DE19543194A1 - Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament - Google Patents

Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Info

Publication number
DE19543194A1
DE19543194A1 DE19543194A DE19543194A DE19543194A1 DE 19543194 A1 DE19543194 A1 DE 19543194A1 DE 19543194 A DE19543194 A DE 19543194A DE 19543194 A DE19543194 A DE 19543194A DE 19543194 A1 DE19543194 A1 DE 19543194A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydrogen
independently
alkyl
methyl
another
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19543194A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz-Werner Dr Kleemann
Joachim Dr Brendel
Jan-Robert Dr Schwark
Andreas Dr Weichert
Hans-Jochen Dr Lang
Udo Dr Albus
Wolfgang Dr Scholz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Priority to DE19543194A priority Critical patent/DE19543194A1/de
Priority to PL96316438A priority patent/PL316438A1/xx
Priority to PL96316439A priority patent/PL316439A1/xx
Priority to EP96117821A priority patent/EP0774457A1/de
Priority to US08/747,004 priority patent/US5731350A/en
Priority to EP96117822A priority patent/EP0774458A1/de
Priority to TR96/00917A priority patent/TR199600917A2/xx
Priority to TR96/00916A priority patent/TR199600916A2/xx
Priority to TW085114093A priority patent/TW353657B/zh
Priority to ARP960105231A priority patent/AR004332A1/es
Priority to ARP960105230A priority patent/AR004331A1/es
Priority to TW085114094A priority patent/TW349945B/zh
Priority to SK1487-96A priority patent/SK148796A3/sk
Priority to CZ963383A priority patent/CZ338396A3/cs
Priority to NZ299772A priority patent/NZ299772A/xx
Priority to CZ963382A priority patent/CZ338296A3/cs
Priority to AU71803/96A priority patent/AU7180396A/en
Priority to IL11963696A priority patent/IL119636A0/xx
Priority to IL11963796A priority patent/IL119637A0/xx
Priority to SK1488-96A priority patent/SK148896A3/sk
Priority to AU71804/96A priority patent/AU703352B2/en
Priority to MX9605675A priority patent/MX9605675A/es
Priority to NO964903A priority patent/NO964903D0/no
Priority to CA002190692A priority patent/CA2190692A1/en
Priority to HU9603201A priority patent/HUP9603201A3/hu
Priority to BR9605613A priority patent/BR9605613A/pt
Priority to NO964905A priority patent/NO964905L/no
Priority to ZA969673A priority patent/ZA969673B/xx
Priority to HR19626327.1A priority patent/HRP960548A2/hr
Priority to BR9605617A priority patent/BR9605617A/pt
Priority to JP8307830A priority patent/JPH09169718A/ja
Priority to NO964904A priority patent/NO964904L/no
Priority to KR1019960055375A priority patent/KR980002018A/ko
Priority to JP8307831A priority patent/JPH09169719A/ja
Priority to ZA969674A priority patent/ZA969674B/xx
Priority to HR19624064.6A priority patent/HRP960547A2/hr
Priority to CA002190693A priority patent/CA2190693A1/en
Priority to MX9605674A priority patent/MX9605674A/es
Priority to HU9603195A priority patent/HUP9603195A3/hu
Priority to KR1019960055717A priority patent/KR980009237A/ko
Publication of DE19543194A1 publication Critical patent/DE19543194A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft Benzoldicarbonsäure-diguanidide der Formel I
worin bedeuten:
einer der Reste R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5)
-CO-N=C(NH₂)₂;
und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5)
R(1) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder -CF₃;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(2) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF₃, -CO-N=C(NH₂)₂, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH₂)mR(14);
m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C₃-C₈)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16);
R(15) und R(16) Wasserstoff oder -CH₃; oder
R(2) und R(4) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₈)-Alkanoyl, (C₂-C₈)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(2) und R(4) R(22)-SO₂-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO₂; R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF₃;
R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) und R(4) unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder
R(35) und R(36) gemeinsam 4, 5, 6 oder 7 Methylengruppen, von denen eine CH₂- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH₃ oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) oder -CR(25)R(26)R(27);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder
R(25) -(C₁-C₉)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten:
einer der Reste R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5)
-CO-N=C(NH₂)₂;
und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5)
R(1) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder -CF₃;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
R(2) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CF₃, -CO-N=C(NH₂)₂, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -(CH₂)mR(14);
m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C₃-C₆)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(2) und R(4) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₅)-Alkanoyl, (C₂-C₅)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF₃ und Methyl; oder
R(2) und R(4) unabhängig voneinander R(22)-SO₂-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO₂;
R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF₃;
R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) und R(4) unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; oder
R(35) und R(36) gemeinsam 4-5 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH- oder -NCH₃ ersetzt sein kann;
R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) oder -CR(25)R(26)R(27); R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, CH₃, Methoxy und Dimethylamino; oder
R(25) -(C₁-C₉)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, CH₃, Methoxy und Dimethylamino;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten: einer der Reste R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5)
-CO-N=C(NH₂)₂;
und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5)
R(1) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder -CF₃;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
R(2) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, OH, -CF₃, -CO-N=C(NH₂)₂, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Pyrrol-1-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₅)-Alkanoyl, (C₂-C₅)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF₃ und Methyl; oder
R(2) und R(4) unabhängig voneinander R(22)-SO₂-;
R(22) Methyl oder -CF₃; oder
R(2) und R(4) unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) oder -CR(25)R(26)R(27); R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF₃ oder -CH₃; oder
R(25) -(C₁-C₉)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃ und CH₃;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten: einer der Reste R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5)
-CO-N=C(NH₂)₂;
und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5)
R(1) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, F, Cl oder -CF₃;
R(2) und R(4) Wasserstoff, OH, -CF₃, -CO-N=C(NH₂)₂, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Pyrrol-1-yl,
welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₅)-Alkanoyl, (C₂-C₅)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF₃ und Methyl;
R(3) Wasserstoff, -OR(25) oder -CR(25)R(26)R(27);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃ und CH₃; oder
R(25) -(C₁-C₉)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃ und CH₃;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Die bezeichneten Alkylreste können sowohl geradkettig wie verzweigt vorliegen.
Unter (C₁-C₉)-Heteroaryl werden Reste verstanden, die sich von Phenyl oder Naphthyl ableiten, in welchen eine oder mehrere CH-Gruppen durch N ersetzt sind und/oder in welchen mindestens zwei benachbarte CH-Gruppen (unter Bildung eines fünfgliedrigen aromatischen Rings) durch S, NH oder O ersetzt sind. Des weiteren können auch ein oder beide Atome der Kondensationsstelle bicyclischer Reste (wie im Indolizinyl) N-Atome sein.
Als Heteroaryl gelten insbesondere Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl.
Ganz besonders bevorzugt sind die Heterocyclen Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Chinolyl und Isochinolyl.
Enthält einer der Substituenten R(1) bis R(5) ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese unabhängig voneinander sowohl S als auch R konfiguriert sein. Die Verbindungen können als optische Isomere, als Diastereomere, als Racemate oder als Gemische derselben vorliegen.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II
worin R(1′) bis R(5′) die oben für R(1) bis R(5) angegebenen Bedeutungen haben, von denen jedoch mindestens einer der Substituenten R(1′) bis R(5′) die gezeichnete COL-Gruppe ist, und worin L für leicht nucleophil substituierbare Fluchtgruppen steht,
mit Guanidin umsetzt.
Die aktivierten Säurederivate der Formel II, worin L eine Alkoxy-, vorzugsweise eine Methoxygruppe oder Phenoxygruppe, eine Phenylthio-, Methylthio-, 2-Pyridylthiogruppe, oder einen Stickstoffheterocyclus, vorzugsweise 1-Imidazolyl, bedeutet, erhält man vorteilhaft in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäurechloriden (Formel II, L = Cl), die man ihrerseits wiederum in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäuren (Formel II, L = OH) beispielsweise mit Thionylchlorid herstellen kann. Neben den Carbonsäurechloriden der Formel II (L = Cl) lassen sich auch weitere aktivierte Säurederivate der Formel II in an sich bekannter Weise direkt aus den zugrundeliegenden Benzoldicarbonsäurederivaten (Formel II, L=OH) herstellen, wie beispielsweise die Methylester der Formel II mit L = OCH₃ durch Behandeln mit gasförmigem HCl in Methanol, die Imidazolide der Formel II durch Behandeln mit Carbonyldiimidazol [L = 1-Imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], die gemischten Anhydride II mit Cl-COOC₂H₅ oder Tosylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie auch die Aktivierungen von Benzoldicarbonsäuren mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder mit O-[(Cyano(ethoxycarbonyl)-methylen)amino]-1,1,3,3-tetra­ methyluronium-tetrafluoroborat] ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Eine Reihe geeigneter Methoden zur Herstellung von aktivierten Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel II sind unter Angabe von Quellenliteratur in J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), S. 350 angegeben.
Die Umsetzung eines aktivierten Carbonsäurederivates der Formel I mit Guanidin erfolgt in an sich bekannter Weise in einem protischen oder aprotischen polaren aber inerten organischen Lösungsmittel. Dabei haben sich bei der Umsetzung der Benzoldicarbonsäuremethylester (II, L = OMe) mit Guanidin Methanol, Isopropanol oder THF zwischen 20°C und Siedetemperatur dieser Lösungsmittel bewährt. Bei den meisten Umsetzungen von Verbindungen II mit salzfreien Guanidin wurde vorteilhaft in inerten Lösungsmitteln wie THF, Dimethoxyethan, Dioxan oder Isopropanol gearbeitet. Aber auch Wasser kann als Lösungsmittel dienen.
Wenn L = Cl bedeutet, arbeitet man vorteilhaft unter Zusatz eines Säurefängers, z. B. in Form von überschüssigen Guanidin zur Abbindung der Halogenwasserstoffsäure.
Die Einführung der im Phenylteil mit Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffnucleophilen substituierten Verbindungen gelingt durch literaturbekannte Methoden der nucleophilen Substitution an Derivaten der Benzoldicarbonsäure-dialkylester. Als Abgangsgruppe am Benzoldicarbonsäurederivat haben sich bei dieser Substitution Halogenide und Trifluormethansulfonate bewährt. Man arbeitet vorteilhaft in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, wie DMF oder TMU, bei einer Temperatur von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, bevorzugt von 80°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Als Säurefänger dient vorteilhaft ein Alkali- oder Erdalkalisalz mit einem Anion hoher Basizität und geringer Nucleophilie, zum Beispiel K₂CO₃ oder Cs₂CO₃.
Die Einführung der Alkyl- oder Arylsubstituenten gelingt durch literaturbekannte Methoden des Palladium-vermittelten cross-couplings von Arylhalogeniden mit beispielsweise Organozinkverbindungen, Organostannanen, Organoboronsäuren oder Organoboranen.
Benzoldicarbonsäure-diguanidide I sind im allgemeinen schwache Basen und können Säure unter Bildung von Salzen binden. Als Säureadditionssalze kommen Salze aller pharmakologisch verträglichen Säuren infrage, beispielsweise Halogenide, insbesondere Hydrochloride, Ascorbate, Lactate, Sulfate, Citrate, Tartrate, Acetate, Phosphate, Methylsulfonate, p-Toluolsulfonate.
In der US-Patentschrift 5 091 394 (HOE 89/F 288) und in der europäischen Offenlegungsschrift 0 556 674 (HOE 92/F 034) werden Benzoylguanidine, nicht jedoch Benzoldicarbonsäure-diguanidide beschrieben.
Die Verbindungen sind infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften als antiarrhythmische Arzneimittel mit cardioprotektiver Komponente zur Infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der angina pectoris hervorragend geeignet, wobei sie auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern. Wegen ihrer schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I infolge Inhibition des zellulären Na⁺/H⁺-Austauschmechanismus als Arzneimittel zur Behandlung aller akuten oder chronischen durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundär induzierten Krankheiten verwendet werden. Dies betrifft ihre Verwendung als Arzneimittel für operative Eingriffe, z. B. bei Organ-Transplantationen, wobei die Verbindungen sowohl für den Schutz der Organe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe beispielsweise bei Behandlung mit oder deren Lagerung in physiologischen Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus verwendet werden können. Die Verbindungen sind ebenfalls wertvolle, protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe beispielsweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Verbindungen auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems, insbesondere des ZNS, geeignet, wobei sie z. B. zur Behandlung des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüberhinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ebenfalls zur Behandlungen von Formen des Schocks, wie beispielweise des allergischen, cardiogenen, hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.
Darüberhinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I durch starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten-Zellproliferation und der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen, als. Deshalb kommen die Verbindungen der Formel I als wertvolle Therapeutika für Krankheiten infrage, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und können deshalb als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirkungsvolle Inhibitoren des zellulären Natrium-Protonen-Antiporters (Na⁺/H⁺-Exchanger), der bei zahlreichen Erkrankungen (Essentielle Hypertonie, Atherosklerose, Diabetes usw.) auch in solchen Zellen erhöht ist, die Messungen leicht zugänglich sind, wie beispielsweise in Erythrocyten, Thrombocyten oder Leukozyten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich deshalb als hervorragende und einfache wissenschaftliche Werkzeuge, beispielsweise in ihrer Verwendung als Diagnostika zur Bestimmung und Unterscheidung bestimmter Formen der Hypertonie, aber auch der Atherosklerose, des Diabetes, proliferativer Erkrankungen usw. Darüber hinaus sind die Verbindungen der Formel I für die präventive Therapie zur Verhinderung der Genese des Bluthochdrucks, beispielweise der essentiellen Hypertonie, geeignet.
Gegenüber den meisten bekannten Verbindungen weisen die Verbindungen nach der Erfindung eine signifikant verbesserte Wasserlöslichkeit auf. Daher sind sie wesentlich besser für i.v.-Applikation geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich gegenüber den bekannten gut wasserlöslichen Verbindungen durch ihre bessere Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik aus.
Außerdem zeigen sie ein überraschendes Wirkungsspektrum bezüglich der Subtypen des Na⁺/H⁺-Austauschs.
Arzneimittel, die eine Verbindung I enthalten, können dabei oral, parenteral, intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung abhängig ist. Die Verbindungen I können dabei allein oder zusammen mit galenischen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen, und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffes der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel. Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendeten Verbindungen ab; außerdem auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers.
Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise mindestens 0,01 mg/kg Körpergewicht, bis höchstens 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bis höchstens 1 mg/kg Körpergewicht. Bei akuten Ausbrüchen der Krankheit, etwa unmittelbar nach Erleiden eines Herzinfarkts, können auch noch höhere und vor allem häufigere Dosierungen notwendig sein, z. B. bis zu 4 Einzeldosen pro Tag. Insbesondere bei i.v. Anwendung, etwa bei einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu 100 mg pro Tag notwendig werden.
Liste der Abkürzungen:
AlBN
α,α-Azo-bis-isobutyronitril
Bn Benzyl
Brine gesättigte wäßrige NaCl-Lösung
CH₂Cl₂ Dichlormethan
DCl Desorption-Chemical Ionisation
DIP Diisopropylether
DMA Dimethylacetamid
DME Dimethoxyethan
DMF N,N-Dimethylformamid
EE Ethylacetat (EtOAc)
EI electron impact
eq Äquivalent
ES Elektrospray-lonisation
Et Ethyl
FAB Fast Atom Bombardment
HEP n-Heptan
HOAc Essigsäure
Me Methyl
MeOH Methanol
mp Schmelzpunkt
MTB Methyltertiärbutylether
NBS N-Bromsuccinimid
NMP N-Methylpyrrolidon
T Raumtemperatur
THF Tetrahydrofuran
TMU N,N,N′,N′-Tetramethylharnstoff
Tol Toluol
ZNS Zentralnervensystem
Experimenteller Teil Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Benzoldicarbonsäure-diguanididen (I) aus Benzoldicarbonsäure-dialkylestern (II, L = O-Alkyl)
5 mmol des Benzoldicarbonsäure-dialkylesters der Formel II sowie 50 mmol Guanidin (freie Base) werben in 5 ml Isopropanol gelöst und bis zum vollständigen Umsatz (Dünnschichtkontrolle) unter Rückfluß gekocht (typische Reaktionszeit 2 bis 5 h). Anschließend wird mit 150 ml Wasser verdünnt und das Produkt abgesaugt. Gegebenenfalls wird an Kieselgel mit einem geeigneten Laufmittel, z. B. EE/MeOH 5 : 1 chromatographiert.
Beispiel 1
5-t-Butyl-isophthalsäure-diguanidid
2.9 g 5-t-Butyl-isophthalsäure-dimethylester werden nach der allgemeinen Vorschrift zur Herstellung von Benzoldicarbonsäure-diguanididen (I) umgesetzt. Man erhält 2.7 g weißer Kristalle, mp <270°C.
Rf (Aceton/Wasser 10 : 1) = 0.13 MS (ES) : 305 (M+H)⁺
Beispiel 2
Isophthalsäure-diguanidid
1.0 g Isophthalsäure-dimethyester werden nach der allgemeinen Vorschrift zur Herstellung von Benzoldicarbonsäure-diguanididen (1) umgesetzt. Man erhält 1.1 g weißer Kristalle, mp 251°C.
MS (ES) : 249 (M+H)⁺
Beispiel 3
Terephthalsäure-diguanidid
1.0 g Isophthalsäure-dimethyester werden nach der allgemeinen Vorschrift zur Herstellung von Benzoldicarbonsäure-diguanididen (1) umgesetzt. Man erhält 1.0 g weißer Kristalle, mp <270°C MS (ES) : 249 (M+H)⁺.

Claims (18)

1. Benzoldicarbonsäure-diguanidide der Formel I worin bedeuten:
einer der Reste R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5)-CO-N=C(NH₂)₂;und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5)
R(1) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder -CF₃;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(2) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF₃, -CO-N=C(NH₂)₂, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH₂)mR(14);
m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C₃-C₈)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16);
R(15) und R(16) Wasserstoff oder -CH₃; oder
R(2) und R(4) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₈)-Alkanoyl, (C₂-C₈)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(2) und R(4) R(22)-SO₂-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO₂;
R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF₃;
R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) und R(4) unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder
R(35) und R(36) gemeinsam 4, 5, 6 oder 7 Methylengruppen, von denen eine CH₂- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -N H-, -NCH₃ oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) oder -CR(25)R(26)R(27); R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder
R(25) -(C₁-C₉)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der bedeuten:
einer der Reste R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) -CO-N=C(NH₂)₂;und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5)
R(1) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder -CF₃;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
R(2) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CF₃, -CO-N=C(NH₂)₂, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -(CH₂)mR(14);
m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C₃-C₆)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(2) und R(4) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₅)-Alkanoyl, (C₂-C₅)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF₃ und Methyl; oder
R(2) und R(4) unabhängig voneinander R(22)-SO₂-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO₂;
R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF₃;
R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) und R(4) unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; oder
R(35) und R(36) gemeinsam 4-5 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH- oder -NCH₃ ersetzt sein kann;
R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) oder -CR(25)R(26)R(27); R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, CH₃, Methoxy und Dimethylamino; oder
R(25) -(C₁-C₉)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, CH₃, Methoxy und Dimethylamino;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen.
3. Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1 oder 2, in der bedeuten:
einer der Reste R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) -CO-N=C(NH₂)₂;und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5)
R(1) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder -CF₃;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
R(2) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, OH, -CF₃, -CO-N=C(NH₂)₂, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Pyrrol-1-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₅)-Alkanoyl, (C₂-C₅)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF₃ und Methyl; oder
R(2) und R(4) unabhängig voneinander R(22)-SO₂-;
R(22) unabhängig voneinander Methyl oder -CF₃; oder
R(2) und R(4) unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) oder -CR(25)R(26)R(27);
R(25) Wasserstoff-Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF₃ oder -CH₃; oder
R(25) -(C₁-C₉)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃ und CH₃;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl.
4. Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1 bis 3, in denen bedeuten: einer der Reste R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) -CO-N=C(NH₂)₂;und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5)
R(1) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, F, Cl oder -CF₃;
R(2) und R(4) Wasserstoff, OH, -CF₃, -CO-N=C(NH₂)₂, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Pyrrol-1-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₅)-Alkanoyl, (C₂-C₅)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF₃ und Methyl;
R(3) Wasserstoff, -OR(25) oder -CR(25)R(26)R(27);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃ und CH₃; oder
R(25) -(C₁-C₉)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃ und CH₃;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung I nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin R(1′) bis R(5′) die in Anspruch 1 für R(1) bis R(5) angegebenen Bedeutungen haben, von denen jedoch mindestens einer der Substituenten R(1′) bis R(5′) die in Formel II gezeichnete COL-Gruppe ist, und worin L für leicht nucleophil substituierbare Fluchtgruppen steht,
mit Guanidin umsetzt.
6. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zu Behandlung von Arrhythmien.
7. Methode zum Behandeln von Arrhythmien, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung I nach Anspruch 1 mit den üblichen Zusatzstoffen versetzt und in einer geeigneten Darreichungsform verabreicht.
8. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarkts.
9. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina Pectoris.
10. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des Herzens.
11. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls.
12. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen.
13. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen.
14. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen.
15. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
16. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und somit ihre Verwendung als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Prostatahyperplasie.
17. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines wissenschaftliches Tools zur Inhibition des Na⁺/H⁺-Exchangers, zur Diagnose der Hypertonie und proliferativer Erkrankungen.
18. Arzneimittel, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4.
DE19543194A 1995-11-20 1995-11-20 Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament Withdrawn DE19543194A1 (de)

Priority Applications (40)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19543194A DE19543194A1 (de) 1995-11-20 1995-11-20 Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL96316438A PL316438A1 (en) 1995-11-20 1996-10-08 Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
PL96316439A PL316439A1 (en) 1995-11-20 1996-10-08 Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
EP96117821A EP0774457A1 (de) 1995-11-20 1996-11-07 Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US08/747,004 US5731350A (en) 1995-11-20 1996-11-07 Substituted benzenedicarboxylic acid diguanides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
EP96117822A EP0774458A1 (de) 1995-11-20 1996-11-07 Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
TR96/00917A TR199600917A2 (tr) 1995-11-20 1996-11-18 Sübstitüe edilmis benzol dikarbonik asitler, bunlarin üretilmesine mahsus usul, ilac veya diagnostik olarak kullanilmalari ve bunlari iceren ilac
TR96/00916A TR199600916A2 (tr) 1995-11-20 1996-11-18 Sübstitüe edilmis benzol dikarbonik asit diguanidid'leri, bunlarin üretilmesine mahsus usul, bunlarin ilac veya diagnostik olarak kullanilmalari ve bunlari iceren ilac.
TW085114093A TW353657B (en) 1995-11-20 1996-11-18 Substituted benzenedicarboxylic acid diguanides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
ARP960105231A AR004332A1 (es) 1995-11-20 1996-11-18 Diguanidinas de acidos bencenodicarboxilicos sustituidas, procedimiento para su preparacion, su empleo como medicamento o agente de diagnostico asicomo medicamento que las contiene
ARP960105230A AR004331A1 (es) 1995-11-20 1996-11-18 Diguanidinas de acidos bencenodicarboxilicos sustituidas, procedimiento para su preparacion, su empleo como medicamento o agente de diagnostico asicomo medicamento que las contiene.
TW085114094A TW349945B (en) 1995-11-20 1996-11-18 Substituted benzenedicarboxylic acid diguanides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic
SK1487-96A SK148796A3 (en) 1995-11-20 1996-11-18 Diguanides of subsituted benzenedicarboxylic acids, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing them
CZ963383A CZ338396A3 (cs) 1995-11-20 1996-11-18 Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje
NZ299772A NZ299772A (en) 1995-11-20 1996-11-18 Substituted benzene di-carboxylic acid di-guanides; medicaments
CZ963382A CZ338296A3 (cs) 1995-11-20 1996-11-18 Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje
AU71803/96A AU7180396A (en) 1995-11-20 1996-11-18 Substituted benzenedicarboxylic acid diguanides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
IL11963696A IL119636A0 (en) 1995-11-20 1996-11-18 Substituted benzenedicarboxylic acid diguanides process for their preparation their use as a medicament or diagnostic and medicaments containing them
IL11963796A IL119637A0 (en) 1995-11-20 1996-11-18 Substituted benzenedicarboxylic acid diguanides process for their preparation their use as a medicament or diagnostic and medicaments containing them
SK1488-96A SK148896A3 (en) 1995-11-20 1996-11-18 Diguanides of subsituted benzenedicarboxylic acids, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing them
AU71804/96A AU703352B2 (en) 1995-11-20 1996-11-18 Substituted benzenedicarboxylic acid diguanides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
MX9605675A MX9605675A (es) 1995-11-20 1996-11-19 Diguanididas de acidos bencenodicarboxilicos sustituidas, procedimiento para su preparacion, su empleo como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene.
NO964903A NO964903D0 (no) 1995-11-20 1996-11-19 Substituerte benzendikarboksylsyre-diguanidid, fremgangsmåte for deres fremstilling, deres anvendelse som medikament eller diagnostikum såvel som medikament inneholdende dem
CA002190692A CA2190692A1 (en) 1995-11-20 1996-11-19 Substituted benzenedicarboxylic acid diguanides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
HU9603201A HUP9603201A3 (en) 1995-11-20 1996-11-19 Substituted benzene dicarboxylic acid diguanidides, process for producing them, their use for preparing pharmaceutical compositions and diagnostics and pharmaceutical compositions containing the said compounds
BR9605613A BR9605613A (pt) 1995-11-20 1996-11-19 Diguanidas de ácido benzenodicarboxílico substituídas processos para a sua preparaç o seu emprego como medicamento ou diagnóstico bem como o medicamento contendo as mesmas
NO964905A NO964905L (no) 1995-11-20 1996-11-19 Substituerte benzendikarboksylsyre-diguanidider, fremgangsmåte for deres fremstilling, deres anvendelse som medikament eller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsen
ZA969673A ZA969673B (en) 1995-11-20 1996-11-19 Substituted benzenedicarboxylic acid diguanides process for their preparation their use as a medicament or diagnostic and medicament containing them
HR19626327.1A HRP960548A2 (en) 1995-11-20 1996-11-19 Substituted benzodicarboxylic acid diguanidines, process for their preparation, and their use as medicament or diagnostic agent
BR9605617A BR9605617A (pt) 1995-11-20 1996-11-19 Diguannididas de ácido benzenodicarboxílico substituídas processo para a sua preparaçao sua aplicaçao como medicamento ou agente diagnóstico bem como medicamento que as contém
JP8307830A JPH09169718A (ja) 1995-11-20 1996-11-19 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
NO964904A NO964904L (no) 1995-11-20 1996-11-19 Substituerte benzendikarboksylsyre-diguanidider, fremgangsmåter for deres fremstilling, deres anvendelse som medikament eller diagnostikum såvel som medikamenter inneholdende dem
KR1019960055375A KR980002018A (ko) 1995-11-20 1996-11-19 치화된 벤젠디카복실산 디구아니드, 이의 제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제
JP8307831A JPH09169719A (ja) 1995-11-20 1996-11-19 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
ZA969674A ZA969674B (en) 1995-11-20 1996-11-19 Substituted benzenedicarboxylic acid diguanides process for their preparation their use as a medicament or diagnostic and medicament containing them
HR19624064.6A HRP960547A2 (en) 1995-11-20 1996-11-19 Substituted benzodicarboxylic acid diguanidines, process for their preparation, and their use as medicament or diagnostic agent, and medicaments containing them
CA002190693A CA2190693A1 (en) 1995-11-20 1996-11-19 Substituted benzenedicarboxylic acid diguanides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
MX9605674A MX9605674A (es) 1995-11-20 1996-11-19 Diguanididas de acidos bencenodicarboxilicos sustituidas, procedimiento para su preparacion, su empleo como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene.
HU9603195A HUP9603195A3 (en) 1995-11-20 1996-11-19 Substituted benzene dicarboxylic acid diguanidides, process for producing them, their use for preparing pharmaceutical compositions and diagnostics and pharmaceutical compositions containing them
KR1019960055717A KR980009237A (ko) 1995-11-20 1996-11-20 치환된 벤젠디카복실산 디구아니드, 이의 제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19543194A DE19543194A1 (de) 1995-11-20 1995-11-20 Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19543194A1 true DE19543194A1 (de) 1997-05-22

Family

ID=7777900

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19543194A Withdrawn DE19543194A1 (de) 1995-11-20 1995-11-20 Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE19543194A1 (de)
ZA (2) ZA969674B (de)

Also Published As

Publication number Publication date
ZA969673B (en) 1997-05-20
ZA969674B (en) 1997-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0676395B1 (de) Substituierte N-Heteroaroylguanidine, als Inhibitoren des zellulären Natrium-Protonen-Antiporters, als Antiarrhythmika und als Inhibitoren der Proliferation von Zellen
EP0771788B1 (de) Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0640593B1 (de) Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0602523B1 (de) Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0556673A1 (de) Ortho-substituierte Benzoylguanidine, zur Behandlung und zur Prophylaxe von Herz-Rhythmus-Störungen und von ischämisch induzierten Schäden sowie zur Inhibition der Proliferation von Zellen
EP0603650B1 (de) 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0723956B1 (de) Basisch-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0748795B1 (de) Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine als Natrium-protonen Antiporter-Inhibitoren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432101A1 (de) Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0921117B1 (de) Acylguanidine
EP0765867A1 (de) Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4422685A1 (de) Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432106A1 (de) Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE19622370A1 (de) Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19526381A1 (de) 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0790245B1 (de) Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0713864A1 (de) Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19624178A1 (de) Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432105A1 (de) Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0791577B1 (de) Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0774458A1 (de) Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19543194A1 (de) Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19603425A1 (de) Substituierte Diaryldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal