DK152668B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(1-piperidinyl)-benzophenonderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(1-piperidinyl)-benzophenonderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK152668B DK152668B DK289382A DK289382A DK152668B DK 152668 B DK152668 B DK 152668B DK 289382 A DK289382 A DK 289382A DK 289382 A DK289382 A DK 289382A DK 152668 B DK152668 B DK 152668B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- process according
- formula
- piperidinyl
- temperature
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 152668B
Den foreliggende opfindelse angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-(l-piperidinyl)-benzophenon-derivater med den i krav 1 angivne almene formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende 5 del anførte. De omhandlede forbindelser er terapeutisk anvendelige, især som immunostimulerende midler og immunofremmende midler.
Der kendes allerede nogle derivater af benzoylphenylpiperidin, 10 som ikke svarer til nedenstående formel I. Man kender især [2-(l-piperidinyl)-phenyl]-(2-amino-5-chlorphenyl)-methanon fra fransk patent nr. 1.375.300 og 1.403.939 som mellemprodukter til syntese af benzodiazepiner, [2-amino-5-(l-piperidinyl)-phenyl]-(phenyl)-methanon og [2-nitro-5-(l-piperidinyl)-phenyl]-15 (phenyl)-methanon fra fransk patent nr. 1.350.325 som mellemprodukter til syntese af benzodiazepiner, [3-amino-4-(l-pipe-ridinyl)phenyl]-(phenyl)-methanon og [3-nitro-4-(1-piperidinyl)-phenyl]-(phenyl)-methanon fra fransk offentliggørelsesskrift nr. 2.238.480 og nr. 2.238.483, hvor de er omtalt som inhibi-2Q torer for det mikrosomale hæpatiske enzym og som antipyretiske midler, og [3,5-dinitro-2-(1-piperidinyl)-phenyl]-(phenyl )-methanon fra artiklen af Loiidon m.fl., J.Chem.Soc. 1954, side 1134 - 1137.
Det har nu overraskende vist sig, at hidtil ukendte derivater 25 af benzoylphenylpiperidin, som er strukturelt forskellige fra de tidligere kendte produkter, er særligt interessante i terapien på grund af deres immunologiske egenskaber.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles hidtil 30 ukendte derivater af benzoylphenylpiperidin med den almene formel 35
DK 152668B
O
E5 E6 10 hvor R1# R2 og R3, der er ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom, en hydroxygruppe, CF3, et halogenatom, en Cj -C4 alkylgruppe, en c* - C4 alkoxygruppe, R4 er en N02-gruppe eller en NH2-gruppe, Rg og Rg, der er ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom, en Cj - C4 alkylgruppe, en OH-gruppe,.
15 en phenylgruppe eller en benzylgruppe, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Ved (Cj-C4) alkylgrupper og (Cj-C^ alkoxygrupper forstås, f. eks. grupperne methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 20 isobutyl, tertiær butyl, grupperne methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutyloxy og tertiær butyloxy.
Ved halogenatom forstås her et chloratom, et bromatom eller et fluoratom.
25 Ved syreadditionssalte forstås her additionssaltene fremkommet ved reaktion af en fri base med formlen I med en farmaceutisk acceptabel mineralsyre eller organisk syre. Blandt syrer, der egner sig til dette formål, kan især nævnes saltsyre, brombrin-tesyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, fumarsyre, ma-30 leinsyre, oxalsyre, citronsyre, vinsyre, mælkesyre, æblesyre, benzoesyre, ravsyre, phenyleddikesyre, methansulfonsyre, ethan-sulfonsyre og paratoluensulfonsyre.
Blandt forbindelserne med formlen I er de mest interessante de 35 forbindelser, hvori R4 er NH2.
Blandt forbindelserne med formlen I, foretrækkes som nævnt de, hvori R4 er en gruppe NH2. Man har faktisk iagttaget, at hvis
DK 152668 B
3 nitroderivaterne af formlen I (hvor R4=N02) i svag dosis har immunostimulerende virkninger, har de i forhøjet dosis uønskede cytotoksiske virkninger. Til gengæld har man eksperimentelt konstateret, at forbindelserne af formlen I, hvor R4 er NH2, 5 ikke har de nævnte cytotoksiske virkninger.
Forbindelserne af formlen I kan fremstilles på i og for sig kendt måde ved anvendelse af klassiske reaktionsmekanismer.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres reaktionen af 2-halogen-5-nitrobenzophenonen II med piperidinen III fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel såsom hydrocarboner (især aromatiske hydrocarboner), ethere og alkoholer i nærværelse af en uorganisk eller organisk base. I praksis vil man lade et mol af II reagere med mindst 1,1 mol af III ved en 15 temperatur mellem 15eC og reaktionsmediets tilbagesvalingstemperatur .
Reduktionen af nitrogruppen udføres i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis ethanol, i nærværelse af jern og koncen-20 treret saltsyre (HC1 5N-12N) og ved en temperatur mellem 15QC og opløsningsmidlets kogepunkt.
FREMSTILLING I
[2-(4-methyl-1-piperidinyl)-5-nitrophenyl]-(4-chlorphenyl)-me- 25 thanon.
(Eksempel I, kode-nr- 399).
En blanding af 0,07 mol (20,7 g) 2,4'-dichlor-5-nitrobenzophe-30 non, 0,1 mol (11,4 ml) 4-methylpiperidin og 10 g K2CO3 i 100 ml vandfri ethanol opvarmes til tilbagesvaling i 3 timer. Efter afkøling af reaktionsmediet filtreres det fremkomne bundfald, vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres af ethanol.
Man får således 18 g (udbytte 71,7%) af det ønskede produkt, 35 smeltepunkt 136eC.
DK 152668B
4 FREMSTILLING II.
[2-(4-methyl-l-piperidinyl)-5-amt"nophenyl ]- (4-chlorphenyl )-me-thanon.
5 (Eksempel 2, kode-nr. 442).
En blanding af 0,02 mol (7,2 g) af produktet, fremstillet efter ovenstående fremstilling I, 0,2 mol (11,2 g) jernpulver i 80 ml af en blanding af ethanol og vand (90:10) v/v og 4 ml 10 ION HC1 opvarmes til tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling filtreres reaktionsmediet, filtratet behandles med ION HC1, opløsningsmidlet afdampes, og det derved fremkomne faste produkt vaskes med ethylacetat og bringes derefter i suspension i ethylacetat. Denne suspension behandles med natriumcarbonat, 15 og den organiske fase vaskes med vand og bliver derefter tørret og inddampet. Man får 3,9 g fast produkt, som efter omkrystallisation af hexan giver 2,9 g (udbytte 44%) af det forventede produkt, smeltepunkt 89eC.
20 Analyse: I NMR-spektret af produktet fra eksempel 2, udført ved 80 MHz i CDCI3, iagttages følgende kemiske forskydninger (udtrykt i ppm): 25 0,70 (intensitet = 5), 1,37-(intensitet * 3), 2,50 og 2,80 (intensitet = 4), 3,58 (intensitet = 2), 6,80 (intensitet = 3), 7,35 og 7,70 (intensitet = 4).
De i tabel I angivne forbindelser med formlen. I er fremstil- 30 let analogt med ovennævnte.
De omhandlede forbindelser med formlen I er terapeutisk anvendelige som immunostimulerende og immunofremmende midler. De er især indikerede (i) i cancer-immunoterapien, (i i) som stimule-35 ringsmidler for den antivirale og antiinfektiøse resistens og (iii) til behandling af autoimmune sygdomme (især reumatoid polyartritis).
5
DK 152668B
I det følgende er opsummeret de undersøgelser, som har været foretaget med de omhandlede forbindelser, især hvad angår A) stimulering af lymfocyter hos mus og B) toksicitet.
5 A) Stimulering af lymfocyter hos mus.
Lymfocyter (5 x 105 celler pr. gang) udvundet af milten af blodbeslægtede mus (DBA/2) inkuberes i 36 timer ved 37°C under en oxygenatmosfære med 5% C02 i et kulturmedium (RPMI 1640) indeholdende: 10 vægt% kalvefosterserum (100 μΐ) 10 μΐ af en opløsning af lectiner med S pg pr. ml fytohæmaglu-tinin (PHA) og 40 pg/ml kermesbær - Mitogen (PWM) og stoffet, 15 der skal undersøges.
Aktiviteten bedømmes ved måling af radioaktiviteten fremkommet ved inkorporering i 24 timer af 2 pCi (dvs. 7,4 x 104 becque-rels) tritieret thymidin i forhold til en kontrolkultur.
20
De fremkomne resultater er vist i nedenstående tabel II, hvor der er anført den optimale koncentration af forbindelserne i pg pr. ml, og hvor symbolerne +, ++ og +++ betyder: +: Stimulation fra 0 til 50%.
25 ++: Stimulation fra 50 til 100%.
+++: Stimulation over 100%.
B) Toksicitet.
30
Toksiciteten (DL-50 og DL-0) er bestemt ad i.p.-vej på mus ved teknikken ifølge S.T.Litchfiels, beskrevet i J.Pharm.Exp.Ther.
96, 99 (1949). Resultaterne er samlet i nedenstående tabel III.
Desuden er forbindelsen fra eksempel 2 (kode-nr. 442) blevet undersøgt ved den forhalede hypersensibi1itetsprøve, beskrevet af P.H.Lagrange m.fl., J.Exp.Med. 139 (1529-1539 (1974)). Man 35 6
DK 152668 B
har iagttaget, at i en enhedsdosis på 5 mg pr. kg pr. os administreret til mus tre dage før sensibiliseringen fører forbindelsen fra eksempel 2 til en formindskelse til halvdelen af den forhalede hypersensibi1 itet.
5
Posologien, som forudses til humanterapien for forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, består i at administrere ad oral vej en daglig dosis på 0,05 mg pr. kg - 1 mg pr. kg af en forbindelse af formlen I i 7 dage - 3 måneder.
10 15 20 25 1 35 0) i
DK 152668B
i 7 Λ +»
U LO ø\ <t CM vD O
π noo i o\ d i i e\ i 10 fo 'O B r-( Id
•P
i· 5 CQ______
|ρ>° MS BSSpSWWpipaiS
n tn en m co cn ri en i lo a a ffi SS® *?* 5®
! qj o o u o O U O O
i **< I I I I I I II
! ' »i Mt «3- MT *$ a Ml- CO
i i oT CM «Ν S* N n _f* N _T« „T* -f1 oa; asisicssssi* g Ja agssazssaz
1_J oiv VO OH
H <t\ at P3
[«O r /--\y CJ
^ 1 / A o
«V sT
£JL fl O § O
wΓ .1 CM III
c4>*£ Pi XX XX. <t<t<tXXX
rJ*' M & * * cn cn cn r1 H»-l r-lr-IOOO'-'ar-l « p o ouoooooo I ... .......
i j lm 'os CM , 'S £ . . £ . £ ΙΦ rr\ I <t Os I I CO I Os
Ό · CO -ί 1^ sO VD MJ
jO P & G
J__,_______ i i
! w -* « ‘"«‘»'SSSSS
; <*
W
j-—i ----------- ............——-
DK 152668B
8 --—--_ Λ w £ 2 . ίΒ n. CO O Ό rt N -d- M <t ΙΛ Ol 01 5* r^o>r-itoo\ ό o σ\ M O o Jj H r-< i—< r-i^rHrH/j 03 g «Η cn
X
vo ' u K S S a S in S S -««KW« <0 cn cn cn cn cn cn en en cn cn cn o«
p: a a a a a s: a s a a -T
m υυοουο o o o O G g -p i i i i i i 1 1111¾ Ά -i -i <r er n cn <r <r <r <r <f u •d·
+J
(tf in g «* a^a^a^a" βΓ xS'å'xS'xS'xS' ^ a a a a g a z a a a a z
H
H
I ---—C--:-—- · B r, g tf a a a a a a a a a * a a m .
- — cn-—. ----- -' ' — — a cn no f-( a .
as - i · o G
a <r a a a a a a · · a a •d· df __' _ , cn H cn cn cn a cn os aa bjr-ii-i o i-c a m »-i oGfeoou ο o 0 a o I I I I I I I till •i n >i d d >i <r S cl cn d d ® m on o »"f'* no ed a η» Ό r- Ό · m m no i cn "d- -d· on O' cd cn m Q }-l no ο o no no m vo γν n> a c S m no ]v o3 on O cn c- 03 on O *-i *?5 h ri pi η h n cd cdcdcdcncn a _______1 ·____ ... .. .. , i--
DK 152668 B
9 0 • ft (N μ <n »tf ι-l f" g cn o o ·ν< r- h
01 rH rH r-J rH
B° B E B B E E
in σι E B io in in 'tf U in PS KU cm B jo
ni i E od K K
u a o u o u
I I I I I I
»tf "tf »tf »tf 'tf 'tf • ________ ‘
+J
nj
ω »tf CM CM CM IN . CM CM
+} PS KKEEEE
U B B B B B S
O
«Η
H
H pT EEEEBE
« g__,--
iH
U
CM I
PS K E E E B ^
H rHHrHHHr-1 O
PS uouuuu m I I I I I I cn 'tf 'tf 'tf 1tf 'tf cm in --— o
I CM Q
fl) , C!
t3 · I I I I I I
OM
b n ®
-H
I—I
-- “1 o
O
01 +1 ··
M cMn'tfinior^ O
(xj ncocncocncn Β<β
DK 152668B
10 TABEL· II.
Stimulering in vitro af muselymfocyter.
Kode- Optimal
Eks. nr. koncentration Stimulering (yg/ml) 1 399 0,2 -H- 2 442 1 +-H* 8 747 0,2 + 9 697 0,4 + 12 635 0,2 + 14 695 1 ++ 15 655 5 ++ 16 659 1 ++ 17 660 1 + ' 19 637 1 ++ 20 647 1 -H+ 23 '746 1 ++ 27 592 5 + 28 698 1,25 ++ 29 727 2,5 + 11
DK 152668B
TABEL III.
Toksicitet.
Toksicitet, i.pv
Eks. Kode-nr. mus (mg/kg) 1 399 DL-0 > 800 2 442 DL-50 = 1300 8 747 DL-0 > 800 9 697 DL-0 > 800 12 635 DL-0 >800 15 655 DL-0 >800 16 659 DL-50 = 750 · 17 660 DL-0 > 800 19 637 DL-0 > 800 20 647 DL-0 >800 21 634 DL-50 - 1800 23 746 DL-0 >800 .27 592 DL-0 > 800 28 698 DL-0 > 800 29 727 DL-0 > 800 30 736 DL-0 . > 800 31 757 DL-0 > 800 1_l
Claims (8)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-(1-piperidi-5 nyl)-benzophenonderivater med den almene formel
10 R3 JT R5 R6 15 hvor Rlf R2 og R3, der er ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom, en hydroxygruppe, CF3, et halogenatom, en Cj -C4 alkylgruppe eller en Cj - C4 alkoxygruppe, R4 er en gruppe N03 eller en gruppe NH2, R5 og Rg, der er ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom, en Cj - C4 alkylgruppe, en 20 gruppe OH, en phenylgruppe eller en benzylgruppe, og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, kendetegnet ved, at (i) man lader en 2-halogen-5-nitrobenzophenon med formlen 25 Jl _Λ E2^ra^p) (II> 30 hvor Rj, R2 og R3 er som ovenfor defineret, og X er et halogenatom, fortrinsvis Cl eller F, reagere med en eventuelt substitueret piperidin med formlen H · ^i6 DK 152668B 5 hvor Rg og R6 er som ovenfor defineret, til dannelse af en ni-troforbindelse med formlen R1 N02 S2O-C0-^ Q
15 R5 R6 og (ii) om nødvendigt, underkaster den således fremkomne forbindelse I0 en reduktion af nitrogruppen til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor R4 a NH2, og/eller om ønsket 20 omdanner den fremstillede forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionen i trin (i) udføres i et indifferent organisk 25 opløsningsmiddel, især valgt blandt aromatiske hydrocarboner, ethere og alkoholer, i nærværelse af en base i forholdet 1 mol af II til mindst 1,1 mol af III, ved en temperatur mellem 15°C og reaktionsmediets tilbagesvalingstemperatur.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, 30 at reduktionen af nitrogruppen i trin (ii) udføres i et indifferent organisk opløsningsmiddel, især valgt blandt alkoholer og blandinger af alkohol og vand, i nærværelse af jern og en syre ved en temperatur mellem 15°C og reaktionsmediets tilbagesval i ngstemperatur. 35
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R4 er NHg. DK 152668B
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rj = 4-C1, R4 = NO2# R5 - 4-CH3, og R2 = R3 = Rg = H.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at g R 2 — 4 - C1, R4 ™ NH2 / R 5 = 4-CH3 , og R 2 = R 3 = R g = H.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R = 4-C1, R4 = NH2, R5 = 3-CH3, og R2 = R3 = Rg = H.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, 10 at R^ - 4-C1, R4 = ΝΗ2» R5 ~ 2-CH3, og R2 * R3 = R5 ~ H. 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8112745 | 1981-06-29 | ||
| FR8112745A FR2508445A1 (fr) | 1981-06-29 | 1981-06-29 | Nouveaux derives de benzoyl-phenyl-piperidine, leur procede de preparation et leur application, notamment en therapeutique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK289382A DK289382A (da) | 1982-12-30 |
| DK152668B true DK152668B (da) | 1988-04-11 |
| DK152668C DK152668C (da) | 1988-09-19 |
Family
ID=9259970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK289382A DK152668C (da) | 1981-06-29 | 1982-06-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(1-piperidinyl)-benzophenonderivater |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4528294A (da) |
| EP (1) | EP0069012B1 (da) |
| JP (1) | JPS588061A (da) |
| KR (1) | KR880001298B1 (da) |
| AR (1) | AR230048A1 (da) |
| AT (1) | ATE9795T1 (da) |
| AU (1) | AU550320B2 (da) |
| CA (1) | CA1187501A (da) |
| CS (1) | CS235542B2 (da) |
| DD (1) | DD202557A5 (da) |
| DE (1) | DE3260949D1 (da) |
| DK (1) | DK152668C (da) |
| ES (1) | ES513565A0 (da) |
| FI (1) | FI77447C (da) |
| FR (1) | FR2508445A1 (da) |
| GR (1) | GR76401B (da) |
| HU (1) | HU189150B (da) |
| IE (1) | IE53189B1 (da) |
| IL (2) | IL66123A (da) |
| NO (1) | NO160136C (da) |
| OA (1) | OA07133A (da) |
| PH (1) | PH17368A (da) |
| PT (1) | PT75135B (da) |
| SU (1) | SU1147251A3 (da) |
| YU (1) | YU43799B (da) |
| ZA (1) | ZA824536B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL82573A0 (en) * | 1986-05-30 | 1987-11-30 | Sori Soc Rech Ind | Preparation of benzoylphenyl-piperidine derivatives |
| FR2620027A1 (fr) * | 1987-09-09 | 1989-03-10 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle utilisation de la (5-amino-2-(4-methyl-1-piperidinyl)phenyl)-(4-chlorophenyl)-methanone |
| AU4971600A (en) | 1999-05-21 | 2000-12-12 | Eli Lilly And Company | Immunopotentiator agents |
| JP2003528830A (ja) * | 2000-03-10 | 2003-09-30 | ファルマシア・コーポレーション | テトラヒドロベンゾチエピン類の製造方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3202655A (en) * | 1962-04-27 | 1965-08-24 | Yvon G Perron | 6-[alpha-substituted-alpha-(2-or 3-heterocyclic) acetamido] penicillanic acid and nontoxic salts thereof |
| NL124621C (da) * | 1962-11-13 | |||
| FR1375300A (fr) * | 1962-11-13 | 1964-10-16 | Hoffmann La Roche | Dérivés de benzophénone et leur préparation |
| FR1403939A (fr) * | 1963-06-07 | 1965-06-25 | Hoffmann La Roche | Procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépine |
| US3668199A (en) * | 1966-06-13 | 1972-06-06 | Upjohn Co | 1,3-aminoalcohols |
| FR1526708A (fr) * | 1966-06-13 | 1968-05-24 | Upjohn Co | 1.3-amino-alcools, leurs intermédiaires et dérivés et leur procédé de préparation |
| FR1530393A (fr) * | 1966-07-11 | 1968-06-21 | Hoffmann La Roche | Procédé pour la préparation de dérivés de pipéridine |
| IE34545B1 (en) * | 1969-10-01 | 1975-06-11 | Continental Pharma | Amino-alcohols,their salts and process for preparing the same |
| HU167949B (da) * | 1973-07-26 | 1976-01-28 | ||
| US4064121A (en) * | 1973-07-26 | 1977-12-20 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Substituted nitrobenzophenone derivatives and a process for the preparation thereof |
| HU167950B (da) * | 1973-07-26 | 1976-01-28 | ||
| US4021563A (en) * | 1975-02-06 | 1977-05-03 | Sven Eric Harry Hernestam | Method of treating cardiac arrhythmia with γ-piperidino-butyrophenones |
| IE49998B1 (en) * | 1979-08-06 | 1986-01-22 | Merrell Dow Pharma | 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives |
-
1981
- 1981-06-29 FR FR8112745A patent/FR2508445A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-06-21 FI FI822215A patent/FI77447C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-21 GR GR68497A patent/GR76401B/el unknown
- 1982-06-22 IE IE1475/82A patent/IE53189B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-23 EP EP82401154A patent/EP0069012B1/fr not_active Expired
- 1982-06-23 AT AT82401154T patent/ATE9795T1/de active
- 1982-06-23 DE DE8282401154T patent/DE3260949D1/de not_active Expired
- 1982-06-24 IL IL66123A patent/IL66123A/xx unknown
- 1982-06-24 US US06/391,915 patent/US4528294A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-06-25 ZA ZA824536A patent/ZA824536B/xx unknown
- 1982-06-28 SU SU823456997A patent/SU1147251A3/ru active
- 1982-06-28 PT PT75135A patent/PT75135B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-06-28 NO NO822185A patent/NO160136C/no unknown
- 1982-06-28 AR AR289803A patent/AR230048A1/es active
- 1982-06-28 HU HU822088A patent/HU189150B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-06-28 DK DK289382A patent/DK152668C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-28 ES ES513565A patent/ES513565A0/es active Granted
- 1982-06-29 AU AU85429/82A patent/AU550320B2/en not_active Ceased
- 1982-06-29 DD DD82241202A patent/DD202557A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-29 KR KR8202891A patent/KR880001298B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1982-06-29 YU YU1415/82A patent/YU43799B/xx unknown
- 1982-06-29 OA OA57724A patent/OA07133A/xx unknown
- 1982-06-29 CA CA000406296A patent/CA1187501A/en not_active Expired
- 1982-06-29 JP JP57110936A patent/JPS588061A/ja active Granted
- 1982-06-29 PH PH27508A patent/PH17368A/en unknown
- 1982-06-29 CS CS824905A patent/CS235542B2/cs unknown
-
1985
- 1985-09-04 IL IL8576287A patent/IL76287A0/xx not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-05-30 US US06/868,443 patent/US4680402A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1340589A3 (ru) | Способ получени 2-(4-замещенных пиперазино-4-амино-6,7-диметокси)хинолинов или их гидрохлоридов | |
| NO144455B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye piperidinderivater | |
| JP4199668B2 (ja) | Ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体 | |
| IE911774A1 (en) | Pyridinylpiperazine derivatives | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| JPH02138266A (ja) | ６‐フェニル‐３‐（ピペラジニルアルキル）‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ピリミジンジオン誘導体 | |
| US4565816A (en) | Piperazine derivatives and pharmaceutical composition containing them | |
| DK152668B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(1-piperidinyl)-benzophenonderivater | |
| US4515944A (en) | 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates | |
| JPWO2002030896A1 (ja) | ２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体及びこれを含有する医薬 | |
| NZ234789A (en) | Piperazinyl substituted pyridine and oxazolo(4,5-b)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| CZ288824B6 (cs) | Deriváty hydroximové kyseliny, farmaceutické prostředky, které je obsahují, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu | |
| KR100508626B1 (ko) | 빈뇨·요실금 치료·예방제 및 트로폰 유도체 | |
| US3331845A (en) | 1-substituted-4-substituted amino alkylene piperazines | |
| KR20010031297A (ko) | 2-치환된 1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 세로토닌 길항제(5-ｈｔ1ａ, 5-ｈｔ1ｂ 및 5-ｈｔ1ｄ)로서의 그의 용도 | |
| NZ201642A (en) | 1-phenylindazol-3-one derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPS647995B2 (da) | ||
| JPH0495071A (ja) | カルバミン酸誘導体 | |
| WO1997038989A1 (en) | N-aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands | |
| JPH01113377A (ja) | ピペラジン化合物 | |
| US3701786A (en) | Dibenzofuranyl-aminoalcohols | |
| EP0423524A2 (en) | Propiophenone derivatives and their preparation and pharmaceutical use | |
| JPS6323874A (ja) | ２，６−ピペラジンジオンの新しい誘導体、その製造方法及びその含有医薬組成物 | |
| JPS6121463B2 (da) | ||
| WO2023234891A2 (en) | Novel acetylcholinesterase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |