JPS5841844A - フツ素化ジアミノ−ヘプテン及びヘプチン誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生物体内におけるポリアミン生成にかかわり合
うデカルホキラーゼ酵素の生体内阻害剤である、新規な
薬剤学的に有用なフッ素化ジアミノ−ヘプテン及び−ヘ
プチン誘導体類に関する。

本発明はその化合物類それ自身、上記化合物類からなる
薬剤学的な組成物、この化合物を使用する医療方法及び
上記化合物類を製造する方法を提供する。

オルエ、チンのプトレッシンへの脱カルボキシル化ハ、
酵素のオルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＯ）により
触媒作用をされる反応であり、スペルミジン及びスペル
ミンとして知られるボリアよン類の生合成における第１
段階である。スペルミジンは、Ｓ−アデノシルＳ−メチ
ルホモシステア之ンからプトレッシンへの活性化アミノ
プロピル部分ノ転移によって生成され、一方スペル々ン
は、第ニア虎ノプロビル基のスペルミジンへの転移によ
って生成される。Ｓ−アデノシルＳ−メチ、ルホモシス
テアミンは、酵素のＳ−アデノシルメチオニンデカルボ
キシラーゼ（ＳＡＭ　−Ｄｏ　）によって触媒作用をさ
れる反応の、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＩＡＭ　）の
デカルボキシル化により形成される。

動物組織や微生物中に見られるポリアミン類は、細胞成
長や増殖に重要な役割を演することが知られている。細
胞の成長と増殖の開始はＯＤＯ活性の著し・い増加とプ
トレッシンとボリアオン類水準の増加の両方が共同して
いる。細胞成長と増殖におけるホ゛リア々ン類の役割の
正確な機構は知られていないが、ポリアミン類はＤＭＡ
　５ＲＮＡ又は蛋白合成のような高分子過程を促進する
らしいと思われる・ポリアミン水準は、肝組織、貫丸、
腹の前立腺及び胸腺、ｌＩ４＋瘍組織、乾薊の皮青病害
及び急速な成長又は増殖が進んでいるその他の細胞中で
高くなっていることが知られている。

プトレッシンはスペルミジンとスペルミンの前駆体であ
るから、ＯＤＯの阻害によるようなオルニチンのプトレ
ッシンへの転換の封鎖は、これらのｌリアシン１の新た
な生合成を防止し、従って有用な生理学的効果を提供す
るであろうことは明らかである。

我々は英国特許明細書第２００３２７６Ａ号中で、中で
も下記の弐ムの化合物類が、オルニチンデカルボキシラ
ーゼの阻害剤であることを開示した。

〔式中、ｐは１又は２を表わす。〕 更に我々は英国特許明細書第２００１０５８Ａ号におい
て、次の弐Ｂ化合物が同様にオルニチンカルボキシラー
ゼ凪害剤であることを開示した・！ Ｈ，Ｎ　（ＯＲ，）、−０Ｈ−ＮＨ２式Ｂ〔式中Ｙはエ
チニル〔ｍち０３（ｍＱ）を表わす。〕本発明の化合物
類は、下記の一般式ｌによって表わされる。

〔式中、Ｙは０Ｈ２−ＯＨ−又はＱｌｉ！Ｑ−を表わし
、かつｐはｌ又は２を表わす。〕 一般式１の化合物の画側学的に受は入れられる壇類と個
々の光学異性体類も、本発明の範囲内である。

式１の化合物Ｉｉは、試験管内（１ｍマ１ｔｒｏ　）で
オルニチンデカルボキシラーゼ酵素（ｏＤｏ　）を阻害
して活発なぎりアミン生合成が進行している細胞中のプ
トレッシンとスペルミジン濃度の低下をつくり出す。従
って式！化合物は、望ましくない細胞の成長又は増殖を
抑制するために哺乳−において有用である。式Ｉの化合
物は、高いＯＤＣ活性によって特徴づけられている、こ
の技術・で知られたこれらの病気や症状を処置するため
６有用な薬理学上の薬剤である。特にこの化合物は哺乳
類のａ癌組織の成長を抑制し、良性の前立腺肥大を治療
し、又感染した家畜や人間′の病原性寄生原生動物の成
長を抑制するため、全身的に使用するのに有用である。

　　− 又式１の化合物は、生物系のＯＤＯ阻止の存在及び生理
学的機能ならびにその病理学的過程との関係を研究する
ために使用できる。

式ＩＯ化合瞼が７ミノ基の所で、生体内で（酵素的又は
化学的に）開裂されて遊離アミノ基を発生することがこ
の技術で知られている任意の既知の基で置換′され得る
ことが認識されるであろう。

その□様な開裂可能な置換基を含み、従って生体内で式
Ｉの化合物に変換され得る化合物は本発明の目的に於て
式１の化合物と均゛等である。その様な誘１体は□式１
の化合物に対してそれ自体は知られた方法で製造出来る
。現在好ましい誘導体はＮ　−グルタミルである。この
化合物のＯＤＯ活性は、ビー、メトカーｙ　（ｙａ、　
Ｍａｔａａｌｆ　）　ｆＩＩｆｉにより、：Ｊ、Ａｘａ
。

Ｏｋ＠ｌａ、　Ｓｏｏ、、　１００巻２５５１頁（１９
７８）に記載された方法により、試験管内で決定できる
。式Ｉの化合物のＯＤσ活性は、シー、ダンジン（Ｇ、
　Ｄａｎｇｉｎ　）の、Ｂｉｏｏｈ＠ｍ１ｃａｌ　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇ７＋　２８巻６２７頁（１９７９年
）の方法によって生体内的に決定できる。

上の一般式１で、Ｙはビニル（すなわちＯＨ，ｍ０Ｈ）
又は好ましくはエチニル（すなわち０ＨｚＯ−）を表わ
す。

上記一般式ｌにおいて、ｐは１又は２を表わす。

ｐが１を表わすときには、本発明の化合物はモノ−フル
オロメチル誘導体であり１又ｐが２を表わすときには、
これらはジフルオロメチル誘導体であることが認識され
るであろう。ｐが１であるのが現在好ましい。

本発明の化合物の薬剤学的に受は入れられる塩＠は、塩
酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸のような無機酸と、又は
サリ、チル厳、マレイン酸、マｐ、ンー、酒石酸、くえ
ん酸及びアスコルビン酸のような有機カルメン醒、メタ
ンスルホン酸のような有機スルホン酸類の如き有機酵と
の無毒性−付加塩類を包含する。

本発明の一態様では、下記一般式ＩＡの化合物、〔式中
ｐは式Ｉに関連して定義される〕及び薬剤学的に受は入
れられるその塩類を提供する。

本発明の他の態様では、下記一般式ＩＢ。

〔式中、ｐは式Ｉに関連して定義される〕及び薬剤学的
に受は入れられるその塩類を提供する・ 本発明の化合物の例は下記の通りである。

ｌ−フルオロ−２，５−ジアミノ−６−ヘプチン、１．
１−ジフルオロ−２，５−ジアミノ−６−ヘプチン、 １−フルオロ−２，５−ジアミノ−６−ヘプテン、１．
１−ジフルオロ−２，５−ジアミ／−６−ヘプテン。

一般式１の化合物はオルニチンデカルボキシラーゼの１
基質により誘導される非可逆的阻害剤ｌである。その様
な阻害剤は当技術で１酵素により活性化される非可逆的
阻害剤１１１自殺酵素■害剤’　％　’　Ｋｏａｔ　凪
害剤１１又は亀機構に基づいた阻害剤ｌとして知られる
。化合物にとって基質九誘導される非可逆的阻害剤であ
るためには、化合物は標的酵素に対する基質でなくては
ならず、化金物は酵素の正常な触媒作用の結果マスクが
はずされることに感受性のある潜在的な反応性の基を含
んでいなくてはならない。酵素活性により潜在的な反応
性の基をアンマスキングすることは酵素の活性位置に存
在する親核性残基をアルキル化する反応性の機能を生じ
る。従って阻害剤と酵素活性位置との間の共有結合が形
成され、酵素の非可逆的な不活性化を生じる。その様な
阻害剤は、阻害剤が標的酵素の基質でなくてはならずま
た阻害剤の標的酵素による生物変換（バイオトランスフ
ォーメーション）が酵素不活性化前に必要であるので、
極端に特異的である。式Ｉの化合物は一般にそれらの作
用を基質礼より誘導される機構で発揮すると信じられて
いるが、阻害は他の機構例えば競争的阻害によっても起
こる。

本明細書で使用するときには、用語の「腫瘍組織」は良
性及び悪性の両方の噸瘍又は新生物を意味し、又白血病
、リンパ哩、黒色１重、及び肉腫を包含する。「腫瘍組
織の成長抑制」の用語は、本明細書に使用するときには
溢血動物における速かに増殖する＠瘍の成長をおそくし
たり、中断したり、阻止したり、又は停止することを意
味する。

式Ｉの化合物の投与は、腫瘍組織が破壊されるか、治療
される動物から完全に除かれる意味では、陣漠に対する
「治療法」を提供しないことは理解さるべきである◇ 腫瘍組織の成長を抑制するため、式Ｉのイヒ金物を他の
治療法と共に又は癌の化学９法に有用であることがこの
技術で知られている細胞毒薬剤との組み合せで、患者に
投与することができる。例えば式Ｉの化合物は膵癌の外
科的切除と共に、又は放射Ｉｌｌ治療、ホルモン治療、
免疫治療又は局所加熱治療と一緒に投与できる。その上
好ましい方法では、式ｌの化合物は、この技術で腫瘍の
化学治療として有用であることが知られている化学的細
胞毒薬剤と組み合せて患者に投与できる。腫瘍の治療に
このような組み合せ治療が使われるときには、腫瘍の治
療に有効なことがこの技術で知られている投与量で、癌
の化学治療剤を投与することができる。しかし式Ｉの化
合物は特別な腫瘍に化学治療剤と付加的又は相乗効果を
生じうる。かくしてそんな組み合せの抗膿瘍治療が使わ
れるときに、投与される化学療法剤は、この薬剤が単独
で使用されるときに投与されるよりも少量でありうる。

式１の化合物との組み合せでは、従って化学９法剤は、
これ単独が使用されるときに比べて低い投与量水準で、
又はより少ない頻度の間隔で投与される。

式１の化合物との組み合せでは、任意の癌の化学療法剤
を使用してよい。癌の化学療法に普通に使用される薬剤
は、Ｔｈ＠Ｍ＠ｄｉｏａｌ　Ｌ＠ｔｔ＠ｒ　、　２２巻
、２４号（は柿５７１号）、（１９８０年１１月２８日
、ニュー　”　−？州１ｏｓｏｔ　、ニューｐチャール
、メディカルレター社発刊）に記載されている。細胞毒
性化学療法剤の例は、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏ
ｐｈｏ＠ｐｈａｍｄ・）、メトトレツクザート（ｍｅｔ
ｈｏｔｒｅｘ＆ｔｅ　）　、プレドニゾン（ｐｒ＠ｄｏ
ｎｉｓｏｎｓ　）　ｚ　６−メルカプトプリン（５−ｍ
５ｒａａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ　）　、プロカルボジン（
ｐｒｏｃａｒｂｏｓｇｉｎｅ　）　、ダウノルビシン（
ｄａｕｎｏｒｎｂｉｃｉｎ　）、ビンクリスチン（マｉ
！ＩＱｒｉｌｔｉｎ・）、ビンデシン（ｖｉｎｄ＠ｓｉ
ｎ＊　）　、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｓ
）、クロラムプシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｏｉｌ　）　
、シトシン　アラビノサイド（ａｙｔｏｓｉｎｅ　ａｒ
ａｂｌｎｏ＊ｉｉｅ　）　％　６−チオグアニン（５−
ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎ＋ｓ　）　％チオＴＩＣＰＡ（ｔ
ｈｉｏ　ＴＩＰム）、５−フルオ四ウラシル（５−ｆｌ
ｕｏｒｏｕｒａｏｉｌ　）　、５−　フルオロ−２−デ
オキシウリジン（５ｆｌｕｏｒｏ　　２　　ｄ＊ｏｘｙ
ｕｒ１ｄｉｎ＋ｓ　）　ｓ５−アザシチジン（５−ａｚ
ａｏｙｔｉｄｉｎｓ　）　、ナイトロゼン　マスタード
（ｎｔｔｒｏｇ＠ｎ　ｍｕｓｔａｒａ　）　ｓ　１．３
−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロツユリア（ｍ
ｏｙｔｒ）　　　１−（２−クロロエチル）−３−シク
リヘ、ｐシルー１−二トロソユリア（０ＯＮＵ　）、ブ
スルファン（ｂｕｌｕｌｆ＆ｎ　）　、アドリアマイシ
ン（＆（！！”１ｌＬｌ１７Ｃ１！１　）　、プレオマ
イシン（ｂｌｓｏｍｙｏｉｎ　）、シクロソイシン（ｏ
ｙｃ＋１ｏ１ｅｕｃｉｎｓ　）　％又はメチルグリオキ
サール　ビス（グアニルヒドラゾン）（ＭＧＩＧ　）で
ある。その他の癌の化学療法剤は、この技術の熟達者に
は明らかであろう。

式ｌの化合物の、急速な増殖をする１１瘍組織の成長速
度抑制効果は、経口又は非経口投与後の標準動物腫瘍モ
デルで評価できる。例えば抗ａｍ効果は、下記モデルで
証明できる。（、）はつかねずみＯＸ１１２１０白血病
、（ｂ）　Ｂａ１ｂ１０はつかねずみのＫＭ’ｒ６１ｆ
ｌＪ−（ｏ）７．１２−ジメチルベンズアントラセンで
誘発された（　Ｉ）Ｍ！Ｉム−ＩＨｄｎｃ＠＋１　）ね
ずみの***軸部、又は（１１）バッフアロねずみ（Ｂｕ
ｆｆａｌｏ　ｒａｔｓ　）のモリス（Ｍｏｒｒｌｇ　）
　７２８８０又は５１２３肝癌。更に化学療法剤との組
み合せの抗１１！１Ｎ瘍効果は、動物モデルで実証でき
る。

悪性新生物の病気の治療で、式１の化合物を化学療法剤
と組み合せて投与するとき、化学療法剤の治療効果が相
乗されて、そのため化学療法剤により起る寛解傾向が高
められて胛部組繊の再成長が遅くされるか又は妨げられ
る。それ故このような組み合せ療法は、使用されるべき
化学療法剤のより少い投与量又はより回数の少ない個々
の投与量を可能とする。このように化学療法剤の有害な
及び／又は衰弱させる副作用を最小にする一方・同時に
抗腫瘍効果が高められる。「組み合せ療法」と言う用語
は、式１の化合物の投与を化学療法をはじめる直前に投
与するか、化学療法と同時に又は化学療法の停止又は休
止直後の期間中に投与することを意図している。

化学療法が＃瘍を軽減し又すべでの腫瘍細胞が破壊され
ないとき、式１の化合物での継続的処置によりｌｌ瘍の
再成長は妨げられるか無期限におそ（させられる。この
ように式１の化合物蝶、細胞毒剤を使用する化学療法が
一時中断された時の期間の間、重鎮の成長を停止するか
又はおそくするために投与できる。

式１の化合物との組み合せ療法のために好ましい細胞毒
性剤は、こ−ではＭＧＢＧとして指示するメチルグリオ
キサールビス（グアニルヒドラゾン）であり、これも又
Ｓ−アデノシルメチオニンデ力ルポキシラーゼの阻害剤
である。新生物病の処置で化学−法剤としてのＭＧＢＧ
の活性はよく記録されている。例えばダブリュ、エイ、
ナイ）（Ｗ、ム。

１（ｎｉｇｈｔ　）等は０ａｎａ＊ｒ　Ｔｒ＠ａｔ、　
Ｒａｐ、、　４３．１９３３（１９７９）に、膀胱、食
道、肺膵臓、結腸、腎臓、***及び前立腺の癌、オート
七ル癌、腺癌、リンパ震、肝癌、黒色膠、白仙病又はニ
ドウィンの内呼の進んだＲ１１ｌＩの患者に週１又は２
回静脈内に投与したＭＧＩＧは、処置した患者の多くに
測定しうるｔｉ瘍の退化と、６５人の処置、！！者の２
人に病気の完全な消失を起したことを報告した。

投与されるＭＧＢＧの景は、腫瘍療法に有効であるとし
てこの技術で知られた量と同じである。有効で又無毒な
投与量は各々の場合について、個々の廖者の症状を考慮
して医者によって決められる◎例えば体慶面ゴ当り２５
０〜５００〜の適量が１遍間にｌ又は２回５％のデキス
トロース水溶液１００　ｍで３０分にわたって注入され
る。式夏の化合物との組み合せ療法は、ＭＧＢＧの細胞
毒効果に対するＲ瘍組織の応答を改善し、ＭＧＢＧ単独
の使用で要求されるであろうよりもＭＧＢＧのより少量
の個々の投与量と処置のより短かい期間を可能にする。

ＭＧＢＧや他の癌の化学療法剤との組み合せ療法に使用
する式Ｉの化合物の適当な；ｉＩ量は、腫紹成長速度を
抑制するか又は関連して投与される細胞毒剤に対し高い
応答を得るために、ポリアミンの生合成を十分に抑制す
るのに効果的な任意の量でありうる。

こ＼で使用する「病源性の寄生原生動物の成長抑制」と
いう用語は、感染された宿主中で原生動物の複製をおそ
くし、中断し、阻止し又は停止することを意味する。式
１の化合物は、殊にＴ、ｂ。

ｂｒｕｏ・１　（家畜にトリパノゾーム症を生ずる）、
Ｔ、′ｂ、　ｒｈｏｄｓｓｉｅｎｓｓ　（人間の眠り病
を起す）、ｃｏｏｃｉｄ４ｍ、例えばｌｉｍａｒｉａ　
ｔｏｎｅｌｌａ　（鳥類（例えばにわとり、七面鳥、及
び家鴨）の島内胞子虫症をおこす）、及び！似も片アの
赤血球外型、例えばｐｌａｓｍｏ−ｄｉｕｍ　ｆａｌｃ
ｉｐａｒｍ　（人のマラリアをおこす）に対し有用であ
る。

式Ｉ化合物の抗原生動物活性は、体重的な微生物試験手
順で試験管内又は生物体内的に実証される。例えばＴ、
ｂ、　ｂｒｕｏｅｉ　反びＴ、ｂ、　ｒｈｏｄｅｓｉｅ
ｎＩＩＩｅに対する化合物の活性は、感染したはつかね
ずみで、試験化合物を１日当り任意層て（感染後３〜１
５日間）、飲水中の溶液として授与することにより決定
することができる。活性は生うり時間の増加（処置しな
い対照と比較して）により、又は血液中の寄生虫の不存
在によって示される。ｃｏｃｃｉｄｉａに対する化合物
の活性は、悼染したにわとりで決定することができる。

例えばＦｉ、　ｔｏｎｅｌｌａに感染したにわとりには
、１日当り任意層で（感染１日前から感染１５［３の間
）、飲水中の溶液として投与される。盲腸病変は、標準
病変の記録手順（レイド（Ｆｔｅｉｄ　）　、Ａｍ、　
Ｊ、　Ｖｅｔ　Ｒｅｓ、　３０巻、４４７．１９６９年
、及びＡマｉａｎ　０ｏｃａｉｄｉｏｓｉｓ　、ビー、
ロング（ｐ、　Ｌｏｎｇ　）監修、Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｐ
ｏｕｌｔｒｙ　５ｃｉｅｎｃｅ。

Ｌｔｄ、　Ｋｄｉｎｂｕｒｇｈを参照）により評価する
。マラリア（ｐ、ｆａｌ・ｉｐａｒｕｍ　）に対する化
合物の活性は、標準的試験管内平板培養試験により決定
できる（　Ｋ、　Ｒ１＊ａｋｍａｎｎ等、Ｌａｎｃｓｔ
　１１号、２２頁（１９７８年）を参照のこと）。又抗
マラリア活性は、Ｐ。

ｂ・ｒｇｈ・１の赤血球外の型で感染させたはつかねず
みの特殊な株で決定できる。この試験では、化合物は感
染前２日に始って感染後２８日まで継続し、飲水中で投
与される。活性は対照と比較して死亡の著しい減少又は
生残り時間の著しい増加によって測定される。

本発明の化合物は所望の効果を達成するため様様な方法
により投与できる。本化合物は単−又は経口又は非経口
、例えば皮下、静脈内又は腹腔内の、いづれかの薬剤形
態で投与できる。投与される新規化合物は様々であり、
又任意の有効量でありうる。唐者、処置されるべき症状
・、投与の仕方によって、投与される化合物の有効適量
は１日当り患者の体重当り約５キ／〜から約５００り／
〜に変、化しつる。これら化合物の単位投与量は、例え
ば化合物的１０〜がら５００〜までを含み、又例えば１
日１〜４回投与されうる。

こ＼で使用される用語の「単位適量型」とは、希釈剤又
は担体と混合されるがさもなければ一緒にされた成る量
の活性成分を含有する一回の又は多数回の投与量型であ
り、上記の量は１回又はそれ以上の予め定めた単位が、
通常１回の治療投与量のため要求されるものである。液
体や割れ目をつけた錠剤のような多数回投与形の場合に
は、上記予め宇めな単位は液体の５ｍ（茶さじ）量、又
は多数回投与量の割れ目をつけた錠剤の半分又は四分の
−のような一７ラクシヨンである。

本発明の組成物の見地では薬剤処方が提供され、その形
態では本発明の活性化合物は普通に利用されるであろう
。そのような処方はそれ自身製薬技術で周知の方法でつ
くられ、通常は薬剤学的に受は入れられる担体又は希釈
と混合されるか又はさもなければ組み合される、本発明
の活性化合物の少くとも１種からなっている。これら処
方剤をつくるため活性成分は通常担体と混合されるが又
は希釈剤により希釈されるか、カプセル、袋、オブラー
ト、紙又は他の入れ物に包むがカプセル化される。担体
又は希釈剤は固体、半固体又は液体材料であってよく、
これは活性成分のベヒクル、賦形薬又は媒体として役立
つ。適当な担体又は希釈剤はそれ自身周知である。

本発明の処方剤は腸の又は腸管外の使用に適用され、患
者に錠剤、カプセル、生薬、溶液、懸濁液等の形で投与
される。

下記に含まれる特定の例には、適当な薬剤学的処方の説
明例が記載されている。

今式Ｉの化合物を製造する方法が説明されるであろう。

もし記載された任意の反応段階で、反応体のアミノ基が
関連する反応条件下に望まない反応に巻き込まれるよう
であれば、ア；ノ基は適当な保護基を導入することによ
って、それ自身知られた方法で保護されるであろう。保
護基は関連する反応の性質を考慮して選ばれ、又アミノ
基を遊離するため容易に除かれるものであろう。保護基
は例えばアセチル、プロピオニル、）　’Ｊ　７　ルオ
Ｅｌアセチル等低級アルカノイル；例えばベンゾイル、
トルオイル等のアロイル；例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、第三ブトキシカルボニル等の低級
アルコキシカルボニルなどのアシル、カルボベンゾキシ
、ベンゼンスルホニル及ヒトシルから遺ぶことができる
。アミノ水素原子の両方を、例えばフタリルのような一
個の保護基により置換することができる。保護基はそれ
自身知られた方法、例えばアミノと低級アルカノイル又
はアロイルクロライド、無水物、スルホニルクロライド
、第三ブト、キシ力ルポニロキシイ之ノー２−フェニル
−アセトニトリル（Ｂｏｏ−ＯＮ）　、又ハ’）−第三
プチルジカルボネー）　（（Ｂｏｏ）、Ｏ）との反応で
導入される。

要求される反応が完了した後の保護基の除去は、関係す
る保護基に対しそれ自身知られた方法で行うことができ
る。通常この除去は、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸等
のような強有機酸又は鉱酸を使用する加水分解的開裂に
よるか又は無水条件下での塩化水素ガスによるであろう
。不飽和結合を還元するであろう条件、又は不飽和結合
と反応するであろう臭化水素酸のような反応体の使用は
さけるべきである。使用する溶媒は保護基除去の条件に
よって選ばれる。例えばジエチルエーテルのようなエー
テル類は、塩化水素ガスを使用する開裂に使用できる。

アセチレン基を保護する場合には、好ましい保護基はト
リアルキルシリル、特にトリメチルシリルであり、これ
は遊離アセチレン基とトリアルキルシリルクロライドと
の反応によって容易に導入できる。トリアルキルシリル
基は、アセチレン基を遊離させる塩基加水分解によって
容易に除去できる。

ＹがＯＨ■０−を表わす場合の式１化合物は、この技術
で知られた方法により、アミノ−及びアセチレン−で保
護された次の式！のプロパルギルアミン誘導体をアミノ
保護された次の代置ノ１ライドの誘導体でアルキル化し
、続い工保護基を除去してアミノ及びアセチレン基を遊
離させることによってつくられる。

ＯＨ＝　０−０Ｈ２−Ｎｌ２　　　　　　式１〔式璽中
、Ｘは臭素、塩素又は好ましくは沃素を表わし、かつｐ
は１又は２を表わす０〕好ましいアセチレン保護基はト
リアルキルシリル、特にトリ、メチルシリルであり、好
ましいアミノ保護基は第三ブトキシカルボニルである。

反応は、保護されたプロパルギルアミンのカルバニオン
を経由して進行する。アルキルリチウム又はリチウムジ
アルキルアミド、特にリチウムジイソプロピルアミドの
ような過剰量の強塩基を、非プロトン性有機溶媒例えば
テトラヒドロ７ラン中で、約−７０℃でリチウム錯化剤
、例えばテトラメチルエチレンジアミンの存在下に使用
シテ、コのカルバニオンを形成させるのが適している。

ハライド反応体は、アルキル化を起すために、上記のと
おりにつくられるカルノ（ニオンの溶液に加えられる。

約−７０℃の反応温度が適している。

ＹがＯＨ，−０Ｈ−を表わす場合の式１化合物類はこの
技術で知られた方法により、Ｙが０Ｈ＝Ｏ−を表わす場
合の対応式Ｉ化合物のアミノ保護Ｍｉ体の還元（すなわ
ち半水未添加）によってつくられる。この還元は、リン
ドラ−触媒（すなわち炭酸カルシウム上の鉛毒化パラジ
ウム）を使用する接触水素添加によって実施できる。

武門の保護されたハライド類は、この技術で知られた方
法で、次の式■の対応する保護とドロキシアミンからつ
くられる。

〔式中ｐは１又は２を表わす。〕 例えばヒドロキシアミンを無水メタンスルホン酸又は塩
化パラトルエンスルホン酸で処理すると、それぞれアル
コキシ又はトシロキシ誘導体が生じ、続いてこれを沃化
マグネシウムで処理すると、望んでいる沃化物を生ずる
。

弐■のヒドロキシアミン類は、この技術で知られた方法
により、式■の対応する酸又はそのエステルを還元して
つくることができる。

〔式中、ｐは１又は２を表わす。〕 アミノ基を保護した後、酸をジボランで還元するか、又
はメチルエステルを水素化アルミニウムリチウムで還元
するのが好ましい。

式Ｖの酸類は知られており、その調製は英国特許明細書
第２０５８０５２Ａ号で明らかにされた。

上記の工程道筋中の反応段階のいくらかの順序が変えら
れることが認識されるであろう。

式■化合物は立体異性体として存在する。特別な化合物
の立体異性体を分離する方法は当業者にとって自明であ
る。例えばＲ＆とＲｂが水素である場合の式Ｉ化合物の
個々の光学活性異性体は、光学活性酸又は塩基を使って
この技術で既知のやり方で分離できる。特に、フッ素化
メチル基に対して末端にあるアミノ基は、テトラヒドロ
７ラン、ジエチルエーテル又はａ、−ａ４アルカノール
例えばメタノール又はエタノールの様な溶媒中で、（ａ
２−Ｏ，アルコキシカルボニル）７タルイミドを使って
保護される。保−されたアミン誘導棒は次いでキラール
酸を使って分割される。分割された７タルイミド化合物
は次いで例えばヒドラジン又はメチルアミンを使って脱
保護基されて７タルイミド基を除く。この様にして分割
されたアミンは、これ迄記載した方法で本発明の他の化
合物の個々の異性体をつくるために使用される。

上記の方法でつくられる化合物はそれ自体又はその酸付
加塩として単離される。

酸付加塩は本明細書中で前に言及したものの様な適当な
酸との製薬掌上認容できる、無毒な付加塩であることが
好ましい。製薬掌上認容できる酸付加塩とは別に、他の
塩も又酸付加塩の範囲内に含まれる。例えばピクリン酸
又は蓚酸との酸付加塩など。これらは化合物の精製又は
他の例えば製薬掌上認容できる酸付加塩の製造に於ける
中間体としての役目をなすことができ、塩基の同定又は
特徴付けに有用である。

生じた酸付加塩は既知の方法によって、例えばそれをア
ルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルフキシ
ト、又はアルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩又は
酸性炭酸塩で、又はトリアルキルアミンで又はアニオン
交換樹脂で処理することによって遊離化合物に変換され
る。

生じた酸付加塩は又既知の方法によって他の酸付加塩に
変換される。例えば無機酸との塩は生ずる無機塩が不溶
である適当な稀釈剤中で酸のナトリウムバリウム又は銀
塩で処理され、かくして反応媒体から除かれる。成る酸
付加塩は、又アニオン交換調製剤との処理によって、他
の酸付加塩に変換できる。

次の限定をしない実施例によって本発明を例示する。す
べてのＮＭＲ測定はデルタスケール（即ちテトラメチル
シラン−０）のもとに与えられている。

実施例１ １−フルオロ−２，５−ジアミノ−６−ヘブチンニ塩階
塩− Ａ）４−ヒドロキシ−２（Ｎ−第三ブトキシ刀ルボニル
アミノ）−１−フルオロ−ブタンの調製 三弗化硼素エーテル化合物（ｌｏｅ、　ｔｏ　ミＩＪモ
ル）の１Ｍ溶液を３−アミノ−４−フルオロ−ブタン醗
（０，７５９）の懸濁液へ還流下に１５分間かけて添加
する。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ　）中のジボラン溶
液（５，５−ゾルＩＭ、５．５ミリモル）を加え、更に
２時間速流させる。６Ｎ　ＨＯＩ！溶液を加え、混合物
を減圧下に濃縮する。ジクロロメタン（２０ｔｄ）中の
ジ第三ブチルジカーボネー）　（１，１す、５ミリモル
）とトリエチルアミン（１，４ｍ、１０　ミＩＪモル）
の溶液を加える。溶液を室温で１２時間かきまぜ、エー
テル（１００−）で希釈し、水（２Ｘ５０ｓｄ）で洗う
。表題のアルコールはカラムクロマトグラフィ（エーテ
ル：石油エーテル、４１６０）によって精製される。収
率０．８ｇ、８０弧 」υ１．３８　（９Ｈ、ｓ　）　＊　Ｌ７１　（２Ｈ＋
　ｍ　）　、３．５　（２Ｈ、ｔ　＋　１−５Ｈｚ）。

４．３８　（２Ｈ、ｄ＋１　、　Ｊ　＋　１ｍ−４６Ｈ
ｗ　Ｊ　Ｊ　ｍ　園４　Ｈｚ　）０、Ｈ，１ｌＮｏ、Ｆ
の分析 計算値　０５２．１６ｉ　Ｈ８，７４ｉ　Ｎ　６．７６
測定値　０５２．１３ｉ　Ｈ８，７７；　Ｎ　６．５９
Ｂ）４−ヨード−２−（Ｎ−第三ブトキシカルボニルア
ミノ）−１−フルオロブタンの製造ジクロロメタン（Ｓ
−）中の無水メタンスルホン酸（０，１９す、１．１　
ミ’Ｊモル）の溶液を、上の段ＭＡのとおりにつくられ
る４−ヒドロキシ−２（Ｎ−第三ブトキシカルボニルア
ミノ）−１−フルオロ−ブタン（０，２１９，１ミリモ
ル）及びトリエチルアミン（０，１６ｍ　、１．１ミリ
モル）のジクロロメタン（５−）中における水***液に
加える。溶液を０℃で１０分かきまぜ、エーテル（１０
０−）で希釈し、ＩＮ酢酸溶液（５０ｍｊ）、重炭酸す
）　ＩＪウム飽和水溶液及び塩水で次々に洗う。有機層
を乾燥しく　ＭｇＦ３０ａ　）　、減圧下に濃縮する。

粗製メシμ−）　（０，２５９＞を乾燥エーテル（１０
ｍｊ）で希釈し、０℃で冷却し、沃化マグネシウム（２
０コ、２ミリモル）の０．ＩＮエーテル溶液をＩＱ分間
に徐々に加える。室温で更に１０分後、水（１００ｄ）
を加え、生成物をエーテル（２Ｘ５０ｍ）で抽出する。

有ｆｌｌｉ層を乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）　、減田下にｎ
縮する。表題の沃化物（０，３９’）を千ＦＩ　Ｑｊ　
Ｊ−精製せずに使用できる。

里　１．４　（９Ｈ，ｓ）　ｉ　２．１３　（２１（、
ｆｆ１）　；　３．１３　（２Ｈ，ｔ）。

３．５　（ＩＨ，ｆｆ１）　ｉ　４．３３　（２）（、
ｄａ、　Ｊ、−４８Ｈｚ、　、Ｔ２＝３Ｈｚ）　ｉ約５
（ＩＨ，ｍ）。

０）１−フルオロ−２，５−ジー（Ｎ−第五プトキシ力
ルポニルアミノ）−７−）ジメチルシリル−６−ヘプチ
ンの調製 乾燥ＴＨｙ（１０ｍ）中におけるＮ−第三プトキシカル
ボニルアミノ−３−トリメチルシリル−プロプ−２−イ
ニルアミン（ｚ３り、００１モル）の溶液を、−７８℃
でリチウムジイソプロピルアミンＣＩ、ＤＡ　）　　（
０，０４モル）及びＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチル
エチレンジアミン（６ｄ、０．０４モル）のＴＨＦ（１
００＋ｄ）溶液に加える。溶液を一７８℃で１時間かき
まぜ、次に上の段階Ｂのように得られる４−ヨード−２
−（Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオ
ロ−ブタン（０，０１モル）のＴＨＩＦ（１０ｍ）溶液
を加える。−７８℃で１時間後、酢ｒ＃（２，５ゴ）を
加え、続いて水（２００ｍ　）とエーテル（ａｏｏｙ）
を加える。有＋！Ａ層を水（３Ｘ　１００−）で洗い、
乾燥しく　Ｍｇ！９０．　）　、減圧下に濃縮する。粗
製表題生成物をそれ以上精製せずに次の段階に使用でき
る。

Ｄ）　１−フルオロ−２，５−ジー　（Ｎ−第三ブトキ
シカルボニル・アミノ）−６−ヘプチンの調製水酸化ナ
トリウムの０．１Ｍ　ｌ’ｉＬ＆　（１２０ｍ／）を上
の段階Ｃで得られる粗製１−フルオロ−２，５−ジー（
Ｎ−第三プトキシ力ルボニルア”／）−７−）ジメチル
シリル−６−ヘプチンのメタール（２０−／）溶液に宗
門で添加する。２時間後、メタハルを蒸発させ、エーテ
ル（１００ｍ）を加える。生成物を水（２Ｘ２５＋＋ｆ
）で洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）する。中圧カラムクロマ
トグラフィ　（エーテル二′石油エーテル、２０：８０
）（２ｇ、６０％）により表題化合物を精製する。

ＮＷＲ，１，４１（１８Ｈ：　ｓ　）　＋　１．７３　
（４Ｈ’＋　ｍ’）　；２．２６　’（ＩＨ＋’ｄ）　
ｉ３．５６　（Ｉ　Ｈ９ｖＱ）　”　４．３３　（２Ｈ
、ｄ　ｄ　、Ｊ＋−４６Ｈｚ＊　Ｊ２−４　Ｈｚ）’１
７Ｈ１９”２０４’の分析 計算値　ｏ　５９．２８；　Ｈ８，４８；　Ｎ　８．１
３劇定値　０５８．８２ｉ　Ｈ８，３（５；　Ｎ　７．
９１Ｂ）　１−フルオロ−２，５−ジアミノ−６−ヘブ
チンニ塩［！の調製 乾燥エーテル（１０ｒｎり中における乾燥塩化水素の飽
和溶液を上の段階りのように得られる１−フルオロ−２
，５−ジー（Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノ）−６
−ヘプチン（１ミリモル）へ加え、室温で一夜放置した
。結晶として生成するジクロロ水塩をろ過し、エーテル
で洗い、乾燥させると、表題化合物（０，２１ｇ）を生
ずる。

１Ｍ１’ｌ　　１．９６　（４Ｈ，ｆｆ１）　；　３．
１　（１）ｆ劃、Ｊ−２Ｈｚ）　ｉ　４．１５　（２Ｈ
。

＋１１）ｉ約４．６　（２Ｈ，ａａ、Ｊ、−５０ＨＩ！
、、Ｔ２−４Ｈｇ）０、Ｈ，、Ｎ２７０／、の分析 計算値　ｏ　３＆７２薯Ｈ６，９６ｉ　Ｐｉ　１λ９０
測定値　０３＆８０ｉ　Ｈ７，０６；　Ｎ　１２，７３
実施例２ １．１−ジフルオロ−２，５−ジアミノ−６−ヘブチン
ニ塩酸墳 Ａ）４−ヒドロキシ−２（Ｎ−第三ブトキシカルボニル
アミノ）　−１，１−ジフルオロ−ブタンの調製 三７ツ化硼素ニーテレ−）（１０ｍ、ｌＯミリモル）の
１Ｍ溶液を３−アミノ−５４，４−ジフルオロ−ブタン
！！！！（０，８９）の斐濁液に、還流下に１５分間に
わたって添加する。ジボランのテトラヒドロフラン溶液
（５，５−ゾルＩＭ、５．５ミリモル）を加え、更に２
時間還流させる。６Ｎ　ＨＯ／溶液を加え、減圧下に混
合物を濃縮する。ジー第三プチルジカーボネー）（１，
１９，５ミリモル）及びトリエチルアミン（１，４ＩＩ
／、１０ミリモル）のジクロロ水塩（２０ｍ）溶液を加
える。溶液を室温で１２時間かきまぜ、エーテル（Ｚｏ
ｏｍ）で希釈し、水（２Ｘ５０ｓｆｆ）で洗う。表題の
アルコールをカラムクロマトグラフィ　（エーテル：石
油エーテル、４０：６０）によって精製する。収率０．
８５９．７５％０Ｂ）４−）シル−２−（Ｍ−第三ブト
キシカルボニルアミノ’）　−１，１−ジフルオロ−ブ
タンの調製ジクロロメタン（２５ｍ＋／）中における上
の段階Ａのようにつくられる４−ヒドロキシ−２（Ｍ−
第三ブトキシカルボニルアミノ）　−１，１−ジフルオ
ロ−ブタン　（１，２５ｇ、５ミリモル）、トシルクロ
ライド（０，９ｇ、５ミリモル）及びピリジン（２５−
）の溶液を室温で一夜かきまぜる。溶液をエーテル（１
００ｍ）で希釈し、ｌＮ酢酸溶液（２Ｘ　５０−）で洗
う。水層を乾燥しく　Ｍｇ８０４）　、減圧下に濃縮す
る。表題のトシレートをエーテル：ペンタン（１，５ｇ
）中で結晶化させる。

損υ　１．４２　（９ｈ、ｓ）　ｉ　１．９１　（２Ｈ
−ｍ）　ｉ　１４１　（３Ｈ９ｓ）　ｉ３．５８　（１
）！、ｍ）　ｉ　４．０８　（２Ｈ，ｔ）　ｉ　５．２
５　（１１（、ｔ４゜Ｊ−２６Ｈｚ　１Ｊ２−２Ｈ冨）
　ｉ　’７．４１　（４Ｈｌ”　）０、、Ｈ２２ＮＳＯ
，？、の分析 計算値　０５０．６５ｉ　Ｈ６，１１；　Ｎ　３．６９
測定値　０５０．７０ｉ　ＩＩＩ　６．３３；　Ｎ　３
．９５０）４−四一ドー２−（Ｎ−第三ブトキシカルボ
ニルアミノ）−１，１−ジフルオロ−ブタンの調製 上の段階Ｂで得られるトシレート（０，３７９，１，１
ミリモル）のエーテル（５−）溶液を、沃化マクネシウ
、五の水冷したエーテル溶１１ｏ−１０、ＩＮ、２ミリ
モル）に加える。０℃で１ｏ分後、溶液を水（１００ｍ
）テ洗い、乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）、減圧下に濃縮する
。表題の沃化物（０，３１９）をそれ以上精製せずにそ
の後のアルキル化に使用できる。

ＮＭＲ１，４３（９Ｈ，ｓ）　ｉ　２．１６　（２Ｈ，
！！ｌ）　＋　＆２　（２Ｈ，ｔ）　＋４−０５　（Ｌ
　Ｈ＋　ｍ　）　ｉ　５−７６　（Ｉ　Ｈ、ｔ　ｄ　＋
　Ｊ　＋−５４Ｈｚ　１Ｊ２−３　Ｈｚ　）　＋　４−
６６　（１’　１ｍ）。

Ｄ）　１．１−ジフルオロ−２，５−ジー（Ｎ−第三ブ
トキシカルボニルアミノ）−７−トリメチルシリル−６
−ヘブチンの調製 Ｎ−第三ブト牛ジカルボニルアミノー３−トリメチルシ
リル−プロプ−２−イニルアミン（２，３り、０゜０１
モル）ノ乾燥ＴＨＩＰ（１０ｗｔ　）溶液を一７８℃で
ＬＤＡ　（０，０４モル）及びＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テ
トラメチルエチレンジアミン（６−１０，０４モル）の
ＴＨ’！（１００＋ｔ／）溶液に加える。溶液を一７８
℃で１時間かきまぜ、次に上の段階０のように得られる
４−ヨー　Ｆ”−２−（Ｎ−第三ブトキシカルボニルア
ミノ）　−１，１−ジフルオロ−ブタン（０，０１モル
）のＴＨＦ（１０ＷＩｌ）溶液を加える。−７８℃で１
時間後、酢酸（２，５ｍ）を加え、続いて水（２００ｄ
）とエーテル（３００ｍ）を加える。有機層を水（３Ｘ
　１００ｓｄ）で洗い、乾燥（Ｍｇ５ｏ４）　Ｌ、減圧
下に濃縮する。粗製表題化合物をそれ以上精製せずに次
の段階に使用できる。

ＩＣ）　１．１−ジフルオロ−２，５−ジー（Ｎ−第三
ブトキシカルボニルアミノ）−６−ヘプチンの調製 α１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１２０ｍ／）　ヲｕｌｉ
ｐ。

上の段階りで得られる粗製１．１−ジフルオロ−２゜５
−ジー（Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノ）−７−ト
リメチルシリル−６−ヘプチンのメタノール（２０ｍ）
溶液に加える。２時間後、メタノールを蒸発させ、エー
テル（１００ｓｄ）を添加する。

生成物を水（２Ｘ２５ｍ）で洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）
する。表題化合物を中圧カラムクロマトグラフィ（エー
テル：石油エーテル、２０　ｊ　８０）　　（１，９９
，５３％）によって精製する。

ＮＭＲ１，４１（１８Ｈ，ｓ）　ｉ　１．７５　（４Ｈ
，ｍ）　ｉ　１２８　（ＩＨ，（１゜’−２ＨＺ　）　
：　３，８３　（Ｉ　Ｈ１ｍ　）　ｉ　５．６６　（Ｉ
　Ｈｒ　ｔ　ａ　ｒ　Ｊｔ−５５Ｈｚ　、　Ｊａ−２Ｈ
ｚ　） Ｃ１７Ｈ２ａＮ！０４’２の分析 計算値　０５６．３４；　Ｈ７，７８；　Ｎ　７．７３
測定値　ｏ　５６．５７；　Ｈ７，８７；　Ｎ　７．７
８？）　１．１−ジフルオロ−２，５−ジアミノ−６−
ヘブチンニ塩酸塩の調製 乾燥エーテル（１０ｔ／）中における乾燥塩化水素の飽
和溶液を、上の段階Ｅのように得られる１゜１−ジフル
オロ−２，５−ジー（Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミ
ノ）−６−ヘプチン（１ミリモル）へ加え、室温で一夜
放置する。結晶として生成するジクロロ水塩をろ過し、
エーテルで洗い、乾燥させると、表―化合物（０，２３
９）を生ずる。

分析 計算値　０３５．７５ｉ　Ｈ６，００；　Ｎ　１１．９
１洞定値　０３５．３２ｉ　Ｈ５，６３＋　Ｎ　１１．
３７医薬組成物類に関する下記の実施例において、１有
効化合物ｌという用語は化合物１−フルオロ　　（−２
，５−ジアミノ−６−ヘプチンを指示するため　　］に
用いられる。この化合物はこれらの組成物中に　　１お
いて本発明の他の任意の化合物により、例えば　　１１
．１−ジフルオロ−２，５−ジアミノ−６−ヘプチンに
より置換できる。薬剤量の調整が、当該技術において周
知の如く薬剤の有効度に応じて必要であるか又は望まし
くあり得る。

実施例３ 硬質ゼラチンカプセル用の例示組成物は下記の如くであ
る： （＆）有効化合物　　　　２０■ （ｂ）　　タルク　　　　　　　　５Ｗｖ（０）乳糖　
　　９０ダ 処方は、（ａ）及び伽）の乾燥粉末を細かいメツシュの
篩を通し、それらをよくまぜることにより作られる。つ
いで、粉末をカプセルにつき１１５〜の正味充填で硬質
ゼラチンカプセルに充填する。

実施例４ 錠剤用の例示組成物は下記の如くである：１、）　　有
効化合物　　　　２０〜 Ｔｏ）　　デンプン　　　　　　４３〜１、）乳糖　　
　４５■ ：ｄ）　　　ステアリン酸マグネシウム　　　２ｍ？乳
糖を化合物（＆）及びデンプンの一部と混合し、デンプ
ンのペーストで粒状化した粒状物を乾燥し、篩別し、ス
テアリン酸マグネシウムと混合する。

混合物を圧縮して各々の秤量が１１０　ＷＩ？である錠
剤にする。

実施例５ 注射可能な習濁液用の例示組成物は筋肉的注射用の下記
の１ｄアンプルである： 重量％ （１）　　有効化合物　　　　　　　　１．０（ｂ）　
　〆リビニルビロリドン　　　０．５（０）　　レシチ
ン　　　　　　　　　０・２５（ｄ）　　注射用の水　
　　　　　　１００．０にする量材料（ａ）　−（ｄ）
を混合し、均質化し、１−のアンプルに充填し、これを
密封し１２１℃で２０分間オートクレーブ滅１する。各
アンプルは新規化合物（＆）をｌ−につき１０〜含有し
ている。

実施例６ 〜／坐生 薬性化合物　　　　　　　　　　　　５０テオプｏｖ（
Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ）の油（カカオバター）　　　９５
０上記薬剤を粉末にし、Ｅ、Ｓ、　Ａ　１００の篩を通
し、４５℃でテオブロマの融解油とすりつぶし、滑らか
な！％１１濁液を生成させる。混合物をよくかきまぜ、
各々が名目ＩＧｇ＃量の型に注入し、生薬をつくる。

実施例７ 式１の化合物類のＯＤＯ阻害活性を下記の手順により生
体内で証明できる： チャールス　リバー（０ｈａｒｌ＊ｓ　Ｒ１ｖ＠ｒ　）
から購入したスプラーグーダウルー　（９ｐｒａｇｕ・
−Ｄａｗｌ・ｙ）系統（体重２００−２２０９　）の雄
ラットに、一定の、１２時間照明、１２時間暗黒の照明
時間表の下に、随意に食物と水を与える。医薬を腹腔内
に注射（０，９％生理食塩水に溶解）するか又は摂食（
水に溶解）により与える。生理食塩水又は水を与えられ
たラットは対照として役立つ。医薬投与５ないし６時間
後、動物を訴願により殺し、腹側の前立腺及び胸腺をす
早く切採り、直ちに加工する。組織をＩＤＴＡ　０．１
　ｍＭ　Ｎ蔗糖０．２５Ｍ　、、ビリドキサルリんさん
０．１ｎ＋Ｍ及びジチオスレイトール５　ｍＭを含有す
る、３容のリン酸ナトリウム緩衝液３０　ｍｍ　（ｐＨ
７，１）で均質化する。オルチニンデ力ルポ午シラーゼ
の活性は、実質上、オノ等（Ｂｉｏｃｈａｍ、　Ｂｉｏ
ｐｈｙｇ。

Ａｏｔａ、　２８４．２８５　（１９７２）　下記１ｔ
ｃｌＬＴイルヨうにして、前立腺均質化物の上澄み１０
００９について、かつ全胸腺均質化物について定量され
る。

実施例８ オルチニンデ力ルポキシラーゼ（ＯＤＯ）の阻害剤とし
ての式Ｉの化合物類の活性は下記の手順により試験管で
証明できる： オルチニンデ力ルポキシラーゼ（ＯＤＣ＋　）は、犠牲
前１８時間にチオアセタミド（体重ＩＫＪＩにっき１５
（ｌｙ）を注射したラットの肝臓から作られ、−〇等（
Ｂｉｏｃｈ＠ｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ、　２
８４．２８５　（１９７２））に記載されたようにして
Ｎ　ｐＨ４，６における酸処理により約１０倍に精製さ
れる。ＯＤＯの原液は蛋白質（１６〜／ｄ）、リン酸ナ
トリウム緩衝液（３０ｍＭ　ｓ　ｐＨ７，１）　、ジチ
オスレイトール（５ｍＭ）及びピリドキサルリんさん（
０，１ｍＭ）からなっている。この原液の特定活性は蛋
白質１ＩＩｖにつき、１分につき、００２０．１２℃モ
ルである。典型的実験として、この原液３２０μｌを水
中の明害剤の溶液８０μｌと０時に混合し、３７℃で培
養する。異なった時ごとに、５０＾どの部分づつを、５
０μｌの水酸化ハイアミン（ｈｙａ＋１．ｎｅ）　　（
Ｉ　Ｍ　）で湿らせた濾紙をとりつけた密閉容器中にリ
ン酸ナトリウム（３０ｍＭ、　ｐＨ７，１）　、ジチオ
スレイトール（５ｍｙ）、ビリドキサルりんｍ　（０，
１１１Ｍ）　、Ｌ−オルチニン（０，０８１モル）及び
ｖＬ−（１−”ｏ　：］オルチニン（０，０４３モル、
５８０１１モル、Ａｍ５ｒａｈａａ＋　）を含有する１
−の検定培地に移す。反応を３７℃で６０分間、進行す
る１＼にし、ついで、４０％のトリクロロ酢＃　０．５
　ｍ／を添加して停止させる。更に３０分の後、濾紙上
に吸収された００２を標準シンチレーションカクテル中
で算える。Ｋ工（見掛けの解離恒数）及びτ５ｏ（［Ｕ
害剤の無限濃度における半減期）がキツツ及びウィルソ
ン（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｏｈ＠ｍ、、茎３７　、３２４
５　（１９６２）　）の方法により計算される。

上記手順に従って試験されると、実施例１及び２の化合
物類は下記の結果を与えた。１０μＭでの半減期（ｔＬ
Ａ）も下に示される。

実施例　　Ｋ工（４Ｍ）　　　　ｒ５゜（Ｍｉｚ＋）　
　　　ｔＨ（ｗｉｎ）１　　　　　　　５０　　　　　
　３．７　　　　　　　　　２２２　　　　　１５００
　　　　　３．７　　　　　　　＞２００出ｉＩ人　　
　メレル　トロード　エ　カンパニー代理人　弁理土佐
々井彌太部１ｊ 　　−４１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式Ｉ 〔式中、Ｙは０Ｈ２−ＯＨ−又はＯＨ！！！！Ｏ−を表
   わし、かつｐ　ｈ　１又Ｆｉ２を表わす〕 のフッ素化ジアミノ−ヘプテン又は−ヘプチン誘導体類
   又は薬剤学的に受は入れられるその塩。