KR910008348B1 - 혈소판활성체인자(paf)의 길항작용을 하는 4-알킬-1,4-디히드로피리딘 화합물 - Google Patents

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싼토스 루이스
오르떼가 삘라르
쁘리에고 하이메
싼체스- 끄레스뽀 마리아노
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알떼르, 에세. 아.
데 후안 이그나시오 알론쏘 헨또프트
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Abstract

내용 없음.

Description

혈소판활성체인자(PAF)의 길항작용을 하는 4-알킬-1,4-디히드로피리딘 화합물
본 발명은 혈소판활성체인자(Platelet, Activator Factor : PAF- acethet)의 길항작용을 하는, 벤젠고리의 4위치에 알킬기를 갖는 1,4-디히드로피리딘을 함유하는 일련의 약학적 화합물에 관한 것으로 그것을 획득하는 방법에 관한 것이다. PAF-아세테르의 화학적구조는 1-0-헥사데실/옥타데실-2-아세틸-sn-글리세로-3-포스포콜린으로 밝혀졌다. 이 화합물은 인지질 오타코이드(autacoide)이며 여러형태의 세포, 인체조직, 동물실험등에 나타나는 염증성반응의 매우 강한 매개체이다.
이러한 세포는 주로 과립구, 호염기성, 호산구와 호중구, 조직대식세포와 말초혈관의 단핵세포, 혈소판, 소선상피세포, 내피세포와 신경조직들이다. PAF-아세테르는 혈소판응집과 분비의 강력한 유도인자이며 체순환의 강력한 혈압강하제이다. 이 효과는 말초혈관확장을 촉진시키는 그것의 능력 때문이지만 그것은 심근수축성의 감소와 관상류의 감소를 나타내므로, 그 작용은 폐와 심장순환에 영향을 미친다.
PAF-아세테르의 또 다른 효과는 히스타민보다 100배 적은 투여량으로 기관지협착을 일으키는 것이다. 결국, 그 전(pro)염증성작용은 리소조옴효소의 방출과 아라키돈산의 폭상(瀑狀)(cascade)활동으로 인해 수반된 호중구의 유착과 응집을 자극하는 능력에 기인하는 것이라고 지적되어야 한다. 동물실험을 행한 연구에서, PAF-아세테르는 단백질의 풍부한 혈장의 삼출(參出)과 백혈구의 유착을 증가시키는 혈관의 내피조직에 영향을 미친다는 것이 증명되었다. 이러한 데이타는 PAF-아세테르를 건강한 임상자의 피부에 주사한 실험에 의해서 확증되었다. PAF-아세테르는 심박도수(heart rate)의 혼란과 앞에 언급한 심장수축력의 감소를 유발할 수 있다.
간조직에 대해서 PAF-아세테르는 에피네피린과 글루카곤의 요구량보다 10, 000배 낮은 농도에서 당분해를 자극한다. 최근에는, 중차신경계, 생리적재생과 면역성조절에 대한 작용들이 설명되고 있다.이러한 사실들은, 여러가지 실험과 임상상태에서 생물학적 액체안의 PAF-아세테르존재의 증명과 동물실험과 임상연구에서 약리학적 길항체들의 사용으로 얻어진 결과와 함께 인간의 질병중 특정한 질병에 PAF-아세테르가 발병시키는 역할을 하고 있음을 나타낸다.
이러한 것을 기초로, 특별한 생합성억제제 또는 PAF-아세테르 효과의 억제제들이, 특히 성인들의 기관지천식, 알러지성폐염과 호흡기장애와 같은 폐질환에 새로운 형태의 치료제들이라 할 수 있고, 그 중 몇가지 PAF 길항체는 최초에 실시했던 임상시험에서 좋은 효과를 나타내었다. 마찬가지로, 일련의 PAF-아세테르 길항체들은 연구실험에서 아나필락시스(anaphylaxis), 과민성, 내독성쇼크(shock), 위궤양 등의 반응을 감소시키거나 제거시킨다. 완전한 병적상태에서 PAF-아세테르의 관여는 염증상태의 피부, 건선, 사구체신염 및 이식조직의 거부등과 같은 면역성알러지에 근거하였다.
PAF-아세테르수용체에 길항작용을 갖는 몇가지 화합물을 4가지 기본형으로 그룹을 만들면,
-PAF-아세테르(구조적 동족체)의 화학적구조 변경에 근거한 길항체
-PAF-아세테르의 자연산물과 그 유도체
-합성구조
-PAF-아세테르의 기존약품과 유도체, 예를 들어, 벤조디아체핀계열, 알러지약품류, 항염증성류,
Figure kpo00001
-아드레날린성약품류, 딜티아젬과 갈로파밀의 경우와 같은 몇몇 Ca++이온의 길항체는 PAF길항체 성질을 갖고 있지만, 모든 Ca++이온 통로차단제가 이러한 능력을 갖는 것은 아니다. 따라서, 니페디핀과 같은 1,4-디하이드로피리딘계는 단지 아주 약한 반응을 나타내는데, 왜냐하면 효과를 얻기 위해 요구되는 농도는 다른 세포에서 Ca++이온 흐름을 차단하는 농도보다 1, 000, 000배나 높고, 또 특별한 PAF-아세테르 길항체들의 농도보다 적어도 1, 000배 높아야 하기 때문이다. 놀랍게도, 고리의 4위치에 지방족을 가진 몇몇 4-디하이드로 피리딘계는 지금까지 알려지지 않은 강력한 PAF길항작용을 나타낸다.
그러므로, 본 발명의 목적은 활동성물질로 일반식 I의 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함하여 PAF길항작용을 하는 약학적 화합물이다.
Figure kpo00002
여기서, R은 C1-C4가 포화된 직쇄알킬기 또는 측쇄알킬기이고, R1은C1-C6가 포화된 직쇄알킬기 또는 측쇄알킬기로, 그것은 산소원자로 차단되거나, 또는 2-테트라히드로푸르푸릴기로 나타낼 수도 있다. R2는 C1-C4가 포착된 직쇄알킬기이거나 페닐기이다. 일반식 I에 포함된 화합물중, R=CH3, R1=CH3-CH2-, R2=페닐인 것은 참고문헌(KHIM, GETEROTSIKL, SOEDIN., 219(1982.))에 기술되어 있다.
일반식 I의 화합물들의 약리학적작용은 이하에 표시된 바와 같이 확증되어 있다. 화합물은 문헌에서 이미 알려진 방법에 따라 얻을 수 있다. 따라서, a) R과 R1이 상기한 바와 같이 정의된 식II의 화합물은
Figure kpo00003
R2가 상기한 바와 같이 정의된 식Ⅲ의 화합물과 반응하여 식I의 화합물은 만든다.
Figure kpo00004
b) R과 R2가 상기한 바와 같이 정의된 식 Ⅳ의 화합물은
Figure kpo00005
R1이 상기한 바와 같이 정의된 식Ⅴ의 화합물과 반응하여 식I의 화합물은 만든다.
Figure kpo00006
c) R1이 상기한 바와 같이 정의된 식Ⅵ의 화합물은
Figure kpo00007
R2가 상기한 바와 같이 정의된 식Ⅲ의 화합물 및 R가 상기한 바와 같이 정의된 Ⅶ의 화합물과 반응하여 식I의 화합물을 만든다.
Figure kpo00008
d) R2가 상기한 바와 같이 식Ⅷ는
Figure kpo00009
R1이 상기한 바와 같이 정의된 식Ⅴ의 화합물 및 R가 상기한 바와 같이 정의된 식Ⅶ의 화합물과 반응하여 식I의 화합물을 만든다.
e) R2가 상기한 바와 같이 정의된 식Ⅷ의 화합물은 R1이 상기한 바와 같이 정의된 식Ⅵ의 화합물 및 R가 상기한 바와 같이 정의된 식Ⅶ의 화합물과 암모니아존재하에서 식I의 화합물을 만든다.
본 발명은 또한 처리과정의 어떤단계에서 중간물질로서 획득할수 있는 화합물로부터 시작하여 처리과정의 나머지 단계가 실시되거나, 그 처리과정이 어떤 단계 또는 초기산물이 반응조건하에서 생성되거나 반응화합물이 연기형태로 존재할때 중단되는 처리과정에 따른 실시예에 관한 것이다. 획득된 디아스테레오이소머(diastereoisomers) 또는 에난티오머(enantiomers)의 혼합물은, 예를들어 분류재결정(fractionated recrystallization) 또는 크로마토그라피와 같은 공지의 방법이나, 비대칭유도반응 또는 미생물유기물을 사용하는 방법에 의해 구성성분의 여러가지 다른 물리화학적 성질때문에 분리될 수 있다. 공지이거나 신규인 초기화합물들은 결국 공지의 방법으로 획득될 수 있다.
식I의 화합물은 약학적으로 수용할 수 있는 부형제와 결합하여 적어도 식I의 화합물중 하나가 포함된 약학제제의 형태로 하여 경구적으로, 직장으로, 국소적으로, 비경구적으로 혹은 흡입으로 투여되는 약물로서 사용될 수 있다. 약학제제는 예를 들어 정제, 당의정, 캡슐제, 좌약제, 시럽제 또는 분무제의 형태로 제조될 수 있다. 물론 활성화합물의 양은 제제중량의 0.1-99%사이이고, 경구제제에서는 중량의 2-50%가 바람직하다. 활성물질의 일부복용량은 투여형태에 의해 결정되고 보통 25-100㎎ 사이가 경구적으로 투여되고, 투여량당 0.1-50㎎사이가 정맥주사용 또는 근육주사용으로 투여되고 활성산물의 0.1-0.5%를 포함하는 용액제는 흡입제로 사용되고 있다.
[예 1]
2-(에틸티오)에틸-2,6-디메틸-4-5메톡시카르보닐-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure kpo00010
120㎖의 에탄올에 28.54g(0.15몰)의 2-(에틸티오)에틸-아세틸아세테이트, 17.25g(0.15몰)의 메틸 3-아미노크로토네이트와 8.5㎖(6.61; 0.15몰)의 아세트알데히드를 넣어 만든 혼합물을 8시간동안 교반하면서 환류(reflux)하며 가열한다. 얻어진 용액을 -10℃로 냉각한후에, 미활색고체를 얻었다. 얻어진 고체의 융점은 84-86℃(에탄올에서 재결정)이고, 반응의 수율은 49%정도이다.
원소분석 : C15H23NO4S
이론치(%) : C; 57.48, H; 7.40, N; 4.47, S; 10.23
실험치(%) : C; 57.37, H; 7.61, N; 4.60, S; 10.34
I.R. 스팩트럼(KBr) v(㎝-1) : 3340, 3240, 2960, 1700, 1650, 1490, 1430, 1350, 1290, 1220, 1200, 1140, 1090, 1050, 770, 700
NMR스팩트럼(
Figure kpo00011
,CDCI3)p.p.m.= 6.3(1H,sa); 4.3(2H,t); 3.9~3.7(1H+3H,m+s); 2.9~2.4(2H+2H,t+s); 2.3(6H,s); 1.3(3H,t); 1(3H,d)
[예 2]
2-(메틸티오)에틸-2,6-디메틸-4-메틸-5-메톡시카르보닐-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure kpo00012
110㎖의 에틴올에 20g(0.11몰)의 2-(메틸티오)에틸-아세틸아세티이트, 13.70g(0.11몰)의 메틸-3-아미노크로토네이트와 6.42㎖(0.11몰)의 아세트알데히드를 넣어 만든 혼합물은 8시간동안 교반하면서 환류하며 가열한다. 앞의 용매 50㎖를 증발시켜서 얻어진 용액을 -10℃냉각한후에, 백색고체를 얻었다. 이 고체의 융점은 92-95℃(에탄올에서 재결정)이고 반응의 수율은 47%이다.
원소분석 : C14H21NO4S
이론치(%) : C; 56.17, H; 7.07, N; 4.68, S; 10.71
실험치(%) : C; 55.85, H; 7.36, N; 4.76, S; 11.03
I.R.스팩트럼 (KBr) v(㎝-1) : 3340, 2950, 2920, 1700, 1650, 1490, 1430, 1350, 1290, 1220, 1200, 1130, 1090, 1050, 980, 770, 700
NMR스팩트럼(
Figure kpo00013
,CDCI3)p.p.m.= 6.4(1H,sa); 4.3(2H,t); 3.8~3.6(1H+3H,m+s); 2.7(2H,t); 2.3(6H,s); 2.1(3H,s); 1(3H,d)
[예 3]
2,6-(메틸티오)에틸-2,6-디메틸-5-에톡시카르보닐-4-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure kpo00014
110㎖의 에탄올에 20g(0.11몰)의 2-(메틸티오)에틸-아세틸아세테이트, 14.66g(0.11몰)의 에틸-3-아미노크로토네이트와 6.4ml(5g; 0.11몰)의 아세트알데히드를 넣어 만든 혼합물을 8시간동안 교반하여 환류하며 가열하였다. 앞의 용매 50ml를 증발시켜 얻은 용액을 -10℃로 냉각시킨후에 미황색고체를 얻었다.이 고체의 융점은 87-90℃ 융점 87-90℃(물 : 에탄올이 70 : 30인 용액에서 재결정)이고 반응의 수율은 82%이다.
원소분석 : C15H23NO4S
이론치(%) : C; 57.48, H; 7.40, N; 4.47, S; 10.23
실험치(%) : C; 57.69, H; 7.48, N; 4.48, S; 10.37
I.R.스팩트럼 (KBr) v(㎝-1) : 3340, 2950, 2920, 1700, 1650, 1490, 1370, 1300, 1210, 1130, 1090, 1050, 980, 770, 690
NMR스팩트럼(
Figure kpo00015
,CDCI3)p.p.m.= 6.6(1H,sa); 4.4 to 3.7(5H,m); 2.8(2H,t); 2.3(6H,s); 2.2(3H,s); 1.3(3H,t); 1(3H,d)
[예 4]
2-(메틸티오)에틸-2,6-디메틸-5-에톡시카르보닐-4-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure kpo00016
110㎖의 에탄올에 20g(0.11몰)의 2-(메틸티오)에틸-아세틸아세테이트, 13.58g(0.11몰)의 에틸-3-아미노크로토네이트와 5.94ml(4.63; 0.11몰)의 아세트알데히드를 넣어 만든 혼합물을 8시간동안 교반하여 환류하며 가열하였다. 앞의 용매 50ml를 증발시켜 얻은 용액을 -10℃로 냉각시킨후에, 백색 고체를 얻었다. 이 고체의 융점은 83-85℃ (에틸 아세테이트에서 재결정)이고 반응의 수율은 53%이다.
원소분석 : C16H25NO4S
이론치(%) : C; 58.69, H; 7.70, N; 4.28, S; 9.79
실험치(%) : C; 57.51, H; 7.79, N; 4.66, S; 10.24
I.R.스팩트럼 (KBr) v(㎝-1) : 3380, 2980, 1710, 1650, 1490, 1380, 1300, 1220, 1140, 1100, 1060, 990, 780, 700
NMR스팩트럼(
Figure kpo00017
,CDCI3)p.p.m.= 6.5(1H,sa); 4.4~3.7(4H+4H,td-m); 2.6(2H+2H,t+t); 2.6(6H,s); 1.3(6H,t); 1(3H,d)
[예 5]
2-(메틸티오)에틸-2,6-디메틸-4-메틸-5-(2-메톡시-에톡시카르보닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure kpo00018
에탄올 60㎖에 10.5g(0.06몰)의 2-(메틸티오)에틸-3-아미크로토네이트와 11.16g(0.06몰)의 2-메톡시에틸-
Figure kpo00019
에틸리델아세틸아세티이트를 넣어 만든 혼합물을 12시간동안 교반하여 환류하며 가열하였다. 감압하에서 용매를 증발시키고, 20ml의 에틸아세테이트에 잔류물을 가열하여 용해시켜, 얻어진 용액을 증발시켜 얻은 용액을 5℃로 냉각한후, 고체를 얻었다. 이 고체의 융점은 58-60℃ (에탄올에서 재결정)이고 반응의 수율은 51%이다.
원소분석 : C16H25NO5S
이론치(%) : C; 55.96, H; 7.34, N; 4.08, S; 9.34
실험치(%) : C; 56.16, H; 7.65, N; 3.98, S; 9.68
I.R.스팩트럼 (KBr) v(㎝-1) : 3360, 2950, 1700, 1640, 1480, 1380, 1290, 1210, 1130, 1050, 980, 770, 690
NMR스팩트럼(
Figure kpo00020
,DMSO-D6)p.p.m.= 8.5(1H,sa); 4.2(4H,td); 3.8~3.4(3H,m); 3.3(3H,s); 2.7(2H,t); 2.2(6H,s); 2.1(3H,s); 0.9(3H,d)
[예 6]
2-(메틸티오)에틸-2,6-디메틸-4-에틸-5-에톡시카르보닐-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure kpo00021
에탄올 85㎖의 15g(0.09몰)의 2-(메틸티오)에틸-아세틸아세테이트, 10.99g(0.09몰)의 에틸-3-아미노크로토네이트와 6.5ml(4.94g; 0.09몰)의 프로피온 알데히드를 넣어 만든 혼합물을 10시간동안 교반하여 환류하며 가열하였다. 감압하에서 용매를 증발시킨후에, 잔류물을 에틸아세테이트 10ml에 가열용해하여 얻어진 용액을 -10℃로 냉각하였다. 이 방법으로 백색 고체를 얻었다. 이 고체의 융점은 96-98℃ (DMF-H2O에서 재결정)이고 반응의 수율은 65%이다.
원소분석 : C16H25NO4S
이론치(%) : C; 58.69, H; 7.70, N; 4.28, S; 9.79
실험치(%) : C; 58.94, H; 8.00, N; 4.21, S; 9.80
I.R. 스팩트럼 (KBr) v(㎝-1) : 3360, 3240, 2980, 2940, 2880, 1700, 1660, 1490, 1450, 1380, 1220, 1140, 1080, 1010, 890, 790, 770, 730
NMR스팩트럼(
Figure kpo00022
,CDCI3)p.p.m.= 6.9(1H,s); 4.4 to 3.8(5H,m); 2.7(2H,t); 2.3(6H,s); 2.2(3H,s); 1.3(5H,td); 0.8(3H,t)
[예 7]
2-(메틸티오)에틸-2,6-디메틸-5-에톡시카르보닐-4-n-프로필-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure kpo00023
무수에탄올 85㎖에 15g(0.09몰)의 2-(메틸티오)에틸-아세틸아세테이트, 10.99g(0.09몰)의 -에틸-3-아미노크로토네이트와 7.7ml(6.4g; 0.09몰)의 부틸알데히드를 넣어 만든 혼합물을 10시간동안 교반하여 환류하며 가열하였다. 감압하에서 용매 45ml를 증발시킨후에, 얻어진 용액을 -10℃로 냉각하였다. 이 방법으로 담황색 결정고체를 얻었으며, 이 고체의 융점은 94-96℃ (에탄올에서 재결정)이고 반응의 수율은 56%이다.
원소분석 : C17H27NO4S
이론치(%) : C; 59.80, H; 7.97, N; 4.10, S; 9.39
실험치(%) : C; 59.64, H; 8.02, N; 3.96, S; 9.35
I.R. 스팩트럼 (KBr) v(㎝-1) : 3340, 3250, 2960, 2920, 1710, 1660, 1500, 1380, 1300, 1220, 1150, 1090, 1010, 800, 740, 680
NMR스팩트럼(
Figure kpo00024
,CDCI3)p.p.m.= 6.5(1H,sa); 4.4~3.8(4H+1H,m); 2.7(2H,t); 2.3(6H,s); 1(3H,s); 1.4 to 0.6(10H,t+m)
[예 8]
2-(메틸티오)에틸-2,6-디메틸-5-에톡시시크르보닐-4-n-프로필-1,4 -디히드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure kpo00025
무수에탄올 80㎖에 15g(0.08몰)의 2-(메틸티오)에틸-아세틸아세테이트, 10.18g(0.08몰)의 -에틸-아세틸아세테이트, 10.18g(0.08몰)의 에틸-3-아미노크로토네이트와 7.2ml(5.69g; 0.08몰)의 부틸알데히드를 넣어 만든 혼합물을 10시간동안 교반하여 환류하며 가열하였다. 감압하에서 용매 40ml를 증발시켜 얻어진 용액을 -10℃로 냉각시킨후에 황색 결정고체를 얻었다, 이 고체의 융점은 68-70℃ 이고 반응의 수율은 62%이다.
원소분석 : C18H29NO4S
이론치(%) : C; 60.82, H; 8.22, N; 3.94, S; 9.02
실험치(%) : C; 60.92, H; 8.44, N; 4.03, S; 9.25
I.R. 스팩트럼 (KBr) v(㎝-1) : 3370, 2980, 2940, 1720, 1660, 1500, 1300, 1220, 1150, 1090, 1020, 800, 790, 740
NMR스팩트럼(
Figure kpo00026
,CDCI3)p.p.m.= 6.5(1H,sa); 4.4~3.8(4H+1H,m); 2.9~2.5(2H+2H,2t); 2.3(6H,s); 1.4~0.7(13H,t+m)
[예 9]
2-(페닐티오)에틸-2,6-디메틸-5-에톡시카르보닐-4-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure kpo00027
(A) 2-(페닐티오)에틸-아세틸아세테이트
50ml(57.30g; 0.37몰)의 2-히드록시에틸페닐-황화물과 80℃로 예열된 0.4ml의 트리에틸아민으로 만들어진 혼합물에 28.5ml(31.24g; 0.37몰)의 디켄틴을 한방울씩 가하면서 교반한다. 첨가율은 온도가 85-90℃ 사이에서 유지되도록 조정된다. 첨가가 완료되면, 반응혼합물을 90℃로 유지하면서 3시간동안 교반한다. 원하는 물질은 상기한 혼합물의 감압증류에 의해 유리되어 무색의 액체로 된다. 그것의 융점은 143-145℃/0.5Torr이고, 반응의 수율은 86%이다.
I.R. 스팩트럼 (NaCl) v(㎝-1) : 3060, 2950, 1750, 1720, 1650, 1580, 1480, 1440, 1360, 1320, 1150, 1020, 740, 690
NMR스팩트럼(
Figure kpo00028
,CDCI3)p.p.m.= 7.2(5H,m); 4.2(2H,t); 3.3(2H,s); 3.1(2H,t); 2.1(3H,s)
(B) 2-페닐티오)에틸-2,6-디메틸-5-에톡시카르보닐-4-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트.
45㎖의 에탄올에 105g(0.04몰)의 2-(페닐티오)에틸-아세틸아세테이트, 5.42g(0.04몰)의 -에틸-3-아미노크로토네이트와 2.4ml(1.85g; 0.04몰)의 아세트알데히드를 넣어 만든 혼합물을 10시간동안 교반하여 환류하며 가열하였다. 감압하에서 용매 25ml를 증발시켜 얻어진 용액을 -10℃로 냉각시킨후에, 황색 결정고체를 얻었다. 이 고체의 융점은 80-82℃ (에탄올에서 재결정)이고 반응의 수율은 49%이다.
원소분석 : C10H25NO4S
이론치(%) : C; 63.98, H; 6.71, N; 3.73, S; 8.54
실험치(%) : C; 64.15, H; 7.01, N; 3.77, S; 8.27
I.R. 스팩트럼 (KBr) v(㎝-1) : 3340, 2950, 1690, 1640, 1480, 1380, 1290, 1210, 1130, 1050, 770, 720, 680
NMR스팩트럼(
Figure kpo00029
,CDCI3)p.p.m.= 7.2(5H,m); 6.8(1H,sa); 4.4 to 3.8(4H+H,m); 3.2(2H,t); 2.2(6H,s); 1.0(3H,d)
[예 10]
2-(페닐티오)에틸2,6-디메틸-4-메틸-5-2(2-테트라히드로푸르푸닐옥시카르보닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure kpo00030
무수에탄올 60㎖에 15g(0.06몰)의 2-(페닐티오)에틸-아세틸아세테이트(예 9에 지시된 바와 같이 얻음), 3.6ml(2.77g; 0.06몰)의 아세트알데히드와 11.66g(0.06몰)의 2-테트라히드로푸르푸릴-3-아미노크로토네이트를 넣어 만든 혼합물을 12시간동안 교반하여 환류하며 가열하였다. 그후 얻어진 용액은 활성탄 : 적층토양의 비율이 1 : 1인 물질을 통과하여 정제되고, 감압하에서 용매 가 제거된다. 이와 같은 방법으로, 오일(oil)형태의 산물이 얻어진다. 반응의 수율은 65%이다.
I.R. 스팩트럼 (NaCl) v(㎝-1) : 3360, 3100, 2980, 2880, 1700, 1670, 1630, 1500, 1450, 1390, 1310, 1280, 1230, 1150, 1110, 1060, 1000, 780, 750, 700
NMR스팩트럼(
Figure kpo00031
,CDCI3)p.p.m.= 7.2(5H,m); 5.7 (1H,sa); 4.4~ 3.68(8H,m); 3.2(2H,t); 2.2(6H,s); 2~1.7(4H,m); 1.0(3H,d)
[예 11]
2-(페닐티오)에틸2,6-디메틸-5-이소프로프옥시카르보닐-4-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure kpo00032
무수에탄올 60㎖에 15g(0.06몰)의 2-(페닐티오)에틸-아세틸아세테이트(예 9에 지시된 바와 같이 얻음), 9.01g(0.06몰)의 이소프로필-3-아미노크로토네이트와 3.6ml(2.77g : 0.06몰)아세트알데이드를 넣어 만든 혼합물을 12시간동안 교반하여 환류하며 가열하였다. 그후 얻어진 용액은 활성탄 : 적층토양의 비율이 1 : 1인 물질을 통과하여 정제되고, 감압하에서 용매 가 제거된다. 이와 같은 방법으로, 담황색오일의 산물이 얻어진다. 반응의 수율은 67%이다.
I.R. 스팩트럼 (NaCl) v(㎝-1) : 3350, 3100, 2980, 1700, 1670, 1500, 1450, 1390, 1300, 1280, 1230, 1150, 1110, 1060, 780, 740, 700
NMR스팩트럼(
Figure kpo00033
,CDCI3)p.p.m.= 7.2(5H,m); 6.0 (1H,sa); 5.0(1H,h); 4.3(2H,t); 3.8(1H,c); 3.2(2H,t); 2.2(6H,s); 1.3(6H,d); 1.0(3H,d)
[예 12]
2-(페닐티오)에틸2,6-디메틸-4-메틸-5-메톡시카르보닐-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure kpo00034
무수에탄올 60㎖에 15g(0.06몰)의 2-(페닐티오)에틸-아세틸아세테이트(예 9에 지시된 바와 같이 얻음), 3.6ml(2.77g; 0.06몰)의 아세트알데히드와 7.25g(0.06몰)의 메틸-3-아미노크로토네이트를 넣어 만든 혼합물을 12시간동안 교반하여 환류하며 가열하였다. 그후, 용매는 감압하에서 증발되고 얻어진 오일은 컴럼(column) 크로마토그래피(흡착제 : 실리카겔 60, Merk 사제품 용리액 : 톨루엔/아세톤(9 : 1)에 의해 정제된다. 이 방법으로 백색고체를 얻었으며, 이고체의 융점은 69-71.5%이고 반응의 수율은 5 9%이다.
I.R. 스팩트럼 (KBr) v(㎝-1) : 3350, 2950, 1700, 1650, 1500, 1440, 1300, 1220, 1140, 1100, 1060, 780, 740, 700, 690
NMR스팩트럼(
Figure kpo00035
,CDCI3)p.p.m.= 7.2(5H,m); 6.3 (1H,sa); 4.3(2H,t); 3.9~3.6(1H+3H,m+s); 3.2(2H,t); 2.2(6H,s); 1.0(3H,d)
[약리학적 연구]
본 발명에 의한 화합물을 정제혈소판(washed platelet)의 응집(aggregation)과 방출반응에 대한 약리학적 연구와 마취된 위에 본 화합물을 적용하여 약리학적연구를 행한 결과를 이하에 설명한다. 먼저 정제혈소판의 응집에 대해 설명한다.
정제된 혈소판의 현탁액은 구연산-함수포도당액이 1 : 6(v : v)비율로 된 용액으로 항응고된 토끼(뉴질랜드산 백변종수컷)의 혈액으로부터 얻었다. PRP(Platelet Rich Plasma)는 혈액샘플을 10분동안 100×g로 원심분리하여 얻고, PRP를 4℃에서 15분동안 1800×g로 원심분리하여 혈소판현탁액을 얻었다. 그렇게하여 얻어진 결정소구(pellet)를 구연산, PGE1과 아피라제(apirase)를 함유하는 pH6.5인 타이로드완충액으로 정제하였다. 이렇게 정제된 혈소판은 마지막으로 Ca++이온 2mM 0.35%인 소의 혈청단백질(bovine albumin serum)을 부가한 헤페스-타이로드 완충액에서 재현탁된다. 혈소판의 최종농도는 300, 000혈소판/㎕로 조정되었다. 응집은 1100rpm으로 교반하면서 37℃에서 광응집계(lumi-aggregometer)(미국 펜실베니아주, 하벤톤, 크로노-로크회사 제품)를 사용하여 혼탁도로 측정되었다. 또한 이 연구는 5분동안 37℃에서 연구중인 화합물과 함께 예비배양된 PRP의 부분표본에서도 실시되었다. 길항체의 농도는 모든 경우에 10μM이었고, 응집은 최종 농도가 1.9×10-9M인 헤페스완충액/알부민 5μl로 희석된 L-PAF를 첨가하여 유도되었다. 그리고, 혈소판분비물은 페인만(Feinman)등에 의해 발표된 방법에 따라 ATP를 방출하는 루시페린/루시페라제 존재하에서 측정되었다. 마취된 위에 대한 연구는 펜로바르비탈(50mg/kg, 복강내에)로 마취된 수컷의 스프라그-돌리(Sprague-Daweley)쥐들을 사용하여 실시되었다.
PAF-아세테르(0.66㎍/kg)를 주사하고 3분후에 연구중인 화합물 5mg/kg을 정맥투여하고 평균혈압의 변화를 30분간 측정하였다. 상술한 약리학적 연구의 결과를 표 1, 표 2에 나타내었다.
[표 1]
Figure kpo00036
상기 데이타는 3번씩 실시된 6개 실험군의 평균치이다.
1-PAF의 농도는 1.92nM이다.
화합물의 농도는 모두 10μM이었다.
예비배양시간은 5분이었다.
[표 2]
Figure kpo00037
상기 데이터는 5개 실험군의 평균치이다.
정맥내로 투여된 화합물의 용량은 모두 5mg/kg이었다.
(*) 1-PAF(0.66g/kg)는 화합물의 정맥주사전 3분과 20분에 주사되었다.
(a) 1-PAF로 유도된 저혈압증가산물

Claims (1)

  1. 하기의 일반식(I)으로 표시되는 PAF 길항작용을 하는 4-알킬-1,4-디히드로피리딘화합물.
    Figure kpo00038
    (식중, R은 C1-C4포화직쇄 또는 측쇄알킬이고, R'은 산소원자에 의해 중단될 수 있는 C1-C6포화직쇄 또는 측색알킬기이거나 2-테트라히드로푸르푸릴기이며, R2는 전기한 일반식(I)에서 R가 메틸이고, R1이 에틸이며, R2가 페닐인 화합물을 제외하는 조건으로, C1-C4포화직쇄알킬기 또는 페닐기이다.
    2. 제1항에 있어서, a) 2-(에틸티오)-에틸-2,6-디메틸-4-메틸-5-메톡시카르보닐-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트와, b) 2-(메틸티오)에틸-2,6-디메틸-4-메틸-5-메톡시카르보닐-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트와, c) 2-(메틸티오)에틸-2,6-디메틸-5-에톡시카르보닐-4-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트와, d) 2-(에틸티오)-에틸-2,6-디메틸-에톡시카르보닐-4-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트와, e) 2-(메틸티오)에틸-2,6-디메틸-4-메틸-5-(2-메톡시에톡카르보닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트와, f) 2-(메틸티오)에틸-2,6-디메틸-4-에틸-5-에톡시카르보닐-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트와, g) 2-(메틸티오)에틸-2,6-디메틸-5-에톡시카르보닐-4-n-프로필-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이 h) 2-(에틸티오)에틸-2,6-디메틸-5-에톡시카르보닐-4-n-프로필-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트와, i) 2-(페닐티오)에틸-2,6-디메틸-4-메틸-5-(2-테트라히드로프트푸틸옥시카르보닐-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트와, j) 2-(페닐티오)에틸-2,6-디메틸-5-(2-이소프로폭시카르보닐-4-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트와, 2,6-(페닐티오)에틸-2.6-디메닐-4-메틸-5-메톡시카르보닐-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트중에서 선택된 PAF 길항작용을 하는 4-알킬-1,4-디히드로피리딘 화합물.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3801717C1 (ko) * 1988-01-21 1989-05-24 Alter S.A., Madrid, Es
US5843950A (en) * 1994-07-29 1998-12-01 Nikken Chemicals Co., Ltd. 1,4-dihydropyridine compound and pharmaceutical composition containing the same
WO1999025347A2 (en) 1997-11-14 1999-05-27 Neurosearch A/S Chemical compounds having ion channel blocking activity for the treatment of immune dysfunction
US6566359B1 (en) 2002-05-20 2003-05-20 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College 2,4,6-trimethyl-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid esters as neuroprotective drugs
US20180104251A1 (en) * 2015-03-09 2018-04-19 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Compositions and methods for the treatment of glioblastoma

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2747513A1 (de) * 1977-10-22 1979-05-03 Bayer Ag Dihydropyridine mit schwefelhaltigen estergruppierungen
US4761420A (en) * 1986-06-13 1988-08-02 Laboratoires Syntex S.A. Antihypertensive dihydropyridine derivatives
DE3801717C1 (ko) * 1988-01-21 1989-05-24 Alter S.A., Madrid, Es

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Publication number Publication date
ZA89519B (en) 1989-10-25
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JPH0742271B2 (ja) 1995-05-10
DE3801717C1 (ko) 1989-05-24
GR3006934T3 (ko) 1993-06-30
NO923489L (no) 1993-03-10
IE922412A1 (en) 1993-03-10
ES2052783T3 (es) 1994-07-16
CZ278692A3 (en) 1993-12-15
PT89494B (pt) 1994-03-31
ZA925692B (en) 1993-03-02
EP0325187A1 (en) 1989-07-26
FI924018A0 (fi) 1992-09-08
JPH01233273A (ja) 1989-09-19
IE890136L (en) 1989-07-21
PT89494A (pt) 1989-10-04
JPH05208958A (ja) 1993-08-20
MX9204642A (es) 1993-12-01
JPH0552827B2 (ko) 1993-08-06
BR9203580A (pt) 1993-04-13
EP0325187B1 (en) 1992-11-11
CA2074419A1 (en) 1993-03-10
NO923489D0 (no) 1992-09-08
DK25989D0 (da) 1989-01-20
PT100848A (pt) 1993-10-29
FI924018A (fi) 1993-03-10
PL295861A1 (en) 1993-05-04
HU9202873D0 (en) 1992-11-30
KR890011842A (ko) 1989-08-22
HUT65253A (en) 1994-05-02
AR248137A1 (es) 1995-06-30
DK25989A (da) 1989-07-22

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