KR890000795B1 - 플루오르화 디아미노-헵텐 및 -헵틴 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 유기체에서의 생체내 폴리아민 형성 반응과 관련된 탈카복실화 효소 억제제로서 약제학적으로 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 플루오르화 디아미노-헵텐 및 -헵틴 유도체, 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상기 일반식에서, Y는 CH2=CH-또는 CH C-이고 P는 1 또는 2이다.
또한 일반식(Ⅰ) 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 개개의 광학이성체도 본 발명의 범주내에 포함된다.
오르니틴의 푸트레신으로의 탈카복실화는, 오르니틴탈카복실화효소(ODC)에 의해 촉진되는 반응으로, 스페르미딘 및 스페르민으로 알려진 폴리아민의 생합성에 있어서의 첫단계이다, 스페르미딘은 활성화 아미노프로필 잔기가 S-아데노실 S-메틸 호모시스테아민으로부터 푸트레신에 전이되어 형성되며, 반면에 스페르민은 두번째 아미노프로필그룹이 스페르미딘에 전이되어 형성된다. S-아데노실 S-메틸 호모시스테아민은 S-아데노실메티오닌(SAM)의 탈카복실화, 즉 S-아데노실메티오닌 탈복실화효소(SAM-DC)에 의해 촉진되는 반응에 의해 형성된다.
폴리아민은, 동물조직 및 미생물에서 발견되며, 세포성장 및 증식에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져있다. 세포성장 및 종식의 개시는 ODC 활성의 뚜럿한 증가 및 푸트레신 및 폴리아민 수준의 증가 모두와 관련이 있다. 세포성장 및 증식에 있어서 폴리아민의 역할에 대한 정확한 기전은 알려져 있지 않지만, 폴리아민이 DNA, RNA 또는 단백질과 같은 거대분자의 합성과정을 용이하게 할 수 있다는 것은 명백하다. 폴리아민 수준은 배아 조직 ; 고환, 복부 전립선 및 흉선 ; 종양 조직 ; 피부의 건선 병변 ; 및 빠른 성정 및 증식이 진행되는 세포에서 높은 것으로 알려져 있다.
푸트레신은 스페르미딘 및 스페르민 둘다의 전구체이므로, ODC 억제하여 오르니틴의 푸트레신으로의 전환방응을 차단함으로써 이들 폴리아민의 신규한 생합성을 저지하여 유효한 생리학적 효과를 제공한다.
영국 특허 명세서 제2003276A호에는 특히 다음 일반식(A)의 화합물이 오르니틴 탈카복실화효소 억제제로 유용하다고 기술되어 있다.
상기 일반식에서, P는 1또는 2이다.
또한, 영국 특허 명세서 제2001058A호에는 다음 일반식(B)의 화합물이 오르니틴 탈카복실화효소 억제로 유용하다고 기술되어 있다.
상기 일반식에서, Y는 비닐(즉 CH2=CH-)또는 에티닐(즉 CH≡C-)이다
일반식(Ⅰ)의 화합물은 생체내 및 시험관내에서 오르니틴 탈카복시화효소 (ODC)를 억제시키며, 폴리아민의 활성 생합성이 일어나는 세포에서 푸트레신 및 스페르미딘 농도를 감소시킨다. 그러므로, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 포유동물에서 원치않는 세포성장 또는 증식을 조절하는데 유용하다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 높은 ODC 활성을 특징으로 하는, 본 분야에서 잘 알려진 질병 또는 이러한 상태를 치료하는데 효과적인 약물학적 제제이다. 특히, 화합물은 포유동물에서 종양조직의 성장을 조절하고, 양성전립선 비대증을 치료하며, 감염된 가축 및 인체에 있어서 병원성 기생 원생동물의 성장을 억제시키는 등 전신적으로 효과적이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 생물계에서 ODC 억제의 존재 및 생리학적 기능, 및 병리 과정과의 이의 관계를 연구하는데 사용될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에서 아미노그룹을, 생체내에서 제거(효소적 또는 화학적)되어 유리 아미노 그룹을 생성시킬 수 있는 본 분야에 알려져 있는 그룹으로 치환시킬 수 있다. 이러한 제거가능한 치환체를 함유하여 생체내에서 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환될 수 있는 화합물은 본 발명의 목적으로는 일반식(Ⅰ)의 화합물과 동등하다. 이러한 유도체는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해 그 자체가 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 바람직한 유도체는 N-글루타밀이다.
화합물의 ODC 활성은 다음 문헌에 기술되어 있는 방법에 의하여 시험관내에서 측정할 수 있다[참조 : B.Metcalf et al., J. Am. Chem. Soc., 100, 2551 (1978)]. 일반식(Ⅰ) 화합물의 ODC 활성은 다음 문헌에 기술되어 있는 방법으로 생체내에서 측정할 수 있다. [참조 : C. Danzin, Biochemical Pharmacology, 28, 627 (1979)].
상기 일반식(Ⅰ)에서, Y는 비닐(즉, CH2=CH-), 또는 바람직하게는 에티닐(즉, CH≡C-)이다. 또한 P는 1또는 2이다. P가 1인 경우에 본 발명의 화합물은 모노-플루오로메틸 유도체이고 P가 2인 경우에 본 발명의 화합물은 디플루오로메틸 유도체이다. P가 1인 것이 바람직하다.
본 발명 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산과의 무독성 산부가염, 또는 유기 카복실산(예 : 살리실산, 말레산, 말론산, 타르타르산, 시트르산 및 아스코르브산) 및 유기 설폰산(예 : 메탄설폰산)과 같은 유기산과의 무독성 산부가염이 포함된다.
본 발명의 바람직한 양태에서는, 다음 일반식(IA)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염이 제공된다.
상기 일반식에서, P는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또다른 양태에서는, 다음 일반식(IB)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
상기 일반식에서, p는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
본 발명 화합물을 예를들면 다음과 같다 : 1-플루오로-2,5-디아미노-6-헵틴 ; 1,1-디플루오로-2,5-디아미노-6-헵틴 ; 1-플루오로-2,5-디아미노-6-헵텐 ; 1,1-디플루오로-2,5-디아미노-6-헵텐.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 오르니틴 탈카복실화효소의 ″기질-유도된 비가역성 억제제″로 생각된다. 이러한 억제제는, 본 분야에서는 ″효소-활성화된 비가역성 억제제″,″자멸(suicide)효소 억제제″, ″kcat억제제″ 또는 ″작용기전성 억제제″로 알려져 있다. 화합물이 기질-유도된 비가역성 억제제이기 위해서는 화합물은 반드시 효적 표소에 대한 기질이어야 하며, 효소의 정상적인 촉매 작용의 결과로서 비차폐되는 것을 인지할 수 있는 잠재성 반응그룹을 포함해야 한다. 효소의 작용에 의한 잠재성 반응그룹의 비차폐로 효소의 활성부위에 존재하는 친핵성 잔기를 알킬화시키는 반응성 기능이 생성된다. 그러므로, 활성부위에서 억제제와 효소사이에 공유결합이 형성되어 효소의 비가역성 불활성화가 일어나게 된다. 억제제가 표적 효소에 대한 기질이어야 하고, 효소가 불활성화되기 전에 표적 효소에 의한 억제제의 생체내 변화기 필요하기 때문에, 상기 억제제는 매우 특이하다. 일반식(Ⅰ)의 화합물이 일반적으로 기질-유도된 기전에 의해 작용을 나타내지만, 경쟁적 억제와 같은 다른 기전에 이해서도 억제가 일어날 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 ″종양조직″이란 용어는 양성 및 악성 종양 또는 신생물 둘다를 의미하며, 백혈병, 임파종, 흑색종 및 육종을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 ″종양조직의 성장조절″이라는 용어는 온혈동물에서 빠르게 증식하는 종양의 성장을 늦추거나, 방해하거나, 저지하거나 중지시키는 것을 의미한다. 일반식(Ⅰ) 화합물의 투여는 종양조직을 처리 동물로부터 파괴하거나 전반적으로 제거시킨다는 의미에서는 종양에 대한 ″치료″를 제공하는 것은 아니라고 이해하여야 한다.
종양조직의 성장을 조절하기 위하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 다른 치료학적 방법과 병행하여 투여할 수 있거나 또는 암의 화학요법에 대해 효과적이라고 본 분야에서 알려진 세포독성 약제와 병용하여 투여할 수 있다. 예를들면, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 종양의 외과적 절제, 방사성 치료, 호르몬성 치료, 면역요법 또는 국소가열요법과 병행하여 투여할 수 있다. 또한 바람직한 방법에서는, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 종양의 화학요법에 대해 효과적이라고 본 분야에서 알려진 세포독성 화학물질과 병용하여 환자에서 투여할 수 있다. 이와 같은 병용요법을 종양치료에 사용하는 경우, 암 화학요법제는 종양치료에 효과적이라고 본 분야에서 알려진 용량으로 투여할 수 있다. 그러나, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 특정 종양에 대하여는 화학요법제와 상기 또는 상승효과를 나타낼 수 있다. 그러므로, 이와같은 병용 항종양요법을 사용하는 경우에, 투여되는 화학요법제의 용량은 각 약제를 단독으로 투여한 경우보다 적을 수 있다. 그러므로 일반식(Ⅰ)의 화합물과의 병용에 있어서, 화학요법제는 화학요법제 단독으로 사용되는 경우와 비교하여 저용량 수준으로 또는 덜 빈번한 간격으로 투여할 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물과의 병용에 있어서, 어떠한 암화학요법제도 사용할 수 있다. 암 화학요법을 위해 일반적으로 사용되는 약제는 다음 문헌에 기술되어 있다. [참조 : The Medical Letter, Vol. 22, No. 24(Issue 571), November 28, 1980, Published by Medical Letter, Inc., New Rochalle, N. Y., 10801]. 세포독성 화학요법제의 예로는 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 프레드니손, 6-머캅토푸린, 프로카르보진, 다우노루비신, 빈크리스틴, 빈데신, 빈블라스틴, 클로람부실, 사이토신 아라비노사이드, 6-티오구아닌, 티오 TEPA, 5-플루오로우라실, 5-플루오로-2-데옥시우리딘, 5-아자시티닌, 니트로겐 머스타드, 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아(BCNU) , 1-(2-클로로에틸)-3-사이클로헥실-1-니트로소우레아(CCNU), 부설판, 아드리아마이신, 블레오마이신, 사이클로로이신 또는 메틸글리옥살비스(구아닐히드라존)( MGBG)가 있다. 다른 암 화학요법제는 본 분야의 전문가에게는 명백하다.
빠르게 증식하는 종양조직의 성장율을 조절하는데 있어서의 일반식(Ⅰ) 화합물의 효과는 경구 또는 비경구 투여후에 표준동물 종양 모델에서 평가할 수 있다. 예를들어, 항종양효과는 다음과 같은 모델에서 입증할 수 있다 : (a)마우스에서의 L 1210 백혈병, (b) balb/c 마우스에서의 EMT 6종양, (c) 래트에서의 7,12-디메틸벤즈안트라센-유도된 (DMBA-유도된)유암, 또는 (d) 버팔로우 래트의 Morris 7288 C 또는 5123 간암, 또한, 화학요법제와 병용하는 화합물의 항종양 효과도 동물 모델에서 입증할 수 있다.
악성 종양성질환의 치료에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 화학요법제와 병용투여하는 경우, 화학요법제의 치료효과는 화학요법제에 의한 증상의 경감이 향상될 수 있으며 종양조직의 재성장이 지연되거나 방지될 수 있다는 점에서 강화될 수 있다. 그러므로, 이와 같은 병용요법의 사용으로 화학요법제를 소용량으로 또는 더 적은 개개의 양으로 사용해도 된다. 그러므로 화학요법제의 유해한 및/ 또는 쇠약하게 하는 부작용은 최소화되면서, 동시에 항종양 효과는 상승된다. ″병용요법″이라는 용어는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 화학요법 시작직전에 즉시 투여하거나 화학요법과 동시에 투여하거나 또는 화학요법의 중지 또는 휴지후에 즉시 투여하는 것을 의미한다.
화학요법의 결과로 종양의 경감은 있으나 모든 종양세포가 파괴되지는 않은 경우에, 종양의 재성장은 일반식(Ⅰ) 화합물과의 연속치료에 의해 무기한으로 방지하거나 지연시킬 수 있다. 그러므로 일반식(Ⅰ)의 화합물은 세포독성 약제를 사용하는 화학요법을 일시적으로 중단하였을 때의 기간 동안 종양의 성장을 정지시키거나 지연시키기 위해 투여할 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물과의 병용요법으로 사용하는 세포독성 약제는 또한 S-아데노실 메티오닌 탈카복실화효소 억제제인 메틸글리옥살 비스(구아닐 히드라존) (이하에서는 MGBG라 칭한다)이다. 종양성질환의 치료에 있어서 화학요법제로서의 MGBG의 활성은 문헌에 잘 증명이 되어있다. 예를들면, 문헌[참조 : W.A. Knight et al., Cancer Treat Rep., 43, 1933, (1979)]에는 MGBG의 용량을 방광, 식도, 폐, 췌장, 결장, 신장, 유방 및 전립선의 암, 연맥형세포암, 선암, 임파암, 간암, 흑색종, 백혈병 또는 에드윙(Edwing) 육종의 진전 단계에 있는 환자에게 1주일에 1회 또는 2회 경맥내 투여하면 대부분의 치료환자에게서 종양이 측정할 수 있는 정도로 경감되었으며, 치료환자 65명중 2명은 질병이 완전히 없어졌다고 기술되어 있다.
투여되는 MGBG의 양은, 종양치료에 효과적이라고 본 분야에서 알려진 양과 동일할 수 있다. 유효량 및 무독성량은 각각의 경우에 개개환자의 상태에 따라 의사가 결정한다. 예를들면, 체 표면적 ㎡당 250 내지 500㎎의 용량을 5% 덱스트로즈 수용액 100ml내에 혼합하여 매주 1회 또는 2회로 30분에 걸쳐 주입할 수 있다. 일반식(Ⅰ) 화합물과의 병용요법은 MGBG의 세포독성효과에 대한 종양조직의 반응을 증가시키며, MGBG를 소량의 개개용량으로 사용할 수 있게 하고 MGBG를 단독으로 사용할때 필요로 하는 치료기간보다 더 짧은 치료기간을 가능하게 한다.
MGBG 또는 다른 암 화학요법제와의 병용요법시에 사용하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 적합한 용량은 종양 성장율을 조절하고 함께 투여하는 세포독성제제에 대한 반응을 높이기에 충분하게, 폴리아민의 생합성을 억제시키는데 효과적인 양일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 ″병원성 기생 원생동물의 성장조절″이라는 용어는 감염된 숙주내에서 원생동물의 복제를 지연시키거나 방해하거나, 저지하거나 중지시키는 것을 의미한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 특히 티.비.브루세이(T.B. brucei ; 소의 트리파노소마병의 원인균), 티.비. 로데신스(T.B. rhodesiense ; 인간의 수면병의 원인균), 콕시디아(coccidia), 예를들면 아이메리아 테낼라(Eimeria tenella ; 닭, 칠면조 및 오리와 같은 가금의 장내콕시듐증의 원인균), 및 적혈구외형의 플라스모디아(plasmodia ), 예를들면 플라스모듐 팔시파럼(plasmodium falciparum ; 사람의 말라리아 원인균)에 대하여 특히 효과적이다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 항원생동물 활성은 시험관내 또는 생체내에서 표준미생물 시험공정으로 설명될 수 있다. 예를들면, 티.비. 브루세이 및 티.비. 로데신스에 대한 화합물의 활성은 감염된 마우스에게 시험화합물을 음료수에 용해시킨 용액으로 하여 무제한적으로 매일(감염후 3 내지 15일) 투여하여 측정할 수 있다. 활성은 생존기간(비처리 대조군과 비교)의 증가 또는 혈액내의 기생충의 부재에 의해 알 수 있다. 콕시디아에 대한 화합물의 활성은 감염된 닭, 예를들면 이 테낼라로 감염된 닭에게 시험화합물을 음료수에 용해시킨 용액으로 매일(감염전 하루부터 감염후 5일까지) 투여하여 측정할 수 있다. 맹장병소를 표준병소 체점방법으로 평가한다. [참조 : Reid, Am, J. Vet. Res., 30, 447 (1969) 및 Avian Coccidiosis, P. Long, Editor, British Poultry Science Ltd., Edin-burgh]. 말라리아(P. falciparum)에 대한 화합물의 활성은 시험관내의 표준평판 배양시험으로 측정할 수 있다. [참조 : K. Rieckmann et al, Lancet, 1,22 (1978)]. 항말라리아 활성은 피. 베르가이(P. berghei)의 적혈구외형으로 감염된 마우스의 특이균주에서 측정할 수 있다. 이 시험에서, 화합물은 음료수에 용해시켜 감염전 2일에 시작하여 감염후 28일까지 계속 무제한적으로 투여한다. 활성은 대조군과 비교하여 사망수의 뚜렷한 감소 또는 생존 기간의 뚜렷한 증가에 의하여 측정된다.
본 발명의 화합물은 여러가지 방법으로 투여하여 원하는 효과를 성취할 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 약제학적 제제의 형태로 경구 또는 비경구 예를들면, 피하, 정맥내, 또는 복강내 투여할 수 있다. 신규 화합물의 투여량은 달라지며 특정의 유효량이 될 수 있다. 환자, 치료상태 및 투여방식에 따라, 투여되는 화합물의 유효용량은 매일 환자체중 ㎏당 약 5㎎내지 약 500mg으로 변화될 수 있다. 이들 화합물의 단위용량은 예를들면 화합물 약 10㎎ 내지 500㎎을 함유할 수 있으며, 예를들면, 하루에 1 내지 4회 투여할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 ″단위용량형″이란 용어는 담체 또는 희석제와 혼합물로 또는 다른 방법으로 조합하여 활성성분의 양을 함유하는 단일 또는 수회 용량형을 의미하며, 상술한 양은 치료를 위하여 단일투여에 일반적으로 필요한 미리 정해진 하나 또는 그 이상의 단위이다.
용액제 또는 흠이 있는 정제와 같이 다중 용량형인 경우에는 상술한 미리 정해진 단위는 다중 용량형의 한 분획, 예를들면 액체 5ml(티스푼)양 또는 흠이 있는 정제의 반 또는 1/4이다.
본 발명의 조성물 관점에 있어서는, 본 발명의 활성 화합물형이 일반적으로 이용되는, 약제학적 제제가 제공된다. 이와 같은 제제는 약제학적 분야에 있어서, 그 자체가 공지된 방식으로 제조되며 일반적으로는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와의 혼합물로 또는 다른 방법으로 혼합한 적어도 하나의 본 발명의 활성화합물을 함유한다. 이들 제제를 제조함에 있어서, 활성성분은 일반적으로 담체와 혼합하거나, 희석제로 희석하거나 또는 캅셀, 사진, 종이 또는 다른 포장용기내에 밀봉하거나 충진한다. 담체 또는 희석제는 활성성분을 위한 보조제, 부형제 또는 매질로서 제공되는 고체, 반고체 또는 액체물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 희석제는 그 자체가 잘 알려져 있다.
본 발명의 제제는 장내 또는 비장내 용도에 적합할 수 있으며, 정제, 캅셀제, 좌제, 용액제, 현탁제 등의 형태로 환자에게 투여할 수 있다.
이하에 포함되는 특정한 실시예에서 적합한 약제학적 제제의 예가 설명된다.
지금부터 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 상세히 설명하겠다. 반응단계중 어느 단계에서, 반응물의 아미노 그룹이 적절한 반응조건하에서 원치않은 반응에 관련되는 경우, 아미노그룹은 그 자체가 잘 알려진 공지의 방법으로 적합한 보호그룹을 도입시켜 보호해야 된다. 보호그룹은 당해 반응의 성질과 아미노그룹을 유리시키는 제거용이성에 따라 선택할 수 있다. 보호그룹은 아실[예 : 저급 알카노일(예 : 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로아세틸 등)] ; 아로일(예 : 벤조일, 톨루오일 등) ; 저급 알콕시카보닐(예 : 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐 등) ; 카보벤족시, 벤젠설포닐 및 토실중에서 선택할 수 있다. 양 아미노 수소원자는 프탈릴과 같은 단일 보호 그룹으로 치환될 수 있다. 보호그룹은 그자체가 공지된 방법, 예를들어 아민을 저급 알카노일 또는 아로일 클로라이드, 무수물, 설포닐클로라이드, 3급-부톡시카보닐옥시이미노 -2-페닐-2-아세토니트릴(BOC-ON), 또는 디-3급-부틸 디카보네이트 ((BOC)2O )와 반응시킴으로써 도입시킨다.
원하는 반응이 완결된 후 보호그룹의 제거는 보호그룹에 대해 그 자체가 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 통상적으로, 상기 제거반응은 트리플루오로아세트산, 염산 등과 같은 강 유지 또는 무기산을 사용하여 가수분해로 분리하거나 또는 무수 조건하에서 염화수소를 사용하여 수행한다. 불포화 결합을 감소시키는 조건, 또는 불포화 결합과 반응하는 브롬화수소산과 같은 반응물은 사용해서는 안된다. 사용되는 용매는 보호그룹의 제거 조건에 따라 선택한다. 예를들어, 디에틸에테르와 같은 에테르는, 염화수소가스를 사용하여 분리제거하는 경우 사용할 수 있다.
아세틸렌성 그룹을 보호해야 하는 경우, 바람직한 보호그룹은 유리 아세틸렌성 그룹을 트리아킬실릴 클로라이드와 반응시킴으로써 용이하게 도입시킬 수 있는 트리알킬실릴, 특히 트리메틸실릴이다. 트리알킬실릴 그룹은 염기 가수분해에 의해 용이하게 제거되어 아세틸렌성그룹을 유리시킬 수 있다.
Y가 CH≡C-인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 그 자체가 공지된 방식으로 다음 구조식(Ⅱ)의 프로파길아민의 아미노 - 및 아세틸렌-보호된 유도체를 다음 일반식(Ⅲ)의 할라이드의 아미노-보호된 유도체를 알킬화시킨후 보호그룹을 제거하여 아미노 및 아세틸렌그룹을 유리시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 일반식에서, X는 브롬, 염소 또는, 바람직하게는 요오드이고 p는 1또는 2이다.
바람직한 아세틸렌-보호그룹은 트리알킬실릴, 특히 트리메틸실릴이고, 바람직한 아미노-보호그룹은 3급-부톡시카보닐이다.
반응은 보호된 프로파길아민의 카바니온을 통해 진행된다. 적절하게는, 상기 카바니온은 테트라메틸에틸렌 디아민과 같은 리튬 착화제 존재하에서 테트라하이드로푸란과 같은 비양자성 유기용매중 약 -70℃에서 알킬리튬 또는 디-알킬아미드, 특히 리튬 디-이소프로필아미드와 같은 강 염기를 과량으로 사용하여 형성시킬 수 있다.
할라이드 반응물을 상기 기술된 바와 같이 제조된 카바니온의 용액에 가하여 알킬화시킨다. 이 반응은 약 -70℃에서 수행하는 것이 적합하다.
Y가 CH2=CH-인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 그 자체가 공지된 방식으로 Y가 CH-C-인 상응하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 아미노-보호된 유도체를 환원(즉, 반-수소화)시켜 제조할 수 있다. 적절하게는 이 훤원반응은 린드라(Lindlar) 촉매(즉, 납-부식된 팔라듐/탄산칼슘)를 사용하여 촉매적 수소화시켜 수행한다.
일반식(Ⅲ)의 보호된 할라이드는 그 자체가 공지된 방식으로 상응하는 다음 일반식(Ⅳ)의 보호된 하이드록시아민으로부터 제조할 수 있다.
상기 일반식에서, p는 1또는 2이다.
예를들어, 하이드록시아민을 메탄설폰산 무수물 또는 파라톨루엔설포닐 클로라이드로 처리하여 각각 메실옥시 또는 토실옥시 유도체를 형성시킨 다음 요오드화 마그네슘으로 처리하여 원하는 요오다이드를 수득한다.
일반식(Ⅳ)의 하이드록시아민은 그 자체가 공지된 방법으로 상응하는 다음 일반식(Ⅳ)의 산 또는 이의 에스테를 훤원시켜 제조할 수 있다.
상기 일반식에서, p는 1또는 2이다.
바람직하게는, 아미노 그룹을 보호시킨후 산을 디보란을 사용하여 환원시키거나 메틸에스테르를 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원시킨다.
일반식(Ⅴ)의 산은 공지되어 있으며, 영국 특허 명세서 제2058052A호에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.
상술한 반응 경로중 어떤 반응단계의 순서를 변화시킬 수도 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 입체이성체로서 존재한다. 특정 화합물의 입체이성체를 분리시키는 방법은 본 분야의 전문가에게는 잘 알려져 있다. 예를들어, Ra및 Rb가 수소인 일반식(Ⅰ) 화합물의 개개의 광학이성체는 그 자체가 공지된 방법으로 광학적으로 활성 산 또는 염기를 사용하여 분리시킬 수 있다. 특히, 플루오르화메틸 그룹에 대해 떨어져 있는 아미노 그룹은 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 또는 C1-C4알칸올(예 : 메탄올 또는 에탄올)과 같은 용매중에서 (C2-C5알콕시카보닐)프탈이미드를 사용하여 보호시킬 수 있다. 이어서 보호된 아민 유도체 키랄산을 사용하여 분할시킨다. 이어서 분할된 프탈이미도 화합물을 예를들면 히드라진 또는 메틸아민을 사용하여 탈보호시켜 프탈이미드그룹을 제거한다. 이렇게 하여 분할된 아민을 사용하여 상기 기술된 방법으로 본 발명의 다른 화합물의 개개 이성체를 제조할 수 있다.
상술한 방법으로 제조된 화합물을 그 자체로 또는 이의 산 부가염으로 분리시킬 수 있다.
산 부가염은 바람직하게는 상기 기술된 바와 같은 적합한 산과의 약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가염이다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염 이외에 다른 염, 예를들면 피크르산 또는 옥살산과의 염도 본 발명의 산 부가염의 범주 내에 포함되는데, 이들은 화합물의 정제 또는 약제학적으로 허용되는 다른 산 부가염의 제조시 중간체로서 제공되거나, 또는 염기의 확인 및 특성화에 유용하다.
생성된 산 부가염은 공지된 방법에 따라, 예를들면 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 알콕사이드 ; 알카칼리금속 또는 알칼리토금속 탄산염 또는 탄산수소염 ; 트리알킬아민 ; 또는 음이온 교환수지로 처리함으로써 유리화합물로 전환시킬 수 있다.
생성된 산 부가염은 또한 공지의 방법에 따라 다른 산 부가염으로 전환시킬 수 있는데 ; 예를들면 무기산과의 염은 적합한 희석제중에서 산의 나트륨, 바륨 또는 은염(silver salt)으로 처리할 수 있는데, 여기에서 생성된 무기염은 불용성이므로 반응매질로 부터 분리제거된다. 산 부가염은 또한 음이온 교환제제로 처리하여 다른 산 부가염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 다음 실시예에 의해서 설명되며, 이로써 본 발명의 영역이 제한되는 것은 아니다. 모든 NMR 측정치는 델타스케일로 기재하였다(즉, 테트라메틸실란=0).
[실시예 1]
1-플루오로-2,5-디아미노-6-헵틴 디하이드로클라이드
A) 4-하이드록시-2(N-3급-부톡시카보닐아미노)-1-플루오로-부탄의 제조
보론 트리플루오라이드 에테레이트의 1M용액(10ml, 10밀리몰)을 환류하에서 15분동안 3-아미노-4-플루오로-부타노산(0.75g)의 현탁액에 가한다. 테트라하이드로 푸탄(THF)중의 디보란의 용액(5.5ml졸 1M, 5.5밀리몰)을 가하고 추가로 2시간 동안 환류시킨 후, 6N HCl 용액을 가하고 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 디클로로메탄(20ml)중의 디-3급부틸디카보네이트(1.1g, 5밀리몰)과 트리에틸아민(1.4ml, 10밀리몰)의 용액을 가한다. 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하고 에테르(100ml)로 희석한 후 매회 50ml의 몰로 2회 세척한다. 전체 알콜을 컬럼크로마토크라퍼(에테르 : 석유에테르, 40 : 60)하여 정제한다. 수득량 : 0.8g(80%)
NMR : 1.38(9H, s), 1.71(2H, m), 3.5(2H, t, J=5Hz), 4.38(2H, dd, J1=46Hz, J2=4Hz).
C9H18NO3F에 대한 원소분석
계산치 : C ; 52.16, H ; 8.74, N ; 6.76
실측치 : C ; 52.13, H ; 8.77, N ; 6.59
B) 4-요오드-2-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-1-플루오로-부탄의 제조
디클로로메탄(5ml)중의 메탄설폰산 무수몰(0.19g, 1.1밀리몰)의 용액을, 상기 단계 A에서 제조된 4-하이드록시-2-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-1-플루오로-부탄과 디클로로메탄(5ml)중의 트리에틸아민(0.16ml, 1.1밀리몰)의 빙냉 용액에 가한다. 용액을 0℃에서 분동안 교반한 후 에테르(100ml)로 희석하고 아세트산의 1N 용액(50ml), 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 차례로 세척한다. 유기층은 MgSO4상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 조(租)메실레이트(0.25g)를 무수 에테르 (10ml)로 희석하고 100℃에서 냉각시킨다음, 에테르중의 요오드화마그네슘의 0.1N 용액(20ml, 2밀리몰)을 10분동안 서서히 가한다. 실온에서 추가로 10분동안 방치한 후, 물(100ml)을 가하고 생성물을 매회 50㎖의 에테르로 2회 추출한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 표제의 요오다이드(0.3g)을 더 정제하지 않은채 사용할 수 있다.
NMR : 1.4(9H, s) ; 2.13(2H, m) ; 3.13(2H, t), 3.5(1H, m) ; 4.33(2H, dd, J1=48Hz, J2=3Hz) ; 약 5(1H, m)
C) 1-플루오로-2,5-디-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-7-트리메틸실릴-6-헵틴의 제조
무수 THF (10ml)중의 N-3급-부톡시카보닐아미노-3-트리메틸실릴-프로프-2-인일아민(2.3g. 0.01몰)의 용액을 -78℃에서 리튬 디-이소프로필아민(LDA) (0.04몰)및 N, N, N', N'-테트라메틸에틸렌디아민(6ml, 0.04몰)의 THF(100ml)용액에 가한다. 용액을 -78℃에서 1시간동안 교반한 다음, 상기 단계B에서 수득된 4-요오도-2-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-1-플루오로-부탄(0.01몰)의 THF(10ml)용액을 가한다. -78℃에서 1시간동안 방지한 후, 아세트산(2.5ml)을 가한다음 물 (20ml)및 에테르(300ml)를 가한다. 유기층을 매회 100ml의 물로 3회 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 후 감압하에서 농축시킨다. 조생성물은 더이상 정제하지 않고서 다음 단계에 사용할 수 있다.
D) 1-플루오로-2,5디-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-6-헵틴의 제조
수산화나트륨의 0.1M 용액(120ml)을 실온에서, 상기 단계 C에서 수득된 조 1-플루오로-2,5-디(N-3급-부톡시카보닐아미노)-7-트리메틸실릴-6-헵틴의 메탄올(20ml)용액을 가한다. 2시간 후, 메탄올을 증발시키고 에테르(100ml)를 가한다. 생성물에 매회 25ml의 물로 2회 세척하고 MgSO4상에서 건조 시킨다. 중등압 컬럼 크로마토크라피(에테르 : 석유 에테르, 20:80)하여 정제한다. 수득량 : 2g(60%).
NMR:1.41(18H, s) ; 1.73(4H, m) ; 2.26(1H, d) ; 3.56(1H, m) ; 4.33(2H, dd, J1=46Hz, J2=4Hz).
C17H19N2O4F에 대한 원소분석
계산치 : C ; 59.28, H ; 8.48, N ; 8.13
실측치 : C ; 58.82, H ; 8.36, N ; 7.91
E) 1-플루오로-2,5-디아미노-6-헵틴 디하이드로클로라이드의 제조
무수 에테르(10ml)중의 무수 염산의 포화 용액을 상기 단계 D에서 수득된 1-플루오로-2,5-디-(N-3급-부특시카보닐아미노)-6-헵틴(1밀리몰)에 가하고 실온에서 밤새 방치한다. 결정으로서 형성된 디클로로 하이드라이드를 여과하고, 에테르로 세척한 다음 건조시켜 표제화합물(0.21g)을 수득한다.
NMR : 1.96(4H, m) ; 3.1(1H, d, J=2Hz) ; 4.15(2H, m) ; 약 4.6(2H, dd, J1=50Hz, J2=4Hz).
C7H15FCl2에 대한 원소분석
계산치 : C ; 38.72, H ; 6.96, N ; 12.90
실측치 : C ; 38.80, H ; 7.06, N ; 12.73
[실시예 2]
1,1-디플루오로-2,5-디아미노-6-헵틴, 디하이드로클로라이드
A) 4-하이드록시-2-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-1,1-디플루오로-부탄의 제조
보톤 트리플루오라이드 에테레이트의 1M 용액(10ml, 10밀리몰)을 환류하에서 15분 동안 3-아미노-4,4-디플루오로-부타노산(0.8g)의 현탄액에 가한다. 테트라하이드로푸란중의 디보란의 용액(5.5ml졸 1M, 5.5밀리몰)을 가한후 추가로 2시간 동안 환류시킨다. 6N HCl 용액을 가하고 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 디클로로메탄 (20ml)중의 디-3급 부틸디카보네이트(1.1g, 5밀리몰)와 트리에틸아민 (1.4ml, 10밀리몰)의 용액을 가한다. 용액을 실온에서 12시간동안 교반하고 에테르 (100ml)로 희석한 후 매회 50ml의 물로 2회 세척한다. 표제의 알콜을 컬럼 크로마토그파피(에테르 : 석유에테르, 40:60)하여 정제한다. 수득량 : 0.85g(75%).
B) 4-토실-2-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-1,1-디플루오로-부탄의 제조
상기 단계 A에서 수득된 4-하이드록시-2-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-1-1, 디플루오로-부탄(1.25g, 5밀리몰), 토실클로라이드(0.9g, 5밀리몰) 및 피리딘 (2.5ml)의 디클로로메탄(25ml)용액을 실온에서 밤새 교반한다. 용액을 에테르(100 ml)로 희석하고 매회 50ml의 아세트산 1N용액으로 2회 세척한다. 수성층을 MgSO4상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 표재의 토실레이트를 에테르 : 펜탄중에서 결정화시킨다. 수득량 : 1.5g
NMR : 1.42(9H, s) ; 1.91(2H, m) ; 2.41(3H, s) ; 3.58(1H, m) ; 4.08(2H, t) ; 5.25 (1H, td, J1=26Hz, J2=2Hz) ; 7.41(4H, m)
C16H22NSO5F2에 대한 원소분석
계산치 : C ; 50.65, H ; 6.11, N ; 3.69
실측치 : C ; 50.70, H ; 6.33, N ; 3.95
C) 4-요오드-2-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-1,1-디플루오로-부탄의 제조
상기 단계 B에서 수득된 토실레이트(0.37g, 1.1밀리몰)의 에테르(5ml)용액을 에테르중의 요오드화 마그네슘의 빙냉요액(20ml, 0.1N, 2밀리몰)에 가한다. 0℃에서 10동안 방치한 후, 용액을 물(100ml)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 다음 감압하에서 농축시킨다. 표제의 요오다이드(0.31g)를 더 정제하지 않고서 후속의 알킬화반응에 사용할 수 있다.
NMR : 1.43(9H, s) ; 2.16(2H, m) ; 3.2(2H, t) ; 4.05(1H, m) ; 5.76(1H, td, J1=54Hz, J2=3Hz) ; 4.66(1H, m).
D) 1,1-디플루오로-2,5-디-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-7-트리메틸실릴-6-헵틴의 제조
무수 THF (10ml)중의 N-3급-부톡시카보닐아미노-3-트리메틸실릴-프로프 -2-인일아민(2.3g, 0.01몰)의 용액을 -78℃에서, LDA(0.04몰)과 N, N, N', N'-테트라메틸에틸렌디아민(6ml, 0.04몰)의 THF (100ml)용액에 가한다. 용액을 -78℃에서 1시간동안 교반한 다음, 상기 단계 C에서 수득된 4-요오드-2-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-1,1-디플루오로-부탄(0.01몰)의 THF (10ml)용액을 가한다. -78℃에서 1시간동안 방치한 후, 아세트산(2.5ml)를 가한 다음 물(200ml)를 가한다. 유기층을 매회 100ml의 물로 3회 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 후 감압하에서 농축시킨다. 조 표제 생성물은 더 이상 정제하지 않고서 다음 단계에 사용할 수 있다.
E) 1,1-디플루오로-2,5-디(N-3급-부톡시카보닐아미노)-6-헵틴의 제조
수산화 나트륨의 1M 용액(120ml)을 실온에서, 상기 단계 D에서 수득된 조 1,1-디플루오로-2,5-디-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-7-트리메틸실릴-6-헵틴의 메탄올(20ml)용액에 가한다. 2시간후, 메탄올을 증발시키고 에테르(100ml)를 가한다. 생성물을 매회 25ml의 물로 2회 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 표제 화합물을 중등압 컬럼 크로마토그라피(에테르 : 석유에테르, 20 : 80)하여 정제한다. 수득량 : 1.9g(53%)
NMR : 1.41(18H, s) ; 1.75(4H, m) ; 2.28(1H, d, J=2Hz) ; 3.83(1H, m) ; 5.66(1H, td, Jt=55Hz, Jd=2Hz).
C17H28N2O4F2에 대한 원소분석
계산치 : C ; 56.34, H ; 7.78, N ; 7.73
실측치 : C ; 56.57, H ; 7.87, N ; 7.78
F) 1,1-디플루오로-2,5-디아미노-6-헵틴-디하이드로클로라이드의 제조
무수 에테르(10ml)중의 무수 염산의 포화용액을 상기 단계 E에서 수득된 1,1-디플루오로-2,5-디-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-6-헵틴에 가하고 실온에서 밤새 방치한다. 결정으로서 형성된 디클로로하이드레이트를 여과하고, 에테르로 세척한 다음, 건조시켜 표제화합물을 수득한다. 수득량 : 0.23g
원소분석
계산치 : C ; 35.75, H ; 6.00, N ; 11.91
실측치 : C ; 35.32, H ; 5.63, N ; 11.37
다음 실시예는 약제학적 조성물에 관한 것이며, ″활성화합물″이란 용어는 2-플루오로-2,5-디아미노-6-헵틴 화합물을 의미하는 것으로 사용된다. 이 화합물은 이들 조성물에서 본 발명의 다른 화합물, 예를들면 1,1-디플루오로-2,5-디아미노 -6-헵틴으로 대체될 수 있다. 약제의 양의 조정은 본 분야에서 잘 알려진 바와 같이 약제의 활성정도에 따라 필요하거나 바람직할 수 있다.
[실시예 3]
경질 젤라틴 캅셀제의 조성의 예는 다음과 같다.
(a) 활성 화합물 20㎎
(b) 탈크 5㎎
(c) 락토오즈 90㎎
제제는 (a) 및 (b)의 무수분말을 미세 체 스크린에 통과시킨 다음, 이들을 잘 혼합하여 제조한다. 이어서 분말을 캅셀당 순 충진량 115㎎으로 경질 젤라틴 캅셀에 충진시킨다.
[실시예 4]
정제의 조성의 예는 다음과 같다 : -
(a) 활성 화합물 20㎎
(b) 전 분 43㎎
(c) 락토오즈 45㎎
(d) 마그네슘 스테아레이트 2㎎
화합물(a)와 전분의 일부를 락토오즈와 함께 혼합한 후 전분 페이스트로 과립화함으로써 수득된 과립을 건조시키고, 스크리닝한 다음 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 혼합물을 각 110㎎ 중량의 정제로 압착한다.
[실시예 5]
주사용 현탁제의 조성의 예는 다음과 같은 근육주사용 1ml앰플이다 : -
중량 %
(a) 활성 화합물 1.0
(b) 폴리비닐피롤리돈 0.5
(c) 레시틴 0.25
(d) 주사용 증류수를 가하여 100.0
물질(a) 내지 (d)를 혼합하고, 균질화하여 1ml 앰플내에 충진시킨 다음 밀봉하여 121℃에서 20분동안 오오토클레이브한다. 각 앰플은 ml당 신규 화합물(a) 10ml을 함유한다.
[실시예 6]
㎎/좌제
활성 화합물 50
데오브로마유 950
약제를 분말화하여 B. S No. 100체에 통과시키고, 45℃에서 데오브로마 용융유로 연마하여 스무드한 현탁액을 형성시킨다. 혼합물을 잘 교반하여 각각 공칭 1G 용적 표시의 주형에 부어 좌제를 제조한다.
[실시예 7]
일반식(Ⅰ) 화합물의 ODC 억제활성은 하기 방법에 따르는 생체내 시험으로 입증할 수 있다 :
찰스 리버(Charles River)로 부터 구입한 스프라그-돌리(Sprague-Dawley)종의 수컷 래트(체중 : 200 내지 220g)에게 12시간 밝게-12시간 어둡게 하는 일정한 조명하에서 물과 먹이는 마음대로 먹을 수 있도록 한다. 약물을 0.9% 식염수중에서 용해시켜 복강내주사하거나 물에 용해시킨 인공영양식을 통해 복용시킨다. 식염수 또는 물만을 준 래트를 대조군으로 삼는다. 약물투여 5내지 6시간 후 동물을 단두하여 죽이고 복부 전립선 및 흉선을 빨리 절개하고 즉시 프로세싱 한다. 조직을 0.1mM EDTA 0.25M 슈크로오즈, 0.1mM 피리독살 포스페이트 및 5mM 디티오트레이톨을 함유하는 3배 용적의 30mM 인산나트륨 완충액(pH 7.1)으로 균질화시킨다. 오르니틴 탈카복실화 효소활성을 전립선 균질화물의 상등액 1000g 및 흉선 균질화 물 전량에 대해 측정한다[참조 : One et al, Biochem. Biophys. Acta, 284, 285 (1972)].
[실시예 8]
오르니틴 탈카복실화 효소(ODC)의 억제제로서의 일반식(Ⅰ)화합물의 활성은 하기 방법에 따르는 시험관내 시험으로 입증할 수 있다 : 오르니틴 탈카복실화효소(OD C)는 참수시키기 18시간 전에 티오아세트아미드(150㎎/체중 ㎏)를 주사한 래트의 간으로 부터 제조하고, 문헌[참조 : One et al., Biochem. Biophys. Acta, 284, 285 (1972)]에 기술된 바와 같이 ph 4.6에서 산처리하여 약 10배 정제한다. ODC의 모 용액은 단백질(16㎎/ml), 인산나트륨 완충액(30mM, pH 7.1), 디티오트레이톨(5mM) 및 피리독살 포스페이트(0.1mM)로 이루어진다. 이 모 용액의 고유활성도는 단백질 ㎎당 CO20.12나노몰/분이다. 전형적인 실험을 위해, 모 용액 320μ 1를 물증의 억제제 용액 80ml와 시험개시점(시간 0)에서 혼합하여 37℃에서 항온처리한다. 다른 시간에, 50μ 1 분취량을, 50μ 1히아민 수산화물(1M)로 습윤시킨 여과지가 배치된 밀폐용기내의 인산나트륨(30mM, pH 7.1), 디티오트레이톨(5mM), 피리독살 포스페이트 (0.1mM), L-오르니틴(0.081μ mol)및 DL-[1-14C]오르니틴 (0.043μ mol, 58ci/몰, Amersham)을 함유하는 1ml 검정 배지에 옮긴다. 반응을 37℃에서 60분 동안 진행시킨 다음에 40% 트리클로로아세트산 0.5ml를 가하여 중지시킨다. 추가로 30분후에 여과지에 흡착된 C02를 표준 신틸레이션 칵테일(standard Scintillation Cocktail)내에서 계수한다. K1(겉보기 해리 상수)및 γ 50(억제제의 무한 농도에서의 반감기)은 문헌[참조 : kitz 및 Wilson, J. Biol, chem., 237, 3245(1962)]에 기술된 방법에 따라 계산한다.
상기-기술된 방법에 따라 시험하는 경우 실시예 1및 2의 화합물로는 다음과 같은 결과를 수득한다. 10μ M에서 반감기(t 1/2)은 다음과 같다.
1 50 3.7 22
2 1500 3.7 >200
Claims (7)
- 다음 구조식(Ⅱ)의 프로파길아민의 아미노 - 및 아세틸렌-보호된 유도체를 다음 일반식(Ⅲ)의 할라이드의 아미노-보호된 유도체로 알킬화시키고, Y가 CH2=CH-인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하고자 하는 경우에는 일반식(Ⅰ)의 상응하는 아세틸렌성 화합물의 아미노-보호된 유도체를 환원시킨 다음, 보호그룹을 제거함을 특징으로 하며, 다음 일반식(Ⅰ)의 플루오르화 디아미노-헵텐 및 - 헵틴 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.상기 일반식에서, Y는 CH2=CH-또는 CH≡C-이고, p는 1또는 2이며, X는 브롬, 염소 또는 요오드이다.
- 제1항에 있어서, p가 1인 방법.
- 제2항에 있어서, p가 2인 방법.
- 제2항에 있어서, 생성물이 1-플루오로-2,5-디아미노-6헵틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
- 제3항에 있어서, 생성물이 1,1-디플루오로-2,5-디아미노-6-헵틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
- 제2항에 있어서, 생성물이 1-디플루오로-2,5-디아미노-6-헵텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
- 제3항에 있어서, 생성물이 1,1-디플루오로-2,5-디아미노-6-헵텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
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