KR880000393B1 - 5-아로일-6-메틸티오-, 6-메틸설피닐 또는, 6-메틸설포닐-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실산 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

5-아로일-6-메틸티오-, 6-메틸설피닐 또는, 6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a]피롤-1-카복실산 및 이의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 5-아로일-6-메틸티오-, 6-메틸설피닐-, 또는 6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a]피롤-1-카복실산, 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 에스테르 및 염 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서 R₁은 C_1-5알킬티오, C_1-5알킬설피닐 또는 C_1-5알킬설포닐이며 ; R₂는 수소, C_1-6알킬, 비닐, 사이클로헥실, 사이클로프로필, C_1-6알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 C_1-5알킬티오이다.

본 발명은 신규한 5-아로일-6-알킬-티오-, 6-알킬설피닐, 6-알킬설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a]피롤-1-카복실산 및 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 에스테르 및 염에 관한 것이다, 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조시 필요한 중간체 및 이들 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한 이들 화합물의 소염제, 진통제, 해열제, 혈소판 응집 억제제, 섬유소용 해제 및 평활근 이완제로서의 용도에 관한 것이다. 이들 화합물의 용도는 예방 및 치료 둘다이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 최소한 하나의 약제학적 부형제를 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 구조적으로 관련된 화합물은 다음 일반식으로 나타내는 화합물이다.

상기식에서 P는 다음 (IA)·(IB)·(IC) 및 (ID)로 구성된 그룹에서 선택된 기이며,

여기에서 X는 산소 또는 황이고, R은 수소, 메틸, 클로로 또는 브로모이고, R 치환체는 헤테로 사이클릭 환의 3, 4 또는 5 위치에 존재하며, R²는 수소, 탄소수 1내지 4의 저급알킬그룹, 탄소수 1 내지 4의 저급알콕시그룹, 클로로, 플루오로 또는 브로모이고, R²치환체는 페닐그룹의 오르토, 메타 또는 파라위치에 존재하며, R¹및 R³는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬그룹이다.

일반식(IA) 및 (ID)로 나타낸 화합물은 무코우스키 등에게 1978년 5월 2일 허여된 미합중국 특허 제4, 087, 539호에 기술되어 있고, 일반식(IB) 및(IC)의 화합물은 무코우스키 등에게 1978년 5월 16일 허여된 미합중국 특허 제4, 089, 969호 및 1978년 6월 27일 허여된 미합국중 특허 제4, 097, 579호에 각각 기술되어 있다.

R²가 메틸티오인 일반식(IB)의 화합물은 1979년 8월 31일 출원되었으며 현재 포기된 미합중국 특허원 제71, 444호에 기술되어 있고, R²가 메틸설피닐 또는 메틸설포닐인 화합물은 1980년 11월 4일 허여된 미합중국 특허 제4, 232, 038호에 기술되어 있다. 이들 화합물 모두는 소염제, 진통제, 혈소판 응집 억제제, 섬유소 용해제 및 평활근 이완제로서 유용하다. 이들은 예방 및 치료용 둘다로 사용할 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태는 다음 일반식(3)의 화합물이다.

상기식에서, R₁및 R₂상기에서 정의한 바와 같다.

본 발명의 또다른 양태는 후술되는 방법으로 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 알킬(C₁-C₄) 에스테르 및 염을 제조하는 방법이다.

본 발명의 또다른 양태는 본 발명 화합물을, 소염제, 진통제, 해열제, 혈관경련억제제, 혈소판 응집억제제, 섬유소용해제 및 평활근 이완제로서 사용하는 방법이다. 이들 화합물의 용도는 예방 및 또는 치료용이다.

본 발명은 또한 약제학적 소염제 조성물 또는 진통제 조성물의 제조에 관한 것이다.

여기에서 사용된 바와같이 일반식(Ⅰ) 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성 염 유도체는 일반식(Ⅰ)에서 COOH기의 H가 나트륨과 같은 양이온으로 치환되거나 적당한 아민과 결합된 화합물이다. 이들 화합물은 다음에 기술한 실시예 11 및 12에서와 같이 일반식(Ⅰ)의 산을 적당한 염기와 반응시켜 제조한다.

일반식(Ⅰ)의 약제학적으로 허용되는 무독성 알킬(C₁-C₄)에스테르는 일반식(Ⅰ)에서 COOH기의 OH가 탄소수 1 내지 6의 알콕시 또는 에스테르화된 글리세롤로 치환된 화합물이다. 이들 화합물은 다음의 실시예 9 및 10에서 기술한 바와같이 적당한 알콜을 일반식(Ⅰ)의 산과 반응시켜 제조한다.

"알킬"은 지정된 탄소수를 함유한 측쇄 및 직쇄 탄화수소를 나타낸다. 통상의 알킬그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급 부틸, 네오펜틸, 이소펜틸 또는 헥실을 포함한다.

"저급알킬"은 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, i-부틸, 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 등과 같은 탄소수 1 내지 6의 측쇄 또는 직쇄의 포화 탄화수소를 나타낸다.

"비닐"은 구조식 -CH=CH₂의 탄소수 2의 모노 에틸렌성 불포화 탄화수소를 의미한다.

"사이클로헥실"은 측쇄가 없는 탄소수 6의 포화된 모노사이클릭 탄화수소를 의미한다.

"사이클로프로필"은 측쇄가 없는 탄소수 3의 포화된 모노사이클릭 탄화수소를 의미한다.

"알콕시"는 직쇄 또는 측쇄 알킬 에테르그룹을 의미하며, 여기에서 "알킬"은 상기에서 정의한 바와 같다. 이들은 메톡시, 에톡시, 2-프로폭시, 부톡시, 3-펜톡시 등과 같은 라디칼을 포함한다.

"저급 알콕시"는 -OR 그룹을 의미하며, 여기에서 R은 상기에서 정의한 저급 알킬이다.

여기에서 사용된 "아로일"은 R-CO-라디칼을 나타내며, 여기에서 R은 탄소수 5 또는 6의 방향족 그룹이다. 아로일의 대표적인 것은 벤조일 등이다. 다음에서 사용되는 "알킬티오"는 직쇄 또는 측쇄 알킬티오 에테르 그룹 Z-S-를 나타내며, 여기에서 Z은 상기에서 정의한 알킬을 나타낸다. 대표적인 것으로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 2-프로필티오, 2-부틸티오, 펜틸티오 등이다.

다음에서 사용되는 "저급 알킬티오"는 상기에서 정의한 바와같은 알킬티오를 나타내며, 여기에서 알킬은 메틸티오, 에틸티오, 2-프로필티오, 2-부틸티오 또는 펜틸티오와 같은 탄소수 1내지 5의 알킬이다.

다음에서 사용되는 "알킬설피닐"은 직쇄 또는 측쇄 Z-S(O)-알킬설피닐그룹을 나타내며, 여기에서 Z는 상기에서 정의한 알킬을 나타낸다.

다음에서 사용되는 "저급 알킬설피닐"은 탄소수 1 내지 5의 부착된 저급알킬을 갖는 알킬설피닐을 나타낸다. 대표적인 알킬 설피닐은 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐 및 부틸설피닐 또는 펜틸 설피닐이다,

다음에서 사용되는 "알킬설포닐"은 Z-S(O)₂-를 나타내며, 여기에서 Z은 상기에서 정의한 알킬을 나타낸다.

다음에서 사용되는 "저급알킬설포닐"은 상기에서 정의한 바와같은 탄소수 1 내지 5의 부착된 저급 알킬을 갖는 알킬설포닐을 나타낸다. 대표적인 것으로는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐 및 펜틸설포닐이다.

여기에서 사용되는 "트리플루오로메틸"은 구조식 F₃C-의 치환체를 나타낸다.

본 발명의 화합물을 명명하는 데는 IUPAC 명명법을 사용하였다. 방향족환에 부착된 치환체는 다음의 구조식 예에 따라 치환체가 부착된 방향족환상의 탄소원자 번호로 확인한다.

상기식에서 R₂는 상술한 바와 같다.

페닐환에 있어서 R₂치환체는 오르토, 메타 또는 파라위치이다.

예를들어 Ar이 페닐이고 R₂가 메틸티오인 경우 화합물은 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a]피롤-1-카복실산으로 명명한다.

본 발명 화합물의 바람직한 아종(subclass)은 다음 일반식(3)의 니트릴로 나타낸다,

상기식에서, R₁및 R₂는 상기에서 정의한 바와 같다.

이들 화합물의 바람직한 아그룹은 R₁이 메틸티오이고, R₂가 수소, 플루오로, 클로로 또는 메톡시인 일반식(Ⅰ) 화합물의 니트릴을 포함한다. 이들 종류는 다음 화합물을 포함하나 다음 화합물로 제한되지는 않는다.

5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴 :

5-(4-플루오로벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴 :

5-(4-클로로벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴 : 또는

5-(4-메톡시벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴.

본 발명은 그밖의 바람직한 화합물은 다음 일반식(1) 화합물의 알킬 에스테르이다.

상기식에서, R₁및 R₂는 상기에서 정의한 바와 같으며, R₃는 저급 알킬이다.

이들 화합물의 바람직한 아그룹 중의 하나는 R₁이 메틸설피닐이고, R₃가 메틸인 일반식(1) 화합물의 메틸 에스테를를 포함한다. 이들 아그룹은 메틸 5-(4-브로모-벤조일)-6-메틸설핀ㄹ-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트로 표시되는 화합물을 포함한다.

이들 화함물의 그밖의 아그룹은 R₁이 메틸설포닐이고 R₃가 메틸인 일반식(1) 화합물의 메틸-에스테르를 포함한다. 이 아그룹은 메틸 5-(4-브로모벤조일)-6-메틸 설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트로 표시되는 화합물을 포함한다.

이들 화합물중 가장 바람직한 아그룹은 R₁이 메틸티오이고, R₂가 메틸, 브로모, 비닐, 에틸, 에톡시, i-프로폭시, 메틸티오, 트리플루오로메틸, 사이클로 헥실, n-프로필 또는 사이클로프프로필이며, R₃가 메틸인 일반식(1) 화합물의 메틸에스테를를 포함한다. 이들 화합물은 다음의 화합물을 포함하나 다음 화합물로 한정되지는 않는다 :

메틸 5-(4-메틸티오벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복 실레이트 :

메틸 5-(4-트리플루오로메틸벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a) 피롤-1-카복 실레이트 :

메틸 5-(4-사이클로헥실벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복 실레이트 :

메틸 5-(4-프로필벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복 실레이트 :

메틸 5-(4-사이클로프로필벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복 실레이트 :

메틸 5-(4-브로모벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복 실레이트 :

메틸 5-(4-메틸벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복 실레이트 :

메틸 5-(4-비닐벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복 실레이트 :

메틸 5-(4-에틸벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복 실레이트 :

메틸 5-(4-에톡시벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복 실레이트 :

메틸 5-(4-i-프로폭시벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복 실레이트 :

본 발명의 가장 바람직한 화합물은 다음 일반식 (1) 화합물의 카복실산이다.

상기식에서 R₁및 R₂는 상기에서 정의한 바와 같다.

이들 화합물중의 바람직한 아그룹 중 하나는 R₁이 메틸 설피닐이고 R₂가 브로모인 일반식(1)의 카복실산을 포함한다. 이들 아그룹은5-(4-브로모벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산으로 표시되는 화합물을 포함한다.

이들 화합물의 그밖의 바람직한 아그룹은 R₁이 메틸설피닐이고, R₂가 브로모인 일반식(1)의 카복실산을 포함한다. 이들 아그룹은5-(4-브로모벤조일)-6-메틸 설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산으로 표시되는 화합물을 포함한다.

본 발명의 가장 바람직한 화합물은 R₁이 메틸티오이고, R₂가 플루오로, 클로로, 메톡시, 브로모, 메틸, 비닐, 에틸, 에톡시, i-프로폭시, 메틸티오, 트리플루오로메틸, 사이클로헥실, n-프로필 또는 사이클로 프로필인 일반식(1)의 화합물로 표시되는 화합물이다. 이들 화합물은 다음의 화합물들을 포함하나, 다음 화합물로 한정되지는 않는다.

5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

5-(4-플루오로벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

5-(4-클로로벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

5-(4-메톡시벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

5-(4-브로벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

5-(4-메틸벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

5-(4-비닐벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

5-(4-에틸벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

5-(4-에톡시벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

5-(4-i-프로폭시벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

5-(4-메틸티오벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

5-(4-트리플루오로메틸벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

5-(4-사이클로헥실벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

5-(4-n-프로필벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산,

및 5-(4-사이클로프로필벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산 .

R₁이 알킬티오이고, R₂가 상기에서 정의한 바와 같으며, R₃가 저급 알킬이고, Ar이 벤조일인 일반식(1)의 화합물은 다음의 반응도식 Ⅰ, 경로 1 및 경로 2에서 기술한 방법으로 제조한다.

[반응도식 I]

일반식(Ⅲ)의 화합물까지의 초기 단계는 두경로에서 동일하다.

일반식(Ⅲ)의 화합물은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 디알킬설파이드와 축합 반응시켜 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수득하고, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물로 열전환시킨다.

일반식(Ⅰ)의 화합물을 N-클로로석신이미드디메틸설파이드 부가물과 반응시킨다. 이 반응은 예비 냉각시킨(질소대기중 약 -5 내지 -15℃, 바람직하게는 약 -10℃에서) 디클로로메탄중의 N-클로로석신 이미드를 무수 디클로로메탄중의 디알킬설피이드용액과 약 5 내지 30분, 바람직하게는 약 10분간 미리 혼합하여 수행한다. 이 온도에서 약 5 내지 30분간, 바람직하게는 약 10분간 더 교반시킨 후에 온도를 약 -35 내지 약-65℃로, 바람직하게는 약 -55℃로 나추고, 무수 디클로로메탄중의 1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴(Ⅰ)의 용액을 약 5 내지 20분간, 바람직하게 약 10분간 일정하게 교반하면서 가한다. 냉각을 중지시키고 혼합물이 주위온도에 도달하면 용매를 진공 중에서 제거시킨다. 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법은 미합중국 특허 제4, 140, 698호에 기술되어 있고, 이를 본 명세서에서 참고문헌으로 인용한다.

수득한 잔사 고체 설포늄 염(Ⅱ)를 유기용매, 바람직하게는 톨루엔중에 현탁시키고, 환류온도에서 질소대기중, 약 2 내지 10분간, 바람직하게는 약 5분간 가열한다. 용매를 경사하고 톨루엔을 가하여, 반응 혼합물을 환류 온도에서 약 10 내지 30분간, 바람직하게는 약 20분간 가열한다. 톨루엔 용액을 합하여 증발시킨다. 잔사를 에테르, 바람직하게는 에틸에테르로 추출하고, 에테르 용액을 물로 세척하여 건조 증발시킨다. 이 공정으로 오일을 수득하고, 이 오일을 디클로로메탄과 함께 실리카겔의 짧은 컬럼을 통과시킨다. 증발시켜 수득한 오일은 다음 반응에 사용하기에 충분히 순수하나, 만일 필요하다면 바람직하게 용매로서 헥사/에틸 아세테이트를 사용한 고압 액체 크로마토그라피(HPLC)로 정제시킬 수 있다. 고압 액체 크로마토그라피 하고 용매를 증발시킨 후 화합물(Ⅲ)을 에테르 및 유기용매의 혼합물, 바람직하게 에테르-헥산으로 결정화시킨다.

경로 1을 통하여 일반식(Ⅲ)화합물의 가수분해, 일반식(Ⅳ) 화합물의 에스테르화, 일반식(Ⅴ) 화합물의 산 촉진 전위반응 및 이어서 일반식(Ⅵ) 화합물의 아릴카복실산 클로라이드와의 반응으로 일반식(1) 화합물을 제조한다.

일반식(Ⅲ)의 카보니트릴 용액을 물중의 85% 수산화 칼륨과 같은 강한 수성염기와 반응시킨다.

생성된 용액을 환류온도에서 약 6내지 약 10시간, 바람직하게는 약 8시간동안 가열시킨다. 알콜을 제거하고 수성 잔사를 에테르로 추출한다. 수층을 10% 염산과 같은 강산을 사용하여 약 pH3으로 산성화시키고 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하여 건조하고 진공하에서 증발시킨다. 잔류하는 일반식(Ⅳ)의 카복실산을 에테르에 용해시키고, 에테르 중의 디아조메탄 1몰 과량을 가한다. 반응이 완결되면 용매를 제거하여 오일상의 에스테르로서 일반식(Ⅴ)의 화합물을 수득한다.

메틸 6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a]-피롤-1-카복실레이트(Ⅳ)는 디클로로 메탄중의 알킬에스테르(Ⅴ)용액을 산, 바람직하게는 0.5시간동안 교반시킨다. 물중의 중탄산나트륨 포화용액을 가하고, 유기층을 분리하여 건조증발시킨다. 잔사를 디 클로로 메탄중에 용해시키고 중성알루미나의 짧은 컬럼을 통과시켜서 오일상의 일반식(Ⅵ) 화합물을 수득한다.

메틸 5-아로일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로(1, 2-a)-피롤-1-카복실레이트(Ⅶ)는 화합물(Ⅵ)을 아실화시켜 제조한다.

적당한 아릴 카복실산의 반응성 유도체, 예를 들면 제조방법에서 명세한 바와 같은 아릴 카복실산 클로로라이드를 톨루엔과 같은 무수, 유기탄화수소 용매 증의 메틸에스테르(Ⅵ)의 용액에 가한다. 용액을 불활성 대기(예, 질소 또는 아르곤) 중에서 반응을 완결하기에 충분한 온도 및 시간동안 가열한다.통상 화합물에 따라 환류온도에서 약 3 내지 8시간동안 가열시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 이 분야에서는 공지의 방법으로, 예를들면 중성 알루미나상의 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. 에스테르를 유기용매 바람직하게는 헥사-에틸 아세테이트로 용출한다.

생성된 에스테르(Ⅶ)를 가수분해시켜 일반식(1)의 카복실산 화합물을 수득한다.

메탄올과 같은 알콜중의 메틸 에스테르(Ⅶ) 용액에 수산화나트륨과 같은 수성염기를 가하고, 생성된 용액을 약 10 내지 약30℃, 바람직하게는 실온에서 약 1/2내지 약 18시간동안 교반시킨다. 알콜을 제거하고 수성잔사를 에테르와 같은 유기용매로 추출한다. 수성 알칼리층을 10% 염산으로 산성으로 만들고 생성물을 에틸 아세테이트와 같은 유기용매로 추출한다. 일반식(1)의 최종 화합물은 본 분야에서 잘 알려진 방법으로 결정화한다. 이들 제조공정의 특별한 예는 다음의 실시예 1 내지 8에 기술되어 있다.

5-치환된-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산 제조방법의 공정은 1982년 8월 31일에 무코우스키등에게 허여된 미합중국 특허 제4,347,186호에 기술되어 있으며, 이 특허는 본 명세서에 참고로 인용된다.

경로 2는 카보니트릴을 경유하여 일반식(1)의 알킬티오 카복실산 화합물을 합성하는 또다른 경로이다.

경로 2를 통하여, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 산화시켜 일반식(Ⅷ)의 화합물을 수득하고, 일반식(Ⅷ)의 화합물을 산촉진전위 반응시킨 후, 일반식(Ⅸ)의 화합물을 환원시키고 생성된 일반식(Ⅹ)의 화합물을 아릴카실복산 클로라이드와 반응시킨 다음 일반식(Ⅸ)의 화합물을 가수분해시켜 일반식(1)의 화합물을 제조한다.

약 0.C로 냉각시킨 메탄올과 같은 알콜중의 일반식(Ⅲ) 화합물 용액에 물중에 용해된 나트륨 퍼요오데이트와 같은 산화제를 약 10 내지 약 40분간, 바람직하게는 약 20분간 일정하게 교반하면서 가한다.

냉각을 멈추고 혼합물을 실온에서 약 2 내지 약 5시간, 바람직하게는 약 3시간동안 교반시키고, 일반식(Ⅷ)의 화합물을 본 분야에서 공지의 방법으로 회수한다.

일반식(Ⅷ)의 5-알킬설피닐 1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴을 일반식(Ⅸ)의 상응하는 9-알킬설피닐 화합물로 전화시키는 것은 일반식(Ⅷ)의 화합물을 디클로로메탄과 같은 적당한 할로겐화 탄화수소용매중에서 약 10 내지 50℃로 약 0.5 내지 3시간, 바람직하게는 주위온도에서 약 2시간 동안 트리플루오로아세트산과 같은 산과 반응시켜 수행한다. 용액을 유기용매 200 내지 300ml, 바람직하게는 벤젠 250ml로 희석하고 증발시킨다. 수득한 생성물을 실리카겔의 짧은 컬럼에 적용시키고, 일반식(Ⅸ)의 설폭 사이드를 에틸아세테이트-트리에틸아민으로 용출시킨다.

6-알킬티오-카보니트릴 화합물(Ⅹ)의 제조는 문헌(참조 : Olah et al, Synthesis 137(1978))의 환원방법을 사용하여 수행한다.

분말 요오드(0.5 내지 3당량, 바람직하게 1당량)를 불활성대기, 즉, 질소중에서 무수 아세토니트릴중의 트리페닐포스핀(0.5 내지 3당량, 바람직하게는 1.15 당량) 교반 용액에 가한다. 무수 아세토니트릴(1 내지 5ml/설폭 사이드 밀리몰, 바람직하게 2.5ml/밀리몰) 중의 설폭사이드(XI)(1당량) 및 고체분말의 요오드화 나트륨(1 내지 3당량, 바람직하게 2당량)을 가한다. 반응은 약 0.5 내지 5분내, 통상 약 1분내에 완결한다. 단지 약 3 내지 8분간, 바람직하게는 단지 5분간 교반시킨 후에 용액을 에테르 및 2 내지 10%, 바람직하게는 5%의 수성나트륨 티오설페이트의 용액 혼합물에 붓는다. 에테르층을 분리하고 5% 중탄산나트륨 용액으로 세척하여 건조 증발시킨다. 조물질을 실리카겔의 짧은 컬럼을 통과시키고 생성물(Ⅹ)을 디클로로메탄으로 용출시킨다.

5-아로일-6-알킬티오-피롤-1-카보니트릴(XI)은 다음과 같이 일반식(Ⅹ)로부터 제조한다. 적절한 산클로라이드를 함유한 크실렌중의 조 설파이드(Ⅹ)의 용액을 환류온도에서 화합물에 따라 약 5 내지 35시간 가열한다. 반응이 완결되면 메탄올과 같은 알콜을 가하여 과량의 산 클로라이드를 에스테르화하고 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 알루미나와 함께 슬러리화하여 알루미나의 짧은 컬럼 위에 놓고 생성물을 적당한 유기용매 시스템으로 용출시킨다.

일반식(1)의 5-아로일 6-알킬티오 카복실산은 카보니트릴 화합물(XI)을 가수분해하여 제조한다.

수산화나트륨과 같은 염기를 함유한 에탄올과 같은 알콜 및 물중의 니트릴(XI)(0.5 내지 2당량, 바람직하게는 1당량)의 용액을 환류온도에서 화합물에 따라 약 3내지 약 15시간동안 가열한다. 알콜을 제거하고, 잔류하는 수층을 물로 희석하고, 에테르로 추출한다. 수성 알칼리층을 산으로, 바람직하게는 1N 염산으로 산성화시키고, 생성물을 유기용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트로 추출하고 건조 증발시킨다. 잔류하는 고체 화합물을 유기용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트로 결정화시킨다.

5-아로일-6-알킬설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실산을 반응도식 Ⅰ의 경로 1에 따라 제조하여 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수득하며, 단, R₂가 C_1-5알킬티오 또는 C_1-5알킬 설피닐인 경우에 이 그룹도 또한 산화시켜 R₂가 각각 C_1-5알킬설피닐 도는 C_1-5알킬설포닐인 상응하는 일반식(1) 화합물을 수득한다. 그후에 화합물(Ⅶ)을 다음의 반응도식(Ⅱ)에 따라서 설피닐화합물로 전환시킨다.

[반응도식 II]

알콜, 바람직하게는 메탄올중의 메틸 5-아로일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복 실레이트(Ⅶ)의 교반 현탁액에 약 -5 내지 약 5℃, 바람직하게는 약 0℃에서 물중의 적당한 산화제, 바람직하게는 나트륨퍼요오데이트를 가한다. 혼합물을 실온이 되게 방치하고 반응의 진행에 따라 박층 크로마토그라피(TLC)를 실시한다. 통상 반응은 약 1 내지 약 2시간내에 완결된다. 그후 알콜을 감압하에 제거하여, 수성잔사를 염화나트륨으로 포화시키고 생성물을 유기용매, 바람직하게는 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 묽은 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 물로 세척한 다음 건조시킨다.

메틸 5-아로일-6-알킬설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트(XII)를 정량적으로 수득한다. 화합물을 메탄올과 같은 알콜로 결정화시킨다. 상기 반응도식 Ⅰ에서 화합물(Ⅶ)를 일반식(1)의 화합물로 전환시키는 것과 같은 공정에 따라 에스테르를 5-아로일-6-알킬설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실산으로 전환시킨다.

5-아로일-6-알킬설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실산을 반응도식 Ⅰ의 경로 1에서 단계 Ⅰ부터 단계(Ⅶ)까지에 따라 제조하며, 단, R₂가 C_1-5알킬티오 또는 C_1-5알킬 설피닐인 경우에는 이 그룹을 또한 산화시켜 R₂가 각각 C_1-5알킬설피닐 또는 C_1-5알킬실포닐인 상응하는 화합물을 수득한다. 그후 다음의 반응단계에 따라 화합물(Ⅶ)을 설포닐 화합물(XIII)로 산화시킨다음, 가수분해시켜 일반식(1)의 화합물을 수득한다.

[반응도식 III]

무수 디클로로메탄중의 메틸 5-아로일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트(Ⅶ)의 교반현탁액에 고체 산화제, 바람직하게는 m-클로로퍼벤조산을 약 -5 내지 +5℃ 바람직하게는 약0℃에서 가한다. 약 0℃에서 약 0.5 내지 약 2시간, 바람직하게는 약 1시간후에 용액을 묽은 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 증발시킨다. 생성된 화합물 메틸 5-아로일-6-알킬설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실 레이트(XIII)를 디클로로멘탄 메탄올로 추출하고, 에스테르를 상기 반응도식 Ⅰ에서 화합물(Ⅶ)을 일반식(1)의 화합물로 전환시키는 것과 동일한 공정으로 카복실산(1)로 전환시킨다. 이 경우 5-아로일-6-알킬설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실산이 수득된다.

명세서 또는 실시예에서 기술한 화합물의 분리는 경우에 따라 적당한 분리 또는 정제공정, 예를들면 여과 추출, 결정화, 컬럼크로마토그라피, 박층 크로마토그라피 또는 후층(thick-layer) 크로마토그라피로써, 또는 이들 공정을 혼합하여 수행할 수 있다. 적당한 분리공정의 특별한 설명은 다음의 제조공정 및 실시예를 참고할 수 있다. 그러나 그밖의 동등한 분리공정도 물론 사용할 수 있다.

상술한 화합물의 염도 또한 통상의 방법으로 분리할 수 있다. 예를들면 반응혼합물을 증발건조시키고 염을 통상의 방법으로 더 정제할 수 있다.

일반식(1) 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성 염 유도체는 유리산을 적당량의 약제학적으로 허용되는 염기로 처리하여 제조한다. 대표적인 약제학적으로 허용되는 염기는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 수산화 암모늄, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘, 수산화 제일철, 수산화 아연, 수산화 구리, 수산화 제일망간, 수산화 알루미늄, 수산화 제2철, 수산화 제2망간, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올라신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸 글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 풀리아민 수지 등이다. 반응은 물 또는 물과 불활성의 물-혼화성 유기용매와의 혼합물중에서 약 0 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 수행한다. 통상의 불활성의 물-혼화유기용매에는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란이 포함된다.

일반식(1)의 화합물대 사용된 염기의 몰비는 특정염에 바람직한 비율로 선택한다. 예를들어 칼슘염 또는 마그네슘염을 제조하려면 일반식(1)의 유리산 출발물질을 최소한 0.5몰당량의 약제학적으로 허용되는 염기로 처리하여 중성염을 수득한다. 일반식(1) 화합물의 알루미늄염을 제조할 경우 중성염 생성물이 바람직하다면 최소한 1/3몰당량의 약제학적으로 허용되는 염기를 사용한다.

일반식(1) 화합물의 염 유도체는 상술한 염을 약 0 내지 약50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 산, 바람직하게는 염산, 황산 등과 같은 무기산으로 산성화시켜 그들 각각의 유리산으로 전환시킬 수 있다.

일반식(1)의 약제학적으로 허용되는 무독성 알킬(C_1-4) 에스테르는 상응하는 유리산을 바람직한 에스테르에 상응하는 알콜시약(예, 턴소수 4 이하의 알칸올) 또는 2개의 하이드록실이 적당한 산으로 이미 에스테르화된 글리세롤로 에스테르화시켜 제조한다.

이들 반응은 삼불화붕소, 염화수소, 황산, P-톨루엔 설폰산 등과 같은 강산 존재하에서 수행한다. 만일 에스테르화 반응에 사용된 알콜시약이 반응온도에서 액체인 경우 알콜시약은 반응 용매일 수 있다. 임의로 반응을 탄화수소용매(예, 헥산, 이소옥탄, 데칸, 사이클로 헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 할로겐화탄화수소용매(예, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄) 또는 에테르 용매(예, 디에틸에테르, 디부틸에테르, 디옥산, 테트라 하이드로푸란) 등과 같은 유리산 및 알콜시약이 용성인 불활성 유기용매 중에서 수행할 수 있다. 알콜 시약이 고체인 경우에는 비수성이 액체 불활성 유기용매중에서 반응시키는 것이 바람직하다. 반응은 약 0℃ 내지 반응혼합물의 환류온도에서, 바람직하게는 약 15 내지 약 35℃의 온도에서 염화수소를 사용하여 수행한다.

생성물은 반응혼합물을 물로 희석하고, 생성된 수성혼합물을 디에틸에테르, 벤젠, 염화메틸렌 등과 같은 물-불혼화성의 불활성 유기용내로 추출하고 추출물을 합하여 중성이 되게 물로 세척한 다음 감압하에 증발시키는 통상의 방법으로 분리한다.

바람직한 산 에스테르는 메틸 알콜, 에틸 알콜, 프로필 알콜, 이소프로필 알콜, 부틸 알콜, 2-부틸 알콜 등으로부터 제조한 에스테르 유도체이다.

다른 방법으로는, 알킬 에스테르를 본 분야에서 공지된 방법에 따라 에스테르 교환반응으로 제조할 수 있다. 에스테르 교환반응을 거쳐 저급 에스테르에서 고급 에스테르, 예를들면 메틸 에스테르에서 이소부틸 에스테르를 제조하는 것이 바람직하다. 그러나 저급 알콜의 실질적 과량을 사용하여 고급 에스테르를 저급 에스테르로 에스테르 교환반응시킬 수 있는데 예를들면 에탄올의 실제과량을 사용하여 헥실 에스테르 교환반응으로 에틸에스테르로 전환시킨다.

요악하면, 일반식(1)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 에스테르 및 염은 일반식(1)의 화합물을 가수분해시켜 일반식(1)의 상응하는 유리산을 수득하거나 : 일반식의 (1)의 산을 에스테르화하여 일반식(1)의 상응하는 에스테르를 수득하거나 : 일반식(1)의 산을 일반식(1)의 상응하는 염으로 전환시키거나 : 일반식(1)의 에스테르 또는 염을 가수분해하여 일반식(1)의 상응하는 유리산을 수득하거나 : 일반식(1)의 에스테르를 에스테르 교환반응시켜 다른 에스테르를 수득하거나 ; 일반식(1)의 에스테르를 일반식(1)의 상응하는 염으로 전환시키거나 ; 일반식(1)의 염을 일반식(1)의 상응하는 에스테르를 전환시키거나 ; 일반식(1)의 염을 다른 염으로 전환시키거나 ; R₁이 알킬티오인 일반식(1)의 화합물을 산화시켜 R₁이 알킬설피닐 또는 알킬설포닐인 일반식(1)의 화합물을 생성시켜 제조할 수 있으며, 단, R₂가 C_1-5알킬티오 또는 C_1-5알킬 설피닐인 경우에 이 그룹을 또한 산화시켜 R₂가 C_1-5알킬설피닐 또는 C_1-5알킬설포닐인 상응하는 화합물을 수득한다.

상술한 본 발명의 신규 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 에스테르 및 염은 진통제, 소염제, 해열제, 혈관경련억제제, 혈소판 응집억제제, 섬유소 용해제 및 평활근 이완제로 유용하다. 우수한 소염작용 및 진통작용 때문에 이들은 진통제 및/또는 소염제로서 바람직하게 사용된다. 이들 화합물은 예방 및 치료제로서 사용할 수 있다.

이들 화합물을 함유한 조성물은 염증 및/또는 통증의 치료 및 제거에 유용하다. 따라서, 류마티스, 좌상, 열상, 관절염, 골파열, 외상후의 질환, 세균 감염 관계 염증 및 통풍(gout)과 같은 염증 질환을 포함하는(단 이에 국한되지는 않음) 골결근계, 골관절 및 그밖의 조직의 염증성 질환을 치료한다. 바람직한 특정 화합물은 본 분야에서 공지된 관련 화합물보다 우수한 진통작용 및 소염 작용을 나타낸다. 또한 특히 바람직한 화합물은 본 분야에서 공지된 관련화합물, 예를들면 아스피린과 비교하면 월등이 우수한 진통작용 및 소염작용을 나타낸다. 염증과 함께 수반되는 통증 및 발열을 포함한 염증성 질환의 경우 본 발명의 화합물은 이들 증상 뿐 아니라 염증을 경감시키는데 유용하다. 본 발명 화합물은 또한 염증과 반드시 관련된 것은 아닌 통증 예를들면 편두통, 외과수술 후의 통증 등의 통증을 치료하는데 유용하다.

소염 작용 강도를 측정하는 작은 동물 스크린닝 시험에는 윈터(Winter) 등의 방법[Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111 : 544, (1962)]에 따른 래트에서의 카라기닌으로 유도된 발 염증, 마이어(Meier) 등의 방법(Experientia, 6 : 469, (1950))에 따른 래트에서의 면 펠렛 육아종 시험 및 그의 변형시험, 피어슨(Pearson)의 방법[Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 91 :95, (1956)]에 따른 보조 관절염 검정 및 데이어(Dayer) 등의 류마티스성 관절염 환자의 골막 체외이식 조직을 사용한 시험[J. Exp. Med., 145 : 1399, (1977)]과 같은 시험관내 시험이 포함된다.

진통작용의 강도를 측정하는 작은 동물 스크린닝 시험은 헨더쇼트 및 포르사이트(Hendershot and Forsaith)의 방법 [J. Pharmacol. Exp. Ther., 125 : 237,(1959)]에 따른 마우스의 진통작용(몸부림침을억제)검정을 포함한다.

통상 해열 작용강도는 상술한 검정으로 측정한 바와같은 항염증 작용강도로 나타낸다.

혈소판 응집 억제작용 강도는 본(Born)의 혼탁도 측정법(J. Physiol. (London), 162 : 67p, (1962))을 사용하여 측정한다.

평활근 이완작용 강도는 빅커리(Vickery)의 방법(Prostaglandins Med., 2 : 299, (1979) 또는 Prostaglandins Med., 2 :255, (1979))을 사용한 시험관내 시험으로 측정한다.

일반식(1)의 활성화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 에스테르 및 염은 적절한 약제학적 조성물로서, 염증, 통증 또는 발열을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 허용되는 투여형태로 투여될 수 있다. 따라서, 예를들면 조성물은 정제, 좌제, 환제, 캡슐제, 산제, 용액제, 현탁제, 유제, 크림제, 로션제, 에어로졸제, 연고제 등과 같은 고체, 반고체 또는 액체용량형태로, 바람직하게는 정확한 용량을 단일 투여하기 적당한 단위용량형태로 경구적으로, 비경구적으로 또는 국소적으로 투여할 수 있다. 조성물은 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제 및 일반식(1)의 활성화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 에스테르 및 염을 포함할 수 있으며, 또한 그밖의 의약품 약제, 담채, 보조제 등을 포함할 수 있다.

고체 조성물로서 통상의 무독성 고체담체에는 예를들어 약제용의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 삭카린, 탈크, 셀룰로즈, 글루코즈, 슈크로즈, 탄산 마그네슘 등이 포함된다.

약제학적으로 투여할 수 있는 액체 조성물은, 예를들어 상술한 바와 같은 활성화합물 및 임의의 약제학적 보조제를 물, 식염수, 수성 텍스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 담체중에 용해시키거나 분산시켜서 용액 또는 현택제를 제조할 수 있다. 경우에 따라서는 투여할 약제학적 조성물은 또한 습윤제 또는 유화제, PH 환충제등(예, 나트륨아세테이트, 소르비탄 모노-라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트. 트리에탄올아민 올레이트등)과 같은 무독성 보조물질을 소량 함유할 수 있다. 이러한 용량형태를 제조하는 실질적인 방법은 이 분야에서 숙련된 사람에게는 공지되어 있거나 또는 명백하다[참조 ; Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th edition, (1975)]. 투여되는 조성물 또는 제형은 적어도 치료할 환자의 증상을 완화시키는데 유효한 량의 활성성분량을 함유한다.

상술한 질환에 바람직한 투여방법은 고통의 정도에 따라 조절할 수 있는 편리한 일일 용량을 사용한 경구투여이다. 하루에 일반식(1)의 활성화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 에스테르 및 염을 체중 kg당 0.02 내지 20mg 함유한 일일 용량을 사용한다. 대부분의 질환은 하루에 체중 킬로그람당 0.02내지 2mg 정도의 용량으로 행한 치료에 반응한다. 따라서 70kg의 사람에게 투여시 하루당 용량범위는 1일에 약 1.4 내지 1400mg, 바람직하게는 1일에 약 3.5 내지 140mg이다.

이러한 경구투여용으로 약제학적으로 허용되는 무독성 조성물은 약제용의 만니톨, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 삭카린, 탈크, 셀룰로즈, 글루코즈, 젤라틴, 슈크로즈, 탄산 마그네슘 등과 같은 통상적으로 사용되는 부형체중 하나와 혼합하여 제조한다. 이 조성물은 용액제, 현탁제, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 서방출제 등의 형태를 가질 수 있다.

바람직하게는 조성물은 환제 또는 정제의 형태로 제조할 수 있으며 따라서 조성물은 활성성분을 희석제(예, 락토즈, 슈크로즈, 인산 이칼슘 등), 붕해제(예, 전분 또는 그의 유도체), 윤활제(에, 마그네슘 스테아레이트 등), 결합제(예, 전분, 아카시아고무, 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로스 및 그의 유도체등)와 함께 함유한다.

통상 약제학적으로 허용되는 조성물은 본 발명의 약제학적 활성화합물 약 1 내지 약 90중량% 및 적당한 약제학적 부형제 99내지 10중량%를 함유한다. 약제학적 조성물은, 바람직하게는 약제학적 활성성분 약 3.5 내지 60중량%이고, 나머지가 적당한 약제학적 부형제이다.

비경구투여는 통상 피하주사, 근육내주사 또는 정맥주사 등과 같이 주사한다. 주사제는 액체용액 또는 현탁제, 주사하기 전에 액체에 용해 또는 현탁시키기에 적합한 고체형태 또는 유화제의 통상적인 형태로 제조할 수 있다. 적당한 부형제는 예를들어 물, 식염수, 덱스트로즈, 글리세롤, 에탄올 등이다. 또한 경우에 따라서 부여할 약제학적 조성물은 또한 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등(예. 나트륨 아세테이트, 소르비탄모노라우레이트, 트리에탄올 아민 올레이트 등)과 같은 무독성 보조물질의 소량을 함유할 수 있다.

최근에 고안된 비경구투여는 일정용량을 유지하는 서방출 시스템 또는 지속성 방출시스템을 주입하는 것이다(참조, 미합중국 특허 제3,710,795호).

일반식(1)의 활성화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 에스테르 및 염은 담체로서 폴리에틸렌글리콜(PEG), 예를들면 PEG 1000(96%) 및 PEG 4000(4%)을 사용하여 좌제로 제형화시킬 수 있다. 좌제를 통한 전신투여용으로 통상의 결합제 및 담체는, 예를들어 폴리알킬렌글리콜 또는 트리글리세라이드를 포함하낟. 이러한 좌제는 활성성분 0.5 내지 10%, 바람직하게는 1 내지 2%를 함유한 혼합물로부터 제형화시킬 수 있다.

본 발명의 화합물은 통상 적당한 약제학적으로 허용되는 무독성 담체 또는 의약 부형제와 혼합하여 크림제, 연고제, 로션제, 유제, 용액제 등으로 국소 투여한다. 예를들어, 본 발명 화합물의 국소투여용으로 적합한 연고제는 탄소수 16 내지 24의 포화된 지방성 알콜(예, 세틸알콜, 스테아릴 알콜, 베헤닐 알콜 등) 15 내지 45퍼센트 및 글리콜 용매(예, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 및 그의 혼합물)45 내지 85중량퍼센트를 함유한다. 연고제는 또한 폴리에틸렌 글리콜, 1, 2, 6-헥산트리올, 소르비톨, 글리세롤 등과 같은 가소제 0 내지 15중량퍼센트, 탄소수 16내지 24의 포화 지방산(예, 스테아르산, 팔미트산, 베헴산), 지방산 아미드(예, 올레아미드, 팔미트 아미드, 스테아르아미드, 베헨아미드) 및 탄소수 16 내지 24의 지방산 에스테르(예, 소르비톨 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜모노스테아레이트, 폴리프로필렌 글리콜) 또는 그밖의 지방산의 상응하는 모노-에스테르(예, 올레산 및 팔미트산)등과 같은 커플링제 0 내지 15중량퍼센트 및 침투제(예, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트 아미드, 디메틸포름아미드 등) 0 내지 20중량퍼센트를 함유할 수 있다.

국소투여용으로 적합한 약제학적 조성물에서 일반식(1) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 무독성염의 농도는 치료할 질환 및 환자와 함께 사용되는 스테로이드의 특정활성에 따라 변화한다. 통상 활성화합물 0.005 내지 5mg 바람직하게는 0.1 내지 1mg의 활성 스테로이드를 함유한 국소제형을 사용하는 것이 바람직하다.

다음의 제조실시예 및 실시예는 본 발명을 잘 설명해 주고 실시가능하게 해준다. 이들은 그 범위를 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.

제조실시예 및 실시예에서로마숫자는 반응 도식에서 반응단계에 관한 것이다.

[제조 실시예]

제조실시예 1 내지 3은 경로 1을 통한 5-아로일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실산의 합성에서 중간체 화합물을 제조하는 방법을 설명한다. 제조실시예 4 내지 6은 경로 2를 통한 5-아로일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실산의 합성에서 중간체 화합물을 제조하는 방법을 설명한다.

[제조 실시예 1]

5-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a]-피롤-1-카보니트릴

a. 5-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴(Ⅲ)

무수 디클로로메탄40ml 중의 N-클로로 석신이미드 1.15g의 용액을 질소대기중에서 -10℃(욕의 온도)로 냉각시키고 무수 디클로로메탄 10ml 중의 디메틸설파이드 1ml의 용액을 10분에 걸쳐 교반하면서 적가한다. 이 온도에서 10분 더 지난후에 욕온도를 -55℃로 내리고 무수 디클로로메틴 10ml중의 1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴 1.08g 용액을 10분간 교반하면서 가한다. 다음에 냉각 욕을 제거하고, 내부온도가 주위온도가 되면 용매를 진공하에서 제거한다. 남은 고체 설포늄 염(Ⅱ)을 톨루엔(100ml)에 현탁시키고 환류온도의 질소대기중에서 5분간 가열한다. 용매를 불용성 타르로부터 경사하고 톨루엔 100ml를 타르에 가한 다음 혼합물을 환류온도에서 20분간 가열한다. 톨루엔 용액을 합하여 증발시킨다. 잔사를 에테르에 녹이고, 에테르용액을 물로 세척하여 황상나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하여 이 오일을 디클로로 메탄으로 실리카겔의 짧은 컬럼을 통과시킨다. 용매를 증발시켜 수득한 거의 무색오일(1.20g)은 충분히 순수하므로 다음 반응에 사용할 수 있다. 분석시는 샘플을 1100p.s.i.g.에서 용출 용매제로서 헥산-에틸 아세테이트(85 : 15)를 사용하고 용출속도를 9.7ml/분으로 한 HPLC ]리크로솔브 컬럼(Lichrosorb column), 50cm×3/8인치]로 정제한다. 설파이드(Ⅲ)의 체류시간은 13.5분이다. 용매를 증발시켜 결정화한 다음 에테르-헥산으로 재결정화시킨다.

융점 : 58 내지 58.5°

b. 5-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴

디메틸설파이드 대신에 디알킬설파이드를 사용하여 제조실시에 1a의 방법과 유사한 방법으로 다른 5-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴을 제조한다.

[제조 실시예 2]

메틸-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트의 제조방법.

a. 5-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실산(Ⅳ) 및 5-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤 메틸 에스테르(Ⅴ)

물 500ml 중의 85% 수산화 칼륨(53.0g, 0.805몰) 용액을 메틸설파이드(Ⅲ)(53.0g, 0.29몰)의 용액에 가하고 생성된 용액을 환류온도에서 8시간 가열한다. 알콜을 진공하에서 제거하고 수성 잔사를 에테르 300ml로 2번 추출한다. 수층을 10% 염산으로 약 pH 3으로 산성화시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물 100ml로 3회 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에서 증발시켜 화합물(Ⅳ)를 수득한다.

남은 카복실산(Ⅳ)을 에테르에 용해시키고 에테르중의 디아조메탄 용액과량을 가한다. 반응이 완결되면 용매를 진공하에서 제거하여 다음의 물리적 데이타를 갖는 오일상의 메틸 5-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복 실레이트(Ⅴ)를 80% 수율로 수득한다.

U.V. 222,252nm (6170,7240)

I.R. (CHCl₃)

1742cm^-1

N.M.R. (CDCl)

2.28(s, 3H) 4.10(m, 3H)

2.83(m, 2H) 6.00(d, 1H, J=4Hz)

3.80(s, 3H) 6.36(d, 1H, J=4Hz)

M.S. 211(M⁺)

b. 5-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실산 및 메틸-5-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트

메틸설파이드 대신에 제조 실시예 1b에서 수득한 알킬설파이드를 사용하여 제조실시예 2a와 유사한 방법으로 5-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실산 및 메틸-5-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복 실레이트를 제조한다.

[제조 실시예 3]

메틸-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트의 제조방법

a. 메틸-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트(Ⅳ)

디클로로메탄 30ml 중의 메틸에스테르(Ⅴ) 3.0g의 용액에 트리플루오로아세트산 28ml를 가하고, 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 물중의 중탄산 나트륨 포화용액을 가하여산을 중화시키고, 유기층을 분리하여 항산나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 중성 알루미나(30g)의 짧은 컬럼을 통과시키고 증발시켜 오일상의 화합물(Ⅵ)를 75% 수율로 수득한다.

b. 메틸-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트

메틸티오에스테르 대신에 제조 실시예 2b에서 수득한 알킬에스테르를 사용하여 제조실시예 3a와 유사한 방법으로 메틸-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트를 제조한다.

[제조 실시예 4]

5-알킬설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트의 제조방법

a. 5-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴(Ⅷ)

메탄올 30ml 중의 메틸설파이드(Ⅲ) 1.20g의 용액을 0℃로 냉각시키고 물 30ml 중에 용해된 나트륨 퍼요오데이트 1.58g을 20분간 교받시키면서 가한다. 냉각 욕을 제거한 다음 반응물을 실온에서 3시간 교반시킨다. 메탄올을 진공하에서 제거시키고 잔사를 디클로로 메탄 150ml로 2번 추출한다. 수층을 물로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시킨 다음 다시 디클로로메탄 150ml로 다시 추출한다. 추출물을 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 증발시켜 오일상의 설폭사이드(Ⅷ)1.27g을 수득하며, 이것은 6-메틸설피닐 화합물(IX)의 합성에 직접 사용할 수 있을 정도로 순수하다. 화합물(Ⅷ)은 다음의 N.M.R 흡수 스펙트럼(CDCl₃)을 나타낸다.

2.83-3.17(m, 2H)

2.93(s, 3H)

3.94-4.57(m, 3H, N)

5.32(m, 1H)

6.58, 6.60(이중선, 총 1H, J=4Hz)

b. 5-알킬설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴

메틸설파이드 대신에 제조 실시예 1b의 방법으로 수득한 알킬설파이드를 사용하여 제조실시에 4a와 유사한 방법으로 5-알킬설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴을 제조한다.

[제조 실시예 5]

6-알킬설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴의 제조방법

a. 6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴(Ⅸ)

트리플루오로아세트산 10ml를 함유한 무수 디클로로메탄 20ml 중의 메틸 설포사이드(Ⅷ) 1.05g의 용액을 실온에서 1시간 50분간 방치한다. 용액을 벤젠 250ml로 희석시킨 다음 진공하에서 증발시킨다. 어두운 색의 오일을 수득하고 이것을 실리카겔의 짧은 컬럼(4인치×1인치)에 적용한다. 컬럼을 디클로로메탄(비극성 불순물 제거)으로 용출시킨 다음 에틸 아세테이트-트리에틸아민(95 : 5)(유색물질 제거)으로 용출시키고 생성된 설폭사이드(Ⅸ)를 에틸아세테이트-트리에틸아민(9 : 1)로 컬럼에서 용출시켜. 예를들어 설폭사이드(Ⅸ) 1.02g을 오일로서 수득한다. 이는 더 정제하지 않고 다음 제조 공정에 사용한다.

설폭사이드 혼합물(Ⅷ) 4.82g으로 시작하여 반응을 반복시켜 오일상의 이성체 설폭사이드 혼합물(Ⅸ) 4.27g을 수득한다.

N.M.R. : (CHCl₃)

2.79-3.21(m, 2H)

2.81(s, 3H)

3.88-4.57(m, 3H)

6.47(s, 1H)

7.12(s, 1H)

b. 6-알킬설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴

메틸설폭사이드 대신에 제조 실시예 4b에서 수득한 알킬설폭사이드를 사용하여 제조실시예 5a와 유사한 방법으로 6-알킬설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴을 수득한다.

[제조 실시예 6]

6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴(Ⅹ)의 제조방법

a. 6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴(Ⅹ)

지. 에이. 올라(G. A. Olah) 등의 방법(참조, Synthesis; 137(1978))을 사용하여 설폭사이드(XI)를 설파이드(Ⅹ)로 환원시킨다.

분말의 요도드(1당량)를 질소대기중에서 무수 아세토니트릴(사용된 설폭사이드의 밀리몰에 대하여 10ml) 중의 트리페닐포스핀(1.15 당량) 교반용액에 가한다. 혼합물은 요오드 색이 더 이상 존재하지 않을때까지 교받시켜 황색의 현탁액을 형성시킨다. 무수 아세토니트릴(설폭사이드의 밀리몰다 2.5ml) 중의 설폭사이드(Ⅸ)(1당량)를 소량씩 가한다. 고체분말의 요오드화나트륨(2당량)을 이어서 즉시 가한다. 혼합물을 교반시키면 즉시 검은색으로 변한다. TCL는 1분 후에 반응이 완결됨을 나타낸다. 5분 정도 교반시킨후에 용액을 5% 나트륨 티오설페이트용액 및 에테르의 혼합물에 붓는다. 혼합물을 요오드색이 사라질때까지 진탕하여 에테르층을 분리하고, 5% 중탄산 나트륨 용액으로 세척한다. 에테르용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에서 증발시킨다. 조물질은 디클로로메탄을 사용한 실리카겔(조생성물의 g당 30g)의 짧은 통과시킨다. 과량의 트리페닐포스핀은 먼저 통과된 용매중에 나오며 이어서 거의 즉시 생성화합물(Ⅹ)가 나온다. 설파이드(X)는 오일상으로 수득되며, 이것은 충분히 순수하여 다음 단계에 사용할 수 있다.

b. 6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴(Ⅹ)

제조실시예 6a의 방법에 따라 유사하게 알킬설폭 사이드를 알킬설파이드로 환원시킨다.

[실시예 1]

Ⅰ. 메틸 5-아로일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복 실레이트

a. 메틸 5-아로일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트(Ⅶ)

본 실시예는 본 발명에 따른 5-아로일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실산의 메틸에스테르의 제조방법을 설명한 것이다.

다음에 기술한 방법은 모든 메틸에스테르의 합성에 사용된다. 다음의 표 1은 반응시간, 사용된 아로일 클로라이드의 량(당량), 생성물을 결정화시키는 용매 및 수율%와 같은 각각의 화합물에 사용되는 조건을 나타낸다.

Ⅱ항의 A, B, C, D 및 E에서 기술한 적당한 카복실산 클로라이드(양은 표 1을 참조)를 무수 톨루엔 120ml중의 제조실시예 3a의 메틸 에스테르(Ⅵ) 2.11g (10밀리몰)의 용매에 가한다. 용액을 질소대기중 환류온도에 표 Ⅰ에 명세한 시간동안 가열한다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 중성 알루미나(Act. Ⅱ, 조밀질 g당 10g)상의 컬럼크로마토그라피시킨다. 에스테르를 헥산-에틸 아세테이트(95 : 5% V/V, 다음에 90 : 10%V/V)로 두번 용출시킨다. 표 1에서 나타낸 수율은 출발물질인 화합물(Ⅵ)을 기준으로 한 것이다. 결정화 용매는 화합물을 결정화시키는 용매를 말한다. 합성된 에스테르의 물리적 상수는 각각의 화합물 다음에 수록한다.

b. 메틸 5-아로일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트(Ⅶ)

본 실시예의 a항에서 사용된 것과 동일한 방법으로 다른 메틸 5-아로일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트를 제조한다.

다음의 Ⅱ, A, B, C, D 및 E에서 상세히 기술한 적당한 카복실산 클로라이드를 무수톨루엔 120ml 중 제조실시예 3b의 알킬 에스테르(Ⅵ) 2.11g의 용액에 가한다. 용액을 질소대기중의 환류온도에서 화합물에 따라 약 1 내지 72시간 동안 가열한다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 중성알루미나(Act. Ⅱ, 조밀질 g당 10g)상에서 컬럼크로마토그라피시킨다. 컬럼을 헥산-에틸 아세테이트(95 : 9% V/V, 다음에 90 : 10% V/V)로 전개시킨다. 화합물을 유기용매 또는 그의 혼합물로부터 결정화시킨다.

Ⅱ. 메틸 5-벤조일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트의 합성

a. 메틸 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트의 합성

본 실시예 Ia의 방법으로 메틸 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트를 합성하며, 여기에서 적당히 치환된 벤조일 클로라이드는 적절한 카복실산 클로라이드로서 사용된다. 이 방법을 사용하여 다음의 화합물을 제조한다.

1. 메틸 5-(4-브로모벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트

융점 : 136내지 137℃(메탄올).

2. 메틸 5-(4-메틸벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트

융점 :122내지 124℃(메탄올).

3. 메틸5-(-4-비닐벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트

융점 :120 내지 121℃(디클로로메탄-메탄올).

4. 메틸 5-(4-에틸벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트

오일.

U. V. 216, 261, 305nm (14,100 ; 3550 ; 13,800)

I. R. (CHCl₃)

1739, 1600cm^-1

N. M. R. (CDCl₃)

1.16(t, 3H, J=7.5Hz) 4.26(m, 3H)

2.30(s, 3H) 6.11(s, 1H)

2.75(m, 4H) 7.28(d, 2H, J=8)

3.66(s, 3H) 7.66(d, 2H, J=8Hz)

5. 메틸 5-(4-에톡시벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트

오일,

U. V. 215, 227, 307nm (13,200 ; 13500 ; 16,900)

I. R. (CHCl₃)

1742, 1600cm^-1

N. M. R. (CDCl₃)

1.45(t, 3H, J=6Hz) 4.16(m' 3H)

2.30(s, 3H) 6.10(s, 1H)

2.81(m, 2H) 6.96(, 2H, J=9Hz)

3.60(s, 3H) 7.73(d, 2H, J=9Hz)

6. 메틸 5-(4-i-프로폭시벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트

오일.

U. V. 215, 218, 308nm (13,200 ; 13,200 ; 17,000)

I. R. (CHCl₃)

1742, 1600cm^-1

N. M. R. (CDCl₃)

1.36(d, 6H, J=6Hz) 4.66(Sept.1H,J=6Hz)

2.28(s, 3H) 6.10(s, 1H)

2.80(m, 2H) 6.93(d, 2H, J=8Hz)

3.78(s, 3H) 7.71(d, 2H, J=8Hz)

4.20(m, 3H)

7. 메틸 5-(4-메틸티오벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트

오일.

U. V. 215, 231 (sh), 318nm (14,500 ; 13,200 ; 19,100)

I. R. (CHCl₃)

1745, 1590cm^-1

N. M. R. (CDCl₃)

2.30(s, 3H) 4.23(m, 3H)

2.55(s, 3H) 6.10(s, 1H)

2.81(m, 2H) 7.30(d, 2H, J=8Hz)

3.80(s, 3H) 7.66(d, 2H, J=8Hz)

8. 메틸 5-(4-트리플루오로 메틸벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트

9. 메틸 5-(4-사이클로헥실벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트

오일.

U. V. 219, 263, 306(sh), 365nm (12,800 ; 9,550 ; 12,600 ; 6,610)

I. R. (CHCl₃)

1739, 1603cm^-1

N. M. R. (CDCl₃)

1.60(m, nH) 4.21(m, 3H)

2.28(s, 3H) 6.10(s, 1H)

2.80(m, 2H) 7.28(d, 2H, J=8Hz)

3.80(s, 3H) 7.56(d, 2H, J=8Hz)

10. 메틸 5-(4-n-프로필벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트

오일.

U. V. 223, 262, 308, 354nm 11,800 ; 8,710 ; 12,900 ; 7,080)

I. R. (CHCl₃)

1739, 1600m^-1

N. M. R. (CDCl₃)

0.95(t, 3H, J=6Hz) 4.23(m, 3H)

1.68(m, 2H) 6.14(s, 1H)

2.30(s, 3H) 7.30(d, 2H, J=8H)

2.76(m, 2H) 7.66(d, 2H, J=8Hz)

3.98(s, 3H)

11. 메틸 5-(4-사이클로프로필벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트

융점 : 94내지 94℃(에틸 아세테이트-헥산).

[표 1]

b. 메틸 5-벤조일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트

유사하게, 동일한 방법으로 메틸 5-벤조일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트를 제조한다.

[실시예 2]

Ⅰ. 5-아로일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴(XI)

a. 5-아로일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴(XI)

본 실시예는 본 발명에 따른 5-아로일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤의 카보니트릴을 제조하는 방법을 설명한다.

다음에 기술한 방법을 다음의 표 Ⅱ에 나타낸 바와 같이 조금 변화시켜 모든 카노니트릴의 합성에 사용한다. 표 Ⅱ는 반응시간, 사용된 설파이드의 량(g), 사용된 아로일 클로라이드의 량(g) 및 수율%와 같은 각각의 화합물에 대하여 사용되는 특정 조건을 나타낸 것이다.

적당한 산 클로라이드(표 Ⅱ에서 나타낸 량)를 함유한 크실렌 25ml 중의 제조실시에 6의 조 설파이드(X)(표 2에서 나타낸 량) 용액을 환류온도에서 표 Ⅱ에 명시한 반응시간 동안 가열한다. TLC[에틸아세테이트-헥산(3 : 7)]가 반응이 완결됨을 나타내면 메탄올 25ml를 가하여 과량의 산 클로라이드를 에스테르화한 다음 혼합물을 진공하에서 증발시킨다. 화합물을 다음 제조방법에 따라 정제한다. 잔사를 적당량의 플루카액트(Fluka Act) Ⅱ 중성알루미나로 슬러리하고, 이 슬러리를 동일한 고정상의 짧은 컬럼 위에 놓는다. 생성물을 적당한 용매게로 용출시킨다. 정제방법은 각각의 화합물에 따라 다양하며 각 화합물 아래에 기술하였다.

각각의 화합물의 용출에 사용된 용매계 및 수득된 물리적 데이타 각각의 화합물 아래에 기술하였다.

b. 5-아로일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴(XI)

5-아로일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴을 유사하게 제조한다.

적당한 산클로라이드를 함유한 크실렌 25ml 중의 제조실시에 6의 조 알킬설파이드(Ⅹ) 용액을 환류온도에서 화합물에 따라 1내지 35시간동안 가열한다. TCL[에틸 아세테이트-헥산(3 : 7)]가 반응이 완결됨을 나타내면 메탄올 25ml를 가하여 과량의 산 클로라이드를 에스테르화시킨다. 다음에 혼합물을 진공에서 증발시킨다. 화합물을 다음의 공정으로 정제한다. 잔사를 적당량의 플루카 액트 Ⅱ 중성알루미나로 슬러리하고, 이 슬러리를 동일한 고정상의 짧은 컬럼 위에 놓는다. 생성물을 다음에 기술하는 바와 같은 적당한 용매계로 용출시킨다.

Ⅱ. A. 5-벤조일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴의 합성

a. 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴의 합성

5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴을 합성하기 위해 본 실시예 Ⅰ의 방법을 사용하며, 여기에서 적당한 치환된 벤조일 클로라이드가 적당한 카복실산 클로라이드로서 사용된다. 각각의 화합물에 대해 약간 변화된 본 방법을 사용하여 다음의 화합물을 제조한다

12. 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴.

실시예 2. Ⅰ.a. 의 방법으로 수득한 조 생성물을 중성알루미나 20g으로 슬러리한 다음, 슬러리를 동일한 고정상 50g의 컬럼 위에 놓아 정제한다. 과량의 산 클로라이드로부터 유도된 카복실산의 메틸 에스테르를 제거하고, 컬럼을 헥산으로 용출시킨 다음 에틸 아세테이트-헥산(1 : 99%, V/V), 에틸 아세테이트-헥산(2.98% V/V), 마지막으로 디클로로메탄으로 용출시키고 생성물인 화합물(12)를 제거한다. 이 물질을 실리카겔상의 예비 TLC[에틸 아세테이트-헥산(3 : 7)]로 더 정제한다. 화합물(12)를 디클로로메탄-에테르로부터 결정화시킨다.

융점 : 90 내지 91℃

13. 5-(4-플루오로벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴.

실시예 2. Ⅰ. a. 의 방법으로 수득한 조 생성물을 중성 액트 Ⅱ 알루미나 20g으로 슬러리하고, 이 슬러리를 고정상 50g의 컬럼 위에 놓는다. 다음에 헥산, 에틸 아세테이트-헥산(1 : 99%, V/V) 및 디클로로메탄으로 용출시킨다. 화합물(13)을 디클로로메탄-에테르로부터 결정화시킨다.

융점 : 127 내지 127.5℃

14. 5-(4-클로로벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴.

이들 화합물을 정제하기 위해 실시예 2. Ⅱ. A. a. 13.의 화합물(13)의 정제방법을 사용한다.

융점 : 160.5 내지 161℃(디클로로메탄-에테르)

15. 5-(4-메톡시벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴.

실시예 2. Ⅰ. a.의 방법으로 수득한 조생성물을 알루미나 30g으로 슬러리하고, 이 슬러리를 동일한 고정상 50g의 컬럼위에 놓는다. 컬럼을 헥산, 에틸 아세테이트-헥산(2 : 98), 에틸아세테이트-헥산(3 : 97), 에틸아세테이트-헥산(4 : 96) 및 디클로로 메탄으로 전개시킨다. 이렇게 수득된 생성물을 실리카겔(50g)상에서 재 크로마토그라피한다. 컬럼을 디클로로메탄-헥산(1 : 1), 디클로로메탄-헥산(3 : 1), 디클로로메탄 및 다음에 에테르로 전개시킨다. 처음 3개의 용매계는 적색의 물질을 제거하며, 최종 용출된 것은 생성물(15)이다. 화합물(15)를 디클로로메탄-에테르로 결정화시킨다.

융점 : 137.5 내지 139℃

[표 Ⅱ]

b. 5-벤조일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴

동일한 방법으로, 유사하게 5-벤조일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴을 제조한다.

[실시예 3]

Ⅰ. 카보니트릴(XI)의 가수분해에 의한 5-아로일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2a] 피롤-1-카복실산(1)의 합성

a. 카보니트릴(XI)의 가수분해에 의한 5-아로일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산(1)의 합성

본 실시예는 본 발명에 따른 5-아로일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤 카보니트릴로부터 5-아로일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산을 제조하는 방법에 관한 것이다.

다음에 기술한 방법은 후술하는 바와 같은 특정 카복실산을 제조하는데 사용된다. 각각의 화합물의 제조에 사용된 특정조건은 특정화합물을 기술한 다음의 표 Ⅲ에 요약하였다.

수산화나트륨(표 Ⅲ에 나타낸 량) 및 물 10ml를 함유한 96% 에탄올 30ml 중의 카보니트릴(XI)(1당량)용액을 환류온도에서 표 Ⅲ에 명세된 시간동안 가열한다. 에탄올을 진공하에서 제거하고, 남은 수층을 물로 희석하여 에테르로 추출한다. 수성 알칼리층을 1N 염산으로 산성화하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 증발시킨다. 남은 고체를 에틸 아세테이트 또는 표 Ⅲ에 명세된 용매로 결정화한다. 카복실산의 물리 상수는 각각의 화합물 다음에 표시하였다.

b. 카보니트릴(XI)의 가수분해에 의한 5-아로일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산(1)의 합성

5-아로일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산을 유사하게 제조한다.

수산화나트륨 및 물 10ml를 함유한 96% 에탄올 30ml중의 카보니트릴(XI)(1당량)용액을 환류온도에서 화합물에 따라 약 1내지 16시간 동안 가열한다. 에탄올을 진공에서 제거하고, 남은 수층을 물로 희석하고 에테르로 추출한다. 수성 알칼리층을 1N 염산으로 산성화시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산 나트륨상에서 건조하여 진공하에서 증발시킨다. 남은 고체를 유기용매 또는 그의 혼합물로 결정화시킨다.

Ⅱ. A. 5-벤조일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산의 합성

a. 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산의 합성

5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산을 본 실시예 Ⅰ.a.의 제조방법에 따라 제조한다. 적당히 치환된 벤조일 클로라이드 그룹이 적당한 카복실산 클로라이드로서 사용된다.

16. 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산.

5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산(16)을 실시예 3.Ⅰ. a.의 방법에 따라 출발 카보니트릴로서 실시예 2.Ⅱ.A.a.12로부터 제조한 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴(12)의 용액을 사용하여 제조한다. 화합물(16)을 에틸아세테이트로 결정화한다.

융점 :191 내지 192℃

17. 5-(4-플루오로벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산.

5-(4-플루오로벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산(17)은 실시예 3.Ⅰ.a.의 제조방법에 따라 출발 카보니트릴로서 실시예 2.Ⅱ.A.a.13으로부터 제조한 5-(4-플루오로벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴(13) 용액을 사용하여 제조한다. 화합물(17)을 에틸 아세테이트로부터 결정화한다.

융점 : 201 내지 202℃

18. 5-(4-클로로벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산.

5-(4-클로로벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산(18)은 실시예 3.Ⅰ.a.의 방법에 따라 출발 용액으로서 실시예 2.Ⅱ.A.a.14의 5-(4-클로로벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴(14)를 사용하여 제조한다. 화합물(18)을 에틸 아세테이트로부터 결정화한다.

융점 : 200.5 내지 201℃

19. 5-(4-메톡시벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산(19).

5-(4-메톡시벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산(19)를 실시예 3.Ⅰ.a.의 제조방법에 따라 출발용액으로서 실시예 2.Ⅱ.A.a.15의 5-(4-메톡시벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴을 사용하여 제조한다. 화합물(19)를 에틸 아세테이트로부터 결정화시킨다.

융점 : 197 내지 198℃

[표 Ⅲ]

b. 5-벤조일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산

유사하게, 동일한 방법으로 5-벤조일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산을 제조한다.

[실시예 4]

Ⅰ. 메틸 에스테르(Ⅶ)의 가수분해에 의한 5-아로일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산의 합성

a. 메틸 에스테르(Ⅶ)의 가수분해에 의한 5-아로일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산의 합성

본 실시예는 메틸 5-아로일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤 카복실레이트로부터 5-아로일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤 카복실산을 제조하는 방법에 관한 것이다.

다음에 기술한 바와 같은 방법은 본 실시예의 Ⅱ에 기술된 모든 카복실산의 합성에 사용된다. 다음 각각의 화합물에 다른 표(Ⅳ)는 각 화합물에 사용된 특정 조건을 나타낸다.

메탄올 60ml 중의 실시예 1.Ⅰ.a의 방법에 따라 제조한 에스테르(Ⅶ) 10밀리몰 용액에 물 60ml 중의 수산화나트륨 용액(표 Ⅳ에 기술한 량)을 가한다. 생성된 용액을 실온에서 표 Ⅳ에 명시한 시간동안 교반시킨다. 메탄올을 진공하에서 제거하여 수성잔사를 에테르 50ml로 추출한다. 수성 알칼리층을 10% 염산으로 산성화하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 황상 나트륨상에서 건조하여 진공하에서 증발시킨다. 이들 각각의 화합물의 수율, 결정화 용매, 반응시간 및 사용된 수산화나트륨의 량은 표 Ⅳ에 기술되어 있다. 카복실산의 물리적 상수는 각각의 화합물 다음에 기술되어 있다.

b. 메틸 에스테르(Ⅶ)의 가수분해에 의한 5-아로일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산의 합성

5-아로일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산을 유사하게 제조한다.

메탄올 60ml 중의 실시예 1.Ⅰ.b.의 방법에 따라 제조한 알킬 에스테르(Ⅶ) 10밀리몰 용액에 물 60ml중의 수산화나트륨 용액을 가한다. 생성된 용액을 실온에서, 화합물에 따라 약 1 내지 20시간 교반한다. 메탄올을 진공하에서 제거하고 수성잔사를 에테르 50ml로 추출한다. 수성 알칼리층을 10% 염산으로 산성화하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조하여 진공하에서 증발시킨다. 화합물을 유기용매 또는 그의 혼합물로 부터 결정화시킨다.

Ⅱ. A. 5-벤조일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산의 합성

a. 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산의 합성

5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산을 본 실시예 Ⅰ.a.의 제조방법에 따라 제조한다.

20. 5-(4-브로모벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산.

융점 :204 내지 205℃(아세톤-에테르).

21. 5-(4-메틸벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산.

융점 : 182 내지 183℃(에틸 아세테이트-에테르).

22. 5-(4-비닐벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산.

융점 : 182 내지 183℃(에틸 아세테이트).

23. 5-(4-에틸벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산.

융점 : 164 내지 166℃(에틸 아세테이트-에테르).

24. 5-(4-에톡시벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산.

융점 : 167 내지 168℃(에틸 아세테이트-에테르).

25. 5-(4-i-프로폭시벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산.

융점 : 192 내지 193℃(메탄올).

26. 5-(4-메틸티오벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산.

융점 : 185 내지 187℃(에틸 아세테이트-에테르).

27. 5-(4-사이클로헥실벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산.

융점 : 210 내지 211℃(에틸 아세테이트-에테르).

28. 5-(4-사이클로헥실벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산.

융점 : 175 내지 176℃(에틸 아세테이트-헥산).

29. 5-(4-프로필벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산.

융점 : 160 내지 161℃(에틸 아세테이트-에테르).

30. 5-(4-사이클로프로필벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산.

융점 : 186 내지 187℃(에틸 아세테이트).

[표 Ⅳ]

b. 5-벤조일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산

유사하게, 동일한 방법으로 5-벤조일-6-알킬티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산을 제조한다.

[실시예 5]

Ⅰ. 메틸-5-아로일-6-알킬설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트의 합성

본 실시예는 본 발명에 따른 5-아로일-6-알킬설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트의 알킬 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.

물(90ml) 중의 나트륨 퍼요오데이트(5.58g, 27밀리몰) 용액을 약 0℃에서 메탄올(350ml) 중의 화합물(Ⅶ)(2.50g, 6.3 밀리몰)의 교반 현탁액에 가한다. 반응온도가 약 20℃까지 올라가게 방치하고 약 1.5시간 후에 TLC로 반응이 완결되었음을 확인한다. 메탄올을 감압하에서 제거하고, 수성잔사를 염화나트륨으로 포화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다, 추출물은 묽은 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음 물로ㅗ 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거한다.

Ⅱ. A. 메틸-5-벤조일-6-알킬설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트의 합성

a. 메틸-5-벤조일-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트의 합성

다음의 방법은 메틸-5-벤조일-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실 레이트의 제조에 사용되며, 여기에서 출발 메틸에스테르는 실시예 1.Ⅱ.A.a.1-11의 화합물 중에서 선택한다.

물(90ml) 중의 나트륨 퍼요오데이트(5.58g, 27밀리몰) 용액을 0℃에서 메탄올(350ml) 중의 화합물(Ⅶ)(2.50g, 6.3밀리몰)의 교반 현탁액에 가한다. 반응온도가 20℃까지 올라가게 방치하고 1.5시간 동안 TLC에 의해 반응이 완결됨을 관찰한다. 메탄올을 감압하에서 제거하고 수성 잔사를 염화나트륨으로 포화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다, 추출물은 묽은 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 수세하여 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 적당한 조 생성물을 정량적 수율로 수득한다.

1. 메틸 5-(4-브로모벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트

본 방법에서 출발 에스테르로서 실시예 1.Ⅱ.A.a.1의 화합물을 사용하여 메틸 5-(4-브로모벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트를 제조한다. 화합물을 메탄올로 결정화한다.

융점 : 170 내지 171℃.

2. 유사하게, 동일한 방법으로 실시예 1.Ⅱ.A.a.2-11의 메틸 에스테르를 출발 화합물로 사용하여 다음의 화합물을 제조한다 :

메틸 5-(4-메틸벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트 :

메틸 5-(4-비닐벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복 실레이트 :

메틸 5-(4-에틸벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트 :

메틸 5-(4-에톡시벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트 :

메틸 5-(4-i-프로폭시벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트 :

메틸 5-(4-메틸설피닐벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트 :

메틸 5-(4-트리플루오로메틸-벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트 :

메틸 5-(4-사이클로헥실벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트 :

메틸 5-(4-n-프로필벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트 :

메틸 5-(4-사이클로프로필벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트.

b. 메틸5-(5-벤조일)-6-알킬설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트

출발 화합물로서 일반식(Ⅶ)의 화합물을 사용하여 유사하게 메틸 5-(5-벤조일)-6-알킬설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트를 제조한다.

[실시예 6]

Ⅰ. 5-아로일-6-알킬설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산의 합성

본 실시예는 본 발명에 따른 5-아로일-6-알킬설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산의 제조방법을 설명한 것이다.

메탄올(60ml) 중의 실시예 5.Ⅰ.b.에 따라 제조한 에스테르(10 밀리몰) 용액에 물(60ml) 중의 수산화나트륨(2당량) 용액을 가하고, 생성된 용액을 실온에서 8 내지 18시간 동안 교반시킨다. 메탄올을 진공에서 제거하고 수성잔사를 에테르 50ml로 2회 추출한다. 수성 알칼리층을 10% 염산으로 산성화하고 생성물을 에틸 아세테트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하여 진공하에서 증발시킨다.

Ⅱ. A. 5-벤조일-6-알킬설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산의 합성

a. 5-벤조일-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산의 합성

실시예 6.Ⅰ.의 방법을 5-벤조일-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산의 제조에 사용하고, 여기서 출발 메틸 에스테르를 실시예 5.Ⅱ.A.a.1 및 5.Ⅱ.A.a.2의 화합물로부터 선택한다.

1. 5-(4-브로모벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산

5-(4-브로모벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산은 다음의 제조방법으로 제조한다.

메탄올(60ml) 중의 5-(4-브로벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복 실레이트(XII) 10밀리몸의 용액에 물 60ml 중의 수산화 나트륨(2당량)의 용액을 가한다. 생성된 용액을 실온에서 13시간 교반시킨다. 메탄올을 진공하에서 제거하고 수성잔사를 에테르 50ml로 2회 추출한다. 수성 알칼리층을 10% 염산으로 산성화시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하여 진공하에서 증발시킨다. 생성물을 메틸알콜로 결정화한다.

수율 : 64% 융점 : 226 내지 227℃

2. 출발 에스테르로서 실시예 5.Ⅱ.A.a.2의 화합물을 사용하여 동일한 방법으로 유사하게 다음의 카복실산을 제조한다 :

5-(4-메틸벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

5-(4-비닐벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

5-(4-에틸벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

5-(4-에톡시벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

5-(4-i-프로폭시벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

5-(4-메틸설피닐벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산:

5-(4-트리플루오로메틸벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

5-(4-사이클로헥실벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산:

5-(4-n-프로필벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

5-(4-사이클로프로필벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산.

b. 5-벤조일-6-알킬설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산

출발 화합물로서 실시에 5.Ⅱ.A.b.의 방법으로 제조한 알킬 에스테르를 사용하여 유사하게 5-벤조일-6-알킬설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산을 제조한다.

[실시예 7]

Ⅰ. 메틸 5-아로일-6-알킬설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트의 합성

본 실시예는 본 발명에 다른 메틸 5-아로일-6-알킬설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산을 제조하는 방법에 관한 것이다.

고체 m-클로로퍼벤조산(3.30g, 19밀리몰)을 0℃에서 무수 디클로로메탄(150ml)중의 화합물(Ⅶ)(2.50g, 6.3 밀리몰)의 교반 용액에 소량씩 가한다. 0℃에서 1시간 후에 용액을 묽은 중탄산나트륨 및 물로 계속하여 세척한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켜 진공하에서 증발시킨다. 조생성물을 84%수율로 수득한다.

Ⅱ. A. 메틸 5-아로일-6-알킬설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트의 합성

a. 메틸 5-아로일-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복 실레이트의 합성

실시예 7.Ⅰ.의 방법은 메틸 5-벤조일-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트를 제조하는데 사용되며, 여기서 출발 메틸 에스테르는 실시예 1.Ⅱ.A.a. 1-11의 화합물 중에서 선택한다.

고체 m-클로로퍼벤조산(3.30g, 19밀리몰)을 0℃에서 무수 디클로로메탄(15ml) 중의 화합물(Ⅶ)(2.50g, 6.3밀리몰)의 교반 용액에 소량씩 가한다. 0℃에서 한시간 후에 용액을 묽은 중탄산나트륨 및 물로 계속하여 세척한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에서 증발시킨다. 조 생성물을 84%수율로 수득한다.

1. 메틸 5-(4-브로모벤조일)-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트

본 방법으로 출발 메틸 에스테르로서 실시예 1.Ⅱ.A.a.1의 화합물을 사용하여 메틸 5-(4-브로모벤조일)-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트를 제조한다.

융점 : 153 내지 154℃(디클로로메탄-메탄올).

2. 출발 화합물로서 실시예 1.Ⅱ.A.a. 2-11의 메틸 에스테르를 사용하여 동일한 방법으로 유사하게 다음 화합물을 제조한다 :

메틸 5-(4-메틸벤조일)-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복 실레이트 :

메틸 5-(4-비닐벤조일)-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트 :

메틸 5-(4-에틸벤조일)-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트 :

메틸 5-(4-에톡시벤조일)-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복 실레이트 :

메틸 5-(4-i-프로폭시벤조일)-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트 :

메틸 5-(4-메틸설포닐벤조일)-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트 :

메틸 5-(4-트리플루오로메틸벤조일)-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] -피롤-1-카복실레이트 :

메틸 5-(4-사이클로헥실벤조일)-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트 :

메틸 5-(4-n-프로필벤조일)-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트 :

메틸 5-(4-사이클로프로필벤조일)-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트.

b. 메틸 5-벤조일-6-알킬설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트

출발 화합물로서 일반식(Ⅶ)의 알킬설포닐 화합물을 사용하여 유사하게 메틸 5-벤조일-6-알킬설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복 실레이트를 제조한다.

[실시예 8]

Ⅰ. 5-아로일-6-알킬설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산의 합성

본 실시예는 본 발명에 따른 5-아로일-6-알킬설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산의 제조방법에 관한 것이다.

메탄올(60ml) 중의, 실시예 7.Ⅰ.(10밀리몰)에 따라 제조한 에스테르의 용액에 물(60ml) 중의 수산화나트륨(2당량) 용액을 가하고 생성된 용액을 실온에서 0.5내지 2시간 동안 교반한다. 메탄올을 진공하에서 제거하고 수성잔사를 50ml 에테르로 2회 추출한다. 수성 알칼리층을 10% 염산으로 산성화 시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에서 증발시킨다.

Ⅱ. A. 5-아로일-6-알킬설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산의 합성

a. 5-벤조일-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산의 합성

실시예 8.Ⅰ.의 방법을 5-벤조일-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산의 제조에 상응하고, 여기서 출발 메틸 에스테르는 실시예 7.Ⅱ.A.a.1 및 7.Ⅱ.A.a.2의 화합물중에서 선택한다.

1. 5-(4-브로모벤조일)-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산

5-(4-브로모벤조일)-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산을 다음의 방법으로 제조한다.

메탄올(60ml) 중의 메틸5-(4-브로모벤조일)-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트(10밀리몰) 용액에 물(60ml) 중 수산화나트륨(2당량) 용액을 가하고 생성된 용액을 실온에서 3/4시간 동안 교반시킨다. 메탄올을 진공하에서 제거하고 수성잔사를 에테르 50ml로 2회 추출한다. 수성 알칼리층을 10% 염산으로 산성화시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켜 진공하에서 증발시킨다. 생성물을 메탄올로부터 결정화시킨다.

수율 :76% 융점 :226내지 227℃

2. 출발 에스테르로서 실시예 7.Ⅱ.A.a.2의 메틸 에스테르를 사용하여 동일한 방법으로 유사하게 다음의 카복실산을 제조한다 :

5-(4-메틸벤조일)-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

5-(4-비닐벤조일)-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a]피롤-1-카복실산 :

5-(4-에틸벤조일)-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

5-(4-에톡시벤조일)-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산

5-(4-i-프로폭시벤조일)-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

5-(4-메틸설포닐벤조일)-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

5-(4-트리플루오로 메틸벤조일)-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

5-(4-사이클로 헥실벤조일)-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

5-(4-n-프로필벤조일)-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

5-(4-사이클로프로필벤조일)-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산 :

b. 5-벤조일-6-알킬설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산

출발 화합물로서 실시예 7.Ⅱ.A.b.의 방법으로 제조한 알킬 에스테르를 사용하여 유사하게 5-벤조일-6-알킬설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산을 제조한다.

[실시예 9]

본 실시예는 실시예 3, 4, 6 a및 8의 유리 카복실산을 여러 에스테르로 전환시키는 방법에 관한 것이다.

디클로로메탄 5ml 중의 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산 200mg의 용액을 에테르성 디아조메탄 과량으로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 30분간 방치한다. 용매 및 과량의 시약을 감압하에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 5-메탄올로부터 결정화시켜 메틸 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트를 수득하다.

디아조메탄 대신에 디아조에탄, 디아조프로판 및 디아조부탄을 사용하여 하기 화합물을 가각 수득한다 :

에틸 5-벤조일-6-메틸더오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트.

프로필 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트.

부틸 5-벤조일-6-메닐티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트.

유사한 방법으로 실시얘 3, 4, 6 및 8에서 수득한 잔여 유리산을 상응하는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸에스테르로 전환시킨다.

[실시예 10]

본 실시예는 실시예 3, 4, 6 및 8의 유리카복실산을 여러 다른 에스테르로 전환시키는 것에 관한 것이다.

이소아밀 알콜 5ml 중의 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산 300mg의 용액을 염화수소로 포화시킨다. 24시간 후에 과량의 알콜을 진공하에서 증류 제거하고 잔사를 알루미나상에서 크로마토그라피(헥산-에틸 아세테이트 95 : 5, 그 후에 90 : 10)로 정제하여 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트를 수득한다.

다른 에스테르, 예를들면 펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐, 도데실 등은 이소아밀 알콜 대신에 다른 알콜, 예를들면 펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐, 도데실, 알콜 등을 사용하여 수득한다.

펜틸 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트.

헥실 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트.

옥틸 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트.

노닐 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트.

도데실 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트.

동일한 방법으로 실시예 3, 4, 6 및 8에서 수득한 유리산 화합물을 적당한 알콜로 에스테르화하여 상응하는 에스테르를 수득한다.

[실시예 11]

본 실시예는 실시예 3, 4, 6 및 8의 유리 카복실산을 여러염으로 전환시키는 것에 관한 것이다.

메탄올 5ml 중의 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산 300mg의 용액에 0.1N 용액 형태의 수산화나트륨 1몰 당량을 가한다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔사를 메탄올 2ml에 용해시킨 다음 에테르로 침전시켜 조 나트륨 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트를 수득한다.

다른 염, 예를들어 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산의 암모늄 또는 칼륨은 유사하게 수산화나트륨 대신에 수산화암모늄 및 수산화칼륨을 사용하여 제조한다.

유사한 방법으로 실시예 3, 4, 6 및 8에서 수득한 잔여 유리산을 상응하는 나트륨, 칼륨 및 암모늄염으로 전환시킬 수 있다.

[실시예 12]

본 실시예는 실시예 3, 4, 6 및 8의 유리카복실산을 여러 다른 염으로 전환시키는 것에 관한 것이다.

메탄올 5ml 중의 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산 175mg의 용액에 0.1N 용액인 수산화칼륨 1몰 당량을 가하여 칼륨 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a]-피롤-1-카복실레이트를 함유한 용액을 수득한다.

탄산칼슘 40mg을, 탄산칼슘을 용해시키는데 필요한 최소량의 1N 염산에 용해시키고, 이 용액을 고체 염화암모늄 100mg으로 완충시켜 물 5ml를 추가로 더 가한다. 이렇게 수득한 완충된 칼슘용액을 칼륨 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트 용액에 가하고, 형성된 침전을 여과하여 모아 물로 세척하고 공기 건조시켜 칼슘 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트를 수득한다.

유사한 방법으로 탄산칼슘 대신에 탄산 마그네슘을 사용하여 마그네슘 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트를 제조한다.

유사하게, 실시예 3, 4, 6 및 8의 잔류하는 유리카복실산을 상응하는 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 나트륨 및 트리에틸아민 염으로 전환시킬 수 있다.

5-(4-트리플루오로메틸벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산 트리에탈아민 염, NMR(300MHz, DMSO-d₆) 7.84 내지 7.81(d, 2H), 7.71 내지 7.68(d, 2H), 6.05(s, 1H), 4.1 내지 3.99(m, 1H), 3.98 내지 3.88(m, 1H), 3.84 내지 3.78(q, 1H), 2.745(q, 6H), 2.70 내지 2.44(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.055(t, 9H).

5-(4-브로모벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산 트리에탈아민 염, NMR(300MHz, DMSO-d₆, 340°K) 7.644 내지 7.616(d, 2H), 7.46 내지 7.432(d, 2H), 6.04(s, 1H), 4.08 내지 3.98(m, 1H), 3.91 내지 3.82(m, 1H), 3.63 내지 3.58(q, 1H), 2.75 내지 2.58(m, 1H), 2.47 내지 2.33(m, 1H), 2.244(s, 3H).

5-(4-브로모벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산 트리에탈아민 염, NMR(300MHz, DMSO-d₆) 7.674 내지 7.645(d, 2H), 7.514 내지 7.468(d, 2H), 6.589(s, 1H), 4.00 내지 3.84(m, 2H), 3.78 내지 3.71(q, 1H), 2.697(s, 3H), 2.63 내지 2.45(m, 2H).

[실시예 13]

성 분 정제당 함량, mgs

5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 25

[1, 2-a] 피롤-1-카복실산

옥수수 전분 20

분무 건조된 락토즈 153

마그네슘 스테아레이트 2

상기 성분을 균일하게 혼합하고 단일홈 정제(signle scored tablet)로 압착시킨다.

상기 조성물의 화합물 대신에 실시예 1 내지 12의 다른 카복실산 또는 에스테르 또는 염을 사용할 수 있다.

[실시예 14]

성 분 캡슐당 함량, mgs

5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 100

[1, 2-a] 피롤-1-카복실산

락 토 즈 148

마그네슘 스테아레이트 2

상기 성분을 혼합하여 경질의 외피 젤라틴 켑슐에 충진시킨다.

상기 조성물의 화합물 대신에 실시예 1 내지 12의 다른 유리산, 그의 염 또는 에스테르를 사용할 수 있다.

[실시예 15]

성 분 캡슐당 함량, mgs

5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 200

[1, 2-a] 피롤-1-카복실산

옥수수 전분 50

락 토 즈 145

마그네슘 스테아레이트 5

상기 성분들을 충분히 혼합하여 단일 홈정제로 압착시킨다.

[실시예 16]

성 분 캡슐당 함량, mgs

5-(4-클로로벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로 108

-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산

락 토 즈 15

옥수수 전분 25

마그네슘 스테아레이트 2

상기 성분들을 혼합하여 경질의 외피 젤라틴 캡슐에 충진시킨다.

[실시예 17]

성 분 캡슐당 함량, mgs

5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 115

-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산

락 토 즈 93

옥수수 전분 2

상기 성분을 혼합하여 경질 외피 젤라틴 캠슈ㅂ에 충진시킨다.

[실시예 18]

성 분 캡슐당 함량, mgs

5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 100

-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산

슈크로즈 100

상기 성분을 충분히 혼합하여 단일 홈정제로 압착시킨다.

[실시예 19]

성 분 캡슐당 함량, mgs

5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 254

-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산

옥수수 전분 50

락 토 즈 190

마그네슘 스테아레이트 6

상기 성분을 충분히 혼합하여 단일 홈정제로 압착시킨다.

[실시예 20]

성 분 캡슐당 함량, mgs

5-벤조일-6-메틸티오-1, 2디하이드르-3H-피롤로- 100

[1, 2-a] 피롤-1-카복실산

락 토 즈 148

덱스트르즈 2

상기 성분들을 혼합하여 경질의 외피 젤라틴 캡슐에 충진시킨다.

[실시예 21]

성 분 캡슐당 함량, mgs

5-(4-(클로로벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로 150

-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산

락 토 즈 92

상기 성분들을 혼합하여 경질의 외피 젤라틴 캡슐에 충진시킨다.

[실시예 22]

pH7로 완충시킨 주사용 제제는 다음의 조성물을 갖도록 제조한다 :

5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 0.2g

피롤-1-카복실산

K₂HPO₄완충액(0.4M 용액) 2ml

KOH(1N) 적당량을 가하여 pH7로 한다.

물(멸균 증류수) 적당량을 가하여 20ml로 한다.

본 발명의 다른 카복실산을 상기 조성물의 화합물대신 사용할 수 있다.

[실시예 23]

총 2.5그람의 좌제는 다음 조성물을 함유한다.

5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H- 25mg

피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산

위텝솔(Witepsol) H-15 정 량

(포화 식물성 지방산의 트리글리 세라이드 ; 뉴욕, 리체스-넬슨사 제품)

본 발명의 다른 카복실산을 상기 조성물의 화합물 대신 사용할 수 있다.

[실시예 24]

경구용 현탁제는 다음 조성물을 함유하도록 제조한다.

5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 0.1g

[1, 2-a] 피롤-1-카복실산

푸 마 트 산 0.5g

염 화 나 트 륨 2.0g

메 틸 파 라 벤 0.1g

과 립 화 된 당 25.5g

소르비톨(70% 용액) 12.85g

비검(Veegum) K(Vanderbilt Co.) 1.0g

향 료 0.035ml

색 소 0.5mg

증 류 수 적당량을 가하여 100ml로 만든다.

그밖의 본 발명의 카복실산을 상기 조성물을 화합물 대신 사용할 수 있다.

[실시예 25]

소염 활성에 대한 스크리닝(Screening) 테스트

경구의 소염활성은 윈터(Winter) 등의 방법 [Pro. Soc. Exp. Biol. Mes. 111 : 544-547, (1962)]에 따라 래트에서 발의 염증을 유발시키는 카라기닌을 측정한다.

물질 및 방법

중량 80 내지 90그람의 암컷 래트를 사용한다. 피검 화합물을 1ml 수성 부형제중의 영양식으로 경구 투여함을 시간 0으로 한다. 시간 1에서 카라기닌 1% 용액(0.9% NaCl중의) 0.05ml를 오른쪽 뒷발에 주사한다. 이 주사로 발의 염증을 일으킨다. 4시간째에 래트를 희생시키고 뒷발 둘다를 잘라 각각의 ㅣ무게를 단다.

발 크기의 증가 %가 작을수록 염증정도가 적고, 소염활성이 크다.

표준물질로서 페닐부타존=1을 사용하면 피검화합물의 소염 효능은 다음과 같다 :

[실시예 26]

진통활성에 대한 스크리닝 테스트

경구용 진통제의 효능은 헨더쇼트 및 포사이트(Hendershot and Forsaith)의 방법(J. Pharmacol. Exp. Ther., 125 : 237-240, 1959)에 따라 마우스의 진통작용 [뒤틀림억제(anti-writhing)] 검정을 이용하여 측정한다.

물질 및 방법

18 내지 20그람의 수컷 스위스 웹스터(Swiss-Webster) 마우스에게 피검 화합물을 수성 부형제중의 영양식으로 하여 투여시킴을 시간 0으로 한다. 20분 후에 0.02% 페닐퀴논 용액 0.25ml을 복강내로 주사한다. 이 용액은 뒤틀림을 유발한다.

뒤틀림은 마우스의 총 수 및 마우스당 평균 뒤틀림수는 피검화합물의 활성을 나타낸다 ; 마우스당 적게 뒤틀릴수록 활성은 크다.

표준 물질로서 아스피린=1을 사용하면 피검 화합물의 진통 활성효능은 다음과 같다 :

Claims (23)

1. 다음 일반식(1)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 알킬(C_1-4)에스테르 및 염.

   

   상기식에서 R₁은 C_1-5알킬티오, C_1-5알킬설피닐 또는 C_1-5알킬설포닐이고 : R₂는 수소, C_1-6알킬, 비닐, 사이클로헥실, 사이클로프로필, C_1-6알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 C_1-5알킬티오이다.
2. 제1항에 있어서, R₁이 메틸티오인 화합물.
3. 제2항에 있어서, R₂가 수소인 화합물, 즉 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산 및 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 에스테르 및 염 : R₂가 플루오로인 화합물, 즉 5-(4-플루오로벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산 및 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 에스테르 및 염 : R₂가 클로로인 화합물, 즉 5-(4-클로로벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산 및 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 에스테르 및 염 : R₂가 메톡시인 화합물, 즉 5-(4-메톡시벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a]-피롤-1-카복실산 및 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 에스테르 및 염 :

   R₂가 브로모인 화합물, 즉 5-(4-브로모벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a]-피롤-1-카복실산 및 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 에스테르 및 염 : R₂가 메틸인 화합물, 즉 5-(4-메틸벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a]-피롤-1-카복실산 및 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 에스테르 및 염 : R₂가 비닐인 화합물, 즉 5-(4-비닐벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a]-피롤-1-카복실산 및 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 에스테르 및 염 : R₂가 에틸인 화합물, 즉 5-(4-에틸벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a]-피롤-1-카복실산 및 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 에스테르 및 염 : R₂가 에톡시인 화합물, 즉 5-(4-에톡시벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a]-피롤-1-카복실산 및 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 에스테르 및 염 : R₂가 i-프로폭시인 화합물, 즉 5-(4-i-프로폭시벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산 및 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 에스테르 및 염 : R₂가 메틸티오인 화합물, 즉 5-(4-메틸티오벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a]-피롤-1-카복실산 및 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 에스테르 및 염 : R₂가 트리플루오로메틸인 화합물, 즉 5-(4-트리플루오로메틸벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산 및 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 에스테르 및 염 : R₂가 사이클로헥실인 화합물, 즉 5-(4-사이클로헥실벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산 및 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 에스테르 및 염 : R₂가 n-프로필인 화합물, 즉 5-(4-n-프로필벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산 및 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 에스테르 및 염 : R₂가 사이클로프로필인 화합물, 즉 5-(4-사이클로프로필벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로-[1, 2-a] 피롤-1-카복실산 및 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 에스테르 및 염.
4. 제3항에 있어서, 화합물의 메틸에스테르, 즉 메틸 5-(4-브로모벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트 : 메틸 5-(4-메틸벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복 실레이트 : 메틸 5-(4-에틸벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트 : 메틸 5-(4-에톡시벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트 : 메틸 5-(4-i-프로폭시벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a]-피롤-1-카복실레이트 : 메틸 5-(4-메틸티오벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트 : 메틸 5-(4-트리플루오로메틸벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트 : 메틸 5-(4-사이클로헥실벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트 : 메틸 5-(4-n-프로필벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트 : 및 메틸 5-(4-사이클로프로필벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a]-피롤-1-카복실레이트.
5. 제1항에 있어서, R₁이 메틸설피닐인 화합물.
6. 제5항에 있어서, R₂가 브로모인 화합물, 즉 5-(4-브로모벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산 및 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 에스테르 및 염.
7. 제6항에 있어서, 화합물의 메틸에스테르, 즉 메틸 5-(4-브로모벤조일)-6-메틸설피닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트.
8. 제1항에 있어서, R₁이 메틸설포닐인 화합물.
9. 제8항에 있어서, R₂가 브로모인 화합물, 즉 5-(4-브로모벤조일)-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실산 및 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 에스테르 및 염.
10. 제9항에 있어서, 화합물의 메틸 에스테르, 즉 메틸 5-(4-브로모벤조일)-6-메틸설포닐-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카복실레이트.
11. 다음 일반식(3)의 화합물을 가수분해하여 다음 일반식(1)의 상응하는 유리산을 제조하는 방법.

    

    상기식에서 R₁은 C_1-5알킬티오, C_1-5알킬설피닐 또는 C_1-5알킬설포닐이며 : R₂는 수소, C_1-6알킬, 비닐, 사이클로헥실, 사이클로 프로필, C_1-6알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 C_1-5알킬티오이다.
12. 제11항에서 정의한 일반식(1)의 산을 에스테르화하여 상응하는 일반식(1)의 알킬(C_1-4) 에스테르를 제조하는 방법.
13. 제11항에서 정의한 일반식(1)의 산을 상응하는 일반식(1)의 염으로 전환시키는 방법.
14. 제11항에서 정의한 일반식(1)의 알킬(C_1-4)에스테르 또는 염을 가수분해시켜 상응하는 일반식(1)의 유리산을 제조하는 방법.
15. 제11항에서 정의한 일반식(1)의 에스테르를 에스테르 교환반응시켜 다른 에스테르를 제조하는 방법.
16. 제11항에서 정의한 일반식(1)의 알킬(C_1-4)에스테르를 상응하는 일반식(1)의 염으로 전환시키는 방법.
17. 제11항에서 정의한 일반식(1)의 염을 상응하는 일반식(1)의 에스테르로 전환시키는 방법.
18. 제11항에서 정의한 일반식(1)의 염을 다른 염으로 전환시키는 방법.
19. R₁이 알킬티오인 제11항에서 정의한 일반식(1)의 화합물을 산화시켜 R₁이 알킬설피닐 또는 알킬설포닐인 일반식(1)의 화합물을 수득하고, 단 이 때 R₂가 C_1-5알킬티오 또는 C_1-5알킬설피닐인 경우, 이 그룹도 또한 산화시켜 R₂가 각각 C_1-5알킬설피닐 또는 C_1-5알킬설포닐인 상응하는 일반식(1)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여 상응하는 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
20. 약제학적으로 허용되는 무독성 부형제 및 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 함유하는 포유류의 염증 또는 통증 치료용 소염제 또는 진통제 조성물.
21. 다음 일반식(3)의 화합물.

    

    상기식에서 R₁은 C_1-5알킬티오, C_1-5알킬설피닐 또는 C_1-5알킬설포닐이고 : R₂는 수소, C_1-6알킬, 비닐, 사이클로헥실, 사이클로프로필, C_1-6알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 C_1-5알킬티오이다.
22. 제21항에 있어서, R₁이 메틸티오인 일반식(3)의 화합물.
23. 제22항에 있어서, R₂가 수소인 화합물, 즉 5-벤조일-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴 : R₂가 플루오로인 화합물, 즉 5-(4-플루오로벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴 : R₂가 클로로인 화합물, 즉 5-(4-클로로벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴 : 또는 R₂가 메톡시인 화합물, 즉 5-(4-메톡시벤조일)-6-메틸티오-1, 2-디하이드로-3H-피롤로 [1, 2-a] 피롤-1-카보니트릴.