KR930000045B1 - 스테로이드 에스테르류를 함유하는 리포솜의 제조 방법 - Google Patents

스테로이드 에스테르류를 함유하는 리포솜의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

스테로이드 에스테르류를 함유하는 리포솜의 제조방법
본 발명은 스테로이드 에스테르류를 함유하는 리포솜의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 약물학적으로 활성이 있는 스테로이드 에스테르류 또는 스테로이드 에스테르류 그 자체를 포함한 리포솜을 함유하는 소염제 및 항알레르기의 제조 방법 및 에스테르류의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 국소 투여(예, 호흡기관)용으로서 리포솜에 포함된 스테로이드 에스테르류를 함유하는 소염제 및 항알레르기제 조성물을 제공하여 약제의 국소 체류시간을 연장시키며, 또한 약제를 특정한 표적세포로 전달함에 있다. 인지질을 과량의 수용액중에서 현탁시킬 경우, 이들이 자발적으로 다층상 소포를 형성하는 것은 잘 알려져 있다. 약제 전달성을 증진시키고 치료시 부작용을 최소화시키기 위해서 서로 상이한 약물학적 활성 화합물에 대한 담체로서 리포좀이 사용되어 왔다. 이러한 목적으로, 스테로이드 에스테르를 리포솜과 결합시켜 사용해 왔다.
Biochem.J.(1976)
Figure kpo00001
제473-476페이지에는 류마티스성 관절염의 치료용으로 히드로코티손 팔미테이트 및 옥타노에이트를 리포솜과 결합시키는 내용이 기재되어 있다.
Agents and Actions, 제12권, 제3페이지(1982)에는 히드로코티손 팔미테이트 리포솜 및 그 소염 효과가 기재되어 있다.
덱사메타손-21-팔미테이트는 지방 에멀젼으로서 관절렴의 치료에 사용되는 것으로 보고되어 있다(EP 제41772호 참조).
덱사메타손-21-리놀레이트 및 덱사메타손-21-리놀렐라이데이트의 합성법 및 이 화합물들의 분광학적인 특성들은 이미 보고되고 검토된 바 있다[Arzneim.-For sch. 26(1), 7(1976) 참조].
International Journal of Pharmaceutics, 제16권(1983), 제305-318페이지에는 코티손 에스테르류와 리포솜간의 상호 작용이 기재되어 있다.
DE 제2712030호에는 둘러 싸여진 강내로 특정 스테로이드류를 함유하는 리포솜을 직접 투여하는 방법이 기재되어 있다. 반면에, 흡입용 리포솜에 관해서는 리포솜과 소듐 크로모글리케이트의 조성물에 관해서만 기재되어 있다(EP 제84898호 참조).
전신으로 투여되는 리표솜은 주로 간에 잔류되나, 비장 및 폐에도 상당량이 잔류된다[Chem. Pharm. Bull.
Figure kpo00002
(6), 2248-2251(1982) 참조]. 그러므로, 이러한 투여 유형은 소염 효과와 항알레르기 효과를 주로 호흡기관에서 얻고자 할 경우로 그 유용성이 제한된다.
본 발명에 의해 국소(주로, 호흡기관)투여용 스테로이드 에스테르 리포솜을 함유하는 소염제 및 항알레르기제를 기술한다.
본 발명에 의한 조성물은, 기도에서의 국소 체류시간을 연장시키고, 특정 표적 세포로의 약제 전달을 증진시킴으로써 스테로이드 에스테르의 치료 특성을 개선한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 신규 에스테르화 글루코코티코이드를 함유하는 리포솜으로 이루어진 약제에 관한 것이다.
신규 에스테르화 글루코코티코이드는 하기 일반식(I)의 구조를 갖는다.
Figure kpo00003
상기 식중, Q는 다음 식과 같고
Figure kpo00004
Figure kpo00005
R1는 탄소수 11-19개인 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R는 H, -COCH3, -COC2, H5, -CO(CH2)2CH3또는 -CO(CH2)3CH3이다.
리포솜에 대한 스테로이드의 위요도(inclosure)는 스테로이드의 제21 위치에서의 에스테르화 반응에 의해 증진된다.
일반식(I)의 스테로이드 에스테르는 신규한 것으로서, 본 발명의 일부를 구성한다.
적합한 에스테르군의 성분은 다음과 같다.
C11H23COOH 리우린산
C13H27COOH 미리스틴산
C15H31COOH 팔미틴산
C17H35COOH 스테아린산
C17H33COOH 올레인산
C17H31COOH 리놀산
C17H29COOH 리놀렌산
바람직한 스테로이드 에스테르는 다음과 같은 구조식을 갖는 부데소니드팔미테이트이다.
Figure kpo00006
모든 부데소니드 에스테르는 제22 위치의 비대칭 탄소 원자에 의해 2개의 부분입체 이성질체의 형태로 얻을 수 있다.
스테로이드 에스테르
Figure kpo00007
는 다음 세가지 방법 중에서 택일하여 제조할 수 있다.
A. 하기 일반식의 화합물을
Q-OH
(식중, Q는 상기 정의한 바와같음)
다음 일반식의 화합물과 반응시킨다.
R1COOH
(식중, R1는 상기 정의한 바와같음).
21-히드록시 화합물의 에스테르화 반응은 공지 방법, 예를들면, 21-히드록시 모(母)스테로이드를 바람직하기로는 트리플루오로아세트산 무수물 존재하에서, 바람직하기로는 산촉매(예, p-톨루엔술폰산) 존재하에서 적당한 카르복실산과 반응시켜서 행할 수 있다.
이 반응은 벤젠 또는 염화메틸렌과 같은 유기 용매 중에서 행하는 것이 유리하며 또한, 20°-100℃의 온도에서 용이하게 행할 수 있다.
B. 하기 일반식의 화합물을
Q-OH
(식중, Q는 상기 정의한 바와같음)
다음 일반식의 화합물과 반응시킨다.
R1CO-X
[식중, R1는 상기 정의한 바와같고, X는 염소, 브롬, 요오드 및 불소와 같은 할로겐 원자이거나 또는 -
Figure kpo00008
(여기에서, R2는 R1에서 정의한 바와같은)기임].
21-히드록시 모(母)화함물은 바람직하기로는 할로겐화탄화수소(예, 염화메틸렌)와 같은 용매 중에서, 또한 유리하기로는 염기(예, 트리에틸아민 또는 피리딘) 존재하에서, 바람직하기로는 저온(예, -5℃ 내지 +30℃)에서 적당한 카르복실산 할로겐화물 또는 카르복실산 무수물로 처리할 수 있다.
C. 하기 일반식의 화합물을
Q-X1
(식중, Q는 상기 정의한 바와 같고, X1은 이탈기임)
다음 일반식의 화합물과 반응시킨다.
R1COO
Figure kpo00009
A
Figure kpo00010
(식중, R1는 상기 정의한 바와 같고, A
Figure kpo00011
는 양이온임).
알칼리금속(즉, 리튬, 나트륨, 칼륨)의 염 또는 트리에틸암모튬염 또는 테트라부틸암모늄과 같은 적당한 카르복실산염은 적합하기로는 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 디메틸 포름아미드와 같은 극성 용매 중에서, 편리하기로는 25°-100℃의 온도에서 일반식 Q-X1(여기에서, Q는 상기 정의한 바와 같고 X1는 Cl, Br, I, 메실레이트 또는 p-톨루엔설포네이트와 같은 이탈기임)의 적당한 알킬화제와 반응시킬 수 있다.
본 발명에서 사용된 레시틴들은 지방산 사슬의 길이가 서로 상이하므로, 상(相)전이 온도도 상이하다. 사용된 레시틴의 예로는, 달걀, 콩으로부터 유도된 것 및 합성레시틴[예, 디미리스토일 포스파 티딜클로린(DMPC), 디팔미토일포스파티딜클로린 (DP PC) 및 디스테아로일 포스파티딜클로린(DSPC)]을 들 수 있다. 레시틴 구조를 변형시켜서 생물학적으로 분해가능한 성질을 갖는 안정한 담체를 형성시킬 수 있다. 이 방법은 피포된 스테로이드 에스테르의 방출을 지속시킬 수 있는 방법 중의 하나이다.
스테로이드 에스테르와, 예컨대 디팔미토일포스파티딜 클로린(DPPC) 소포와의 상호 작용의 범위는 에스테르의 사슬 길이에 좌우되며, 사슬 길이가 길수록 상호 작용이 증가하는 것으로 관찰되었다.
리포솜 약제에 콜레스테롤 또는 콜레스테롤 유도체를 피포시키는 것은 일반적인 것으로, 리포솜의 안정성이 증가한다는 특성에 기인한다.
본 발명에 의한 리포솜의 제조 방법 중 제1단계는 문헌에 기재된 방법에 따라 용이하게 행할 수 있다. 즉, 용매(예, 에탄올 또는 클로로포름과 같은 용매)중에 활성 성분들을 용해시키고, 이어서 용매를 증발시킨다. 생성된 지질층을 선택된 수용성매질 중에 분산시킨 후, 이 용액을 진탕시키거나 또는 초음파 진동시킨다. 본 발명의 리포솜은 0.1 및 10㎛ 사이의 직경을 갖는 것이 바람직하다.
통상의 인지질인 주된 리포솜 형성 지질이외에, 기타 지질(예, 콜레스테롤 또는 클레스테롤 스테아레이트)를 지질 총 중량의 0-40% w/w의 양으로 포함시켜서 리포솜의 막 구조를 변형시킬 수 있다. 리포솜의 흡수력을 최적화시키기 위해, 음전하(예, 포스파티딘산), 또는 양전하(예, 스테아릴아민 아세테이트 또는 세틸피리디늄 클로라이드)을 제공하는 제 3 성분을 포함시킬 수도 있다.
제제중, 스테로이드 에스테르 대 지질의 비율은 사용한 지질 및 조건에 따라서 다양하게 변화시킬 수 있다. 락토오스 존재하에서 리포솜을 건조(동결건조 또는 분무건조)시키는데에 락토오스 함량을 최종 조성물의 0 내지 95%의 양으로 사용해서 행할 수 있다.
특히 적합한 본 발명에 의한 조성물은 리포솜과 부데소니드-21-팔미테이트를 함유한다. 투여 방식으로는 분말 에어로졸 점적주입, 분무 및 가압 에어로졸법이 포함된다.
[실시예]
스테로이드 에스테르
이하, 본 발명을 다음과 같은 비제한적 실시예에 의해서 더욱 구체적으로 설명한다. 하기 실시예에 있어서 모든 질량 스팩트럼은 화학적 이온화 질량 분광분석법 (CH4-가스)에 의해서 얻어졌으며, 이 결과들은 각 화합물의 분자량과 모두 일치하였다. 각 화합물의 순도는 μBondapak C18컬럼(300×3.9mm 내경)를 사용하는 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)계로 측정했으며, 여기에서 유속은 1.0ml/분으로 하였고, 이 동상으로서 에탄올/H2O을 70 : 30 내지 90 : 10의 비율로 사용했다.
[실시예 1]
부데소니드-21-팔미테이트(방법 B)
부데소니드 1밀리몰을 피리딘 20ml 중에 용해시켰다. 이 용액에 염화필미토일 2밀리몰을 0℃에서 첨가하고, 이어서 실온에서 철야 방치시켰다. 이 혼합물을 빙냉시키면서 2M 염산을 산성 반응이 일어날때까지 첨가시켰다. 이 혼합물을 클로로포름 (50ml×3회)로 추출한 후, 유기층을 5% 중탄산나트륨 및 물을 첨가해서 계속해서 진탕하고, 이어서 N2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 얻어진 조물질을 회수용 박층 크로마토그래피(실리카겔, 3% 에탄올 : 97% CHCl3)시켜서 정제하였다.
수율=40%. 순도-95.5%. MS-Cl(CH4) : MH+=669, M++29=697.
[실시예 2]
부데소니드-21-라우레이트(방법 B)
부데소니드 0.5밀리몰과 피리딘 3ml 중의 염화라우릴 0.25ml를 실시예 1의 방법으로 반응시키고, 조 생성물을 회수용 박층 크로마토그래피(실리카겔, 3% 에탄올 : 97% CHCl3)시킨 후에 표제 화합물을 얻었다.
수율=47%
MS-Cl(CH4) : MH+=613, M++29=641.
[실시예 3a]
부데소니드-21-미리스테이트(방법 B)
염화미리스토일 합성은, 미리스틴산 7.0g과 염화티오닐 9ml를 트리클로로에틸렌 100ml 중에서 3시간 동안 환류시켜서 행하였다. 이어서, 용매를 증발시켰다.
염화메틸렌 40ml 중의 부데소니드 2밀리몰과 염화미리스토일 2.4밀리몰을 염화메틸렌 10ml 중의 트리에틸아민 2.4밀리몰로 실온에서 2시간 동안 처리하였다.
여기에 염화메틸렌을 첨가하고, 생성된 유기층을 1M HCI 및 물(100ml×3회)로 계속해서 처리하였다. 이어서, Na2SO4로 건조시킨 후, 크로마토그래피(Sephadex LH20, 클로로포름)시키고, 용매를 증발시켜서 표제 화합물을 65%의 수율로 얻었다.
순도=98.2%. MS-CI(CH4) : MH+=641, M++29=669.
[실시예 3b]
부데소니드-21-미리스테이트 (방법 C)
디메틸포름아미드 10ml 중의 부데소니드-21-메실레이트 0.5밀리몰[CA57, 13842d(1962)에 기재된 방법으로 제조하였음], 미리스틴산 0.5밀리몰 및 트리에틸아민 0.5밀리몰을 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 진공 중에서 용매를 증발시키고, 방법 B와 같은 방법으로 크로마토그래피시킨 후, 표제 화합물을 얻었다. 이 화합물은 방법 B에서 단리시킨 화합물과 동일하였다.
[실시예 3c]
부데소니드-21-미리스테이트(방법 A)
부데소니드 1밀리몰, 미리스틴산 1밀리몰 및 p-톨루엔 술폰산 5mg을 벤젠 30 ml 중에서 5시간 동안 환류시켰다. 이어서 생성된 유기층에 5% 중탄산나트륨 및 물을 첨가해서 계속해서 진탕한 후, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 증발시켰다. 회수용 박층 크로마토그래피로 정제 시켜서 표제 화합물을 얻었다. 이 화합물은 방법 B에서 단리시킨 화합물과 동일하였다.
[실시예 4]
부데소니드-21-스테아레이트(방법 B)
피리딘 6ml 중에서 부데소니드 1밀리몰과 염화스테아로일 1.0ml을 실시예 1의 방법으로 반응시키고, 회수용 박층 크로마토그래피(실리카겔, 3% 에탄올 : 97% CHC l3)로 정제시킨 후, 표제 화합물을 얻었다.
수율=74%. MS-Cl(CH4) : MH+=697, M++29=725.
[실시예 5]
부데소니드-21-올레이트(방법 B)
염화메틸렌 50ml 중의 부데소니드 1.16밀리몰과 염화올레오일 1.4밀리몰의 혼합물을 염화메틸렌 5ml 중의 트리에틸아민 1.4밀리몰과 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 이어서 실시예 3의 방법으로 행한 후, 크로마토그래피[실리카겔, 헥산-아세톤(80 : 20)]로 정제시킨 후 표제 화합물을 22%의 수율로 얻었다.
순도=98.7%. MS-Cl(CH4) : MH+=695, M++29=723.
[실시예 6]
베타메타손-21-라우레이트(방법 B)
디메틸포름아미드 20ml 중의 베타메타손 2밀리몰과 염화라우릴 2.4밀리몰을 디메틸포름아미드 5ml 중의 트리에틸아민 2.4밀리몰과 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 디메틸포름아미드를 증발시킨 후, 이어서 실시예 3의 방법으로 행하고 크로마토그래피[실리카겔, 헥산-아세톤(60 : 40)]로 정제시킨 후, 표제 화합물을 22%의 수율로 얻었다.
순도=92.7%. MS-Cl(CH4) : MH+=575, M++29=603.
[실시예 7]
베타메타손-21-미리스테이트(방법 B)
염화메틸렌 40ml와 디메틸포름아미드 5ml중의 베타메티손 2밀리몰과 염화미리스토일 2.4밀리몰을 염화메틸렌 10ml 중의 트리에틸아민 2.4밀리몰과 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 디메틸포름아미드를 증발시킨 후, 이어서 실시예 3의 방법으로 행하고, 크로마토그래피[실리카겔, 헥산-아세톤(70 : 30)]로 정제시킨후, 표제 화합물을 29%의 수율로 얻었다.
순도=97%. MS-Cl(CH4) : MH+=603, M++29=631.
[실시예 8]
베타메타손-21-팔미테이트(방법 B)
피리딘 10ml 중에서 베타메타손 0.5밀리몰과 염화팔미토일 1.0밀리몰을 실시예 1의 방법으로 반응시키고, 회수용 박층 크로마토그래피(실리카겔, 3% 에탄올 : 97 % CHCl3)로 정제한 후, 표제 화합물을 얻었다.
수율=33%. MS-Cl(CH4) : MH+=631, M++29=659.
[실시예 9]
베타메타손-21-올레이트(방법 B)
디메틸포름아미드 20ml 중의 베타메타손 2밀리몰과 염화올레오일 2밀리몰을 디메틸포름아미드 5ml 중의 트리에틸아민 3밀리몰과 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 디메틸포름아미드를 증발시킨 후, 실시예 3의 방법으로 행하고, 크로마토그래피(Se phadex LH20, 클로로포름)시켜서 표제 화합물을 얻었다.
순도=96.7%. MS-Cl(CH4) : MH+=657, M++29=685.
[실시예 10]
베타메타손-21-라우레이트-17-발레레이트(방법 B)
염화메틸렌 90ml 중의 베타메타손-17-발레레이트 2밀리몰과 염화라우로일 2.4밀리몰을 염화메틸렌 10ml 중의 트리에틸아민 2.4밀리몰과 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 이어서 실시예 3의 방법으로 행한후, 크로마토그래피(Sephadex LH 20, 클로로포름)로 정제시켜서 표제 화합물을 62%의 수율로 얻었다.
순도=97.8%. MS-Cl(CH4) : MH+=659, M++29=687.
[실시예 11]
베타메타손-21-미리스테이트-17-발레레이트
염화메틸렌 90ml 중의 베타메타손-17-발레레이트 2밀리몰과 염화미리스토일 2.4밀리몰을 염화메틸렌 10ml 중의 트리에틸아민 2.4밀리몰과 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 실시예 3의 방법으로 행한 후, 크로마토그래피(Sephadex LH20, 클로로포름)로 정제시킨 후 표제 화합물을 62%의 수율로 얻었다.
순도=95.5%. MS-Cl(CH4) : MH+=687, M++29=715.
[실시예 12]
베타메타손-21-팔미테이트-17-발레레이트
염화메틸렌 50ml 중의 베타메타손-17-발레레이트 1밀리몰과 염화팔미토일 1.2밀리몰을 염화메틸렌 10ml 중의 트리에틸아민 1.2밀리몰과 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 실시예 3의 방법으로 행한 후, 크로마토그래피(Sehpadex LH20, 클로로포름)로 정체시킨 후 표제 화합물을 63%의 수율로 얻었다.
순도=95.9%. MS-Cl(CH4) : MH+=715, M++29=743.
[실시예 13]
베타메타손-21-스테아레이트-17-발레레이트(방법 B)
염화메틸렌 90ml 중의 베타메타손-17-발레레이트 2밀리몰과 염화스테아릴 2.4밀리몰을 염화메틸렌 10ml 중의 트리에틸아민 2.4밀리몰과 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 실시예 3의 방법으로 행한 후, 크로마토그래피[Sephadex LH20, 클로로포름 : 헵탄 : 에탄올(20 : 20 : 1)]로 정제시킨 후, 표제 화합물을 59%의 수율로 얻었다.
순도=92%. MS-Cl(CH4) : MH+=743, M++29=771.
[실시예 14]
플루메타손-21-라우레이트(방법 B)
디메틸포름아미드 5ml와 염화메틸렌 40ml 중의 플루메타손 1.0밀리몰과 염화라우로일 1.5밀리몰을 염화메틸렌 10ml 중의 트리에틸아민 1.5밀리몰과 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 디메틸포름아미드를 증발시킨 후, 실시예 3의 방법으로 행하고, 크로마토그래피[실리카겔, 헵탄 : 아세톤(70 : 30)]로 정제시킨 후 표제 화합물을 64%의 수율로 얻었다.
순도=97.7%. MS-Cl(CH4) : MH+=593, M++29=621.
[실시예 15]
플루메타손-21-팔미테이트(방법 B)
피리딘 10ml 중의 플루메타손 0.5밀리몰과 염화팔미토일 1.0밀리몰을 실시예 1의 방법으로 반응시키고, 회수용 박층 크로마토그래피(실리카겔, 3% 에탄올 : 97% CHCl3)로 정제시킨 후, 표제 화합물을 얻었다.
수율=38%. 순도=98.5%. MS-Cl(CH4) : MH+=649, M++29=677.
[실시예 16]
플루메타손-21-스테아레이트(방법 B)
디메틸포름아미드 5ml와 염화메틸렌 40ml 중의 플루메타손 1.0밀리몰과 염화스테아로일 1.5밀리몰을 염화메틸렌 10ml 중의 트리에틸아민 1.5밀리몰과 반응시키고, 디메틸포름아미드를 증발시킨 후, 실시예 3의 방법으로 행하고, 크로마토그래피[실리카겔, 헥산 : 아세톤(70 : 30)]로 정제시킨 후 표제 화합물을 38%의 수율로 얻었다.
순도=90%. MS-Cl(CH4) : MH+=677.
[실시예 17]
플루메타손-21-올레이트(방법 B)
디메틸포름아미드 5ml 와 염화메틸렌 40ml 중의 플루메타손 1.0밀리몰과 염화올레오일 1.5밀리몰을 염화메틸렌 10ml 중의 트리메틸아민 1.5밀리몰과 반응시키고, 디메틸포름아미드를 증발시킨 후, 실시예 3의 벙법으로 행하고, 크로마토그래피[실리카겔, 헥산 : 아세톤(70 : 30)]로 정제시킨 후, 표제 화합물을 12%의 수율로 얻었다.
순도=98.2%. MS-Cl(CH4) : MH+=675, M++29=703.
[실시예 18]
플루메타손-21-라우레이트-17-프로피오네이트(방법 B)
염화메틸렌 40ml 중의 플루메타손-17-프로피오네이트 1 밀리몰과 염화 라우로일 1.5 밀리몰을 염화메틸렌 10ml 중의 트리에틸아민 1.5 밀리몰과 반응시키고, 실시예 3의 방법으로 행한 후, 크로마토그래피[실리카겔, 헥산 : 아세톤(70 : 30)]로 정제시킨 후 표제 화합물을 33%의 수율로 얻었다.
수율=94.4%. MS-Cl(CH4) : MH+=649, M++29=677.
[실시예 19]
플루메타손-21-미리스테이트-17-프로피오네이트(방법 B)
염화메틸렌 40ml 중의 플루메타손-17-프로피오네이트 1 밀리몰과 염화미리스토일 1.7 밀리몰을 염화메틸렌 10ml 중의 트리에틸아민 1.7 밀리몰과 반응시키고, 실시예 3의 방법으로 행한 후, 크로마토그래피[실리카겔, 헥산 : 아세톤(70 : 30)]로 정제시킨 후 표제 화합물을 55%의 수율로 얻었다.
수율=96.7%. MS-Cl(CH4) : MH+=677.
[실시예 20]
플루메타손-21-팔미테이트-17-프로피오네이트(방법 B)
염화메틸렌 150ml 중의 플루메타손-17-프로피오네이트 2.8 밀리몰과 염화팔미토일 3.3 밀리몰을 염화메틸렌 10ml 중의 트리에틸아민 3.3 밀리몰과 반응시키고, 실시예 3의 방법으로 행한 후, 크로마토그래피(Sephadex LH20, 클로로포름)로 정제시킨 후 표제 화합물을 14%의 수율로 얻었다.
수율=98.8%. MS-Cl(CH4) : MH+=705, M++29=733.
[실시예 21]
플루메타손-17-프로피오네이트-21-스테아레이트(방법 B)
염화메틸렌 40ml 중의 플루메타손-17-프로피오네이트 1.0 밀리몰과 염화스테아로일 1.5 밀리몰을 염화메틸렌 10ml 중의 트리에틸아민 1.5 밀리몰과 반응시키고, 실시예 3의 방법으로 행한 후, 크로마토그래피[실리카겔, 헥산 : 아세톤(70 : 30)]로 정제시킨 후 표제 화합물을 44%의 수율로 얻었다.
수율=95%. MS-Cl(CH4) : MH+=733, M++29=761.
[실시예 22]
플루니솔라이드-21-라우레이트(방법 B)
염화메틸렌 20ml 중의 플루니솔라이드 0.5 밀리몰과 염화라우로일 0.64 밀리몰을 염화메틸렌 5ml 중의 트리에틸아민 0.64 밀리몰과 반응시키고, 실시예 3의 방법으로 행한 후, 크로마토그래피[실리카겔, 헥산 : 아세톤(70 :30)]로 정제시킨 후 표제 화합물을 65%의 수율로 얻었다.
순도=97.6%. MS-Cl(CH4) : MH+=612, M++29=645.
[실시예 23]
플루니솔라이드-21-미리스테이트(방법 B)
염화메틸렌 20ml 중의 플루니솔라이드 0.5 밀리몰과 염화미리스토일 0.65 밀리몰을 염화메틸렌 5ml 중의 트리에틸아민 0.65 밀리몰과 반응시키고, 실시예 3의 방법으로 행한 후, 크로마토그래피[실리카겔, 헥산 : 아세톤(60 : 40)]로 정제시킨 후 표제 화합물을 54%의 수율로 얻었다.
순도=98.5%. MS-Cl(CH4) : MH+=654, M++29=673.
[실시예 24]
플루니솔라이드-21-팔미테이트(방법 B)
플루니솔라이드 433mg, 염화팔미토일 400mg, 트리에틸아민 500mg을 염화메틸렌 8ml 중에서 실온에서 2시간 반응시키고, 실시예 3의 방법으로 행한 후, 회수용 박층 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름)로 정제시킨 후 표제 화합물을 29%의 수율로 얻었다.
순도=98.5%. MS-Cl(CH4) : MH+=673, M++29=701.
[실시예 25]
플루니솔라이드-21-스테아레이트(방법 B)
염화메틸렌 40ml 중의 플루니솔라이드 0.46 밀리몰과 염화스테아로일 0.7 밀리몰을 염화메틸렌 10ml 중의 트리에틸아민 0.7 밀리몰과 반응시키고, 실시예 3의 방법으로 행한 후, 크로마토그래피[실리카겔, 헥산 : 아세톤(70 : 30)]로 정제시킨 후 표제 화합물을 53%의 수율로 얻었다.
순도=92%. MS-Cl(CH4) : MH+=701, M++29=729.
[실시예 26]
베클로메타손-17-프로피오네이트 40mg, 염화팔미토일 100mg 및 트리에틸아민 50mg을 염화메틸렌 5ml 중에서 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 실시예 3의 방법으로 행한 후, 회수용 박층 크로마토그래피(실리카겔, 3% 에탄올 : 97% CHCl3)로 정제시킨 후 표제 화합물을 54%의 수율로 얻었다.
(97% CHCL3)로 정제시킨 후 표제 화합물을 54%의 수율로 얻었다.
MS-Cl(CH4) : MH+=703
[실시예 27]
덱사메타손-21-팔미네이트-17-프로피오네이트(방법 B)
염화메틸렌 100ml 중의 덱사메타손-17-프로피오네이트 4 밀리몰과 염화팔미토일 8 밀리몰을 염화메틸렌 30ml 중의 트리에틸아민 8 밀리몰과 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 실시예 3의 방법으로 행한 후, 크로마토그래피[Sephadex LH20, 헵탄 : 클로로프롬 : 에탄올(20 : 20 : 1)]로 정제시킨 후 표제 화합물을 25%의 수율로 얻었다.
순도=96%. MS-Cl(CH4) : MH+=687, M++29=715.
제약 조성물의 제조
[실시예 1]
점적제의 제조방법
합성 디팔미토일포스파티딜콜린 45mg, 콜레스테롤 2.25mg, 및 부데소니드-2 1-팔미테이트 4.5mg을 유리관 중에서 혼합한 후, 이들 성분을 모두 클로로포름 중에 용해시켰다. 이어서 N2를 사용해서 용매 대부분을 증발시키고, 이어서 감압하에서 용매를 증발시켜서, 유리관의 표면에 지질 성분의 박막을 형성시켰다. 지질에 0.9% NaCl 수용액을 첨가했다. 리포솜의 형성은 지질의 상전이 온도 이상의 온도에서 행했다. 용액을 진탕시키거나 또는 초음파 진동기의 탐침으로 진동시켜서 리포솜을 형성시켰다. 생성된 현탁액은 매우 작은 소포 내지 2㎛ 크기를 갖는 리포솜을 함유했다.
[실시예 2]
흡입제의 제조방법
리포솜 제조는, 수용액이 10% 락토오스를 함유토록하여 실시예 1의 방법으로 행하였다. 락토오스 대 지질의 비율은 10 : 1이다. 리포솜 현탁액을 라이아이스를 사용해서 동결건조시켰다. 이어서, 건조 생성물을 미분(微粉)화시켜서 질량 평균 기체역학 직경(MMAD)이 약 2㎛인 입자를 얻었다.
생물학적 시험
소염 효과
일군의 쥐에서 Sephadex 비드를 기관내 점적주입시켜서 기관지염 및 치조염을 유발시켰다. 이로써 간질성 폐부종이 유발되고 폐 중량이 증가되므로, 염증의 정도는 염수로 점적 주입시킨 대조군과 비교해서 폐중량의 증가로써 평가할 수 있다. 폐 부종 형성은 글루코코티코이드로 전처리하는데, 바람직하기로는 기관내 점적 주입 또는 흡입과 같은 국소 투여로써 저지시킬 수 있다. 이상적으로는, 폐 중에서 글루코코티코이드 적용 부위만 소염 작용이 얻어져야 하며, 장기 치료시 전신 부작용을 제한시키면서 치료할 수 있도록 신체중 나머지 부위에서는 그 작용이 일어나지 않아야 한다. 처리된 폐부위와 그의 부위에 있어서 글루코코티코이드 효과의 차이점을 다음 방법으로 시험할 수 있다. 체중 225g의 스프라기 다올리(Sprague Dawley)쥐를 에테르로 약하게 마취시키고, 글루코코티코이드 시험 제제(염수에 현탁시킨 리포솜 중에 제제됨)를 0.5ml/kg의 용적으로 정확히 좌폐엽에 점적주입시켰다. 2시간 후, Sephadex 현탁액(1mm/kg의 용적으로 5mg/kg)을 분기(分岐)점위의 기관정에 점적주입시켜서, 현탁액이 좌측 및 우측 폐엽으로 도달되도록 하였다. 20시간 후, 쥐들을 희생시키고, 좌측 및 우측 폐엽을 절개해서 각각의 중량을 측정했다. 또한 20시간 후, 비장 중량 및 체중 증가를 측정했다. 대조군은 글루코코티코이드제 대신에 부형제를, 그리고 Sephadex 현탁액 대신에 염수를 사용해서, 약제로 처리하지 않은 Sephadex 부종 및 정상적인 폐중량과 정상 비장중량 및 체중 증가를 측정했다.
상기한 바와같이, 이상적인 클루코코티코이드제는 폐 중 적용 부위에 있어서 글루코코티코이드 활성이 매우 높지만 그외 부위에 있어서는 낮은 활성을 갖는다. 그러므로, 선택된 모델에 있어서, 최적의 제제는 국소적으로 예비처리한 좌폐엽이 있어서 부종을 다소 저지시키지만, 우폐엽 절반부에는 휠씬 활성이 낮으며, 비장 중량 및 체중 증가에 대해서는 중요한 억제 작용이 없다. 국소 활성(좌폐로서 예증)과 기타 활성들사이에서 고도의 분리를 연구하는 것이 좌폐에서의 작용에 대한 높은 절대 효능(즉, 약제 mg 당의 높은 활성)을 연구하는 것보다 더 중요한 것으로 고려되었다. 임상 기록에서는, 좌폐에서 부종을 다소간 저지시키는 정도의 투여량이 선택되었으며, 이 투여량으로 기타 활성들의 정도를 평가했다. 선택된 투여량으로 7 내지 9마리의 쥐를 병행 시험했다. 평균 ±s,e,m을 산출했으며, 그 결과를 Student's t-시험법으로 대응하는 Sephadex 대조군의 결과와 비교했다.
상기 비교 연구의 결과를 표 1에 기재했다. 신규 화합물들의 약물학적 효능을 부데소니드(피부 시험에서 판정된 바와같이 약간의 국소 활성을 갖는 종래의 글루코코티코이드로서 선택되었음)의 효능의 비교했으며, 또한 부데소니트-21-발레레이트, 덱사메타손-21-팔미테이트, 플루오시놀론 아세토니드-21-팔미테이트 및 히드로코티손-21-팔미테이트(본 발명 범위외의 화합물임)의 효능들과 비교했다. 부데소니드, 부데소니드-21-발레레이트 및 히드로코티손-21-팔미테이트들은 매우 높은 국소 활성의 요건을 충족시키지 못했다. (좌폐에서 부종을 최대로 38%까지 감소 시켰음), 덱사메타손-21-팔미테이트 및 플루오시놀론-21-팔미테이트는 좌폐 부종을 완전히 저지시켰으나, 이 작용은 다른 폐 절반부에서 높은 활성과 체중 증가의 상당한 감소 및 비장과 연관성을 가졌다(표 1 참조). 그러므로, 본 발명의 범위외에 속하는 시험된 제제들중 어느것도 폐 중에서 적용 부위에 선택적인 글루코코티코이드 활성을 갖지 않았다.
본 발명에 의한 신규 화합물 제제는 폐 중 적용 부위에 대해 훨씬 더 선택적인 활성을 가졌다. 이 제제 모두는 다소 완전히 좌폐 부종을 저지했다(최소값으로는, 베클로메타손-21-팔미테이트-17-프로피오네이트의 경우에 최소 87% 보호). 이 결과는 다른 폐에 있어서 낮거나 보통인 정도의 보호 작용(최대로 약 45% 보호)과 연관성을 가졌으며, 체중 증가 및 비장 중량에 있어서 통계적으로 상당한 감소와 무관한 것으로 나타났다.
[표 1]
Figure kpo00012
NS=유효치가 아님.
-=조사되지 않음.

Claims (7)

  1. a) 하기 일반식(I)의 화합물과 레시틴을 유기 용매 중에서 용해 시키고, b) 용매를 증발시켜 리포솜을 수용성 매질 중에서 직접 얻거나, 또는 c) 용매를 증발시킨 후에, 지질 층을 락토오스를 함유하기도 하는 수용성 매질 중에 분산시키고, d) 생성된 현탁액을 진탕시키거나 또는 초음파 진동시키거나, e) 리포솜 현탁액을 건조시킴을 특징으로 하는, 리포솜과 하기 일반식(I)의 화합물을 조합시켜서 된 호흡기관 투여용 약제의 제조 방법.
    Figure kpo00013
    상기 식 중, Q는
    Figure kpo00014
    Figure kpo00015
    이고, R1은 탄소수가 11-19인 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R은 H, -COCH3, -COC2H5, -CO(CH2)2CH3또는 -CO(CH2)3CH3이다.
  2. 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00016
    상기 식 중, Q는
    Figure kpo00017
    이고, R1은 탄소수가 11-19인 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R은 H, -COCH3, -CHC2H5, -CO(CH2)2CH3또는 -CO(CH2)3CH3이다.
  3. 제2항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 제22 위치의 탄소 원자 상의 치환제 배열에 대해 R 또는 S형 입체 이성질체 혼합물 또는 그의 에피머 형태의 하기 구조식의 화합물인 방법.
    Figure kpo00018
  4. 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물 제조 방법.
    Figure kpo00019
    상기 식 중, Q는
    Figure kpo00020
    Figure kpo00021
    이고, R1은 탄소수가 11-19인 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R은 H, -COCH3, -CHC2H5, -CO(CH2)2CH3또는 -CO(CH2)3CH3이고, X는 할로겐 원자 또는
    Figure kpo00022
    (여기서 R2는 R1의 정의와 같음)이다.
  5. 제4항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 제22 위치의 탄소 원자 상의 치환제 배열에 대해 R 또는 S형 입체 이성질체 혼합물 또는 그의 에피머 형태의 하기 구조식의 화합물인 방법.
    Figure kpo00023
  6. 하기 일반식(V)의 화합물을 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00024
    상기 식 중, Q는
    Figure kpo00025
    Figure kpo00026
    이고, R1은 탄소수가 11-19인 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R은 H, -COCH3, -CHC2H5, -CH(CH2)2CH3또는 -CO(CH2)3CH3이고, X1은 이탈기이며, A
    Figure kpo00027
    은 양이온이다.
  7. 제6항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 제22 위치의 탄소 원자 상의 치환체 배열에 대해 R 또는 S형 입체 이성질체 혼합물 또는 그의 에피머 형태의 하기 구조식의 화합물인 방법.
    Figure kpo00028
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ZA (1) ZA855032B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170083210A (ko) * 2016-01-08 2017-07-18 최규선 생콩 탈피장치

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880635B1 (en) * 1984-08-08 1996-07-02 Liposome Company Dehydrated liposomes
SE8501693D0 (sv) * 1985-04-04 1985-04-04 Draco Ab Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters
SE8506015D0 (sv) * 1985-12-19 1985-12-19 Draco Ab Novel 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives
SE8601457D0 (sv) * 1986-04-01 1986-04-01 Draco Ab Compositions of liposomes and b?712-receptor active substances for inhalation
US5811119A (en) * 1987-05-19 1998-09-22 Board Of Regents, The University Of Texas Formulation and use of carotenoids in treatment of cancer
US5690954A (en) * 1987-05-22 1997-11-25 Danbiosyst Uk Limited Enhanced uptake drug delivery system having microspheres containing an active drug and a bioavailability improving material
FR2619505B1 (fr) * 1987-08-20 1990-08-31 Dior Christian Parfums Composition a base de phases lamellaires lipidiques hydratees ou de liposomes contenant de la pregnenolone ou un ester de pregnenolone, et composition cosmetique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, a activite regeneratrice ou revitalisante, l'incorporant
GB8723846D0 (en) * 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
EP0397774A1 (en) * 1988-02-04 1990-11-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Formulation and use of retinoids in treatment of cancer and other diseases
US4906476A (en) * 1988-12-14 1990-03-06 Liposome Technology, Inc. Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs
US5043165A (en) * 1988-12-14 1991-08-27 Liposome Technology, Inc. Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs
WO1990006775A1 (en) * 1988-12-14 1990-06-28 Liposome Technology, Inc. A novel nonphospholipid liposome composition for sustained release of drugs
US5100662A (en) * 1989-08-23 1992-03-31 The Liposome Company, Inc. Steroidal liposomes exhibiting enhanced stability
US20020150539A1 (en) 1989-12-22 2002-10-17 Unger Evan C. Ultrasound imaging and treatment
US5469854A (en) * 1989-12-22 1995-11-28 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of preparing gas-filled liposomes
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US6001335A (en) * 1989-12-22 1999-12-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5776429A (en) * 1989-12-22 1998-07-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids
US6146657A (en) * 1989-12-22 2000-11-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications
US5542935A (en) 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US5922304A (en) 1989-12-22 1999-07-13 Imarx Pharmaceutical Corp. Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US6088613A (en) 1989-12-22 2000-07-11 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound
US6551576B1 (en) 1989-12-22 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5888995A (en) * 1991-02-04 1999-03-30 Astra Aktiebolag Steroid esters
SE9100341D0 (sv) * 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroids
SE9100342D0 (sv) * 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroid esters
US5874062A (en) * 1991-04-05 1999-02-23 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents
US5205290A (en) 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
FR2675146A1 (fr) * 1991-04-10 1992-10-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives sterouides de la pregna-1,4-diene-3,20-dione, leur preparation, leur application a la preparation de derives 16,17-methylene dioxy substitues et nouveaux intermediaires.
RU95115547A (ru) * 1993-01-08 1997-06-10 Астра Актиеболаг (SE) Стероидные соединения, способы их получения и фармацевтический препарат
WO1994028876A1 (en) * 1993-06-07 1994-12-22 Advanced Therapies, Inc. Liposome powders
US7083572B2 (en) 1993-11-30 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Therapeutic delivery systems
US5635206A (en) * 1994-01-20 1997-06-03 Hoffmann-La Roche Inc. Process for liposomes or proliposomes
CH689139A5 (de) * 1995-04-03 1998-10-30 Cerbios Pharma Sa Verfahren zur Herstellung einer liposomalen, in Wasser dispergierbaren, oral zu verabreichenden, festen, trockenen therapeutischen Formulierung.
US5997898A (en) * 1995-06-06 1999-12-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery
US6231834B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same
US6521211B1 (en) 1995-06-07 2003-02-18 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Methods of imaging and treatment with targeted compositions
US6139819A (en) * 1995-06-07 2000-10-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use
US6033645A (en) * 1996-06-19 2000-03-07 Unger; Evan C. Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent
AU736301B2 (en) 1996-05-01 2001-07-26 Imarx Therapeutics, Inc. Methods for delivering compounds into a cell
US5958378A (en) * 1996-07-03 1999-09-28 Research Development Foundation High dose liposomal aerosol formulations containing cyclosporin A or budesonide
TW497974B (en) * 1996-07-03 2002-08-11 Res Dev Foundation High dose liposomal aerosol formulations
US6414139B1 (en) 1996-09-03 2002-07-02 Imarx Therapeutics, Inc. Silicon amphiphilic compounds and the use thereof
US5846517A (en) 1996-09-11 1998-12-08 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator
ES2189974T3 (es) * 1996-09-11 2003-07-16 Imarx Pharmaceutical Corp Procedimientos mejorados para la obtencion de imagenes de diagnostico usando un agente de contraste y un vasodilatador.
GB2321455A (en) * 1997-01-24 1998-07-29 Norsk Hydro As Lipophilic derivatives of biologically active compounds
US6537246B1 (en) 1997-06-18 2003-03-25 Imarx Therapeutics, Inc. Oxygen delivery agents and uses for the same
US6143276A (en) * 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
US6090800A (en) * 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
US7452551B1 (en) 2000-10-30 2008-11-18 Imarx Therapeutics, Inc. Targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
AU6974798A (en) * 1997-05-06 1998-11-27 Imarx Pharmaceutical Corp. Novel prodrugs comprising fluorinated amphiphiles
US6416740B1 (en) 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
US6548047B1 (en) 1997-09-15 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions
US6123923A (en) * 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
US6576224B1 (en) * 1999-07-06 2003-06-10 Sinuspharma, Inc. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
US20020061281A1 (en) * 1999-07-06 2002-05-23 Osbakken Robert S. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
EP1832598A3 (en) 1999-09-30 2008-01-02 Hollis-Eden Pharmaceuticals Inc. Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions
US20040009229A1 (en) * 2000-01-05 2004-01-15 Unger Evan Charles Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives
CA2395132A1 (en) * 2000-01-05 2001-07-12 Imarx Therapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility
DE10116197A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-17 Bernina Biosystems Gmbh Neue Methylprednisolonderivate mit therapeutischer Wirkung
AU2003217535A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-09 Sepracor Inc. Carbonate and carbamate modified forms of glucocorticoids
US20050009798A1 (en) 2002-02-20 2005-01-13 Sepracor Inc. Carbonate and carbamate modified forms of glucocorticoids in combination with B2 adrenergic agonists
JP2005530704A (ja) * 2002-03-05 2005-10-13 トランセイブ， インク． 細胞内感染を予防及び治療するための吸入システム
WO2004033478A2 (en) * 2002-10-08 2004-04-22 Sepracor Inc. Fatty acid modified forms of glucocorticoids and their use as anti-inflammatory
SI2363114T1 (sl) * 2002-10-29 2015-07-31 Insmed Incorporated Zadržano sproščanje antiinfektivov
US7879351B2 (en) * 2002-10-29 2011-02-01 Transave, Inc. High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof
US7718189B2 (en) 2002-10-29 2010-05-18 Transave, Inc. Sustained release of antiinfectives
WO2005016352A1 (en) * 2003-08-05 2005-02-24 Sepracor Inc. AMINO ACID AND PEPTIDE-MODIFIED FORMS OF GLUCOCORTICOIDS IN COMBINATION WITH ß2 ADRENERGIC AGONISTS
PL1962805T3 (pl) 2005-12-08 2017-01-31 Insmed Incorporated Kompozycje środków przeciwzapalnych oparte na lipidach do leczenia infekcji płucnych
NO331891B1 (no) * 2007-03-20 2012-04-30 Clavis Pharma Asa Kjemiske forbindelser, et farmasoytisk preparat inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse derav for behandling av kreft, inflammasjon og KOLS
WO2008137717A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Transave, Inc. Compositions of multicationic drugs for reducing interactions with polyanionic biomolecules and methods and uses thereof
US9114081B2 (en) 2007-05-07 2015-08-25 Insmed Incorporated Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9333214B2 (en) 2007-05-07 2016-05-10 Insmed Incorporated Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9119783B2 (en) 2007-05-07 2015-09-01 Insmed Incorporated Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
CN108743537B (zh) 2012-05-21 2021-06-11 英斯麦德公司 治疗肺部感染的***
RU2018135921A (ru) 2012-11-29 2019-02-05 Инсмед Инкорпорейтед Стабилизированные составы ванкомицина
ES2755941T3 (es) 2014-05-15 2020-04-24 Insmed Inc Métodos para tratar infecciones pulmonares micobacterianas no tuberculosas
WO2019191627A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Insmed Incorporated Methods for continuous manufacture of liposomal drug products

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE378109B (ko) * 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
GB1523965A (en) * 1976-03-19 1978-09-06 Ici Ltd Pharmaceutical compositions containing steroids
GB1575343A (en) * 1977-05-10 1980-09-17 Ici Ltd Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds
CH621479A5 (ko) * 1977-08-05 1981-02-13 Battelle Memorial Institute
FR2416008A1 (fr) * 1978-02-02 1979-08-31 Oreal Lyophilisats de liposomes
JPS609726B2 (ja) * 1980-05-15 1985-03-12 株式会社 ミドリ十字 ステロイド製剤
HU182775B (en) * 1981-10-15 1984-03-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new 3-chloro-pregnane derivatives
DE3228629A1 (de) * 1982-07-31 1984-02-02 Reifenrath, Rainer Richard Otto, Dr., 3104 Unterlüß Pharmazeutisches erzeugnis zur behandlung der atemwege und verfahren zu seiner herstellung
GB2135647A (en) * 1983-02-15 1984-09-05 Squibb & Sons Inc Method of preparing liposomes and products produced thereby

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170083210A (ko) * 2016-01-08 2017-07-18 최규선 생콩 탈피장치

Also Published As

Publication number Publication date
ES545651A0 (es) 1987-04-16
EP0170642B1 (en) 1991-02-27
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CY1731A (en) 1994-05-06
YU45735B (sh) 1992-07-20
IS1515B (is) 1992-11-04
NZ212861A (en) 1989-01-27
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FI84914C (fi) 1992-02-10
DD248055A5 (de) 1987-07-29
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DD236535A5 (de) 1986-06-11
EP0170642A2 (en) 1986-02-05
IS3026A7 (is) 1986-01-31
IE851892L (en) 1986-01-30
IE58074B1 (en) 1993-06-30
ATE60990T1 (de) 1991-03-15
AU4530785A (en) 1986-02-06
DK336385D0 (da) 1985-07-24
PL254681A1 (en) 1986-11-18
ES8704969A1 (es) 1987-04-16
HUT39460A (en) 1986-09-29
SG69093G (en) 1993-08-06
SU1493111A3 (ru) 1989-07-07
ES8705895A1 (es) 1987-05-16
US4693999A (en) 1987-09-15

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