DK165966B - Forbedret piroxicamholdigt anti-inflammatorisk praeparat - Google Patents

Description

i

DK 165966B

Den foreliggende opfindelse angår et forbedret anti-inflammatorisk præparat, som kan anvendes til behandling af inflammationer, og i hvilket man anvender et ikke-steroidt, anti-inflammatorisk middel, piroxicam, eller et 5 farmaceutisk acceptabelt salt deraf (især ethanolaminsal-tet af piroxicam), i kombination med inositol. De generiske navne, der anvendes her og andetsteds i denne sammenhæng, stammer fra det såkaldte USAN og USP Dictionary of Drug Names, 1961-1981, Griffiths et al., redaktører, 10 U.S. Pharmacopeial Convention Inc., Rockville, Md., 1984, og de er senere blevet tildelt og publiceret som officielle USAN navne, og/eller forefindes i The Merck Index 10. udgave.

15 Gastrointestinal irritation, herunder ulcus, er en bivirkning, som i almindelighed i større eller mindre udstrækning er knyttet til anti-inflammatoriske midler. I mange tilfælde er enkeltpersoner, som har behov for sådanne anti-inflammatoriske behandlinger, udelukket fra at 20 nyde fordelene derved, p.g.a. deres tilbøjelighed til at få sådanne bivirkninger. Den foreliggende kombination af et ikke-steroidt, anti-inflammatorisk middel og inositol muliggør en ønskværdig anti-inflammatorisk terapi, samtidig med at den forebygger eller lindrer sådan gastrointe-25 stinal irritation eller ulcus.

Inositol er en optisk inaktiv, meso-forbindelse, som systematisk benævnes cis-1,2,3,4-trans-4,6-cyclohexanol, som ligeledes kaldes meso-inositol eller bios I (se The 30 Merck Index 10. udgave, sammendrag nr. 4861). Det har længe været kendt som en vækstfaktor for mikroorganismer (se f.eks.: Fieser and Fieser, "Organic Chemistry", Heath and Co., Boston, 1944 side 654-655). Der foreligger imidlertid ingen kendte rapporter angående anvendelsen af 35 inositol til reduktion af gastriske bivirkninger udøvet af ikke-steroide, anti-inflammatoriske midler, eller med henblik på at reducere frekvensen af ulcus i en hvilken

DK 165966B

2 som helst sammenhæng.

Den foreliggende opfindelse angår et forbedret anti-in-flammatorisk præparat, som omfatter en anti-inflammato-5 risk mængde af piroxicam eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf (især ethanolaminsaltet af piroxicam) i kombination med en gastrisk irritations-modvirkende og ulcus-inhiberende mængde af inositol.

10 Ligesom inositol er de pågældende anti-inflammatoriske midler velkendte. F.eks. indeholder The Merck Index 10. udgave, 1983 en monografi angående piroxicam (nr. 7378), hvilket ligeledes er tilfældet med Physiciens* Desk Reference (PDR), 38. udgave, side 1556-1557 (1984). Det fore-15 trukne ethanolaminsalt af piroxicam er specifikt omtalt i US patentskrift nr. 4 434 164.

Den kliniske værdi af den foreliggende forbedrede sammensætning med hensyn til at inhibere gastrisk irritation og 20 ulcus fremkaldt af anti-inflammatoriske midler afspejler sig i passende dyreforsøg. Et typisk eksperimentelt forsøgsforløb, i hvilket evnen hos den forbindelse, der skal afprøves, til at forebygge eller reducere sådan fremkaldt gastrisk beskadigelse blev bestemt, kan findes i de ef-25 terfølgende specifikke eksempler.

Det anti-inflammatoriske middel piroxicam eller saltet deraf doseres til et pattedyr, især et menneske, i dets sædvanlige doseringsområde, almindeligvis i området 0,1-1 30 mg/kg/dag, f.eks. i almindelighed en enkelt daglig dosis. Inositol, som om ønsket kan doseres separat i en enkelt eller flere daglige doseringer, doseres almindeligvis i området 0,06-40 mg/kg/dag.

35 Det er foretrukket og bekvemt, at det anti-inflammatoriske middel og inositolet indgives samtidigt i en enkelt, kombineret sammensætning. Dette kan ske i en form, som er

DK 165966B

3 egnet til parenteral indgivning; men det sker fortrinsvis i en form, der er egnet til indgivning per os. Mængdeandelen af hvert lægemiddel i den kombinerede doseringsform vil være i området for den totale daglige dosering af 5 hvert lægemiddel, når det doseres for sig, og i mængder egnede til enkelte eller opdelte daglige doser efter behov. Det kombinerede lægemiddel vil blive doseret i enkelte eller opdelte doser. Enkelt daglig dosering vil være mest foretrukket for piroxicam, hvor halveringstiden 10 in vivo er forholdsvis lang.

Ved den foretrukne indgivningsmetode per os vil mængden af piroxicam (eller saltækvivalentet svarende dertil) for en gennemsnitlig voksen patient i almindelighed være i 15 området 5-50 mg/kg/dag i kombination med 20-2000 mg/dag inositol, en mængde, som i almindelighed er tilstrækkelig stor til at inhibere gastrointestinal irritation eller ulcus, som ellers kunne blive fremkaldt af piroxicam hos patienter, som er tilbøjelige til at lide under denne bi-20 virkning.

De kombinerede forbindelser indgives alene eller i yderligere kombination med farmaceutisk acceptable bærestoffer eller fortyndingsmidler. Til brug per os inkluderer 25 egnede farmaceutiske bærestoffer inerte fortyndingsmidler eller fyldstoffer, hvorved der dannes doseringsformer såsom tabletter, pulvere, kapsler og lignende. Disse farmaceutiske præparater kan om ønsket, indeholde yderligere bestanddele, såsom smagsgivende midler, bindemidler, ex-30 cipiens og lignende. F.eks. anvender man tabletter inde holdende forskellig excipiens, såsom natriumcitrat, sammen med forskellige sprængmidler, såsom stivelse, algin-syre og visse komplekse silicater, i kombination med bindemidler, såsom polyvinylpyrrolidon, saccharose, gelatine 35 og acaciagummi. Derudover er glittemidler, såsom magne-siumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum, ofte nyttige til tabletteringsformål. Man kan ligeledes anvende faste

DK 165966B

4 præparater af tilsvarende type som fyldmidler i bløde og hårdt fyldte gelatinekapsler. Foretrukne materialer dertil inkluderer lactose eller mælkesukker og polyethylenglycoler med høj molekylvægt.

5

De følgende eksempler belyser den foreliggende opfindelse nærmere.

EKSEMPEL 1 10

Beskyttende virkning af inositol på piroxicam-fremkaldte gastriske læsioner hos rotter

Voksne hanrotter "specifikt pathogenfrie", som vejede 15 140-160 g, og som var af CD-stammen (Sprague-Dawley) blev opnået fra Charles River Breeding Laboratories (Kingston, N.Y., USA). Dyrene blev akklimatiseret i ca. 1 uge og afprøvet, da de nåede en legemsvægt på 200-225 g. Rotterne blev bragt til at faste i 16 timer og tilfældigt fordelt 20 i grupper bestående af 8-20 dyr, som blev normaliseret med hensyn til deres gennemsnitlige legemsvægt.

Man fremkaldte gastriske ulcera i dyrene ved peroralt at indgive dem en enkelt dosis på 120 mg/kg af piroxicam 25 (ethanolaminsaltet) i 2 ml vandig 0,1 % methylcellulose (pH = 6,8). De dyr, som skulle modtage et yderligere medicinsk middel separat, modtog dette andet middel i yderligere 2 ml af det samme medium på omtrent samme tid.

Seks og en halv time senere blev dyrene slagtet ved brug 30 på nakkehvirvlen og dissekeret. Maverne blev udtaget kirurgisk, skåret op langs den store krumning og skyllet med koldt vand. Maverne blev individuelt bedømt for såvel lineære som punktformede læsioner. Det samlede antal læsioner blev anvendt til bedømmelsesformål. De fra hver 35 gruppe rotter opnåede data blev analyseret efter beregning af det gennemsnitlige antal +/- standardafvigelsen af totale gastriske læsioner. De opnåede værdier blev li-

DK 165966B

5 geledes sammenlignet med kontrolforsøgene, hvor der kun var indgivet piroxicam, under anvendelse af den såkaldte two-tailed Student's T-test for ikke-parrede data. I efterfølgende tabel I er vist den beskyttende virkning af 5 inositol over for piroxi,cam-fremkaldte ulcera. Disse data viser, at inositol signifikant reducerer piroxicam-fremkaldte gastriske læsioner hos sunde, fastede rotter.

TABEL I

10

Beskyttende virkning af inositol på gastriske læsioner fremkaldt af ethanolaminsaltet af piroxicam

Form for Oral dosis Antal rot- Læsioner/rot- Signifi- h 15 vitamin (mg/kg) ter i ter (X +/- SE) kans

Q

Bg gruppen p 0,05 (Kontrol)8 0 30 7,5 (0,8)

Inositol8'^ 10 40 4,7 (0,9) + 20 33 40 5,2 (0,7) + 100 40 3,6 (0,6) + 333 40 3,0 (0,8) + 25 aAlle dyr inklusive kontroldyrene modtog 120 mg/kg af ethanolaminsaltet af piroxicam.

Repræsenterer den gennemsnitlige værdi X +/- standardafvigelsen (SE).

cSom bestemt ved Student's two tailed T-test for ikke-30 parrede data.

j aSom beregnet ved lineær regressionsanalyse, man bestemte en EDj-q (den dosis af inositol, der kræves til at inhi-bere 50 % af gastriske læsioner hos kontrol dyrene) på 85 mg/kg.

35 6

DK 165966B

EKSEMPEL 2

Kapsler - piroxicam (20 mg) og inositol (1000 g) 5 De følgende bestanddele blev kombineret i de følgende indbyrdes vægtandele: piroxicam (formalet) 20 inositol (formalet) 1000 10 calciumcarbonat 250 polyethylenglycol, gennemsnitsmolekylvægt 4000 430 15 Blandingen blev grundigt sammenblandet til opnåelse af et ensartet pulver. Man fremstillede bløde gelatinekapsler indeholdende 20 mg piroxicam og 1000 mg inositol ved påfyldning af kapsler med passende størrelse med 1700 mg af blandingen.

20

Til fremstilling af hårde gelatinekapsler, regulerer man mængden af inerte bestanddele således, at man bekvemt kan fylde gelatinekapsler af standardstørrelse, så de indeholder den ønskede mængde af hver af de aktive bestandde-25 le.

EKSEMPEL 3

Kapsler - piroxicam (10 mg) og inositol (500 mg) 30

De følgende bestanddele blev kombineret i de følgende indbyrdes vægtdele: 35 7

DK 165966B

piroxicam-ethanolaminsalt (formalet) 11,84 (ækvivalent med 10 som den frie syre) 5 inositol (formalet) 500 majsstivelse 484,16 magnesiumstearat 4 10 Blandingen blev grundigt sammenblandet til opnåelse af et ensartet pulver. Den resulterende blanding blev fyldt på hårde gelatinekapsler af passende størrelser (påfyldningsvægt 1000 mg), således at man opnåede kapsler indeholdende den ønskede styrke af hver af de aktive bestand-15 dele.

EKSEMPEL 4

Kapsler - piroxicam (20 mg) og inositol (150 mg) 20

De følgende bestanddele blev kombineret i de følgende indbyrdes vægtandele: piroxicam (formalet) 20 25 inositol 150 polyethylenglycol, gennemsnitsmolekylvægt 4000 630

Blandingen blev grundigt sammenblandet til opnåelse af et 30 ensartet pulver. Den resulterende blanding (800 mg på fyldningsvægt) blev fyldt på hårde gelatinekapsler af passende størrelse, således at man opnåede kapsler med den ønskede styrke.

35

DK 165966B

8 EKSEMPEL 5

Tabletter - piroxicam (10 mg) og inositol (25 mg) 5 De følgende bestanddele blev kombineret i de følgende indbyrdes vægtandele: piroxicamethanolaminsalt (formalet) 11,84 (ækvivalent med 10 10 af den frie base) inositol 25 lactose 238,16 hydroxypropy1-methylcel-15 lulose 4 natrium-stivelses-glycollat 16 magnesiumstearat 5

Blandingen sammenblandes grundigt til opnåelse af et ens-20 artet pulver. Dette pulver komprimeres i afmålte rumfang svarende til 300 mg efter vægt til tabletter indeholdende den ønskede styrke af hver af de aktive bestanddele.

EKSEMPEL 6 25

Tabletter - piroxicam (20 mg) og inositol (50 mg)

De følgende bestanddele blev kombineret i de følgende indbyrdes vægtandele: 30 piroxicam 20 inositol 50 lactose 250 hydroxypropyl-methylcellu-35 lose 4 natrium-stivelses-glucolat 16 magnesiumstearat 5 9

DK 165966B

Blandingen sammenblandes til et ensartet pulver og kom-primeres til tabletter i afmålte rumfang svarende til 245 mg efter vægt til dannelse af tabletter med den ønskede styrke af hvert lægemiddel.

5 10 15 20 25 30 35

Claims (2)

1. Anti-inflammatorisk præparat, kendetegnet 5 ved, at det omfatter (a) en anti-inflammatorisk mængde af piroxicam eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf og 10 (b) en gastrisk irritations-modvirkende og ulcus-inhibe- rende mængde af inositol.

2. Anti-inflammatorisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at piroxicamet foreligger i form af 15 dets ethanolaminsalt. 20 25 30 35