DD248055A5 - Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen praeparates - Google Patents

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Ralph L Brattsand
Carl M O Dahlbaeck
Leif A Kaellstroem
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Praeparates, das Steroidester und Liposomen, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke benutzt werden, enthaelt.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Das durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellte pharmazeutische Präparat mit entzündungshemmender und antiallergischer Wirkung zur Anwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin enthält Liposomen in Kombination mit wenigstens einem Steroid, das weiter unten näher bezeichnet ist.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es ist bekannt, daß Phospholipide, wenn sie in überschüssiger wäßriger Lösung suspendiert werden, spontan multilamellare Bläschen bilden. Liposomen wurden alsTrägerfür verschiedene Arten pharmazeutisch aktiver Verbindungen verwendet, um die Arzneimittelabgabe zu verbessern und Nebenwirkungen der Therapie auf ein Minimum herabzusetzen. Für diesen Zweck wurden Steroidester auch bereits mit Liposomen vereinigt.
Biochem. J. (1976), 158, Seiten 473 bis 476 beschreibt die Kombination von Hydrocortisonpalmitat und-octanoat mit Liposomen für die Verwendung bei der Behandlung rheumatoider Arthritis.
Agents and Actions, Band 12,3 (1982) beschreibt Hydrocortisonpalmitatliposome und deren entzündungshemmende Wirkung.
Über Dexamethason-2l-palmitat wurde berichtet, daß es als eine Fettemulsion bei der Behandlung von Arthritis verabreicht wurde {EP-A-41 772).
Die Synthese und spektroskopischen Eigenschaften von Dexamathason-21-linoleat und Dexamethason-21-linoleleidat sind in Arzneimittelforschung, 21, (1), Seite 7 (1976) beschrieben und diskutiert.
International Journal of Pharmaceutics, 16 (1983), Seiten 305 bis 318 beschreibt die Wechselwirkung von Cortisonestern mit Liposomen.
Die DE-A-2712030 beschreibt die Verabreichung von bestimmte Steroide enthaltenden Liposomen direkt in eine eingeschlossene Körperhöhlung. Liposomen für die Inhalation sind sonst nur in Verbindung mit Zusammensetzungen von Liposomen und Natriumchromglycat (EP-A-84898) beschrieben.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Mittel mit entzündungshemmender und antiallergischer Wirkung.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit entzündungshemmender und antiallergischer Wirksamkeit für die örtliche Verabreichung, wie beispielsweise an die Atemwege, bei deren Verwendung das Arzneimittel langer örtlich zurückgehalten und an spezifische Zielzellen geliefert wird.
Spezieller befaßt sich die Erfindung mit pharmazeutischen Präparaten, die Liposomen aufweisen, welche neue veresterte Glucecorticoide enthalten. Die neuen veresterten Clucocorticoide besitzen die"allgemeine Formel
-Q-OC-R1
worin Q :; < .--. .
HO—f^^S^^Y 0-^ '^VCH2CH2CH3
HO
HO
O=C
CH2-
^ ^ -OCOCH2CH3 --CH3
bedeutet, R1 eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 11 bis 19 Kohlenstoffatomen und RH,-COCH3,-COC2H5,-CO(CH2I2CH3, oder-CO(CH2I3-CH3 bedeutet.
Der Grad des Einschlusses des Steroids in die Liposomen wird durch die Veresterung der Steriode in der 21-Steilung verbessert.
Die Steriodester der Formel I sind neu.
Auf systemischem Weg verabreichte Liposome werden hauptsächlich von der Leber zurückgehalten, doch auch die Milz und die Lunge zeigen einen wesentlichen Rückhaltegrad (Chem. Pharm. Bull.30, [6], Seiten 2248 bis 2251 [1982]). Die Brauchbarkeit dieser Verabreichungsform ist daher begrenzt, wenn eine entzündungshemmende und antiallergische Wirkung primär in den Atemwegen beabsichtigt ist.
Die bevorzugten Estergruppen sind Reste der folgenden Säuren:
CnH23COOH Laurinsäure
C13H27COOH Myristinsäure
C16H31COOH Palmitinsäure
C17H35COOH Stearinsäure
C17H33COOH Ölsäure
C17H31COOH Linolsäure
C17H29COOH Linolensäure
Der bevorzugte Steroidester hat die Formel
— Budesonidpalmitat
Alle Budesonidester können im Hinblick auf das asymmetrische Kohlenstoffatom in der Stellung 20 in zwei diastereomeren Formen erhalten werden.
Die Steroidester ..·. O "
Q-O-C-R1
werden nach einer der folgenden Alternativmethoden hergestellt:
A. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Q-OH worin Q die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R1COOH, worin R1 die obige Bedeutung hat.
Die Veresterung der21-Hydroxyverbindung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, wie durch Umsetzung des ursprünglichen 21-Hydroxysteroids mit einer geeigneten Carbonsäure, vorteilhafterweise in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid und vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Methylenchlorid, durchgeführt, wobei die Umsetzung bequemerweise bei einer Temperatur von 20 bis 1000C erfolgt.
B. Umsetzung einer Verbindung der Formel Q-HO, worin Q die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R1CO-X, worin R1 die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom, wie Chlor, Brom, Jod und Fluor, oder die Gruppe
.-0-C-R >
/
Die ursprüngliche 21-Hydroxyverbindung kann mit einem geeigneten Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, und vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, vorzugsweise bei niedriger Temperatur, wie z. B. -5 bis 3O0C, behandelt werden.
C. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Q-X1, worin Q die obige Bedeutung hat und X1 eine austretende Gruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R1COO®A®, worin R1 die obige Bedeutung hat und A® ein Kation bedeutet.
Ein Salz der geeigneten Carbonsäure, wie beispielsweise ein Alkalisalz, wie Lithiumsalz, Natriumsalz oder Kaliumsalz, oder ein Triäthylammonium- oder Tetrabutylammoniumsalz, kann mit dem geeigneten Alkylierungsmittel der Formel Q-X1 umgesetzt werden, worin Q die gleiche Bedeutung wie oben hat und X1 eine austretende Gruppe, wie Cl, Br, I, Mesylat oder p-Toluolsulfonat bedeutet, und die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Aceton, Methylethylketon oder Dimethylformamid, bequemerweise bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 100°C. Die nach der Erfindung verwendeten Lecithine haben Fettsäureketten unterschiedlicher Längen und daher unterschiedliche Phasenübergangstemperaturen. Beispiele von verwendeten Lecithinen sind jene, die sich von Eiern und Sojabohnen ableiten, sowie synthetische Lecithine, wie Dimyristoylphosphatidylcholin (CMPC), Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC) und Distearoylphosphatidylcholin (DSPC). Durch Behandlung der strukturellen Lecithine konnten stabile Träger mit variablen biologisch abbaubaren Eigenschaften erhalten werden. Dies versetzt einen in die Lage, die Freisetzung des eingeschlossenen Steroidesters zu verlängern.
Das Ausmaß der Wechselwirkung des Steroidesters mit beispielsweise Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC)-Bläschen hängt von der Esterkettenlänge ab, wobei gesteigerte Wechselwirkung bei längeren Ketten beobachtet wurde. Der Einschluß von Cholesterin oder Cholesterinderivaten in Liposomenzusammensetzungen wurde wegen deren Eigenschaften einer Steigerung der Liposomenstabilität sehr üblich.
Die Anfangsstufen der Liposomenherstellung nach der vorliegenden Erfindung können bequemerweise nach in der Literatur beschriebenen Methoden durchgeführt werden, d.h. die Komponenten werden in einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder Chloroform, aufgelöst, welches dann verdampft wird. Die resultierende Lipidschichtwird dann in dem ausgewählten wäßrigen Medium dispergiert, wonach die Lösung entweder geschüttelt oder Ultraschall ausgesetzt wird. Die Liposomen nach der Erfindung haben vorzugsweise einen Durchmesserzwischen 0,1 und ΙΟμ,ηη.
Außer dem liposombildenden Hauptlipid bzw. den liposombildenden Hauptlipiden, die gewöhnlich Phospholipide sind, können auch andere Lipide (wie Cholesterin oder Cholesterinstearat) in der Menge von 0 bis 40 Gewicht/Gewicht der Gesamtlipide eingearbeitet werden, um die Struktur der Liposomenmembran zu modifizieren. Beim Optimieren der Aufnahme des Liposoms kann eine dritte Komponente, die eine negative Ladung liefert (z. B. Phosphatidinsäure) oder die eine positive Ladung liefert (z. B. Stearylaminacetat oder Cetylpyridiniumchlorid) eingearbeitet werden.
Ein weiter Bereich der Mengenverhältnisse von Steroidester zu Lipid kann je nach dem verwendeten Lipid und den angewendeten Bedingungen während der Herstellu ng angewendet werden. Trocknen (Gefriertrocknen oder Sprühtrocknen) der Liposomen in Gegenwart von Lactose kann mit einem Lactosegehaltim Bereich von 0 bis 95% der Endzusammensetzung angewendet werden.
Die Zusammensetzung nach der Erfindung, die besonders bevorzugt ist, enthält Liposomen und Budesonid-21-palmitat. Die Verabreichungswege sind beispielsweise Aerosole, Einträufelung, Versprühung und unter Druck stehende Aerosole.
Ausführungsbeispiele Steroidester
In den folgenden Beispielen wurden alle Massenspektren durch Massenspektrometrie in chemischer Ionisierung (CH4-Gas) erhalten, und sie waren allein Übereinstimmung mit den Molekulargewichten der Verbindungen. Die Reinheit einer jeden Verbindung wurde auf einem Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographiesystem unter Verwendung einer p.-Bondapak-Ci8-Säule (300 χ 3,9mm Innendurchmesser) mit einer Fließgeschwindigkeit von 1,0ml/m,in und mitÄthanol/H2O in einem Verhältnis zwischen 70:30 und 90:10 als mobile Phase bestimmt.
Beispiel 1 Budesonid-21-palmitat (Methode B)
Budesonid (1 mMol) wurde in Pyridin (20ml) aufgelöst. Palmitoylchlorid (2mMol) wurde bei 0°Cund dann über Nacht bei Umgebungstemperatur zugegeben. Unter Kühlen des Gemisches mit Eis wurde 2 M Salzsäure bis zur sauren Reaktion zugegeben. Das Gemisch wurde mit Chloroform (3 x 50ml) extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser geschüttelt, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Das Rohmaterial wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, 3%Äthanol/97% CHCI3) gereinigt. Ausbeute: 40%. Einheit: 95,5%. MS-CI (CH4) : MH+ = 669,M+ + 29 = 697.
Beispiel 2 Budenosid-21-laurat (Methode B)
Umsetzung von Budesonid (0,5mMol) mit Laurylchlorid (0,25ml) in Pyridin (3ml) gemäß Beispiel 1 ergab nach präparativer Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, 3% Äthanol/97% CHCI3) die in der Überschrift angegebene Verbindung. Ausbeute: 47%. MS-CI (CH4) :MH+ = 613,M+ + 29 = 641.
Beispiel 3 Budesonid-21-myristat (Methode B)
Das Myristoylchlorid wurde durch Rückflußkochen von Myristinsäure (7,0g) und Thionylchlorid (9 ml) in Trichlorethylen (100 ml) während 3h synthetisiert. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft.
Budesonid (2mMol) und Myristoylchlorid (2,4mMol) in Methylenchlorid (40 ml) wurden mit Triethylamin (2,4mMol) in \
Methylenchlorid (10ml) während 2h bei Raumtemperatur behandelt. Methylenchlorid wurde zugegeben, und die organische
Phase wurde nacheinander mit 1 M HCI und Wasser (3 χ 100 ml) behandelt. Chromatographie (Sephadex LH 20, Chloroform) ;
ergab nach dem Trocknen (Na2SO4) und Verdampfen des Lösungsmittels die in der Überschrift angegebene Verbindung in
65%iger Ausbeute. Reinheit: 98,2%. MS-CI (CH4) : MH+ = 641,M+ + 29 = 669. - \
Beispiel 3 b Budesonid-21-myristat (Methode C)
Budesonid-21-mesylat(0,5mMol,hergestelltgemäßCA57,13842d, 1962),Myristinsäure(0,5mMol)undTriäthylamin (0,5mMol) :
in Dimethylformamid (10 ml) wurden 2 h bei 500C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, und Anwendung des ,
gleichen Aufarbeitungsverfahreris wie in der Methode B ergab nach Chromatographie die in der Überschrift angegebene Verbindung, die identisch mit der nach der Methode B isolierten Verbindung war.
Beispiel 3 c ; Budesonid-21-myristat (Methode A)
Budesonid (1 mMol), Myristinsäure (1 mMol) und p-Toluolsulfonsäure (5mg) wurden in Benzol (30ml) 5h unter Rückfluß erhitzt.
Die organische Phase wurde nacheinander mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser geschüttelt, getrocknet (Na2SO4) :
und eingedampft. Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie ergab die in der Überschrift angegebene j
Verbindung, die mit der nach der Methode B isolierten Verbindung identisch war. ί
Beispiel 4 j
Budesonid-21-stearat (Methode B) |
Umsetzung von Budesonid (1 mMol) mitStearoylchlorid (1,0 ml) in Pyridin (6 ml) gemäß Beispiel 1 ergab nach präparativer i
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, 3% Äthanol/97% CHCI3) die in der Überschrift angegebene Verbindung. Ausbeute: |
74%. MS-CI (CH4): MH+ = 697, M+ + 29 = 725. j
Beispiel 5 |
Budesonid-21-oleat (Methode B) j
Umsetzung von Budesonid (1,16mMol) und Oleoylchlorid (1,4mMol) in Methylenchlorid (50ml) mit Triethylamin (1,4mMol) in j
Methylenchlorid (5 ml) während 2 h bei Raumtemperatur ergab nach dem Aufarbeiten (Beispiel 3) und nach Chromatographie i
(Kieselgel, Hexan/Aceton [80:20]) die in der Überschrift angegebene Verbindung in 22%iger Ausbeute. Einheit 98,7%. MS-CI !
(CH4): MH+ + 695, M+ + 29 = 723. j
Beispiel 6 j
Betamethason-21 -laurat (Methode B) j
Umsetzung von Betamethason (2mMol) und Laurylchlorid (2,4mMol) in Dimethylformamid (20ml) mit Triethylamin (2,4mMol) j in Dimethylformamid (5ml) während 2h bei Raumtemperatur ergab nachdem Verdampfen von Dimethylformamid und
Aufarbeitung (Beispiel 3) und Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Aceton [60:40]) die in der Überschrift angegebene |
Verbindung in 22%iger Ausbeute. Einheit: 92,7%, MS-CI (CH4): MH+ + 575, M+ + 29 = 603. j
Beispiel 7 j Betamethason-21-myristat (Methode B)
Umsetzung von Betamethason (2mMol) und Myristoylchlorid (2,4mMol) in Methylenchloridt40ml) und Dimethylformamid !
(5 ml) mitTriäthylamin (2,4mMol) in Methylenchlorid (10 ml) während 2 h bei Raumtemperatur ergab nach dem Verdampfen von j
Dimethylformamid und der Aufarbeitung (Beispiel 3) und nach Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Aceton [70:30]) die in der j Überschrift angegebene Verbindung in 29%iger Ausbeute. Einheit: 97%. MS-CI (CH4): MH+ = 603, M+ + 29 = 631.
Beispiel 8
Betamethason-21-palmitat (Methode B) |
Umsetzung von Betamethason (0,5mMol) mit Palmitoylchlorid (1,OmMoI) in Pyridin (10ml) gemäß Beispiel 1 ergab nach I
präparativer Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, 3% Äthanol/97% CHCI3) die in der Überschrift angegebene Verbindung. !
Ausbeute: 33%. MS-CI (CH4): MH+ = 631. M+ + 29 = 659. j
Beispiel 9 Betamethason-21 -oleat (Methode B)
Umsetzung von Betamethason (2 mMol) und Oleoylchlorid (3mMol) in Dimethylformamid (20ml) mitTriäthylamin (3mMol) in Dimethylformamid (5 ml) während 2 h bei Raumtemperatur ergab nach dem Verdampfen von Dimethylformamid und Aufarbeitung (Beispiel 3) und Chromatographie (Sephadex LH 20, Chloroform) die in der Überschrift angegebene Verbindung
Reinheit: 96,7%. MS-CI (CH4): MH+ = 657, M+ + 29 = 685.
Beispiel 10 Betamethason-21-laurat-17-valerat (Methode B)
Umsetzung von Betamethason-17-valerat (2mMol) und Lauroylchlorid (2,4mMol) in Methylenchlorid (90ml) mitTriäthylamin (2,4mMol) in Methylenchlorid (10ml) während 2h bei Raumtemperatur ergab nach dem Aufarbeiten (Beispiel 3) und nach Chromatographie (Sephadex LH 20, Chloroform) die in der Überschrift angegebene Verbindung in 62%iger Ausbeute. Reinheit: 97,8%. MS-CI (CH4): MH+ = 659, M+ + 29 = 687.
Beispiel 11 Betametason^i-myristat-^-valerat
Umsetzung von Betamethason-17-valerat (2mMol) und Myristoylchlorid (2,4mMol) in Methylenchlorid (90 ml) mitTriäthylamin (2,4mMol) in Methylenchlorid (10ml) während 2h bei Raumtemperatur ergab nach dem Aufarbeiten (Beispiel 3) und nach Chromatographie (Sephadex LH 20, Chloroform) die in der Überschrift angegebene Verbindung in 62%iger Ausbeute. Einheit: 95,5%. MS-CI (CH4): MH+ = 687, M^ + 29 = 715.
Beispiel 12 Betamethason^i-palmitat-^-valerat
Umsetzung von Betamethason-17-valerat (1 mMol) und Palmitoylchlorid (1,2mMol) in Methylenchlorid (50ml) mitTriäthylamin (1,2mMol) in Methylenchlorid (10ml) während 2h bei Raumtemperatur ergab nach dem Aufarbeiten (Beispiel 3) und nach Chromatographie (Sephadex LH 20, Chloroform) die in der Überschrift angegebene Verbindung in 63%iger Ausbeute. Einheit: 95,9%. MS-CI (CH4): MH+ = 715, M+ + 29 = 743.
Beispiel 13 Betamethason-21-stearat-17-valerat (Methode B)
Umsetzung von Betamethason-17-valerat (2mMol) und Stearylchlorid (2,4mMol) in Methylenchlorid (90ml) mitTriäthylamin (2,4mMol) in Methylenchlorid (10ml) während 2h bei Raumtemperatur ergab nach dem Aufarbeiten (Beispiel 3) und nach Chromatographie (Sephadex LH 20, Chloroform/Heptan/Äthanol [20:20:1]) die in der Überschrift angegebene Verbindung in 59%iger Ausbeute. Reinheit: 92%. MS-CI (CH4): MH+ = 743, M+ + 29 = 771.
Beispiel 14 Flumethason-21-laurat (Methode B)
Umsetzung von Flumethason (1,OmMoI) und Lauroylchlorid (1,5 mMol) in Dimethylformamid (5 ml) und Methylenchlorid (40 ml) mitTriäthylamin (1,5 mMol) in Methylenchlorid während 2 h bei Raumtemperatur ergab nach dem Verdampfen von Dimethylformamid und dem Aufarbeiten (Beispiel 3) und nach Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Aceton [70:30]) die in der Überschrift angegebene Verbindung in 64%iger Ausbeute. Reinheit: 97,7 R. MS-CI (CH4): MH+ = 593, M+ + 29 = 621.
Beispiel 15 Flumethason-21 -palmitat (Methode B)
Umsetzung von Flumethason (0,5mMol) mit Palmitoylchlorid (1,OmMoI) in Pyridin (10ml) gemäß Beispiel 1 ergab nach präparativer Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, 3% Äthanol/97% CHCI3) die in der Überschrift angegebene Verbindung. Ausbeute 38%, Reinheit: 98,5%. MS-CI (CH4): MH+ = 649, M+ + 29 = 677.
Beispiel 16 Flumethason-21-stearat (Methode B)
Umsetzung von Flumethason (1,OmMoI) und Stearoylchlorid (1,5mMol) in Dimethylformamid (5ml) und Methylenchlorid (40ml) mitTriäthylamin (1,5mMol) in Methylenchlorid (10ml) ergab nach dem Verdampfen von Dimethylformamid und dem Aufarbeiten (Beispiel 3) sowie Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Aceton[70:30]) die in der Überschrift angegebene Verbindung in 38%iger Ausbeute. Reinheit: 90%. MS-CI (CH4): MH+ = 677.
Beispiel 17 Flumethason-21-oleat (Methode B)
Umsetzung von Flumethason (1,OmMoI) und Oleolylchlorid (1,5 mMol) in Dimethylformamid (5ml) und Methylenchlorid (40 ml) mitTriäthylamin (1,5mMol) in Methylenchlorid (10ml) ergab nach dem Verdampfen von Dimethylformamid und dem Aufarbeiten (Beispiel 3) und Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Aceton [70:30]) die in der Überschrift angegebene Verbindung in 12%iger Ausbeute. Reinheit: 98,2%. MS-CI (CH4): MH+ = 675, M+ + 29 = 703.
Beispiel 18 Flumethason-21-laurat-17-propionat (Methode B)
Umsetzung von Flumethason-17-propionat (1 mMol) und Lauroylchlorid (1,5mMol) in Methylenchlorid (40ml) mitTriäthylamin (1,5mMol) in Methylenchlorid (10ml) ergab nach dem Aufarbeiten (Beispiel 3) und nach Chromatographie (Kieselgel, Hexan/ Aceton [70:30]) die in der Überschrift angegebene Verbindung in33%iger Ausbeute. Reinheit: 94,4%. MS-CI (CH4): MH+ = 649, M+ + 29 = 677.
Beispiel 19 Flumethason-21-myristat-17-propionat (Methode B)
Umsetzung von Flumethason-17-propionat (1 mMol) und Myristoylchlorid (1,7 mMol) in Methylenchlorid (10ml) ergab nach dem Aufarbeiten (Beispiel 3) und nach Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Aceton [70:30]) die in der Überschrift angegebene Verbindung in 55%iger Ausbeute. Reinheit: 96,7%. MS-CI (CH4): MH+ = 677.
Beispiel 20 Flumethason-21-palmitat-17-propionat (Methode B)
Umsetzung von Flumethason-17-propionat (2,8 mMol) und Palmitoylchlorid (3,3 mMol) in Methylenchlorid (150 ml) mit Triäthylamin (3,3mMol) in Methylenchlorid (10ml) ergab nach dem Aufarbeiten (Beispiel 3) und der Chromatographie (Sephadex LH 20, Chloroform) die in der Überschrift angegebene Verbindung in 14%iger Ausbeute. Reinheit: 98,8%. MS-CI (CH4): MH+ = 705, M+ + 29 = 733.
Beispiel 21
Flumethason-17-propionat-21 -stearat (Methode B) Umsetzung von Flumethason-17-propionat (1,OmMoI) und Stearoylchlorid (1,5mMol) in Methylenchlorid (40ml) mit Triäthylamind,5 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) ergab nach dem Aufarbeiten (Beispiel 3) und der Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Aceton [70:30]) die in der Überschrift angegebene Verbindung in 44%iger Ausbeute. Reinheit: 95%. MS-CI (CH4): MH+ = 733, M+ + 29 = 761.
Beispiel 22 Flunisolid-21-laurat (Methode B) Umsetzung von Flunisolid (0,5mMol) und Lauroylchlorid (0,64mMol) in Methylenchlorid (20ml) mitTriäthylamin (0,64mMol) in Methylenchlorid (5 ml) ergab nach dem Aufarbeiten (Beispiel 3) und der Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Aceton [70:30]) die in der Überschrift angegebene Verbindung in 65%iger Ausbeute: Reinheit: 97,6%. MS-CI(CH4): MH+ = 612, M+ + 29 = 645.
Beispiel 23 Flunisolid-21-myristat (Methode B) Umsetzung von Flunisolid (0,BmMoI) und Myristoylchlorid (0,65 mMol) in Methylenchlorid (20 ml) mitTriäthylamin (0,65 mMol) in Metylenchlorid (5ml) ergab nach dem Aufarbeiten (Beispiel 3) und nach Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Aceton [60:40]) die in der Überschrift angegebene Verbindung in 54%iger Ausbeute. Reinheit: 98,5%. MS-CI(CH4): MH+ = 645, M+ + 29 = 673.
Beispiel 24 Flunisolid-21-palmitat (Methode B) Umsetzung von Flunisolid (433mg), Palmitoylchlorid (400mg) und Triäthylamin (500mg) in Methylenchlorid (8ml) während 2h bei Raumtemperatur ergab nach dem Aufarbeiten (Beispie 3) und nach präparativer Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Chloroform) die in der Überschrift angegebene Verbindung in 29%iger Ausbeute. Reinheit: 98,5%. MS-CI (CH4): MH+ = 673, M++ 29 = 701.
Beispiel 25 Flunisolid-21-stearat (Methode B)
Umsetzung von Flunisolid (0,46mMol) und Stearoylchlorid (0,7mMol) in Methylenchlorid (40ml) mitTriäthylamin (0,7mMol) in Methylenchlorid (10ml) ergab nach dem Aufarbeiten (Beispiel 3) und nach Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Aceton [70:30]) die in der Überschrift angegebene Verbindung in 53%iger Ausbeute. Reinheit: 92%. MS-CI(CH4): MH+ = 701,M+ + 29 = 729.
Beispiel 26 Beclomethason-21 -palmitat-17-propionat (Methode B)
Umsetzung von Beclomethason-17-propionat (40mg), Plamitoylchlorid (100mg) und Triäthylamin (50mg) in Methylenchlorid (5 ml) während 2 h bei Raumtemperatur ergab nach dem Aufarbeiten (Beispiel 3) und nach präparativer ·.
Dünnschichtchromotographie (Kieselgel, 3% Äthanol/97% CHCI3) die in der Überschrift angegebene Verbindung in 54%iger Ausbeute. MS-CI (CH4): MH+= 703.
Beispiel 27 Dexamethason-21-palmitat-17-propionat (Methode B) Umsetzung von Dexamethason-17-propionat (4mMol) und Palmitoylchlorid (8mMol) in Methylenchlorid (100ml) mit Triäthylamin (8mMol) in Methylenchlorid (30ml) während 2h bei Raumtemperatur ergab nach Aufarbeitung (Beispiel 3) und Chromatograpie (Sephadex LH 20, Heptan/Chloroform/Äthanol [20:20:1] die in der Überschrift angegebene Verbindung in 25%iger Ausbeute. Reinheit: 96%. MS-CI (CH4): MH+ = 687, M+ + 29 = 715. Präparate
Beispiel 1 Präparat für das Einträufeln
Synthetisches Dipalmitoylphosphatidylcholin (45mg), Cholesterin (2,25mg) und Budesonid-21-palmitat (4,5mg) werden in einer Glasrohre miteinander vermischt. Alle Komponenten sind in Chloroform gelöst. Das meiste des Lösungsmittels wird durch Verwendung von N2 und dann unter vermindertem Druck verdampft, was einen dünnen Film derLipidkomponenten auf der Oberfläche der Glasrohre bildet. Eine wäßrige Lösung (0,9% NaCI) wird zu den Lipiden zugesetzt. Bildung der Liposomen erfolgt bei einer Temperatur oberhalb der Phasenübergangstemperatur der Lipide. Die Liposomen werden durch Schütteln oder Ultraschallbehandlung der Lösung mit der Sonde einer Ultraschalleinrichtung gebildet. Die resultierende Suspension enthält Liposomen im Bereich von sehr kleinen Bläschen bis zu 2μνη Größe.
Beispiel 2 Präparat für die Inhalation
Die Herstellung der Liposomen erfolgt gemäß Beispiel 1, wobei die wäßrige Lösung 10% Lactose enthält. Das Verhältnis zwischen Lactose und Lipid liegt bei 10:1. Die Liposomsuspension wird auf Trockeneis gefroren und lyophilisiert. Das Trockenprodukt wird fein zerkleinert, was zu Teilchen mit einem aerodynamischen Massenmitteldurchmesser (MMAD) von etwa 2/xm führt.
Biologische Versuche Entzündungshemmende Wirkung
IntratrachealeEinträufelung von Sephadexperlenbei Ratten führt zu einer bronchialen wie auch zu einer alveolaren Entzündung. Diese ruft Zwischenraum-Lungenödem hervor, das das Lungengewicht steigert, und die Entzündung kann als die Steigerung des Lungengewichts im Vergleich mit einer Kontrollgruppe, der Kochsalzlösung eingeträufelt wurde, eingestuft werden. Der Lungenödembildung kann durch Vorbehandlung mit Glucocorticoiden, vorzugsweise durch örtliche Verabreichung als intratracheale Einträufelung oder als Inhalation, entgegengewirkt werden. Idealerweise sollte eine entzündungshemmende Wirkung nur an der Stelle der Glucocorticoidverabreichung in der Lunge enthalten werden, aber nicht in dem Rest des Körpers, da dies bei einer Langzeitbehandlung zu die Therapie beschränkenden systemischen Nebenwirkungen führen kann. Die Differenzierung zwischen Glucocorticoidwirkungen in dem behandelten Lungenbereich und außerhalb dieses Bereiches kann auf folgende Weise getestet werden. Sprague Dawley-Ratten (225g) wurden mit Äther leicht anästhesiert, und das Glucocorticoidtestpräparat (in Liposomen, in Kochsalzlösung suspendiert) wurde in einem Volumen von 0,5ml/kg in den linken Lungenflügel eingeträufelt. 2h später wurde eine Suspension von Sephadex (5mg/kg in einem Volumen von 1 mg/kg) in die Luftröhre gut oberhalb der Gabelung eingeträufelt, so daß die Suspension den linken wie auch den rechten Lungenflügel erreichte. 20 h später wurden die Ratten getötet, und die linken und rechten Lungenflügel wurden herausseziert und getrennt gewogen. Auch das Milzgewicht und die Körpergewichtszunahme während der 20 h wurden bestimmt. Kontrollgruppen erhielten Trägerstoff statt des Glucocorticoidpräparates und Kochsalzlösung anstelle von Sephadexsuspension, um das Gewicht von nicht mit Arnzeimittel behandeltem Sephadex-Ödem und das normale Lungengewicht sowie das normale Milzgewicht und die Körpergewichtszunahme zu bestimmen.
Wie oben festgestellt wurde, sollte ein ideales Glucocorticoidpräparat eine sehr hohe Glucocorticoidaktivität an der Stelle der Aufbringung in der Lunge, aber geringe Aktivität außerhalb dieses Bereiches haben. Daher sollte in dem gewählten Modell ein optimales Präparat das Ödem in dem örtlich vorbehandelten linken Lungenflügel mehr oder weniger vollständig blockieren, aber in dem rechten Lungenflügel viel geringere Aktivität und keine wesentliche Hemmwirkung auf das Milzgewicht und die Körpergewichtszunahme haben. Es wurde als wichtiger angesehen, einen hohen Grad an Trennung zwischen der örtlichen Aktivität (beispielshalber bei dem linken Lungenflügel) zu den anderen Aktivitäten zu ermitteln als eine hohe absolute Wirksamkeit (hohe Aktivität je Milligramm Arzneimittel) für die Wirkung in dem linken Lungenflügel zu finden. In dem verwendeten Testprotokoll wurden Dosen ausgewählt, die zu einer mehr oder weniger vollständigen Blockierung des Ödems im linken Lungenflügel führten, und bei diesen Dosen wurde das Ausmaß der anderen Aktivitäten eingestuft. Bei der ausgewählten Dosis wurden 7 bis 9 Ratten parallel zueinander getestet. Das Mittel ± s.e.m. wurde berechnet und mit dem Student's t-Test mit den Ergebnissen der entsprechenden Sephadex-Kontrollgruppe verglichen.
Die Ergebnisse der Vergleichsuntersuchungen sind in der Tabelle aufgeführt. Das pharmakologische Profil der neuen Verbindungen wurde mit dem von Budesonid (ausgewählt als ein herkömmliches Glucocorticoid mit gleicher örtlicher Aktivität, in Hautversuchen beurteilt) und mit jenen von Budesonid-21-valerat, Dexamethason-21-palmitat, Fluocinolon-acetonid-21-palmitat und Hydrocortison-21-palmitat (Verbindungen außerhalb des Erfindungsgedankens) verglichen. Budesonid, Budesonid-21-valerat und Hydrocortison-21-palmitat erfüllten nicht das Erfordernis einer sehr hohen örtlichen Aktivität (nur bis zu 38% Ödemverminderung in der linken Lunge). Dexamethason-21-palmitat und Fluocinolon-21-palmitat blockierten das linke Lungenödem vollständig, doch war dies mit einer hohen Aktivität in der anderen Lungenhälfte sowie mit einer wesentlichen Verminderung der Körpergewichtszunahme und des Milzgewichtes (Tabelle) verbunden. So hatte keines der untersuchten Präparate außerhalb des Erfindungsgedankens eine selektive Glucocorticoidaktivität für die Stelle der Aufbringung in der Lunge.
Die Präparate der neuen Verbindungen nach der Erfindung hatten eine viel selektivere Aktivität für die Aufbringungsstelle in der Lunge. Sie blockierten alle mehr oder weniger vollständig das Ödem der linken Lunge (mindestens 87% Schutz bei Beclomethason^i-palmitat-n-propionat). Dies war überraschenderweise mit nur geringer oder mäßiger Schutzaktivität in der anderen Lunge (maximal etwa 45% Schutz) und mit im wesentlichen kleiner merklichen Verminderung der Körpergewichtszunahme oder des Milzgewichtes verbunden.
Tabelle Hemmung im Vergleich mit der Kontrollgruppe linker rechter Milz Körpergewichtszu
Sephadex-Lungenödem Dosis Flügel Flügel nahme im Vergl. zu
nMol/kg 5(NS) der Kontrollgruppe
87* 47 7(NS)
Verbindung 3350 109* -5 4(NS) -3,1 (NS)
Verbindungen nach der Erfindung 335 100*** 37*** 3(NS) 0,2(NS)
Beclomethason-21-palmitat-17-propionat 335 104** 44 -1(NS) -1,4(NS)
Betamethason-21-palmitat 335 108*** 43* 8(NS) 1,0(NS)
Budesonid-21-palmitat 33,3 133*** 44 2,0(NS)
Dexamethason-21-palmitat-17-propionat 33,5 — -2,6(NS)
Flumethason-21-palmitat-17-propionat 38 30 -1 (NS)
Flunisolid-21-palmitat 335 21 22 — 1,6(NS)
Vergleichsverbindungen 355 127*** 109*** 15++ -0,8(NS)
Budesonid 355 117*** 95*** — -10,8***
Budesonid-21-valerat 100 -13 -7 -4,8**
Dexamethason-21-palmitat 335 -1 (NS)
Fluocinolonacetonid-21-palmitat
Hydrocortison-21-palmitat
NS = nichtwesentlich
- = nicht beobachtet

Claims (1)

  1. Erfindungsanspruch:
    Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates, insbesondere zur Verabreichung an die Atemwege, mit Liposomen in Kombination mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel,
    worin Q
    ' Q-OC-R
    1.
    CH2-
    CsO
    HO
    O=C
    CH. CH.
    CH«-
    O=C
    HO
    -OCOCH2CH3 - -CH,
    bedeutet und R1 eine gesättigte oder ungesättigte geradk"ettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 11 bis 19 Kohlenstoffatomen und RH, -COCH3, -COC2H5, -CO(CH2J2CH3 oder -CO(CH2J3CH3 bedeutet, oder einer Verbindung der
    allgemeinen Formel ^__ _^_ __ .
    CH200C(CH2)14CH3
    C1
    CH2CH2CH3
    in der Form eines Stereoisomerengemisches oder eines R- oder S-Epimeren in bezug auf die Orientierung der Substituenten am Kohlenstoffatom in der Stellung 20, gekennzeichnet dadurch, daß man
    a) wenigstens eine Verbindung der Formel I sowie ein Lecithin in einem organischen Lösungsmittel auflöst,
    b) das Lösungsmittel verdampft und so die Liposomen direkt in einer wäßrigen Atmosphäre erhält oder
    c) nach dem Eindampfen die Lipidschichten in einem wäßrigen Medium, mit oder ohne Lactose, dispergiert und
    d) die erhaltene Suspension schüttelt oder mit Ultraschall behandelt oder stattdessen
    e) die Liposomensuspension trocknet.
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