性誘導体としては、酸クロライド
、酸ブロマイドの如き、酸ノ飄ライド；酸アジド；Ｎ−
ヒドロキシベンゾトリアゾールやＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミドとの活性エステル；対称型酸無水物；アルキル
炭酸混合酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸との混合酸
無水物等が挙げられる。

化合物（ｒＶ）を遊離のカルボン酸として反応させると
きは、ジシクロへキシルカルボジイミドや１゜１′−カ
ルボニルジイミダゾール等の縮合剤の存在下に実施する
のが有利である。

反応は化合物（ＩＶ）又はその反応性誘導体と化合物（
Ｖ）とをほぼ等モルあるいは一方を過剰に用い９反応に
不活性な有機溶媒１例えば。

ピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン。

エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン。

ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム、ジメ
チルホルムアミド、酢酸エチル、アセ反応性誘導体の種
類によっては反応に際し。

トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアニリンや炭酸カリウム。

水酸化ナトリウム等の塩基を添加するのが反応を円滑に
進行させる上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒を兼
ねることもできる。

反応温度は９反応性誘導体の種類によって異なり、特に
限定されない。

つぎに、脱エステル化工程は、第２製法と同様に行うこ
とができる。

第３製法； 本発明化合物中Ｘがイミノカルボニル基（−ＮＨＣＯ−
）である化合物（Ｉ）は、一般式（■）で示される置換
アニリンと一般式（■）で示されるカルボン酸又はその
反応性誘導体とを反応させ、ついで反応生成物を脱エス
テル化することにより製造される。

反応条件については第２製法とほぼ同様である。

以上の製造法で得られた本発明の化合物は。

抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー等この分野に
おいて通常用いられる化学操作を適用して単離精製され
る。

つぎに実施例を掲記し９本発明の詳細な説明する。なお
、原料化合物の製造例を参考例に示す、 参考例　ｌ。

ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル１．３４＋ｒ＋　１　７
”ロモペンタン１．２２ｇ　、無水炭酸カリウム２．０
０ｇ及びジメチルホルムアミド１０ｍ１の混合物を６０
℃で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え生成物を酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた結晶性残渣を
エタノール２５　ｍｌに溶解し、１規定水酸化ナトリウ
ム１３ｍＺを加え４０℃で３日間攪拌した。２０％塩酸
で反応混合物を酸性にし、析出した結晶を吸引捕集した
。この粗結晶を２−プロパツールから再結晶してｐ−ペ
ンチルオキシ安息香酸９００■を得た。

融点　１２７．５〜１２９°Ｃ 元素分析値（Ｃｌ２Ｈ１６０３） Ｃ（慢　　　　Ｈ（僑 実測値　　　６９．０９　　７．７５ 計算値　　　６９．２１　　７．７４ 参考例　２゜ 参考例１と同様の方法により　１−ブロモヘキサンとｐ
−ヒドロキシ安息香酸エチルとからｐ−へキシルオキシ
安息香酸な得た。

融点　１０９〜１１０°Ｃ 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１８０３） Ｃ（彌　　　Ｈ（慢 実測値　　　７０．００　　８．２１ 理論値　　　７０．２４　　８．１６ 参考例　３゜ ｐ−ペンチルオキシ安息香酸７５０　Ｑのジクロロメタ
ン１５ｍｔ溶液に、オキザリルクロライド１　ｍｌを加
え室温で２時間攪拌した。揮発性物質を減圧留去して得
られる粗酸クロライドをジクロロメタン２　ｍｌに溶解
した。エチル　３−（３−アミノ−４−ハイドロキシフ
ェニル）プロピオネート塩酸塩ｓｏｏ　ｑのピリジン３
　ｍｌ及びジクロロメタン２　ｍｌの溶液に粗酸クロラ
イド溶液を一１５℃で滴下した。

反応混合物を室温となし、２時間攪拌したのち、溶媒を
減圧留去した。残渣に水を加え生成物を酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を水洗、無水硫酸マグネシウムで
乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液：ヘキサン：ジクロ口メタン：アセ
トン＝６：２：Ｉ）で分離し、得られた結晶をエタノー
ルから再結晶してエチル　３−［４−ハイドロキシ−３
−（ｐ−ペンチルオキシベンズアミド）フェニルコプロ
ピオネート７２５１１Ｉｇを得た。

融点　１２７〜１２８°Ｃ 元素分析値（Ｃ２５ＨｔｏＮＯ５） Ｃ（僑　　　Ｈ（＠Ｎ（彌 実測値　　６９．０７　　７．３７　　３．２７計算値
　　６９．１５　　７．３２　　３．５１参考例　４゜ 参考例３と同様の方法で　ｐ−へキシルオキシ安息香酸
及びエチル　３−（３−アミノ−４−ハイドロキシフェ
ニル）プロピオネート塩酸塩からエチル　３−［３−（
ｐ−へキシルオキシベンズアミド）−４−ハイドロキシ
フェニルコプロピオネートを得た。

融点　１２４〜１２６°Ｃ 元素分析値（Ｃ２４Ｈ３１ＮＯｓ　） Ｃ（曽　　　Ｈ（ｏＡ、　　Ｎ（僑 実測値　　６９．９６　　７，６８　　３．４０計算値
　　６９．７１　　７．５６　　３．３９エチル　３−
［４−ハイドロキシ−３−（ｐ−ペンチルオキシベンズ
アミド）フェニル］プロピオネート２６Ｏｆｆ１ｇ及び
エチル　ブロモアセテート１６０　ｍｇのジメチルホル
ムアミド１　ｍｌの溶液と無水炭酸カリウム１００　［
［１ｇの混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に
水を加え生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗
、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られ
た粗結晶をエーテルから再結晶してエチル　３−［４−
エトキシカルボニルメトキシ−３−（ｐ−ペンチルオキ
シベンズアミド）フェニル］プロピオネート２６０■を
得た。

融点　８９〜９０．５°Ｃ 元素分析値（Ｃ２７Ｈ３５ＮＯ？　） Ｃ（彌　　Ｈ（搬　　Ｎ（憎 実測値　　６６．８８　　７．２６　　２．９１計算値
　　６６．７９　　７，２７　　２．８８実施例　２゜ 実施例１と同様の方法でエチル　３−［３−（ｐ−へキ
シルオキシベンズアミド）−４−ハイドロキシフェニル
コプロピオネートを朋℃・てエチル３−［４−エトキシ
カルボニルメトキシ−３−（ｐ−へキシルオキシベンズ
アミド）フェニルコフロピオネートを得た。

融点　６８〜７０’Ｃ 元素分析値（Ｃ，、Ｈ，７Ｎｏ、　） Ｃ（彌　　Ｈ（−Ｎ（！９ 実測値　　６７．１３　　７．４７　　２．７７計算値
　　６７．３１　　７．４６　　２．８０実施例　３゜ 実施例１と同様の方法で　Ｎ−ブロモアセチルグリシン
　エチルエステル及びエチル　３−［４−ハイドロキシ
−３［ｐ−（４−フェニルブトキシ）ペンズアミドコフ
ェニルコグロビオネートからＮ−［４−（２−エトキシ
カルボニルエチル）２［ｐ−（４−フェニルブトキシ）
ベンズアミド］フェノキシ］アセチルグリシン　エチル
エステルを得た。

融点　１１７〜１２０°Ｃ 元素分析値（Ｃ３４Ｈ４ＯＮ２０Ｂ　）Ｃ（＠Ｈ（＠Ｎ
（＠ 実測値　　６７．２７　　６．６９　　４．９０計算値
　　６７．５３　　６．６７　　４．６３実施例　４゜ エチル　３−［４−エトキシカルボニルメトキシ−３−
（ｐ−ペンチルオキシベンズアミド）フェニル］プロピ
オネート２４０ｍｇのジオキサン１　ｔｎｌ及びエタノ
ール３　ｍｌの溶液に１規定水酸化す）　ＩＪウム４　
ｍｌを加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物を１０
％塩酸で酸性とし、析出した結晶を吸引捕集した。結晶
性生成物を２−プロノくノールから再結晶して３−［４
−カルボキシメトキシ−３−（ｐ−ペンチルオキシベン
ズアミド）フェニルコプロビオン酸１４０■を得た。

融点　２２９〜２３１°Ｃ 元素分析値（Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ？　） Ｃ（幅　　Ｈ（慢　　Ｎ（懺 実測値　　６４．３１　　６．４８　　３．１２計算値
　　６４．３２　　６．３４　　３．２６実施例　５゜ 実施例４と同様の方法にてエチル　３−［４−エトキシ
カルボニルメトキシ−３−（ｐ−へキシルオキシベンズ
アミド）フェニル］プロピオ坏−トから３−［４−カル
ボキシメトキシ−３−（ｐ−へキシルオキシベンズアミ
ド）フェニルコプロビオン酸を得た。

融点　２２２〜２２５°Ｃ 元素分析値（Ｃ２４Ｈ２１１ＮＯ？　）Ｃ（慢　　Ｈ（
−Ｎ（９！９ 実測値　　６４，９４　　６，７３　　３．４１計算値
　　６５，００　　６．５９　　３．１６実施例　６゜ 実施例４と同様の方法により　Ｎ−［４−（２−エトキ
シカルボニルエチル）−２−［ｐ−（４−７エニルプト
キシ）ベンズアミトコフェノキシコアセチルグリシン　
エチルエステルから　Ｎ−［４−（２−カルボキシエチ
ル）−２−［ｐ−（４−フェニルフ゛トキシ）ベンズア
ミトコフェノキシコアセチルグリシンを得た。

融点　１７０〜１７２℃ 元素分析値（Ｃ３０Ｈ３２Ｎ２　ｏ８）Ｃ（＠　　　Ｈ
（＠Ｎ（％１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中の記号は、以下の意味を表わす。 Ａ：水素原子またはフェニル基 ｍ：３〜１０の整数 ｎ：１〜６の整数 Ｘ：−ＣＯＮＨ−基または−ＮＨＣＯ−基 Ｒ：カルボキシ低級アルキル基またはカル ボキシ低級アルキルカルバモイル低級 アルキル基 但し、Ａがフェニル基のときは、Ｒはカル ボキシ低級アルキルカルバモイル低級アル キル基である） で示されるカルボン酸誘導体、そのエステルまたは薬学
   的に許容される塩。