JPH0742271B2 - Ｐａｆ−拮抗活性を有する１，４−ジヒドロピリジン類 - Google Patents
Ｐａｆ−拮抗活性を有する１，４−ジヒドロピリジン類Info
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- JPH0742271B2 JPH0742271B2 JP4228409A JP22840992A JPH0742271B2 JP H0742271 B2 JPH0742271 B2 JP H0742271B2 JP 4228409 A JP4228409 A JP 4228409A JP 22840992 A JP22840992 A JP 22840992A JP H0742271 B2 JPH0742271 B2 JP H0742271B2
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Description
【０００１】本発明は環の４位にアルキル基を有する
１，４−ジヒドロピリジン類を含み、血小板活性化因子
（ＰＡＦ）−「アセター」の拮抗活性を有する１連の医
薬化合物、及びそれらの方法又は処方に関する。なお、
ＰＡＦ−「アセター」とは、炎症及びアレルギー反応で
産生されるリン脂質メディエイターである、１−Ｏ−ヘ
キサデシル／オクタデシル−Ｓｎ−グリセロ−３−ホス
ホリルコリンのことである〔ジャーナル・オブ・メディ
カル・ケミストリィ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１９９
０、３３、３２０５−３２１０参照〕。
１，４−ジヒドロピリジン類を含み、血小板活性化因子
（ＰＡＦ）−「アセター」の拮抗活性を有する１連の医
薬化合物、及びそれらの方法又は処方に関する。なお、
ＰＡＦ−「アセター」とは、炎症及びアレルギー反応で
産生されるリン脂質メディエイターである、１−Ｏ−ヘ
キサデシル／オクタデシル−Ｓｎ−グリセロ−３−ホス
ホリルコリンのことである〔ジャーナル・オブ・メディ
カル・ケミストリィ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１９９
０、３３、３２０５−３２１０参照〕。
【０００２】
【従来の技術】環の４位に脂肪族基を有する幾つかの
１,４−ジヒドロピリジン類は、強いＰＡＦ−拮抗活性
を示すが今まで記載されていない(ドイツ特許ＤＥ３,８
０７,７１７、１９９１年５月２４日)
１,４−ジヒドロピリジン類は、強いＰＡＦ−拮抗活性
を示すが今まで記載されていない(ドイツ特許ＤＥ３,８
０７,７１７、１９９１年５月２４日)
【０００３】驚くべきことに、該環の３位の側鎖の変形
により、前述の特許に記載されたものよりも大きな特異
性、力及び効果のより長い期間を有するＰＡＦレシーバ
ーの拮抗活性を有する新しい分子に導かれる。
により、前述の特許に記載されたものよりも大きな特異
性、力及び効果のより長い期間を有するＰＡＦレシーバ
ーの拮抗活性を有する新しい分子に導かれる。
【０００４】ＰＡＦ−「アセター」の化学構造は１−Ｏ−
ヘキサデシル／オクトデシル−２−アセチル−Ｓn−グ
リセロ−３−ホスホコリンとして確認された。この化合
物はリン脂質オータコイド及び幾つかの型の細胞、ヒト
組織及び実験動物により遊離された一番高い有効な炎症
性反応の媒介物質である。これらの細胞は、主に末梢
血、血小板、腺上皮細胞、内皮細胞及びニューロン組織
の好塩基球、好エオジン及び好中球顆粒球、組織マクロ
ファージ、及び単核球である。ＰＡＦ−「アセター」は合
成凝集及び低血圧の強力なインジューサーである。この
効果は末梢血管拡張を促進する能力のためであるが、そ
れは、心臓収縮性及び冠流の減少を生ずるので肺循環及
び心臓に作用を及ぼす。ＰＡＦ−「アセター」の他の効果
はヒスタミンの１００倍も低い用量で気管支収縮を誘導
することである。ＰＡＦ−「アセター」、従ってＰＡＦ−
「アセター」拮抗物質は直接及び間接にリンパ球作用を調
節することも記載された。
ヘキサデシル／オクトデシル−２−アセチル−Ｓn−グ
リセロ−３−ホスホコリンとして確認された。この化合
物はリン脂質オータコイド及び幾つかの型の細胞、ヒト
組織及び実験動物により遊離された一番高い有効な炎症
性反応の媒介物質である。これらの細胞は、主に末梢
血、血小板、腺上皮細胞、内皮細胞及びニューロン組織
の好塩基球、好エオジン及び好中球顆粒球、組織マクロ
ファージ、及び単核球である。ＰＡＦ−「アセター」は合
成凝集及び低血圧の強力なインジューサーである。この
効果は末梢血管拡張を促進する能力のためであるが、そ
れは、心臓収縮性及び冠流の減少を生ずるので肺循環及
び心臓に作用を及ぼす。ＰＡＦ−「アセター」の他の効果
はヒスタミンの１００倍も低い用量で気管支収縮を誘導
することである。ＰＡＦ−「アセター」、従ってＰＡＦ−
「アセター」拮抗物質は直接及び間接にリンパ球作用を調
節することも記載された。
【０００５】全てのこれら効果のため、ＰＡＦは免疫及
び炎症疾患の主な伝達物質として記載された。
び炎症疾患の主な伝達物質として記載された。
【０００６】この点から、生合成の阻子因子及び／又は
ＰＡＦ−「アセター」の効果は、特に気管支喘息、アレル
ギー性肺炎及び大人の吸収性苦痛のような特に肺の疾病
において、新しいクラスの治療剤を表わし、そこである
ＰＡＦ−「アセター」拮抗剤はアナフィラキシー反応及び
過敏症、エンドトキシンショック及び胃潰瘍を減少し又
は、終らせた。又、ＰＡＦ−「アセター」の関係は、炎症
進行、乾癬、糸球体腎炎及び移植拒絶のような免疫アレ
ルギー性質の一連の病理状態で証明された。
ＰＡＦ−「アセター」の効果は、特に気管支喘息、アレル
ギー性肺炎及び大人の吸収性苦痛のような特に肺の疾病
において、新しいクラスの治療剤を表わし、そこである
ＰＡＦ−「アセター」拮抗剤はアナフィラキシー反応及び
過敏症、エンドトキシンショック及び胃潰瘍を減少し又
は、終らせた。又、ＰＡＦ−「アセター」の関係は、炎症
進行、乾癬、糸球体腎炎及び移植拒絶のような免疫アレ
ルギー性質の一連の病理状態で証明された。
【０００７】あるＣa＋＋拮抗剤も、ジルチアゼン及び
ガロパミルとの場合のようにＰＡＦ拮抗性質を表わす。
しかしながら、全てのＣa＋＋チャネル遮断剤がこの活
性を有するものではない。従ってニフェジピナのような
１,４−ジヒドロピリジン類は、効果を得るのに必要な
濃度が他の細胞におけるカルシウム流を阻害しているも
のより１,０００,０００倍高く、ＰＡＦ−「アセター」の
特異的拮抗剤より少くとも１,０００倍大きいので、非
常に弱い活性しか示さない。
ガロパミルとの場合のようにＰＡＦ拮抗性質を表わす。
しかしながら、全てのＣa＋＋チャネル遮断剤がこの活
性を有するものではない。従ってニフェジピナのような
１,４−ジヒドロピリジン類は、効果を得るのに必要な
濃度が他の細胞におけるカルシウム流を阻害しているも
のより１,０００,０００倍高く、ＰＡＦ−「アセター」の
特異的拮抗剤より少くとも１,０００倍大きいので、非
常に弱い活性しか示さない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題、課題を解決するための
手段】従って、本発明は、ＰＡＦ−「アセター」の拮抗
活性を有する式（Ｉ）の一連の新規１，４−ジヒドロピ
リジン類、それらを含む医薬組成物及びそれらの製造方
法に関する。 ☆
手段】従って、本発明は、ＰＡＦ−「アセター」の拮抗
活性を有する式（Ｉ）の一連の新規１，４−ジヒドロピ
リジン類、それらを含む医薬組成物及びそれらの製造方
法に関する。 ☆
【化８】 式中、 Ｒはメチル又はエチルのようなＣ１−Ｃ２の飽和アルキ
ル基である。Ｒ’はＣ１−Ｃ１６の直鎖状、分枝鎖状又
は環式の飽和又は不飽和の炭化水素基、例えばメチル、
エチル、イソプロピル、第三ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ
−ヘキサデシル、アリル、１−ウンデセニル及びシンナ
ミルである。それは又、２−メトキシエチル、又はテト
ラヒドロフルフリルのように酸素原子で中断でき、又、
２−（Ｎ−モルホリン）エチル基を表わすこともでき
る。ｎは数であり、２及び３であることができる。Ｘは
酸素原子（Ｏ）、又はイオウ（Ｓ）又はＳＯ２基を示
す。Ａｒは芳香族基、例えばフェニルを示す、ただしＸ
＝Ｓ及びｎ＝２を有する化合物を除く。それは又、置換
フェニル基、例えば４−ニトロフェニル、４−アセチル
−アミノフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジク
ロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェ
ニル、３−ジメチル−アミノフェニル、４−ビフェニ
ル、４−フェノキシフェニル、４−ベンゾフェニル、４
−ベンジルオキシフェニルを示す。それは又、１−ナフ
チル及び２−ナフチル基を示す。
ル基である。Ｒ’はＣ１−Ｃ１６の直鎖状、分枝鎖状又
は環式の飽和又は不飽和の炭化水素基、例えばメチル、
エチル、イソプロピル、第三ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ
−ヘキサデシル、アリル、１−ウンデセニル及びシンナ
ミルである。それは又、２−メトキシエチル、又はテト
ラヒドロフルフリルのように酸素原子で中断でき、又、
２−（Ｎ−モルホリン）エチル基を表わすこともでき
る。ｎは数であり、２及び３であることができる。Ｘは
酸素原子（Ｏ）、又はイオウ（Ｓ）又はＳＯ２基を示
す。Ａｒは芳香族基、例えばフェニルを示す、ただしＸ
＝Ｓ及びｎ＝２を有する化合物を除く。それは又、置換
フェニル基、例えば４−ニトロフェニル、４−アセチル
−アミノフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジク
ロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェ
ニル、３−ジメチル−アミノフェニル、４−ビフェニ
ル、４−フェノキシフェニル、４−ベンゾフェニル、４
−ベンジルオキシフェニルを示す。それは又、１−ナフ
チル及び２−ナフチル基を示す。
【０００９】式(I)の化合物の薬理学的活性は、後に示
すように確立された。
すように確立された。
【００１０】化合物は文献に既に記載された既知の方法
を用いて得ることができる。 方法Ａ、式(II)
を用いて得ることができる。 方法Ａ、式(II)
【化９】 (式中、Ｒ'は上記で定義した)の化合物を、式(II)の化
合物
合物
【化１０】 Ｈ3Ｃ−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯＯ−(ＣＨ2)n−Ｘ−Ａr (式中、n、Ｘ及びＡrは既に定義した)及び式(IV)
【化１１】Ｒ−ＣＨＯ (式中、Ｒは上で定義した)のアルデヒドを反応させて、
式(I)の化合物を得る。又は 方法Ｂ 式(V)
式(I)の化合物を得る。又は 方法Ｂ 式(V)
【化１２】Ｈ3Ｃ−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯＯ−Ｒ' (式中、Ｒ'は上で定義した)の化合物を式(VI)
【化１３】 (式中、n、Ｘ及びＡrは既に定義した)の化合物と式(IV)
【化１４】Ｒ−ＣＨＯ (式中、Ｒは、既に定義した)のアルデヒドと反応させ
て、式(I)の化合物を得るか又は 方法Ｃ 式(VII)
て、式(I)の化合物を得るか又は 方法Ｃ 式(VII)
【化１５】 (式中、Ｒ及びＲ'は上で定義した)の化合物を式(VI)(式
中、n、Ｘ及びＡrは上で記載した)の化合物を反応させ
て式(I)の化合物を得る。
中、n、Ｘ及びＡrは上で記載した)の化合物を反応させ
て式(I)の化合物を得る。
【００１１】本発明は又、方法のどの段階における中間
体として得られうる化合物から出発し、とどまる方法段
階は完了しているか又は、方法はどの段階でも中断され
又は、出発生成物が反応条件下で造られるか又は反応物
がその塩として存在する方法に関する。
体として得られうる化合物から出発し、とどまる方法段
階は完了しているか又は、方法はどの段階でも中断され
又は、出発生成物が反応条件下で造られるか又は反応物
がその塩として存在する方法に関する。
【００１２】得られたジアステレオマ異性体又は鏡像体
の混合物は、既知の方法、例えば分別再結晶及び／又は
クロマトグラフィ、不斉誘導により又は微生物の使用に
より化合物の異なる物理化学性質のおかげで分離でき
る。
の混合物は、既知の方法、例えば分別再結晶及び／又は
クロマトグラフィ、不斉誘導により又は微生物の使用に
より化合物の異なる物理化学性質のおかげで分離でき
る。
【００１３】出発化合物は既知であるか、新規の場合は
以下の既知方法で得ることができる。
以下の既知方法で得ることができる。
【００１４】新規化合物は、製薬上許容しうる賦形剤と
の組合せで式(I)の化合物の一つを含む医薬調製品とし
て経口的に、非経口的に又は、直腸から投与されるべき
薬物として用いることができる。医薬調製品は、錠剤ピ
ル、カプセル、注射剤、座薬又はシロップのような溶液
形として示すことができる。通常活性化合物の量は調製
品の重量の０.１と９９％の間、好ましくは経口調製品
の重量の２と５０％の間である。
の組合せで式(I)の化合物の一つを含む医薬調製品とし
て経口的に、非経口的に又は、直腸から投与されるべき
薬物として用いることができる。医薬調製品は、錠剤ピ
ル、カプセル、注射剤、座薬又はシロップのような溶液
形として示すことができる。通常活性化合物の量は調製
品の重量の０.１と９９％の間、好ましくは経口調製品
の重量の２と５０％の間である。
【００１５】活性物質の１日の用量は投与型体による。
一般に５０−１００mg／日が経口投与される。
一般に５０−１００mg／日が経口投与される。
【００１６】以下の実施例は本発明を示すが如何なる方
法においても全く、限定するものではない。
法においても全く、限定するものではない。
【００１７】実施例１(方法Ａ) ５−メトキシカルボニル−２,４,６−トリメチル−１,
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸３−(４−クロ
ロフェニルチオ)プロピルの製造。 ４０mlの無水エタノール中、９g(０.０３モル)の３−
(４−クロロフェニルチオ)プロピル、アセチルアセター
ト、３.５６g(０.０３モル)の３−アミノクロトン酸メ
チル及び１.９ml(１.４９g、０.０３４モル)のアセトア
ルデヒドからなる溶液を７時間攪拌下に還流する。その
時間の後、溶媒を減圧下に蒸発させて得られる残査を沸
騰した１５mlの酢酸エチルに溶解する。得られる溶液を
室温で攪拌し、その後−１０℃に冷却する。得られる固
体をメタノール中で再結晶して、融点＝９９−１０１℃
の黄色固体を最終的に得る。反応の収率は６８％であ
る。
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸３−(４−クロ
ロフェニルチオ)プロピルの製造。 ４０mlの無水エタノール中、９g(０.０３モル)の３−
(４−クロロフェニルチオ)プロピル、アセチルアセター
ト、３.５６g(０.０３モル)の３−アミノクロトン酸メ
チル及び１.９ml(１.４９g、０.０３４モル)のアセトア
ルデヒドからなる溶液を７時間攪拌下に還流する。その
時間の後、溶媒を減圧下に蒸発させて得られる残査を沸
騰した１５mlの酢酸エチルに溶解する。得られる溶液を
室温で攪拌し、その後−１０℃に冷却する。得られる固
体をメタノール中で再結晶して、融点＝９９−１０１℃
の黄色固体を最終的に得る。反応の収率は６８％であ
る。
【００１８】実施例２(方法Ａ) ５−メトキシカルボニル−２,４,６−トリメチル−１,
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸２−(４−メチ
ルフェニルスルホニル)エチルの製造 ３０mlの無水エタノール中８.５g(０.０３モル)の２−
(４−メチルフェニルスルホニル)エチルアセチルアセタ
ート、３.４５g(０.０３モル)の３−アミノクロトン酸
メチル及び１.６７ml(０.０３モル)のアセトアルデヒド
からなる溶液を加熱して８時間攪拌下に還流する。その
時間の後、溶媒を減圧下に蒸発して得られる残査を１０
mlの沸騰メタノールに溶解する。最後に得られる溶液を
０℃で攪拌し、得られた固体をメタノールから再結晶し
て融点＝９６−１００℃の白色固体を得る。反応の収率
は４５％である。
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸２−(４−メチ
ルフェニルスルホニル)エチルの製造 ３０mlの無水エタノール中８.５g(０.０３モル)の２−
(４−メチルフェニルスルホニル)エチルアセチルアセタ
ート、３.４５g(０.０３モル)の３−アミノクロトン酸
メチル及び１.６７ml(０.０３モル)のアセトアルデヒド
からなる溶液を加熱して８時間攪拌下に還流する。その
時間の後、溶媒を減圧下に蒸発して得られる残査を１０
mlの沸騰メタノールに溶解する。最後に得られる溶液を
０℃で攪拌し、得られた固体をメタノールから再結晶し
て融点＝９６−１００℃の白色固体を得る。反応の収率
は４５％である。
【００１９】実施例３(方法Ａ) ５−メトキシカルボニル−２,４,６−トリメチル−１,
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸３−(４−フェ
ニルフェノキシ)プロピルの製造 ３５mlの無水エタノール中１０.９g(０.０３５モル)の
３−(４−フェニルフェノキシ)プロピルアセチルアセタ
ート、４g(０.０３５モル)の３−アミノクロトン酸メチ
ル及び１.９５ml(０.３５モル)のアセトアルデヒドから
なる溶液を８時間攪拌下に加熱還流する。その時間の
後、２０mlの溶媒を減圧下に蒸発し、得られる溶液を残
して室温で冷却する。この方法で固体を得て、アセトニ
トリルから再結晶し、融点＝１３３−５℃の白色固体を
最終的に得る。反応の収率は７４％である。
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸３−(４−フェ
ニルフェノキシ)プロピルの製造 ３５mlの無水エタノール中１０.９g(０.０３５モル)の
３−(４−フェニルフェノキシ)プロピルアセチルアセタ
ート、４g(０.０３５モル)の３−アミノクロトン酸メチ
ル及び１.９５ml(０.３５モル)のアセトアルデヒドから
なる溶液を８時間攪拌下に加熱還流する。その時間の
後、２０mlの溶媒を減圧下に蒸発し、得られる溶液を残
して室温で冷却する。この方法で固体を得て、アセトニ
トリルから再結晶し、融点＝１３３−５℃の白色固体を
最終的に得る。反応の収率は７４％である。
【００２０】実施例４(方法Ａ) ５−メトキシカルボニル−２,４,６−トリメチル−１,
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸３−(４−メチ
ルフェニルチオ)プロピルの製造 ４５mlの無水エタノール中９g(０.０３４モル)の３−
(４−メチルフェニルチオ)プロピルアセチルアセター
ト、３.９１g(０.０３４モル)の３−アミノクロトン酸
メチル及び２.２６ml(１.７６g、０.０４０モル)のアセ
トアルデヒドからなる溶液を７時間攪拌下に加熱還流す
る。その時間の後、溶媒を減圧下に蒸発して得られる残
査を１０mlの沸騰イソプロピルエーテルに溶解する。し
かるのち得られる溶液を生成物が完全に凝固するまで室
温で攪拌する。最後に得られる固体をイソプロピルエー
テル中で再結晶して融点＝８０−２℃の固体を得る。反
応の収率は４９％である。
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸３−(４−メチ
ルフェニルチオ)プロピルの製造 ４５mlの無水エタノール中９g(０.０３４モル)の３−
(４−メチルフェニルチオ)プロピルアセチルアセター
ト、３.９１g(０.０３４モル)の３−アミノクロトン酸
メチル及び２.２６ml(１.７６g、０.０４０モル)のアセ
トアルデヒドからなる溶液を７時間攪拌下に加熱還流す
る。その時間の後、溶媒を減圧下に蒸発して得られる残
査を１０mlの沸騰イソプロピルエーテルに溶解する。し
かるのち得られる溶液を生成物が完全に凝固するまで室
温で攪拌する。最後に得られる固体をイソプロピルエー
テル中で再結晶して融点＝８０−２℃の固体を得る。反
応の収率は４９％である。
【００２１】実施例５(方法Ａ) ５−メトキシカルボニル−２,４,６−トリメチル−１,
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸２−(フェニル
スルフォニル)エチルの製造 １１０mlの無水エタノール中、３０g(０.１１モル)の２
−(フェニルスルフォニル)エチルアセチルアセタート、
１２.７８g(０.１１モル)の３−アミノクロトン酸メチ
ル及び６.５ml(５.０７g、０.１２モル)のアセトアルデ
ヒドの混合物を８時間攪拌しながら加熱還流する。その
時間の後、溶媒を減圧下に蒸発して得られる残査を２５
mlの沸騰ジイソプロピルエーテルに溶解する。然るの
ち、得られる溶液を１夜−１０℃に冷却する。この方法
で黄色固体が得られ、これをn−ヘキサン／酢酸エチル
から再結晶し、収率７５％の融点＝１１８−２０℃の生
成物を最終的に得る。
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸２−(フェニル
スルフォニル)エチルの製造 １１０mlの無水エタノール中、３０g(０.１１モル)の２
−(フェニルスルフォニル)エチルアセチルアセタート、
１２.７８g(０.１１モル)の３−アミノクロトン酸メチ
ル及び６.５ml(５.０７g、０.１２モル)のアセトアルデ
ヒドの混合物を８時間攪拌しながら加熱還流する。その
時間の後、溶媒を減圧下に蒸発して得られる残査を２５
mlの沸騰ジイソプロピルエーテルに溶解する。然るの
ち、得られる溶液を１夜−１０℃に冷却する。この方法
で黄色固体が得られ、これをn−ヘキサン／酢酸エチル
から再結晶し、収率７５％の融点＝１１８−２０℃の生
成物を最終的に得る。
【００２２】実施例６−１５１(方法Ａ) 第１表の化合物を前述の実施例１−５に示したと同様の
方法で製造した。
方法で製造した。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】 a＝再結晶溶媒、c＝メタノール、d＝エタノール、e＝イ
ソプロパノール、f＝ジイソプロピルエーテル、g＝酢酸
エチル、i＝アセトニトリル、j＝n−ヘキサン／酢酸エ
チル(１:１)、ll＝酢酸エチル／エタノール(１:１)、n
＝エタノール／水(２.５:１)、n＝n−ヘキサン／酢酸エ
チル(２:１) k＝ＭＰＬＣによる精製 b＝再結晶生成物に関する Ｋ＝ＫＥＹＳ,Ｍ＝Ｎ−モルホリン、ＴＨＦ＝２−テト
ラヒドロフルフリル
ソプロパノール、f＝ジイソプロピルエーテル、g＝酢酸
エチル、i＝アセトニトリル、j＝n−ヘキサン／酢酸エ
チル(１:１)、ll＝酢酸エチル／エタノール(１:１)、n
＝エタノール／水(２.５:１)、n＝n−ヘキサン／酢酸エ
チル(２:１) k＝ＭＰＬＣによる精製 b＝再結晶生成物に関する Ｋ＝ＫＥＹＳ,Ｍ＝Ｎ−モルホリン、ＴＨＦ＝２−テト
ラヒドロフルフリル
【００２３】実施例１５２(方法Ｂ) ５−エトキシカルボニル−２,４,６−トリメチル−１,
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸３−(２−ナフ
チルオキシ)プロピルの製造 ３０mlの無水エタノール中８.５g(０.０３モル)の３−
アミノクロトン酸３−(２−ナフチルオキシ)プロピル、
３.８２ml(０.０３モル)のエチルアセチルアセタート及
び１.６７ml(０.０３モル)のアセトアルデヒドからなる
溶液を８時間攪拌下に加熱還流する。その時間ののち、
１５mlの溶媒を減圧下に蒸発し、得られる混合物を０℃
で攪拌し、(エタノールから再結晶)融点＝９４−７℃の
白色固体を得る。反応の収率は４０％である。
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸３−(２−ナフ
チルオキシ)プロピルの製造 ３０mlの無水エタノール中８.５g(０.０３モル)の３−
アミノクロトン酸３−(２−ナフチルオキシ)プロピル、
３.８２ml(０.０３モル)のエチルアセチルアセタート及
び１.６７ml(０.０３モル)のアセトアルデヒドからなる
溶液を８時間攪拌下に加熱還流する。その時間ののち、
１５mlの溶媒を減圧下に蒸発し、得られる混合物を０℃
で攪拌し、(エタノールから再結晶)融点＝９４−７℃の
白色固体を得る。反応の収率は４０％である。
【００２４】実施例１５３(方法Ｂ) ５−イソプロポキシカルボニル−２,４,６−トリメチル
−１,４−ジヒドロピリジン−８−カルボン酸３−(４−
ニトロフェニルチオ)プロピルの製造 ４５mlの無水エタノール中、９g(０.０３モル)の３−ア
ミノクロトン酸３−(４−ニトロフェニルチオ)プロピ
ル、５.０４g(０.０３モル)のイソプロピルアセチルア
セタート及び２.１ml(１.５８g、０.０３６モル)のアセ
トアルデヒドからなる溶液を７時間攪拌下に加熱還流す
る。その時間ののち溶媒を減圧下に蒸発して残査を１６
mlの沸騰酢酸エチル／n−ヘキサン(１:１)に溶解する。
最後に、得られる混合物を−１０℃に冷却し、融点＝８
０−２℃の固体を得る。反応の収率は４２％である。
−１,４−ジヒドロピリジン−８−カルボン酸３−(４−
ニトロフェニルチオ)プロピルの製造 ４５mlの無水エタノール中、９g(０.０３モル)の３−ア
ミノクロトン酸３−(４−ニトロフェニルチオ)プロピ
ル、５.０４g(０.０３モル)のイソプロピルアセチルア
セタート及び２.１ml(１.５８g、０.０３６モル)のアセ
トアルデヒドからなる溶液を７時間攪拌下に加熱還流す
る。その時間ののち溶媒を減圧下に蒸発して残査を１６
mlの沸騰酢酸エチル／n−ヘキサン(１:１)に溶解する。
最後に、得られる混合物を−１０℃に冷却し、融点＝８
０−２℃の固体を得る。反応の収率は４２％である。
【００２５】実施例１５４−１６２(方法Ｂ) 表２の化合物を実施例１５２及び１５３に示したと同様
の方法で得た。
の方法で得た。
【表６】 a＝最結晶溶媒、b＝最結晶生成物に関する、c＝メタノ
ール、d＝エタノール、j＝ヘキサン／酢酸エチル(１:
１)
ール、d＝エタノール、j＝ヘキサン／酢酸エチル(１:
１)
【００２６】実施例１６３(方法Ｃ) ５−メトキシカルボニル−２,４,６−トリメチル−１,
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸３−(フェニル
チオ)プロピルの製造 ３５mlの無水エタノール中、５g(０.０３５モル)のメチ
ル２−アセチル−２−アデノマート及び８.８g(０.０３
５モル)の３−アミノクロトン酸３−(フェニルチオ)プ
ロピルよりなる溶液を１０時間攪拌下に加熱還流する。
その時間ののち溶媒を減圧下に蒸発して得られる残査を
１０mlの沸騰n−ヘキサン／酢酸エチル(１:１)に溶解す
る。最後に、得られる溶液を−１０℃に冷却し、４５％
の収率で、融点＝８１−２℃(n−ヘキサン／酢酸エチル
(１:１)により再結晶)の白色固体を得る。
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸３−(フェニル
チオ)プロピルの製造 ３５mlの無水エタノール中、５g(０.０３５モル)のメチ
ル２−アセチル−２−アデノマート及び８.８g(０.０３
５モル)の３−アミノクロトン酸３−(フェニルチオ)プ
ロピルよりなる溶液を１０時間攪拌下に加熱還流する。
その時間ののち溶媒を減圧下に蒸発して得られる残査を
１０mlの沸騰n−ヘキサン／酢酸エチル(１:１)に溶解す
る。最後に、得られる溶液を−１０℃に冷却し、４５％
の収率で、融点＝８１−２℃(n−ヘキサン／酢酸エチル
(１:１)により再結晶)の白色固体を得る。
【００２７】実施例１６４(方法Ｃ) 2,６−ジメチル−４−エチル−５−メトキシカルボニル
−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸３−(４−
クロロフェニルチオ)プロピルの製造 ４５mlの無水エタノール中、９g(０.０３モル)の３−ア
ミノクロトン酸３−(４−クロロフェニルチオ)プロピル
及び４.９５g(０.０３１モル)のメチル２−アセチル−
２−ペンテノアートからなる溶液を７時間攪拌下に加熱
還流する。その時間ののち反応混合物を−１０℃に冷却
し、融点＝１０２−４℃(エタノールより再結晶)の固体
を結晶化する。反応の収率は５０％である。
−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸３−(４−
クロロフェニルチオ)プロピルの製造 ４５mlの無水エタノール中、９g(０.０３モル)の３−ア
ミノクロトン酸３−(４−クロロフェニルチオ)プロピル
及び４.９５g(０.０３１モル)のメチル２−アセチル−
２−ペンテノアートからなる溶液を７時間攪拌下に加熱
還流する。その時間ののち反応混合物を−１０℃に冷却
し、融点＝１０２−４℃(エタノールより再結晶)の固体
を結晶化する。反応の収率は５０％である。
【００２８】実施例１６５(方法Ｃ) ２,６−ジメチル−４−エチル−５−エトキシカルボニ
ル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸３−(４
−クロロフェニルチオ)プロピルの製造 ４５mlの無水エタノール中、９g(０.０３１モル)の３−
アミノクロトン酸３−(４−クロロフェニルチオ)プロピ
ル及び５.４g(０.０３１モル)のエチルアセチル−２−
ペンテノアートからなる混合物を７時間加熱還流する。
その時間ののち、溶媒を減圧下に蒸発し、得られる残査
を１０mlの沸騰ジイソプロピルエーテルに溶解する。続
いてこうして得られる溶液を生成物が完全に固化するま
で室温で攪拌する。この方法で６９％の収率で、融点８
３−６℃(ジイソプロピルエーテルから再結晶)の固体が
得られる。
ル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸３−(４
−クロロフェニルチオ)プロピルの製造 ４５mlの無水エタノール中、９g(０.０３１モル)の３−
アミノクロトン酸３−(４−クロロフェニルチオ)プロピ
ル及び５.４g(０.０３１モル)のエチルアセチル−２−
ペンテノアートからなる混合物を７時間加熱還流する。
その時間ののち、溶媒を減圧下に蒸発し、得られる残査
を１０mlの沸騰ジイソプロピルエーテルに溶解する。続
いてこうして得られる溶液を生成物が完全に固化するま
で室温で攪拌する。この方法で６９％の収率で、融点８
３−６℃(ジイソプロピルエーテルから再結晶)の固体が
得られる。
【００２９】実施例１６６−１７２(方法Ｃ) 表３の化合物を実施例１６３−１６５に示したと同様の
方法で得た。
方法で得た。
【表７】 a＝最結晶溶媒、b＝最結晶生成物に関する、f＝ジイソ
プロピルエーテル、j＝ヘキサン／酢酸エチル(１:１)
プロピルエーテル、j＝ヘキサン／酢酸エチル(１:１)
【００３０】薬理学的研究 洗浄血小板との研究:凝集 洗浄血小板の懸濁液をウサギ血液(雄、白色、ニュージ
ーランド)から得、クエン酸クエン酸塩／デキストロー
スナトリウムの溶液と１:６(Ｖ:Ｖ)の比で抗凝固した。
血小板に富んだ血漿(ＰＲＰ)を血液資料を１００×g１
０分で遠心することにより得、ＰＲＰを１.８００×gで
１５分間４℃で遠心することにより血小板を得た。この
方法で得た血小板をクエン酸、ＰＧＥ及びアスピラー
ゼ、pＨ６.５を含むタイロードタンポンで２回洗浄し
た。こうして洗浄した血小板をウシセリックアルブミン
を０.３５％、Ｃa＋＋２mＭ補足したpＨ７.３５ヘペス
−タイロードタンポン中に最終的に再懸濁した。最終血
小板濃度は３００,０００血小板／miclに調節した。凝
集は１.１００r.p.mで攪拌下３７℃でルミ血小板凝集計
(クロノーログ・コンパニィ.ハーベントン、ペンシルバ
ニア.米国)を用いて混濁度測定により測定した。研究は
プレインキュベートしたＰＲＰのアリコット中、研究下
の化合物と５分間でなした。拮抗剤の濃度は、全ての場
合、１０micＭと０.１micＭの間であった。凝集は５mic
lのヘペス／アルブミンタンポンに希釈したＬ−ＰＡＦ
を加えることにより誘導した。最終濃度は１.９×０.０
０００００００１であった。各化合物についてＩＣ50を
用量反応曲線からグラフで評価した。
ーランド)から得、クエン酸クエン酸塩／デキストロー
スナトリウムの溶液と１:６(Ｖ:Ｖ)の比で抗凝固した。
血小板に富んだ血漿(ＰＲＰ)を血液資料を１００×g１
０分で遠心することにより得、ＰＲＰを１.８００×gで
１５分間４℃で遠心することにより血小板を得た。この
方法で得た血小板をクエン酸、ＰＧＥ及びアスピラー
ゼ、pＨ６.５を含むタイロードタンポンで２回洗浄し
た。こうして洗浄した血小板をウシセリックアルブミン
を０.３５％、Ｃa＋＋２mＭ補足したpＨ７.３５ヘペス
−タイロードタンポン中に最終的に再懸濁した。最終血
小板濃度は３００,０００血小板／miclに調節した。凝
集は１.１００r.p.mで攪拌下３７℃でルミ血小板凝集計
(クロノーログ・コンパニィ.ハーベントン、ペンシルバ
ニア.米国)を用いて混濁度測定により測定した。研究は
プレインキュベートしたＰＲＰのアリコット中、研究下
の化合物と５分間でなした。拮抗剤の濃度は、全ての場
合、１０micＭと０.１micＭの間であった。凝集は５mic
lのヘペス／アルブミンタンポンに希釈したＬ−ＰＡＦ
を加えることにより誘導した。最終濃度は１.９×０.０
０００００００１であった。各化合物についてＩＣ50を
用量反応曲線からグラフで評価した。
【表８】 反影したデータは正副で実施した３回の実験の平均であ
る。１−ＰＡＦの濃度＝１.９２mＭ。 化合物の濃度は、全ての場合で、１０と０.１micＭの間
であった。
る。１−ＰＡＦの濃度＝１.９２mＭ。 化合物の濃度は、全ての場合で、１０と０.１micＭの間
であった。
【００３１】式(I)のＰＡＦ−「アセター」(aceter)の拮
抗活性を有する４−アルキル−１,４−ジヒドロピリジ
ン類が記載される。式中、Ｒは飽和アルキル鎖Ｃ１−
２、Ｒ'は飽和又は不飽和Ｃ１−Ｃ１６直鎖、分枝又は
環状鎖で酸素原子により中断でき、２−(Ｎ−モルホリ
ン)エチル基を示すこともできる。nは２又は３である。
Ｘは酸素、イオウ又はＳＯ2である。Ａrは芳香環を示す
がＸ＝Ｓでn＝２のときフェニルではない。化合物(I)は
(a)(II)と(II)及び(IV)の反応により、又は(b)(V)と(V)
及び(VI)の反応により又は(c)(VII)と(VI)の反応により
製造できる。これらの式において異なる基は上記で与え
られた意味を有する。式(I)の化合物はＰＡＦ−「アセタ
ー」が関係する病理状態及び障害の処置に用いられ、例
えば炎症進行、乾癬、糸球体炎、移植拒絶、急性及び慢
性気管支炎、気管支喘息、ショック及びアレルギーの状
態の処置に用いられる。さらに、細胞性免疫、例えば免
疫不全症候群及び防御能力が減じる他の状況で細胞性免
疫を刺激することが必要な病理上状態及び障害の処置に
用いられる。
抗活性を有する４−アルキル−１,４−ジヒドロピリジ
ン類が記載される。式中、Ｒは飽和アルキル鎖Ｃ１−
２、Ｒ'は飽和又は不飽和Ｃ１−Ｃ１６直鎖、分枝又は
環状鎖で酸素原子により中断でき、２−(Ｎ−モルホリ
ン)エチル基を示すこともできる。nは２又は３である。
Ｘは酸素、イオウ又はＳＯ2である。Ａrは芳香環を示す
がＸ＝Ｓでn＝２のときフェニルではない。化合物(I)は
(a)(II)と(II)及び(IV)の反応により、又は(b)(V)と(V)
及び(VI)の反応により又は(c)(VII)と(VI)の反応により
製造できる。これらの式において異なる基は上記で与え
られた意味を有する。式(I)の化合物はＰＡＦ−「アセタ
ー」が関係する病理状態及び障害の処置に用いられ、例
えば炎症進行、乾癬、糸球体炎、移植拒絶、急性及び慢
性気管支炎、気管支喘息、ショック及びアレルギーの状
態の処置に用いられる。さらに、細胞性免疫、例えば免
疫不全症候群及び防御能力が減じる他の状況で細胞性免
疫を刺激することが必要な病理上状態及び障害の処置に
用いられる。
【化１６】
【化１７】
【化１８】 Ｈ3Ｃ−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯＯ−（ＣＨ2）ｎ−Ｘ−Ａｒ （ＩＩＩ）
【化１９】 Ｒ−ＣＨＯ （ＩＶ）
【化２０】 Ｈ2Ｃ−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯＯ−Ｒ′ （Ｖ）
【化２１】
【化２２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/455 ＡＣＤ ＡＣＶ ＡＤＡ (72)発明者 ピラール・オルテガ スペイン28036マドリー、アベニーダ・ デ・ピオ・ドゥオデシモ97ビス番 (72)発明者 ハイメ・プリエゴ スペイン28030マドリー、アベニーダ・モ ラタラス66番
Claims (8)
- 【請求項１】 ＰＡＰ−「アセター」の拮抗活性を有す
る４−アルキル１，４−ジヒドロピリジン類、式（Ｉ） ☆ 【化１】 式中、 Ｒはメチル又はエチルのようなＣ１−Ｃ２の飽和アルキ
ル基である。Ｒ’はＣ１−Ｃ１６の直鎖状：分枝鎖状又
は環式の飽和又は不飽和の炭化水素基、例えばメチル、
エチル、イソプロピル、第三ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ
−ヘキサデシル、アリル、１−ウンデセニル及びシンナ
ミルである。それは又、２−メトキシエチル、又はテト
ラヒドロフルフリルのように酸素原子で中断でき、又、
２−（Ｎ−モルホリン）エチル基を表わすこともでき
る。ｎは数であり、２及び３であることができる。Ｘは
酸素原子（Ｏ）、又はイオウ（Ｓ）又はＳＯ２基を示
す。Ａｒは芳香族基、例えばフェニルを示す、ただしＸ
＝Ｓ及びｎ＝２を有する化合物を除く。それは又、置換
フェニル基、例えば４−ニトロフェニル、４−アセチル
アミノフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロ
ロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニ
ル、３−ジメチル−アミノフェニル、４−ビフェニル、
４−フェノキシフェニル、４−ベンジルフェニル、４−
ベンジルオキシフェニルを示す。それは又、１−ナフチ
ル及び２−ナフチル基を示すことができる。 - 【請求項２】 請求項１の式(I)の４−アルキル−１,４
−ジヒドロピリジンの製造法であって、それらは a) 式（ＩＩ） 【化２】 (式中、Ｒ'は上で定義した)の化合物を式(III) 【化３】 Ｈ3Ｃ−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯＯ−(ＣＨ2)n−Ｘ−Ａr (式中、n、Ｘ及びＡrは既に定義した)の化合物及び式(I
V) 【化４】Ｒ−ＣＨＯ (式中、Ｒは上で定義した)のアルデヒドを反応させ、式
(I)の化合物を得る。又は b) 式(V) 【化５】Ｈ3Ｃ−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯＯ−Ｒ' (式中、Ｒ'は上で定義した)の化合物と式(VI) 【化６】 (式中、n、Ｘ及びＡrは上で定義した)の化合物と式(IV)
(式中、Ｒは既に定義した)のアルデヒドを反応させ、式
(I)の化合物を得る。又は c) 式(VII) 【化７】 (式中、Ｒ及びＲ'は上で定義した)の化合物と式(VI)(式
中、n、Ｘ及びＡrは上で記載した)の化合物を反応させ
て式(I)の化合物を得る。を含むことを特徴とする。 - 【請求項３】 請求項１の式（Ｉ）の４−アルキル−
１，４−ジヒドロピリジン類の１又はそれ以上を有効成
分として含む、ＰＡＦ−「アセター」拮抗組成物。 - 【請求項４】 請求項１の式（Ｉ）の化合物の１又はそ
れ以上を有効成分として含む、ＰＡＦ−「アセター」が
関係する病理状態又は障害の処置のための、請求項３の
組成物。 - 【請求項５】 請求項１の式（Ｉ）の化合物の１又はそ
れ以上を有効成分として含む、炎症進行、乾癬、糸球体
炎、移植拒絶、急性又は慢性気管支炎、気管支喘息、シ
ョック或はアレルギーの状態の処置のための、請求項３
又は４の組成物。 - 【請求項６】 請求項１の式（Ｉ）の４−アルキル−
１，４−ジヒドロピリジン類の１又はそれ以上を有効成
分として含む、細胞性免疫の刺激を必要とする病理状態
又は障害の処置のための、請求項３の組成物。 - 【請求項７】 請求項１の式（Ｉ）の化合物の１又はそ
れ以上を有効成分として含む、免疫不全症候群又は防御
能力が減じる他の状況の処置のための請求項６の組成
物。 - 【請求項８】 許容しうる製薬賦形剤と請求項１の式
（Ｉ）の化合物の１又はそれ以上を含む、請求項３、
４、５、６又は７の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3801717A DE3801717C1 (ja) | 1988-01-21 | 1988-01-21 | |
| EP91500103A EP0531598A1 (en) | 1988-01-21 | 1991-09-09 | 1,4-Dihydropyridines with paf-antagonistic activity |
| ES91500103-6 | 1991-09-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05208958A JPH05208958A (ja) | 1993-08-20 |
| JPH0742271B2 true JPH0742271B2 (ja) | 1995-05-10 |
Family
ID=40279084
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1013011A Granted JPH01233273A (ja) | 1988-01-21 | 1989-01-20 | Ｐａｆ―アセタ―拮抗活性を有する４―アルキル―１，４―ジヒドロピリジン |
| JP4228409A Expired - Lifetime JPH0742271B2 (ja) | 1988-01-21 | 1992-08-27 | Ｐａｆ−拮抗活性を有する１，４−ジヒドロピリジン類 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1013011A Granted JPH01233273A (ja) | 1988-01-21 | 1989-01-20 | Ｐａｆ―アセタ―拮抗活性を有する４―アルキル―１，４―ジヒドロピリジン |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0325187B1 (ja) |
| JP (2) | JPH01233273A (ja) |
| KR (1) | KR910008348B1 (ja) |
| AR (1) | AR248137A1 (ja) |
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