KR880001298B1 - 벤조일-페닐-피페리딘 유도체의 제법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

벤조일-페닐-피페리딘 유도체의 제법
본 발명은 면역자극제 및 면역 보조제등의 치료제로서 유용한 벤조일-페닐-피페리딘족에 속하는 신규 유도체, 즉 후술되는 일반식(I)의 2-피페리디노-벤조페논 유도체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
후술되는 일반식(I)과는 상이한 수종의 벤조일-페닐-피페리딘 유도체가 공지되어 있다. 프랑스공화국 특허 제1375300 및 140393호에는 벤조디아제피딘류의 제조시, 합성의 중간 생성물로서 〔2-(페페리디닐)-페닐〕-(2-아미노-5-클로로페닐)메티논이 발표되어 있고 : 프랑스공화국 특허 제 1350325호에는 벤조디아제피딘류 제조시의 합성 중간 생성물로서 〔2-아미노-5-(1-피페리디닐)-페닐〕-(페닐)-메타논 및 〔2-니트로-5-(1-피페리디닐)-페닐〕-(페닐)-메타논이 발표되어 있으며 : 프랑스공화국 특허 제7425070호(공고 번호 제2238480호) 및 제7425735호(공고 번호 제2238483)에는 간소체 효소 억제제 및 해열제로서의 용도를 갖는〔3-아미노-4-(1-피페리디닐)-페닐〕-(페닐)-메타논 및 〔3-니트로-4-(1-피페리디닐)-페닐〕-(페닐)-메타논이 발표되어 있으며 : 문헌〔참고문헌 : J.Chem. Soc., 1954, pp 1134-1137, Loudon등〕에는 〔3,5-디니트로-2-(1-피네리디닐)-페닐〕-(페닐)-메티논이 발표되어 있다.
이미 공지되어 있는 화합물과는 구조적으로 상이한 신규의 벤조일-페닐-피페리딘 유도체는 그들이 가지고 있는 면역학적 성질 때문에 특히 치료제로서 유용하다는 놀라운 사실을 알았다.
본 발명은 i) 하기 일반식(I)의 2-피페리디노 벤조페논 및 ii) 그의 산부가염으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 신규의 벤조일-페닐-피페리딘 유도체를 제공한다 :
Figure kpo00001
상기식에서, R1, R2및 R3는 동일 또는 상이하며, 각각 수소원자, 히드록실기, CF3, 할로겐원자, 저급알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내고, R4는 수소원자, 할로겐원자, NO2기, NR'R"기〔여기서, R' 및 R"는, 동일 또는 상이하며, 수소원자, 저급 알킬기 또는 CO2R기(여기서, R은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타냄)를 나타냄〕를 나타내고, R5및 R6은, 동일 또는 상이하며, 각각 수소원자, 저급알킬기, OH기, 페닐기 또는 벤질기를 나타낸다.
본 명세서에서 저급 알킬 및 저급 알콕시기는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급 부틸기 및 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부틸옥시 및 3급-부틸옥시기와 같은 탄소수 1내지 4의 측쇄 또는 직쇄 탄화수소기를 의미한다.
본 명세서에서 할로겐원자는 염소원자, 브롬원자 또는 불소원자를 의미한다.
본 명세서에서 산부 가염은, 식(I)의 유리염기를 무기산 또는 유기산과 반응시켜 수득되는 부가염을 의미한다. 이러한 목적에 적합한 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말산, 벤조산, 숙신산, 페닐아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 파라톨루엔술포산 등이 있다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물들 중에서 가장 유리한 화합물은 하기 일반식(I') 및 (I")로 표시되는 것들로서, (a) 하기 일반식(I')의 2-피페리디노벤조페논 및 그의 산부가염, 및 (b) 하기일반식(I")의 2-피페리디노 벤조페논 및 그의 산부가염이다.
Figure kpo00002
〔상기식에서, R1, R2및 R3는 동일 또는 상이하며, 각각 H, F, Cl, Br, OH, CF3, C1~C4알킬 또는 C1~C4알콕시를 나태내고, R'4는, H, F, Cl, Br 또는 NR'R"〔여기서, R' 및 R"는 동일 또는 상이하며, 각각 H, C1~C4알킬 또는 CO2R(여기서, R은 C1~C4의 알킬 또는 벤질임)을 나타냄〕를 나타내며, R5및 R6은 동일 또는 상이하며, 각각 H, C1~C4알킬, OH, C6H5또는 C6H5CH2를 나타낸다.〕
Figure kpo00003
〔상기식에서, R1, R2및 R3는 동일 또는 상이하며, 각각 H, F, Cl, Br, OH, CF3, C1~C4알킬 또는 C1~C4알콕시를 나태내고, R"4는, H, F, Cl, Br, NO2또는 NR'R"〔여기서, R' 및 R"는 전술한 바와 같음)를 나타내고, R5및 R6은 동일 또는 상이하며, 각각 H, C1~C4알킬, OH, C6H5또는 OH, C6H5CH2를 나타내고, R1, R2, R3, R"4, R5및 R6은 2가지 조건(A) 및 (B)〔즉, (A) R1, R2, R3, R"4, R5및 R6중의 1개 이상은 H가 아님, (B) R1=R2=R3=R5=R6=H 일때 R"4는 NO2가 아님〕중 1가지 이상을 따라야 한다.〕
전술한 일반식(I)의 바람직한 화합물 중에서, 특히 바람직한 화합물은 R4가 NO2가 아니고, 바람직하게는 NH2기를 나타내는 화합물이다. 실제로, 일반식(I)의 니트로 유도체(R4=NO2인 경우)는 낮은 용량에서는 면역자극 효과를 갖지만, 높은 용량에서는 바람직하게는 특히 NH2기를 나타내는 일반식(I)의 화합물은 그와 같은 세포독 효과를 가지고 있지 않다는 사실이 실험을 통해 관찰되었다.
일반식(I)의 화합물은 종래의 반응 메카니즘을 이용하는 공지방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명에서 추천하는 방법은 하기의 단계로 이루어진다.
i ) 학기식(II)의 2-할로게노-5-니트로-벤조페논을 하기식(III)의 치환된 피페리딘과 반응시켜 하기식(I0)의 니트로 화합물을 수득하고,
ii ) 필요시, 상기 수득된 화합물(I0)의 니트로기를 아미노기로 환원시켜 R4가 NH2인 일반식(I)의 아미노 유도체를 수득한 다음, 필요하다면 상기 수득된 아미노 유도체를 탈아미노화 시키거나 알킬화시키거나 아미노기를 할로겐기를 전환시킨다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기식에서, R1, R2, R3, R5및 R6은 전술한 바와같고, X는 할로겐원자(고수율을 얻기 위해서는 Cl또는 F가 바람직함)를 나타낸다.
2-할로게노-5-니트로-벤조페논(II)와 피페리딘(III)과의 반응은, 무기 또는 유기염기의 존재하에, 탄화수소류(특히, 방향적 탄화수소류), 에테르류 및 알코올류와 같은 유기 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 실제로는, 15℃내지 반응 매질의 환류 온도에서 1몰의 일반식(I) 화합물을 1.1몰 이상의 일반식(III) 화합물과 반응시킨다.
니트로기의 환원은, 철 및 농축 염산(HC15N~12N)의 존재하에 15℃내지 용매의 비점에서 유기 용매 바람직하게는 에탄올중에서 수행한다.
탈아미노화 반응은 구리의 존재하에 -20 내지 +20℃, 바람직하게는 0℃의 온도에서 아미노기를 디아조화시킨 다음, 디아조늄기를 수소원자로 치환시킴으로써 수행한다.
또한, 상기의 디아조늄기는 샌드메이어(Sandmeyer) 반응조건 하에 염소 또는 브롬원자로 치환시킬 수도 있다.
아미노기의 아미드와 반응은 무기염기 예를 들어 K2CO3의 존재 하에 0℃~용매의 비점, 바람직하게는 실온(15~20℃)에서 R4=NH2인 일반식(I)의 화합물을 유기 용매 바람직하게는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소중에서 알킬 또는 벤질 클로로포르메이트와 반응시킴으로써 수행한다.
아미노기의 알킬화 반응은 메틸화의 경우 에쉬바일러-클라아크(Eschweiler-Clark)반응에 따라 알킬 할라이드와 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
하기의 표 1에는 전술한 방법에 따라 제조된 일반식(I)화합물의 몇가지 예가 수록되어 있다.
본 발명은 생리적으로 허용되는 부형제와 함께, 면역자극 및 면역 보조활성 성분으로서 일반식(I)의 화합물 또는 그의 비독성 산부가염 1종 이상을 함유함을 특징으로 하는 치료제 조성물에 관한 것이기도 하다.
다른 본 발명의 잇점들 및 특징들은 후술되는 제조실시예를 통하여 좀더 쉽게 이해될 것이지만, 이들 실시예는 한정을 목적으로 하는 것이 아니라 예시를 위하여 제공된 것이다.
[제조예 1]
〔2-(4-메틸-1-피페리디닐)-5-니트로페닐〕-(4-클로로페닐)-메타논(예 1 : 약호 : 399).
100ml의 무수 에탄올 중에 0.07몰(20.7g)의 2, 4'-디클로로-5-니트로벤조페논, 0.1몰(11.4ml)의 4-메틸-피페리딘 및 10g의 K2CO3을 용해시킨 혼합물을 3시간 동안 환류 가열한다. 반응 매질을 냉각시킨 후, 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 에탄올로 재결정시킨다. 목적 생성물 18g(수율 : 71.7%)이 수득된다(융점 : 136℃).
[제조예 2]
〔2-(4-메틸-1-피페리디닐)-5-아미노페닐〕-(4-클로로페닐)-메타논(예 2 : 약호 : 442).
상기의 제조에 1에서 수득된 생성물 0.02몰(7.2g), (90 ; 10 v/v)에탄올-물 혼합물 80ml중의 분말 형태의 철 0.2몰(11.2g) 및 4ml의 10N염산의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 냉각후, 반응 매질을 여과시키고, 여액을 10N염산으로 처리하고, 용매를 증발시키고, 생성된 고체 생성물을 에틸 아세테이트로 세척한 다음 건조 및 증발시켜, 3.9g의 고체 생성물을 수득한다. 이를 헥산으로부터 재결정시켜, 2.9g(수율 : 44%)의 목적 생성물을 수득한다.(융점 : 89℃).
분석
예 2의 생성물을 CDCl3중 80NHz에서 NMR스펙트럼 분석한 결과, 하기와 같은 화학적 변위가 관찰되었다.
0.70(강도=5) : 1.37(강도=3) : 2.50 및 2.80(강도=4) : 3.58(강도=2) : 6.80(강도=3) : 7.35 및 7.70(강도=4)(ppm 단위).
[제조예 3]
〔2-(4-메틸-1-피페리디닐)-5-(N-에톡시카르보닐-아미노)-페닐〕-(4-클로로페닐)-메탄(예 3 : 약호 : 610) 다른명칭 : 에틸〔3-(4-클로로벤조일)-4-(4-메틸-1-피페리디닐)-페닐〕-카르바메이트
톨루엔 중에 제조예 1의 생성물 0.01몰(3.3g), 1.4g의 K2CO3및 0.1몰(10.8g)의 에틸 플로로포르메이트를 용해시킨 혼합물을 질소 대기하에서 실온에서 15시간 교반시킨다. 이어서, 반응 매질을 물로 희석시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 합친 유기상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고 헥산으로 재결정시켜, 목적 생성물 2.9g(수율 : 72%)을 수득한다(융점 : 132℃).
[제조예 4]
〔2-(4-메틸-1-피페리디닐)-페닐〕-페닐-메타논(예 4 : 약호 : 611).
0.01몰(3g)의〔2-(4-메틸-1-피페리디닐)-5-아미노페닐〕-페닐-메타논(예 27의 화합물 : 부호 번호 592)을 에탄올에 용해시킨다. 생성혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 황산 10ml 및 질산나트륨 0.02몰(1.4g)을 차례로 첨가시킨다. 생성혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온(15~20℃)으로 복귀시킨다. 0.65g의 활성화된 구리를 가하고, 반응 매질을 50℃로 1시간 동안 가열시킨다. 가수 분해 및 중화시킨 다음, 염화 메틸렌으로 추출시키고, 물로 세척하고 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 에탄올로 재결정하여, 1g(수율 : 37%)의 목적 생성물을 수득한다(융전 : 82℃).
[제조예 5]
〔2-(4-메틸-1-피페리디닐)-5-메틸아미노-페닐〕-(4-클로로페닐)-메타논(예 6 : 약호 : 613).
제조예 8(예26)의 방법에 따라 수득된 생성물 0.01몰(4.3g)을 염산 에탄올(염산5N)에 용해시킨 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 에탄올을 증발시키고, 수득된 생성물을 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 가수분해 시킨다. 수산화나트륨으로 처리한후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 수득된 생성물을 실리카 컬럼(용출액 : 헥산-아세톤)상에서 정제시켜, 목적 생성물 2.5g(수율 : 70%)을 수득한다(융점 : 177℃).
[제조예 6]
〔2-(4-메틸-1-피페리디닐)-5-클로로페닐〕-(4-클로로페닐)-메타논(예 22 : 약호 : 633).
예 2 생성물의 디아조늄 테트라플루오로 붕산염(0℃에서 테트라플루오로붕산중 아질산나트륨과의 반응에 의해 상기의 제조예 2의 방법에 따라 제조됨)을 제조한다. CMSO에 염화제 2 구리 2.75g을 용해시켜 얻은 용액에, 상기 디아조늄 0.02몰(8.6g)을 적가 시킨다. 혼합물을 30분간 교반시키고 여과한 다음, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 건조시키고, 용매를 증발시킨다〔목적 생성물과 함께, 예 21의 생성물(약호 634 : 융점 69℃)이 생성됨〕. 증발 잔류물을 실리카 컬럼(용출액 : 벤젠)상에서 정제하여, 목적 생성물 3g(수율 : 40%)을 수득한다(융점 : 109℃).
[제조예 7]
〔2-(4-메틸-1-피페리디닐)-5-(N-벤질옥시카르보닐-아미노)-페닐〕-(4-클로로페닐)-메타논(예 25). 다른명칭 : 벤질〔3-(4-클로로벤조일)-4-(4-메틸-1-피페리디닐)-페닐〕-카르바메이트.
예 2의 화합물(제조예 2에서 수득됨)0.02몰(6.6g) 및 벤질 클로로포르메이트 17g으로부터 제조예 3의 방법에 따라 목적 생성물 6.6g(수율 : 71%)을 수득한다.
[제조예 8]
〔2-(4-메틸-1-피페리디닐)-5-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-아미노)페닐〕-(4-클로로페닐)-메타논(예 26).
다른 명칭 : 벤질〔3-(4-(클로로벤조일)-4-(4-메틸-1-피페리디닐)-페닐〕-N-메틸-카르바메이트.
질소 대기하 0℃에서, 수소화나트륨 0.012몰(0.3g) 및 실시예 25의 생성물(제조예 7의 방법에 따라 수득된 것) 0.012몰(5.5g)을 THF중에서 30분간 교반시킨다. 이어서, THF중에 용해시킨 요오드화메틸 0.18몰(2.6g)을 적가시킨다. 온도를 주위온도(15~20℃)로 하고, 15시간 동안 교반을 계속한다. 반응 매질을 가수분해 시킨 후, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척한다. 이어서, 이를 건조시키고, 용매를 증발시켜, 5g(수율 : 85%)의 목적 생성물을 수득한다.
본 발명에 따른 식(I)의 생성물은 면역 자극제 및 면역 보조제와 같은 치료제로서 유용하다. 이들은 특히(i)암의 면역요법, (ii)항-바이러스 및 항-감염내성에 대한 자극제 및 (iii)자기 면역 질병(특히, 류마티스성 급성 관절염)의 치료에 바람직하다.
본 발명의 화합물을 사용하여 실시한 시험, 특히 A)쥐의 임파 세포의 자극 및 B)독성에 관한 시험을 하기에 요약한다.
A-쥐의 임파 세포에 대한 자극
동종 번식된 생쥐(DBA/2)의 비장에서 추출된 암파세포(측정 단위당5×105개의 세포)를, 하기의 물질을 함유하는 배지(RPMI 1640)에서 5%의 이산화탄소가 함유된 산소대기하에 37℃의 온도에서 36시간 동안 배양 시킨다.
-10중량 %의 태아 송아지 현정(측정 단위당 100μι)-피토헤마글루티닌(PHA)5μg/ml및 포오크위드 미토겐(PWM) 40μg/ml비율의 렉틴 용액 10μι, 및 -시험물질. 2μ Ci(즉, 7.4×104벡쿠렐)의 트리튬-표시된 티미딘을 24시간내에 혼입하여 방사능을 측정하고 이를 대조용 배양물과 비교하여 이의 활성을 평가한다.
수득된 결과는 하기표 2에 수록되어 있는데, 여기에서는 생성물의 최적 농도가 μg/ml로 표시되어 있고, 기호 +, ++ 및 +++는 하기의 의미를 갖는다.
+ : 0~50% 자극
++ : 50~100% 자극
+++ : 100% 이상 자극
B-독성
하기 문헌에 기술된 방법에 따라 생쥐에게 복강내 투여하여 독성(LD-50 및 LD-0)을 측정한다〔참조문헌 : S.T.Litchfied ; J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99(1949
)〕.측정 결과는 하기표 3에 수록되어 있다.
또한, 예 2의 생성물(약호 442)을 하기 문헌에 기재된 방법에 따른 지연성 과민증 시험에 의해 조사한다〔참조문헌 : P. H. LAGRANGE등, J. Exp. Med. 139, 1529~1539(1974)〕. 증감화 3일전에, 예2의 생성물을 경구적으로 5mg/kg의 단일 용량으로 쥐에 투여하여 지연성 과민증이 반으로 줄었음을 관찰했다.
인간을 치료하는데 있어 본 발명 화합물의 처방량은, 일반식(I)의 화합물 1일 0.05mg/kg 내지 1mg/kg의 매일용량으로 7일 내지 3개월간 경구투여하는 것이다.
[표 1]
Figure kpo00006
Figure kpo00007
[표 2]
쥐의 임파 세포의 시험관내 자극
Figure kpo00008
Figure kpo00009
[표 3]
독성
Figure kpo00010
Figure kpo00011

Claims (7)

  1. 하기 일반식(II)의 2-할로게노-5-니트로-벤조페논을 하기 일반식(III)의 치환된 피페리딘과 반응시켜 하기 일반식(I0)의 니트로 화합물을 수득함을 특징으로 하는 일반식(I0)의 벤조일-페닐-피페리딘 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00012
    상기식에서, R1, R2및 R3는 동일 또는 상이하며, 각각 수소원자, 히드록시기, CF3, 할로겐, 저급 알킬기 또는 저급알콕시기이고, R5및 R6는 동일 또는 상이하며, 각각 수소원자, 저급알킬기, OH기, 페닐기 또는 벤질기이고, X는 할로겐원자이다.
  2. 제1항에 있어서, 반응을 불활성 유기 용매, 특히 방향족 탄화수소, 에테르 및 알코올 중에서 선택된 불활성 유기 용매중에서 염기의 존재하에 일반식(II)의 화합물 1몰에 대하여 일반식(III)의 화합물 1.1몰 이상의 비율로 15℃ 내지 반응매질의 환류온도에서 수행하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1=4-Cl ; R5=4-CH3; 및 R2=R3=R6=H인 방법.
  4. 하기 니트로기 환원 반응을 불활성 유기용매, 특히 알코올 및 알코올-물 혼합물 중에서 선택된 불활성 유기 용매중에서 철 및 산의 존재하에 15℃내지 반응 매질의 환류 온도에서 수행함을 특징으로 하여, 하기 일반식(I0)화합물의 니트로기를 아미노기로 환원시켜 NO2기가 NH2기로 치환된 하기 일반식(I)의 벤조일-페닐-피페리딘 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    상기식에서, R1, R2및 R3는 동일 또는 상이하며, 각각 수소원자, 히드록시기, CF3, 할로겐, 저급 알킬기 또는 저급알콕시기이고, R5및 R6는 동일 또는 상이하며, 각각 수소원자, 저급알킬기, OH기, 페닐기 또는 벤질기이다.
  5. 제4항에 있어서, R1=4-Cl , R5=4-CH3, 및 R2=R3=R6=H인 방법.
  6. 제4항에 있어서, R1=4-Cl , R5=3-CH3, 및 R2=R3=R6=H인 방법.
  7. 제4항에 있어서, R1=4-Cl , R5=2-CH3, 및 R2=R3=R6=H인 방법.
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