FR2491474A1

FR2491474A1 - Napsylate de (d-a-amino a-phenylacetamido)-6 penicillanate de dioxo-1,1 penicillanoyloxymethyle cristallin et ses formes hydratees, leurs procedes de preparation et des medicaments antimicrobiens les contenant comme produits actifs

Info

Publication number: FR2491474A1
Application number: FR8118709A
Authority: FR
Inventors: Wagn Ole Godtfredsen; Welf Von Daehne
Original assignee: RECH APPLICATIONS THERAP
Current assignee: RECH APPLICATIONS THERAP
Priority date: 1980-10-06
Filing date: 1981-10-05
Publication date: 1982-04-09
Also published as: LU83672A1; AT373892B; JPH027956B2; AU7545281A; PH18722A; IT8168281A0; JPS57131796A; US4882325A; FR2491474B1; IE51516B1; CA1178574A; IE812145L; NL8104527A; GR75774B; ZA816487B; SE452323B; AU547472B2; IT1144892B; DE3139554A1; SE8105872L

Abstract

L'INVENTION CONCERNE LE NAPSYLATE DE (D-A-AMINO A-PHENYLACETAMIDO)-6 PENICILLANATE DE DIOXO-1,1 PENICILLANOYLOXYMETHYLE CRISTALLIN ET SES FORMES HYDRATEES ET LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET DES MEDICAMENTS ANTIMICROBIENS LES CONTENANT COMME PRODUITS ACTIFS; PARMI LES FORMES HYDRATEES DU NOUVEAU COMPOSE CRISTALLIN, ON PREFERE PARTICULIEREMENT LE MONOHYDRATE, DONT LE SPECTRE D'ABSORPTION INFRAROUGE EST ILLUSTRE PAR LA FIGURE; DES PROCEDES PERMETTANT D'OBTENIR FACILEMENT LE SEL SOUS UNE FORME CRISTALLINE DEPOURVUE DE RESTE DE SOLVANT ORGANIQUE, AYANT UNE BONNE STABILITE AU STOCKAGE ET CONSTITUANT UN MEDICAMENT ANTIMICROBIEN ABSORBE ET HYDROLYSE DE FACON EFFICACE IN VIVO SONT EGALEMENT DECRITS.

Description

La présente invention concerne le napsylate de

(D-a-amino a-phénylacétamido)-6 pénicillanate de dioxo-l,l pénicil-

lanoyloxyméthyle cristallin et ses formes hydratées, leurs procédés de préparation et des médicaments antimicrobiens les contenant comme produits actifs.

Pour faciliter la description, on appelle également

ci-après le (D-a-amino a-phénylacétamido)-6 pénicillanate de dioxo-

1,1 pénicillanoyloxyméthyle et son sel formé avec l'acide naphtalène-

sulfonique-2, respectivement VD 1827 et napsylate de VD 1827.

L'invention concerne le napsylate de VD 1827 ci-

dessus sous diverses formes hydratées, la forme cristalline mono-

hydratée étant préférée.

La préparation, les propriétés et l'emploi duVD 1827 sont décrits dans la demande de brevet britannique n' 80/02 682 déposée le 25 janvier 1980 par la Société Leo Pharmaceutical Products Ltd. Le VD 1827 est un antibiotique actif par voie

orale destiné au traitement des maladies infectieuses. Il est faci-

lement absorbé par administration orale et, pendant ou après l'absorp-

tion, il est hydrolysé avec libération de quantités équimoléculaires

d'ampicilline et de l'inhibiteur de la 5-lactamase qu'est le dioxyde-

1,1 de l'acide pénicillanique, ce qui provoque des concentrations

concomitantes élevées des deux composants dans le sang et les tissus.

On peut préparer,par exemple, le VD 1827 par réac-

tion du (D-a-azido a-phénylacétamido)-6 pénicillanate de chloro-

méthyle avec le dioxyde-l,l de pénicillanate de potassium dans un premier stade et, dans un second stade, hydrogénation du groupe

azido du produit réactionnel pour former le VD 1827 désiré.

On connaît d'autres procédés, par exemple des pro-

cédés dans lesquels on fait réagir le dioxyde-l,l de pénicillanate d'iodométhyle avec un sel d'ampicilline dont le groupe amino a été provisoirement protégé, le dernier stade consistant en l'élimination

du groupe protecteur.

Certains sels du VD 1827, tels que le chlorhydrate, ont tendance à former des solvates avec les solvants organiques, ce

qui peut être un inconvénient, en particulier pour la stabilité.

Certains autres sels peuvent être difficiles à obtenir à l'état cris-

tallin. Au contraire, on obtient facilement le napsylate

de VD 1827 sous une forme cristalline dépourvue de restes de sol-

vants organiques. On a de plus constaté que ce sel présente une

bonne stabilité au stockage.

Le VD 1827 et l'acide naphtalènesulfonique-2 sont

des composés non toxiques et, par conséquent, le sel de l'inven-

tion convient particulièrement bien au traitement médical des

malades, en particulier par administration orale.

L'efficacité de l'absorption et de l'hydrolyse in vivo du napsylate de VD 1827 monohydraté a été mise en évidence par une étude portant sur des volontaires humains. Les résultats

de cette étude sont résumés ci-dessous.

Excrétion urinaire de O à 24 h de l'ampicilline (A) et du dioxyde-l,1

de l'acide pénicillanique (B) chez des volontaires sains, apres admi-

nistration orale de 235 mg de napsylate de VD 1827 monohydraté (cor-

respondant à 100 mg d'ampicilline anhydre et 67 mg de dioxyde-l,l de

l'acide pénicillanique) en suspension aqueuse.

Egalement de façon avantageuse, les compositions pharmaceutiques conçues pour produire un effet de libération prolongé et contenant le napsylate de VD 1827, qui est faiblement soluble, permettent d'obtenir une libération contrôlée du VD 1827 pendant une période de temps considérable tout en assurant des teneurs sanguines suffisamment élevées en les composants du VD 1827, afin

de lutter contre les bactéries provoquant une infection.

Excrétion urinaire (% de la dose) Sujets 0-3 heures 3-6 heures 6-12 heures 12-24heures 0-24 heures

A B A B A B A B A B

WOG 37 43,2 9 8,8 2,9 6,0 0,2 1,6 49,1 60,1

VD 24 15,6 28 30,6 3,1 5,6 0,5 9,3 55,6 61,1

KH 33 55,7 17 22,0 3,0 5,4 0,2 1,4 53,2 84,6

SV 17 21,9 35 45,6 2,8 6,4 0,3 1,3 55,1 75,2

Moyenne 1 l _I - 53,3 70,3 Un autre avantage est que le sel de l'invention n'a pas la saveur désagréable des sels solubles de VD 1827, et il

convient donc très bien aux présentations pharmaceutiques particu-

lières telles que des suspensions que l'on utilise souvent en pédiatrie. Par suite de ses propriétés physico-chimiques, le

napsylate de VD 1827 s'est également révélé convenir à la produc-

tion industrielle.

On peut préparer le napsylate de VD 1827 selon des procédés connus de formation d'un sel. Selon un mode de réalisation,

on prépare le nouveau sel par réaction de l'acide naphtalènesulfo-

nique-2 libre avec le VD 1827 dans un milieu approprié à la réali-

sation de la réaction désirée.

Selon un autre mode de réalisation, on peut prépa-

rer le napsylate de VD 1827 par décomposition simple ou double décomposition, par exemple par réaction du chlorhydrate de VD 1827 avec l'acide naphtalènesulfonique-2 libre ou ses sels, par exemple

ses sels formés avec des métaux alcalins ou des bases organiques.

De façon générale, on peut préparer le sel de l'invention selon des procédés connus de production de sels. Par conséquent, les conditions principales sont la réunion du VD 1827 ayant fixé un proton avec des ions naphtalènesulfonates-2 dans un milieu approprié pour obtenir le napsylate de VD 1827 directement

sous forme d'un précipité ou indirectement en un premier stade d'éli-

mination du sous-produit de la réaction, par exemple le chlorure de potassium, et un second stade de récupération du sel désiré par évaporation du solvant et cristallisation. Sinon, on peut précipiter

le sel désiré par addition d'un solvant dans lequel il est faible-

ment soluble. Le spécialiste peut facilement choisir le solvant approprié ou le mélange de solvants lorsqu'il connait la solubilité du napsylate de VD 1827 et les solubilités des substances de

départ utilisées et des sous-produits formés dans le procédé.

Les solubilités du napsylate de VD 1827 monohydraté sont les suivantes très faiblement soluble: isopropanol, acétate d'éthyle, éther, hexane; faiblement soluble: acétone, méthanol, éthanol, eau;

soluble: diméthylformamide, diméthylsulfoxyde.

Selon un mode de réalisation particulier de l'inven-

tion, on obtient le napsylate de VD 1827 par addition d'acide naphtalènesulfonique-2 dans le dernier stade de synthèse du VD 1827 o on élimine le groupe protecteur de la fonction aminc, ce qui

permet de récupérer facilement le VD 1827 sous forme du napsylate.

Comme précédemment indiqué, la forme préférée du napsylate de VD 1827 est sa forme cristalline monohydratée et, par

conséquent, on peut effectuer de façon appropriée sa cristallisa-

tion ou sa précipitation dans un solvant contenant une quantité

d'eau faible mais suffisante pour provoquer la formation-du mono-

hydrate désiré.

Si on désire produire des hydrates supérieurs, le

solvant doit contenir au moins la quantité théorique d'eau.

Selon un autre mode de réalisation, on peut obtenir le napsylate de VD 1827 cristallin à partir du composé amorphe par cristallisation dans un solvant ou un mélange de solvants contenant

au moins la quantité appropriée d'eau.

Des détails des divers modes de réalisation

figurent dans les exemples.

L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement de maladies infectieuses de l'homme et en pratique vétérinaire et que l'on peut administrer par voie entérale, parentérale ou locale et, de préférence, par

voie entérale.

Ci-après (sauf dans les exemples) l'expression

"napsylate de VD 1827" désigne le monohydrate.

Les compositions de l'invention contiennent comme composant actif au moins le napsylate de VD 1827 avec des véhicules

et/ou diluants pharmaceutiques solides ou liquides.

Dans ces compositions, la proportion de la matière à activité thérapeutique à la substance véhicule peut varier entre 1% et 95%. en poids. On peut présenter les compositions sous diverses formes pharmaceutiques, telles que des comprimés, des comprimés à libération lente, des comprimés effervescents, des

pilules, des dragées, des suppositoires, des capsules, des pom-

mades, des poudres,convenant éventuellement à la mise en suspension

ou à la reconstitution, des suspensions et similaires.

On peut utiliser des véhicules et/ou des diluants solides ou liquides organiques ou minéraux non toxiques convenant en pharmacie pour préparer les compositions contenant les composés de l'invention. La gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les graisses et huiles végétales et animales, une gomme, un polyalkylèneglycol, des tampons et d'autres véhicules

auxiliaires et/ou diluants connus des médicaments conviennent tous.

De plus, les compositions. peuvent contenir d'autres composants à activité thérapeutique que l'on peut administrer de façon appropriée avec le napsylate de VD 1827 pour traiter des

maladies infectieuses, tels que d'autres agents antibactériens, anti-

tussifs et analgésiques, le probénécide, etc. En particulier, les agents antibactériens qui agissent de façon synergique avec l'un et/ou l'autre des composants actifs formés par l'hydrolyse in vivo

du napsylate de VD 1827 conviennent. On peut, par exemple, adminis-

trer ces compositions combinées sous forme de comprimés à noyau

interne ou de comprimés à plusieurs couches.

Comme précédemment indiqué, on peut incorporer

les composés de l'invention à des formes pharmaceutiques de présen-

tation telles que des suspensions et des pommades non aqueuses. Une préparation pharmaceutique pour le traitement oral peut être sous forme d'une suspension du napsylate de VD 1827, la préparation contenant de 10 mg à 100 mg de produit actif par millilitre de

véhicule.

L'invention a également pour objet le choix d'une

posologie du napsylate de VD 1827 et une dose unitaire des compo-

sitions de l'invention pouvant être administrée afin qu'on obtienne

l'activité désirée sans effet secondaire simultané. En thérapeu-

tique humaine, on administre de façon appropriée les composés de l'invention (à des adultes) sous forme de doses unitaires ne contenant pas moins de 50 mg et pas plus de 2 500 mg, de préférence

de 100 mg à 1 000 mg,de produit actif calculé en napsylate de VD 1827.

On entend par "dose unitaire" une dose que l'on peut administrer à un malade et qui peut être facilement manipulée et conditionnée en demeurant sous une forme unitaire physiquement stable comprenant soit le produit actif tel quel, soit un mélange de ce produit actif avec des diluants, véhicules, solvants et/ou

agents auxiliaires pharmaceutiques solides ou liquides.

Sous forme d'une dose unitaire, on peut administrer le napsylate de VD 1827 en une ou plusieurs prises quotidiennes à des intervalles appropriés, selon bien entendu l'état du malade et

les prescriptions du médecin.

La posologie journalière peut donc de façon typique être comprise entre 0, 25 et 15 g de napsylate de VD 1827 que de

façon appropriée on peut diviser en plusieurs prises.

Pour le traitement continu de malades atteints de maladies infectieuses les comprimés ou les suspensions constituent des formes appropriées de préparations pharmaceutiques et, si on

le désire, on peut utiliser des comprimés à libération lente.

En pratique vétérinaire, on peut également utiliser les compositions pharmaceutiques ci-dessus, de préférence sous forme de doses unitaires contenant 50 mg à 25 g de napsylate de

VD 1827.

Pour le traitement de troubles mammaires, en parti-

culier de la mastite des bovins, on peut administrer l'agent anti-

bactérien par voie intramammaire sous une forme liquide ou semi-

liquide, telle qu'une pommade, ou avec un liant pratiquement insoluble dans l'eau et insoluble dans l'huile sous forme de granules. Dans

les compositions associées, pour lutter contre la mastite, le péné-

thamate ou son iodhydrate sont des composants appropriés.

L'invention a également pour objet un procédé

pour traiter des malades atteints de maladies infectieuses, ce pro-

cédé consistant à administrer à des malades adultes une quantité efficace de napsylate de VD 1827, de préférence sous forme des doses unitaires précitées. On administre de façon typique le VD 1827 à raison de 3 à 200 mg/kg de poids corporel du malade et par jour, de préférence à raison de 7 à 70 mg/kg de poids corporel du malade et par jour, ce qui correspond pour des malades humains adultes à

des doses journalières de 0,25 à 15 g ou mieux de 0,5 à 5 g.

Pour traiter les malades, on peut administrer les

composés de l'invention isolément ou avec d'autres composés à acti-

vité thérapeutique, par exemple le probénécide, qui contribuent à lutter contre l'infection bactérienne. On peut effectuer ce traitement combiné avec des compositions contenant plusieurs ou la totalité des composés à activité thérapeutique, ou administrer ces composés

sous forme de compositions séparées simultanément ou à des inter-

valles appropriés.

Pour traiter des malades, on administre la dose journalière en une seule fois ou en prises divisées, par exemple deux,

trois ou quatre fois par jour.

L'invention est illustrée par les exemples non

limitatifs suivants.

EXEMPLE 1

Napsylate de VD 1827 monohydraté On dissout 63,1 g (0,1 mol) de chlorhydrate de

VD 1827 dans un mélange de 400 ml d'eau et 100 ml de diméthylforma-

mide. On ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 23,0 g (0,1 mol) de naphtalènesulfonate-2 de sodium dans 500 ml d'eau. On

recueille le précipité cristallin après 1 h d'agitation à la tem-

pérature ordinaire, on lave à l'eau et on sèche sous vide pour

obtenir le composé désiré sous forme de cristaux incolores.

On traite le produit séché avec de l'éthanol à 967.

(5 ml/g) à 40 C pour obtenir une solution limpide. On provoque la

cristallisation par grattage et on refroidit le mélange à la tempé-

rature ordinaire et on l'abandonne pendant 1 h. On sépare les cris-

taux par filtration, on lave avec de l'éthanol (1 ml/g) et on sèche sous vide jusqu'à poids constant pour obtenir le composé désiré

sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 170-

172 C (décomposition).

[a]D +173 (c = 1; méthanol).

Trouvé: C 51,21; H 4,97; N 6,82; S 11,68 et H20 2,20%.

C35H38N4012S3,H20 nécessite C 51,21; H 4,91; N 6,82; S 11,72 et

H20 2,19%.

Le spectre infrarouge (KBr) présente des bandes fortes à 1780, 1760, 1745, 1685, 1515, 1320 et 680 cm 1 (voir figure unique). Le spectre de RMN [(CD3)2SO] présente des signaux à = 1,36 (s, 6H), 1,47 (s, 6H), 3,2-3,9 (m, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 5,1-5,2 (m, 2H), 5,42 (d, J=4, 1H), 5,6 (dd, 1H), ,91 (s large, 2H), 7,4-8,2 (m, 12H), 8,65 (large, 3H) et 9, 4

(d, iH) ppm. On utilise le tétraméthylsilane comme référence interne.

EXEMPLE 2

Napsylate de VD 1827 monohydraté.

A une solution froide (+ 5 C) de 6,3 g (0,01 mol) de chlorhydrate de VD 1827 dans 50 ml d'eau, on ajoute 50 ml

d'acétate d'éthyle puis 10 ml d'une solution aqueuse I M d'hydrogéno-

carbonate de potassium. On sépare la phase organique et on ajoute

une solution 0,5 M d'acide naphtalènesulfonique-2 dans 20 mr d'acé-

tate d'éthyle. On agite la solution limpide et elle cristallise rapi-

dement. On sépare le produit par filtration après 1 h d'agitation à la température ordinaire, on lave à l'acétate d'éthyle et on sèche sous vide pour obtenir le composé désiré sous forme de cristaux incolores qui, après recristallisation dans l'éthanol,ont un point

de fusion de 170-172 C (décomposition).

EXEMPLE 3

Napsylate de VD 1827 monohydraté.

A une solution agitée de 6,3 g (0,01 mol) de chlorhydrate de VD 1827 dans 50 ml d'eau, on ajoute 25 ml d'acétate d'éthyle puis, goutte à goutte, 10 ml d'acide naphtalènesulfonique-2 aqueux 1 N. Après 1 h d'agitation à la température ordinaire, on

sépare par filtration le précipité cristallin, on lave successive-

ment à l'eau et à l'acétate d'éthyle et on sèche sous vide pour obtenir le napsylate monohydraté sous forme de cristaux incolores qui, après recristallisatior dane l'éthanol, ont un point de fusion

de 170-1721C (décomposition).

EXEMPLE 4

Préparation du VD 1827 et de son napsylate monohydraté.

A un mélange agité refroidi (+ 5;C)de 40,4 g d'acide (D-a-amino aphénylacétamido)-6P pénicillanique trihydraté et de 34,0 g d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium dans 100 ml d'eau et 200 ml de dichlorométhane, on ajoute lentement 50 ml

d'hydroxyde de sodium aqueux 4 N. On sépare les deux couches lim-

pides et on extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane (100 + 50 ml) . On sèche les couches de dichlorométhane combinées sur dusulfate de magnésium et on évapore sous vide pour obtenir une huile. On dissout l'huile dans 500 ml d'acétate d'éthyle et on chasse sous vide le dichlorométhane résiduel. On ajoute en une seule fois une solution froide (+ 5 C) de 38 g de dioxyde-l,l de pénicillanate d'iodomdthyle dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on agite le mélange pendant 5 min à +5 C. On sépare par filtration l'iodure de tétrabutylammonium séparé et on agite immédiatement le filtrat avec un idlange froid (+5 C) de 200 ml d'eau et 100 ml d'acide chlorhydrique 1 N. On sépare la phase aqueuse et on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle. En agitant, on ajoute goutte à goutte, en 30 min, une solution de 23 g de naphtalènesulfonate-2 de sodium dans 250 ml d'eau. Après addition d'environ 100 ml de la solution, il se forme un précipité cristallin. On agite le

mélange pendant encore 10 min, puis on sépare les cristaux par fil-

tration et on les lave à fond avec de l'eau (2 x 50 ml), puis de

l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On sèche le produit à l'air pen-

dant 24 h. F. 170-172 C (décomposition) après recristallisation dans

l'éthanol.

EXEMPLE 5

Préparation du VD 1827 et de son napsylate monohydraté.

On met en suspension 16,6 g (0,12 mol) de carbonate de potassium dans un mélange de 250 ml de diméthylformamide et 23,8 ml (0,22 mol) d'acétoacdtate de méthyle. On ajoute 38,4 g (0,11 mol) d'ampicilline anhydre et on agite le mélange pendant 3 h à la température ordinaire, puis pendant 18 h à +5'C. On ajoute 37,3 g (0,10 mol) de dioxyde-l,l de pénicillanate d'iodométhyle et on poursuit l'agitation pendant 20 min entre 5 et 10 C. On ajoute

500 ml d'acétate d'éthyle et 250 ml d'eau et on hydrolyse le dioxyde-

1,1 de [N-(méthoxycarbonyl-l propène-2 yl) D-a-amino a-phénylacéta-

mido]-60 pénicillanoyloxyméthyle intermédiaire à pH 2,5 à la tempé-

rature ordinaire avec de l'acide chlorhydrique 1 N. Lorsqu'il n'y a plus de consommation d'acide, on ajoute une solution de 23 g (0,10 mol) de naphtalènesulfonate-2 de sodium dans 500 ml d'eau. On provoque la cristallisation par ensemencement et grattage et on agite le mélange pendant 2 h à +50C. On sépare les cristaux par filtration, on lave a l'eau, puis à l'acétate d'éthyle et on sèche sous vide pour obtenir le composé désiré sous forme de cristaux

incolores.

On recristallise dans l'éthanol comme décrit dans l'exemple I pour obtenir le produit pur ayant un point de fusion

de 170-172 C (décomposition).

EXEMPLE 6

Prdparation du VD 1827 et de son napsylate monohydraté. A une solution glacée de 13,85 g (0,027 mol) de [N-(méthoxycarbonyl-l propène-2 yl) D-aamino a-phénylacétamido]-65 pénicillanate de potassium dans 25 ml de diméthylformamide, on

ajoute 9,33 g (0,025 mol) de dioxyde-l,l de pénicillanate d'iodo-

méthyle et on agite le mélange pendant 30 min à +5 C. On ajoute

ml d'acétate d'éthyle et 75 ml d'eau et on hydrolyse l'inter-

médiaire amino-protdgé à pH 2,5 la température ordinaire avec de l'acide naphtalènesulfonique-2 aqueux 1 N. On ensemence le mélange et on recueille le produit cristallin après 2 h d'agitation à +5"C, on lave avec de l'eau, puis de l'acétate d'éthyle et on sèche sous

vide pour obtenir le composé désiré sous forme de cristaux inco-

lores. On recristallise dans l'éthanol comme décrit dans l'exemple 1 pour obtenir le produit pur ayant un point de fusion de

170-172 C (décomposition).

EXEMPLE 7

Poudre pour suspension aqueuse Composants Pour 100 ml de suspension Napsylate de VD 1827 monohydraté 5,00 g Tween 20 0,05 g Saccharose 40,00 g Citrate de sodium 0,60 g Carageénate de sodium 0,40 g Arôme (q.s.) 46, 05 g On micronise le composé actif, on ajoute les autres ingrédients et on mélange soigneusement pour obtenir un produit uniforme. On prépare une suspension aqueuse à partir de la poudre obtenue, par addition d'eau purifiée, pour un volume total de mi. il

EXEMPLE 8

Comprimés Composants Par comprimé Napsylate de VD 1827 monohydraté 500 mg Amidon de mais 75 mg Méthylcellulose 5 mg Carboxyméthylamidon 25 mg Stéarate de magnésium 5 mg 610 mg On mélange le composé actif avec l'amidon de mais et on granule avec une solution à 5% de méthylcellulose dans l'eau désionisée. Après séchage à 50 C et passage au tamis de 0,75 mm

d'ouverture de maille, on mélange les granules avec le carboxyméthyl-

amidon et le stéarate de magnésium. On façonne le mélange obtenu

en comprimés pesant chacun 610 mg.

EXEMPLE 9

Capsules Composants Par capsule Napsylate de VD 1827 monohydraté 250 mg Lactose 50 mg Méthylcellulose 2,5 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg 305 mg On granule l'ingrédient actif et le lactose avec une solution à 5% de méthylcellulose dans l'eau désionisée, on sèche à 50C et on fait passer au tamis de 1 mm d'ouverture de maille. On

ajoute le stéarate de magnésium aux granules, on mélange soigneuse-

ment et on introduit 305 mg du mélange dans des capsdles de gélatine n 2.

EXEMPLE 10

Suspension vétérinaire Iodhydrate de pénéthamate 100 g Napsylate de VD 1827 monohydraté 100 g Hydroxy-12 stéarine* 20 g Huile de copra modifiée** 780 g 1 000 g

* 'HIXIN" marque du commerce.

** "NEOBEE" marque du commerce.

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On dissout l'hydroxy-12 stéarine dans l'huile de

copra à 70'C et on refroidit à la température ordinaire. On incor-

pore l'iodhydrate de pénéthamate et le napsylate de 'D 1827 mono-

hydraté par agitation puis homogénéisation. On remplit des seringues de plastique de 5 g de la suspension.

EXEMPLE 11

Suspension vétérinaire Iodhydrate de pénéthamate 20 g Napsylate de VD 1827 monohydraté 40 g Sulfate de framycétine 20 g Monostéarate d'aluminium 20 g Hydroxy-12 stéarine 10 g Paraffine liquide 890 g 1 000 g

On dissout le monostéarate d'aluminium et l'hydroxy-

12 stéarine dans la paraffine liquide à 130C et on refroidit à 30*C.

On incorpore par agitation, puis homogénéisation, l'iodhydrate de pénéthamate, le napsylate de VD 1827 monohydraté et le sulfate de framycétine. On remplit des seringues en plastique de 5 g de la

suspension.

EXEMPLE 12

Comprimés effervescents de napsylate de VD 1827 Composants Napsylate de VD 1827 monohydraté 250 mg Acide citrique 600 m Hydrogénocarbonate de sodium 400 m Polyéthylèneglycol 6000 20 m Saccharinate de sodium 20 m On prémélange les poudres, on tamise et on mé

à nouveau. On façonne le mélange des poudres en comprimés.

Poids d'un comprimé: 1,290 g

Taille du poinçon: circulaire, diamètre 18 mm, surface plane.

g ng g ang glange

EXEMPLE 13

Comprimés Composants Napsylate de VD 1827 monohydraté Amidon de Mais Méthylcellulose Carboxyméthylamidon sodique Stéarate de magnésium 000 g 750 g g 250 g g 6 100 g On mélange le composé actif avec l'amidon de mais et on granule avec une solution à 5% de méthylcellulose dans l'eau désionisée. Après séchage à 50'C et passage au tamis de

0,75 mm d'ouverture de maille, on mélange les granules avec le car-

boxyméthylamidon sodique et le stéarate de magnésium. On façonne

le mélange obtenu en comprimés pesant chacun 610 mg.

EXEMPLE 14

Capsules à 250 mg Composants Napsylate de VD 1827 monohydraté 2 500 g Poly(vinylpolypyrrolidone) 250 g Stéarate de magnésium 25 g 2 775 g * Plasdone XL, GAF On mélange les composants, on fait passer au tamis

de 0,7 mm d'ouverture de maille et on remplit des capsules de géla-

* tine de 277,5 mg du mélange en poudre.

EXEMPLE 15

Poudre pour suspension aqueuse Composants Napsylate de VD 1827 monohydraté 2 500 g Saccharose 30 000 g Citrate de sodium 250 g Carboxyméthylcellulose sodique 250 g

Arôme q.s.

On fait passer les composants au tamis de 0,5 mm d'ouverture de maille, on mélange et on conditionne dans des sachets unitaires contenant chacun 3,3 g de poudre équivalent à 250 mg de

napsylate de VD 1827 monohydraté.

EXEMPLE 16

Suppositoires à 400 mg Composants Napsylate de VD 1827 monohydraté 4 000 g Graisse dure* 21 000 g par exemple le Witepsol W 25, Dynamit Nobel On fait passer le napsylate de VD 1827 monohydraté à travers un tamis de 0, 125 mm d'ouverture de maille et on met en

suspension dans la graisse dure fondue à une température ne ddpas-

sant pas 40 C. On introduit le mélange dans des moules pour supposi-

toires avec une mschine à suppositoires. Chaque suppositoire pèse

2,5 g, ce qui équivaut à 400 mg de napsylate de VD 1827 monohydraté.

EXEMPLE 17

Suspension intramammaire Composants Napsylate de VD 1827 monohydraté 100 g Hydroxy-12 stéarine 20 g Huile de copra modifiée** 880 g 1 000 g * 'HIXIN" marque de commerce * "NEOBEE" marque de commerce On dissout l'hydroxy-12 stéarine dans l'huile de

copra à 70'C et on refroidit à la température ordinaire. On incor-

pore le napsylate de VD 1827 par agitation, puis on homogénéise. On introduit 5 g de la suspension dans des seringues en matière plastique.

EXEMPLE 18

Comprimé à plusieurs couches Chaque comprimé contient: Napsylate de VD 1827 monohydraté 250 mg Chlorhydrate de VD 1825* 250 nmg * Le VD 1825 est le [(hexahydro 1H-azépinyl-l) méthylèneamino]-6

pénicillanate de dioxo-l,l pénicillanoyloxyméthyle.

Composants des granulés A Napsylate de VD 1827 monohydraté 2 500 g Amidon de mais 375 g Méthylcellulose 25 g Carboxyméthylamidon sodique 125 g Stearate de magnésium 25 g 3 050 g On fabrique les granulés de napsylate de VD 1827

comme indiqué dans l'exemple 13.

Composants des granulés B Chlorhydrate de VD 1825 2 500 g Lactose 520 g Stéarate de magnésium 30 g 3 050 g On mélange les composants, on façonne avec une machine à comprimés. On broie les pastilles et on les tamise pour

obtenir des granulés d'environ 1 mm.

On comprime les deux granules A et B en comprimés

à plusieurs couches, chaque couche pesant 305 mg.

EXEMPLE 19

Comprimés pédiatriques.

Chaque comprimé contient 250 mg de napsylate de

VD 1827 monohydraté.

Composants Napsylate de VD 1827 monohydraté 2 500 g Amidon de mais 375 gMéthylcellulose 25 g Carboxyméthylamidon sodique 125 g Stéarate de magnésium 25 g 3 050 g On prépare les comprimés comme décrit dans

l'exemple 13, chaque comprimé pesant 305 mg.

EXEMPLE 20

Granulés enrobés.

Chaque sachet contient 500 mg de napsylate de

VD 1827 monohydraté.

Composants Napsylate de VD 1827 monohydraté 5 000 g Amidon de mais 500 g Méthylcellulose 100 g Hydroxypropylméthylcellulose 500 g Saccharose 20 000 g Carboxyméthylcellulose sodique 500 g 26 600 g On mélange le napsylate de VD 1827 monohydraté

et l'amidon de mais et on granule à l'état humide avec de la méthyl-

cellulose dissoute dans une quantité appropriée d'eau. On trans-

forme les granulés secs en comprimés qu'on divise en granulés. On recueille par tamisage des granulés mesurant 0,5 à 0,8 mm. On

retraite les granulés trop gros ou trop fins. On enrobe les gra-

nuls selon une technique en lit fluidisé avec une solution aqueuse d'hydroxypropylméthylcellulose. On mélange les granulés enrobés avec du saccharose et de la carboxyméthylcellulose sodique et on

conditionne dans des sachets contenant chacun-2,66 g.

EXEMPLE 21

Comprimés Chaque comprimé contient: Napsylate de VD 1827 monohydraté 200 mg Chlorhydrate de pivmécilliname 200 mg Composants des granulés A Napsylate de VD 1827 monohydraté 2 000 g Amidon de mais 300 g Méthylcellulose 20 g Carboxyméthylamidon sodique 100 g Stéarate de magnésium 20 g 2 440 g On prépare les granulés de napsylate de VD 1827

comme indiqué dans l'exemple I3.

Composants des granulés B Chlorhydrate de pivmécilliname 2 000 g Lactose 420 g Stéarate de magnésium 20 g 2 440 g On mélange les composés, on les transforme en comprimés avec une machine. On broie les comprimés et on les

tamise pour obtenir des granulés d'environ 1 mm.

à deux couches,

EXEMPLE 22

Comprimés Napsylate de VD Pivampicilline Composants Napsylate de VD Pivampicilline Povidone* On comprime les deux granules A et B en comprimés

chaque couche pesant 244 mg.

Chaque comprimé contient: 1827 monohydraté 1827 monohydraté 250 mg mg 2 500 g 1 250 g 250 g 2 000 g g 6 060 g Cellulose microcristalline Stéarate de magnésium

* Povidone = polymèresde vinyl-l pyrrolidinone-2.

On fait passer les composants à travers un tamis

de 0,7 mm d'ouverture de maille, on mélange et on façonne en com-

primés avec une machine. On broie les comprimés et on tamise pour

obtenir des granulés d'environ 1 mm.

On façonne les granulés en comprimés pesant chacun

606 mg.

Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui

viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limita-

tifs sans sortir du cadre de l'invention.

Claims

REVENDICATIONS

1 - Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il con-

siste en le napsylate de (D-a-amino a-phénylacétamido)-6 pénicil-

lanate de dioxo-l,l pénicillanoyloxyméthyle cristallin.

2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé

en ce qu'il a une teneur en eau correspondant à un monohydrate.

3 - Procédé pour préparer un composé selon l'une

des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir le

(D-a-amino a-phénylacétamido)-6 pénicillanate de dioxo-l,l pénicil-

lanoyloxyméthyle ou un de ses sels avec l'acide naphtalènesulfo-

nique-2 ou un de ses sels, dans un milieu approprié pour former le

composé cristallin, que l'on récupère et qu'on recristallise éven-

tuellement pour obtenir un produit ayant la teneur en eau désirée.

4 - Procédé pour préparer le composé selon la reven-

dication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé amino- -

protégé du (D-a-amino a-phénylacétamido)-6 pénicillanate de dioxo-l,l

pénicillanoyloxyméthyle avec l'acide naphtalènesulfonique-2, pour cli-

ver le groupe protecteur et former le composer selon la revendicationI.

- Procédé pour préparer le composé selon la reven-

dication 2, caractérisé en ce qu'on soumet le napsylate de (D-a-

amino a-phénylacétamido)-6 pénicillanate de dioxo-l,l1 pénicillanoyl-

oxyméthyle à une cristallisation dans un solvant ou un mélange de solvants appropriés contenant une quantité suffisante d'eau pour

qu'il se forme le monohydrate désiré.

6 - Nouveaux médicaments utiles notamment comme antimicrobiens, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit

actif au moins un des composés selon l'une des revendications 1 ou 2.

7 - Médicaments selon la revendication 6, caractéri-

sés en ce qu'ils sont conditionnés en vue de l'administration de quantités correspondant à environ 50 à 2 500 mg du produit actif

par voie orale ou parentérale.

8 - Médicaments selon la revendication 6, caracté-

risés en ce qu'ils sont conditionnés à des concentrations de 1 à

% de produit actif en vue de l'administration par voie locale.

9 - Médicaments selon la revendication 6, caracté-

risés en ce qu'ils contiennent de plus un ou plusieurs composés actifs utilisés pour le traitement des maladies infectieuses,choisis parmi les antibactériens, en particulier les antibiotiques de type e-lactame, les agents antiviraux, les médicaments antifongiques,

les antitussifs, les médicaments analgésiques et le probénécide.