LU82180A1 - Procede et myoen d'essai resistant aux interferencex pour la detemination de substances oxydantes - Google Patents

Procede et myoen d'essai resistant aux interferencex pour la detemination de substances oxydantes Download PDF

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Description

D. 5o.949
~~ ~ ~ ~ ΊΠ GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
Brevet N»g.....£.........j|.........0......Q
du ...19.....f.ë.vrier....l9..8.o Monsieur le Ministre de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Titre delivre : ........................................ -¾¾
Service de la Propriété Industrielle LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention I. Requête ....La....so.ci.été.....di.te.i.....MILES. LABORATORIES ......INC..,...,.....P .Q ......BQX....4Q.,......1....................(i) ELKKART·,.....Indiana.....46515,.....Etatsrr.ünls....jd..,..Amér±que.,.....représentée....................
...par.Monsieur.... Jacques...de. ..lluy.ser.,......agis.s.ant.....en....quallt.é......4.s.................................(2) ...mandataire..............................................................................................................................................................................................................................................
* dépose........ ce ....dix-neuf.....février.....19.QO....quatre-Y.ing.t...................................................<3> à........15................heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : .....^Procédé et.ittQyen....dl..ess.ai.....réalstant....aux....interférencespour..............(4) .........la....dé.terminatiQn...,de.....su33S.t.anG.es......QXy.dantes.,,...f.......................................................................................
ά&ΜΦ/kà/tfoM i ..............................................................................................................................................................................................................................................................................(5) 2. la délégation de pouvoir, datée de_______ELKHART................................. le 16.....nOY.embX.e.....l97.9.
3. la description en langue.........française................................... de l’invention en deux exemplaires ; 4........2...................... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le......19.....f.évr±er....,19..8.Q..............................................................................................................................................................................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)................................bravait......................... ............déposée(s) /r/(7) ..aU55....Et.at.P.rünis.....d'Amérique______________________ le......2.3.....février,.....19.19............(R.Q.,......1.4..,..6.9.3.)........... (8) au nom de S.....inYSnfcS.UrS..................................................................................................................................................................................................(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................
......3.5../......bld.«......Royal................................................................................................................................................................................................................(io) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes .susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à . .........U....................... ....... mois.
jiLe ...........|^...
IL Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 19 février 198o ffe/tyjr pr. le Ministre à 15. .... heures //£? ^^^conomÎe Nationsh^^és’Classes Moyennes, A 68007_7 7_ » REVENDICATION DE LA P- 50.949
PRIORITE DU DEPOT DE LA DEMANDE DE BREVET
EN ETATS-UNIS D'AMERIQUE DÛ 23 février 1979 N° 14.693 ^Κ,Κχυ Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg formée par: MILES LABORATORIES, INC.
pour: Procédé et moyen d’essai résistant aux interférences pour la détermination de substances oxydantes.
/ /6^\ i
La présente invention concerne, d’une manière générale, le domaine des essais diagnostiques et, plus particulièrement, les essais utiles pour la détermination qualitative et quantitative de composants biologiques tels que le glucose et l’acide urique, essais au cours desquels ces composants sont transformés en une substance oxydante telle qu'un peroxyde.
L'oxydase de glucose transforme le glucose en acide gluconique et en peroxyde d'hydrogène par voie enzymatique. Le peroxyde d’hydrogène ainsi formé peut être réduit en H^O par une substance à activité peroxydante en présence d’un système indicateur qui est oxydé pour produire une réponse telle qu’un changement de coloration* L’o-tolidine, qui est un indicateur chromogène, a été utilisée pendant un certain temps dans des systèmes d'essai de détermination de glucose, mais elle donne des résultats sujets à la réduction de l'indicateur oxydé par des substances perturbatrices telles que l’acide ascorbique. De plus, la sécurité de 1’o-tolidine a été mise en doute.
De même, l’uricase transforme l’acide urique en allantoine et en peroxyde d'hydrogène par voie enzymatique » . #
Le peroxyde d’hydrogène formé peut être réduit en 1^0 au moyen d'une substance à activité peroxydante en présence d'un système indicateur, à savoir habituellement l'o-dianisi- dine.
Plus récemment, Gochman et Schmitz ont mentionné l’utilisation du chlorhydrate de 3-méthyl-2-benzothiazolinone hydrazone avec la Ν,Ν-diméthylaniline pour former un colorant azoïque indicateur lors des déterminations de l’acide urique ("Clin. Chem." 17:1154 (1971)) et du glucose ("Clin. Chem." l8,ï943 (1972))· Bien qu'il soit affirmé que le mélange avec - la Ν,Ν-diméthylaniline soit plus résistant que 1 * o—tolidine, la susceptibilité à l’interférence par l’acide ascorbique donne lieu à des erreurs importantes dans les concentrations mentionnées en acide urique et en glucose* Le mécanisme de couplage par oxydation des hydrazones hétérocycliques avec les phénols, les amines aromatiques et d’autres composés lors de la réaction de couplage azoi'que classique est décrit brièvement par Zollinger, ”Azo and Diazo Chemistry”,
Interscience, New York, pages 215-217 (1961)· Un résumé des travaux originaux (concernant la formation de colorants azoïques moyennant un couplage par oxydation) de Hünig et - ses collaborateurs en République Fédérale d’Allemagne (1957- 1968) est repris par Baer dans "Cationic Dyes for Synthetic
Fibers”, Venkataraman (ed.), ”The Chemistry of Synthetic
Dyes", volume 49 "Academie Press", N*Y·,pages 188-193 (1971)·
Dans le brevet des Etats-Unis d’Amérique n° 3·979·262 au nom de Hunziker, on ajoute un tampon (d’acide citrique ou’d’acide maléique) au mélange de Gochman et al* (voir ci—dessus) et il y est stipulé que,conjointement avec la N,N—diméthylaniline, on peut utiliser d’autres amines aromatiques pour autant qu’elles ne soient pas substituées à la fois dans les positions ortho et para* Le tampon est ’ également critique et maintient le pH dans un intervalle prédéterminé allant de 3>2 à 4,7 pour la détermination de ; .
l’acide urique et de 4,7 à 5,5 pour la détermination du glucose ou du cholestérol*
Dans la mesure où elle décrit l’utilisation d’indicateurs d’hydrazone lors de l’analyse pour la détermination de ILjC^j la technique antérieure suggère que la réaction entre la 3-méthÿl-2-benzothiazolinone-hydrazone et la diméthylaniline résiste aux effets de substances réductrices dans un échantillon* Bien/ que cette remarque - 4 - puisse être vraie à propos d’indicateurs tels que l’o-toli-dine, l’utilisation de ces indicateurs d’hydrazone donne des indications très-médiocres en présence d’ascorbatei
En conséquence, les efforts entrepris par ces chercheurs de la technique antérieure n'ont pas permis d’obtenir un système indicateur pratiquement non susceptible vis-à-vis des effets de substances perturbatrices ou un système dans lequel on utilise des indicateurs reconnus pour leur sécurité.
* Dans, le brevet des Etats-Unis d’Amérique n® 4.119.405 accordé récemment, on décrit l’utilisation de l’acide 4,5-dihydroxy-2,7-naphtalène-disulfonique et de l’ac de l-hydroxy-2-naphtalène-sulfonique comme agents de coupla^ , d’hydrazone. Contrairement aux agents de couplage de
Hunziker, ces composés ne sont pas des amines. Quoique de loin supérieurs aux agents de couplage disponibles jusqu’à présent, leur insensibilité vis-à-vis des ascorbates peut encore être améliorée.
En conséquence, un·objet de la présente inventii est de fournir un système d'essai amélioré pour la détectioi des substances oxydantes dans les fluides du corps.
Un autre objet de l’invention est de fournir un système d'essai amélioré pour les substances oxydantes qui sont transformées par voie enzymatique à partir d'autrei composants des fluides du corps significatifs du point de » vue clinique.
Un autre objet encore de l'invention est de fournir un système d’essai amélioré pour la détection des substances oxydantes présentes dans les fluides du corps, ce système ayant une haute résistance aux substances réduc- - 5 -
Un autre objet de 1*invention est de fournir un système d’essai amélioré pour la détection des substances oxydantes, ce système permettant de réaliser les avantages mentionnés ci—dessus grâce à un nouveau système indicateur comprenant une hydrazone et de l’acide 8-amino-l-naphtol-5,7“ disulfonique (acide Chicago)· D’autres objets et une meilleure compréhension de l’invention ressortiront de la description et des revendications ci-après grâce à certaines formes de réalisation préférées de l’invention données en se référant aux dessins annexés dans lesquels : la figure 1 est une représentation graphique des résultats repris à l’exemple III pour la combinaison 3-méthyl-2-benzothiazolinone-hydrazone/acide Chicago suivant l’invention en pratiquant un essai en présence d'acide ascorbique a des pH différents avec un diagramme de la densité optique vis-à-vis de la durée, et la figure 2 est une représentation graphique des résultats mentionnés à l’exemple 3 pour différents agents de couplage à base de 3~méthyl-2-benzothiazolinone-hydrazone en pratiquant des essais en présence d’acide ascorbique dans un tampon de tris-malonate (pH : J) avec cette exception que la pente de la courbe relative à la diméthylaniline est celle observée dans un tampon d’acide citrique (pH : 5)· Suivant la présente invention, on prévoit un moyen d'essai tel qu’une composition et un dispositif, un procédé de réalisation d’un dispositif d'essai, ainsi qu’un procédé de détermination d’au moins une substance oxydante telle qu’un peroxyde. Plus particulièrement, le moyen d’essai envisagé comprend une hydrazone et l'acide 8-amino- < * - 6 - • - • t- ' *ίί vcntion prévoit un syetèmo d’essai pour la détermination - M fÿy*·' ’v " ,.·®0111* tirant dan*,*« échantillon, ce système comportant ?|^^ipï^f«ic*·· do ce constituant "dans cet une substance oxydante, ainsi "vue de déterminer au moins cette subs-composition comprenant une hydrazone «eide 8-amino-l-napbtol-5,7-disulfonique (acide Chicago).
ψ''':'':]'ν:-·':·:£ zï'': ·’ Λ':ϊχ>ο préférence, le système d' essai est du type déterminant ;k‘ '·> · ; ;’ V-/ * r-·%··.· le· Peroxyd es formés par transformation enzymatique de cons- v S< ’ t'^. -r>j£.v ·; - ‘ù . tituants contenus dans des fluides biologiques. Lorsque le r.‘ moyen d'essai est sous forme d'une composition, on peut facultativement y incorporer un support tel qu’un comprimé ou une matrice pour former un dispositif d* essai. Le système d'essai est très sensible à de faibles teneurs en constituants devant être détectés dans les fluides du corps, tout en étant également très résistant à des substances réductrices perturbatrices telles que l'acide ascorbique, qui sont souvent ι présentes dans les fluides du corps.
Dans ce système d'essai, l'élément réagissant à la présence du constituant de l'échantillon en vue de produire au moins une substance oxydante, peut contenir de, l'oxydase de glucose pour la détermination du glucose ou de l'uricase pour la détermination de l'acide urique, de même qu'une substance à activité peroxydante. Parmi ces substances à activité peroxydante, il y a, par exemple, la peroxydase ou l'hémoglobine que l'on utilise lorsque le peroxyde d’hydrogène est la substance oxydante.
Contrairement aux compositions de la technique antérieure, celle de la présente invention est très sensible à de faibles teneurs de constituants à détecter dans les fluides du corps, tandis qu'elle est également très sensible v aux effets de substances réductrices concurrentes, en particulier , 1*acide ascorbique contenu dans l’urine# Etant donné qu’une réaction chromogène caractéristique a lieu suivant la concentration de la substance oxydante détectée, il est possible d’effectuer une détection quantitative de composants des fluides du corps tels que le glucose et l’acide urique.
Bien que l’on utilise des expressions spécifiques dans la description ci-après pour des raisons de clarté, il est entendu que ces expressions se rapportent uniquement à la forme de réalisation particulière de l’invention choisie à titre d’exemple et d’illustration et qu’elles ne définissent ou ne limitent nullement le cadre de l’invention#
Le moyen d’essai suivant l’invention peut avoir différentes formes physiques et il comprend de nombreuses hydrazones spécifiques pour le couplage avec l’acide Chicago, quelle que soit la forme# On peut utiliser des matières supplémentaires telles que des agents stabilisants# Ce moyen d’essai peut être utilisé sous forme liquide ou sous forme solide, au même titre que le système d’essai, y compris une composition du moyen d'essai du type décrit à titre d’exemple par les procédés et les formes de réalisation ci-, après·
Les hydrazones utilisées dans le moyen d’essai sont des produits de condensation d’une hydrazine avec un aldéhyde ou une cétone et elles contiennent le groupement n^.C=NNH0 # De nombreuses hydrazones peuvent être couplées r é* par oxydation avec des hydroxynaphtalène-sulfonates pour former une entité colorée. Parmi ces hydrazones, il y a, c entre autres, la 3~méthyl-2-benzothiazolinone-hydrazone, la l-méthyl-2-quinolinone-hydrazone, la N-méthyl-pyridone- 4-hydrazone, la N-méthyl-pyridone-2-hydrazone, la 1-méthyl-
• «· « I «« B- ^ I t J # · __ · A # J
V« la N-méthyl-oxazolinone-2-hydrazone, la N-méthyl-benzoxaiO· linone-2-hydrazone et la 1,3-diméthylbenzimidazolinono-Î* M hydrazone· Dans une forme de réalisation préférée de cel-Mj! composition, on utilise une substance chromogène de 1 3-(alkyl en C-—C.)-2-benzothiazolinone-hydrazone telle que | la 3-méthyl-2-benzothiazolinone-hydrazone· Ces hydrazones sont de puissants agents réducteurs·
Telle qu'elle est utilisée dans la présente spécification, l'expression "hydrazone" englobe les sels d'addition d’acide de ces hydrazones· On peut utiliser n'importe quel sel d’addition d’acide classique tel que ceux formés à partir de l’acide chlorhydrique, de l'acide bromhydrique, de l’acide sulfurique, de.l'acide nitrique et analogues* Ces sels d’addition d’acide peuvent être utilisés individuellement ou conjointement avec 1*hydrazone correspondante.
: Les rapports molaires entre 1'hydrazone et {' l'agent de couplage se situent dans l’intervalle allant d’environ 17îl à environ 1:17, des rapports plus proches ‘ de la relation équimolaire étant préférés pour la combinais« optimale entre la sensibilité de détection et la résistance aux interférences*
En outre, la composition peut contenir des * .
agents stabilisants ; on choisit avantageusement la carboxy méthyl-cellulose et les éthers de polyoxyéthylène d’alcools gras (”BRIJ”, marque commerciale déposée de "ICI United i States, Inc·”, Wilmington, Delaware 19897)·
Les moyens d’essai suivant l’invention, de même que les systèmes d’essai dans lesquels on emploie des compo tions de ces moyens d'essai,sont utilisés, de préférence, à un pH se situant généralement dans un domaine neutre ou ' légèrement alcalin, encore qu’ils restent actifs même à un * - 9 - pH quelque peu inférieur* En maintenant un pH généralement neutre ou alcalin, on obtient une meilleure réactivité en termes de vitesse et de résistance aux interférences contrairement à la technique antérieure*
Conjointement avec la composition de l’invention, le système d’essai comprend un élément réagissant à la présence d’un constituant à déterminer dans un échantillon pour former une substance oxydante en vue d’effectuer une détermination par cette composition. De préférence, ces éléments sont de nature enzymatique. Par exemple, lorsqu’on doit déterminer le glucose, la peroxydase et l’oxydase de glucose sont les éléments réagissant aux constituants* De même, lorsqu’on doit déterminer l’acide urique, l’uricase et la ’ peroxydase sont les éléments réagissant aux constituants*
Il est entendu que les concentrations et les types de réactifs utiles dans les éléments réagissant aux constituants englobent ceux connus dans la technique.
Les moyens d’essai peuvent être utilisés sous forme d’une solution pour la détermination des substances oxydantes dans un échantillon. De plus, le système d’essai pour la détermination de constituants transformés en subs-t tances oxydantes de ce type et contenant le moyen d’essai sous forme d’une composition peut être utilisé sous forme * liquide. De préférence, ce système d’essai est utilisé pour détecter des constituants biologiques tels que les fluides du corps en ajoutant le moyen d’essai à un échantillon tel qu’un échantillon d’urine, de sérum, de liquide cérébrospinal, d’un produit surnageant d’une culture de tissu ou analogues. Pour des dosages, dans lesquels on utilise le système d'essai sous forme liquide, la peroxydase k " * - 10 - jusqu’à ce qu’elles soient prêtes à l’emploi* On laisse ae dérouler la détermination par l’introduction du réactif séparé tel que la peroxydase* Lorsqu’on l’utilise en solution, soit dans le moyen d’essai lui—même, soit sous forme d’une composition de ce dernier dans un système d’essai, l’acide 8-amino-l-naphtol-5,7-disulfonique (acide Chicago) est employé, de préférence, en une concentration allant d’environ 10-^ M à environ 10-^ M* De même, l’hydrazone est utilisée, de préférence, en concentrations allant d'en-viron 10 J M à environ 10 ° M* Lorsqu’on incorpore un ou plusieurs agents stabilisants, ces derniers sont, de préférence, présents en concentrations totales allant d’environ !0,5 mg/dl à environ 5 g/dl. Lorsque la peroxydase est au moins un des réactifs intervenant dans l’élément du système d’essai réagissant aux constituants, les concentrations de cette peroxydase vont, de préférence, d’environ 10 ^ig/l à environ 500 ^ig/l, Le solvant utilisé pour préparer les solutions peut être choisi parmi l’eau, les solutions * physiologiques, les solvants organiques tels que le méthanol, ou leurs mélanges*
On prévoit également des dispositifs d’essai contenant le moyen d’essai ou le système d’essai de l'invention, ainsi qu’un procédé pour la réalisation de ces disposi-' > tifs d’essai de réactifs, ce procédé consistant à incorporer un support tel qu’une matrice ou un comprimé respectivement dans le moyen d'essai ou le système d'essai* Lorsque cette » incorporation s'effectue par imprégnation avec une solution de la composition suivant l’invention, y compris un système d’essai, on sèche ensuite le support ainsi imprégné. Outre l’imprégnation, les dispositifs de la présente invention - 11 - peuvent être réalisés par d'autres techniques appropriées, par exemple, par impression ou pulvérisation de la composition sur un substrat ou une matrice*
De préférence, on forme le dispositif d*essai par un procédé d*immersions multiples. Les concentrations des réactifs utilisés dans les solutions d* imprégnation se —3 situent dans 1*intervalle allant d*environ 10 M jusqu'à une solution saturée* Le plus souvent, on utilise chaque fois une concentration d'environ 0,02 M pour l'hydrazone et l'agent de couplage. La concentration de la peroxydase va d’environ 0,015 mg/ml à environ 2 mg/ml de solution*
De préférence, aux préparations solides, on incorpore une matrice support sous forme d'une bande* j L'expression "matrice support" peut englober à la fois des * matrices absorbantes et non absorbantes qui sont insolubles dans l'eau ou les fluides physiologiques et qui conservent leur intégrité structurale lorsqu'elles y sont exposées. Parmi les matrices absorbantes appropriées que l'on peut utiliser, il y a le papier, la cellulose, le bois, les nappes de résines synthétiques, les fibres de verre, les tissus tissés et non tissés et analogues* Parmi les matrices non absor-» .bantes, il y a les matières plastiques organiques telles que le polypropylène ou analogues* Lorsqu'on emploie une matrice absorbante, on la fixe avantageusement par des moyens appropriés tels qu'un ruban adhésif double face, sur un organe support insoluble tel qu'une bande de matière plastique organique, par exemple, le polystyrène, afin d'en faciliter l'utilisation. En variante, les compositions de t l'invention peuvent être incorporées dans un support ayant la K - - 12 - forme d’un comprimé pressé ou moulé contenant une matière support classique«
On utilise avantageusement le dispositif d’essai en le plongeant momentanément dans un échantillon d’essai ! ou en mettant la matrice support en contact d’une autre ! manière avec un échantillon d’essai, après quoi il se produit un changement de coloration détectable s’il y a des composant oxydants dans l’échantillon. Le dispositif d’essai peut être utilisé de la même manière lorsqu’on soumet des échantillons de plasma, de sérum ou d’autres fluides du corps à des essais La relation entre la valeur K (coefficient d’absorption de l’échantillon) mentionnée dans certains des exemples, et la concentration de l’espèce absorbante (par exemple, l’acide urique ou le glucose) est donnée par l’équation de Kubelka-Monk qui est donnée avec une description de la spectrophotométrie du pouvoir réfléchissant par Kortfimi, G·, 11 Réflectance Spectroscopy”, Springer-Verlag Inc, New York, 1969· La valeur K est égale à deux fois le rapport capacité d’absorption/longueur de parcours unitaire (2A/b) dans les mesures de transmission* Dans le cas présent, on suppose que la valeur K est proportionnelle à la concentration des molécules formées de l’indicateur coloré. Dans la relation définie par l’équation de Kubelka-Monk, le pourcentage du pouvoir réfléchissant ($R) diminue à mesure que la concentration de la substance oxydante détectée augmente et vice versa. Dès lors, conformément à cette équation, les lectures relevées sont en corrélation inverse avec la concentration de l’espèce absorbante détectée. Dans les exemples donnés dans la présente spécification, les lectures sont relevées aux longueurs d’ondes (¾ ) indiquées.
- 13 -
On peut relever les lectures du pouvoir réfléchissant au moyen de spectrophotomètres disponibles dans le commerce tels que le spectrophotomètre de Beckman· nDK-2”* "Beckman Instruments * Inc\J 3 Fullerton* Californie 92634 ou le spectrocolorimètre ”SCF-1”* "Israël Electro-Optical Industry Ltd.” (vendu aux Etats-Unis d’Amérique par "Broomer Research Corporation"* Plainwell* Long Island* New York 11803)·
La peroxydase de raifort et 1*oxydase de glucose sont vendues par "Miles Research Products* Miles Laboratories1 Elkhart Indiana 40515· Un copolymère d’éther méthyl—Vinyliqu« et d’anhydride maléique (”Gantrez AN-139”) et la polyvinyl-pyrrolidone sont vendus par ”GAF Corp·”* Chemical Products* New York* N·Y· 10020· Le chlorhydrate de 3-méthyl-2-benzo-thiazolinone-hydrazone à une molécule d’eau* d’autres hydra-zones* l’acide l-hydroxy-3-naphtalène-sulfonique, l’acide l-hydroxy-5-naphtalène-sulfonique* l’acide 3~diméthylamino-benzoi'que et l’acide violet (acide l-naphtol-3*6-disul£oni-que) sont vendus par· "Aldrich Chemical C0« * Inc.'”* Milwaukee* Wisconsin 53233· L’acide Chicago est vendu par "Pfaltz & Bauer* Inc.", Stamford* Conn» 06902« On utilise des réactifs et des solvants classiques·
Les exemples ci-après sont donnés uniquement à titre d’illustration et ils ne limitent nullement l’invention* L’homme de métier pourra apporter* aux ingrédients et aux paramètres * les variations * substitutions et changements 'qui lui semblent souhaitables* /yy · . ·· v - U -
EXEMPLE I
Bans les expériences décrites dans cet exemple, on démontre la résistance relative de différents systèmes de 3“méthyl-2-benzothiazolinone-hydrazone/agent de couplage, ainsi que de 1 ' o-tolidine vis-à-vis des ascorbates.
On prépare une première solution d’imprégnation contenant les ingrédients suivants ï
Eau distillée 40 ml
Ethanol 40 ml "Gantrez AN 139” 5% en poids/volume dans l'eau distillée 52 ml
Tampon de tris-malonate [tris-(hydroxy-méthyl)-aminométhane 2,8M J acide malo-nique 1,4M ; malonate de sodium 1,4M] 32 ml
Polyvinyl-pyrrolidone 10% en poids/volume dans l'eau distillée 28 ml 200 mg de peroxydase dans 4*3 ml d'oxydase de glucose (1*000 unités/ml) + 19*3 ml d'eau distillée i On imprègne des feuilles de papier-filtre "Eaton-Dikeman 204" (E&D) jusqu'à saturation avec la solution préparée ci-dessus, puis on les sèche à 80°C#
On sature une première portion de ces papiers * « séchés avec de l'o-tolidine 0,02M dans CHCl^ et on sèche à 505 C pour former les dispositifs d*o-tolidine utilisés. Ensuite, on imprègne la portion restante ou seconde portion des papiers séchés préparés comme décrit ci-dessus, jusqu'à saturation, avec une solution de 50 ml de méthanol contenant 250 mg de chlorhydrate de 3-méthyl-2-benzothiazolinone-hydrazone à 1 molécule d'eau, puis on sèche à 60° C* . Dans une troisième imprégnation, on imprègne respectivement des feuilles de papier de la seconde portion ci-dessus jusqu'à saturation avec la solution indiquée d'un
Acide Chicago 200 mg dans 40 ml do méthanol 1 . , „ *
Acide violet 350 mg dans 40 ml de méfchanol 4- j 10 ml d'eau ' |
Diéthylaniline 186 mg dans 50 ml de méthanol*
Ensuite, on sèche les papiers ainsi imprégnés à 60°C pour former des dispositifs.
On soumet ces dispositifs à des essais respectivement avec 100 mg/dl de solutions aqueuses de glucose exemptes d* ascorbate et avec 100 mg/dl de solutions aqueuses de glucose contenant 50 mg/dl d*ascorbate, puis on observe les changements de coloration éventuels en utilisant un spectrophotomètre d*enregistrement à pouvoir réfléchissant.
En utilisant l'équation ci-dessus de Kubelka-Monk, on transforme les valeurs du pouvoir réfléchissant à des longueurs d'onde spécifiques en valeurs équivalentes de la capacité d'absorption (K).
On utilise un rapport de valeurs K dans lequel la valeur K pour les résultats relevés à une minute en pré-, sence de 50 mg/dl d'ascorbate est divisée par la valeur K pour les résultats relevés à une minute en absence d*ascorbate, Une valeur de 1 signifie qu'il n'y a pas d'interférence par les ascorbates ; une valeur de 0 signifie qu'il y a une interférence totale par les ascorbates. Les résultats > sont repris dans le tableau 1, TABLEAU 1
Interférence relative par les ascorbates
Indicateur Valeur Λ K (glucose + 50 mg/dl observée d'ascorbate) (nanomètres ) —--—— ___' K'(pas d1 ascorbate) o-tolidine 620 0,01 3-méthyl-2-benzothiazo- linone-hydrazone/acide λ
Chicago 560 0,40 .1 * 3-méthyl-2-benzothiazo- linone-hydrazone/acide * < violet 540 0,08 . 3-mêthyl-2-benzothiazo- • fi linone-hydrazone/diéthyl- aniline 600 0,12 - 16 - •
Ces résultats démontrent clairement que le complexe de 3-méthyl-2-benzothiazolinone—hydrazone/acide Chicago a une résistance aux ascorbates de loin supérieure à celle de l'o-tolidine et que, en fait, il résiste beaucoup mieux aux ascorbates que les formules de la technique antérieure à base de 3-méthyl-2-benzothiazolinone-hydrazone/diéthylani-line#
EXEMPLE II
Dans les expériences mentionnées dans cet exemple on prépare des dispositifs d'essai à base de 3-méthyl-2-benzothiazolinone-hydrazone/acide Chicago de la même manière qu'à l'exemple X et on les soumet à des essais respectivement avec des échantillons d'urine exempte d'ascorbate ou d'urine contenant 50 mg/dl d'ascorbate, les deux types d'échantillons d'urine contenant 100 mg/dl de glucose# Les valeurs relatives au pouvoir réfléchissant que l'on observe dans les dispositifs soumis aux essais, sont transformées en valeurs équivalentes de la capacité d'absorption (K), tandis que l'on relève un rapport des valeurs K comme décrit à l'exemple « I# Le rapport d'activité en présence d'ascorbate comparativement à l'activité obtenue lors d'un essai en absence d'ascorbate est de 0,89#
Lorsqu'on compare ces résultats avec ceux mentionnés au tableau 1 de l'exemple I, on constate que les , , dispositifs à base de 3*-méthyl-2-benzothiazolinone-hydrazone/ acide Chicago sont deux fois plus résistants aux ascorbates lorsqu'ils sont utilisés pour des essais d'urine# h . _ , - - 17 -
EXEMPLE XXI
On compare des solutions préparées comme décrit ci-après en utilisant des compositions suivant 1*invention avec celles de la technique antérieure afin de déterminer les effets exercés par les variations du pH et de l1agent , tampon dans des solutions avec et sans ascorbate#
Tout comme dans les essais décrits précédemment, ces essais comparent les réactions d'une hydrazone avec différents agents de couplage en réponse à un agent oxydant# Dans les exemples précédents, les compositions contiennent une oxydase ayant réagi avec lranalyte ou la substance à détecter, pour former un agent oxydant, à savoir H^O^·
Ces compositions contiennent de la peroxydase conjointement avec d'autres composants et la réaction se déroule au contact d'un échantillon contenant l'analyte#
Par contre, les compositions d'essai préparées dans cet exemple contiennent du plutôt que l'oxydase réagissant à l'analyte, tandis que la peroxydase est retenue jusqu'au moment où l'on prqcède à l'essai# f ' On prépare des solutions d'essai à un pH de 5,0 dans un tampon de citrate 0,31 IM# On prépare des solutions d'essai à un pH de 7,0 dans du tris 0,093M £tris-(hydroxy—' méthyl)aminométhane] en combinaison avec du malonate 0,093M# Dans chaque système tampon, on prépare des solutions d'essai à des concentrations de 100 jM de 3~méthyl-2-benzothiazoli-none-hydrazone, de 100 ^iM d'agent de couplage et de 333 ^iM de H^O^· On divise la solution d'essai préparée pour chacun des agents de couplage en deux portions# A une portion de chaque solution d'essai, on ajoute 56,8 jM (1 mg/dl) d'acide ascorbique# / - 18 -
On dépose les solutions ci-dessus dans des cuvettes classiques de 3 wl en verre ou en quartz* Dans chaqu< cas, on laisse se dérouler la réaction par injection de peroxydase jusqu*à une concentration de 125 nanogrammes (ng)/ml* Tout comme dans les exemples précédents, là formation du complexe chromogène hydrazone couplée/agent de couplage donne lieu à un changement de la densité optique*
On enregistre les changements survenant dans la densité optique (ADO) au moyen d*un spectrophotomètre d*enregistrement classique de la capacité d*absorption $ les résultats obtenu« sont repris dans les tableaux 2 et 3*
Tableau 2
Tampon de tris-malonate (pH : 7)
Agent de cou- Longueur Vitesse de la réaction plage à base de d*onde (ADO/minute) 3-méthyl-2-benzo- ............- ---------------- thiazolinone-hy- Pas d*ascor- Ascor- drazone bâte bâte
Acide Chicago 565 nm 0,867 0,360
Acide chromotropique 572 nm 0,600 0,223 Ν,Ν-dïméthyl- pas de pas de aniline - réaction réaction
Acide l-hydroxy-2-naphtalène-sulfo- nique 495 nm 0,373 0,159 , Acide 1-hydroxy—3- naphtalène-sulfo- ' ' nique 490 nm 0,545 0,0977
Acide l-hydroxy-5-naphtalène-sulfo- lliclue 495 nm 0,493 0,0815 t\s\ · .
- 19 -
Tableau 3
Tampon diacide citrique (pH : 5)
Agent de cou- Longueur Vitesse de la réaction plage à base de d’onde (ADO/minute) 3-méthyl-2-ben- - zothiazolinone- Pas d’ascor- Ascor- hydrazone bâte bâte
Acide Chicago 565 m 0,196 0,0282
Acide chromo- tropique 57^ nm 0,162 0,0065 N,N-dimêthyl- aniline 570 nm 0,189 0,0000
Acide 1-hydroxy- 2- naphtalène- sulfonique 495 nm 0,0891 0,0037
Acide 1—hydroxy- 3- naphtalène- sulfonique 490 nm 0,0992 0,0000
Acide 1-hydroxy— 5-naphtalène- sulfonique 495 nm 0,0822 0,0000
Les résultats observés dans le système tampon de tris-malonate à un pH de 7 pour lucide Chicago sont de loin supérieurs à ceux obtenus avec la diméthylaniline et les hydroxynaphtalène-sulfonates· L’acide Chicago est plus réactif à la fois en présence et en absence d’ascorbate. L’activité à un pH d’environ 7 en "termes de développement’ chromogène (Ado) par minute est égale à environ 3-4 fois celle obtenue dans l’acide citrique à un pH de 5 sans ascor-bate, tandis que l’on observe une différence plus forte encore avec un ascorbate. Les résultats obtenus en présence de 56,8 yamoles/l (l mg/dl) d’acide ascorbique à différents : moments et les valeurs respectives relatives à la capacité d'absorption (densité optique) sont illustrés par un graphiqu en figure 1 pour les systèmes 3-niéthyl-2-benzothiazolinone- Λ - 20 - l’acide citrique (pH ï 5)· Une comparaison des résultats obtenus avec les différents agents de couplage en présence de 56,8 ^unoles/l (l mg/dl) d’acide ascorbique est illustrée par un graphique en figure 2 pour le système de tris-malonate (pH : 7), avec une exception notable. Etant donné que l’agent de couplage de la technique antérieure, à savoir la diméthyl-aniline, ne réagirait même pas dans ces paramètres, sa courbe est tracée d’après les résultats obtenus avec l’acide citrique (pH î 5).
Dès lors, l’acide Chicago est facultativement (en fait de manière optimale) fonctionnel dans un intervalle préféré de pH physiologiques et il est particulièrement important dans les dosages d’enzymes.
Bien que l’invention ait été décrite avec un certain degré de particularité, il est entendu que la présente description est donnée uniquement à titre d’exemple et que de nombreuses modifications peuvent être apportées dans les détails sans pour autant se départir du cadre de 1’invention.
/λ ' · e ' '

Claims (20)

1. Moyen d’essai pour la détermination d’une substance oxydante, caractérisé én ce qu’il comprend une hydrazone et l’acide 8-amino-l-naphtol-5,7~disulfonique.
2, Moyen d’essai suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l’hydrazone est la 3—méthyl-2-benzo-thiazolinone-hydrazone·
3· Dispositif d’essai pour la détermination d’une substance oxydante, caractérisé en ce qu’il comprend une matrice support à' laquelle est incorporé le moyen d’essai suivant la revendication 1»
4· Dispositif d’essai pour la détermination d’une substance oxydante, caractérisé en ce qu’il comprend une matrice support à laquelle est incorporé le moyen d’essai suivant la revendication 2«
5· Dispositif d’essai suivant la revendication 5 caractérisé en ce que la matrice support est absorbante,
6, Dispositif d’essai pour la détermination * d’une substance oxydante, caractérisé en ce qu’il comprend un comprimé auquel est incorporé le moyen d’essai suivant la revendication 1« . ’
7· Procédé de réalisation d’un dispositif pour la détermination de substances oxydantes, caractérisé en ce qu’il consiste à incorporer le moyen d’essai suivant la revendication 1 à une matrice support,
8, Procédé suivant la revendication J9 caractérisé en ce que cette incorporation s’effectue par imprégnation avec une solution du moyen d’essai, cette imprégnation étant suivie d’un séchage, /_ ; · - 22 - .
9. Procédé pour la détermination d’une substanc« oxydante dans un échantillon liquide, caractérisé en ce qu’il consiste à mettre cet échantillon en contact avec le moyen d’essai suivant la revendication 1, puis détecter la réponse éventuelle qui en résulte,
10, Procédé pour la détermination d’une substan« oxydante dans un échantillon liquide, caractérisé en ce qu’il consiste à mettre cet échantillon en contact avec le dispositif d’essai suivant la revendication 39 puis observer le changement de coloration éventuel qui en résulte,
11, Système d’essai pour la détermination d’un constituant dans un échantillon, ce système comportant un moyen réagissant à la présence de ce constituant dans cet échantillon pour former au moins une substance oxydante, tandis qu’il a une composition en vue de déterminer au moins cette substance oxydante, caractérisé en ce que cette compos tion comprend une hydrazone et l’acide 8-amino-l-naphtol-5,7 disulfonique,
12, Système d’essai suivant la revendication il caractérisé en ce que l’hydrazone est la 3”méthyl-2-benzo-thiazolinone-hydrazone, «
13· Dispositif d’essai, caractérisé en ce qu’il comprend une matrice support à laquelle est incorporé le système d’essai suivant la revendication 11,
14· Dispositif d’essai, caractérisé en ce qu’il comprend une matrice support à laquelle est incorporé le système d’essai suivant la revendication 12,
15· Dispositif suivant la revendication 13 9 caractérisé en ce que la matrice support est absorbante. 9 - 23 -
16, Dispositif d’essai, caractérisé en ce qu’il comprend un comprimé auquel est incorporé le système d’essai suivant la revendication 11,
17· Procédé de réalisation d'un dispositif d'essai, caractérisé en ce qu’il consiste à incorporer le système d’essai suivant la revendication 11 à une matrice support· * .
18. Procédé suivant la revendication 17, carac térisé en ce que cette incorporation s'effectue par imprégnation ..avec une solution du système d'essai, cette imprégnation étant suivie d'un séchage,
19· Procédé pour la détermination d’un constituant dans un échantillon liquide, caractérisé en ce qu’il consiste à mettre cet échantillon en contact avec le système d’essai suivant la revendication 11, puis observer le changement de coloration éventuel qui en résulte,
20, Procédé pour la détermination d'un constituant dans un échantillon liquide, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre cet échantillon en contact avec le dispositif d'essai suivant la revendication 13, pois observer le changement de coloration éventuel qui en résulte, ’
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