FR2520362A1 - Nouveaux composes de type b-lactame, y compris leurs sels formes avec des acides ou des bases acceptables en pharmacie, procedes pour produire ces composes, medicaments les contenant et leur utilisation pour combattre les maladies infectieuses - Google Patents

Abstract

COMPOSES DE TYPE B-LACTAME, Y COMPRIS LEURS SELS FORMES AVEC DES ACIDES OU DES BASES NON TOXIQUES ACCEPTABLES EN PHARMACIE, PROCEDES POUR LES PRODUIRE, MEDICAMENTS LES CONTENANT ET LEUR UTILISATION POUR COMBATTRE LES MALADIES INFECTIEUSES; LES COMPOSES DE L'INVENTION SONT REPRESENTES PAR LA FORMULE GENERALEI: (CF DESSIN DANS BOPI) OU R H, UN ALKYLE EN C-C OU UN ACYLE EN C-C, R H, METHYLE, ETHYLE, BENZYLE OU PHENYLE ET AN EST UN RADICAL DE TYPE CEPHALOSPORINE OU UN ACIDE AMIDINOPENICILLANIQUE RACCORDE PAR LE GROUPE CARBOXY; CES COMPOSES SONT DES ANTIBIOTIQUES UTILES EN THERAPEUTIQUE HUMAINE ET VETERINAIRE DANS LE TRAITEMENT DES INFECTIONS BACTERIENNES, NOTAMMENT CONTRE LES BACTERIES PRODUCTRICES DE B-LACTAMASE; DES PROCEDES DE LEUR PRODUCTION SONT EGALEMENT DECRITS.

Description

La présente invention concerne de nouveaux composes de type p-lactame, y compris leurs sels formés avec des acides ou des bases non toxiques acceptables en pharmacie, des procédés pour produire ces nouveaux composés, des médicaments les contenant et leur utilisation pour combattre des maladies infectieuses.

Plus particulièrement, l'invention concerne des nouveaux composés utiles dans le traitement des infections bacté rennes. Les nouveaux composés sont particulièrement très actifs contre les bactéries productrices de -lactamase.

Les composés de l'invention qui sont des antibiotiques utiles en thérd'peutique humaine et vétérinaire sont représentés par la formule générale

où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cl-C4 ou acyle en C2-C5, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, benzyle ou phényle et An représente un radical de type céphalosporine ou d'acide amidinopénicillanique raccordé par le groupe carboxy.Plus particulièrement, An est un radical acyloxy représenté par une des formules générales Il ou III

dans lesquelles R2CONH- représente la chaîne latérale en position 7 d'une céphalosporine connue, R3 représente le substituant en position 3 d'une céphalosporine connue, R, représente un atome d'hydronène ou un radical méthoxy et

représente la chaîne latérale d'un acide amidinopénicillanique connu.

Des céphalosporines utiles formant des radicaux de formule IIa sont par exemple celles décrites dans : E.H. Flynn,
Cephalosporins and Penicillins, Academic Press, New York et Londres 1972, P. G. Sammes, Chem. Rev., 1976, Vol. 76, n" 1, pages 113-155,
J. Cs. Jasberényi et T.E. Gunda, Prog. 14ex. Chem., Vol. 12, 1975, pages 395-477, J. Elks, Recent Advances in the Chemistry of ss-lactam antibiotics, The Chemical Society, Londres 1977, Merck Index, 9. Edition, Merck and Co., Inc., Rahway, N.J. USA, 1976 et Encyclopedia of Antibiotics, 2.Edition, John Wiley and Sons (1978), Chemistry and Biology of ss-Lactam Antibiotics, Vol. 3, Academic Press, New
York et Londres 1982, pages 387-392.

Des acides amidinopénicillaniques utiles pour former des radicaux de formule III sont par exemple ceux décrits dans les brevets britanniques nO 1 293 590 et nO 1 315 566 et le brevet allemand nO 2 055 531.

Parmi les céphalosporines particulièrement utiles pour former des radicaux de formule IIa, on peut mentionner la céfoxitine, la céfuroxime, la céfotaxime, la céftizoxime, le céfamandole, la céfsulodine, le céfotiame, la céfménoxime, la céfopérazone, le céfmétazole, la céphaloglycine, la céphalexine, la céphradines le céfadroxil, le céfaclor, la céfatrizine, la céphaloridine, la céphapirine, la céfazoline, le céftézole, le cefazétrile, le céftazidime et la céfroxadrine.

Une oxa-l céphalosporine de formule IIb particulièrement utile est le moxalactame.

Parmi les acides amidinopénicillaniques particulièrement utiles pour former les radicaux de formule III, on peut mentionner le mécillaname.

Les exemples précédemment mentionnés de céphalosporines et d'acides amidinopénicillaniquesparticulièrement utiles doivent etre considérés comme illustrant et ne limitant pas le cadre de l'invention.

Les composés de formule I où R1 et R représentent chacun un atome d'hydrogène et notamment ces composés dans lesquels
An est un radical formé par la cé?hadrine, le céfaclor, la céphalexine ou le mécilliname sont particulièrement intéressants.

L'invention couvre toutes les formes diastéréo-isomères des composés de formule I ainsi que leurs mélanges.

Comme indiqué ci-dessus, l'invention concerne également les sels des esters de formule I formés avec des acides ou des bases non toxiques acceptables en pharmacie, selon qu'An contient une fonction basique ou acide
Parmi les acides appropriés, on peut mentionner l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide méthanesulfonique, l'acide naphtalène-2 sulfonique, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide citrique, l'acide tartarique, l'acide maléique, l'acide pamoque et l'acide p-(dipropylsulfamyl)-benzoique (probénécide).

Parmi les bases appropriées, on peut citer les hydroxydes de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, tels que les hydroxydes de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium, ainsi que l'ammoniac ou les amines non toxiques appropriées telles que les alkylamines inférieures comme la triéthylamine, les hydroxyalkylamines inférieures comme l'hydroxy-2 éthylamine, la bis(hydroxy-2 éthyl)amine ou la tris(hydroxy-2 éthyl)amine, les cycloalkylamines comme la dicyclohexylamine ou les benzylamines, comme la N,N'-dibenzyl- éthylènediamine ou la dibenzylamine, sans que ces exemples limitent l'invention. également, les sels formés avec des antibiotiques acides ou basiques entrent dans le cadre de l'invention.Dans certains cas, on préfère utiliser des sels facilement solubles, tandis que, pour d'autres applications, il peut Autre approprié d'utiliser un sel qui n'est que faiblement soluble tel que les sels de type napsylate ou tosylate par exemple pour obtenir un effet prolongé. En particulier, on peut obtenir un effet prolongé en utilisant un sel orme avec le probénécice hui bloque l'excrétion tubulaire des composés de type p-lactame.

Dans le traitement clinique des infections bactérieanes, un problème grave est qu'il existe de plus en plus fréquemment des bactéries productrices de ss-lactanases. Ces enzymes sont capables d'inactiver les antibiotiques de-type ?-lactame et il est bien connu que les ss-lactamases des bactéries à gram positif et a gram négatif contribuent fortement a la résistance des bactéries aux antibiotiques de type ss-lactame.On a décrit plusieurs inhibiteurs naturels des ss-lactamases, y compris l'acide clavulanique et les acides olivaniques et également de nombreux composés seni-synthé- tiques de cype B-lactame, par exemple le dioxyde-l,l de l'acide pénicillanique, le dioxyde-l,l de l'acide chloro-6o péni- cillanique, une série de dérivés de l'acide clavulanique, les acides halogéno-6ss pénicillaniques, tels que l'acide iodo-6 et l'acide bromo-6ss pénicillaniques, la méthicilline-sulfone et la quinacillinesulfone, se sont révélés posséder des propriétés biologiques semblables.

A quelques exceptions près, ces composés ne présentent qu'une activité antibactérienne faible contre la plupart des organismes à gram positif et à gram négatif, mais sont des inhibiteurs puissants de diverses ss-lactamases. Un inhibiteur particulièrement utiile des ss-lactamases est la sulfone de l'acide hydroxyméthyl-6ss pénicillanique dont la préparation a été décrite dans le brevet belge n 885 812 et dans la demande de brevet suisse n 4017/80. La demanderesse a découvert qu'il s'agit d'un inhibiteur puissant de divors types de -lactamases y compris les céphalosporinases > contre lesquelles les autres inhibiteurs connus ne sont que faiblement actifs.

Pour combattre avec succès une infection bactérienne, on sait utiliser un traitement combiné avec à la fois un ou plusieurs antibiotiques de type ss-lactame et un ou plusieurs inhibiteurs des p-lactamases.

Selon l'invention, ce traitement combiné peut etre entrepris de façon avantageuse avec un composé de formule I qui, après; absorption et clivage dans l'organisme, est transformé en deux médicaments actifs un antibiotique de type ss-lactame et un inhibiteur de B-lactamase. Les composés de formule I peuvent donc etre considérés comme des prodrogues mutuelles de l'antibiotique et de l'inhibiteur en question. Cependant, deux conditions préalables sont nécessaires pour utiliser cette caractéristique des nouveaux composés de formule I. Ils doivent pouvoir etre absorbés à partir des voies gastro-intestinales et, pendant ou apres l'absorption, ils doivent etre hydrolysés avec libération de l'antibiotique et de l'inhibiteur en question.On a établi que ces deux conditions préalables sont remplies et que, par conséquent, les présents composés sont des composés utiles et actifs pour les applications envisagées.

Ainsi des études chez l'animal ont montré que les nouveaux médicaments sont facilement absorbés à partir des voies gastro-intestinales. pendant ou après l'absorption, ils sont hydrolysés avec libération de quantités équimoléculaires des deux composants en question, ce qui provoque simultanément des teneurs sanguines et tissulaires élevées des deux composants. Donc, l'antibiotique est protégé de façon très efficace par l'inhlbiteur contre l'inactivation.

Grace à l'emploi des composés de l'invention, le spectre antibactérien de l'antibiotique de type ss-lactame en question est très élargi car, également, des souches productrices de ss-lacta- mase sont sensibles au traitement. Ces souches productrices de p-lactamase sont rencontrées de plus en plus fréquemment et, comme précédemment indiqué, posent un problème grave en thérapeutique clinique. Les composés de l'invention sont, à cet effet, extremement utiles.

En thérapeutique, les nouveaux composés ont des avantages nets par rapport aux simples combinaisons de l'antibiotique de type ss-lactame et de l'inhibiteur de ss-lactamase qu'ils forment par hydrolyse ou par rapport aux combinaisons de leurs esters actifs par voie orale.

par exemple, de nombreux inhibiteurs de ss-lactamase, y compris le dioxyde-l,l d'acide hydroxyméthyl-6ss pénicillanique, sont absorbés incomplètement ou irrégulièrement par les voies gastrointestinales. également, beaucoup des antibiotiques faisant partie des présents composés sont incomplètement absorbés lorsqu'on les admislistre par voie orale.De plus, les variations individuelles des vItesses d'absorption des divers antibiotiques et de l'inhibiteur de e--lactamase peuvent, dans de nombreux cas, conduire à une situation dans laquelle les composants actifs ne sont pas présents simultanément ou dans le rapport optimal au site d'infection, meme si les deux meeicaments sont administrés en même temps.

Certains esters facilement hydrolysables des antibiotiques et des inhibiteurs de ss-lactamase dont les radicaux sont liés dans les composés de formule I sont mieux absorbés par les voies gastrc-intestinales que les acides libres correspondants. Cependant, l'hydrolyse de ces esters dans l'organisme provoque la formation de sous-produits inactifs et, bien que ces sous-produits soient relativement non toxiques, il est indésirable d'exposer l'organisme à des métabolites inutiles. Un autre inconvénient de l'emploi de combinaisons d'esters facilement hydrolysables de l'antibiotique et de l'inhibiteur de ss-lactamase est que les fragments esters accroissent le poids moléculaire et,-par conséquent, la taille de la dose unitaire.

L'emploi des composés de l'invention permet de réduire considérablement la taille des doses unitaires.

De plus, l'absorption de ces esters ne s'effectue normalement pas simultanément, même si on administre les composés en même temps au patient.

L'emploi des composés de l'invention évite tous ces iaconvénients.

La demanderesse a découvert que la synergie in vitro entre le dioxyde-l,l d'acide hydroxyméthyl-6ss pénicillanique et diverses céphalosporines et divers acides amidinopénicillaniques substitués est particulièrement prononcée lorsque le rapport des deux composants est entre 3/1 et 1/3. Comme les divers antibiotiques ont des demi-vies biologiques et des caractéristiques de distribution différentes, le rapport entre les composants libérés des nouveaux composés dans les organes et les tissus peut varier dans une certaine mesure, mais est normalement compris dans les limites préférées cidessus. Les effets synergiques sont illustrés dans le tableau.

TABLEAU
Sensibilité f de souches bactériennes productrices de -lactamase à l'acide hydroxyméthyl-6ss dioxo-l,l pénicillanigue (A), à trois céphalosporines et à des composés de l'invention contenant des fragments de céphalosporines et de A, comme indiqué. Les composés sont soumis a un clivage enzymatique avant l'essai.

<tb>

<SEP> Organisme <SEP> d'essai
<tb> <SEP> Composé <SEP> étudié <SEP> Enterobacter <SEP> Enterobacter <SEP> Proteus
<tb> <SEP> Cloacae <SEP> Cloacae <SEP> Vulgaris
<tb> <SEP> HC4 <SEP> P99 <SEP> HC8 <SEP> HJ33
<tb> <SEP> A <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> > <SEP> 100
<tb> Céphalexine <SEP> 80 <SEP> > <SEP> 300 <SEP> > <SEP> 300
<tb> Céphalexine <SEP> + <SEP> A <SEP> 5 <SEP> + <SEP> 5 <SEP> 16 <SEP> + <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> + <SEP> 16
<tb> Céfaclor <SEP> 12 <SEP> 300 <SEP> nu <SEP> **) <SEP>
<tb> Céfaclor <SEP> + <SEP> A <SEP> 0,8 <SEP> + <SEP> 0,8 <SEP> 6,3 <SEP> + <SEP> 6,3 <SEP> **) <SEP>
<tb> Céphradine <SEP> 40 <SEP> > <SEP> 300 <SEP> > <SEP> <SEP> 300
<tb> Céphradine <SEP> + <SEP> A <SEP> 5 <SEP> + <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> + <SEP> 10 <SEP> 16 <SEP> + <SEP> 16
<tb> *) Exprimée par les CI50 en jug/ml déterminées sur milieu gélosé
selon Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 8, 266 et 271 (1975).

** Non déterminées.

La présente invention concerne également des procédés pour la préparation des nouveaux composés et de leurs sels, Selon un procédé, on fait réagir un composé de formule IV

où R1 est comme précédemment défini, R7 est R (comme défini cidessus) ou un groupe d'estérification ou dtéthétification facilement ciivable tel que benzyloxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, benzyle, trichloro-2,2,2 éthyle ou trialkylsilyle, par exemple tert butyldiméthylsilyle, et X représente un groupe labile tel qu'un atome d'hydrogène, de préférence d'iode, avec un composé de formule
An*-M+ dans laquelle Ant O est l'ion carboxylate correspondant à
An (comme défini ci-dessus) ou à un dérivé protégé ou masqué de An, contenant par exemple un radical azido ou un radical benzyloxycarbonyle ou lieu d'un radical amino présent dans An, ou An est un radical approprié de type pénicilline que lton peut réarranger en un stade approprié en un radical An de type céphalosporine, et M+ est un cation tel que Na+, KS, un ion ammonium, un ion tri- ou tétra-alkyl ammonium par exemple un ion tétrabutylammonium, après quoi, lorsque R7 ,' R et/ou An* ,' An, An, on effectue une modification chimique appro- priée, par exemple un clivage, pour remplacer R7 par un hydrogène, puis on effectue éventuellement une acylation ou une acylation et/ou des réactions nécessaires pour transformer An en An, par exemple l'hydrogénation d'un radical azido ou d'un radical benzyloxycarbonyle en un radical amines, pour obtenir le composé désiré de formule I.

La réaction entre IV et An*- M# est es effectuée dans un solvant appropriés par exemple le diméthylformamide, l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, l'acétone ou l1hexaméthyîphosphoro- triacide, pendant une durée suffisante et à une température appropriée pour effectuer la conversion désirée, généralement à une température de 0 C à 600C.

On prépare les composés de formule IV par réaction d'un composé de formule Va

avec un composé de formule VI

dans laquelle R1 et X sont comme précédemment définis et Y représente un groupe labile tel que bromo ou iodo, halogénosulfonyle, par exemple chlorosulfonyloxy, alkylsulfonyloxy, a-halogénoalcoxysulfonyloxy ou arylsulfonyloxy non substitué ou substitué, tel que benzènesulfonyloxy, tosyloxy ou bromobenzènesulfonyloxy, Y étant un groupe plus labile que X, puis, si on le désire, remplacement de X dans la formule IV par un groupe plus labile.

Sinon, on peut préparer les composés de formule IV par réaction d'un composé de formule Vb avec un composé de formule VI puis oxydation. On peut également remplacer X dans la formule IV par un groupe plus labile, si on le désire.

Le stade d'oxydation peut entre effectue par exemple par emploi d'un peracide, par exemple l'acide m-chloroperbemzoique, dans un solvant inerte, par exemple CH2Cl2, ou par emploi de perman- ganate de potassium dans un mélange solvant contenant de l'acide acétique.

On peut également préparer les composés de formule I selon un procédé dans lequel, comme premier stade, on fait réagir un composé de formule An OMO avec un composé de formule VI pour obtenir un intermédiaire de formule VII :

dans laquelle An* R1 et X ont les significations ci-dessus.

On effectue les réactions entre VI et V ou Ani dans un solvant approprié, par exemple le diméthylformamide, l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, l'acétone ou l1hexaméthylphosphoro- triamide, généralement à une température de OOC à 60 C.

Un composé préféré de formule VI est le chlorosulfate de chlorométhyle et les conditions réactionnelles préférées comprennent l'emploi d'un système solvant à deux phases constitué d'un solvant organique et d'eau et d'un catalyseur de transfert de phase, tel que lthydrogénosulfate de tétrabutylammonium, en présence d'une hase, par exemple NaHC03.

Dans un second stade, on fait réagir l'intermédiaire de formule VII avec un composé de formule Va pour former le composé désiré de formule I, s'il est nécessaire après modification appropriée de R7 en R et de An* en An.

Si on le désire, X, dans la formule VII, peut préalablement etre échangé par un groupe plus labile et une modification de An* (par exemple une oxydation et une extension de cycle d'un An de type pénicilline en un An de type céphalosporine) peut être effectuée au stade de la formule VII.

La réaction entre VII et Va est effectuée dans un solvant organique inerte dans la réaction, par exemple le diméthyl foomamide, l'acétate éthyle, le dichlorométhane, l'acétone ou llhexaméthylphosphorotriamide dans les conditions mentionnées cides sus et généralement à des températures entre OOC et 600 C.

Cette réaction est suivie de la modification de fonctionnalité nécessaire pour transformer An en An et/ou R7 en R, s'il est nécessaire.

Certains des intermédiaires de formules IV, Va, Vb et
VII sont des composés inconnus à ce jour et font donc partie de l'invention.

Les matières de départ de formule VI sont connues ou peuvent etre préparées selon des procédés analogues à ceux utilisés pour la préparation des composés connus semblables.

Les composés de formule I peuvent être purifiés et isolés de façon habituelle et on peut les obtenir soit tels quels, soit sous forme d'un sel.

Les composés peuvent, dans certains cas, etre obtenus sous forme de mélanges de diastéréo-isomères qui, lorsqu'on le désire, peuvent être séparés selon des procédés connus, par exemple par chromatographie.

L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques qui sont utiles dans le traitement des maladies infectieuses en médecine humaine et vétérinaire et que l'on peut utiliser pour l'administration entérale, parentérale ou locale.

A cet effet, les compositions de l'invention contiennent, comme composant actif, au moins un des composés de formule I et leurs sels comme défini ci-dessus avec des véhicules et/ou des diluants pharmaceutiques solides ou liquides.

Dans lesdites compositions-, la proportion de la matière à activité thérapeutique à la substance véhicule peut varier entre 1% et 95% en poids. Les compositions peuvent être façonnées en diverses présentations pharmaceutiques telles que des comprimés, des pilules, des dragées, des suppositoires, des capsules, des comprimés à libération lente, des suspensions et similaires contenant les composés de formule I ou leurs sels atoxiques en mélange avec des véhicules et/ou des diluants.

Des véhicules et/ou diluants acceptables en pllarmacieJ non toxiques, organiques ou minéraux, solides ou liquides, peuvent être utilisés pour préparer des compositions contenant les composés de l'invention. La gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les graisses et huiles végétales et animales) les gommes, les polyalkylèneglycols > les tampons et d'autres véhicules, agents auxiliaires et/ou diluants connus des médicaments sont tous appropriés.

De plus, les compositions peuvent contenir d'autres composants a activité thérapeutique que l'on peut administrer de façon appropriée avec les composés de l'invention dans le traitement de maladies infectieuses tels que d'autres médicaments antibactériens > antitussifs et analgésiques et le probénécide, etc. En particulier) des agents antibactériens tels que les pénicillines ou les céphalosporinces, qui agissent en synergie avec l'un des composants actifs formés par hydrolyse in vitro des composés de l'invention, ou avec les deux, sont appropriés.Le rapport entre les composants à activité thérapeutique, par exemple les composés de l'invention, et une pénicilline connue, peut varier entre 1/20 et 20/1, de préférence entre 1/5 et 5/1
Des compositions combinées particulièrement avanta- geuses contiennent comme ingrédients actifs le [(hexahydro lH-azé pinyl-l)méthylèneaminoJ-6 pénicillanate d'hydroxyméthyl-6p dioxo-l,l pénicillanoyloxyméthyle, utilisé éventuellement sous forme d'un sel formé avec un acide non toxique acceptable en pharmacie et de l'acide [D-a-amino a-phénylacétamido]-6 pénicillanique.

Les composés de formule I peuvent être utilisés soit tels quels, soit sous forme d'un sel. Les composés tels quels ne sont que faiblement solubles dans l'eau, tandis que beaucoup des sels, par exemple les chlorhydrates, lorsque An contient un radical ar,:ino, sont racilement solubles dans l'eau.

Comme indiqué ci-dessus, on peut inclure les composés de l'invention dans des formes pharmaceutiques, y compris des suspensions et des pommades non aqueuses. Une préparation pharmaceutique pour le traitement oral peut être sous forme d'une suspension d'un des composés de l'invention, la préparation contenant 10 mg à 1CO mg du composé de l'invention par ml de véhicule.

Un autre but de l'invention est le choix d'une posologie des composés de l'invention et d'une dose unitaire des compositions de l'invention dont l'administration permet d'obtenir l'activité désirée sans effets secondaires simultanés. En thérapeutique humaine) on administre de façon pratique les composés de l'invention. (à l'adulte) sous forme de doses unitaires ne contenant pas moins de.

50 mg et jusqu'à 2 500 mg, de préférence de 100 mg à 1 000 mg, de composé de formule I.

On entend par "dose unitaire" une dose unique que l'on peut administrer à un patient et qui peut facilement astre manipulée et conditionnée en conservant sa stabilité physique et qui est constituée soit uniquement du produit actif, soit d'un mélange du produit actif avec des diluants, véhicules, solvants et/ou agents auxiliaires pharmaceutiques solides ou liquides.

Sous forme d'une dose unitaire, le composé peut être administré une ou plusieurs fois par jour à des intervalles appropriés selon cependant l'état du patient et les prescriptions du médecin.

La posologie journalière est de préférence compris e entre 0,25 g et 15 g de composé de formule I ou d'une quantité équivalente d'un de ses sels comme précédemment défini que l'on peut, e façon pratique, diviser en plusieurs prises unitaires.

Dans le traitement continu de patients atteints de maladies infectieuses, les comprimés ou les capsules sont des formes appropriées de préparations pharmaceutiques, ces préparations pouvant, si on le désire, provoquer une libération lente.

En pratique vétérinaire, on peut également utiliser les compositions pharmaceutiques ci-dessus de préférence sous forme de doses unitaires contenant de 50 mg à 25 g d'un composé de formule I ou une quantité correspondante d'un sel.

Pour le traitement de troubles mammaires. en particulier d la mastite des bovins, on peut administrer l'agent antibactérien par voie intramammaire sous une forme liquide ou semi-liquide telle qu'une ponmade ou avec un liant essentiellement insoluble dans l'eau et l'huile sous forme de granules.

Un autre but de l'invention est de fournir un procédé pour traiter des patients atteints de maladies infectieuses, ce procédé comprenant l'administration à des patients adultes d'une quantité efficace d'un composé de formule I, soit tel quel, soit sous forme d'un sel comme défini précédemment et de préférence sous forme des doses unitaires précitées. On administre de façon typique les composés de formule I à raison de 3-200 mg/kg de poids corporel du patient et par jour, ce qui correspond, pour les patients humains adultes, à 0,25 g à 15 g par jour ou d'une quantité équivalente d'un sel comme précédemment défini d'un compose de formule I.

Dans le traitement des patients, on peut administrer les composés de l'invention isolément ou avec d'autres composés à activité thérapeutique, par exemple le probénécide, qui aident à lutter contre l'infection bactérienne. On peut effectuer ce traitement combiné avec des compositions contenant plusieurs des composés à activité thérapeutique ou la totalité ou administrer ces composés dans des compositions séparées simultanément ou à des intervalles appropriés.

Dans le traitement des patients, on administre la dose journalière soit en une prise, soit en prises divisées, par exemple 2, 3 ou 4 fois par jour.

L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants.

En ce qui concerne la caractérisation des composés décrits ci-après, on notera que les points de fusion (F.) ont été dé terminés avec un appareil Büchi-Tottoli et ne sont pas corrigés et que les spectres de RMN ont été enregistrés avec un spectromètre
JEOL FX 100 à 100 MHz en utilisant le CDCl3 comme solvant sauf indication contraire. Les décalages chimiques ( ) sont exprimés en ppm par rapport au tétraméthylsilane (6 = 0) pour les solutions dans le CDCl3 ou par rapport à HDO (6 = 4,66) pour les solutions dans D20. Les solutions organiques sont séchées sur sulfate de sodium anhydre.

Exemple 1
Dioxyde-1,1 de l'hydroxyméthyl-6ss pénicillanate de chlorométhyle
A un mélange agité de 0,20 g de dioxyde-l,l d'acide hydroxyméthyl-6p pénicillanique, 0,40 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 0,05 g d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium dans 5 ml de dichlorométhane et 2 ml d'eau, on ajoute 0,10 ml de chlorosulfate de chlorométhyle redistillé et on poursuit l'agitation à la température ordinaire pendant 0,5 heure. On sépare ensuite la couche organique et on extrait la couche aqueuse avec 10 ml de dichlorométhane.

On combine les couches organiques, on lave avec de l'eau salée et on sèche. On concentre sous vide pour obtenir une gomme qu'on purifie par chromatographie rapide sur gel de silice (15 g) en utilisant comme éluant une solution à 80% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane pour obtenir le composé désiré. RMN : # = 1,47 (3H, s), 1,62 (3H, s), 2,49 (1H, s large), 4,2 (3H, m), 4,51 (1H, s), 4,73 (1H, d, J = 4 Hz), 5,55 (1H, d, J = 6,2 Hz) et 5,95 (1H, d, J = 6,2 Hz)
Exemple d, J = 6,2 Hz) et 5,95 (1H, d, - = 6,2 Hz).

Exemple 2 Dioxyde-1.l de l'hydroxyméthyl-6ss pénicillanate dtiodométhyle
On ajoute 0,3 g d'iodure de sodium à une solution agitée de 0,2 g de dioxyde-l,l d'hydroxyméthyl-6ss pénicillanate de chlorométhyle dans 5 ml d'acétone et on poursuit l'agitation à la température ordinaire pendant 2 jours. On soumet le mélange réactionnel à un partage entre 40 ml d'acétate d'éthyle et 40 ml d'eau et on sépare la couche d'acétate d'éthyle, on la lave avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium contenant quelques gouttes d'une solution à 107 de thiosulfate de sodium puis avec de l'eau salée puis on sèche. On chasse le solvant sous vide pour obtenir le composé désiré.

: = 1,49 (3H, s), 1,61 (3H, s), 2,4 (1H, s large), 4,2 (3H, m), 4,45 (1H, s), 4,72 (1H, d > J = 4,5 Hz), 5,89 (1H, d, J = 5,1 Hz) et 6,11 (1H, d, J = 5,1 Hz).

Exemple 3 (D-a-Azido r-phénylacétamido)-7B méthyl-3 céphème-3 carboxylate-4 de chlorométhyle
On ajoute goutte à goutte une solution de 10,0 g d'acide m-chloroperbenzoque (90%) dans 100 ml de dichlorométhane en 2,5 heures à une solution glacée et agitée de 22,0 g de (D-a-azido &alpha;-phénylacéta- mido)-6ss pénicillanate de chlorométhyle dans 200 ml de dichlorométhane jusqu'à ce que l'analyse par chromatographie en couche mince du mélange réactionnel montre une consommation complète de pénicillanate de départ. A ce moment, on filtre le mélange et on lave le filtrat avec une solution à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium (3 x 100 ml) puis de l'eau salée et on sèche.On chasse le solvant sous vide pour obtenir I'oxyde-l de (D-a-azido a-phénylacétamido)-6ss pénicil land te de chlorométhyle.

RMN : # = 1,27 (3H, s), 1,74 (3H, s), 4,70 (1H, s), 5,07 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,11 (1H, s), 5,64 (1H, d, J = 6 Hz), 5,94 (1H, d, J = 6 Hz), 5,99 (1H, dd, J = 4,7 Hz et 10 Hz), 7,39 (5H, s) et 8,03 (1H, d, J = 10 Hz).

On chauffe à reflux sous atmosphère d'azote pendant 3 heures une solution de 10,2 g de l'oxyde-l ci-dessus et de 0,25 g de dichlorométhanephosphonate de monopyridinium dans 70 ml de dioxanne anhydre. On refroidit le mélange réactionnel et on le concentre partiellement sous vide. On reprend le résidu dans 150 ml d'acétate d'éthyle et on lave avec 50 ml d'une solution à 5% d'hydro génocarbonate de sodium puis de l'eau salée et on sèche. On chasse le solvant pour obtenir une mousse qu'on purifie par chromatographie rapide sur 300 g de gel de silice en utilisant une solution à 50% d'acétate d'éthyle dans l'essence comme éluant pour obtenir un solide qu'on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclo hexane pour obtenir le composé désiré F. 134-1350C.

RMN : #=2,19 (3H, s), 3,38 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,98 (1H, d, J J 4,7 Hz), 5,10 (1H, s), 5,73 (1H, dd J = 4,7 et 9 Hz), 5,79 (2H,
ABq, J = 6 Hz), 7,25 (1H, d, i = 9 Hz) et 7,39 (5H, s).

Exemple 4 (D-a-Azido &alpha;-phénylacétamido)-7ss méthyl-3 céphème-3 carboxylate-4 o iodométhyle
On ajoute 3,5 g d'iodure de sodium à une solution agitée de 4,6 g de (D-a-azido a-phénylacétamido)-7p méthyl-3 céphème-3 carboxylate-4 de chlorométhyle dans 50 ml d'acétone et on poursuit i' agitation à 4O0C pendant 18 heures. On concentre partiellement le- mélange réactionnel sous vide et on soumet le résidu à un partage entre 200 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau. On sépare la couche organique, on lave avec 50 ml d'une solution à 1% de thiosulfate de sodium, de l'eau et de liteau salée et on sèche.On chasse le solvant sous vide pour obtenir un solide qu'on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane pour obtenir le composé désiré sous forme d'aiguilles, F. 153-1540C (décomposition).

RMN : # 2,19 (3H, s), 3,37 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,97 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,10 (1H, s), 5,73 (1H, dd, J = 4,7 et 9 Hz), 5,98 (2H, ABq,
J = 5 Hz), 7,25 (1H, d, J = 9 Hz) et 7,39 (5H, s).

Exemple 5 (D-a-Azido &alpha;-phénylacétamido)-7ss méthyl-3 céphème-3 carboxylate-4 d'hydroxyméthyl-6ss dioxo-l,l pénicillanoyloxyméthyle
On ajoute une solution de 150 mg de (D-a-azido a phénylacétamido)-7ss méthyl-3 cépheme-3 carboxylate-4 d'iodométhyle dans 3 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre à une suspension agitée de 75 mg de dioxyde-l,l d'hydroxyméthyl-6ss pénicillanate de potassium dans 1 ml de DPT. Après 10 min, on dilue la solution réactionnelle limpide avec 40 ml d'acétate d'éthyle et on lave avec de l'eau (4 x 20 ml), puis de l'eau salée et on sèche. On chasse le solvant sous vide pour obtenir une gomme qu'on purifie par chromatographie rapide sur 15 g de gel de silice en utilisant une solution d 757. d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane comme éluant pour obtenir le compose désiré.

RMN:# = 1,44 (3H, s), 1,59 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,59 (1H, s large), 3,40 (2H, ABq, J = 19 Hz), 4,15 (3H, m), 4,52 (1H, s), 4,72 (1H, d,
J
J = 4,4 Hz), 5,00 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,13 (1H, s) 5,72 (1H, dd,
J = 9 Hz et 4,7 Hz), 5,94 (2H, s), 7,18 (1H, d, J = 9 Hz) et 7,40 (5H, s).

Exemple 6 (D-a-benzyloxycarbonylamino a-phénylacétamido) -7 y méthyl-3 céphème-3 carboxylate-4 d'hydroxyméthyl-6ss dioxo-l 1 pénicillanoyloxyméthyle
On met en suspension 0,48 g de N-benzyloxycarbonyl céphalexine dans une solution de 0,2 s d'hydrogénocarbonate de sodium et 0,39 g dthydrogénosulfate de tétrabutylammlonium dans 20 ml d'eau et on agite le mélange avec 20 ml de dichlorométhane.Lorsque la totalité de la benzyloxycarbonyl céphalexine est passée en solution, on ajuste le pH de la phase aqueuse à 8,0 par addition d'une petite quantité de solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et,après avoir à nouveau agité, on sépare la phase de dichlorométhane, on la sèche et on la concentre sous vide à environ 2 ml. On traite cette solution du sel de tétrabutylammomium de la N-benzyloxycarbonyl céphalexine avec une solution de 0,40 g d'hydroxyméthyl-6ss dioxo-l,l pénicillanate d'iodométhyîe dans 5 ml d'acétate d'éthyle.Après 15 min, on concentre partiellement le mélange réactlunnel sous vide pour chasser le dichlorométhane, on dilue a 20 ml avec de l'acétate d'éthyle et on extrait avec de l'eau (20 ml). On sèche la couche d'acétate d'éthyle et on concentre pour obtenir un produit gazon purifie par chromatographie sur 30 g de gel de silice en utilisant
Comme éluant une solution à 75% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane pour obtenir le composé désiré.

ExempLe 7
Chlorhydrate du (D-a-amino &alpha;-phénylacétamido)-7ss méthyl-3 céphème-3 carboLylate-4 d'hydroxyméthyl-6 dioxo-l 1 pénicillanoyloxyméthyle
On fait barboter de l'hydrogène dans un mélange bien agité d'une solution de 100 mg de (D-a-azido a-phénylacétamido)"7ss méthyl-3 céphème-3 carboxylate-4 dthydroxyméthyl-6ss dioxo-l,l péni cillanogloxyméthyle dans 20 ml d'acétate d'éthyle, 20 ml d'eau et 100 mg de charbon actif palladié à 10%. en maintenant le pH du mélange entre 2,4 et 2,6 par addition goutte > goutte d'acide chlorhydrique N/10 pendant 40 min. On filtre le mélange réactionnel avec un aide de filtration et on sépare la phase aqueuse qu'on lyophilise pour obtenir le composé désiré sous forme d'un solide.

RMN S = 1,35 (3H, s), 149 (3H, s), 2,0s (3H, s), 3,3 (2H, ABq,
J = 18 Hz), 4,1 (3H, m), 5,17 (1H, s), 5,56 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,93 (2H, s) et 7,45 (5H, s).

On peut également préparer le composé désiré en remplaçant la matière de départ ci-dessus par 100 mg de (D-a-benzyl oxycarbonylamino a-phénylacétamido)-7ss méthyl-3 céphème-3 carboxylate-4 d'hydroxyméthyl-6ss dioxo-i,l pénicillanoyloxyméthyle mais en mainte- nant les autres opérations réactionnelles.

On peut de plus, pour produire le composé désiré, mettre en suspension 0,35 g de céphalexine dans 10 ml de dichlorométhane et ajouter goutte à goutte 0,67 ml de solution aqueuse 1,5 M d'hydroxyde de tétrabutylammonium. On concentre sous vide jusqu'à poids constant le mélange limpide en deux phases ainsi obtenu pour obtenir le sel de tétrabutylammonium de la céphalexine.On redissout celui-ci dans 2 ml de dichlorométhane et on traite avec une solution de 0,40 g d'hydroxyméthyl-6 dioxo-l,l pénicillanate d'iodométhyle dans 5 ml d'acétate d'éthyle. Après 15 min, on concentre partiellement sous vide le mélange réactionnel pour chasser le dichlorométhane, on dilue à 20 ml avec de l'acétate d'éthyle et on lave avec de l'eau (2 x 10 ml). On extrait ensuite la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau (20 ml) à pH 2,5 (maintenu par addition de la quantité nécessaire d'acide chlorhydrique 1N). On sépare l'extrait aqueux et on lyophilise pour obtenir le composé désiré sous forme d'un solide.

Exemple 8 (D-a-amino a-phénylacétamido)-7 méthyl-3 cepheme-3 carboxylate-4 d'hydroxyméthyl-6ss dioxo-1,1 pénicillanyloxyrnêthyle
On dissout un échantillon de 20 g du chlorhydrate de l'exemple 7 dans 5 ml d'eau, on a joute 10 ml d'acétate d'éthyle et on traite le mélange agité avec 1 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, Après séparation, on sèche la couche d'acétate d'éthyle et on concentre sous vide pour obtenir le composé désiré.

RMN : # = 1,45 (3H; s), 1,59 (3H, s), 2,16 (H, s), 3,39 (2H, ABq,
J = 18 Hz), 4,2 (H, m), 4,52 (1H, s), 4,59 (1H, s), 4,72 (111, d,
J - 4,1 Hz), 4,99 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,75 (1H, dd, J = 10 Hz et 4,7 Hz), 5,94 (2H, s), 7,36 (5H, s) et 7,91 (1H, d, J = 10 Hz).

Exemple 9
Selon le mode opératoire de l'exemple 7 (dernier procédé), mais en remplaçant la céphalexine par 1 mmol de la céphalosporine appropriée, on prépare les chlorhydrates des esters hydroxy méthyl-6B dioxo-l,l pénicillanoyloxyméthyliques des composés suivants a) céfaclor, b) céfadroxil, c) céfatrizine, d) céphradine et e) céfroxadine.

Exemple 10 [(Hexahydro 1H-azépinyl-1)méthylèneamino]-6ss pénicilianate d' hydroxyméthyl-6ss dioxo-1,1 pénicillanoyloxyméthyle
On ajoute 2 g d'iodure de sodium à une solution agitée de 0,5 g de [(hexahydro 1H-azépinyl-1)méthylèneamino]-6ss pénicilla- nate de chlorométhyle (ester chlorométhylique du mécilliname) dans 5 ml d'acétone et on poursuit l'agitation à la température ordinaire pendant 3 heures. On soumet le mélange réactionnel à un partage entre 30 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'eau et on sépare la couche d'acétate d'éthyle, on la lave avec une solution à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium contenant quelques gouttes d'une solution à 10% de thiosulfate de sodium, puis de l'eau salée et on sèche. On chasse le solvant sous vide pour obtenir une gomme. On reprend cette gomme dans 5 ml de N,N-diméthylformamide anhydre (DXF) et on ajoute une portion (2,0 ml) de la solution à une suspension agitée de 75 mg de dioxyde-l,l d'hydroxyméthyl-6ss pénicillanate de potassium dans 1 mlde DMF anhydre. Après 10 min d'agitation, on soumet le mélange réactionnel à un partage entre 25 ml d'eau et 35 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau (3 x 20 ml) puis de l'eau salée et on sèche.On chasse le solvant sous vide pour obtenir une gomme qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de Sephadex LH 20 en utilisant comme éluant une solution à 65% de chloroforme dans l'hexane pour obtenir le composé désiré.

R- : # = 1,58 (6H, s), 1,67 (6H, s), 1,5 (8H, m), 3,09 (1H, s large), 3,35 (4H, m), 4,2 (3H, m), 4,39 (1H, s), 4,49 (1H, s), 4,71 (1H, d,
J = 4 Hz), 5,10 (1H, d, J = 4 Hz), 5,45 (1H, d, J = 4 Hz), 5,89 (2H,
ABq, J = 6 Hz) et 7,61 (1H, s).

Exemple 11 [ (Rexahydro 1H-azépinyl-1)méthylèneamino]-6ss pénicillanate d1 hydroxy- méthyl-6 dioxo-ll pénictllanoyloxyméthyle
A une suspension agitée de 347 mg de [(hexahydro 1H azépinyl-l)méthylèneamino]-6 pénicillanate de sodium (sel de sodium du mdcilliname) dans 5 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre, on ajoute une solution de 403 mg de dioxyde-l,l d'hydroxyméthyl-6p pénicillanate d'iodométhyle dans 5 ml de DMF anhydre et on poursuit l'agitation à température ordinaire pendant 30 min.On dilue le mélange réactionnel avec 70 ml d'acétate d'éthyle, on lave avec de l'eau (4 x 25 ml) puis de l'eau salée et on sèche. On chasse le solvant sous vide pour obtenir le produit désiré dont le spectre de
RMN est identique à celui indiqué dans l'exemple 10.

Exemple 12
Selon le mode opératoire de l'exemple 11, mais en remplaçant le sel de sodium du mécilliname par 1 mmol du sel de sodium ou de potassium de l'antibiotique approprié, on prépare les esters hydroxyméthyl-6ss dioxo-l,l pénicillanoyloxyméthyliques des antibiotiques suivants a) céfuroxime, b) céftizoxime, c) céfmétazole, d) désacétoxy-3' céfotaxime, e) méthoxy-3' désacétoxy-3' céfotaxime.

Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention.

Claims (13)

1. R E V E N D I C A . I O N S

   dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C4 ou acyle en C2-C5, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, benzyle ou phényle et An représente un radical de type céphalosporine ou un acide amidinopénicillanique raccordé par le groupe carboxy; et les sels non toxiques acceptables en pharmacie des composés de formule I.

   

   t. Composes, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I
2. 2. Composés, caractérisés en ce qu'ils consistent en les diastéréo-isomères purs de formule I selon la revendication 1, ainsi que les sels des diastéréo-isomères et leurs mélanges, dans le cas où B. et/ou le fragment ester contiennent un centre chiral.
3. 3. Composés de formule I selon la revendication 1, caractérisés en ce que An est un radical choisi parmi le groupe constitué par

   

   où R2CONH- représente la chaîne latérale en position 7 d'une céphalosporine connue, R3 représente le substituant en position 3 d'une céphalosporine Connue, R4 représente un atome d'hydrogene ou un radical méthoxy et

   

   représente la chaîne latérale d'un acide amidinopénicillanique connu; et leurs sels non toxiques acceptables en pharmacie.
4. 4. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que An représente un radical de formule IIa, R2 représente un radical D-a-aminobenzyle, D-a-amino p-hydroxybenzyle ou D-a-amino a-(cyclohexadiène-l,4 yl-l)tnéthyle, R3 représente un radical chloro, méthyle, méthoxy ou 1,2,3-triazolyl-5 thiométhyle et R4 représente un atome d'hydrogène.
5. 5. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que An représente un radical de formule III et R5 et R6 avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment un noyau hétérocyclique.
6. 6. Composés, caractérisés en ce qu'ils consistent en le (D-a-amino a-phénylacétamido)-7ss méthyl-3 céphème-3 carboxylate-4 d'hydroxyméthyl-6B dioxo-l,l pénicillanoyloxyméthyle et ses sels non toxiques acceptables en pharmacie.
7. 7. Composés, caractérisés en ce qu'ils consistent en le [(hexahydro lH-azépinyl-l)méthyIèneaminoj-6 pénicillanate d'hydroxyméthyl- 6B dioxo-l,l pénicillanoyloxyméthyle et ses sels non toxiques acceptables en pharmacie.
8. 8. Pro cédé pour préparer un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule IV

   

   

   où R1 > Ani et X sont comme précédemment définis et Y représente un groupe laoile, Y étant un groupe plus labile que X puis, dans un second stade, on fait réagir l'intermédiaire de formule VII, éventuellement après modification de An et/ou remplacement de X par un groupe plus labile, avec un composé de formule Va

   

   formule VII

   avec un composé de formule VI pour obtenir un intermédiaire de

   en An, pour obtenir le composé désiré de formule I; ou b) comme premier stade, on fait réagir un composé de formule An 0 M

   et/ou on effectue les réactions nécessaires pour transformer An

   puis, éventuellement, on effectue une alkylation ou une acylation

   chimiques appropriées pour remplacer R7 par un atome d'hydrogène

   lorsque R7 $ R et/ou An # An, on effectue des modifications

   ou un dérivé protégé ou masqué de An et Me est un cation puis,

   de formule An*OM&commat;, où An est An (comme précédemment défini)

   lement clivable et X représente un groupe labile, avec un composé

   défini) ou un groupe d'estérification ou d'éthérification faci

   où R1 est comme précédemment défini R7 est R (comme précédemment

   où R7 et M ont les significations ci-dessus, pour former le composé désiré de formule I, s'il est nécessaire après la modification appropriée de R7 en R et/ou de An en An.
9. 9. Procédé selon la partie b) de la revendication 8, caractérisé en ce que le composé de formule VI est le chlorosulfate de chlorométhyle et en ce qu'on effectue la réaction dans un système solvant à deux phases comprenant de l'eau avec un catalyseur de transfert de phase en présence d'une base.
10. 10. Nouveaux médicaments utiles notamment pour le traitement de l'homme ou d'animaux atteints de maladies intectieuses, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 A 7 ou de leurs sels acceptables en pharmacie.
11. 11. Médicaments selon la revendication 10, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés en vue de l'administration par voie entérale, parentérale ou locale de quantités correspondant à environ 0,050 à 2,5 g de produit actif.
12. 12. Médicaments selon l'une des revendications 10 ou 11, caractérisés en ce qu'ils contiennent le produit actif avec une pénicilline connue, le rapport entre le produit actif et la pénicilline étant compris entre 1/20 et 20/1, de préférence entre 1/5 et 5/1.
13. 13. Médicaments selon la revendication 12, caractérisés en ce que l'ingrédient actif est le [(hexahydro lH-azépinyl-l)méthylène amino)-6p pénicillanate d'hydroxyméthyl-6B dioxo-l,l pénicillanoyl oxyméthyle éventuellement sous forme d'un sel formé avec un acide non toxique acceptable en pharmacie et la pénicilline est l'acide [D-a-amino a-phénylacétamido]-6 pénicillanique.