JPH11236369A - スルホンアミド誘導体及びその製造法並びにこれを含有する医薬組成物 - Google Patents
スルホンアミド誘導体及びその製造法並びにこれを含有する医薬組成物Info
- Publication number
- JPH11236369A JPH11236369A JP4012298A JP4012298A JPH11236369A JP H11236369 A JPH11236369 A JP H11236369A JP 4012298 A JP4012298 A JP 4012298A JP 4012298 A JP4012298 A JP 4012298A JP H11236369 A JPH11236369 A JP H11236369A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- group
- general formula
- amino
- benzenesulfonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
(57)【要約】
【目的】経口投与が可能なＭＭＰｓ阻害剤及びその製造
方法並びに該化合物を有効成分とした医薬組成物の提
供。 【構成】次式の一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ1は低級アルキル基、複素環、フェニル基、
又は置換フェニル基、Ｒ2は−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＮＨ
ＯＨ基又は−ＣＯＯＣ2Ｈ5基である。Ａは、（１）−Ｐ
ｈ−ＮＨＣＯ−Ｒ3基（Ｐｈはフェニル基、Ｒ3は置換又
は非置換のフェニル基、チエニル基、又はピリジル
基）、（２）−Ｒ4−Ｒ5基（Ｒ4はフェニル基又はチエ
ニル基、Ｒ5は置換又は非置換のフェニル基又はチエニ
ル基）、及び（３）−Ｐｈ−ＮＨＳＯ2−Ｒ6基（Ｐｈは
フェニル基、Ｒ6は置換又は非置換のフェニル基）から
なる群より選ばれた基である。〕で示される化合物又は
薬学的に許容し得る塩。
方法並びに該化合物を有効成分とした医薬組成物の提
供。 【構成】次式の一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ1は低級アルキル基、複素環、フェニル基、
又は置換フェニル基、Ｒ2は−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＮＨ
ＯＨ基又は−ＣＯＯＣ2Ｈ5基である。Ａは、（１）−Ｐ
ｈ−ＮＨＣＯ−Ｒ3基（Ｐｈはフェニル基、Ｒ3は置換又
は非置換のフェニル基、チエニル基、又はピリジル
基）、（２）−Ｒ4−Ｒ5基（Ｒ4はフェニル基又はチエ
ニル基、Ｒ5は置換又は非置換のフェニル基又はチエニ
ル基）、及び（３）−Ｐｈ−ＮＨＳＯ2−Ｒ6基（Ｐｈは
フェニル基、Ｒ6は置換又は非置換のフェニル基）から
なる群より選ばれた基である。〕で示される化合物又は
薬学的に許容し得る塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、マトリックスメタ
ロプロテイナーゼ（Matrix Metalloproteinases：以下
ＭＭＰｓと称す）阻害作用を有する、スルホンアミド誘
導体又はその薬学的に許容しうる塩及びその製造方法並
びに該スルホンアミド誘導体又はその塩を有効成分とし
て含有する医薬組成物に関する。
ロプロテイナーゼ（Matrix Metalloproteinases：以下
ＭＭＰｓと称す）阻害作用を有する、スルホンアミド誘
導体又はその薬学的に許容しうる塩及びその製造方法並
びに該スルホンアミド誘導体又はその塩を有効成分とし
て含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＭＭＰｓは、細胞外マトリックス（Extr
acellular Matrix）の分解に関与する蛋白分解酵素であ
り、活性中心にＺｎ2+やＣａ2+を有する酵素である。正
常の生理的条件下ではＭＭＰｓの構成的（Constitutiv
e）な発現は低く、生体（組織内）に存在するＭＭＰｓ
阻害物質（Tissue inhibitor of meralloproteinase:Ｔ
ＩＭＰｓ）により制御されている。しかし、病的条件
下、例えばリウマチ及び骨関節炎の場合、ＭＭＰｓが上
昇し、生体に存在するＴＩＭＰｓで制御できなくなる。
この状態はさらに関節軟骨の糖蛋白やコラーゲンを減少
させる（J.Trzaskos,et al.,Acta Onthopaedica Scandi
navica,66,150(1995)）。また、ＭＭＰｓは動脈硬化の
発現や血管形成術後の再狭窄にも重要な役割を示してい
ると言われている（C.M.Dollery et al., Cric Res.,7
7,863,(1995)）。
acellular Matrix）の分解に関与する蛋白分解酵素であ
り、活性中心にＺｎ2+やＣａ2+を有する酵素である。正
常の生理的条件下ではＭＭＰｓの構成的（Constitutiv
e）な発現は低く、生体（組織内）に存在するＭＭＰｓ
阻害物質（Tissue inhibitor of meralloproteinase:Ｔ
ＩＭＰｓ）により制御されている。しかし、病的条件
下、例えばリウマチ及び骨関節炎の場合、ＭＭＰｓが上
昇し、生体に存在するＴＩＭＰｓで制御できなくなる。
この状態はさらに関節軟骨の糖蛋白やコラーゲンを減少
させる（J.Trzaskos,et al.,Acta Onthopaedica Scandi
navica,66,150(1995)）。また、ＭＭＰｓは動脈硬化の
発現や血管形成術後の再狭窄にも重要な役割を示してい
ると言われている（C.M.Dollery et al., Cric Res.,7
7,863,(1995)）。
【０００３】そのため、このような病的条件下で生成増
加したＭＭＰｓの活性をＭＭＰｓ阻害剤（ＭＭＰｓイン
ヒビター）により制御することは上記疾患の治療、さら
に癌の転移予防や角膜潰瘍の修復にも有効であり（R.P.
Beckett et al.,D.D.T.,1,16,(1996)）、また、炎症性
腸疾患に対するＭＭＰｓ阻害剤の応用も期待されている
（Sylvia L.F. Pender et al.,J.Immunol.,158,1582,(1
997)）。そこで基質アナログ ＭＭＰｓ阻害剤が数多く
研究され（Inhibitors of matrix metalloproteinases
（ＭＭＰｓ）,Nigel RA Beeley, phillip RJ Ansell, A
ndrew JP Dochertyら, Curr.Opin.Ther.Patent.,4,7-1
6,(1994)、Current Drugs Ltd ISSN 0962-2594 参
照）、各種のＭＭＰｓ阻害剤についての総説も報告され
ている（C.M. Dollery et al.,Cric Res.,77,863,(199
5)）。また、ＭＭＰｓ阻害剤の特許も数多く開示され、
そしてＥＰ６０６０４６号や特開平９−１０４６７２号
公報では、アリールスルホンアミド誘導体がマトリック
スメタロプロテイナーゼ阻害作用を有することを開示し
ている。
加したＭＭＰｓの活性をＭＭＰｓ阻害剤（ＭＭＰｓイン
ヒビター）により制御することは上記疾患の治療、さら
に癌の転移予防や角膜潰瘍の修復にも有効であり（R.P.
Beckett et al.,D.D.T.,1,16,(1996)）、また、炎症性
腸疾患に対するＭＭＰｓ阻害剤の応用も期待されている
（Sylvia L.F. Pender et al.,J.Immunol.,158,1582,(1
997)）。そこで基質アナログ ＭＭＰｓ阻害剤が数多く
研究され（Inhibitors of matrix metalloproteinases
（ＭＭＰｓ）,Nigel RA Beeley, phillip RJ Ansell, A
ndrew JP Dochertyら, Curr.Opin.Ther.Patent.,4,7-1
6,(1994)、Current Drugs Ltd ISSN 0962-2594 参
照）、各種のＭＭＰｓ阻害剤についての総説も報告され
ている（C.M. Dollery et al.,Cric Res.,77,863,(199
5)）。また、ＭＭＰｓ阻害剤の特許も数多く開示され、
そしてＥＰ６０６０４６号や特開平９−１０４６７２号
公報では、アリールスルホンアミド誘導体がマトリック
スメタロプロテイナーゼ阻害作用を有することを開示し
ている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】ところが、ＭＭＰｓ阻
害剤として従来報告されている化合物は、経口吸収が悪
く、そのため胸膜内投与（Drug News & Perstectives,8
(4),247,(1995)）或いは点眼薬での投与（Drug of the
Future,18,1101,(1993)）が行われており、不便があっ
た。本発明は、経口吸収が良く、経口投与が可能な非ペ
プチドＭＭＰｓ阻害剤及びその製造方法並びに該化合物
を有効成分とする医薬組成物を提供することを目的とす
る。
害剤として従来報告されている化合物は、経口吸収が悪
く、そのため胸膜内投与（Drug News & Perstectives,8
(4),247,(1995)）或いは点眼薬での投与（Drug of the
Future,18,1101,(1993)）が行われており、不便があっ
た。本発明は、経口吸収が良く、経口投与が可能な非ペ
プチドＭＭＰｓ阻害剤及びその製造方法並びに該化合物
を有効成分とする医薬組成物を提供することを目的とす
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＭＭＰｓ
阻害作用を有する化合物を見い出すべく鋭意研究を行っ
た結果、一般式（Ｉ）で示される、スルホンアミド誘導
体がＭＭＰｓ阻害作用を有することを見い出した。本発
明の一般式（Ｉ）で示されるスルホンアミド誘導体は、
これまで全く知られていない新規な化合物である。すな
わち、本発明は次式の一般式（Ｉ）：
阻害作用を有する化合物を見い出すべく鋭意研究を行っ
た結果、一般式（Ｉ）で示される、スルホンアミド誘導
体がＭＭＰｓ阻害作用を有することを見い出した。本発
明の一般式（Ｉ）で示されるスルホンアミド誘導体は、
これまで全く知られていない新規な化合物である。すな
わち、本発明は次式の一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化１８】
【０００７】〔式中、Ｒ1は低級アルキル基、複素環、
フェニル基、又は低級アルキル基若しくは低級アルコキ
シ基で置換された置換フェニル基である。Ｒ2は−ＣＯ
ＯＨ基、−ＣＯＮＨＯＨ基又は−ＣＯＯＣ2Ｈ5基であ
る。Ａは、（１）−Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｒ3基（Ｐｈはフ
ェニル基、Ｒ3はフェニル基、又は低級アルキル基、低
級アルコキシ基若しくは−Ｏ−（ＣＨ2）nＮＨ2基（ｎ
＝１〜３）で置換された置換フェニル基、又はチエニル
基、又は低級アルキル基で置換された置換チエニル基、
又はピリジル基）、（２）−Ｒ4−Ｒ5基（Ｒ4はフェニ
ル基又はチエニル基、Ｒ5はフェニル基、又は低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、
カルボキシル基若しくはシアノ基で置換された置換フェ
ニル基、又はチエニル基、又は低級アルキル基で置換さ
れた置換チエニル基）、及び（３）−Ｐｈ−ＮＨＳＯ2
−Ｒ6基（Ｐｈはフェニル基、Ｒ6はフェニル基、又は低
級アルキル基若しくは低級アルコキシ基で置換された置
換フェニル基）からなる群より選ばれた基である。〕で
示される化合物又は薬学的に許容し得る塩である。また
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容
し得る塩を有効成分とするマトリックスメタロプロテイ
ナーゼによる細胞外マトリックスの破壊に起因する疾患
の治療及び／又は予防のための医薬組成物である。
フェニル基、又は低級アルキル基若しくは低級アルコキ
シ基で置換された置換フェニル基である。Ｒ2は−ＣＯ
ＯＨ基、−ＣＯＮＨＯＨ基又は−ＣＯＯＣ2Ｈ5基であ
る。Ａは、（１）−Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｒ3基（Ｐｈはフ
ェニル基、Ｒ3はフェニル基、又は低級アルキル基、低
級アルコキシ基若しくは−Ｏ−（ＣＨ2）nＮＨ2基（ｎ
＝１〜３）で置換された置換フェニル基、又はチエニル
基、又は低級アルキル基で置換された置換チエニル基、
又はピリジル基）、（２）−Ｒ4−Ｒ5基（Ｒ4はフェニ
ル基又はチエニル基、Ｒ5はフェニル基、又は低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、
カルボキシル基若しくはシアノ基で置換された置換フェ
ニル基、又はチエニル基、又は低級アルキル基で置換さ
れた置換チエニル基）、及び（３）−Ｐｈ−ＮＨＳＯ2
−Ｒ6基（Ｐｈはフェニル基、Ｒ6はフェニル基、又は低
級アルキル基若しくは低級アルコキシ基で置換された置
換フェニル基）からなる群より選ばれた基である。〕で
示される化合物又は薬学的に許容し得る塩である。また
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容
し得る塩を有効成分とするマトリックスメタロプロテイ
ナーゼによる細胞外マトリックスの破壊に起因する疾患
の治療及び／又は予防のための医薬組成物である。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明の上記の一般式（Ｉ）にお
いて、低級アルキル基は１〜６個の炭素原子を含むアル
キル基で、直鎖状でも分枝状でもよく、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロ
ピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロヘキシルな
どである。またＲ1の複素環は例えばピリジル、ピラゾ
リルである。また、低級アルコキシ基は１〜６個の炭素
原子を含むアルコキシ基である。
いて、低級アルキル基は１〜６個の炭素原子を含むアル
キル基で、直鎖状でも分枝状でもよく、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロ
ピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロヘキシルな
どである。またＲ1の複素環は例えばピリジル、ピラゾ
リルである。また、低級アルコキシ基は１〜６個の炭素
原子を含むアルコキシ基である。
【０００９】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は次のよう
に製造することができる。 （１）一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ2が−ＣＯＯ
Ｈ基、Ａが−Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｒ3基である化合物、す
なわち請求項２記載の一般式（Ｖ）の化合物の製造。こ
の一般式（Ｖ）の化合物は次のようにして製造する。
に製造することができる。 （１）一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ2が−ＣＯＯ
Ｈ基、Ａが−Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｒ3基である化合物、す
なわち請求項２記載の一般式（Ｖ）の化合物の製造。こ
の一般式（Ｖ）の化合物は次のようにして製造する。
【００１０】
【化１９】
【００１１】すなわち、一般式（II）の化合物と一般式
（III）の化合物とを、トリエチルアミン、ピリジン等
の有機塩基又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基
存在下において、クロロホルム、ジクロロメタン等の有
機溶媒中で、室温又は加熱のもとで撹拌して反応させ、
一般式（IＶ）の化合物を得る。次いで、この一般式（I
Ｖ）を水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムによりアル
カリ加水分解し、一般式（Ｖ）の化合物を得る。 （２）一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ2が−ＣＯＮ
ＨＯＨ基、Ａが−Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｒ3基である化合
物、すなわち請求項３記載の一般式（ＶＩ）の化合物の
製造。一般式（ＶI）の化合物は次のようにして製造す
る。
（III）の化合物とを、トリエチルアミン、ピリジン等
の有機塩基又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基
存在下において、クロロホルム、ジクロロメタン等の有
機溶媒中で、室温又は加熱のもとで撹拌して反応させ、
一般式（IＶ）の化合物を得る。次いで、この一般式（I
Ｖ）を水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムによりアル
カリ加水分解し、一般式（Ｖ）の化合物を得る。 （２）一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ2が−ＣＯＮ
ＨＯＨ基、Ａが−Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｒ3基である化合
物、すなわち請求項３記載の一般式（ＶＩ）の化合物の
製造。一般式（ＶI）の化合物は次のようにして製造す
る。
【００１２】
【化２０】
【００１３】すなわち、一般式（ＶI）のヒドロキサム
酸は、一般式（Ｖ）のカルボン酸とヒドロキシルアミン
とを縮合剤の存在下で反応させて得ることができる。縮
合剤としてはジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰ
Ａ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジ
イミダゾール（ＣＤＩ）あるいは、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸
塩（ＷＳＣＤＩ）を用いることが出来る。反応は、溶媒
中で塩基の下で行う。溶媒としてはジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用い
ることができる。塩基としてはトリエチルアミン又はＮ
−メチルモルホリン（ＮＭＭ）を用いることができる。
また、上記のヒドロキシルアミンの代わりにＯ−ベンジ
ルヒドロキシルアミン（ＮＨ2Ｏ−Ｂｎ）を用いて縮合
させＯ−ベンジルヒドロキサム酸アミド（ＸＶII）を
得、これをパラジウム−炭素（Ｐｄ／Ｃ）で脱ベンジル
化して一般式（ＶI）を得ることもできる。
酸は、一般式（Ｖ）のカルボン酸とヒドロキシルアミン
とを縮合剤の存在下で反応させて得ることができる。縮
合剤としてはジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰ
Ａ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジ
イミダゾール（ＣＤＩ）あるいは、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸
塩（ＷＳＣＤＩ）を用いることが出来る。反応は、溶媒
中で塩基の下で行う。溶媒としてはジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用い
ることができる。塩基としてはトリエチルアミン又はＮ
−メチルモルホリン（ＮＭＭ）を用いることができる。
また、上記のヒドロキシルアミンの代わりにＯ−ベンジ
ルヒドロキシルアミン（ＮＨ2Ｏ−Ｂｎ）を用いて縮合
させＯ−ベンジルヒドロキサム酸アミド（ＸＶII）を
得、これをパラジウム−炭素（Ｐｄ／Ｃ）で脱ベンジル
化して一般式（ＶI）を得ることもできる。
【００１４】
【化２１】
【００１５】（３）一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ
2が−ＣＯＯＨ基、Ａが−Ｒ4−Ｒ5基である化合物、す
なわち請求項４の一般式（ＸI）の化合物の製造。この
一般式（ＸI）の化合物は、次のようにして製造するこ
とができる。
2が−ＣＯＯＨ基、Ａが−Ｒ4−Ｒ5基である化合物、す
なわち請求項４の一般式（ＸI）の化合物の製造。この
一般式（ＸI）の化合物は、次のようにして製造するこ
とができる。
【００１６】
【化２２】
【００１７】すなわち、A.Suzuki(Synth.Org.Chem.Jp
n.,1988,46,848.)、E.Negishi(J.Org.Chem.,1977,42,182
1.）又はJ.K.Stille（J.Org.Chem.,1987,52,422.）らの
パラジウム又はニッケル触媒を用いたクロスカップリン
グ反応を参考にして、一般式（ＶII）の化合物に一般式
（ＶIII）の化合物又は一般式（IＸ）の化合物をクロス
カップリングして一般式（Ｘ）の化合物を得る。このク
ロスカップリング反応は、触媒の存在下、塩基を含む溶
媒中で行うことができる。触媒としてテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム、酢
酸パラジウムなどに代表されるパラジウム化合物を用い
ることができる。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムなどを用いることができる。溶媒としてはトルエ
ン、ジメチルホルムアミド、水などを用いることができ
る。反応は室温又は加熱して行う。その後、一般式
（Ｘ）の化合物を水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム
によりアルカリ加水分解して一般式（ＸI）の化合物を
得る。 （４）一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ2が−ＣＯＮ
ＨＯＨ基、Ａが−Ｒ4−Ｒ5基である化合物、すなわち請
求項５の一般式（ＸII）の化合物の製造。この一般式
（ＸII）の化合物は、次のようにして製造することがで
きる。
n.,1988,46,848.)、E.Negishi(J.Org.Chem.,1977,42,182
1.）又はJ.K.Stille（J.Org.Chem.,1987,52,422.）らの
パラジウム又はニッケル触媒を用いたクロスカップリン
グ反応を参考にして、一般式（ＶII）の化合物に一般式
（ＶIII）の化合物又は一般式（IＸ）の化合物をクロス
カップリングして一般式（Ｘ）の化合物を得る。このク
ロスカップリング反応は、触媒の存在下、塩基を含む溶
媒中で行うことができる。触媒としてテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム、酢
酸パラジウムなどに代表されるパラジウム化合物を用い
ることができる。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムなどを用いることができる。溶媒としてはトルエ
ン、ジメチルホルムアミド、水などを用いることができ
る。反応は室温又は加熱して行う。その後、一般式
（Ｘ）の化合物を水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム
によりアルカリ加水分解して一般式（ＸI）の化合物を
得る。 （４）一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ2が−ＣＯＮ
ＨＯＨ基、Ａが−Ｒ4−Ｒ5基である化合物、すなわち請
求項５の一般式（ＸII）の化合物の製造。この一般式
（ＸII）の化合物は、次のようにして製造することがで
きる。
【００１８】
【化２３】
【００１９】すなわち、一般式（ＸII）のヒドロキサム
酸は、一般式（ＸI）のカルボン酸とヒドロキシルアミ
ンを縮合剤及び塩基の存在下で反応させて得ることがで
きる。縮合剤としてはＤＰＰＡ、ＤＥＰＣ、ＤＣＣ、Ｃ
ＤＩあるいはＷＳＣＤＩを用い、塩基としてはＮ−メチ
ルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン〔（Ｃ
2Ｈ5)3Ｎ〕等を用い、溶媒としてはＤＭＦ、ＴＨＦを用
いることができる。また、上記のヒドロキシルアミンの
代わりにＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（ＮＨ2Ｏ−
Ｂｎ）を用いて、Ｏ−ベンジルヒドロキサム酸アミド
（ＸＶIII）として、脱ベンジルを行い一般式（ＸII）
の化合物を得ることもできる。
酸は、一般式（ＸI）のカルボン酸とヒドロキシルアミ
ンを縮合剤及び塩基の存在下で反応させて得ることがで
きる。縮合剤としてはＤＰＰＡ、ＤＥＰＣ、ＤＣＣ、Ｃ
ＤＩあるいはＷＳＣＤＩを用い、塩基としてはＮ−メチ
ルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン〔（Ｃ
2Ｈ5)3Ｎ〕等を用い、溶媒としてはＤＭＦ、ＴＨＦを用
いることができる。また、上記のヒドロキシルアミンの
代わりにＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（ＮＨ2Ｏ−
Ｂｎ）を用いて、Ｏ−ベンジルヒドロキサム酸アミド
（ＸＶIII）として、脱ベンジルを行い一般式（ＸII）
の化合物を得ることもできる。
【００２０】
【化２４】
【００２１】（５）一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ
2が−ＣＯＯＨ基、Ａが−Ｐｈ−ＮＨＳＯ2−Ｒ6基であ
る化合物、すなわち請求項６の一般式（ＸＶ）の化合物
の製造。この一般式（ＸＶ）の化合物は、次のようにし
て製造することができる。
2が−ＣＯＯＨ基、Ａが−Ｐｈ−ＮＨＳＯ2−Ｒ6基であ
る化合物、すなわち請求項６の一般式（ＸＶ）の化合物
の製造。この一般式（ＸＶ）の化合物は、次のようにし
て製造することができる。
【００２２】
【化２５】
【００２３】すなわち、一般式（II）の化合物に一般式
（ＸIII）の化合物を、トリエチルアミン〔（Ｃ2Ｈ5)3
Ｎ〕、ピリジン等の有機塩基又は炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等の塩基存在下、クロロホルム、ジクロロメタ
ン等の有機溶媒中で室温又は加熱撹拌して反応させて、
一般式（ＸIＶ）の化合物を得る。次いで一般式（ＸI
Ｖ）を水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムによりアル
カリ加水分解して一般式（ＸＶ）の化合物を得る。 （６）一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ2が−ＣＯＮ
ＨＯＨ基、Ａが−Ｐｈ−ＮＨＳＯ2−Ｒ6基である化合
物、すなわち請求項７の一般式（ＸＶI）の化合物の製
造。この一般式（ＸＶI）の化合物は、次のようにして
製造することができる。
（ＸIII）の化合物を、トリエチルアミン〔（Ｃ2Ｈ5)3
Ｎ〕、ピリジン等の有機塩基又は炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等の塩基存在下、クロロホルム、ジクロロメタ
ン等の有機溶媒中で室温又は加熱撹拌して反応させて、
一般式（ＸIＶ）の化合物を得る。次いで一般式（ＸI
Ｖ）を水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムによりアル
カリ加水分解して一般式（ＸＶ）の化合物を得る。 （６）一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ2が−ＣＯＮ
ＨＯＨ基、Ａが−Ｐｈ−ＮＨＳＯ2−Ｒ6基である化合
物、すなわち請求項７の一般式（ＸＶI）の化合物の製
造。この一般式（ＸＶI）の化合物は、次のようにして
製造することができる。
【００２４】
【化２６】
【００２５】すなわち、一般式（ＸＶI）のヒドロキサ
ム酸は、一般式（ＸＶ）のカルボン酸とヒドロキシルア
ミンとを縮合剤及び塩基存在下で反応させて得ることが
できる。縮合剤としてはＤＰＰＡ、ＤＥＰＣ、ＤＣＣ、
ＣＤＩあるいはＷＳＣＤＩを用い、塩基としてはＮＭ
Ｍ、（Ｃ2Ｈ5)3Ｎ等を用い、溶媒としてはＤＭＦ、ＴＨ
Ｆを用いることができる。また、上記のヒドロキシルア
ミンの代わりにＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（ＮＨ
2Ｏ−Ｂｎ）を用いて、Ｏ−ベンジルヒドロキサム酸ア
ミド（ＸIＸ）とし、次いで脱ベンジルを行い一般式
（ＸＶＩ）を得ることもできる。
ム酸は、一般式（ＸＶ）のカルボン酸とヒドロキシルア
ミンとを縮合剤及び塩基存在下で反応させて得ることが
できる。縮合剤としてはＤＰＰＡ、ＤＥＰＣ、ＤＣＣ、
ＣＤＩあるいはＷＳＣＤＩを用い、塩基としてはＮＭ
Ｍ、（Ｃ2Ｈ5)3Ｎ等を用い、溶媒としてはＤＭＦ、ＴＨ
Ｆを用いることができる。また、上記のヒドロキシルア
ミンの代わりにＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（ＮＨ
2Ｏ−Ｂｎ）を用いて、Ｏ−ベンジルヒドロキサム酸ア
ミド（ＸIＸ）とし、次いで脱ベンジルを行い一般式
（ＸＶＩ）を得ることもできる。
【００２６】
【化２７】
【００２７】次に、上記一般式（Ｉ）の化合物の合成過
程における出発物質である一般式（II）の化合物と一般
式（ＶII）の化合物の製造方法を説明する。 （Ａ）一般式（II）の化合物の製造方法
程における出発物質である一般式（II）の化合物と一般
式（ＶII）の化合物の製造方法を説明する。 （Ａ）一般式（II）の化合物の製造方法
【００２８】
【化２８】
【００２９】化合物（ＸＸ）と化合物（ＸＸＩ）とを、
トリエチルアミン又はピリジン等の塩基の存在下で反応
させて化合物（ＸＸII）を得る。この化合物（ＸＸII）
にニトロベンゼンスルホニルクロライド（ＸＸIII）
を、トルエチルアミン又はピリジン等の塩基の存在下で
反応させて化合物（ＸＸIＶ）を得る。次いで、この化
合物（ＸＸIＶ）をパラジウム−炭素触媒存在下で還元
して一般式（II）の化合物を得る。 （Ｂ）一般式（ＶII）の化合物の製造方法
トリエチルアミン又はピリジン等の塩基の存在下で反応
させて化合物（ＸＸII）を得る。この化合物（ＸＸII）
にニトロベンゼンスルホニルクロライド（ＸＸIII）
を、トルエチルアミン又はピリジン等の塩基の存在下で
反応させて化合物（ＸＸIＶ）を得る。次いで、この化
合物（ＸＸIＶ）をパラジウム−炭素触媒存在下で還元
して一般式（II）の化合物を得る。 （Ｂ）一般式（ＶII）の化合物の製造方法
【００３０】
【化２９】
【００３１】化合物（ＸＸII）に化合物（ＸＸＶ）を、
トルエチルアミン又はピリジン等の塩基の存在下で反応
させて一般式（ＶII）を得る。
トルエチルアミン又はピリジン等の塩基の存在下で反応
させて一般式（ＶII）を得る。
【００３２】一般式（Ｉ）で示される化合物を以下に例
示する。 （１）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（２−テノ
イルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸（化
合物１） （２）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メチ
ルベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミノ］
酢酸（化合物２） （３）２−［（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（４−
（４−メチルベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］酢酸（化合物３） （４）２−［（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（４−
（４−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］酢酸（化合物４） （５）２−［（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−
（２−（４−メチルベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホ
ニル））アミノ］酢酸（化合物５） （６）２−［（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（４−
（２−テノイルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸（化合物６） （７）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メト
キシベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸（化合物７）
示する。 （１）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（２−テノ
イルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸（化
合物１） （２）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メチ
ルベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミノ］
酢酸（化合物２） （３）２−［（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（４−
（４−メチルベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］酢酸（化合物３） （４）２−［（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（４−
（４−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］酢酸（化合物４） （５）２−［（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−
（２−（４−メチルベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホ
ニル））アミノ］酢酸（化合物５） （６）２−［（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（４−
（２−テノイルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸（化合物６） （７）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メト
キシベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸（化合物７）
【００３３】（８）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４
−（３−シアノフェニル）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸（化合物８） （９）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−２−（５−（３−
シアノフェニル）チオフェン）スルホニル）アミノ］酢
酸（化合物９） （１０）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（２−ピ
ロリノイルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢
酸（化合物１０） （１１）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（５−メ
チル−２−テノイルアミノ）ベンゼンスルホニル））ア
ミノ］酢酸（化合物１１） （１２）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−
（２−アミノエトキシ）ベンゾイルアミノ）ベンゼンス
ルホニル））アミノ］酢酸・塩酸塩（化合物１２） （１３）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（３−メ
チルフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸
（化合物１３） （１４）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（２−
（２−アミノエトキシ）ベンゾイルアミノ）ベンゼンス
ルホニル））アミノ］酢酸・塩酸塩（化合物１４）
−（３−シアノフェニル）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸（化合物８） （９）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−２−（５−（３−
シアノフェニル）チオフェン）スルホニル）アミノ］酢
酸（化合物９） （１０）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（２−ピ
ロリノイルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢
酸（化合物１０） （１１）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（５−メ
チル−２−テノイルアミノ）ベンゼンスルホニル））ア
ミノ］酢酸（化合物１１） （１２）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−
（２−アミノエトキシ）ベンゾイルアミノ）ベンゼンス
ルホニル））アミノ］酢酸・塩酸塩（化合物１２） （１３）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（３−メ
チルフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸
（化合物１３） （１４）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（２−
（２−アミノエトキシ）ベンゾイルアミノ）ベンゼンス
ルホニル））アミノ］酢酸・塩酸塩（化合物１４）
【００３４】（１５）２−［（Ｎ−（３−ピコリル）−
Ｎ−（４−（４−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゼン
スルホニル））アミノ］酢酸（化合物１５） （１６）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メ
チルフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸
（化合物１６） （１７）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メ
トキシフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸
（化合物１７） （１８）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（（２−
（２−アミノエトキシ）−４−メトキシ）ベンゼンスル
ホニル））アミノ］酢酸・塩酸塩（化合物１８） （１９）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（３、４
−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸（化合物１９） （２０）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（５−メ
チル−２−チエニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］
酢酸（化合物２０） （２１）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（３−（４−メ
トキシベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸（化合物２１）
Ｎ−（４−（４−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゼン
スルホニル））アミノ］酢酸（化合物１５） （１６）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メ
チルフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸
（化合物１６） （１７）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メ
トキシフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸
（化合物１７） （１８）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（（２−
（２−アミノエトキシ）−４−メトキシ）ベンゼンスル
ホニル））アミノ］酢酸・塩酸塩（化合物１８） （１９）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（３、４
−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸（化合物１９） （２０）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（５−メ
チル−２−チエニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］
酢酸（化合物２０） （２１）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（３−（４−メ
トキシベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸（化合物２１）
【００３５】（２２）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（４−（３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］酢酸（化合物２２） （２３）２−［（Ｎ−ピラゾールメチル−Ｎ−（４−メ
トキシベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸（化合物２３） （２４）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メ
トキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］酢酸（化合物２４） （２５）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（２−テノイルアミノ）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］−アセトアミド（化合物２５） （２６）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（４−メチルベンゾイルアミノ）ベンゼンスル
ホニル））アミノ］アセトアミド（化合物２６） （２７）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−シクロヘキシル
メチル−Ｎ−（４−（４−メチルベンゾイルアミノ）ベ
ンゼンスルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物２
７） （２８）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−シクロヘキシル
メチル−Ｎ−（４−（４−メトキシベンゾイルアミノ）
ベンゼンスルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物
２８）
（４−（３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］酢酸（化合物２２） （２３）２−［（Ｎ−ピラゾールメチル−Ｎ−（４−メ
トキシベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸（化合物２３） （２４）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メ
トキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］酢酸（化合物２４） （２５）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（２−テノイルアミノ）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］−アセトアミド（化合物２５） （２６）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（４−メチルベンゾイルアミノ）ベンゼンスル
ホニル））アミノ］アセトアミド（化合物２６） （２７）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−シクロヘキシル
メチル−Ｎ−（４−（４−メチルベンゾイルアミノ）ベ
ンゼンスルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物２
７） （２８）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−シクロヘキシル
メチル−Ｎ−（４−（４−メトキシベンゾイルアミノ）
ベンゼンスルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物
２８）
【００３６】（２９）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−
（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−（４−メチルベ
ンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミノ］アセ
トアミド（化合物２９） （３０）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−シクロヘキシル
メチル−Ｎ−（４−（２−テノイルアミノ）ベンゼンス
ルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物３０） （３１）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（４−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゼンス
ルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物３１） （３２）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（３−シアノフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物３２） （３３）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−２−（５−（３−シアノフェニル）チオフェン）スル
ホニル）アミノ］アセトアミド（化合物３３） （３４）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（２−ピロリノイルアミノ）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物３４） （３５）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（５−メチル−２−テノイルアミノ）ベンゼン
スルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物３５）
（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−（４−メチルベ
ンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミノ］アセ
トアミド（化合物２９） （３０）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−シクロヘキシル
メチル−Ｎ−（４−（２−テノイルアミノ）ベンゼンス
ルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物３０） （３１）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（４−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゼンス
ルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物３１） （３２）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（３−シアノフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物３２） （３３）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−２−（５−（３−シアノフェニル）チオフェン）スル
ホニル）アミノ］アセトアミド（化合物３３） （３４）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（２−ピロリノイルアミノ）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物３４） （３５）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（５−メチル−２−テノイルアミノ）ベンゼン
スルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物３５）
【００３７】（３６）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イ
ソブチル−Ｎ−（４−（４−（２−アミノエトキシ）ベ
ンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミノ］アセ
トアミド・塩酸塩（化合物３６） （３７）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（３−メチルフェニル）−ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物３７） （３８）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（２−（２−アミノエトキシ）ベンゾイルアミ
ノ））ベンゼンスルホニル）イソブチルアミノ］アセト
アミド・塩酸塩（化合物３８） （３９）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−ピコリル−Ｎ−
（４−（４−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゼンスル
ホニル））アミノ］アセトアミド（化合物３９） （４０）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物４０） （４１）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物４１） （４２）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（２−（２−アミノエトキシ）−４−メトキ
シ）ベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル）アミノ］
アセトアミド・塩酸塩（化合物４２）
ソブチル−Ｎ−（４−（４−（２−アミノエトキシ）ベ
ンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミノ］アセ
トアミド・塩酸塩（化合物３６） （３７）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（３−メチルフェニル）−ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物３７） （３８）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（２−（２−アミノエトキシ）ベンゾイルアミ
ノ））ベンゼンスルホニル）イソブチルアミノ］アセト
アミド・塩酸塩（化合物３８） （３９）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−ピコリル−Ｎ−
（４−（４−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゼンスル
ホニル））アミノ］アセトアミド（化合物３９） （４０）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物４０） （４１）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物４１） （４２）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（２−（２−アミノエトキシ）−４−メトキ
シ）ベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル）アミノ］
アセトアミド・塩酸塩（化合物４２）
【００３８】（４３）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イ
ソブチル−Ｎ−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）
ベンゼンスルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物
４３） （４４）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（５−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホ
ニル））アミノ］アセトアミド（化合物４４） （４５）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（３−（４−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゼンス
ルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物４５） （４６）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物４６） （４７）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−ピラゾールメチ
ル−Ｎ−（４−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゼンス
ルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物４７） （４８）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）ベ
ンゼンスルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物４
８） （４９）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メ
トキシベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸エチルエステル（化合物４９）
ソブチル−Ｎ−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）
ベンゼンスルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物
４３） （４４）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（５−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホ
ニル））アミノ］アセトアミド（化合物４４） （４５）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（３−（４−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゼンス
ルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物４５） （４６）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物４６） （４７）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−ピラゾールメチ
ル−Ｎ−（４−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゼンス
ルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物４７） （４８）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）ベ
ンゼンスルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物４
８） （４９）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メ
トキシベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸エチルエステル（化合物４９）
【００３９】（５０）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（４−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］酢酸エチルエステル（化合物５０） （５１）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢
酸（化合物５１） （５２）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物５２） （５３）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸（化合物５３） （５４）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ベンゼンス
ルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物５４） （５５）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（３−ア
ミノフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸
（化合物５５） （５６）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（３−アミノフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物５６）
（４−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］酢酸エチルエステル（化合物５０） （５１）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢
酸（化合物５１） （５２）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物５２） （５３）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸（化合物５３） （５４）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ベンゼンス
ルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物５４） （５５）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（３−ア
ミノフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸
（化合物５５） （５６）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（３−アミノフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物５６）
【００４０】（５７）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（４−（４−カルボキシフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］酢酸（化合物５７） （５８）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（４−カルボキシフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物５８） （５９）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メ
トキシ−３−メチルフェニル）ベンゼンスルホニル））
アミノ］酢酸（化合物５９） （６０）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ベンゼ
ンスルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物６０） （６１）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−ヒ
ドロキシ−３−メチルフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］酢酸（化合物６１） （６２）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（４−ヒドロキ−３−メチルフェニル）ベンゼ
ンスルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物６２）
（４−（４−カルボキシフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］酢酸（化合物５７） （５８）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（４−カルボキシフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物５８） （５９）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メ
トキシ−３−メチルフェニル）ベンゼンスルホニル））
アミノ］酢酸（化合物５９） （６０）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ベンゼ
ンスルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物６０） （６１）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−ヒ
ドロキシ−３−メチルフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］酢酸（化合物６１） （６２）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（４−ヒドロキ−３−メチルフェニル）ベンゼ
ンスルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物６２）
【００４１】本発明のスルホンアミド誘導体は、ＭＭＰ
ｓによる細胞外マトリックスの破壊に起因する疾患の治
療及び／又は予防のための医薬組成物として用いられる
が、この投与に当たっては錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
シロップ剤として経口的に投与でき、また直接注射剤等
の形で非経口投与が可能である。投与量は、患者の症
状、年齢、体重により異なるが、例えば成人１日当たり
１０〜１０００ｍｇを１〜数回に分けて投与することに
より効果が期待される。
ｓによる細胞外マトリックスの破壊に起因する疾患の治
療及び／又は予防のための医薬組成物として用いられる
が、この投与に当たっては錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
シロップ剤として経口的に投与でき、また直接注射剤等
の形で非経口投与が可能である。投与量は、患者の症
状、年齢、体重により異なるが、例えば成人１日当たり
１０〜１０００ｍｇを１〜数回に分けて投与することに
より効果が期待される。
【００４２】
【作用】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、次
に示す薬理試験より明らかのように、優れたＭＭＰｓ阻
害作用を有する。以下に本発明の化合物の薬理試験概要
を示す。 薬理試験１：ＭＭＰ−１（Ｉ型コラゲナーゼ）の阻害作
用 ＭＭＰ−１（Ｉ型コラゲナーゼ）阻害活性は、ヒト皮膚
線維芽細胞由来ＭＭＰ−１（株式会社ヤガイ）及びＩ型
コラゲナーゼ活性測定キット（株式会社ヤガイ）を使用
した酵素検定により評価した（E.D.Harris,Jr.et.al.,M
ethod Enzymol.,82,423,(1982)）。すなわち、０．０１
Ｕ／ｍｌのＭＭＰ−１、１０~10〜１０~5Ｍの濃度の化
合物及びＦＩＴＣ蛍光標識したＩ型コラーゲン（５０μ
ｇ）を２００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ2を含
む０．０５Ｍ Tris／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）５０
０μｌ中において３７℃で４時間インキュベートした。
２００ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭｏ−フェナントロリン
及びエタノールを含む０．０５Ｍ Tris／ＨＣｌ緩衝液
（ｐＨ９．５）２００μｌを用いてこの反応を止め、１
５０００ｇで１０分間遠心分離した。この上清液の励起
波長４９５ｎｍ、蛍光波長５２０ｎｍにおける蛍光強度
を測定し、加熱変性させた基質の蛍光強度と比較して基
質分解率を求めた。化合物を加えない対照の基質分解率
と比較して、化合物を加えたときの基質分解阻害率を求
め、５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を算出した。その結果
を表１に示す。
に示す薬理試験より明らかのように、優れたＭＭＰｓ阻
害作用を有する。以下に本発明の化合物の薬理試験概要
を示す。 薬理試験１：ＭＭＰ−１（Ｉ型コラゲナーゼ）の阻害作
用 ＭＭＰ−１（Ｉ型コラゲナーゼ）阻害活性は、ヒト皮膚
線維芽細胞由来ＭＭＰ−１（株式会社ヤガイ）及びＩ型
コラゲナーゼ活性測定キット（株式会社ヤガイ）を使用
した酵素検定により評価した（E.D.Harris,Jr.et.al.,M
ethod Enzymol.,82,423,(1982)）。すなわち、０．０１
Ｕ／ｍｌのＭＭＰ−１、１０~10〜１０~5Ｍの濃度の化
合物及びＦＩＴＣ蛍光標識したＩ型コラーゲン（５０μ
ｇ）を２００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ2を含
む０．０５Ｍ Tris／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）５０
０μｌ中において３７℃で４時間インキュベートした。
２００ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭｏ−フェナントロリン
及びエタノールを含む０．０５Ｍ Tris／ＨＣｌ緩衝液
（ｐＨ９．５）２００μｌを用いてこの反応を止め、１
５０００ｇで１０分間遠心分離した。この上清液の励起
波長４９５ｎｍ、蛍光波長５２０ｎｍにおける蛍光強度
を測定し、加熱変性させた基質の蛍光強度と比較して基
質分解率を求めた。化合物を加えない対照の基質分解率
と比較して、化合物を加えたときの基質分解阻害率を求
め、５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を算出した。その結果
を表１に示す。
【００４３】薬理試験２：ＭＭＰ−２（ゼラチナーゼ
Ａ）とＭＭＰ−９（ゼラチナーゼＢ）の阻害作用 ＭＭＰ−２はＣＯＳ−１細胞（理化学研究所）にproＭ
ＭＰ−２ｃＤＮＡをトランスフェクトし、３日間培養す
ることにより得られた培養上清中のproＭＭＰ−２を１
ｍＭの４−アミノフェニール水銀酢酸により活性化した
ものを、また、ＭＭＰ−９はヒト線維肉腫細胞由来（株
式会社ヤガイ）を用い、阻害活性はＩＶ型コラゲナーゼ
活性測定キット（株式会社ヤガイ）を使用した酵素検定
により評価した（Biswaz,C.et al.,J.Cell.Biochem.,2
8,39,(1984)）。０．０１Ｕ／ｍｌのＭＭＰ−２あるい
はＭＭＰ−９、或る濃度範囲の化合物及びＦＩＴＣ蛍光
標識したIＶ型コラーゲン（ウシ胎盤由来、２５μｇ）
を２００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ2を含む
０．０５Ｍ Tris／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）１００
μｌ中において４２℃で４時間インキュベートした。Ｍ
ＭＰ−１を用いた酵素検定の場合と同様な操作により、
未変性ＩＶ型コラーゲンのみを遠心操作により沈殿さ
せ、上清の蛍光強度から基質分解率を求めた。化合物を
加えない対照の基質分解率と比較して、化合物を加えた
ときの基質分解阻害率を求め、５０％阻害濃度（ＩＣ50
値）を算出した。その結果を表１に示す。
Ａ）とＭＭＰ−９（ゼラチナーゼＢ）の阻害作用 ＭＭＰ−２はＣＯＳ−１細胞（理化学研究所）にproＭ
ＭＰ−２ｃＤＮＡをトランスフェクトし、３日間培養す
ることにより得られた培養上清中のproＭＭＰ−２を１
ｍＭの４−アミノフェニール水銀酢酸により活性化した
ものを、また、ＭＭＰ−９はヒト線維肉腫細胞由来（株
式会社ヤガイ）を用い、阻害活性はＩＶ型コラゲナーゼ
活性測定キット（株式会社ヤガイ）を使用した酵素検定
により評価した（Biswaz,C.et al.,J.Cell.Biochem.,2
8,39,(1984)）。０．０１Ｕ／ｍｌのＭＭＰ−２あるい
はＭＭＰ−９、或る濃度範囲の化合物及びＦＩＴＣ蛍光
標識したIＶ型コラーゲン（ウシ胎盤由来、２５μｇ）
を２００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ2を含む
０．０５Ｍ Tris／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）１００
μｌ中において４２℃で４時間インキュベートした。Ｍ
ＭＰ−１を用いた酵素検定の場合と同様な操作により、
未変性ＩＶ型コラーゲンのみを遠心操作により沈殿さ
せ、上清の蛍光強度から基質分解率を求めた。化合物を
加えない対照の基質分解率と比較して、化合物を加えた
ときの基質分解阻害率を求め、５０％阻害濃度（ＩＣ50
値）を算出した。その結果を表１に示す。
【００４４】薬理試験３：膜型ＭＭＰ（ＭＭＰ−１４）
の阻害作用 ＭＭＰ−１４はＨＴ１０８０繊維肉腫細胞をコンカナバ
リンＡ４０μＭで刺激し、１２時間培養後回収した細胞
浮遊液を酵素液とした。ＭＭＰ−１４と或る濃度範囲の
各化合物及び基質としてＭＯＣＡｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−
Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａ2ｐｒ（Ｄｎｐ）−Ａｌａ−Ａｒｇ
−ＮＨ2（ペプチド研究所、３１６３−ｖ）１０μＭを
０．２ＭＮａＣｌ，１０ｍＭ ＣａＣｌ2，０．０２％
ＮａＮ3及び０．０５％Ｂｒｉｊ３５を含む５０ｍＭＴ
ｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中３７℃で２時間
インキュベートした。４倍量のSodium acetate Buffer
（ｐＨ４．０）を添加することにより反応を停止させ、
励起波長３２８ｍｍ、蛍光波長３９３ｍｍにおける蛍光
強度を測定し、蛍光強度から基質分解率を求めた。化合
物を加えない対照の基質分解率と比較して、化合物を加
えたときの基質分解阻害率を求め、５０％阻害濃度（Ｉ
Ｃ50値）を算出した。その結果を表１に示す。
の阻害作用 ＭＭＰ−１４はＨＴ１０８０繊維肉腫細胞をコンカナバ
リンＡ４０μＭで刺激し、１２時間培養後回収した細胞
浮遊液を酵素液とした。ＭＭＰ−１４と或る濃度範囲の
各化合物及び基質としてＭＯＣＡｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−
Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａ2ｐｒ（Ｄｎｐ）−Ａｌａ−Ａｒｇ
−ＮＨ2（ペプチド研究所、３１６３−ｖ）１０μＭを
０．２ＭＮａＣｌ，１０ｍＭ ＣａＣｌ2，０．０２％
ＮａＮ3及び０．０５％Ｂｒｉｊ３５を含む５０ｍＭＴ
ｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中３７℃で２時間
インキュベートした。４倍量のSodium acetate Buffer
（ｐＨ４．０）を添加することにより反応を停止させ、
励起波長３２８ｍｍ、蛍光波長３９３ｍｍにおける蛍光
強度を測定し、蛍光強度から基質分解率を求めた。化合
物を加えない対照の基質分解率と比較して、化合物を加
えたときの基質分解阻害率を求め、５０％阻害濃度（Ｉ
Ｃ50値）を算出した。その結果を表１に示す。
【００４５】
【表１−１】
【００４６】
【表１−２】
【００４７】
【実施例及び比較例】以下に製造実施例を挙げるが、本
発明が実施例に限定されるものでないことは勿論なこと
である。 参考例 ２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−アミノベ
ンゼンスルホニル））アミノ］酢酸エチルエステルの製
法。 （Ａ）２−（イソブチル）アミノ酢酸エチルエステル
（化３０）の製法。
発明が実施例に限定されるものでないことは勿論なこと
である。 参考例 ２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−アミノベ
ンゼンスルホニル））アミノ］酢酸エチルエステルの製
法。 （Ａ）２−（イソブチル）アミノ酢酸エチルエステル
（化３０）の製法。
【００４８】
【化３０】
【００４９】イソブチルアミン（７．８ｇ）とＮ−エチ
ルジイソプロピルアミン（１３．７ｇ）をジメチルホル
ムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、０℃で撹拌した。これ
にブロモ酢酸エチル（１５ｇ）を加え、０℃で３０分撹
拌した後、室温で３．５時間撹拌した。氷水５０ｍｌに
あけ、酢酸エチルで抽出した（２０ｍｌ×３）。酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した。ろ過
し、濃縮してシリカゲルカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝１：３）で精製し、油状の目的物を８．４ｇ得
た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５９（Ｍ+） （Ｂ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−ニトロベン
ゼンスルホニル））アミノ］酢酸エチルエステル（化３
１）の製法。
ルジイソプロピルアミン（１３．７ｇ）をジメチルホル
ムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、０℃で撹拌した。これ
にブロモ酢酸エチル（１５ｇ）を加え、０℃で３０分撹
拌した後、室温で３．５時間撹拌した。氷水５０ｍｌに
あけ、酢酸エチルで抽出した（２０ｍｌ×３）。酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した。ろ過
し、濃縮してシリカゲルカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝１：３）で精製し、油状の目的物を８．４ｇ得
た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５９（Ｍ+） （Ｂ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−ニトロベン
ゼンスルホニル））アミノ］酢酸エチルエステル（化３
１）の製法。
【００５０】
【化３１】
【００５１】上記参考例の（Ａ）で得たアミン（４．０
ｇ）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（３．２ｇ）を
ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、０℃で撹
拌した。これをＭｅＯＨ７０ｍｌ溶液に溶解し、１０％
ＮａＯＨ３０ｍｌを加え室温で２時間撹拌した。これに
ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（４．７ｇ）
を加え、０℃で２０分撹拌した後、室温で３０分間撹拌
した。氷水３０ｍｌにあけ、酢酸エチル抽出した（２０
ｍｌ×３）。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝
で脱水した。ろ過し、濃縮してシリカゲルカラム（酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製し、目的物７．
２ｇを淡黄色の結晶として得た。融点７５−７６℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３１００，２９５０，２８６６，１７
４３，１６０８ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０１（Ｍ+−４３），２７１，２５
１，１８６，５９（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９２（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．２０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3），１．８５
（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｃ
Ｈ2），４．０５（２Ｈ，ｑ，ＣＨ2），４．１２（２
Ｈ，ｓ，ＣＨ2），８．０２（２Ｈ，ｄ，芳香環），
８．３５（２Ｈ，ｄ，芳香環） （Ｃ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−アミノベン
ゼンスルホニル））アミノ］酢酸エチルエステル（化３
２）の製法。
ｇ）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（３．２ｇ）を
ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、０℃で撹
拌した。これをＭｅＯＨ７０ｍｌ溶液に溶解し、１０％
ＮａＯＨ３０ｍｌを加え室温で２時間撹拌した。これに
ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（４．７ｇ）
を加え、０℃で２０分撹拌した後、室温で３０分間撹拌
した。氷水３０ｍｌにあけ、酢酸エチル抽出した（２０
ｍｌ×３）。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝
で脱水した。ろ過し、濃縮してシリカゲルカラム（酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製し、目的物７．
２ｇを淡黄色の結晶として得た。融点７５−７６℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３１００，２９５０，２８６６，１７
４３，１６０８ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０１（Ｍ+−４３），２７１，２５
１，１８６，５９（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９２（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．２０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3），１．８５
（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｃ
Ｈ2），４．０５（２Ｈ，ｑ，ＣＨ2），４．１２（２
Ｈ，ｓ，ＣＨ2），８．０２（２Ｈ，ｄ，芳香環），
８．３５（２Ｈ，ｄ，芳香環） （Ｃ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−アミノベン
ゼンスルホニル））アミノ］酢酸エチルエステル（化３
２）の製法。
【００５２】
【化３２】
【００５３】上記参考例の（Ｂ）で得た化合物（６．０
ｇ）にエタノール（１０ｍｌ）とパラジウム・炭素
（０．６ｇ）を入れ、水素ガスで接触還元した。セライ
トでろ過し、濃縮してシリカゲルカラム（酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製し、目的物４．９ｇを淡
黄色の結晶として得た。融点５８−６０℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３４７２，３３７６，２９５０，１７
３７，１５９９ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１４（Ｍ+）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．２０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3），１．８５
（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．００（２Ｈ，ｄ，Ｃ
Ｈ3），３．９５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），４．１０（２
Ｈ，ｑ，ＣＨ2），６．６５（２Ｈ，ｄ，芳香環），
７．６０（２Ｈ，ｄ，芳香環）
ｇ）にエタノール（１０ｍｌ）とパラジウム・炭素
（０．６ｇ）を入れ、水素ガスで接触還元した。セライ
トでろ過し、濃縮してシリカゲルカラム（酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製し、目的物４．９ｇを淡
黄色の結晶として得た。融点５８−６０℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３４７２，３３７６，２９５０，１７
３７，１５９９ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１４（Ｍ+）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．２０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3），１．８５
（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．００（２Ｈ，ｄ，Ｃ
Ｈ3），３．９５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），４．１０（２
Ｈ，ｑ，ＣＨ2），６．６５（２Ｈ，ｄ，芳香環），
７．６０（２Ｈ，ｄ，芳香環）
【００５４】実施例１． Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−
（４−メチルベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物３１）の製法。 （ａ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メト
キシベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸エチルエステル（化合物４９）の製法。
（４−メチルベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物３１）の製法。 （ａ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メト
キシベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸エチルエステル（化合物４９）の製法。
【００５５】
【化３３】
【００５６】前記の参考例の（Ｃ）で得られた化合物
（１．０ｇ）をピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃で
撹拌した。これにｐ−メトキシベンゾイルクロライド
（０．６ｇ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。濃縮
し、１０％塩酸で酸性にした後に酢酸エチルで抽出した
（２０ｍｌ×３）。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄
し、芒硝で脱水した。濾過し、濃縮してシリカゲルカラ
ム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、目
的物１．２ｇを白色の結晶として得た。融点１２２−１
２３℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３４４８，２９５０，１７４９，１５
０６，１３４１ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０５（Ｍ+−４３），３７５，３０
０（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．２０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3），１．８２
（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｃ
Ｈ2），３．８８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），３．９８（２
Ｈ，ｓ，ＣＨ2），４．０５（２Ｈ，ｑ，ＣＨ2），６．
９０〜７．９０（８Ｈ，ｍ，芳香環），８．０２（１
Ｈ，ｓ，ＮＨ） （ｂ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メト
キシベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸（化合物７）の製法。
（１．０ｇ）をピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃で
撹拌した。これにｐ−メトキシベンゾイルクロライド
（０．６ｇ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。濃縮
し、１０％塩酸で酸性にした後に酢酸エチルで抽出した
（２０ｍｌ×３）。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄
し、芒硝で脱水した。濾過し、濃縮してシリカゲルカラ
ム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、目
的物１．２ｇを白色の結晶として得た。融点１２２−１
２３℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３４４８，２９５０，１７４９，１５
０６，１３４１ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０５（Ｍ+−４３），３７５，３０
０（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．２０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3），１．８２
（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｃ
Ｈ2），３．８８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），３．９８（２
Ｈ，ｓ，ＣＨ2），４．０５（２Ｈ，ｑ，ＣＨ2），６．
９０〜７．９０（８Ｈ，ｍ，芳香環），８．０２（１
Ｈ，ｓ，ＮＨ） （ｂ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メト
キシベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸（化合物７）の製法。
【００５７】
【化３４】
【００５８】２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４
−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル））
アミノ］酢酸エチルエステル（化合物４９）（１．０
ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウ
ム（０．１３ｇ）と水（２ｍｌ）を加えて室温で２時間
撹拌した。濃縮し、１０％塩酸で酸性にしたところ、白
色の結晶を生じた。この結晶をエタノールで再結晶さ
せ、目的物０．９１ｇを得た。融点１８０−１８１℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３３８８，２９６２，１７２８，１６
６５，１５３０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８５（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．０５
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．８９（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ3），３．９８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），６．９０〜７．
９０（８Ｈ，ｍ，芳香環） （ｃ）Ｎ−ベンジルオキシ−２−［Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（４−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゼンス
ルホニル））アミノ］アセトアミドの製法。
−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル））
アミノ］酢酸エチルエステル（化合物４９）（１．０
ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウ
ム（０．１３ｇ）と水（２ｍｌ）を加えて室温で２時間
撹拌した。濃縮し、１０％塩酸で酸性にしたところ、白
色の結晶を生じた。この結晶をエタノールで再結晶さ
せ、目的物０．９１ｇを得た。融点１８０−１８１℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３３８８，２９６２，１７２８，１６
６５，１５３０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８５（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．０５
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．８９（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ3），３．９８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），６．９０〜７．
９０（８Ｈ，ｍ，芳香環） （ｃ）Ｎ−ベンジルオキシ−２−［Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（４−（４−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゼンス
ルホニル））アミノ］アセトアミドの製法。
【００５９】
【化３５】
【００６０】２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４
−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル））
アミノ］酢酸（化合物７）（０．８ｇ）をジメチルホル
ムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、０℃で撹拌した。これ
に１−ハイドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールモノハ
イドレイト（ＨＯＢｔ）（０．３６ｇ）とＮ−エチルモ
ルホリン（ＮＥＭ）（０．５２ｇ）を加え３０分撹拌し
た。これにベンジルヒドロキシルアミン（０．３７
ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミドハイドロクロライド（ＷＳＣＤＩ）
（０．４４ｇ）を加え室温で４時間撹拌した。氷水（１
０ｍｌ）にあけ、酢酸エチルで抽出した（２０ｍｌ×
３）。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水
した。濾過し、濃縮してシリカゲルカラム（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物０．９ｇ
を白色の結晶として得た。融点１４５−１５０℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３２５０，２９８０，１６５９，１６
０５，１５０６1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８５（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．７５（１Ｈ，sept，ＣＨ），２．８５
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．６０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
３．８８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），４．９１（２Ｈ，
ｓ，ＣＨ2），６．９０〜７．９０（８Ｈ，ｍ，芳香
環），８．１５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），９．１５（１Ｈ，
ｓ，ＮＨ） （ｄ）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（４−（４−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゼンスル
ホニル））アミノ］アセトアミド（化合物３１）の製
法。
−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル））
アミノ］酢酸（化合物７）（０．８ｇ）をジメチルホル
ムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、０℃で撹拌した。これ
に１−ハイドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールモノハ
イドレイト（ＨＯＢｔ）（０．３６ｇ）とＮ−エチルモ
ルホリン（ＮＥＭ）（０．５２ｇ）を加え３０分撹拌し
た。これにベンジルヒドロキシルアミン（０．３７
ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミドハイドロクロライド（ＷＳＣＤＩ）
（０．４４ｇ）を加え室温で４時間撹拌した。氷水（１
０ｍｌ）にあけ、酢酸エチルで抽出した（２０ｍｌ×
３）。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水
した。濾過し、濃縮してシリカゲルカラム（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物０．９ｇ
を白色の結晶として得た。融点１４５−１５０℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３２５０，２９８０，１６５９，１６
０５，１５０６1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８５（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．７５（１Ｈ，sept，ＣＨ），２．８５
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．６０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
３．８８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），４．９１（２Ｈ，
ｓ，ＣＨ2），６．９０〜７．９０（８Ｈ，ｍ，芳香
環），８．１５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），９．１５（１Ｈ，
ｓ，ＮＨ） （ｄ）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（４−（４−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゼンスル
ホニル））アミノ］アセトアミド（化合物３１）の製
法。
【００６１】
【化３６】
【００６２】上記（ｃ）で得た化合物（０．９ｇ）をテ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、これに５％
パラジウム・炭素（９０ｍｇ）を入れ、水素ガスで接触
還元した。セライトで濾過し、濃縮してエタノールで再
結晶させると目的物０．５１ｇを白色の結晶として得
た。融点１６９−１７０℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３３２０，２９５０，１６５９，１５
９３，１３３５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９２（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．９０（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．００
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．７５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
３．９０（３Ｈ，ｓＯＣＨ3），７．００〜８．００
（８Ｈ，ｍ，芳香環）
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、これに５％
パラジウム・炭素（９０ｍｇ）を入れ、水素ガスで接触
還元した。セライトで濾過し、濃縮してエタノールで再
結晶させると目的物０．５１ｇを白色の結晶として得
た。融点１６９−１７０℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３３２０，２９５０，１６５９，１５
９３，１３３５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９２（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．９０（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．００
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．７５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
３．９０（３Ｈ，ｓＯＣＨ3），７．００〜８．００
（８Ｈ，ｍ，芳香環）
【００６３】実施例２． Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−
（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］アセトアミド（化合物４１）の製法。 （ａ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メト
キシフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸エ
チルエステル（化合物５０）の製法。
（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］アセトアミド（化合物４１）の製法。 （ａ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メト
キシフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸エ
チルエステル（化合物５０）の製法。
【００６４】
【化３７】
【００６５】参考例で示したと同様な方法により得た２
−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−ブロモベンゼンスル
ホニル））アミノ］酢酸エチルエステル（０．８ｇ）、
Ｐ−メトシキフェニルボロン酸（０．３２ｇ）、炭酸ナ
トリウム（０．４５ｇ）、水（２ｍｌ）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ）及
びトルエン（１０ｍｌ）を入れ加熱還流した（３．５時
間）。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を
加えトルエンで抽出した（２０ｍｌ×２）。トルエン層
を数回飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した。濾過し、
濃縮してシリカゲルカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：３）で精製し、目的物０．６６ｇを白色の結晶と
して得た。融点７６−７８℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３４１８，１７２５，１３４１，１１
８８，１１６１ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６（Ｍ+＋１）３６３，３３３，
１８３，８４（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．１８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3），１．８８
（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｃ
Ｈ2），３．８８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），４．０４（２
Ｈ，ｓ，ＣＨ2），４．０５（２Ｈ，ｑ，ＣＨ2），６．
９０〜７．９６（８Ｈ，ｍ，芳香環） （ｂ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メト
キシフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸
（化合物１７）の製法。
−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−ブロモベンゼンスル
ホニル））アミノ］酢酸エチルエステル（０．８ｇ）、
Ｐ−メトシキフェニルボロン酸（０．３２ｇ）、炭酸ナ
トリウム（０．４５ｇ）、水（２ｍｌ）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ）及
びトルエン（１０ｍｌ）を入れ加熱還流した（３．５時
間）。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を
加えトルエンで抽出した（２０ｍｌ×２）。トルエン層
を数回飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した。濾過し、
濃縮してシリカゲルカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：３）で精製し、目的物０．６６ｇを白色の結晶と
して得た。融点７６−７８℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３４１８，１７２５，１３４１，１１
８８，１１６１ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６（Ｍ+＋１）３６３，３３３，
１８３，８４（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．１８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3），１．８８
（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｃ
Ｈ2），３．８８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），４．０４（２
Ｈ，ｓ，ＣＨ2），４．０５（２Ｈ，ｑ，ＣＨ2），６．
９０〜７．９６（８Ｈ，ｍ，芳香環） （ｂ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メト
キシフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸
（化合物１７）の製法。
【００６６】
【化３８】
【００６７】２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４
−メトキシフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］
酢酸エチルエステル（化合物５０）（０．６６ｇ）にエ
タノール（５ｍｌ）、水酸化ナトリウム（０．１３ｇ）
及び水（１ｍｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。濃縮
し、１０％塩酸を加えて酸性にした。この時に生じた白
色の結晶を、エタノールで再結晶させ、目的物０．４０
ｇを得た。融点１６１−１６２℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３４３０，２９５６，１７２８，１６
０５，１３３８ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８（Ｍ+＋１），３４７，１８３
（ＢＰ）１３９1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８０（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．０３
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．８７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），
３．９８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），６．９５〜７．９０
（８Ｈ，ｍ，芳香環） （ｃ）Ｎ−ベンジルオキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）−ベンゼンスルホ
ニル））アミノ］アセトアミドの製法。
−メトキシフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］
酢酸エチルエステル（化合物５０）（０．６６ｇ）にエ
タノール（５ｍｌ）、水酸化ナトリウム（０．１３ｇ）
及び水（１ｍｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。濃縮
し、１０％塩酸を加えて酸性にした。この時に生じた白
色の結晶を、エタノールで再結晶させ、目的物０．４０
ｇを得た。融点１６１−１６２℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３４３０，２９５６，１７２８，１６
０５，１３３８ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８（Ｍ+＋１），３４７，１８３
（ＢＰ）１３９1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８０（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．０３
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．８７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），
３．９８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），６．９５〜７．９０
（８Ｈ，ｍ，芳香環） （ｃ）Ｎ−ベンジルオキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）−ベンゼンスルホ
ニル））アミノ］アセトアミドの製法。
【００６８】
【化３９】
【００６９】２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４
−メトキシフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］
酢酸（化合物１７）（０．３０ｇ）をジメチルホルムア
ミド（２０ｍｌ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（０．２４ｇ）
とＮＥＭ（０．３６ｇ）を加え３０分撹拌した。これに
ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２５ｇ）、Ｗ
ＳＣＤＩ（０．３０ｇ）を加え、室温で３時間撹拌し
た。氷水（２０ｍｌ）にあけ、酢酸エチルで抽出した
（２０ｍｌ×３）。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄
し、芒硝で脱水した。濾過し、濃縮した。白色結晶で目
的物３７０ｍｇを得た。融点１２９−１３０℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３４１８，２９５０，１６８３，１５
９９，１３８９ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７５（Ｍ+−１０７），３３２，２
４７，１８３，９１（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８０（１Ｈ，sept，ＣＨ），２．９４
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．６５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
３．８７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），４．９５（２Ｈ，
ｓ，ＣＨ2），６．９０〜７．８０（１３Ｈ，ｍ，芳香
環），９．２０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ） （ｄ）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（４−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物４１）の製法。
−メトキシフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］
酢酸（化合物１７）（０．３０ｇ）をジメチルホルムア
ミド（２０ｍｌ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（０．２４ｇ）
とＮＥＭ（０．３６ｇ）を加え３０分撹拌した。これに
ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２５ｇ）、Ｗ
ＳＣＤＩ（０．３０ｇ）を加え、室温で３時間撹拌し
た。氷水（２０ｍｌ）にあけ、酢酸エチルで抽出した
（２０ｍｌ×３）。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄
し、芒硝で脱水した。濾過し、濃縮した。白色結晶で目
的物３７０ｍｇを得た。融点１２９−１３０℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３４１８，２９５０，１６８３，１５
９９，１３８９ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７５（Ｍ+−１０７），３３２，２
４７，１８３，９１（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８０（１Ｈ，sept，ＣＨ），２．９４
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．６５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
３．８７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），４．９５（２Ｈ，
ｓ，ＣＨ2），６．９０〜７．８０（１３Ｈ，ｍ，芳香
環），９．２０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ） （ｄ）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（４−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物４１）の製法。
【００７０】
【化４０】
【００７１】Ｎ−ベンジルオキシ−２−［（Ｎ−イソブ
チル−Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）ベンゼンス
ルホニル））アミノ］アセトアミド（０．３７ｇ）をテ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、これに５％
パラジウム・炭素（３０ｍｇ）を入れ、水素ガスで２．
５時間接触還元した。セライトで濾過し、濃縮した。生
じた結晶を、エタノールで再結晶させ、目的物０．２５
ｇを得た。融点１４４−１４５℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３２２６，１６６５，１３３５，１２
９０，１１５２ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７５（Ｍ+−１７），３３２，２４
７，１８３，９１（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９４（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８６（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．００
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．７４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
３．８７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），７．００〜７．８５
（８Ｈ，ｍ，芳香環），９．４０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）
チル−Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）ベンゼンス
ルホニル））アミノ］アセトアミド（０．３７ｇ）をテ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、これに５％
パラジウム・炭素（３０ｍｇ）を入れ、水素ガスで２．
５時間接触還元した。セライトで濾過し、濃縮した。生
じた結晶を、エタノールで再結晶させ、目的物０．２５
ｇを得た。融点１４４−１４５℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３２２６，１６６５，１３３５，１２
９０，１１５２ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７５（Ｍ+−１７），３３２，２４
７，１８３，９１（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９４（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８６（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．００
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．７４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
３．８７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），７．００〜７．８５
（８Ｈ，ｍ，芳香環），９．４０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）
【００７２】実施例３． Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−
（５−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホニル））
アミノ］アセトアミド（化合物４４）の製法。 （ａ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（５−メチ
ル−２−チエニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢
酸エチルエステルの製法。
（５−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホニル））
アミノ］アセトアミド（化合物４４）の製法。 （ａ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（５−メチ
ル−２−チエニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢
酸エチルエステルの製法。
【００７３】
【化４１】
【００７４】２−メチルチオフェン（０．９ｇ）を乾燥
したテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に入れ、−２０℃で
撹拌した。これにｎ−ブチルリチウム（５．８ｍｌ）を
滴下し、０℃で３０分間撹拌した。次に塩化亜鉛（１．
２５ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。次に参考例で
示した方法により得た２−［（イソブチル）−（４−ブ
ロモベンゼンスルホニル）−アミノ］酢酸エチルエステ
ル（１．７０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（１０ｍｇ）を加え、加熱還流した
（３．５時間）。濃縮し、酢酸エチルで抽出した（２０
ｍｌ×３）。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝
で脱水した。濾過し、濃縮してシリカゲルカラム（酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で精製し、目的物７３
０ｍｇを結晶として得た。 ＩＲ（ｃｍ~1）：２９５０，１７５５，１３３２，１１
８８，１１４９ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９６（Ｍ+−１３）３５３，３２
２，２３７，１７３（ＢＰ）１２９1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．１５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3），１．８５
（１Ｈ，sept，ＣＨ），２．５２（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3），３．０５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），４．０３（２
Ｈ，ｓ，ＣＨ2），４．０４（３Ｈ，ｑ，ＣＨ2），６．
７８（１Ｈ，ｄ，芳香環），７．１８（１Ｈ，ｄ，芳香
環），７．６０（２Ｈ，ｄ，芳香環），７．８０（２
Ｈ，ｄ，芳香環） （ｂ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（５−メチ
ル−２−チエニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢
酸（化合物２０）の製法。
したテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に入れ、−２０℃で
撹拌した。これにｎ−ブチルリチウム（５．８ｍｌ）を
滴下し、０℃で３０分間撹拌した。次に塩化亜鉛（１．
２５ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。次に参考例で
示した方法により得た２−［（イソブチル）−（４−ブ
ロモベンゼンスルホニル）−アミノ］酢酸エチルエステ
ル（１．７０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（１０ｍｇ）を加え、加熱還流した
（３．５時間）。濃縮し、酢酸エチルで抽出した（２０
ｍｌ×３）。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝
で脱水した。濾過し、濃縮してシリカゲルカラム（酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で精製し、目的物７３
０ｍｇを結晶として得た。 ＩＲ（ｃｍ~1）：２９５０，１７５５，１３３２，１１
８８，１１４９ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９６（Ｍ+−１３）３５３，３２
２，２３７，１７３（ＢＰ）１２９1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．１５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3），１．８５
（１Ｈ，sept，ＣＨ），２．５２（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3），３．０５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），４．０３（２
Ｈ，ｓ，ＣＨ2），４．０４（３Ｈ，ｑ，ＣＨ2），６．
７８（１Ｈ，ｄ，芳香環），７．１８（１Ｈ，ｄ，芳香
環），７．６０（２Ｈ，ｄ，芳香環），７．８０（２
Ｈ，ｄ，芳香環） （ｂ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（５−メチ
ル−２−チエニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢
酸（化合物２０）の製法。
【００７５】
【化４２】
【００７６】２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（５
−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸エチルエステル（０．７ｇ）にエタノール（１
０ｍｌ）、水酸化ナトリウム（０．１４ｇ）及び水（５
ｍｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。濃縮し、１０％
塩酸を加えて酸性にした。この時に生じた結晶を濾過
し、エタノールで再結晶させ、目的物０．５８ｇを白色
の結晶として得た。融点１７８−１８０℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３０５８，２９４４，１７２２，１４
０１ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８（Ｍ+＋１）３２４，２３７，
１７３（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８９（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８６（１Ｈ，sept，ＣＨ），２．５２
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），３．０５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），
３．９８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），６．７５（１Ｈ，ｄ，
芳香環），７．２０（１Ｈ，ｄ，芳香環），７．６５
（２Ｈ，ｄ，芳香環），７．８０（２Ｈ，ｄ，芳香環） （ｃ）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（４−（５−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物４４）の製法。
−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸エチルエステル（０．７ｇ）にエタノール（１
０ｍｌ）、水酸化ナトリウム（０．１４ｇ）及び水（５
ｍｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。濃縮し、１０％
塩酸を加えて酸性にした。この時に生じた結晶を濾過
し、エタノールで再結晶させ、目的物０．５８ｇを白色
の結晶として得た。融点１７８−１８０℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３０５８，２９４４，１７２２，１４
０１ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８（Ｍ+＋１）３２４，２３７，
１７３（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８９（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８６（１Ｈ，sept，ＣＨ），２．５２
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），３．０５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），
３．９８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），６．７５（１Ｈ，ｄ，
芳香環），７．２０（１Ｈ，ｄ，芳香環），７．６５
（２Ｈ，ｄ，芳香環），７．８０（２Ｈ，ｄ，芳香環） （ｃ）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（４−（５−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物４４）の製法。
【００７７】
【化４３】
【００７８】２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（５
−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸（０．４ｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍ
ｌ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（０．２４ｇ）とＮＥＭ
（０．５８ｇ）を加え０℃で３０分撹拌した。これにヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（０．１５ｇ）、ＷＳＣＤＩ
（０．４２ｇ）を加え室温で１２時間撹拌した。氷水
（１０ｍｌ）にあけ、酢酸エチルで抽出した（２０ｍｌ
×３）。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱
水した。濾過し、濃縮してシリカゲルカラム（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製した。生じた結晶を
エタノールで再結晶させ、目的物５０ｍｇを得た。融点
１３９−１４０℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３２７４，２９５０，１６５９，１４
６４，１３３２ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９（Ｍ+−７３）２６６，２３
７，１７３（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８５（１Ｈ，sept，ＣＨ），２．５２
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．９５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），
３．７５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），６．７８（１Ｈ，ｄ，
芳香環），７．２２（１Ｈ，ｄ，芳香環），７．７０
（２Ｈ，ｄ，芳香環），７．８０（２Ｈ，ｄ，芳香環）
−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸（０．４ｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍ
ｌ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（０．２４ｇ）とＮＥＭ
（０．５８ｇ）を加え０℃で３０分撹拌した。これにヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（０．１５ｇ）、ＷＳＣＤＩ
（０．４２ｇ）を加え室温で１２時間撹拌した。氷水
（１０ｍｌ）にあけ、酢酸エチルで抽出した（２０ｍｌ
×３）。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱
水した。濾過し、濃縮してシリカゲルカラム（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製した。生じた結晶を
エタノールで再結晶させ、目的物５０ｍｇを得た。融点
１３９−１４０℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３２７４，２９５０，１６５９，１４
６４，１３３２ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９（Ｍ+−７３）２６６，２３
７，１７３（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８５（１Ｈ，sept，ＣＨ），２．５２
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．９５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），
３．７５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），６．７８（１Ｈ，ｄ，
芳香環），７．２２（１Ｈ，ｄ，芳香環），７．７０
（２Ｈ，ｄ，芳香環），７．８０（２Ｈ，ｄ，芳香環）
【００７９】実施例４． Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−
（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゼンス
ルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物４８）の製
法。 （ａ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メト
キシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］酢酸エチルエステルの製法。
（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゼンス
ルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物４８）の製
法。 （ａ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メト
キシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］酢酸エチルエステルの製法。
【００８０】
【化４４】
【００８１】参考例（Ｃ）で得た化合物（１．０ｇ）を
ピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃で撹拌した。これ
にＰ−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（０．７
ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。濃縮し、１０％塩
酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した（２０
ｍｌ×３）。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝
で脱水した。濾過し、濃縮してシリカゲルカラム（酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、油状の目的
物１．４８ｇを得た。 ＩＲ（ｃｍ~1）：３２５６，２９５０，１７４３，１５
９６，１４９３ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８４（Ｍ+）４４１，３２６（Ｂ
Ｐ）２６２1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８８（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．１８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3），１．８０
（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．００（２Ｈ，ｄ，Ｃ
Ｈ2），３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），４．００（２
Ｈ，ｑ，ＣＨ2），６．９０〜７．８０（８Ｈ，ｍ，芳
香環） （ｂ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メト
キシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］酢酸（化合物２４）の製法。
ピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃で撹拌した。これ
にＰ−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（０．７
ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。濃縮し、１０％塩
酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した（２０
ｍｌ×３）。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝
で脱水した。濾過し、濃縮してシリカゲルカラム（酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、油状の目的
物１．４８ｇを得た。 ＩＲ（ｃｍ~1）：３２５６，２９５０，１７４３，１５
９６，１４９３ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８４（Ｍ+）４４１，３２６（Ｂ
Ｐ）２６２1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８８（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．１８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3），１．８０
（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．００（２Ｈ，ｄ，Ｃ
Ｈ2），３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），４．００（２
Ｈ，ｑ，ＣＨ2），６．９０〜７．８０（８Ｈ，ｍ，芳
香環） （ｂ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メト
キシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］酢酸（化合物２４）の製法。
【００８２】
【化４５】
【００８３】２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４
−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゼンスルホ
ニル））アミノ］酢酸エチルエステル（１．４８ｇ）を
エタノール（５ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム
（０．１８ｇ）及び水（２ｍｌ）を加えて、室温で２時
間撹拌した。濃縮し、１０％塩酸を加えて酸性にした
後、酢酸エチルで抽出した（１０ｍｌ×３）。酢酸エチ
ル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した。濾過し、
濃縮してシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール
＝３：１）で精製し、目的物１．２５ｇを結晶として得
た。融点５８−５９℃。 ＩＲ（ｃｍ~1）：３５００，３２６２，２９５０，１７
２５，１５９２ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５６（Ｍ+）４１３，３２６，１７
１（ＢＰ）１２３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８９（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８５（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．０５
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ3），４．１０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），６．８０〜７．
８０（８Ｈ，ｍ，芳香環），８．３５（１Ｈ，ｓ，Ｎ
Ｈ） （ｃ）Ｎ−ベンジルオキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（４−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）
ベンゼンスルホニル））アミノ］アセトアミドの製法。
−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゼンスルホ
ニル））アミノ］酢酸エチルエステル（１．４８ｇ）を
エタノール（５ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム
（０．１８ｇ）及び水（２ｍｌ）を加えて、室温で２時
間撹拌した。濃縮し、１０％塩酸を加えて酸性にした
後、酢酸エチルで抽出した（１０ｍｌ×３）。酢酸エチ
ル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した。濾過し、
濃縮してシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール
＝３：１）で精製し、目的物１．２５ｇを結晶として得
た。融点５８−５９℃。 ＩＲ（ｃｍ~1）：３５００，３２６２，２９５０，１７
２５，１５９２ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５６（Ｍ+）４１３，３２６，１７
１（ＢＰ）１２３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８９（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８５（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．０５
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ3），４．１０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），６．８０〜７．
８０（８Ｈ，ｍ，芳香環），８．３５（１Ｈ，ｓ，Ｎ
Ｈ） （ｃ）Ｎ−ベンジルオキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（４−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）
ベンゼンスルホニル））アミノ］アセトアミドの製法。
【００８４】
【化４６】
【００８５】２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４
−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゼンスルホ
ニル））アミノ］酢酸（０．８５ｇ）をジメチルホルム
アミド（２０ｍｌ）に溶解し、ＨＯＢｔ（０．３４ｇ）
とＮＥＭ（０．５１ｇ）を加え３０分撹拌した。これに
ベンジルヒドロキシルアミン（０．３５ｇ）、ＷＳＣＤ
Ｉ（０．４２ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。氷水
（２０ｍｌ）にあけ、酢酸エチルで抽出した（１０ｍｌ
×３）。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱
水した。濾過し、濃縮してシリカゲルカラム（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物１．０７
ｇを結晶として得た。融点５８−５９℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３２５６，２９５０，１６８０，１５
９６，１４９７1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８２（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．７５（１Ｈ，sept，ＣＨ），２．８５
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．６０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），４．９２（２Ｈ，
ｓ，ＣＨ2），６．８０〜７．９０（１３Ｈ，ｍ，芳香
環） （ｄ）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（４−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）ベン
ゼンスルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物４
８）の製法。
−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゼンスルホ
ニル））アミノ］酢酸（０．８５ｇ）をジメチルホルム
アミド（２０ｍｌ）に溶解し、ＨＯＢｔ（０．３４ｇ）
とＮＥＭ（０．５１ｇ）を加え３０分撹拌した。これに
ベンジルヒドロキシルアミン（０．３５ｇ）、ＷＳＣＤ
Ｉ（０．４２ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。氷水
（２０ｍｌ）にあけ、酢酸エチルで抽出した（１０ｍｌ
×３）。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱
水した。濾過し、濃縮してシリカゲルカラム（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物１．０７
ｇを結晶として得た。融点５８−５９℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３２５６，２９５０，１６８０，１５
９６，１４９７1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８２（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．７５（１Ｈ，sept，ＣＨ），２．８５
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．６０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），４．９２（２Ｈ，
ｓ，ＣＨ2），６．８０〜７．９０（１３Ｈ，ｍ，芳香
環） （ｄ）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（４−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）ベン
ゼンスルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物４
８）の製法。
【００８６】
【化４７】
【００８７】Ｎ−ベンジルオキシ−２−［（Ｎ−イソブ
チル−Ｎ−（４−（４−メトキシベンゼンスルホニルア
ミノ）ベンゼンスルホニル））アミノ］アセトアミド
（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解
し、これに５％パラジウム・炭素（１０ｍｇ）を入れ、
水素ガスで１時間、室温下で接触還元した。セライトで
濾過し、濃縮してシリカゲルカラム（酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン＝３：１）で精製し、目的物７５０ｍｇを白色
の結晶として得た。融点６１−６２℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３２５６，２９５０，１６７７，１５
９６，１４９７ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００（Ｍ+−３９）３５５，３２６
（ＢＰ）２６２，１７１1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８８（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８０（１Ｈ，sept，ＣＨ），２．９０
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．７０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
３．８６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），６．９０〜７．９０
（８Ｈ，ｍ，芳香環）
チル−Ｎ−（４−（４−メトキシベンゼンスルホニルア
ミノ）ベンゼンスルホニル））アミノ］アセトアミド
（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解
し、これに５％パラジウム・炭素（１０ｍｇ）を入れ、
水素ガスで１時間、室温下で接触還元した。セライトで
濾過し、濃縮してシリカゲルカラム（酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン＝３：１）で精製し、目的物７５０ｍｇを白色
の結晶として得た。融点６１−６２℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３２５６，２９５０，１６７７，１５
９６，１４９７ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００（Ｍ+−３９）３５５，３２６
（ＢＰ）２６２，１７１1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８８（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８０（１Ｈ，sept，ＣＨ），２．９０
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．７０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
３．８６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），６．９０〜７．９０
（８Ｈ，ｍ，芳香環）
【００８８】実施例５． Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−シクロヘキシルメチル−
Ｎ−（４−（２−テノイルアミノ）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物３０）の製法。 （ａ）２−［（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（４−
（２−テノイルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸エチルエステルの製法。
Ｎ−（４−（２−テノイルアミノ）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物３０）の製法。 （ａ）２−［（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（４−
（２−テノイルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸エチルエステルの製法。
【００８９】
【化４８】
【００９０】参考例で示した同様の方法で得られた２−
［（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（４−アミノベン
ゼンスルホニル））アミノ］酢酸エチルエステル（１．
０ｇ）をピリジン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃で撹拌
した。これにテノイルクロライド（０．４１ｇ）を加
え、室温で１時間撹拌した。濃縮し、１０％塩酸を加え
て酸性にした後、酢酸エチルで抽出した（２０ｍｌ×
３）。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水
した。濾過し、濃縮してシリカゲルカラム（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物０．８ｇ
を白色の結晶として得た。 融点１４８−１４９℃。 ＩＲ（ｃｍ~1）：３５０１，３３５７，２９１９，１６
６４，１５９２ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４（Ｍ+）３９２，１９８（Ｂ
Ｐ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８０〜０．９０（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ2），１．１０〜１．３０（６Ｈ，ｍ），
１．５０（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ），１．６０〜１．８０
（５Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），４．０
２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｃ
Ｈ2），７．０５〜７．８０（７Ｈ，ｍ，芳香環），
８．００（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ） （ｂ）２−［（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（４−
（２−テノイルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸（化合物６）の製法。
［（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（４−アミノベン
ゼンスルホニル））アミノ］酢酸エチルエステル（１．
０ｇ）をピリジン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃で撹拌
した。これにテノイルクロライド（０．４１ｇ）を加
え、室温で１時間撹拌した。濃縮し、１０％塩酸を加え
て酸性にした後、酢酸エチルで抽出した（２０ｍｌ×
３）。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水
した。濾過し、濃縮してシリカゲルカラム（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物０．８ｇ
を白色の結晶として得た。 融点１４８−１４９℃。 ＩＲ（ｃｍ~1）：３５０１，３３５７，２９１９，１６
６４，１５９２ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４（Ｍ+）３９２，１９８（Ｂ
Ｐ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８０〜０．９０（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ2），１．１０〜１．３０（６Ｈ，ｍ），
１．５０（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ），１．６０〜１．８０
（５Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），４．０
２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｃ
Ｈ2），７．０５〜７．８０（７Ｈ，ｍ，芳香環），
８．００（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ） （ｂ）２−［（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（４−
（２−テノイルアミノ）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］酢酸（化合物６）の製法。
【００９１】
【化４９】
【００９２】２−［（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−
（４−（２−テノイルアミノ）ベンゼンスルホニル））
アミノ］酢酸エチルエステル（０．８ｇ）をエタノール
（５ｍｌ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（０．２ｇ）
及び水（３ｍｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。濃縮
し、１０％塩酸を加えて酸性にしたと白色の結晶が生じ
る。これを濾過し、エタノールで再結晶させ目的物０．
７ｇを結晶として得た。融点１５８−１５９℃。 ＩＲ（ｃｍ~1）：３４００，２９５０，１７５０，１６
８０，１６００ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９１（Ｍ+−４５）３８１，２６
６，１１１（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８０〜０．９０（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ2），１．１０〜１．２０（３Ｈ，ｍ），
１．５５（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ），１．６０〜１．８０
（５Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．９
５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），７．００〜７．９０（７Ｈ，
ｍ，芳香環） （ｃ）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−シクロヘキシルメ
チル−Ｎ−（４−（２−テノイルアミノ）ベンゼンスル
ホニル））アミノ］アセトアミド（化合物３０）の製
法。
（４−（２−テノイルアミノ）ベンゼンスルホニル））
アミノ］酢酸エチルエステル（０．８ｇ）をエタノール
（５ｍｌ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（０．２ｇ）
及び水（３ｍｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。濃縮
し、１０％塩酸を加えて酸性にしたと白色の結晶が生じ
る。これを濾過し、エタノールで再結晶させ目的物０．
７ｇを結晶として得た。融点１５８−１５９℃。 ＩＲ（ｃｍ~1）：３４００，２９５０，１７５０，１６
８０，１６００ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９１（Ｍ+−４５）３８１，２６
６，１１１（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８０〜０．９０（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ2），１．１０〜１．２０（３Ｈ，ｍ），
１．５５（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ），１．６０〜１．８０
（５Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．９
５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），７．００〜７．９０（７Ｈ，
ｍ，芳香環） （ｃ）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−シクロヘキシルメ
チル−Ｎ−（４−（２−テノイルアミノ）ベンゼンスル
ホニル））アミノ］アセトアミド（化合物３０）の製
法。
【００９３】
【化５０】
【００９４】２−［（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−
（４−（２−テノイルアミノ）ベンゼンスルホニル））
アミノ］酢酸（化合物６）（０．５ｇ）をジメチルホル
ムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（０．２６
ｇ）とＮＥＭ（０．４ｇ）を加え３０分撹拌した。これ
にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１２ｇ）、ＷＳＣＤ
Ｉ（０．３３ｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。氷
水（１０ｍｌ）にあけ、酢酸エチルで抽出した（２０ｍ
ｌ×３）。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で
脱水した。濾過し、濃縮してシリカゲルカラム（クロロ
ホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、目的物０．
９ｇを得た。融点１６５−１６６℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３２９８，２９２０，１５９３，１４
５２，１３１７ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８（Ｍ+−７３）２９５，２６６
（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８０〜１．００（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ2），１．１０〜１．３０（３Ｈ，ｍ），
１．５５（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ），１．６０〜１．８０
（５Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．７
５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），７．１０〜７．９０（７Ｈ，
ｍ，芳香環）
（４−（２−テノイルアミノ）ベンゼンスルホニル））
アミノ］酢酸（化合物６）（０．５ｇ）をジメチルホル
ムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（０．２６
ｇ）とＮＥＭ（０．４ｇ）を加え３０分撹拌した。これ
にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１２ｇ）、ＷＳＣＤ
Ｉ（０．３３ｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。氷
水（１０ｍｌ）にあけ、酢酸エチルで抽出した（２０ｍ
ｌ×３）。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で
脱水した。濾過し、濃縮してシリカゲルカラム（クロロ
ホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、目的物０．
９ｇを得た。融点１６５−１６６℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３２９８，２９２０，１５９３，１４
５２，１３１７ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８（Ｍ+−７３）２９５，２６６
（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８０〜１．００（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ2），１．１０〜１．３０（３Ｈ，ｍ），
１．５５（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ），１．６０〜１．８０
（５Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．７
５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），７．１０〜７．９０（７Ｈ，
ｍ，芳香環）
【００９５】実施例６． Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−
（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］アセトアミド（化合物４０）の製法。 （ａ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メチ
ルフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸エチ
ルエステルの製法。
（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］アセトアミド（化合物４０）の製法。 （ａ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メチ
ルフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸エチ
ルエステルの製法。
【００９６】
【化５１】
【００９７】参考例で示した同様の方法で得た２−
［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホ
ニル））アミノ］酢酸エチルエステル（１．２ｇ）、ｐ
−メチルフェニルボロン酸（０．４２ｇ）、炭酸ナトリ
ウム（０．４４ｇ）、水（２ｍｌ）、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ）及びトル
エン（１０ｍｌ）を入れ加熱還流した（３．５時間）。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を加え、
トルエンで抽出した（２０ｍｌ×２）。トルエン層を数
回飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した。濾過し、濃縮
してシリカゲルカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：３）で精製し、目的物１．２ｇを液体で得た。 ＩＲ（ｃｍ~1）：３４４８，２９５０，１７４６，１３
４１，１１９１ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９０（Ｍ+＋１）３３７，２２１，
１５８（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．１５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3），１．８５
（１Ｈ，sept，ＣＨ），２．５０（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3），３．０５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），４．０５（２
Ｈ，ｓ，ＣＨ2），４．０６（２Ｈ，ｑ，ＣＨ2），６．
６０〜７．９０（８Ｈ，ｍ，芳香環） （ｂ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メチ
ルフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸（化
合物１６）の製法。
［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホ
ニル））アミノ］酢酸エチルエステル（１．２ｇ）、ｐ
−メチルフェニルボロン酸（０．４２ｇ）、炭酸ナトリ
ウム（０．４４ｇ）、水（２ｍｌ）、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ）及びトル
エン（１０ｍｌ）を入れ加熱還流した（３．５時間）。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を加え、
トルエンで抽出した（２０ｍｌ×２）。トルエン層を数
回飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した。濾過し、濃縮
してシリカゲルカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：３）で精製し、目的物１．２ｇを液体で得た。 ＩＲ（ｃｍ~1）：３４４８，２９５０，１７４６，１３
４１，１１９１ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９０（Ｍ+＋１）３３７，２２１，
１５８（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．１５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3），１．８５
（１Ｈ，sept，ＣＨ），２．５０（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3），３．０５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），４．０５（２
Ｈ，ｓ，ＣＨ2），４．０６（２Ｈ，ｑ，ＣＨ2），６．
６０〜７．９０（８Ｈ，ｍ，芳香環） （ｂ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メチ
ルフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸（化
合物１６）の製法。
【００９８】
【化５２】
【００９９】２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４
−メチルフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢
酸エチルエステル（１．２ｇ）にエタノール（５ｍ
ｌ）、水酸化ナトリウム（０．２４ｇ）及び水（１ｍ
ｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。濃縮し、１０％塩
酸を加えて酸性にした。このとき白色の結晶が生じた。
これを濾過し、エタノールで再結晶させ目的物０．７４
ｇを結晶として得た。融点１５０−１５１℃。 ＩＲ（ｃｍ~1）：２９５０，１７２２，１３９２，１２
３０，１１５２ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２（Ｍ+＋１）３１８，２３１，
１５２（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８０（１Ｈ，sept，ＣＨ），２．４０
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ2），３．００（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），
４．００（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），７．２０〜７．９０
（８Ｈ，ｍ，芳香環） （ｃ）Ｎ−ベンジルオキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミドの製法。
−メチルフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢
酸エチルエステル（１．２ｇ）にエタノール（５ｍ
ｌ）、水酸化ナトリウム（０．２４ｇ）及び水（１ｍ
ｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。濃縮し、１０％塩
酸を加えて酸性にした。このとき白色の結晶が生じた。
これを濾過し、エタノールで再結晶させ目的物０．７４
ｇを結晶として得た。融点１５０−１５１℃。 ＩＲ（ｃｍ~1）：２９５０，１７２２，１３９２，１２
３０，１１５２ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２（Ｍ+＋１）３１８，２３１，
１５２（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８０（１Ｈ，sept，ＣＨ），２．４０
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ2），３．００（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），
４．００（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），７．２０〜７．９０
（８Ｈ，ｍ，芳香環） （ｃ）Ｎ−ベンジルオキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミドの製法。
【０１００】
【化５３】
【０１０１】２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４
−メチルフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢
酸（化合物１６）（０．３ｇ）をジメチルホルムアミド
（２０ｍｌ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（０．２５ｇ）とＮ
ＥＭ（０．３８ｇ）を加え３０分撹拌した。これにベン
ジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２６ｇ）、ＷＳＣ
ＤＩ（０．３１ｇ）を加え室温で撹拌した。酢酸エチル
で抽出した（２０ｍｌ×３）。酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗浄し、芒硝で脱水した。濾過し、濃縮して目的物
０．２６ｇを白色の結晶として得た。融点１４３−１４
４℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３２７４，２９２０，１６８３，１４
８２，１３３８ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６６（Ｍ+）３１６，２３５（Ｂ
Ｐ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８６（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８０（１Ｈ，sept，ＣＨ），２．４１
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．９３（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），
３．６５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），４．９５（２Ｈ，ｓ，
ＣＨ2），７．２０〜７．９０（１３Ｈ，ｍ，芳香
環），９．２０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ） （ｄ）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホニル））
アミノ］アセトアミド（化合物４０）の製法。
−メチルフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢
酸（化合物１６）（０．３ｇ）をジメチルホルムアミド
（２０ｍｌ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（０．２５ｇ）とＮ
ＥＭ（０．３８ｇ）を加え３０分撹拌した。これにベン
ジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２６ｇ）、ＷＳＣ
ＤＩ（０．３１ｇ）を加え室温で撹拌した。酢酸エチル
で抽出した（２０ｍｌ×３）。酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗浄し、芒硝で脱水した。濾過し、濃縮して目的物
０．２６ｇを白色の結晶として得た。融点１４３−１４
４℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３２７４，２９２０，１６８３，１４
８２，１３３８ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６６（Ｍ+）３１６，２３５（Ｂ
Ｐ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８６（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８０（１Ｈ，sept，ＣＨ），２．４１
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．９３（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），
３．６５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），４．９５（２Ｈ，ｓ，
ＣＨ2），７．２０〜７．９０（１３Ｈ，ｍ，芳香
環），９．２０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ） （ｄ）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホニル））
アミノ］アセトアミド（化合物４０）の製法。
【０１０２】
【化５４】
【０１０３】Ｎ−ベンジルオキシ−２−［（Ｎ−イソブ
チル−Ｎ−（４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスル
ホニル））アミノ］アセトアミド（０．２５ｇ）をテト
ラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、これに５％パラ
ジウム・炭素（２０ｍｇ）を加えて水素ガスで２時間接
触還元し、セライトで濾過し、濃縮した。この濃縮によ
って生じた結晶をエタノールで再結晶させ、目的物０．
１４ｇを得た。融点１５５−１５６℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３２１４，２９５０，１６５９，１５
９６，１３３８ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０（Ｍ+−１６）３０３，２３
１，１６７（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９４（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８８（１Ｈ，sept，ＣＨ），２．４１
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），３．００（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），
３．７４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），７．２０〜７．９０
（８Ｈ，ｍ，芳香環），９．３９（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）
チル−Ｎ−（４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスル
ホニル））アミノ］アセトアミド（０．２５ｇ）をテト
ラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、これに５％パラ
ジウム・炭素（２０ｍｇ）を加えて水素ガスで２時間接
触還元し、セライトで濾過し、濃縮した。この濃縮によ
って生じた結晶をエタノールで再結晶させ、目的物０．
１４ｇを得た。融点１５５−１５６℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３２１４，２９５０，１６５９，１５
９６，１３３８ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０（Ｍ+−１６）３０３，２３
１，１６７（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９４（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８８（１Ｈ，sept，ＣＨ），２．４１
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），３．００（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），
３．７４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），７．２０〜７．９０
（８Ｈ，ｍ，芳香環），９．３９（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）
【０１０４】実施例７． ２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ
フェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸（化合
物５１）の製法
フェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸（化合
物５１）の製法
【０１０５】
【化５５】
【０１０６】実施例２の（ｂ）で得た２−［（Ｎ−イソ
ブチル−Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）ベンゼン
スルホニル））アミノ］酢酸（化合物１７）（０．２５
ｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、そこへ三臭
化硼素（０．４ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し
た。濃縮し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍｌ×２）。
酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した。
次いで濾過し、濃縮し、シリカゲルカルシウム（クロロ
ホルム：メタノール＝３：１）で精製した。目的物０．
２０ｇを白色結晶で得た。融点１７０−１７１℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３３５８，３１６８，１７２８，１６
１１，１１４０ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６３（Ｍ+），３０５，２３３，１
６９（ＢＰ）１３９，1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８５（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．０８
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），４．０１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
６．９０−７．９０（８Ｈ，ｍ，芳香環）
ブチル−Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）ベンゼン
スルホニル））アミノ］酢酸（化合物１７）（０．２５
ｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、そこへ三臭
化硼素（０．４ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し
た。濃縮し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍｌ×２）。
酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した。
次いで濾過し、濃縮し、シリカゲルカルシウム（クロロ
ホルム：メタノール＝３：１）で精製した。目的物０．
２０ｇを白色結晶で得た。融点１７０−１７１℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３３５８，３１６８，１７２８，１６
１１，１１４０ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６３（Ｍ+），３０５，２３３，１
６９（ＢＰ）１３９，1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８５（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．０８
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），４．０１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
６．９０−７．９０（８Ｈ，ｍ，芳香環）
【０１０７】実施例８． Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−
（４−ヒドロキシフェニル）ベンゼンスルホニル））ア
ミノ］アセトアミド（化合物５２）の製法
（４−ヒドロキシフェニル）ベンゼンスルホニル））ア
ミノ］アセトアミド（化合物５２）の製法
【０１０８】
【化５６】
【０１０９】実施例２の（ｄ）で得たＮ−ヒドロキシ−
２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メトキシフ
ェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］アセトアミド
（化合物４１）（０．１０ｇ）を塩化メチレン（５ｍ
ｌ）に溶解し、そこへ三臭化硼素（０．３ｍｌ）を室温
で加えて３．５時間撹拌した。濃縮し、シリカゲルカル
シウム（クロロホルム：メタノール＝３：１）で精製し
た。目的物０．０８ｇを白色結晶で得た。融点５６−５
７℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３２６２，２９５６，１６７４，１５
９０，１３９２ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０５（Ｍ+−７３），２６２，２３
３（ＢＰ），１６７，１１５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：０．９２（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８５（１Ｈ，sept，ＣＨ），２．９５
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．７４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
６．９０−７．９０（８Ｈ，ｍ，芳香環）
２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−メトキシフ
ェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］アセトアミド
（化合物４１）（０．１０ｇ）を塩化メチレン（５ｍ
ｌ）に溶解し、そこへ三臭化硼素（０．３ｍｌ）を室温
で加えて３．５時間撹拌した。濃縮し、シリカゲルカル
シウム（クロロホルム：メタノール＝３：１）で精製し
た。目的物０．０８ｇを白色結晶で得た。融点５６−５
７℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３２６２，２９５６，１６７４，１５
９０，１３９２ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０５（Ｍ+−７３），２６２，２３
３（ＢＰ），１６７，１１５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：０．９２（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８５（１Ｈ，sept，ＣＨ），２．９５
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．７４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
６．９０−７．９０（８Ｈ，ｍ，芳香環）
【０１１０】実施例９． ２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（３−アミノフェ
ニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸（化合物５
５）の製法 （ａ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（３−ニト
ロフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸エチ
ルエステルの製法。
ニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸（化合物５
５）の製法 （ａ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（３−ニト
ロフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸エチ
ルエステルの製法。
【０１１１】
【化５７】
【０１１２】参考例で示したと同様な方法により得た２
−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−ブロモベンゼンスル
ホニル））アミノ］酢酸エチルエステル（１．０ｇ）、
ｍ−ニトロフェニルボロン酸（０．８ｇ）、炭酸ナトリ
ウム（１．０ｇ）、水（５ｍｌ）、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（１５ｍｇ）及びトルエ
ン（３０ｍｌ）を入れ加熱還流した（３．５時間）。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）を加えトル
エンで抽出した（２０ｍｌ×２）。トルエン層を数回飽
和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した。濾過し、濃縮して
シリカゲルカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
３）で精製し、目的物１．４ｇを液体で得た。融点７６
−７８℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：２９５０，２８６６，１７３７，１５
３０，１４６７ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１（Ｍ+），３７７，３４７，２
６７，８９（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．２０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2），１．８８
（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｃ
Ｈ2），４．０８（２Ｈ，ｑ，ＣＨ2），４．１０（２
Ｈ，ｓ，ＣＨ2），７．６０−８．５０（８Ｈ，ｍ，芳
香環） （ｂ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（３−ニト
ロフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸の製
法。
−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−ブロモベンゼンスル
ホニル））アミノ］酢酸エチルエステル（１．０ｇ）、
ｍ−ニトロフェニルボロン酸（０．８ｇ）、炭酸ナトリ
ウム（１．０ｇ）、水（５ｍｌ）、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（１５ｍｇ）及びトルエ
ン（３０ｍｌ）を入れ加熱還流した（３．５時間）。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）を加えトル
エンで抽出した（２０ｍｌ×２）。トルエン層を数回飽
和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した。濾過し、濃縮して
シリカゲルカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
３）で精製し、目的物１．４ｇを液体で得た。融点７６
−７８℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：２９５０，２８６６，１７３７，１５
３０，１４６７ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１（Ｍ+），３７７，３４７，２
６７，８９（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．２０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2），１．８８
（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｃ
Ｈ2），４．０８（２Ｈ，ｑ，ＣＨ2），４．１０（２
Ｈ，ｓ，ＣＨ2），７．６０−８．５０（８Ｈ，ｍ，芳
香環） （ｂ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（３−ニト
ロフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸の製
法。
【０１１３】
【化５８】
【０１１４】２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（３
−ニトロフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢
酸エチルエステル（１．０ｇ）にエタノール（１０ｍ
ｌ）、水酸化ナトリウム（０．１４ｇ）及び水（５ｍ
ｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。濃縮し、１０％塩
酸を加えて酸性にした。酢酸エチルで抽出し（２０ｍｌ
×２）、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水
した。濾過し、濃縮した。目的物（白色結晶）を０．８
ｇ得た。融点１８０−１８１℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３０７６，２９５０，２９１４，１７
２５，１７０４ ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３１（Ｍ+−１６１），１５２（Ｂ
Ｐ），８４，４５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９２（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８８（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．１０
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），４．０８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
７．６０〜８．６０（８Ｈ，ｍ，芳香環） （ｃ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（３−アミ
ノフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸（化
合物５５）の製法。
−ニトロフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢
酸エチルエステル（１．０ｇ）にエタノール（１０ｍ
ｌ）、水酸化ナトリウム（０．１４ｇ）及び水（５ｍ
ｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。濃縮し、１０％塩
酸を加えて酸性にした。酢酸エチルで抽出し（２０ｍｌ
×２）、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水
した。濾過し、濃縮した。目的物（白色結晶）を０．８
ｇ得た。融点１８０−１８１℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３０７６，２９５０，２９１４，１７
２５，１７０４ ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３１（Ｍ+−１６１），１５２（Ｂ
Ｐ），８４，４５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９２（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８８（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．１０
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），４．０８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
７．６０〜８．６０（８Ｈ，ｍ，芳香環） （ｃ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（３−アミ
ノフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸（化
合物５５）の製法。
【０１１５】
【化５９】
【０１１６】２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（３
−ニトロフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢
酸（０．５ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶
解させ、これに５％パラジウム・炭素（１０ｍｇ）を入
れ、水素ガスで１時間接触還元した。セライトで濾過
し、濃縮した。生じた結晶をエタノールで再結晶した。
目的物０．３ｇを得た。融点７８−８０℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３４０６，２９４４，１７４０，１６
００，１１８０ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６３（Ｍ+＋１），２３３，１６
８，１４１，８０（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８５（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．０８
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），４．００（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
６．８０〜７．９０（８Ｈ，ｍ，芳香環）
−ニトロフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢
酸（０．５ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶
解させ、これに５％パラジウム・炭素（１０ｍｇ）を入
れ、水素ガスで１時間接触還元した。セライトで濾過
し、濃縮した。生じた結晶をエタノールで再結晶した。
目的物０．３ｇを得た。融点７８−８０℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３４０６，２９４４，１７４０，１６
００，１１８０ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６３（Ｍ+＋１），２３３，１６
８，１４１，８０（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８５（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．０８
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），４．００（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
６．８０〜７．９０（８Ｈ，ｍ，芳香環）
【０１１７】実施例１０． Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−
（３−アミノフェニル）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］アセトアミド（化合物５６）の製法 （ａ）Ｎ−ベンジルオキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（４−（３−ニトロフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミドの製法
（３−アミノフェニル）ベンゼンスルホニル））アミ
ノ］アセトアミド（化合物５６）の製法 （ａ）Ｎ−ベンジルオキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（４−（３−ニトロフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミドの製法
【０１１８】
【化６０】
【０１１９】実施例９の（ｂ）で得た２−［（Ｎ−イソ
ブチル−Ｎ−（４−（３−ニトロフェニル）ベンゼンス
ルホニル））アミノ］酢酸（０．８ｇ）をジメチルホル
ムアミド（２０ｍｌ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（０．３７
ｇ）とＮＥＭ（０．４７ｇ）を加え３０分撹拌した。こ
れにベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３９
ｇ）、ＷＳＣＤＩ（０．４６ｇ）を加え、室温で６時間
撹拌した。氷水（５０ｍｌ）にあけ、酢酸エチルで抽出
した（３０ｍｌ×３）。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗
浄し、芒硝で脱水した。濾過し、濃縮した。生じた結晶
を酢酸エチルで再結晶して目的物０．７ｇを白色結晶で
得た。融点１３３−１３４℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：２９４４，２８６６，１６７４，１５
３０，１３４４ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８（Ｍ+−１０９），３５８，３
０４，２４４，１６８（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９２（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８６（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．０２
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．３５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
３．８０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），４．８５（２Ｈ，ｓ，
ＣＨ2），７．３０〜８．４０（１３Ｈ，ｍ，芳香
環），８．５０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）
ブチル−Ｎ−（４−（３−ニトロフェニル）ベンゼンス
ルホニル））アミノ］酢酸（０．８ｇ）をジメチルホル
ムアミド（２０ｍｌ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（０．３７
ｇ）とＮＥＭ（０．４７ｇ）を加え３０分撹拌した。こ
れにベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３９
ｇ）、ＷＳＣＤＩ（０．４６ｇ）を加え、室温で６時間
撹拌した。氷水（５０ｍｌ）にあけ、酢酸エチルで抽出
した（３０ｍｌ×３）。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗
浄し、芒硝で脱水した。濾過し、濃縮した。生じた結晶
を酢酸エチルで再結晶して目的物０．７ｇを白色結晶で
得た。融点１３３−１３４℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：２９４４，２８６６，１６７４，１５
３０，１３４４ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８（Ｍ+−１０９），３５８，３
０４，２４４，１６８（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９２（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８６（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．０２
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．３５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
３．８０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），４．８５（２Ｈ，ｓ，
ＣＨ2），７．３０〜８．４０（１３Ｈ，ｍ，芳香
環），８．５０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）
【０１２０】（ｂ）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソ
ブチル−Ｎ−（４−（３−アミノフェニル）ベンゼンス
ルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物５６）の製
法
ブチル−Ｎ−（４−（３−アミノフェニル）ベンゼンス
ルホニル））アミノ］アセトアミド（化合物５６）の製
法
【０１２１】
【化６１】
【０１２２】Ｎ−ベンジルオキシ−２−［（Ｎ−イソブ
チル−Ｎ−（４−（３−ニトロフェニル）ベンゼンスル
ホニル））アミノ］アセトアミド（０．７ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、これに５％パラ
ジウム・炭素（２０ｍｇ）を入れ、水素ガスで２．５時
間接触還元した。セライトで濾過し、濃縮し、シリカゲ
ルカラム（クロロホルム：メタノール＝３：１）で精製
し、目的物０．３ｇを結晶として得た。融点６５−６６
℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３３４０，３２０８，２９４４，１６
７４，１５９３ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１８（Ｍ+−５９），３０４，２３
２，１６８（ＢＰ），１５２1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．７０（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ2），１．８５
（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．００（２Ｈ，ｄ，Ｃ
Ｈ2），３．７５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），６．６０〜７．
９０（８Ｈ，ｍ，芳香環），９．４２（１Ｈ，ｂｓ，Ｎ
Ｈ）
チル−Ｎ−（４−（３−ニトロフェニル）ベンゼンスル
ホニル））アミノ］アセトアミド（０．７ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、これに５％パラ
ジウム・炭素（２０ｍｇ）を入れ、水素ガスで２．５時
間接触還元した。セライトで濾過し、濃縮し、シリカゲ
ルカラム（クロロホルム：メタノール＝３：１）で精製
し、目的物０．３ｇを結晶として得た。融点６５−６６
℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３３４０，３２０８，２９４４，１６
７４，１５９３ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１８（Ｍ+−５９），３０４，２３
２，１６８（ＢＰ），１５２1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．７０（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ2），１．８５
（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．００（２Ｈ，ｄ，Ｃ
Ｈ2），３．７５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），６．６０〜７．
９０（８Ｈ，ｍ，芳香環），９．４２（１Ｈ，ｂｓ，Ｎ
Ｈ）
【０１２３】実施例１１． ２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−カルボキシ
フェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸（化合
物５７）の製法。 （ａ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−シア
ノフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸エチ
ルエステルの製法。
フェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸（化合
物５７）の製法。 （ａ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−シア
ノフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸エチ
ルエステルの製法。
【０１２４】
【化６２】
【０１２５】参考例で示したと同様な方法により得た２
−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−ブロモベンゼンスル
ホニル））アミノ］酢酸エチルエステル（２．５ｇ）、
４−シアノフェニルボロン酸（１．１５ｇ）、炭酸ナト
リウム（１．６８ｇ）、水（１０ｍｌ）及びトルエン
（３０ｍｌ）を入れ、加熱還流した（３．５時間）。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）を加え、ト
ルエンで抽出した（３０ｍｌ×３）。トルエン層を数回
飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した。濾過し、濃縮し
てシリカゲルカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
３）で精製し、目的物２．４ｇを液体で得た。 ＩＲ（ｃｍ~1）：２９５０，２８６６，２２２４，１７
３７，１５９２ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５７（Ｍ+−４３），３２７，２４
２，１７８（ＢＰ），１５１1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９２（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．２０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3），１．８８
（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｃ
Ｈ2），４．０８（２Ｈ，ｑ，ＣＨ2），４．０９（２
Ｈ，ｓ，ＣＨ2），７．６０〜７．９０（８Ｈ，ｍ，芳
香環） （ｂ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−シア
ノフェニルベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸の製
法。
−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−ブロモベンゼンスル
ホニル））アミノ］酢酸エチルエステル（２．５ｇ）、
４−シアノフェニルボロン酸（１．１５ｇ）、炭酸ナト
リウム（１．６８ｇ）、水（１０ｍｌ）及びトルエン
（３０ｍｌ）を入れ、加熱還流した（３．５時間）。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）を加え、ト
ルエンで抽出した（３０ｍｌ×３）。トルエン層を数回
飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した。濾過し、濃縮し
てシリカゲルカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
３）で精製し、目的物２．４ｇを液体で得た。 ＩＲ（ｃｍ~1）：２９５０，２８６６，２２２４，１７
３７，１５９２ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５７（Ｍ+−４３），３２７，２４
２，１７８（ＢＰ），１５１1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９２（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．２０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3），１．８８
（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｃ
Ｈ2），４．０８（２Ｈ，ｑ，ＣＨ2），４．０９（２
Ｈ，ｓ，ＣＨ2），７．６０〜７．９０（８Ｈ，ｍ，芳
香環） （ｂ）２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−シア
ノフェニルベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸の製
法。
【０１２６】
【化６３】
【０１２７】２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４
−シアノフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢
酸エチルエステル（２．４０ｇ）にエタノール（１０ｍ
ｌ），水酸化ナトリウム（０．３６ｇ）及び水（５ｍ
ｌ）を入れ室温で１．５時間撹拌した。濃縮し、１０％
塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し（２０ｍｌ×
３）、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水し
た。濾過し、濃縮してシリカゲルカラム（クロロホル
ム：メタノール＝７：１）で精製した。目的物を白色結
晶（１．７９ｇ）で得た。融点１２９−１３０℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３０５８，２９５６，２２１８，１７
２２，１５９６ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５６（Ｍ+−１６），３２９，２４
２，１７８（ＢＰ），１５１1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８０（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．０５
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），４．０５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
７．６０〜８．９０（８Ｈ，ｍ，芳香環） （ｃ）２−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−カルボ
キシフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸
（化合物５７）の製法。
−シアノフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢
酸エチルエステル（２．４０ｇ）にエタノール（１０ｍ
ｌ），水酸化ナトリウム（０．３６ｇ）及び水（５ｍ
ｌ）を入れ室温で１．５時間撹拌した。濃縮し、１０％
塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し（２０ｍｌ×
３）、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水し
た。濾過し、濃縮してシリカゲルカラム（クロロホル
ム：メタノール＝７：１）で精製した。目的物を白色結
晶（１．７９ｇ）で得た。融点１２９−１３０℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３０５８，２９５６，２２１８，１７
２２，１５９６ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５６（Ｍ+−１６），３２９，２４
２，１７８（ＢＰ），１５１1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８０（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．０５
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），４．０５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
７．６０〜８．９０（８Ｈ，ｍ，芳香環） （ｃ）２−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４−カルボ
キシフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢酸
（化合物５７）の製法。
【０１２８】
【化６４】
【０１２９】２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（４
−シアノフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢
酸（０．１ｇ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、そこ
へ水酸化カリウム（０．０７ｇ）及び水（２ｍｌ）入れ
加熱還流した（３時間）。濃縮し、そこへ水（１０ｍ
ｌ）を加え、１０％塩酸で酸性にした。白色結晶が生じ
る。結晶を濾過し、エタノールで再結晶し、目的物を白
色結晶（０．６ｇ）で得た。融点＞２５０℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：２９５０，２６６２，１７１９，１６
８９，１４２５ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９（Ｍ+−４２），２３０，１９
７，１５２，８０（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８８（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．９５（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．０５
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），４．０２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
７．８０〜８．２０（８Ｈ，ｍ，芳香環）
−シアノフェニル）ベンゼンスルホニル））アミノ］酢
酸（０．１ｇ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、そこ
へ水酸化カリウム（０．０７ｇ）及び水（２ｍｌ）入れ
加熱還流した（３時間）。濃縮し、そこへ水（１０ｍ
ｌ）を加え、１０％塩酸で酸性にした。白色結晶が生じ
る。結晶を濾過し、エタノールで再結晶し、目的物を白
色結晶（０．６ｇ）で得た。融点＞２５０℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：２９５０，２６６２，１７１９，１６
８９，１４２５ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９（Ｍ+−４２），２３０，１９
７，１５２，８０（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８８（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．９５（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．０５
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），４．０２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
７．８０〜８．２０（８Ｈ，ｍ，芳香環）
【０１３０】実施例１２． Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−
（４−カルボキシフェニル）ベンゼンスルホニル））ア
ミノ］アセトアミド（化合物５８）の製法。 （ａ）Ｎ−ベンジルオキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミドの製法。
（４−カルボキシフェニル）ベンゼンスルホニル））ア
ミノ］アセトアミド（化合物５８）の製法。 （ａ）Ｎ−ベンジルオキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミドの製法。
【０１３１】
【化６５】
【０１３２】実施例１１の（ｂ）で得た２−［（Ｎ−イ
ソブチル−Ｎ−（４−（４−シアノフェニルベンゼンス
ルホニル））アミノ］酢酸（１．５ｇ）をジメチルホル
ムアミド（３０ｍｌ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（０．７４
ｇ）とＮＥＭ（１．１１ｇ）を加え３０分間撹拌した。
そこへベンジルヒドロキシアミン塩酸塩（０．７７
ｇ）、ＷＳＣＤＩ（０．９３ｇ）を加え、室温で８時間
撹拌した。氷水（５０ｍｌ）にあける。白色結晶が析出
した。結晶を濾過し、水洗いを行ない乾燥して目的物
（１．８６ｇ）を白色結晶で得た。融点１５４−１５５
℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：２９５０，２２１８，１６８３，１５
９６，１４８５ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２７（Ｍ+−１５０），２４２，１
７８，１０５，７７（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８０（１Ｈ，sept，ＣＨ），２．９５
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．７０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
４．９５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），７．３０〜７．９０
（１３Ｈ，ｍ，芳香環），９．２０（１Ｈ，ｂｓ，Ｎ
Ｈ） （ｂ）Ｎ−ベンジルオキシ−２−［（Ｎ−イソブチル）
−Ｎ−（４−（４−カルボキシフェニル）ベンゼンスル
ホニル））アミノ］アセトアミドの製法。
ソブチル−Ｎ−（４−（４−シアノフェニルベンゼンス
ルホニル））アミノ］酢酸（１．５ｇ）をジメチルホル
ムアミド（３０ｍｌ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（０．７４
ｇ）とＮＥＭ（１．１１ｇ）を加え３０分間撹拌した。
そこへベンジルヒドロキシアミン塩酸塩（０．７７
ｇ）、ＷＳＣＤＩ（０．９３ｇ）を加え、室温で８時間
撹拌した。氷水（５０ｍｌ）にあける。白色結晶が析出
した。結晶を濾過し、水洗いを行ない乾燥して目的物
（１．８６ｇ）を白色結晶で得た。融点１５４−１５５
℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：２９５０，２２１８，１６８３，１５
９６，１４８５ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２７（Ｍ+−１５０），２４２，１
７８，１０５，７７（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８０（１Ｈ，sept，ＣＨ），２．９５
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．７０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
４．９５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），７．３０〜７．９０
（１３Ｈ，ｍ，芳香環），９．２０（１Ｈ，ｂｓ，Ｎ
Ｈ） （ｂ）Ｎ−ベンジルオキシ−２−［（Ｎ−イソブチル）
−Ｎ−（４−（４−カルボキシフェニル）ベンゼンスル
ホニル））アミノ］アセトアミドの製法。
【０１３３】
【化６６】
【０１３４】Ｎ−ベンジルオキシ−２−［（Ｎ−イソブ
チル−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）ベンゼンスル
ホニル））アミノ］アセトアミド（１．０ｇ）をエタノ
ール（１０ｍｌ）に溶解させ、そこへ水酸化カリウム
（０．５８ｇ）及び水（５ｍｌ）入れ加熱還流した（５
時間）。濃縮し、そこへ水（２０ｍｌ）加え、１０％塩
酸で酸性にした。白色結晶が析出した。結晶を濾過し、
水洗いを行ない、乾燥したと目的物（０．４ｇ）を白色
結晶で得た。融点１９２−１９３℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３１７２，２９５０，１６８６，１６
０８，１４２２ ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１（Ｍ+−２０５），２６１，１
９７，１０５，７７（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８０（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．００
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．８０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
４．９０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），７．２０〜８．２０
（１３Ｈ，ｍ，芳香環） （ｃ）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（４−（４−カルボキシフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物５８）の製法。
チル−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）ベンゼンスル
ホニル））アミノ］アセトアミド（１．０ｇ）をエタノ
ール（１０ｍｌ）に溶解させ、そこへ水酸化カリウム
（０．５８ｇ）及び水（５ｍｌ）入れ加熱還流した（５
時間）。濃縮し、そこへ水（２０ｍｌ）加え、１０％塩
酸で酸性にした。白色結晶が析出した。結晶を濾過し、
水洗いを行ない、乾燥したと目的物（０．４ｇ）を白色
結晶で得た。融点１９２−１９３℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３１７２，２９５０，１６８６，１６
０８，１４２２ ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１（Ｍ+−２０５），２６１，１
９７，１０５，７７（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．８０（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．００
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．８０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
４．９０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），７．２０〜８．２０
（１３Ｈ，ｍ，芳香環） （ｃ）Ｎ−ヒドロキシ−２−［（Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（４−（４−カルボキシフェニル）ベンゼンスルホニ
ル））アミノ］アセトアミド（化合物５８）の製法。
【０１３５】
【化６７】
【０１３６】Ｎ−ベンジルオキシ−２−［（Ｎ−イソブ
チル−Ｎ−（４−（４−カルボキシフェニル）ベンゼン
スルホニル））アミノ］アセトアミド（０．４ｇ）をテ
トラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、これに５％
パラジウム・炭素（１００ｍｌ）を入れ水素ガスで１時
間接触還元した。セライトで濾過し、濃縮した。白色結
晶が析出した。エタノール５ｍｌで再結晶を行ない目的
物（０．２５ｇ）を白色結晶で得た。融点２１４−２１
５℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３２５６，２９５０，１６８３，１６
０８，１４２５ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３（Ｍ+−７３），２９０，２６
１，１９９，１５２（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．９５（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．７５（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．００
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．７９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
７．９０〜８．２０（８Ｈ，ｍ，芳香環），８．９８
（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）
チル−Ｎ−（４−（４−カルボキシフェニル）ベンゼン
スルホニル））アミノ］アセトアミド（０．４ｇ）をテ
トラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、これに５％
パラジウム・炭素（１００ｍｌ）を入れ水素ガスで１時
間接触還元した。セライトで濾過し、濃縮した。白色結
晶が析出した。エタノール５ｍｌで再結晶を行ない目的
物（０．２５ｇ）を白色結晶で得た。融点２１４−２１
５℃ ＩＲ（ｃｍ~1）：３２５６，２９５０，１６８３，１６
０８，１４２５ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３（Ｍ+−７３），２９０，２６
１，１９９，１５２（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．９５（６Ｈ，ｄ，（Ｃ
Ｈ3）2），１．７５（１Ｈ，sept，ＣＨ），３．００
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．７９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），
７．９０〜８．２０（８Ｈ，ｍ，芳香環），８．９８
（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）
【０１３７】
【表２】
【０１３８】
【発明の効果】本発明の新規な化合物は、優れたマトリ
ックスメタロプロチナーゼ（ＭＭＰｓ）阻害作用を有
し、ＭＭＰｓによる細胞外マトリックスの破壊に起因す
る疾患の治療薬や予防薬に有用であり、経口投与で薬効
を発揮できる利点が期待できる。
ックスメタロプロチナーゼ（ＭＭＰｓ）阻害作用を有
し、ＭＭＰｓによる細胞外マトリックスの破壊に起因す
る疾患の治療薬や予防薬に有用であり、経口投与で薬効
を発揮できる利点が期待できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 Ａ６１Ｋ 31/38 31/63 31/63 ＡＤＵ ＡＤＵ Ｃ０７Ｃ 303/38 Ｃ０７Ｃ 303/38 311/19 311/19 311/29 311/29 Ｃ０７Ｄ 333/18 Ｃ０７Ｄ 333/18 333/38 333/38 (72)発明者 小林 義典 長野県更埴市大字森2526
Claims (8)
- 【請求項１】次式の一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ1は低級アルキル基、複素環、フェニル基、
又は低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基で置換さ
れた置換フェニル基である。Ｒ2は−ＣＯＯＨ基、−Ｃ
ＯＮＨＯＨ基又は−ＣＯＯＣ2Ｈ5基である。Ａは、
（１）−Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｒ3基（Ｐｈはフェニル基、
Ｒ3はフェニル基、又は低級アルキル基、低級アルコキ
シ基若しくは−Ｏ−（ＣＨ2）nＮＨ2基（ｎ＝１〜３）
で置換された置換フェニル基、又はチエニル基、又は低
級アルキル基で置換された置換チエニル基、又はピリジ
ル基）、（２）−Ｒ4−Ｒ5基（Ｒ4はフェニル基又はチ
エニル基、Ｒ5はフェニル基、又は低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ
ル基若しくはシアノ基で置換された置換フェニル基、又
はチエニル基、又は低級アルキル基で置換された置換チ
エニル基）、及び（３）−Ｐｈ−ＮＨＳＯ2−Ｒ6基（Ｐ
ｈはフェニル基、Ｒ6はフェニル基、又は低級アルキル
基若しくは低級アルコキシ基で置換された置換フェニル
基）からなる群より選ばれた基である。〕で示される化
合物又は薬学的に許容し得る塩。 - 【請求項２】次式の一般式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1は前記と同じである。Ｒ7は１〜３個の炭素
原子を含むアルキル基である。）で示される化合物と、
次式の一般式（III）： 【化３】 （式中、Ｒ3は前記と同じであり、Ｒ8はハロゲン原子で
ある。）で示される化合物を塩基存在下で反応させ、次
式の一般式（IＶ）： 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ3及びＲ7は前記と同じである。）で示
される化合物となし、次でこの一般式（IＶ）の化合物
を加水分解することを特徴とする一般式（Ｖ）： 【化５】 （式中、Ｒ1及びＲ3は前記と同じである。）で示される
化合物の製造方法。 - 【請求項３】請求項２記載の一般式（Ｖ）で示される化
合物にＮＨ2ＯＨを縮合剤の存在下で反応させることを
特徴とする一般式（ＶI）： 【化６】 （式中、Ｒ1及びＲ3は前記と同じである。）で示される
化合物の製造方法。 - 【請求項４】次式の一般式（ＶII）： 【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ4及びＲ7は前記と同じであり、Ｒ8はハ
ロゲン原子である。）で示される化合物と、次式の一般
式（ＶIII）又は（IＸ）： 【化８】 （式中、Ｒ5は前記と同じであり、Ｒ8はハロゲン原子を
表す。） 【化９】 （式中、Ｒ5は前記と同じである。）で示される化合物
とを、パラジウム化合物を触媒に用いて塩基存在下で反
応させ、次式の一般式（Ｘ）： 【化１０】 （式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7は前記と同じである。）
で示される化合物となし、次でこの一般式（Ｘ）の化合
物を加水分解することを特徴とする次式の一般式（Ｘ
Ｉ）： 【化１１】 （式中、Ｒ1、Ｒ4、及びＲ5は前記と同じである。）で
示される化合物の製造方法。 - 【請求項５】請求項４記載の一般式（ＸI）で示される
化合物にＮＨ2ＯＨを縮合剤の存在下で反応させること
を特徴とする一般式（ＸII）： 【化１２】 （式中、Ｒ1、Ｒ4、及びＲ5は前記と同じである。）で
示される化合物の製造方法。 - 【請求項６】次式の一般式（II）： 【化１３】 （式中、Ｒ1、Ｒ7前記と同じである）で示される化合物
と、一般式Ｒ8−ＳＯ2−Ｒ6（一般式ＸIII、式中のＲ6
は前記と同じであり、Ｒ8はハロゲン原子を示す。）と
を、塩基存在下で反応させ、次式の一般式（ＸIＶ）： 【化１４】 （式中、Ｒ1、Ｒ6及びＲ7は前記と同じである。）で示
される化合物となし、次でこの一般式（ＸIＶ）の化合
物を加水分解することを特徴とする一般式（ＸＶ）： 【化１５】 （式中、Ｒ1及びＲ6は前記と同じである。）で示される
化合物の製造方法。 - 【請求項７】請求項６記載の一般式（ＸＶ）で示される
化合物にＮＨ2ＯＨを縮合剤の存在下で反応させること
を特徴とする一般式（ＸＶI）： 【化１６】 （式中、Ｒ1及びＲ6は前記と同じである。）で示される
化合物の製造方法。 - 【請求項８】次式の一般式（Ｉ）： 【化１７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＡは前記と同じである。）で示さ
れる化合物又はその薬学的に許容し得る塩を有効成分と
するマトリックスメタロプロテイナーゼによる細胞外マ
トリックスの破壊に起因する疾患の治療及び／又は予防
のための医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4012298A JPH11236369A (ja) | 1998-02-23 | 1998-02-23 | スルホンアミド誘導体及びその製造法並びにこれを含有する医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4012298A JPH11236369A (ja) | 1998-02-23 | 1998-02-23 | スルホンアミド誘導体及びその製造法並びにこれを含有する医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11236369A true JPH11236369A (ja) | 1999-08-31 |
Family
ID=12572028
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4012298A Pending JPH11236369A (ja) | 1998-02-23 | 1998-02-23 | スルホンアミド誘導体及びその製造法並びにこれを含有する医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11236369A (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1088815A1 (en) * | 1999-09-28 | 2001-04-04 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Pharmaceutically active sulfonyl amino acid derivatives |
| WO2001005389A3 (en) * | 1999-07-16 | 2001-08-02 | Searle & Co | N-sulfonylaminiacid derivatives as inhibitors of metalloprteinase |
| WO2002003994A1 (en) * | 2000-07-12 | 2002-01-17 | G.D. Searle & Co. | N sulfonyl aminoacid derivatives as inhibitors of metalloproteinase |
| JP2002105073A (ja) * | 2000-09-27 | 2002-04-10 | Shionogi & Co Ltd | 新規マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 |
| WO2002064552A1 (en) * | 2001-02-09 | 2002-08-22 | Novartis Ag | 1g(a)-AMINO-N-HYDROXY-ACETAMIDE DERIVATIVES |
| WO2004113279A1 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Glaxo Group Limited | Inhibitors of matrix metalloproteinase |
| US6869951B1 (en) | 1999-07-16 | 2005-03-22 | Pharmacia Corporation | Method of changing conformation of a matrix metalloproteinase |
| US7138432B1 (en) | 1999-08-09 | 2006-11-21 | Novartis Ag | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acid derivatives |
-
1998
- 1998-02-23 JP JP4012298A patent/JPH11236369A/ja active Pending
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6869951B1 (en) | 1999-07-16 | 2005-03-22 | Pharmacia Corporation | Method of changing conformation of a matrix metalloproteinase |
| WO2001005389A3 (en) * | 1999-07-16 | 2001-08-02 | Searle & Co | N-sulfonylaminiacid derivatives as inhibitors of metalloprteinase |
| US7138432B1 (en) | 1999-08-09 | 2006-11-21 | Novartis Ag | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acid derivatives |
| WO2001023379A1 (en) * | 1999-09-28 | 2001-04-05 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Pharmaceutically active sulfonyl amino acid derivatives |
| EP1088815A1 (en) * | 1999-09-28 | 2001-04-04 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Pharmaceutically active sulfonyl amino acid derivatives |
| US7638538B1 (en) | 1999-09-28 | 2009-12-29 | Laboratoires Serono S.A. | Pharmaceutically active sulfonyl amino acid derivatives |
| WO2002003994A1 (en) * | 2000-07-12 | 2002-01-17 | G.D. Searle & Co. | N sulfonyl aminoacid derivatives as inhibitors of metalloproteinase |
| JP2002105073A (ja) * | 2000-09-27 | 2002-04-10 | Shionogi & Co Ltd | 新規マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 |
| US7112611B2 (en) | 2001-02-09 | 2006-09-26 | Novartis Ag | 1g(α)-amino-N-hydroxy-acetamide derivatives |
| WO2002064552A1 (en) * | 2001-02-09 | 2002-08-22 | Novartis Ag | 1g(a)-AMINO-N-HYDROXY-ACETAMIDE DERIVATIVES |
| US7291634B2 (en) | 2001-02-09 | 2007-11-06 | Novartis Ag | α-amino-N-hydroxy-acetamide derivatives |
| US7659293B2 (en) | 2001-02-09 | 2010-02-09 | Novartis Ag | α-Amino-N-hydroxy-acetamide derivatives |
| WO2004113279A1 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Glaxo Group Limited | Inhibitors of matrix metalloproteinase |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2198656C2 (ru) | Сульфированные аминокислотные производные и содержащие их ингибиторы металлопротеиназ | |
| US6403644B1 (en) | Method of treating disease with sulfonylamino acid derivatives | |
| CA2318145C (en) | Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases | |
| EP0757984B1 (en) | Hydroxamic acid derivatives useful for inhibiting gelatinase | |
| KR20000015785A (ko) | 페닐설폰아미드 유도체 | |
| HRP20010738A2 (en) | N-cyanomethyl amides as protease inhibitors | |
| EP0994104A1 (en) | Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient | |
| JPH11501910A (ja) | アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体 | |
| JP2003509410A (ja) | カテプシンインヒビターとしての化合物および薬学的組成物 | |
| AU679474B2 (en) | Carboxy-peptidyl derivatives as antidegenerative active agents | |
| NZ503550A (en) | Peptide-containing alpha-ketoamide derivatives useful as cysteine and serine protease inhibitors | |
| NO314079B1 (no) | Visse cykliske tiosubstituerte acylaminosyreamidderivater | |
| AU2011306397A1 (en) | Matrix metalloproteinase inhibitors | |
| JPH11236369A (ja) | スルホンアミド誘導体及びその製造法並びにこれを含有する医薬組成物 | |
| OA11550A (en) | Succinamide inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme. | |
| PL198827B1 (pl) | ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów | |
| JPH10204059A (ja) | フェニルスルホンアミド誘導体 | |
| JP2001502348A (ja) | 金属タンパク質分解酵素阻害剤 | |
| WO2008024784A1 (en) | Alkylsulfonamide-substituted triazoles as matrix metalloprotease inhibitors | |
| US6727266B2 (en) | Substituted tryptophan derivatives | |
| JP2001322977A (ja) | ピペコリン酸誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する医薬組成物 | |
| JP2004536788A (ja) | Ｍｍｐ阻害剤としての使用のためのアザシクロアルキル置換酢酸誘導体 | |
| JPH10130217A (ja) | カルボン酸及びその誘導体及びその製造法並びにこれを含有する医薬組成物 | |
| US6919375B1 (en) | Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same | |
| JPH1135557A (ja) | フェニルスルホンアミド誘導体 |