KR950001686B1 - 술폰아미드 유도체 - Google Patents

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히로시 요시노
노리히로 우에다
히로유끼 스구미
준 니이지마
오시히꼬 고따께
도시미 오까다
노조무 고야나기
다쓰오 와다나베
마꼬또 아사다
겐따로오 요시마쓰
아쓰미 이이지마
다께시 나가쓰
가뻬이 쓰가하라
교오스께 기또오
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에자이 가부시기가이샤
나이또오 하루오
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Abstract

내용없음.

Description

술폰아미드 유도체
본 발명은 새로운 술폰아미드 유도체, 그의 제조방법 및 그것을 유효성분으로 함유하는 의약조성물에 관한 것이다.
지금까지 사용된 암에 대한 화학요법제는 여러가지 물질, 예를 들면 시클로포스파미드와 같은 알킬화제, 메토트렉세이트 및 플루오로우라실과 같은 항대사제, 아드리아마이신, 미토마이신 및 블레오 마이신과 같은 항생제, 빈크리스틴 및 에토포시드와 같은 식물에서 유도된 것들 그리고 시스플라틴과 같은 금속착체를 포함한다.
4-아미노벤젠술폰아미드유도체(일본 특허 공고 제3093/1968 참조), 2-술파닐아미드/퀴녹살린유도체(일본 특허 공개 제426/1987참조) 및 m-AMSA유도체(J.Med.Chem., 18, 1110(1975)참조)가 술폰아미드기를 갖는 유효한 항신생물 화합물로서 보고되었다.
그들중 대부분은 사람의 종양, 특히 폐암 또는 결장암과 같은 낮은 성장속도를 갖는 고형종양에 단지 낮은 효과를 가지며 심각한 부작용은 나타낸다. 이들 상황하에 단지 낮은 독성과 탁원한 항종양활성을 갖는 새로운 의약의 개발이 요구된다.
본 발명의 목적은 탁월한 항종양활성과 단지 낮은 독성을 갖는 새로운 술폰아미드 유도체를 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 이들 화합물의 제조방법과 그것들을 유효성분으로 함유하는 의약조성물을 제공하는 것이다.
본 발명을 요약하면 다음과 같다.
상기한 바와 같이 단지 낮은 독성을 갖는 항종양 화합물을 발견할 목적으로 예의 조사한후, 본 발명자들은 후기하는 새로운 술폰아미드 유도체가 탁원할 항종양활성과 단지 낮은 독성을 갖는다는 것을 발견하였다.
본 발명은 이 발견을 기초로 완성되었다.
따라서 본 발명은 일반식(I)의 술폰아미드유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록실기, 니트로기, 페녹시기, 시아노기, 아세틸기 또는 보호될 수 있는 아미노기를 나타내며, R2및 R3는 같거나 또는 서로 상이한데 각각 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기 또는 저급알콕시기를 나타내며, R4및 R7은 같거나 또는 서로 상이한데 각각 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며, R5및 R6는 같거나 또는 서로 상이한데 각각 수소원자, 할로겐원자, 저급알콕시 또는 치환되어도 좋은 아미노기를 나타내며, A는 식 =N-또는=C-의 기를 나타내며, B는 식 =N-또는의 기를 나타내며, 여기서 R10은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며, E는 식의 기를 나타내며, 여기서 Q는 산소원자 또는 황원자를 나타내며, R11은 수소원자, 저급알킬기, 저급알킬기로 치환되어도 좋은 아미노기, 저급알콕시기, 2-티에닐기, 2-푸릴기 또는 식:의 기(D는 식 =N-또는 =CH-의 기이다)를 나타내며, R12, R13는 같거나 또는 서로 상이한데 각각 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 보호될 수 있는 히드록실기 또는 저급알킬기 ; 또는 같거나 또는 서로 상이한 1 내지 3 치환체 G로 치환되어도 좋으며 환기가 고리중에 1또는 2질소원자를 가질수도 있는 방향족 6원환기이며(G는 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 보호될 수도 있는 히드록실기, 에스테르화되거나 아미드화될 수도 있는 카르복실기, 저급알킬티오기 도는 페녹시기이다), 단 다음의 조합들은 제외된다.
(1) 수소, 저급알킬기, 니트로기 또는 보호될 수도 있는 아미노기인 R1, 각각 수소원자인 R2와 R3, 각각 =CH-인 A와 B 그리고 같거나 또는 서로 다른 1내지 3치환체 G로 치환되어도 좋은 페닐기인 E의 조합, 그리고 (2)같거나 또는 서로 다르고 각각 수소원자, 저급알킬기, 니트로기 또는 할로겐 원자인 R1, R2및 R3, 각각 =CH-인 A와 B, 그리고의 기(여기서 R11은 저급알킬기, 저급알킬기로 치환되어도 좋은 아미노기 또는 식 :의 기(R12와 R13은 상기한 바와 같다))인 E의 조합.
이제 본 발명의 상세한 설명을 기술하기로 한다.
상기 일반식(I)의 R1, R2, R3, R4, R7, R10, R11, R12, R13의 정의와 E의 정의의 치환되어도 좋은 치환체 G의 정의에서 저급알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸(아뮌), 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-대메틸프로필, n-헥실, 이소헬실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프러필기와 같은 1 내지 6탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지알킬기를 포함한다. 그들중, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필기가 바람직하고 메틸 및 에틸기가 더 바람직하다.
R1, R2, R3, R5, R6, R11과 E의 정의의 치환되어도 좋은 G의 정의에서 저급알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 t-부톡시기와 같은 상기한 저급알킬기로부터 유도된 것들이다.
그들중, 가장 바람직한 것은 메톡시 및 에톡시기이다. 하로겐원자는 플루오르, 염소 및 브롬원자를 포함한다.
R5와 R6의 정의에서 치환된 아미노기는 저급알킬기로 치환된 아미노기(예로서, 메틸아미노, 에틸아미노 및 디메틸 아미노기)와 페닐기로 치환된 아미노기를 포함한다.
E의 정의에서 치환되어도 좋은 치환기 G로 보호될수도 있는 히드록실기는 히드록실, 메톡시메틸옥시, 테트라히드로피라닐옥시, 벤질옥시, 인산에스테르, 황산에스테르, 술폰산에스테르(예로써 p-메톡시벤젠술폰산 또는 메탄술폰산과의 에스테르), 아미노산 에스테르), 아미노산 에스테르(예로써, 그리신, 알라닌, 로이신, 티로신, 아스파르트산, 글루탐산, 리신, 알기닌, 프롤린, 사르코신, β-알라닌 또는 γ-아미노부티르산과의 에스테르), 글리코시드(예로써, 글루코시드 및 글루쿠로나이드), 저급알킬로 치환되어도 좋은 카바모일옥시(예로써, 카바모일옥시, 메틸카마모일옥시 및 디메틸 카바모일옥시), 저급아실옥시(포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시 및 피발로일옥시와 같은 1내지 5탄소원자를 갖는 것) 및 벤조일옥시를 포함한다.
벤조일옥시기의 방향족고리는 원한다면, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필기와 같은 저급알킬기, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시기와 같은 저급알콕시기, 플루오르 염소 또는 브롬원자와 같은 할로겐원자 또는 저급알킬기로 치환되어도 좋은 아미노기로 치환될 수도 있다.
R1의 정의에서 보호될 수도 있는 아미노기는 비치환된 아미노기, 저급아실아미노기(포르밀아미노, 아세트아미노 및 프로피오닐아미노기와 같은 1내지 4탄소원자를 갖는 것) 및 벤질옥시카르보닐 아미노기를 포함한다.
E의 정의에서 치환되어도 좋은 치환체 G의 정의에서 에스테르화 또는 아미드화 될 수도 있는 카르복실기는 카르복실기, 저급알콕시키르보닐기(메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 이소프로필옥시 카르보닐기와 같은 2 내지 5탄소원자를 갖는 것), 비치환된 아미노카르보닌기, 그리고 1 내지 4탄소원자를 갖는 알킬기로 치환된 아미노카르보닐기(예로써, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐 및 디메틸아미노카르보닐기)를 포함한다.
상기 일반식(I)로 표시되는 술폰아미드 유도체는 산 또는 염기와 염을 형성할 수도 있다. 화합물(I)의 염도 또한 본 발명에 포하모딘다. 그것들의 산과의 염의 예들은 염산염, 브롬화수소산염 및 황산염과 같은 무기산염 그리고 또한 아세트산염, 젖산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염, 벤조산염, 메탄술폰산염 및 p-톨루엔술폰산염을 포함한다. 그것들의 염기와의 염의 예들은 나트륨, 칼륨 및 칼슘염과 같은 무기염 그리고 트리에틸아민, 알기닌 및 리신과 같은 유기염기와의 염을 포함한다.
물론 이들 화합물의 수화물과 광학이성질체도 그들이 존재한다면 또한 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물은 효능있는 항신생물 활성을 나타낸다. 체내에서 산화, 가수분해 또는 콘주게이션과 같은 대사를 당할시 항신생물 활성을 나타내는 화합물들도 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물(I)은 여러가지 방법들에 의해 제조될 수 있다. 그들중 전형적인 방법들은 다음과 같다 :
(1) 일반식(II)의 술폰산 또는 그의 반응성 유도체 :
(상기식에서 R2및 R3는 상기 정의한 바이며 R1a는 수소원자, 할로겐원자 또는 저급알킬, 저급알콕시 보호된 히드록실, 니트로, 페녹시, 시아노, 아세틸 또는 보호된 아미노기이다.)를 일반식(III)의 화합물과 반응시킨다 :
(상기식에서 R4, R7, A, B 및 E는 각각 상기 정의한 바이며 R5a 및 R6a는 같거나, 또는 서로 다르며 각각 수소 또는 할로겐원자, 저급알콕시, 또는 보호되거나 치환된 아미노기를 나타낸다.)
술폰산(II)의 반응성 유도체는 할로겐화 술포닐, 술포닐무수물 및 N-술포닐 이미다졸리드와 같은 보통 종종 사용되는 것들을 포함한다. 그들중, 할로겐화 술포닐이 특히 바람직하다. 그것들을 화학양론적으로 등몰량 샹용할때 반응이 진행한다. 반응에 사용되는 용매는 특별히 제한되지 않으나 바람직한 용매는 출발물질이 거기에 용해성이고 출발물질과 쉽게 반응하지 않는 것들이다. 용매는 예를 들면, 피리딘, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 에티르, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드 및 돌 또는 그이상의 그것들의 혼합물들이다. 할로겐화 술포닐의 경우에서와 같은 반응이 진행함에 따라 산이 유리될때 반응은 바람직하게는 적당히 산결합제의 존재하에 행해진다. 그러므로, 피리딘과 같은 염기성 용매의 사용이 특히 바람직하다. 중성 용매가 사용될때는 알칼리 탄산염 또는 유기 3차아민과 같은 염기성 물질이 첨가될 수 있다.
물론, 여기서 유용한 용매는 상기한 것들에 제한되지는 않는다. 반응은 보통 실온에서 진행되며, 원한다면 냉각 또는 가열하에 행해질 수 있다. 반응시간은 보통 10분 내지 20시간 범위이다. 그것은 출발화합물의 종류와 반응온도에 따라 적당히 결정된다.
결과된 술폰아미드 유도체(I)의 아미노, 히드록실 또는 카르복실기가 보호되어 있을때는 산처리, 알칼리처리 또는 촉매 환원과 같은 보호기를 제거하는 통상의 방법을 적용하여 원한다면 유리 히드록실, 아미노 또는 카르복실기를 갖는 화합물(I)을 얻을 수 있다.
(2) 일반식(IV)의 화합물
(상기식에서 R1a, R2, R3, R4, R5a, R6a, R7, A 및 B는 각각 상기한 바이며, Ea는 같거나 서로 다른 1내지 3치환체 Ga로 치환된 방향족 6원환기(고리내에 1또는 2질소원자를 함유할 수도 있다)를 나타내며, Ga는 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록실기, 에스테르화 또는 아미드화될 수도 있는 카르복실기, 저급알킬티오기 또는 페녹시기이며, 단 고리상에 적어도 하나의 Ga는 히드록실기이다)을 일반식(V)의 화합물과 반응시키거나:
(상기식에서 X는 히드록실기의 산소원자와 결합될 수 있는 기를 나타내며 Y는 제거 가능한 기를 나타낸다)또는 히드록실기와 반응성인 무기산 또는 유기산 무수물과 반응시킨다.
X-Y는 방향족 및 지방족 술폰산, 방향족 및 지방족 카르복실산, 보호될 수도 있는 아미노산, 보호될수도 있는 인산, 보호될 수도 있는 황산, 저급알킬기로 치환되어도 좋은 카르밤산 및 보호될 수도 있는 당류의 반응성 유도체들을 포함한다. 그들의 예들은 염화 p-메톡시벤젠술포닐, 염화메탄술포닐, 염화 o-클로롤벤조일, 염화아세틸,N-(t-부톡시카르보닐아미노아세틸)이미다졸, 옥시염화인, 클로로술폰산, 염화N,N-디메틸카바모일 및 메틸 1,2,3,4-테트라-o-아세틸-D-글루쿠로네이트를 포함한다. 무수물의 예들은 오산화이인 및 삼산화황과 같은 무기산 무수물과 또한 α-아미노산의 N-카르복시무수물(NCA) 및 이사토익 무수물과 같은 유기산 무수물을 포함한다.
반응에 사용되는 용매는 특별히 제한되지 않으나, 바람직한 용매는 출발물질이 거이에 용해성이며 출발물질과 쉽게 반응하지 않는 것들이다. 용매들은 예를 들면, 피리딘, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 에테르, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드 및 둘 또는 그 이상의 그들의 혼합물이다. 옥시염화인과 같은 액체출발화합물이 사용될때, 반응은 어떤 용매도 사용하지 않고 행해질 수 있다.
(3) 일반식(VI)의 화합물 :
(상기식에서 R1a, R2, R3, R4, R5a, R6a, R7, A, B 및 E는 각각 상기한 바와 같다)을 일반식 :
R4a-L
(상기식에서 R4a는 저급알킬기를 나타내며 L은 할로겐원자를 나타낸다)의 화합물과 수소화합물과 같은 염기의 존재하에 반응시킨다.)
(4) 일반식(VII)의 화합물 :
(상기식에서 R1a, R2, R3, R4, R5a, R6a, A 및 B는 각각 상기한 바와 같다)을 일반식(VIII)
(상기식에서 R11은 상기한 바와 같으며, Z는 카르복실기 또는 그의 반응성 유도체를 나타낸다)의 화합물과 반응시키거나 R11이 저급알킬아미노기일때, 그것을 저급알킬이소시아네이트와 반응시킨다.
여기서 유용한 카르복실산의 반응성 유도체는 예를 들면, 산할로겐화물, 산무수물, 활성아미드 화합물 및 활성에스테르이다.
여기서 유용한 산할로겐화물의 예들은, 예를 들면 산염화물 및 산브롬화물이다. 여기서 유용한 산무수물은 예를 들면, 혼합된 모노알킬탄산무수물, 지방족카르복실산(예로써 아세트산, 피발산, 발레르산, 이소발레르산 및 트리클로로 아세트산)으로 이루어지는 혼합된 산무수물, 혼합된 방향족 카르복실산(예로써 벤조산) 및 대칭 산부수물이다. 여기서 유용한 활서 아미드 화합물은 예를 들면, 이미다졸, 피라졸, 4-치환된 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸, 테트라졸 및 벤조티아졸과 산의 아미드이다. 활성 에스테르는 메틸에스테르, 메톡시메틸에스테르, 시아노메틸에스테르, 프로파르길에스테르, 4-니트로페닐에스테르, 2,4-디니트로페닐에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페틸, 에스테르, 메탄술포닐페닐에스테르, 페닐아조페닐에스테르 그리고 1-히드록시-1H-2-피리돈, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드 또는 1-히드록시벤조트리아졸과의 에스테르중에서 적당히 선택된다.
카르복신산(VIII)은 N,N'-디시클로헥실카보디이미드(DCC)또는 N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카보디이미드와 같은 축합제의 존재하에 아민(VII)과 반응시킬 수 있다.
R11이 저급알킬기로 치환된 아미노기일때 아민(VII)은 저급알킬 이소시아네이트와 반응시킬 수 있다.
R11이 아미노기일때, 아민(VII)은 시안산의 알칼리 금속염과 반응시킬 수 잇다.
이들 반응은 유기 3차아민(예를 들면 트리에틸아민, N,N-대메틸아닐린 또는 피리딘), 탄산알칼리 또는 탄산수소알칼리와 같은 염기 또는 필요하다면 산의 존재하에 행해질 수 있다. 반응물질을 화학양론적으로 등몰량 사용할 때 반응이 진행한다. 반응에 사용되는 용매는 특벽히 제한되지 않으나, 바람직한 용매는 출발물질이 거기에 용해성이고 출발물질과 쉽게 반응하지 않는 것들이다. 용매는 예를 들면, 피리딘, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 에테르, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드 및 둘 또는 그 이상의 그들의 혼합물이다.시아네이트와 같은 유기용매에 난용성인 시약이 사용될때 반응은 함수 조건하에 행해질 수 있다. 여기에서 유용한 용매는 상기한 것들에 제한되지 않는다. 반응온도는 반응이 진행하는한 특별히 제한되지 않는다. 온도는 보통 실온이며, 원한다면 반응은 냉각 또는 가열하에 행해질 수 있다. 반응시간은 보통 5분 내지 20시간 범위이다. 그것은 출발화합물의 종류와 반응온도에 따라 적당히 결정된다. 생성물이 보호된 히드록실 또는 아미노기를 가질때, 산처리, 알칼리처리 또는 촉매환원과 같은 통상의 보호기제거방법을 적용하여 유리 히드록실 또는 이미노기를 갖는 화합물(I)을 얻을 수 있다. 생성물이 니트로기를 가질때 이 기는 팔라듐/탄소 촉매의 존재하에 행해지는 촉매환원 또는 아연분말과 염산이 사용되는 방법과 같은 니트로기를 환원시키는 통상의 방법에 의해 거것을 환원시킴으로써 아미노기로 전환될 수 잇다.
다음에 본 발명에 사용되는 출발화합물(IX)또는 그의 염의 제조방법에 대해 기술하기로 한다:
상기식에서 R5a, R6a, R7, A, B 및 E는 각각 상기한 바와 같다.
제조방법 1
상기식에서 L은 할로겐원자를 나타내며 R5a, R6a,R7,A,B및 E는 각각 상기한 바와 같다.
일반식(XII)의 화합물은 J.Med.Chem., Vol. 21, p.965, J.Org.Chem., Vol. 28, p.3114,J.Chem.Soc.Perkin I, 1974,1611, 1947, 1970 및 1979, 135, Helv.Chim.Acta, Vol.61 p.2452와 같은 간행물에 기술된 여러가지 방법 또는 그들과 유사한 방법들에 의해 합성될 수 잇다. 즉, 그것들은 일반식(X)의 화합물을 실온에서 또는 가열하에 디메틸포름아미드, 에탄올 또는 디옥산과 같은 유기용매의 존재 또는 부재하에 일반식(XI)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
이와같이 형성된 할로겐화수소를 제거하기를 원할때, 산 결합제로서 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기염기 또는 탄산알칼리를 첨가하거나 또는 화합물(X)당량당 화합물(XI)적어도 2당량을 사용함으로써 반응이 행해진다. 생성물(XII)이 방향족고리상에 고도로 반응성인 할로겐원자를 가진때 알콕시드 또는 아민과 더 반응하여 또다른 화합물로 전환시킬 수 잇다. 일반식(IX)의 화합물인 니트로기를 환원시키는 통상의 방법에 의해 상기한 바와 같이 제조된 화합물(XII)을 화원시킴으로써 얻어질 수 있다. 환원방법의 바람직한 예에 있어서, 팔라듐/탄소촉매의 존재하에 촉매환원이 행해지거나 또는 아연분말과 아세트산을 사용함으로써 환원이 행해진다. 촉매환원은 보통 대기압 또는 고압하에 메탄올, 테트라히드로푸란 또는 디메틸 포름아미드와 같은 유기용매에서 보통 행해질 수 있다.
제조방법 2
상기식에서 R5a, R6a,R7,A,B,E 및 L은 각각 상기한 바와같다.
일반식(IX)로 나타낸 화합물은 예를 들면, J.Org.Chem., Vol. 24, p.1314에 기술된 방법, Heterocyc1. Chem., Vol. 20, p.1339에 기술된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성될 수 있다. 즉, 그것들은 일반식(XIII)의 화합물을 물, 에탄올 또는 디에틸렌 글리콜과 같은 용매에서 염산 또는 황산과 같은 산촉매의 존재하에 일반식(XI)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응속도를 증가시키기 위해, 반응혼합물을 가열하는 것이 유리하다.
제조방법 3
상기식에서 R5a, R6a,R7,A,B,E 및 L은 각각 상기한 바와같다.
일반식(IX)로 나타낸 화합물을 예를 들면, J.Chem., Soc.(C), p.1335에 기술된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성될 수 있다. 즉, 그것들은 실온에서 또는 가열하에 디메틸 포름아미드 또는 디옥산과 같은 유기용매의 존재 또는 부재하에 일반식(XIV)의 화합물은 일반식(XV)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
제조방법 4
상기식에서 R5a, R6a,R7,A,B 및 Ea는 각각 상기한 바와 같으며, Eb는 상기 정의한 E를 나타내며 여기서 적어도 하나의 G는 보호된 히드록실기이다.
일반식(XVII)로 나타낸 화합물을 인반식(XVI)의 화합물을 일반식ㅍ : X-Y(V)(여기서 X와 Y는 상기 정의한 바이다)의 화합물과 반응시키거나 또는 히드록실기와 반응성인 무기산 또는 유기산 무수물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
반응조건 X-Y(V)의 종류와 무수물에 따라 다양하다. 반응용매는 보통 바람직하게는 대메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 이들 화합물과 반응성이 아닌 비활성용매이다. 반응속도를 증가시키기 위해, 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기를 반응계에 첨가할 수 있으며, 또는 반웅계를 가열할 수도 있다. R7이 수소원자일때, X-Y(V)또는 무수물과 반응에 앞서 벤질옥시카르보닐기와 같은 통상의 아미노보호기로 보호시키고 반응의 완결후 보호기를 제거하는 것이 때때로 바람직하다. 일반식(XVII)로 나타낸 화합물은 니트로기를 환원시키는 통상의 방법에 의해 상기한 바와같이 제조된 화합물(XVII)을 화원시킴으로써 제조될 수 있다.
제조방법 5
상기식에서 R1a,R2,R3R4,R5a, R6a,A,B및 L은 각각 상기한 바와 같다.
일반식(VII)로 나타낸 화합물은 일반식(XIX)의 화합물을 일반식(XX)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응조건은 화합물에 따라 다르다. 보통 할로겐화술포닐(XIX)당량당 2내지 4당량의 화합물(XX)이 사용되는 것이 바람직하다. 반응용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디옥산, 피리딘, 디메틸 포름아미드등이다. 반응은 함수조건하에서도 행해질 수 있다. 반응은 보통 실온에서 진행하며, 원한다면 냉각 또는 가열하에 행해질 수 있다.
본 발명 화합물을 의약으로서 사용할때, 그것은 경구 또는 비경구 투여에 의해 제공된다. 투여량은 증상 ; 환자의 연령, 성별, 체중 및 민감성 ; 투여방법 ; 투여시간 및 간격 ; 제제의 특성, 조제형태 및 종류 ; 그리고 유효성분의 종류에 따라 다르기 때문에 제한되지 않는다.
투여방법에 따라 다른 투여량은 성인 1일에 보통 10내지 6000mg, 바람직하게는 약 50내지 4000mg 및 더 바람직하게는 100내지 3000mg이다.
이 화합물 투여량은 1일 1내지 3회로 분할하여 제공된다.
경구투여를 위한 고형 제제의 제조시, 부형제와, 필요로 한다면, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 착색제, 교정제들을 유효성분에 첨가하고, 정제, 피복정제, 과립, 미세과립, 분제 또는 캡슐로 형태화한다.
부형제의 예들은 락토오스, 콘스타치, 백설탕, 글루코오스, 소르비톨, 결정성 셀룰로오스 및 이산화규소를 포함한다. 결합제의 예들은 폴리비닐 알코올, 폴리비닐에테르, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 아카시아, 트라가칼스, 젤라틴, 셀락, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 시트르산칼슘, 덱스트린 및 펙틴을 포함한다. 윤활제의 예들은 스테아르산 마그네슘, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 실리카 및 경화된 식물유를 포함한다. 착색제는 의약에 첨가하도록 허용된 것들이다. 교정제의 예들은 코코아분말, 메탄올, 방향족분제, 박하유, 용뇌 및 육계 분말을 포함한다. 이들 정제 및 과립은 물론 설탕, 젤라틴등으로 적당히 피복될 수 있다.
주사제 제조시, pH수정제, 완충제, 현탁제, 용해제, 안정제, 등장화제, 보존제 등을 유효성분에 첨가하여 통상의 방법에 의해 정맥내, 피하 또는 금육내 주사제를 형성시킨다. 필요하다면, 동결 건조시킨다.
현탁제의 예들은 메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트 80, 히드록시에틸셀룰로오스 아카시아, 트라가칸스분말, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트를 포함한다.
용해제의 예들은 폴리옥시에틸렌-경화된 피마자유, 폴리소르베이트 80, 니코틴아미드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 마크로골 및 피마자유 지방산의 에틸에스테르를 포함한다.
안정제의 예들은 아황산나트륨, 메타아황산나트륨 및 에테르를 포함한다. 보존제의 예들은 메틸 p-히드 록시벤조에이트, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 소르브산,페놀, 크레졸 및 클로로 크레졸을 포함한다.
다음의 약리학적 실험은 본 발명의 화합물의 효과를 예시한다.
실험실시예 1
KB세포(사람 비인두 세포)에 대한 시험관내 항신생물시험 :
20%의 우태아혈청, 페니실린(100단위/ml), 스트랩토마이신(100㎍/㎖), 메르캅토에탄올(5×10-5M) 및 피루브산나트륨(1mM)을 함유하는 RPMI 1640 배지(Nissui Seiyaku Co., Ltd. 제품)에 현탁시킨 1.25×103(0.1ml)의 KB세포를 96-홀 평평한 바닥의 마이크로 플레이트의 각홀에 넣고 37℃에서 1일간 5%의 이산화탄소를 함유하는 인큐베이터에서 배양하였다.
본 발명 화합물을 디메틸 술폭시드에 용해시켜 20mg/ml용액을 얻고 이것을 0.1% 우태아혈청/RPMI1640배양액으로 100㎍/ml의 농도로 희석시켰다. 이 농도를 최대농도로 하고, 이것을 0.5%의 디메틸술폭시드를 함유하는 0.1% 우태아혈청 RPMI 1640 배양액으로 2벌의 일련의 희석을 시켰다. 그것을 0.1ml의 양으로 상기한 배양판의 각홀내의 KB세포에 첨가하고 37℃에서 3일간 5%의 이산화탄소를 함유하는 인큐베이터에서 배양하였다.
배양의 완결후, 0.05ml의 MTT[3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐-테트라졸리움 브로마이드]용액(3.3mg/ml)를 각홀에 첨가하고 추가 1시간동안 배양을 행하였다. 흡인에 의해 각 홀로부터 상징액을 제거하고 이와같이 형성된 포르마진을 0.1ml의 디메틸술폭시드에 용해시켰다. 마이크로 플레이트 해독기로 540nm에서의 흡광도를 구하여 생존할 수 있는 총수의 지표로서 사용하였다. 다음식에 따라 백분을 억제를 계산하고 50% 억제(IC50)에 대한 시험화합물의 농도를 구하였다.
[수식1]
백분율억제(%)=(C-T)/C×100
T : 시험화합물을 함유하는 홀의 흡광도
C : 시험화합물을 함유하지 않는 홀의 흡광도
이와 같이 구한 IC50의 값을 표 1에 제공하였다.
[표 1]
실험실시예 2
콜론 38(마우스의 결장암)에 대한 체내에서 항신생물시험 :
약 75mg의 결장 38을 7주생 암컷 BDF1마우스 각각의 신체의 측부에 피하 이식시켰다. 본 발명 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스에 현탁시키고 소정량의 현탁액의 1일 1회의 경구투여를 다음날부터 시작하여 8일간 계속하였다. 대조군에는 0.5% 메틸셀룰로오스를 경구로 제공하였다. 대조군은 10마리 마우스로 구성되고 외약이 제공된 군은 6마리 마우스로 구성되었다.
이식 21일후 종양을 꺼내어 평량하였다. 의약이 제공된 군의 대조군에 대한 종양성장억제율은 다음식에 따라 구하였다.
[수식 2]
성장억제율(%) (C-T)/C×100
T : 시험화합물이 제공된 군에서 종양의 평균중량
C : 대조군에서 종양의 평균중량
실험결과를 표 2에 제공하였다.
[표 2]
실험실시예 3 : 독성시험
메틸셀룰로오스내 실시예 3,4 또는 6의 화합물의 0.5% 현탁액을 5마리의 7주생 암컷 BDF1마우스 군에 1회 제공하고 그들의 생존력을 투여 7일후 관찰하였다. 165mg/kg의 화합물로도 마우스는 죽지않았다.
본 발명 화합물이 아주 탁월한 항신생물 효과를 가짐이 상기 실험실시예들로부터 명백하다. 게다가, 본 발명 화합물은 이러한 높은 안전성을 가지므로 악성종양에 대한 요법으로서, 즉 항신생물 약제로서 유용하다.
[실시예]
다음의 제조실시예는 본 발명 화합물의 출발화합물의 제조방법을 예시하며 그 다음의 실시예는 본 발명의 전형적인 화합물을 예시하는데, 이들이 결코 발명을 제한하지는 않는다.
제조실시예 1
2-아닐리노-3-니트로피리딘 :
11.21g(70mmol)의 2-클로로-3-니트로피리딘과 19.56g(210mmol)의 아닐린의 혼합물을 100℃에서 1시간동안 교반하면서 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 에틸아세트에 용해시켰다. 용액을 시트르산수용액으로 세척한 다음 물로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조시킨후, 용매를 감압하에 증류시키고 잔류물을 에틸아세테이트/n-헥산으로부터 재결정시켜 13.7g의 표제화합물을 얻었다.
융점 : 73 내지 74℃
FAB질량분광계 m/z : 216([M+H]+)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 6.84(1H,dd, J=8.4,4.4Hz), 7.18-7.22(1H,m), 7.37-7.43(2H,m), 7.62-7.68(2H,m), 8.49(1H,dd, J=4.4,2.0Hz), 8.53(1H,dd,J=8.4,2.0Hz), 10.12(1H,dr-s)
C11H9N3O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 61.39, H ; 4.22, N ; 19.53
실측치 : C ; 61.49, H ; 4.34, N ; 19.23
제조실시예 2
3-아미노-2-아닐리노 피리딘 :
제조실시예 1에서 제조된 화합물 6.8g(31.6nmol)을 40ml의 테트라히드로푸란과 6ml의 메탄올의 혼합물에 용해시켰다. 팔라듐/탄소를 용액에 첨가하여 대기압하에서 실온에서 수소화를 행하였다. 팔라듐/탄소를 여과에 의해 제거하고 용매를 감압하에 증류시키고 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 재결정하여 표제화합물 5.5g을 얻었다.
융점 : 143 내지 144℃
FAB질량분관계 m/z : 186([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 4.95-5.10(2H,br), 6.61(1H,dd,J=7.2,4.8Hz), 6.80-6.86(1H,m), 6.90(1H,dd,J=7.2,1.6Hz), 7.18-7.24(2H,m), 7.49(1H,dd,J=4.8,1.6Hz), 7.60-7.65(2H,m), 7.69(1H,s)
C11H11N3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 71.33, H ; 5.99, N ; 22.69
실측치 : C ; 71.49, H ; 6.04, N ; 22.59
[제조실시예 3]
4-[(3-니트로-2-피리딜)아미노]페놀
8.17g(50mmol)의 2-클로로-3-니트로피리딘과 16.70g(150mmol)의 p-아미노페놀을 50ml의 디메틸 포름아미드에 첨가하고 혼합물을 100℃에서 40분간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류시키고 제조실시예 1과 같은 처리를 반복하고 생성물을 에탄올로부터 재결정하여 표제화합물 9.4g을 얻었다.
융점 : 143 내지 144℃
FAB질량분관계 m/z : 231(M+)
1H-NMR(CDCL3)δ(ppm) : 5.23(1H,s), 6.79(1H,dd,J=4.8,8.4Hz), 6.84(2H,d,J=8.8Hz), 7.41(2H,d,J=8.8Hz), 8.44(1H,dd,J=1.6,4.8Hz), 8.52(1H,dd,J=1.6,8.4Hz), 9.94(1H,br-s)
C11H9N3O3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 57.14, H ; 3.92, N ; 18.18
실측치 : C ; 57.15, H ; 3.97, N ; 18.14
[제조실시예 4]
4-[(3-아미노-2-피리딜)아미노]페놀
제조실시예 3에서 제조된 화합물 9.25g(40mmol)을 촉매환원시키고 제조실시예 2와 같은 방법으로 처리하고 생성물을 메탄올로부터 재결정시켜 표제화합물 7.8g을 얻었다.
융점 : 205 내지 207℃
FAB질량분관계 m/z : 202([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 4.94(2H,br-s), 6.50(1H,dd,J=4.8,7.6Hz), 6.66(2H,d,J=8.8Hz), 6.82(1H,dd,J=1.6,7.6Hz), 7.38(1H,s), 7.39(2H,d,J=8.8Hz), 7.40(1H,dd,J=1.6,4.8Hz), 8.85(1H,s)
C11H11N3O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 65.66, H ; 5.51, N ; 20.88
실측치 : C ; 65.85, H ; 5.51, N ; 20.84
[제조실시예 5]
3-[(3-니트로-2-피리딜)아미노]페놀
융점 : 148 내지 149℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분관계 m/z : 232([M+H]+)
1H-NMR(CDCL3)δ(ppm) : 5.31(1H,br-s), 6.65(1H,dd,J=8.0,2.4Hz), 6.85(1H,dd,J=8.4,4.8Hz), 7.08(1H,dd,J=8.0,2.4Hz), 7.24(1H,t,J=8.0Hz), 7.37(1H,t,J=2.4Hz), 8.49(1H,dd,J=4.8,1.6Hz), 8.54(1H,dd,J=8.4,1.6Hz), 10.11(1H,br-s)
C11H9N3O3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 57.14, H ; 3.92, N ; 18.17
실측치 : C ; 57.33, H ; 4.03, N ; 18.18
[제조실시예 6]
3-[(3-아미노-2-피리딜)아미노]페놀
융점 : 198℃에서 점차적인 분해가 관찰됨(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분관계 m/z : 202([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 5.04(2H,s), 6.24-6.28(1H,m), 6.60(1H,dd,J=7.6,4.8Hz), 6.89(1H,dd,J=7.6,1.6Hz), 6.97-6.99(2H,m), 7.23(1H,br-s), 7.50(1H,dd,J=4.8,1.6Hz), 7.57(1H,s), 9,10(1H,s)
C11H11N3O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 65.66, H ; 5.51, N ; 20.88
실측치 : C ; 65.92, H ; 5.58, N ; 20.86
[제조실시예 7]
2-[(4-메톡시메틸옥시페닐)아미노]-3-니트로피리딘
8.4g(58.4mmol)의 4-메톡시메틸옥시아닐린과 7.5g(49mmol)의 2-클로로-3-니트로피리딘을 35ml의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 7.6g(55mmol)의 무수탄산칼륨을 용액에 첨가하였다. 결과된 용액을 교반하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 이와 같이 형성된 불용성물질을 여과에 의해 제거하였다. 용매를 감압하에 증류시키고 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시켰다. 용액을 시트르산수용액으로 세척한 다음 물로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류시키고 잔류물을 에탄올로부터 재결정하여 표제제화합물 9.68g을 얻었다.
융점 : 80 내지 81℃
FAB질량분관계 m/z : 275(M+)
1H-NMR(CDCL3)δ(ppm) : 3.50(3H,s), 5.19(2H,s), 6.79(1H,dd,J=4.4,8.4Hz), 7.08(2H,d,J=8.8Hz), 7.50(2H,d,J=8.8Hz), 8.45(1H,dd,J=1.6,4.4Hz), 8.51(1H,dd,J=1.6,8.4Hz), 9.99(1H,br-s)
C13H13N3O4에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 56.73, H ; 4.76, N ; 15.27
실측치 : C ; 57.06, H ; 4.83, N ; 15.02
[제조실시예 8]
2-[N-벤질옥시카르보닐-N-(4-메톡시메틸옥시페닐)아미노]-3-니트로피리딘
제조실시예 7에서 제조된 화합물 4.0g(14.5mmol)을 70ml의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 720mg(18mmol)의 수소화나트륨(60%)을 용액에 첨가하였다. 3.2ml(22.4mmol)의 벤질 클로로포르메이트를 실온에서 교반하에 거기에 적가하였다. 실온에서 밤새 교반후, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트와 물을 첨가하고 에틸아세테이트 층을 분리시켰다. 분리된 층을 물로 세척하고 이어서 건조(황산 마그네슘상에서) 농축시켜 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제한 후, 4.5g의오일상의 표제화합물이 얻어졌다.
1H-NMR(CDCL3)δ(ppm) : 3.47(3H,s), 5.17(4H,s+s), 7.06(2H,d,J=8.8Hz), 7.22-7.26(2H,m), 7.29-7.33(4H,m), 7.37(2H,d,J=8.8Hz), 8.29(1H,d,J=8.0Hz), 8.56(1H,d,J=4.4Hz)
[제조실시예 9]
4-[N-벤질옥시카르보닐-N-(3-니트로-2-피리딜)아미노]페놀
500g(1.22mmol)의 제조실시예 8에서 제조된 화합물을 6ml의 테트라푸란과 1ml의 물의 혼합물에 용해시켰다. 2ml의 진한 염산을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새교반후, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트와 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 이와 같이 형성된 에틸아세테이트층을 분리시켰다. 분리된 층을 물로 세척하고 이어서 건조(황산 마그네슘상에서) 및 농축시킨 후 445mg의 표제화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 5.11(2H,s), 6.77(2H,d,J=8.8Hz), 7.18-7.24(4H,m), 7.31-7.34(3H,m), 7.58(1H,dd,J=4.8,8.0Hz), 8.51(1H,dd,J=1.6,8.0Hz), 8.66(1H,dd,J=1.6,4.8Hz), 9.64(1H,s)
[제조실시예 10]
4-[(3-아미노-2-피리딜)아미노]페닐 tert-부톡시 카르보닐 아미노 아세테이트
440mg(1.2mmol)의 제조실시예 9에서 제조된 화합물, 250mg(1.43mmol)의 N-tert-부톡시카르보닐)글리신 및 25mg(0.2mmol)의 4-디메틸아미노피리딘을 10ml의 피리딘에 용해시켰다. 290mg(1.41mmol)의 1,3-디시클로헥실카보디이미드를 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새교반후, 감압하에 용매를 증류시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트를 첨가하고 불용물을 여과에 의해 제거하고 용매를 감압하에 증류시켰다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 따라 잔류물을 정제하고 결과된 화합물을 통상의 방법에 의해 팔라듐/탄소촉매의 존재하에 촉매환원시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 이어서 농축후, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 236mg의 표제화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.41(9H,s), 3.93(2H,d,J=6.0Hz), 5.05(2H,br-s), 6.62(1H,dd,J=4.8,7.2Hz), 6.90(1H,dd,J=1.6,7.2Hz), 6.96(1H,d,J=9.2Hz), 7.37(1H,br-t,J=6.4Hz), 7.49(1H,dd,J=1.6,4.8Hz), 7.64(2H,d,J=9.2H), 7.79(1H,s)
[제조실시예 11]
4-([[3-(4-메톡시벤젠술폰아미도-2-피리딜]아미노]페닐-2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노시드
3.753g(10.10mmol)의 실시예 6에서 제조된 화합물과 3.959mg(10.14mmol)의 β-D-글루코오스 펜타아세테이트를 200ml의 1,2-디클로로에탄에 현탁시켰다. 현탁액에 질소분위기에서 빙냉하에 교반하면서 디클로로메탄중의 사염화주석 1.0M 용액 30ml를 적가하였다. 빙냉하에 2시간동안 교반한 다음 실온에서 4일간 교반후 반응혼합물을 16g의 탄산수소나트륨을 함유하는 빙수에 첨가하였다. 유기용매를 가압하에 증류시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트를 첨가하고 이와 같이 형성된 불용물을 여과에 의해 제거하였다. 에틸아세테이트 층을 분리시키고 물로 세척하고 건조, 농축시키고 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 2.47g의 표제화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCL3)δ(ppm) : 2.04(3H,s), 2.05(3H,s), 2.08(3H,s), 2.10(3H,s), 3.80-3.86(1H,m), 3.84(3H,s), 4.17(1H,dd,J=12.4,2.4Hz), 4.30(1H,dd,J=12.4,5.6Hz), 4.99(1H,d,J=7.6Hz), 5.16(1H,t,J=9.6Hz), 5.23-5.32)(2H,m), 6.37(1H,br-s), 6.54(1H,dd,J=4.8,7.6Hz), 6.84(1H,dd,J=1.6,7.6Hz), 6.92(2H,d,J=8.8Hz), 6.94(2H,d,J=8.8Hz), 7.32(1H,br-s), 7.38(2H,d,J=8.8Hz), 7.69(2H,d,J=8.8Hz), 8.07(1H,dd,J=1.6,4.8Hz)
[제조실시예 12]
N-(2-아미노페닐)-4-메톡시벤젠술폰아미드
33.1g(0.3mmol)의 1,2-페닐렌디아민을 200ml의 디옥산에 용해시켰다. 110ml의 디옥산중의 20.87g(0.1mmol)의 염화 4-메톡시벤젠술포닐 용액을 교반하면서 거기에 첨가하였다. 결과된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 12.1g(0.12mmol)의 트리에틸아민을 거기에 첨가하였다. 농축하고 시트르산 수용액과 에틸아세테이트의 첨가후, 유기층을 분리시키고 농축시키고 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 27.1g의 표제화합물을 얻었다.
융점 : 141 내지 142℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분관계 m/z : 279([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.81(3H,s), 4.91(2H,br-s), 6.37(1H,td,J=1.6,7.2,8.0Hz), 6.60(1H,dd,J=1.6,8.0Hz), 6.66(1H,dd,J=1.6,8.0Hz), 6.86(1H,td,J=1.6,7.2,8.0Hz), 7.03(2H,d,J=8.8Hz), 7.61(2H,d,J=8.8Hz), 9.07(1H,br-s)
C13H14N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 56.10, H ; 5.07, N ; 10.07
실측치 : C ; 55.98, H ; 5.03, N ; 10.00
[제조실시예 13]
N-(2-아미노페닐)-4-니트로벤젠 술폰아미드
표제화합물을 제조실시예 12와 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 190 내지 191℃(벤젠으로부터 재결정됨)
FAB질량분관계 m/z : 294([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 4.90(2H,br-s), 6.42(1H,dt,J=1.6,8.0Hz), 6.61(1H,dd,J=1.6,8.0Hz), 6.71(1H,dd,J=1.6,8.0Hz), 6.91(1H,dt,J=1.6,8.0Hz), 7.91(2H,d,J=8.8Hz), 8.36(2H,d,J=8.8Hz)
C12H11N3O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 49.14, H ; 3.78, N ; 14.33
실측치 : C ; 49.38, H ; 3.82, N ; 14.33
[제조실시예 14]
N-(2-아미노-3-메틸페닐)-4-메톡시벤젠술폰아미드
표제화합물을 제조실시예 12와 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 177 내지 178℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분관계 m/z : 293([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 2.03(3H,s), 3.81(3H,s), 4.75(2H,br-s), 6.30(1H,t,J=7.6Hz), 6.44(1H,dd,J=1.2,7.6Hz), 6.79(1H,dd,J=1.2,7.6Hz), 7.04(2H,d,J=8.8Hz), 7.61(2H,d,J=8.8Hz)
C14H16N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 57.52, H ; 5.52, N ; 9.58
실측치 : C ; 57.76, H ; 5.51, N ; 9.57
[실시예 1]
N-(2-아닐리노-3-피리딜)-p-톨루엔 술폰아미드
제조실시예 2에서 제조된 화합물 3.7g(20mmol)을 피리딘 30ml에 용해시켰다. 테트라히드로푸란중의 염화 p-톨루엔술포닐 3.81g(20mmol)의 용액 30ml를 실온에서 교반하면서 용액에 일부식 첨가하였다. 밤새교반후, 감압하에 용매를 증류시키고 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시켰다. 용액을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 잔류물을 에탄올로부터 재결정시켜 표제화합물 5.2g을 얻었다.
융점 : 164 내지 165℃
FAB질량분관계 m/z : 340([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 2.23(3H,s), 6.73(1H,dd,J=4.8,7.6Hz), 6.86-6.92(1H,m), 7.18-7.24(2H,m), 7.24(2H,d,J=8.0Hz), 7.27(1H,dd,J=7.6,1.6Hz), 7.36-7.42(2H,m), 7.54(2H,d,J=8.0Hz), 7.86(1H,s), 7.99(1H,dd,J=4.8,1.6Hz), 9.62(1H,s)
C18H17N3O2S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 63.70, H ; 5.05, N ; 12.38
실측치 : C ; 63.77, H ; 5.11, N ; 12.28
[실시예 2]
N-(2-아미닐리노-3-피리딜)-4-에틸벤젠술폰아미드
제조실시예 2에서 제조된 화합물 3.11g(16.8mmol)을 염화 p-에틸벤젠술포닐 3.43(16.8mmol)과 반응시키고 생성물을 실시예 1과 같은 방법으로 처리하여 표제화합물 5.0g을 얻었다.
융점 : 138 내지 139℃(에탄올에서 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 354([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.02(3H,t), 2.50(2H,q), 6.72(1H,dd,J=5.2,8.0Hz), 6.83-6.89(1H,m), 7.14-7.20(2H,m), 7.24(2H,d,J=8.4Hz), 7.29(1H,dd,J=8.0,1.8Hz), 7.32-7.37(2H,m), 7.54(2H,d,J=8.4Hz), 7.80(1H,s), 7.97(1H,dd,J=5.2,1.8Hz), 9.60(1H,s)
C19H19N3O2S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 64.57, H ; 5.42, N ; 11.89
실측치 : C ; 64.89, H ; 5.33, N ; 12.00
[실시예 3]
N-(2-아닐리노-3-피리딜)-4-메톡시벤젠술폰아미드
제조실시예 2에서 제조된 화합물 1.39g(7.5mmol)을 1.55g(7.5mmol)의 염화 p-메톡시벤젠술포닐과 반응시키고 생성물을 실시예 1과 같은 방법으로 처리하여 표제화합물 2.6g을 얻었다.
융점 : 172 내지 173℃(에탄올에서 재결정됨)
FAB질량분관계 m/z : 356([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.68(3H,s), 6.71(1H,dd,J=7.6,5.0Hz), 6.84-6.90(1H,m), 6.92(2H,d,J=9.2Hz), 7.15-7.22(2H,m), 7.25(2H,d,J=7.6,1.2Hz), 7.36-7.42(2H,m), 7.57(2H,d,J=9.2Hz), 7.86(1H,s), 7.97(1H,dd,J=5.0,1.2Hz), 9.51(1H,s)
C18H17N3O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 60.83, H ; 4.82, N ; 11.82
실측치 : C ; 61.02, H ; 4.69, N ; 11.86
[실시예 4]
4-메톡시-N-[2-[(4-메톡시페닐)아미노]-3-피리딜)-벤젠술폰아미드
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 얻었다.
융점 : 145 내지 147℃(에탄올에서 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 386([M+H]+)
1H-NMR(CDCL3)δ(ppm) : 3.79(3H,s), 3.85(3H,s), 6.16(1H,br-s), 6.52(1H,dd,J=4.8,7.6Hz), 6.85(3H,d,J=8.8Hz), 6.93(2H,d,J=8.8Hz), 7.12(1H,br-s), 7.32(2H,d,J=8.8Hz), 7.69(2H,d,J=8.8Hz), 8.07(1H,dd.J=1.6,4.8Hz)
C19H19N3O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 59.21, H ; 4.97, N ; 10.90
실측치 : C ; 59.26, H ; 5.05, N ; 10.75
[실시예 5]
4-메톡시-N-[2-[(4-메톡시메틸옥시페닐)아미노)-3-피리딜]벤젠술폰아미드
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 118 내지 119℃(에탄올에서 재결정됨)
FAB질량분관계 m/z : 416([M+H]+)
1H-NMR(CDCL3)δ(ppm) : 3.48(3H,s), 3.83(3H,s), 5.13(2H,s), 6.45(1H,br-s), 6.52(1H,dd,J=4.4,7.6Hz), 6.87(1H,dd,J=1.6,7.6Hz), 6.92(2H,d,J=8.8Hz), 6.97(2H,d,J=8.8Hz), 7.16(1H,br-s), 7.31(2H,d,J=8.8Hz), 7.69(2H,d,J=8.8Hz), 8.07(1H,d)
C20H21N3O5S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 57.82, H ; 5.09, N ; 10.11
실측치 : C ; 57.93, H ; 5.02, N ; 9.84
[실시예 6]
N-[2-[(4-히드록시페닐)아미노)-3-피리딜]-4-벤젠술폰아미드
제조실시예 4에서 제조된 화합물 1.01g(5mmol)을 1.05g(5mmol)의 염화 p-메톡시벤젠술포닐과 반응시키고 생성물을 실시예 1과 같은 방법으로 처리하여 표제화합물 1.43g을 얻었다.
융점 : 178 내지 179℃(에탄올에서 재결정됨)
FAB질량분관계 m/z : 372([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.75(3H,s), 6.60(1H,dd,J=4.8,7.6Hz), 6.63(2H,d,J=8.8Hz), 6.98(2H,d,J=8.8Hz), 7.14(2H,d,J=8.8Hz), 7.18(1H,dd,J=1.6,7.6Hz), 7.58(1H,br-s), 7.60(2H,d,J=8.8Hz), 7.88(1H,dd,J=16,4.8Hz), 8.97(1H,s), 9.44(1H,s)
C18H17N3O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 58.21, H ; 4.61, N ; 11.31
실측치 : C ; 58.40, H ; 4.67, N ; 11.38
표제화합물 2.0g을 테트라히드로푸란 50ml에 용해시켰다. 진한 염산 0.5ml를 용액에 첨가하고 결과된 용액을 건조시까지 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정하여 표제화합물의 염산염 1.9g을 얻었다.
융점 : 225℃에서 점차적인 분해가 관찰됨.
C18H17N3O4S·HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 53.01, H ; 4.45, N ; 10.30
실측치 : C ; 52.97, H ; 4.33, N ; 10.19
[실시예 7]
4-메톡시-N-[2-[(4-피리딜)아미노]-3-피리딜]벤젠술폰아미드
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 172 내지 173℃(에틸아세테이트로부터 재결정됨)
FAB질량분관계 m/z : 357([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.67(3H,s), 6.86-6.91(3H,m), 7.37(1H,dd,J=1.6, 7.6Hz), 7.48(2H,d,J=5.6Hz), 7.54(2H,d,J=9.2Hz), 8.04(1H,dd,J=1.6,4.8Hz), 8.26(2H,d,J=5.6Hz), 8.59(1H,br-s)
C17H16N4O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 57.29, H ; 4.53, N ; 15.72
실측치 : C ; 57.37, H ; 4.56, N ; 15.66
[실시예 8]
4-메톡시-N-[2-[(4-메틸페닐)아미노]-3-피리딜]벤젠술폰아미드
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 188 내지 189℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분관계 m/z : 370([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 2.21(3H,s), 3.69(3H,s), 6.66(1H,dd,J=6.4, 2.4Hz), 6.92(2H,d,J=7.2Hz), 6.99(2H,d,J=7.6Hz), 7.21(1H,dd,J=6.4,1.6Hz), 7.27(2H,d,J=7.2Hz), 7.56(2H,d,J=7.6Hz), 7.75(1H,s), 7.93(1H,dd,J=2.4,1.6Hz), 9.48(1H,br-s)
C19H19N3O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 61.77, H ; 5.18, N ; 11.38
실측치 : C ; 61.82, H ; 5.21, N ; 11.30
[실시예 9]
N-[2-[(2-플루오로페닐)아미노]-3-피리딜]-4-메톡시벤젠술폰아미드
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 148 내지 150℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분관계 m/z : 374([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.72(3H,s), 6.76(1H,dd,J=7.6,4.8Hz), 6.90-6.98(3H,m), 7.05(1H,td,J=8.0,0.8Hz), 7.13-7.20(2H,m), 7.57(2H,d,J=8.8Hz), 7.82(1H,d,J=2.8Hz), 7.95(1H,t,J=8.0Hz), 8.01(1H,dd,J=4.8,1.6Hz), 9.76(1H,s)
C18H16N3O2S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 57.90, H ; 4.32, N ; 11.25
실측치 : C ; 57.93, H ; 4.57, N ; 10.98
[실시예 10]
N-[2-[(3-플루오로페닐)아미노]-3-피리딜]-4-메톡시벤젠술폰아미드
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 180 내지 181℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분관계 m/z : 374([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.69(3H,s), 6.67(1H,td,J=8.4,2.0Hz), 6.81(1H,dd,J=7.6,4.8Hz), 6.92(2H,d,J=8.8Hz), 7.09(1H,dd,J=8.4,2.0Hz), 7.22(1H,d,J=8.4,6.8Hz), 7.31(1H,dd,J=7.6,1.6Hz), 7.49(1H,dt,J=2.0,12.4Hz), 7.56(2H,d,J=8.8Hz), 8.05(1H,dd,J=4.8,1.6Hz), 8.12(1H,s), 9.52(1H,br-s)
C18H16N3O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 57.90, H ; 4.32, N ; 11.25
실측치 : C ; 57.89, H ; 4.42, N ; 11.16
[실시예 11]
N-[2-[(4-플루오로페닐)아미노]-3-피리딜]-4-메톡시벤젠술폰아미드
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 196 내지 197℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분관계 m/z : 374([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.71(3H,s), 6.72(1H,dd,J=4.8,7.6Hz), 6.95(2H,d,J=8.8Hz), 7.04(2H,t,J=8.8Hz), 7.25(1H,dd,J=1.6,7.6Hz), 7.42(2H,m), 7.58(2H,d,J=8.8Hz), 7.95(1H,br-s), 7.98(1H,dd,J=1.6,4.8Hz), 9.48(1H,br-s)
C18H16FN3O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 57.90, H ; 4.32, N ; 11.25
실측치 : C ; 57.83, H ; 4.32, N ; 11.21
[실시예 12]
N-(2-아닐리노-3-피리딜]벤젠술폰아미드
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 148 내지 150℃(메탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분관계 m/z : 326([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 6.73(1H,dd,J=7.6,4.8Hz), 6.87-6.93(1H,m), 7.18-7.24(2H,m), 7.25(1H,dd,J=7.6,1.6Hz), 7.41-7.47(2H,m), 7.47-7.51(2H,m), 7.51-7.57(1H,m), 7.67-7.72(2H,m), 7.90(1H,sm), 7.99(1H,dd,J=4.8,1.6Hz), 9.73(1H,s)
C17H15N3O2S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 62.75, H ; 4.65, N ; 12.91
실측치 : C ; 63.03, H ; 4.74, N ; 12.67
[실시예 13]
4-메톡시-N-[2-[(3-메톡시페닐)아미노]-3-피리딜]벤젠술폰아미드
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 161 내지 162℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 386([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.67, 3.70(3H×2), 6.47(1H,dd,J=8.0,2.0Hz), 6.73(1H,dd,J=8.0,4.8Hz), 6.93(2H,d,J=8.8Hz), 6.97(1H,dd,J=8.0,2.0Hz), 7.10(1H,t,J=8.0Hz), 7.13(1H,t,J=2.0Hz), 7.29(1H,dd,J=8.0,1.6Hz), 7.59(2H,d,J=.8Hz), 7.89(1H,s), 8.01(1H,dd,J=4.8,1.6Hz), 9.55(1H,s)
C19H19N3O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 59.21, H ; 4.97, N ; 10.90
실측치 : C ; 59.14, H ; 4.96, N ; 10.74
[실시예 14]
4-히드록시-N-[2-[(4-히드록시페닐)아미노]-3-피리딜]벤젠술폰아미드
실시예 4에서 제조된 화합물을 DMF에 용해시키고 5당량의 소디움 메탄티올레이트를 용액에 첨가하였다. 결과된 용액을 100℃로 가열하고 처리하여 표제화합물을 얻었다.
융점 : 252 내지 257℃(분해)(에탄올/물로부터 재결정됨)
FAB질량분관계 m/z : 358([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 6.60(1H,dd,J=7.6,4.8Hz), 6.65(2H,d,J=8.8Hz), 6.81(2H,d,J=88Hz), 7.14(1H,dd,J=7.6, 1.6Hz), 7.19(2H,d,J=8.8Hz), 7.52(2H,d,J=8.8Hz), 7.61(1H,s), 7.87(1H,s), 7.87(1H,dd,J=4.8,1.6Hz), 9.01(1H,s), 9.39(1H,s), 10.42(1H,s)
[실시예 15]
N-[2-[(3,4-디메톡시페닐)아미노]-3-피리딜]-4-메톡시 벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 126 내지 127℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 415(M+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.72, 3.73(3H×3), 6.66(1H,dd,J=8.0, 3.6Hz), 6.81(1H,d,J=8.8Hz), 6.96-6.98(3H,m), 7.02(1H,s), 7.21(1H,dd,J=8.0,1.2Hz), 7.60(2H,d,J=8.0), 7.73(1H,s), 7.95(1H,dd,J=3.6,1.2Hz), 9.45(1H,br-s)
C20H21N3O5S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 57.82, H; 5.10, N; 10.12
실측치 : C; 57.73, H; 5.10, N; 10.07
[실시예 16]
4-메톡시-N-[2-[(2-메톡시페닐)아미노]-3-피리딜]벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 159 내지 160℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 386([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.78(3H,s), 6.69(1H,dd,J=7.6,4.8Hz), 6.87-6.90(2H,m), 6.96-7.01(2H,m), 7.05(2H,d,J=8.8Hz), 7.66(2H,d,J=8.8hz), 8.08(1H,dd,J=4.8,1.6Hz), 8.10(1H,s), 8.40(1H,dd,J=6.4,2.8Hz), 9.78(1H,s)
C19H19N3O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 59.21, H; 4.97, N; 10.90
실측치 : C; 59.16, H; 5.01, N; 10.96
[실시예 17]
4-메톡시-N-[2-[(3-메틸페닐)아미노]-3-피리딜]벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 147 내지 148℃ (에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 370([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 2.26(3H, s), 3.71(3H, s), 6.71-6.73(2H, m), 6.95(2H, d, J=7.6Hz), 7.09(1H, t, J=7.6Hz), 7.16(1H, s), 7.25-7.27(2H, m), 7.59(2H, d, J=7.6Hz), 7.90(1H, s), 8.00(1H, dd, J=2.8, 1.6Hz), 9.53(1H, br-s)
C19H19N3O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 61.77, H; 5.18, N; 11.38
실측치 : C; 61.79, H; 5.18, N; 11.46
[실시예 18]
4-메톡시-N-[2-[(2-메틸페닐)아미노]-3-피리딜]벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 147 내지 148℃ (에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 370([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 2.06(3H, s), 3.77(3H, s), 6.65(1H, dd, J=7.6,4.8Hz), 6.92(1H, t, J=7.6Hz), 7.03(2H, d, J=8.8Hz), 7.09(1H, t, J=7.6Hz), 7.11-7.15(2H, m), 7.53(1H, s), 7.55(1H, d, J=7.6Hz), 7.63(2H, d, J=8.8Hz), 7.91(1H, dd, J=4.8, 1.6Hz), 9.67(1H, s)
C19H19N3O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 61.77, H; 5.18, N; 11.38
실측치 : C; 61.80, H; 5.17, N; 11.40
[실시예 19]
4-(2-아닐리노-3-피리딜)-4-히드록시벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 14와 같은 방법으로 실시예 3의 화합물을 처리함으로써 제조하였다.
융점 : 226 내지 228℃ (메탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 342([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 6.71(1H, dd, J=7.6, 4.8Hz), 6.79(2H, d, J=8.8Hz), 6.88-6.94(1H, m), 7.21(1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 7.21-7.27(2H, m), 7.46-7.51(2H, m), 7.52(2H, d, J-8.8Hz), 7.92(1H, s), 7.97(1H, dd, J=4.8, 1.6Hz), 9.50(1H, s), 10.40(1H, s)
[실시예 20]
N-(2-아닐리노-3-피리딜)-4-니트로벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 191 내지 192℃ (에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 371([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 6.80-6.83(2H, m), 7.12(2H, t, J=8.4Hz), 7.25(2H, d, J=8.4Hz), 7.40(1H, dd, J=1.6, 7.6Hz), 7.83(3H, d, J=8.8Hz), 8.07(1H, br-s), 8.19(2H, d, J=8.8Hz), 9.91(1H, br-s)
C17H14N4O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 55.13, H; 3.81, N; 15.13
실측치 : C; 55.17, H; 3.97, N; 14.77
[실시예 21]
4-아미노-N-(2-아닐리노-3-피리딜)벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 통상의 방법에 의해 팔라듐/탄소촉매의 존재하에 실시예 20의 화합물을 촉매환원시킴으로써 제조하였다.
융점 : 228 내지 230℃ (에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 341([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 5.99(2H,br-s), 6.50(2H, d, J=8.8Hz), 6.70(1H, dd, J=4.4, 7.6Hz), 6.91(1H, td, J=0.8, 7.2Hz), 7.18(1H, dd, J=1.6,7.6Hz), 7.24(2H, t, J=7.6Hz), 7.33(2H, d, J=8.8Hz), 7.53(2H, dt, J=1.2, 7.6Hz), 7.95(2H, br-s), 9.31(1H, s)
C17H16N4O2S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 59.98, H; 4.74, N; 16.46
실측치 : C; 60.08, H; 4.67, N; 16.23
[실시예 22]
N-(2-아닐리노-3-피리딜)-3, 4-디메톡시벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 171 내지 172℃ (에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 386([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.64(3H,s), 3.69(3H, s), 6.75(1H, dd, J=4.8, 7.6Hz), 6.88(1H, t, J=7.6Hz), 6.93(1H, d, J=8.8Hz), 7.10(1H, d, J=2.0Hz), 7.17-7.22(3H, m), 7.32(1H, d, J=7.6Hz), 7.39(2H, d, J=8.0Hz), 7.89(1H, br-s), 8.00(1H, d, J=4.8Hz), 9.48(1H, br-s)
C19H19N3O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 59.21, H; 4.97, N; 10.90
실측치 : C; 59.22, H; 4.91, N; 10.63
[실시예 23]
4-히드록시-N-[2-[(4-메톡시페닐)아미노]-3-피리딜]벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 14와 같은 처리에 의해 제조하였다.
융점 : 214 내지 216℃ (에탄올/물로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 372([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.71(3H,s), 6.63(1H, dd, J=7.6, 4.8Hz), 6.80(2H, d, J=8.8Hz), 6.82(2H, d, J=8.8Hz), 7.16(1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 7.35(2H, d, J=8.8Hz), 7.51(2H, d, J=8.8Hz), 7.75(1H, s), 7.90(1H, dd, J=4.8, 1.6Hz), 9.41(1H, s), 10.42(1H, s)
C18H17N3O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 58.21, H; 4.61, N; 11.31
실측치 : C; 58.21, H; 4.74, N; 11.01
[실시예 24]
N-(2-아닐리노-3-피리딜)-4-클로로벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 186 내지 188℃ (에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 360([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 6.77(1H,dd, J=7.6, 4.8Hz), 6.90(1H, dt, J=7.6, 0.8Hz), 7.22(2H, t, J=7.6Hz), 7.30(1H, dd, J=7.6, 1.2Hz), 7.38(2H, dd, J=7.6,0.8Hz), 7.51(2H, d, J=8.4Hz), 7.64(2H,d, J=8.4Hz), 7.89(1H, s), 8.02(1H, dd, J=4.8, 1.2Hz),9.76(1H, br-s)
C17H14C1N3O2S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 56.74, H; 3.92, N; 11.68
실측치 : C; 56.79, H; 4.03, N; 11.67
[실시예 25]
N-(2-아닐리노-3-피리딜)-4-클로로벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 143 내지 144℃ (에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 360([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 6.77(1H,dd, J=7.6, 4.8Hz), 6.91(1H, dt, J=7.6, 1.2Hz), 7.21(2H, t, J=7.6Hz), 7.32(1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 7.41(2H, dd, J=7.6,1.2Hz), 7.46(1H, t, J=8.0Hz), 7.54-7.61(2H,m),7.68(1H, br-s), 7.92(1H, br-s), 8.04(1H, dd, J=4.8, 1.6Hz),9.80(1H, br-s)
C17H14C1N3O2S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 56.74, H; 3.92, N; 11.68
실측치 : C; 56.73, H; 4.09, N; 11.68
[실시예 26]
N-(2-아닐리노-3-피리딜)-3-메틸벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 161 내지 162℃ (에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 340([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 2.22(3H,s), 6.74(1H, dd, J=7.6, 4.8Hz), 6.90(1H, dt, J=7.2,1.2Hz), 7.21(2H, t, J=7.2Hz), 7.27-7.35(3H, m), 7.42(2H, dd, J=7.2,1.2Hz), 7.45(1H, td, J=7.2,2.0Hz), 7.52(1H, br-s), 7.92(1H, s), 8.00(1H, dd, J=4.8,1.2Hz), 9.68(1H, br-s)
C18H17N3O2S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 63.70, H; 5.05, N; 12.38
실측치 : C; 63.81, H; 5.16, N; 12.43
[실시예 27]
N-(2-아닐리노-3-피리딜)-4-에톡시벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 161 내지 162℃ (에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 370([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.20(3H, t, J=7.0Hz), 3.94(2H, q, J=7.0Hz), 6.74(1H, dd, J=7.6, 4.8Hz), 6.89(1H, tt, J=7.2,0.8Hz), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 7.21(2H, t, J=7.2Hz), 7.27(1H, dd, J=7.6,1.6Hz), 7.42(2H,dd, J=7.2,0.8Hz), 7.57(2H, d, J=8.8Hz), 7.88(1H, s), 7.99(1H, dd, J=4.8, 1.6Hz), 9.53(1H, br-s)
C19H19N3O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 61.77, H; 5.18, N; 11.37
실측치 : C; 61.72, H; 5.31, N; 11.43
[실시예 28]
4-아세틸아미노-N-(2-아닐리노-3-피리딜)벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 234 내지 236℃ (메탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 383([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 2.04(3H,s), 6.72(1H, dd, J=7.6,4.8Hz), 6.90(1H, tt, J=8.0,1.2Hz), 7.19-7.24(3H, m), 7.45(2H, dd, J=8.0,1.2Hz), 7.60(2H, d, J=9.2Hz), 7.65(2H, d, J=9.2Hz), 7.91(1H, s), 7.98(1H, dd, J=4.8,1.6Hz), 9.60(1H, br-s), 10.23(1H, br-s)
C19H18N4O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 59.67, H; 4.74, N; 14.65
실측치 : C; 59.69, H; 4.82, N; 14.38
[실시예 29]
N-(2-아닐리노-3-피리딜)-3-페녹시벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 164 내지 166℃ (에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 418([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 6.78(1H, dd, J=7.6, 4.8Hz), 6.84(2H, dd, J=7.6,1.2Hz), 6.91-6.96(3H, m), 7.19-7.27(3H, m),7.36-7.40(3H, m),7.44(2H, dd, J=7.6,1.2Hz), 7.62(2H, d, J=9.2Hz), 7.85(1H, s), 8.02(1H, dd, J=4.8,1.6Hz), 9.62(1H, br-s)
C23H19N3O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 66.17, H; 4.59, N; 10.06
실측치 : C; 66.15, H; 4.68, N; 10.04
[실시예 30]
N-(2-아닐리노-3-피리딜)-4-시아노벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 155 내지 157℃ (에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 351([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 6.80(1H, dd, J=7.6, 4.8Hz), 6.90(1H, t, J=7.6Hz), 7.20(2H, t, J=7.6Hz), 7.31(2H, d, J=7.6Hz),7.36(1H, dd, J=7.6,1.6Hz), 7.76(2H, d, J=7.6Hz), 7.86-7.89(3H, m),8.05(1H, br),9.90(1H, br-s)
C18H14N4O2S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 61.70, H; 4.03, N; 15.99
실측치 : C; 61.73, H; 4.14, N; 15.75
[실시예 31]
N-(2-아닐리노-3-피리딜)-2,4-디메톡시벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 176 내지 178℃ (에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 386([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.76(3H, s), 3.81(3H, s), 6.53(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.59(1H, d, J=2.4Hz), 6.69(1H, dd, J=7.6,4.8Hz), 6.92(1H, t, J=7.6Hz),7.25(2H, t, J=7.6Hz), 7.33(1H, dd, J=7.6,1.6Hz), 7.50(2H, d, J=7.6Hz), 7.55(1H, d, J=8.8Hz), 7.92(1H, dd, J=4.8,1.6Hz),8.07(1H, s)
C19H19N3O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 59.21, H; 4.97, N; 10.90
실측치 : C; 59.19, H; 5.04, N; 10.91
[실시예 32]
N-(2-아닐리노-3-피리딜)-2-클로로벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 140 내지 141℃ (에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 360([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 6.72(1H, dd, J=7.6,4.8Hz), 6.93(1H, t, J=7.6Hz), 7.25(2H, t, J=7.6Hz), 7.31(1H, dd, J=7.6,1.6Hz), 7.42-7.46(1H. m), 7.49(2H, d, J=7.6Hz), 7.56-7.59(2H, m), 7.87(1H, d, J=7.6Hz) , 7.95-8.01(2H, m), 10.14(1H, br-s)
C17H14C1N3O2S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 56.74, H; 3.92, N; 11.68
실측치 : C; 56.86, H; 4.06, N; 11.62
[실시예 33]
4-아세틸-N-(2-아닐리노-3-피리딜)벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 171 내지 173℃ (에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 368([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 2.46(3H, s), 6.78(1H, dd, J=7.6,4.8Hz), 6.85(1H, t, J=7.6Hz), 7.15(2H, t, J=7.6Hz), 7.31(2H, dd, J=7.6,1.2Hz), 7.35(1H, dd, J=7.6,1.6Hz),7.74(2H, d, J=8.4Hz),7.85(1H. s), 7.94(2H, d, J=8.4Hz), 8.03(1H, dd, J=4.8,1.6Hz),9.83(1H, br-s)
C19H17N3O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 62.11, H; 4.66, N; 11.44
실측치 : C; 62.31, H; 4.78, N; 11.19
[실시예 34]
N-[2-[3-히드록시페닐)아미노]-3-피리딜)-4-메톡시벤젠술폰아미드 :
제조실시예 6에서 제조된 화합물 4.0g(19.9mmol)을 4.11g(19.0mmol)의 염화 p-메톡시벤젠술포닐과 반응시키고 생성물을 실시예 1과 같은 방법으로 처리하여 표제화합물 5.0g을 얻었다.
융점 : 181 내지 182℃ (톨루엔으로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 372([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.72(3H, s), 6.31(1H, dd, J=8.0,2.0Hz), 6.72(H, dd, J=7.6,4.8Hz),6.79(1H, d, J=8.0Hz),6.96(2H, d, J=8.8Hz),6.98(1H, t, J=8.0Hz), 7.02(1H, t, J=2.0Hz), 7.25(1H, dd, J=7.6,1.6Hz), 7.59(2H, d, J=8.8Hz), 7.77(1H. s), 7.99(1H, dd, J=4.8,1.6Hz), 9.18(1H, s), 9.56(1H, br-s)
C18H17N3O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 58.21, H; 4.61, N; 11.31
실측치 : C; 58.26, H; 4.67, N; 10.99
[실시예 35]
N-[2-[(4-에톡시페닐)아미노]-3-피리딜)-4-메톡시벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 144 내지 146℃ (에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 400([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.31(3H, t, J=2.8Hz), 3.73(3H, s), 3.97(3H, q, J=2.8Hz), 6.65(1H, dd, J=4.8,7.6Hz),6.80(2H, d, J=8.8Hz),6.98(2H, d, J=8.8Hz),7.21(1H, dd, J=1.6,7.6Hz), 7.28(2H, d, J=8.8Hz), 7.60(2H, d, J=8.8Hz), 7.72(1H, br-s), 7.92(1H, dd, J=1.6,4.8Hz),9.47(1H, br-s)
C20H21N3O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 60.13, H; 5.30, N; 10.52
실측치 : C; 60.02, H; 5.27, N; 10.21
[실시예 36]
N-[2-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]-3-피리딜)-4-메톡시벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 89 내지 91℃ (톨루엔으로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 386([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 2.07(3H, s), 3.75(3H, s), 6.60(1H, dd, J=4.8,7.6Hz),6.63(1H, d, J=8.4Hz),6.93(1H, d, J=2.8Hz),6.98-7.03(3H, m), 7.18(1H, dd, J=1.6,7.6Hz), 7.50(1H, br-s), 7.60(2H, d, J=8.8Hz), 7.88(1H, dd, J=1.6,4.8Hz),8.87(1H, s), 9.44(1H, br-s)
C19H19N3O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 59.21, H; 4.97, N; 10.90
실측치 : C; 58.97, H; 5.06, N; 10.53
[실시예 37]
에틸 4-[[3-(4-메톡시벤젠술폰아미도)-2-피리딜)아미노]벤조에이트
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 172 내지 173℃ (에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 428([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.31(3H, t, J=3.2Hz), 3.63(3H, s), 4.27(2H, q, J=3.2Hz),6.88(2H, d, J=8.8Hz),6.88(1H, dd, J=4.8,7.6Hz),7.38(1H, dd, J=1.6,7.6Hz), 7.51(2H, d, J=8.8Hz), 7.54(2H, d, J=8.8Hz), 7.80(2H, d, J=8.8Hz), 8.10(1H, dd, J=1.6,4.8Hz), 8.34(1H, br-s), 9.58(1H, br-s)
C21H21N3O5S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 59.00, H; 4.95, N; 9.83
실측치 : C; 58.98, H; 4.91, N; 9.63
[실시예 38]
4-메톡시-N-[2-[(4-메틸티오페닐)아미노]-3-피리딜]벤젠술폰아미드
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 148 내지 149℃ (에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 402([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 2.43(3H, s), 3.70(3H, s), 6.73(1H, dd, J=4.8,7.6Hz), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 7.17(2H, d, J=8.8Hz), 7.26(1H, dd, J=1.6,7.6Hz),7.39(2H, d, J=8.8Hz), 7.57(2H, d, J=8.8Hz), 7.93(1H, br-s), 7.98(1H, dd, J=1.6,4.8Hz), 9.51(1H, br-s)
C19H19N3O3S2에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 56.84, H; 4.77, N; 10.47
실측치 : C; 56.90, H; 4.77, N; 10.24
[실시예 39]
4-[[3-(4-메톡시벤젠술폰아미도)-2-피리딜]아미노]페닐황산칼륨
실시예 6의 화합물 2.0g(5.38mmol)을 피리딘 20ml에 용해시켰다. 800mg(6.87mmol)의 클로로술폰산(95%)를 -15 내지 -10℃에서 적가하였다. 온도를 서서히 실온으로 높이고 혼합물을 3일간 교반하였다. 1N 탄산칼륨 수용액을 반응혼합물에 첨가하여 pH를 8 내지 9로 조절하였다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 물과 에틸아세테이트를 잔류물에 첨가하고 이와같이 형성된 수층을 분리, 농축시키고 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하고 메탄올/디클로로메탄으로 침전시켜 표제화합물 1.58g을 얻었다.
융점 : 165 내지 166℃
FAB질량분광계 m/z : 528([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.73(3H, s), 6.68(1H, dd, J=4.8,8.0Hz), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 7.02(2H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.27(3H, m), 7.61(2H, d, J=8.8Hz), 7.83(1H, s), 7.94(1H, dd, J=1.2,4.8Hz), 9.55(1H, s)
C18H16N3O7S2K·3/2H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 41.85, H; 3.71, N; 8.13
실측치 : C; 41.88, H; 3.41, N; 8.08
[실시예 40]
4-메톡시-N-[2-[(4-페녹시페닐)아미노]-3-피리딜]벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 174 내지 176℃ (에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 448([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.75(3H, s), 6.72(1H, dd, J=4.8,7.6Hz), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 6.91-6.97(2H, m), 6.96(2H, d, J=8.8Hz), 7.05-7.10(1H, m), 7.27(1H, dd, J=1.6,7.6Hz), 7.32-7.40(2H, m), 7.43(2H, d, J=8.8Hz), 7.59(2H, d, J=8.8Hz),7.92(1H, br-s), 7.98(1H, dd, J=1.6,4.8Hz),9.44(1H, br-s)
C24H21N3O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 64.41, H; 4.73, N; 9.39
실측치 : C; 64.71, H; 4.96, N; 9.30
[실시예 41]
4-[[3-(4-메톡시벤젠술폰아미도)-2-피리딜]아미노]벤조산 :
표제화합물을 통상의 방법으로 실시예 37의 화합물의 알칼리성 가수분해에 의해 제조하였다.
융점 : 248 내지 250℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 400([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.64(3H, s), 6.87(1H, dd, J=4.8,7.6Hz), 6.89(2H, d, J=8.8Hz), 7.37(1H,dd,J=1.6,7.6Hz), 7.49(2H, d, J=8.8Hz), 7.54-(2H, d, J=8.8Hz), 7.78(2H, d, J=8.8Hz), 8.09(1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 8.29(1H, br-s), 9.58(1H, br-s), 12.44(1H, br)
C19H17N3O5S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 57.13, H; 4.29, N; 10.52
실측치 : C; 57.10, H; 4.42, N; 10.35
[실시예 42]
N-[2-[(4-클로로페닐)아미노]-3-피리딜]-4-메톡시벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 205 내지 207℃(분해)(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 390([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.70(3H, s), 6.78(1H, dd, J=7.6,4.8Hz), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 7.24(2H, d, J=8.8Hz), 7.30(1H, dd, J=7.6,2.0Hz), 7.45(2H, d, J=8.8Hz), 7.56(2H, d, J=8.8Hz), 8.02(1H, dd, J=4.8,2.0Hz), 8.05(1H, s), 9.51(1H, br-s)
C18H16N3O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 55.46, H; 4.14, N; 10.78
실측치 : C; 55.44, H; 4.32, N; 10.71
[실시예 43]
N-[2-[(2-히드록시페닐)아미노]3-피리딜]-4-메톡시벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 154 내지 155℃(톨루엔으로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 372([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.81(3H, s), 6.63(1H, dd, J=8.0,5.2Hz), 6.72-6.79(2H, m), 6.82-6.86(2H, m), 7.07(2H, d, J=8.8Hz), 7.66(2H, d, J=8.8Hz), 8.05(1H, dd, J=5.2,1.6Hz), 8.15(1H, s), 8.29(1H, dd, J=7.6,2.0Hz), 9.70(1H, s), 9.94(1H, s)
C18H17N3O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 58.22, H; 4.61, N; 11.32
실측치 : C; 58.39, H; 4.60, N; 11.20
[실시예 44]
N-(2-아닐리노-3-피리딜)-2,4,6-트리메틸벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 140 내지 142℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 368([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 2.16(3H, s), 2.41(6H, s), 6.70(1H, dd, J=7.6,4.8Hz), 6.89-6.94(3H, m), 7.08(1H, dd, J=7.6,1.6Hz), 7.24(2H, t, J=7.6Hz), 7.43(2H, d, J=7.6Hz), 7.89(1H, s), 8.01(1H, dd, J=4.8,1.6Hz), 9.58(1H, s)
C20H21N3O2S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 65.37, H; 5.76, N; 11.43
실측치 : C; 65.45, H; 5.67, N; 11.34
[실시예 45]
N-(2-아닐리노-3-피리딜)-4-2,5-디메틸벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 153 내지 154℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 388([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 2.20(3H, s), 2.41(3H, s), 6.75(1H, dd, J=7.6,4.8Hz), 6.91(1H, t, J=7.6Hz), 7.23(2H, t, J=7.6Hz), 7.26(1H, dd, J=7.6,1.6Hz), 7.33(1H, s), 7.38(2H, d, J=7.6Hz),7.63(1H, s), 7.93(1H, s), 8.02(1H, dd, J=4.8,1.6Hz), 9.76(1H, s)
C19H18N3O2S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 58.83, H; 4.68, N; 10.83
실측치 : C; 58.97, H; 4.64, N; 10.85
[실시예 46]
4-메톡시-N-[2-[(2-메톡시-5-피리딜)-아미노]-3-피리딜]벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 159 내지 160℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 387([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.73(3H, s), 3.81(3H, s), 6.68-6.73(2H, m), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 7.25(1H, dd, J=7.6,1.2Hz), 7.60(2H, d, J=8.8Hz), 7.72(1H, dd, J=8.8,2.8Hz), 7.90(1H, s), 7.93(1H, dd, J=4.8,1.2Hz), 8.13(1H, d, J=2.8Hz), 9.44(1H, br-s)
C18H18N4O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 55.95, H; 4.69, N ; 14.50
실측치 : C ; 55.95, H ; 4.72, N ; 14.46
[실시예 47]
N-(4-아닐리노-6-메톡시-5-피리미딜)-4-메톡시벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 159 내지 160℃(에탄올로부터 재경정됨)
FAB질량분광계 m/z : 387([M+H]+)
C18H18N4O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 55.95, H; 4.70, N ; 14.50
실측치 : C ; 55.90, H ; 4.71, N ; 14.49
[실시예 48]
N-(4-아닐리노-6-클로로-5-피리미딜)-4-메톡시벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 174 내지 175℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 391([M+H]+)
C17H15N4O3SCℓ에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 52.24, H; 3.87, N ; 14.33
실측치 : C ; 55.29, H ; 3.85, N ; 14.27
[실시예 49]
N-(2-아닐리노-6-디메틸아미노-3-피리딜)-4-메톡시벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 152 내지 153℃(에틸아세테이트/n-헥산으로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 399([M+H]+)
C20H22N4O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 60.28, H; 5.56, N ; 14.06
실측치 : C ; 60.21, H ; 5.47, N ; 13.92
[실시예 50]
N-(2-아닐리노-6-클로로-3-피리딜)-4-메톡시벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 206 내지 208℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 390([M+H]+)
C18H16CIN3O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 55.46, H; 4.14, N ; 10.78
실측치 : C ; 55.49, H ; 4.04, N ; 10.62
[실시예 51]
N-(4-아닐리노-3-피리딜)-4-메톡시벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 201 내지 202℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 390([M+H]+)
C18H17N3O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 60.83, H; 4.82, N ; 11.82
실측치 : C ; 60.78, H ; 4.77, N ; 11.84
[실시예 52]
N-[2-[(4-디메틸카바모일옥시페닐)아미노]-3-피리딜]-4-메톡시벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 202 내지 203℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 443([M+H]+)
C21H22N4O5S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 57.00, H; 5.01, N ; 12.66
실측치 : C ; 57.35, H ; 4.98, N ; 12.55
[실시예 53]
N-(4-아닐리노-5-피리미딜)-4-메톡시벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 통상의 방법으로 팔라듐/탄소의 존재하에 실시예 48의 화합물 촉매환원시킴으로써 제조하였다.
융점 : 189 내지 190℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 357([M+H]+)
C17H16N4O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 57.29, H; 4.53, N ; 15.72
실측치 : C ; 57.25, H ; 4.68, N ; 15.36
[실시예 54]
N-(2-아닐리노-6-메톡시-3-피리딜)-4-메톡시벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 187 내지 188℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 386([M+H]+)
C19H19N3O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 59.21, H; 4.97, N ; 10.90
실측치 : C ; 59.32, H ; 4.97, N ; 10.76
[실시예 55]
N-(4, 6-디아닐리노-5-피리미딜)-4-메톡시벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 149 내지 151℃(디클로로메탄/n-헥산으로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 448([M+H]+)
C23H21N5O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 61.73, H; 4.73, N ; 15.65
실측치 : C ; 61.91, H ; 4.72, N ; 15.74
[실시예 56]
4-메톡시-N-[2-(메틸페닐)아미노-3-피리딜]벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 80 내지 81℃(디이소프로필에테르로부터 재결정됨)
C19H19N3O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 61.77, H; 5.18, N ; 11.38
실측치 : C ; 61.85, H ; 5.28, N ; 11.36
[실시예 57]
4-메톡시-N-[2-[(2-피리미딜)아미노]벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 193 내지 195℃(에탄올로부터 재결정됨)
C17H16N4O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 57.29, H; 4.53, N ; 15.72
실측치 : C ; 57.18, H ; 4.57, N ; 15.80
[실시예 58]
N-(2-아닐리노페닐)-4-메톡시벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 140 내지 142℃(에탄올로부터 재결정됨)
C19H18N2O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 64.39, H; 5.12, N ; 7.90
실측치 : C ; 64.49, H ; 5.17, N ; 7.77
[실시예 59]
N-[2-[(4-벤조일옥시페닐)아미노]-3-피리딜]-4-메톡시벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 208 내지 210℃(메탄올로부터 재결정됨)
C25H21N3O5S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 63.15, H; 4.45, N ; 8.84
실측치 : C ; 62.95, H ; 4.57, N ; 8.76
[실시예 60]
N-[2-[[4-(tert-부톡시카르보닐아미노아세틸옥시)페닐]아미노]-3-피리딜]-4-메톡시벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
[실시예 61]
N-[2-[[4-(아미노아세틸옥시)페닐]아미노]-3-피리딜]-4-메톡시 메톡시벤젠술폰아미드 이염산염 :
272mg(0.515mmol)의 실시예 60의 화합물을 테트라히드로푸란 10ml에 첨가하였다. 2ml의 진한 염산을 혼합물에 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류시켜 잔류물을 에탄올로부터 재결정시켜 표제화합물 159mg을 얻었다.
융점 : 196 내지 199℃(분해)
C20H20N4O5S·2HCl·1/2H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 47.07, H; 4.54, N ; 10.98
실측치 : C ; 47.38, H ; 4.45, N ; 10.78
[실시예 62]
4-메톡시-N-[2-[(4-(메톡시페닐]아미노]-3-피리딜]-N-메틸벤젠술폰아미드 :
500mg(1.3mmol)의 실시예 4의 화합물을 5ml의 디메틸 포름아미드에 용해시켰다. 60mg(1.5mmol)의 수소화나트륨(60%)를 용액에 첨가하였다. 결과된 용액을 30분간 실온에서 교반하고 95μl(1.5mmol)의 요오드화 메틸을 거기에 첨가하였다.
밤새 교반한후, 용매를 감압하에 증류시켰다. 결과된 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 용액을 물로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조시킨후, 농축시키고 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물 290mg을 얻었다.
C20H21N3O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 60.14, H; 5.30, N ; 10.52
실측치 : C ; 60.08, H ; 5.39, N ; 10.29
[실시예 63]
N-[2-[[4-(2-아미노벤조일옥시)페닐]아미노]-3-피리딜]-N-메톡시벤젠술폰아미드 :
500mg(1.35mmol)의 실시예 6의 화합물, 260ml(1.59mmol)의 이사토산 무수물 및 170mg(1.39mmol)의 4-디메틸 아미노 피리딘을 5ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증류하고 에틸아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 이와 같이 형성된 침전을 에탄올로부터 재결정하여 표제화합물 500mg을 얻었다.
융점 : 221 내지 225℃(분해)
C25H22N4O5S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 61.21, H; 4.52, N ; 11.42
실측치 : C ; 60.98, H ; 4.52, N ; 11.24
[실시예 64]
인산이수소 4-[[3-(4-메톡시벤젠술폰아미드)-2-피리딜]아미노]페닐
7.44g(20mmol)의 실시예 6의 화합물을 100ml의 옥시염화인에 현탁시키고 현탁액을 균질한 용액이 얻어질때까지 환류하에 가열하였다. 옥시염화인을 감압하에 증류시킨 다음 잔류물에 디이소프로필 에테르를 첨가하여 고형물을 형성시키고 이것을 여과에 의해 분리하고 100ml의 테트라히드로푸란에 현탁시켰다. 빙냉하에 현탁액에 50ml의 물을 첨가하고 균질한 용액이 얻어질때까지 교반하였다. 용매를 감압하에 증류시킨 후, 100ml의 메탄올과 100ml의 물을 잔류물에 첨가하여 용액을 얻고 이것을 불용물이 형성될때까지 감압하에 농축시켰다. 불용물을 제거하고 잔류물을 감압하에 더 농축시키고 결과된 침전을 여과에 의해 분리하여 표제화합물 4.27g을 얻었다.
융점 : 215 내지 216℃
C18H18N3O7PS·H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 47.90, H; 4.02, N ; 9.31
실측치 : C ; 47.72, H ; 4.00, N ; 9.39
[실시예 65]
인산이수소 3-[[3-(4-메톡시벤젠술폰아미드)-2-피리딜]아미노]페닐
표제화합물 120mg을 실시예 34의 화합물 1.00g(2.7mmol)을 10ml의 옥시염화인과 반응시킴으로써 얻었고 생성물을 실시예 64와 같은 방법으로 처리하였다.
융점 : 166 내지 168℃
C18H18N3O7PSㆍH2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 46.06, H ; 4.29, N ;8.95
실측치 : C ; 46.16, H ; 4.13, N ; 8.23
[실시예 66]
4-메톡시-N-[2-[[4-(2-메톡시벤젠술포닐옥시)페닐]아미노]-3-피리딜]벤젠술폰아미드 :
제조실시예 4에서 제조된 화합물을 1:2의 당량비로 염화4-메톡시벤젠술포릴 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
융점 : 122 내지 123℃(에탄올로부터 재결정됨)
C25H23N3O7S2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 55.40, H; 4.28, N ; 7.76
실측치 : C ; 55.57, H ; 4.26, N ; 7.61
[실시예 67]
N-[2-[(4-히드록시페닐)아미노]페닐]-4-메톡시벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 163 내지 164℃(톨루엔으로부터 재결정됨)
C19H18N2O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 61.61, H; 4.90, N ; 7.56
실측치 : C ; 61.86, H ; 4.90, N ; 7.39
[실시예 68]
4-메톡시-N-[2-[(4-피발로일옥시페닐)아미노]-3-피리딜]벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 188 내지 189℃(톨루엔으로부터 재결정됨)
C23H25N3O5S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 60.64, H ; 5.53, N ; 9.22
실측치 : C ; 60.57, H ; 5.43, N ; 8.95
[실시예 69]
4-메톡시-N-[2-[(4-피리딜)아미노]페닐]벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 185 내지 187℃(에탄올로부터 재결정됨)
C18H17N3O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 60.83, H; 4.82, N ; 11.82
실측치 : C ; 61.08, H ; 4.86, N ; 11.87
[실시예 70]
N-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미드)페닐]-2-메틸니코틴아미드 :
0.97g(7mmol)의 2-메틸니코틴산을 4.5ml의 디클로로메탄에 현탁시켰다. 1.33g(16.8mmol)의 피리딘과 그 다음 1.05g(8.4mmol)의 염화티오닐을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 디클로로메탄 7ml중의 제조실시예 12에서 제조된 화합물 1.77g(6.36mmol)의 용액을 거기에 첨가하였다.
밤새교반후, 탄산수소나트윰수용액을 거기에 첨가하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 농축후, 농축액에 에탄올을 첨가하고 이와 같이 형성된 결정을 여과에 의해 분리하고 에탄올로부터 재결정시켜 0.80g의 표제화합물을 얻었다.
융점 : 148 내지 149℃
C20H19N3O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 60.44, H; 4.82, N ; 10.57
실측치 : C ; 60.37, H ; 4.90, N ; 10.41
[실시예 71]
N-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미드)페닐]-4-메틸니코틴아미드 :
표제화합물을 실시예 70과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 199 내지 200℃(메탄올로부터 재결정됨)
[실시예 72]
N-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미드)페닐]-3-메틸이소니코틴아미드 :
표제화합물을 실시예 70과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 194 내지 195℃(에탄올로부터 재결정됨)
C20H19N3O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 60.44, H; 4.82, N ; 10.57
실측치 : C ; 60.29, H ; 4.83, N ; 10.49
[실시예 73]
4-[[3-(4-메톡시벤젠술폰아미드)-2-피리딜]아미노]페닐 β-D-글루코피라노시드 :
제조실시예 11에서 제조된 화합물 637mg(0.908mmol)을 1N수산화나트륨 7ml와 에탄올 20ml의 혼합물에 용해시키고 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 냉각후, 1N염산 4ml를 용액에 첨가하고 혼합물을 농축시켰다. 에틸아세테이트와 물을 농축액에 첨가하고 이와 같이 형성된 에틸아세테이트층을 분리, 건조, 농축시키고 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물 270mg을 얻었다.
[실시예 74]
4-[[3-(4-메톡시벤젠술폰아미드)-2-피리딜]아미노]페닐 β-D-글루코피라노시드 유로네이트 :
표제화합물을 제조실시예 11 및 실시예 73과 같은 방법으로 제조하였다.
[실시예 75]
4-메톡시-N-[2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-3-피리딜]벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
C21H23N3O6S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 56.62, H; 5.20, N ; 9.43
실측치 : C ; 56.42, H ; 5.22, N ; 9.14
[실시예 76]
4-메톡시-N-[2-[(2-피리딜)아미노]페닐]벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 113 내지 116℃(시클로헥산으로부터 재결정됨)
C18H17N3O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 60.83, H; 4.82, N ; 11.82
실측치 : C ; 61.11, H ; 4.82, N ; 11.85
[실시예 77]
N-(2-아닐리노-4-플루오로페닐)-4-메톡시벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 173 내지 174℃(에탄올로부터 재결정됨)
C19H17N2O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 61.28, H; 4.60, N ; 7.52
실측치 : C ; 61.39, H ; 4.62, N ; 7.25
[실시예 78]
N-[2-(4-클로로페닐)아미노]페닐]-4-메톡시 벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 127 내지 128℃(에탄올로부터 재결정됨)
C19H17ClN2O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 58.68, H; 4.41, N ; 7.20
실측치 : C ; 58.85, H ; 4.39, N ; 7.04
[실시예 79]
N-[2-[(3-히드록시페닐)아미노]페닐]-4-메톡시 벤젠술폰아미드 :
표제화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 165 내지 166℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB 질량분광계 m/z : 370(M+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.71(3H,s), 6.12-6.17(2H,m), 6.19-6.24(1H,m), 6.79-6.86(3H,m), 6.91(1H,t,J=8.4Hz), 7.07(1H,dt,J=1.2,8.0Hz), 7.08(1H,dd,J=1.2,8.0Hz), 7.13(1H,dd,J=1.2,8.0Hz), 7.14(1H,br-s), 7.52(2H,d,J=8.8Hz), 9.16(1H,s), 9.28(1H,br-s)
C19H18N2O4S에 대한 원소분석
계산치 : C ; 61.61, H ; 4.90, N ; 7.56
실측치 : C ; 61.62, H ; 4.91, N ; 7.42
[실시예 80]
4-벤질옥시-N-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미드)페닐]벤젠아미드 :
표제화합물을 실시예 70과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 148 내지 149℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB 질량분광계 m/z : 489([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.74(3H,s), 5.23(2H,s), 3.89(2H,d,J=8.8Hz), 7.07(1H,dd,J=2.0,8.0Hz), 7.10(1H,dd,J=2.0,8.0Hz), 7.17(2H,d,J=8.8Hz), 7.23(1H,dt,J=1.2,8.0Hz), 7.33-7.39(1H, m), 7.42(2H, t, J=7.6Hz), 7.47-7.52(4H, m), 7.74(1H, dd, J=1, 2, 8.0Hz), 7.81(2H,d,J=8.8Hz), 9.44(1H,br-s), 9.28(1H,br-s)
C27H24N2O5S에 대한 원소 분석 :
계산치 : C; 66.38, H; 4.95, N; 5.73
실측치 : C; 66.34, H; 4.92, N; 5.73
[실시예 81]
4-히드록시-N-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미도)페닐]벤젠아미드 :
실시예 80에서 제조된 화합물을 통상의 방법으로 촉매환원시킴으로써 표제화합물을 제조하였다.
융점 : 205 내지 207℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB 질량분광계 m/z : 399([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.76(3H,s), 6.89(2H,d,J=8.8Hz), 6.91(2H,d,J=8.8Hz), 7.04(1H,dd,J=1.6,8.0Hz), 7.09(1H,dd,J=1.6,8.0Hz), 7.20-7.25(1H,m), 7.50(2H,d,J=8.8Hz), 7.68-7.76(3H,m), 9.38(1H,s) 9.47(1H,s), 10.20(1H,s)
C20H18N2O5S에 대한 원소 분석 :
계산치 : C; 60.29, H; 4.55, N; 7.03
실측치 : C; 60.38, H; 4.58, N; 6.75
[실시예 82]
4-플루오로-N-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미드)페닐]벤즈아미드 :
표제화합물을 실시예 70과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 169 내지 170℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB 질량분광계 m/z : 401([M+H]+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.75(3H,s), 6.90(2H,d), 7.07-7.16(2H,m), 7.19-7.26(1H,m), 7.39(2H,t,J=8.8Hz), 7.50(2H,d,J=8.8Hz), 7.66-7.73(1H,m), 7.91(2H,dd,J=5.6,8.8Hz), 9.38(1H,br-s), 9.54(1H,br-s)
C20H17FN2O4S에 대한 원소 분석 :
계산치 : C; 59.99, H; 4.28, N; 7.00
실측치 : C; 60.00, H; 4.31, N; 6.70
[실시예 83]
3-히드록시-N-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미도)페닐]벤즈아미드 :
표제화합물을 실시예 81과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 191 내지 192℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB 질량분광계 m/z : 399([M+H]+)
C20H18N2O5S에 대한 원소 분석 :
계산치 : C; 60.29, H; 4.55, N; 7.03
실측치 : C; 60.41, H; 4.55, N; 6.71
[실시예 84]
N-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미도)페닐]-2-티오펜카르복사미드 :
표제화합물을 실시예 70과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 136 내지 137℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB 질량분광계 m/z : 389([M+H]+)
C18H16N2O4S에 대한 원소 분석 :
계산치 : C; 55.65, H; 4.15, N; 7.21
실측치 : C; 55.80, H; 4.27, N; 7.24
[실시예 85]
N-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미도)페닐]-2-푸란카르복사미드 :
표제화합물을 실시예 70과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 158 내지 159℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB 질량분광계 m/z : 373([M+H]+)
C18H16N2O5S에 대한 원소 분석 :
계산치 : C; 58.05, H; 4.33, N; 7.52
실측치 : C; 58.08, H; 4.39, N; 7.44
[실시예 86]
N-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미도)페닐]-2-피리딘카르복사미드 :
표제화합물을 실시예 70과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 174 내지 175℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB 질량분광계 m/z : 384([M+H]+)
C19H17N3O4S에 대한 원소 분석 :
계산치 : C; 59.52, H; 4.47, N; 10.96
실측치 : C; 59.73, H; 4.54, N; 10.92
[실시예 87]
N-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미도)페닐]니코닌아미드 :
표제화합물을 실시예 70과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 179 내지 180℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB 질량분광계 m/z : 384([M+H]+)
C19H17N3O4S에 대한 원소 분석 :
계산치 : C; 59.52, H; 4.47, N; 10.96
실측치 : C; 59.61, H; 4.57, N; 10.84
[실시예 88]
N-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미도)페닐]이소니니코틴아미드 :
표제화합물을 실시예 70과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 162 내지 163℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB 질량분광계 m/z : 384([M+H]+)
C19H17N3O4S에 대한 원소 분석 :
계산치 : C; 59.52, H; 4.47, N; 10.96
실측치 : C; 59.59, H; 4.52, N; 10.96
[실시예 89]
N-플루오로-N-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미도)-6-메틸페닐]벤즈아미드 :
표제화합물을 실시예 70과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 204 내지 206℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB 질량분광계 m/z : 415([M+H]+)
C21H19N2O4S에 대한 원소 분석 :
계산치 : C; 60.86, H; 4.62, N; 6.76
실측치 : C; 60.74, H; 4.56, N; 6.65
[실시예 90]
N-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미도)-6-메틸페닐]니코틴아미드 :
표제화합물을 실시예 70과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 207 내지 209℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB 질량분광계 m/z : 398([M+H]+)
C20H19N3O4S에 대한 원소 분석 :
계산치 : C; 60.44, H; 4.82, N; 10.57
실측치 : C; 60.55, H; 4.90, N; 10.53
[실시예 91]
N-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미도)-6-메틸페닐]이소니코틴아미드 :
표제화합물을 실시예 70과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 213 내지 217℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB 질량분광계 m/z : 398([M+H]+)
C20H19N3O4S에대한 원소 분석 :
계산치 : C; 60.44, H; 4.82, N; 10.57
실측치 : C; 60.60, H; 4.85, N; 10.53
[실시예 92]
N-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미도)-6-메틸페닐-2-피리딘카르복사미드 :
표제화합물을 실시예 70과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 180 내지 182℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB 질량분광계 m/z : 398([M+H]+)
C20H19N3O4S에대한 원소 분석 :
계산치 : C; 60.44, H; 4.82, N; 10.57
실측치 : C; 60.43, H; 4.92, N; 10.45
[실시예 93]
N-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미드)페닐]-2-니트로벤젠아미드 :
표제화합물을 실시예 70과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 168 내지 170℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB 질량분광계 m/z : 428([M+H]+)
C20H19N3O6S에대한 원소 분석 :
계산치 : C; 56.20, H; 4.01, N; 9.83
실측치 : C; 56.21, H; 4.05, N; 9.77
[실시예 94]
2-클롤로-4-플루오로-N-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미도)페닐]벤젠아미드 :
표제화합물을 실시예 70과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 160 내지 162℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB 질량분광계 m/z : 435([M+H]+)
C20H16CIN2O4S에대한 원소 분석 :
계산치 : C; 55.24, H; 3.71, N; 6.44
실측치 : C; 55.42, H; 3.90, N; 6.20
[실시예 95]
N-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미도)페닐]-2-메틸벤즈아미드 :
표제화합물을 실시예 70과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 129 내지 130℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB 질량분광계 m/z : 397([M+H]+)
C21H20N2O4S에대한 원소 분석 :
계산치 : C; 63.62, H; 5.09, N; 7.07
실측치 : C; 63.64, H; 5.09, N; 7.03
[실시예 96]
2-클로로-N-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미도)페닐]니코틴아미드;
표제화합물을 실시예 70과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 133 내지 135℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 418([M-H]-)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.81(3H,s), 7.04(2H, d, J=8.8Hz), 7.07-7.15(2H, m), 7.18-7.22(1H, m), 7.60(2H, d, J=8.8Hz), 7.61(1H,dd,J=4.8, 7.6Hz), 7.78(1H,dd,J=7.6Hz), 7.98(1H, dd, J=2.0, 7.6Hz), 8.56(1H, dd, J=2.0, 4.8Hz), 9.29(1H, br-S), 9.87(1H,s)
C19H16ClN3O4S에 대한 원소 분석 :
계산치 : C ; 54.61, H ; 3.86, N : 10.06
실측치 : C ; 54,71, H ; 3.87, N ; 9.90
[실시예 97]
4-플루오로-N-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미드)페닐]벤조티오아미드 :
실시예 82에서 제조된 화합물 549mg91.371mmol), 라웨슨(Lawesson)시약 333mg 및 톨루엔 10ml의 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 농축후, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물 506mg을 얻었다.
융점 : 155 내지 156℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 417([M+H]+)
C20H17FN2O3S2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C ; 57.68, H ; 4.11, N : 6.73
실측치 : C ; 57.63, H ; 4.12, N ; 6.58
[실시예 98]
N-[5-플루오로-2-(4-메톡시벤젠술폰아미도)페닐]벤조아미드 :
표제화합물을 실시예 70과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 153 내지 154℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 401([M+H]+)
C20H17FN2O4S에 대한 원소 분석 :
계산치 : C ; 59.55, H ; 4.28, N : 7.00
실측치 : C ; 59.97, H ; 4.32, N ; 6.79
[실시예 99]
4-플루오로-N-[2-(4-니트로벤젠술폰아미드)페닐]벤즈아미드 :
표제화합물을 실시예 70과 같은 방법으로 제조실시예 13에서 제조된 화합물로부터 제조하였다.
융점 : 265 내지 266℃(에틸아세테이트로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 416([M+H]+)
C19H14FN3O5S에 대한 원소 분석 :
계산치 : C ; 54.94, H ; 3.40, N : 10.12
실측치 : C ; 54.90, H ; 3.36, N ; 9.93
[실시예 100]
2-클로로-6-메틸-N-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미드)페닐]이소니코틴아미드 :
표제화합물을 실시예 70과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 150 내지 151℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 432([M-H]-)
C20H18FN3O4S에 대한 원소 분석 :
계산치 : C ; 55.62, H ; 4.20, N : 9.73
실측치 : C ; 55.80, H ; 4.26, N ; 9.15
[실시예 101]
N-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미도)페닐]아세트아미드 :
표제화합물을 실시예 70과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 160 내지 161℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z : 321([M+H)+)
C15H16N2O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 56.24, H; 5.03, N; 8.75
실측치 : C;56.26, H; 5.03, N; 8.72
[실시예 102]
N-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미도)페닐]포름아미드 :
표제화합물을 실시예 70과 같은 방법으로 제조하였다.
융점 : 143내지144℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z:351([M+H]+)
C16H18N2O5S에 대한 원소분석:
계산치: C; 54.84, H;5.18, N;7.99
실측치: C;54.78, H;5.19, N;7.86
[실시예 104]
N-[2-[(에틸아미노카르보닐)아미노]페닐]-4-메톡시벤젠술폰아미드:
제조실시예 12에서 제조된 화합물을 에틸이소시아네이트와 반응시키고 생성물을 통상의 방법으로 처리함으로써 표제화합물을 제조하였다.
융점:152내지154℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z:350([M+H]+)
C16H19N3O4S에 대한 원소분석:
계산치: C; 55.00, H;5.48, N;12.03
실측치: C;55.08, H;5.47, N;11.88
[실시예 105]
N-[3-(4-메톡시벤젠술폰아미도)-2-피리딜]-2-메틸벤즈아미드:
표제화합물을 실시예 70과 같은 방법으로 제조하였다.
융점:160내지162℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z:398([M+H]+)
C20H19N3O4S에 대한 원소분석:
계산치: C; 60.44, H;4.82, N;10.57
실측치: C;60.53, H;4.84, N;10.67
[실시예 106]
N-[2-(4-아미노벤젠술폰아미도)페닐]-4-플루오로벤즈아미드:
실시예 99에서 제조된 화합물을 아연/염산으로 환원시킴으로써 표제화합물을 제조하였다.
융점:203내지205℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z:386([M+H]+)
C19H16FN3O3S에 대한 원소분석:
계산치: C; 59.21, H;4.18, N;10.90
실측치: C;59.36, H;4.21, N;10.80
[실시예 107]
N-[2-(4-클로로벤젠술폴아미도)페닐]벤즈아미드:
표제화합물을 실시예 70과 같은 방법으로 제조하였다.
융점:191내지192℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z:387([M+H]+)
C19H15ClN2O3S에 대한 원소분석:
계산치: C; 58.99, H;3.91, N;7.24
실측치: C;59.25, H;4.02, N;7.29
[실시예 108]
N-[2[(3,4-디메톡시벤젠술폰아미도)페닐]벤즈아미드:
표제화합물을 실시예 70과 같은 방법으로 제조하였다.
융점:183내지184℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z:413([M+H]+)
C21H20N2O5S에 대한 원소분석:
계산치: C; 61.15, H;4.89, N;6.79
실측치: C;61.16, H;4.90, N;6.82
[실시예 109]
N-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미도)페닐]벤즈아미드:
표제화합물을 실시예 70과 같은 방법으로 제조하였다.
융점:167내지168℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z:383([M+H]+)
C20H18N2O4S에 대한 원소분석:
계산치: C; 62.81, H;4.74, N;7.33
실측치: C;63.06, H;4.77, N;7.32
[실시예 110]
4-에톡시-N-[2-((4-히드록시페닐)아미노)-3-피리딜]벤젠술폰아미드를 제조하였다.
융점:194내지195℃(에탄올로부터 재결정됨)
FAB질량분광계 m/z:386([M+H]+)
C19H19N3O3S에 대한 원소분석:
계산치: C; 59.21, H;4.97, N;10.90
실측치: C;59.12, H;4.93, N;10.66

Claims (14)

  1. 일반식(I)의 술폰아미드유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염
    상기식에서, R1은 수소원자, 할로겐워자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록실기, 니트로기, 페녹시기, 시아노기, 아세틸기 또는 보호될 수 있는 아미노기를 나타내며, R2및R3는 같거나 또는 서로 상이한데 각각 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기 또는 저급알콕시기를 나타내며, R4및R7은 같거나 또는 서로 상이한데 각각 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며, R5및R6는 같거나 또는 서로 상이한데 각각 수소원자, 할로겐원자, 저급알콕실기 또는 치환되어 좋은 아미노기를 나타내며, A는 식 =N-또는 =CH-의 기를 나타내며, B는 식 =N또는의 기를 나타내며, 여기서 R10은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며, E는 식의 기를 나타내며, 여기서 Q는 산소원자 또는 황원자를 나타내며, R11은 수소원자, 저급알킬기, 저급알킬기로 치환되어도 좋은 아미노기, 저급알콕시기, 2-티에닐기, 2-푸릴기 또는 식:의 기(D는 식 =N-또는 =CH-의 기)를 나타내며, R12및 R13는 같거나 또는 서로 상이한데 각각 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 보호될 수 있는 히드록실기 또는 저급알킬기를 나타낸다) ; 또는 같거나 또는 서로 상이한 1내지3개의 치환체 G로 치환되어도 좋으며 치환기가 고리중에 1또는 2질소원자를 가질수도 있는 방향족 6원환기이며(G는 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 보호될 수도 있는 히드록실기, 에스테르화되거나 아미드화될 수도 있는 카르복실기, 저급알킬티오기 또는 페녹시기이다), 단 다음의 조합들은 제외된다. (1) 수소, 저급알킬기, 니트로기 또는 보호될 수도 있는 아미노기인 R1, 각각 수소원자인 R2와 R3, 각각 =CH-인 A와B 그리고같거나 또는 서로 다른 1내지 3치환체 G로 치환되어도 좋은 페닐기인 E의 조합, 그리고 (2)같거나 또는 서로 다르고 각각 수소원자, 저급알킬기, 니트로기 또는 할로겐 원자인 R1,R2및 R3, 각각 =CH-1인 A와B, 그리고의 기(여기서 R11은 저급알킬기, 저급알킬기로 치환되어도 좋은 아미노기, 또는 식:의 기(R12와R13은 상기한 바와 같다))인 E의 조합.
  2. 제1항에 있어서, R1이 저급알콕시기를 나타내는 것을 특징으로 하는 술폴아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, A는 식: =CH-의 기를 나타내며, B는 식: =N-의 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 술폰아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 하나에 있어서, E는 1 내지 3개의 같거나 또는 다른 치환체 G(G는 제1항에 정의된 것과 같다)로 치환될 수 있는 페닐기, 피리딜기 또는 피리미딜기를 나타내는 것을 특징으로 하는 술폰아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염.
  5. 제1항 내지 제3항중 어느 하나에 있어서, E는 보호될 수도 있는 히드록실기로 치환된 페닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 술폰아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나에 있어서, A와 B는 각각 식; =CH-의 기를 나타내며, E는 다음
    (상기식에서 D,R12및 R13은 각각 상기 정의한 바와 같다)의 기를 나타내는 것을 특징으로 하는술폰아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, A는 식: =CH-의 기를 나타내며, B는 식:의 기를 나타내며, E는 식(여기서 R11은 제1항에서 정의한 바와같다)의 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 술폰아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염.
  8. 제1항에 따르는 술폰아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 하여 이루어지는 항신생물 약제.
  9. 제1항에 있어서, 화합물이 다음 술폰아미드 유도체중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 술폰아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염. 1) N-(2-아닐리노-3-피리딜)-p-톨루엔술폰아미드,2)N-(2-아닐리노-3-피리딜)-4-에틸벤젠술폴아미드, 3) N-(2-아닐리노-3-피리딜)-4-메톡시벤젠술폰아미드, 4) 4-메톡시-N-[2-[(4-메톡시페닐)아미노]-3-피리딜]벤젠술폰아미드, 5) N-[2-[(4-히드록시페닐)아미노]-3-피리딜]-4-메톡시벤젠술폰아미드, 6) 4-메톡시-N-[2-[(4-피리딜]아미노]-3-피리딜]벤젠술폰아미드, 7) 인산이수소 4-[[3-(4-메톡시벤젠술폰아미도)-2-피리딜]아미노]페닐, 8) N-(2-아닐리노페닐)-4-메톡시벤젠술폰아미드, 9) N-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미도)페닐]-2-메틸니코틴아미드, 10) N-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미도)페닐]-3-메틸이소니코틴아미드.
  10. 약리학적 유효량의 제1항에 정의한 유도체와 약리학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 약리학적 조성물.
  11. 일반식(Ⅱ)
    (상기식에서 R1a은 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 보호된 히드록실기, 니트로기, 페녹시기, 사이노기, 아세틸기 또는 보호된 아미노기를 나타내며, R2및R3는 제1항에서 정의한 것과 같다)의 술폰산 또는 그의 반응성 유도체를 일반식(III)
    (상기식에서 R4,R7,A,B및 E는 제1항에서 정의한 것과 같으며, R5a및 R6a는 같거나 또는 서로 다르며 각각 수소원자, 할로겐원자, 저급알콕시기 또는 보호되거나 치환된 아미노기이다)의 화합물과 반응시키고, 결과된 화합물이 보호기를 가질때는 원한다면 이 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하는 제1항의 술폰아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  12. 일반식(IV)
    (상기식에서 R1a,R2,R3,R4,R5a,R6a,R|7a,A및B는 각각 상기 정의한 것과 같으며, Ea는 같거나 서로 다른 1내지 3개의 치환체 Ga로 치환된 방향족 6원환기(고리내에 1또는2질소원자를 함유할 수도 있다)를 나타내며, Ga는 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록실기, 에스테르화 또는 아미드화될 수도 있는 카르복실기, 저급알킬티오기 또는 페녹시기이며, 단, 고리상에 적어도 하나의 Ga는 히드록실기이다.)의 화합물을 일반식(V)
    (상기식에서 X는 히드록실기의 산소원자와 결합할 수 있는 기를 나타내며 Y는 제거가능기를 나타낸다)의 화합물과 반응시키거나 또는 히드록실기와 반응성이 있는 무기산 또는 유기산 무수물과 반응시키고 결과된 화합물이 보호기를 가질때는 원한다면 이 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하는 제1항의 술폰아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  13. 일반식(VI)
    (상기식에서 R1a,R2,R3,R5a,R6a,R7a,A,B및E 는 각각 상기 정의한 것과 같다)의 화합물을 알킬화제와 반응시키고 결과된 화합물이 보호기를 가질때는 원한다면 이 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하는 제1항의 술폰아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  14. 일반식(VII)
    (상기식에서 R1a,R2,R3,R4,R5a,R6a,A및B는 각각 상기 정의한 것과 같다)의 화합물을 일반식(VIII)
    (상기식에서 R11은 상기한 바와 같으며, Z는 카르복실기 또는 그의 반응성 유도체를 나타낸다)의 화합물과 반응시키거나 또는 R11이 저급알킬아미노기일때는 저급알킬 이소시아네이트와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제1항의 술폰아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
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