DK161021B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af fluorerede diaminoheptynderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af fluorerede diaminoheptynderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK161021B DK161021B DK370782A DK370782A DK161021B DK 161021 B DK161021 B DK 161021B DK 370782 A DK370782 A DK 370782A DK 370782 A DK370782 A DK 370782A DK 161021 B DK161021 B DK 161021B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- solution
- formula
- preparation
- tert
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 23
- GWVKJFAYGMHVEM-UHFFFAOYSA-N hept-1-yne-1,3-diamine Chemical class CCCCC(N)C#CN GWVKJFAYGMHVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- -1 N-tert-butoxycarbonylamino-3-methylsilyl-prop-2- -ynylamine Chemical compound 0.000 claims description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical class NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XLJNLIBRWFEGDP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-fluoro-4-iodobutan-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CF)CCI XLJNLIBRWFEGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IZGRRHBQGZGDQH-UHFFFAOYSA-N 1-fluorohept-6-yne-2,5-diamine Chemical compound FCC(N)CCC(N)C#C IZGRRHBQGZGDQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 abstract description 20
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 abstract description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 16
- UYXJVBAGMQWSOS-UHFFFAOYSA-N hept-1-ene-1,1-diamine Chemical class CCCCCC=C(N)N UYXJVBAGMQWSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 16
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 15
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 8
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 8
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 5
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 4
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 4
- UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound CC1(C)CC(O)(C(O)=O)CC(C)(C)N1 UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005758 Adenosylmethionine decarboxylase Human genes 0.000 description 3
- 108010070753 Adenosylmethionine decarboxylase Proteins 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical group CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L magnesium iodide Chemical compound [Mg+2].[I-].[I-] BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- SSODCIHXQSTEAD-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorohept-6-yne-2,5-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C#CC(N)CCC(N)C(F)F SSODCIHXQSTEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000389783 Bulbonaricus brucei Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006630 butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- HTETVRDZNCHPGH-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorohept-6-yne-2,5-diamine Chemical compound C#CC(N)CCC(N)C(F)F HTETVRDZNCHPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASYYNCUJDKFUGI-UHFFFAOYSA-N 1-fluorohept-6-yne-2,5-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FCC(N)CCC(N)C#C ASYYNCUJDKFUGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKFNXEFUGVQTNQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-fluorobutanoic acid Chemical compound FCC(N)CC(O)=O HKFNXEFUGVQTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004031 Carboxy-Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 1
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 241000224017 Plasmodium berghei Species 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009704 beneficial physiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- MJAMCTLGWXIKOT-UHFFFAOYSA-M benzyl-dimethyl-[2-[2-[2-methyl-4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 MJAMCTLGWXIKOT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000007821 culture assay Methods 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002818 ornithine decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)ON=C(C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBFNOAHGCYRUFI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1,1-difluoro-4-hydroxybutan-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(F)F)CCO XBFNOAHGCYRUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZDZLOLDLINZNI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-trimethylsilylprop-2-ynylamino)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NNCC#C[Si](C)(C)C JZDZLOLDLINZNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOCNBIUFJJSGPV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1,1-difluoro-4-(4-methylphenyl)sulfonylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)CCC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(F)F)C=C1 BOCNBIUFJJSGPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- FAGUFWYHJQFNRV-UHFFFAOYSA-N tetraethylenepentamine Chemical compound NCCNCCNCCNCCN FAGUFWYHJQFNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000015 thermotherapy Methods 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C211/09—Diamines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
! DK 161021B
O
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, farmaceutisk anvendelige fluorerede diaminoheptynderivater, der in vivo er inhibitorer af et decarboxylaseenzym, der indgår i poly-5 amindannelse i organismer.
Decarboxylering af ornithin til putrescin, en reaktion, der katalyseres af enzymet ornithindecarboxylase (ODC), er det første trin i biosyntesen af de polyaminer, der er kendt som spermidin og spermin. Spermidin dannes 10 ved overføring af en aktiveret aminopropylmolekyldel fra S-adenosyl-S-methylhomocysteamin til putrescin, medens spermin dannes ved overføring af en anden aminopropylgruppe til spermidin. S-Adenosyl-S-methyl-homocysteamin dannes ved decarboxylering af s-adenosylmethionin (SAM), en reak-15 tion, der katalyseres af enzymet S-adenosylmethionindecar- boxylase (SAM-DC).
Polyaminerne, der findes i dyrevæv og mikroorganismer, vides at spille en vigtig rolle ved cellevækst og celledeling. Igangsætningen af cellevækst og celledeling er for-20 bundet med både en udpræget forøgelse af ODC-aktivitet og en forøgelse i putrescins og polyaminernes niveau. Selv om man ikke kender den nøjagtige mekanisme ved polyaminernes rolle ved cellevækst og celledeling, synes det, at være således, at polyaminerne kan lette makromolekylære frem-25 gangsmåder såsom DNA-, RNA- eller proteinsyntese. Man ved, at polyaminniveauer er høje i fostervæv, i testikler, i ventral prostata og thymuskirtel, i tumorvæv, i psoriasishudlæsioner og i andre celler, hvori der foregår hurtig vækst eller celledeling.
30 Eftersom putrescin er forstadiet til både spermidin og spermin, skulle en blokering af omdannelsen af ornithin til putrescin, såsom ved inhibering af ODC, hindre ny biosyntese af disse polyaminer og således give gavnlige fysiologiske virkninger.
35 I engelsk patentskrift nr. 2.003.876A anføres det bl.a., at forbindelser med nedenstående formel A er inhibitorer af ornithindecarboxylase:
DK 161021 B
2
O
CF H,-p A
i P 3 H2N(CH2)3-CH-NH2 hvor p er 1 eller 2.
5 Desuden er det anført i engelsk patentskrift nr.
2.001.058A, at forbindelserne med nedenstående formel B
Y
h2n(ch2)3-ch-nh2 B
10 hvor Y er ethynyl (dvs. CH=C-), er ornithindecarboxyl-aseinhibitorer.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af fluorerede diaminoheptyn-derivater med den almene formel 15 Y CF H- . . P 3-p
h2n-ch-ch2-ch2-ch-nh2 I
hvor Y er CH=C-, og p er 1 eller 2, 20 eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
Forbindelserne med formlen I inhiberer ornithin-decarboxylasenzym (ODC) in vitro og in vivo og frembringer en nedgang i putrescin- og spermidinkoncentrationer i celler, hvor den aktive biosyntese af polyaminer finder 25 sted. Forbindelserne med formlen I er derfor anvendelige til hos pattedyr at regulere uønsket cellevækst eller celledeling. Forbindelserne med formlen I er anvendelige farmakologiske midler til behandling af sådanne sygdomme eller tilstande, der er kendetegnet ved høj ODC-aktivitet.
30 Især er forbindelserne anvendelige til systemisk at regulere vækst af tumorvæv hos pattedyr, til behandling af godartet prostatahypertrofi og til regulering af væksten af patogen parasitprotozoer hos inficerede husdyr og mennesker.
35 Forbindelserne med formlen i kan også anvendes til at undersøge tilstedeværelsen og den fysiologiske funktion
DK 161021B
3 jl i af ODC-inhibering i biologiske systemer og disses forbindelse med patologiske processer.
Forbindelserne med formlen I, der fremstilles ifølge opfindelsen, adskiller sig fra de fra GB 2.003.876 A kendte 5 forbindelser derved, at de har en ethynylgruppe i 5-stillin-gen i pentankæden. Det er fagfolk bekendt, at det ikke med nogen sikkerhed er muligt at forudsige den mulige enzymin-hiberende aktivitet af nye klasser forbindelser. Der er i GB 2.003.876 A ingen angivelser om virkningen af en indføring 10 af to aktive steder (dvs. mono- eller difluormethyl og ethynyl) i det samme molekyle. Forbindelserne ifølge GB skriftet er derivater af putrescin, hvor kun én aminogruppe er aktiveret ved tilstedeværelsen på det tilstødende C-atom af en fluoreret methylgruppe. Tilsvarende omtales der i GB 15 2.001.058 A, jfr. ovenfor, derivater af putrescin (dvs.
1,4-diamino-butan), hvor kun én aminogruppe er aktiveret ved tilstedeværelsen af en ethynylgruppe på det tilstødende C-atom.
I begge de fra de nævnte GB skrifter kendte forbindel-20 sesklasser er 5-amionogruppen ikke aktiveret, og der findes i skrifterne ingen angivelser om den mulige eller sandsynlige virkning på enzymaktiviteten af forbindelserne ved aktivering af den nævnte aminogruppe. Skrifterne indeholder i øvrigt intet forslag om aktivering af 5-aminogruppen.
25 Det bemærkes, at man antager, at den ornithindecar- boxylase-inhiberende aktivitet af de ovennævnte, kendte forbindelser indebærer fjernelse af et H-atom fra den fluore-rede methylgruppe eller fra ethynylgruppen. Denne fjernelse fører til dannelse af en Michael-acceptor ved det enzymaktive 30 sted. Det resulterende elektrofile molekyle reagerer med en nucleofil rest på det enzymaktive sted til inaktivering af enzymet. Forud for hydrogenfjernelsen går der en dannelse af en Schiff'sk base med pyridoxalphosphat ved aminogruppen i α-stilling til den fluorerede methylgruppe eller ethynyl-35 gruppen. Virkningen på denne mekanisme af en aktivering af 5-aminogruppen kunne ikke forudses eller forudsiges.
DK 161021B
4
Det er således overraskende, at de her omhandlede forbindelser I har den angivne virkning.
De her omhandlede forbindelsers ODC-aktivitet kan bestemmes in vitro ved den metode, der er beskrevet af B.Metcalf 5 m.fl. i J. Am. Chem. Soc., 100, 2551 (1978). ODC-akti-viteten af forbindelserne med formlen I kan bestemmes in vivo ved hjælp af den metode, der er beskrevet af C. Danzin i Biochemical Pharmacology, 2J3, 627 (1979) .
I ovennævnte almene formel I er Y ethynyl 10 (dvs. CH=C-).
I formlen I er p 1 eller 2. Det er klart, at når p er 1, er forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, mono-fluormethylderivater, og når p er 2, er de dif luormethylderivater. Det foretrækkes# ,at p er 1.
15 Eksempler på farmaceutisk acceptable salte af de omhandlede forbindelser omfatter ikke-toksiske syreadditionssalte dannet med uorganiske syrer såsom saltsyre, brombrinte-syre, svovlsyre og phosphorsyre, eller med organiske syrer såsom organiske carboxylsyrer, f.eks. salicylsyre, maleinsyre, O Λ malonsyre, vinsyre, citronsyre og ascorbinsyre, samt organiske sulfonsyrer, f.eks. methansulfonsyre.
Ved en foretrukket! udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen fås der forbindelser med nedenstående almene formel IA: 25 C=CH CF H- i » P 3-p h2n-ch-ch2-ch2-ch-nh2 hvor p har den ovenfor anførte betydning, eller farma-30 ceutisk acceptable salte deraf.
Eksempler på forbindelser, der fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er nedenstående: l-Fluor-2,5-diamino-6-heptyn, og 1,l-difluor-2,5-diamino-6-heptyn.
35 Man mener, at forbindelserne med formlen I er sub strat-inducerede irreversible inhibitorer af ornithindecarboxy-
O
5 DK 161021 B
lase. Sådanne inhibitorer er også kendt som "enzym -aktiverede irreversible inhibitorer", "selvmordsenzyminhibitorer", K -
Celt -inhibitorer" eller "på mekanisme baserede inhibitorer".
For at en forbindelse skal være en substrat-induceret irre-5 versibel enzyminhibitor, skal forbindelsen være substrat for målenzymet, og forbindelsen skal indeholde en latent reaktions-dygtig gruppe, der er i stand til at blive afdækket som et resultat af enzymets normale katalytiske virkning. Afdækningen af den latent reaktionsdygtige gruppe ved hjælp af enzymets 10 indvirkning danner en reaktionsdygtig funktion, der alkylerer en nucleophil rest, der er til stede ved enzymets aktivitetssted. Der dannes således en covalent binding mellem inhibitoren og enzymet ved aktivitetsstedet, hvilket resulterer i irreversibel inaktivering af enzymet. Sådanne inhibitorer 15 er yderst specifikke, eftersom inhibitoren skal udgøre et substrat for målenzymet, og eftersom bioomdannelsen af inhibitoren ved hjælp af målenzymet er nødvendig, før enzymet inaktiveres. Selv om man mener, at forbindelserne med formlen I i almindelighed udøver deres virkning ved hjælp 20 af en substratfremkaldt mekanisme, kan der forekomme inhibering ved hjælp af andre mekanismer, såsom konkurrerende inhibering.
Som anvendt her, betyder "tumorvæv" både godartede, og ondartede tumorer eller neoplasmer og indbefatter leukæmi, 25 lymphomer, melanomer og sarcomer. Udtrykket "regulering af vækst af tumorvæv" som anvendt her betyder forhaling,· afbrydelse, tilbageholdelse og standsning af væksten af en hurtigt celledelende tumor hos et varmblodet dyr. Det skal forstås, at indgivelsen af en forbindelse med formlen I 30 ikke udgør nogen "helbredelse" af tumoren i den betydning, at tumorvævet ødelægges eller totalt elimineres fra det dyr, der behandles.
Til regulering af vækst af tumorvæv kan en forbindelse med formlen I indgives til patienten kombineret med 35 ♦ andre terapeutiske metoder eller kombineret med cytotoksiske præparater, der er kendt som værende anvendelige til cancer- 0
c DK 161021B
ο kemoterapi. Således kan en forbindelse med formlen I indgives kombineret med kururgisk fjernelse af tumoren eller med stråleterapi, hormonbehandling, immunoterapi eller lokal varmeterapi. Desuden kan en forbindelse med formlen I 5 indgives til en patient kombineret med et kemisk cyto- toksisk middel, der er kendt som værende anvendeligt til tumorkemoterapi. Når der benyttes en sådan kombineret terapi til behandling af en tumor, kan det cancer-kemoterapeutiske middel indgives i en dosis, som vides at være effektiv 10 til behandling af tumoren. Imidlertid kan en forbindelse med formlen I frembringe en additiv eller synergistisk virkning sammen med et kemoterapeutisk middel over for en bestemt tumor. Når der således anvendes en sådan kombineret antitumorterapi, kan doseringen af det indgivne kemotera-15 peutiske middel være mindre end den, der indgives, når midlet anvendes alene. Sammen med en forbindelse med formlen I kan det kemoterapeutiske middel derfor indgives i et lavere dosisniveau eller med længere intervaller i forhold til, når det kemoterapeutiske 20 middel anvendes alene.
Kombineret med en forbindelse med formlen I kan et hvilket som helst cancer-kemoterapeutisk middel anvendes. Præparater, der almindeligvis anvendes til cancer-kemoterapi, er beskrevet i The Medical Letter, bd. 22, nr. 24 (udgivelse 25 571), 28. november 1980, offentliggjort af the Medical Letter
Inc., New Rochalle, N.Y., 10801. Eksempler på cytotoksiske kemoterapeutiske midler er cyclophoshamid, methotrexat, prednison, 6-mercaptopurin, procarbozin, daunorubicin, vineristin, vindesin, vinblastin, chlorambucil, cytosin-30 -arabinosid, 6-thioguanin, thio-TEPA, 5-fluoruracil, 5-fluor-2-deoxyuridin, 5-azacytidin, nitrogensennep, 1,3--bis(2-chlorethyl)-1-nitrosourinstof (BCNU), l-(2-chlor-ethyl)-3-cyclohexyl-l-nitrosourinstof (CCNU), busulfan, adriamycin, bleomycin, eyeloleuein eller methylglyoxan-35 -bis-(guanylhydrazon) (MGBG). Andre cancer-kemoterapeutiske midler vil være kendt af fagfolk.
7 DK 161021B
O
Virkningen af forbindelserne med formlen I med hensyn til bekæmpelse af væksthastigheden i hurtigt celledelene tumorvæv kan bedømmes ved standard-dyretumormodeller efter oral eller parenteral indgivelse. Således kan antitumorvirk-5 ningerne f.eks. påvises ved følgende modellers (a) L1210-leu-kæmi hos mus, (b) EMT 6-tumor hos Balb/C-mus, (c) 7,12-dime-thylbenzantracen-fremkaldt (DMBA-fremkaldt) brysttumor hos rotoer eller (d) Morris 7288 C eller 5123 hepatom hos Buffalo--rotter. Desuden kan forbindelsernes antitumorvirkninger kombi-10 neret med kemoterapeutiske midler påvises ved dyreforsøg.
Når en forbindelse med formlen I til behandling af en malign neoplastisk sygdom indgives kombineret med et kemoterapeutisk middel, kan den terapeutiske virkning af det kemoterapeutiske middel potentieres derved, at den 15 remission, der fremkaldes af det kemoterapeutiske middel, kan forøges, og genvækst af tumorvævet kan forhales eller hindres. Anvendelse af en sådan kombinationsterapi tillader derfor mindre doser og færre enkeltdoser af det kemoterapeutiske middel, der skal anvendes. På denne måde 20 gøres de skadelige og/eller svækkende bivirknigner af det kemoterapeutiske middel så små som muligt, medens samtidig antitumorvirkningerne forøges. Udtrykket "kombinationsterapi" omfatter indgivelse af en forbindelse med formlen I umiddelbart før påbegyndelsen af kemoterapi, sideløbende 25 med kemoterapi eller i tidsrummet straks efter ophør eller afbrydelse af kemoterapi.
Når kemoterapi resulterer i remission af tumoren, og alle tumorceller ikke er ødelagt, kan genvækst af tumoren hindres eller forhales i ubestemt tid ved fortsat behand-3° ling med en forbindelse med formlen I. Således kan en forbindelse med formlen I indgives for at standse eller forhale tumorvæksten i de perioder, hvor kemoterapi med et cytotoksisk middel midlertidig afbrydes.
Et foretrukket cytotoksisk middel til kombinations-35 terapi med en forbindelse med formlen I er methylglyoxal- -bis-(guanylhydrazon), her omtalt som MGBG, der også er
O
8
DK 161021B
inhibitor af S-adenosylmethionindecarboxylase. MGBG's aktivitet som kemoterapeutisk middel ved behandling af neoplastiske sygdomme er veldokumenteret. Således rapporterer W.A. Knight m.fl. i Cancer Treat. Rep., 43, 1933 (1979), 5 at en dosis MGBG, der indgives intravenøst én eller to gange om ugen til patienter med et fremskredent stadium af carcinom i blære, oesophagus, lunge, pancreas, colon, nyre, bryst og prostata, "havrecelle"-carcinom, adenocarcinom, lymphom, hepatom, melanom, leukæmi eller Edwing's sarcom, 10 fremkalder en målelig regression af tumoren hos mange patienter, der behandles, og fuldstændig forsvinden af sygdommen hos 2 af 65 behandlede patienter.
Den mængde MGBG, der skal indgives, kan være den samme, som den mængde man ved er effektiv ved tumorterapi.
15 Effektive og ikke-toksiske doser fastsættes af lægen i hvert tilfælde, idet den enkelte patients tilstand tages i betragtning. Således kan en dosis på 250-500 mg/m kropsoverflade gives som infusion én eller to gange ugentligt i 100 ml 5%'s dekstroseopløsning i løbet af et tidsrum 20 på 30 minutter. Kombinationsterapi med en forbindelse med formlen I forbedrer tumorvævets reaktion på MGBG's cytotoksiske virkning og tillader anvendelse af en mindre individuel dosis MGBG og et kortere behandlingsforløb, end hvis der anvendes MGBG alene.
25 Egnede doseringer af forbindelserne med formlen I
til anvendelse til kombinationsterapi med MGBG eller andre cancer-kemoterapeutiske midler kan være en hvilken som helst mængde, der er effektiv til tilstrækkelig inhibering af polyaminbiosyntesen til at bekæmpe tumorens væksthastighed 30 eller opnå forøget respons på det cytotoksiske middel, der indgives samtidig hermed.
Udtrykket "bekæmpelse af vækst af patogene parasitiske protozoer", som det anvendes her, betyder forhaling, afbrydelse, bremsning eller standsning af protozoreplika-35 tionen hos en inficeret værtsorganisme. Forbindelserne med formlen I er særligt anvendeligt overfor T.b. brucei (der
DK 161021 B
9
O
fremkalder trypanosomiase hos kvæg), T.B. rhodensi- ense {der fremkalder sovesyge hos mennesker), cocci- dier, f.eks. Eimeria tenella (der forårsager coccidiose i mavetarmskanalen hos fjerkræ (f.eks. høns, kalkuner og 5 ænder) og en exoerythrocytisk form for plasmodi, f.eks. plasmodium falciparum (der giver malaria hos mennesker).
Den antiprotozoiske aktivitet hos forbindelserne med formlen I kan påvises in vivo eller in vitro ved mikrobiologiske standardprøvemetoder. Således kan forbindelsernes aktivitet over for T.b.brucei og T.b. rhodesiense f.eks. konstateres hos inficerede mus ved at indgive prøveforbindelsen ad lib daglig (3-15 dage efter inficering) som en opløsning i drikkevandet. Aktiviteten viser sig som en forøgelse 15 i overlevelsestid (sammenlignet med ubehandlede kontroldyr) eller ved, at der ikke forekommer parasiter i blodet. Forbindelsernes aktivitet overfor coccidia kan konstateres hos inficerede kyllinger, f.eks. inficeret med E. tenella, ved indgivelse af prøveforbindelsen daglig ad libitum 20 (fra én dag før inficering til 5 dage efter inficering) som en opløsning i drikkevandet. De caecale læsioner bedømmes ved en standardpointmetode af læsionerne.
(Jfr. Reid. Am. J. Vet Res., 3J3, 447 (1969) og Avian
Coccidiosis, P. Long, udg., British Poultry Science, Ltd., 25
Edinburgh). Forbindelsernes aktivitet over for malaria (p. faleiparum) kan konstateres ved en in vitro standard pladedyrkningsprøve (jfr. K. Rieckmannm.fi., Lancet, 1, 22 (1978)). Antimalaria-aktivitet kan også konstateres hos særlige musestammer, der er inficeret med den 30 exoerythrocite form af p. berghei. Ved denne prøve indgives forbindelsen ad libitum i drikkevand, begyndende to dage før inficering og fortsættende til 28 dage efter inficering. Aktiviteten måles ved en signifikant nedgang i dødsfald sammenlignet med kontroldyrene eller 35 ved en signifikant forøgelse af overlevelsestid.
O
10 DK 161021 B
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives på flere forskellige måder for at opnå den ønskede virkning. Forbindelserne kan indgives alene eller i form af farmaceutiske præparater enten oralt eller parenteralt, 5 f.eks. subcutant, intravenøst eller interperitonealt.
Den indgivne mængde forbindelse kan Variere og kan være en hvilken som helst effektiv mængde. Afhængigt af patienten, den lidelse, der behandles, og indgivelsesmåden kan den effektive dosis af den indgivne forbindelse variere fra 10 ca. 5 mg/kg til ca. 500 mg/kg legemsvægt af patienten pr.
dag. Enhedsdoser af disse forbindelser kan f.eks. indeholde fra ca. 10 mg til ca. 500 mg af forbindelserne og kan f.eks. indgives 1-4 gange daglig.
Udtrykket "enhedsdoseringsform" anvendes her i 15 betydningen en dosisform indeholdende en enkelt eller flere doser med en vis mængde aktivt stof blandet med eller på anden måde kombineret med fortyndingsmiddel eller bærestof, idet denne mængde er afpasset således, at én eller flere forudbestemte enheder i reglen er nødvendige 20 til en enkelt terapeutisk indgivelse. Når det drejer sig om dosisformer med flere doser, såsom væsker eller tabletter med delespalte, kan den forudberegnede enhed være en brøkdel, såsom en mængde på 5 ml (teske) væske eller en halv eller en kvart tablet med delespalte, af dosisformen 25 med flere doser.
Forbindelserne kan anvendes i farmaceutiske præparater, hvilket er den form, hvori de aktive forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden, normalt anvendes. Sådanne præparater fremstilles på i og for sig 30 kendt måde inden for farmacien og indbefatter i reglen mindst én aktiv forbindelse som her omhandlet blandet med eller på anden måde kombineret med en farmaceutisk acceptabel bærer eller et fortyndingsmiddel. Til fremstilling af disse præparater blandes det aktive stof i 35 reglen med et bærestof eller fortyndes med et fortyndingsmiddel eller indelukkes eller indkapsles i en kapsel, 11
DK 161021 B
o beholder, oblatkapsel, papir eller anden beholder. Bærestoffet eller fortyndingsmidlet kan være fast, halvfast eller flydende materiale, der fungerer som bærestof, excipiens eller medium for det aktive stof. Egnede bære-5 stoffer eller fortyndingsmidler er kendte.
Præparaterne kan være tilpasset enteral eller parenteral anvendelse og kan indgives patienten i form af f.eks. tabletter, kapsler, suppositorier, opløsninger eller suspensioner.
10 Fremgangsmåderne til fremstilling af forbindelserne med formlen I vil nu blive beskrevet. Hvis en aminogruppe i en reaktant i et af de her beskrevne reaktionstrin kunne blive inddraget i en uønsket reaktion under de pågældende reaktionsbetingelser, vil aminogruppen blive beskyttet 15 på i og for sig kendt måde ved indførelse af en passende beskyttelsesgruppe. Beskyttelsesgruppen vil blive valgt under hensyn til den pågældende reaktions art og til, at den nemt skal kunne fjernes fra aminogruppen. Beskyttelsesgruppen kan f.eks. vælges blandt acyl, såsom lavere 20 alkanoyl, f.eks. acetyl, propionyl eller trifluoracetyl, aroyl, f.eks. benzoyl, eller toluoyl, lavere alkoxycarbonyl, f.eks. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl eller tert.butoxy-carbonyl, carbobenzoxy, benzensulfonyl og tosyl. Begge aminohydrogenatomer kan være substitueret med en enkelt 25 beskyttelsesgruppe, f.eks. phthalyl. Beskyttelsesgrupperne indføres på i og for sig kendt måde, f.eks. omsætning af aminen med et lavere alkanoyl- eller aroylchlorid, anhydrid, sulfonylchlorid, tert.butoxycarbonyloxyimino-2-phenyl- acetonitril (BOC-ON) eller di-tert.butyldicarbonat ((BOC^O).
30
Fjernelse af beskyttelsen, efter at den nødvendige reaktion er afsluttet, kan ske på i og for sig kendt måde for den pågældende beskyttelsesgruppe. I reglen vil fjernelse ske ved hydrolytisk fraspaltning ved hjælp af en stærk organisk eller mineralsyre, f.eks. trifluoreddikesyre 35 eller saltsyre, eller med hydrogenchloridgas under vandfri betingelser. Anvendelsen af betingelser, der vil bevirke
DK 161021 B
12
O
reduktion af den umættede binding, eller af reaktanter, såsom brombrintesyre, der vil reagere med den umættede dobbeltbinding, skal undgås. Opløsningsmidler, der anvendes, skal vælges i overensstemmelse med betingelserne for 5 fjernelse af beskyttelsesgruppen. F.eks. kan ethere såsom diethylether anvendes til fraspaltning ved hjælp af hydrogen-chloridgas.
Når det drejer sig om tilfælde, hvor en acetylenisk gruppe skal beskyttes, er den foretrukne beskyttelsesgruppe 10 trialkylsilyl, især trimethylsilyl, der let kan indføres ved omsætning af den frie acetyleniske gruppe med et trialkylsilylchlorid. Trialkylsilylgruppen kan let fjernes ved basehydrolyse, så at den acetyleniske gruppe frigøres.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig 15 ved, at et amino- og acetylen-beskyttet derivat af propargyl-amin alkyleres med et halogenid med den almene formel CF Η- Λ « P 3-p
X-CH2-CH2-CH-NH2 III
20 hvor X er brom, chlor eller iod, og p er 1 eller 2, hvorefter de beskyttende grupper fjernes, og den dannede forbindelse om Ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
25 I ovenstående formel III er X fortrinsvis iod.
Den foretrukne acetylen-beskyttende gruppe er trialkylsilyl, især trimethylsilyl, og den foretrukne amino--beskyttende gruppe er tert.butoxycarbonyl.
30 Reaktionen forløber via carbanionen af den beskyt tede propargylamin. Carbanionen kan passende dannes ved anvendelse af overskud af stærk base, såsom et alkyllithium-eller lithium-dialkylamid, især lithium-di-isopropylamid, i et aprot organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, 35 ved ca. -70°C i nærvær af et lithium-kopleksdannende middel, f.eks. tetramethylethylendiamin.
DK 161021 B
13
O
Halogenidreaktanten sættes til opløsningen af carbanionen fremstillet som beskrevet ovenfor til udvirkning af alkyleringen. Reaktionstemperaturen er passende ca. -70°C.
De beskyttede halogenider svarende til formlen III 5 kah fremstilles på i og for sig kendt måde ud fra de tilsvarende beskyttede hydroxyaminer med nedenstående formel: CFH-. P 3-p
ho-ch2-ch2-ch-nh2 IV
10 hvor p er 1 eller 2.
Således kan hydroxyaminen behandles med methansul-fonsyreanhydrid eller paratoluensulfonylchlorid til dannelse af hfiv. mesyloxy- eller tosyloxyderivatet, der derefter behand-15 les med magnesiumiodid til opnåelse af det ønskede iodid.
Hydroxyaminerne med formlen IV kan fremstilles på i og for sig kendt måde ved at reducere den tilsvarende syre med formlen CF Η n n
20 ' P 3"P
ho2c-ch2-ch-nh2 V
hvor p er 1 eller 2, eller en ester deraf.
Fortrinsvis reduceres svren med diboran eller methylesteren reduceres med lithiumaluminiumhydrid efter beskyttelse af aminogruppen.
Syrerne med formlen V er kendt, og deres fremstilling er omhandlet i engelsk patentskrift nr. 2.058.052A.
Det skal bemærkes, at rækkefølgen af nogle af reaktionstrinnene i de fremgangsmådeveje, der er beskrevet oven-30 for, kan ændres.
Forbindelserne med formlen I forekommer som stereo-isomere. Fremgangsmåder til adskillelse af stereoisomerene af en bestemt forbindelse vil være kendt for fagfolk på 35 området. Således kan de individuelle optiske isomere adskilles på i og for sig kendt måde ved anvendelse af optisk
DK 161021B
14
O
aktive syrer eller baser. Især kan aminogruppen distalt i forhold til den fluorerede methylgruppe beskyttes ved anvendelse af et (C2_5-alkoxycarbonyl)-phthalimid i et opløsningsmiddel, f.eks, tetrahydrofuran, diethylether 5 eller C^^-alkanol, f.eks. methanol eller ethanol. Det beskyttede aminderivat opdeles derefter ved hjælp af en chiral syre. Den opdelte phthalimidoforbindelse befries derefter for beskyttelse ved hjælp af f.eks. hydrazin eller methylamin til fjernelse af phthalimid-10 gruppen. De således opdelte aminer kan anvendes til fremstilling af de enkelte isomere af andre af de her omhandlede forbindelser på den ovenfor beskrevne måde.
Forbindelserne, der fremstilles ved de ovenstående fremgangsmåder, kan isoleres enten per se eller som syre-15 additionssalte deraf.
Syreadditionssaltene er fortrinsvis farmaceutisk acceptable, ikke-toksiske additionssalte med passende syrer såsom de i beskrivelsen tidligere omtalte. Bortset fra farmaceutisk acceptable syreadditionssalte kan der også 20 fremstilles andre salte, f.eks. med picrinsyre eller oxalsyre; de kan fungere som mellemprodukter ved rensningen af forbindelserne eller ved fremstilling af andre, f.eks. farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, eller er anvendelige til identificering eller karakteristik af 25 baserne.
Et således fremstillet syreadditionssalt kan omdannes til den frie forbindelse ved kendte metoder, f.eks. ved behandling med et alkali- eller jordalkali-metalhydroxid eller -alkoxid, med et alkalimetal- eller 30 jordalkalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat, med trialkylamin eller med en anionbytterharpiks.
Et således fremstillet syreadditionssalt kan også omdannes til et andet syreadditionssalt ved kendte metoder; et salt med en uorganisk syre kan f.eks. behandles med 35 et natrium-, barium- eller sølvsalt af en syre i et passende fortyndingsmiddel, hvori det fremkomne uorganiske
DK 161021B
15
O
salt er uopløseligt og således fjernes fra reaktionsmediet.
Et syreadditionssalt kan også omdannes til et andet syreadditionssalt ved behandling med et anionbytterharpiks. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil i det 5 følgende blive nærmere belyst ved hjælp af eksempler.
Alle NMR-målinger er anført på ^-skalaen (dvs. tetra-methylsilan « 0).
Eksempel 1 10 l-Fluor-2,5-diamino-6-heptyn-dihydrochlorid
C=CH CH2F
H2N-CH-CH2“CH2-CH-NH2 2HC1 15 A) Fremstilling af 4-hydroxy-2*(N-tert.butoxycarbonylamino) -1--fluor-butan
En 1 molær opløsning af bortri fluor idetherat (10 m3 10 mmol) sættes til en suspension af 0,75 g 3-amino-4-flu-or-butansyre under tilbagesvaling i 15 minutter. En opløs- 20 ning af diboran i tetrahydrofuran (THF) (5,5 ml opl 1 molær, 5,5 mmol) tilsættes og tilbagesvales i løbet af yderligere 2 timer. 6N HCl-opløsning tilsættes, og blandingen inddampes under formindsket tryk. En opløsning af 1,1 g (5 mmol) di- -tertbutyldicarbonat og 1,4 ml (10 mmol) triethylamin i 20 ml 25 dichlormethan tilsættes. Opløsningen omrøres i 12 timer ved stuetemperatur, fortyndes med 100 ml ether og vaskes med 2 x 50 ml vand. Den i overskriften nævnte alkohol renses ved søjlechromatografi (ether/petroleumether 40:60). Udbytte 0,8 g, 80%.
30 NMR:él,38 (9H, s), 1,71 (2H, m) , 3,5 (2H, t, J = 5 Hz), 4,38 (2H, dd, = 46 Hz, J2 = 4 Hz).
Analyse: Beregnet for CgHlgN03F: C 52,16, H 8,74, N 6,76 35 Fundet: C 52,13, H 8,77, N 6,59.
16 DK 161021 B
O
B) Fremstilling af 4-iod-2-(N-tert.butoxycarbonylamino)-1--fluor-butan
En opløsning af 0,19 g (1,1 iranol) methansulfonsyre-anhydrid i 5 ml dichlormethan sættes til en isafkølet op-5 løsning af 0,21 g (1 ifimol) 4-hydroxy-2(N-tert.butoxycarbonyl-amino) -1-fluor-butan, fremstillet som i trin A ovenfor, og 0,16 ml (1,1 mmol) triethylamin i 5 ml dichlormethan. Opløsningen omrøres i 10 minutter ved 0°C, fortyndes med 100 ml ether og vaskes først med 50 ml af en IN opløsning af eddike-10 syre, derefter en mættet vandig opløsning af natriumbicarbo-nat og endelig saltvandsopløsning. Det organiske lag tørres (MgSO^) og inddampes under formindsket tryk. Det rå mesylat, der vejer 0,25 g, fortyndes med 10 ml tør ether og afkøles til 0°C, hvorefter der langsomt i løbet af 10 minutter tilsættes 15 en 0,1N opløsning (20 ml, 2 mmol) af magnesiumiodid i ether. Efter yderligere 10 minutter ved stuetemperatur tilsættes 100 ml vand, og produktet ekstraheres med 2 x 50 ml ether. Det organiske lag tørres (MgSO^) og inddampes under formindsket tryk. Det i overskriften nævnte iodid (0,3 g) kan anvendes 20 uden yderligere rensning.
NMR:£l,4 (9H, s), 2,13 (2H, m) , 3,13 (2H, t), 3,5 (IH, m) , 4,33 (2H, dd, J = 48 Hz, J2 = 3 Hz, ca. 5 (IH, m) .
C) Fremstilling af l-fluor-2,5-di-(N-tert.butoxycarbonylami-no)-7-trimethylsilyl-6-heptyn 25 En opløsning af 2,3 g (0,01 mol) N-tert.butoxycar- bonylamino-3-trimethylsilyl-prop-2-ynylamin i 10 ml tør THF sættes til 100 ml af en THF opløsning af lithiurri-di-iso-propylamin (LDA) (0,04 mol) og 6 ml N,N,N1 ,N'-tetramethyl-ethylendiamin (0,04 mol) ved -78°C. Opløsningen omrøres 30 en time ved -78°C, og derefter tilsættes en opløsning af 4-iod-2- (N-tert.butoxycarbonylamino) -1-fluor-butan, fremstillet i trin B ovenfor (0,01 mol) i 10 ml THF. Efter en times forløb ved -78°C tilsættes 2,5 ml eddikesyre efterfulgt af tilsætning af 200 ml vand og 300 ml ether. Det organiske 35 lag vaskes med 3 x 100 ml vand, tørres (MgSO^) og inddampes under formindsket tryk. Det i overskriften nævnte rå pro-
17 DK 161021 B
O
dukt kan anvendes til næste trin uden yderligere rensning.
D) Fremstilling af l-fluor-2,5-di-(N-tert.butoxycarbonylami-no)-6-heptyn 120 ml af en 0,1 molær natriumhydroxidopløsning 5 sættes til en opløsning af det rå l-fluor-2,5-di-(N-tert.but-oxycarbonylamino)-7-trimethylsilyl-6-heptyn, fremstillet i trin C ovenfor, i methanol (20 ml) ved stuetemperatur. Efter 2 timer afdampes methanolen, og der tilsættes 100 ml ether. Produktet vaskes med 2 x 25 ml vand og tørres (MgSO^). Den i 10 overskriften nævnte forbindelse renses ved middeltrykssøjle-chromatografi (ether/petroleumether 20:80), 2 g, 60%.
NMR:tfl,41 (18H, s), 1,73 (3H, m), 2,26 (IH, d), 3,56 (IH, m), 4,33 (2H, dd, = 46 Hz, J2 = 4 Hz).
Analyse: Beregnet for ci7Hi9N2°4F: c 59,28, H 8,48, N 8,13.
15 Fundet; C 58,82, H 8,36, N 7,91.
E) Fremstilling af l-fluor-2,5-diamino-6-heptyn-dihydrochlorid 10 ml af en mættet opløsning af tørt hydrogenchlorid i tør ether sættes til l-fluor-2,5-di-(N-tert.butoxycarbo-nylamino)-6-heptyn, fremstillet som i trin D ovenfor, (1 mmol) 20 og henstår natten over ved stuetemperatur. Det dichlorhydrid, der dannes som krystaller, filtreres, vaskes med ether og tørres, hvilket giver 0,21 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
NMR:«fl,96 (4H, m) , 3,1 (IH, d, J = 2Hz) , 4,15 (2H, 25 m), ca. 4,6 (2H, dd, = 50 Hz, J2 = 4 Hz).
Analyse: Beregnet for C7Hi5N2FC12: C 38,72, H 6,96, N 12,90.
Fundet: C 38,80, H 7,06, N 12,73.
30 35
DK 161021 B
18
O
Eksempel 2 1,1-Difluor-2,5-diamino-6-heptyn-dihydrochlorid C=CH CHF2 s h2n-ch-ch2-ch2-ch-hh2.2hci A) Fremstilling af 4-hydroxy-2(N-tert.butoxycarbonylamino)--1,1-difluor-butan 10 ml (10 mmol) af en 1 molær opløsning af bortri-10 fluoridetheret sættes til 0,8 g af en suspension af 3-ami-no-4,4-difluor-butansyre under tilbagesvaling i 15 minutter.
5,5 ml (5,5 mmol) 1 molær opløsning af diboran i tetrahydro-furan tilsættes og tilbagesvales i yderligere 2 timer. Der tilsættes 6N HC1-opløsning, og blandingen inddampes under for-15 mindsket tryk. 1,1 g (5 mmol) af en opløsning af di-tert.bu-tyldicarbonat og 1,4 ml (10 mmol) triethylamin i 20 ml dichlor-methan tilsættes. Opløsningen omrøres i 12 timer ved stuetemperatur, fortyndes med 100 ml ether og vaskes med 2 x 50 ml vand. Den i overskriften nævnte alkohol renses ved søjlechro-20 matografi (ether/petroleumether 40:60). Udbytte 0,85 g, 75%.
B) Fremstilling af 4-tosyl-2-(N-tert.butoxycarbonylamino)-1,1--difluor-butan
En opløsning af 4-hydroxy-2(N-tert.butoxycarbonylamino) -1,1-difluor-butan, fremstillet som i trin A ovenfor 25 (1/25 g, 5 mmol), 0,9 g (5 mmol) tosylchlorid og 2,5 ml py- ridin i 25 ml dichlormethan omrøres natten over ved stuetemperatur. Opløsningen fortyndes med 100 ml ether og vaskes med 2 x 50 ml af en IN opløsning af eddikesyre. Det vandige lag tørres (MgSO^) og inddampes under formindsket tryk. Det i 30 overskriften nævnte tosylat krystalliseres i ether/pentan (1,5 g).
NMR <51,42 (9H, 2), 1,91 (2H, m) , 2,41 (3H, s), 3,58 (IH, m), 4,08 (2H, t), 5,25 (IH, td, ^ = 26 Hz, J2 = 2 Hz), 7,41 (3H, m).
35 Analyse: Beregnet for ci5H22NS^5F2: ^ H 6/11» N 3,69.
Fundet: C 50,70, H 6,33, N 3,95.
DK 161021B
19
O
C) Fremstilling af 4-iod-2-(N-tert.butoxycarbonylamino)-l,l--difluor-butan
En opløsning af det i trin B ovenfor fremstillede tosy lat (0,37 g, 1,1 mmol) i 5 ml ether sættes til en 5 isafkølet opløsning af magnesiumiodid i ether (20 ml, 0,1N, 2 mmol). Efter 10 minutter ved 0°C vaskes opløsningen med 100 ml vand, tørres, (MgSO^) og inddampes under formindsket tryk. Det i overskriften nævnte iodid, der vejer 0,31 g, kan anvendes til den efterfølgende alkylering uden yderligere rens-10 ning.
NMR:6l,43 (9H, s), 2,16 (2H, m), 3,2 (2H, t), 4,05 (IH, m), 5,76 (IH, td, = 54 Hz, J2 = 3 Hz), 4,66 (IH, m).
D) Fremstilling af l,l-difluor-2,5-di-(N-tert.butoxycarbonyl-amino)-7-trimethylsilyl-6-heptyn 15 En opløsning af 2,3 g (0,01 mol) N-tert.butoxycar- bonylamino-3-trimethylsilyl-prop-2-ynylamin i 10 ml tør THF sættes til 100 ml THF-opløsning af LDA (0,04 mol) og 6 ml (0,04 mol) N,N,N1,N'-tetramethylethylendiamin ved -78°C. Opløsningen omrøres i en time ved -78°C, og derefter tilsættes 20 en opløsning af 0,01 mol 4-iod-2-(N-tert.butoxycarbonylamino)--1,1-difluor-butan, fremstillet som i trin C ovenfor, i 10 ml THF. Efter en time ved -78°C tilsættes 2,5 ml eddikesyre efterfulgt af tilsætning af 200 ml vand og 300 ml ether. Det organiske lag vaskes med 3 x 100 ml vand, tørres (MgSC>4) og 25 inddampes under formindsket tryk. Det i overskriften nævnte rå produkt kan anvendes til næste trin uden yderligere rensning.
E) Fremstilling af l,l-difluor-2,5-di-(N-tert.butoxycarbonyl-amino)-6-heptyn 30 120 ml af en 0,1 molær opløsning af natriumhydroxid sættes til en opløsning af det rå l,l-difluor-2,5-di-(N-tert.butoxycarbonylamino)-7-trimethylsilyl-6-heptyn, fremstillet i trin D ovenfor, i 20 ml methanol ved stuetemperatur.
Efter 2 timer afdampes methanolen, og der tilsættes 100 ml 35 ether. Produktet vaskes med 2 x 25 ml vand og tørres (MgSO^). Den i overskriften nævnte forbindelse renses ved middeltrykssø jlechromatograf i (ether/petroleumether 20:80), 1,9 g, 53%.
20 DK 161021 B
O
NMR:<fl,41 (18H, s), 1,75 (4H, m) , 2,28 (IH, d, J = 2 Hz), 3,83 (1H, m), 5,66 (1H, td, Jt = 55 Hz, = 2 Hz) .
Analyse: Beregnet for C 56,34, H 7,78, N 7,73.
5 Fundet: C 56,57, H 7,87, N 7,78.
F) Fremstilling af l,l-difluor-2,5-diamino-6-heptyn-dihydro-chlorid
En mættet opløsning af tørt hydrogenchlorid i tør ether (ίο ml) sættes til l/l-difluor-2,5-di-(N-tert.butoxy-10 carbonylamino)-6-heptyn, fremstillet som i trin E ovenfor, (1 mmol) og henstår natten over ved stuetemperatur. Dichlor-hydratet, der dannes som krystaller, filtreres, vaskes med ether og tørres, hvilket giver 0,23 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
15 Analyse: Beregnet : C 35,75, H 6,00, N 11,91
Fundet: G 35,32, H 5,63, N 11,37.
Den ODC-inhiberende aktivitet hos forbindelserne med formlen I kan påvises in vivo ved hjælp af følgende 20 metode:
Hanrotter af Sprague-Dawley-stammen (legemsvægt 200-220 g) købt hos Charles River får foder og vand ad libitum under konstant 12 timers lys og 12 timers mørke.
Præparater injiceres intraperitonealt (opløst i 0,9%'s 25 saltvandsopløsning) eller gives via mavesonde (opløst i vand). Rotter, der får saltvandsopløsning eller vand, fungerer som kontroldyr. 5-6 Timer efter præparatindgivelse aflives dyrene ved halshugning, og ventralprostata, testikler og brissel fjernes hurtigt og oparbejdes straks.
30 Vævet homogeniseres med tre volumendele 30 mmol natrium- phosphatpuffer (pH 7,1) indeholdende 0,1 mmol EDTA, 0,25 mol saccharose, 0,1 mmol pyridoxalphosphat og 5 mmol dithiothreitol. Ornithin-decarboxylaseaktiviteter bestemmes på et 1000 g ovenpå flydende lag af homogenat af testikler og prostata og på et homogenat helt af brissel, i det væsentlige som beskrevet af Ono m.fl.
(Biochem. Biophys, Acta, 284, 285 (1972)).
21 DK 161021 B
O
Aktiviteten af forbindelserne med formlen I som inhibitorer af ornithin-decarboxylase (ODC) kan påvises in vitro ved hjælp af følgende metode:
Der fremstilles ornithin-decarboxylase (ODC) 5 af levere fra rotter, der er blevet injiceret med thio-acetamid (150 mg/kg legemsvægt) 18 timer før aflivning, og den renses ca. 10 fold ved syrebehandling ved pH 4,6 som beskrevet af Ono m.fl. i Biochem. Biophys. Acta 284, 285 (1972). Grundopløsningen af ODC består af protein 10 (16 ml/ml), natriumphosphatpuffer (30 mmol, pH 7,1), dithiothreitol (5 mmol) og pyridoxalphosphat (0,1 mmol).
Den grundopløsnings specifikke aktivitet er 0,12 nmol C02/min pr. mg protein. Til et typisk eksperiment blandes 320 μΐ af denne grundopløsning på tidspunktet 0 med 15 80 μΐ af en opløsning af inhibitoren i vand, og dette inkuberes ved 37°C. På forskellig tidspunkter overføres 50 μΐ aliquote mængder til et l-ml-prøvemedium indeholdende 30 mmol natriumphosphat (pH 7,1), dithiothreitol (5 mmol), pyridoxalphosphat (0,1 mmol), L-ornithin (0,081 μπιοί) og 20 DL- [l-14-C]ornithin (0,043 μπιοί), 58 Ci/mol, Amersham) i en lukket beholder, hvori er indpasset et filtrerpapir fugtet med 50 μΐ hyaminhydroxid (1 mol). Reaktionen får lov at forløbe i 60 minutter ved 37°C og afsluttes derefter ved tilsætning af 0,5 ml 40%'s trichloreddikesyre.
25 Efter yderligere 30 minutter tælles det C02, der er absorberet på filtrerpapiret, i en standard-scintillations-væske. Kj (tilsyneladende dissocieringskonstant) og ^50 (halveringstid ved uendelig koncentration af inhibitor) beregnes ifølge den af Kitz og Wilson i 30 J. Biol. Chem., 237, 3245 (1962) beskrevne metode.
Når forbindelsen ifølge eksempel 1 og 2 afprøves ifølge ovenstående metode, fås de nedenfor viste resultater.
Halveringstid (t-j^) ved 10 μιηοΐ er også anført.
35
DK 161021 B
«
' 22 O
Eksempel Κχ (μΜ) ^Q(min.) t-^Cmin.) 1 50 3,7 22 2 1500 3,7 >200 5 10 15 20 25 30 35
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af fluorerede diaminoheptynderivater med den almene formel Y CF Η, Λ k i t P 3”P
5 H2N-CH-CH2-CH2“CH-NH2 i hvor Y er CH=C-, og p er 1 eller 2, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kende- 10 tegnet ved, at et amino- og acetylenbeskyttet derivat af propargylamin alkyleres med et amino-beskyttet derivat af et halogenid med den almene formel CF H-. Λ i P 3—p X-CH2-CH2-CH-NH2 III 15 Δ hvor X er brom, chlor eller iod, og p er 1 eller 2, hvorefter de beskyttende grupper fjernes, og den dannede forbindelse om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 20
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af l-fluor-2,5-diamino-6-heptyn eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at N-tert.butoxycarbonylamino-3-methylsilyl-prop-2- -ynylamin alkyleres med 4-iod-2-(N-tert.butoxycarbonyl- 25 amino)-l-fluorbutan, hvorefter de beskyttende grupper fjernes, og den dannede forbindelse om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8125357 | 1981-08-19 | ||
GB8125357 | 1981-08-19 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK370782A DK370782A (da) | 1983-02-20 |
DK161021B true DK161021B (da) | 1991-05-21 |
DK161021C DK161021C (da) | 1991-10-28 |
Family
ID=10524041
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK370782A DK161021C (da) | 1981-08-19 | 1982-08-18 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af fluorerede diaminoheptynderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0072760B1 (da) |
JP (1) | JPS5841844A (da) |
KR (1) | KR890000795B1 (da) |
AT (1) | ATE29487T1 (da) |
AU (1) | AU548094B2 (da) |
CA (1) | CA1202985A (da) |
DE (1) | DE3277199D1 (da) |
DK (1) | DK161021C (da) |
ES (1) | ES515094A0 (da) |
GB (1) | GB2104073B (da) |
GR (1) | GR77601B (da) |
IE (1) | IE54304B1 (da) |
IL (1) | IL66569A0 (da) |
NO (1) | NO153005C (da) |
NZ (1) | NZ201588A (da) |
PH (1) | PH18003A (da) |
ZA (1) | ZA825898B (da) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4421768A (en) | 1982-08-11 | 1983-12-20 | Merrell Toraude Et Compagnie | Fluorinated diamino-heptene and-heptyne derivatives |
JPS60117791U (ja) * | 1984-01-18 | 1985-08-09 | 有限会社 名倉製作所 | カ−テン吊具 |
US4707498A (en) * | 1986-01-14 | 1987-11-17 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Fluorinated diaminoalkyne derivatives |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4139563A (en) * | 1977-07-01 | 1979-02-13 | Merrell Toraude Et Compagnie | α-ACETYLENIC DERIVATIVES OF AMINES |
US4173971A (en) * | 1977-08-29 | 1979-11-13 | Karz Allen E | Continuous electrocardiogram monitoring method and system for cardiac patients |
US4134918A (en) * | 1977-09-06 | 1979-01-16 | Merrell Toraude Et Compagnie | Alpha-halomethyl derivatives of amines |
-
1982
- 1982-08-11 IE IE1944/82A patent/IE54304B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-13 CA CA000409406A patent/CA1202985A/en not_active Expired
- 1982-08-13 ZA ZA825898A patent/ZA825898B/xx unknown
- 1982-08-16 AT AT82401537T patent/ATE29487T1/de active
- 1982-08-16 DE DE8282401537T patent/DE3277199D1/de not_active Expired
- 1982-08-16 EP EP82401537A patent/EP0072760B1/en not_active Expired
- 1982-08-16 NZ NZ201588A patent/NZ201588A/en unknown
- 1982-08-17 AU AU87243/82A patent/AU548094B2/en not_active Ceased
- 1982-08-17 GB GB08223618A patent/GB2104073B/en not_active Expired
- 1982-08-18 IL IL66569A patent/IL66569A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-18 ES ES515094A patent/ES515094A0/es active Granted
- 1982-08-18 KR KR8203711A patent/KR890000795B1/ko active
- 1982-08-18 NO NO822809A patent/NO153005C/no unknown
- 1982-08-18 DK DK370782A patent/DK161021C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 PH PH27748A patent/PH18003A/en unknown
- 1982-08-19 GR GR69062A patent/GR77601B/el unknown
- 1982-08-19 JP JP57142786A patent/JPS5841844A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PH18003A (en) | 1985-02-28 |
NO822809L (no) | 1983-02-21 |
DK370782A (da) | 1983-02-20 |
IE821944L (en) | 1983-02-19 |
AU8724382A (en) | 1983-02-24 |
ZA825898B (en) | 1983-07-27 |
CA1202985A (en) | 1986-04-08 |
JPH0244298B2 (da) | 1990-10-03 |
JPS5841844A (ja) | 1983-03-11 |
IE54304B1 (en) | 1989-08-16 |
ES8308832A1 (es) | 1983-10-16 |
GR77601B (da) | 1984-09-25 |
DK161021C (da) | 1991-10-28 |
KR840001122A (ko) | 1984-03-28 |
GB2104073A (en) | 1983-03-02 |
NO153005B (no) | 1985-09-23 |
EP0072760B1 (en) | 1987-09-09 |
AU548094B2 (en) | 1985-11-21 |
IL66569A0 (en) | 1982-12-31 |
GB2104073B (en) | 1985-02-06 |
ATE29487T1 (de) | 1987-09-15 |
DE3277199D1 (de) | 1987-10-15 |
NO153005C (no) | 1986-01-02 |
ES515094A0 (es) | 1983-10-16 |
NZ201588A (en) | 1985-02-28 |
EP0072760A1 (en) | 1983-02-23 |
KR890000795B1 (ko) | 1989-04-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU617502B2 (en) | N-2,3-butadienyl tri- and tetraaminoalkane derivatives | |
US5614557A (en) | Method of controlling tumor growth rate | |
EP0046713B1 (en) | Fluorinated pentene diamine derivatives | |
DK161021B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af fluorerede diaminoheptynderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
US4707498A (en) | Fluorinated diaminoalkyne derivatives | |
US4421768A (en) | Fluorinated diamino-heptene and-heptyne derivatives | |
US8637485B2 (en) | 5′,-substituted adenosynes preparation thereof and use as inhibitors of S-adenosylmethionine decarboxylase | |
EP0072761B1 (en) | Decarboxylase-inhibiting fluorinated alkane diamine derivatives | |
EP0072762B1 (en) | Fluorinated diaminoalkene derivatives | |
GB2104059A (en) | Acetylenic diaminobutane derivatives | |
JPH0251422B2 (da) | ||
JPH0251423B2 (da) | ||
GB2126577A (en) | Fluorinated diamino-octene and octyne derivatives | |
GB2104074A (en) | Fluorinated diaminohexane derivatives | |
GB2125784A (en) | Fluorinated pentene diamine derivatives | |
GB2104060A (en) | Fluorinated hexene diamine derivatives | |
GB2104887A (en) | Decarboxylase-inhibiting acetylenic diaminobutane derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |