LU83672A1

LU83672A1 - Napsylate de(d-alpha-amino alpha-phenylacetamido)-6 penicillanate de dioxo-1,1 penicillanoyloxymethyle cristallin et ses formes hydratees,leurs procedes de preparation et des medicaments antimicrobiens les contenant comme produits actifs

Info

Publication number: LU83672A1
Application number: LU83672A
Authority: LU
Inventors: Wagn O Godtfredsen; Welf Daehne
Original assignee: Leo Pharm Prod Ltd
Priority date: 1980-10-06
Filing date: 1981-10-05
Publication date: 1982-05-07
Also published as: AT373892B; JPH027956B2; AU7545281A; PH18722A; IT8168281A0; JPS57131796A; US4882325A; FR2491474B1; IE51516B1; CA1178574A; IE812145L; NL8104527A; GR75774B; ZA816487B; SE452323B; AU547472B2; FR2491474A1; IT1144892B; DE3139554A1; SE8105872L

Description

) ;

La présente invention concerne le napsylate de (D-a-amino a-phénylacétamido)-6 pénicillanate de dioxo-1,1 pénicil-lanoyloxyméthyle cristallin et ses formes hydratées, leurs procédés de préparation et des médicaments antimicrobiens les contenant comme 5 produits actifs.

Pour faciliter la description, on appelle également ci-après le (D-a-amino a-phénylacétamido)-6 pénicillanate de dioxo- 1.1 pénicillanoyloxyméthyle et son sel formé avec l'acide naphtalène-sulfonique-2, respectivement VD 1827 et napsylate de VD 1827.

10 L'invention concerne le napsylate de VD 1827 ci- dessus sous diverses formes hydratées, la forme cristalline mono-hydratée étant préférée.

La préparation, les propriétés et l'emploi duVD 1827 pont décrits dans la demande de brevet britannique ne 80/02 682 déposée 15 le 25 janvier 1980 par la Société Leo Pharmaceutical Products Ltd.

Le VD 1827 est un antibiotique actif par voie orale destiné au traitement des maladies infectieuses. Il est facilement absorbé par administration orale et, pendant ou après l'absorption, il est hydrolysé avec libération de quantités équimoléculaires 20 d'ampicilline et de l'inhibiteur de la ß-lactamase qu'est le dioxyde- 1.1 de l'acide pénicillanique, ce qui provoque des concentrations concomitantes élevées des deux composants dans le sang et les tissus.

On peut préparer,par exemple, le VD 1827 par réaction du (D-a-azido a-phénylacétamido)-6 pénicillanate de chloro-25 méthyle avec le. dioxyde-1,1 de pénicillanate de potassium dans un premier stade et, dans un second stade, hydrogénation du groupe azido du produit réactionnel pour former le VD 1827 désiré.

* .On connaît d'autres procédés, par exemple des pro cédés dans lesquels on fait réagir le dioxyde-1,1 de pénicillanate 30 d'iodométhyle avec un sel d'ampicilline dont le groupe amino a été provisoirement protégé, le dernier stade consistant en l'élimination du groupe protecteur.

Certains sels du VD 1827, tels que le chlorhydrate, qnt tendance à former des solvatés avec les solvants organiques, ce 35 qui peut être un inconvénient, en particulier pour la stabilité.

Certains autres sels peuvent être difficiles à obtenir à l'état cris-/ tallin. il » 2

Au contraire, on obtient facilement le napsylate de VD 1827 sous une forme cristalline dépourvue de restes de solvants organiques. On a de plus constaté que ce sel présente une bonne stabilité au stockage. ^ 5 Le VD 1827 et l’acide naphtalènesulfonique-2 sont des composés non toxiques et, par conséquent, le sel de l'invention convient particulièrement bien au traitement médical des malades, en particulier par administration orale.

L’efficacité de l'absorption et de l’hydrolyse W in vivo du napsylate de VD 1827 monohydraté a été mise en évidence par une étude portant sur des volontaires humains. Les résultats de cette étude sont résumés ci-dessous.

Excrétion urinaire de Q δ 24 h de l'ampicilline (A) et du dioxyde-1,1 de l’acide pénicillanique (B) chez des volontaires sains, après admi-15 nistration orale de 235 mg de napsylate de VD 1827 monohydraté (correspondant à 100 mg d'ampicilline anhydre et 67 mg de dioxyde-1,1 de l'acide pénicillanique) en suspension aqueuse.

Excrétion urinaire (% de la dose)

Sujets 0-3 heures 3-6 heures 6-12 heures 12-24 heures 0-24 heures 20 ÄH B Ä B Ä B Ä B Ä B

W0G 37 43,2 9 8,8 2,9 6,0 0,2 1,6 49,1 60,1 VD 24 15,6 28 30,6 3,1 5,6 0,5 9,3 55,6 61,1 KH 33 55,7 17 22,0 3,0 5,4 0,2 1,4 53,2 84,6 SV 17 21,9 35 45,6 2,8 6,4 0,3 1,3 55,1 75,2 25 Moyenne 53,3 70,3

Egalement de façon avantageuse, lés compositions pharmaceutiques conçues pour produire un effet de libération prolongé et contenant le napsylate de VD 1827, qui est faiblement soluble, permettent d'obtenir une libération contrôlée du VD 1827 pendant 30 une période de temps considérable tout en assurant des teneurs / sanguines suffisamment élevées en les composants du VD 1827, afin / de lutter contre les bactéries provoquant une infection. /jf f 3 .

t *

Un autre avantage est que le sel de l'invention n'a pas la saveur désagréable des sels solubles de VD 1827, et il convient donc très bien aux présentations pharmaceutiques particulières telles que des suspensions que l'on utilise souvent en 5 pédiatrie.

Par suite de ses propriétés physico-chimiques, le napsylate de VD 1827 s'est également révélé convenir à la production industrielle.

On peut préparer le napsylate de VD 1827 selon des - 10 procédés connus de formation d'un sel. Selon un mode de réalisatîôn, on .prépare le nouveau sel par réaction de l'acide naphtalènesulfo- nique-2 libre avec le VD 1827 dans un milieu approprié à la réalisation de la réaction désirée.

Selon un autre mode de réalisation, on peut prépa-15 rer le napsylate de VD 1827 par décomposition simple ou double.

décomposition, par exemple par réaction du chlorhydrate de VD 1827 avec l'acide naphtalènesul£onique-2 libre ou ses sels, par exemple ses sels formés avec des métaux alcalins ou des bases organiques.

De façon générale, on peut préparer le sel de 20 l'invention selon des procédés connus de production de sels. Par conséquent, les conditions principales sont la réunion du VD 1827 ayant fixé un proton avec des ions naphtalènesulfonates-2 dans un milieu approprié pour obtenir le napsylate de VD 1827 directement sous forme d'un précipité ou indirectement en un premier stade d'éli-25 mination du sous-produit de la réaction, par exemple le chlorure de potassium, et un second stade de récupération du sel désiré par évaporation du solvant et cristallisation. Sinon, on peut précipiter * le sel désiré par addition d'un solvant dans lequel il est faible ment soluble. Le spécialiste peut facilement choisir le solvant 30 approprié ou le mélange de solvants lorsqu'il connaît la solubilité du napsylate de VD 1827 et les solubilités des substances de départ utilisées et des sous-produits formés dans le procédé.

Les solubilités du napsylate de VD 1827 monohydraté sont les suivantes : .

35 très faiblement soluble : isopropanol, acétate d'éthyle, éther, j hexane1; nj faiblement soluble ; acétone, méthanol, éthanol, eau; jjj/ * 4 soluble : diraéthylformamide, diméthylsulfoxyde.

Selon un mode de réalisation particulier de l'inven-tionj on Obtient le napsylate de VD 1827 par addition d'acide .naphtalènesulfonique-2 dans le dernier stade de synthèse du VD 1827 5 où on élimine le groupe protecteur de la fonction amino, ce qui permet de récupérer facilement le VD 1827 sous forme du napsylate.

Comme précédemment indiqué, la forme préférée du napsylate de VD 1827 est sa forme cristalline monohydratée et, par conséquent, on peut effectuer de façon appropriée sa cristallisait) tion ou sa précipitation dans un solvant contenant une quantité d'eau faible mais suffisante pour provoquer la formation du monohydrate désiré.

Si on désire produire des hydrates supérieurs, le solvant doit contenir au moins la quantité théorique d'eau.

15 Selon un autre mode de réalisation, on peut obtenir le napsylate de VD 1827 cristallin à partir du composé amorphe par cristallisation dans un solvant ou un mélange de solvants contenant au moins la quantité appropriée d'eau.

Des détails des divers modes de réalisation 20 figurent dans les exemples.

L’invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques utiles .pour le traitement de maladies infectieuses de l'homme et en pratique vétérinaire et que l'on peut administrer par voie entérale, parentérale ou locale et, de préférence, par 25 voie entérale.

Ci-après (sauf dans les exemples) l'expression "napsylate de VD 1827" désigne le monohydrate.

Les compositions de l'invention contiennent comme composant actif au moins le napsylate de VD 1827 avec des véhiculée 30 et/ou diluants pharmaceutiques solides ou liquides;

Dans ces compositions, la proportion de la matière à activité thérapeutique à la substance véhicule peut varier entre 1¾ et .95% en poids. On peut présenter les compositions sous diverses formes pharmaceutiques, telles que des comprimés, des 35 · comprimés è libération lente, des comprimés effervescents, des pilules, des dragées, des suppositoires, des capsules, des pom- / mades, des poudres,convenant éventuellement à la mise en suspensiov/jf 5 4 * / ou à la reconstitution, des suspensions et similaires.

On peut utiliser des véhicules et/ou des diluants solides ou liquides organiques ou minéraux non toxiques convenant en pharmacie pour préparer les compositions contenant les composés de 5 l'invention. La gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les graisses et huiles végétales et animales, une gomme, un polyalkylèneglycol, des tampons et d'autres véhicules auxiliaires et/ou diluants connus des médicaments conviennent tous.

De plus, les compositions, peuvent contenir d'autres 10 composants à activité thérapeutique que l'on peut administrer de façon appropriée avec le napsylate de VD 1827 pour traiter des maladies infectieuses, tels que d'autres agents antibactériens, anti-tussifs et analgésiques, le probénécide, etc. En particulier, les agents antibactériens qui agissent de façon synergique avec l'un . 15 et/ou l'autre des composants actifs formés par l'hydrolyse in vivo du napsylate de VD 1827 conviennent. On peut, par exemple, administrer ces compositions combinées sous forme de comprimés à noyau interne ou de comprimés à plusieurs couches.

Comme précédemment indiqué, on peut incorporer 20 les composés de l'invention à des formes pharmaceutiques de présentation telles que des suspensions et des pommades non aqueuses. Une préparation pharmaceutique pour le traitement oral peut être sous forme d'une suspension du napsylate de VD 1827, la préparation contenant de 10 mg à 100 mg de produit actif par millilitre de 25 véhicule.

L'invention a également pour objet le choix d'une posologie du napsylate de VD 1827 et une dose unitaire des compositions de l'invention pouvant être administrée afin qu'on obtienne l'activité désirée sans effet secondaire simultané. En thérapeu-30 tique humaine, on administre de façon appropriée les composés de l'invention (à des adultes) sous forme de doses unitaires ne contenant pas moins de 50 mg et pas plus de 2 500 mg, de préférence de 100 mg à 1 000 mg,de produit actif calculé en napsylate de VD 1827.

On entend par "dose-unitaire" une dose que l'on 35 peut administrer à un malade et qui peut être facilement manipulée et conditionnée en demeurant sous une forme unitaire physiquement / stable comprenant soit le produit actif tel quel, soit un mélange/y 6 de ce produit actif avec des diluants, véhicules, solvants et/ou agents auxiliaires pharmaceutiques solides ou liquides.

Sous forme d’une dose unitaire, on .peut administrer le napsylate de VD 1827 en une ou plusieurs prises quotidiennes à 5 des intervalles appropriés, selon bien entendu l'état du malade et les prescriptions du médecin.

La posologie journalière peut donc de façon typique être comprise entre 0,25 et 15 g de napsylate de VD 1827 que de façon appropriée on peut diviser en plusieurs prises.

10 Pour le traitement continu de malades atteints de maladies infectieuses, les comprimés ou les suspensions constituent des formes appropriées de préparations pharmaceutiques et, si on le désire, on peut utiliser des comprimés à libération lente.

En pratique vétérinaire, on peut également utiliser 15 les compositions pharmaceutiques ci-dessus, de préférence sous forme de doses unitaires contenant 50 mg à 25 g de napsylate de VD 1827.

Pour le traitement de troubles mammaires, en particulier de la mastite des bovins, on peut administrer l'agent anti-20 bactérien par voie intramammaire sous une forme liquide ou semi- liquide, telle qu'une pommade, ou avec un liant pratiquement insoluble dans l'eau et insoluble dans l'huile sous forme de granules. Dans les compositions associées, pour lutter contre la mastite, le péné-thamate ou son iodhydrate sont des composants appropriés.

25 L'invention a également pour objet un procédé pour traiter des malades atteints de maladies infectieuses, ce procédé consistant à administrer à des malades adultes une quantité efficace de napsylate de VD 1827, de préférence sous forme des doses unitaires précitées. On administre de façon typique le VD 1827 à 30 raison de 3 à 200 mg/kg de poids corporel du malade et par jour, de préférence à raison de 7 à 70 mg/kg de poids corporel du malade et par jour, ce qui correspond pour des malades humains adultes à des doses journalières de 0,25 à 15 g ou mieux de 0,5 à 5 g,

Pour traiter les malades, on peut administrer les 35 composés de l'invention isolément ou avec d'autres composés à acti- / vité thérapeutique, par exemple le probénécide, qui contribuent à “ ““ ““ ' ·"·“““ “ '"17 « 7 combiné avec des compositions contenant plusieurs ou la totalité des composés à activité thérapeutique, ou administrer ces composés sous forme de compositions séparées simultanément ou à des intervalles appropriés.

5 Pour traiter des malades, on administre la dose journalière en une seule fois ou eh prises divisées, par exemple deux, trois ou quatre fois par jour.

L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants.

10 exemple 1

Napsylate de VD 1827 monohydraté

On dissout 63,1 g (0,1 mol) de chlorhydrate de VD 1827 dans un mélange de 400 ml d'eau et 100 ml de diméthylforma-mide; On ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 23,0 g 15 (0,1 mol) de naphtalènesulfonate-2 de sodium dans 500 ml d'eau. On recueille le précipité cristallin après 1 h d'agitation à la température ordinaire, on lave à l'eau et on sèche sous vide pour obtenir le composé désiré sous forme de cristaux incolores.

On traite le produit séché avec de l'éthanol à 96% 20 (5 ml/g) à 40°C pour obtenir une solution limpide. On provoque la cristallisation par grattage et on refroidit le mélange à la température ordinaire et on l'abandonne pendant 1 h. On sépare les cristaux par filtration, on lave avec de l'éthanol (1 ml/g) et on sèche sous vide jusqu'à poids constant pour obtenir le compoaé désiré 25 sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 170-172°C (décomposition).

9Π - [a]p +173° (c = 1; méthanol).

, ' Trouvé î C 51,21; H 4,97; N 6,82; S 11,68 et ly 2,20%.

C35H38N4°12S3»H20 nécessite C 51,21; H 4,91; N 6,82; S 11,72 et 30 H20 2,19%.

Le spectre infrarouge (KBr) présente des bandes fortes à 1780, 1760, 1745, 1685, 1515, 1320 et 680 cm“1 (voir figure unique).

Le spectre de KMN C(CD3)2SO] présente des signaux 35 à δ* 1,36 (s, 6H), 1,47 (s, 6H), 3,2-3,9 (m, 2H), 4,43 (s, 1H), / 4,53 (s, 1H), 5,1-5,2 (m, 2H), 5,42 (d, J*4, lH),*v 5,6 (dd, 1hm/ 5,91 (s large, 2H), 7,4-8,2 (m, 12H), 8,65 (large, 3H) et 9,4 ; » * 8 (d, 1H) ppm. On utilise le tétraméthylsilane comme référence interne. EXEMPLE 2

Napsylate de VD 1827 monohydraté.

A une solution froide (+ 5°C) de 6,3 g (0,01 mol) 5 de chlorhydrate de VD 1827 dans 50 ml d’eau, on ajoute 50 ml d’acétate d’éthyle puis 10 ml d'une solution aqueuse 1 M d'hydrogéno-carbonate de potassium. On sépare la phase organique et on ajoute une solution 0,5 M d'acide naphtalènesulfonique-2 dans 20 ml d'acétate d'éthyle. On agite la solution limpide et elle cristallisé rapi-10 dement. On sépare le produit par filtration après 1 h d'agitation à la température ordinaire, on lave à l'acétate d'éthyle et on sèche sous vide pour obtenir le composé désiré sous forme de cristaux incolores qui, après recristallisation dans l'éthanol,ont un point de fusion de 170-172°C (décomposition).

15 EXEMPLE 3

Napsylate de VD 1827 monohydraté.

A une solution agitée de 6,3 g (0,01 mol) de chlorhydrate de VD 1827 dans 50 ml d'eau, on ajoute 25 ml d'acétate d'éthyle puis, goutte à goutte, 10 ml d'acide naphtalènesulfonique-2 20 aqueux 1 N. Après 1 h d'agitation à la température ordinaire, on sépare par filtration le précipité cristallin, on lave successivement à l'eau et à l'acétate d'éthyle et on sèche sous vide pour obtenir le napsylate monohydraté sous forme de cristaux incolores qui, après recristallisatior dan*» l'éthanol, ont un point de fusion 25 de 170-172°C (décomposition).

EXEMPLE 4

Préparation du VD 1827 et de son napsylate monohydraté.

A un mélange agité refroidi (+ 5°C) de 40,4 g d'acide (D-ot-amino a-phénylacétamido)-6p pénicillanique trihydraté 30 et de 34,0 g d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium dans 100 ml d'eau et 200 ml de dichlorométhane, on ajoute lentement 50 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 4.N. On sépare les deux couches limpides et on extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane (100 + 50 ml). On sèche les couches de dichlorométhane combinées sur 35. du sulfate de magnésium et on évapore sous vide pour obtenir une / huile. On dissout l'huile dans 500 ml d'acétate d'éthyle et on / » * 9 seule fois une solution froide (+ 5°C) de 38 g de dioxyde-1,1 de pénicillanate d'iodométhyle dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on agite le mélange pendant 5 min à +5°C, On sépare par filtration l'iodure de tétrabutylammonium séparé et on agite immédiatement ïe 5’ filtrat avec un mélange froid (+5eC) de 200 ml d'eau et 100 ml d'acide chlorhydrique 1 N. On sépare la phase aqueuse et on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle. En agitant, on ajoute goutte à goutte, en 30 min, une solution de 23 g de naphtalènesulfonate-2 , de sodium dans 250 ml d'eau. Après addition d'environ 100 ml de 10 la solution, il se forme un précipité cristallin. On agite le • mélange pendant encore 10 min, puis on sépare les cristaux par fil tration et on les lave à fond avec de l'eau (2 x 50 ml), puis de . l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On sèche le produit à l'air pendant 24 h. F. 170-172°C (décomposition) après recristallisation dans 15 l’éthanol.

EXEMPLE 5

Préparation du VP 1827 et de son napsylate monohydraté.

On met en suspension 16,6 g (0,12 mol) de carbonate de potassium dans un mélange de 250 ml de diméthylformamide et 20 23,8 ml (0,22 mol) d'acétoacétate de méthyle. On ajoute 38,4 g (0,11 mol) d'ampicilline anhydre et on agite le mélange pendant 3 h à la température ordinaire, puis pendant 18 h à +5°C. On ajoute 37,3 g (0,10 mol) de dioxyde-1,1 de pénicillanate d'iodométhyle et on poursuit l'agitation pendant 20 min entre 5 et 10°C. On ajoute 25 500 ml d'acétate d'éthyle et 250 ml d'eau et on hydrolyse le dioxyde- 1,1 de [N-(méthoxycarbonÿl-l propène-2 yl) D-ct-amino a-phénylacéta-. mido]-6ß pënicillanoyloxyméthyle intermédiaire à pH 2,5 à la tempé rature ordinaire avec de l'acide chlorhydrique 1 N. Lorsqu'il n'y a plus de consommation d'acide, on ajoute une solution de 23 g 30 (0,10 mol) de naphtalènesulfonate-2 de sodium dans 500 ml d'eau. On provoque la cristallisation par ensemencement et grattage et on agite le mélange pendant 2 h à +5Λ0. On sépare les cristaux par filtration, on lave à l'eau, puis à l'acétate d'éthyle et on sèche/ sous vide pour obtenir le .composé désiré sous forme de cristaux A/ 35 incolores· ffl

J

i * 10

On récristallise dans l'éthanol comme décrit dans l'exemple 1 pour obtenir le produit pur ayant un point de fusion de 170-172°C (décomposition).

EXEMPLE 6.

5 Préparation du VD 1827 et de son napsylate monohydraté.

A une solution glacée de 13,85 g (0,027 mol) de [N-(méthoxycarbonyl-l propène-2 yl) D-a-amino o-phénylacétamido]-68 pénicillanate de potassium dans 25 ml de diméthylformamide, on ajoute 9,33 g (0,025 mol) de dioxyde-1,1 de pénicillanate d'iodo-10 méthyle et on agite le mélange pendant 30 min à +5°C. On ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et 75 ml d'eau et on hydrolyse l'intermédiaire amino-protégé. à pH 2,5 b la température ordinaire avec de l'acide naphtalènesulfonique-2 aqueux 1 N. On ensemence le mélange, et on recueille le produit cristallin après 2 h d'agitation à +5eC, 15 on lave avec de l'eau, puis de l'acétate d'éthyle et on sèche sous vide pour obtenir le composé désiré sous forme de cristaux incolores,

On recristallise dans l'éthanol comme décrit dans l'exemple 1 pour obtenir le produit pur ayant un point de fusion de 20 170-172°C (décomposition).

EXEMPLE 7

Poudre pour suspension aqueuse

Composants Pour 100 ml de _ suspension 25 ' Napsylate de VD 1827 monohydraté 5,00 g

Tween 20 0,05 g

Saccharose 40,00 g

Citrate de sodium 0,60 g

Caragéénate de sodium 0,40 g 30 Arôme (q.s.) 46,05 g

On micronise le composé actif, on ajoute les autres ingrédients et on mélange soigneusement pour obtenir un produit / uniforme. On prépare une suspension aqueuse à partir de la poudre / 35 obtenue, par addition d'eau purifiée, pour un volume total de ijj 100 ml. Ψ 4 11 EXEMPLE 8 ' ι

Comprimés

Composants Par comprimé

Napsylate de VD 1827 monohydraté 500 mg 5 Amidon de maïs 75 mg Méthylcellulose 5 mg

Carboxyméthylamidon 25 mg

Stéarate de magnésium ' 5 mg 610 mg 10 On mélange le composé actif avec l'amidon de maïs et on granule avec une solution à 5% de méthylcellulose dans l'eau désionisée. Après séchage à 50ÔC et passage au tamis de 0,75 mm d'ouverture de maille, on mélange les granules avec le carboxyméthyl-amidon et le stéarate dé magnésium. On façonne le mélange obtenu 15 en comprimés pesant chacun 610 mg.

EXEMPLE 9 Capsules

Composants Par capsule

Napsylate de VD 1827 monohydraté 250 mg 20 Lactose 50 mg Méthylcellulose 2,5 mg

Stéarate de magnésium 2,5 mg 305 mg

On granule l'ingrédient actif et le lactose avec.

25 une solution à 57. de méthylcellulose dans l'eau désionisée, on sèche à 50nCet on fait passer au tamis de 1 mm d'ouverture de maille. On ajoute le stéarate de magnésium aux granules, on mélange soigneusement et on introduit 305 mg du mélange dans des capsules de gélatine n° 2. EXEMPLE 10 30 Suspension vétérinaire

Iodhydrate de pénéthamate 100 g

Napsylate de VD 1827 monohydraté 100 g 3b /

Hydroxy-12 stéarine 20 g /

Huile de copra modifiée** 780 g / 1 000 gil,.

35 ± "ΓΗΙΧΙΝ" marque du commerce, jW

sbb "NEOBEE" marque du commerce. Iy 12

On dissout l'hydroxy-12 stéarine dans l'huile de copra à 70*C et on refroidit à la température ordinaire. On incorpore l'iodhydrate de pénéthamate et le napsylate de VD 1827 mono-hydraté par agitation puis homogénéisation. On remplit des seringues 5 de plastique de 5 g de la suspension.

EXEMPLE 11

Suspension vétérinaire

Iodhydrate de pénéthamate 20 g

Napsylate de VD 1827 monohydraté 40 g - 10 Sulfate de framycétine 20 g

Monostéarate d'aluminium 20 g

Hydroxy-12 stéarine . 10 g

Paraffine liquide 890 g 1 000 g 15 On diesout le monostéarate d'aluminium et l'hydroxy- 12 stéarine dans la paraffine liquide à 130Λ0 et on refroidit à 30eC. On incorpore par agitation, puis homogénéisation, l'iodhydrate de pénéthamate, le napsylate de VD 1827 monohydraté et le sulfate de framycétine. On remplit des seringues en plastique de 5 g de la 20 suspension.

EXEMPLE 12

Comprimés effervescents de napsylate de VD 1827 Composants

Napsylate de VD 1827 monohydraté 250 mg 25 Acide citrique 600 mg

Hydrogénocarbonate de sodium 400 mg - Polyéthylèneglycol 6000 20 mg

Saccharinate de sodium 20 mg ' On prémélange les poudres, on tamise et on mélange 30 à nouveau. On façonne le mélange des poudres en comprimés.

Poids d'un comprimé : 1,290 g y

Taille du poinçon s circulaire, diamètre 18 mm, surface plane^^

t J

i 13 EXEMPLE 13 , , Comprimés Composants

Napsylate de VD 1827 monohydraté 5 000 g 5 Amidon de Maïs 750 g Méthylcellulose . 50 g

Carboxyméthylamidon sodique 250 g " · *

Stéarate de magnésium 50 g 6 100 g 10 . On mélange le composé actif avec l'amidon de maïs * et on granule avec une solution à 5% de méthylcellulose dans l'eau désionisée. Après séchage à 509C et passage au tamis de 0,75 mm d'ouverture de maille, on mélange les granules avec le carboxyméthylamidon sodique et le stéarate de magnésium. On façonne 15 le mélange obtenu en comprimés pesant chacun 610 mg.

EXEMPLE 14 Capsules à 250 mg Composants

Napsylate de VD 1827 monohydraté 2 500 g 20 Poly(vinylpolypyrrolidone)* 250 g

Stéarate de magnésium 25 g 2 775 g

• * Plasdone XL, GAF

On mélange les composants, on fait passer au tamis 25 de 0,7 mm d'ouverture de maille et on remplit des capsules de géla-* tine de 277,5 mg du mélange en poudre, EXEMPLE 15

Poudre pour suspension aqueuse Composants 30 Napsylate de VD 1827 monohydraté 2 500 g

Saccharose 30 000 g

Citrate de sodium 250 g

Carboxyméthylcellulose sodique 250 g

Arôme q.s. / 35 On fait passer les composants au tamis de 0,5 mm Al d'ouverture de maille, on mélange et on conditionne dans des sachelmΛ 14 unitaires contenant chacun 3,3 g de poudre équivalent à 250 mg de napsylate de VD 1827 monohydraté.

EXEMPLE 16

Suppositoires à 400 mg 5 Composants

Napsylate de VD 1827 monohydraté 4 000 g

Graisse dure* 21 000 g

JL

par exemple le Witepsol W 25, Dynamit Nobel

On fait passer le napsylate de VD 1827 monohydraté 10 à travers un tamis de 0,125 mm d'ouverture de maille et on met en suspension dans la graisse dure fondue à une température ne dépassant pas 40®C. On introduit le mélange dans des moules pour suppositoires avec une machine à suppositoires, Chaque suppositoire pèse 2,5 g, ce qui équivaut à 400 mg de napsylate de VD 1827 monohydraté, 15 EXEMPLE 17

Suspension intramammaire Composants

Napsylate de VD 1827 monohydraté 100 g

Hydroxy-12 stéarine 20 g 20 Huile de copra modifiée** 880 g 1 000 g

iL

"IHIXIN" marque de commerce "NEOBEE" marque de commerce

On dissout l’hydroxy-12 stéarine dans l'huile de 25 copra à 70nC et on refroidit à la température ordinaire. On incor- « pore le napsylate de VD 1827 par agitation, puis on homogénéise. On , introduit 5 g de la suspension dans des seringues en matière plastique, EXEMPLE 18 30 Comprimé à plusieurs couches

Chaque comprimé contient ί

Napsylate de VD 1827 monohydraté 250 mg

Chlorhydrate de VD 1825* 250 mg J

* Le VD 1825 est le [(hexahydro lH-azépinyl-1) méthylèneamino]-6 A/

35 pénicillahate de dioxo-1,1 pénicillanoyloxyméthyle. fU

15

Composants des granulés A

Napsylate de VD 1827 monohydraté 2 500 g

Amidon de maïs 375 g \.

Méthylcellulose . 25 g 5 Carboxyméthylamidon sodique 125 g

Stéarate de magnésium 25 g 3 050 g

On fabrique les granulés de napsylate de VD 1827 comme indiqué dans l'exemple 13,

10 Composants des granulés B

Chlorhydrate de VD 1825 2 500 g

Lactose 520 g .

Stéarate de magnésium 30 g 3 050 g 15 On mélange les composants, on façonne avec une machine à comprimés. On broie les pastilles et on les tamise pour obtenir des granulés d'environ 1 mm.

On comprime les deux granulés A et B en comprimés à plusieurs couches, chaque couche pesant 305 mg.

2° · EXEMPLE 19

Comprimés pédiatriques.

Chaque comprimé contient 250 mg de napsylate de VD 1827 monohydraté.

Composants 25 Napsylate de VD 1827 monohydraté 2 500 g

Amidon de maïs 375 g Méthylcellulose 25 g

Carboxyméthylamidon sodique 125 g

Stéarate de magnésium 25 g 30 3 050 g

On prépare les comprimés comme décrit dans l'exemple 13, chaque comprimé pesant 305 mg, EXEMPLE 20 ' /

Granulés enrobés. / / 35 Chaque sachet contient 500 mg de napsylate de / /

VD 1827 monohydraté. / JJ

% 16

Composants

Napsylate de VD 1827 monohydraté 5 000 g

Amidon de maïs 500 g Méthylcellulose 100 g 5 Hydroxypropylméthylcellulose 500 g

Saccharose 20 000 g

Carboxyméthylcellulose sodique 500 g 26 600 g

On mélange le napsylate de VD 1827 monohydraté 10 et l'amidon de maïs et on granule à l'état humide avec de la méthyl-* cellulose dissoute dans une quantité appropriée d'eau. On trans forme les granulés secs en comprimés qu'on divise en granulés. On recueille par tamisage des granulés mesurant 0,5 à 0,8 mm. On retraite les granulés trop gros ou trop fins. On enrobe les gra-15 nulés selon une technique en lit fluidisé avec une solution aqueuse d'hydroxypropylméthylcellulose. On mélange les granulés enrobés avec du saccharose et de la carboxyméthylcellulose sodique et on conditionne dans des sachets contenant chacun 2,66 g.

EXEMPLE 21 20 Comprimés

Chaque comprimé contient :

Napsylate de VD 1827 monohydraté 200 mg

Chlorhydrate de pivmécilliname 200 mg

Composants des granulés A

25 Napsylate de VD 1827 monohydraté 2 000 g

Amidon de maïs 300 g Méthylcellulose 20 g

Carboxyméthylamidon sodique 100 g

Stéarate de magnésium 20 g 30 2 440 g

On prépare les granulés de napsylate de VD 1827 comme indiqué dans l'exemple 13,

Composants des granulés B

Chlorhydrate de pivmécilliname . .2 000 g , 35 Lactose , 420 g

Stéarate de magnésium 20 g / J/ 2 440 g IJ/ tß * 17

On mélange les composés, on les transforme en comprimés avec une machine. On broie les comprimés et on les tamise pour obtenir des granulés d'environ 1 mm.

On.comprime les deux granulés À et B en comprimés 5 à deux couches, chaque couche pesant 244 mg.

EXEMPLE 22

Comprimés ’

Chaque comprimé contient :

Napsylate de VD 1827 monohydraté 250 mg T 10 Pivampicilîine 125 mg \

Composants

Napsylate de VD 1827 monohydraté 2 500 g

Pivampicilîine 1 250 g

Povidonei 250 g 15 Cellulose microcristalline 2 000 g

Stéarate de magnésium 60 g 6 060 g ± Povidone polymères de vinyl-1 pyrrolidinone-2.

On fait passer les composants à travers un tamis 20 de 0,7 mm d'ouverture de maille, on mélange et on façonne en comprimés avec une machine. On broie les comprimés et on tamise pour obtenir des granulés d'environ 1 mm.

On façonne les granulés en comprimés pesant chacun 606 mg.

25 Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui / viennent d’être décrits uniquement à titre d'exemples non limita- / . tifs sans sortir du cadre de l'invention. fi/

T

Claims

1. Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il consiste en le napsylate de (D-a-amino a-phénylacétamido)-6 pénicil-lanate de dioxo-1,1 pénicillanoyloxyméthyle cristallin.

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a une teneur en eau correspondant à un monohydrate,

3. Procédé pour préparer un composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir le (D-ot-amino a-phénylacétamido)-6 pénicillanate de dioxo-1,1 pénicil- * 10 lanoyloxyméthyle ou un de ses sels avec l'acide naphtalènesulfo- nique-2 Ou un de ses sels, dans un milieu .approprié pour former le composé cristallin, que l'on récupère et qu'on recristallise éventuellement pour obtenir un produit ayant la teneur en eau désirée.

4. Procédé pour préparer le composé selon la reven-15 dication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé amino- protégé du (D-a-amino a-phénylacétamido)-6 pénicillanate de dioxo-1,1 pénicillanoyloxyméthyle avec l'acide naphtalènesulfonique-2, pour cliver le groupe protecteur et former le composer selon la revendication 1.

5. Procédé pour préparer le composé selon la reven-20 dication 2, caractérisé en ce qu'on soumet le napsylate de (D-a- amino a-phénylacétamido)-6 pénicillanate de dioxo-1,1 pénicillanoyloxyméthyle à une cristallisation dans un solvant ou un mélange de solvants appropriés contenant une quantité suffisante d'eau pour qu'il se forme le monohydrate désiré. 25

6 - Nouveaux médicaments utiles notamment comme antimicrobiens, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit A actif au moins un des composés selon l'une des revendications 1 ou 2. s

7 - Médicaments selon la revendication 6, caractéri sés en ce qu'ils sont conditionnés en vue de l'administration de 30 quantités correspondant à environ 50 à 2 500 mg du produit actif par voie orale ou parentérale.

8. Médicaments selon la revendication 6, caracté- / risés en ce qu'ils sont conditionnés à des concentrations de 1 à / 95% de produit actif en vue de l'administration par voie locale, lu. f 19 ' *

9. Médicamenta selon la revendication 6, caractérisés en ce qu'ils contiennent de plus un ou plusieurs composés actifs utilisés pour le traitement des maladies infectieuses, choisis parmi les antibactériens, en particulier les antibiotiques de type 5 ß-lactame, les agente antiviraux, les médicaments antifongiques, les antitussifs, les médicaments analgésiques et le probénécide. Qeçe-ins · Â— planches J0_ pages dont -À.....- page de garde r ,J3— . pages de description · IL... pages de revendicatioi ______/._____abrégé descriptif Luxembourg, le ”5 CCT. 19B1 Le Charles München 1 r *