JP3274855B2 - 抗菌性ペネム化合物 - Google Patents
抗菌性ペネム化合物Info
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- JP3274855B2 JP3274855B2 JP2000108223A JP2000108223A JP3274855B2 JP 3274855 B2 JP3274855 B2 JP 3274855B2 JP 2000108223 A JP2000108223 A JP 2000108223A JP 2000108223 A JP2000108223 A JP 2000108223A JP 3274855 B2 JP3274855 B2 JP 3274855B2
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Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、ペネム化合物に関
し、更に詳細には、臨床での利用が期待される、抗菌物
質として有望なペネム化合物に関する。
し、更に詳細には、臨床での利用が期待される、抗菌物
質として有望なペネム化合物に関する。
【0002】
【従来の技術】本発明者らは、先に次の一般式
【化2】 (式中、R1は水素原子又はアリル基、−A−は酸素ま
たはメチレン基を示し、−B−はメチレン基、エチレン
基又はカルボニル基を示す)で表される一群のペネム化
合物及びそれらの塩が、グラム陽性およびグラム陰性の
好気性菌や嫌気性菌に対する優れた抗菌作用を有するこ
とを見出した(特開昭61−207387号)。
たはメチレン基を示し、−B−はメチレン基、エチレン
基又はカルボニル基を示す)で表される一群のペネム化
合物及びそれらの塩が、グラム陽性およびグラム陰性の
好気性菌や嫌気性菌に対する優れた抗菌作用を有するこ
とを見出した(特開昭61−207387号)。
【0003】そしてこれらの化合物は、実験動物を用い
た安全性試験において、その高い安全性が確認されてお
り、現在、医薬品としての開発が期待されている。
た安全性試験において、その高い安全性が確認されてお
り、現在、医薬品としての開発が期待されている。
【0004】一方、本化合物の構造活性相関研究[シ゛ャー
ナル オフ゛ アンチハ゛イオティクス(J.Antibiotics, 41, 1685 (198
8)]より、ペネム環の2位置換基に関しては、(R)−
2−テトラヒドロフリル基が最も高活性で、2位側鎖基
のジアステレオマーである(S)−2−テトラヒドロフ
リル基や、位置異性体である(R)もしくは(S)−3
−テトラヒドロフリル基は、これに比べ、特にグラム陰
性菌に対する抗菌力が減弱することが見出されている。
ナル オフ゛ アンチハ゛イオティクス(J.Antibiotics, 41, 1685 (198
8)]より、ペネム環の2位置換基に関しては、(R)−
2−テトラヒドロフリル基が最も高活性で、2位側鎖基
のジアステレオマーである(S)−2−テトラヒドロフ
リル基や、位置異性体である(R)もしくは(S)−3
−テトラヒドロフリル基は、これに比べ、特にグラム陰
性菌に対する抗菌力が減弱することが見出されている。
【0005】このような理由から次の式(II)
【化3】 (式中、R2は、水素原子または薬学的に許容される塩
形成基を示す)で表される化合物が抗菌剤として注目さ
れているが、このものはまた、特に経口吸収させるため
の化学修飾が必要なく、それ自体で注射薬、経口薬両剤
の開発が可能である点でも興味ある化合物である。
形成基を示す)で表される化合物が抗菌剤として注目さ
れているが、このものはまた、特に経口吸収させるため
の化学修飾が必要なく、それ自体で注射薬、経口薬両剤
の開発が可能である点でも興味ある化合物である。
【0006】上記化合物自体の実験動物(ラット)にお
ける生体利用性は、臨床使用されている市販薬剤と比べ
て決して劣るものではない。しかし、安全性及び経済性
の見地からは、経口投与した場合の生体利用性を更に高
めることがより有利であることは明白であり、上記化合
物においてはその点に改良の余地を残していた。
ける生体利用性は、臨床使用されている市販薬剤と比べ
て決して劣るものではない。しかし、安全性及び経済性
の見地からは、経口投与した場合の生体利用性を更に高
めることがより有利であることは明白であり、上記化合
物においてはその点に改良の余地を残していた。
【0007】経口投与による吸収の改善に関しては、既
にペニシリン系、セファロスポリン系抗菌剤でその研究
が積極的に行なわれており、治療薬として利用されてい
るものも多い。しかしながら、ペネム、カルバペネム系
抗菌剤に関してはこの類の研究報告例は少なく[例え
ば、シ゛ャーナル オフ゛ アンチハ゛イオティクス(J. Antibiotics),36,938
(1983)、特開平2−67287号]、ペニシリン系、セ
ファロスポリン系抗菌剤で利用されている手法が、この
系の化合物にとっても有効であるかどうかも興味がもた
れた。
にペニシリン系、セファロスポリン系抗菌剤でその研究
が積極的に行なわれており、治療薬として利用されてい
るものも多い。しかしながら、ペネム、カルバペネム系
抗菌剤に関してはこの類の研究報告例は少なく[例え
ば、シ゛ャーナル オフ゛ アンチハ゛イオティクス(J. Antibiotics),36,938
(1983)、特開平2−67287号]、ペニシリン系、セ
ファロスポリン系抗菌剤で利用されている手法が、この
系の化合物にとっても有効であるかどうかも興味がもた
れた。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記化合
物(II)について、その生体利用性を改善すべく鋭意研
究を行った。そしてその結果、当該化合物のカルボキシ
ル基を生体内で容易に加水分解されうるエステル形成基
で保護すれば、生体利用性が著しく向上することを見出
し、本発明を完成するに至った。
物(II)について、その生体利用性を改善すべく鋭意研
究を行った。そしてその結果、当該化合物のカルボキシ
ル基を生体内で容易に加水分解されうるエステル形成基
で保護すれば、生体利用性が著しく向上することを見出
し、本発明を完成するに至った。
【0009】
【発明の実施の形態】本発明は次の一般式(I)
【化4】 (式中、Rは一定の生理学的に加水分解しうるエステル
形成基を示す)で表わされるペネム化合物を提供するも
のである。
形成基を示す)で表わされるペネム化合物を提供するも
のである。
【0010】本発明のペネム化合物における、生理学的
に加水分解しうるエステル形成基とは、生体内において
加水分解を受けて容易に除去される基であり、例えば、
アセチルオキシメチル基、1−(アセチルオキシ)エチ
ル基、ピバロイルオキシメチル基、1−(エトキシカル
ボニルオキシ)エチル基、1−(イソプロピルオキシカ
ルボニルオキシ)エチル基、1−(シクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシ)エチル基、3−フタリジル基等を
指称する。これらの基が不斉炭素を有する場合には、そ
の基は光学活性であることがより好ましい。
に加水分解しうるエステル形成基とは、生体内において
加水分解を受けて容易に除去される基であり、例えば、
アセチルオキシメチル基、1−(アセチルオキシ)エチ
ル基、ピバロイルオキシメチル基、1−(エトキシカル
ボニルオキシ)エチル基、1−(イソプロピルオキシカ
ルボニルオキシ)エチル基、1−(シクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシ)エチル基、3−フタリジル基等を
指称する。これらの基が不斉炭素を有する場合には、そ
の基は光学活性であることがより好ましい。
【0011】本発明のペネム化合物(I)は、例えば次
の式に従い、ペネム化合物(II')にハロゲン化アルキ
ル化合物(IV)を反応させることにより合成することが
できる。
の式に従い、ペネム化合物(II')にハロゲン化アルキ
ル化合物(IV)を反応させることにより合成することが
できる。
【0012】
【化5】 (式中、Xはハロゲン原子を、R3は水素原子、アルカ
リ金属又はアミノ残基を示し、Rは前記した意味を有す
る)
リ金属又はアミノ残基を示し、Rは前記した意味を有す
る)
【0013】上記の反応において、化合物(II')の基
R3がアルカリ金属もしくはアミノ残基の場合、目的化
合物は化合物(II')とハロゲン化アルキル化合物(I
V)を有機溶剤中、攪拌することにより得られる。
R3がアルカリ金属もしくはアミノ残基の場合、目的化
合物は化合物(II')とハロゲン化アルキル化合物(I
V)を有機溶剤中、攪拌することにより得られる。
【0014】一方、化合物(II')の基R3が水素原子
の場合は、これを有機溶剤中、アルカリ金属水酸化物、
アルカリ金属塩もしくはアミン化合物と反応させて塩を
形成させ、次いでこの混合物にハロゲン化アルキル化合
物(IV)を反応させることによって目的化合物が合成出
来る。
の場合は、これを有機溶剤中、アルカリ金属水酸化物、
アルカリ金属塩もしくはアミン化合物と反応させて塩を
形成させ、次いでこの混合物にハロゲン化アルキル化合
物(IV)を反応させることによって目的化合物が合成出
来る。
【0015】一般式(IV)で表されるハロゲン化アルキ
ル化合物は、化合物(II')のカルボキシル基を効率よ
く基Rによりエステル化し、一般式(I)で表される目
的化合物を生成する物質であって、例えば、ペニシリン
系、セファロスポリン系のプロドラッグ調整に当って使
用されている化合物が例示される。
ル化合物は、化合物(II')のカルボキシル基を効率よ
く基Rによりエステル化し、一般式(I)で表される目
的化合物を生成する物質であって、例えば、ペニシリン
系、セファロスポリン系のプロドラッグ調整に当って使
用されている化合物が例示される。
【0016】より具体的には、基Rが前記した生理学的
に加水分解しうるエステル形成基、例えばアセチルオキ
シメチル基、1−(アセチルオキシ)エチル基、ピバロ
イルオキシメチル基、1−(エトキシカルボニルオキ
シ)エチル基、1−(イソプロピルオキシカルボニルオ
キシ)エチル基、1−(シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシ)エチル基、3−フタリジル基等であり、X
が、塩素、臭素、沃素である式(IV)の化合物が例示さ
れる。
に加水分解しうるエステル形成基、例えばアセチルオキ
シメチル基、1−(アセチルオキシ)エチル基、ピバロ
イルオキシメチル基、1−(エトキシカルボニルオキ
シ)エチル基、1−(イソプロピルオキシカルボニルオ
キシ)エチル基、1−(シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシ)エチル基、3−フタリジル基等であり、X
が、塩素、臭素、沃素である式(IV)の化合物が例示さ
れる。
【0017】アルカリ金属としては、化合物(II')と
塩を形成するものであれば特に限定されず、リチウム、
ナトリウム、カリウム等が挙げられ、その水酸化物や塩
の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸カリウム等が挙げられる。 またアミン化合物
としては、アンモニア、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン等が挙げられる。
塩を形成するものであれば特に限定されず、リチウム、
ナトリウム、カリウム等が挙げられ、その水酸化物や塩
の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸カリウム等が挙げられる。 またアミン化合物
としては、アンモニア、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン等が挙げられる。
【0018】反応溶剤には特に限定はなく、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン等
の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等の
ハロゲン化アルキル類、クロルベンゼン等のハロゲン化
アリール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル
類、ジメチルホルムアミド等のアミド類、ジメチルスル
ホキシド等のスルホキシド類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、イソプロパノール、t
−ブタノール等のアルコール類が挙げられる。これらは
単独で使用するか、もしくは2種以上混合して用いる。
キシレン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン等
の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等の
ハロゲン化アルキル類、クロルベンゼン等のハロゲン化
アリール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル
類、ジメチルホルムアミド等のアミド類、ジメチルスル
ホキシド等のスルホキシド類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、イソプロパノール、t
−ブタノール等のアルコール類が挙げられる。これらは
単独で使用するか、もしくは2種以上混合して用いる。
【0019】反応温度は室温でもよく、また、場合によ
り80℃以下で加熱してもよい。また、反応時間は、利
用するハロゲン化アルキル化合物の種類によっても異な
るが、通常1時間〜48時間で終了する。
り80℃以下で加熱してもよい。また、反応時間は、利
用するハロゲン化アルキル化合物の種類によっても異な
るが、通常1時間〜48時間で終了する。
【0020】叙上のごとくして反応生成物として得られ
るペネム化合物(I)は、そのままで利用しても良い
が、一般には必要に応じ、カラムクロマトグラフィー、
再結晶等の手段により精製し、医薬として利用される。
るペネム化合物(I)は、そのままで利用しても良い
が、一般には必要に応じ、カラムクロマトグラフィー、
再結晶等の手段により精製し、医薬として利用される。
【0021】本発明の化合物は、常法に従って、経口、
非経口および外用投与用の抗生物質として処方すること
が可能である。
非経口および外用投与用の抗生物質として処方すること
が可能である。
【0022】本発明におけるペネム誘導体の投与量は、
多くの因子により異なるが、典型的な一日の投与量は成
人で50mg〜3gの量であり、好ましくは分割投与で
100mg〜2gである。
多くの因子により異なるが、典型的な一日の投与量は成
人で50mg〜3gの量であり、好ましくは分割投与で
100mg〜2gである。
【0023】一般的には、上述の薬剤の投与は、適当な
量の有効成分と適当な生理学的に許容しうる担体または
希釈剤とを含む投与単位で行われる。
量の有効成分と適当な生理学的に許容しうる担体または
希釈剤とを含む投与単位で行われる。
【0024】経口投与のためには、錠剤またはカプセル
剤とすることができる。これらの錠剤やカプセル剤は、
有効成分とともに希釈剤として例えば乳糖、ブドウ糖、
蔗糖、マンニトール、ソルビトールもしくはセルロース
を、滑剤として例えばタルク、ステアリン酸もしくはス
テアリン酸塩を含むことができる。錠剤とする場合に
は、さらに結合剤として例えばヒドロキシプロピルセル
ロースもしくはデンプン等を含むことができる。本発明
化合物は、人間だけでなく、動物にも使用できる。
剤とすることができる。これらの錠剤やカプセル剤は、
有効成分とともに希釈剤として例えば乳糖、ブドウ糖、
蔗糖、マンニトール、ソルビトールもしくはセルロース
を、滑剤として例えばタルク、ステアリン酸もしくはス
テアリン酸塩を含むことができる。錠剤とする場合に
は、さらに結合剤として例えばヒドロキシプロピルセル
ロースもしくはデンプン等を含むことができる。本発明
化合物は、人間だけでなく、動物にも使用できる。
【0025】以下実施例により、本発明を更に具体的に
説明する。 尚、本発明はこれら実施例により何等限定
されるものではない。
説明する。 尚、本発明はこれら実施例により何等限定
されるものではない。
【0026】実 施 例 1 アセチルオキシメチル (5R,6S)−6−[(R)−
1−ヒドロキシエチル]−2−[(R)−2−テトラヒ
ドロフリル]ペネム−3−カルボキシレート(化合物
2):ナトリウム (5R,6S)−6−[(R)−1−
ヒドロキシエチル]−2−[(R)−2−テトラヒドロ
フリル]ペネム−3−カルボキシレート 2.5水和物
(化合物1;3.52g)とN,N−ジメチルホルムアミ
ド(40ml)の混合物に、氷冷攪拌下、アセチルオキ
シメチルブロミド(1.84g)とN,N−ジメチルホル
ムアミド(7ml)の混合物を滴下した。 この混合物
を室温にて2時間攪拌したのち、反応混合物に酢酸エチ
ル( 200 ml)を加えた。 この混合物を水(20
0ml)にて2回洗浄し、酢酸エチル層は乾燥後濃縮し
た。 得られた残留物をシリカゲルカラムにて分離精製
し、標記化合物2.24gを得た。
1−ヒドロキシエチル]−2−[(R)−2−テトラヒ
ドロフリル]ペネム−3−カルボキシレート(化合物
2):ナトリウム (5R,6S)−6−[(R)−1−
ヒドロキシエチル]−2−[(R)−2−テトラヒドロ
フリル]ペネム−3−カルボキシレート 2.5水和物
(化合物1;3.52g)とN,N−ジメチルホルムアミ
ド(40ml)の混合物に、氷冷攪拌下、アセチルオキ
シメチルブロミド(1.84g)とN,N−ジメチルホル
ムアミド(7ml)の混合物を滴下した。 この混合物
を室温にて2時間攪拌したのち、反応混合物に酢酸エチ
ル( 200 ml)を加えた。 この混合物を水(20
0ml)にて2回洗浄し、酢酸エチル層は乾燥後濃縮し
た。 得られた残留物をシリカゲルカラムにて分離精製
し、標記化合物2.24gを得た。
【0027】実 施 例 2 フタリジル (5R,6S)−6−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−2−[(R)−2−テトラヒドロフリ
ル]ペネム−3−カルボキシレート(化合物8,化合物
9):ナトリウム (5R,6S)−6−[(R)−1−
ヒドロキシエチル]−2−[(R)−2−テトラヒドロ
フリル]ペネム−3−カルボキシレート 2.5水和物
(化合物1;3g)、ブロモフタリド(3g)およびジ
メチルスルホキシド(30ml)の混合物を室温で10
分攪拌し、反応混合物に水を加えた。この混合物を酢酸
エチルにて抽出し、酢酸エチル層は水洗いし、これを乾
燥後溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラム
にて分離精製し、標記化合物を得た。 この際、フタリ
ジル基の不斉炭素に基づくジアステレオ異性体が分離さ
れ、低極性化合物を化合物8、高極性化合物を化合物9
とした。それぞれの収量は1gおよび1.3gであっ
た。
キシエチル]−2−[(R)−2−テトラヒドロフリ
ル]ペネム−3−カルボキシレート(化合物8,化合物
9):ナトリウム (5R,6S)−6−[(R)−1−
ヒドロキシエチル]−2−[(R)−2−テトラヒドロ
フリル]ペネム−3−カルボキシレート 2.5水和物
(化合物1;3g)、ブロモフタリド(3g)およびジ
メチルスルホキシド(30ml)の混合物を室温で10
分攪拌し、反応混合物に水を加えた。この混合物を酢酸
エチルにて抽出し、酢酸エチル層は水洗いし、これを乾
燥後溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラム
にて分離精製し、標記化合物を得た。 この際、フタリ
ジル基の不斉炭素に基づくジアステレオ異性体が分離さ
れ、低極性化合物を化合物8、高極性化合物を化合物9
とした。それぞれの収量は1gおよび1.3gであっ
た。
【0028】実 施 例 3 1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル
(5R,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−2−[(R)−2−テトラヒドロフリル]ペネム
−3−カルボキシレート(化合物7):ナトリウム (5
R,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−
2−[(R)−2−テトラヒドロフリル]ペネム−3−
カルボキシレート 2.5水和物(化合物1;3.52
g)を1−ヨードエチルシクロヘキシルカルボネート
(3.3g)とN,N−ジメチルホルムアミド(60m
l)の混合物中に添加した。この混合物を室温にて1時
間攪拌したのち、反応混合物に酢酸エチル(300m
l)を加えた。 この混合物を水洗いし、酢酸エチル層
は乾燥後濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラ
ムにて分離精製し、標記化合物1.38gを得た。
(5R,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−2−[(R)−2−テトラヒドロフリル]ペネム
−3−カルボキシレート(化合物7):ナトリウム (5
R,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−
2−[(R)−2−テトラヒドロフリル]ペネム−3−
カルボキシレート 2.5水和物(化合物1;3.52
g)を1−ヨードエチルシクロヘキシルカルボネート
(3.3g)とN,N−ジメチルホルムアミド(60m
l)の混合物中に添加した。この混合物を室温にて1時
間攪拌したのち、反応混合物に酢酸エチル(300m
l)を加えた。 この混合物を水洗いし、酢酸エチル層
は乾燥後濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラ
ムにて分離精製し、標記化合物1.38gを得た。
【0029】実 施 例 4 〜 7 ナトリウム (5R,6S)−6−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−2−[(R)−2−テトラヒドロフリ
ル]ペネム−3−カルボキシレート 2.5水和物(化合
物1)と第1表に記載したハロゲン化アルキル化合物
を、実施例3と同様に処理し、本発明のペネム化合物を
得た。なお、第2表に、各実施例で得た本発明化合物の
物性を示す。
キシエチル]−2−[(R)−2−テトラヒドロフリ
ル]ペネム−3−カルボキシレート 2.5水和物(化合
物1)と第1表に記載したハロゲン化アルキル化合物
を、実施例3と同様に処理し、本発明のペネム化合物を
得た。なお、第2表に、各実施例で得た本発明化合物の
物性を示す。
【0030】
【表1】
【0031】
【表2】
【0032】
【表3】
【0033】次に、本発明化合物(I)について、尿中
回収率により、その生体利用性を試験した。SD系ラッ
ト(雄1群3匹)に各試験薬剤を経口投与し(30μm
ole/kg)、投与後0〜6時間の尿を採集し、この
尿中に存在する母化合物回収率をバイオアッセイにより
求めた。その結果は以下に示す通りであった。
回収率により、その生体利用性を試験した。SD系ラッ
ト(雄1群3匹)に各試験薬剤を経口投与し(30μm
ole/kg)、投与後0〜6時間の尿を採集し、この
尿中に存在する母化合物回収率をバイオアッセイにより
求めた。その結果は以下に示す通りであった。
【0034】
【表4】
【0035】この結果から明らかなように、本発明化合
物(I)は、ペネム化合物(II)に比較し、高い尿中回
収率を示した。 このことは、ペネム化合物(II)のカ
ルボキシル基を本発明のエステル形成基でエステル化す
ることにより生体利用性が大幅に改善されたことを示
す。
物(I)は、ペネム化合物(II)に比較し、高い尿中回
収率を示した。 このことは、ペネム化合物(II)のカ
ルボキシル基を本発明のエステル形成基でエステル化す
ることにより生体利用性が大幅に改善されたことを示
す。
【0036】製 剤 例 以下のそれぞれの製剤例において、有効成分として例え
ば化合物6または等量の本発明の他の化合物を用いるこ
とができる。
ば化合物6または等量の本発明の他の化合物を用いるこ
とができる。
【0037】 製 剤 例 1 カプセル剤 成分番号 成 分 mg/1カプセル 1 本発明化合物 150 2 乳糖 20 3 ステアリン酸マグネシウム 4 ───────────────────────────────── 合 計 174mg (製 法)成分1および2を適当なミキサーで混合
し、そこへ成分3を加え、さらに混合する。得られた混
合物をカプセル充填機にてカプセルに充填した。
し、そこへ成分3を加え、さらに混合する。得られた混
合物をカプセル充填機にてカプセルに充填した。
【0038】 製 剤 例 2 錠 剤 成分番号 成 分 mg/1錠 1 本発明化合物 150 2 結晶セルロース 50 3 カルボキシメチル 10 セルロースカルシウム 4 ステアリン酸マグネシウム 4 ───────────────────────────────── 合 計 214mg (製 法)成分1〜3を適当なミキサーで混合し、そ
こへ成分4を加え、さらに数分間混合する。得られた混
合物を打錠機にて所定の大きさおよび重量の錠剤に圧縮
した。
こへ成分4を加え、さらに数分間混合する。得られた混
合物を打錠機にて所定の大きさおよび重量の錠剤に圧縮
した。
【0039】
【発明の効果】以上のように、本発明化合物は優れた生
体内利用性を示すので、経口用抗生物質として有利に使
用できるものである。
体内利用性を示すので、経口用抗生物質として有利に使
用できるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−316784(JP,A) 特開 昭59−134795(JP,A) Chem.Pharm.Bull. (1990),38(6),pages1587− 1590 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 499/00 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (14)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 [式中、Rは次の式 【化2】−CH(R1)OC(O)nR2 (ここで、R1は水素原子、アルキル基を示すか、また
はR2といっしょになってo−フェニレン基を形成し、
R2はアルキル基を示し、nは1または2の数を意味す
る)で示される生理学的に加水分解しうるエステル形成
基を示す]で表わされるペネム化合物。 - 【請求項2】 一般式(I)において、基R中の基R1
が水素原子、メチル基を示すか、またはR 2 といっしょ
になってo−フェニレン基を形成するものである請求項
1記載のペネム化合物。 - 【請求項3】 一般式(I)において、基R中の基R2
が、C1〜C6のアルキル基である請求項1記載のペネ
ム化合物。 - 【請求項4】 一般式(I)において、基R中の基R2
が、C1〜C4の脂肪族アルキル基である請求項1記載
のペネム化合物。 - 【請求項5】 一般式(I)において、基Rが、アセチル
オキシメチル基である請求項1記載のペネム化合物。 - 【請求項6】 一般式(I)において、基Rが、1−(ア
セチルオキシ)エチル基である請求項1記載のペネム化
合物。 - 【請求項7】 一般式(I)において、基Rが、ピバロイ
ルオキシメチル基である請求項1記載のペネム化合物。 - 【請求項8】 一般式(I)において、基Rが、1−(エ
トキシカルボニルオキシ)エチル基である請求項1記載
のペネム化合物。 - 【請求項9】 一般式(I)において、基Rが、1−(イ
ソプロピルオキシカルボニルオキシ)エチル基である請
求項1記載のペネム化合物。 - 【請求項10】 一般式(I)において、基Rが、1−
(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル基で
ある請求項1記載のペネム化合物。 - 【請求項11】 一般式(I)において、基Rが、3−フ
タリジル基である請求項1記載のペネム化合物。 - 【請求項12】 一般式(I)において、基Rが、光学活
性体である、請求項1記載のペネム化合物。 - 【請求項13】 アセチルオキシメチル (5R,6
S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−2−
[(R)−2−テトラヒドロフリル]ペネム−3−カル
ボキシレート、 1−(アセチルオキシ)エチル (5
R,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−
2−[(R)−2−テトラヒドロフリル]ペネム−3−
カルボキシレート、 ピバロイルオキシメチル (5R,
6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−2−
[(R)−2−テトラヒドロフリル]ペネム−3−カル
ボキシレート、 1−(エトキシカルボニルオキシ)エ
チル (5R,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル]−2−[(R)−2−テトラヒドロフリル]ペ
ネム−3−カルボキシレート、1−(イソプロピルオキ
シカルボニルオキシ)エチル (5R,6S)−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−2−[(R)−2
−テトラヒドロフリル]ペネム−3−カルボキシレー
ト、 1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)
エチル (5R,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキ
シエチル]−2−[(R)−2−テトラヒドロフリル]
ペネム−3−カルボキシレートおよび フタリジル (5
R,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−
2−[(R)−2−テトラヒドロフリル]ペネム−3−
カルボキシレートから選ばれるいずれかである請求項1
記載のペネム化合物。 - 【請求項14】 一般式(II’) 【化3】 (式中、R 3 は水素原子、アルカリ金属又はアミノ残基
を示す) で表わされる化合物に一般式(IV) 【化4】 [式中、Rは次の式 【化5】 −CH(R 1 )OC(O)nR 2 (ここで、R 1 は水素原子、アルキル基を示すか、また
はR 2 といっしょになってo−フェニレン基を形成し、
R 2 はアルキル基を示し、nは1または2の数を意味す
る)で示される生理学的に加水分解しうるエステル形成
基を示し、Xはハロゲン原子を示す] で表わされる化合物を反応させることを特徴とする、一
般式(I) 【化6】 (式中、Rは前記の意味を有する) で表わされるペネム化合物の製造法。
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---|---|---|---|
JP2000108223A JP3274855B2 (ja) | 1990-08-20 | 2000-04-10 | 抗菌性ペネム化合物 |
Applications Claiming Priority (3)
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---|---|---|---|
JP2-217053 | 1990-08-20 | ||
JP21705390 | 1990-08-20 | ||
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JP2000302787A JP2000302787A (ja) | 2000-10-31 |
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Title |
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Chem.Pharm.Bull.(1990),38(6),pages1587−1590 |
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