SE452323B - Kristallint 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(d-alfa-amino-alfa-fenylacetamido) penicillanat-2-naftensulfonat och farmaceutiska kompositioner derav - Google Patents

Description

452 323 2 del. Man har vidare funnit att detta salt uppvisar god stabilitet vid lagring.

Både VD 1827 och 2-naftalensulfonsyra är ogiftiga förening- ar, och saltet enligt uppfinningen är sålunda speciellt lämpat för medicinsk behandling av patienter, särskilt genom oral administre- ring.

Den effektiva absorptionen och hydrolysen in vivo av VD 1827-napsylat-monohydrat har påvisat vid försök med frivilliga försökspersoner. De erhållna resultaten är sammanställda i nedan- stående tabell.

Tabell Utsöndring i urinen av ampicillin (A) och penicillansyra- 1,1-dioxid (B) hos friska försökspersoner 0-24 timmar efter oral administrering av 235 mg VD 1827-napsylat-monohydrat (motsvarar 100 mg vattenfritt ampicillin och 67 mg penicillansyra-1,1-dioxid) i vattensuspension. Z Utsöndring i urinen (% av dos) Försöks- 0-3 h 3-6 h 6-12 h 12-24 h 0-24 h person A 13 A B A B A' B A B woG 37 43,2 9 8,8 2,9 6,0 0,2 1,6 49,1 60,1 vn 24 15,6 28 30,6 3,1 5,6 0,5 9,3 55,6 61,1 KH 33 55,7 17 22,0 3,0 5,4 0,2 1,4 53,2 84,6 sv 17 21,9 35 45,6 2,8 6,4 0,3 1,3 55,1 75,2 Medel- ' Värde i 53,3 70,3 Det är också en fördel att farmaceutiska kompositioner skräddarsydda för långsam utsöndring och innehållande det svårlös- liga VD 1827-napsylatet kan ge reglerad utsöndring av VD 1827 över en avsevärd tidsperiod och ändå ge tillräckligt höga blodnivâer av VD 1827-komponenterna för bekämpning av de bakterier som föror- sakar infektionen. 2 En annan fördel att saltet enligt uppfinningen är fritt från den obehagliga smak som uppvisas av de lösliga salterna av VD 1827.

Det nya saltet har därför visat sig vara mycket lämpligt för fram- ställning av specifika farmaceutiska beredningsformer, såsom sus- pensioner, vilka ofta användes inom pediatrisk praktik.

På grund av de_fysikalisk-kemiska egenskaperna har VD 1827- napsylat även visat sig vara lämpligt att framställa i kommersiell rygg; .,..,.,,._...., , . *:.'.;~1;.J;¿-^.v 'få 517.7? 452 323 skala.

VD 1827-napsylat kan framställas enligt kända metoder för saltbildning. Enligt en utföringsform framställes det nya saltet genom att fri 2-naftalensulfonsyra omsättes med VD 1827 i ett lämp- ligt medium i syfte att åstadkomma den önskade reaktionen.

Enligt en annan utföringsform kan VD 1827-napsylat fram- ställas genom enkel eller dubbel sönderdelning, t.ex. genom om- sättning av hydrokloriden av VD 1827 med fri 2-naftalensulfonsyra eller salter därav, t.ex. salter med alkalimetaller eller organis- ka baser.

Saltet enligt uppfinningen kan vanligen framställas enligt kända metoder för framställning av salter. Huvudvillkoren är följ- aktligen att protoniserat VD 1827 bringas i kontakt med 2-nafta- lensulfonatjoner i ett lämpligt medium, antingen för framställning av VD 1827-napsylat direkt såsom en fällning eller för framställ- ning av VD 1827-napsylat indirekt genom att man i ett första steg avlägsnar den vid reaktionen bildade biprodukten, t.ex. kaliumklo- rid, och i ett andra steg utvinner det önskade saltet genom av- dunstning av lösningsmedlet och kristallisation. Alternativt kan saltet utfällas genom tillsättning av ett lösningsmedel, vari sal- tet har låg löslighet. Fackmannen kan lätt välja lämpligt lösnings- medel eller lämplig blandning av lösningsmedel med kännedom om lös- ligheten av VD 1827-napsylat och lösligheten av de använda utgångs- materialen och de vid processen bildade biprodukterna. _ VD 1827-napsylat-monohydrat har följande löslighet i olika lösningsmedel. Saltet är mycket svårlösligt i isopropanol, etyl- acetat, eter och hexan, svârlösligt i aceton, metanol, etanol och vatten, och lösligt i dimetylformamid och dimetylsulfoxid.

Enligt en specifik utföringsform av uppfinningen erhålles VD 1827-napsylat genom att 2-naftalensulfonsyra tillsättes i det sista steget av syntesen av VD 1827 när den aminoskyddande gruppen avlägsnas, varigenom VD 1827 lätt utvinnes såsom napsylat.

Såsom ovan har angivits utgöres den föredragna formen av VD 1827-napsylat av den kristallina monohydratformen, och följ- aktligen kan saltets kristallisation eller utfällning lämpligen genomföras i ett lösningsmedel innehållande en mindre vattenmängd som är tillräcklig för att åstadkomma bildning av det önskade mo- nohydratet.

Om man önskar framställa högre hydrat, måste lösningsmed- let innehålla åtminstone den teoretiska mängden vatten. 452 323 Enligt en annan utföringsform kan kristallint VD 1827-nap- sylat erhållas genom kristallisation av den amorfa föreningen i ett lösningsmedel eller en lösningsmedelsblandning innehållande åtminstone erforderlig mängd vatten.

I utföringsexemplen illustreras de olika utföringsformerna mera i detalj.

Uppfinningen avser även farmaceutiska kompositioner, vilka är användbara vid behandling av infektionssjukdomar inom humanme- dicin och veterinärmedicin och vilka kan användas för enteral, pa- renteral eller topisk administrering, företrädesvis enteral admi- nistrering. , I det följande av beskrivningen (förutom utföringsexemplen) användes beteckningen VD 1827-napsylat för monohydratet.

Kompositionerna enligt uppfinningen innehåller såsom aktiv komponent åtminstone VD 1827-napsylat och innehåller dessutom fas- ta eller flytande, farmaceutiska bärare och/eller utspädningsmedel.

Andelen terapeutiskt verksamt material i de farmaceutiska kompositionerna kan variera mellan 1 och 95 viktprocent, räknat på bärarsubstansen. Kompositionerna kan upparbetas till olika farma- ceutiska beredningsformer, såsom tabletter, tabletter med läng utsöndringstid, brustabletter, piller, dragêer, suppositorier, kapslar, salvor, pulver, eventuellt för suspendering eller rekon- stituering, suspensioner och liknande. _ Farmaceutiskt godtagbara, ogiftiga, organiska eller oorga- niska, fasta eller flytande bärare och/eller utspädningsmedel kan användas för framställning av kompositioner enligt uppfinningen.

Såsom exempel på lämpliga material kan man nämna gelatin, laktos, stärkelse, magnesiumstearat, talk, vegetabiliska och animaliska fetter och oljor, gummi, poalkylenglykol, buffertar och andra kän- da bärare, hjälpmedel och/eller utspädningsmedel för läkemedel.

Såsom ovan har angivits kan saltet enligt uppfinningen upp- 452 323 i arbetas till farmaceutiska beredningsformer, inklusive suspensio- ner och icke-vattenhaltiga salvor. En farmaceutisk beredning för oral behandling kan föreligga i form av en suspension av VD 1827- napsylat, vilken beredning innehåller 10-100 mg aktiv förening per ml vehikel.

Ett annat ändamål med uppfinningen är att välja en sådan dos av VD 1827-napsylat och en sådan doseringsenhet av komposi- tionerna enligt uppfinningen som kan administreras så att den öns- kade verkan uppnås utan samtidiga biverkningar. Inom humanterapi administreras saltet enligt uppfinningen lämpligen till vuxna män- niskor i form av doseringsenheter av kompositionerna. Dessa dose- ringsenheter innehåller från 50 mg upp till 2.500 mg, företrädes- vis från 100 mg till 1.000 mg, räknat såsom VD 1827-napsylat.

Med termen "doseringsenhet" avses en odelad dos, vilken kan administreras till en patient och är lätt att hantera och förpacka, vilken förblir i fysikaliskt stabilt tillstånd, och vil- ken innehåller antingen det aktiva materialet såsom sådant eller en blandning därav med fasta eller flytande, farmaceutiska utspäd- ningsmedel, bärare, lösningsmedel och/eller hjälpmedel., I form av en doseringsenhet kan VD 1827-napsylat administ- reras en eller flera gånger per dygn med lämpliga intervall, varvid doseringen naturligtvis alltid beror på patientens till- stånd och sker i enlighet med en läkares föreskrifter.

Dygnsdosen är företrädesvis från 0,25 till 15 g VD 1822; napsylat, och denna dygnsdos kan lämpligen uppdelas i flera mind- re doser.

Vid kontinuerlig terapi av patienter lidande av infektions- sjukdomar utgör tabletter eller suspensioner lämpliga farmaceutis- ka beredningsformer, eventuellt i form av tablettkompositioner med lång utsöndringstid.

Inom veterinärmedicinen kan man också använda de ovan angiv- na farmaceutiska kompositionerna, företrädesvis i form av doserings- enheter innehållande från 50 mg upp till 25 g av VD 1827-napsylat.

För behandling av bröstsjukdomar, särskilt mastit hos nöt- kreatur, kan det antibakteriella medlet administreras i bröstkör- teln i flytande eller halvflytande form, såsom en salva, eller administreras tillsammans med ett i huvudsak vattenolösligt och oljeolösligt bindemedel i form av granuler. I sammansatta mastit- kompositioner utgör fenetamat eller dess hydrojodid en lämplig kom- ponent. 452 323 6 Patienter lidande av infektionssjukdomar kan behandlas med det nya saltet enligt uppfinningen. Till vuxna patienter administ- reras härvid en verksam mängd av VD 1827-napsylat, företrädesvis i form av de ovan nämnda doseringsenheterna. VD 1827-napsylat ad- ministreras vanligen i mängder av 3-20O mg per kg kroppsvikt per dygn, företrädesvis i mängder av 7-70 mg per kg kroppsvikt per dygn, vilket för vuxna människor motsvarar 0,25-15 g per dygn, företrädesvis 0,5-5 g per dygn.

Vid behandling av patienter kan saltet enligt uppfinningen administreras antingen ensamt eller tillsammans med andra terapeu- tiskt verksamma föreningar, såsom probenecid, som hjälper till att bekämpa bakterieinfektionen. Dylik kombinerad behandling kan ge- nomföras med kompositioner innehållande flera av eller alla de te- rapeutiskt verksamma föreningarna, eller de terapeutiskt verksamma föreningarna kan administreras i separata kompositioner, vilka ad- ministreras antingen samtidigt eller med lämpliga intervall.

Vid behandling av patienter kan dygnsdosen administreras antingen på en enda gäng eller i form av uppdelade doser, t.ex. 2, 3 eller 4 gånger per dygn.

Uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande exempel.

Exempel 1 VD 1827-napsylat-monohydrat 63,1 g (0,1 mol) VD 1827-hydroklorid löstes i en blandning av 400 ml vatten och 100 ml dimetylformamid. En lösning av 23,0 g (0,1 mol) natrium-2-naftalensulfonat i 500 ml vatten tillsattes droppvis under omrörning. Den kristallina fällningen uppsamlades efter omrörning under 1 timme vid rumstemperatur, tvättades med vatten och torkades i vakuum. Härvid erhölls titelföreningen så- som färglösa kristaller.

Den torkade produkten behandlades med 96 % etanol (5 ml/g) vid 40°C, varvid en klar lösning erhölls. Kristallisation fram- kallades genom skrapning, och blandningen kyldes till rumstempe- ratur och fick stå under 1 timme. Kristallern avfiltrerades, tvät- tades med etanol (1 ml/g) och torkades till konstant vikt i va- kuum. Härvid erhölls titelföreningen såsom färglösa kristaller, vilka smälte vid 170-172°C under sönderdelning. [a]É° = +173° (c = 1, metanol) Funnet: C 51,21;H 4,97;N 6,82;S 11,68;H20 2,20% Beräknat för C35H3@NrO12S3,H20: C 51,21;H 4,91;N 6,82;S 11,72;H2O 2,19% 452 323 Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisade kraftiga band vid 1780, 1760, 1745, 1685, 1515, 1320 och 680 cm_1 (se den bifoga- de ritningen).

Produktens NMR-spektrum [(CD3)2SO] uppvisade signaler vid 6 = 1,36 (s, 6H), 1,47 (s, øfl), 3,2-3,9 (m, 2H), 4,43 (s, 4H), :n 4,53 (s, 4H), 5,1-5,2 (m, ßH), 5,42 (d, J=4, 1H), ~5,6 (dd, 1H), 5,91 (bs, ZH), 7,4-8,2 (m, 12H), 8,65 (b, 3H), och 9,4 (d, 1H) ppm. Tetrametylsilan användes såsom inre referens.

Exempel 2 VD 1827-napsylat-monohydrat min en kan (+s°c) lösning av 6,3 g (o,o1 moi) vn 1827- hydroklorid i 50 ml vatten sattes 50 ml etylacetat och därefter 10 ml av en 1M vattenlösning av kaliumvätekarbonat. Den organis- ka fasen avskildes, och 20 ml av en O,5M lösning av 2-naftalensul- fonsyra i etylacetat tillsattes. Den klara lösningen omrördes, varvid kristallisation ägde rum på kort tid. Produkten avfiltre- rades efter omrörning under 1 timme vid rumstemperatur, tvätta- des med etylacetat och torkades i vakuum. Härvid erhölls titel- föreningen såsom färglösa kristaller, vilka efter omkristallise- ring i etanol smälte vid 170-172°C under sönderdelning.

Exempel 3 VD 1827-napsylat-monohydrat Till en omrörd lösning av 6,3 g (0,01 mol) VD 1827-hydro- klorid i 50 ml vatten sattes 25 ml etylacetat och därefter dropp- üFI-š vis 10 ml av en 1N vattenlösning av 2-naftalensulfonsyra. Efter omrörning under 1 timme vid rumstemperatur avfiltrerades den kris- tallina fällningen, varpå den tvättades med vatten och med etyl- acetat och torkades i vakuum. Härvid erhölls napsylat-monohydratet såsom färglösa kristaller, vilka efter omkristallisering i etanol smälte vid 170-172°C under sönderdelning.

Exempel 4 Framställning av VD 1827 och dess napsylat-monohydrat :vill en omröra, kyld (+s°c) blandning av 40,4 g eß-(n-g- amino-d-fenylacetamido)penicillansyra-trihydrat och 34,0 g tetra- butylammoniumvätesulfat i 100 ml vatten och 200 ml diklormetan sattes långsamt 50 ml av en 4N vattenlösning av natriumhydroxid.

De tvâ klara skikten separerades, och vattenfasen extraherades med diklormetan (100 + 50 ml). De förenade diklormetanskikten tor- kades över magnesiumsulfat och indunstades i vakuum till en olja.

Denna olja löstes i 500 ml etylacetat, och kvarvarande diklormetan 452 323 avlägsnades i vakuum. En kall (+5°C) lösning av 38 g jodmetylpeni- cillanat-1,1-dioxid i 200 ml etylacetat tillsattes i en portion, och den resulterande blandningen omrördes vid +5°C under 5 minu- ter. Den utfällda tetrabutylammoniumjodiden avfiltrerades, och flltratet emrördee omedelbart mea en kall (+s°c) blandning av zoo ml vatten och 100 ml 1N saltsyra. Vattenfasen avskildes, och 100 ml etylacetat tillsattes. En lösning av 23 g natrium-2-naftalen- sulfonat i 250 ml vatten tillsattes droppvis under omrörning på en tid av 30 minuter. Efter tillsättning av ca 100 ml av denna lösning bildades en kristallin fällning. Blandningen omrördes un- der ytterligare 10 minuter, varpå kristallerna avfiltrerades och tvättades grundligt med vatten (2 x 50 ml) och därefter med etyl- acetat (2 x 50 ml). Produkten torkades i luft under 24 timmar. Ef- ter omkristallisering i etanol smälte produkten vid 170-172°C un- der sönderdelning.

Exemgel 5 Framställning av VD 1827 och dess napsylat-monohydrat 16,6 g (0,12 mol) kaliumkarbonat suspenderades i en bland- ning av 250 ml dimetylformamid och 23,8 ml (0,22 mol) metylaceto- acetat. Man tillsatte 38,4 g (0,11 mol) vattenfritt ampicillin, och blandningen omrördes under 3 timmar vid rumstemperatur och se- dan under 18 timmar vid +5°C. Därefter tillsattes 37,3 g (O,10 mol) jodmetylpenicillanat-1,1-dioxid, och omrörningen fortsattes under 20 minuter vid s-1o°c. sedan tillsattes soo ml etylaeetat een gso ml vatten, och mellanprodukten, dvs 6B-[N-(1metoxikarbonylpropen- 2-yl)-D-a-amino-a-fenylacetamido]-penicillanoyloximetylpenicilla- nat-1,1-dioxid, hydrolyserades vid pH 2,5 och vid rumstemperatur med 1N saltsyra. När syraförbrukningen upphörde, tillsattes en lösning av 23 g (0,10 mol) natrium-2-naftalensulfonat i 500 ml vatten. Kristallisation framkallades genom ympning och skrapning, och blandningen omrördes under 2 timmar vid +5OC. Kristallerna avfiltrerades, tvättades med vatten och med etylacetat och torka- des i vakuum. Härvid erhölls titelföreningen såsom färglösa kris- taller.

Omkristallisation i etanol genomfördes på samma sätt som beskrives i exempel 1, varvid man erhöll en ren produkt som smäl- te vid 170-172°C under sönderdelning.

Exemgel 6 Framställning av VD 1827 och dess napsylat-monohydrat- Till en iskyld lösning av 13,85 g (0,027 mol) ka1ium-6ß- 452 323 [N-(1-metoxikarbonylpropen-2-yl)-D-a-amino-a-fenylacetamidoj-peni- cillanat i 25 ml dimetylformamid sattes 9,33 g (0,025 mol) jodme- tylpenicillanat-1,1-dioxid, och den resulterande blandningen omrör- des vid +5°C under 30 minuter. Därefter tillsattes 50 ml etylace- tat och 75 ml vatten, och den aminoskyddade mellanprodukten hydro- lyserades vid pH 2,5 och vid rumstemperatur med en 1N vattenlösning av 2-naftalensulfonsyra. Blandningen ympades, och den kristallina produkten uppsamlades efter omrörning under 2 timmar vid +5°C.

Produkten tvättades med vatten och med etylacetat och torkades i vakuum. Härvid erhölls titelföreningen såsom färglösa kristaller.

Omkristallisation i etanol genomfördes på samma sätt som beskrives i exempel 1, varvid man erhöll ren produkt med smältpunkt av 170-172°C (sönderdelning).

Exemgel 7 Pulver för vattensuspension Komgonent Per 100 ml suspension VD 1827-napsylat-monohydrat 5,00 g Tween 20 0,05 g Sackaros ~ 40,00 g Natriumcitrat 0,60 g Natriumkaragenat _ 0,40 g Smakämne (q.s.) 46,05 g Den aktiva föreningen finfördelas och blandas med de andra beståndsdelarna. Den erhållna blandningen omblandas noggrant så att man erhåller en likformig produkt. Av det resulterande pulvret fram- ställes en vattensuspension genom tillsättning av renat'Wmta7tïÜ-Ü1t°" tal volym av 100 ml.

Exemgel 8 Tabletter Komgonent Per tablett VD 1827-napsylat-monohydrat 500 mg Majsstärkelse 75 mg Metylcellulosa 5 mg Karboximetylstärkelse 25 mg Magnesiumstearat 5 mg 452 325 N Den aktiva föreningen blandas med majsstärkelsen och gra- nuleras med en 5 %-ig lösning av metylcellulosa i avjoniserat Vat- ten. Efter torkning vid 50°C och siktning genom en sikt med öpp- ningen 0,75 mm blandas de resulterande granulerna med karboximetyl- stärkelse och magnesiumstearat. Den resulterande blandningen pres- sas till tabletter med en vikt av 610 mg.

Exemgel 9 Kagslar Komgonent Per kagsel VD 1827-napsylat-monohydrat 250 mg Laktos 50 mg Metylcellulosa 2,5 mg Magnesiumstearat 2,5 mg 305 mg Den aktiva beståndsdelen och laktosen granuleras med en 5 %-ig lösning av metylcellulosa i avjoniserat vatten. Blandningen torkas vid 50°C och siktas genom en sikt med öppningen 1 mm. Till de erhållna granulerna sättes magnesiumstearat, och den resulteran- de blandningen omblandas noggrant. Blandningen fylles på gelatin- kapslar nr 2 i en mängd av 305 mg per kapsel.

Exemgel 10 Veterinärsusgension Penetamat-hydrojodid 100 g VD 1827-napsylat-monohydrat 100 g _ 12-hydroxistearin (THIXINQ) 20 g moaifieraa kokosnötolja (Nrzoßsnw) 780 g 1000 g 12-hydroxistearin löses i kokosnötolja vid 70°C, och den er- hållna lösningen kyles till rumstemperatur. Fenetamat-hydrojodid och VD 1827-napsylat-monohydrat inblandas under omrörning, varef- ter blandningen homogeniseras. Suspensionen fylles på plastsprutor, som var och en innehåller 5 g suspension.

Exemgel 11 Veterinärsusgension Penetamat-hydrojodid 20 g VD 1827-napsylat-monohydrat 40 g Framycetinsulfat 20 g Aluminiummonostearat 20 g 12-hydroxistearin 10 g Flytande paraffin 890 g 1000 g 11 452 323 Aluminiummonostearat och 12-hydroxistearin löses i flytan- de paraffin vid 130°C, varpå lösningen kyles till 30°C. Penetamat- hydrojodid, VD 1827-napsylat-monohydrat och framycetinsulfat in- blandas genom omrörning, varefter blandningen homogeniseras. Sus- pensionen fylles på plastsprutor i sådan mängd, att varje spruta f kommer att innehålla 5 g suspension.

Exemgel 12 Brustabletter innehållande VD 1827-napsylat KOEIBOIIGIUZE I' VD 1827-napsylat-monohydrat 250 mg Citronsyra 600 mg Natriumvätekarbonat 400 mg Polyetylenglykol 6000 20 mg Natriumsackarin 20 mg Pulvren förblandas, siktas och blandas igen. Pulverbland- ningen pressas till tabletter med användning av en cirkulär tab- lettstans, som har en diameter av 18 mm och en plan yta. Den to- tala tablettvikten är 1.290 g.

Exemgel 13 M Tabletter ' Komgonenter VD 1827-napsylat-monohydrat 5000 g Majsstärkelse 750 g Metylcellulosa 50 g - Natriumkarboximetylstärkelse 250 g Magnesiumstearat 50 g 6100 g Den aktiva föreningen blandas med majsstärkelsen och granu- leras med en 5 %-ig lösning av metylcellulosa i avjoniserat vatten.

Efter torkning vid 5000 och siktning genom en sikt med öppningen 0,75 mm blandas de erhållna granulerna med natriumkarboximetylstär- kelse och magnesiumstearat. Den resulterande blandningen pressas till tabletter med en vikt av 610 mg.

Exemgel 14 Kagsel 250 mg Komgonenter VD 1827-napsylat-monohydrat 2500 g Poly(vinylpolypyrrolidon) (Plasdone XL®, GAF) 250 g Magnesiumstearat 25 g 2775 g 12 452 323 Komponenterna blandas och siktas genom en sikt med öppningen 0,7 mm. Den resulterande pulverblandningen fylles på gelatinkapslar i sådan mängd, att varje kapsel kommer att innehålla 277,5 mg.

Exempel 15 Pulver för vattensuspension Komponenter VD 1827-napsylat-monohydrat 2500 g Sackaros 30000 g Natriumcitrat 250 g Natriumkarboximetylcellulosa 250 g Smakämne q.s.

Komponenterna siktas genom en sikt med öppningen 0,5 mm och blandas med varandra. Pulverblandningen hälles i små påsar i sådan mängd, att varje påse kommer att innehålla en enhetsdos om 3,3 g pulver, vilket motsvarar 250 mg VD 1827-napsylat-monohydrat.

Exempe1,16 Suppositorium 400 mg Komponenter VD 1827-napsylat-monohydrat 4000 g Hårt fett (t.ex. Witepsol W 25®, Dynamit Nobel) 21000 g VD 1827-napsylat-monohydrat siktas genom en sikt med öppning- en 0,125 mm och suspenderas därefter i det smälta hårda fettet vid en temperatur som icke överstiger 40°C. Blandningen anbringas i suppositorieformar med användning av en lämplig suppositoriemaskin.

Varje suppositorium har en vikt av 2,5 g, vilket motsvarar 400 mg VD 1827-napsylat-monohydrat.

Exempel 17 Intramammarpreparat Komponenter VD 1827-napsylat-monohydrat 100 g 12-hydroxistearin (THIXIN®) 20 g Møaifieraa kokosnötolja (NEoBEE®) sao 3 1000 g 12-hydroxistearin löses i kokosnötolja vid 70°C, och den er- hållna lösningen kyles till rumstemperatur. VD 1827-napsylat in- blandas genom omrörning, varefter blandningen homogeniseras. Sus- pensionen fylles på plastsprutor i sådan mängd, att varje spruta kommer att innehålla 5 g suspension.

“FY 13 452 323 Exempel 18 Flerskiktsrablett Varje tablett innehåller 250 mg VD 1827-napsylat-monohydrat och 250 mg VD 1825-hydroklorid. VD 1825 är 1,1-dioxopenicillanoyl- oximetyl-6-[(hexahydro-1H-azepin-1-yl)metylenamino]penicillanat.

Komponenter för granulat A VD 1827-napsylat-monohydrat 2500 g Majsstärkelse 375 g Metylcellulosa 25 g Natriumkarboximetylstärkelse 125 g Magnesiumstearat 25 3050 g Granulatet innehållande VD 1827-napsylat framställes på sam- ma sätt som beskrives i exempel 13.

Komponenter för granulat B VD 1825-hydroklorid 2500 g Laktos 520 g Magnesiumstearat 30 3 3050 g Komponenterna blandas och pressas i en kulformningsmaskin.

Kulorna krossas och siktas till en granulstorlek av ca 1 mm.

De två granulaten A och B pressas till flerskiktstabletter, där varje skikt väger 305 mg.

Exempel 19 _ Pediatrisk tablett D Varje tablett innehåller 250 mg VD 1827-napsylat-monohyd- rat.

KOIIIEOIIEIIÉBI VD 1827-napsylat-monohydrat 2500 g Majsstärkelse 375 g Metylcellulosa 25 g Natriumkarboximetylstärkelse 125 g Magnesiumstearat 25 Q 3050 g Tabletterna tillverkas på samma sätt som beskrives i exempel 13. Varje tablett har en vikt av 305 mg.

Exempel 20 Belagt granulat Varje påse innehåller 500 mg VD 1827-napsylat-monohydrat. 452 323 14 Komponenter VD 1827-napsylat-monohydrat 5000 g Majsstärkelse 500 g Metylcellulosa 100 g Hydroxipropylmetylcellulosa 500 g Sackaros I 20000 g Natriumkarboximetylcellulosa 500 g 26600 g VD 1827-napsylat-monohydrat och majsstärkelse blandas och våtgranuleras med metylcellulosa löst i en lämplig mängd vatten.

Det torkade granulatet formas till kulor och nedbrytes till gra- nuler. Granuler med en storlek av 0,5-0,8 mm uppsamlas genom sikt- ning. Alltför grova och alltför fina granuler behandlas på nytt.

Granulerna belägges i en fluidiserad bädd med en vattenlösning av hydroxipropylmetylcellulosa. De belagda granulerna blandas med sackaros och natriumkarboximetylcellulosa, och blandningen hälles i små påsar i sådan mängd, att varje påse kommer att innehålla 2,66 g.

Exempel 21 Tabletter Varje tablett innehåller 200 mg VD 1827~napsylat-monohydrat och 200 mg pivmecillinam-hydroklorid.

Komponenter för granulat A VD 1827-napsylat-monohydrat 2000 g - Majsstärkelse 300 g Metylcellulosa 20 g Natriumkarboximetylstärkelse 100 g Magnesiumstearat 20 g 2440 g Granulatet innehållande VD 1827-napsylat framställes på sam- ma sätt som beskrives i exempel 13.

Komponenter för granulat B Pivmecillinam-hydroklorid 2000 g Laktos 420 g Magnesiumstearat 20 g 2440 g Komponenterna blandas med varandra och pressas i en kul- formningsmaskin. Kulorna krossas och siktas till en granulstorlek av ca 1 mm.

De tvâ granulaten A och B pressas till tvåskiktstabletter, :lem

Claims (5)

452 323 15 där varje skikt har en vikt av 244 mg. Exempel 22 Tabletter Varje tablett innehåller 250 mg VD 1827-napsylat-monohydrat och 125 mg pivampicillin. Komponenter VD 1827-napsylat-monohydrat 2500 g Pivampicillin 1250 g Povidone (dvs 1-vinyl-2-pyrrolidinon-polymerer) 250 g Mikrokristallin cellulosa 2000 g Magnesiumstearat ' 60 g 6060 g Komponenterna siktas genom en sikt med öppningen 0,7 mm och blandas med varandra. Blandningen pressas i en kulformningsmaskin. Kulorna krossas och siktas till en granulstorlek av ca 1 mm. Gra- nulatet pressas till tabletter med en vikt av 606 mg. P a t e n t k r a V

1. Kristallint 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl~6-(D-a-amino-u- fenylacetamido)penicillanat-2-naftalensulfonat.

2. Förening enligt krav 1, k ä nln e t e c k n a d av att den har en vattenhalt motsvarande ett monohydrat.

3. Förfarande för framställning av en förening enligt krav°1 eller 2, k ä n n e t e c k n a t av att 1,1-dioxopenicillanoyl- oximetyl-6-(D-d-amino-a-fenylacetamido)penicillanat eller ett salt eller ett aminoskyddat derivat därav omsättes med 2-naftalensulfon- syra eller ett salt därav i ett lämpligt medium i och för bildning av den kristallina föreningen, vilken utvinnes och eventuellt om- kristalliseras så att man erhåller en produkt med önskad vattenhalt.

4. Förfarande för framställning av en förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t av att 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6- (D-u-amino-u-fenylacetamido)penicillanat-2-naftalensulfonat under- kastas kristallisation i ett lämpligt lösningsmedel eller en lämplig blandning av lösningsmedel innehållande en tillräcklig mängd vatten för att det önskade monohydratet skall bildas.

5. Farmaceutisk komposition för behandling av infektionssjuk- domar, k ä n n e t e c k n a d av att den såsom aktiv beståndsdel innehåller en förening enligt krav 1 tillsammans med farmaceutiskt godtagbara, ogiftiga bärare och/eller hjälpmedel.