HU189150B - Process for preparing new 2-piperidino-benzophenone derivatives and acid addition salts of these compounds - Google Patents

Process for preparing new 2-piperidino-benzophenone derivatives and acid addition salts of these compounds Download PDF

Info

Publication number
HU189150B
HU189150B HU822088A HU208882A HU189150B HU 189150 B HU189150 B HU 189150B HU 822088 A HU822088 A HU 822088A HU 208882 A HU208882 A HU 208882A HU 189150 B HU189150 B HU 189150B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
halogen
hydrogen
nitro
Prior art date
Application number
HU822088A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Majoie
Francois Bellamy
Pierre Dodey
Jacques Robin
Original Assignee
Societe De Recherches Industrielles,Fr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe De Recherches Industrielles,Fr filed Critical Societe De Recherches Industrielles,Fr
Publication of HU189150B publication Critical patent/HU189150B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képle-. tű 2-piperidino-benzofenon-származékok és e vegyületek savaddíciós sói előállítására. Az (I) általános képletben R„ R2 és R3 jelentése - azonos vagy különböző - hidrogénatom, trifluor-metilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport. R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, NR'R képletű csoport (ahol R' és R jelentése azonos vagy különböző - hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy —CO2R csoport, amelyben R 1-6 szénatomszámú alkilcsoportot jelent; Rs és Rj jelentése - azonos vagy különböző - hidrogénatom, 1-11 szénatomszámú alkilcsoport, hidroxilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, vagy halogén-fenil-csoport, vagy Rs és R6 együtt diizopropiiidén-csoport.
E vegyületek előnyösen alkalmazhatók a gyógyászatban, elsősorban immunostimuláns és immunoadjuváns szerként.
Számos benzoil-fenil-piperidin-származékot leírtak már az irodalomban, ezek azonban eltérnek az (I) képlettől. Közelebbről az 1 375 300 és az 1 403 939 számú francia szabadalmi leírás említi a [2-(l-piperidinil)-fenil]-[2-amino-5-klórfenil]ketont mint a benzodiazepinek szintézisének köztitermékét. Az 1 350 325 számú francia szabadalmi leírás közli a [2-amino-5-(l-piperidinil)-fenil]-fenilketon és a [2-mtro-5-(l-piperidinil)-fenil]-fenilketon előállítását, amelyek szintén benzodiazepinek szintézisének köztitermékei. A 7 425 070 (közzétételi száma 2 238 480) és a 7 425 735 (közzétételi száma 2 238 483) számú francia szabadalmi leírásokban említésre kerül a [3-amino-4-(l-piperidinil)fenil]-fenil-keton és a [3-nitro-4-(l-piperidinil)fenilj-fenil-keton, amelyeket a leírások mint a máj mikroszomális enzimeit gátló és lázcsillapító anyagokat írnak le. Loudon et. al., J. Chem. Soc., 1954, pp. 1134-1147 cikke tárgyalja a [3,5-dinitro-2-(lpiperidinil)-fenil]-fenil-keton előállítását.
Meglepő módon azt találtuk, hogy azok az új benzoil-fenil-piperidin-származékok - amelyek szerkezetileg is különböznek a korábban leírt vegyületektől - figyelemreméltó gyógyászati hatással rendelkeznek: elsősorban immunológiai sajátságaik következtében.
1-4 szénatomszámú alkil- és 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporton olyan egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportot kell érteni, amely 1-4 szénatomból áll; igy például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butilcsoportot, illetve metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, nbutoxi-, izobutoxi- és terc-butoxicsoportot.
A halogénatom jelentése klóratomra, brómatomra vagy fluoratomra korlátozódik.
Savaddíciós sókon azok a sók értendők, amelyek (I) általános képletű szabad bázisok és valamely szerves vagy szervetlen sav reakciójával állíthatók elő. Az e célra felhasználható savak közül megemlíthetjük a sósavat, a hidrogén-bromidot, a kénsavat, a foszforsavat, az ecetsavat, a fumársavat, a maleinsavat, az oxálsavat, a citromsavat, a borkősavat, a tejsavat, az almasavat, a benzoesavat, az etán-szulfonsavat és a p-toluol-szulfonsavat.
Az (I) képletnek megfelelő találmány szerinti vegyületek közül előnyösek az (Γ) és (I) általános képleteknek megfelelő származékok.
Az (Γ) képletű 2-piperidino-benzofenon képletében R„ Rj és Rj jelentése azonos vagy különböző - hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metilcsoport, C, 4 alkil- vagy C, 4 alkoxicsoport; R4'jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, továbbá NR'R képletű csoport,' amelyben R' és R jelentése - azonos vagy különböző - hidrogénatom, Cl 4 alkilcsoport, vagy CO2R acilcsoport - ahol R jelentése C, 4 alkilcsoport vagy Rj és R6 jelentése - azonos vagy különböző - hidrogénatom, C, 4 alkilcsoport, hidroxilcsoport, fenilcsoport, vagy benzilcsoport, vagy halogén-fenil-csoport, vagy Rj és R6 együtt diizopropiiidén-csoport.
Az (I) képletű 2-piperidino-benzofenon képletében R,, R2, és Rj jelentése - azonos vagy különböző - hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy trifluor-metilcsoport, C, 4 alkil- vagy C, 4 alkoxicsoport; R4 jelentése hidrogénatom, fluorklór- vagy brómatom, nitrocsoport, vagy NR'R csoport (ahol R' és R jelentése fenti); Rs és Rö jelentése azonos vagy különböző: hidrogénatom, C, 4 alkilcsoport, hidroxilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport; és R,, R2, R3, R4, Rj valamint R6 jelentésénél (A) és (B) feltétel egyikének teljesülnie kell:
(A) : R,, R2, Rj, R4, Rs és R<, közül legalább egynek a jelentése hidrogénatomtól különböző, és (B) R4 jelentése nitrocsoporttól eltérő, ha R, = R2 = Rj = R, = R6 = hidrogénatom.
A fentieknek megfelelő előnyös vegyületek közé tartoznak az (Γ) és (Γ) általános képletű vegyületek savaddíciós sói is.
Az (I) általános képletű vegyületek közül célszerűen azokat a vegyületeket állítjuk elő, ahol a képletben R„ jelentése nitrocsoporttól eltérő, - célszerűen - primér aminocsoport.
Megállapítottuk ugyanis, hogy az R4 helyében nitrocsoportot tartalmazó vegyületek - noha alacsony adagban is immunostimunáns hatással rendelkeznek - nemkívánatos, citotoxikus hatást mutatnak nagyobb dózis alkalmazása esetén. Megállapítottuk, hogy az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek - ahol a képletben R4 jelentése nitrocsoporttól eltérő, és célszerűen primér aminocsoport nem mutatnak citotoxikus hatást.
Az (l0) általános képletű vegyületeket analóg eljárások segítségével állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárást a következőképpen végezzük:
i) egy (II) általános képletű 2-halogén-5-nitrobenzofenont, a képletben: R„ R2 és R3 jelentése fenti, X jelentése halogénatom, célszerűen klóratom vagy brómatom, egy megfelelően helyettesített (III) képletű piperidin-származékkal reagáltatunk - a képletben Rs és R6 jelentése a fenti - s a reakció eredményeként egy (Io) általános képletű nitrovegyületet kapunk;
ii) kívánt esetben az igy kapott (Io) képletű vegyületet redukáljuk, amikor is az R4 helyében aminocsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket kapjuk, majd kívánt esetben a kapott aminoszármazékot dezamináljuk, alkilezzük vagy
189 150 az arninocsoportot egy halogénatomra cseréljük ki.
A (II) általános képletnek megfelelő 2-halogén5-nitro-benzofenon és a (III) általános képletű helyettesített piperidin reakcióját előnyösen szerves oldószerben végezzük, így például szénhidrogénekben (különösen aromás szénhidrogénekben), éterekben, alkoholokban - valamely szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében. A gyakorlatban a (II) általános képletű vegyület 1 mólját a (III) általános képletű vegyület legalább 1,1 móljával 15°C és a reakcióközeg forrpontja közé eső hőmérsékleten reagáltatjuk.
A nitrocsoport redukálását szerves oldószerben
- célszerűen etanolban - végezzük, vasionok és koncentrált sósav (5n— 12n HCI) jelenlétében, 15 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
A dezaminálási reakciót az aminocsoport diazotálásával, majd a létrejött diazóniumcsoportnak atomos hidrogénnel réz jelenlétében -20’C és + 20 G közötti - célszerűen 0 ’C-os - hőmérsékleten végrehajtott helyettesítésével végezzük.
A diazóniumcsoportot egy klóratommal vagy egy brómatommal is helyettesíthetjük a Sandmeyer-reakciónak megfelelően.
Az aminocsoporttá való átalakítását úgy végezzük, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet,
- ahol a képletben R4 = NH2— valamely klórhangyasavas alkil- vagy benzilészterrel szerves oldószerben - előnyösen aromás szénhidrogénben, így például toluolbán - reagáltatjuk, valamely szervetlen bázis, így például kálium-karbonát jelenlétében. A reakciót 0 ‘C és az oldószer forráspontja között
- célszerűen szobahőmérséklet (15-20’C) körül játszatjuk le..
Az aminocsoport alkilezését úgy végezzük, hogy az alkilezni kívánt vegyületet egy alkil-halogeniddel reagáltatjuk; illetve metilezés esetén az Eschweiler-Clark reakció szerint járunk el.
Az I. táblázat bemutat néhány, az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyet a fent leírt eljárással állítottunk elő.
A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletű vegyületeknek gyógyászati készítménnyé való alakítása is.
A találmány szerinti eljárást az alább következő példák szemléltetik.
/. példa l2-(4-metil-I-piperidml)-5-nitro-fenil]-( 4-klórfenil) -keton előállítása (kódszám: 399. sorszám: I)
0,07 mól (20,7 g) 2,4'-diklór-5-nitro-benzofenon, 0,1 mól (11,4 ml) 4-metil-piperidin, 10 g káliumkarbonát és 100 ml vízmentes etanol elegyét visszafolyató hütő alkalmazásával 3 órán keresztül forraltuk. Lehűtés után a kivált csapadékot leszűrtük, vízzel mostuk, szárítottuk és etanolból átkristályositottúk. 18 g cím szerinti vegyületet kaptunk, ami 72%-os hozamnak felel meg. A vegyület olvadáspontja: 136’C.
2. példa (2-( 4-metil-l-piperidinil) -5-amino-fenil-( 4-klórfenil) -ke tón előállítása (ködszám: 442, sorszám: 2)
7,2 g (0,02 mól) az 1. példa szerinti eljárással előállított vegyületet, 11,2 g (0,2 mól) vasport 80 ml, 90 ; 10 térfogatarányú etanol-νίζ elegyet és 4 ml 10 n sósavat 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltunk. Lehűtés után a reakcióelegyet megszűrtük. A szürletet 10 n sósavval kezeltük, az oldószert elpárologtattuk, az így kapott szilárd terméket etil-acetáttal mostuk, majd etilacetátban szuszpendáltuk. A szuszpenziót nátriumhidrogén-karbonát-oldattal kezeltük. A szerves fázist vízzel mostuk, megszárítottuk és az oldószert elpárologtattuk. 3,9 g szilárd terméket nyertünk ki; ezt hexánból átkristályosítva 2,9 g cím szerinti vegyületet kaptunk. (Kitermelés: 44%.) A tennék olvadáspontja; 89 ’C volt.
ANALÍZIS:
A cím szerinti vegyület MMR-spektrumát 80 MHz frekvencián deuterokloroformban (CDC13) vettük fel, s a következő - ppm-ben kifejezett kémiai eltolódás értékeket mértük: 0,70 (erősség = 5); 1,37 (erősség = 3); 2,50 és 2,80 (erősség = 4); 3,58 (erősség = 2); 6,80 (erősség = 3); 7,35 és 7,70 (erősség = 4).
3. példa [2-( 4-metil-l-piperidinil)-5-(N-etoxi-karbonil)amino-fenil]- (4-klór-fenil) -keton előállítása (kódszáma: 610) (Másik elnevezés: Etil-[3-(4-klórbenzoil)-4-(4-metil1 -piperidinil)-fenil]-karbamát; sorszám :3)
3,3 g (0,01 mól) az 1. példa szerint előállított vegyület, 1,4 g kálium-karbonát és 10,8 g (0,1 mól) klór-hangyasavas-etilészter toluolba öntöttük és nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 15 órán keresztül kevertettük. Ezután vizet adtunk a reakcióelegyhez. A vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk. A oldószer elpárologtatása után a maradékot hexánból átkristályosítva 2,9 g cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek olvadáspontja 132 ’C. A kitermelés 72% volt.
4. példa [ -2-(4-metil-l-piperidinil-)-fenil]-fenil-keton előállítása (kódszáma: 611) g (0,01 mól) [2-(4-metil-l-piperidinil)-5-aminofenilj-fenil-ketont (a 27. példa szerint előállított vegyület, kódszáma 592) etanolban feloldottunk. Az oldatot 0 ’C-ra hűtöttük, azután 10 ml kénsavat és 1,4 g (0,02 mól) nátrium-nitritet kis adagokban, lassan hozzáadtunk. Az elegyet egy órán keresztül 0 ’C-on tartva kevertettük, majd szobahőmérsékletre (15-20 ’C) engedtük felmelegedni. Ekkor 0,65
189 150 g aktivált fémrezet adtunk az elegyhez és 1 óra hosszat 50 “C-on melegítettük. A reakcióelegyet vízzel elegyítettük és semlegesítettük, majd diklórmetánnal kiráztuk. A diklórmetános fázist vízzel mostuk, szárítottuk, majd az oldószert elpárologtattuk. Etanolból átkristályosítva 1 g cím szerinti vegyületet kaptunk; olvadáspont: 82’C. A kitermelés 37% volt.
5. példa [2-( 4-metil- I-piperidinil)-5-metilamino-fenil(-)4klór-fenil]-keton előállítása (Kódszám: 613; sorszám: 6)
4,8 g (0,01 mól) a 8. példa szerint előállított vegyületet (26.*) 5 n sósavas etanolban oldottunk fel és visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraltuk. Az etanolt elpárologtattuk, a visszamaradt anyagot etil-acetáttal mostuk, majd hidrolizáltuk. Nátrium-hidroxiddal való kezelés után etilacetáttal ráztuk ki az elegyet. A szerves fázis szárítása után az oldószert elpárologtattuk. A terméket szilikagéllel töltött oszlopon hexán/aceton elegyével eluálva tisztítottuk. 2,5 g cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek olvadáspontja 177 ’C. A kitermelés 70% volt.
* a vegyület sorszáma az II. és III. táblázatban
6. példa [2-( 4-metil-l-piper'tdinil-5-klór-fenil)-( 4-klórfenil]-keton előállítása;
(Kódszáma: 633; sorszám: 22)
A 2. példa szerinti vegyület diazotálásával - a?
5. példa szerinti reakció körülmények között, 0 ’Con, nátrium-nitrit hozzáadásával, tetrafluorobórsavban - a vegyület diazónium-tetrafluoroborát származékát állítottuk elő. 8,6 g (0,02 mól) fenti diazónium sót 2,75 g réz-(II)-klorid dimetilszulfoxidos oldatához cseppenként hozzáadtunk. Az elegyet 30 percig kevertettük, leszűrtük és etilacetáttal kiráztuk. Az etil-acetátos extraktumot megszárítottuk, az oldószert elpárologtattuk. (A cím szerinti vegyülettel párhuzamosan a 21. sorszámú vegyület - kódszáma: 634, op.-ja 69’C - is képződik.) Szilikagéllel töltött oszlopon, benzollal eluálva tisztítottuk a bepárlási maradékot. 3 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Olvadáspontja: 109 ’C. A kitermelés 40% volt.
7. példa [2-( 4-metil-1-piperidinil) -5- ( N-benzil-oxi-karbonil-amino) -fenil]- (4-klór-fenil) -keton előállítása (Más elnevezéssel; Benzil-[3-(4-klór-benzoil)-4-(4metil-l-piperidinil)-fenil]-karbamát. Sorszám: 25)
6,6 g (0,02 mól) 2. példa szerint előállított vegyületből és 17 g klórhangyasavas-benzilészterből kiindulva a 3. előállítási példa szerinti eljárással 6,6 g cím, szerinti vegyületet kaptunk. A kitermelés 71 % volt.
8. példa [2-( 4-metil-]-piperidinil)-5-( N-benzil-oxi-karbonil-N-metil-amino) -fenilJ- ( 4-klór-fenil) -keton előállítása (Más elnevezéssel: Benzil-[3-(4-klór-benzoil)-4-(4metil-l-piperidinil)-fenil]-N-metil-karbamát. Sorszám: 26)
A 7. példa szerinti eljárással nyert vegyület 5,5 g-ját (0,012 mól) 0,3 g (0,012 mól) nátrium-hidrid hozzáadásával nitrogén atmoszférában 0 ’C-on 30 percig tetrahidro-furánban kevertettük, 2,6 g (0,18 mól), tetrahidro-furánban oldott metil-jodidot csepegtettünk az elegyhez ezt követően. Szobahőmérsékletre. (15-20 ’C) való felmelegedés után a kevertetést 15 órán keresztül tovább folytattuk. A reakcióközeghez vizet elegyítettünk, a kivált terméket etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázisokat vízzel mostuk. Víztelenítés és az oldószer elpárologtatása után 5 g cím szerinti vegyületet kaptunk. A kitermelés 85% volt.
Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek immunostimuláns és immunoadjuváns szerekként eredményesen használhatók a gyógyászatban. Használatuk különösképpen 1. különböző rákbetegségek immunterápiájánál, 2. vírusellenes és fertőzéssel szembeni ellenállást stimuláló szerekként, valamint 3. autoimmun betegségek (különösképpen a rheumatoid polyarthritis) kezelésénél indukált.
A találmány szerinti vegyületekkel végzett kísérleteket az alábbiakban összegezzük, különös tekintettel az egér limfociták stimulálására (A) és a toxicitási vizsgálatokra (B).
A - Egér limfociták stimulálása
DBA/2 tenyészvonalhoz tartozó beltenyésztett egerek lépéből kivont limfocitákat (mérésenként 5 x 10’ sejt) 36 órán keresztül, 37 ’C-on 5% széndioxidot tartalmazó oxigénnel telített tápközegben inkubáltunk. A RPMI 1640 jelű tápközegen kívül a kísérleti tenyészet még az alábbi anyagokat tartalmazta;
- 10 súly % borjúembrió szérum (100 μΙ mérésenként)
- 10 μΐ lektin oldat, amely 5 gg/ml fitohemagglutilint (PHA) és 40 pg/ml Pokeweed Mitogen-t (PWM) tartalmazott, és
- a vizsgálni kívánt vegyület.
A stimuláló hatást a következőképpen értékeltük ki: tríciummal jelölt timidin (fajlagos aktivitása: 2 pCi) adása után 24 órával meghatároztuk a beépült radiokativitás mértékét a kontroll tenyészethez viszonyítva.
Az eredméryeket a II. táblázatban úgy tüntettük fel, hogy megadjuk az egyes kísérleti vegyületek optimális koncentrációját (pg/ml-ben); a +, + + és + + + jeleket az alábbi jelentéstartalommal használjuk:
+ : 0-50%-os stimulálást jelent, + + : 50-100%-os stimulálást jelent, + + + : 100% feletti stimulálást jelent.
B - Toxicilás vizsgálatok
S. T. Litchfield módszerét kötve (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99, (1949) a vegyületek mérgező hatását
189 150 (LDM és LD„) egereken, i. p.-on határoztuk meg.
Az eredményeket a III. táblázatban mutatjuk be.
A 2. példa szerint előállított, 442-es kódszámú vegyületet további vizsgálatnak vetettük alá a P. H. LAGRANGE et al., J. Exp. Med. 139,1529-1539 5 (1974) cikkében közölt módszerrel, az „időeltolódással fellépő túlérzékenység szemponjából. Megfigyeltük, hogy egyetlen, szájon át adott, 5 mg/testsúly-kg értékű dózis a 3 nappal korábban érzékenyített egereknél az időeltolódással jelentkező túlérzékenység mértékét felére csökkentette.
A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületeket humán alkalmazásnál, perorálisan, napi 0,05 mg/testsúly-kg és 1 mg/testsúly-kg közötti dózisban célszerű beadni a 7 naptól 3 hónapig terjedő időtartamú kezeléseknél.
/. táblázat
Az (I) általános képletű vegyületek azonosítási adatai
Sorszám Kódszám R, Rj szubsztitue R. nsek jelentést Rj R« Olvadás* pont ’C
1. 399 4-Cl H H NO, 4-CH, H 136
2. 442 4-Cl H H NH, 4-CH, H 89
3. 610 4-Cl H H NHCO,Et 4-CH, H 132 -
4. 611 H H H H 4-CH, H 82
5. 612 4-Cl H H N(CH,), 4-CH, H 99,5
6. 613 4-Cl H H NHCH, 4-CH, H 117
7. - 3-C1 H H NH, 4-CH, H
8. 747 2-C1 H H NH, 4-CH, H 94
9. 697 3-OCH, 4-OCH, H NH, 4-CH, H 132
11. - 3-OCH, 4-OCH, 5-OCH, NH, 4-CH, H
12. 635 4-Cl H H NH, H H 96
14. 695 4-Cl H H NH, 3-CH, H 50
15. 655 4-CH, H H NH, 4-CH, H 78
16. 659 2-CH, 4-CH, H NH, 4-CH, H 90
17. 660 4-F H H NH, 4-CH, H 116
18. - 4-CF, H H NH, 4-CH, H
19. 637 4-Cl H H NH, 3-CH, 5-CH, 103
20. ' 647 4-Cl H H NH, 2-CH, H 92
21. 634 4-Cl H H H 4-CH, H 69
22. 633 4-Cl H H Cl 4-CH, H 109
23. 746 4-OCH, H H NH, 4-CH, H 64
24. 704 4-OCH, H H H 4-CH, H (a)
27. 592 H H H NH, 4-CH, H 108
28. 698 3-C1 4-Cl H NH, 4-CH, H 94
29. 727 3-CH, 4-CH, 5-CH, NH, 4-CH, H 127
30. 736 4-Br H H NH, 4-CH, H 105
31. 757 4-Cl H H NH, 4-C(CH,), H 109
32. - 4-Cl H H NH, 4-C,H, H 92
33. - 4-Cl H H NH, 4-n-C,He H 103
34. - 4-Cl H H NH, 2-CH,C„H, H 109
35. - 4-Cl H H NH, 4-C„H, H 144
36. 4-CI H H NH, 4-OH H 71
37. - 2-C1 4-CI H NH, 4-CH, H 117
Megjegyzés:
(a): olaj; n = 1,5950 (I. táblázat folytatása)
Sorszám R. R, R. R, Rj R. Fp. ’C
38. 4-Cl H H NHCO,Et 4-(CH,),CH, H 132
39. 4-Cl H H NHCO,Et 4-C.H, H 179
40. 4-Cl H H NHCO,C(CH,), 4-CH, H 165
41. 4-Cl H H N—CO,Et 1 CH, 4-CH, H olaj
42. 4-Cl H H N(CH,), 4-C(CH,), H 98
43. 4-Cl H H NH, 4—tg)- Cl 4-OH 205
44. 4-Cl H H NH, 4-C.H, 4-OH 158
45. 2-C1 H H NH, 4-C(CH,), H 162
46. 4-Cl H H NH, 4-CH,—CH, 4-CH, 133
47. 4-Cl H H NH, 4-θ*-α H 144
48. 4-Cl H H NHj 3,5=C(CH,), 3-CH, 120
49. 2-NH, 5-C1 H H H H 103
50. 4-Cl H H NH, 4-(CH,),CH, H 99
51. 4-Cl H H NH, 4-(CH,)6CHj H 109
52. 4-Cl H H NH, 4-(CH,)sCH, H 107
53. 4-Cl H H NH, 4-CH, 4-CH, 126
54. 3-CH, H H NH, 4-CH, H 95
55. 3-CF, H H NH, 4-CH, H 138
189 150 //. táblázat
Egér limfociták stimulálása, in vitro
Sorszám Kódszám Optimális koncentráció (pg/ml) Stimuláció mértéke
1. 399 0,2 + +
2. 442 1 + + +
3. 610 0,2 + +
5. 612 0,2 +
6. 613 0,2 +
8 747 0.2 +
9. 697 0,4 +
12. 635 0,2 +
14. 695 1 + +
15. 655 5 + +
16. 659 ] + +
17. 660 1 +
19. 637 1 + +
20. 647 1 + + +
22. 633 1 +
23. 746 1 + +
24. 704 0.2 +
27. 592 5 +
28. 698 1.25 + +
29. 727 2,5 . +
ΠΙ. táblázat Toxicitás vizsgálatok
Sorszám Kódszám Toxicitás (i. p.) egérnél (mg/teslsúly-kg)
1. 399 LD-0 > 800
2. 442 LD-50 = 1300
3. 610 LD-0 > 800
4. 611 LEM) > 800
5. 612 LEM) > 800
6. 613 LD-0 > 800
8. 747 LD-0 > 800
9. 697 LD-0 > 800
12. 635 LD-0 > 800
15. 655 LD-0 > 800
16. 659 LD-50 = 750
17. 660 LD-0 > 800
19. 637 LD-0 > 800
20. 647 LD-0 > 800
21. 634 LD-50 = 1800
22. 633 LD-50 = 1800
23. 746 LD-0 > 800
24. 704 LD-0 > 800
27. 592 LD-0 > 800
28. 698 LD-0 > 800
29. 727 LD-0 > 800
30. 736 LD-0 > 800
31. 757 LD-0 > 800
56. példa [2-( 4-metil-l-piperidiniI)-5-amino-fenil]-( 4-klárfenil)-keton-di(hidrogén-klorid) előállítása
500 ml-es Erlenmeyer lombikba bemérünk 150 ml 3 n sósavat és J5 g (0,0457 mól) 2. példa szerinti eljárással előállított 442 kódszámú vegyületet. Oldódás után az oldatot 0,2 μ lyukméretű szitán gyorsan leszűrjük, majd 5 ’C-ra lehűtjük. A sósavas só kikristályosodik.
A kivált terméket leszűrjük, dietil-éterrel háromszor mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Hozam: 15 g. A tennék analízise szerint a cím szerinti vegyület három mól kristályvizet tartalmaz. Az előállított vegyület 80-145 C között olvad.
57. példa [2-(4-metil-l-piperidinil)-5-amino-fenilj-(4-klórfenil)-keton-/hidrogén-klorid) előállítása
500 ml-es Erlenmeyer lombikba bemérünk 150 ml narkózishoz használatos étert és 15 g (0,0457 mól) a 2. példa szerinti eljárással előállított 442 kódszámú vegyületet. Az oldatot 0,2 μ lyukméretű szitán leszűrjük, majd 4,6 ml 10 n (0,046 mól) sósavval elkeverjük. Kristályok válnak ki, amelyet leszűrünk és háromszor 30 ml éterrel mossuk. A kristályos terméket vákuumban szárítjuk. 15 g szilárd anyagot kapunk, ami 145 °C hőmérsékleten bomlik. A tennék analízise a cím szerinti vegyület fél mól kristályvizet tartalmaz.

Claims (6)

1. Eljárás az (I) általános képletű 2-piperidinobenzofenon-származékok és e vegyületek savaddíciós sóinak előállítására - az (I) képletben R,, R2 és R, jelentése azonos vagy különböző, hidrogénatom, trifluor-metilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport; R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, NR'R képletű csoport - amelyben R' és R'' jelentése azonos vagy különböző, hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy —CO2R csoport, amelyben R jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport; Rs és R6 jelentése azonos vagy különböző, hidrogénatom. 1-11 szénatomszámú alkilcsoport, hidroxil-, fenil-, benzil-, vagy halogén-fenil-csoport, vagy Rs és Ró együtt diizopropilidén-csoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 2-halogén-5nitro-benzofenont, - a (II) általános képletben R,, R2 és Rj jelentése a fenti, X jelentése halogénatom
- célszerűen klór- vagy fluoratom - valamint valamely (III) általános képletű piperidin-származékot
- a (III) általános képletben R, és R6 jelentése a fenti - reagáltatunk, majd a kapott (Io) általános képletű nitro-származékot - az (I„) általános képletben a szubsztituensek jelentése a fenti - kívánt esetben redukáljuk, majd a kapott aminoszármazékot kívánt eseben dezamináljuk, alkilezzűk vagy halogénatomra cseréljük, majd a kapott vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985. 01. 15.)
2. Eljárás az (I) általános képletű 2-piperidinobenzofenon-származékok és e vegyületek savaddíciós sóinak előállítására - az (I) képletben R„ R2 és Rj jelentése azonos vagy különböző hidrogénatom, trifluor-metilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport; R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, NR'R képletű csoport amelyben R' és R jelentése azonos vagy különböző hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy CO2R csoport, amelyben R jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport -; Rs és R6 jelentése azonos vagy különböző hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, hidroxil-, fenil-, vagy benzilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 2-halogén-5-nitro-benzofenont, - a
I
189 150 (II) általános képletben R,, R2 és R3 jelentése a fenti, X jelentése halogénatom - célszerűen klórvagy fluoratom - valamint valamely (III) általános képletű piperidin-származékot - a (III) általános képletben Rs és Re jelentése a fenti - reagáltatunk, 5 majd a kapott (I„) általános képletű nitro-származékot - az (I„) általános képletben a szubsztituensek jelentése a fenti - kívánt esetben redukáljuk, majd a kapott aminoszármazékot kívánt esetben dezamináljuk, alkilezzük vagy halogénatomra cse- 10 féljük, majd a kapott vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbségé: 1982. 06.
28.)
3. Eljárás az (I) általános képletű 2-piperidinobenzofenon-származékok és e vegyűletek savaddíciós sóinak előállítására - az (I) képletben R„ R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző hidrogénatom, trifluor-metilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport; R4 jelentése hidrogénatom, haló- 20 génatom, nitrocsoport, NR'R képletű csoport amelyben R' és R jelentése azonos vagy különböző hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy CO2R csoport, amelyben R jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; R, és Rö jelentése 25 azonos vagy különböző hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 2-halogén-5-nitrobenzofenont, - a (II) általános képletben R„ R2 és R, jelentése a fenti, X jelentése halogénatom, cél- 30 szerűen klór- vagy fluoratom - valamint valamely (III) általános képletű piperidin-származékot - a (III) általános képletben R, és R« jelentése a fenti - reagáltatunk, majd a kapott (Io) általános képletű nitro-származékot - az (I„) általános képletben a szubsztituensek jelentése a fenti - kívánt esetben redukáljuk, majd a kapott aminoszármazékot kívánt esetben dezamináljuk, alkilezzük vagy halogénatomra cseréljük, majd a kapott vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége; 1981. 06. 29.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely közömbös szerves oldószerben célszerűen aromás szénhidrogénben, éterben, alkoholban bázis jelenlétében, 15 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, a (III) általános képletű vegyűletet a (II) képletű vegyülethez viszonyítva legalább 10%-os moláris fölöslegben alkalmazva. (Elsőbbsége: 1985. 01. 15.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nitrocsoport redukcióját közömbös szerves oldószerben, célszerűen alkoholban vagy alkohol-víz elegyben, fémvas és sav jelenlétében, 15 ’C és a reakcióközeg forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1985. 01. 15.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy az amino-származék dezaminálását 0 ’Con diazotálással végezzük, nátrium- vagy káliumnitritet alkalmazva, majd a diazónium-csoportnak hidrogénatomra, halogénatomra vagy trifluormetil-csoportra való kicserélését önmagában ismert módszerekkel hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1985.01. 15.)
HU822088A 1981-06-29 1982-06-28 Process for preparing new 2-piperidino-benzophenone derivatives and acid addition salts of these compounds HU189150B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8112745A FR2508445A1 (fr) 1981-06-29 1981-06-29 Nouveaux derives de benzoyl-phenyl-piperidine, leur procede de preparation et leur application, notamment en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189150B true HU189150B (en) 1986-06-30

Family

ID=9259970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822088A HU189150B (en) 1981-06-29 1982-06-28 Process for preparing new 2-piperidino-benzophenone derivatives and acid addition salts of these compounds

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4528294A (hu)
EP (1) EP0069012B1 (hu)
JP (1) JPS588061A (hu)
KR (1) KR880001298B1 (hu)
AR (1) AR230048A1 (hu)
AT (1) ATE9795T1 (hu)
AU (1) AU550320B2 (hu)
CA (1) CA1187501A (hu)
CS (1) CS235542B2 (hu)
DD (1) DD202557A5 (hu)
DE (1) DE3260949D1 (hu)
DK (1) DK152668C (hu)
ES (1) ES513565A0 (hu)
FI (1) FI77447C (hu)
FR (1) FR2508445A1 (hu)
GR (1) GR76401B (hu)
HU (1) HU189150B (hu)
IE (1) IE53189B1 (hu)
IL (2) IL66123A (hu)
NO (1) NO160136C (hu)
OA (1) OA07133A (hu)
PH (1) PH17368A (hu)
PT (1) PT75135B (hu)
SU (1) SU1147251A3 (hu)
YU (1) YU43799B (hu)
ZA (1) ZA824536B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL82573A0 (en) * 1986-05-30 1987-11-30 Sori Soc Rech Ind Preparation of benzoylphenyl-piperidine derivatives
FR2620027A1 (fr) * 1987-09-09 1989-03-10 Fournier Innovation Synergie Nouvelle utilisation de la (5-amino-2-(4-methyl-1-piperidinyl)phenyl)-(4-chlorophenyl)-methanone
AU4971600A (en) 1999-05-21 2000-12-12 Eli Lilly And Company Immunopotentiator agents
JP2003528830A (ja) * 2000-03-10 2003-09-30 ファルマシア・コーポレーション テトラヒドロベンゾチエピン類の製造方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3202655A (en) * 1962-04-27 1965-08-24 Yvon G Perron 6-[alpha-substituted-alpha-(2-or 3-heterocyclic) acetamido] penicillanic acid and nontoxic salts thereof
NL124621C (hu) * 1962-11-13
FR1375300A (fr) * 1962-11-13 1964-10-16 Hoffmann La Roche Dérivés de benzophénone et leur préparation
FR1403939A (fr) * 1963-06-07 1965-06-25 Hoffmann La Roche Procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépine
US3668199A (en) * 1966-06-13 1972-06-06 Upjohn Co 1,3-aminoalcohols
FR1526708A (fr) * 1966-06-13 1968-05-24 Upjohn Co 1.3-amino-alcools, leurs intermédiaires et dérivés et leur procédé de préparation
FR1530393A (fr) * 1966-07-11 1968-06-21 Hoffmann La Roche Procédé pour la préparation de dérivés de pipéridine
IE34545B1 (en) * 1969-10-01 1975-06-11 Continental Pharma Amino-alcohols,their salts and process for preparing the same
HU167949B (hu) * 1973-07-26 1976-01-28
US4064121A (en) * 1973-07-26 1977-12-20 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Substituted nitrobenzophenone derivatives and a process for the preparation thereof
HU167950B (hu) * 1973-07-26 1976-01-28
US4021563A (en) * 1975-02-06 1977-05-03 Sven Eric Harry Hernestam Method of treating cardiac arrhythmia with γ-piperidino-butyrophenones
IE49998B1 (en) * 1979-08-06 1986-01-22 Merrell Dow Pharma 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO822185L (no) 1982-12-30
CA1187501A (en) 1985-05-21
SU1147251A3 (ru) 1985-03-23
IL66123A (en) 1986-02-28
JPH0127062B2 (hu) 1989-05-26
PH17368A (en) 1984-08-06
IE821475L (en) 1982-12-29
US4528294A (en) 1985-07-09
FI822215L (fi) 1982-12-30
PT75135A (fr) 1982-07-01
AR230048A1 (es) 1984-02-29
FI77447B (fi) 1988-11-30
IE53189B1 (en) 1988-08-17
YU141582A (en) 1985-03-20
AU550320B2 (en) 1986-03-20
ATE9795T1 (de) 1984-10-15
GR76401B (hu) 1984-08-10
JPS588061A (ja) 1983-01-18
DK152668B (da) 1988-04-11
FR2508445B1 (hu) 1984-02-10
AU8542982A (en) 1983-01-06
ES8304936A1 (es) 1983-03-16
KR880001298B1 (ko) 1988-07-22
EP0069012B1 (fr) 1984-10-10
PT75135B (fr) 1984-05-25
DK152668C (da) 1988-09-19
ZA824536B (en) 1983-04-27
FR2508445A1 (fr) 1982-12-31
DD202557A5 (de) 1983-09-21
IL76287A0 (en) 1986-01-31
YU43799B (en) 1989-12-31
CS235542B2 (en) 1985-05-15
NO160136C (no) 1989-03-15
NO160136B (no) 1988-12-05
IL66123A0 (en) 1982-09-30
DE3260949D1 (en) 1984-11-15
ES513565A0 (es) 1983-03-16
US4680402A (en) 1987-07-14
DK289382A (da) 1982-12-30
EP0069012A1 (fr) 1983-01-05
OA07133A (fr) 1984-03-31
KR840000514A (ko) 1984-02-22
FI77447C (fi) 1989-03-10
FI822215A0 (fi) 1982-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0613894B1 (en) N-Heteroaryl-N&#39;-phenylurea derivatives, their production and use
US4284629A (en) Process for the preparation of 4-pyridone-3-carboxylic acids and/or derivatives thereof
US4285946A (en) 4-Amino-2-ureido (or -thioureido)-pyrimidine-5-carboxylic acid anilides
EP0025111B1 (en) 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BG60427B2 (bg) 1,2,4-триазинови производни, метод за получаването им и фармацевтични състави съдържащи ги
HU191368B (en) Process for producing 1,2,4-triazine and pyrazine derivatives
EP0159566A1 (en) Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient
US3388127A (en) Alpha-halomethyl-1-pyrazine carbonyl-3-indolylacetic acids
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
US4153789A (en) Phenylindolines
US4048314A (en) Morpholino containing 4-arylpiperidine derivatives
HU207843B (en) Process for producing diurea derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4652565A (en) Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
HU189150B (en) Process for preparing new 2-piperidino-benzophenone derivatives and acid addition salts of these compounds
US4588725A (en) 2-piperazinyl-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH04225946A (ja) ヒドラゾン
JPH05117273A (ja) 医薬化合物
Buchman et al. Antihypertensive 5, 6-diarylpyridazin-3-ones
US3870706A (en) 6H-S-TRIAZOLO{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 BENZODIAZEPIN-6-ONES
US4292323A (en) Phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and use thereof
HU206090B (en) Process for producing new 1-phenyl-1,4-dihydro-3-amino-4-oxopyridazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US4777181A (en) Alpha-2-antagonistic substituted 4-fluoro-isoindolines
US5071849A (en) Dihydropyrimidothiazine derivatives
HU176754B (en) Process for producing new substituted n-square bracket-1-bracket-3,4-methylenedioxy-phenyl-bracket closed-propyl-2-square bracket closed-n-comma above-bracket-substituted-phenyl-bracket closed-piperasines
EP0073849A1 (en) Novel phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee