RU2785734C1 - Новое соединение в качестве ингибитора протеинкиназы и содержащая его фармацевтическая композиция - Google Patents
Новое соединение в качестве ингибитора протеинкиназы и содержащая его фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2785734C1 RU2785734C1 RU2021117137A RU2021117137A RU2785734C1 RU 2785734 C1 RU2785734 C1 RU 2785734C1 RU 2021117137 A RU2021117137 A RU 2021117137A RU 2021117137 A RU2021117137 A RU 2021117137A RU 2785734 C1 RU2785734 C1 RU 2785734C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- cyano
- compound
- bond
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 109
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 title description 3
- -1 C1-6halogenalkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 98
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 46
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 125000006642 (C1-C6) cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract 23
- 102000002295 Janus Kinase 1 Human genes 0.000 claims abstract 12
- 108010000837 Janus Kinase 1 Proteins 0.000 claims abstract 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 122
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 208000008466 Metabolic Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000000926 neurological Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 10
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 82
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 80
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 80
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 32
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 30
- 108060006633 Protein Kinases Proteins 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 5
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001456 Adenosine Triphosphate Drugs 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 101700034277 JAK1 Proteins 0.000 description 3
- 102100019517 JAK1 Human genes 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-Bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimercaptobutane-2,3-diol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-Toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N Adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 229940098773 Bovine Serum Albumin Drugs 0.000 description 2
- 108091003117 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OZSZCZAKXSPRBU-UHFFFAOYSA-N BrC1=CN(C2=C(C=CC=C12)[N+](=O)[O-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound BrC1=CN(C2=C(C=CC=C12)[N+](=O)[O-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C OZSZCZAKXSPRBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N Bromate Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAGBMPCVPLJAKW-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C=C(C2=CC=CC(=C12)[N+](=O)[O-])B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C=C(C2=CC=CC(=C12)[N+](=O)[O-])B1OC(C(O1)(C)C)(C)C RAGBMPCVPLJAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEKTYRMYTBZKKA-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C=CC2=CC=CC(=C12)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C=CC2=CC=CC(=C12)[N+](=O)[O-] JEKTYRMYTBZKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100006400 CSF2 Human genes 0.000 description 2
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N Cyano radical Chemical group N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N Glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102000008986 Janus Human genes 0.000 description 2
- 108050000950 Janus Proteins 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N Perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M Potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710019175 STATH Proteins 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K Tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N Vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N cdcl3 Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMCBZLGYAYZSAM-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-methylbut-2-enoic acid Chemical compound CC(C)=C(C#N)C(O)=O IMCBZLGYAYZSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQKUNMKVAPWGU-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Br)=CC=N1 BAQKUNMKVAPWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCCFLOQQACDOAX-UHFFFAOYSA-N 4-fluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(F)=CC=N1 WCCFLOQQACDOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAVZKLJDKGRZJG-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1H-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 LAVZKLJDKGRZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTMGQIXFZMZZKD-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2CCCCC2=C1 HTMGQIXFZMZZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZJGQIVWUKFTRD-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1H-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2 LZJGQIVWUKFTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N Bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N Carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-Galacturonic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 1
- 230000036081 Excretion rate Effects 0.000 description 1
- 229940097043 Glucuronic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 1
- 101700046422 IFNA Proteins 0.000 description 1
- 101700011451 IFNB1 Proteins 0.000 description 1
- 102100015720 IFNB1 Human genes 0.000 description 1
- 102100016020 IFNG Human genes 0.000 description 1
- 101700086956 IFNG Proteins 0.000 description 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 1
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-N Iodic acid Chemical compound OI(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100019516 JAK2 Human genes 0.000 description 1
- 101700016050 JAK2 Proteins 0.000 description 1
- 101700007593 JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 102100019518 JAK3 Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N Lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025135 Lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N Mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KBXDYISZXRQXMW-UHFFFAOYSA-N N-(4-bromopyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide Chemical compound BrC1=CC=NC(NC(=O)C2CC2)=C1 KBXDYISZXRQXMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021293 PO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005674 Receptor kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 101700057652 TYK2 Proteins 0.000 description 1
- 102100016864 TYK2 Human genes 0.000 description 1
- 229960004319 Trichloroacetic Acid Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N β-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы 1, его стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, которые обладают способностью ингибировать активность Янус-киназы 1 (JAK1). В формуле 1 R1 представляет собой Н, C1-6алкил или C1-6алкокси; X представляет собой C-A1 или N, Y представляет собой С-А2 или N-A4, Z представляет собой С-А3 или N-A5, где по меньшей мере один из X, Y и Z включает N; по меньшей мере одна связь между X и Y или связь между Y и Z представляет собой двойную связь, и если связь между X и Y представляет собой двойную связь, A1 или А4 отсутствует; каждый из заместителей от A1 до А4 независимо представляет собой Н; А5 независимо представляет собой Н, C1-6алкил или -C(=O)-NH-C1-6галогеналкил; R2 представляет собой Н или C1-6алкил; каждый из n и m независимо равен 0, 1, 2 или 3; B1 представляет собой -С(=O)-; В2 представляет собой С3-7циклоалкил; В3 представляет собой Н; D1 представляет собой -NR3-; D2 представляет собой -С(=O)-; D3 представляет собой -NR3-, 
, 
или одинарную связь; D4 представляет собой Н, C1-6алкил, C1-6алкенил, C1-6галогеналкил, C1-6цианоалкил, С3-7циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, C1-6алкил, в котором один Н замещен метилпиперазинилом, 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил; где когда D4 представляет собой C1-6алкил, в котором один Н замещен метилпиперазинилом, тогда D3 представляет собой одинарную связь, где по меньшей мере один Н в составе C1-6алкила или C1-6алкенила может быть замещен С3-7циклоалкилом, 6-членным арилом, 5-6-членным гетероарилом или циано, по меньшей мере один Н в составе С3-7циклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила может быть замещен C1-6алкилом или циано, и по меньшей мере один Н в составе 6-членного арила или 5-6-членного гетероарила может быть замещен C1-6алкилом, C1-6алкокси, C1-6галогеналкилом, циано или галогеном; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н или C1-6алкил, и где 5-6-членный гетероциклоалкил содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, 5-6-членный гетероарил содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, и в которых остальные кольцевые атомы являются атомами углерода. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, их применению для предупреждения или лечения связанных с Янус-киназой 1 заболеваний и способу предупреждения или лечения связанных с Янус-киназой 1 заболеваний. 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 63 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к новому соединению в качестве ингибитора протеинкиназы, содержащей его фармацевтической композиции и его фармацевтическому применению, где это соединение ингибирует активность протеинкиназы как фосфофермента и поэтому может быть эффективно использовано для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с этим.
Предшествующий уровень техники
Протеинкиназы являются ферментами, которые контролируют различные внутриклеточные процессы посредством фосфорилирования других белков и, таким образом, посредством регуляции активности, положения и функций белков. Нарушение функции контроля таких протеинкиназ тесно связано с механизмом развития заболеваний, таких как рак, аутоиммунные заболевания, неврологические заболевания, метаболические заболевания, инфекции и тому подобные.
Янус-киназа (JAK) представляет собой киназу, которая играет ключевую роль в системе передачи сигналов цитокинов. JAK играет важную роль в гемопоэзе, врожденном иммунитете и приобретенном иммунитете и, таким образом, становится важной мишенью в качестве терапевтического агента для лечения таких заболеваний, как рак, аутоиммунные заболевания, неврологические заболевания, метаболические заболевания, инфекции и тому подобные.
JAK представляет собой белок, который состоит из примерно 1150 аминокислот и имеет молекулярную массу приблизительно 120-130 кДа, и JAK представлена четырьмя типами: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. JAK расположена на внутриклеточном рецепторе воспалительного цитокина. Воспалительные цитокины (IL-2 (интерлейкин-2), IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21, GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), G-CSF (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор), ЕРО (эритропоэтин), ТРО (тромбопоэтин), IFN-a (IFN-альфа (фактор некроза опухоли-альфа)), IFN-b (IFN-бета), IFN-g (IFN-гамма) и так далее) связываются с рецепторами, которые затем фосфорилируются, а затем передают сигнал воспалительных цитокинов в клетки посредством взаимодействия с молекулами STAT (переносчик сигнала и активатор транскрипции). Чрезмерная активация сигнальной трансдукции с помощью указанных различных воспалительных цитокинов заставляет иммунную систему нашего организма атаковать собственный организм и тем самым приводит к возникновению аутоиммунных заболеваний.
Таким образом, ожидается, что при разработке лекарственного средства для ингибирования рецепторной киназы таких воспалительных цитокинов будет выявлен более сильный терапевтический эффект в отношении аутоиммунных заболеваний по сравнению с существующими терапевтическими агентами.
Раскрытие сущности изобретения
Техническая проблема
Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить новое соединение, демонстрирующее ингибиторную активность в отношении протеинкиназ, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли.
Также задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить способ получения соединения по настоящему изобретению, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию для лечения или предупреждения связанных с протеинкиназой заболеваний, содержащую соединение по настоящему изобретению, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента.
Кроме того, задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить способ предупреждения или лечения связанных с протеинкиназой заболеваний, включающий стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить применение соединения по настоящему изобретению, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей в изготовлении лекарственного средства для предупреждения или лечения связанных с протеинкиназой заболеваний.
Кроме того, задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить применение соединения по настоящему изобретению, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей для предупреждения или лечения связанных с протеинкиназой заболеваний.
Решение проблемы
Соединение-ингибитор протеинкиназы и способ его получения
Для решения вышеуказанных задач согласно настоящему изобретению предложено соединение следующей формулы 1, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли:
В формуле 1:
R1 представляет собой Н, С1-6алкил, С1-6алкокси, C1-6гидроксиалкил, С1-6цианоалкил, С1-6галогеналкил, гидрокси, циано, галоген, С(=O)-ОН, С(=O)-O-С1-6алкил, S(=O)2-С1-6алкил, арил или гетероарил;
X представляет собой C-A1 или N,
Y представляет собой С-А2 или N-A4,
Z представляет собой С-А3 или N-А5, где по меньшей мере один из X, Y и Z включает N;
по меньшей мере одна связь между X и Y или связь между Y и Z представляет собой двойную связь, и если связь между X и Y представляет собой двойную связь, A1 или А4 отсутствует;
каждый из заместителей от A1 до А5 независимо представляет собой Н, С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6гидроксиалкил, С1-6галогеналкил, С1-6цианоалкил, С(=O)-ОН, С(=O)-O-С1-6алкил, S(=O)2-С1-6алкил, -С(=O)-N-С1-6галогеналкил, арил или гетероарил;
R2 представляет собой Н, С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6гидроксиалкил, С1-6цианоалкил, С1-6галогеналкил, гидрокси, циано, галоген, С(=O)-ОН, С(=O)-O-С1-6алкил, S(=O)2-С1-6алкил, арил или гетероарил;
каждый из n и m независимо равен 0, 1, 2 или 3;
B1 представляет собой -С(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-NR3- или одинарную связь;
В2 представляет собой С3-7циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
В3 представляет собой Н или С1-6алкил;
D1 представляет собой -NR3-;
D2 представляет собой -С(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2- или одинарную связь;
D3 представляет собой -NR3-,
или одинарную связь;
D4 представляет собой Н, С1-6алкил, С1-6алкенил, С1-6галогеналкил, С1-6цианоалкил, С3-7циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
где по меньшей мере один Н в составе С1-6алкила, С1-6алкенила, C1-6галогеналкила или С1-6цианоалкила может быть замещен С3-7циклоалкилом, арилом, гетероарилом или циано,
по меньшей мере один Н в составе С3-7циклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила может быть замещен С1-6алкилом, С1-6галогеналкилом, С1-6цианоалкилом, циано или галогеном, и
по меньшей мере один Н в составе арила или гетероарила может быть замещен С1-6алкилом, С1-6алкокси, С1-6галогеналкилом, С1-6гидроксиалкилом, С1-6цианоалкилом, С1-6тиоалкилом, гидрокси, циано, нитро или галогеном; и
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, С1-6алкил или С1-6галогеналкил.
Согласно одному воплощению настоящего изобретения соединение формулы 1 может включать одно из соединений следующей формулы 1-1, формулы 1-2 и формулы 1-3:
В формулах:
R1 представляет собой Н, С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6гидроксиалкил, С1-6цианоалкил, С1-6галогеналкил, гидрокси, циано, галоген, С(=O)-ОН, С(=O)-O-С1-6алкил, S(=O)2-С1-6алкил, арил или гетероарил;
каждый из заместителей от А2 до А5 независимо представляет собой Н, C1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6гидроксиалкил, С1-6галогеналкил, С1-6цианоалкил, С(=O)-ОН, С(=O)-O-С1-6алкил, S(=O)2-C1-6алкил, -С(=O)-N-С1-6галогеналкил, арил или гетероарил;
R2 представляет собой Н, С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6гидроксиалкил, С1-6цианоалкил, С1-6галогеналкил, гидрокси, циано, галоген, С(=O)-ОН, С(=O)-O-С1-6алкил, S(=O)2-С1-6алкил, арил или гетероарил;
каждый из n и m независимо равен 0, 1, 2 или 3;
B1 представляет собой -С(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-NR3- или одинарную связь;
B2 представляет собой С3-7циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
В3 представляет собой Н или С1-6алкил;
D1 представляет собой -NR3-;
D2 представляет собой -С(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2- или одинарную связь;
D3 представляет собой -NR3-, 
или одинарную связь;
D4 представляет собой Н, С1-6алкил, С1-6алкенил, С1-6галогеналкил, С1-6цианоалкил, С3-7циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
где по меньшей мере один Н в составе С1-6алкила, С1-6алкенила, C1-6галогеналкила или С1-6цианоалкила может быть замещен С3-7циклоалкилом, арилом, гетероарилом или циано,
по меньшей мере один Н в составе С3-7циклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила может быть замещен С1-6алкилом, С1-6галогеналкилом, С1-6цианоалкилом, циано или галогеном, и
по меньшей мере один Н в составе арила или гетероарила может быть замещен С1-6алкилом, С1-6алкокси, С1-6галогеналкилом, С1-6гидроксиалкилом, С1-6цианоалкилом, С1-6тиоалкилом, гидрокси, циано, нитро или галогеном; и
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, С1-6алкил или С1-6галогеналкил.
Согласно одному воплощению настоящего изобретения,
соединение формулы 1 может включать соединение следующей формулы 2:
В формуле 2:
R1 представляет собой Н, С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6гидроксиалкил, С1-6цианоалкил, С1-6галогеналкил, гидрокси, циано, галоген, С(=O)-ОН, С(=O)-O-С1-6алкил, S(=O)2-С1-6алкил, арил или гетероарил;
X представляет собой C-A1 или N,
Y представляет собой С-А2 или N-A4,
Z представляет собой С-А3 или N-А5, где по меньшей мере один из X, Y и Z включает N;
по меньшей мере одна связь между X и Y или связь между Y и Z представляет собой двойную связь, и если связь между X и Y представляет собой двойную связь, A1 или А4 отсутствует;
каждый из заместителей от A1 до А5 независимо представляет собой Н, C1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6гидроксиалкил, С1-6галогеналкил, С1-6цианоалкил, С(=O)-ОН, С(=O)-O-С1-6алкил, S(=O)2-С1-6алкил, -С(=O)-N-С1-6галогеналкил, арил или гетероарил;
R2 представляет собой Н, С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6гидроксиалкил, С1-6цианоалкил, С1-6галогеналкил, гидрокси, циано, галоген, С(=O)-ОН, С(=O)-O-С1-6алкил, S(=O)2-С1-6алкил, арил или гетероарил;
каждый из n и m независимо равен 0 или 1;
D2 представляет собой -С(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2- или одинарную связь;
D3 представляет собой -NR3-, 
или одинарную связь;
D4 представляет собой Н, С1-6алкил, С1-6алкенил, С1-6цианоалкил, С3-7циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
где по меньшей мере один Н в составе С1-6алкила, С1-6алкенила или C1-6цианоалкила может быть замещен С3-7циклоалкилом, арилом, гетероарилом или циано,
по меньшей мере один Н в составе С3-7циклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила может быть замещен С1-6алкилом, С1-6галогеналкилом, С1-6цианоалкилом, циано или галогеном, и
по меньшей мере один Н в составе арила или гетероарила может быть замещен С1-6алкилом, С1-6алкокси, С1-6галогеналкилом, С1-6гидроксиалкилом, С1-6цианоалкилом, С1-6тиоалкилом, гидрокси, циано, нитро или галогеном; и
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, С1-6алкил или С1-6галогеналкил.
Согласно другому аспекту воплощения настоящего изобретения в формуле 1:
R1 представляет собой Н, С1-6алкил или С1-6алкокси;
X представляет собой C-A1 или N,
Y представляет собой С-А2 или N-A4,
Z представляет собой С-A3 или N-А5, где по меньшей мере один из X, Y и Z включает N;
по меньшей мере одна связь между X и Y или связь между Y и Z представляет собой двойную связь, и если связь между X и Y представляет собой двойную связь, A1 или А4 отсутствует;
каждый из заместителей от A1 до А5 независимо представляет собой Н, С1-6алкил или -С(=O)-N-С1-6галогеналкил;
R2 представляет собой Н, С1-6алкил или С1-6гетероарил;
каждый из n и m независимо равен 0 или 1;
D2 представляет собой -С(=O)-;
D3 представляет собой -NR3-, 
или одинарную связь;
D4 представляет собой Н, С1-6алкил, С1-6алкенил, С1-6цианоалкил, С3-7циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
где по меньшей мере один Н в составе С1-6алкила, С1-6алкенила или C1-6цианоалкила может быть замещен С3-7циклоалкилом, арилом, гетероарилом или циано,
по меньшей мере один Н в составе С3-7циклоалкила или 4-6-членного гетероциклоалкила может быть замещен С1-6алкилом, С1-6цианоалкилом или пиано, и
по меньшей мере один Н в составе арила или гетероарила может быть замещен С1-6алкилом, С1-6алкокси, С1-6галогеналкилом или циано; и
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, С1-6алкил или С1-6галогеналкил.
Согласно другому аспекту воплощения настоящего изобретения в формуле 1:
R1 представляет собой Н;
X представляет собой N;
Y представляет собой С-А2;
Z представляет собой С-А3;
связь между Y и Z представляет собой двойную связь;
каждый из А2 и A3 независимо представляет собой Н;
R2 представляет собой Н;
каждый из n и m независимо равен 0;
D2 представляет собой -С(=O)-;
D3 представляет собой -NR3-, 
или одинарную связь;
D4 представляет собой Н, С1-6алкил, С1-6алкенил, С1-6цианоалкил, С3-7циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
где по меньшей мере один Н в составе С1-6алкила, С1-6алкенила или C1-6цианоалкила может быть замещен арилом, гетероарилом или циано,
по меньшей мере один Н в составе С3-7циклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила может быть замещен С1-6цианоалкилом или циано, и
по меньшей мере один Н в составе арила или гетероарила может быть замещен С1-6алкилом, С1-6алкокси, циано, нитро или галогеном; и
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н или С1-6алкил.
Согласно другому аспекту воплощения настоящего изобретения в формуле 1:
R1 представляет собой Н, С1-6алкил или С1-6алкокси;
X представляет собой C-A1;
Y представляет собой С-А2;
Z представляет собой N-А5, где по меньшей мере один из X, Y и Z включает N;
связь между X и Y представляет собой двойную связь, и если связь между X и Y представляет собой двойную связь, A1 отсутствует;
каждый из А2 и А5 независимо представляет собой Н, С1-6алкил или -С(=O)-N-С1-6галогеналкил;
R2 представляет собой Н или С1-6алкил;
каждый из n и m независимо равен 0 или 1;
D2 представляет собой -С(=O)-;
D3 представляет собой -NR3-, 
или одинарную связь;
D4 представляет собой Н, С1-6алкил, С1-6алкенил, С1-6цианоалкил, С3-7циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
где по меньшей мере один Н в составе С1-6алкила, С1-6алкенила или C1-6цианоалкила может быть замещен С3-7циклоалкилом, гетероарилом или циано,
по меньшей мере один Н в составе С3-7циклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила может быть замещен С1-6алкилом или циано, и
по меньшей мере один Н в составе арила или гетероарила может быть замещен С1-6алкилом, С1-6галогеналкилом или циано; и
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, С1-6алкил или C1-6галогеналкил.
Согласно другому аспекту воплощения настоящего изобретения в формуле 1:
R1 представляет собой Н;
X представляет собой C-A1;
Y представляет собой N-A4;
Z представляет собой N-А5;
связь между X и Y представляет собой двойную связь;
каждый из A1, А4 и А5 независимо представляет собой Н;
R2 представляет собой Н;
каждый из n и m независимо равен 0;
D2 представляет собой -С(=O)-;
D3 представляет собой одинарную связь;
D4 представляет собой С1-6алкенил, где по меньшей мере один Н в составе С1-6алкенила может быть замещен циано; и
R3 представляет собой Н.
В настоящем описании при определении соединений формулы 1 и формулы 2 используют следующие данные. Следующие определения также применяют в настоящем описании к терминам, используемым либо отдельно, либо в составе большей группы, если не указано иное.
Термин "алкил" означает прямой, разветвленный или циклический углеводородный радикал, соответственно, при использовании отдельно или в сочетании с "гетероалкилом", в котором каждый атом углерода может быть возможно замещен по меньшей мере одним из циано, гидрокси, алкокси, оксо, галогена, карбонила, сульфонила, цианила и так далее.
Термин "алкокси" относится к -О-алкилу, в котором алкил является таким, как определено выше.
Термин "гетероалкил" означает алкил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S.
Термин "арил" означает ароматическую группу, которая включает фенил, нафтил и так далее, и может быть возможно замещена по меньшей мере одним из алкила, алкокси, галогена, гидрокси, карбонила, сульфонила, цианила и так далее.
Термин "гетероарил" относится к 5-7-членному ароматическому моноциклическому кольцу, содержащему по меньшей мере один гетероатом, например от 1 до 4, или в некоторых иллюстративных воплощениях от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, и в котором остальные кольцевые атомы являются атомами углерода; 8-12-членному бициклическому кольцу, содержащему по меньшей мере один гетероатом, например от 1 до 4, или в некоторых иллюстративных воплощениях от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, и в котором остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и в ароматическом кольце присутствует по меньшей мере один гетероатом; и 11-14-членному трициклическому кольцу, содержащему по меньшей мере один гетероатом, например от 1 до 4, или в некоторых иллюстративных воплощениях от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, и в котором остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и в ароматическом кольце присутствует по меньшей мере один гетероатом. Пример гетероарильной группы включает пиридил, пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 2,4-имидазолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, бензоимидазолил, индолил, индолинил, пирролил, тиофенил, пиридизинил, триазолил, хинолинил, пиразолил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, бензоксазолил, бензотиазолил, индазолил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин, но не ограничивается ими.
Термин "гетероциклоалкил" относится к структуре, которая содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, может быть возможно конденсирована с бензо- или циклоалкилом и является насыщенной или частично насыщенной или ароматической. Соответствующий гетероциклоалкил может включать, например, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиранил и так далее, но не ограничивается ими.
Термин "гало(ген)" означает заместитель, выбранный из фтора, хлора, брома и
йода.
Также, в формуле 1, формулах с 1-1 по 1-3 и формуле 2 «n» означает число заместителей, которые могут быть замещены. Если n равно 0, это означает, что все атомы водорода замещены.
Кроме того, в настоящем изобретении выражение, что одновалентный заместитель, за исключением одного атома водорода, может отсутствовать, означает "не присутствует", а выражение, что двухвалентный заместитель, за исключением двух атомов водорода, может отсутствовать, означает "одинарную связь".
Кроме того, термины и сокращения, используемые в настоящем описании, имеют свои первоначальные значения, если не указано иное.
В настоящем изобретении примеры соединений формулы 1 являются следующими:
В то же время соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметричный атом углерода и могут находиться в виде изомеров R или S, рацематов, смесей диастереомеров и индивидуальных диастереомеров, и все изомеры и смеси включены в объем настоящего изобретения. Другими словами, если асимметричный(е) атом(ы) углерода включен(ы) в структуру формулы 1, следует понимать, что в нее включены все стереоизомеры, если не указано иное.
Далее описан способ получения соединения формулы 2, являющегося одним из воплощений формулы 1, с помощью иллюстративной реакционной схемы для лучшего понимания настоящего изобретения. Однако специалистам в области техники, к которой относится настоящее изобретение, следует понимать, что соединение формулы 1 или формулы 2 может быть получено с использованием различных способов исходя из структуры формулы 1 или формулы 2, и все такие способы включены в объем настоящего изобретения. Другими словами, следует понимать, что соединение по настоящему изобретению может быть получено путем возможного комбинирования различных способов синтеза, которые описаны в настоящем описании или раскрыты в предшествующем уровне техники, и это входит в объем настоящего изобретения. В следующей реакционной схеме все заместители являются такими, как определено выше, если не указано иное.
В качестве кислоты, основания и растворителя для реакции, используемых для получения соединений по настоящему изобретению, могут быть использованы те, которые обычно используют в данной области техники, без ограничения. Например, в качестве кислоты могут быть использованы следующие: неорганические кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, йодоводородная кислота и так далее; органические карбоновые кислоты, такие как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, адипиновая кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и так далее; и сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, иара-толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота или тому подобные. В качестве основания могут быть использованы следующие: NaH, К2СО3, Na2CO3, NaHCO3, К3РО4, КОН, NaOH, LiOH, n-BuLi, sec-BuLi, LiHMDS и так далее. В качестве растворителя для реакции могут быть использованы следующие вещества: DCM (дихлорметан), THF (тетрагидрофуран), диоксан, МеОН, EtOH, гексан, EtOAC, эфир, DMF (диметилформамид), DMSO (диметилсульфоксид), толуол, ксилол и так далее или смеси этих растворителей и так далее.
В одном воплощении способ синтеза соединения формулы 2 по настоящему изобретению может быть проиллюстрирован с использованием следующей реакционной схемы 1:
[Реакционная схема 1]
В реакционной схеме 1:
R1, R2, X, Y и Z являются такими, как определено в формуле 2, где R1 может быть замещен m раз, и R2 может быть замещен n раз, где тип являются такими, как определено в формуле 2;
А означает атом галогена, включая F, Cl, Br, I и тому подобное; и
D представляет собой аналог для включения последовательности заместителей D2-D3-D4, как определено в формуле 2, или саму D2-D3-D4.
На реакционной схеме 1 на стадии 1 показано получение соединения (V) путем взаимодействия соединения (IV) с N-бромсукцинимидом (NBS).
На реакционной схеме 1 на стадии 2 показано получение соединения (VI) из соединения (V) с использованием бис(пинаколато)дибора.
На реакционной схеме 1 на стадии 3 показано получение соединения (VII) путем восстановления группы NO2 соединения (VI) в группу NH2.
На реакционной схеме 1 на стадии 4 показано получение соединения (VIII) путем проведения реакции сочетания Сузуки между соединением (VII) и соединением (III).
На реакционной схеме 1 на стадии 5 показано получение соединения (IX), которое включает производное соединения (VIII).
В реакционной схеме 1 соединение (III) может быть синтезировано способом, описанным следующей реакционной схемой 1-1:
Согласно реакционной схеме 1-1 соединение (III) получают путем взаимодействия указанного соединения (I) с соединением (II).
Помимо способа, описанного реакционной схемой 1, синтез может быть проведен согласно реакционной схеме 2.
В одном воплощении способ синтеза соединения формулы 2 по настоящему изобретению может быть проиллюстрирован следующей реакционной схемой 2:
В реакционной схеме 2:
R1, R2, X, Y и Z являются такими, как определено в формуле 2, где R1 может быть замещен m раз, и R2 может быть замещен п раз, где тип являются такими, как определено в формуле 2;
А означает атом галогена, включая F, Cl, Br, I и тому подобное; и
D представляет собой аналог для включения последовательности заместителей D2-D3-D4, как определено в формуле 2, или саму D2-D3-D4.
На реакционной схеме 2 на стадии 1 показано получение соединения (V) путем проведения реакции SNAr (ароматического нуклеофильного замещения) между соединением (IV') и соединением (III).
На реакционной схеме 2 на стадии 2 показано получение соединения (VI') путем восстановления группы NO2 соединения (V') в группу NH2.
На реакционной схеме 2 на стадии 3 показано получение соединения (VIII'), которое включает производное соединения (VII').
В реакционных схемах 1 и 2, если соединение (IV) (в случае, когда X представляет собой СН) используют в качестве исходного вещества, предпочтительно следовать реакционной схеме 1. Если соединение (IV') (в случае, когда X представляет собой NH) используют в качестве исходного вещества, предпочтительно следовать реакционной схеме 2.
В реакционной схеме 1, реакционной схеме 1-1 или реакционной схеме 2 соединения (I), (II), (IV) и (IV') могут быть приобретены или синтезированы обычным образом.
Соединение формулы 1 по настоящему изобретению может быть отделено или очищено от продуктов, полученных по реакционным схемам 1 и 2, с использованием различных способов, таких как кристаллизация, колоночная хроматография на силикагеле и так далее. Как таковое, соединение по настоящему изобретению, исходное вещество для его получения, промежуточное соединение и так далее могут быть синтезированы различными способами, и следует понимать, что такие способы включены в объем настоящего изобретения применительно к получению соединения формулы 1.
Композиция, содержащая соединение формулы 1, и ее применение
Согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция и ее применение для лечения или предупреждения связанных с протеинкиназой заболеваний, где указанная композиция содержит соединение следующей формулы 1, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента:
Формула 1 является такой, как определено выше.
Используемый здесь термин "предупреждение" означает все действия, которые подавляют связанные с протеинкиназой заболевания или задерживают их возникновение при введении фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Используемый здесь термин "лечение" означает все действия, благодаря которым происходит облегчение или обратное развитие симптомов связанных с протеинкиназой заболеваний при введении фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Соединение формулы 1 по настоящему изобретению, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли оказывают существенный эффект в отношении предупреждения или лечения связанных с протеинкиназой заболеваний, демонстрируя ингибиторную активность в отношении протеинкиназы.
В настоящем изобретении протеинкиназа может представлять собой янус-киназу (JAK), но не ограничивается этим.
В настоящем изобретении указанные заболевания, связанные с протеинкиназой, включают рак; аутоиммунные заболевания, такие как псориаз, ревматоидный артрит, волчанка, воспалительное заболевание кишечника, хроническая обструктивная болезнь легких и так далее; неврологические заболевания; метаболические заболевания; или инфекции.
В настоящем изобретении фармацевтически приемлемые соли означают соли, обычно используемые в фармацевтической промышленности, например, соли, образованные неорганическими ионами, такими как кальций, калий, натрий, магний и тому подобными; соли неорганических кислот, образованные соляной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой, бромноватой кислотой, йодноватой кислотой, хлорной кислотой, винной кислотой, серной кислотой и тому подобными; соли органических кислот, образованные уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, лимонной кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, щавелевой кислотой, бензойной кислотой, винной кислотой, фумаровой кислотой, миндальной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, гликолевой кислотой, глюконовой кислотой, галактуроновой кислотой, глутаминовой кислотой, глутаровой кислотой, глюкуроновой кислотой, аспарагиновой кислотой, аскорбиновой кислотой, угольной кислотой, ванилиновой кислотой, йодистоводородной кислотой и так далее; соли сульфоновой кислоты, образованные метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой, нафталинсульфоновой кислотой и тому подобными; соли аминокислот, образованные глицином, аргинином, лизином и так далее; соли аминов, образованные триметиламином, триэтиламином, аммиаком, пиридином, пиколином и так далее; и тому подобные, но виды солей, подразумеваемые в настоящем изобретении, не ограничиваются перечисленными солями. В настоящем изобретении предпочтительные соли включают соляную кислоту, трифторуксусную кислоту, лимонную кислоту, бромноватую кислоту, малеиновую кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту и винную кислоту.
Для ее введения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению помимо соединения формулы 1, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей может дополнительно содержать по меньшей мере один вид фармацевтически приемлемого носителя, и при необходимости также может быть использовано добавление других традиционных вспомогательных веществ, таких как антиоксиданты, буферные растворы, бактериостатические агенты и так далее. Также такая фармацевтическая композиция может быть изготовлена таким образом, что в нее дополнительно добавляют разбавители, диспергирующие агенты, поверхностно-активные вещества, связующие и смазывающие вещества.
Композиция по настоящему изобретению может быть введена перорально или парентерально (например внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно) в соответствии с предназначенным способом, в котором ее дозировка варьируется в определенном диапазоне в зависимости от веса, возраста, пола, состояния здоровья и питания пациента, времени введения, способа введения, скорости выведения, тяжести заболевания и тому подобного. Суточная доза соединения формулы 1 по настоящему изобретению составляет приблизительно от 0,001 до 1000 мг/кг и может быть введена один раз в сутки или разделена на несколько приемов.
Помимо соединения формулы 1, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей, указанная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать по меньшей мере один активный ингредиент, который демонстрирует такой же или подобный лечебный эффект.
Согласно настоящему изобретению предложен способ предупреждения или лечения связанных с протеинкиназой заболеваний, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы 1, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей.
Используемый здесь термин "субъект" означает млекопитающих, включая людей, а "введение" означает получение пациентом заранее определенного вещества посредством использования любого подходящего способа.
Используемый здесь термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения формулы 1, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей, которые эффективны для предупреждения или лечения связанных с протеинкиназой заболеваний.
Способ предупреждения или лечения связанных с протеинкиназой заболеваний по настоящему изобретению включает не только борьбу с самими заболеваниями до проявления их симптомов, но также подавление или устранение таких симптомов посредством введения соединения формулы 1, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей. В процессе лечения заболеваний профилактическая или терапевтическая доза определенного активного компонента может варьировать в зависимости от природы и тяжести заболеваний или состояний и пути введения активного компонента. Доза и частота ее введения могут варьировать в зависимости от возраста, веса и реакций отдельного пациента. Подходящая доза и применение могут быть легко выбраны специалистами в данной области техники, естественно, с учетом таких факторов. Также, способ предупреждения или лечения связанных с протеинкиназой заболеваний по настоящему изобретению может дополнительно включать введение терапевтически эффективного количества дополнительного активного агента, который является полезным в лечении заболеваний, наряду с соединением формулы 1, его стереоизомерами или его фармацевтически приемлемыми солями, и дополнительный активный агент может проявлять синергический эффект или аддитивный эффект вместе с соединением формулы 1, его стереоизомерами или его фармацевтически приемлемыми солями.
Для изготовления лекарственного средства соединение формулы 1, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли могут быть объединены с приемлемыми адъювантами, разбавителями, носителями и так далее и могут быть приготовлены в виде комплексного препарата вместе с другими активными агентами и, таким образом, обладать синергическим действием активных компонентов.
Объекты, упомянутые в применении, составе и терапевтическом способе по настоящему изобретению, используют одинаково, если они не противоречат друг другу.
Полезные эффекты изобретения
Соединение формулы 1 по настоящему изобретению, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли оказывают выраженный превосходный эффект в отношении предупреждения или лечения связанных с протеинкиназой заболеваний, демонстрируя ингибиторную активность в отношении протеинкиназы.
Способ осуществления изобретения
Ниже представлены предпочтительные примеры для лучшего понимания настоящего изобретения. Однако следующие примеры представлены только с целью иллюстрации настоящего изобретения, и, таким образом, настоящее изобретение не ограничивается ими. При получении соединения по настоящему изобретению последовательность взаимодействий может быть соответствующим образом изменена. Другими словами, любая стадия взаимодействия может быть проведена раньше, чем описано здесь, или может быть введена любая замена заместителя, и при необходимости может быть использован любой реагент, отличный от использованного в примерах.
Различные способы синтеза исходного вещества известны для синтеза соединения по настоящему изобретению. Если указанное исходное вещество имеется в продаже, такое вещество можно приобрести и использовать от поставщика. В качестве поставщиков реагентов используют такие компании, как Sigma-Aldrich, TCI, Wako, Kanto, Fluorchem, Acros, Alfa, Fluka, Combi-Blocks, Dae-Jung и другие, но не ограничиваются ими. Также, все приобретенные вещества использовали без какой-либо дополнительной очистки, если не указано иное.
Прежде всего, соединения, использованные для синтеза в приведенных ниже примерах, были получены, как показано в следующем примере получения. Следующие примеры могут быть соответствующим образом изменены и модифицированы специалистами в данной области техники в пределах объема настоящего изобретения.
Пример 1: синтез N-(4-(7-(2-циано-3-метилоут-2-енамидо)-1Н-индол-3-ил)-пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
[Стадия 1] Синтез N-(4-бромшфидин-2-ил)1щклопропанкарбоксамида
4-Бромпиридин-2-амин (2,0 г; 11,56 ммоль) растворяли в дихлорметане, после чего по каплям добавляли пиридин (1,8 мл) и циклопропанкарбонилхлорид (1,2 мл; 13,87 ммоль) при 0°С и затем перемешивали при этой температуре в течение одного часа. Реакционную смесь добавляли в воду (100 мл), после чего полученное твердое вещество отфильтровывали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г; 8,7 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.99-11.14 (m, 1H), 8.33 (d, J=1,83 Гц, 1H), 8.22 (d, J=5,31 Гц, 1H), 7.29-7.42 (m, 1H), 1.94-2.07 (m, 1H), 0.83 (d, J=6,04 Гц, 4H).
MC ((масс-спектрометрия)(ЭРИ (электрораспылительная ионизация)+) m/z 241, 243 (M+H)+.
[Стадия 2] Синтез 7-нитро-1-тозил-1Н-индола
7-Нитро-1Н-индол (20 г; 123,3 ммоль) растворяли в диметилформамиде (1,2 л), после чего медленно по каплям добавляли гидрид натрия (3,2 г; 135,6 ммоль) при 0°С, затем медленно по каплям добавляли тозилхлорид (26 г; 135,6 ммоль) и перемешивали в течение двух часов. В полученную смесь добавляли дихлорметан (300 мл), затем промывали водой (300 мл; дважды), затем сушили безводным сульфатом магния и затем фильтровали, после чего полученный фильтрат перегоняли при пониженном давлении. Этиловый эфир добавляли в полученный перегнанный в вакууме фильтрат, после чего полученное твердое вещество отфильтровывали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (21 г; 66,4 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J=3,66 Гц, 1H), 7.97 (d, J=7,68 Гц, 1H), 7.82 (d, J=7,87 Гц, 1H), 7.78 (d, J=8,42 Гц, 2Н), 7.40-7.50 (m, 3Н), 7.08 (d, J=3,66 Гц, 1H), 2.37 (s, 3Н).
МС(ЭРИ+) m/z 317 (М+Н)+.
[Стадия 3] Синтез 3-бром-7-нитро-1-тозил-1Н-индола
7-Нитро-1-тозил-1Н-индол (21 г; 66,4 ммоль) растворяли в ацетонитриле (664 мл), после чего добавляли N-бромсукцинимид (24 г; 132,78 ммоль) и затем нагревали до 50°С в течение 18 часов. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего полученное твердое вещество отфильтровывали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (24,9 г; 63 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.44-8.51 (m, 1Н), 7.94-8.00 (m, 1H), 7.84-7.90 (m, 3H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
МС(ЭРИ+) m/z 395, 397 (M+H)+.
[Стадия 4] Синтез 7-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тозил-1 Н-индола
3-Бром-7-нитро-1-тозил-1Н-индол (24,9 г; 63 ммоль), дипинаколборан (32 г; 126 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (5,2 г; 6,4 ммоль), ацетат калия (12 г; 122,2 ммоль) добавляли в диоксан (630 мл) и затем нагревали до 100°С в течение двух часов. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем перегоняли при пониженном давлении, после чего добавляли дихлорметан (300 мл) и затем промывали дистиллированной водой (300 мл; дважды). Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния и затем фильтровали, после чего полученный фильтрат перегоняли при пониженном давлении. Разделение проводили с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (16,9 г; 38,2 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1Н), 8.16-8.21 (m, 1H), 7.95-8.01 (m, 2H), 7.84-7.90 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
МС(ЭРИ+) m/z 443 (M+H)+.
[Стадия 5] Синтез 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тозил-1Н-индол-7-амина
7-Нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тозил-1Н-индол (16,9 г; 38,2 ммоль) растворяли в смеси этанол/дистиллированная вода (2/1; 330 мл), после чего добавляли железо (6,4 г; 114,6 ммоль) и хлорид аммония (20 г; 382 ммоль) и затем нагревали до 80°С в течение трех часов. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли метанол и затем фильтровали для удаления железа. Полученный фильтрат перегоняли при пониженном давлении и затем разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (7,4 г; 17,9 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.80-7.83 (m, 1Н), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 2.31-2.34 (m, 3Н), 2.28-2.30 (m, 1H) 1.30 (s, 12H) 1.14-1.19 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 413 (M+H)+.
[Стадия 6] Синтез N-(4-(7-амино-1-тозил-1H-индол-3-ил)пиридин-2-ил)-циклопропанкарбоксамида
3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тозил-1Н-индол-7-амин (7,4 г; 17,9 ммоль) растворяли в растворе диметилформамида в дистиллированной воде (2:1), после чего добавляли N-(4-бромпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (5,1 г; 21,48 ммоль), полученный на стадии 1 примера 1, [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладий (2,2 г; 2,68 ммоль) и фосфат калия (4,7 г; 21,48 ммоль) и затем перемешивали при 100°С в течение одного часа. После завершения реакции указанную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Раствор экстрагированных веществ сушили безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением остатка в результате. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (5 г; 11,2 ммоль).
МС(ЭРИ+) m/z 447 (М+Н)+.
[Стадия 7] Синтез N-(4-(7-амино-1Н-индол-3-ил)пиридин-2-ил)-циклопропанкарбоксамида
N-(4-(7-Амино-1-тозил-1Н-индол-3-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (5 г; 11,2 ммоль) вводили в смесь тетрагидрофуран/метанол (1/1; 100 мл), после чего добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия и затем перемешивали при 30-40°С в течение трех часов. После завершения реакции указанную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl при перемешивании. Органический слой экстрагировали дихлорметаном и затем концентрировали при пониженном давлении, после чего полученный остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г; 9,2 ммоль).
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.24 (br s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J=5,3 Гц), 7.90 (d, 1H, J=2,7 Гц), 7.37 (dd, 1H, J=1,3, 5,3 Гц), 7.22 (d, 1H, J=8,1 Гц), 6.88 (t, 1H, J=7,8 Гц), 6.42 (d, 1H, J=7,5 Гц), 1.9-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4Н).
МС(ЭРИ+) m/z 293 (М+Н)+.
[Стадия 8] Синтез N-(4-(7-(2-циано-3-метилбут-2-енамидо)-1Н-индол-3-ил)-пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1,5 Эквивалента 2-циано-3-метилбут-2-еновой кислоты, 1,5 эквивалента HATU (гексафторфосфат 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины), 2 эквивалента DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин) и синтезированный N-(4-(7-амино-1Н-индол-3-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (100 мг) вводили в раствор дихлорметана и затем перемешивали при комнатной температуре. После завершения взаимодействия в указанную смесь добавляли Н2О, после чего проводили экстракцию дихлорметаном для отделения органического слоя. После концентрирования смеси полученный концентрат разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением продукта, то есть N-(4-(7-(2-циано-3-метилбут-2-енамидо)-1Н-индол-3-ил)-пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 10.79 (br s, 1Н), 10.34 (br d, 1H, J=0,9 Гц), 8.55 (br s, 1Н), 8.27 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.42 (br d, 1Н, J=4,8 Гц), 7.37 (br s, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 2.24 (br s, 3H), 2.18 (br s, 3H), 2.0-2.0 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 400 (M+H)+.
Примеры 2-41
Далее соединения по Примерам 2-41 были получены тем же способом, который показан в Примере 1, но с соответствующим реагентом, с учетом реакционной схемы 1 и структуры соединения, которое должно быть получено.
Пример 2: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3,5-дифторбензамида
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.5-11.6 (m, 1Н), 10.79 (s, 1Н), 10.39 (s, 1H), 8.58 (s, 1Н), 8.2-8.3 (m, 1Н), 8.01 (s, 1H), 7.8-7.9 (m, 1Н), 7.80 (br s, 2Н), 7.5-7.6 (m, 1Н), 7.4-7.5 (m, 1Н), 7.3-7.4 (m, 1Н), 7.1-7.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4Н).
МС(ЭРИ+) m/z 433 (М+Н)+.
Пример 3: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)циклогексанкарбоксамида
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.04 (s, 1Н), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.5-8.5 (m, 1H), 8.4-8.5 (m, 1H), 8.1-8.2 (m, 1H), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 6.9-7.0 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.2-1.3 (m, 8H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.8-0.9 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 403 (M+H)+.
Пример 4: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2-фторизоникотинамида
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.5-11.6 (m, 1H), 10.8-10.8 (m, 1H), 10.5-10.6 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.5-8.5 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1Н), 8.0-8.1 (m, 1H), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.9-7.9 (m, 1H), 7.8-7.8 (m, 1H), 7.44 (br d, 1H, J=1,5 Гц), 7.36 (br s, 1H), 7.21 (br s, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 416 (M+H)+.
Пример 5: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3,5-диметилбензамида
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.0-11.1 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.5-8.5 (m, 1H), 8.5-8.5 (m, 1H), 8.1-8.2 (m, 1H), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 6.94 (d, 1H, J=4,0 Гц), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.06 (s, 10H), 0.85 (br s, 4H), 0.7-0.7 (m, 1H).
МС(ЭРИ+) m/z 425 (M+H)+.
Пример 6: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)тиазол-5-карбоксамида
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.48 (br s, 1Н), 10.79 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.4-8.5 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=5,5 Гц), 7.96 (d, 1H, J=2,7 Гц), 7.82 (d, 1H, J=7,7 Гц), 7.67 (s, 2H), 7.3-7.5 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (t, 1H, J=7,9 Гц), 2.33(m, 1H), 0.6-0.9 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 404 (M+H)+.
Пример 7: Синтез N-(4-(7-бутирамидо-1Н-индол-3-ил)пиридин-2-ил)-циклопропанкарбоксамида
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.2-11.3 (m, 1H), 10.6-10.8 (m, 1H), 9.6-9.8 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 2.4-2.4 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.8-0.9 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 363 (M+H)+.
Пример 8: Синтез N-(4-(7-(2-цианоацетамидо)-1Н-индол-3-ил)-5-метилпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 11.29-11.40 (m, 1H), 10.71-10.80 (m, 1Н), 10.08-10.24 (m, 1Н), 8.33-8.43 (m, 1H), 7.94-8.02 (m, 1H), 7.77-7.86 (m, 1Н), 7.24-7.34 (m, 2Н), 7.09-7.17 (m, 1H), 3.92-4.03 (m, 2Н), 2.42-2.47 (m, 3Н), 2.00-2.10 (m, 1H), 0.77-0.88 (m, 4Н).
МС(ЭРИ+) m/z 374 (М+Н)+.
Пример 9: Синтез N-(4-(7-(2-циано-3-метилбут-2-енамидо)-1Н-индол-3-ил)-6-метилпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 11.14-11.30 (m, 1H), 10.71 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.23 (s, 2Н), 7.63-7.76 (m, 1Н), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 1Н), 7.03-7.15 (m, 1H), 2.68 (s, 6Н), 2.28-2.34 (m, 3Н), 2.14-2.27 (m, 6Н), 1.95-2.06 (m, 1Н), 0.75-0.87 (m, 4Н).
МС(ЭРИ+) m/z 414 (М+Н)+.
Пример 10: Синтез N-(4-(7-(2-цианоацетамидо)-1Н-индол-3-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.37 (br s, 1H), 10.7-10.8 (m, 1H), 10.1-10.2 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 8.0-8.0 (m, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.3-7.3 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 3.98 (br s, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 360 (M+H)+.
Пример 11: Синтез 4-циано-N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамида
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.3-11.4 (m, 1H), 11.3-11.3 (m, 1H), 10.8-10.8 (m, 1H), 10.1-10.2 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 8.0-8.0 (m, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.17 (br d, 2Н, J=3,1 Гц), 4.0-4.1 (m, 2Н), 3.5-3.6 (m, 2Н), 2.2-2.3 (m, 4Н), 1.9-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4Н).
МС(ЭРИ+) m/z 430 (М+Н)+.
Пример 12: Синтез N-(4-(7-(2-циано-3-метилбут-2-енамидо)-1Н-индол-3-ил)-5-метилпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
МС(ЭРИ+) m/z 414 (М+Н)+.
Пример 13: Синтез N-(4-(7-(2-(1-цианоциклопропил)ацетамидо)-1Н-индол-3-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.41 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.55 (s, 1H 8.27 (d, 1H, J=5,3 Гц), 8.01 (d, 1H, J=2,7 Гц), 7.76 (d, 1H, J=7,9 Гц), 7.54 (d, 1H, J=7,5 Гц), 7.41 (d, 1H, J=5,4 Гц), 7.14 (t, 1H, J=7,8 Гц), 2.72 (s, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.2-1.2 (m, 4H), 0.8-0.9 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 400 (M+H)+.
Пример 14: Синтез N-(4-(7-(2-цианопропанамидо)-1Н-индол-3-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 10.80 (s, 1Н), 10.23 (s, 1Н), 8.55 (s, 1Н), 8.27 (d, 1H, J=5,3 Гц), 8.02 (d, 1H, J=2,9 Гц), 7.82 (d, 1H, J=8,1 Гц), 7.43 (d, 1H, J=5,4 Гц), 7.34 (d, 1H, J=7,5 Гц), 7.1-7.2 (m, 1H), 1.99 (br d, 1H, J=7,3 Гц), 1.62 (d, 3Н, J=7,3 Гц), 0.8-0.9 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 374 (М+Н)-.
Пример 15: Синтез N-(4-(7-(2-циано-3-метилбут-2-енамидо)-5-метил-1Н-индол-3-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.20 (br s, 1H), 10.76 (s, 1Н), 10.28 (br s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.27 (br d, 1H, J=5,7 Гц), 7.89 (br s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.26 (br s, 1H), 2.42 (br s, 3H), 2.23 (br s, 2H), 2.1-2.2 (m, 2H), 0.8-0.9 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 414 (М+Н)-.
Пример 16: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-5-метил-1Н-индол-7-ил)-5-метилпиразин-2-карбоксамида
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.50 (br s, 1Н), 10.76 (br s, 1H), 10.63 (br s, 1H), 9.19 (br s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.27 (br d, 1H, J=5,3 Гц), 7.88 (br s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.43 (br d, 1H, J=4,8 Гц), 7.32 (br s, 1H), 2.5-2.7 (m, 4H), 2.4-2.5 (m, 6H), 2.05 (brs, 1H), 0.7-0.9 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 427 (М+Н)-.
Пример 17: Синтез N-(4-(7-(2,3-диметилбут-2-енамидо)-1Н-индол-3-ил)-пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11 3-11.3 (m, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.7-9.7 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.91 (s, 3Н), 1.82 (s, 3Н), 1.76 (s, 3Н), 0.8-0.9 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 389 (М+Н)+.
Пример 18: Синтез N-(4-(7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамидо)-1Н-индол-3-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.4-11.4 (m, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.7-9.8 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 8.0-8.0 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.5-7.5 (m, 1H), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 2.7-2.7 (m, 1H), 2.69 (s, 3Н), 2.4-2.4 (m, 3Н), 2.3-2.3 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.2-1.3 (m, 8Н), 0.8-0.9 (m, 4Н).
МС(ЭРИ+) m/z 447 (М+Н)+.
Пример 19: Синтез N-(4-(7-(2-циано-3-метилбут-2-енамидо)-1Н-индол-3-ил)-6-метоксипиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.12-11.27 (m, 1Н), 10.52-10.71 (m, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.47-8.61 (m, 1H), 8.09-8.19 (m, 1H), 7.44-7.54 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H), 3.86-3.90 (m, 3H), 2.23-2.26 (m, 3H), 2.17-2.20 (m, 3H), 2.10-2.15 (m, 1H), 0.83-0.87 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 430 (M+H)+.
Пример 20: Синтез N-(4-(7-(2-цианоацетамидо)-1Н-индол-3-ил)-6-метоксипиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.11-11.26 (m, 1H), 10.50-10.63 (m, 1Н), 10.05-10.12 (m, 1H), 8.51-8.59 (m, 1H), 8.12-8.20 (m, 1H), 7.48-7.57 (m, 1H), 7.19-7.28 (m, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.09-2.19 (m, 1H), 0.79-0.90 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 390 (M+H)+.
Пример 21: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-4-(трифторметил)тиазол-2-карбоксамида
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.5-11.6 (m, 1Н), 10.99 (s, 1H), 10.8-10.9 (m, 1H), 8.8-8.9 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 7.9-8.1 (m, 1H), 7.9-7.9 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 472 (M+H)+.
Пример 22: Синтез (Е)-N-(4-(7-(2-циано-3-фенилакриламидо)-1Н-индол-3-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.5-11.6 (m, 1H), 10.7-10.8 (m, 1Н), 10.4-10.5 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1Н), 8.2-8.3 (m, 4Н), 8.0-8.1 (m, 2Н), 8.00 (br s, 1Н), 7.86 (br dd, 1H, J=3,7, 8,2 Гц), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 3.5-3.7 (m, 1H), 3.0-3.2 (m, 3H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 448 (M+H)+.
Пример 23: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.7-11.8 (m, 1Н), 11.48 (br s, 1H), 10.78 (br s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.14 (br d, 24, J=19,4 Гц), 6.99 (br d, 1H, J=2,0 Гц), 6.2-6 2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 386 (M+H)+.
Пример 24: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-4-метилникотинамида
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.4-11.5 (m, 1H), 10.7-10.8 (m, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.8-8.9 (m, 1Н), 8.58 (br s, 2Н), 8.2-8.3 (m, 1Н), 8.0-8.0 (m, 1Н), 7.8-7.9 (m, 1Н), 7.5-7.6 (m, 1Н), 7.4-7.5 (m, 2Н), 7.1-7.2 (m, 1Н), 3.4-3.4 (m, 3Н), 2.0-2.1 (m, 1Н), 0.8-0.9 (m, 4Н).
МС(ЭРИ+) m/z 412 (М+Н)+.
Пример 25: Синтез (Е)-N-(4-(7-(2-циано-3-(тиофен-2-ил)акриламидо)-1Н-индол-3-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.5-11.5 (m, 1H), 10.7-10.8 (m, 1H), 10.29 (s, 1Н), 8.59 (d, 2Н, J=19,2 Гц), 8.2-8.3 (m, 1H), 8.1-8.2 (m, 1H), 7.9-8.0 (m, 2Н), 7.8-7.9 (m, 1Н), 7.3-7.5 (m, 2Н), 7.20 (br d, 2Н, J=19,0 Гц), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4Н).
МС(ЭРИ+) m/z 454 (М+Н)+.
Пример 26: Синтез N-(4-(7-(2-циано-3-метилбут-2-енамидо)-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.49-8.54 (m, 1H), 8.25-8.31 (m, 1H), 8.17-8.23 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 2.21 (s, 3Н), 2.01-2.08 (m, 1H), 1.16-1.26 (m, 6Н), 0.78-0.87 (m, 4Н).
МС(ЭРИ+) m/z 414 (М+Н)+.
Пример 27: Синтез 4-циано-N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)бензамида
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.5-11.6 (m, 1Н), 10.7-10.9 (m, 1Н), 10.4-10.5 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 8.22 (br d, 2Н, J=8,1 Гц), 8.07 (d, 2Н, J=8,2 Гц), 8.00 (d, 1H, J=2,6 Гц), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.38 (d, 1H, J=7,5 Гц), 7.20 (s, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4Н).
МС(ЭРИ+) m/z 422 (М+Н)+.
Пример 28: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-6-метилникотинамида
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.53 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.0-9.1 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.27 (br d, 2H, J=5,3 Гц), 7.99 (d, 1H, J=2,4 Гц), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 412 (M+H)+.
Пример 29: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-6-(трифторметил)никотинамида
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.5-11.6 (m, 1H), 10.80 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.0-9.1 (m, 1H), 8.6-8.6 (m, 1H), 8.4-8.5 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 2H), 8.0-8.1 (m, 1H), 7.9-7.9 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 466 (M+H)+.
Пример 30: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-5,6-дифторникотинамида
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.4-11.5 (m, 1H), 10.80 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.27 (s, 2Н), 8.04 (d, 1H, J=1,8 Гц), 7.8-7.9 (m, 2Н), 7.44 (br d, 2Н, J=6,8 Гц), 7.21 (s, 1H), 2.0-2.1 (m, 1Н), 0.7-0.9 (m, 4Н).
МС(ЭРИ+) m/z 434 (М+Н)+.
Пример 31: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-5-фторникотинамида
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11 4-11.5 (m, 1H), 10.8-10.8 (m, 1H), 8.8-8.8 (m, 1H), 8.6-8.7 (m, 1H), 8.6-8.7 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 8.0-8.0 (m, 1Н), 7.87 (br s, 2H), 7.5-7.5 (m, 1H), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 416 (M+H)+.
Пример 32: Синтез 6-хлор-N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)никотинамида
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.61-8.69 (m, 1H), 8.31-8.39 (m, 1H), 8.26 (d, 1H, J=5,1 Гц), 8.12 (s, 1H), 7.98 (br s, 2Н), 7.8-7.8 (m, 1Н), 7.62 (br d, 1H, J=1,1 Гц), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.1-7 2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.87 (br d, 4H, J=1,1 Гц).
МС(ЭРИ+) m/z 433 (M+H)+.
Пример 33: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.5-11.6 (m, 1H), 10.7-10.8 (m, 1H), 10.0-10.1 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 7.93 (br d, 1H, J=1,8 Гц), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.8-7.8 (m, 1H), 7.5-7.5 (m, 1H), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 6.83 (br s, 1H), 2.05 (br d, 1H, J=2,4 Гц), 0.8-0.9 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 387 (M+H)+.
Пример 34: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 12.08 (s, 1H), 11.3-11.5 (m, 1H), 10.8-11.0 (m, 1H), 8.50 (br dd, 2Н, J=2,l, 7,2 Гц), 8.26 (br d, 2H, J=5,5 Гц), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 428 (M+H)+.
Пример 35: Синтез 2-циано-N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)изоникотинамида
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.5-11.6 (m, 1H), 10.8-10.8 (m, 1H), 10.7-10.7 (m, 1H), 9.0-9.1 (m, 1H), 8.6-8.7 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.29 (s, 2Н), 8.0-8.1 (m, 1H), 7.9-7.9 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.2-7.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4Н).
МС(ЭРИ+) m/z 423 (М+Н)+.
Пример 36: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-4-этил-1Н-пиррол-2-карбоксамида
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.5-11.5 (m, 1H), 11.4-11.5 (m, 1H), 10.7-10.8 (m, 1H), 9.5-9.7 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.0-7.0 (m, 1H), 6.8-6.8 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.23 (br s, 2H), 1.18 (t, 4H, J=7,6 Гц), 0.85 (br d, 4H, J=14,3 Гц).
МС(ЭРИ+) m/z 414 (M+H)+.
Пример 37: Синтез 3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-7-(3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо)-1Н-индол-1-карбоксамида
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.98 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.2-8.3 (m, 2Н), 8.03 (d, 1H, J=8,2 Гц), 7.96 (s, 1H), 7.44 (br d, 1H, J=5,3 Гц), 7.25 (t, 1H, J=8,0 Гц), 7.05 (d, 1H, J=7,7 Гц), 3.8-4.0 (m,4H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 543 (M+H)+.
Пример 38: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3-фторбензамида
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.24 (br s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J=5,3 Гц), 7.90 (d, 1H, J=2,7 Гц), 7.37 (dd, 1H, J=1,3, 5,3 Гц), 7.22 (d, 1H, J=8,1 Гц), 6.88 (t, 1H, J=7,8 Гц), 6.42 (d, 1H, J=7,5 Гц), 1.9-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 415 (M+H)+.
Пример 39: Синтез N-(4-(7-(3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо)-1H-индол-3-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.21-11.33 (m, 1H), 10.71-10.80 (m, 1H), 8.67-8.76 (m, 1H), 8.51-8.56 (m, 1H), 8.21-8.29 (m, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 6.89-6.96 (m, 1H), 3.92-4.03 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 1H), 0.79-0.88 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 418 (M+H)+.
Пример 40: Синтез N-(4-(4-(2-циано-3-метилбут-2-енамидо)-1Н-индол-1-ил)-пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
[Стадия 1] Синтез N-(4-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
2-Амино-4-фторпиридин (5 г; 44,6 ммоль) растворяли в дихлорметане, после чего медленно по каплям добавляли пиридин (10,5 мл) и циклопропанкарбонилхлорид (4,9 мл; 53,5 ммоль) при 0°С и затем перемешивали при этой температуре в течение двух часов. Реакционную смесь добавляли в воду, после чего полученное твердое вещество отфильтровывали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,67 г; 90,1 ммоль) (70%).
МС(ЭРИ+) m/z 181 (М+Н)+.
[Стадия 2] Синтез N-(4-(4-нитро-1Н-индол-1-ил)пиридин-2-ил)-циклопропанкарбоксамида
4-Нитро-1Н-индол (4,3 г; 26,6 ммоль) растворяли в диметилформамиде (50 мл), после чего медленно добавляли 60%-ный NaH в масле (1,1 г; 26,6 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 0,5 часа, затем добавляли N-(4-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (4,0 г; 22,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали. После завершения реакции указанную смесь перемешивали при комнатной температуре, после чего добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl при перемешивании. Органический слой экстрагировали дихлорметаном и затем концентрировали при пониженном давлении, после чего полученный остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.09-11.27 (m, 1H), 8.46-8.56 (m, 1H), 8.34-8.42 (m, 1Н), 8.13-8.24 (m, 3Н), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 1.99-2.12 (m, 1H), 0.79-0.93 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 323 (M+H)+.
[Стадия 3] Синтез N-(4-(4-амино-1Н-индол-1-ил)пиридин-2-ил)-циклопропанкарбоксамида
N-[4-(4-Нитроиндол-1-ил)-2-пиридил]циклопропанкарбоксамид (5 г; 15,5 ммоль) вносили в метанол (100 мл), после чего добавляли Pd/C (500 мг) и затем перемешивали при 40-50°С в атмосфере водорода в течение шести часов. После завершения реакции указанную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали через целит. Полученный фильтрат перегоняли при пониженном давлении и затем разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (3,9 г; 87%).
МС(ЭРИ+) m/z 293 (М+Н)+.
[Стадия 4] Синтез N-(4-(4-(2-циано-3-метилбут-2-енамидо)-1Н-индол-1-ил)-пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
Процесс проводили по существу так же, как на стадии 8 Примера 1 с получением продукта, то есть N-(4-(4-(2-циано-3-метилбут-2-енамидо)-1Н-индол-1-ил)-пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.04-11.12 (m, 1H), 10.41-10.54 (m, 1H), 8.42-8.48 (m, 1H), 8.38-8.42 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H) 6.91-6.98 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.02-2.07 (m, 1H), 1.19-1.26 (m, 2H), 0.83-0.87 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 400 (M+H)+.
Примеры 41-62
Далее соединения по Примерам 41-62 были получены тем же способом, который показан в Примере 40, но с соответствующим реагентом, с учетом реакционной схемы 2 и структуры соединения, которое должно быть получено.
Пример 41: Синтез N-(4-(4-(2-цианоацетамидо)-1Н-индол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.99-11.17 (m, 1H), 10.03-10.22 (m, 1H), 8.42-8.48 (m, 1H), 8.37-8.42 (m, 1H), 7.75-7.81 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 3.99-4.10 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 1H), 0.77-0.89 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 360 (M+H)+.
Пример 42: Синтез N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1H-индол-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.67-11.80 (m, 1H), 10.98-11.13(m, 1H), 9.66-9.81 (m, 1Н), 8.43 (s, 2H), 7.71-7.80 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 1H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 1H), 7.11-7.21 (m, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 6.85-6.95 (m, 1H), 6.11-6.25 (m, 1H), 1.97-2.14 (m, 1H), 0.77-0.94 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 386 (M+H)+.
Пример 43: Синтез N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-ил)-2-метилтиазол-5-карбоксамида
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.02-11.14 (m, 1H), 10.03-10.15 (m, 1H), 8.40-8.49 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.75-7.83 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 6.75-6.84 (m, 1H), 2.80 (s, 3Н), 1.99-2.11 (m, 1H), 0.86 (br d, J=4,76 Гц, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 418 (M+H)+.
Пример 44: Синтез N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-ил)-3,5-дифторбензамида
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1Н), 10.45 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.78 (s, 3Н), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.48-7.59 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 1H), 6.89-6.99 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 0.80-0.91 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 433 (M+H)+.
Пример 45: Синтез N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-ил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.71-12.87 (m, 1Н), 10.96-11.22 (m, 1H), 8.38-8.62 (m, 3H), 8.16-8.26 (m, 2H), 7.78-7.94 (m, 1H), 7.48-7.66 (m, 1H), 7.34-7.45 (m, 1H), 7.23-7.33 (m, 1H), 6.83-6.97 (m, 1H), 6.55-6.72 (m, 1H), 3.64-3.76 (m, 3H), 1.97-2.17 (m, 1H), 0.77-0.96 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 428 (M+H)+.
Пример 46: Синтез N-(4-(4-(2-циано-3-(тиофен-2-ил)акриламидо)-1Н-индол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1Н ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) δ 11.02-11.12 (m, 1Н), 10.25-10.40 (m, 1Н), 8.57-8.64 (m, 1H), 8.40-8.49 (m, 2Н), 8.11-8.20 (m, 1Н), 7.94-8.01 (m, 1H), 7.76-7.83 (m, 1Н), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 2Н), 7.24-7.33 (m, 1H), 6.85-6.93 (m, 1H), 2.00-2.13 (m, 1H), 0.73-0.92 (m, 4Н).
МС(ЭРИ+) m/z 454 (М+Н)+.
Пример 47: Синтез 4-циано-N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-ил)бензамида
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.04-11.14 (m, 1H), 10.48-10.62 (m, 1H), 8.40-8.49 (m, 2H), 8.14-8.23 (m, 2H), 7.99-8.09 (m, 2H), 7.74-7.83 (m, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 6.91-6.97 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 1H), 0.80-0.90 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 422 (M+H)+.
Пример 48: Синтез N-(4-(4-(2-циано-3-фенилакриламидо)-1Н-индол-1-ил)-пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.05-11.14 (in, 1H), 10.37-10.49 (m, 1H), 8.41-8.49 (m, 2H), 8.35-8.40 (m, 1H), 8.00-8.09 (m, 2H), 7.78-7.84 (m, 1H), 7.60-7.69 (m, 4H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 1.98-2.11 (m, 1H), 0.79-0.90 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 448 (M+H)+.
Пример 49: Синтез N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-ил)-1-метил-1Н-индол-2-карбоксамида
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.04-11.12 (m, 1H), 10.31-10.40 (m, 1H), 8.40-8.48 (m, 2Н), 7.76-7.82 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.52-7.61 (m, 2Н), 7.37-7.44 (m, 2Н), 7.27-7.35 (m, 2Н), 7.09-7.19 (m, 1H), 6.92-7.01 (m, 1H), 3.99-4.10 (m, 3Н), 2.00-2.11 (m, 1Н), 0.78-0.89 (m, 4Н) м.д.
МС(ЭРИ+) m/z 450 (М+Н)+.
Пример 50: Синтез 4-циано-N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамида
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 10.22-10.38 (m, 1H), 8.37-8.49 (m, 2H), 7.79 (d, J=3,48 Гц, 1H), 7.61-7.71 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.22-7.31 (m, 2H), 7.00-7.09 (m, 1H), 6.76 (d, J=3,48 Гц, 1H), 3.99 (br d, J=11,89 Гц, 2H), 3.54-3.68 (m, 2H), 2.12-2.29 (m, 4H), 1.99-2.10 (m, 1H), 0.86 (br d, J=4,03 Гц, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 430 (M+H)+.
Пример 51: Синтез 2-циано-N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-ил)изоникотинамида
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.03-11.15 (m, 1H), 10.65-10.80 (m, 1H), 8.92-9.04 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.39-8.48 (m, 2H), 8.21-8.28 (m, 1H), 7.75-7.84 (m, 1H), 7.55-7.72 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 1H), 6.97-7.07 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 1H), 0.74-0.92 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 423 (M+H)+.
Пример 52: Синтез N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-ил)-2-фторизоникотинамида
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.01-11.16 (m, 1H), 10.54-10.68 (m, 1H), 8.41-8.51 (m, 3H), 7.86-7.98 (m, 1H), 7.72-7.83 (m, 2H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 1H), 0.86 (br s, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 416 (M+H)+.
Пример 53: Синтез N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-ил)-2,3-дифторизоникотинамида
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 10.52-10.81 (m, 1H), 8.35-8.53 (m, 2H), 8.14-8.29 (m, 1H), 7.79 (br d, J=3,48 Гц, 2H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.64 (d, J=8,42 Гц, 1H), 7.34-7.43 (m, 1H), 7.22-7.34 (m, 1H), 6.91-7.06 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 0.86 (br d, J=4,21 Гц, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 434 (M+H)+.
Пример 54: Синтез N-(4-(4-(2-цианопропанамидо)-1Н-индол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.08 (br s, 1H), 10.12-10.37 (m, 1H), 8.36-8.49 (m, 2H), 7.74-7.85 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.54-7.63 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 1H), 7.20-7.31 (m, 1H), 6.93-7.05 (m, 1H), 4.11-4.24 (m, 1H), 1.97-2.13 (m, 1H), 1.57 (d, J=7,14 Гц, 3Н), 0.85 (br s, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 374 (M+H)+.
Пример 55: Синтез N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.99-11.18 (m, 1Н), 9.68-10.13 (m, 1H), 8.35-8.52 (m, 2H), 7.83-7.95 (m, 1H), 7.71-7.82 (m, 1H), 7.55-7.71 (m, 2H), 7.35-7.46 (m, 1H), 7.21-7.35 (m, 1H), 6.71-6.93 (m, 2H), 1.98-2.13 (m, 1H), 0.73-0.92 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 387 (M+H)+.
Пример 56: Синтез N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.01-11.17 (m, 1Н), 10.10-10.30 (m, 1H), 8.39-8.51 (m, 2H), 7.87-8.02 (m, 2H), 7.72-7.80 (m, 1H), 7.59-7.68 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.24-7.42 (m, 3H), 6.85-6.98 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.00-2.10 (m, 1H), 0.86 (br d, J=3,84 Гц, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 445 (M+H)+.
Пример 57: Синтез (1R,2S)-2-циано-N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)-пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-ил)циклопропан-1-карбоксамида
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.97-11.19 (m, 1H), 10.25-10.47 (m, 1H), 8.34-8.54 (m, 2Н), 7.70-7.85 (m, 2Н), 7.50-7.62 (m, 1Н), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.03-7.12 (m, 1H), 2.56-2.71 (m, 2H), 2.21-2.35 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 1H), 1.40-1.56 (m, 2H), 0.86 (br d, J=3,84 Гц, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 386 (M+H)+.
Пример 58: Синтез N-(4-(4-(2-(1-цианоциклопропил)ацетамидо)-1Н-индол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.00-11.10 (m, 1H), 9.80-9.91 (m, 1H), 8.38-8.48 (m, 2Н), 7.72-7.81 (m, 2Н), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 1H), 7.19-7.27 (m, 1H), 6.99-7.07 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.02-2.11 (m, 1H), 0.85 (br s, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 400 (M+H)+.
Пример 59: Синтез N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-ил)-6-метилникотинамида
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.99-11.14 (m, 1H), 10.31-10.47 (m, 1H), 8.98-9.11 (m, 1H), 8.38-8.48 (m, 2H), 8.20-8.33 (m, 1H), 7.72-7.82 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.24-7.34 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 1H),2.5S(s, 3H), 2.02-2.11 (m, 1H), 1.22-1.31 (m, 5H), 0.80-0.92 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 412 (M+H)+.
Пример 60: Синтез N-(4-(4-(2,3-диметилбут-2-енамидо)-1Н-индол-1-ил)-пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.97-11.15 (m, 1H), 9.69-9.87 (m, 1H), 8.35-8.51 (m, 2H), 7.65-7.78 (m, 2H), 7.50-7.61 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 1H), 7.15-7.28 (m, 1H), 6.96-7.07 (m, 1H), 2.68 (s, 6H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 3H), 1.78-1.85 (m, 3H), 1.74 (s, 3H), 0.77-0.91 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 389 (M+H)+.
Пример 61: Синтез N-(4-(4-(3-(2,4-дифторфенил)уреидо)-1Н-индол-1-ил)-пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.98-9.08 (m, 1H), 8.80-8.91 (m, 1H), 8.38-8.49 (m, 2H), 8.10-8.30 (m, 1H), 7.81-7.92 (m, 1H), 7.74-7.81 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 1H), 7.28-7.42 (m, 2H), 7.17-7.27 (m, 1H), 7.03-7.13 (m, 1H), 6.86-6.97 (m, 1H), 2.01-2.12 (m, 1H), 0.86 (br d, J=4,39 Гц, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 448 (M+H)+.
Пример 62: Синтез N-(4-(4-(3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо)-1Н-индол-1-ил)-пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.64-8.77 (m, 1H), 8.35-8.52 (m, 2Н), 7.71-7.86 (m, 2Н), 7.32-7.49 (m, 2Н), 7.12-7.23 (m, 1H), 6.93-7.05 (m, 1H), 6.73-6.90 (m, 3Н), 3.93-4.08 (m, 2Н), 3.84 (m, 4Н), 1.98-2.09 (m, 1H), 0.78-0.93 (m, 4Н).
МС(ЭРИ+) m/z 418 (М+Н)+.
Далее соединение по Примеру 63 получали путем осуществления синтеза таким же способом, который показан в Примере 1, или использовали соответствующий реагент с учетом реакционной схемы 1 и структуры соединения, которое должно быть получено.
Пример 63: Синтез N-(4-(7-(2-циано-3-метилбут-2-енамидо)-1Н-индазол-3-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.25-11.42 (m, 1H), 10.95-11.03 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.39-8.47 (m, 1H), 7.81-7.90 (m, 1H), 7.65-7.73 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 1H), 7.13-7.28 (m, 1H), 4.96-5.48 (m, 1H), 2.68 (s, 6H), 2.02-2.10 (m, 1H), 1.96-2.23 (m, 3H), 0.81-0.91 (m, 4H).
МС(ЭРИ+) m/z 401 (M+H)+.
Экспериментальный пример 1: анализ способности к ингибированию активности JAK1 (ADP-Glo™ Kinase assay)
Ингибирующее действие соединения по изобретению в отношении JAK определяли следующим образом.
Контрольное вещество и исследуемое вещество готовили путем разбавления в каждой концентрации с использованием DMSO. Одновременно готовили АТР (аденозинтрифосфат) (250 мкМ) и субстрат JAK (JAK1, IRS-ltide 40 нг/мл) путем разбавления в киназном буфере (40 мМ Трис-HCl (трис(гидроксиметил)аминометан) рН 7,5, 20 мМ MgCl2, 0,5 мг/мл BSA (бычий сывороточный альбумин), 50 мкМ DTT (дитиотреитол)).
Исследуемое лекарственное средство для каждой концентрации, субстрат, АТР и JAK ферменты смешивали в пробирке Эппендорфа, а затем подвергали взаимодействию в инкубаторе при 30°С в течение 40 минут.
Реагент ADP-Glo®, включенный в систему ADP-GloTM Kinase Enzyme System (Promega, USA, V9571), добавляли в каждую пробирку Эппендорфа и затем подвергали взаимодействию в инкубаторе при 30°С в течение 40 минут.
Реагент для обнаружения киназы, включенный в систему ADP-GloTM Kinase Enzyme System, помещали в пробирку Эппендорфа, после чего измеряли люминесценцию с использованием анализатора Wallac Victor 2ТМ со временем интеграции, установленным на 1 секунду, и анализировали ингибиторную способность исследуемого вещества в отношении фосфорилирования JAK. Концентрацию соединения, при которой происходит 50%-ное ингибирование активности фермента JAK по сравнению с контрольной группой, определяли как IC50 (нМ) ингибитора. Результаты представлены в следующей Таблице 1.
Промышленная применимость
Соединение формулы 1 по настоящему изобретению, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли оказывают выраженный превосходный эффект в отношении предупреждения или лечения связанных с протеинкиназой заболеваний, демонстрируя ингибиторную активность в отношении протеинкиназы, и, таким образом, можно ожидать, что они будут чрезвычайно полезны при использовании в родственной фармацевтической отрасли.
Claims (146)
1. Соединение следующей формулы 1, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли
где в формуле 1
R1 представляет собой Н, C1-6алкил или C1-6алкокси;
X представляет собой C-A1 или N,
Y представляет собой С-А2 или N-A4,
Z представляет собой С-А3 или N-A5, где по меньшей мере один из X, Y и Z включает N;
по меньшей мере одна связь между X и Y или связь между Y и Z представляет собой двойную связь, и если связь между X и Y представляет собой двойную связь, A1 или А4 отсутствует;
каждый из заместителей от A1 до А4 независимо представляет собой Н;
А5 независимо представляет собой Н, C1-6алкил или -C(=O)-NH-C1-6галогеналкил;
R2 представляет собой Н или C1-6алкил;
каждый из n и m независимо равен 0, 1, 2 или 3;
B1 представляет собой -С(=O)-;
В2 представляет собой С3-7циклоалкил;
В3 представляет собой Н;
D1 представляет собой -NR3-;
D2 представляет собой -С(=O)-;
D3 представляет собой -NR3-, 
, 
или одинарную связь;
D4 представляет собой Н, C1-6алкил, C1-6алкенил, C1-6галогеналкил, C1-6цианоалкил, С3-7циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, C1-6алкил, в котором один Н замещен метилпиперазинилом, 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил;
где когда D4 представляет собой C1-6алкил, в котором один Н замещен метилпиперазинилом, тогда D3 представляет собой одинарную связь,
где по меньшей мере один Н в составе C1-6алкила или C1-6алкенила может быть замещен С3-7циклоалкилом, 6-членным арилом, 5-6-членным гетероарилом или циано,
по меньшей мере один Н в составе С3-7циклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила может быть замещен C1-6алкилом или циано, и
по меньшей мере один Н в составе 6-членного арила или 5-6-членного гетероарила может быть замещен C1-6алкилом, C1-6алкокси, C1-6галогеналкилом, циано или галогеном; и
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н или C1-6алкил,
и где 5-6-членный гетероциклоалкил содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, 5-6-членный гетероарил содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, и в которых остальные кольцевые атомы являются атомами углерода.
2. Соединение формулы 1, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли по п. 1, где соединение вышеуказанной формулы 1 представляет собой одно из соединений следующих формул 1-1, 1-2 и 1-3:
где в формулах
R1 представляет собой Н, C1-6алкил или C1-6алкокси;
каждый из заместителей от A1 до А4 независимо представляет собой Н;
А5 независимо представляет собой Н, C1-6алкил или -C(=O)-NH-C1-6галогеналкил;
R2 представляет собой Н или C1-6алкил;
каждый из n и m независимо равен 0, 1, 2 или 3;
B1 представляет собой -С(=O)-;
В2 представляет собой С3-7циклоалкил;
В3 представляет собой Н;
D1 представляет собой -NR3-;
D2 представляет собой -С(=O)-;
D3 представляет собой -NR3-, 
, 
или одинарную связь;
D4 представляет собой Н, C1-6алкил, C1-6алкенил, C1-6галогеналкил, C1-6цианоалкил, С3-7циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, C1-6алкил, в котором один Н замещен метилпиперазинилом, 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил;
где когда D4 представляет собой C1-6алкил, в котором один Н замещен метилпиперазинилом, тогда D3 представляет собой одинарную связь,
где по меньшей мере один Н в составе C1-6алкила или C1-6алкенила может быть замещен С3-7циклоалкилом, 6-членным арилом, 5-членным гетероарилом или циано,
по меньшей мере один Н в составе С3-7циклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила может быть замещен C1-6алкилом или циано, и
по меньшей мере один Н в составе 6-членного арила или 5-6-членного гетероарила может быть замещен C1-6алкилом, C1-6алкокси, C1-6галогеналкилом, циано или галогеном; и
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н или C1-6алкил,
и где 5-6-членный гетероциклоалкил содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, 5-6-членный гетероарил содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, и в которых остальные кольцевые атомы являются атомами углерода.
3. Соединение формулы 1, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли по п. 1, где соединение формулы 1 представляет собой соединение следующей формулы 2:
где в формуле 2
R1 представляет собой Н, C1-6алкил или C1-6алкокси;
X представляет собой C-A1 или N,
Y представляет собой С-А2 или N-A4,
Z представляет собой С-А3 или N-A5, где по меньшей мере один из X, Y и Z включает N;
по меньшей мере одна связь между X и Y или связь между Y и Z представляет собой двойную связь, и если связь между X и Y представляет собой двойную связь, A1 или А4 отсутствует;
каждый из заместителей от A1 до А4 независимо представляет собой Н;
A5 независимо представляет собой Н, C1-6алкил или -C(=O)-NH-C1-6галогеналкил;
R2 представляет собой Н или C1-6алкил;
каждый из n и m независимо равен 0 или 1;
D2 представляет собой -С(=O)-;
D3 представляет собой -NR3-, 
, 
или одинарную связь;
D4 представляет собой Н, C1-6алкил, C1-6алкенил, C1-6цианоалкил, С3-7циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, C1-6алкил, в котором один Н замещен метилпиперазинилом, 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил;
где когда D4 представляет собой C1-6алкил, в котором один Н замещен метилпиперазинилом, тогда D3 представляет собой одинарную связь,
где по меньшей мере один Н в составе C1-6алкила или C1-6алкенила может быть замещен С3-7циклоалкилом, 6-членным арилом, 5-6-членным гетероарилом или циано,
по меньшей мере один Н в составе С3-7циклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила может быть замещен C1-6алкилом или циано, и
по меньшей мере один Н в составе 6-членного арила или 5-6-членного гетероарила может быть замещен C1-6алкилом, C1-6алкокси, C1-6галогеналкилом, циано или галогеном; и
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н или С1-6алкил.
4. Соединение формулы 1, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли по п. 1, где
R1 представляет собой Н, C1-6алкил или C1-6алкокси;
X представляет собой C-A1 или N,
Y представляет собой С-А2 или N-А4,
Z представляет собой С-А3 или N-A5, где по меньшей мере один из X, Y и Z включает N;
по меньшей мере одна связь между X и Y или связь между Y и Z представляет собой двойную связь, и если связь между X и Y представляет собой двойную связь, A1 или А4 отсутствует;
каждый из заместителей от A1 до А4 независимо представляет собой Н;
A5 независимо представляет собой Н, C1-6алкил или -C(=O)-NH-C1-6галогеналкил;
R2 представляет собой Н или C1-6алкил;
каждый из n и m независимо равен 0 или 1;
D2 представляет собой -С(=O)-;
D3 представляет собой -NR3-, , 
или одинарную связь;
D4 представляет собой Н, C1-6алкил, C1-6алкенил, C1-6цианоалкил, С3-7циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, C1-6алкил, в котором один Н замещен метилпиперазинилом, 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил;
где когда D4 представляет собой C1-6алкил, в котором один Н замещен метилпиперазинилом, тогда D3 представляет собой одинарную связь,
где по меньшей мере один Н в составе C1-6алкила или C1-6алкенила может быть замещен С3-7циклоалкилом, 6-членным арилом, 5-6-членным гетероарилом или циано,
по меньшей мере один Н в составе С3-7циклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила может быть замещен C1-6алкилом или циано, и
по меньшей мере один Н в составе 6-членного арила или 5-6-членного гетероарила может быть замещен C1-6алкилом, C1-6алкокси, C1-6галогеналкилом или циано; и
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н или C1-6алкил.
5. Соединение формулы 1, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли по п. 4, где
R1 представляет собой Н;
X представляет собой N;
Y представляет собой С-А2;
Z представляет собой С-А3;
связь между Y и Z представляет собой двойную связь;
каждый из А2 и А3 независимо представляет собой Н;
R2 представляет собой Н;
каждый из n и m независимо равен 0;
D2 представляет собой -С(=O)-;
D3 представляет собой -NR3-, , 
или одинарную связь;
D4 представляет собой Н, С1-6алкил, C1-6алкенил, C1-6цианоалкил, С3-7циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил;
где по меньшей мере один Н в составе C1-6алкила или C1-6алкенила может быть замещен 6-членным арилом, 5-6-членным гетероарилом или циано,
по меньшей мере один Н в составе С3-7циклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила может быть замещен циано, и
по меньшей мере один Н в составе 6-членного арила или 5-6-членного гетероарила может быть замещен C1-6алкилом, C1-6алкокси, циано или галогеном; и
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н или C1-6алкил.
6. Соединение формулы 1, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли по п. 4, где
R1 представляет собой Н, C1-6алкил или C1-6алкокси;
X представляет собой C-A1;
Y представляет собой С-А2;
Z представляет собой N-A5, где по меньшей мере один из X, Y и Z включает N;
связь между X и Y представляет собой двойную связь, и если связь между X и Y представляет собой двойную связь, A1 отсутствует;
каждый из заместителей от А2 до А4 независимо представляет собой Н;
A5 независимо представляет собой Н, C1-6алкил или -C(=O)-NH-C1-6галогеналкил;
R2 представляет собой Н или C1-6алкил;
каждый из n и m независимо равен 0 или 1;
D2 представляет собой -С(=O)-;
D3 представляет собой -NR3-, 
или одинарную связь;
D4 представляет собой Н, C1-6алкил, C1-6алкенил, C1-6цианоалкил, С3-7циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, C1-6алкил, в котором один Н замещен метилпиперазинилом, 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил;
где когда D4 представляет собой C1-6алкил, в котором один Н замещен метилпиперазинилом, тогда D3 представляет собой одинарную связь,
где по меньшей мере один Н в составе C1-6алкила или C1-6алкенила может быть замещен С3-7циклоалкилом, 5-6-членным гетероарилом или циано,
по меньшей мере один Н в составе С3-7циклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила может быть замещен C1-6алкилом или циано, и
по меньшей мере один Н в составе 6-членного арила или 5-6-членного гетероарила может быть замещен C1-6алкилом, C1-6галогеналкилом или циано; и
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н или C1-6алкил.
7. Соединение формулы 1, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли по п. 4, где
R1 представляет собой Н;
X представляет собой C-A1;
Y представляет собой N-A4;
Z представляет собой N-A5;
связь между X и Y представляет собой двойную связь;
каждый из A1, А4 и A5 независимо представляет собой Н;
R2 представляет собой Н;
каждый из n и m независимо равен 0;
D2 представляет собой -С(=O)-;
D3 представляет собой одинарную связь;
D4 представляет собой C1-6алкенил, где по меньшей мере один Н в составе C1-6алкенила может быть замещен циано; и
R3 представляет собой Н.
8. Соединение формулы 1, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли по п. 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
9. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать активность Янус-киназы 1 (JAK1), содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-8, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, предназначенная для предупреждения или лечения связанных с Янус-киназой 1 заболеваний.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, где связанные с Янус-киназой 1 заболевания выбраны из группы, состоящей из рака, аутоиммунных заболеваний, неврологических заболеваний, метаболических заболеваний и инфекций.
12. Применение соединения по любому из пп. 1-8, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей в изготовлении лекарственного средства для предупреждения или лечения связанных с Янус-киназой 1 заболеваний в терапевтически эффективном количестве.
13. Способ предупреждения или лечения связанных с Янус-киназой 1 заболеваний, включающий стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-8, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей.
14. Применение соединения по любому из пп. 1-8, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей для предупреждения или лечения связанных с Янус-киназой 1 заболеваний в терапевтически эффективном количестве.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2018-0140578 | 2018-11-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2785734C1 true RU2785734C1 (ru) | 2022-12-12 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001000213A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Merck & Co., Inc. | Src kinase inhibitor compounds |
| WO2011005119A1 (en) * | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Pathway Therapeutics Limited | Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy |
| US20160289207A1 (en) * | 2013-11-14 | 2016-10-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity |
| RU2016104388A (ru) * | 2013-07-11 | 2017-08-16 | Ацея Байосайенсиз Инк. | Производные пиримидина в качестве ингибиторов киназы |
| US20180244654A1 (en) * | 2015-10-28 | 2018-08-30 | Northwestern University | Substituted aromatic n-heterocyclic compounds as inhibitors of mitogen-activated protein kinase interacting kinase 1 (mnk1) and 2 (mnk2) |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001000213A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Merck & Co., Inc. | Src kinase inhibitor compounds |
| WO2011005119A1 (en) * | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Pathway Therapeutics Limited | Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy |
| RU2016104388A (ru) * | 2013-07-11 | 2017-08-16 | Ацея Байосайенсиз Инк. | Производные пиримидина в качестве ингибиторов киназы |
| US20160289207A1 (en) * | 2013-11-14 | 2016-10-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity |
| US20180244654A1 (en) * | 2015-10-28 | 2018-08-30 | Northwestern University | Substituted aromatic n-heterocyclic compounds as inhibitors of mitogen-activated protein kinase interacting kinase 1 (mnk1) and 2 (mnk2) |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7312823B2 (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤としての新規化合物およびそれを含む薬学的組成物 | |
| JP5828201B2 (ja) | ナフタレン誘導体 | |
| TWI628176B (zh) | 蛋白質激酶抑制劑 | |
| JP6483624B2 (ja) | ピリダジノン−アミド誘導体 | |
| JP5525812B2 (ja) | Ｍｅｋインヒビターとしての新規ヘテロアリール置換アリールアミノピリジン誘導体 | |
| JP6267729B2 (ja) | 大環状ピリダジノン誘導体 | |
| JP2006518341A (ja) | ヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体 | |
| US20090131468A1 (en) | Bis-(Sulfonylamino) Derivatives in Therapy 065 | |
| JP2019524676A (ja) | 新規な４−アミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニルアザビシクロ誘導体およびこれを含む薬学組成物 | |
| JP2011522865A (ja) | Ｉａ心不全および癌の治療に有用なプロテインキナーゼｄ阻害剤としての２，４’−ビピリジニル化合物 | |
| BRPI0718162A2 (pt) | Composição e métodos para modulara os receptores c-kit e pdgfr | |
| JP2021504317A (ja) | ハロアリルアミン類のｓｓａｏ／ｖａｐ−１阻害剤とその用途 | |
| JP6854386B2 (ja) | リゾホスファチジン酸受容体１（ｌｐａｒ１）阻害剤化合物 | |
| CZ183399A3 (cs) | Benzamidoaldehydy a jejich použití | |
| JP2017521426A (ja) | Ｎａｍｐｔ抑制物質としての４，５−ジヒドロイソオキサゾール誘導体 | |
| EP3860636A1 (en) | Matriptase 2 inhibitors and uses thereof | |
| KR20180003470A (ko) | Alk5 억제제로서의 신규 피라졸 유도체 및 이의 용도 | |
| KR20230043103A (ko) | 술폰아마이드 화합물 | |
| JPH11269140A (ja) | 分化誘導剤 | |
| CN109641909B (zh) | 雷帕霉素信号通路抑制剂的机理靶标及其治疗应用 | |
| RU2785734C1 (ru) | Новое соединение в качестве ингибитора протеинкиназы и содержащая его фармацевтическая композиция | |
| WO2019005297A1 (en) | BACE1 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE | |
| KR20220156890A (ko) | Phd 억제제 화합물, 조성물, 및 용도 | |
| JP7371253B2 (ja) | 新規なトリアゾロピリジン誘導体およびこれを含む薬学組成物 | |
| EP4167982A1 (en) | Methods and compounds for restoring mutant p53 function |