DD225131A1 - Verfahren zur herstellung 2-substituierter 3,4-dihydrochinazolin-4-one - Google Patents
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Abstract
DIE ERFINDUNG BEZIEHT SICH AUF EIN VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG 2-SUBSTITUIERTER-3,4-DIHYDROCHINAZOLINON-4-ONE DURCH DESAMINIERUNG DER ENTSPRECHENDEN 3-AMINO-VERBINDUNGEN. DERARTIGE CHINAZOLINONE SIND ZNS-WIRKSAME VERBINDUNGEN. EINE METHODE, UNTER IHNEN ANTIHYPERTENSIV WIRKSAME PHARMAKA ZU ERMITTELN, BESTEHT DARIN, DIE HEMMUNG VON ANGIOTENSIN-I-CONVERTING-ENZYM DURCH DIE ZU TESTENDEN SUBSTANZEN ZU BESTIMMEN. ANWENDUNGSGEBIET DER ERFINDUNG IST DIE PHARMAZEUTISCHE INDUSTRIE.
Description
Verfahren zur Herstellung 2-substituiert er 3,4-Dihydrochinazolin-4-one
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung 2-substituierter 3,4-Dihydrochinazolin-4-one und eine Methode zur Ermittlung von Zusammenhängen zwischen der Struktur 2-,substituierter.. Chinazolone „und ..ihrer, biologischen, J?irkung· Derartige Chinazolone sind als ZHS-wirksame Substanzen bekannt und haben Anwendung als Anaigetika und Antihypertensiva gefunden»
Anwendungsgebiete der Erfindung sind die Wirkstofforschung und die pharmazeutische Industrie·
2-Substituierte Chinazoline sind in großer Zahl bekannt (Johne, S«, Progress in Drug Research, Vol· 26, 1982, 259 341), ebenfalls ihre Verwendung als Antihypertensiva und als Verbindungen mit antimikrobiellen Eigenschaftene Auch 3,4-Dihydrochinazolin-4-one, die in 2-Stellung substituiert sind sowie daraus abgeleitete Derivate wurden bereits beschrieben und als Substanzen mit antiallergischen, antihypertensiven und antiinflammatorischen Eigenschaften vorgestellt (Johne, Se a«a.Q·)· 2-Amino-3,4-Dihydrochinazolin-4-one sind auf verschiedenen Wegen hergestellt worden, so aus den entsprechenden 2-Halοgenverbindungen (Pesson, M. und D. Sicher,, C«R, hebd. Seances Acad* Sei, 260 (1965), 603), 2-Sulfo2y-4(3H)chinazolinonen (Manolov, 3·, Compt» Send. Acad« Bulgare Sei, ^S (1965), 243; C, A. 62, (1965), 4291) oder aus den entsprechenden 2-Alkylthioνerbindungen
(Gupta, C. M.; A. P. Bhaduri und Έ. M. Khanna, Indian J. Gliem. 8 (1970), 1055; Gupta und Mitarb., J. med. Chem. VJ_ (1968), 392).
2-Anilino-4(3H) chinazolinone· sind auch als Verbindungen beschrieben worden, die sich als Fungizide gegen Kraut- und Knollenfäule sowie als Antianaphylaktika und Äntirheumatika verwenden lassen sollen (DD-W? 62 062 und 137 713; Dymek, W. und B. Lucka-Sebstel, Diss. Pharm. Pharmacol. 20, 43 (1968) sowie ibid. 2Ii 195 (1965) i Grout, R. J. und M.W. Partrigde, J. chem. Soc. (London) 1960, 3540;Tayler, S. C. und R. Y. Ravindranathan, J. org. Chem. 27, 2622 (1962);
US-PS 4079 057).
Zusammenhänge zwischen der Struktur von 2-substituierten· Chinazolinonen und ihrer biologischen 'Wirkung sind noch nicht beschrieben worden. Wenn Angioterisin-I-Converting-Snzym (ACE) /S.O. 3·4·15·1/ iü reiner .iOrrn, ζ. B. das aus Schweinelunge isolierbare ACS (Molekulargewicht: 270 000, SDS-Polyacrylamid-Gelelektrophorese, elektrophoretisch einheitlich, Aktivität: Spaltung von 80 000 nHol Hip-His-Leu pro 1 mg Snzymprotein (Iowry, 0. H., U- J. Rosebrough, A. L. .P'arr und R. J. Randall, 1951, J. Biol. ehem. 193, 265 - 275), bei 37 0C pro Minute), verwendet wird; läßt sich die Hemmung von ACS durch 2-substituierte Chinazolinone bestimmen.
Es ist das Ziel der Erfindung,· biologisch aktive Heterocyclen vom Typ der 2-substatuierten 3,4-Dihydrochinazolin-4-one bereitzustellen, die als Antihypertensiva sowie als Antihistaminika wirken und Zusammenhänge zwischen der Struktur 2-substatuierter Chinazoline und ihrer biologischen Wirkung aufzuzeigen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein 7erfahren zu entwickeln, nach dem sich 2-substituierte 3,4-Dihydrochinazolin-4-one herstellen lassen und eine Methode aufzuzeigen, nach der sich Zusammenhänge zwischen der Struktur 2-substituierter Chinazoline und ihrer biologischen Wirkung ermitteln lassen. Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß man 2-substituierte 3-Amino-3,4-dihydrochinazolin-4-one der Formel II,
HUO,
in der E1 EH-Aryl mit Aryl - CgH5, CgH,Hal (Halogen = Cl, Br) und H=H, Halogen bedeuten, mit salpetriger Säure zu
den 2-substatuierten 3,4-Dihydrochinazolin-4-onen der. IOr-
. -j ο * '- · : · :
mel I, in der E und E die in Formel II angegebene Bedeutung haben, umsetzt. Die Methode zur Ermittlung von Zusammenhängen zwischen der Struktur von Chinazolinonen und ihrer biologischen Wirkung besteht darin, die Hemmung von Angiotensin-I-Converting-Enzym (ACE) durch Chinazolinone zu bestimmen. '
!fach der erfindungsgemäß entwickelten Methode ergibt sich, daß Chinazolinone in Abhängigkeit von ihrer Substitution einen biologischen Effekt im Sinne einer Hemmung von ACE/ E.C.3.4.15·1/ entfalten. Damit eignen sich derartige Yer-
i75
bindungen zum Einsatz als antihypertensiv wirkende Arzneimittel».
Über Zusammenhänge zwischen der Struktur substituierter ' Chinazolinone und dem Ausmaß, der genannten biologischen Wirkung (ACE-Hemmung) unterrichtet Tabelle 1· Daraus wird folgendes erkennbar:
1. Chinazolinone, die in Position 2 Substituenten enthalten, die auf Grund eines freien .Elektronenpaares gegenüber dem Chinazolongrundkörper einen +!-Effekt ausüben, verursachen eine deutliche ACE-Hemnmng (vgl, 5 und β gegenüber 15)·
2« Begünstigt wird diese ACl-Hemmwirkung durch eine weitere Verstärkung dieses +M-Effektes, die aus dessen Strukturmerkmalen folgt (+I/+M-Bffekt) (vgl· 1 und 2 mit 5 und 6),
3« Demgegenüber besitzen Chinazolinone, deren Substituenten in Position 2 über kein freies Elektronenpaar verfugen und bei denen somit eine zusätzliche Verstärkung der Mesomerie im Ghinazolinongrundkörper unterbleibt, geringere oder keine ACE-Hemmwirkungen (vgl. 15 mit 1 bis 6).
4· In Pällen, in denen die Chinazolinonsubstitution in Position 2 Bestandteil eines ankondensierten heterozyklischen Ringsystems (z*B· üriazol) ist, bleibt die biologische ACE-Hemmaktivität erhalten, wenn damit eine durchgehende Mesomerie nicht eingeschränkt wird (vgl, z.B. 38, 39 und 40).
5· Pur den unter Punkt 4 genannten Pail geht die ACE-Hemm-. wirkung weitgehend verloren, wenn damit die durchgehende Mesomerie im Chinazoliningrundkorper durchbrochen wird, Dieser WirkurLgsabf all kann durch bevorzugt met all bind ende Substituenten im ankondensierten Thiazolring (ζ·Ββ Thiocarbonylgruppe), die vermutlich in erster Linie enzymständiges Zn inaktiviert, kompensiert werden (vgl. 24 bis 34 mit 35 bis 3?)o
β« Für das Ausmaß der ACE-Hemmwirksarnkeit der in Position 2 substituierten Chinazolinone sind weiterhin Substitutio-
nen in Position 3 sowie am benachbarten Aromaten bzw» die otrukturmerkmale dieser Substituenten ausschlaggebend. Größere hydrophobe Reste als Substituenten in Position 3 am Chinazolinon führen zur Wirkungsverstärkung der ACE-Hemmung (z.3. 1 bis 4, 13, 14, 35 bis 37). Auch eine Substitution des aromatischen Ringes im Chinazolinon mit hydrophoben öubstituenten führt zur Förderung der ACE-Hemrawirkung (vgl. 10 mit 7 bis 9, 16 bis 13 mit 19 und 20, 33 und 34).
7. Daß es sich bei der ACE-Hemmung durch die substituierten Chinazolinone nicht nur um eine relativ unspezifische Blockierung des für die Enzymwirkung essentiellen Zn handelt, kommt dadurch zum Ausdruck, daß vier repräsentative Verbindungen ("4, 6, 22, 37) mit relativ guter ÄCE-H emmwirkü'hg Leucinaminopeptidase, für deren Wirksamkeit gleichfalls Zn essentiell ist, in Konzentrationen von 200,UM praktisch nicht hemmen.
Geeignete 2-substituierte 3,4-Dihydrochinazolin-4-one lassen sich gewünschten falls mit pharmazeutischen Trägerstoffen vermischen und in ihre pharmazeutische Verabreichungsform überführen. · :
Die Erfindung soll anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
24 8.84-01 33737
Aus führung Sb e i sp i e 1 e Beispiel 1:
2-(p-Bromphenyl-amino)-3«4-dihydrochinazolin-4-on 0,05 Mol 2-(p-Bromphenyl-amino)-3-amino-3,4-dihydrochinazolin-4-on werden in 250 ml Salzsäure gelöst bzw. suspendiert. Die Mischung wird auf 0 bis -5 0C abgekühlt. Dazu gibt man tropfenweise 7,0 g HaHO2, in 100 ml Wasser gelöst. Es wird stetig gerührt. Der bei der Umsetzung entstandene niederschlag wird nach 3 Std.. abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf einem Tonteller getrocknet
Ausbeute: 80 % d. Th. Schinb. 285 bis 290 0C (n-Butanol)
C14H10BrI3O (316,2). I ber. 13,29. N gef. 13,26.
2-(p-Bromphenyl-amino)-6-Brom-3 ^ 4-dihydrochinazolin-4-on Wie Beispiel 1, nur 2-(p-Bromphenylamino)-3-amino-6-Brom-
3,4-dihydrochinazolin-4-on als Ausgangsprodukt.
Ausbeute: 95 % d.Th.
Schmb. 337 bis 340 0C (n-Butanol).
C14H9Br2H3O (394,9). IT ber. 10,64. H gef. 10,55.
Beispiel 3: ,
2-(p-Chlorphenylamino)-3<4-dihydrochinazolin-4-on
Wie Beispiel 1, nur 2-(Chlorphenylamino)-3-amino-3,4-dihydro-
chinazolin-4-on als Ausgangsprodukt.
Ausbeute: 93 % d. Th.
Schmb. 282 bis 287 0C (n-Butanol).
C14H10ClI3O (271,7) H ber. 15,46. Έ geü. 15,73.
Bestimmung der Hemmung,von Angiotensin-I-Converting-Snzym
(ACB) ; ;
Die Bestimmung der Hemmung von ACE durch substituierte Chinazolinone erfolgte unter Verwendung eines aus Schweinelunge isolierten ACE (Molekulargewicht: 270 000, Elektrophoretisch einheitlich, Aktivität: Spaltung von 80 000 nMol Hip-His-Leu
pro 1 mg Enzymprotein (Lowry) bei 37 0C oro Minute).
Dabei wurde folgendermaßen verfahren:
Testansätze, bestehend aus jeweils 240/al 0,11 M Kaliumphosphatpuffer (pH 8,3), der 0,33 M an SaCl ist und AGE- Aktivität von 0,2 nHol Hip-His-Leu-Spaltung/Min. enthalten, werden mit 5/ul Inhibitorlösung (Lösungsmittel; Dimethylformamid) versetzt und für 30 Min. bei 37 0C vorinkubiert. Mit Zusatz von 10/ul wässriger Hip-His-Leu-Lösung (0,025 M) wird eine 30 Min. währende enzymatische Reaktion gestartet. Reaktionsabbruch erfolgt mit je 1,45 ml 0,28 IT UaOH. Das freigesetzte His-Leu wird mit 100 ,υΐ methanolischer o-Phthalaldehyd-Lösung (Reaktionszeit 10 Min.) in einen fluoreszierenden Komplex überführt. Nach Zusatz von 300 /ul 2 U HCl erfolgt nach 45 Min. die Messung der Fluoreszenz im Spekol bei 365 nm. Als Standard dient eine substratfreie Probe, die 10,ul einer 0,5166 H wäßrigen His-Leu-Lösung enthält.
Die Inhibitoraktivität wird ausgedrückt durch die Inhibitorkonzentration, die unter konstanten Arbeitsbedingungen (Test durchführungen, Enzymaktivität) eine Enzymhemmung von 50 % verursacht
Die Bestimmung der Hemmung der LAP-Aktivität erfolgte unter Verwendung eines handelsüblichen LAP-Präparates (Serva). Es wurde folgendermaßen dabei verfahren:
Testansätze, bestehend aus jeweils 100 ,ul 0,2 M Tris-Hcl-Puffer (pH 8,0), 100^uJ Wasser, 10,ul Inhibitorlösung (Lösungsmittel: Dimethylformamid), 50/ul Snzymlösung (15 mU LAP in 50,ul Trispuffer (0,2 M, pH 8,0) und 15O /ul wäßrige 0,125 M Leucinamidlösung werden bei 37 C für 150 Min. inkubiert. Danach werden 300yul des Testgemisches in den inneren Behälter von Mikrodiffusionskammern (nach COMAY) gegeben, in dem sich bereits 300^uI gesättigte Kaiiumcarbonatlösung befinden. Die äußere Kammer der Diffusionszelle enthält 1,5 ml 0,16 M Borsäure.
lach 3 Std* erfolgt in 500 ,ul der äußeren Kammer eine Ammoniakbestimmung mittels Hinhydrinfärbung in üblicher Weise· Die Bewertung einer inhibitorischen Aktivität erfolgt wie im Pail der ACE-Hemmung (iC-Q-Werte)«· Wegen zu erwartender Wechselwirkungen zwischen den eingesetzten Inhibitoren und den bei IAP-BeStimmungen üblicherweise zugesetzten Mn+4"- bswv Mg^-Ionen wurde hier auf zusätzliche Schwermetalle bewußt, verzichtet«·
!L'abelle 1: ACE-inhibitorische Wirkung von Chinazolinonderivaten
Substituenten ehem. Struktur Nr. R. H0 R~ Ar
r. | H1 | H2 | H |
1 | SH. | H | H |
2 | SH | H | H |
3 | SH | H | H |
4 | SH | H | |
IC | 50" | -Wert | -b | M |
80 | X | 10 | -6 | M |
45 | X | 10 | -6 | M |
7 | X | 10 | -6 | M |
4,7 | X | 10 |
C6H4OCH3(P) (
C6H4OC5H11(P)
5 S-CJL7 Br II C.HQ(CHQ)o(m, p) 7,5 x 10 "5M
3 7 6 3 3. 2 . ^6
6 S-O4H9 Br H C6H3(CH3)2(in, p) 4,5 x 10
H | H | 6 4° |
H | H | W |
H | H | C10H7 |
Br | Br | C6H5 |
Br | H |
7 NH-NH2
8 NH-NH2
9 NH-NH2
10 NH-NH2
11 NH-NH0
12 NH-NH2 Br H C6H3(CH3)2(o, rn)
32 | X | 10 | -b | M |
35 | X | 10 | -6 | M |
>100 | X | 10 | -6 | M |
19 | X | 10 | -6 | M |
55 | X | 10 | -6 | M |
50 | X | 10 | -6 | M |
13 NH-NH-CO-NH-C6H5 H H C6HjCiCp) 9 x 10
14 NH-NH-CO-NH-C6H5 H H C6H4Br(P) 7,5 x 10 ~° M
15 SO2-C2H5 H H C6H4Cl(P) 200 χ 10 "6^
I | νθ | |
-P | I | |
U | O τ~ | |
ω | M | O |
ο | H | |
ιη | tn | |
ο | ιη | ιη |
H | ||
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νο
I | ι |
O | CQ |
O | O |
ι | 1 |
χ | a |
% | |
% | |
ι |
CVJ
Substituenten
cheiru | Struktur | I | Nr | R1 | R2 | R3 | IG50 | -Wert | -6 | M |
24 | CH3 | C10H7 | H | >100 | χ 10 | ~6 | M | |||
O | 25 | II | C10II7 | H | >100 | χ 10 | -6 | M | ||
26 | COOC2H5 | C10H7 | H | >100 | χ 10 | -6 | M | |||
)— | 27 | C3H7 | C10II7 | H | >100 | χ 10 | -6 | M | ||
28 | CHo | C6H^OCH3Cp) | Br | >100 | χ 10 | -6 | M | |||
29 | C6H4OCH3Cp) | Br | >100 | χ 10 | -6 | M | ||||
30 | C3H7 | C6H4ClCp) | Br | ' 130 | χ 10 | -6 | M | |||
31 | G1H3 | C6H4CH3Co) | H | > 100 | χ 10 | -6 | M | |||
32 | CH3 | C6H3CCH3)2Cp | ,ra) Br | 90 | χ 10 | -6 | M | |||
33 | C10H7 | H | >100 | χ 10 | -6 | M | ||||
34 | C.II, OCiU | Cp) Br | 67 | χ 10 | ||||||
eh ent» Struktur
Nr.-
R,
,—Wert
J-
0
C6H4Gl(P) C6H4Br(P)
SH
G6H5
Br Br
Br Br Br
100 χ 10
C6H4Br(P) C6H4Br(P)
Br
35 x 10 *"6 μ 6 χ 10 ~6 M
38 x 10 ~6 M
5 x 10 "6 M
63 x 10 ~6 M
Claims (3)
1· Verfahren zur Herstellung 2-substituierter 3,4-Dihydrochinazolin-4-one, dadurch gekennzeichnet, daß 2-substituierte 3-Amino-3,4-dihydrochinazolin-4-one desaminiert werden*
2· Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-substituierte
3-Amino-3 > 4-dihydrochinazolin-4-one der Por-
mel II) ' .
in der R = H-H-Aryl mit Aryl = CgH5, CgH.Hal (Halogen = Cl, 3r) und E = H, Halogen bedeuten, mit salpetriger Säure su den .2-substituierten 3,4-Dihydrochinazolin-4-onen der
Λ η - -. - - . · .. ;. ν,- . ·. ......
Pormel I, in der R und R die in. Formel II angegebene Bedeutung haben, umgesetzt 'werden·
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DD25972084A DD225131A1 (de) | 1984-01-30 | 1984-01-30 | Verfahren zur herstellung 2-substituierter 3,4-dihydrochinazolin-4-one |
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---|---|---|---|
DD25972084A DD225131A1 (de) | 1984-01-30 | 1984-01-30 | Verfahren zur herstellung 2-substituierter 3,4-dihydrochinazolin-4-one |
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ID=5554397
Family Applications (1)
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DD25972084A DD225131A1 (de) | 1984-01-30 | 1984-01-30 | Verfahren zur herstellung 2-substituierter 3,4-dihydrochinazolin-4-one |
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0276825A1 (de) * | 1987-01-30 | 1988-08-03 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | 4-(3H)-Chinazolinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen |
EP0276826A1 (de) * | 1987-01-30 | 1988-08-03 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | 2-Alkylsulfinyl-4(3H)-Chinazolinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen |
US5869665A (en) * | 1994-08-08 | 1999-02-09 | Warner-Lambert Company | Quinazolinone derivatives as cholecystokinin (CCK) ligands |
WO2001021598A1 (en) * | 1999-09-23 | 2001-03-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic quinazoline compounds |
-
1984
- 1984-01-30 DD DD25972084A patent/DD225131A1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0276825A1 (de) * | 1987-01-30 | 1988-08-03 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | 4-(3H)-Chinazolinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen |
EP0276826A1 (de) * | 1987-01-30 | 1988-08-03 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | 2-Alkylsulfinyl-4(3H)-Chinazolinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen |
US5008266A (en) * | 1987-01-30 | 1991-04-16 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | 4(3H)-quinazolinone derivatives and pharmaceutical compositions |
US5869665A (en) * | 1994-08-08 | 1999-02-09 | Warner-Lambert Company | Quinazolinone derivatives as cholecystokinin (CCK) ligands |
WO2001021598A1 (en) * | 1999-09-23 | 2001-03-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic quinazoline compounds |
JP2003509501A (ja) * | 1999-09-23 | 2003-03-11 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 治療薬キナゾリン化合物 |
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