EA029054B1 - Мочевинные и амидные производные аминоалкилпиперазинов и их применение - Google Patents

Мочевинные и амидные производные аминоалкилпиперазинов и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA029054B1
EA029054B1 EA201590406A EA201590406A EA029054B1 EA 029054 B1 EA029054 B1 EA 029054B1 EA 201590406 A EA201590406 A EA 201590406A EA 201590406 A EA201590406 A EA 201590406A EA 029054 B1 EA029054 B1 EA 029054B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
butyl
piperazin
carboxamide
tert
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
EA201590406A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590406A1 (ru
Inventor
Субраманиам Анансан
Original Assignee
Саузерн Рисерч Инститьют
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Саузерн Рисерч Инститьют filed Critical Саузерн Рисерч Инститьют
Publication of EA201590406A1 publication Critical patent/EA201590406A1/ru
Publication of EA029054B1 publication Critical patent/EA029054B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/14—Preparation from compounds containing heterocyclic oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Предложены соединения, представленные формулойгде Y, Rи Rопределены в настоящем описании; их фармацевтически приемлемые соли, их дейтерированные формы, их изомеры, их сольваты и их смеси. Соединения можно применять для лечения пациента, страдающего от состояния, которое подлежит лечению антагонистом или частичным агонистом дофаминовых рецепторов D2/D3, и особенно подходят для пациентов, страдающих от шизофрении, депрессии, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, дискинезия, наркомании и рецидива наркомании и зависимости от веществ, таких как кокаин, метамфетамин, никотин и алкоголь, глаукомы, когнитивных расстройств, синдрома беспокойных ног, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, гиперпролактинемии, аутизма, двигательных расстройств, таких как акатизия, ригидность, дистония, а также различных расстройств мочевыводящих путей и других неврологических расстройств. Также предложены способы получения соединений согласно настоящему описанию.

Description

изобретение относится к некоторым амидам и мочевинам, полученным из аминобутилпиперазинов. Соединения в соответствии с настоящим изобретением представляют собой лиганды дофаминовых рецепторов Ό3, предпочтительно антагонисты или частичные агонисты. Соединения в соответствии с настоящим изобретением подходят в качестве лечебных агентов для расстройств центральной нервной системы (ЦНС) и других неврологических расстройств, в которых дофаминовые рецепторы Ό3 играют регулирующую или патологическую роль и где выгодна регуляция дофаминовой сигнальной трансдукции. Более конкретно, соединения в соответствии с настоящим изобретением подходят для лечения шизофрении; депрессии; нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, дискинезия, наркомании и рецидива наркомании, и зависимости от веществ, таких как кокаин, метамфетамин, никотин и алкоголь; глаукомы; когнитивных расстройств; синдрома беспокойных ног; синдрома дефицита внимания с гиперактивностью; гиперпролактинемии; аутизма; двигательных расстройств, таких как акатизия, ригидность, дистония, а также различных расстройств мочевыводящих путей.
Уровень техники
Дофамин (ДА) представляет собой важный нейромедиатор в центральной нервной системе (ЦНС). Нарушения в дофаминергической передаче сигналов участвуют в ряде нейроповеденческих расстройств, таких как шизофрения, мания, депрессия, болезнь Паркинсона, двигательное расстройство и синдром гиперактивности и наркомания. Действия ДА опосредованы пятью основными подтипами рецепторов Ό1-Ό5. Данные рецепторы представляют собой семь трансмембранных рецепторов, сопряженных с Сбелком, и в целом подразделяются на 01-подобные рецепторы (Ό1 и Ό5), которые стимулируют аденилатциклазу, и 02-подобные рецепторы (Ό2, Ό3 и Ό4), которые ингибируют аденилатциклазу. Среди рецепторов ДА, лиганды, которые предпочтительно взаимодействуют с подтипом Ό3, в последние годы привлекают значительное внимание в качестве мишеней для разработки лекарственных средств (Наскйпд А.Е. е! а1. СйетВюСйет. 2002, 3, 946-961; .Тоусе ΙΝ. е! а1. Отид О|ксоу. Тобау 2005, 10, 917-925; Не1бЬгебет С.А. е! а1. Втат Ке8. Кеу. 2005, 49, 77-105; №\утап А.Н. е! а1. I. Меб. Сйет. 2005, 48, 36633679; Мюйей Р. е! а1. Кесеп! Ра!еп!к ΟΝδ Огид О|ксоу. 2006, 1, 271-288; δο1<ο1οΙΤ Р. е! а1. ΟΝδ. №ито1. Όίκогб. 2006, 5, 25-43; Воеск1ег Р. е! а1. ВюсЫт. Вюрйук. Ас!а 2007, 1768, 871-887; 2йапд А. е! а1. Сйет. Кеу. 2007, 107, 274-302; Не1бЬгебег С. С^ №иго1. 1)1когб. 2008, 7, 410-421; Не1бЬтебег С.А. апб Хешпап А.Н. Апп. ΝΥ. Асаб. δ^. 2010, 1187, 4-34; ЬбЬет δ. е! а1. Тгепбк Рйагтасо1. δ^. 2011, 32, 148-157; Мюйей Р. СйетМебСйет. 2011, 6, 1152-1162). В отличие от рецепторов Ό2, которые преимущественно экспрессируются в базальных ганглиях, рецепторы Ό3 в основном встречаются в мезолимбической системе, которая контролирует эмоциональные и когнитивные процессы. У пациентов больных шизофренией в мезолимбических отделах повышены рецепторы Ό3. Таким образом, ингибирование О3-связывающих сайтов, как ожидается, ослабит положительные симптомы, связанные с шизофренией, не вызывая экстрапирамидных побочных эффектов, связанных с классическими антагонистами Ό2. Более того, как было показано, антагонисты Ό3 усиливают опосредованное рецептором Ό3 высвобождение ацетилхолина в лобной коре, и поэтому ожидается благотворное воздействие на внимание и память, таким образом, снижая отрицательные симптомы шизофрении (Ьасто1х Ь.Р. е! а1. №итор5усйорйагтасо1. 2003, 28, 839-849). Последние доклинические исследования с селективными Ό3 или предпочтительными антагонистами Ό3 подтвердили эффективность лигандов Ό3 как активных на моделях антипсихотических свойств (МШап М.Т е! а1. I. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 2008, 324, 1212-1226; МШап М.Т е! а1. 1п!. I. №игор5усйорйаттасо1. 2010, 13, 1035-1051; АдайСкопдот Е. е! а1. Вюотд. Меб. Сйет. Ье!!. 2007, 17, 5340-5344 апб 2012, 22, 34373440).
Исследования на животных моделях показали, что активация рецептора Ό3 участвует в подкрепляющих эффектах и самостоятельном введении кокаина. Длительное употребление кокаина приводит к положительной регуляции рецепторов Ό3, как было показано в посмертных исследованиях передозировки кокаина со смертельным исходом, и ПЭТ исследования показали положительную регуляцию Ό3Κ над Ό2Κ у метамфетаминовых полинаркоманов. Данные наблюдения дают возможность предположить, что антагонизм Ό3Κ может представлять собой эффективную стратегию в фармакотерапии зависимости. Действительно, растет число доклинических доказательств с целым рядом селективных антагонистов или частичных агонистов лигандов Ό3Κ, которые подтвердили, что данные лиганды Ό3Κ могут эффективно подавлять стремление самостоятельного введения наркотиков и предотвращать тягу, вызванную раздражителем, а также рецидивы принимания наркотиков. Недавно селективные антагонисты Ό3, такие как СδΚ598809 и СδΚ618334, исследовали в 1 фазе клинических испытаний для разработки их в качестве лекарственных средств для лечения наркозависимости и алкоголизма (ЬбЬет δ. е! а1. Тгепбк Рйагтасо1. δ^. 2011, 32, 148-157; №\утап А.Н. е! а1. Вюсйет. Рйагтасо1. 2012, 84, 882-890).
Разработка лигандов дофаминовых рецепторов Ό3 с селективностью по отношению к рецептору Ό2 имеет значительные сложности из-за высокой степени структурной гомологии между этими двумя ре- 1 029054
цепторами. Существует 90% сходство последовательности между данными двумя рецепторами в их прогнозируемых трансмембранных областях (8ГЬ1еу Ό.Κ. е! а1. Тгепбз Рйагшасо1. 8с1. 1992, 13, 61-69). Ортостерические лигандсвязывающие участки в данных двух рецепторах весьма похожи друг на друга и имеют только две отличающиеся аминокислоты в 21 остатке, которые образуют щель связывающего участка. Недавние исследования рецептора Ό3 посредством рентгеноструктурного анализа и исследования с моделями комплексов рецептор-лиганд Ό3 и 1)2 показали, что селективность некоторых из указанных лигандов Ό3 может быть обусловлена дифференциальным взаимодействием ароматических концевых групп, привязанных к ортостерическому связывающему фрагменту в дополнительном связывающем кармане, расположенном на границе между ТМ1,2,3,7 и внеклеточными петлями (ЕЬ1 и ЕЬ2) рецепторов 1)3 и 1)2 (СЫеп Ε.Υ.Τ. е! а1. 8с1епсе 2010, 330, 1091-1095; Вапа1а А.К. е! а1. Е Меб. Сйеш. 2011, 54, 35813594; Ж'мтап А.Н. е! а1. I. Меб. Сйеш. 2012, 55, 6689-6699). Арилпиперазины или гетероарилпиперазины, привязанные к гетероароматическим концевым группам, были ранее описаны в публикациях и патентах в качестве лигандов рецепторов дофамина (Обзоры: Наскйпд А.Е. е! а1. СйетВюСйеш. 2002, 3, 946-961; Ж'мтап А.Н. е! а1. I. Мб. Сйеш. 2005, 48, 3663-3679; Мюйей Е. е! а1. Кесеп! Ра!еп!з СЖ 1)шд О1зсоу. 2006, 1, 271-288; Воеск1ег Е. е! а1. ВюсЫш. Вюрйуз. Ас!а 2007, 1768, 871-887; /Иапд А. е! а1. Сйеш. Кеу. 2007, 107, 274-302; Не1бЬгебег С.А. апб Хехтап, А.Н. Апп. Ν.Υ. Асаб. 8с1. 2010, 1187, 4-34; ЕбЪег 8. е! а1. Тгепбз Рйагшасо1. 8с1. 2011, 32, 148-157; Мюйей Е. СйешМебСйеш. 2011, 6, 1152-1162. Сепез!е Н. е! а1. Вюогд. Меб. Сйеш. Ее!!. 2006, 16, 490-494, 658-662 апб 1934-1937. АО 2003028728, ΌΕ 10311065, ΌΕ 19735410, АО 2005056546, АО 2006015737, АО 2006015842, ϋ8 2008051409). Анализ структурно-функциональной взаимосвязи (8АК) селективности связывания и функциональной активности таких лигандов показывает, что указанные профили находятся под влиянием как фрагмента пиперазина, который связывается с ортостерическим связывающим участком, так и ароматической концевой группы, которая занимает дополнительный связывающей карман. Таким образом, остается сложным и не очевидным предсказание аффинности и селективности профиля лигандов, обладающих, например, головной пиперазиновой группой, присоединенной к хвостовой ароматической группе.
Краткое описание изобретения
В соответствии с настоящим изобретением были разработаны новые соединения, которые показывают селективность связывания с рецептором Ό3 над рецептором 1)2 и антагонистическую или частично агонистическую функциональную активность в отношении рецепторов Ό3 и 1)2. Настоящее изобретение относится к синтезу и фармакологическим профилям новых О3-селективных соединений. Соединения согласно настоящему изобретению представлены следующей формулой (I)
в которой
Υ представляет собой неразветвленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь с 2-5 атомами углерода,
К1 - арил,
К2 - ΝΚ3Κ4, где К3 и К4 вместе образуют гетероцикл или
К2 - 4-замещенный циклогексил, 1-замещенный пиперидин-4-ил или имидазо(1,2-а)азин-2-ил, когда Υ представляет собой такой, как определено выше, и К1 представляет собой гетероцикл, отличный от бензотиофена,
его фармацевтически приемлемыми солями, его дейтерированными формами, его изомерами, его сольватами и их смесями.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из описанных выше соединений формулы I, его фармацевтически приемлемые соли, его дейтерированные формы, его изомеры, его сольваты и их смеси.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от состояния, которое подлежит лечению антагонистом или частичным агонистом дофаминовых рецепторов 1)2 и Ό3, который включает введение указанному пациенту эффективного количества по меньшей мере одного описанного выше соединения формулы I, его фармацевтически приемлемых солей, его дейтерированных форм, его изомеров, его сольватов.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от шизофрении, депрессии, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, дискинезия, наркомании и рецидива наркомании, и зависимости от веществ, таких как кокаин, метамфетамин, никотин и алкоголь, глаукомы, когнитивных расстройств, синдрома беспокойных ног, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, гиперпролактинемии, аутизма, двигательных расстройств, таких как акатизия, ригидность, дистония, а также различных расстройств мочевыводящих путей, который включает введение пациенту эффективного количества по меньшей мере одного описанного выше соединения формулы I, его фармацевтически приемлемых солей, его дейтерированных форм, его изомеров, его соль- 2 029054
ватов.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения данных соединений формулы I, которые представляют собой мочевины, посредством взаимодействия 4-аминобутилпиперазина с карбонилдиимидазолом и вторичным амином.
Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к способу получения данных соединений формулы I, которые представляют собой амиды, посредством взаимодействия 4аминобутилпиперазина с кислотой.
Тем не менее, другие задачи и преимущества настоящего изобретения станут очевидными для специалистов в данной области техники из следующего подробного описания, в котором показаны и описаны только предпочтительные варианты реализации, просто в качестве иллюстрации наилучшего варианта реализации. Как будет понятно, изобретение допускает другие и различные варианты реализации, и его некоторые детали допускают изменения в различных очевидных аспектах без отклонения от настоящего изобретения. Соответственно описание следует рассматривать как иллюстративное по своей природе, а не как ограничительное.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлен график, иллюстрирующий влияние соединения согласно настоящему изобретению на внутривенное самостоятельное введение кокаина в соответствии с графиком подкрепления РК, а также показано, что однократное введение соединения согласно настоящему изобретению оказывает значимое влияние на процент базового уровня РК, р<0,05.
На фиг. 2 представлен график, иллюстрирующий влияние соединения согласно настоящему изобретению на внутривенное самостоятельное введение кокаина в соответствии с графиком подкрепления РК, а также показано, что однократное введение соединения согласно настоящему изобретению оказывает дозозависимое влияние на процент базового уровня ВР, р<0,05.
На фиг. 3 представлен график, иллюстрирующий влияние соединения согласно настоящему изобретению на самостоятельное употребление пищи в соответствии с графиком подкрепления РК, а также показано, что введение соединения согласно настоящему изобретению не оказывает значимого влияния на процент базового уровня ВР.
На фиг. 4 представлен график, иллюстрирующий влияние соединения согласно настоящему изобретению на спонтанную двигательную активность, а также показано, что однократное введение соединения согласно настоящему изобретению не оказывает значимого влияния на двигательную активность.
На фиг. 5 представлен график, иллюстрирующий влияние соединения согласно настоящему изобретению на двигательную активность, вызванную кокаином, а также показано, что однократное введение соединения согласно настоящему изобретению оказывает значимое влияние на двигательную активность, вызванную кокаином, р<0,05.
На фиг. 6 представлен график, иллюстрирующий среднее значение нажатий (+стандартная ошибка среднего значения) на активные и неактивные рычаги в течение 60 мин теста на возобновление, вызванное раздражителем, а также показано, что введение соединения согласно настоящему изобретению снижает возобновление поиска кокаина, вызванное раздражителем.
Налучшие и разнообразные примеры вариантов реализации.
Соединения согласно настоящему описанию представлены следующей формулой (I):
в которой
Υ представляет собой неразветвленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь с 2-5 атомами углерода,
К1 - арил,
К2 - ΝΚ3Κ4, где К3 и К4 вместе образуют гетероцикл или
К2 - 4-замещенный циклогексил, 1-замещенный пиперидин-4-ил или имидазо(1,2-а)азин-2-ил, когда Υ представляет собой такой, как определено выше, и К1 представляет собой гетероцикл, отличный от бензотиофена,
его фармацевтически приемлемыми солями, его дейтерированными формами, его изомерами, его сольватами и их смесями.
В предпочтительном варианте реализации изобретения
Υ - (СН2)П, где п=4 и,
К1 в случае мочевин согласно настоящему описанию предпочтительно представляет собой фенил, 2-метоксифенил, 2,3-дихлорфенил или гетероарил, такой как 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-хинолинил, 4-хинолинил, 2- 3 029054
хиназолинил, 4-хиназолинил с гетероарильными заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, гидроксила, хлора, фтора, брома, трифторметила, циано, амино, карбокси, сульфо, сульфамоила, незамещенного или замещенного гидроксилом С1-С6 алкила, незамещенного или замещенного гидроксилом С1-С6 алкилтио, незамещенного или замещенного С2-С6 алкенил, незамещенного или замещенного С2-С6 алкинила, алкокси, незамещенного или замещенного арила или незамещенного или замещенного гетероарила. В случае амидов согласно настоящему описанию К1 предпочтительно представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил, отличный от бензотиофена.
К2 - ΝΚ3Κ4, где ΝΚ3Κ4 представляет собой 3-8-членный насыщенный или ненасыщенный ароматический или неароматический азотсодержащий гетероцикл, такой как азиридин, азетидин, пирролидин, дигидропиррол, оксазолин, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолин, тиазолидин, пиразол, пиразолин, пиразолидин, имидазол, имидазолин, имидазолилин, триазол, дигидротриазол, дигидрооксадиазол, пиперидин, бипиперидин, дигидропиридин, дигидропиримидин, дигидропиразин, гексагидропиримидин, оксазин, морфолин, тиаморфолин, пиперазин, азепан, азепин, азоцин, диазепан, индол, дигидроиндол, индолин, бензимидазол, бензотриазол, индазол, карбазол, карболин, дигидрокарболин, тетрагидрокарболин, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, изоиндолин, гексагидроизоиндолин, октагидроизоиндол, азаспирононан, азаспиродекан, диазаспирононан, спироциклопентаиндолин, бензоазепин, бензоксазолин, бензоксазин, дигидробензоксазин, дигидротиазин, дигидротриазолопиразин, тетрагидротриазолопиразин, диазабициклогептан, триазаспиродекан, тетрагидробензофуропиридин, тетрагидробензотиенопиридин, нортропан, гексагидробензохинолин, октагидробензохинолин, октагидропиразиноиндол, гексагидропиразино хинолин, тетрагидротиадиазин, диазабициклогептан, диазабициклооктан и тетрагидрометанбензазепин. Данные Ν-содержащие гетероциклические кольца могут содержать дополнительные заместители или группы, такие как алкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкенил, алкокси, гидроксил, защищенный гидроксил, алканоил, крбокси, алкоксикарбонил и карбамоил. Они также могут иметь один или более оксо, тиоксо, имино, метилен или дополнительные атомы, такие как О, Ν, δ, Р, 8е и Те, и быть частью конденсированной бициклической или полициклической насыщенной или ненасыщенной системы.
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения Υ представляет собой такой, как определено выше, К1 представляет собой такой, как определено выше, отличный от бензотиофена, и К2 - 4замещенный циклогексил, 1-замещенный пиперидин-4-ил или имидазо(1,2-а)азин-2-ил, имеющий алкильные, арильные или гетероарильные группы в качестве заместителей. Примеры имидазоазинов включают имидазопиридин, имидазопиримидин, имидазопиразин, имидазопиридазин и имидазотриазин.
Ниже перечислены определения различных терминов, применяемых для описания настоящего изобретения. Данные определения применимы к терминам, как они использованы во всем настоящем описании, если не указано иное в конкретных случаях, по отдельности или как часть более крупной группы.
Термин "арил" относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородным группам, имеющим 6-12 атомов углерода в кольце, таким как фенильные, нафтильные, бифенильные и дифенил группы, каждая из которых может быть замещена. Некоторые типичные заместители арильной группы включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, галогензамещенный алкил, алкокси, галогензамещенный алкокси, нитро, циано, галоген, арил, арилокси, алкоксикарбонил, гидрокси, защищенный гидроксил, алканоил, сульфамоил, алкилтио, алкилсульфонил, гидроксисульфонил, амино, которые могут иметь группы, такие как алкил, алканоил, циклоалкил, арил и ароильные группы, морфолинилкарбонилалкенил, морфолинилкарбонилалкил, пирролил, пиразолил, дигидропиразолил, имидазолил, триазолил, пиридил, пирролидинил, которые могут иметь оксогруппы, морфолинил, тиоморфолинил, амидино, гуанидино или гетероциклические группы.
Термин "алкил" относится к линейным или разветвленным незамещенным углеводородным группам, имеющим 1-20 атомов углерода, более типично 1-6 атомов углерода и еще более типично 1-4 атома углерода.
Примеры подходящих алкильных групп включают метил, этил и пропил. Примеры разветвленных алкильных групп включают изопропил и трет-бутил.
Алкоксигруппа, как правило, содержит 1-6 атомов углерода. Подходящие алкоксигруппы обычно содержат 1-6 атомов углерода и включают в себя метокси, этокси, пропокси и бутокси.
Термин "алкенил" относится к линейным или разветвленным незамещенным углеводородным группам, обычно имеющим 3-6 атомов углерода.
Термин "аралкил" или "алкиларил" относится к арильной группе, непосредственно присоединенной через алкильную группу, такую как бензил или фенэтил.
Термин "циклоалкил" относится к циклическим углеводородным кольцевым системам, обычно содержащим 3-9 атомов углерода, типичные примеры представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термин "циклоалкилалкил" относится к алкильной замещенной циклической углеводородной кольцевой системе, в которой циклический углеводород обычно содержит 3-6 атомов углерода, типичным примером которого является циклопропилалкил.
Термин "гетероцикло" относится к необязательно замещенной, насыщенной или ненасыщенной
- 4 029054
ароматической или неароматической циклической группе, например, которая представляет собой 3-7членную моноциклическую, 7-11-членную бициклическую или 10-15-членную трициклическую кольцевую систему, которая содержит по меньшей мере один гетероатом и по меньшей мере один атом углерода в кольце. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, где гетероатомы азота и серы могут также быть необязательно окислены, а гетероатом азота также может быть необязательно кватернизован.
Примеры Ν-гетероциклических групп представляют собой пиридил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, имидазоил и имидазолидинил, 1,2,3 триазол и 1,2,4 триазол. Примеры О-гетероциклических групп представляют собой фуранил и пиранил. Примеры δ-гетероциклических групп представляют собой тиопиран и тиофен. Примеры гетероциклических групп, содержащих и N и О, представляют собой морфолинил, оксазол и изооксазол. Примеры гетероциклических групп, содержащих и N и δ, представляют собой тиоморфолин, тиазол и изотиазол.
Примеры галогеновых групп представляют собой С1, Р, Вг и I. Пример галоалкильной группы представляет собой трифторметил.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным описанных соединений, в которых исходное соединение модифицировано путем получения солей кислот или оснований. Соединения согласно настоящему описанию образуют кислотно-аддитивные соли с широким кругом органических и неорганических кислот и включают физиологически приемлемые соли, которые часто применяют в фармацевтической химии. Такие соли также являются частью настоящего описания. Типичные неорганические кислоты, применяемые для получения таких солей, включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, йодисто-водородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную кислоты и тому подобное. Также можно применять соли, полученные из органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые и гидроксиалкандионовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты. Такие фармацевтически приемлемые соли включают ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, оацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират, β-гидроксибутират, бутин-1,4диоат, гексин-1,4-диоат, капрат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, формиат, фумарат, гликолят, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терефталат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себацинат, сукцинат, суберат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензолсульфонат, р-бромбензолсульфонат, хлорбензолсульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, метансульфонат, нафталин-1сульфонат, нафталин-2-сульфонат, р-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и тому подобное.
Дейтерированные формы содержат тяжелый водород, включая дейтерий и/или тритий.
Следует понимать, что соединения согласно настоящему описанию относятся ко всем оптическим изомерам и стереоизомерам в разнообразных возможных атомах молекулы, если не указано иное.
Термин "сольваты" относится к соединению, полученному при взаимодействии растворителя и растворенного вещества и включает в себя гидраты. Сольваты обычно представляют собой кристаллические твердые аддукты, содержащие в кристаллической структуре молекулы растворителя в любой стехиометрической или нестехиометрической пропорции.
Некоторые конкретные соединения согласно настоящему описанию представляют собой следующие:
- 5 029054
4-Фенил-Ы-(4-(4-фенил пиперазин-1 -ил)бутил)пиперазин-1 -карбоксамид
4-Фенил-К-(4-(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1карбоксамид
М-(4-(4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилпиперазин-1карбоксамид
К-(4-(4-(3-Циано-5-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)бутил)-4фенилпиперазин-1 -карбоксамид
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4фенилпиперазин-1 -карбоксамид
М-(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4фенилпиперазин-1 -карбоксамид
К-(4-(4-(6-Метил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4фенилпиперазин-1 -карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-фенилпиперазин-1-карбоксамид
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-циклопропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4фенилпиперазин-1 -карбоксамид
М-(4-(4-(2,6-Ди-трет-бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4фенилпиперазин-1 -карбоксамид
4-Фенил-М-(4-(4-(хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид
М-(4-(4-(7-Хлорхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилпиперазин-1карбоксамид
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилпиперазин1-карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(3-хлорфенил)пиперазин-1 -карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(4-хлорфенил)пипер идин-1 -карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-циано-4-фенилпиперидин-1-карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(м-толил)пиперазин-1 -карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(п-толил)пиперазин-1 -карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(2,3-диметилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(2-цианофенил)пиперазин-1 -карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(3-цианофенил)пиперазин-1 -карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид
- 6 029054
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(пиридин-3-ил)пиперазин-1 -карбоксамид
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1 -карбоксамид
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(пиразин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(хинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-циклопропилпиперазин-1 -карбоксамид
4-Бензил-М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид
4- Бензоил-М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)3- (пиридин-4-ил)азетидин-1 -карбоксамид
Б[-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)изоиндолин-2-карбоксамид
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)5- метоксиизоиндолин-2-карбоксамид
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)3.4- дигидроизохинолин-2( 1 Н)-карбоксамид
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4.5- дигидро-1Н-бензо[с1]азепин-3(2Н)-карбоксамид
4- ([1,Г-Бифенил]-2-ил)-БГ-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид
4-([1,Г-Бифенил]-3-ил)-БГ-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид
4-([1,Г-Бифенил]-4-ил)-БГ-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид
Б[-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4(фенилсульфонил)пиперазин-1 -карбоксамид
К-(4-(4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилпиперидин-1карбоксамид
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-фенилпиперидин-1 -карбоксамид
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1 -карбоксамид
4-Бензил-М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)пипер идин-1 -карбоксамид
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-феноксипиперидин-1-карбоксамид
Б[-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(2-оксо2,3 - дигидро-1 Н-бензо [ά] имидазол-1 -ил )пиперид ин-1 -карбоксамид
Г\|-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(2-оксо-2,3 -дигидро- 1Н-бензо[с1] имидазол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксамид
Б[-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)8-циано-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид
Б[-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид
- 7 029054
К-(4-(4-(2,6-Ди-трет-бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4-дигидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(4-хлорфенил)пиперазин-1 -карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(о-толил)пиперазин-1 -карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(4-цианофенил)пиперазин-1-карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(3-циано-5-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид
4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(7-хлорхинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-метилпиперазин-1-карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-этилпиперазин-1 -карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-изопропилпиперазин-1 -карбоксамид
2-Бензил-М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)-4-циклопропилпиперазин-1-карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(циклопропилметил)пиперазин-1 -карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-циклогексилпиперазин-1 -карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-карбоксамид
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)индолин-1 -карбоксамид
М’-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(3-цианобензил)пиперазин-1 -карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1 -карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-циннамилпиперазин-1 -карбоксамид
1\Г-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)[ 1,4'-бипиперидин] -1 '-карбоксамид
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксамид
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(фенилсульфонил)пиперазин- 1-карбоксамид
И-(4-(4-(2,6-Ди-трет-бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4(фенилсульфонил)пиперазин-1 -карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипипер идин-1 -карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-циклопропил-2-фенилпиперазин-1-карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-фенил-1,4-диазепан-1 -карбоксамид
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-фенилазепан-1 -карбоксамид
4-Фенил-К-(4-(4-(7-(трифторметил)хинолин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид
- 8 029054
4-Фенил-М-(4-(4-(хинолин-2-ил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид
М-(4-(4-(7-Хлорхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилпиперидин-1карбоксамид
М-(4-(4-(3,5-Ди-трет-бутилфенил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилпиперазин-1карбоксамид
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)3- метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-карбоксамид
Х-(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3-метил5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-карбоксамид
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)8-метил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)8-хлор-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)8-метокси-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)8-(трифторметил)-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид
Х-(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8-метил3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид
М-(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8-хлор-3,4дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид
Х-(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8-метокси3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид
Х-(4-(4-(3,5-Ди-трет-бутилфенил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4-дигидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид
М-(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8(трифторметил)-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид
4- Фенил-Х-(4-(4-(2-(трифторметил)хинолин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)пиперазин-1 -карбоксамид
4-Фенил-М-(4-(4-(2-(трифторметил)хинолин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)пиперидин-1 -карбоксамид
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-циклопропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)3- оксо-4-фенилпиперазин-1 -карбоксамид
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4- фенилциклогексанкарбоксамид
4-Фенил-М-(4-(4-(хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)циклогексанкарбоксамид
К-(4-(4-(7-Хлорхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4фенилциклогексанкарбоксамид
4-Фенил-М-(4-(4-(хинолин-2-ил)пиперазин-1-ил)бутил)циклогексанкарбоксамид
1\[-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-1-(5(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)1 -фенилпиперидин-4-карбоксамид
1-Бензил-Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)пиперидин-4-карбоксамид
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)1-(5-(трифторметил)пир ид ин-2-ил)пиперид ин-4-карбоксамид
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-циклопропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
- 9 029054
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиримидин-2-карбоксамид
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамид
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)6-хлоримидазо[ 1,2-Ь] пирид азин-2-карбоксамид
М-(4-(4-(хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксамид
М-(4-(4-(7-Хлорхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксамид
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)5-(гидроксиметил )имидазо [ 1,2-а] пиридин-2-карбоксамид
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)3-((диметиламино)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)5-((диметиламино)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
1\[-(4-(4-(2,6-Ди-трет-Бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2а] пиридин-2-карбоксамид
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2а] пиридин-2-карбоксамид
М-(4-(4-(7-(трифторметил)хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2а] пиридин-2-карбоксамид
М-(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
М-(4-(4-(хинолин-2-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиримидин-2карбоксамид
ЬГ-(4-(4-(Хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксамид
3-Бром-Г\Г-(4-(4-(хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксамид
3-Хлор-М-(4-(4-(хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксамид
Х-(4-(4-(2-(трифторметил)хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2а] пиридин-2-карбоксамид
а также их фармацевтически приемлемые соли, их дейтерированные формы, их изомеры и их сольваты.
Соединения согласно настоящему описанию могут быть получены из соответствующих исходных материалов посредством универсальных методов, представленных на схеме 1 для мочевин и схеме 2 для амидов. Получение мочевин включает синтез соответствующих 4-аминобутилпиперазинов (84) и их взаимодействие с карбонилдиимидазолом и соответствующим вторичным амином (85). Требуемые пиперазины и вторичные амины либо коммерчески доступны, либо их можно получить посредством методов синтеза, описанных в литературе.
Схема 1
Амиды синтезируют из 4-аминобутилпиперазинов (84) путем взаимодействия с соответствующими кислотами. Требуемые кислоты (87) либо коммерчески доступны, либо их можно получить посредством методов синтеза, описанных в литературе.
- 10 029054
Схема 2 Синтез амидов
Следующие неограничивающие примеры представлены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения. Температуру плавления определяли в открытых капиллярных трубках в приборе для измерения температуры плавления Ме1-Тетр и не корректировали. 1Н ЯМР-спектры регистрировали на спектрометре №со1е! 300ΝΒ, работающем при 300,635 МГц. Химические сдвиги выражали в частях на миллион в сторону слабого поля от тетраметилсилана. Спектральные расположения подтверждали протонными расщеплениями. Масс-спектры регистрировали на масс-спектрометре с двойной фокусировкой Уапап МАТ 311А в режиме бомбардировки быстрыми атомами (ΤΑΒ) или на спектрометре Вгикег В1ОТОТ II в режиме ионизации электрораспылением (ИЭР). Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на пластинах силикагеля Апайесй зШса де1 СТ 0,25 мм. Колоночную флэш-хроматографию проводили на силикагеле Е. Мегск зШса де1 60 (230-400 меш). Выход очищенных соединений не оптимизировали. На основании ЯМР анализа и анализа методом сжигания образца все конечные соединения обладали >95% чистоты.
Пример 1. 4-Фенил-^(4-(4-фенилпиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид (1).
Раствор 4-(4-фенилпиперазин-1-ил)бутан-1-амина (0,234 г, 1,0 ммоль) и карбонилдиимидазол (КДИ) (0,162 г, 1,0 ммоль) в ТГФ (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К раствору добавляли 1-фенилпиперазин (0,162 г, 1,0 ммоль), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и смесь разделяли в ЕЮАс (50 мл) и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем с применением СНС13-МеОН (9:1) в качестве элюента с получением 0,182 г (43%) целевого продукта. Темп. плав. 138-140°С. ТСХ И. 0,32 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); *Н ЯМР (ДМСО-ά,,) δ 1,41-1,48 (т, 4Н), 2,28-2,34 (т 2Н), 2,44-2,51 (т, 4Н), 3,02-3,13 (т, 10Н), 3,41-3,44 (т, 4Н), 6,56 (ΐ, 1Н), 7,71-7,82 (т, 2Н), 6,92-6,97 (т, 4Н), 7,16-7,26 (т, 4Н); ИЭР-МС т/ζ 522 (МН)+. Аналит. (С25Н35^О). Рассчит.: С 71,23; Н 8,37; N 16,61; Получено: С 71,30; Н 8,28; N 16,55.
Пример 2. 4-Фенил-^(4-(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид (2).
Получали из 4-(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1фенилпиперазина, как описано в примере 1. Выход: 33%. Темп. плав. 129-132°С. ТСХ И. 0,33 (СНС13МеОН, 92,5:7,5); Н ЯМР (ДМСО-ф) δ 1,44 (ΐ, 4Н), 2,31 (ΐ, 2Н), 2,40-2,50 (т, 4Н), 3,04-3,09 (т, 6Н), 3,20
(ΐ, 4Н), 3,43 (ΐ, 4Н), 6,57 (ΐ, 1Н), 6,66-6,82 (т, 1Н) 6,95 (ά, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,04 (ά, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,14 (з, 1Н), 7,18-7,24 (т, 3Н), 7,38-7,43 (т, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 490 (МН)+. Аналит. (С26Н34Р3^О-0.25Н2О). Рассчит.: С 63,21, Н 7,04; N 14,17. Получено: С 63,28; Н 6,69; N 14,09.
Пример 3. №(4-(4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилпиперазин-1-карбоксамид (3). Раствор карбонилдиимидазола (КДИ) (0,98 г, 3,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям добавляли к раствору 4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина (0,486 г, 3,0 ммоль) в ТГФ (15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем добавляли 1-фенилпиперазин (0,486 г, 3,0 ммоль), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и смесь разделяли в ЕЮАс (50 мл) и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученную таким образом бледно-желтую вязкую жидкость очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем с применением ЕЮАс-МеОН (10:1) в качестве элюента с получением 0,25 г (17%) целевого продукта в виде бесцветного твердого вещества. Темп. плав. 142-144°С. 1Н ЯМР (ДМСО-46) δ 1,531,66 (т, 4Н), 2,39-2,49 (ΐ, 1=7,36 Гц, 2Н), 2,64 (Ьз, 4Н), 3,07 (Ьз, 4Н), 3,13-3,24 (т, 4Н), 3,26-3,38 (т, 2Н), 3,48-3,59 (ΐ, 1=5,06 Гц, 4Н), 4,66 (ΐ, 1=5,08 Гц, 1Н), 6,85-7,00 (т, 4Н), 7,12-7,21 (т, 2Н), 7,24-7,33 (т, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 490 (МН)+. Аналит. (С^СШО). Рассчит.: С 61,22; Н 6,78; N 14,28. Получено: С 60,95; Н 6,68; N 14,26.
Пример 4. №(4-(4-(3-Циано-5-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилпиперазин-1 карбоксамид (4).
Получали из 3-(4-(4-аминобутил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензонитрила, КДИ и 1фенилпиперазина, как описано в примере 1. Выход: 29%. Темп. плав. 136-138°С. ТСХ И. 0,25 (СНС13МеОН, 92,5:7,5); 1Н ЯМР (ДМСО-46) δ 1,44-1,46 (т, 4Н)), 2,34 (Ьз, 2Н), 2,49 -2,52 (т, 4Н), 3,07 (ΐ, 6Н),
3,32 (з, 4Н), 3,43 (ΐ, 4Н), 6,58 (ΐ, 1Н), 6,77-6,82 (т, 1Н), 6,94 (άά, 1=9,0, 8,6 Гц, 2Н), 7,19-7,24 (т, 2Н), 7,46 (з, 1Н), 7,51 (з, 1Н), 7,6 (з, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 515 (МН)+. Аналит. (С27Н33 Рэ^О-НзО). Рассчит.: С 60,89; Н
- 11 029054
6,24; N 15,80. Получено: С 60,92; Н 6,23; N 16,14.
Пример 5. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилпиперазин-1-карбоксамид (5).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1фенилпиперазина, как описано в примере 1. Выход: 28%. Темп. плав. 113-115°С. ТСХ К£ 0,23 (СНС13МеОН, 92,5:7,5); ' Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,25 (5, 9Н), 1,40-1,48 (Ьз, 4Н), 2,25 (5, 3Н), 2,28-2,34 (Ьз, 2Н), 2,442,51 (т, 4Н), 3,02 -3,1 (т, 6Н), 3,41-3,44 (т, 4Н), 3,56 (1, 4Н), 6,45 (5, 1Н), 6,57 (1, 1Н), 6,79 (1, 1Н), 6,94 (б, 1=12,0 Гц, 2Н), 7,22 (1, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 494 (МН)+. Аналит. (С28 Н43^О-0.25Н2О). Рассчит.: С 67,51; Н 8,80; N 19,68. Получено: С 67,44; Н 8,64; N 19,62.
Пример 6. ^(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилпиперазин-1-карбоксамид (6).
Получали из 4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1фенилпиперазина, как описано в примере 1. Выход: 26%. Темп. плав. 140-142°С. ТСХ К£ 0,33 (СНС13МеОН, 95:5); 'ΐ I ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,22 (з, 9Н), 1,44 (Ьз, 4Н), 2,29 (1, 2Н), 2,33 (з, 3Н), 2,39 (1, 4Н), 3,023,09 (т, 6Н), 3,42 (1, 4Н), 3,57 (1, 4Н), 6,47 (з, 1Н), 6,57 (1, 1Н), 6,76-6,83 (т, 1Н), 6,92-6,98 (т, 2Н), 7,177,25 (т, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 494 (МН)+. Аналит. (С28 Н43^О-0.25Н2О). Рассчит.: С 67,51; Н 8,80; N19,68. Получено: С 67,49; Н 8,64, N 19,46.
Пример 7. ^(4-(4-(6-Метил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилпиперазин-1-карбоксамид (7).
Получали из 4-(4-(6-метил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-фенилпиперазина, как описано в примере 1. Выход: 36%. Темп. плав. 120-122°С. ТСХ К£ 0,58 (СНС13МеОН, 90:10); 'ΐ I ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,44 (Ьз, 4Н), 2,30 (1, 2Н), 2,37 (з, 3Н), 2,41 (1, 4Н), 3,03-3,09 (т, 6Н),
3,42 (1, 4Н), 3,63 (Ьз, 4Н), 6,57 (1, 1Н), 6,77-6,81 (т, 1Н), 6,92-6,98 (т, 3Н), 7,19-7,24 (т, 2Н), ИЭР-МС т/ζ 506 (МН)+. Аналит. (С25Н34 Р3^О-0.25Н2О). Рассчит.: С 58,87; Н 6,82; N 19,22. Получено: С 58,83; Н 6,66, N 18,92.
Пример 8. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4фенилпиперазин-1-карбоксамид (8).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-фенилпиперазина, как описано в примере 1. Выход: 56%. Темп. плав. 120-122°С. ТСХ К£ 0,45 (СНС13-МеОН, 90:10); Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,44 (Ьз, 4Н), 2,31 (1, 2Н), 2,41 (1, 4Н), 3,04-3,09 (т, 6Н), 3,43 (1, 4Н), 3,70 (Ьз, 4Н), 6,56 (1, 1Н), 6,76-6,81 (т, 1Н), 6,92-6,98 (т, 2Н), 7,03 (з, 1Н), 7,18-7,24 (т, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 548 (МН)+. Аналит. (СзНоРз^О). Рассчит.: С 61,41, Н 7,30; N 17,92. Получено: С 61,44; Н 7,21; N 17,86.
Пример 9. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-циклопропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4фенилпиперазин-1-карбоксамид (9).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-циклопропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-фенилпиперазина, как описано в примере 1. Выход: 32%. Темп. плав. 138-140°С. ТСХ К£ 0,32 (СНС13-МеОН, 95:5); Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,83-0,88 (т, 2Н), 0,91-0,99 (т, 2Н), 1,22 (з, 9Н), 1,44 (Ьз, 4Н)), 1,83-1,90 (т, 1Н), 2,31 (Ьз, 2Н), 2,40 (Ьз, 4Н), 3,02-3,10 (т, 6Н), 3,42 (1, 4Н), 3,56 (Ьз, 4Н), 6,48 (з, 1Н), 6,57 (1, 1Н), 6,78-6,80 (т, 1Н), 6,94 (б, 1=13,5 Гц, 2Н), 7,19-7,22 (т, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 520 (МН)+. Аналит. (С30Н45^О-0.5Н2О). Рассчит.: С 68,15; Н 8,77; N 18,54. Получено: С 68,30; Н 8,64; N 18,66.
Пример 10. ^(4-(4-(2,6-Ди-трет-бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилпиперазин1-карбоксамид (10).
Получали из 4-(4-(2,6-ди-трет-бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1фенилпиперазина, как описано в примере 1. Выход: 31%. Темп. плав. 144-146°С. ТСХ К£ 0,27 (СНС13МеОН, 95:5); 'ΐ I ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,24 (з, 9Н), 1,27 (з, 9Н), 1,44 (Ьз, 4Н)), 2,3 (Ьз, 2Н), 2,40 (1, 4Н), 3,003,08 (т, 2Н), 3,07 (1, 4Н), 3,42 (1, 4Н), 3,58 (1, 4Н), 6,44 (з, 1Н), 6,57 (1, 1Н), 6,76-6,80 (т, 1Н), 6,94 (бб, 1=8,7, 8,2 Гц, 2Н), 7,18-7,22 (т, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 536 (МН)+. Аналит. (С31Н49^О-0.25Н2О) Рассчит.: С 68,92; Н 9,24; N 18,15. Получено: С 68,85; Н 9,11; N 18,11.
Пример 11. 4-Фенил-Х-(4-(4-(хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид (11). Получали из 4-(4-(хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-фенилпиперазина, как описано в примере 1. Выход: 28%. Темп. плав. 145-146°С. ТСХ К£ 0,56 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'II ЯМР (ДМСОб6) δ 1,47 (1, 4Н), 2,40 (1, 2Н), 2,65 (Ьз, 4Н), 3,08 (1, 6Н), 3,17 (Ьз, 4Н), 3,43 (1, 4Н), 6,57 (1, 1Н), 6,78 (1, 1Н), 6,92-6,97 (т, 3Н), 7,19-7,24 (т, 2Н),7,51-7,57 (т, 1Н), 7,67-7,71 (т, 1Н), 7,93 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,99 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,67 (б, 1=4,9 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 473 (МН)+. Аналит. (С28Н3&Ы6О-Н2О). Рассчит.: С 68,54; Н 7,81; N 17,12. Получено: С 68,37; Н 7,66; N 17,08.
Пример 12. №(4-(4-(7-Хлорхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилпиперазин-1-карбоксамид
(12).
Получали из 4-(4-(7-хлорхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-фенилпиперазина, как описано в примере 1. Выход: 24%. Темп. плав. 119-121°С. ТСХ К£ 0,67 (СНС13-МеОН, 85:15); 'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,46 (1, 4Н), 2,39 (1, 2Н), 2,64 (1, 4Н), 3,07 (1, 6Н), 3,17 (1, 4Н), 3,43 (1, 4Н), 6,58 (1, 1Н), 6,78 (1,
- 12 029054
1Н), 6,91-7,01 (т, 3Н), 7,19-7,24 (т, 2Н), 7,54 (66, 1=9,0, 9,0 Гц, 1Н), 7,97 (6, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,00 (6, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,69 (6, 1=4,9 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 546 (МН)+. Аналит. (С28Н35СШ6О-0.25Н2О). Рассчит.: С 65,74; Н 6,99; N16,43. Получено: С 65,59; Н 6,73; N 16,38.
Пример 13. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилпиперазин-1 карбоксамид (13).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1фенилпиперазина, как описано в примере 1. Выход: 25%. Темп. плав. 141-142°С. ТСХ К£ 0,50 (СНС13МеОН, 92,5:7,5); 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 1,36 (5, 9Н), 1,46 (Ьз, 4Н), 2,38 (Ьз, 2Н), 2,54 (1, 4Н), 3,07 (1, 6Н),
3,43 (1, 4Н), 3,70 (1, 4Н), 6,57 (1, 1Н), 6,79 (1, 1Н), 6,94-6,97 (т, 2Н), 7,18-7,24 (т, 2Н), 7,44-7,48 (т, 1Н), 7,74-7,76 (т, 2Н), 7,92 (6, 1=8,4 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 530 (МН)+. Аналит. (С3£Н43 ^О-0.25Н2О). Рассчит.: С 69,68; Н 8,20; N 18,38. Получено: С 69,52; Н 7,93; N 18,31.
Пример 14. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(2хлорфенил)пиперазин-1-карбоксамид (14).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(2-хлорфенил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 28%. Темп. плав. 79-82°С. ТСХ К£ 0,67 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'II ЯМР (ДМСО-66) δ 1,28 (5, 9Н), 1,45 (Ьз, 4Н), 2,31 (Ьз, 2Н), 2,42 (1, 4Н), 2,91 (1, 4Н), 3,05-3,07 (Ьд, 2Н), 3,43-3,44 (1, 4Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 6,54 (1, 1Н), 7,03 (з, 1Н), 7,05 (66, 1=8,0, 7,8 Гц, 1Н), 7,15 (66, 1=8,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,25-7,32 (т, 1Н), 7,41 (66, 1=8,0, 7,8 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 582 (МН)+. Аналит. (С28Н39С1Р3^О). Рассчит.: С 57,77; Н 6,75; N 16,84. Получено: С 57,57; Н 6,68; N 16,84.
Пример 15. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(3хлорфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (15).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(3-хлорфенил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 25%. Темп. плав. 117-119°С. ТСХ К£ 0,50 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); '11 ЯМР (ДМСО-66) δ 1,28 (з, 9Н), 1,44 (Ьз, 4Н)), 2,31 (Ьз, 2Н), 2,42 (1, 4Н), 3,04-3,08 (т, 2Н), 3,12 (1, 4Н), 3,41 (1, 4Н), 3,70 (Ьз, 4Н), 6,57 (1, 1Н), 6,77 (66, 1=7,8, 7,8 Гц, 1Н), 6,90 (66, 1=8,2, 8,2 Гц, 1Н), 6,97 (1, 1Н), 7,03 (з, 1Н),7,19-7,23 (т, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 582 (МН)+. Аналит. (С28Н39С1Р3^О-0.25Н2О). Рассчит.: С 57,33; Н 6,79; N 16,71. Получено: С 57,38; Н 6,69; N 16,86.
Пример 16. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(4хлорфенил)пиперидин-1-карбоксамид (16).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 4-(4-хлорфенил)пиперидина, как описано в примере 1. Выход: 58%. Темп. плав. 90-94°С. ТСХ К£ 0,37 (СНС13-МеОН, 95:5); '11 ЯМР (ДМСО-66) δ 1,30 (з, 9Н), 1,42-1,52 (т, 4Н), 1,68-1,74 (т, 4Н), 2,62-2,76 (т, 3Н), 3,02-3,11 (т, 6Н), 3,42-3,34 (т, 4Н), 4,02 (6, 1=13,3 Гц, 2Н), 4,46-4,80 (Ьз, 2Н), 6,58 (1, 1Н), 7,217,37 (т, 5Н); ИЭР-МС т/ζ 581 (МН)+. Аналит. (С29Н40С1Р3ЩЭ). Рассчит.: С 59,94; Н 6,94; N 14,62. Получено: С 59,52; Н 6,74; N 14,52.
Пример 17. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4циано-4-фенилпиперидин-1-карбоксамид (17).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 4-фенилпиперидин-4-карбонитрила, как описано в примере 1. Выход: 39%. Темп. плав. 130132°С. ТСХ К£ 0,34 (СНС13-МеОН, 95:5); 'II ЯМР (ДМСО-66) δ 1,28 (з, 9Н), 1,45 (Ьз, 4Н), 1,84-1,92 (т, 2Н), 2,11-2,14 (т, 2Н), 2,31 (1, 2Н), 2,43 (1, 4Н), 2,92-3,07 (т, 4Н), 3,70 (Ьз, 4Н), 4,14-4,29 (т, 2Н), 6,62 (1, 1Н), 7,03 (з, 1Н), 7,34-7,39 (т, 1Н), 7,42-7,47 (т, 2Н), 7,51-7,55 (т, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 572 (МН)+. Аналит. (С30Н40Р3^О-0.25Н2О). Рассчит.: С 62,54; Н 7,09; N 17,02. Получено: С 62,47; Н 6,82; N 16,94.
Пример 18. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4(2,3 -дихлорфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (18).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 38%. Темп. плав. 162-164°С. ТСХ К£ 0,67 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'II ЯМР (ДМСО-66) δ 1,28 (з, 9Н), 1,45 (Ьз, 4Н), 2,31 (Ьз, 2Н), 2,42 (1, 4Н), 2,92 (1, 4Н), 3,04-3,07 (т, 2Н), 3,45 (1, 4Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 6,55 (1, 1Н), 7,03 (з, 1Н), 7,10-7,18 (т, 1Н), 7,28 -7,34 (т, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 616 (МН)+. Аналит. (С28Н38 С12Р3^О). Рассчит.: С 54,55, Н 6,21; N 15,90. Получено: С 54,36; Н 6,05, N 15,74.
Пример 19. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(2метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид (19).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(2- метоксифенил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 29%. Темп. плав. 58-60°С. ТСХ К£ 0,61 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'II ЯМР (ДМСО-66) δ 1,28 (з, 9Н), 1,45 (Ьз, 4Н), 2,33 (Ьз, 2Н), 2,44 (Ьз, 4Н), 2,88 (1, 4Н), 3,02-3,07 (т, 2Н), 3,41 (1, 4Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 3,78 (з, 3Н), 6,51 (1, 1Н), 6,84-6,99 (т, 4Н), 7,04 (з, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 578 (МН)+. Аналит. (С29Н42Р3^О2-0.5Н2О). Рассчит.: С 59,37; Н 7,39; N 16,71. Получено: С 59,48; Н 7,24; N 16,75.
Пример 20. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(3метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид (20).
- 13 029054
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(3-метоксифенил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 29%. Темп. плав. 111-113°С. ТСХ К£ 0,49 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'II ЯМР (ДМСО-й6) δ 1,28 (5, 9Н), 1,45 (Ьз, 4Н)), 2,33 (Ьз, 2Н), 2,43 (Ьз, 4Н), 3,02 -3,10 (т, 6Н), 3,41 (ΐ, 4Н), 3,71 (5, 7Н), 6,37 (άά, 1=8,0, 7,8 Гц, 1Н), 6,47 (ΐ, 1Н), 6,51-6,58 (т, 2Н), 7,03 (з, 1Н), 7,07-7,14 (т, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 578 (МН)+. Аналит. (С29Н42Р3Х7О2-0.25Н2О). Рассчит.: С 59,82; Н 7,36; N 16,84. Получено: С 59,76; Н 7,26, N 16,96.
Пример 21. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(4метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид (21).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(4-метоксифенил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 29%. Темп. плав. 54-56°С. ТСХ Кг 0,67 (СНС13-МеОН, 95:5); 'II ЯМР (ДМСОШ6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,44 (Ьз, 4Н)), 2,31 (Ьз, 2Н), 2,43 (Ьз, 4Н), 2,94 (ΐ, 3Н), 3,02 -3,07 (т, 3Н), 3,42 (ΐ, 4Н), 3,68 (з, 3Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 6,54 (ΐ, 1Н) 7,03 (з, 1Н), 7,10-7,3 (т, 2Н), 7,55-7,63 (т, 1Н), 7,77 (άά, 1=7,7, 7,5 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 578 (МН)+. Аналит. (С29Н42 Ρ3Ν7Ο2). Рассчит.: С 60,30; Н 7,33; N 16,97. Получено: С 60,50; Н 7,23; N 16,74.
Пример 22. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(мтолил)пиперазин-1-карбоксамид (22).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(м-толил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 33%. Темп. плав. 122-124°С. ТСХ К£ 0,33 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); '11 ЯМР (ДМСО-άβ) δ 1,28 (з, 9Н), 1,44 (ΐ, 4Н), 2,46 (з, 3Н), 2,31 (ΐ, 2Н), 2,42 (ΐ, 4Н), 3,05 (ΐ, 6Н), 3,42 (ΐ, 4Н), 3,70 (з, 4Н), 6,56 (ΐ, 1Н), 6,61-6,63 (т, 1Н), 6,73-6,78 (т, 2Н), 7,03 (з, 1Н), 7,07-7,12 (т, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 562 (МН)+. Аналит. (С29Н42Р3ИО-0.25Н2О). Рассчит.: С 61,52; Н 7,57; N 17,37. Получено: С 61,60; Н 7,58; N 17,34.
Пример 23. N-^-(4^2 -(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4-(птолил)пиперазин-1 -карбоксамид (23).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(п-толил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 35%. Темп. плав. 116-118°С. ТСХ К£ 0,60 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'II ЯМР (ДМСОШ6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,44 (Ьз, 4Н)), 2,20 (з, 3Н), 2,31 (Ьз, 2Н), 2,42 (ΐ, 4Н), 3,00 (ΐ, 4Н), 3,04 -3,07 (т, 2Н), 3,41 (ΐ, 4Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 6,54 (ΐ, 1Н), 6,82 -6,89 (т, 2Н), 7,01-7,05 (т, 3Н); ИЭР-МС т/ζ 562 (МН)+. Аналит. (С29Н42 ру7О). Рассчит.: С 62,01; Н 7,54; N 17,46. Получено: С 61,78; Н 7,31; N 16,42.
Пример 24. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4(2,3 -диметилфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (24).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(2,3-диметилфенил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 35%. Темп. плав. 157-159°С. ТСХ К£ 0,63 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); '11 ЯМР (ДМСО<) δ 1,28 (з, 9Н), 1,45 (Ьз, 4Н)), 2,17 (з, 3Н), 2,21 (з, 3Н), 2,32 (Ьз, 2Н), 2,43 (ΐ, 4Н), 2,72 (ΐ, 4Н), 3,02-3,07 (т, 2Н), 3,42 (Ьз, 4Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 6,51 (ΐ, 1Н), 6,826,89 (т, 2Н), 7,03-7,05 (т, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 576 (МН)+. Аналит. (С30Н44Р3уО). Рассчит.: С 62,59; Н 7,70; N 17,03. Получено: С 62,57; Н 7,72; N 17,90.
Пример 25. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(2цианофенил)пиперазин-1-карбоксамид (25).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(2-цианофенил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 32%. Темп. плав. 61-63°С. ТСХ К£ 0,61 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'Н ЯМР (ДМСОШ6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,45 (Ьз, 4Н), 2,32 (Ьз, 2Н), 2,43 (Ьз, 4Н), 3,04-3,12 (т, 6Н), 3,46 (ΐ, 4Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 6,58 (ΐ, 1Н), 7,03 (з, 1Н), 7,10-7,30 (т, 2Н), 7,55-7,63 (т, 1Н), 7,77 (άά, 1=7.7. 7,5 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 573 (МН)+. Аналит. (С29Н39 ру8О-0.5Н2О). Рассчит.: С 59,88; Н 6,93; N 19,26. Получено: С 60,11; Н 6,81; N 19,35.
Пример 26. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(3цианофенил)пиперазин-1-карбоксамид (26).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(3-цианофенил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 30%. Темп. плав. 84-86°С. ТСХ К£ 0,44 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'Н ЯМР (ДМСО-άβ) δ 1,28 (з, 9Н), 1,46 (Ьз, 4Н), 2,35 (Ьз, 2Н), 2,46 (Ьз, 4Н), 3,05-3,07 (т, 2Н), 3,19 (ΐ, 4Н), 3,43 (ΐ, 4Н), 3,72 (Ьз, 4Н), 6,61 (ΐ, 1Н), 7,04 (з, 1Н), 7,15-7,18 (т, 1Н), 7,277,31 (т, 1Н), 7,35-7,42 (т, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 573 (МН)+. Аналит. (С29Н39 Р3ИО-Н2О). Рассчит.: С 58,97; Н 6,97; N 18,97. Получено: С 58,95; Н 6,95; N 19,05.
Пример 27. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(3(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид (27).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(3-(трифторметил)фенил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 21%. Темп. плав. 5153°С. ТСХ К£ 0,26 (СНС13-МеОН, 95:5); 'ΐ I ЯМР (ДМСОШ6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,45 (Ьз, 4Н)), 2,32 (Ьз, 2Н),
2,43 (Ьз, 4Н), 3,04 -3,07 (т, 2Н), 3,19 (ΐ, 4Н), 3,44 (ΐ, 4Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 6,60 (ΐ, 1Н), 7,03 (з, 1Н), 7,07 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,19 (з, 1Н), 7,23 (άά, 1=8,2, 8,2 Гц, 1Н), 7,40-7,45 (т, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 616 (МН)+. Аналит.
- 14 029054
(С29Н39Р<Ц7О-Н2О). Рассчит.: С 55,76; Н 6,45; N 15,70, Получено: С 55,70; Н 6,06, N 15,52.
Пример 28. N-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(4(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид (28).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(4-(трифторметил)фенил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 34%. Темп. плав. 5153°С. ТСХ К£ 0,61 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'ΐ I ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,28 (5, 9Н), 1,45 (Ьз, 4Н), 2,31 (Ьз, 2Н), 2,42 (ΐ, 4Н), 3,04-3,07 (т, 2Н), 3,25 (ΐ, 4Н), 3,44 (ΐ, 4Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 6,58 (ΐ, 1Н), 7,03 (5, 1Н), 7,07 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,49 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 616 (МН)+. Аналит. (С29Н39Р<Ц7О). Рассчит.: С 56,58; Н 6,39; N 15,93. Получено: С 56,5; Н 6,30, N 15,69.
Пример 29. N-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид (29).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(пиридин-2-ил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 23%. Темп. плав. 50-52°С. ТСХ К£ 0,42 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,45 (Ьз, 4Н), 2,32 (Ьз, 2Н), 2,43 (Ьз, 4Н), 3,05 -3,07 (т, 2Н), 3,35 -3,47 (т, 8Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 6,55 (ΐ, 1Н), 6,63-6,66 (т, 1Н), 6,83-6,85 (т, 1Н), 7,03 (з, 1Н), 7,51-7,57 (т, 1Н), 8,10 -8,13 (т, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 549 (МН)+. Аналит. (^^3^02-0.5^0). Рассчит.: С 58,15; Н 7,23; N 20,09. Получено: С 558,09; Н 7,12; N 20,00.
Пример 30. N-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4(пиридин-3 -ил)пиперазин-1 -карбоксамид (30).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(пиридин-3-ил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 28%. Темп. плав. 52-55°С. ТСХ К£ 0,25 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); '11 ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,45 (Ьз, 4Н)), 2,31 (ΐ, 2Н), 2,42 (ΐ, 4Н), 3,03 -3,09 (т, 2Н), 3,15 (ΐ, 4Н), 3,45 (ΐ, 4Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 6,59 (ΐ, 1Н), 7,03 (з, 1Н), 7,18 -7,23 (т, 1Н), 7,327,37 (т, 1Н), 8,00 (άά, 1=5,7, 4,3 Гц, 1Н), 8,33 (з, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 549 (МН)+. Аналит. (С27Н39Р3№О2-Н2О). Рассчит.: С 57,23; Н 7,29; N 16,84. Получено: С 57,38; Н 7,14; N 19,94.
Пример 31. N-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4(пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид (31).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(пиридин-4-ил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 31%. Темп. плав. 47-48°С. ТСХ К£ 0,25 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); '11 ЯМР (ДМСОО δ 1,28 (з, 9Н), 1,45 (Ьз, 4Н), 2,31 (ΐ, 2Н), 2,42 (ΐ, 4Н), 3,03-3,08 (т, 2Н), 3,28-3,31 (т, 4Н), 3,40-3,44 (т, 4Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 6,58 (ΐ, 1Н), 6,81-6,84 (т, 2Н), 7,03 (з, 1Н), 8,12 (άά, 1=5,1, 4,9 Гц, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 549 (МН)+. Аналит. (С^Н^Р^О-ЩО). Рассчит.: С 57,23; Н 7,29; N 16,84. Получено: С 57,38; Н 7,14; N 19,94.
Пример 32. N-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4(пиримидин-2-ил)пиперазин-1 -карбоксамид (32).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 2-(пиперазин-1-ил)пиримидина, как описано в примере 1. Выход: 26%. Темп. плав. 110-112°С. ТСХ К£ 0,61 (СНС13-МеОН, 95:5); 'ΐ I ЯМР (ДМСО-άβ) δ 1,28 (з, 9Н), 1,45 (Ьз, 4Н)), 2,31 (Ьз, 2Н), 2,44 (ΐ, 4Н), 3,02-3,07 (т, 2Н), 3,69 (ΐ, 4Н), 3,68-3,71 (т, 8Н), 6,52 (ΐ, 1Н), 6,64 (ΐ, 1Н), 7,03 (з, 1Н), 8,36 (ά, 1=4,7 Гц, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 550 (МН)+. Аналит. (С^Н^Р^О). Рассчит.: С 56,82; Н 6,97; N 22,94. Получено: С 56,59; Н 6,99; N 22,67.
Пример 33. N-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4(пиразин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид (33).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 2-(пиперазин-1-ил)пиразина, как описано в примере 1. Выход: 21%. Темп. плав. 55-58°С. ТСХ К£ 0,29 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'Н ЯМР (ДМСОД6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,45 (ΐ, 4Н), 2,31 (ΐ, 2Н), 2,42 (ΐ, 4Н), 3,043,07 (Ьц, 2Н), 3,32-3,43 (т, 4Н), 3,52-3,55 (т, 4Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 6,57 (ΐ, 1Н), 7,03 (з, 1Н), 7,84 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,06-8,09 (т, 1Н), 8,33 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 550 (МН)+. Аналит. (С26Н38 Р3N9О-0.5Н2О). Рассчит.: С 55,90; Н 7,03; N 22,56. Получено: С 55,93; Н 6,97; N 22,39.
Пример 34. N-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4(хинолин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксамид (34).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1амина, КДИ и 4-(пиперазин-1-ил)хинолина, как описано в примере 1. Выход: 35%. Темп. плав. 75-77°С. ТСХ К£ 0,30 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'II ЯМР (ДМСОД6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,47 (Ьз, 4Н), 2,37 (Ьз, 2Н), 2,46 (Ьз, 4Н), 3,05-3,08 (т, 2Н), 3,13 (ΐ, 4Н), 3,59 (ΐ, 4Н), 3,73 (Ьз, 4Н), 6,62 (ΐ, 1Н), 7,00-7,02 (т, 1Н), 7,05 (з, 1Н), 7,54-7,58 (т, 1Н), 7,67-7,72 (т, 1Н), 7,94 (άά, 1=8,8, 8,2 Гц, 1Н), 8,06 (άά, 1=8,8, 8,3 Гц, 1Н), 8,69 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 599 (МН)+. Аналит. (С31Н41 Р3№О-0.5Н2О). Рассчит.: С 61,27; Н 6,97; N 18,44. Получено: С 61,14; Н 6,62; N 18,44.
Пример 3 5. N-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4циклопропилпиперазин-1 -карбоксамид (35).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина,
- 15 029054
КДИ и 4-циклопропилпиперазина, как описано в примере 1. Выход: 43%. Вязкое масло. ТСХ К£ 0,58 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 0,28-0,32 (т, 2Н), 0,38-0,43 (т, 2Н), 1,28 (5, 9Н), 1,42 (ί, 4Н), 1,56-1,61 (т, 1Н), 2,30 (ί, 2Н), 2,40-2,50 (т, 8Н), 2,99 -3,04 (т, 2Н), 3,21 (ί, 4Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 6,42 (ί, 1Н), 7,03 (5, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 512 (МН)+. Аналит. (С25Н40Р3Ы7О). Рассчит.: С 58,69; Н 7,88; N 19,16. Получено: С 58,47; Н 7,94; N 18,94.
Пример 36. 4-Бензил-П-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)пиперазин-1 -карбоксамид (36).
Стадия 1.
Раствор КДИ (0,65 г, 4,01 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли к раствору 4-(4-(2-(трет-бутил)-6(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина (1,44 г, 4,01 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем к смеси добавляли 14-ВОС-пиперазин (0,746 г, 4,01 ммоль), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в ЕЮАс, промывали водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, и органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя и очистку сырого продукта проводили на колонке с силикагелем с применением ЕЮАс-МеОН (10:1) с получением трет-бутил-4-((4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил)бутил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (26088, К797-148) в виде вязкой жидкости. Выход: 1,01 г (44%)). ТСХ К£ 0,60 (СНС13-МеОН, 90:10); '11 ЯМР (ДМСО-а6) δ 1,28 (5, 9Н), 1,40 (5, 9Н), 1,43 (ί, 4Н), 2,30 (ί, 2Н), 2,42 (ί, 4Н), 3,03 (Ьд, 2Н), 3,26 (Ьз, 8Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 6,51 (ί, 1Н), 7,03 (з, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 572 (МН)+. Аналит. (С27Н44Р3ГО3). Рассчит.: С 56,73; Н 7,76; N 17,15. Получено: С 56,48; Н 7,98; N 17,14.
Стадия 2.
Полученное выше соединение (1,01 г, 1,77 ммоль) растворяли в 12 мл ТФУ-СН2С12 (1:1), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и остаток разделяли в ЕЮАс и насыщенном водном растворе NаНСО3. Слои разделяли, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный таким образом сырой продукт очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем с применением ЕЮАс-МеОН (90:10) в качестве элюента с получением 0,56 г (67%) ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамида. ИЭР-МС т/ζ 472(МН)+.
Стадия 3.
Полученный выше продукт (0,40, 0,84 ммоль) растворяли в метаноле (6 мл) и обрабатывали уксусной кислотой (0,1 мл), а затем бензальдегидом (0,82 г, 0,84 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Добавляли цианоборгидрид натрия (0,416 г, 6,72 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды, экстрагировали СНС13, и экстракты промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с применением ЕЮАс-МеОН (88:12) в качестве элюента с получением целевого продукта (0,17 г, 36%). Темп. плав. 132-134°С. ТСХ К£ 0,45 (СНС13МеОН, 90:10); 'Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,41 (ί, 4Н), 2,29 (ί, 6Н), 2,43 (ί, 4Н), 3,02 (ί, 2Н), 3,27 (ί, 4Н), 3,47 (з, 2Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 7,02 (з, 1Н), 7,23 -7,35 (т, 5Н), 8,4 -9,6 (уширенный пик, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 562 (МН)+. Аналит. (С29Н42РА7О-5Н2О). Рассчит.: С 61,03; Н 7,60; N 17,18. Получено: С 61,04; Н 7,46; N 17,17.
Пример 37. 4-Бензоил-И-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)пиперазин-1 -карбоксамид (37).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-бензоилпиперазина, как описано в примере 1. Выход: 27%. Темп. плав. 149-150°С. ТСХ К£ 0,44 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,43 (Ьз, 4Н), 2,30 (Ьз, 2Н), 2,42 (ί, 4Н), 3,033,06 (т, 2Н), 3,2-3,76 (уширенный пик, 12Н), 6,54 (ί, 1Н), 7,03 (з, 1Н), 7,32-7,48 (т, 5Н); ИЭР-МС т/ζ 576 (МН)+. Аналит. (С29 Н40РА7О2-0.25Н2О). Рассчит.: С 60,29; Н 7,23; N 16,97. Получено: С 60,47; Н 6,69; N 16,92.
Пример 38. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3(пиридин-4-ил)азетидин-1-карбоксамид (38).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 4-(азетидин-3-ил)пиридина гидрохлорида, как описано в примере 1. Выход: 30%. Темп. плав. 4346°С. ТСХ К£ 0,35 (СНС13-МеОН, 95:5); Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,37 (Ьз, 4Н), 2,31 (ί, 2Н), 2,42 (ί, 4Н), 2,98-3,04 (т, 2Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 3,74-3,81 (т, 3Н), 4,16 -4,22 (т, 2Н), 6,38 (ί, 1Н), 7,04 (з, 1Н), 7,34 (аа, .1 4,3. 4,1 Гц, 2Н), 8,52 (аа, 1=4,3, 4,3 Гц, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 520 (МН)+. Аналит. (С26Н36РА7О-0.5Н2О). Рассчит.: С 58,09; Н 7,12; N 18,24. Получено: С 58,15; Н 7,00; N 18,05.
Пример 39. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутил)изоиндолин-2-карбоксамид (39).
- 16 029054
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и изоиндолина, как описано в примере 1. Выход: 28%. Темп. плав. 47-48°С. ТСХ К£ 0,25 (СНС13МеОН, 92,5:7,5); 'II ЯМР (ДМСО-д6) δ 1,28 (5, 9Н), 1,48 (Ьз, 4Н), 2,31-2,38 (т, 2Н), 2,43 (ΐ, 4Н), 3,09-3,11 (т, 2Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 4,57 (з, 4Н), 6,31 (Ьз, 1Н), 7,04 (Ьз, 1Н), 7,26-7,34 (т, 4Н); ИЭР-МС т/ζ 505 (МН)+. Аналит. (С26Н35 Р3^О-5Н2О). Рассчит.: С 60,80; Н 7,07; N 16,36. Получено: С 60,69; Н 6,89; N 16,16.
Пример 40. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-5метоксиизоиндолин-2-карбоксамид (40).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 5-метоксиизоиндолина, как описано в примере 1. Выход: 43%. Темп. плав. 58-62°С. ТСХ К£ 0,48 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); ' Н ЯМР (ДМСО-д6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,47 (Ьз, 4Н), 2,34 (ΐ, 2Н), 2,43 (ΐ, 4Н), 3,08 (Ьф 2Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 3,74 (з, 3Н), 4,49 (з, 2Н), 4,53 (з, 2Н), 6,28 (ΐ, 1Н), 6,82 (άά, 1=8,6, 8,2 Гц, 1Н), 6,88 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,03 (з, 1Н), 7,20 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), ИЭР-МС т/ζ 535 (МН)+. Аналит. (С27Н37Р^6О2-0.25Н2О). Рассчит.: С 60,15; Н 7,01; N 15,59. Получено: С 60,07; Н 6,75; N 15,31.
Пример 41. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксамид (41).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, как описано в примере 1. Выход: 31%. Темп. плав. 49-51°С. ТСХ К£ 0,25 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'II ЯМР (ДМСОШ6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,45 (Ьз, 4Н), 2,31 (Ьз, 2Н), 2,40 (ΐ, 4Н), 2,76 (ΐ, 2Н), 3,04-3,09 (т, 2Н), 3,54 (ΐ, 2Н), 3,69 (Ьз, 4Н), 4,48 (з, 2Н), 6,53 (Ьз, 1Н), 7,03 (Ьз, 1Н), 7,10-7,18 (т, 4Н); ИЭР-МС т/ζ 519 (МН)+. Аналит. (С27Н37 Р3^О-25Н2О). Рассчит.: С 61,99; Н 7,22; N 16,07. Получено: С 61,84; Н 6,92; N 15,99.
Пример 42. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4,5дигидро-1Н-бензо|й]азепин-3(2Н)-карбоксамид (42).
Получали из 4(4(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо|й]азепина, как описано в примере 1. Выход: 21%. Темп. плав. 5658°С. ТСХ К£ 0,33 (СНС13-МеОН, 95:5); 'II ЯМР (ДМСОШ6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,43 (Ьз, 4Н), 2,31 (Ьз, 2Н), 2,41 (ΐ, 4Н), 2,77-2,82 (т, 4Н), 3,07-3,09 (т, 2Н), 3,43-3,47 (т, 2Н), 3,70 (Ьз, 4Н), 6,51 (ΐ, 3Н), 7,03 (з, 1Н), 7,077,14 (т, 4Н); ИЭР-МС т/ζ 533 (МН)+. Аналит. (С28Н39Р3ШЭ-0.25Н2О). Рассчит.: С 62,61; Н 7,41; N 15,65. Получено: С 62,60; Н 7,21; N 15,47.
Пример 43. 4-([1,1 '-Бифенил] -2-ил)-Ы-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид (43).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-([1,1'-бифенил]-2-ил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 28%. Темп. плав. 84-86°С. ТСХ К£ 0,33 (СНС13-МеОН, 95:5); '11 ЯМР (ДМСОШ6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,40-46 (Ьз, 4Н), 2,38-2,43 (Ьз, 6Н), 2,69 (ΐ, 4Н), 2,95-3,01 (т, 2Н), 3,17 (ΐ, 4Н), 3,62-3,72 (Ьз, 4Н), 6,42 (Ьз, 1Н), 7,02-7,11 (т, 3Н), 7,2 (άά, 1=2,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,27-7,41 (т, 2Н), 7,40-7,44 (т, 2Н), 7,61-7,64 (т, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 624 (МН)+. Аналит. (С34Н44Р3^О-0.75Н2О). Рассчит.: С 64,08; Н 7,20; N 15,39. Получено: С 63,94; Н 6,99; N 15,47.
Пример 44. 4-([1,Г-Бифенил]-3-ил)-Ы-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид (44).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-([1,1'-бифенил]-3-ил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 18%. Темп. плав. 62-66°С. ТСХ К£ 0,31 (СНС13-МеОН, 95:5); 'Н ЯМР (ДМСОШ6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,44-46 (т, 4Н), 2,38 (Ьз, 2Н), 2,512,56 (т, 2Н), 3,04-3,09 (т, 2Н), 3,17 (ΐ, 4Н), 3,46 (ΐ, 4Н), 3,62-3,72 (Ьз, 4Н), 6,62 (ΐ, 1Н), 6,96 (άά, 1=8,2, 8,2 Гц, 1Н), 7,02 (з, 1Н), 7,07 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,14-7,18 (т, 1Н), 7,30-7,37 (т, 4Н), 7,44-7,46 (т, 2Н), 7,627,66 (т, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 624 (МН)+. Аналит. (С34Н44Р3^О-0.5Н2О). Рассчит.: С 64,54; Н 7,17; N 15,50. Получено: С 64,14; Н 6,91; N 15,42.
Пример 45. 4-([1,Г-Бифенил]-4-ил)-Ы-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид (45).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-([1,1'-бифенил]-4-ил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 23%. Темп. плав. 84-86°С. ТСХ К£ 0,35 (СНС13-МеОН, 95:5); 'Н ЯМР (ДМСОШ6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,46 (Ьз, 4Н)), 2,31-2,47 (т, 6Н), 3,023,10 (т, 2Н), 3,15 (ΐ, 4Н), 3,45 (ΐ, 4Н), 3,37-3,78 (Ьз, 4Н), 6,59 (Ьз, 1Н), 7,02-7,06 (т, 3Н), 7,24-7,30 (т, 1Н), 7,37-7,45 (т, 2Н),7,55-7,61 (т, 4Н); ИЭР-МС т/ζ 624 (МН)+. Аналит. (С34Н44Р3^О-0.75Н2О). Рассчит.: С 64,08; Н 7,2; N 15,39. Получено: С 63,95; Н 6,94; N 15,33.
Пример 46. №(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(фенилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамид (46).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1(фенилсульфонил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 40%. Темп. плав. 139-142°С. ТСХ К£ 0,33 (СНС13-МеОН, 95:5); 'Н ЯМР (ДМСОШ6) δ 1,25 (з, 9Н), 1,44 (ΐ, 4Н), 2,37 (з, 3Н), 2,16-2,28 (т, 2Н), 2,35 (ΐ, 4Н), 2,82 (ΐ, 4Н), 2,94-2,97 (Ьф 2Н), 3,38 (ΐ, 4Н), 3,54 (ΐ, 4Н), 6,46 (з, 1Н), 6,50 (ΐ, 1Н), 7,63-7,56 (т, 5Н); ИЭР-МС т/ζ 558 (МН)+. Аналит. (С28Н43 ^О38-Н2О) С 58,78; Н 7,88; N 17,03. Получено: С 58,85; Н 7,75,
- 17 029054
N 17,05.
Пример 47. ^(4-(4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилпиперидин-1-карбоксамид
(47).
Получали из 4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 4-фенилпиперидина, как описано в примере 1. Выход: 7%. Темп. плав. 152-154°С. ТСХ К£ 0,26 (СНС13-МеОН, 95:5); 'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,36-1,81 (т, 8 Н), 2,81-2,58 (т, 3Н), 2,99-3,69 (т, 12Н), 4,08 (б, 1=13,51 Гц, 2Н), 6,65 (1, 1Н), 7,73-7,43 (т, 8Н); ИЭР-МС т/ζ 489 (МН)'. Свободное основание растворяли в МеОН и обрабатывали хлористым водородом в диэтиловом эфире с получением гидрохлоридной соли. Аналит. (С26Н34 С1АО-НС1-Н2О). Рассчит.: С 57,41; Н 6,85; N 10,30. Получено: С 51,35; Н 6,51; N 10,47.
Пример 48. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4фенилпиперидин-1-карбоксамид (48).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 4-фенилпиперидина, как описано в примере 1. Выход: 48%. Темп. плав. 156-158°С. ТСХ К£ 0,46 (СНС13-МеОН, 90:10); 'II ЯМР (ДМСО-66) δ 1,28 (5, 9Н), 1,44 (Ьз, 4Н), 1,48-1,52 (т, 2Н), 1,70-1,74 (т, 2Н), 2,31 (1, 2Н), 2,41 (1, 4Н), 2,63 -2,76 (т, 3Н), 3,04 -3,09 (Ъф 2Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 4,07-4,10 (т, 2Н), 6,47 (1, 1Н), 7,03 (5, 1Н), 7,15-7,31 (т, 5Н); ИЭР-МС т/ζ 547 (МН)+. Аналит. (С29Н41 Ρ3Ν6Θ). Рассчит.: С 63,72; Н 7,56; N 15,36. Получено: С 63,78; Н 7,45; N15,31.
Пример 49. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4гидрокси-4-фенилпиперидин-1-карбоксамид (49).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 4-фенилпиперидин-4-ола, как описано в примере 1. Выход: 22%. Темп. плав. 73-75°С. ТСХ К£ 0,23 (СНС13-МеОН, 95:5); 'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,28 (5, 9Н), 1,41-1,48 (т, 4Н), 1,51-1,57 (т, 2Н), 1,71-1,81 (т, 2Н), 2,31 (1, 2Н), 2,42 (1, 4Н), 3,02-3,13 (т, 4Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 3,81 (б, 1=13,0 Гц, 2Н), 4,99 (з, 1Н), 6,43 (1, 1Н), 7,02-7,05 (т, 1Н), 7,11 -7,20 (т, 1Н), 7,22 -7,33 (т, 2Н), 7,44-7,48 (т, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 563 (МН)+. Аналит. (С29 Н41Р3Н5О2-0.25Н2О). Рассчит.: С 61,41; Н 7,38; N 14,82; Получено: С 61,44; Н 7,33; N 14,74.
Пример 50. 4-Бензил^-(4-(4 -(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 ил)бутил)пиперидин-1-карбоксамид (50).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 4-бензилпиперидина, как описано в примере 1. Выход: 53%. Темп. плав. 74-76°С. ТСХ К£0,60 (СНС13-МеОН, 95:5); 'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,94-1,06 (т, 1Н), 1,28 (з, 9Н), 1,41 (1, 4Н), 1,48-1,52 (т, 1Н), 1,61-1,68 (т, 1Н), 2,29 (1, 2Н), 2,41 (1, 4Н), 2,47-2,50 (т, 2Н), 2,51-2,59 (т, 4Н), 3,01-3,09 (Ъф 2Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 3,89-3,92 (т, 2Н), 6,37 (1, 1Н), 7,01 (з, 1Н), 7,15 -7,19 (т, 3Н), 7,25-7,29 (т, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 561 (МН)+. Аналит. (С30Н43 РАО). Рассчит.: С 64,26; Н 7,73; N 14,99. Получено: С 64,31; Н 7,63; N 17,86.
Пример 51. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4феноксипиперидин-1-карбоксамид (51).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 4-феноксипиперидина, как описано в примере 1. Выход: 32%. Темп. плав. 167-169°С. ТСХ К£ 0,42 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'II ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,44 (Ьз, 4Н), 1,38-1,91 (т, 4Н), 2,31 (1, 2Н), 2,42 (1, 4Н), 3,06-3,12 (т, 10Н), 4,48-4,56 (т, 1Н), 6,49 (1, 1Н), 6,88-6,97 (т, 3Н), 7,03 (з, 1Н), 7,24-7,29 (т, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 563 (МН)+. Аналит. (С29 Н41РАО2-0.25Н2О). Рассчит.: С 61,41; Н 7,38; N 14,82. Получено: С 61,21; Н 7,09; N 14,69.
Пример 52. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(2-оксо-2,3дигидро-1Н-бензо[б]имидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид (52).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1(пиперидин-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2(3Н)-она, как описано в примере 1. Выход: 31%. Темп. плав. 118-120°С. ТСХ К£ 0,19 (СНС13-МеОН, 95:5); 'II ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,25 (з, 9Н), 1,46 (Ьз, 4Н), 1,60-1,68 (т, 2Н), 2,11-2,20 (т, 2Н), 2,24 (з, 3Н), 2,33 (Ьз, 2Н), 2,67 (Ьз, 4Н), 2,72-2,83 (т, 2Н), 3,05-3,09 (т, 2Н), 3,57 (Ьз, 4Н), 4,1 (б, 1=13,7 Гц, 2Н), 4,22-4,39 (т, 1Н), 6,46 (Ьз, 1Н), 6,54 (т, 1Н), 6,93-7,01 (т, 3Н), 7,117,14 (т, 1Н), 10,8 (з, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 549 (МН)+. Аналит. (С30Н4АО2-Н2О). Рассчит.: С 63,58; Н 8,18; N 19,77. Получено: С 63,38; Н 7,89; N 19,65.
Пример 53. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(2оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[б]имидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид (53).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(пиперидин-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2(3Н)-она, как описано в примере 1. Выход: 26%. Темп. плав. 100-104°С. ТСХ К£ 0,33 (СНС13-МеОН, 95:5); 'II ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,43 (Ьз, 4Н), 1,621,68 (т, 2Н), 2,10-2,24 (т, 2Н), 2,33 (Ьз, 2Н), 2,44 (Ьз, 4Н), 2,74-2,83 (т, 2Н), 3,01-311 (т, 2Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 4,11 (б, 1=13,3 Гц, 2Н), 4,19-4,36 (т, 1Н), 6,55 (1, 1Н), 6,92-7,01 (т, 3Н), 7,04 (з, 1Н), 7,11-7,16 (т, 1Н), 10,80 (з, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 603 (МН)+. Аналит. (С30Н41РАО2-0.5Н2О). Рассчит.: С 58,91; Н 6,92; N 18,32. Получено: С 58,93; Н 6,75, N 18,32.
Пример 54. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8циано-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид (54).
- 18 029054
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-8-карбонитрила, как описано в примере 1. Выход: 21%. Темп. плав. 100-104°С. ТСХ К£ 0,47 (СНС13-МеОН, 95:5); 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,27 (5, 9Н), 1,45 (Ьз, 6Н), 2,30 (!, 2Н), 2,78 (!, 2Н), 3,06-3,09 (ш, 2Н), 3,70 (!, 8Н), 4,53 (5, 2Н), 6,58 (!, 1Н), 7,02 (5, 1Н), 7,37 (бб, 1=8,6, 8,5 Гц, 1Н), 7,44-7,47 (ш, 1Н), 7,80 (б, 1=1,2 Гц, 1Н), 11,51 (з, 1Н); ИЭР-МС ш/ζ 583 (МН)+. Аналит. (С30Н37Еф8О-Н2О). Рассчит.: С 59,99; Н 6,54; N 18,65. Получено: С 60,38; Н 6,31; N 17,98.
Пример 55. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид (55).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индола, как описано в примере 1. Выход: 36%. Темп. плав. 110-112°С. ТСХ К£ 0,17 (СНС13-МеОН, 95:5); '11 ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,45 (Ьз, 4Н)), 2,31-2,47 (ш, 6Н), 2,69 (!, 2Н), 3,02-3,10 (ш, 2Н), 3,60-3,76 (ш, 6Н), 4,54 (з, 2Н), 6,69 (!, 1Н), 6,92-6,98 (ш, 1Н), 7,007,06 (ш, 2Н), 7,27-7,31 (ш, 1Н), 7,37 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 10,81 (з, 1Н); ИЭР-МС ш/ζ 558 (МН)+. Аналит. (С29 Н38ЕфО-0.5Н2О). Рассчит.: С 61,47; Н 6,94; N 17,30. Получено: С 61,30; Н 6,66; N 17,14.
Пример 56. ^(4-(4-(2,6-ди-трет-бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4-дигидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид (56).
Получали из 4-(4-(2,6-ди-трет-бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 2,3,4,9тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индола, как описано в примере 1. Выход: 29%. Темп. плав. 238-240°С. ТСХ К£ 0,49 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'II ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,23 (з, 9Н), 1,27 (з, 9Н), 1,44 (Ьз, 4Н), 2,29 (!, 2Н),
2,38 (!, 4Н), 2,66 (!, 2Н), 3,04-3,09 (ш, 2Н), 3,56 (!, 4Н), 3,65 (!, 2Н), 4,54 (з, 2Н), 6,43 (з, 1Н), 6,66 (!, 1Н), 6,91-7,04 (ш, 2Н), 7,28 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,37 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 10,4 (з, 1Н); ИЭР-МС ш/ζ 546 (МН)+. Аналит. (С32Н4фО). Рассчит.: С 69,28; Н 8,72; N 17,67. Получено: С 69,42; Н 8,36; N 17,63.
Пример 57. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(4хлорфенил)пиперазин-1-карбоксамид (57).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(4-хлорфенил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 38%. Темп. плав. 130-132°С. ТСХ К£ 0,47 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'II ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,45 (Ьз, 4Н), 2,31 (!, 2Н), 2,42 (!, 4Н), 3,04 -3,10 (ш, 6Н), 3,42 (!, 4Н), 3,71 (Ьз,4Н), 6,57 (!, 1Н), 6,94-7,04 (ш, 2Н), 7,03 (з, 1Н), 7,22-7,26 (ш, 2Н), ИЭР-МС ш/ζ 582 (МН)+. Аналит. (С28Н39С1ЕфО). Рассчит.: С 57,77; Н 6,75; N 16,84. Получено: С 57,68; Н 6,46; N 16,73.
Пример 58. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(отолил)пиперазин-1 -карбоксамид (58).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(о-толил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 30%. Темп. плав. 158-159°С. ТСХ К£ 0,44 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'ί I ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,45 (Ьз, 4Н), 2,26 (з, 3Н), 2,32 (!, 2Н), 2,43 (!, 4Н), 2,76 (!, 4Н), 3,05 (Ьф 2Н), 3,42 (!, 4Н), 3,70 (Ьз, 4Н), 6,54 (!, 1Н), 6,94-7,03 (ш, 3Н), 7,11-7,18 (ш, 2Н), ИЭР-МС ш/ζ 562 (МН)+. Аналит. (С29Н42ЕфО). Рассчит.: С 62,01; Н 7,54; N 17,46. Получено: С 61,85; Н 7,50; N 17,44.
Пример 59. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(4цианофенил)пиперазин-1-карбоксамид (59).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(4-цианофенил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 26%. Темп. плав. 67-69°С. ТСХ К£ 0,50 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'II ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,45 (Ьз, 4Н), 2,31 (!, 2Н), 2,42 (Ьз, 4Н), 3,06 (Ьз, 2Н), 3,22-3,38 (ш, 8Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 6,58 (!, 1Н), 6,99-7,04 (ш, 3Н), 7,57 (б, 1=8,2 Гц, 2Н), ИЭРМС ш/ζ 573 (МН)+. Аналит. (С29Н39Еф8О). Рассчит.: С 60,82; Н 6,86; N 19,57. Получено: С 60,63; Н 6,63; N 19,22.
Пример 60. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (60).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(3,4-дихлорфенил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 36%. Темп. плав. 62-64°С. ТСХ К£ 0,26 (СНС13-МеОН, 92:5); 'II ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,44 (Ьз, 4Н), 2,32 (Ьз, 2Н), 2,40-2,50 (Ьз, 4Н), 3,04 -3,09 (Ья, 2Н), 3,14 (!, 4Н), 3,41 (!, 4Н), 3,64-3,77 (уширенный пик, 4Н), 6,60 (!, 1Н), 6,94 (бб, 1=9,1, 9,0 Гц, 1Н), 7,04 (з, 1Н), 7,15 (б, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,38 (б, 1=9,0 Гц, 1Н); ИЭР-МС ш/ζ 616 (МН)+. Аналит. (С28Н38С12Е3фО-Н2О). Рассчит.: С 53,00; Н 6,35; N 15,45. Получено: С 52,98; Н 5,98; N 15,46.
Пример 61. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(3циано-5-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид (61).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(3-циано-5-(трифторметил)фенил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 29%. Темп. плав. 57-59°С. ТСХ К£ 0,23 (СНС13-МеОН, 92:5); ' Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,45 (Ьз, 4Н), 2,32 (Ьз, 2Н), 2,42 (Ьз, 4Н), 3,05-3,09 (Ьд, 2Н), 3,03-3,33 (ш, 4Н), 3,41-346 (ш, 4Н), 3,64-3,77 (уширенный пик, 4Н), 6,61 (!, 1Н), 7,04 (з, 1Н), 7,50 (з, 1Н), 7,51 (з, 1Н), 7,61 (з, 1Н); ИЭР-МС ш/ζ 641 (МН)+. Аналит.
- 19 029054
(С3( IΑΙΆΥΟ). Рассчит.: С 56,24; Н 5,98; N 17,49. Получено: С 55,99; Н 5,65; N 17,53.
Пример 62. 4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-П-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутил)пиперазин-1 -карбоксамид (62).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 30%. Темп. плав. 63-65°С. ТСХ К£ 0,45 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); '11 ЯМР (ДМСО-к6) δ 1,28 (5, 9Н), 1,29 (5, 9Н), 1,44 (Ьз, 4Н), 2,31 (Ьз, 2Н), 2,42 (1, 4Н), 3,06 -3,09 (Ья, 2Н), 3,39-3,43 (т, 4Н), 3,71 (Ьз, 8Н), 6,57 (1, 1Н), 7,03 (з, 1Н), 7,07 (з, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 674 (МН)+. Аналит. (С31Н45ВДО-0.5Н2О). Рассчит.: С 54,56; Н 6,79; N 18,46. Получено: С 55,99; Н 5,65; N 17,53.
Пример 63. №(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(7хлорхино лин-4 -ил) пиперазин-1 -карбоксамид (63).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(7-хлорхинолин-4-ил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 31%. Темп. плав. 80-82°С. ТСХ К£ 0,34 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'ί I ЯМР (ДМСО-к6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,46 (Ьз, 4Н), 2,33 (Ьз, 2Н), 2,43 (1, 4Н), 3,07-3,09 (Ъя, 2Н), 3,13 (1, 4Н), 3,57 (1, 4Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 6,62 (1, 1Н), 7,02-7,05 (т, 2Н), 7,55 (кк, 1=9,0, 9,0 Гц, 1Н), 7,99 (к, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,07 (к, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,71 (к, 1=4,7 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 633 (МН)+. Аналит. (С31Н40 Р3Л8О-0.5Н2О). Рассчит.: С 57,98; Н 6,49; N 17,45. Получено: С 57,91; Н 6,15; N 17,27.
Пример 64. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4метилпиперазин-1-карбоксамид (64).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-метилпиперазина, как описано в примере 1. Выход: 29%. Темп. плав. 68-72°С. ТСХ К£ 0,21 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'Н ЯМР (ДМСО-к6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,43 (1, 4Н), 2,16 (з, 3Н), 2,23 (1, 4Н), 2,30 (1, 2Н), 2,41 (1, 4Н), 3,02-3,05 (Ьд, 2Н), 3,26 (1, 4Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 6,43 (1, 1Н), 7,03 (з, 1Н), ИЭР-МС т/ζ 486 (МН)+. Аналит. (С23Н38Р3Н7О-0.5Н2О). Рассчит.: С 55,85; Н 7,95; N 19,82. Получено: С 55,79; Н 7,70; N 19,57.
Пример 65. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4этилпиперазин-1-карбоксамид (65).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-этилпиперазина, как описано в примере 1. Выход: 38%. Вязкое масло. ТСХ К£ 0,34 (СНС13МеОН, 92,5:7,5); 'II ЯМР (ДМСО-к6) δ 0,99 (з, 3Н),1,28 (з, 9Н), 1,43 (1, 4Н), 2,27-2,35 (т, 8Н), 2,42 (1, 4Н), 3,01-3,05 (Ьд, 2Н), 3,26 (1, 4Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 6,43 (1, 1Н), 7,03 (з, 1Н), ИЭР-МС т/ζ 500 (МН)+. Аналит. (С24Н40Р;Ц7О-0.25Н2О). Рассчит.: С 57,18; Н 8,10; N 19,45. Получено: С 57,29; Н 8,10; N 19,25.
Пример 66. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4изопропилпиперазин-1-карбоксамид (66).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-изопропилпиперазина, как описано в примере 1. Выход: 32%. Вязкое масло. ТСХ К£ 0,33 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'Н ЯМР (ДМСО-к6) δ 0,94 (з, 3Н), 0,96 (з, 3Н), 1,28 (з, 9Н), 1,42 (1, 4Н), 2,23 (1, 2Н), 2,34 (1, 4Н), 2,42 (1, 4Н), 2,51-2,67 (т, 1Н) 3,01-3,05 (Ьд, 2Н), 3,24 (1, 4Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 6,40 (1, 1Н), 7,03 (з, 1Н), ИЭР-МС т/ζ 514 (МН)+. Аналит. (С25Н42руО-Н2О). Рассчит.: С 56,48, Н 8,34; N 18,44. Получено: С 56,68; Н 8,66; N 18,70.
Пример 67. 2-Бензил-П-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)-4-циклопропилпиперазин-1-карбоксамид (67).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 3-бензил-1-циклопропилпиперазина, как описано в примере 1. Выход: 50%. Темп. плав. 62-64°С. ТСХ К£ 0,27 (СНС13-МеОН, 95:5); ' Н ЯМР (ДМСО-к6) δ 0,22 -0,26 и 0,33-0,44 (2т, 4Н), 1,28 (з, 9Н), 1,42 (Ьз, 4Н), 1,50-1,57 (т, 1Н), 2,03-2,14 (т, 2Н), 2,33 (Ьз, 2Н), 2,46 (Ьз, 4Н), 2,53-2,56 (т, 2Н), 2,86-3,09 (т, 6Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 4,14 (Ьз, 1Н), 6,43 (1, 1Н), 7,03 (з, 1Н), 7,16-7,21 (т, 3Н, 7,27-7,31 (т, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 602 (МН)+. Аналит. (С32Н46р7Ц7О-0.5Н2О). Рассчит.: С 62,93; Н 7,76; N 16,05. Получено: С 62,97; Н 7,57; N 15,97.
Пример 68. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4(циклопропилметил)пиперазин-1-карбоксамид (68).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(циклопропилметил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 36%. Вязкое масло. ТСХ К£ 0,35 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'Н ЯМР (ДМСО-к6) δ 0,06-0,09 (т, 2Н), 0,44-0,50 (т, 2Н), 0,82-0,87 (т, 1Н), 1,28 (з, 9Н), 1,43 (1, 4Н), 2,21-2,28 (Ьз, 2Н), 2,31 (1, 2Н), 2,41-2,45 (т, 8Н), 3,01-3,05 (Ьд, 2Н), 3,30 (Ьз, 4Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 6,44 (1, 1Н), 7,03 (з, 1Н), ИЭР-МС т/ζ 526 (МН)+. Аналит. (С26Н42руО-0.5Н2О). Рассчит.: С 58,41; Н 8,11; N 18,34. Получено: С 58,51; Н 7,87; N 18,17.
Пример 69. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4циклогексилпиперазин-1-карбоксамид (69).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-циклогексилпиперазина, как описано в примере 1. Выход: 28%. Темп. плав. 54-58°С. ТСХ К£
- 20 029054
0,49 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); ΊI ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,8-1,24 (т, 4Н), 1,28 (5, 9Н), 1,45 (Ьз, 4Н), 1,54-1,58 (т, 1Н), 1,78-1,75 (т, 4Н), 2,11-2,24 (т, 2Н), 2,37-2,43 (т, 8Н), 2,97 (1, 2Н), 3,05 (Ьц, 2Н), 3,24 (1, 4Н), 3,70 (Ьз,4Н), 6,38 (1, 1Н), 7,03 (з, 1Н), ИЭР-МС т/ζ 554 (МН)+. Аналит. (С28Н46Р3Ы7О-25Н2О). Рассчит.: С 60,26; Н 8,40; N 17,56. Получено: С 60,25; Н 8,51; N17,55.
Пример 70. №(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-карбоксамид (70).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, как описано в примере 1. Выход: 35%. Вязкое масло. ТСХ К£ 0,29 (СНС13-МеОН, 95:5); 'ΐ I ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,28 (5, 9Н), 1,47 (1, 4Н), 1,78-1,85 (т, 2Н), 2,33 (1, 2Н), 2,42 (1, 4Н), 2,67 (1, 2Н), 3,08-3,13 (Ьц, 2Н), 3,50 (1, 2Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 6,66 (1, 1Н), 6,86-6,92 (т, 1Н), 7,02-7,09 (т, 3Н), 7,38-7,42 (т, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 519 (МН)+. Аналит. (С27Н37Р3^О-Н2О). Рассчит.: С 60,43; Н 7,32; N 15,66. Получено: С 60,41; Н 7,45; N 16,00.
Пример 71. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)индолин-1-карбоксамид (71).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и индолина, как описано в примере 1. Выход: 20%. Темп. плав. 50-52°С. ТСХ К£ 0,22 (СНС13-МеОН, 95:5); 'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,28 (5, 9Н), 1,50 (Ьз, 4Н), 2,38 (Ьз, 2Н), 2,44 (Ьз, 4Н), 3,07-3,15 (т, 4Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 3,86 (1, 2Н), 6,59 (1, 1Н), 6,86-6,92 (т, 1Н), 7,03-7,07 (т, 2Н), 7,11 (бб, 1=7,4, 7,4 Гц, 1Н), 7,82 (б, 1=7,9 Гц, 1Н). ИЭР-МС т/ζ 505 (МН)+. Аналит. (С26Н35РД6О-0.25Н2О). Рассчит.: С 61,34; Н 7,03; N 16,51. Получено: С 61,17; Н 6,72; N 16,41.
Пример 72. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(3цианобешил)пиперазин-1 -карбоксамид (72).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(3-цианобензил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 26%. Темп. плав. 58-59°С. ТСХ К£ 0,39 (СНС13-МеОН, 95:5); 'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,43 (1, 4Н), 2,31 (1, 6Н), 2,42 (1, 4Н), 3,01-3,04 (Ьц, 2Н), 3,28 (1, 4Н), 3,54 (з, 2Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 6,44 (1, 1Н), 7,04 (з, 1Н), 7,52-7,57 (т, 1Н), 7,65 (бб, 1=7,9, 7,8 Гц, 1Н), 7,72-7,75 (т, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 587 (МН)+. Аналит. (С30Н41Р;№О-0.5Н2О). Рассчит.: С 60,49; Н 7,11; N 18,81. Получено: С 60,21; Н 6,72; N 18,86.
Пример 73. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-((4хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-карбоксамид (73).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 36%. Темп. плав. 132-134°С. ТСХ К£ 0,60 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'II ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,41 (1, 4Н), 2,27 (1, 2Н), 2,28 (1, 4Н), 2,40 (1, 4Н), 3,00-3,02 (Ьц, 2Н), 3,28 (1, 4Н), 3,54 (з, 2Н), 3,70 (Ьз, 4Н), 4,34 (з, 1Н), 6,41 (1, 1Н), 7,04 (з, 1Н), 7,18-7,28 (т, 1Н), 7,30-7,46 (т, 6Н); ИЭР-МС т/ζ 672 (МН)+. Аналит. (С35Н45С1Р3ДО-25Н2О). Рассчит.: С 62,12; Н 6,78; N 14,49. Получено: С 62,12; Н 6,51; N 14,32.
Пример 74. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4циннамилпиперазин-1-карбоксамид (74).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-циннамилпиперазина, как описано в примере 1. Выход: 32%. Темп. плав. 46-48°С. ТСХ К£ 0,59 (СНС13-МеОН, 90: 10); ' Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,41 (1, 4Н), 2,27 (1, 2Н), 2,34 (1, 4Н), 2,49 (1, 4Н), 3,01-3,04 (Ьц, 2Н), 3,02-3,11 (т, 2Н), 3,27 (1, 4Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 6,26-6,34 (т, 1Н), 6,44 (1, 1Н), 6,51 (б, 16,0 Гц, 1Н), 7,04 (з, 1Н), 7,20-7,29 (т, 1Н), 7,30-7,37 (т, 2Н), 7,74-7,76 (т, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 588 (МН)+. Аналит. (С31Н44С1Р3^О-0.5Н2О). Рассчит.: С 62,40; Н 7,60; N 16,43. Получено: С 62,26; Н 7,36; N 16,68.
Пример 75. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-[1,4'бипиперидин]-1'-карбоксамид (75).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1,4'-бипиперидина, как описано в примере 1. Выход: 41%. Темп. плав. 108-110°С. ТСХ К£0,29 (СНС13-МеОН, 90: 10); Ίΐ ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,19-1,29 (т, 1Н), 1,28 (з, 9Н), 1,33-1,48 (т, 10Н), 1,60-1,65 (т, 2Н), 2,21 (1, 2Н), 2,41 (1, 4Н), 2,42-2,61 (т, 6Н), 3,01-3,04 (Ьц, 2Н), 3,02-3,11 (т, 2Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 3,943,99 (т, 2Н), 6,41 (1, 1Н), 7,04 (з, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 554 (МН)+. Аналит. (С28Н46Р3^О-0.75Н2О). Рассчит.: С 59,29; Н 8,44; N 17,29. Получено: С 59,23; Н 8,23; N 16,98.
Пример 76. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(1метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид (76).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 22%. Темп. плав. 4748°С. ТСХ К£ 0,20 (СНС13-МеОН, 95: 5); 'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,33-1,42 (т, 8Н), 1,66-1,69 (т, 2Н), 1,80 (1, 2Н), 2,07-2,09 (т, 1Н), 2,11 (з, 3Н), (1, 2Н), 2,97 (1, 2Н), 2,37-2,44 (т, 6Н), 7,74 (б, 1=11,5 Гц, 2Н), 3,01-3,04 (Ьц, 2Н), 3,23 (1, 2Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 6,41 (1, 1Н), 7,02 (з, Н). ИЭР-МС т/ζ 569 (МН)+. Аналит. (С28Н47РД8О-0.25Н2О). Рассчит.: С 58,67; Н 8,35; N 19,55. Получено: С 58,68; Н 8,25; N 19,19.
Пример 77. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4- 21 029054
(фенилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамид (77).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-(фенилсульфонил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 33%. Темп. плав. 50-52°С. ТСХ ΚΤ 0,40 (СНС13-МеОН, 95: 5); 'II ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,28 (к, 9Н), 1,35 (!, 4Н), 2,25 (!, 2Н), 2,38 (!, 4Н), 2,82 (!, 4Н), 2,95 (Ьц, 2Н), 3,37 (т, 4Н), 3,70 (Ьк, 4Н), 6,51 (!, 1Н), 7,02 (к, 1Н), 7,63-7,77 (т, 5Н); ИЭР-МС т/ζ 612 (МН)+. Аналит. (С28Н40Р3N7Ο3δ·0.75Н2Ο). Рассчит.: С 53,75; Н 6,69; Ν 15,68. Получено: С 53,95; Н 6,47; Ν 15,41.
Пример 78. N-(4-(4-(2,6-ди-трет-бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(фенилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамид (78).
Получали из 4-(4-(2,6-ди-трет-бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1(фенилсульфонил)пиперазина, как описано в примере 1. Выход: 28%. Темп. плав. 164-66°С. ТСХ ΚΤ 0,45 (СНС13-МеОН, 95: 5); ' Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,24 (к, 9Н), 1,28 (к, 9Н), 1,36 (!, 4Н), 2,24 (!, 2Н), 2,37 (!, 4Н), 2,82 (!, 4Н), 2,96 (Ьц, 2Н), 3,36 (т, 4Н), 3,57 (!, 4Н), 6,44 (к, 1Н), 6,51 (!, 1Н), 7,61-7,77 (т, 5Н); ИЭР-МС т/ζ 600 (МН)+. Аналит. (С31Н49Р3N7Ο3δ·0.5Н2Ο). Рассчит.: С 61,16; Н 8,28; Ν 16,10. Получено: С 61,31; Н 8,10; Ν16,10.
Пример 79. N-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(4хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамид (79).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ола, как описано в примере 1. Выход: 31%. Темп. плав. 75-77°С. ТСХ ΚΤ 0,18 (СНС13-МеОН, 9,5:7,5); 'ί I ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,28 (к, 9Н), 1,44 (!, 4Н), 1,51-1,55 (т, 2Н), 1,711,79 (т, 2Н), 2,21 (!, 2Н), 2,42 (!, 4Н), 3,02-3.09 (т, 4Н), 3,70 (Ьк, 4Н), 3,82-3,86 (т, 2Н), 5,11 (к, 1Н), 6,44 (!, 1Н), 7,04 (к, 1Н), 7,33-7,38 (т, 2Н), 7,45-7,49 (т, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 597 (МН)+. Аналит. (С29Н40С1Р3N6О2·0,25Н2О). Рассчит.: С 57,90; Н 6,79; Ν 13,79. Получено: С 57,70; Н 6,50; Ν 13,98.
Пример 80. N-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4циклопропил-2-фенилпиперазин-1-карбоксамид (80).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-циклопропил-3-фенилпиперазина, как описано в примере 1. Выход: 42%. Темп. плав. 65-66°С. ТСХ ΚΤ 0,22 (СНС13-МеОН, 95:5); 'ί I ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,21-0,29 и 0,38-0,45 (2т, 4Н), 1,28 (к, 9Н), 1,43 (Ьк, 4Н), 1,57-1,61 (т, 1Н), 2,17-2,23 (т, 1Н), 2,32 (Ьк, 2Н), 2,46 (Ьк, 4Н), 2,49-2,54 (т, 2Н), 2,71-2,81 (т, 2Н), 3,04-3,11 (т, 2Н), 3,42 (б, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,71 (Ьк, 4Н), 5,24 (к, 1Н), 6,55 (!, 1Н), 7,04 (к, 1Н), 7,14-7,18 (т, 3Н), 7,24-7,33 (т, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 588 (МН)+. Аналит. (С31Н44Р3N7Ο·0.25Н2Ο). Рассчит.: С 62,87; Н 7,57; Ν 16,56. Получено: С 62,50; Н 7,50; Ν 16,43.
Пример 81. N-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамид (81).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-фенил-1,4-диазепана, как описано в примере 1. Выход: 30%. Темп. плав. 51-53°С. ТСХ ΚΤ 0,48 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'ί I ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,28 (к, 9Н), 1,41 (Ьк, 4Н), 1,87-1,88 (т, 2Н), 2,39 (Ьк, 2Н), 2,51 (Ьк, 4Н), 2,99-3,40 (т, 2Н), 3,19 (!, 2Н), 3,44-3,46 (т, 6Н), 3,75 (Ьк, 4Н), 6,27 (!, 1Н), 6,56 (!, 1Н), 6,70 (б, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,06 (к, 1Н), 7,10-7,16 (т, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 562 (МН)+. Аналит. (С^ЩР^О-ЩО). Рассчит.: С 60,09; Н 7,65; Ν 16,91. Получено: С 59,65; Н 7,42; Ν 16,54.
Пример 82. N-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4фенилазепан-1-карбоксамид (82).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 4-фенилазепана гидрохлорида, как описано в примере 1. Выход: 22%. Темп. плав. 45-47°С. ТСХ ΚΤ 0,36 (СНС13-МеОН, 95:,5); 'II ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,28 (к, 9Н), 1,47 (Ьк, 4Н), 1,57-1,89 (т, 6Н), 2,36 (Ьк, 2Н), 2,46 (Ьк, 4Н), 2,56-2,64 (т, 1Н), 3,06 (Ьц, 2Н), 3,17-3,25 (т, 1Н), 3,28-3,32 (т, 1Н), 3,45-3,52 (т, 1Н), 3,58-3,66 (т, 1Н), 3,72 (Ьк, 4Н), 6,21 (!, 1Н), 7,04 (к, 1Н), 7,10-7,19 (т, 3Н), 7,22-7,28 (т, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 561 (МН)+. Аналит. (С30Н43Р3N6О·0.75Н2О). Рассчит.: С 62,75; Н 7,81; Ν 14,64. Получено: С 62,44; Н 7,45; Ν 14,54.
Пример 83. 4-Фенил-N-(4-(4-(7-(трифторметил)хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1карбоксамид (83).
Получали из 4-(4-(7-(трифторметил)хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1фенилпиперазина, как описано в примере 1. Выход: 45%. Темп. плав. 122-125°С. ТСХ ΚΤ 0,53 (СНС13МеОН, 92,5:7,5); 'ί I ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,47 (!, 4Н), 2,38 (!, 2Н), 2,65 (Ьк, 4Н), 3,07 (!, 6Н), 3,21 (Ьк, 4Н), 3,46 (!, 4Н), 6,57 (!, 1Н), 6,78 (!, 1Н), 6,94 (б, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,10 (б, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,19 (бб, 1=8,6, 8,6 Гц, 2Н), 7,78 (бб, 1=9,0 и 8,9 Гц, 1Н), 8,20-8,27 (т, 2Н), 8,8 (б, 1=5,1 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 541 (МН)+. Аналит. (С^Н^Р^ЮЛ^ЩО). Рассчит.: С 63,90; Н 6,56; Ν 15,42. Получено: С 63,78; Н 6,22; Ν 15,37.
Пример 84. 4-Фенил-N-(4-(4-(хинолин-2-ил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид (84).
Получали из 4-(4-(хинолин-2-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-фенилпиперазина, как описано в примере 1. Выход: 27%. Темп. плав. 108-110°С. ТСХ ΚΤ 0,59 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'ί I ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,42 (Ьк, 4Н), 2,32 (!, 2Н), 2,47 (!, 4Н), 3,07 (!, 6Н), 3,43 (!, 4Н), 3,66 (!, 4Н), 6,57 (!, 1Н), 6,78
- 22 029054
(ί, 1Н), 6,95 (а, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,19-7,24 (т, 4Н), 7,49-7,57 (т, 2Н), 7,67 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,01 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н, ИЭР-МС т/ζ 473 (МН)+. Аналит. (С28Н36М6О). Рассчит.: С 71,16; Н 7,68; N 17,78. Получено:С 70,91; Н 7,37; N 17,68.
Пример 85. О(4-(4-(7-Хлорхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилпиперидин-1-карбоксамид
(85).
Получали из 4-(4-(7-хлорхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 4-фенилпиперидина, как описано в примере 1. Выход: 20%. Темп. плав. 124-128°С. ТСХ К£ 0,74 (СНС13-МеОН, 85:15); 'Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 1,40-1,52 (т, 6Н), 1,71-1,74 (т, 2Н), 2,40 (ί, 2Н), 2,64 (т, 4Н), 2,69 -2,76 (т, 3Н), 3,06 (ί, 2Н), 3,18 (ί, 4Н), 4,08-4,11 (т, 2Н), 6,47 (ί, 1Н), 6,99 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,15-7,30 (т, 5Н), 7,54 (άά, 1=9,0, 9,0 Гц, 1Н), 7,98 (ά, 1=2,01 Гц, 1Н), 8,00 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,69 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 506 (МН)+. Аналит. (С29Н36С1 Ν5Ο). Рассчит.: С 68,83; Н 7,17; N 13,84. Получено: С 68,45; Н 6,96; N 13,63.
Пример 86. 0(4-(4-(3,5 -ди-трет-бутилфенил)пиперазин-1 -ил)бутил) -4-фенилпиперазин-1 карбоксамид (86).
Получали из 4-(4-(3,5-ди-трет-бутилфенил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1фенилпиперазина, как описано в примере 1. Выход: 31%. Темп. плав. 138-140°С. ТСХ К£ 0,35 (СНС13МеОН, 92,5:7,5); Ή ЯМР (ДМСО-ά^ δ 1,25 (5, 18Н), 1,45 (Ьз, 4Н), 2,31 (Ьз, 2Н), 2,42-2,49 (т, 4Н), 3,053,10 (т, 10Н), 3,43 (ί, 4Н), 6,57 (ί, 1Н), 6,72 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,77-6,81 (т, 1Н), 6,85 (ί, 2Н), 6,94 (ά, 1=7,8 Гц, 2Н),7,18 -7,24 (т, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 534 (МН)+. Аналит. (С33Н5Ш7О-Н2О). Рассчит.: С 73,63; Н 9,64; N 13,01. Получено: С 73,47; Н 9,42; N 13,06.
Пример 87. О(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-карбоксамид (87).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразина, как описано в примере 1. Выход: 39%. Темп. плав. 78-80°С. ТСХ К£, 0,62 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); Ή ЯМР (ДМСО-ά^ δ 1,28 (5, 9Н), 1,44 (Ьз, 4Н), 2,29 (з, 3Н), 2,32 (Ьз, 2Н), 2,41 (ί, 4Н), 3,06 -3,08 (Ьц, 2Н), 3,70 (ί, 4Н), 3,75 (ί, 2Н), 3,86 (!,4Н), 6,84 (ί, 1Н), 7,04 (з, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 524 (МН)+. Аналит. (С24Н36Р3№,О-0.5Н2О). Рассчит.: С 54,12, Н 7,00; N 23,67. Получено: С 54,20; Н 6,78; N 23,88.
Пример 88. О(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3-метил-5,6дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-карбоксамид (88).
Получали из 4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 3метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразина, как описано в примере 1. Выход: 34%. Темп. плав. 84-86°С. ТСХ К£ 0,11 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); '11 ЯМР (ДМСО-ά^ δ 1,22 (з, 9Н), 1,44 (Ьз, 4Н), 2,27 (Ьз, 2Н), 2,28 (з, 3Н), 2,35 (з, 3Н), 2,39 (ί, 4Н), 3,06-3,08 (Ьц, 2Н), 3,57 (ί, 4Н), 3,75 (ί, 2Н), 3,86 (ί, 2Н), 4,62 (з, 2Н), 6,47 (з, 1Н), 6,85 (ί, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 470 (МН)+. Аналит. (С24Н39№,О-0.5Н2О). Рассчит.: С 59,11; Н 8,48; N 25,85. Получено: С 58,99; Н 8,61; N 25,55.
Пример 89. О(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид (89).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола, как описано в примере 1. Выход: 32%. Темп. плав. 82-84°С. ТСХ К£ 0,43 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); Ή ЯМР (ДМСО-ά^ δ 1,28 (з, 9Н), 1,45 (Ьз, 4Н), 2,30 (ί, 2Н), 2,40 (ί, 4Н), 2,74 (ί, 2Н), 3,07 (Ьц, 2Н), 3,69 (Ьз, 6Н), 4,49 (з, 2Н), 6,59 (ί, 1Н), 6,92-7,04 (т, 3Н), 7,21 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,34 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 10,83 (з, 1Н). ИЭР-МС т/ζ 558 (МН)+. Аналит. (С29Н38 Р3,ОО-0.25Н2О). Рассчит.: С 61,96; Н 6,90; N 17,44. Получено: С 61,98; Н 6,81; N 17,25.
Пример 90. О(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8метил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид (90).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 8-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола, как описано в примере 1. Выход: 32%. Темп. плав. 92-94°С. ТСХ К£ 0,53 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); '11 ЯМР (ДМСО-ά^ δ 1,28 (з, 9Н), 1,45 (Ьз, 4Н), 2,30 (ί, 2Н), 2,38 (з, 3Н), 2,40 (ί, 4Н), 2,72 (ί, 2Н), 3,08 (Ьц, 2Н), 3,69 (Ьз,6Н), 4,46 (з, 2Н), 6,56 (ί, 1Н), 6,83 (άά, 1=8,2, 8,2 Гц, 1Н), 7,01 (т, 1Н), 7,13 (з, 1Н), 7,15 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), ИЭР-МС т/ζ 572 (МН)+. Аналит. (С30Н40РШ7О-0.5Н2О). Рассчит.: С 62,05; Н 7,12; N 16,88. Получено: С 62,17; Н 6,84; N 16,88.
Пример 91. О(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8хлор-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид (91).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 8-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола, как описано в примере 1. Выход: 55%. Темп. плав. 94-96°С. ТСХ К£ 0,43 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); '11 ЯМР (ДМСО-ά^ δ 1,28 (з, 9Н), 1,45 (Ьз, 4Н), 2,30 (ί, 2Н), 2,40 (ί, 4Н), 2,75 (ί, 2Н), 3,08 (Ьц, 2Н), 3,69 (Ьз,6Н), 4,47 (з, 2Н), 6,56 (ί, 1Н),7,00 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,02 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,28 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,37 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 11,06 (з, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 592 (МН)+. Аналит. (С29Н37С1РШ7О-0.25Н2О). Рассчит.: С 58,38; Н 6,34; N 16,43. Получено: С 58,41; Н 6,00; N 16,33.
Пример 92. О(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8метокси-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид (92).
- 23 029054
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола, как описано в примере 1. Выход: 44%. Темп. плав. 84-86°С. ТСХ Кг 0,38 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'ί I ЯМР (ДМСО-а6) δ 1,28 (5, 9Н), 1,45 (Ь5, 4Н), 2,30 (ί, 2Н), 2,40 (ί, 4Н), 2 72 (ί, 2Н), 3,07 (Ьд 2Н), 3,66 (Ь5,6Н), 3,74 (5, 3Н), 4,46 (5, 2Н), 6,56 (ί, 1Н),
6,64 (аа, 1=8,6, 8,6 Гц, 1Н), 6,84 (а, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,02 (5, 1Н), 7,15 (а, 1=8,7 Гц, 1Н), 10,65 (5, 1Н); ИЭРМС т/ζ 588 (МН)+. Аналит. (С30Н40Р3М7О2-0.25Н2О). Рассчит.: С 60,85; Н 6,89; N 16,56. Получено: С 60,77; Н 6,84; N 16,42.
Пример 93. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8(трифторметил)-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид (93).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 8-(трифторметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола, как описано в примере 1. Выход: 46%. Темп. плав. 86-88°С. ТСХ Кг 0,34 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'ί I ЯМР (ДМСО-а6) δ 1,28 (5, 9Н), 1,46 (Ь5, 4Н), 2,31 (ί, 2Н), 2,41 (ί, 4Н), 2.78 (ί, 2Н), 3,08 (Ьд, 2Н), 3,66-3,73 (т, 6Н), 4,55 (5, 2Н), 6,58 (ί, 1Н), 7,02 (5, 1Н), 7,31 (аа, >8,6, 8,2 Гц, 1Н), 7,46 (а, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 11,36 (5, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 626 (МН)+. Аналит. (С30Н37Р6ХО-0.5Н2О). Рассчит.: С 57,78; Н 6,04; N 15,45. Получено: С 56,88; Н 5,82; N 15,59.
Пример 94. ^(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8-метил-3,4дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид (94).
Получали из 4(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 8метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола, как описано в примере 1. Выход: 39%. Темп. плав. 9698°С. ТСХ Кг 0,41 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); '11 ЯМР (ДМСО-а6) δ 1,22 (5, 9Н), 1,45 (Ь5, 4Н), 2,28 (ί, 2Н), 2,34 (5, 3Н), 2,35 (5, 3Н), 2,38 (ί, 4Н), 2,72 (ί, 2Н), 3,07 (Ьд, 2Н), 3,56 (ί, 4Н), 3,68 (ί, 2Н), 4,56 (5, 2Н), 6,46 (ί, 1Н), 6,56 (т, 1Н), 6,81 (аа, 1=8,2, 8,2 Гц, 1Н), 7,12 (5, 1Н), 7,15 (а, 1=8,2 Гц, 1Н), 10,67 (5, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 518 (МН)+. Аналит. (С30Н43 ^О-0.25Н2О). Рассчит.: С 69,00; Н 8,40; N 18,78. Получено: С 69,11; Н 8,57; N 18,78.
Пример 95. ^(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8-хлор-3,4дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид (95).
Получали из 4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 8хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола, как описано в примере 1. Выход: 34%. Темп. плав. 106108°С. ТСХ Кг 0,30 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'ί I ЯМР (ДМСО-а6) δ 1,20 (5, 9Н), 1,45 (Ь5, 4Н), 2,29 (ί, 2Н), 2,34 (5, 3Н), 2,38 (ί, 4Н), 2 75 (ί, 2Н), 3,07 (Ьд, 2Н), 3,56 (р4Н), 3,69 (ί, 2Н), 4,48 (5, 2Н), 6,47 (ί, 1Н), 6,55 (т, 1Н), 7,00 (аа, >8,7, 8,2 Гц, 1Н), 7,28 (а, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,37 (а, 1=2,0 Гц, 1Н), 11,06 (5, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 538 (МН)+. Аналит. (С29Н40СШ7О-0.25Н2О). Рассчит.: С 64,19; Н 7,52; N 18,07. Получено: С 64,21; Н 7,40; N 18,08.
Пример 96. ^(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8-метокси-3,4дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид (96).
Получали из 4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 8метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола, как описано в примере 1. Выход: 34%. Темп. плав. 90-92°С. ТСХ Кг 0,38 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'ί I ЯМР (ДМСО-а6) δ 1,22 (5, 9Н), 1,45 (Ь5, 4Н), 2,29 (ί, 2Н), 2,34 (5, 3Н), 2,37 (ί, 4Н), 2 72 (ί, 2Н), 3,07 (Ьд, 2Н), 3,56 (ί, 4Н), 3,68 (ί, 2Н), 3,75 (5, 3Н), 4,56 (5, 2Н), 6,47 (5, 1Н), 6,57 (ί, 1Н), 6,64 (аа, 1=9,0, 8,3 Гц, 1Н), 6,84 (а, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,16 (а, 1=9,0 Гц, 1Н), 10,65 (5, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 534 (МН)+. Аналит. (С30Н43 ^О2-0.5Н2О). Рассчит.: С 66,39; Н 8,17; N 18,07. Получено: С 66,43; Н 8,03; N 18,26.
Пример 97. ^(4-(4-(3,5-ди-трет-бутилфенил)пиперазин-1 -ил)бутил)-3,4-дигидро-1Н-пиридо [4,3 Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид (97).
Получали из 4-(4-(3,5-ди-трет-бутилфенил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 2,3,4,9тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индола, как описано в примере 1. Выход: 31%. Темп. плав. 248-250°С. ТСХ Кг 0,42 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'II ЯМР (ДМСО-а6) δ 1,25 (5, 18Н), 1,45 (Ь5, 4Н), 2,30 (ί, 2Н), 2,45 (ί, 4Н), 2.67 (ί, 2Н), 3,04-3,09 (т, 6Н), 3,66 (ί, 2Н), 4,54 (5, 2Н), 6,66 (ί, 1Н), 6,70 (а, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,85 (ί, 1Н), 6,916,96 (т, 1Н), 6,99-7,04 (т, 1Н), 7,28 (а, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,36 (а, 1=7,8 Гц, 1Н), 10,80 (5, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 544 (МН)+. Аналит. (С34Н49 ХО-Н2О). Рассчит.:С 72,69; Н 9,15; N 12,47. Получено: С 72,85; Н 8,91; N 12,55.
Пример 98. ^(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8-(трифторметил)-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид (98).
Получали из 4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 8(трифторметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола, как описано в примере 1. Выход: 34%. Темп. плав. 85-87°С. ТСХ Кг 0,17 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); '11 ЯМР (ДМСО-а6) δ 1,22 (5, 9Н), 1,45 (Ь5, 4Н), 2,29 (Ь5, 2Н), 2,34 (5, 3Н), 2,38 (ί, 4Н), 2,78 (ί, 2Н), 3,08 (Ьд, 2Н), 3,56 (ί, 4Н), 3,71 (ί, 2Н), 4,5 (5, 2Н), 6,47 (5, 1Н), 6,58 (ί, 1Н), 7,31 (аа, >8,6, 8,6 Гц, 1Н), 7,47 (а, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 11,36 (5, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 572 (МН)+. Аналит. (С30Н40 Р3 ^О-0.25Н2О). Рассчит.: С 62,54; Н 7,09; N 17,02. Получено: С 62,45; Н 7,13; N 16,78.
- 24 029054
Пример 99. 4-ФенилШ-(4-(4-(2-(/грифторметил)хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1карбоксамид (99).
Получали из 4-(4-(2-(грифгормегил)хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)буган-1-амина, КДИ и 1фенилпиперазина, как описано в примере 1. Выход: 22%. Темп. плав. 201-203°С. ТСХ И. 0,50 (СНС13МеОН, 90 :10); 'ΐ I ЯМР (ДМСО-б6), 5 1,47 (Ьз, 4Н), 2,39 (ΐ, 2Н), 2 65 (ΐ, 4Н), 3,07 (ΐ, 6Н), 3,30 (Ьз, 4Н), 3,43 (ΐ, 4Н), 6,58 (ΐ, 1Н), 6,78 (ΐ, 1Н), 6,94 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,18 -7,24 (т, 3Н), 7,66-7,71 (т, 1Н), 7,81-7,86 (т, 1Н), 8,05-8,09 (т, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 541 (МН)+. Аналит. (С29Н35Р3УО). Рассчит.: С 64,42; Н 6,53; N 15,55. Получено: С 64,03; Н 6,45; N 15,55.
Пример 100. 4-Фенил-N-(4-(4-(2-(грифгормегил)хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бугил)пиперидин-1карбоксамид (100).
Получали из 4-(4-(2-(трифторметил)хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 4фенилпиперидина, как описано в примере 1. Выход: 26%. Темп. плав. 201-203°С. ТСХ И. 0,58 (СНС13МеОН, 90:10); 'Н ЯМР (ДМСОД6) δ 1,41 -1,51 (т, 6Н), 1,70 -1,74 (т, 2Н), 2,41 (ΐ, 2Н), 2,62 -2,76 (т, 7Н), 3,07 (Ьц, 2Н), 3,14 (Ьз, 4Н), 4,08 (ά, 1=13,3 Гц, 2Н), 6,47 (ΐ, 1Н), 7,14-7,30 (т, 6Н), 7,69 (ΐ, 1Н), 7,81-7,89 (т, 1Н), 8,05-8,09 (т, 2Н). ИЭР-МС т/ζ 540 (МН)+. Аналит. (С30Н36 Р3 ^О-Н2О). Рассчит.: С 64,62; Н 6,41; N 12,56. Получено:С 64,72; Н 6,41; N 12,77.
Пример 101. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-циклопропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид (101).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-циклопропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индола, как описано в примере 1. Выход: 33%. Темп. плав. 118-120°С. ТСХ И£ 0,44 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); '11 ЯМР (ДМСОД6) δ 0,83-0,89 и 0,91 -0,95 (2т, 4Н), 1,21 (з, 9Н), 1,45 (Ьз, 4Н), 1,83-1,90 (т, 1Н), 2,28 (ΐ, 2Н), 2,36 (ΐ, 4Н), 2,66 (ΐ, 2Н), 3,04-3,09 (Ьц, 2Н), 3,53 (ΐ, 4Н), 3,65 (ΐ, 2Н), 4,54 (з, 2Н), 6,46 (з, 1Н), 6,66 (ΐ, 1Н), 6,92-6,96 (т, 1Н), 6,99 -7,04 (т, 1Н), 7,28 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,37 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 10,80 (з, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 530 (МН)+. Аналит. (С31Н43 ^О). Рассчит.: С 70,29; Н 8,18; N 18,51. Получено: С 69,96; Н 8,02; N 18,53.
Пример 102. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3оксо-4-фенилпиперазин-1-карбоксамид (102).
Получали из 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, КДИ и 1-фенилпиперазин-2-она, как описано в примере 1. Выход: 27%. Темп. плав. 56-59°С. ТСХ И. 0,58 (СНС13-МеОН, 90:10); 'II ЯМР (ДМСОД6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,46 (Ьз, 4Н), 2,32 (ΐ, 2Н), 2,43 (ΐ, 4Н), 3,07 (Ьц, 2Н), 3,66-3,72 (т, 8Н), 4,09 (з, 2Н), 6,64 (ΐ, 1Н), 7,03 (з, 1Н), 7,03-7,33 (т, 1Н), 7,34-7,38 (т, 2Н), 7,39-7,42 (т, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 562 (МН)+. Аналит. (С28Н38Р3УО-0,25 Н2О). Рассчит.: С 59,40; Н 6,85; N 17,32. Получено: С 59,21; Н 6,74; N 17,12.
Пример 103. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4фенилциклогексанкарбоксамид (103).
К раствору 4-фенилциклогексанкарбоновой кислоты (0,204 г, 1,0 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновый хлорид (ВОР-С1) (0,254 г, 1,0 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли триэтиламин (0,46 мл, 3,0 ммоль) и 4(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амин (0,318 г, 1,0 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разделяли в ЕЮАс и воде. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем с применением ЕЮАс-МеОН (10:1) в качестве элюента с получением 0,165 г (30%) целевого продукта. Темп. плав. 137-139°С. ТСХ И. 0,69 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'Н ЯМР (ДМСО-Т.) δ 1,28 (з, 9Н), 1,37-1,55 (т, 8Н), 1,78-1,86 (т, 4Н), 2,112,19 (т, 1Н), 2,31 (ΐ, 2Н), 2,42 (ΐ, 4Н), 2,49-2,51 (т, 1Н), 3,06 (άά, 1=11,9, 11,7 Гц, 2Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 7,04 (з, 1Н), 7,13-7,31 (т, 5Н), 7,71 (ΐ, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 546 (МН)+. Аналит. (С30Н42Р3УО -25Н2О). Рассчит.: С 65,49; Н 7,78; N 12,73. Получено: С 65,46; Н 7,57; N 12,20.
Пример 104. 4-ФенилШ-(4-(4-(хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)циклогексанкарбоксамид (104).
Получали из 4-фенилциклогексанкарбоновой кислоты и 4-(4-(хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан1-амина аналогичным образом, как описано в примере 103. Выход: 30%. Темп. плав. 132-134°С. ТСХ И. 0,60 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'ΐ I ЯМР (ДМСО-Т.) δ 1,36-1,48 (т, 8Н), 1,78-1,88 (т, 4Н), 2,10-2,12 (т, 1Н), 2,40 (ΐ, 2Н), 2,48-2,51 (т, 1Н), 2,65 (Ьз, 4Н), 3,07 (άά, 1=12,0, 11,9 Гц, 2Н), 3,16 (Ьз, 4Н), 6,97 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,11-7,32 (т, 5Н), 7,15-7,66 (т, 1Н), 7,63-7,75 (т, 2Н), 7,3 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н, 7,99 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,67 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 471 (МН)+. Аналит. (С3 НАО-ШЮ). Рассчит.: С 75,12; Н 8,20; N 11,68. Получено: С 74,92; Н 7,89; N 11,51.
Пример 105. ^(4-(4-(7-Хлорхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилциклогексанкарбоксамид (105).
Получали из 4-фенилциклогексанкарбоновой кислоты и 4-(4-(7-хлорхинолин-4-ил)пиперазин-1ил)бутан-1-амина аналогичным образом, как описано в примере 103. Выход: 21%. Темп. плав. 169-170°С. ТСХ И. 0,58 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'II ЯМР (ДМСОД6) δ 1,38-1,58 (т, 8Н), 1,81-1,86 (т, 4Н), 2,12-2,19
- 25 029054
(т, 1Н), 2,39 (1, 2Н), 2,48-2,54 (т, 2Н), 2,65 (Ьз, 4Н), 3,07 (бб, 1=12,0, 11,9 Гц, 2Н), 3,18 ( Ьз, 4Н), 6,99-7,01 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,12-7,32 (т, 5Н), 7,54-7,59 (т, 1Н), 7,72 (1, 1Н), 7,97 (б, 1=2,3. Гц, 1Н), 8,01 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,69 (б, 1=5,1 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 505 (МН)+. Аналит. (С;.1Р \4С1О). Рассчит.: С 71,34; Н 7,34; N 11,09. Получено: С 70,94; Н 7,21; N 10,90.
Пример 106. 4-Фенил-И-(4-(4-(хинолин-2-ил)пиперазин-1-ил)бутил)циклогексанкарбоксамид (106).
Получали из 4-фенилциклогексанкарбоновой кислоты и 4-(4-(хинолин-2-ил)пиперазин-1-ил)бутан1-амина, как описано в примере 103. Выход: 21%. Темп. плав. 156-159°С. ТСХ К£ 0,59 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'II ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,36-1,49 (т, 8Н), 1,80-1,86 (т, 4Н), 2,10-2,21 (т, 1Н), 2,32 (1, 2Н), 2,482,54 (т, 6Н), 3,06 (бб, 1=12,0, 11,9 Гц, 2Н), 3,67 (Ьз, 4Н), 7,09-7,32 (т, 6Н), 7,48-7,57 (т, 2Н), 7,65-7,76 (т, 2Н), 8,01 (б, 1=9,1 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 471 (МН)+. Аналит. (С30Н3!А4О-5Н2О). Рассчит.: С 75,12; Н 8,20; N 11,68. Получено: С 75,12; Н 7,81; N 11,70.
Пример 107. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-1-(5(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид (107).
К раствору 1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,150 г, 0,5 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли О-(7-азабензотриазол-1-ил)-ЫА,№,№тетраметилуронийгексафторфосфат (НЛТИ) (0,190 г, 0,5 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли триэтиламин (0,26 мл, 1,5 ммоль) и 4-(4-(2-(трет-бутил)6-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амин (0,345 г, 0,5 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в хлороформе и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный таким образом сырой продукт очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем с применением СНС13-МеОН (96:4) в качестве элюента с получением 0,161 г (29%) целевого продукта. Выход: 29%. Темп. плав. 134-135°С. ТСХ К£ 0,37 (СНС13МеОН, 92,5:7,5); 'ΐ I ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,27 (з, 9Н), 1,41-1,58 (т, 6Н), 1,71 (бб, 1=13,3, 12,9 Гц, 2Н), 2,38 (з, 3Н), 2,28 (1, 2Н), 2,40 (1, 4Н), 2,40-242 (т, 1Н), 2,91-3,08 (т, 4Н), 3,56 (1, 4Н), 4,38 (б, 1=13,3 Гц, 2Н), 6,46 (з, 1Н), 6,94 (б, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,73 (бб, 1=9,3, 9,0 Гц, 1Н), 7,79 (1, 1Н), 8,39 (з, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 562 (МН)+. Аналит. (С29Н42Р3 ^О-75Н2О). Рассчит.: С 60,56; Н 7,62; N 17,05. Получено: С 60,57; Н 7,66; N 16,96.
Пример 108. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-1фенилпиперидин-4-карбоксамид (108).
Получали из 1-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты и 4-(4-(2-(трет-бутил)-6(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина, как описано в примере 103. Выход: 26%. Темп. плав. 178-180°С. ТСХ К£ 0,30 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,42-1,46 (т, 4Н), 1,58-1,77 (т, 4Н), 2,22-2,35 (т, 3Н), 2,42 (1, 4Н), 2,61-2,69 (т, 2Н), 3,06 (бб, 1=11,7, 11,7 Гц, 2Н), 3,66-3,72 (т, 6Н), 6,71-6,77 (т, 1Н), 6,91-6,94 (т, 2Н), 7,04 (з, 1Н), 7,16-7,22 (т, 2Н), 7,79 (1, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 547 (МН)+. Аналит. (С29Н41Р3ЩЭ-25Н2О). Рассчит.: С 63,20; Н 7,59; N 15,25. Получено: С, 62,97; Н 7,42; N 15,09.
Пример 109. 1-Бензил-Н-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)пиперидин-4-карбоксамид (109).
Получали из 1-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты и 4-(4-(2-(трет-бутил)-6(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина аналогичным образом, как описано в примере 103. Выход: 41%. Темп. плав. 36-37°С. ТСХ К£ 0,49 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'II ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,36-1,47 (т, 4Н), 1,54-1,68 (т, 2Н), 1,84 -1,93 (т,2Н), 2,07-2,11 (т, 2Н), 2,29 (1, 2Н), 2,40 (1, 2Н), 2,78 (б, 1=11,6 Гц, 4Н), 3,02 (бб, 1=11,8, 11,6 Гц, 2Н), 3,42 (з, 2Н), 3,6-3,88 (Ьз, 4Н), 7,03 (з, 1Н), 7,227,33 (т, 5Н), 7,69 (1, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 561 (МН)+. Аналит. (С30Н43Р;А6О-Н2О). Рассчит.: С 62,26; Н 7,84; N 14,50. Получено: С 62,23; Н 7,65; N 14,86.
Пример 110. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-1-(5(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид (110).
Получали из 1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты и 4-(4-(2-(третбутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина аналогичным образом, как описано в примере 107. Выход: 30%. Темп. плав. 132-134°С. ТСХ К£ 0,44 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'ΐ I ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,26 (з, 9Н), 1,42-1,48 (т, 4Н), 1,49-1,58 (т, 2Н), 1,71 (бб, 1=12,9, 12,3 Гц, 2Н), 2,29 (1, 2Н), 2,42 (1, 4Н), 2,90-2,99 (т, 2Н), 3,01-3,08 (т, 2Н), 3,70 (Ьз, 4Н), 4,32-4,45 (т, 2Н), 6,94 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,03 (з, 1Н), 7,74 (бб, 1=2,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,79 (1, 1Н), 8,39 (бб, 1=0,7 и 0,8 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 616 (МН)+. Аналит. (С29Н39Р3^О). Рассчит.: С 56,58; Н 6,39; N 15,93. Получено: С 56,55; Н 6,33; N 15,71.
Пример 111. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутил)имидазо [1,2а]пиридин-2-карбоксамид (111).
К раствору имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,162 г, 1,0 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли О-(7-азабензотриазол-1-ил)-НА,№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат (НАТИ) (0,38 г, 1,0 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли три- 26 029054
этиламин (0,46 мл, 3,0 ммоль) и 4-(4-(2-(трет-бутил)-6-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1амин (0,305 г, 1,0 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в хлороформе и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный таким образом сырой продукт очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем с применением СНС13-МеОН (96:4) в качестве элюента с получением 0,089 г (20%) целевого продукта в виде бесцветного масла. ТСХ К£ 0,17 (СНС13-МеОН, 95:5); 'II ЯМР (ДМСО-а6) δ 1,25 (з, 9Н), 1,44-1,60 (т, 4Н), 2,23 (з, 3Н), 2,23-2,46 (т, 6Н), 3,24-3,44 (т, 2Н), 3,58 (Ьз, 4Н), 6,47 (з, 1Н), 6,97 (та, 1Н), 7,37 (та, 1Н), 7,56 (аа, 1=9,4, 9,0 Гц, 1Н), 8,34 (з, 1Н), 8,37 (ί, 1Н), 8,56 (а1, 1Н). ИЭР-МС т/ζ 450 (МН)+. Аналит. (С25Н35ГО-Н2О). Рассчит.: С 64,21; Н 7,98; N 20,97. Получено: С 64,53; Н 7,64; N 20,94.
Пример 112. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-циклопропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (112).
Получали из имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты и 4-(4-(2-(трет-бутил)-6циклопропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина аналогичным образом, как описано в примере 111. Выход: 36%. Темп. плав. 34-37°С. ТСХ К£ 0,19 (СНС13-МеОН, 95:5); 'II ЯМР (ДМСО-а6) 50,810,96 (2т, 4Н), 1,28 (з, 9Н), 1,45-1,60 (т, 4Н), 1,84-1,90 (т, 1Н), 2,32 (ί, 2Н), 2,40 (ί, 4Н), 3,27-3,33 (т, 2Н), 3,58 (ί, 4Н), 6,49 (з, 1Н), 6,97 (Й, 1Н), 7,32 (Ιά, 1Н), 7,56 (аа, 1=9,4 и 9,0 Гц, 1Н), 8,37 (ί, 2Н), 8,56 (ар 1Н). ИЭР-МС т/ζ 490 (МН)+. Аналит. (С27Н37ГО-Н2О). Рассчит.: С 65,69; Н 7,96; N 19,86. Получено: С 65,68; Н 7,86, N 19,49.
Пример 113. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (113).
К раствору имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (5,89 г, 36,60 ммоль) в дихлорметане (350 мл) добавляли бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновый хлорид (ВОР-С1) (9,3 г, 36,6 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли триэтиламин (15,0 мл) и 4-(4-(2(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амин (13,14 г, 36,6 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разделяли в ЕЮАс и воде. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем с применением ЕЮАс-МеОН (10:1) в качестве элюента с получением 6,0 г (32%) целевого продукта. Раствор свободного основания в эфире обрабатывали 1,0 молярным раствором НС1 в диэтиловом эфире с получением дигидрохлоридной соли. Темп. плав. 253-255°С. ТСХ К£ 0,29 (СНС13-МеОН, 90:10); 'II ЯМР (ДМСО-а6) δ 1,31 (з, 9Н), 1,621,69 (т, 2Н), 1,80-1,88 (т, 2Н), 2,88-3,19 (уширенный пик, 1Н), 3,10-3,17 (т, 2Н), 3,37-3,33 (ф 2Н), 3,523,60 (т, 4Н), 4,32-4,86 (Ь, 2Н), 7,11 (з, 1Н), 7,1-7,18 (т, 1Н), 7,50-7,57 (ί, 1Н), 7,65 (аа, 1=9,2, 9,0 Гц, 1Н), 8,53 (з, 1Н), 8,57 (Ьз, 1Н), 8,68 (а, 1=6,9 Гц, 1Н), 11,0-11,8 (Ь, 1Н). ИЭР-МС т/ζ 504 (МН)+. Аналит. (С25Н32РА7О-2НС1-0.25Н2О). Рассчит.: С, 51,68; Н, 5,98; N 16,87.С1, 12,20. Получено: С 51,64; Н 6,00; N 16,89, С1 11,97.
Пример 114. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиримидин-2-карбоксамид (114).
Получали из имидазо[1,2-а]пиримидин-2-карбоновой кислоты и 4-(4-(2-(трет-бутил)-6(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина аналогичным образом, как описано для 113. Соединение выделяли и характеризовали в виде свободного основания. Выход: 49%. Темп. плав. 136-138°С. ТСХ К£ 0,47 (СНС13-МеОН, 95:5); Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 1,8 (з, 9Н), 1,37-1,57 (т, 4Н), 2,24 (ί, 1=5,96 Гц, 2Н), 2,44-2,48 (т, 4Н), 2,98-3,06 (т, 2Н), 3,21-3,26 (т, 2Н), 3,62 (Ьз, 2Н), 7,03 (з, 1Н), 7,15 (аа, 1=6,92, 6,91 Гц, 1Н), 8,29 (з, 1Н), 8,57 (ί, 1Н), 8,63 (а а, 1=4,05 и 4,18 Гц, 1Н), 8,98 (аа, 1=6,91 и 6,81 Гц, 1Н). ИЭР-МС т/ζ 505 (МН)+. Аналит. (С24Н31РА8О-Н2О). Рассчит.: С 55,16; Н 6,36; N 21,44. Получено: С 55,19; Н 6,02; N 21,29.
Пример 115. №(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамид (115).
Получали из имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоновой кислоты и 4-(4-(2-(трет-бутил)-6(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина аналогичным образом, как описано в примере 113. Выход: 39%. Темп. плав. 200-202°С. ТСХ К£ 0,25 (СНС13-МеОН, 95:5); 'ί I ЯМР (ДМСО-а6) δ 1,28 (з, 9Н), 1,47-1,67 (т, 4Н), 2,32 (ί, 1=5,96 Гц, 2Н), 2,44-2,48 (т, 4Н), 3,21-3,36 (т, 2Н), 3,71 (Ьз, 4Н), 7,04 (з, 1Н), 7,95 (а, 1=4,66 Гц, 1Н), 8,50 (з, 1Н), 8,61-8,66 (т, 2Н), 9,12 (а, 1=0,77 Гц, 1Н). ИЭР-МС т/ζ 505 (МН)+. Аналит. (С24Н31РА8О-2НС1). Рассчит.: С 48,78; Н 5,88; N 18,96. Получено: С 48,64; Н 5,66; N 18,58.
Пример 116. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-6хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамид (116).
Получали из 6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоновой кислоты и 4-(4-(2-(трет-бутил)-6(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина аналогичным образом, как описано в
- 27 029054
примере 113. Выход: 15%. Темп. плав. 119-121°С. ТСХ К£ 0,59 (СНС13-МеОН, 95:5); '11 ЯМР (ДМСО-άβ) δ 1,27 (з, 9Н), 1,43-1,62 (т, 4Н), 2,29 (ΐ, 1=4,63 Гц, 2Н), 2,45 (ΐ, 1=1,81 Гц, 4Н), 3,34 (Ьз, 2 Н), 3,62 (Ьз, 4Н), 7,03 (з, 1Н), 7,46 (ά, 1=9,56 Гц, 1Н), 8,23 (άά, 1=9,61, 9,56 Гц, 1Н), 8,54 (ΐ, 1=5,96 Гц, 1Н), 8,67 (ά, 1=0,65 Гц, 1Н). ИЭР-МС т/ζ 539 (МН)+. Аналит. (С24Н30Р3СШ8О2-0.5Н2О). Рассчит.: С 52,60, Н 5,70; N 20,45. Получено: С 52,37; Н 5,47; N 20,69.
Пример 117. N-(4-(4-(Хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (117).
Получали из имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты и 4-(4-(хинолин-4-ил)пиперазин-1ил)бутан-1-амина аналогичным образом, как описано в примере 113. Выход: 11%. Темп. плав. 126-128°С. ТСХ К£ 0,09 (СНС13-МеОН, 95:5); 'II ЯМР (ДМСО-άβ) δ 1,46-1,65 (т, 4Н), 2,38-2,47 (т, 2Н), 2,65 (Ьз, 4Н), 3,18 (Ьз, 4Н), 3,26-3,39 (т, 2Н), 6,95 (ά, 1=5,27 Гц, 1Н), 6,99 (ά, 1=1,99 Гц, 1Н), 7,28-7,39 (т, 1Н), 7,50-7,60 (т, 2Н), 7,62-7,72 (т, 1Н), 7,92 (άά, 1=8,35, 8,34 Гц, 1Н), 7,99 (ά, 1=7,42 Гц, 1Н), 8,35 (з, 1Н), 8,35 (ΐ, 1=5,93 Гц, 1Н), 8,57 (ά, 1=6,92 Гц, 1Н), 8,66 (ά, 1=4,94 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 429 (МН)+. Аналит. (С25Н28 Н5О-0.25Н2О). Рассчит.: С 69,34; Н 6,64; N 19,41. Получено: С 69,61; Н 6,36; N 19,17.
Пример 118. N-(4-(4-(7-Хлорхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксамид (118).
Получали из имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты и 4-(4-(7-хлорхинолин-4-ил)пиперазин1-ил)бутан-1-амина аналогичным образом, как описано в примере 113. Выход: 28%. Темп. плав. 155157°С. ТСХ К£ 0,67 (СНС13-МеОН, 85:15); 'II ЯМР (ДМСОД6) δ 1,47-1,65 (т, 4Н), 2,42 (ΐ, 2Н), 2,621-2,72 (Ьз, 4Н), 3,14-3,23 (Ьз, 2Н), 3,27-3,46 (т, 4Н), 6,96 (ά, 1=3,1 Гц, 1Н), 6,98-7,18 (т, 1Н), 7,28-7,34 (т, 1Н), 7,50-7,56 (т, 2Н), 7,96 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,00 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,34 (з, 1Н), 8,38 (ΐ, 1Н), 8,58 -8,62 (т, 1Н), 8,69 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 463 (МН)+. Аналит. (С25Н27СШ6О-0.25Н2О). Рассчит.: С 64,23; Н 5,93; N 17,98. Получено: С 64,12; Н 5,68; N 17,87.
Пример 119. N-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-5(гидроксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (119).
Стадия 1.
Раствор 2-амино-6-гидроксиметилпиридина (5,0 г, 40,32 ммоль) и этил-3-бромпирувата (1,58 г,
80,64 ммоль) в этаноле (150 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем с применением гексан-ЕЮАс (75:25) с выходом 6,2 г (70%) этил-5-(гидроксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксилата. ИЭР-МС т/ζ 221 (МН)'.
Стадия 2.
К перемешиваемому раствору вышеуказанного соединения (3,89 г, 17,69 ммоль) и имидазолу (3,5 г, 35,4 ммоль) в ДМФА (12 мл) по каплям добавляли хлортриизопропилсилан (6,82 г, 35,4 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 70 °С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (200 мл) и промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (150 мл). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали на колонке с силикагелем с применением СН2С12-ЕЮАс (1:1) в качестве элюента с получением 4,8 г (72%) этил-5-(((триизопропилсилил)окси)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата. ИЭР-МС т/ζ 377 (МН)'.
Стадия 3.
К раствору вышеуказанного силилового эфира 4,8 г (127 ммоль) в 50 мл метанола/ТГФ/воды (2:2:1) добавляли №ЮН (2,1 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь нейтрализовали добавлением уксусной кислоты, и удаляли растворители при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем с применением СН2С12-МеОН (7:1) с получением 3,6 г (71%) 5-(((триизопропилсилил)окси)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС т/ζ 349 (МН)'.
Стадия 4.
К раствору вышеуказанной кислоты (1,02 г, 2,92 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли НАТИ (1,11 г, 2,92 ммоль) и Е13К (0,6 мл, 4,38 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин, добавляли 4-(4(2-(трет-бутил)-6-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амин (1,05 г, 2,92 ммоль) и перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток промывали водным раствором бикарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя получали сырой продукт, который очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем с применением СНС13-МеОН (97:3) в качестве элюента с получением 0,45 г (23%) N-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутил)-5 -(((триизопропилсилил)окси)метил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2-карбоксамида.
Стадия 5.
- 28 029054
К раствору вышеуказанного соединения 0,45 г (0,65 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли тетраэтиламмонийфторид (0,146 г, 0,98 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь концентрировали и разделяли в СНС13 и воде. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем с применением СНС13-МеОН (92:8) в качестве элюента с получением целевого продукта с выходом 0,216 г (62%) целевого продукта в виде бесцветного масла. ТСХ К£ 0,46 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ
1.28 (з, 9Н), 1,41-1,60 (т, 4Н), 2,34 (1, 2Н), 2,44 (1, 4Н), 3,01-3,28 (т, 2Н), 3,70 (Ьз, 4Н), 4,78 (6, 1=7,8 Гц, 2Н), 5,71-5,78 (т, 1Н), 6,94 (66, 1=6,6, 6,6 Гц, 1Н), 7,03 (з, 1Н), 7,30-7,40 (т, 1Н), 7,53 (6, 1=9,0 Гц, 1Н),
8.28 (з, 1Н), 8,40 (1, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 534 (МН)+. Аналит. (С26Н34Р3^О2-75Н2О). Рассчит.: С 57,08; Н 6,54; N 17,92. Получено: С 57,15; Н 6,33; N 17,53.
Пример 120. №(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3((диметиламино)метил)имидазо [1,2-а] пиридин-2 -карбоксамид (120).
Получали из 3-((диметиламино)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты и 4-(4-(2(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина аналогичным образом, как описано в примере 111. Выход: 38%. Бесцветное масло. ТСХ К£ 0,38 (СНС13-МеОН, 95:5); 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ 1,28 (з, 9Н), 1,41-1,64 (т, 4Н), 2,16 (з, 6Н), 2,34 (1, 2Н ), 2,43 (1, 4Н), 3,22-3,36 (т, 2Н), 3,72 (Ьз, 4Н), 4,17 (з, 2Н), 6,92-7,05 (т, 2Н),7,38 (1, 1Н), 7,57 (6, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,38 (1, 1Н), 8,44 (6, 1=6,7 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 561 (МН)+. Аналит. (С28Н39Р3Н8О-0.5Н2О). Рассчит.: С 59,04; Н 7,06; N 19,67. Получено: С 59,36; Н 6,88; N 19,33.
Пример 121. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-5((диметиламино)метил)имидазо [1,2-а] пиридин-2-карбоксамид (121).
Раствор ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-5(гидроксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,125 г, 0,235 ммоль) и триэтиламина (0,98 мл, 0,702 ммоль) в дихлорметане (5 мл) охлаждали на бане со льдом и по каплям обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,15 г, 1,3 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли диметиламин (0,25 мл, 1М раствора в ТГФ), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и остаток разделяли в СНС13 и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Органические слои разделяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтровали, удаляли растворитель при пониженном давлении, затем очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем с применением СНС13-МеОН (97:3) с получением 0,03 г (23%) целевого продукта. Темп. плав. 62-64°С. ТСХ К£ 0,64 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); !Н ЯМР (ДМСО-66) δ 1,28 (з, 9Н), 1,44-1,61 (т, 4Н), 2,21 (з, 6Н), 2,34 (1, 2Н), 2,43 (1, 4Н), 3,09-3,35 (т, 2Н), 3,72 (Ьз, 4Н), 3,76 (з, 2Н), 6,93 (6, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,03 (з, 1Н), 7,26-7,34 (т, 1Н), 7,55 (6, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,31 (з, 1Н), 8,39 (1, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 560 (МН)+. Аналит. (С28Н39Р3^О-Н2О). Рассчит.: С 58,12; Н 7,14; N 19,36, Получено: С 58,40; Н 7,00, N 18,96.
Пример 122. ^(4-(4-(2,6-ди-трет-бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутил)имидазо [1,2а]пиридин-2-карбоксамид (122).
Получали из имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты и 4-(4-(2,6-ди-трет-бутилпиримидин-4ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина аналогичным образом, как описано в примере 111. Выход: 30%. Темп. плав. 90-94°С. ТСХ К£ 0,54 (СНС13-МеОН, 95:5); !Н ЯМР (ДМСО-66) δ 1,24 (з, 9Н), 1,27 (з, 9Н), 1,45-1,60 (т, 4Н), 2,33 (1, 2Н), 2,41 (1, 4Н), 3,28-3,34 (т, 2Н), 3,60 (1, 4Н), 6,45 (з, 1Н), 6,96 (16, 1Н), 7,33 (16, 1Н), 7,58 (66, 1=9,4, 9,0 Гц, 1Н), 8,34 (6, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,38 (1, 1Н) 8,57 (61, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 491 (МН)+. Аналит. (С28Н41^О-0.75Н2О). Рассчит.: С 66,57; Н 8,48; N 19,40. Получено: С 66,68; Н 8,24; N 19,11.
Пример 123. ^(4-(4-(2-(трет-бутил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутил)имидазо [ 1,2-а]пиридин2-карбоксамид (123).
Получали из имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты и 4-(4-(2-(трет-бутил)хиназолин-4ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина аналогичным образом, как описано в примере 113. Выход: 18%. Темп. плав. 59-61°С. ТСХ К£ 0,44 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); !Н ЯМР (ДМСО-66) δ 1,50 (з, 9Н), 1,52-1,68 (т, 2Н), 1,77-1,88 (т, 2Н), 3,17 (Ьз, 2Н), 3,24-3,41 (т, 4Н), 3,64 (6, 1=11,1 Гц, 2Н), 4,11 (Ьз, 2Н), 4,85 (Ьз, 2Н), 7,32 (1, 1Н), 7,64-7,82 (т, 3Н), 8,04 (1, 1Н), 8,20 (6, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,45 (6, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,75 (з, 1Н), 8,86 (6, 1=6,8 Гц, 1Н), 9,10 (з, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 486 (МН)+. Аналит. (С28Н35^О-0.25Н2О). Рассчит.: С 68,72; Н 7,30; N 20,00. Получено: С 68,72; Н 7,24; N 19,80.
Пример 124. ^(4-(4-(7-(Трифторметил)хинолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутил)имидазо [1,2а]пиридин-2-карбоксамид (124).
Получали из имидазо[1,2-а]пиримидин-2-карбоновой кислоты и 4-(4-(7-(трифторметил)хинолин-2ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина аналогичным образом, как описано в примере 113. Выход: 34%. Темп. плав. 55-58°С. ТСХ К£ 0,35 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); !Н ЯМР (ДМСО-66) δ 1,61-1,73 (Ьз, 2Н), 1,87-1,94 (Ьз, 2Н), 3,18-3,30 (Ьз, 2Н), 3,33-3,48 (т, 2Н), 3,55-4,38 (т, 8Н), 7,29 (з, 1Н), 7,44 (6, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,74 (Ьз, 2Н), 7,95 (6, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,41 (6, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,58 (з, 1Н), 8,74 (Ьз, 1Н), 8,88 (Ьз, 1Н), 8,96 (6, 1=6,1 Гц, 1Н), 9,16 (Ьз, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 497 (МН)+. Аналит. (С26Н27Р3^О-Н2О). Рассчит.: С 60,69; Н 5,68; N 16,33.
- 29 029054
Получено: С 60,84; Н 5,33; N 16,29.
Пример 125. ^(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутил)имидазо [1,2а]пиридин-2-карбоксамид (125).
Получали из имидазо[1,2-а]пиримидин-2-карбоновой кислоты и 4-(4-(6-(трет-бутил)-2метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина аналогичным образом, как описано в примере 111. Выход: 35%. Бесцветное масло. ТСХ К£ 0,32 (СНС13-МеОН, 95:5); ' Н ЯМР (ДМСО-П6) δ 1,21 (з, 9Н), 1,451,64 (т, 4Н), 2,22-2,35 (т, 2Н), 2,34 (з, 3Н), 2,46 (ΐ, 4Н), 3,28 -3,34 (т, 2Н), 3,58 (ΐ, 4Н), 6,47 (з, 1Н), 6,96 (ΐά, 1Н), 7,33 (ΐά, 1Н), 7,58 (άά, 1=8,6, 8,2 Гц, 1Н), 8,37 (ΐ, 2Н), 8,56 (άΐ, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 450 (МН)+. Аналит. (С25Н35ИО-75Н2О). Рассчит.: С 64,84; Н 7,94; N 21,17. Получено: С 65,02; Н 7,67; N 20,92.
Пример 126. ^(4-(4-(Хинолин-2-ил)пиперазин-1 -ил)бутил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-2карбоксамид (126).
Получали из имидазо[1,2-а]пиримидин-2-карбоновой кислоты и 4-(4-(хинолин-2-ил)пиперазин-1ил)бутан-1-амина аналогичным образом, как описано в примере 113. Выход: 31%. Темп. плав. 199-201°С. ТСХ К£ 0,56 (СНС13-МеОН, 92,5:7,5); 'ΐ I ЯМР (ДМСОШ6) δ 1,47-1,63 (т, 4Н), 2,35 (ΐ, 2Н), 2,44-2,58 (Ьз, 4Н), 3,32-3,58 (т, 2Н), 3,67 (ΐ, 4Н), 7,17 (ф 1Н), 7,15-7,28 (т, 2Н), 7,42-7,62 (т, 2Н), 7,67 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,06 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,29 (з, 1Н), 8,56 (ΐ, 1Н), 8,64 (ф 1Н), 8,98 (άά, 1=6,9, 6,8 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 430 (МН)+. Аналит. (С24Н27ИО-0.25Н2О). Рассчит.: С 66,42; Н 6,39; N 22,59. Получено: С 66.34; Н 6,07; N 22,23.
Пример 127. ^(4-(4-(Хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (127).
Получали из имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты и 4-(4-(хиназолин-4-ил)пиперазин-1ил)бутан-1-амина аналогичным образом, как описано в примере 113. Выход: 7%. Темп. плав. 130-134°С. ТСХ К£ 0,10 (СНС13-МеОН, 95:5); 'II ЯМР (ДМСО-άβ) δ 1,66-1,78 (т, 4Н), 2,45-2,54 (т, 2Н), 2,64-2,74 (т, 4Н), 3,42-3,55 (т, 2Н), 3,82-3,94 (т, 4Н), 6,91-7,00 (т, 1Н), 7,32-7,40 (т, 1Н), 7,50-7,61 (т, 2Н), 7,76-7,86 (т, 2Н), 7,97-8,05 (т, 2Н), 8,27 (ά, 1=0,76 Гц, 1Н), 8,43-8,50 (т, 1Н), 8,56 (з, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 429 (МН)+. Аналит. (С24Н2у7О). Рассчит.: С 67,10; Н 6,34; N 22,83. Получено: С 66,72; Н 6,37; N 22,53.
Пример 128. 3-Бром^-(4-(4-(хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксамид (128).
Получали из 117 и ^бромсукцинимида. Выход: 53%. Темп. плав. 64-66°С. ТСХ К£ 0,48 (СНС13МеОН, 90:10); '11 ЯМР (ДМСОШ6) δ 1,49-1,67 (т, 4Н), 2,44 (ΐ, 2Н), 2,66 (Ьз, 4Н), 3,18 (Ьз, 4Н), 3,25-3,38 (т, 2Н), 6,95 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,16-7,22 (т, 1Н), 7,44-7,48 (т, 2Н), 7,50-7,62 (т, 2Н), 7,64-7,73 (т, 2Н), 8,42-8.24 (т, 1Н), 8,5 (ΐ, 1Н), 8,67 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 463 (МН)+. Аналит. (С25Н27ВтИО-0.6Н2О). Рассчит.: С 57,94; Н 5,48; N 16,21. Получено: С 57,56; Н, 5,06; N 16,05.
Пример 129. 3-Хлор^-(4-(4-(хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксамид (129).
Раствор 117 (0,100 г, 0,23 ммоль) и ^хлорсукцинимида (0,032 г, 0,23 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем с применением ЕЮАс:МеОН (80:20) с получением 0,066 г (56%) целевого продукта. Темп. плав. 55-56°С. ТСХ К£ 0,48 (СНС13-МеОН, 90:10); '11 ЯМР (ДМСО-άβ) δ 1,48-1,68 (т, 4Н), 2,49 (ΐ, 2Н), 2,66 (Ьз, 4Н), 3,18 (Ьз, 4Н), 3,26-3,40 (т, 2Н), 6,95 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,19-7,22 (т, 1Н), 7,46-7,58 (т, 2Н), 7,65-7,72 (т, 2Н), 7,93 (άά, 1=8,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,96-8,04 (т, 1Н), 8,42-8,24 (т, 1Н), 8,5 (ΐ, 1Н), 8,67 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 463 (МН)+. Аналит. (С25Н27СШ6О-0.5Н2О). Рассчит.: С 63,62; Н 5,98; N 17,81. Получено: С 63,45; Н 5,91; N 17,60.
Пример 130. ^(4-(4-(2-(Трифторметил)хинолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутил)имидазо [1,2а]пиридин-2-карбоксамид (130).
Получали из имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты и 4-(4-(2-(трифторметил)хинолин-4ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амина аналогичным образом, как описано для 113. Выход: 16%. Темп. плав. 122-124°С. ТСХ К£ 0,56 (СНС13-МеОН, 90:10); '11 ЯМР (ДМСОШ6) δ 1,51-1,68 (т, 4Н), 2,44 (ΐ, 2Н), 2,67 (Ьз, 4Н), 3,26-3,44 (т, 6Н), 6,97 (άάά, 1=1,2, 1,2, 1,0 Гц, 1Н), 7,24 (з, 1Н), 7,31-7,65 (т, 1Н), 7,56 (άά, 1=9,2, 9,2 Гц, 1Н), 7,68-7,74 (т, 1Н), 7,78-7,88 (т, 1Н), 8,03-8,12 (т, 2Н), 8,35 (з, 1Н), 8,40 (ΐ, 1Н), 8,56-8,60 (т, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 497 (МН)+. Аналит. (С26Н27Р3уО-Н2О). Рассчит.: С 60,69; Н 5,68; N 16,33. Получено: С 60,84; Н 5,51; N 16,38.
Синтез пиперазинилбутиламиновых промежуточных соединений.
4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амин.
Стадия 1.
Раствор 4-(трет-бутил)-6-хлор-2-метилпиримидине (7,98 г, 42,9 ммоль) в абсолютном этаноле (100 мл) по каплям добавляли к кипящему раствору пиперазина (18,46 г, 215 ммоль) в этаноле (175 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч, охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали ледяной водой (1 л) и перемешивали в течение 15 мин. После того как смеси давали постоять в течение часа, по- 30 029054
лученный твердый кристаллический продукт собирали путем фильтрации и сушили при пониженном давлении над Р2О5 с получением 9,09 г (90%) 4-(трет-бутил)-2-метил-6-(пиперазин-1-ил)пиримидина (К877-37). ИЭР-МС т/ζ 289 (МН)+.
Стадия 2.
Смесь вышеуказанного пиперазина (7,5 г, 32,05 ммоль), Ы-(4-бромбутил)- фталимид (9,10 г, 32,05 ммоль) и карбонат калия (5,30 г, 38,46 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали посредством флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с применением СНС13-МеОН 98:2 в качестве элюента с получением 11,5 г (82%) 2-(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)изоиндолин- 1,3-диона (К877-38). ИЭР-МС т/ζ 436 (МН)+.
Стадия 3.
Смесь вышеуказанного соединения (11,5 г, 32,05 ммоль), гидрата гидразина (5,51 г, 64,10 ммоль) в метаноле (150 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в эфире (150 мл), фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем с применением СНС13-МеОНΝΗ4ΟΗ (85:13:2) в качестве элюента с получением 7,6 г (94%) целевого продукта. 1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ
1,22 (5, 9Н), 1,37-1,38 (т, 2Н), 1,41-1,50 (т, 2Н), 2,28 (ί, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,39 (ί, 1=5,1 Гц, 2Н), 2,54 (ί, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,57 (5, 4Н), 6,47 (5, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 306 (МН)+.
4-(4-(2-(трет-бутил)-6-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амин.
Данное соединение получали из 2-(трет-бутил)-4-хлор-6-метилпиримидина с применением аналогичных методов, описанных выше. Общий выход: 48%. 1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 1,25 (5, 9Н), 1,26-1,38 (т, 2Н), 1,40-1,50 (т, 2Н), 2,23 (5, 3Н), 2,28 (ί, 1=3,7 Гц, 2Н), 2,39 (ί, 1=5,1 Гц, 2Н), 2,51 (ί, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,57 (ί, 1=4,9 Гц, 4Н), 6,46 (5, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 306 (МН)+.
4-(4-(2-(трет-бутил)-6-циклопропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амин.
Данное соединение получали из 2-(трет-бутил)-4-хлор-6-циклопропилпиримидина. Общий выход: 28%. !Н ЯМР (ДМСО-й6) δ 0,83-0,88 (т, 2Н), 0,92-0,97 (т, 2Н), 1,22 (5, 9Н), 1,34-1,38 (т, 2Н), 1,44-1,49 (т, 2Н), 2,28 (ί, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,39 (ί, 1=4,9 Гц, 2Н), 2,56 (ί, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,57 (ί, 1=4,9 Гц, 4Н), 6,49 (5, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 332 (МН)+.
4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амин.
Данное соединение получали из 2-(трет-бутил)-4-хлор-6-(трифторметил)пиримидина. Общий выход: 33%. !Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 1,36 (5, 9Н), 1,48-1,61 (т, 4Н), 2,38 (ί, 1=7,25 Гц, 2Н), 2,51 (ί, 1=5,15 Гц, 2Н), 2,72 (ί, 1=6,71 Гц, 2Н), 3,72 (5, 4Н), 6,59 (5, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 360 (МН)+.
4-(4-(2,6-Ди-трет-бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амин.
Данное соединение получали из 2,4-ди-трет-бутил-6-хлорпиримидина. Общий выход: 46%. 1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 1,24 (5, 9Н), 1,27 (5, 9Н), 1,34-1,49 (т, 4Н), 2,29 (ί, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,40 (ί, 1=5,0 Гц, 2Н), 2,53 (ί, 1=6,71 Гц, 2Н), 3,59 (ί, 1=4,8 Гц, 4Н), 6,47 (5, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 348 (МН)+.
4-(4-(2-(трет-бутил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-амин.
Данное соединение получали из 2-(трет-бутил)-4-хлорхиназолина. Общий выход: 66%. ИЭР-МС т/ζ 342 (МН)+.
4-(4-(7 -Хлорхинолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутан-1-амин.
Данное соединение получали из 2-(трет-бутил)-4-хлорхиназолина. Общий выход: 66%. ИЭР-МС т/ζ 319 (МН)+.
Биологическая активность.
Аффинность связывания. Аффинность целевых соединений определяли с применением экспериментов радиолигандного связывания. Все эксперименты радиолигандного связывания выполняли в соответствии с ранее описанными методами (Ьиеа&е К.К. еί а1. 8упар5е 2000, 38, 438-449; С1ш А. еί а1. Βίοогд. Меа. С1ет. 2005, 13, 77-87; Тау1ог, М. еί а1. 8упар5е 2010, 64, 251-266). Стабильно трансфицированные клетки НЕК, экспрессирующие человеческие дофаминовые рецепторы длинные-02 и Ό3, были получены с применение бицистронного экспрессионного вектора р1КЕ8иео2 (С1оп1есН, Пало-Альто, Калифорния). Уровни экспрессии человеческих дофаминовых рецепторов Ό2 и Ό3 в клетках НЕК составляли 57941±14686 фмоль/мг белка и 4202±1516 фмоль/мг белка соответственно. Конкурентные кривые получали с применением 125Ι-ΙΑΒΝ. Мембранные гомогенаты (50 мкл) суспендировали в 50 мМ трис-НС1/150 мМ №С1/10 мМ ЭДТА буфере, рН 7,5, и инкубировали с 50 мкл 125Ι-ΙΑΒΝ при 37 °С в течение 60 мин. Неспецифическое связывание определяли, используя 4 мкМ (+)-бутакламол. Применяли концентрацию радиолиганда, приблизительно равную значению Ка, и концентрацию конкурентного ингибитора применяли в диапазоне более пяти порядков величины. Связывание останавливали путем добавления холодного промывочного буфера (10 мМ трис-НС1/150 мМ №С1, рН 7,4) и фильтрованием через стекловолоконный фильтр (8сЫеюйег апа 8с1ше11 Νο. 32). Фильтры промывали 10 мл холодного буфера и количественно измеряли радиоактивность. Для 1251-меченых радиолигандов (эффективность=75%) применяли гамма- 31 029054
счетчик Раскагб СоЬга. Концентрацию белка определяли с использованием реагента ВСА (Иегее) с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта белка. Данные экспериментов конкурентного ингибирования моделировали с применением нелинейного регрессионного анализа для определения концентрации ингибитора, который ингибирует 50% специфического связывания радиолиганда (значение 1С50). Конкурентные кривые моделировали для одиночного сайта. Данные конкурентных кривых зависимости "доза-эффект" анализировали с применением программы ТаЫесигуе (1апбе1). Значения 1С50 преобразовывали в равновесные константы диссоциации (значения К£) с применением коррекции ЧенгаПрусоффа. Данные аффинности связывания для соединений из примеров представлены в табл. 1-3 вместе с рассчитанным коэффициентом селективности 1)3 (Ώ2 Κί/Ώ3 Κι). Данные показали, что большинство соединений согласно настоящему описанию связываются с рецепторами 1)3 с умеренной или высокой аффинностью и являются селективными в отношении дофаминового рецептора 1)3 по сравнению с дофаминовым рецептором 1)2.
Таблица 1
Данные аффинности связывания для мочевин
Соед. ϋ3 Κΐ (нМ) ϋ2 Κΐ (нМ) ϋ2/ϋ3
1 2,0 + 0,2 124 + 26,2 62
2 14,2 + 2,9 303 + 10,4 21
3 0,39 + 0,10 21,0 ±2,4 54
4 4,1 + 1,0 294 + 59,6 72
5 2,7 + 0,1 366+ 18,0 136
6 29,2 + 5,3 12888 + 2510 442
7 41,5 + 9,1 3878 + 1225 93
8 2,7 + 0,7 470 + 34 174
9 15,1+2,8 515 + 59,6 34
10 15,1+4,2 337 + 67,8 22
11 9,8 + 1,2 1171+128 119
12 26,9 + 4,9 933 + 91 35
13 43,1+4,8 4044 + 965 94
14 21,4 + 3,4 738 + 88,8 34
15 19,3 + 1,6 582 + 127 30
16 21,2+1,4 894 + 200 42
17 16 + 0,8 843 + 95 52
18 24,6 + 4,9 759 + 97,0 31
19 25,2 + 5,5 861+137 34
20 13,0 + 0,7 762+ 159 58
21 11,6 + 0,9 557 + 79,5 48
22 24,7 + 5,4 928 + 231 38
23 22,8 + 4,2 802 + 179 35
24 29,9 + 5,6 1178 + 265 39
25 16,6 + 2,2 385 + 58,5 23
26 8,7 + 2,2 707 + 96,2 81
27 29,6 + 3,2 1049 + 95,7 35
28 19,4 + 4,8 428 + 102 22
29 8,0+1,6 740 + 98,3 92
30 5,9+1,1 455 + 86,0 77
31 2,6 + 0,3 97,4 + 21,7 38
32 13,7 + 3,1 1188 + 67,4 87
33 8,6+1,8 463 + 55,1 54
34 12,7 + 2,5 524 + 42,2 41
35 12,8 + 2,3 331 + 51,9 26
36 16,7 + 4,4 530 + 45 32
37 29,0 + 2,4 998 + 252 34
38 3,5 + 0,7 605 + 62 173
39 12,2 + 2,0 778 + 29,5 64
40 2,3 + 0,5 994 + 106 432
41 22,9 + 5,0 490 + 70,0 21
42 2,3 + 0,3 646 + 1,5 281
43 15,0 + 3,1 1022 + 75,6 68
44 49,3 + 11,2 1108 + 104 22
45 25,1+5,5 621+143 25
46 31,9 + 7,2 906 + 169 28
47 1,9 + 0,4 101,6 + 11,0 53
48 11,0 + 2,4 1621 + 402 147
49 27,0 + 3,9 1274 + 291 47
50 18,4 + 2,6 603 + 104 33
51 44,1 + 8,1 1290 + 248 29
52 7,3 + 1,6 680+ 135 93
53 35,2 + 8,2 713 + 78,3 20
54 40,3 + 7,2 1046 +149 26
55 3,0 + 0,2 536+ 118 182
56 9,5 + 1,7 308 + 29,9 33
- 32 029054
Таблица 2
Данные аффинности связывания для дополнительных мочевин
Соед. ϋ3 Κΐ (нМ) ϋ2 Κΐ (нМ) ϋ2/ϋ3
57 35,5 + 7,2 644 + 6,6 18
58 70,6 + 14,8 789+ 192 И
59 19,4 + 4,1 342 + 22,0 18
60 46,6 + 9,1 570+ 119 12
61 48,0+10,8 896 + 193 19
62 106 + 5,5 1519 + 344 14
63 19,2 +3,6 359 + 45,8 19
64 9,8 + 2,0 167 + 25,5 17
65 8,6+1,1 128 + 25,8 15
66 9,6 + 2,2 125 + 25,3 13
67 73,8 + 17,5 626 + 143 8
68 13,8 + 2,4 184 + 46,6 13
69 29,8 + 3,8 215 + 54,1 7
70 33,5 + 8,0 215 + 36,3 6
71 27,4 + 3,8 281 +46,5 10
72 84,2 + 20,3 820 + 178 10
73 130+13 990 + 192 8
74 66,8 + 16,3 585 + 72,7 9
75 9,9+1,7 59,3 + 7,5 6
76 18,0 + 3,0 125 + 26,6 7
77 138 + 28,8 981 +73,9 7
78 29,0 + 4,8 448 + 75,9 15
79 51,8 + 11,4 834+ 133 16
80 118 + 20,1 863 + 135 7
81 44,2 + 8,2 507 + 16,6 11
82 129 + 21,9 668 + 135 5
83 112+19,1 1550 + 349 14
84 95,7 + 14,6 2608 + 79,1 27
85 87,9 + 22,8 2788 + 942 32
86 110+11,6 1849 + 197 17
87 28,3 + 5,3 382 + 91 14
88 668 + 122 10541 +2235 16
89 110 + 21,6 1181+180 11
90 128 + 30,3 1341+166 10
91 200 + 47,6 1208 + 211 6
92 166 + 4,1 1352 + 241 8
93 84,8 + 21,3 560 + 53 7
94 219 + 23,8 5485 + 1153 25
95 215 + 45,5 5558 + 1345 26
96 74,9 + 15 >5000 >66
97 245 + 46,4 2440 + 175 10
98 1018 + 201 6405 + 1098 6
99 299 + 37,8 7249 + 754 24
100 5318 + 2215 >100000 >18
101 57,1+3,5 789 + 45,7 14
102 19,2 962 50
- 33 029054
Таблица 3
Данные аффинности связывания для амидов
Соед. ϋ3 Κΐ (нМ) Ό2 Κΐ (нМ) ϋ2/ϋ3
103 9,4 + 2,3 1510 + 384 160
104 35,3 + 4,8 5162 + 822 146
105 34,5 + 7,6 1015 + 68,2 29
106 62,0 +12,7 3092 + 768 50
107 30,6 + 7,4 970 +137 32
108 31,7 + 7,4 809 +194 26
109 35,6+1,4 337 + 24,3 9
по 167 + 8,5 1797 + 257 11
111 9,3+2,1 366 + 33,7 39
112 8,4 + 0,7 191+32,9 23
113 4,2 + 0,6 511,3 + 65,6 122
114 11,8 + 1,1 435,5 + 43,4 37
115 8+1,6 450 + 52,1 56
116 10,2+1,8 654,8 + 80,6 64
117 20,5 + 3,5 572 + 71,8 28
118 28,7 + 4,9 1883 + 488 66
119 45,4 + 11,3 934 + 222 21
120 28,8 + 6,1 301 +63,1 10
121 27,3 + 3,4 298 + 74,1 11
122 18,8 + 3,5 361+71,1 19
123 78,2 + 19,2 1452 + 275 19
124 98,7 + 24,3 4983 + 843 50
125 134 + 29,3 4604 + 785 34
126 161+26,2 1260 + 142 8
127 253 + 23,3 1133 + 63,8 4
128 285 + 77 2331 +785 8
129 323 + 75 3561+1947 11
130 524 +142 13567 + 6256 26
Функциональная активность.
Митогенный анализ.
Агонистическая стимуляция дофаминовых рецепторов Ό2 или Ό3 приводит к увеличению митогенной активности (Ρίίοπ С. е! а1. Еиг. I. Рйагтасо1. 1994, 268, 129-139). Данные анализы основаны на поглощении 3Н-тимидина пролиферирующими клетками.
Митогенный функциональный анализ Ό2.
Клетки СНО, экспрессирующие человеческие рецепторы Ό2 (клетки СНОр-Э2), выращивали в минимально обогащенной питательной среде (альфа-МЕМ) с добавлением 10%-ной фетальной бычьей сыворотки (РС8), 0,05% антибиотика Пен-Стреп (реп-§1гер) и 200 мкг/мл антибиотика генетицина (0418). Для измерения Э2-стимуляции митогенеза (анализ агониста) или ингибирования квинпирольной стимуляции митогенеза (анализ антагониста) клетки СНОр-Э2 высевали в 96-луночный планшет в концентрации 5000 клеток/лунку. Клетки инкубировали при 37°С в альфа-МЕМ с добавлением 10% РС8. После 4872 ч клетки дважды промывали бессывороточной средой альфа-МЕМ и инкубировали в течение 24 ч при 37°С. Серийные разведения тестируемых соединений готовили в бессывороточной среде альфа-МЕМ при помощи роботизированной системы Вютек гоЬоНсз §у§1ет. В функциональном анализе агонизма среду удаляли и заменяли 100 мкл тестируемого соединения в бессывороточной альфа-МЕМ. При анализе антагониста добавляли серийное разведение предполагаемого тестируемого соединения антагониста в 90 мкл (1,1Х конечной концентрации) и добавляли 300 нМ квинпирола (конечная концентрация 30 нМ) в 10 мкл. После 24-часовой инкубации при 37°С в каждую лунку добавляли 0,25 мкКи [3Н]тимидина в альфа-МЕМ с добавлением 10% РС8, и затем планшеты инкубировали в течение 2 ч при 37°С. Клетки трипсинизировали путем добавления раствора трипсина 10Х (1% трипсина в кальций-магний бесфосфатном солевом буфере), планшеты фильтровали и подсчитывали как обычно. Квинпирол применяли в качестве внутреннего контроля, и в целях сравнения добавляли дофамин. Бутакламол применяли в качестве стандартного антагониста.
Митогенный функциональный анализ Ό3.
Клетки СНО, экспрессирующие человеческие рецепторы Ό3 (клетки СНОр-Э3), выращивали в минимально обогащенной питательной среде (альфа-МЕМ) с добавлением 10%-ной фетальной бычьей сыворотки (РВ8, ЛИа§ Вю1одюа1§), 0,05% антибиотика Пен-Стреп (реп-§1гер) и 200 мкг/мл антибиотика генетицина (0418). Для измерения Э3-стимуляции митогенеза (анализ агониста) или ингибирования квинпирольной стимуляции митогенеза (анализ антагониста) клетки СНОр-Э3 высевали в 96-луночный планшет в концентрации 5000 клеток/лунку. Клетки инкубировали при 37°С в альфа-МЕМ с добавлением 10% РС8. После 48-72 ч клетки дважды промывали бессывороточной средой альфа-МЕМ и инкубировали в течение 24 ч при 37°С. Серийные разведения тестируемых соединений готовили в бессывороточной среде альфа-МЕМ при помощи роботизированной системы Вютек гоЬобсз §у§1ет. В функциональном анализе агонизма среду удаляли и заменяли 100 мкл тестируемого соединения в бессывороточной альфа-МЕМ. При анализе антагониста добавляли серийное разведение предполагаемого тестируемо- 34 029054
го соединения антагониста в 90 мкл (1,1Х конечной концентрации) и добавляли 300 нМ квинпирола (конечная концентрация 30 нМ) в 10 мкл. После 16-часовой инкубации при 37°С в каждую лунку добавляли 0,25 мкКи [3Н]тимидина в альфа-МЕМ с добавлением 10% ЕС8, и затем планшеты инкубировали в течение 2 ч при 37°С. Клетки трипсинизировали путем добавления раствора трипсина 10Х (1% трипсина в кальций-магний бесфосфатном солевом буфере), планшеты фильтровали и подсчитывали как обычно. Квинпирол применяли в качестве внутреннего контроля и в целях сравнения добавляли дофамин. Бутакламол применяли в качестве стандартного антагониста. Данные анализировали с применением программного обеспечения ОгарБРАЭ Рпзш, и активность агониста выражали как значения ЕС50 или % стимуляции, и активность антагониста выражали как значения ЕС50. В данных анализах, основанных на % максимальной стимуляции по сравнению со стандартным агонистом квинпиролом (100%), соединения разделили на следующие категории: >90% полный агонист; 70-90% от частичного до полного агониста; <70% частичный агонист; 0-20% возможный антагонист. Внутренние активности некоторых соединений из примеров приведены в табл.4 и 5.
Таблица 4
Функциональная активность мочевин в митогенном анализе
Соед Ό2 Агонист ЕС50 (нМ) Ό2 Агонист Ешах ϋ2 Антагонис т 1С50 (нМ) ϋ2 Антагонист 1щах ϋ3 Агонист ЕС50 (нМ) ϋ3 Агонист Ешах ϋ3 Антагонис т 1С50 (нМ) ϋ3 Антагонис т 1щах
3 НЕ ОПРЕД. <20% при 10 мкМ 14,6 + 5,5 91,0 % при 10 мкМ НЕ ОПРЕД. <20% при 10 мкМ 3,43 + 0,29 93,1 %
8 >10 мкМ <1% при 10 мкМ 440 +160 100% при 10 мкМ >10 мкМ 3% при 10 мкМ 125 + 37 88,2 %
29 >10 мкМ <1% при 10 мкМ 232 + 61 99,9 % при 10 мкМ >10 мкМ <5% при 10 мкМ 54,7 + 9,4 83,8 %
32 >10 мкМ <1% при 10 мкМ 257 + 90 100% при 10 мкМ >10 мкМ <8% при 10 мкМ 195 + 39 84,4 %
47 НЕ ОПРЕД. <20% при 10 мкМ 286 + 27 98,5 % при 10 мкМ НЕ ОПРЕД. <20% при 10 мкМ 40+15 96,8 %
48 НЕ ОПРЕД. НЕ ОПРЕД. НЕ ОПРЕД. НЕ ОПРЕД. >10 мкМ <5% при 10 мкМ 2000 + 480 81,2%
Таблица 5
Функциональная активность амидов в митогенном анализе
Соед Ό2 Агонист ЕС50 (нМ) Ό2 Агонист Ешах Ό2 Антагонис т 1С50 (нМ) Ό2 Антагонист ϋ3 Агонист ЕС50 (нМ) ϋ3 Агонист Ешах ϋ3 Антагонис т 1С50 (нМ) ϋ3 Антагонис т Ьпах
113 НЕ ОПРЕД. 0% при 10 мкМ 2300±1100 НЕ ОПРЕД. НЕ ОПРЕД. 0% при 10 мкМ 157 ±34 НЕ ОПРЕД.
114 НЕ ОПРЕД. <1% при 10 мкМ 205 + 48 НЕ ОПРЕД. НЕ ОПРЕД. 14% при 10 мкМ 51+21 НЕ ОПРЕД.
115 НЕ <20% при 10 420 + 120 96,6 % при 10 НЕ <20% при 10 245 + 33 94,7 %
ОПРЕД. мкМ мкМ ОПРЕД. мкМ
116 НЕ ОПРЕД. <1% при 10 мкМ 1160+110 НЕ ОПРЕД. НЕ ОПРЕД. <1% при 10 мкМ 637 + 99 НЕ ОПРЕД.
117 НЕ НЕ ОПРЕД. НЕ ОПРЕД. НЕ ОПРЕД. НЕ <20% при 10 120 + 22 97,2 %
I ОПРЕД. | || I ОПРЕД. | мкМ
Функциональная активность.
Цельноклеточный аденилатциклазный анализ.
Внутреннюю активность соединений оценивали путем определения их способности ингибировать форсколинзависимую (100 мкМ) стимуляцию активности аденилатциклазы с применением цельноклеточного анализа. Цельноклеточный анализ накопления циклического АМФ проводили на стабильно трансфицированных клетках НЕК, экспрессирующих человеческие дофаминовые рецепторы Ό2 или Ό3. Данный метод представляет собой адаптацию ранее опубликованного метода (8и е! а1., СусБс Жс1еоИбе Кез. 1976, 2, 257-285). Подробности, касающиеся данного метода, были опубликованы в (СБи А. е! а1. Вюогд. Меб. СБеш. 2005, 13, 77-87; Тау1ог М. е! а1. 8упарзе 2010, 64, 251-266). Сливающиеся клетки НЕК (60-80%), трансфицированные рекомбинантными Э2-подобными рецепторами дофамина, выращивали в 75 см культуральных матрасах на среде ОМЕМ с 10%-ной фетальной бычьей сыворотки, содержащей генетицин. Эндогенный пул АТФ радиоактивно метили путем предварительной инкубации клеток в бессывороточной среде ЭМЕМ/25 мМ Нерез, содержащей 2 мкКи/мл [2,8-3Н]-аденина (20 Ки/ммоль), в инкубаторе с 5% СО2 при 37°С в течение 75 мин. Радиоактивную среду удаляли путем аспирации. В матрасы добавляли бессывороточную среду Г)МЕМ (5,6 мл), содержащую 25 мМ НЕРЕ8, рН 7,4 и 0,1 мМ изобутилметилксантина ингибитора фосфодиэстеразы. Отбирали 400 мкл аликвоты клеток и добавляли к 50 мкл форсколина (100 мкМ) и 50 мкл тестируемого лекарственного средства или квинпирола в ЭМЕМНЕРЕ8. Клетки инкубировали в течение 20 мин при 37°С (при перемешивании на вортексе каждые 5 мин. Реакцию останавливали путем добавления 0,5 мл 10%-ной трихлоруксусной кислоты (мас./об.), содержащей 1,0 мМ немеченого циклического АМФ в качестве стандарта извлечения. Собирали фракции [3Н]-циклического АМФ и [3Н]-АТФ с последующим разделением с использованием колонок Г)о\уе\ АС50А-Х4 и оксида алюминия. Конечный выход [3Н]-циклического АМФ корректировали на извлеченный с колонки немеченый циклический АМФ, определенный спектрофотометрически (ОЭ259). Результаты представляли как процент превращения [3Н]-АТФ в [3Н]-циклический АМФ. Значения процента ингибирования приведены как фактический процент ингибирования накопления 3Н-цАМФ по отношению к анализу, проведенному в отсутствие тестируемого соединения, минус базальная активность. Значения представлены как средние значения±стандартная ошибка среднего. В каждом анализе в качестве кон- 35 029054
трольных соединений применяли классические антагонисты и агонисты (галоперидол и квинпирол соответственно) Б2-подобных рецепторов дофамина. Процент максимального ответа представлял собой значения для ингибирования нормализованные к значению для полного агониста квинпирола. Концентрации всех соединений составляли >10Х значения К! соединения в человеческих дофаминовых рецепторах Ό2 или Ό3, полученные из экспериментов конкурентного связывания радиолигандов. Данные для соединений из примеров представлены в табл. 6 и 7.
Таблица 6
Функциональная активность мочевин в циклазном анализе
Соед. Конц. (нМ) Нормализованный % ингибирования Ό2 циклазы Конц. (нМ) Нормализованный % ингибирования ϋ3 циклазы
1 4000 91,4 + 2,4 20 48,3 + 9,4
3 500 61,0 + 4,5 5 66,4 + 16,4
4 3000 -9,2 + 8,3 50 8,2 + 4,2
5 4000 54,5 + 4,5 30 73,4+11,0
6 НЕТ ДАННЫХ НЕ ОПРЕД. 300 26,4 + 4,6
7 40000 30,4 + 14,6 500 42,4 + 8,9
8 5000 -4,8 + 4,1 50 60,7 + 10,7
11 12000 24,4 + 3,8 100 43,1+9,4
13 НЕТ ДАННЫХ НЕ ОПРЕД. 400 61,9 + 6,4
26 8000 34,0 + 9,1 90 20,0 + 6,2
29 8000 21,8 ±6,6 80 60,9 ± 4,0
30 5000 6,1+7,5 80 9,1 + 5,8
32 НЕТ ДАННЫХ НЕ ОПРЕД. 200 40,8 + 9,7
39 8000 -24,0 + 7,0 200 19,8 + 6,7
40 10000 -39,1 + 12,5 30 30,0 + 7,9
47 НЕТ ДАННЫХ НЕ ОПРЕД. 20 78,9+17,1
48 НЕТ ДАННЫХ НЕ ОПРЕД. 200 64,3 + 10,4
52 7000 -5,9 + 5,4 80 11,6 + 3,1
55 6000 6,3 + 4,3 30 61,7 + 6,4
Таблица 7
Функциональная активность амидов в циклазном анализе
Соед. Конц. (нМ) Нормализованный % ингибирования Ό2 циклазы Конц. (нМ) Нормализованный % ингибирования ϋ3 циклазы
103 НЕТ ДАННЫХ НЕ ОПРЕД. 100 51,6 + 13,4
104 НЕТ ДАННЫХ НЕ ОПРЕД. 400 53,4 + 13,0
113 5000 - 1,9 + 13,3 50 27,7 + 7,0
115 НЕТ ДАННЫХ НЕ ОПРЕД. 100 37,8 + 5,4
116 НЕТ ДАННЫХ НЕ ОПРЕД. 200 31,5 + 7,0
120 4000 8,9 + 5,0 300 47,4 + 4,4
Функциональная активность. Анализы рекрутирования β-аррестина.
Антагонистическую активность соединений против агониста, вызванную рекрутированием βаррестина к рецепторам Ό3Κ и Ό2ΕΚ, измеряли при помощи наборов БхзеоуегКх Ра1Ы 1ип1ег еХргезз. Вкратце, клетки И2О8 ΌΚΏ3 (БхзеоуеКх #93-О591Е3) и СНО-К1 ΌΚΏ2Ε (БхзеоуеКх # 93-0579Е2) высевали с плотностью 2500 клеток/лунку в 384-луночные белые планшеты с прозрачным дном (Согшпд #3707) с применением реагентов ΙΧΐΙιΙ 1ип1ег Се11 Р1аНпд Кеадеп1з, СР0 (БхзеоуеКх #93-0563К0) и СР2 (В1зеоуеКх #93-0563К2) соответственно и инкубировали при 37°С в течение 48 ч. Для определения значений ЕС80 стандартных агонистов клетки обрабатывали в нескольких концентрациях (начиная от 190 нМ, разбавление 1:3, 12 точек доз) (+)-РБ128907 (БхзеоуеКх # 92-1163) для ΌΚΏ3 и РегдоЫе (БхзеоуеКх #92-1162) для ΌΚΏ2Ε. После инкубации при 37°С в течение 90 мин добавляли проявляющий реагент В1зеоуеНх, планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин и измеряли люминесценцию на планшетном ридере Зупегду 4 (ВюТек). Данные наносили на график и рассчитывали значения ЕС80 агонистов с применением программного обеспечения ОгарЬРай Рпзш. Для антагонистической активности клетки высевали, как описано выше, и обрабатывали в нескольких концентрациях (начиная от 500 нМ, полулогарифмическое разбавление, 10 точек доз) тестируемых соединений в реагенте Р1айпд Кеадеп! с 0,1% ДМСО. После 30 мин предварительного инкубирования при 37°С клетки обрабатывали дозой ЕС80 агониста (8 нМ РБ128907 для ΌΚΒ3 и 6 нМ РегдоЫе для ΌΚΒ2Ε) и инкубировали при 37°С в течение дополнительных 90 мин. Затем добавляли проявляющий реагент В1зеоуеКх, и планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин, измеряли люминесценцию и рассчитывали значения 1С50. Данные для соединений из примеров представлены в табл. 8 и 9.
Таблица 8
Антагонистическая активность мочевин в анализе рекрутирования β-аррестина
Соед. Ό2 1С50 (нМ) ϋ3 1С50 (нМ) ϋ2 1С5оЛ)3 1С50
5 376 + 31 3,86 + 2,51 97
8 >500 6,15 + 0,33 >81
40 157 + 11 0,80 + 0,24 196
48 >500 28,1+4,9 >18
55 >500 26,2 + 10,2 >19
- 36 029054
Таблица 9
Антагонистическая активность амидов в анализе рекрутирования β-аррестина
Соед. Ό21С50 (нМ) 1)3 1С50 (нМ) 1)21С50/О3 1С50
103 >500 6,75 + 1,81 >74
104 >500 33,7 ± 14,3 >15
113 261 ±54 0,56 + 0,12 466
120 217 ± 10 7,20 ± 3,68 30
121 281+43 28,8 + 2,7 10
Функциональная активность. Анализы связывания [358]ΟΤΡγ8.
Клетки яичника китайского хомячка (СНО), экспрессирующие человеческие рецепторы И2Б и Ό3, использовали в качестве источника мембранных фракций, которые отмывали и ресуспендировали в буфере для анализа, содержащем Мд2+, Να+, этиленгликольтетрауксусную кислоту (ΕΟΤΑ) и бычий сывороточный альбумин. Анализы связывания ΟΤΡγ8 проводили в конечном объеме 0,5 мл для СНО Ό2 и в 1 мл для СНО Ό3, содержащем тестируемое лекарственное средство или дофамин (1 мм для И2-клеток и 100 мкм для И3-клеток) в качестве показателя плато связывания, [358]ΟΤΡγ8 (0,11 нм для СНО Ό2 и 0,07 нм для СНО Ό3, 1250 Ки/ммоль, Регкт Е1тег, Бостон, Массачусетс 02118); и суспензию клеточных мембран (в буфере для анализа и ГДФ (ΟΤΡ) в конечной концентрации 3 мкМ для СНО Ό2 и 6 мкМ для СНО Ό3). После предварительной инкубации с тестируемыми соединениями, клеточными мембранами и ГДФ в течение 15 мин при 30 °С на водяной бане со встряхиванием добавляли [358]ΟΤΡγ8 и продолжали инкубирование в течение дополнительных 45 мин. Клеточные мембраны собирали на фильтрах Бгапбе1 ОБ/В йБегта1;з с помощью 24-контактного коллектора Бгапбе1 (ВютеФса1 КезеагсБ & Беуе1ортеп1 БаЬога!опез, 1пс., Гейтерсберг, Мэриленд). Неспецифическое связывание [358]ΟΤΡγ8, измеренное в присутствии 10 мкМ ΟΤΡγ8, составляло очень небольшую часть (5% или менее) от основного связывания в отсутствие тестируемого соединения и не влияло на ЕС50 (концентрацию, вызывающую полумаксимальную стимуляцию) тестируемых соединений, которые оценивали нелинейным логарифмическим приближением (логистическая модель) с помощью Ο^^§^ηΡ^о 7.0. Плато связывания (максимальная стимуляция связывания) для тестируемого соединения выражали в виде процента максимального связывания, которое наблюдалось с полным агонистом дофамина (%Ешах). Антагонистическую активностью оценивали посредством анализа фиксированной концентрации тестируемого соединения и различных концентраций агониста дофамина, (0,001-100 мкМ для СНО Ό2 и 0,1 нМ -10 мкМ для СНО Ό3). Ке является функциональной К) (равновесной константой диссоциации) антагониста и ее рассчитывали в соответствии с уравнением: [тестируемое соединение]/(ЕС50-2/ЕС50-1 -1), где ЕС50-2 представляет собой значение ЕС50 в присутствии тестируемого соединения, и ЕС50-1 представляет собой значение в отсутствие тестируемого соединения. Данные для соединений из примеров представлены в табл. 10.
Таблица 10
Антагонистическая активность в анализе связывания [358]ΟΤΡγ8
Соед. СНО-Н)2 Ке (нМ) сно-ьцз ке (нМ) ЦЗ Ке/Ц2 Ке
103 НЕ ОПРЕД. 18,7 + 4,4 НЕТ ДАННЫХ
113 111+25 1,32 + 0,35 84
Исследования т νίνο. Влияние на самостоятельное введение кокаина.
Данные исследования проводили с использованием крыс Боп§ Ενапз с применением стандартных протоколов (Ршп1ап М.О. е1 а1. ΡзусБοрБа^тасο1. 2004, 175, 53-59; Капа1Ф К. е1 а1. ΒеБаν. ΡБа^тасο1. 2011, 22, 347-353). Сеансы самостоятельного введения кокаина проводили в шестнадцати рабочих камерах: восемь измерительных камер 30x22x27 см (ДхШхВ) и другие восемь измерительных камер 26x26x30 см (ДхШхВ). Каждая камера была расположена внутри звукоизолированной камеры и оснащена двумя выдвижными рычагами, белым светом над каждым рычагом и тросом. Полиэтиленовая трубка, покрытая тросом, соединяла животное посредством жидкостного шарнира со шприцом в шприцевом насосе (Ка/е1, 3,33 об/мин). Кокаин растворяли в 0,9%-ном физиологическом растворе до достижения дозы 0,375, 0,75 и 1,5 мг/кг/инъекцию. Тестируемое соединение 113 растворяли в дистиллированной воде до достижения дозы 0, 3,75, 7,5 и 15 мг/кг и вводили в объемах 1 мл/кг. Первоначально животных обучили самостоятельному введению кокаина (0,75 мг/кг/инъекция) при графике подкрепления с фиксированным коэффициентом 1 (БК1) во время ежедневных 3-часовых сеансов. Каждый сеанс начинался с первичной инъекции и последующих инъекций наркотика путем нажатия рычага. В ответ на активированный активный рычаг шприцевой насос в течение 4,5 с производил внутривенное введение кокаина, и включался белый свет над активным рычагом на 20 с. Подсчитывали ответы на неактивный рычаг, но они не имели никаких последствий. Активные и неактивные рычаги (влево/вправо) уравновешивали по животным и оставляли неизменными в течение всего срока эксперимента. После того как животные показали равномерное протекание процесса самостоятельного введения в течение 3 последовательных сеансов, их помещали в график подкрепления с прогрессивным коэффициентом (ΡΚ), начиная с одной из трех выбранных случайным образом доз кокаина (0,375, 0,75 или 1,5 мг/кг/инъекция). Все ΡΚ сеансы-обучения и тесты длились 7 ч. График ΡΚ требовал от животного прогрессивно выдавать больше ответов, чтобы получить
- 37 029054
очередные инфузии кокаина (1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20 ...) во время сеанса (детали процедуры см., Есйагбкоп Ν.Κ. е! а1. 1. №игокст Ме!йобк. 1996, 66, 1-11). В соответствии с этим графиком необходимое нажатие на рычаг становилось настолько высоким, что в конечном итоге животные переставали отвечать и достигали точки остановки ВР (Ьгеак рош!). ВР в рабочем порядке определяли как общее число инфузий, полученных перед одночасовым периодом, в течение которого не было получено инфузий. Животных тестировали с дозой антагониста Ό3, когда они демонстрировали стабильные ВР. Стабильные ВР в рабочем порядке определяли как три последовательные ВР, которые не отличались более чем на 2 шага коэффициента и не показывали нисходящие или восходящие тенденции. В день тестирования животным внутрибрюшинно вводили 113 за 10 мин до начала сеанса самостоятельного введения. Каждое животное тестировали с одной дозой антагониста Ό3, определенной случайным образом из трех доз кокаина, насколько это возможно. После конкретного испытания дозу кокаина для животного изменяли на другую (определенную случайным образом), и устанавливали базовый уровень ВР для новой дозы. ВР во время тестового сеанса выражали в виде процента от средней ВР, полученной в течение последних трех базовых сеансов. Процент от базового уровня ВР и окончательный коэффициент (т.е. количество нажатий на рычаг, необходимых для ВР инфузии) анализированы с помощью раздельного двухфакторного дисперсионного анализа (АNОVА) с дозой 113 и дозой кокаина в качестве межгрупповых факторов. Поскольку не все животные были протестированы на каждом уровне фактора дозы кокаина, данный фактор обрабатывали как межгрупповой, а не в виде фактора повторных измерений, приводящий к более консервативному тесту. Значимые влияния были получены после парных сравнений с корректировками Тьюки. Ответ на кокаин в соответствии с графиком подкрепления РΚ был связан с дозами кокаина независимо от лечения антагонистом; обычно чем выше доза кокаина, тем выше конечные коэффициенты, полученные крысами (фиг. 1). Для лучшего понимания, как антагонист влияет на кокаиновое вознаграждение, авторы настоящего изобретения исследовали его влияние на ВР во время теста в виде процента ВР во время базового уровня для каждой крысы (фиг. 2). Соединение 113 вызвало дозозависимое снижение в процентах от базового уровня ВР, таким образом, что две более высокие дозы (7,5 и 15 мг/кг) уменьшали ВР в большей степени, чем 3,75 мг/кг (см. фиг. 2). Диаграммы уменьшения ВР с дозами 7,5 и 15 мг/кг не отличались друг от друга. Данные наблюдения подтверждали статистическими анализами. В частности, двухфакторный дисперсионный анализ ВР с дозой 113 и дозой кокаина в качестве факторов выявил основные значимые влияния антагониста рецепторов Ό3 (Р(3, 97)=12,1, р<0,05) и кокаина (Р(2, 97)=5,52, р<0,05), но между этими факторами не было никакого взаимодействия. Апостериорные сравнения Тьюки среди доз 113 показали, что животные, получавшие 3,75, 7,5 или 15 мг, показали значительное снижение в процентном отношении базового уровня ВР (рк<0,05) по сравнению с носителем. Доза 3,75 мг 113 значимо отличались от носителя и дозы 15 мг (р<0,05), но не от дозы 7,5 мг. Таким образом, соединение 113 вызывало дозозависимое снижение ВР для кокаина при графике подкрепления РЕ
Исследования ш νί\Ό. Влияние на самостоятельное употребление пищи.
Данные исследования проводили с использованием крыс Ьопд Еуапк с применением стандартных протоколов. Обучение и тестирование проводили в вентилируемых и звукоизолированных рабочих камерах с размерами 30x21x8 см. Каждая камера содержала два рычага, один источник света над каждым из рычагов, а также лоток для еды. Каждый рычаг располагался на расстоянии 2,5 см от напольного стержня и лотка для еды (размером 5x5 см), который располагался по центру между двумя рычагами. Другой набор животных (п=8) обучали нажимать на рычаг с подкреплением пищей в соответствии с графиком подкрепления ΕΚ1. Каждое нажатие на рычаг приводило к доставке 2 пищевых гранул и включению светового раздражителя на 3 с. Когда животные демонстрировали навыки ответа нажатия на рычаг, которые в рабочем порядке определяли как ответы в пяти последовательных 10-минутных сеансах, где общее количество вознаграждений за сеанс составляло более 100, тогда животных подвергали графику РЕ Животным позволяли продолжать ежедневные сеансы самостоятельного употребления пищи в соответствии с графиком РЕ пока они не показывали стабильные ВР (требования к стабильным ВР были такими же, как и в процедуре самостоятельного введения кокаина, которая описана выше). После стабилизации ВР животных тестировали с 0 или 3,75 мг дозами соединения 113 в соответствии с графиком РЕ После этого животных оставляли на графике РΚ по меньшей мере 3 сеанса и до демонстрации стабильных ВР, перед тестирования с другими дозами 113. Процент базового уровня ВР для самостоятельного употребления пищи анализировали с применением !-теста для зависимых измерений, сравнивая 0 и 3,75 мг дозы 113. Доза 3,75 мг 113 представляла собой самую низкую дозу данного соединения, которая вызвала значимое снижение ВР кокаина (фиг. 2), и не влияла на самостоятельное употребление пищи в соответствии с графиком подкрепления РΚ (см. фиг. 3). !-тест повторных измерений не показал значимое различие в процентах базового уровня ВР между дозами [!(7)=0,43, р=0,66]. Результаты показали, что самая низкая доза 113, которая вызвала значимое снижение ВР за кокаиновое вознаграждение, не влияла на ВР для самостоятельного употребления пищи.
Исследования ш У1уо. Влияние на двигательную активность.
Данные исследования проводили с использованием крыс Ьопд Еуапк с применением стандартных протоколов. Для экспериментов на двигательную активность применяли камеры двигательной активно- 38 029054
сти с размерами 43x43x30 см (ДхШхВ). Каждая камера была оснащена восемью фотоизлучателями, расположенными вдоль камеры на расстоянии 6 см над уровнем пола, каждый из которых располагался напротив фотоэлемента. Подсчет двигательной активности проводили при последовательном перекрывании соседних лучей. До получения любого лекарственного средства животных (п=96) для привыкания помещали в камеры двигательной активности на 2 ч в день в течение 3 дней подряд. На основе баллов двигательной активности, полученных в ходе третьего сеанса привыкания, животных распределяли в одну из 9 групп лечения. Четыре группы использовали для определения того, влияет ли соединение 113 само по себе на двигательную активность, а остальные 5 групп для определения влияния соединения 113 на двигательную активность, вызванную кокаином. Для экспериментов только с соединением 113 каждая из четырех групп получала одну из 4 доз 113 (0, 3,75, 7,5 или 15 мг/кг) за 10 мин до помещения в камеру двигательной активности. Для экспериментов взаимодействия 113 и кокаина каждой из 4 групп вводили одну из 4 доз соединения (0, 3,75, 7,5 или 15 мг/кг) за 10 мин до получения 10 мг/кг кокаина в виде второй инъекции. Пятая группа получила носитель 113 (деионизированную воду) в качестве первой инъекции и физиологический раствор в качестве второй. Сразу же после второй инъекции всех животных помещали в камеры двигательной активности. Подсчеты двигательной активности в экспериментах только с соединением 113 и 113/кокаином анализировали с применением раздельного двухфакторного смешанного дисперсионного анализа для дозы 113 (между группами) и 5-мин интервалами (повторные измерения) в качестве факторов. Значимые взаимодействия следовали за тестированием простых эффектов дозы 113 на каждом временном интервале. На фиг. 4 представлено влияние введения только 113 на спонтанную двигательную активность. Доза 3,75 мг, которая значимо снижала ВР кокаина и никак не влияла на ВР самостоятельного потребления пищи, не оказывала никакого влияния на спонтанную двигательную активность. Было показано, что дозы 7,5 и 15 мг уменьшали двигательную активность в первые 5 мин тестирования, но после этого не влияли на активность.
Раздельный двухфакторный смешанный дисперсионный анализ для дозы 113 (между группами) и временными интервалами (повторные измерения) в качестве факторов показал значимое влияние времени [1(23, 621)=64,12, р<0,05], но не показал ни дозозависимости 113, ни взаимодействия между этими факторами.
На фиг. 5 представлено влияние 113 на двигательную активность, вызванную кокаином. Группы, обработанные любой дозой 113 и кокаином, показали меньшую двигательную активность, чем группы с носителем/кокаином, но не меньшую, чем в группе с носителем/носителем, в течение первых 20 мин сеанса. Данное уменьшение двигательной активности, вызванной кокаином, оказалось зависимо от дозы; наибольшие дозы 113 вызывали большее снижение двигательной активности, вызванной кокаином, чем более низкие дозы. Двухфакторный смешанный дисперсионный анализ для дозы 113 (между группами) и временными интервалами (повторные измерения) в качестве факторов показал значимое взаимодействие 113хвремя [Р(92, 805)=2,9, р<0,05], значимое влияние дозы 113 [1(4, 35)=5,91, р<0,05] и значимое влияние времени [1(23, 805)=73,4, р<0,05]. Испытания простых влияний дозы 113 в каждом временном интервале показали значимые влияния дозы на каждых 5, 10, 15, 20, 30 и 35 мин интервалах. Апостериорные сравнения Тьюки показали, что группа носитель/кокаин значимо отличалась от группы носитель/носитель на 10, 15, 20, 30 и 35 мин интервалах, от 15 мг дозы 113 на 5, 10, 15 и 20 мин интервалах, от 7,5 мг дозы 113 на 5 и 15 мин интервалах и от 3,75 мг дозы 113 на 15 мин интервале. Результаты показали, что 113 снижало двигательную активность в первые 5 мин сеанса, но не позже, и в целом ни одна из испытанных доз не оказывала значимого влияния на спонтанную двигательную активность в любое время во время тестовых сеансов. Тем не менее, соединение 113 в зависимости от его дозы значимо снижало двигательную активность, вызванную кокаином.
Исследования ίη νίνο. Влияние на возобновление.
Крыс обучали самостоятельно вводить кокаин (1,0 мг/кг/инъекция) в соответствии с графиком подкрепления РК.1 в течение ежедневных 3-часовых сеансов, и после получения стабильных ответов (как описано выше) изменяли график на РК3. После установления стабильных ответов в соответствии с графиком РК3 начинали гасящее обучение. Стабильный ответ определяли следующим образом: 12 сеансов подряд, в которых суммарные вознаграждения за сеанс составляли более 20 и в которых суммарные вознаграждения за сеанс за последние три сеанса были в пределах ±10% от среднего значения трех сеансов. Во время сеансов гашения (каждый длительностью 3 ч) подсчитывали активные и неактивные рычаги, но это не имело никаких запрограммированных последствий. Для любой крысы сеанс гашения продолжался до тех пор, пока она не выдавала менее 7 нажатий в час на активные рычаги и менее 7 нажатий в час на неактивные рычаги для трех последовательных сеансов. После получения критерия гашения каждую крысу тестировали в одном 1 ч сеансе возобновления; каждая крыса получала внутрибрюшинную инъекцию носителя или одной из 3 доз тестируемого соединения и 20 мин спустя ее помещали рабочую камеру. В начале сеанса возобновления два раза демонстрировали кокаин-ассоциированные раздражители (свет в течение 20 с и насос в течение 4,5 с), один раз на 25 с и снова на 2 мин за сеанс. Нажатие на активный рычаг зажигало свет и активировало насос. Нажатие на неактивный рычаг не имело никаких последствий. Для каждой группы данные состояли из общего числа ответов на активный рычаг и общего
- 39 029054
числа ответов на неактивный рычаг в течение сеанса возобновления. Животные демонстрировали возобновление нажатий на активный рычаг во время теста на возобновление, вызванное раздражителем (см. группу с носителем на фиг. 6). Данное влияние на возобновление резко снижалось в зависимости от дозы с увеличением дозы 113 (см. фиг. 6).
В соответствии с настоящим изобретением соединения согласно настоящему описанию можно применять по отдельности или в соответствующей комбинации, а также можно применять в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями и другими фармацевтически активными соединениями. Активный агент может присутствовать в фармацевтической композиции в любом подходящем количестве.
Фармацевтически приемлемые носители, описанные в настоящем изобретении, например основы, адъюванты, вспомогательные вещества или разбавители, хорошо известны специалистам в данной области техники. Обычно фармацевтически приемлемый носитель химически инертен по отношению к активным соединениям и не имеет негативных побочных эффектов или токсичности при применении. Фармацевтически приемлемые носители могут включать полимеры и полимерные матрицы.
Выбор носителя отчасти будет определяться конкретным способом, применяемым для введения композиции. Таким образом, существует большое разнообразие подходящих составов фармацевтической композиции согласно настоящему описанию. Следующие составы для перорального, аэрозольного, парентерального, подкожного, внутривенного, внутриартериального, внутримышечного, внутрибрюшинного, интратекального, ректального и вагинального введения являются только иллюстративными и ни в какой мере не ограничивающими.
Составы, подходящие для перорального введения, могут состоять из (а) жидких растворов, например из эффективного количества соединения, растворенного в разбавителе, таком как вода, физиологический раствор или апельсиновый сок; (Ь) из капсул, саше, таблеток, леденцов и пастилок, каждый из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента в виде твердых веществ или гранул; (с) из порошков; (б) из суспензий в подходящей жидкости и (е) из подходящих эмульсий. Жидкие составы могут содержать разбавители, такие как вода, циклодекстрин, диметилсульфоксид и спирты, например этанол, бензиловый спирт, пропиленгликоль, глицерин и полиэтиленовые спирты, включая полиэтиленгликоль, с добавлением или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностноактивного вещества, суспендирующего агента или эмульгатора. Капсульные формы могут представлять собой обычные твердые или мягкие желатиновые оболочки, содержащие, например, поверхностноактивные вещества, смазывающие вещества и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза, фосфат кальция и кукурузный крахмал. Таблетированные формы могут включать одно или более из перечисленного: лактозу, сахарозу, маннит, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновую кислоту, микрокристаллическую целлюлозу, камедь, желатин, гуаровую камедь, коллоидный диоксид кремния, кроскармеллозу натрия, тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновую кислоту и другие вспомогательные вещества, красители, разбавители, буферные агенты, дезинтегрирующие агенты, увлажняющие агенты, консерванты, вкусовые агенты и фармакологически совместимые носители. Леденцы могут содержать активный ингредиент во вкусовом агенте, обычно в сахарозе и гуммиарабике или трагаканте, также как и пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и гуммиарабик, эмульсии и гели, содержащие в дополнение к активному ингредиенту, например, носители, известные в данной области техники.
Соединения по отдельности или в комбинации с другими подходящими компонентами могут быть изготовлены в виде аэрозольных составов для введения посредством ингаляции. Данные аэрозольные составы могут быть помещены в приемлемые пропелленты под давлением, такие как дихлордифторметан, пропан и азот. Они также могут быть приготовлены в виде фармацевтических препаратов для приготовления не под давлением, например в небулайзере или атомайзере.
Составы, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные, изотонические стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, которые придают составу изотоничность по отношению к крови предполагаемого реципиента, и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты, солюбилизаторы, загустители, стабилизаторы и консерванты. Соединение можно вводить в физиологически приемлемом разбавителе в фармацевтическом носителе, таком как стерильные жидкости или смеси жидкостей, включая воду, физиологический раствор, водный раствор декстрозы и растворы родственных сахаров, спирт, такой как этанол, изопропанол или гексадециловый спирт, гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, например полиэтиленгликоль 400, кетали глицерина, например 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол, простые эфиры, масло, жирные кислоты, эфир жирной кислоты или глицерид или ацетилированный глицерид жирной кислоты с добавлением или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, такого как мыло или детергент, суспендирующий агент, такой как пектин, карбомеры, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза, или эмульгирующие агенты и другие фармацевтические адъюванты.
Масла, которые можно применять в парентеральных составах, включают петролейные, животные,
- 40 029054
растительные или синтетические масла. Конкретные примеры масел включают арахисовое, соевое, кунжутное, хлопковое, кукурузное, оливковое, вазелиновое и минеральное. Жирные кислоты, подходящие для применения в парентеральных составах, включают олеиновую кислоту, стеариновую кислоту и изостеариновую кислоту. Этилолеат и изопропилмиристат являются примерами подходящих эфиров жирных кислот. Мыла, подходящие для применения в парентеральных составах, включают соли жирных кислот и щелочного металла, аммония и триэтаноламиновые соли, и подходящие детергенты включают (а) катионные детергенты, такие как, например, галогениды, галогениды диметилдиалкиламмония и алкилпиридиния, (Ь) анионные детергенты, такие как, например, алкил, арил и олефинсульфонаты, алкил, олефин, эфир и моноглицеридсульфаты, и сульфосукцинаты, (с) неионогенные детергенты, такие как, например, оксиды жирных аминов, алканоламиды жирных кислот и сополимеры полиоксиэтилена и полипропилена, (ά) амфотерные детергенты, такие как, например, алкил-в-аминопропионаты и четвертичные аммониевые соли 2-алкилимидазолина, и (е) их смеси.
Парентеральные составы обычно содержат примерно от 0,5 примерно до 25 мас.% активного ингредиента в растворе. В таких составах могут применяться подходящие консерванты и буферы. Чтобы свести к минимуму или устранить раздражение в месте инъекции, такие композиции могут содержать одно или более неионогенное поверхностно-активное вещество, имеющие гидролипидный баланс (ГЛБ) примерно от 12 примерно до 17. Количество поверхностно-активного вещества в таких составах варьирует примерно от 5 примерно до 15 мас.%. Подходящие поверхностно-активные вещества включают полиэтиленовые эфиры сорбита и жирных кислот, такие как сорбитан моноолеат и высокомолекулярные аддукты этиленоксида с гидрофобным основанием, образованные путем конденсации пропиленоксида с пропиленгликолем.
Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества также хорошо известны специалистам данной области техники. Выбор вспомогательного вещества отчасти будет определяться конкретным соединением, а также конкретным способом, применяемым для введения композиции. Таким образом, существует большое разнообразие подходящих составов фармацевтической композиции согласно настоящему описанию. Следующие способы и вспомогательные вещества являются только иллюстративными и ни в какой мере не ограничивающими. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества предпочтительно не мешают действию активных ингредиентов и не вызывают негативных побочных эффектов. Подходящие носители и вспомогательные вещества включают растворители, такие как вода, спирт и пропиленгликоль, твердые абсорбенты и разбавители, поверхностно-активные вещества, суспендирующие вещества, связующие вещества для таблетирования, смазывающие вещества, вкусовые вещества и красители.
Составы могут быть представлены в однодозовых или многодозовых герметичных контейнерах, таких как ампулы и флаконы, и могут храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого вспомогательного вещества непосредственно перед применением, например воды для инъекций. Инъекционные растворы и суспензии, приготовленные для немедленного приема, можно получить из стерильных порошков, гранул и таблеток. Требования к эффективным фармацевтическим носителям для композиций для инъекций хорошо известны специалистам в данной области техники (см. РЬаттасеийсз αηά Рйагтасу Ргасйсе, ТВ. Ырр1псо11 Со., РЫМе^Ыи, РА, Вапкег ;·ιηά Сйа1тегз, Εάз., 238-250 (1982) и А8НР ΗаηάЬоок оп 1п]ес1аЫе Игидз, То1ззе1, 4411 ей., 622-630 (1986).
Композиции, подходящие для местного введения, включают леденцы, содержащие активный ингредиент во вкусовом агенте, обычно в сахарозе и гуммиарабике или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и гуммиарабик; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе; а также кремы, эмульсии и гели, содержащие в дополнение к активному ингредиенту, например, носители, известные в данной области техники.
Кроме того, составы, подходящие для ректального введения, могут быть представлены в виде суппозиториев путем смешивания с различными основами, такими как эмульгирующие основы или водорастворимые основы. Составы, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреевых форм, содержащих в дополнение к активному ингредиенту, например, подходящие носители, известные в данной области техники.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что для животных доступны подходящие способы экзогенного введения соединения согласно настоящему описанию, и хотя для введения конкретного соединения можно применять более одного пути введения, конкретный путь введения может обеспечить более быстрое и более эффективное действие, чем другой путь введения.
Что касается практического применения, данный способ включает введение животному, в частности млекопитающему, более конкретно человеку, терапевтически эффективного количества соединения, эффективного в лечении состояния, которое подлежит лечению антагонистом или частичным агонистом дофаминовых рецепторов. Доза, вводимая животному, в частности человеку, в контексте настоящего изобретения должна быть достаточной, чтобы оказать влияние на терапевтический ответ у животного в
- 41 029054
течение разумного периода времени. Специалисту в данной области техники очевидно, что доза будет зависеть от различных факторов, включая состояние животного, массу тела животного, а также тяжесть заболевания.
Общее количество соединения согласно настоящему описанию в суточной дозе, которое вводят при типичном лечении, предпочтительно составляет примерно от 10 примерно до 1000 мг/кг массы тела для мышей, а также примерно от 100 примерно до 500 мг/кг массы тела и более предпочтительно от 200 примерно до 400 мг/кг массы тела для человека. Данное общее количество обычно, но не обязательно, вводят в виде серии небольших доз в течение периода от примерно одного раза в день до примерно трех раз в день в течение приблизительно 24 месяцев и предпочтительно в течение периода дважды в день в течение примерно 12 месяцев.
Размер дозы также будет определяться путем введения, временем и частотой введения, а также наличием, характером и степенью каких-либо побочных эффектов, которые могут сопровождать введение соединения и желаемый физиологический эффект. Специалистам в данной области техники понятно, что различные состояния или стадии заболевания, в частности хронические состояния или стадии заболевания, могут потребовать длительного лечения, которое включает многократное введение.
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают
Вариант реализации А.
Соединение, представленное следующей формулой I:
в которой
Υ представляет собой неразветвленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь с 2-5 атомами углерода,
К! - арил,
К2 - XIX где К3 и Кд вместе образуют гетероцикл,
его фармацевтически приемлемые соли, его дейтерированные формы, его изомеры, его сольваты и их смеси.
Вариант реализации В.
Соединение, представленное следующей формулой (I):
в которой
Υ представляет собой неразветвленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь с 2-5 атомами углерода,
К! - гетероцикл, отличный от бензотиофена,
К2 - 4-замещенный циклогексил, 1-замещенный пиперидин-4-ил или имидазо(1,2-а)азин-2-ил, его фармацевтически приемлемые соли, его дейтерированные формы, его изомеры, его сольваты и
их смеси.
Вариант реализации С.
Соединение, выбранное из группы, включающей
- 42 029054
4-Фенил-К-(4-(4-фенилпиперазин-1 -ил)бутил)пиперазин-1 -карбоксамид,
4-Фенил-К-(4-(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1карбоксамид,
К-(4-(4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилпиперазин-1карбоксамид,
М-(4-(4-(3-Циано-5-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)бутил)-4фенилпиперазин-1 -карбоксамид,
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4фенилпиперазин-1 -карбоксамид,
М-(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4фенилпиперазин-1 -карбоксамид,
К-(4-(4-(6-Метил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4фенилпиперазин-1 -карбоксамид,
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-фенилпиперазин-1 -карбоксамид,
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-циклопропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4фенилпиперазин-1 -карбоксамид,
К-(4-(4-(2,6-Ди-трет-бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4фенилпиперазин-1 -карбоксамид,
4-Фенил-И-(4-(4-(хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид,
И-(4-(4-(7-Хлорхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилпиперазин-1карбоксамид,
Н-(4-(4-(2-(трет-бутил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилпиперазин1-карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(2-хлорфенил)пиперазин-1 -карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(3-хлорфенил)пиперазин-1 -карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(4-хлорфенил)пипер идин-1 -карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-циано-4-фенилпиперид ин-1-карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид),
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(м-толил)пиперазин-1 -карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(2,3-диметилфенил)пипераз ин- 1-карбоксамид,
- 43 029054
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(2-цианофенил)пиперазин-1 -карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(3-цианофенил)пиперазин-1-карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1 -карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(пиразин-2-ил)пиперазин-1 -карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(хинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид,
1\[-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-циклопропилпиперазин-1-карбоксамид,
4-Бензил-М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)пиперазин-1 -карбоксамид,
4- Бензоил-БГ-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)пиперазин-1 -карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)3 -(пиридин-4-ил)азетидин-1 -карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)изоиндолин-2-карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)5- метоксиизоиндолин-2-карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)3.4- дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4.5- дигидро-1Н-бензо[с1]азепин-3(2Н)-карбоксамид,
4-([1,Г-Бифенил]-2-ил)-БГ-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид,
4-([1,Г-Бифенил]-3-ил)-БГ-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид,
4-([1,Г-Бифенил]-4-ил)-БГ-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид,
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4(фенилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамид,
К-(4-(4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилпиперидин-1карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-фенилпипер идин-1 -карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1 -карбоксамид,
4-Бензил-БГ-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)пипер идин-1 -карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-феноксипиперидин-1-карбоксамид,
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(2-оксо2,3-дигидро-1Н-бензо[с1]имидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид,
- 44 029054
БГ-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[с1]имидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид,
БГ-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)8-циано-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид,
БГ-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)3.4- дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид,
М-(4-(4-(2,6-Ди-трет-бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4-дигидро-1Нпиридо [4,3 -Ь] инд ол-2(5Н)- карбоксамид,
БГ-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбоксамид,
БГ-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(о-толил)пиперазин-1-карбоксамид,
БГ-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(4-цианофенил)пиперазин-1-карбоксамид,
БГ-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-карбоксамид,
БГ-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(3-циано-5-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид,
4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-БГ-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид,
БГ-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(7-хлорхинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид,
БГ-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-метилпиперазин-1-карбоксамид,
БГ-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-этилпиперазин-1-карбоксамид,
БГ-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-изопропилпиперазин-1 -карбоксамид,
2-Бензил-М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)-4-циклопропилпиперазин-1-карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(циклопропилметил)пиперазин-1 -карбоксамид,
И-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-циклогексилпиперазин-1 -карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)3.4- дигидрохинолин- 1(2Н)-карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)индолин-1-карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(3-цианобензил)пиперазин-1-карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-циннамилпиперазин-1 -карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)[ 1,4'-бипиперидин] -1 '-карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(фенилсульфонил)пиперазин-1 -карбоксамид,
1\[-(4-(4-(2,6-Ди-трет-Бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4(фенилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамид,
1\[-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-циклопропил-2-фенилпиперазин-1-карбоксамид,
- 45 029054
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-фенил-1,4-диазепан- 1-карбоксамид,
К-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4-фенилазепан-1-карбоксамид,
4-Фенил-М-(4-(4-(7-(трифторметил)хинолин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид,
4-Фенил-М-(4-(4-(хинолин-2-ил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид,
К-(4-(4-(7-Хлорхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилпиперидин-1карбоксамид,
М-(4-(4-(3,5-Ди-трет-бутилфенил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилпиперазин-1карбоксамид,
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)3- метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-карбоксамид,
М-(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3-метил5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-карбоксамид,
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ъ]индол-2(5Н)-карбоксамид,
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)8-метил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид,
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)8-хлор-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид,
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)8-метокси-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид,
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)8-(трифторметил)-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид,
Х-(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8-метил3.4- дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ъ]индол-2(5Н)-карбоксамид,
М-(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8-хлор-3,4дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид,
М-(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8-метокси3.4- дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид,
Х-(4-(4-(3,5-Ди-трет-бутилфенил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4-дигидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид,
М-(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8(трифторметил)-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид,
4- Фенил-М-(4-(4-(2-(трифторметил)хинолин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид,
4-Фенил-М-(4-(4-(2-(трифторметил)хинолин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)пиперидин-1-карбоксамид,
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-циклопропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид,
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)3- оксо-4-фенилпиперазин-1 -карбоксамид,
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)4- фенилциклогексанкарбоксамид,
4-Фенил-М-(4-(4-(хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)циклогексанкарбоксамид,
М-(4-(4-(7-Хлорхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4фенилциклогексанкарбоксамид,
4-Фенил-М-(4-(4-(хинолин-2-ил)пиперазин-1-ил)бутил)циклогексанкарбоксамид,
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-1-(5(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид,
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)1 -фенилпиперидин-4-карбоксамид,
1-Бензил-М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)пиперидин-4-карбоксамид,
- 46 029054
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперид ин-4-карбоксамид,
1\[-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид,
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-циклопропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид,
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид,
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиримидин-2-карбоксамид,
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамид,
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)6-хлоримидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-2-карбоксамид,
Х-(4-(4-(хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксамид,
М-(4-(4-(7-Хлорхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксамид,
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)5-(гидроксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид,
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)3-((диметиламино)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид,
Х-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)5-((диметиламино)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид,
М-(4-(4-(2,6-Ди-трет-бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2а] пиридин-2-карбоксамид,
М-(4-(4-(2-(трет-бутил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2а] пиридин-2-карбоксамид,
М-(4-(4-(7-(трифторметил)хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2а] пиридин-2-карбоксамид,
М-(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид,
М-(4-(4-(хинолин-2-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиримидин-2карбоксамид,
М-(4-(4-(Хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксамид,
3-Бром-М-(4-(4-(хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксамид,
3-Хлор-М-(4-(4-(хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксамид,
М-(4-(4-(2-(трифторметил)хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2а]пиридин-2-карбоксамид;
его фармацевтически приемлемой соли, его дейтерированной формы, его изомера и/или его сольвата.
Вариант реализации Ό.
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов реализации А-С, его фармацевтически приемлемые соли, его дейтерированные формы, его изомеры, его сольваты и их смеси и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант реализации Е.
Способ лечения пациента, страдающего от состояния, которое подлежит лечению антагонистом или частичным агонистом дофаминовых рецепторов Ό2 и Ό3, который включает введение указанному пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения или композиции по любому из вариантов реализации А-С, их фармацевтически приемлемых солей, их дейтерированных форм, их изомеров, их сольватов и их смеси и/или фармацевтической композиции согласно варианту реализации Ό.
Вариант реализации Е.
Способ лечения пациента, страдающего от шизофрении, депрессии, нейродегенеративных заболе- 47 029054
ваний, таких как болезнь Паркинсона, дискинезия, наркомании и рецидива наркомании, и зависимости от веществ, таких как кокаин, метамфетамин, никотин и алкоголь, глаукомы, когнитивных расстройств, синдрома беспокойных ног, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, гиперпролактинемии, аутизма, двигательных расстройств, таких как акатизия, ригидность, дистония, а также различных расстройств мочевыводящих путей, который включает введение пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения или композиции по любому из вариантов реализации А-С, их фармацевтически приемлемых солей, их дейтерированных форм, их изомеров, их сольватов и их смеси и/или фармацевтической композиции согласно варианту реализации Ό.
Вариант реализации О.
Способ получения соединения по любому из вариантов реализации А-С, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой мочевину, который включает взаимодействие 4аминобутилпиперазина с карбонилдиимидазолом и вторичным амином.
Вариант реализации Н.
Способ получения соединения по любому из вариантов реализации А-С, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой амид, который включает взаимодействие 4аминобутилпиперазина с кислотой.
Термин "содержащий" (и его грамматические варианты), используемый в настоящем описании, применяют в дополняющем смысле "имеющий" или "включающий", а не в исключающем смысле "состоящий только из". Форму единственного числа, применяемую в настоящем описании, следует рассматривать как охватывающую как множественное, так и единственное число, если не указано иное.
Приведенное выше описание иллюстрирует и описывает настоящее изобретение. Кроме того, настоящее описание показывает и описывает только предпочтительные варианты реализации изобретения, но, как упоминалось выше, следует понимать, что возможно применение различных других комбинаций, модификаций и условий и возможны изменения или модификации в пределах объема концепции настоящего изобретения, как описано здесь, соразмерно вышеизложенным принципам и/или навыкам или знаниям в соответствующей области техники. Варианты реализации, описанные в настоящей заявке, дополнительно предназначены для объяснения наилучших режимов, известных заявителям, и дают возможность другим специалистам в данной области техники использовать настоящее описание для таких же или других вариантов реализации с различными модификациями, необходимыми для конкретного практического применения или использования. Соответственно настоящее описание не предназначено для ограничения изобретения в форме изложенного в настоящей заявке. Также для прилагаемой формулы изобретения следует трактовать, что она включает альтернативные варианты реализации.
Все публикации и заявки на патент, цитируемые в настоящем описании, включены в заявку посредством ссылки для любых и всех целей, как если бы каждая отдельная публикация или заявка на патент были бы конкретно и индивидуально указаны, как включенные посредством ссылки. В случае несоответствия между настоящим описанием и любой публикацией или заявкой на патент, включенных в настоящую заявку посредством ссылки, настоящее описание имеет преимущество.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное формулой
    где
    Υ представляет собой неразветвленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь с 2-5 атомами углерода,
    К1 - арил, выбранный из группы, состоящей из замещенных или незамещенных моноциклических или бициклических ароматических углеводородных групп, имеющих 6-12 атомов углерода в кольце, где, будучи замещенным, К1 замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкила, имеющего 1-6 атомов углерода, алкенила, имеющего 3-6 атомов углерода, циклоалкила, содержащего 3-9 атомов углерода, галогена, выбранного из группы, состоящей из С1, Е, Вг и I; трифторметила, алкокси, содержащего 1-6 атомов углерода, бензила, фенэтила, нитро, циано, гидрокси, пирролила, пиразолила, дигидропиразолила, имидазолила, триазолила, пиридила и пирролидинила; или
    гетероарил, выбранный из группы, состоящей из замещенной или незамещенной ароматической 37-членной моноциклической гетероциклической кольцевой группы, 7-11-членной бициклической гетероциклической кольцевой группы или 10-15-членной трициклической гетероциклической кольцевой группы, которая содержит по меньшей мере один гетероатом и по меньшей мере один атом углерода в кольце; где каждое кольцо гетероциклической группы содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из
    - 48 029054
    атомов азота, окисленных атомов азота, кватернизованных атомов азота, атомов кислорода, атомов серы и окисленных атомов серы, и где, будучи замещенным, гетероарил замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из Н, гидроксила, хлора, фтора, брома, трифторметила, циано, амино, карбокси, сульфо, сульфамоила, циклопропила, незамещенного или замещенного гидроксилом С1-С6 алкила, незамещенного или замещенного гидроксилом С1-С6 алкилтио, незамещенного или замещенного С2-С6 алкенила, незамещенного или замещенного С2-С6 алкинила, алкокси, содержащего 1-6 атомов углерода;
    К2 - NΚзΚ4, где К3 и К4 вместе образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из 3-8членного замещенного или незамещенного насыщенного или ненасыщенного ароматического или неароматического азотсодержащего гетероцикла, и где, будучи замещенным, указанный гетероцикл замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкила, имеющего 1-6 атомов углерода, алкенила, имеющего 3-6 атомов углерода, алкокси, содержащего 1-6 атомов углерода, гидроксила, карбокси и карбамоила; или
    К2 - 4-арил-1-циклогексил, или 1-арил-4-пиперидинил, или имидазо(1,2-а)азин-2-ил, когда Υ имеет значение, как определено выше, и К1 представляет собой гетероцикл, отличный от бензотиофена, и где указанный гетероцикл является членом, выбранным из группы, состоящей из замещенной или незамещенной ароматической 3-7-членной моноциклической гетероциклической кольцевой группы, 7-11членной бициклической гетероциклической кольцевой группы или 10-15-членной трициклической гетероциклической кольцевой группы, которая имеет по меньшей мере один гетероатом и по меньшей мере один атом углерода в кольце; где каждое кольцо гетероциклической группы содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из атомов азота, окисленных атомов азота, кватернизованных атомов азота, атомов кислорода, атомов серы и окисленных атомов серы, и где, будучи замещенным, указанный гетероцикл замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из Н, гидроксила, хлора, фтора, брома, трифторметила, циано, амино, карбокси, сульфо, сульфамоила, незамещенного или замещенного гидроксилом С1-С6 алкила, незамещенного или замещенного гидроксилом С1-С6 алкилтио, незамещенного или замещенного С2-С6 алкенила, незамещенного или замещенного С2-С6 алкинила, алкокси, содержащего 1-6 атомов углерода;
    его фармацевтически приемлемые соли и их смеси.
  2. 2. Соединение, представленное следующей формулой (I):
    формула I
    в которой
    Υ представляет собой неразветвленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь с 2-5 атомами углерода,
    К1 - гетероцикл, отличный от бензотиофена; и где указанный гетероцикл представляет собой замещенное или незамещенное ароматическое или неароматическое 3-7-членное моноциклическое кольцо, 711-членное бициклическое кольцо или 10-15-членную трициклическую кольцевую систему, которая содержит по меньшей мере один гетероатом и по меньшей мере один атом углерода в кольце; где каждое кольцо гетероциклической группы содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из атомов азота, окисленных атомов азота, кватернизованных атомов азота, атомов кислорода, атомов серы и окисленных атомов серы;
    К2 - циклогексил, 4-фенилциклогексил, 1-замещенный пиперидин-4-ил, где пиперидин-4-ил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенила, бензила и замещенного или незамещенного пиридинила, где, будучи замещенным, указанный пиридинил замещен трифторметилом или замещенным или незамещенным имидазо(1,2-а)азин-2-илом, где, будучи замещенным, имидазо(1,2-а)азин-2-ил замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из хлора, брома, гидроксиметила, диметиламинометила и линейной алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода;
    его фармацевтически приемлемые соли и их смеси.
  3. 3. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
  4. 4-фенил-^(4-(4-фенилпиперазин-1 -ил)бутил)пиперазин-1 -карбоксамид,
    4-фенил-Щ4-(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1 -ил)бутил)пиперазин-1 -карбоксамид,
    ^(4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил)бутил)-4-фенилпиперазин-1 -карбоксамид,
    №(4-(4-(3-циано-5-(трифторметил)фенил)пиперазин-1 -ил)бутил)-4-фенилпиперазин-1 -карбоксамид,
    №(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутил)-4-фенилпиперазин-1 карбоксамид,
    №(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутил)-4-фенилпиперазин-1 карбоксамид,
    №(4-(4-(6-метил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутил)-4-фенилпиперазин-1 - 49 029054
    карбоксамид,
    N-(444 -(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4 -фенилпипе разин-1-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-циклопропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилпиперазин1-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2,6-ди-трет-бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутил)-4-фенилпиперазин-1 -карбоксамид,
    4-фенил-Ы-(4-(4-(хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид, ^(4-(4-(7-хлорхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилпиперазин-1-карбоксамид, ^(4-(4-(2-(трет-бутил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутил)-4-фенилпиперазин-1 -карбоксамид, N-(444 -(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4-(2хлорфенил)пиперазин-1-карбоксамид,
    N-(444-(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4-(3хлорфенил)пиперазин-1-карбоксамид,
    N-(444-(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4-(4хлорфенил)пиперидин-1-карбоксамид,
    N-(444-(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4 -циано -4 фенилпиперидин-1-карбоксамид,
    N-(444-(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-карбоксамид,
    N-(444-(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4-(2метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид),
    N-(444-(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4-(3метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид,
    N-(444-(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4-(4метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(мтолил)пиперазин-1-карбоксамид,
    N-(444-(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4-(птолил)пиперазин-1-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(2,3диметилфенил)пиперазин-1-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(2цианофенил)пиперазин-1-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(3цианофенил)пиперазин-1-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(3(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(4(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(пиридин-2ил)пиперазин-1-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(пиридин-3ил)пиперазин-1-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(пиридин-4ил)пиперазин-1-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(пиримидин-2ил)пиперазин-1-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(пиразин-2ил)пиперазин-1-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(хинолин-4ил)пиперазин-1-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4циклопропилпиперазин-1-карбоксамид,
    4-бензил-Н-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид,
    4-бензоил-Н-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3-(пиридин-4ил)азетидин-1-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)изоиндолин-2карбоксамид,
    - 50 029054
    Ν-(4-(4 -(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил)-5 метоксиизоиндолин-2-карбоксамид,
    N-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксамид,
    Ν-(4-(4 -(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4,5 -дигидро -1Нбензо [б] азепин-3 (2Н)-карбоксамид,
    4-([1,1'-бифенил]-2-ил)-N-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид,
    4-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид,
    4-([1,1'-бифенил]-4-ил)-N-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид,
    Ν-(4-(4 -(2-(трет-бутил) -6 -метилпиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4 (фенилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамид,
    N-(4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилпиперидин-1-карбоксамид,
    Ν-(4-(4 -(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4фенилпиперидин-1-карбоксамид,
    N-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-гидрокси-4фенилпиперидин-1-карбоксамид,
    4-бензил-N-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)пиперидин-1-карбоксамид,
    Ν-(4-(4 -(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4феноксипиперидин-1-карбоксамид,
    N-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Нбензо [б] имидазол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксамид,
    Ν-(4-(4 -(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4-(2-оксо-2,3дигидро-1Н-бензо [б]имидазол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксамид,
    Ν-(4-(4 -(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил)-8-циано -3,4дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид,
    N-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4-дигидро-1Нпиридо [4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид,
    N-(4-(4-(2,6-ди-трет-бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид,
    Ν-(4-(4 -(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4-(4хлорфенил)пиперазин-1-карбоксамид,
    Ν-(4-(4 -(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4-(отолил)пиперазин-1-карбоксамид,
    Ν-(4-(4 -(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4-(4цианофенил)пиперазин-1-карбоксамид,
    Ν-(4-(4 -(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4-(3,4дихлорфенил)пиперазин-1-карбоксамид,
    N-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(3-циано-5(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид,
    4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-N-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид,
    Ν-(4-(4 -(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4-(7хлорхинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид,
    Ν-(4-(4 -(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4метилпиперазин-1-карбоксамид,
    Ν-(4-(4 -(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4 -этилпиперазин1-карбоксамид,
    Ν-(4-(4 -(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4изопропилпиперазин-1-карбоксамид,
    2-бензил-N-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4циклопропилпиперазин-1-карбоксамид,
    Ν-(4-(4 -(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4(циклопропилметил)пиперазин-1-карбоксамид,
    Ν-(4-(4 -(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4циклогексилпиперазин-1-карбоксамид,
    N-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксамид,
    N-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутил)индолин-1 - 51 029054
    карбоксамид,
    N-(444 -(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4-(3цианобензил)пиперазин-1-карбоксамид,
    N-(444 -(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4-((4хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-карбоксамид,
    N-(444 -(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4циннамилпиперазин-1-карбоксамид,
    N-(444-(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -[1,4'бипиперидин] -1 '-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутил)-4-( 1 метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид,
    N-(444-(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -4(фенилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2,6-ди-трет-бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(фенилсульфонил)пиперазин1-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-(4-хлорфенил)4-гидроксипиперидин-1-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-циклопропил-2фенилпиперазин-1-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутил)-4-фенил-1,4диазепан-1-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилазепан-1карбоксамид,
    4-фенил-^(4-(4-(7-(трифторметил)хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид,
    4-фенил-^(4-(4-(хинолин-2-ил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид,
    N-(44447-хлорхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилпиперидин-1 -карбоксамид, ^(4-(4-(3,5-ди-трет-бутилфенил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилпиперазин-1-карбоксамид,
    N-(444-(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил)-3 -метил-5,6дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-карбоксамид,
    ^(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3-метил-5,6-дигидро[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиразин-7(8Н)-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4-дигидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8-метил-3,4дигидро-1Н-пиридо [4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8-хлор-3,4дигидро-1Н-пиридо [4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8-метокси-3,4дигидро-1Н-пиридо [4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8(трифторметил)-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид,
    N-(44446 -(трет-бутил) -2-метилпиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -8-метил-3,4 -дигидро -1Нпиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид,
    ^(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8-хлор-3,4-дигидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид,
    ^(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8-метокси-3,4-дигидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид,
    ^(4-(4-(3,5-ди-трет-бутилфенил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)карбоксамид,
    ^(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8-(трифторметил)-3,4дигидро-1Н-пиридо [4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид,
    4-фенил-^(4-(4-(2-(трифторметил)хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксамид,
    4-фенил-^(4-(4-(2-(трифторметил)хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)пиперидин-1-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-циклопропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4-дигидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индол-2(5Н)-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3-оксо-4фенилпиперазин-1-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4фенилциклогексанкарбоксамид,
    4-фенил^-(4-(4-(хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)циклогексанкарбоксамид,
    ^(4-(4-(7-хлорхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-4-фенилциклогексанкарбоксамид,
    4-фенил^-(4-(4-(хинолин-2-ил)пиперазин-1-ил)бутил)циклогексанкарбоксамид,
    - 52 029054
    М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-1-(5(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид,
    М-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутил)-1 фенилпиперидин-4-карбоксамид,
    1-бензил-Ы-(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил)бутил)пиперидин-4-карбоксамид,
    Ν-(4-(4 -(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -1-(5(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-циклопропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2а]пиридин-2-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутил)имидазо [1,2а]пиридин-2-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутил)имидазо [1,2а]пиримидин-2-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутил)имидазо [1,2а]пиразин-2-карбоксамид,
    Ν-(4-(4 -(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил) -6хлоримидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамид,
    ^(4-(4-(хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2-карбоксамид,
    Ν-(4-(4-(7-хлорхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2-карбоксамид,
    Ν-(4-(4 -(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил)-5 (гидроксиметил)имидазо [1,2-а] пиридин-2 -карбоксамид,
    Ν-(4-(4 -(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил)-3 ((диметиламино)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид,
    Ν-(4-(4 -(2-(трет-бутил) -6 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил) пиперазин-1 -ил)бутил)-5 ((диметиламино)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2,6-ди-трет-бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трет-бутил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2карбоксамид,
    Ν-(4-(4-(7-(трифторметил)хинолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2карбоксамид,
    ^(4-(4-(6-(трет-бутил)-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксамид,
    ^(4-(4-(хинолин-2-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиримидин-2-карбоксамид,
    ^(4-(4-(хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид,
    3 -бром-Ы-(4-(4-(хинолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2-карбоксамид,
    3 -хлор-И-(4-(4-(хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)имндазо [ 1,2-а]пиридин-2-карбоксамид,
    ^(4-(4-(2-(трифторметил)хинолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутил)имидазо [ Щ-а^иридин^карбоксамид; и/или
    его фармацевтически приемлемая соль.
    4. Фармацевтическая композиция для лечения пациента, страдающего от состояния или заболевания, которое подлежит лечению антагонистом или частичным агонистом дофаминовых рецепторов Ό2 и Ό3, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1, 2 или 3 или его фармацевтически приемлемую соль.
  5. 5. Способ лечения пациента, страдающего от состояния, которое подлежит лечению антагонистом или частичным агонистом дофаминовых рецепторов Ό2 и Ό3, который включает введение указанному пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1, 2 или 3, или его фармацевтически приемлемой соли, или их смеси.
  6. 6. Способ лечения пациента, страдающего от шизофрении, депрессии, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, дискинезии, наркомании и рецидива наркомании, и зависимости от веществ, таких как кокаин, метамфетамин, никотин и алкоголь, глаукомы, когнитивных расстройств, синдрома беспокойных ног, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, гиперпролактинемии, аутизма, двигательных расстройств, таких как акатизия, ригидность, дистония, а также различных расстройств мочевыводящих путей, который включает введение пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1, 2 или 3 или его фармацевтически приемлемых солей.
  7. 7. Способ получения соединения по любому из пп.1, 2 или 3, представляющего собой мочевину, который включает взаимодействие 4-аминобутилпиперазина с карбонилдиимидазолом и вторичным амином.
    - 53 029054
  8. 8. Способ получения соединения по любому из пп.1, 2 или 3, представляющего собой амид, который включает взаимодействие 4-аминобутилпиперазина с кислотой.
    Влияние соединения 113 на внутривенное самостоятельное введение кокаина в соответствии с графиком подкрепления РК. Однократное введение соединения 113 оказывает значимое влияние на процент базового уровня РК, р <0,05
    Влияние соединения 113 на внутривенное самостоятельное введение кокаина в соответствии с графиком подкрепления РК. Однократное введение соединения 113 оказывает дозозависимое влияние на процент базового уровня ВР, р <0,05.
    Влияние соединения 113 на самостоятельное употребление пищи в соответствии с графиком подкрепления РК. Введение соединения 113 не оказывает значимого влияния на процент базового уровня ВР
EA201590406A 2012-10-11 2013-10-11 Мочевинные и амидные производные аминоалкилпиперазинов и их применение EA029054B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261712333P 2012-10-11 2012-10-11
PCT/US2013/064524 WO2014059265A1 (en) 2012-10-11 2013-10-11 Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590406A1 EA201590406A1 (ru) 2015-12-30
EA029054B1 true EA029054B1 (ru) 2018-02-28

Family

ID=50477919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590406A EA029054B1 (ru) 2012-10-11 2013-10-11 Мочевинные и амидные производные аминоалкилпиперазинов и их применение

Country Status (11)

Country Link
US (2) US9598387B2 (ru)
EP (1) EP2906221B1 (ru)
JP (1) JP6448541B2 (ru)
CN (1) CN104755083B (ru)
AU (1) AU2013329097B2 (ru)
CA (1) CA2885476A1 (ru)
DK (1) DK2906221T3 (ru)
EA (1) EA029054B1 (ru)
ES (1) ES2734268T3 (ru)
PT (1) PT2906221T (ru)
WO (1) WO2014059265A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3848351A1 (en) * 2016-03-14 2021-07-14 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Dopamine d3 receptor selective antagonists/partial agonists; method of making; and use thereof
US11299476B2 (en) 2016-03-14 2022-04-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dopamine D3 receptor selective antagonists/partial agonists; method of making; and use thereof
WO2017192844A1 (en) * 2016-05-04 2017-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
EP3495363B1 (en) 2016-07-28 2023-08-23 Shionogi & Co., Ltd Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine d3 receptor antagonistic effect
CN106966953A (zh) * 2017-03-07 2017-07-21 深圳市老年医学研究所 一种新型多巴胺d3受体选择性配体的制备方法及其应用
WO2018153297A1 (zh) * 2017-02-24 2018-08-30 深圳市灵兰生物医药科技有限公司 新型多巴胺d3受体选择性配体及其制备方法和医药应用
KR20200112910A (ko) 2018-01-26 2020-10-05 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 도파민 d3 수용체 길항 작용을 갖는 축환 화합물
US11447484B2 (en) 2018-01-26 2022-09-20 Shionogi & Co., Ltd. Cyclic compound having dopamine D3 receptor antagonistic effect
CA3111785A1 (en) 2018-09-11 2020-03-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dopamine d3 receptor selective antagonists/partial agonists and uses thereof
WO2023235500A1 (en) * 2022-06-01 2023-12-07 University Of Cincinnati Methods and pharmaceutical compositions for reducing the neuromodulatory effect of ***e

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7067518B2 (en) * 2002-09-05 2006-06-27 Wyeth Pyridinyl-methyl-ethyl cyclohexanecarboxamides as serotonergic agents
US20070167458A1 (en) * 2003-10-01 2007-07-19 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
US20090238761A1 (en) * 2005-01-03 2009-09-24 Universita Degli Studi Di Siena Novel Aryl Piperazine Derivatives With Medical Utility
US20100240640A1 (en) * 2003-08-04 2010-09-23 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. (THIO) Carbamoyl-Cyclohexane Derivatives as D3/D2 Receptor Antagonists

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1305148C (en) * 1987-08-19 1992-07-14 Hiromu Matsumura Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia
JPH075546B2 (ja) * 1987-08-19 1995-01-25 塩野義製薬株式会社 カルバモイルピロリドン誘導体
EP0955296A3 (en) * 1989-04-22 2000-01-19 American Home Products Corporation Tertiary alkyl functionalized piperazine derivatives
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
US5635503A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives
EP0988295A4 (en) * 1997-06-18 2003-08-13 Synaptic Pharma Corp HETEROCYCLIC SUBSTITUTED PIPERIDINES AND USES THEREOF
US6159990A (en) * 1997-06-18 2000-12-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation Oxazolidinones as α1A receptor antagonists
DE19735410A1 (de) 1997-08-14 1999-02-18 Basf Ag 2-{3-[4-(2-t-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]propylmercapto}pyrimidin-4-ol-fumarat
US20040038855A1 (en) * 1999-12-30 2004-02-26 Salon John A. DNA encoding a human melanin concentrating hormone receptor (MCH1) and uses thereof
JP2002187880A (ja) * 2000-09-27 2002-07-05 Toray Ind Inc 含窒素化合物及びそれを有効成分とするｃｃｒ３阻害薬
HUP0103987A3 (en) 2001-09-28 2004-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
DE10311065A1 (de) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
DE10358004A1 (de) 2003-12-11 2005-07-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung
CA2568850A1 (en) 2004-08-02 2006-02-16 Schwarz Pharma Ag Indolizine carboxamides and the aza and diaza derivatives thereof
JP4904267B2 (ja) * 2004-08-09 2012-03-28 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適な４−ピペラジニル−ピリミジン化合物
CN101137645A (zh) * 2005-01-03 2008-03-05 锡耶纳技术研究大学 用于治疗神经精神病障碍的芳基哌嗪衍生物
WO2006117760A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Adrenergic receptor antagonists
JP2008115175A (ja) * 2006-10-13 2008-05-22 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 複素環化合物
AR063302A1 (es) * 2006-10-13 2009-01-21 Otsuka Pharma Co Ltd Derivados de 4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il con accion antagonista del receptor 5-ht2a de serotonina y receptor de adrenalina alfa1 y agonista parcial del receptor d2, una composicion farmaceutica que lo comprende y un proceso para producirla.
JP2010208945A (ja) * 2007-06-01 2010-09-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 複素環化合物
ES2782376T3 (es) * 2008-10-10 2020-09-14 Vm Discovery Inc Composiciones y métodos para tratar trastornos de alcoholismo, dolor y otras enfermedades

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7067518B2 (en) * 2002-09-05 2006-06-27 Wyeth Pyridinyl-methyl-ethyl cyclohexanecarboxamides as serotonergic agents
US20100240640A1 (en) * 2003-08-04 2010-09-23 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. (THIO) Carbamoyl-Cyclohexane Derivatives as D3/D2 Receptor Antagonists
US20070167458A1 (en) * 2003-10-01 2007-07-19 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
US20090238761A1 (en) * 2005-01-03 2009-09-24 Universita Degli Studi Di Siena Novel Aryl Piperazine Derivatives With Medical Utility

Also Published As

Publication number Publication date
CN104755083A (zh) 2015-07-01
JP6448541B2 (ja) 2019-01-09
EP2906221A4 (en) 2016-03-09
EP2906221B1 (en) 2019-05-15
ES2734268T3 (es) 2019-12-05
AU2013329097B2 (en) 2018-10-18
AU2013329097A1 (en) 2015-04-09
EP2906221A1 (en) 2015-08-19
EA201590406A1 (ru) 2015-12-30
US20150232435A1 (en) 2015-08-20
US20170190711A1 (en) 2017-07-06
US9598387B2 (en) 2017-03-21
CA2885476A1 (en) 2014-04-17
JP2015536921A (ja) 2015-12-24
DK2906221T3 (da) 2019-07-22
US9969743B2 (en) 2018-05-15
WO2014059265A1 (en) 2014-04-17
CN104755083B (zh) 2018-04-10
PT2906221T (pt) 2019-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9969743B2 (en) Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof
RU2691629C1 (ru) Производные имидазопиримидина в качестве модуляторов активности tnf
JP7073359B2 (ja) ユビキチン特異的プロテアーゼ７の阻害剤としてのピペリジン誘導体
CN108349940B (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
RU2696270C1 (ru) Производные тетрагидроимидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf
RU2686117C1 (ru) Конденсированные производные имидазола и пиразола в качестве модуляторов активности tnf
RU2684641C1 (ru) Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
JP6175484B2 (ja) 新規Ｓｙｋ阻害剤としての置換ピリドピラジン
JP2019508467A (ja) 癌治療用の２−シアノイソインドリン誘導体
EA039783B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ТИРОЗИНАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ
RU2684644C1 (ru) Производные пурина в качестве модуляторов активности tnf
AU2017226004A1 (en) Inhibitors of WDR5 protein-protein binding
JP2016537369A (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての置換された４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン誘導体
KR20170023156A (ko) 단백질 키나제 저해제로서의 아미노피리다지논 화합물
EA017144B1 (ru) N-содержащие бициклические производные для применения при лечении состояний, связанных с андрогенным рецептором
EA034558B1 (ru) 4-ИМИДАЗО[1,5-a]ПИРИДАЗИН-1-ИЛ-БЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ Btk-ИНГИБИТОРОВ
WO2013192350A1 (en) Substituted bicyclic aralkyl pyrazole lactam analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors
EP3634955B1 (en) Piperidinone formyl peptide 2 receptor agonists
KR102281550B1 (ko) 아미노피리딘 유도체 및 이의 선택적 alk-2 억제제로서의 용도
EP3828174A1 (en) Pyridazinone derivative
KR20150056550A (ko) 키나제 억제제로서의 디히드로피롤리디노-피리미딘
KR20150091168A (ko) 피리돈 화합물
WO2024020084A1 (en) Heteroaryl compounds as ligand directed degraders of irak4
TW202132295A (zh) Gem二取代之雜環化合物及其作為idh抑制劑之用途
KR20230058292A (ko) 아릴 또는 헤테로아릴 유도체, 및 이를 유효성분으로 포함하는 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU