JPS595190A - １，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロ−ル−１−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔発明の背景〕 （発明の分野） この発明は、新規な５−アロイル−６−アルキルチオ＋
６−アルキルスルフィニルおよび６−アルキルスルホニ
ル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ〕ピ
ロール−】−カルボン酸オよひその医薬上許容される非
毒性エステルもしくは塩に関するものである。この発明
はまた、上記化合物の製造に必要な中間体、および上記
この発明の化合物の製造法に関するものである。この発
明はさらに、上記化合物の抗炎症剤、鎮痛剤、解熱剤、
血小板凝集阻止剤、フィブリン溶解剤および平滑筋弛緩
剤としての用途に関するものである。上記化合物の用途
には、予防および治療が含まれる。 この発明は、さらに、この発明の化合物および少なくと
も１種の賦形剤からなる医薬組成物に関するものである
。 （関連先行技術） この発明の化合物に構造上関連する化合物としては、下
式で表わされるものがある。 す 〔式中−Ｐは下記の弐群から選はれ１こ部分。 に３ ＋ＩＡ）［ＩＢｌ［ＩＣ１−＋ＩＤ） Ｘは酸素または何ｒｌ＜　−Ｒは水素、メチル−クロロ
またはブロモでｋの置換は複素環の３．４もしくは５位
、ｋ　は水素、炭素原子数］ないし４の低級アルキル、
炭素原子数１ないし４の低級アルコキシ、クロロ、フル
オロまたはブロモでｋの置換はフェニル基のオルト、メ
タもしくはパラ位＝　Ｒ１およびｋ　はそれぞれ独立に
水素ま１こは炭素原子数１ないし４の低級アルキルを示
す〕 式（■Ａ）および（ＩＤ）で示される化合物は一ムコフ
スキー等に対して１９７８年５月２日に発行された米国
特許第４０８７５３９号に記載され、式（ＩＢ）および
（ＩＣ）で示される化合物はムコフスキー等に対して１
９７８年５月１６日に発行された米国特許第４０８９９
６９号、およびムコフスキー等に対して１９７８年６月
２７日に発行された米国特許第４０９７５７９号にそれ
ぞれＨ８載されている。 式（ＩＢ）においてｋ　がメチルチオの化合物は、１９
７９年８月３１日に出願され現在放棄されている米国特
許出願第７１４４４号に記載され、ｋ　がメチルスルフ
ィニルまたはメチルスルボニルの化合物は、１９８０年
１１月４日発行の米国特許第４２３２０３８号に記載さ
れている。これらの化合物はいずれも、抗炎症剤、鎮痛
剤、血小板凝集阻止剤、フィブリン溶解剤およ′び平滑
筋弛緩剤として有用とされる。またこれらは、予防にも
治療にも用いることができる。 「発明の要約〕 この発明の１つの目的は、式 （】） （２） １ 〔式中−Ｒ１は低級アルキルチオ、低級アルキルスルフ
ィニル、マ１こは低級アルキルスルホニル、Ｒ２は水素
、ヒドロキシ、低級アルキル、ヒニルーシクロヘキシル
、シクロプロピル、低級アルコキシ、フルオロ、クロロ
、プロモー　トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、ニトロ、アミノ、低級アルキルカルボニルアミノ−
低級アルキルチオ−低級アルキルスルホニル、または低
級アルキルスルフィニル、Ｘは酸素、硫黄、またはＮ−
Ｒａ（Ｒ８は水素、または低級アルキル）を示す〕で示
される化合物群から選ばれた化合物、およびその医薬上
許容される非毒性エステルもしくは塩を提供するにある
。 この発明のイ…の目的は、式 （４） 〔式中、Ｒ１−Ｒ２およびＸは前記の意味を示す〕で示
される化合物１群から選ばれた化合物を提供するにある
。 この発明の別の目的は、後述する合成経路による式（］
）または（２）の化合物ま１こはその医薬上許容される
非毒性エステルもしくは堪の製造法を提供するにある。 この発明のさらに他の目的は一上記化合物を抗炎症剤、
鎮痛剤、解熱剤、血管収縮阻止剤、血管収縮阻止剤、フ
ィブリン溶解削および平滑筋弛緩剤として使用する方法
を提供するにある。この使用には、予防および／または
治療が含まれる。 ま１ここの発明は、抗炎症または鎮痛用医薬組成物の製
造法にも関するものである。 （定義） この発明において一式（１）および

【２）て示される化
合物の医薬上許容される非毒性塩誘導体とは１式（］）
または（２）におけるｃ　ｏ　Ｏ０部分のＨが例えはナ
トリウムのような陽イオンで置換されるか、ま１こは適
当なアミンと結合しｆこものである。これらは、後記実
施例】】および］２にＮｊＦ載するように、式（］）ま
たは（２）で示される酸を適当な塩基と反応させること
により製造される。 式（］）または（２）で示される化合５１）ｉの医薬」
二許容される非毒性エステルとは、式（１）または（２
）におけるＣ０ＯＨ部分のＯＨか炭素原子数１ないし〕
２のアルコキシまたはエステル化されたグリセリンで置
換されたものである。これらは、後記実施例９および１
０に記載するように、適当なアルコールを式（１）また
は（２）で示される酸と反応させることにより製造され
る。 「アルキル」の語は、そこに示す数の炭素原子を含む分
枝および直鎖炭化水素を包含する。アルキルの代表例と
しては−メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、第３級ブチル、ネオペンチル、イソペンチル−ヘ
キシル、オクチル、ノニル、イソデシル、６−メチルデ
シルが含まれる。 「低級アルキル」の語は、例えばメチル、エチル、イソ
プロピル、ロープロピル、イソブチル、ブチル、ペンチ
ル、インペンチル、ヘキシル等のような炭素原子数１−
６の分枝または非分枝飽和炭化水素鎖を意味する。 しビニル」の語は、式−ＣＨ＝Ｃｌ−１２で示される炭
素原子数２のモノエチレン性不飽和炭化水素を意味する
。 「シクロヘキシル」の語は、側鎖のない炭素原子数６の
飽和単環性炭化水素を意味する。 「シクロプロピル」の語は、側鎖のない炭素原子数３の
飽和単環性炭化水素を意味する・「アルコキシ」の語は
、直鎖または分枝アルキルエーテル基を意味し、ここに
いう「アルキル」は前記の意味を有する。これには、メ
トキシ−エトキシ、２−プロポキシ、メトキシ−３−ペ
ントキシ等が含まれる。 「低級アルコキシ」の語は、基−ＯＲを意味し。 ｋは前記低級アルキルを示す。 ここで用いる「アロイル」の語は一基Ｒ−ＣＯ−を意味
し、ｋは炭素原子数５または６の芳香族基を示す。アロ
イルの例は、ベンゾイル、２−フロイル、２−テノイル
、３−フロイルまたは３−テノイル等である。 ここで用いる「アルキルチオ」の語は、直鎖または分校
アルキルチオエーテル基Ｚ−３−を意味し、Ｚは前記ア
ルキルを示す。その代表例は、メチルチオ、エチルチオ
、プロピルチオ、２−プロピルチオ−２−ブチルチオ、
ペンチルチオ等である。 ここで用いる低級アルキルチオの語は、メチルチオ、エ
チルチオ、２−プロピルチオ、２−ブチルチオまたはペ
ンチルチオのような、アルキルが炭素原子数１ないし５
の前記アルキルチオを意味する。 ここで用いる「アルキルスルフィニル」の語は、直鎖ま
たは分枝Ｚ−５（０）−アルキルスルフィニル基を意味
し、Ｚは前記アルキルを示す。 ここで用いる「低級アルキルスルフィニル」の語は、炭
素原子数〕ないし５の低級アルキルを有するアルキルス
ルフィニルを意味する。アルキルスルフィニルの代表例
は、特に、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル−
プロピルスルフィニル−およびブチルスルフィニルまた
はペンチルスルフィニルである。 ここで用いる「アルキルスルホニル」の語は、基Ｚ−３
（０）２−を意味し、Ｚは前記アルキルを示す・ ここで用いる「低級アルキルスルホニル」の語は、炭素
原子数１ないし５の低級アルキルを有する前記アルキル
スルホニルを意味する。その代表例は、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニル−プロピルスルホニル、プロルス
ルホニルオヨびヘンチルスルホニルである。 １−　）　Ｕフルオロメチル」の語は、弐ＦａＣ−の置
換基を示す。 「トリフルオロメトキシ」の語は、式ＦａＣＯ−の置換
基を示す。 「アルキルカルボニルアミ／」の語は、式Ｚ−Ｃｒ０１
’−ＮＨ−の置換基を示し、Ｚは炭素原子に結合する前
記アルキルを示す。 この発明の化合物の命名では−ＩＵＰＡＣ命名法を用い
る。芳香環に結合する置換基は、下記式にしたがって置
換基が結合する芳香環上の炭素原子の番号によって特定
する、 ２ Ａｒ＋　　　　　　　　　　　　Ａｒ１（式中、ｋ２お
よびＸは前記要約記載の意味）フェニル環上のＲ２ｆｔ
換基は、オルト、メタまたはパラ位に位置する。 Ａｒ２の複素環は、２位または３位炭素によりピロロピ
ロールの５位に結合する。 例えばＡｒがフェニルてに２がメチルチオの化合物は、
５−ベンゾイル−６−メチルチオ−１，２−ジヒドロ−
３Ｈ−ピロロＣ１，２−ａ〕ピロール−】−カルボン酸
と命名される。 Ａｒが２−テノイルてに２がメチルチオの化合物は、５
−（２−テノイル）−６−メチルチオー１．２−ジヒド
ロ−３■−ピロロＣ１，、２−ａ　’：］ピロール−】
−カルボン酸と命名される。 八ｒか３−フロイルてＲ２がメチルスルホニルの化合物
は、５−（３−フロイル）−６−メチルスルフィニル−
１，２−ジヒドロ−３１）−ピロロ〔］、２−ａ）ピロ
ール−１−カルホン酸と命名される。 ＡｒがＮ−メチル−２−ピロリルてに２がメチルスルホ
ニルのｆヒ金物は、５−　（Ｎ−メチル−２−ピロリル
ｌ−６−メチルスルホニル−１，２−シヒドｏ　−３１
−１−ピロロ〔１，２−ａ〕ピＯ−ルー１−カルボン酸
と命名される。 （好ましい実施態様） この発明の最も広範な目的は一発明の要約の項に記載し
た通りである。 この発明の化合物のうち好ましい従属集団は、式（３）
て示さＡするニトリルである。 （式中、Ｒ１およびに２は前記要約記載の意味）この従
属集団のうち好ましい従属群は一上記式（］１において
、Ｒ１がメチルチオで、Ｒ２が水素、フルオロ、クロロ
ま１こはメトキシのものを含む。この集団は下記化合物
を含むがこれに限定されるものではない。 ５−ベンゾイル−６−メチルチオ−１，２−ジヒドロ−
３１−１−ピロロ〔１，２−ａ’）ピロール−１−カル
ボニトリル− ５−（４−フルオロベンゾイル）−６−メチルチオ−１
，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
−１−カルボニトリル、 ５−　（４−クロロベンゾイル）−６−メチルチオ−１
，２−ジヒト０−３　Ｈ−ピＯ口〔１，２−ａ〕ピロー
ル−１−カルボニトリル、 ５−　（４−メトキシベンゾイル〕　−６−メチルチオ
−１，２−ジヒｔ’ｏ−３Ｈ−ピロｏ〔１，２−ａ〕ピ
ロール−１−カルポニ）　ＩＪ　Ｊｌ／。 この発明の化合物のうち他の好ましい従属集団は一式（
１）で示される化合物のアルキルエステルである。 （式中、Ｒ＋およびＲ２はｉＴ　記！約記載の意味、Ｒ
８は低級アルキルを示す） この従属集団のうち好ましい従属群は一式（１〕の化合
物のメチルエステルにおいて、ｋｌがメチルスルフィニ
ルで、Ｒ３がメチルのものを含む。 この従属群は、５−（４−ブロモベンゾイル）−６−メ
チルスルフィニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロＣ
Ｉ、２−ａ〕ピロール−Ｊ−カルボン酸メチルの名称で
示される化合物を包含する。 この従属集団のうち他の従属群は、式（］）の化合物の
メチルエステルにおいて＋　Ｒ＋がメチルスルホニルで
、Ｒ８がメチルのものを含む。この従Ｐｉ　群ハ、５−
（４−ブロモベンゾイル）−６−メチルスルフィニル−
１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ’：］］
ピロールー１−カルボン酸メチの名称で示される化合物
を包含する。 この従属集団のうち最も好ましい従属群は、式（］）の
化合物のメチルエステルにオイテ、Ｒ１がメチルチオ、
Ｒ２がメチル、ブロモ、ビニル、エチル−エトキシ、イ
ンプロポキシ、メチルチオ−トリフルオロメチル、シク
ロへキシル−ｎ−プロピノと、またはシクロプロピルで
、Ｒ３がメチルのものを含む。この集団は下記化合物を
含むがこれに限定されるものではない。 ５−（４−メチルチオベンゾイル）−６−メチルチオ−
１，２−ジヒドロ−３１１−ピロロＣ１，２−ａ）ピロ
ール−１−カルボン酸メチル、５−　（４−トリフルオ
ロメチルベンゾイル）−６−メチルチオ−１，２−ジヒ
ドロ−３Ｈ−ピロロＣＩ、２−ａ〕ピロール−】−カル
ボン酸メチル−５−ｒ４−シクロへキシルベンゾイル）
−６−メチルチオ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔
１゜２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸メチル、Ｆｌ−
［４−プロピルベンゾイル）−６−メチルチオ−１，２
−ジヒドｏ−３Ｈ−ピロｏ〔１，２−ａ〕〕ピロールー
１−カルボン酸メチル ５−（４−シクロプロピルベンゾイル）−６−メチルチ
オ−１，２−ジヒドロ−３■−１−ピロロ〔１゜２−ａ
〕ピロール−】−カルボン酸メチル。 ５−（４−ブロモベンゾイル）−６−メチルチオ−］、
２−シ）：　）’ｃ＋−３１１−ピｏ口〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸メチル− ５−（４−メチルベンゾイル］　−６−メチルチオ−１
，２−ジヒドロ−３８−ピロロ１ｌ−１，２−ａＪピロ
ール−１−カルホン１竣メチル２ ５−［４−ビニルベンゾイル）−６−メチルチオ−１，
２−シヒドｏ　−３ｔｌ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロー
ル−１−カルボン酸メチル、 ５−　（４−エチルベンゾイル１−６−メチルチオ−１
，２−ジヒドｏ　−３ｔｌ−ピｃ＋ｏｒｌ、２−ａ）ピ
ロール−１−カルボン酸メチル、 ５−（４−エトキシベンゾイル）−６−メチルチオ−１
，２−ジヒドロ−３８−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸メチル、 ５−（４−イソプロポキシベンゾイル）−６−メチルチ
オ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔１゜２−ａ）ピ
ロール−】−カルボン酸メチル。 この発明の化合物のうち最も好ましい従属集団は、式（
１）で示される化合物のカルボン酸である。 （Ｊ）Ｒ＋ ｒ式中、Ｒ１およびＲ２は前記要約記載の意味）この従
属集団のうち好ましい従属群は、式（１］のカルホン酸
において、ｋｌがメチルスルフィニルで、Ｒ２がプロそ
のものを含む。この従属群は、５−（４−ブロモベンゾ
イル）−６−メチルスルフィニル−６−メチルチオ−１
，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−、ａ）ピロー
ル−１−カルボン酸の名称で示される化合物を包含する
。 この従属集団のうち他の好ましい従属群は、式（１）の
カルボン酸において、Ｒ１がメチルスルホニルで、艮２
がブロモのものを含む。この従属群は、５−　（４−ブ
ロモベンゾイル）−６−メチルスルホニル−６−メチル
チオ−１，２−ジヒドロ−３ｌ−１−ピＯＯＣ１，２−
ａ　）ヒｏ−ルー　１−カルボン酸の名称で示される化
合物を包含する。 この発明において最も好ましい化合物は、ｌ（１がメチ
ルチオで−Ｒ２がヒドロキシ、フルオロ。 クロロ、メトキン、ブロモ、メチル、ピニルーエチルー
エトキシーイソブロポキシーメチルチオ。 トリフルオロメチル−シクロへキシル−ｎ−プロピル−
またはシクロプロピルのものである。この従属集団は下
記の化合物を含むかこれに限定されるものではない。 ５−ペンソイル−６−メチルチオ−１，２−ジヒドｏ　
−３ｌ−１−ピロＤ〔１，２−ａ＋　ピＤ−／１ｚ−１
−カルボン酸、 ５−（４−フルオロベンゾイル）−６−メチルチオ−１
，２−ジヒドｏ−３Ｈ−ピｏｏ［１Ｊ−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、 ５−（４−クロロベンゾイル）−６−メチルチオ−１，
２−ジヒド０−３Ｈ−ピロロｌｌ、２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸− ５−（４−メトキシベンゾイル）−６−メチルチオ−１
，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロｏ［］、２−ａ〕ピロール
−】−カルボン酸、 ５−１４−ブロモベンゾイル）−６−メチルチオ−１，
２−ジヒドｏ−３Ｈ−ピｃｌＤ〔１，２−ａ〕ピロール
−Ｊ−カルボン酸、 ５−　（４−メチルベンゾイル）−６−メチルチオ−１
，２−ジヒドｏ−３Ｈ−ピロＯｃ１，２−ａ〕ピロール
−Ｊ−カルボン酸− ５−（４−ビニルベンゾイル）−６−メチルチオ−１，
２−ジヒドａ　−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ）ピロール
−１−カルボン酸。 ５−１４−エチルベンゾイル）−６−メチルチオ−１，
２−ジヒドｏ−３Ｈ−ピロＯ［１，２−ａ〕ピロール−
】−カルボン酸、 ５−（４−エトキシベンソイル）　−６−メチルチオ−
１，２−ジヒドＤ−３Ｈ−ピｏｏ〔１，２−ａ〕ピロー
ル−］−カルボン酸、 ５−　（４−インプロポキシベンゾイル）　−１−メチ
ルチオ−１，２−ジヒドロ−３１−１−ピロロ〔１゜２
−ａ〕ピロール−１−カルボン酸、 ５−（４−メチルチオベンゾイル）−６−メチルチオ−
１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［−１，２−３〕ピロ
ール−１−カルボン酸、 ５−（４−１−リフルオロメチルベンゾイル）−６−メ
チルチオ−１，２−ジヒドロ−３■−１−ピロロ［１，
，２−ａ’）ピロール−１−カルボン酸、５−（４−シ
クロへキシルベンソイル）−６−メチルチオ−１，２−
ジヒドロ−３ｌ−１−ピロロ〔１゜２−ａ〕ピロール−
１−カルホン酸、 ５−＋４−ｎ−プロピルベンゾイル）−６−メチルチオ
−１，２−ジヒドロ−３ＩＩ−ピロロ〔１，２−３〕ピ
ロール−〕−カルボン酸、 ５−　（４−シクロプロピルベンゾイル）−６−メチル
チオ−１，２−ジヒドロ−３ト１−ピロロ〔１゜２−ａ
〕ピロール−１−カルボン酸。 〔製造方法〕 （アルキルチオ化合物の製造） 式（］）および

【２】の化合物において＋　Ｒｔがアル
キルチオ、Ｒ２が前記要約記載の意味、Ｒ８が低級アル
キルで−Ａｒがベンゾイル、テノイル、フロイル、ピロ
リルまたはＮ−アルキルピロリルのものは一下記反応式
■、経路】および２に示ず方法によって製造される。 反応式■ 巾　＼　　　　（Ｊ） ［ＩＶ）　　　　　　　ＯＩ■、 り 式［１１（２１ 式Ｉ］１）の化合物を得る最初の工程は、２つの経路に
対して共通している。 式（■１）の化合物は、式＋Ｉｌの化合物をジアルキル
スルファイドと縮合させて式（ｎ）の化合物とし、これ
を式１■）の化合物に熱変換することにより製造される
。 式（１）の化合物を、Ｎ−クロロサクシンイミド・ジメ
チルスルファイド付加物と反応させる。 これは、（９素雰囲気中で約−５℃ないし約−１５℃、
好ましくは約−１０℃に）予じめ予冷したＮ−り％サク
シンイミドのジクロロメタン溶液をジアルキルスルファ
イドの無水ジクロロメタン溶液と約５ないし約３０分間
、好ましくは約１０分間混合することにより行なわれる
。この温度でさらに約５ないし約３０分間、好ましくは
約ＪＯ分１間攪拌した後、温度を約−３５℃ないし約−
６５℃、好ましくは約−５５℃に下げ、１，２−ジヒド
ロ−３Ｈ−ピロロｒｌ、２−ａ）ピロール−】−カルボ
ニトリル＋１１の乾燥ジクロロメタン溶液を。 定常攪拌下約５ないし約２０分間、好ましくは約１０分
間を要して加える。冷却を中止し、混合物が室温に達す
ると溶媒を減圧留去する。式＋Ｉ）の化合物の製造法は
米国特許第４１４０６９８号に記載されているので、こ
こに引用する。 書られる固体残留物１のスルホニウム塩［［１を有機溶
媒、好ましくはトルエンにけんだくし、窒素雰囲気中還
流温度に約２ないし約１０分間、好ましくは約５分間加
熱する。溶媒を傾斜ｌ−で除き、トルエンをカロえ、混
合物を還１７１Ｕ１品度に約１０ないし３０分ｍ１、好
ましくは約５分間加熱する。１−ルエン溶液を合わせて
濃縮す２１．、残留物をエーテル、好ましくはエチルエ
ーテルで抽出し、エーテル溶液ｆ？水洗、乾燥、＃縮す
る。この操作により油状物を伽、これをシリカケルの短
かいカラムにジクロロメタンと共に通す。蒸発して得ら
れる油状物は一次の工程に使用するに充分な純度をもつ
が−さらに必要に応して、好ましくはヘキサン／酢酸エ
チルを溶媒とする高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）により精製することができる。 ＨＰＬＣおよび溶媒留去後、化合物（川）をエーテルお
よび有機溶媒、好ましくはエーテル・ヘキ経路１ 経路１によると、式（］）または（２）の化合物は、式
（Ｉｆｌ’ｌの化合物の加水分解、式（ＩＶ　１の化合
物のエステル化、式（Ｖ）の化合物の酸促進転位、およ
び式（■）の化合物とアリールカルボン酸クロライドと
の反応により製造される。 式（］ｎ）の化合物の溶液を、８５係水酸化カリウム水
溶液のような強塩基水溶液と反応させる。 得られる溶液を還流温度に約６ないし約１０時間。 好ましくは約８時間加熱する。アルコールを除き、水性
残留物をエーテルで抽出する。水層を１０％塩酸のよう
な強酸で約ｐＨ３の酸性にし一生酸物を酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗−乾燥。 減圧濃縮する。残留する式（■１のカルボン酸をエーテ
ルに溶解し、１モル過剰のジアゾメタンエーテル溶液を
加える。反応完結後、溶媒を除去すると、式Ｉ　Ｖ　１
０．１化合物を油状エステルとして得る。 ６−アルキルチオ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロＣ
１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸メチル＋　Ｖ、
Ｉ　＋は、アルキルエステル（■〕のジクロロメタン溶
液を酸、好ましくはトリフルオロ酢酸と反応させること
により製造される。混合物を室温で０．２５−２時間、
好ましくは０５時間撹拌する。 飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液を加え、有機層を分
離、乾燥、濃縮する。残留物をジクロロメタンに溶解し
、中性アルミナの短かいカラムに通すと、式（Ｖｌｌの
化合物を油状物として得る。 ５−アロイル−６−メチルチオ−１，２−ジヒドロ−３
８−ピロロ〔１，２−ａ）ピロール−１−カルボン酸メ
チル（■）は化合ｅ＋（Ｖ、１１のアシル化により製造
される。 適当なアリールカルボン酸の反応性誘導体１例えは製造
例中に示すアリールカルボン酸クロライドを、メチルエ
ステル（Ｖｌ）のトルエンのような無水有機炭化水素溶
液に加える。溶液を不活性雰囲気〔例えは窒素またはア
ルゴン）中反応完結に必要な温度および時間加熱する。 化合物により異なるが、通常これはほぼ還流温度で約３
ないし約８時間である。溶媒を除去し、残留物を公知の
方法−例えば中性アルミナ・カラムクロマトグラフィー
により精製する。エステルは一存機溶媒、好ましくはヘ
キサン・酢酸エチルで溶離する。 得られるエステル（■（）を加水分解すると式（１）ま
たはＣ２〕のカルボン酸化合物を生成する。 メチルエステル（■）のメタノールのようなアルコール
溶液に、悲酸化ナトリウムθノような環基の水溶液を加
え、生成する溶液を約】Ｏないし約３０℃の温度、好ま
しくは室温で、約】／２ないし約１８時ｍ１攪拌する。 アルコールを除去し一水性残留物をエーテルのような有
機溶媒で抽出する。 アルカリ性水層を、例えば１０係塩酸で酸性にし、生成
物を酢酸エチルのような有機溶媒で抽出する。 式（１）ま１こは（２）の最終目的物質は、当業者に周
知の方法により結晶化させる。この方法の例は実施例１
−８中に示す。 ５−置伸−１．２−ジヒドロー３Ｈ−ピロロ〔１゜２−
ａ〕ピロール−ｊ−カルボン酸の製造法は。 ムコフスキー等に対して１９８２年８月３１日に発行さ
れ１こ米Ｆ１特許第４３４７］８６号に記載されている
ので、ここに引用する。 経路２ 経路２は、カルボニ）　ＩＪルを経て式（１）および（
２）のアルキルチオカルボン酸化合物を合成するための
別途合成経路である。 経路２によるど、式（］〕または（２）の化合物は、式
（］））の化合物の酸化による式（■）の化合物の生成
、式（■ｌ）の化合物の酸促進転位、式（■Ｘ）の化合
物の還元、および式［Ｘ）の化合物とアリールカルボン
酸クロライドの反応−並びにその後の式（ＸＩ）の化合
物の加水分解により製造される。 式（Ｉｌｌ　＋の化合物のメタノールのようなアルコー
ル溶液を約０℃に冷却し一過よう素酸す）　１１ウムの
ような酸化剤を水に俗かして、定常攪拌下約１０ないし
約４０分子１ｆｉ−好ましくは約２０分間を要して加え
る。冷却剤を除き、混合物を室温で約２ないし約：５時
間、好ましくは約３時ＩｌＪ′Ｉ攪拌し、式（■）の化
合物を当業者に公知の方法で回収する６ 式［Ｍｌｌ　１の５−アルキルスルフィニル−１，２−
ジヒドロ−３Ｈ−ピロロＣＩ、２−ａｌピロール−１−
カルボニトリルから対応する６−アルキルスルフィニル
化合物＋ＩＸ＋への変換は、式［■ｔ　］（ｈ化全化合
ジクロロメタンのような適当なハロケン化炭化水素溶媒
中で、トリフルオロ酢酸のような酸と、約］Ｏないし約
５０℃で約０５ないし３時間、好ましくは室温で約２時
ｍ１反応させることにより行なわれる。溶液を有機溶媒
２００ないし３００ｍ１、好ましくはベンゼン２５０　
ｍｌで希釈し。 濃縮する。得られる生成物をシリカゲルの短かいカラム
に通し、式（■Ｘ）の化合物を酢酸エチル−トリエチル
アミンで溶離する。 ６−アルキルチオカルボニトリル化合物［Ｘｌの製造は
一オラー等のシンセシス第１３７頁（１９７８年）記載
の還元方法を用いて行なう。 トリフェニルホスフィン（０，５−３当量、好マしくは
１１５当量）の乾燥アセトニトリル溶液に、攪拌下−不
活性雰囲気、すなわち窒素中、粉末よう素（０，５−３
当量、好ましくは、１当量を加える。 スルホキサイド（ＩＸｌ（１当作）の乾燥アセトニトリ
ル溶液ｚ−５ミリモル／スルホキサイドミリモル、好ま
しくは２．５　＋＋＋／　／　ミリモル）およびよう化
ナトリウム

【］ないし３当律、好ましくは２当量）を加
える。反応は、約０５ないし約５分間、通常約】分間で
完結する。約３ないし約８分間以下、好ましくは約５分
間以下纜、拌後、溶液をエーテルと２係ないし１０％、
好ましくは５係チオ硫酸ナトリウムの溶液の混合物中に
注入する。エーテル層を分離し、５％炭酸水素す）　Ｉ
Ｊウム溶液で洗浄し、乾燥、濃縮する。粗製物質をシリ
カゲルの短かいカラムに通し一生成￥１）Ｉ（Ｘ）をジ
クロロメタンで溶離する。 ５−アロイル−６−アルキルチオヒロールー］−カルボ
ニトリル（ＸＩＩは、化合物（Ｘ）から次のようにして
製造される。適当な酸クロライドを含む和製スルファイ
ド（Ｘ）のキシレン溶液を、還流温度に、化合物に応じ
て約５ないし約３５時間加熱する。反応完結後−メタノ
ールのようなアルコールを加えて過剰の酸クロライドを
エステル化し一混合物を濃縮する。残留物をアルミナと
共にスラリーにし、アルミナの短かいカラム上に置き、
生成物を適当な有機溶媒系で溶離する。 式（］）ま１こは（２）の５−アロイル−６−アルキル
チオカルボン酸は−カルボニトリル化合’ｌｔｔ＋＋Ｘ
ＩＩの加水分解により製造される。 水酸化ナトリウムのような塩基と水を含む、ニトリル＋
ＸＩｌのＩ　Ｏ，５ないし２当量、好ましくは１当量）
のエタノールのようなアルコール溶液を、還流、温度に
、化合物に応して約３ないし約１５時間加熱する。アル
コールを除去し、残留する水層を水で希釈しエーテルで
抽出する。アルカリ性水層を好ましくは１Ｎ−塩酸で酸
性にし、生成物を有機溶媒、好ましくは酢酸エチルで抽
出し、乾燥、濃縮する。残留する固体化合物を有機溶媒
、好ましくは酢酸エチルから結晶化する。 （アルキルスルフィニル化合物の製造）５−アロイル−
６−アルキルスルフィニル−］。 ］２−ジヒドロー３８−ピロｏｒ１２−ａ〕ピロールー
１−カルボン酸は、反応式■の経路１にし１こがって式
（■１の化合物を得ることにより製造される。次いで、
化合ＩＪ％＋ＣＶｌいは子音１反応式にし１こかってス
ルフィニル化合物に変換される。 反応式■１ ｓＳ 式１１）ま１こは（２） ５−アロイル−６−アルキルチオ−１，２−ジヒドロ−
３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ）ピロール−１＝カルボン酸
メチル＋ＶＩ１１のアルコール、好マシくはメタノール
けんたく液を攪拌し、適当な酸化剤−好ましくは過よう
素酸ナトリウムの水溶液を約−５℃ないし約５℃、好ま
しくは約Ｏ℃で加える。 混合物を室温にもどし、反応の進行を薄層クロマトグラ
フィー（−１−Ｉ−Ｃ）で追跡する。一般に１反応は約
１ないし約２時間で完結する。次いで−アルコールを減
圧留去し、水性残留物に塩化す）　ＩＪウムを飽和し、
生成物を有機溶媒、好ましくは酢酸エチルで抽出する。 抽Ｗ１液を着炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、水洗、
乾燥する。 ５−アロイル−６−アルキルスルフィニル−１゜２−ジ
ヒドロ−３Ｈ−ピロロＣＩ、２−ａ’）ピロール−】−
カルボン酸メチル（Ｘｌｌｌｌは定量的に得うれる。化
合物は、メタノールのようなアルコールから結晶化させ
る。エステルを反応式■の化合物（■）から式（１）の
化合物への変換と同様の方法により５−アロイル−６−
アルキルスルフィニル−１，２−ジヒＦＯ−３Ｈ−ピｏ
ｏ［ｌ、２−ａ〕ピロール−ｊ−カルボン酸に変換する
。 Ｃアルキルスルホニル化合物の製造） ５−アロイル−６−アルキルスルボニル−１，２−ジヒ
ドロ−３１−１−ピｏｏ　〔１２−ａ　’）ヒｏ−ルー
１−カルボン酸は一反応式■の経路Ｊ、工程（１）ない
しく■）にしたがって製造される。次いで、下記反応式
にしたがって化合物〔■１）をスルボニル化合＃ｚＷｌ
ｎに酸化し、これを式（１）ま１こは（２）の化合物に
乃」水分解する・反応式Ｔｌ１ （Ｘｌｎｌ υ 式０）または（２） ５−アロイル−６−アルキルチオ−１２−ジヒドロ−３
Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−】−カルボン酸メ
チル（Ｖｌｌ）の無水ジクロロメタンけんたく液を渭・
拌し、固体酸化剤、好ましくはｍ−クロロ過安息香酸を
約−５℃ないし約」−５℃、好ましくは約Ｏ℃で加える
。約Ｏ℃で約０５ないし約２時間、好ましくは約１時間
反応後、溶液を着炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、濃
縮する。生成スる５−アロイル−６−アルキルスルボニ
ル−１，２−ジヒドｏ　−３Ｈ−ピ［’Ｏ〔１，２−ａ
〕ピロール−１−カルボン酸をジクロロメタン−メタノ
ールから抽出し、エステルを反応式■の化合物（■）か
ら式（１＋または（２）の化合物への変換に記載した方
法にしたがって式（１）または（２）の化合物へ変換す
る。こうして、５−アロイル−６−アルキルスルホニル
−１，２−ジヒドロ−３Ｉ（−ピロロ（１，２−λ〕ピ
ロールー１−カルボン酸が得られる。 明細書本文ま１こは実施例に記載した化合物の単離は５
所望に応じて、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロ
マトグラフィー−薄層クロマトグラフィーまたは厚層ク
ロマトグラフィー、またはこれらの結合のような適当な
精製方法により行なうことができる。適当な分離および
単離法の詳細な説明は、後記製造例および実施例中に示
す通りである。しかし、勿論（１ｉＪの均等な分前およ
び汗離法も用いることができる。 上記化合物の地もまた、慣用方法により単離される。例
えば、反応混合物を濃縮乾固し、塩をさらに慣用方法に
より精製する。 式（］）ま１こは電２）の化合物の医薬上許容される非
毒性塩誘導体は、遊離酸を適当量の医薬上許容される塩
基で処理すること

【こより製造される。 医薬上許容される塩基の代表例は、水酸化す）　ＩＪ１
クム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化アンモ
ニウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸
化第１鉄、水酸化亜鉛、水酸化銅、水酸化第１マンガン
、水酸化アルミニウム、水酸化第２鉄、水酸化第２マン
ガン、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エ
タノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−
ジエチルアミノエタノール−リジン、アルギニン、ヒス
チジン、カフェインープロカイン、ヒドラバミンーコリ
ン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチ
ルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピ
ペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等で
ある。反応は、水単独または水溶性不活性有機溶媒との
混合物１中−約Ｏ℃ないし約１００℃、好ましくは室温
で行なわれる。代表的な水溶性有機溶媒としては、メタ
ノール−エタノール、イソプロパツール、ブタノール、
アセトン−ジオキサンまたはテトラヒドロフランが含ま
れる。式（１）または（２）の化合物と使用堪是とのモ
ル比は一目的とする個々の塩が得られる比率とする。例
えは、カルシウム塩またはマグネシウム塩を製造する場
合、式＋］１まｆこは【２】の遊離酸としての出発原料
を、少なくとも２分の１モル光重の医薬上許容される塩
基と処理すると中性塩か得られる。式（１）または（２
）の化合物のアルミニウム塩を製造する場合、中性塩を
律るには少なくとも３分の１モル当量の医薬上許容され
る塩基を用いる。 式（１）または（２）の化合物の塩誘導体は、その塩の
溶液を酸、好ましくは無機酸、例えば塩酸、硫酸等によ
り、約０℃ないし約５０℃の温度、好ましくは室温で酸
性にすることによって、対応する遊離酸に再変換するこ
とができる。 式（］】および（２）の医薬上許容される非毒性エステ
ルは、対応する遊離酸を、目的とするエステルに対応す
るアルコール試薬、例えば炭素原子数ｊ２以下のアルカ
ノール、または２個のヒドロキシが他の適当な酸でエス
テル化され１こグリセリンでエステル化することによっ
て製造される。 この反応は、３ふつ化はう素、塩化水素、硫酸、ｐ−）
ルエンスルホン酸等の強酸の存在下に行なわれる。エス
テル化に片いるアルコール試薬が反応温度において液体
の場合、アルコール試薬は溶媒を兼ねることができる。 所望により、反応を炭化水素溶媒、例えはヘキサン、イ
ソオクタン−デカン、シクロヘキサン、ベンゼン、トル
エン−キシレン、またはハロゲン化炭化水素溶媒、例え
はメチレンクロライド−クロロホルム、ジクロロエタン
、またはエーテル溶媒１例えはジエチルエーテル、ジブ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の遊
離酸およびアルコール試薬を溶かす不活性有機溶媒中で
行なうことができる。アルコール試薬が固体の場合には
、反応を非水液体不活性有機溶媒中で行なうのが好まし
い。反応は、約Ｏ℃ないし反応混合物の沸点−好ましく
は塩化水素を用い約１５℃ないし約３５℃で行なわ１１
る。 生成物は、反応混合物を水で希釈し、生成する水性混合
物を水と非混和性の不活性有機溶媒１例えばジエチルエ
ーテル、ベンゼン、メチレンクロライド等で抽出し、抽
出物を合わせ、抽出物を中性になるまで水洗し、減圧濃
縮する等の慣用方法により単離される。好ましいエステ
ルは、メチルアルコール−エチルアルコール、プロピル
アルコール、イソプロピルアルコ−ルーフチルアルコー
ル＝２−ブチルアルコール、イソアミルアルコール、ペ
ンチルアルコール、２−ペンチルアルコール、イソペン
チルアルコール、ヘキシルアルコール、２−へキシルア
ルコール−イソヘキシルアルコール、ヘプチルアルコー
ル、２−ヘプチルアルコール、イソヘプチルアルコール
、オクチルアルコール−２−オクチルアルコール、イン
オクチルアルコール、ノニルアルコール−２−ノニルア
ルコール、イソノニルアルコール、デシルアルコール、
２−デシルアルコール−イソデシルアルコール−ウンデ
シルアルコール、ドデシルアルコール等から製造される
エステル誘導体である。 別の方法として、アルキルエステルは当業者に公知のエ
ステル交換法により製造することができる。低級エステ
ルから出発して高級エステルを、例えはメチルエステル
から例えばイソアミルエステルを一エステル交換法によ
り製造するのが好ましい。しかし、低級アルコールの実
質的過剰量を用いて、重縁エステルを低級エステルへエ
ステル交換することができる。すなわち、例えばエタノ
ールの実質的過剰量を用いて、ヘキシルエステルをエチ
ルエステルにエステル交換により交換することができる
。 ９約すると、式（１）まｆこは（２）の化合物またはそ
の医薬上許容される非毒性エステルおよび塩は、式（１
］または（２）の化合物を加水分解し、それにより式［
）または（２１の遊離酸を得、式（１）または（２）の
酸をエステル化して式（１１ま７．：は（２）の対応エ
ステルを得１式（１）または（２）の酸を式（１）また
は（２）の対応塩に変換し１式（１）または（２］のエ
ステルまたは塩を加水分解して式１）または（２）の対
応遊離酸を得５式（１）または（２）のエステルをエス
テル交換して異なるエステルを得、式（１）または［２
＋のエステルを式（１）または（２）の対応塩に変換し
一式（１）まＴこは

【２）の塩を式（１）または（２）
の対応エステルに変換し１式（１）または（２）の塩を
異なる塩に変換し、または式（］）または【２】、にお
いてＲ＋がアルキルチオの化合物を酸化して式（１）ま
たは（２）においてＲ１がアルキルスルフィニルまたは
アルキルスルホニルの化合物を得ることにより、製造さ
れる。 〔有用性および投与〕 上記この発明の新規化合物およびその医薬上許容される
非毒性エステルおよび塩は、前述したように、鎮痛剤、
抗炎症剤、解熱剤、血管収縮阻止剤−血小板凝集阻止剤
、フィブリン溶解剤および平滑筋弛緩剤として有用であ
る。抗炎症および鎮痛作用を有することから−これらは
鎮痛剤および／または抗炎症剤として用いるのが好まし
い。これらの化合￥Ｐは予防にも治療にも用いることが
できる。 これらの化合物を含む組成物は、炎症および疼痛の治療
および除去に有用である。したがって、筋−骨格系、骨
格関節および他の組織の炎症状態、例えばリウマチ、挫
傷、裂傷、関節炎、骨折、外傷後の状態等υノ炎症状態
、細菌感染に伴なう炎症、および痛風

【これらに限定さ
れるものではない】が治療される。ある種の好ましい化
合物は、当業者に公知の関連化合物よりすぐれた鎮痛お
よび抗炎症作用を示す。さらに、特に好ましい化合物は
アスピリンのような当業者に公知の関連化合物よりすぐ
れた鎮痛および抗炎症作用を示す。炎症状態が炎症に伴
なう疼痛および発熱を含む場合、この発明の化合物は炎
症と同時にこれらの症状の治療にも有用である。ま１こ
これらの化合物は、炎症に伴なわない疼痛、例えば偏頭
痛、手術後疼痛等の治療に有用である。 抗炎症活性を測定するための小動物によるスクリーニン
グ試験には、ウィンター等〔Ｐｒｏｃ、５ｏｃ−Ｅｘｐ
、　Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄｌ〕］　：５４４　（１９６２１
〕の方法によるラットのカラゲニン誘発足踵炎症。 マイヤー等（Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ　６　：　４６９
　（１９５０）〕の方法によるラットの綿球肉芽腫試験
およびその変法、ピアソン等〔Ｐｒｏｃ　Ｓｏｃ、　Ｅ
ｘｐ、　Ｂｉｏｌ。 Ｍｅｄ、９］　：９５　（１９５６１’）の方法による
アジュバント関節炎および試験管内試験、例えばテイヤ
ー等〔Ｊ、　Ｅｘｐ、　Ｍ、ｅｄ、１４５　：　１３９
９１１９７７１　）によるリューマチ性関節炎患者の屑
液体外移植糾織による試験が含まれる。 鎮痛活性を測定するための小動物にょるスクリーニング
試験には、ペンタ−ショットおよびホルセイ７．　（Ｊ
、　Ｉ’ｈａｒｍａｃｏ１．　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、１
２５　：　２３７　＋］９５９１　１の方法によるマウ
スの鎮痛（抗苦痛）試験が含まれる。 一般に、解熱活性は前述した方法による抗炎症活性によ
り示される。 血小板凝集阻止活性は、ホーン〔Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ
・＋Ｌｏｎｄｏｎ）１６２：６７ｐ　（１９６２１〕の
混濁度測定法により測定される。 平滑筋弛緩活性ハ、ヒラカリ−［’ＰｒｏｓＴａｇｌａ
ｎｄｉｎｓＭｅｄ、２：　２９９　＋１９７９１　１ま
ｆ−Ａｉピッカリ−ＣＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　
Ｍｅｄ、　２　：　２２５　（］　９７９）　〕の方法
による試験管内試験により測定される。 適当な医薬組成物としての式（１）まｆこは（２）の活
性化合物まｆこはその医薬上許容される非毒性エステル
もしくは地の検力は一炎症、疼痛ま１こは発熱の治療ま
たは予防のｆこめの薬剤投与法として確立されに任意の
方法により行なうことができる。 例えば、組成物は、錠剤、坐剤、丸部、カプセル、粉剤
、液剤、けんたく剤、乳剤、クリーム、ローション、エ
アロゾル−軟膏等の固体、半固体、ま１こは液体投方形
態として、好ましくは各用量の単純投写に適し１こ単位
投奪形態として、経口−非経口または局所投与される。 組成物は、慣用される医薬用担体または賦形剤および式
（１）ま１こは（２）の活性化合物およびその医薬上許
容される非毒性エステルま１こは塩を含み、さらに仙の
医薬。 薬剤、担体−補佐薬等を含むことができる。 固体組成物において一慣用される非毒性固体担体として
は−例えば医薬用のマンニトール、乳糖、でんぷん、ス
テアリン酸マグネシウム−サッカリンナトリウム−タル
カム、セルロース、グルコース−しよ糖、炭酸マグネシ
ウム等が含まれる。 液体の医薬投与用組成物は、例えば手記活性化合物と所
望により医薬用補佐薬を、例えば水−塩水、右旋糖水溶
液、クリセリン、エタノール等の担体に溶解、けんたく
等をして溶液ま１こはけんたく液とすることにより製造
される。所望により。 検力用医薬組成物は、少量の非毒性補助剤、例えば湿潤
もしくは乳化剤、ｐＨ調整剤等、倒えは酢酸す１−リウ
ム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン
西ト酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレアート等
を含むことができる。このような投刀形態の実際の製造
法は当業者に周知であり、例えはレミントンス・ファー
マシューテイカル・ザイエンシス〔フック・パフリツン
ング・カンパニー、イーストン、ペンシルバニア−第１
５版＋１９７５年１〕に計重されている。また、検力用
組成物または製剤は、治療対象の症状を軽減するに有効
な量の活性化合物（１種以上）を含むものとする。 上述しｊこ状態に対する好ましい投方形態は、苦痛の程
度に応じて調整回部な慣用〕日投息計画による経口投光
である。一般に、式

〔製造例〕

製造例］−３は、経路】により５−アロイル−６−アル
キルチオ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロ口（１，２−
ａｌピロール−１−カルボン酸を合成する際の中間体化
合物の製造法を示す。製造例４−６は、経路２により５
−アロイル−６−アルキルチオ−１，２−ジヒドロ−３
ｌ−１−ピロロｉ、２−ａ〕ピロールー１−カルボン酸
を合成する際の中間体化合物の製造法を示す。 製造例１ ５−アルキルチオ−１，２−ジヒドロ−３１−１−ピロ
ロ（１，２−ａ〕ピロール−】−カルボニトリルの製造
。 ３・　５−メチルチオ−１，２−ジヒドロ−３ｒ−ｉ　
−ピロロＣＩ、２−３〕ピロール−］−カルボニトリル
の製造。 Ｎ−クロロサクシンイミド１〕５ｇと乾燥ジクロロメタ
ン４０ＩＩＩｔの溶液を、窒素雰囲気中−−］００℃浴
温】まで冷却し−ジメチルスルファイド１　ｍｌと無水
ジクロロメタン３０πｔ（／Ｊ酸溶液階拌下］０分間に
滴下した。この温度でさらに１０分間反応させた後、浴
温を一５５℃に下け−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ’ｌピロール−］−カルボニトリル＋１１
１．０８ｇと乾燥ジクロロメタン１０ｍ１の溶液を攪拌
下１０分間に加え１こ。 冷却浴を除き、内温が室温に達した後溶媒を減圧留去し
た。残留する固体のスルホニウム堪（ｌ］）をトルエン
［］００ｍ／１にけんだくし、窒素雰囲気中還流温度に
５分間加熱した。溶媒を傾斜して不溶性タールから除き
、トルエン１００πｔをタールに加え、混合物を還“流
温度に２０分間ノπＪ熱した。 トルエン溶液を合わせ、濃縮した。残留物をエーテルに
溶かし、エーテル溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮して油状物を得、これをジクロロメタンを
用いてシリカゲルの卸かいカラムに通し１こ。溶媒を留
去して得られるほぼ無色の油′状物＋１．２０１は、次
の反応に使用するに充分な純度であつ１こ。分析試料を
、ヘキサン−酢酸エチル＋８５：１５１を溶離剤とし、
１１００ｐ、　ｓ、　ｉ、　ｇ・および流速９．７　ｍ
ｌ　／分でＩ−ＩＰＬｃ［リクロソルブ・カラム、５０
ｃｍＸ３／Ｂインチ）にかけて精製した。スルファイド
（ＩＩＩ　１の保持時間は１３．５分であった。溶媒を
留去して結晶化し、エーテル−ヘキサンから再結晶した
。ｍｐ５８−５８５℃ ｂ・　５−アルキルチオ−１，２−ジヒドロ−３■Ｉ−
ピロロ［１，２−ａ〕ピロール−１−カルボニトリルの
製造。 ジメチルスルファイドの代りにジアルキルスルファイド
を用いる外は、製造例１ａと同様の方法により、他の５
−アルキルチオ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロｒ１
２−ａ〕ピロールー１−カルボニトリルが製造される。 製造例２ ６−アルキルチオ−１，２−ジヒドロ−３１−１−ピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸メチルの製
造。 ａ、　　５−メチルチオ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸（１ｖ）
および５−メチルチオ−１，２−ジヒドロ−３８−ピロ
ロ［１，２−ａ’］ピロール−Ｊ−カルボン酸メチル（
■）の製造。 ８５％水酸化カリウム（５３，Ｏｇ、０８０５モル）と
ＺＫ５００ｍ／の溶液を、メチルス枦ファイド（１１１
，１（５３，０！ｆ、０２９モル）の溶液１ｃ　７Ｊ［
］え、生成する溶液を還流温度に８時間加熱した。アル
コールを減圧留去し、水性残留物をエーテル３００ゴで
２回抽出した。水層を１０％塩酸でほぼＰＨ３の酸性に
し一生成物を酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水１００Ｉ＋＋／て３回洗浄し、硫酸す）　Ｉ
Ｊウムで乾燥し、減圧濃縮して化合物［ＩＶ］を得た。 残留するカルボン酸＋ＩＶＩをエーテルに溶解し、過剰
のジアゾメタン・エーテル溶液を加えた。反応終了後溶
媒を減圧留去し、油状の５−メチルチオ−１，２−ジヒ
ドロ−３Ｈ−ピロロｉ、２，１’）ピロール−１−カル
ボン酸メチル（Ｖ）を収率８０係で得た。物理データは
下記の通り。 Ｔ−ＴＶ：２２２，２５２ｎｍ　［６１７０，７２４０
］Ｉ　Ｒ：　　［ＣＨＣＩｓ］ １７４２ｃｍ’ ＮＭＲ：　　（Ｃ”Ｄ　Ｃｌ　ｓ） ２．２８［Ｓ、３Ｈ１ ２，８３＋ｍ、２Ｈ） ３．８０　　［Ｓ　−３ｔｊ） ４．１０＋ｍ、　３１１　】 ６、ＯＱ　　＋ｄ−，Ｉ　ＨｌＪ　＝　４１−１ｚ　　
）６．３６ｔｄ、　Ｉ　ｌ−１−Ｊ　＝　４　Ｆｉｚ　
　１＋ ＭＳ　：　２　ｊ　１　（Ｍ　） １〕、５−アルキルチオ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピ
ロロ−〔１，２−３〕ピロール−１−カルボン酸および
５−アルキルチオ−１，２−シ１：：ｌ’ロー３ＴＩ−
ピロロ−４１，２−ａ）ピロール−１−カルボン酸メチ
ルの製造。 メチルスルファイドの代りに製造例１ｂで得たアルキル
スルファイドを用いる外は、製造例２ａと同様の方法に
より、５−アルキルチオ−１，２−ジヒドロ−３ｌ−１
−ピロＯ〔１，２−ａ”）ピロール−】−カルボン酸お
よび５−アルキル千オー１，２−ジヒドロ−３Ｉ−１−
ピＯ口［］、２−ａ’）ピロール−１−カルボン酸メチ
ルが製造される。 製造例３ ６−アルキルチオ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ（
１，２−ａ’ｌピロール−１−カルボン酸メチルの製造
。 ３・　６−メチルチオ−１，２−ジヒドロ−３ＴＩ　−
ピロロ［１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸メチル
ｔ　Ｖｌ　ｌの製造。 メチルエステル３．０ｇとジクロロメタン３０ｙｙｔＯ
ノ溶液に、トリフルオロ酢酸２８ｍ１を加え、溶液を室
温て０５時間攪拌した。炭酸水素す）　ＩＪウム飽和水
溶ｌ伎を加えて酸を中和し、有機層を分離し、硫酸す）
　ＩＪウムて乾燥し、減圧濃縮し１こ。残留物ヲシクロ
ロメタンに溶解し、中性アルミナ（３゜ｇ）の短かいカ
ラムに通し、濃縮して、化合物１（■）を収率７５％で
油状物として得た。 ｂ・　６−アルキルチオ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピ
ロロＣ１，２−ａ〕ピロール−】−カルボン酸メチルの
製造。 メチルエステルの代りに製造例２ｂで得たアルキルエス
テルを用いる外は、製造例３ａと同様の方法により、６
−アルキルチオ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１
，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸メチルが製造され
る。 製造例４ ５−アルキルスルフィニル−１，２−ジヒドロ−３１１
−ピロロ［１，２−ａ〕ピロール−１−カルボニトリル
の製造。 ａ・　５−メチルスルフィニル−１，２−ジヒドロ−３
Ｉ］−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−〕−カルボニト
リル（珈）の製造。 メチルスルファイド［１１１１１，２０１７とメタノー
ル３０肩ｔの溶液を０℃に冷却し、過よう素酸ナトリウ
ム１５８ｇを水３０　ｍｌに溶かして撹拌下２０分間に
加え１こ。冷却浴を除き１反応物を室温で３時間攪拌し
た。メタノールを減圧留去し、残留物をジクロロメタン
］５０　＋ｎｌて２回抽出した。水層を水で希釈し一塩
化ナトリウムを飽和し、ジクロロメタン１５０ｓ＋ｔで
抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮してスルホキサイド（１１１，，２７ｇを油状
物１として得、これは６−メチルスルフィニル化合ｔａ
（ＩＸ）の合成に直接使用するに充分な純度であつｆこ
。化合物

【■】のＮＭＲスペクトル吸収値＋ＣＩ）Ｃ１
ｇ＋は下記の通り。 ２．８３−３．１７　　＋ｍ、２Ｈ１ ２，９３ｆ８．３■■） ３．９４　４．５７＋ｍ、３Ｈ−Ｎ） ５．３２　　＋ｍ−］　Ｈ） ６．５８．６．６０　（２重線、合計］　）１、Ｊ　＝
　４　Ｈｚ　） ｂ・　５−アルキルスルフィニル−１，２−ジヒドロ−
３８−ピＩｍ＋ＤＣ”１．．２−ａ）ピロール−１−カ
ルボニトリルの製造。 メチルスルファイドの代りに製造例１１）で得１こアル
キルスルファイドを用いる外は、製造例４ａと同様の方
法により、５−アルキルスルフィニル−１，２−ジヒド
ロ−３８−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−Ｊ−カルボ
ニトリルが製造される。 製造例５ ６−アルキルスルフィニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−
ピＤ口〔１，２−ａ　〕〕ヒｏ−／ｌ／−，１−カルボ
ニトリルの製造。 ａ・　６−メチルスルフィニル−１，２−ジヒドロ−３
１１−ピロロ［１，２−ａ’ｌピロール−１−カルボニ
トリル［ｉＸｌの製造。 メチルスルホキサイドｔＭｌｌ）１．０５９とトリフル
オロ酢酸１０　ｒｎｔ　ｆ−含むΦｚ炊−シクロロメタ
ン２０ｍ１の溶液を、字溝て１詩間５０分’）ｊ’ｌ　
ｆｉ’ｊし１こ。溶液をベンゼン２５０肩ｔて希釈し、
減圧濃徐１シ１こ。得らイまた暗色の油私物１をシリカ
ケル（４インチ×１インチ）のケ豆かいカラム（こか（
す１こ。カラムをンクロメタン（非極性不純、物１除去
の１こめ１て洗い、次いてＩｌ！ｉ！酸工千ルートリエ
チルアミン１９５：５１

【着色物賞除去のため］で溶離
し、生成物スルホキサイド＋］［ｌｐ西Ｉｆ　ｉ？エチ
ル−トリエチルアミン＋９：］１てカラムから溶離し，
例えはスルホキサイドｆｌＸｌ　］、　０　２　９を油
状物１として得ｆこ。これは、精製せずに次の工程に使
用し１こ。 スルホキサイド混合％７＋　（■１４．８２＆を用いて
反応を反復し、スルホキサイドｔ■Ｘ）の異性体混合物
４２７ｇを油状物として得た。 Ｎへ４Ｒ；　　＋ＣＨＣＩｓ） ２、　７　９　−　３．　２　１　　＋　ｍ、２　Ｉ−
１　）３、８８−４．５７＋ｍ、　３１１） ６、４　７　　［　ｓ−　　１　　１−１１７、１２＋
ｓ、　］■］） ｂ・　６−アルキルスルフィニル−１．２−ジヒドロ−
３　８−ピロロ〔１．２−ａ）ピロール−１−カルボニ
トリルの製造。 メチルスルホキサイドの代りに製造例４ｂで得たアルキ
ルスルホキサイドを用いる外は、製造例５　ａ　ト［Ｊ
の方法により、６−アルキルスルフィニル−１，２−ジ
ヒドｏ　−　３　１４−ピロｏｃ１．２−ａ〕ピロール
−Ｊ−カルボニトリルが得られる。 製造例６ ローアルキルチオー１，２−ジヒドロ−３　１−１−ピ
ロロ〔１．、２−ａ〕ピロール−１−カルボニトリル（
Ｘｌの製造。 ３・　６−メチルチオ−１．２−ジヒドロ−３　１−１
　−ピロロ〔１．２−ａ’）ピロール−１−カルボニト
リル（Ｘ）の製造。 スルホキサイド＋Ｉ　Ｘ）からスルファイド［Ｘｌへの
還元は、Ｇ，Ａ　　オラーｍーシンセシス］３７（３９
７８年）の方法を用いて行なつ１こ。 ｌ・リフェニルポスフィン（１１５当帛）と乾燥アセト
ニトリル＋７０＋ｙｌ／使用スルホキザイド・ミリモル
）の溶液を撹拌し、粉末よう素（１当昂１を窒素雰［Ｊ
Ｉ＋気中で加え１こ．、混合物をよう素の色が存在しな
くなるまで攪拌すると、黄色ＯＪけんたく液が生成した
。スルホキサイド［］［］＋］当量）と乾燥アセトニト
リル（２５πｔ／スルポキザイド・ミリモル）の溶液を
一度に力］］え１こ。面ちに、固体粉末状のよう化すト
リウム（２当量）を加えＴこ。混合￥ＩＪ１を（皆拌す
ると、商運に暗色に変化しｆコ。 −Ｉ−　Ｌ　Ｃ　ｉｌ−反応が］　ｌ）後に完結しｆこ
ことを示し１こ。 ５分間しノ下の攪拌後．溶液を５係ヂオ硫酸すｌ−　リ
ウムとエーテルの混合物ｊ中に注入した。混合物をよう
素の色が消失するまで振帰し、エーテル層を分離し−　
５％炭酸水素す）　ＩＪウム溶液で洗浄しｆ二。 エーテル溶液を硫酸すトリウムで乾燥し、減圧濃縮した
。羽］製物質をジクロロメタンを用いてシリカゲル（３
０ｇ／和製物ｆ／　）０）短かいカラムに通した。過剰
のトリフェニルホスフィンは溶媒先端で流出し、はとん
と直後に生成物である化合物（Ｘ）が続いた。スルファ
イド［Ｘｌは油状物として得られ、次の工程に用いるに
充分な純度であつ１こ。 ｂ．６−アルキルチオ−１．２−ジヒドロ−３１１−ピ
ロロ〔１．２−ａ）ピロール−１−カルボニトリル（Ｘ
ｌの製造。 製造例６ａと同様０）方法により、アルキルスルホキサ
イドを還元してアルキルスルファイドを魯１こＯ 実施例１ １．５−アロイル−６−アルキルチオ−１，２−ノヒド
ロ−３１１−ピｏｃ＋ｌ’、１．２　　ａｌビロール−
１−カルボン酸メチルの製造。 ａ、！３−７０イルー６−メチルチＡ’　　Ｉ、２　　
；ヒドロ−３）１−ピロロｌ　１．２−ａｌビロール＝
１−カルボン酸メチル（Ｖｌｌ）の製造。 この実施例は、この発明による、５−７０イル−６−メ
チルチ、ｔ　−１、２−ノヒト口−３Ｂ−ピロロ［１，
２−ａｌピロール−１−カルボン酸のメチルエステルの
製造法を示すものである。 以下に記載する方法は、すべてのメチルエステルの製造
に使用できる。後記第１表は、各化合物に対する反応時
間、使用したアロイルクロライドの鼠（当量）、生成物
の結晶化溶媒、および収率％のような個々の条件を示す
。 後記ＩＩのＡ、Ｂ、Ｃ，ＤおよびＥに記載した適当なカ
ルボン酸クロライド（量は第１表参照）を、製造例３ａ
で得たメチルエステル（Ｖｌ）　２．１１８（１０ミリ
モル）と無水トルエン１２０　ｍｌの溶液に加えた。溶
液を窒素雰囲気中で還崎嘉温度に第」表記載の時間加熱
した。溶媒を減圧留去し、残留物を中性アルミナ（Ａｃ
ｔ、比　１０Ｉｌｉ／相製物１０８）でカラムクロマト
グラフィー（こ付した。エステルを−・キサン−酢酸エ
チノ喧！ＪＳ：５Ｖ／〜％、次いで９ｏ：１０Ｖ／Ｖ％
）ｔ２回溶離’：：せｒｖ。ｆＩＴ、１表ニ示す収率は
、出発原料としての化合物ｍ）に対するものである。結
晶化溶媒は、化合物を結晶化させた’（Ｆｊ媒を示す。 合成したエステルの物理恒数は、各化合物の後に示す。 ｂ、Ｓ−アロイル−６−フルキルチ′１ｌ−１，２−ノ
ヒドｏ　−３）（−ピｏｏ［１，２−ａ］ピロール−１
−カルボン酸メチルの製造。 この実施例のａと回し方法を、池の５−アロイル−６−
アルキルチオ−１，２−シ゛ヒドロ−３Ｈ−ピロロｌ　
１　、２−ａ］ピロール−１−カルボン酸メチルの製造
に使用する。 後記１１のＡ、Ｂ、Ｃ，Ｄお上びＥに記載した適当なカ
ルボン酸クロライドを、製造例３ｂで得たアルキルエス
テル（Ｖｌ）２．１１８（１０ミリモル）と無水トルエ
ン３２０　ｍｌの溶液ｔこ加える。溶′ｆＬを窒素雰囲
気中で還流温度に化合物に応して約１ないし約７２時間
加熱する。溶媒を減圧留去し、残留物を中性アルミナ（
）＼ｃ１．．　ＩＩ、１０ε／柑製物１０ｇ）でカラム
クロマトグラフィーに１・）する。カラムをヘキサン−
酢酸エチル（９５：５Ｖ７’＼゛％、次いで９　（１：
　１０＼／＼パ％）で展開する。化合物を有（幾溶媒ま
たはその混合物から結晶化する。 １１、ｌ＼、５−ベンゾイル−６−アルキルチオ−１゜
ンージヒド゛ｏ　−３Ｈ−ピｏ口ｌｌ、２　　ａｌビロ
ール−１−カルボン酸メチルの製造。 ａ、　　Ｓ−ベンゾイル−６−メチル千オー１，２−ジ
ヒドロ−３１（−ピロロｌｌ、２−ａｌビロール−１−
カルボン酸メチルの製造。 この実施例の１．ａの方法を、適当なカルボン酸クロラ
イドとして適当な置換ベンゾイルクロライドを用い、５
−ベンゾイル−６−メチルチオ−１，２−ンヒドロ−３
１−１−ピロｏ冒、　２−ａ］ピロ〜ルー１−カルボン
酸メチルの製造に使用した。 この方法により下記化合物を製造した。 １．５−（４−７０モベンゾイル）−６−メチルチオ−
１，２−ンヒドロー３Ｈ−ピロロｌ−，１，２ａＪピロ
ール−１−カルボン酸メチル。口甲：］３（’ｌ−１３
７’Ｃ（メタノール）。 ２．５（４−メチルベンゾイル）−６−メチルチオ−１
，２−ジヒドロ−３１１−ピロロｌｉ、２　　ａｌピロ
ール−１−カルボン酸メチル。叫＋：］、２２−１２．
１°Ｃ（メタノール）。 ３．５（４−ビニルベンゾイル）−６−メチルチオ−１
，２−７ヒドｔ７−３　Ｈ−ピロｏｌ’ｌ、２−ａｌピ
ロール−１−カルボン酸メチル。１叩：Ｉ２（＋−１２
１℃（ノクロロメタンーメタノール）。 ４．５−（、″１−エチルベンゾイル）−６−メチルチ
オ−１，２−ノヒド［７−３Ｈ−ピロｏｌｌ、２−ａ１
ビロール−１−カルボン酸メチル。ｔ＋１＋訣物。 ＵＶ：２１６．２６１．３０５ｎｍ（１４１００，９５
５０，１３８０（＋　） ＩＲ：　（ＣＨＣＬ） １７３９．１６００ｃｍ　　’ ＮＭＲ：　（ＣＤＣｌ２） １．１６（Ｌ、；）Ｉ４１．Ｊ　＝　’ｉ　、　５ｆｉ
ｚ）２　、３　＋、＋　（Ｓ、３１−］　）Ｉ２、　’
ｊ”、ｈ　（Ｉｎ、４１１）３．６（ｉ（ｓ、：（ＩＩ
） 、５３Ｇ（Ｉｎ、：（ＩＩ） ６．１１（ｓ、１１］） ７．２８ｉ、２＋１、Ｊ二１ＨＩｚ） ７．６６（ｃｌ、２１１１．Ｊ二８１Ｉｌ）５．５−（
４−工［キシベンゾイル）−（３−メチルチオ−１，２
’；’ヒトロー：）１１−ピロロ１１，２−．１ビロー
ル−１−カルボン酸メチル。油状物。 ｔｌ　Ｖ：　２１５．２２７．３　（１７１１１ｎ（］
　Ｉ３２　（ｌ　Ｉ）、］　Ｉ３Ｓ　Ｏ（１、］　Ｉ６
９０　（１）Ｉ　Ｒ：　（ＣＨＣｌ３） １７４２．３　Ｇ　（１（ｌ　ｃｌｌ ＮＭＲ：　（ＣＨＣｌ３） １．４５（ｔ、３　Ｎ１．Ｊ　＝　［’）　Ｈｚ）２　
、３１’）　（ｓ、３１１） ２．８１（ｎ＋、２１１） ３．６０（ｓ、３１１） ６．１（１（ｓ、ＩＩ（） ６．９６（（（，２ＨｌＪ　＝　９　Ｈｚ）７、’７３
（ｃｌ、２１４１．Ｊ　＝　９　Ｈｚ）６．５−（４−
インプロポキシベンゾイル）−６−メチルチオ−１，２
−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１、２−ａｌビロール−１
−カルボン酸メチル。油状物。 Ｉｖ：２１５．２１８．３０８ｎｍ（１３２０（１，１
３２０（１，１，７００（１） ＩＲ二　（ＣＨＣｌ、） ］７４２．１６００ｃｍ”−’ ＮＭＲ：　（ＣＨＣｌ３） １．３６（ｃｌ、６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ） ２．２８（ｓ、３Ｆ１） ２、＋３０（ｍ、２１１） ３．７８（ｓ、３１−］） ４．２０（ｍ、３Ｈ） ４．６６（７重線、ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）６．１０（ｓ、
ＩＨ） ６、（ン　：）　（ｄ、　　２　ト１、　　、］　　＝
　　８　１１ｚ）７．７１（ｃｌ、　２　Ｈ，Ｊ＝　）
ｉ　Ｈｚ）’７．５−（４−メチルチオベンゾイル）−
６−メチルチオ−Ｌ２−ノしｒａ−、’Ｎｌ−ヒロｔｙ
１１ｒ２−ａ１ビロール−１−カルボン酸メチル。油状
物。 Ｕ〜’：２１５．２３１（ショルダー）、３１８ｎｍ（
１４５０（１，１：（２０ｔｌ、１９１（間）Ｉ　１１
：　（ＣＩＩＣ＋、） １　７４　Ｓ　、　１　５９０ｃ　ロ１−１−１Ｎ：　
（ＣＬ）ＣＩ、） ２．３０（ｓ、　　３　トＩ） ２．５５（ｓ、　　３　ト１） ２．８１（獣２１り ３．８０（ｓ、３）ｌ） ４．２３（Ｉｎ、３１４） ６．１０（ｓ、＋１．（） ７．３０（ｄ、２１（１，Ｊ　＝　３　Ｈｚ）７．６６
（ｄ、２　Ｈ，Ｊ　”　８　）−１ｚ）８．５−（４−
）１７フルオロメチルベンゾイル）−６−メチルチオ−
１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａｌビロー
ル−１−カルボン酸メチル。 ｍｐ：　９　（１−９２℃（ジクロロメタン−メタノー
ル）。 ９．５−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−６−メチ
ルチオ−１，２−ジヒドロ−３８−ピロロ［１、２−ａ
ｌピロール−１−カルボン酸メチル。油状物。 ｔＪＶ：　２１９．２６３．３０６（ショダー）、３６
５ｎｍ（１２３０（１，９５５（１，１２６００，６６
１０） ＩＲ：　（ＣＨＣｌ、） １７３９．１６０３ｃｍ＝ ＮＭＲ：　（ＣＨＣｌ３） ｉ、６１）（＋口、　１１Ｈ） ２．２’８（ｓ、３１１） ２．８（１価、２１１） ３．８０（ｓ、３Ｆ１） ４．２１（ｍ、３Ｈ） ６．１０（ｓ、ｌｌ４） ７．２８（ｄ、２Ｈ１Ｊ＝８Ｈ７） ７．５６（ｄ、　　２Ｈ，、Ｊ−８Ｈｚ）１〕、５−ベ
ンツ°イルー６−アルキルチオ−−ヒト′ｏ　−　３１
−１−ピｏｏ［Ｌ２　　ａ］ビロール−カルボン酸メチ
ルの製造。 同様にして、５−ベンゾイル−６−アルキルチオ−１，
２−ジヒドロ−　３　Ｈ−ピロｏ（１，２　−ａＪビロ
ール−１−カルボン酸メチルを製造する。 Ｂ．Ｓ−（２−テノイル）−６−アルキルチオ−１，２
−ジヒドＯ　−　３　）、１−ピロロ１１．２−ａＪビ
ロール−１−カルボン酸メチルまたは５−（３−テノイ
ル）−６−アルキルチオ−１，２−ジヒドロ−　３　１
−１−ビｏｏ［ｉ，２−ａｌピロール−１−カルボン酸
メチルの製造。 この実施例の１．ｂと同じ方法を、５−（２−テノイル
）−６−アルキルチオ−１，２−ジヒドロ−３１１−ピ
ロロ［、１．２−ａｌピロール−１−カルボン酸メチル
または５−（３−テノイル）−６−フルキルチオ−１，
２−ジ゛ヒドロー３０ーピロロ［１，２−ａｌピロール
−１−カルボン酸メチルの製造に使用する。過当なカル
ボン酸クロライドとしては、２−テノイルまたは３−テ
ノイルクロライドを用いる。 Ｃ．　　５−（２−７ｒｙイル）−６−アルキルチオ−
１，２−ンヒドｏ　−　３　Ｎ−ピｔｒ口［１．２　−
ａ．ｌビロール−１−カルボン酸メチルまたはＳ−（３
−７０イノリ−６−フルキルチオ−１．２−ジヒドロ−
　３　１１−ピロロ［１設−ａ１ピロール−１−カルボ
ン酸メチルの製造。 上記実施例の■．１）と同じ方法を、５−（２−７０イ
ル）−６−アルキルチオ−１ページヒドロ−３Ｎ−ピロ
ロ［１，２−ａｌピロール−１−カルボン酸メチルまた
は５−（３−７０イル）−６−フルキルチオ−１，２−
ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ１ピロール−１−
カルボン酸メチルの製造に使用する。適当なカルボン酸
クロライドとしては、２−７０イルまたは３−７０イル
クロライドを用いる。 Ｄ．Ｓ−（２−ピロリル）−６−アルキルチオ−１．２
−７ヒドＯ−３Ｈ−ピロロ［１．２　−ａ］ピロール−
１−カルボン酸メチルまたは５−（３　−ピロリル）−
６−アルキルチオ−１，２−ジしドロ−３１１−ピロｏ
［Ｉ、２−ａｌｌピロニル−−カルボン酸メチルの製造
。 この実施例の１．１）と同ヒ力法を、５−（２−ピロリ
ル）−６−アルキルチ、Ｉ−１，２−２ヒドロ−３ＩＩ
−ピロロｌ］、２−ａｌピロール−１−カルボン酸メチ
ルまたは５（３−ピロリル）−６−アルキルチオ−１，
２−ジヒドロ−３１１−ピロロ［１，２−ａｌビロール
−１−カルボン酸メチルの製造に使用する。適当なカル
ホン酸クロライ）・′としては、２−ビロールまたは；
）−ビロールカルホン酸クロライドを用いる、 ［二、５−（Ｎ−アルキル−２−ビロリノし）−〇−ア
ルキルチ謁−１．２−ｙヒドロ−３）１−ピロロ１１，
２　　ａｌビロール−１−カルボン酸メチルまたは５−
（Ｎ−アルキル−３−ピロリル）−６−フルキルチオ−
１，２−ンヒド０−３１１−ピａａ［Ｊ。 ２−ａｌピロール−１−カルボン酸メチルの製造。 ト記実施例の１．ｂと同し方法を、５−（Ｎ−アルキル
−２−ピロリル）−６−アルキルチオ−１゜２−ジヒド
ロ−３Ｈ−ピロロ［１、２−ａｌビロール−１−カルボ
ン酸メチルまたは５−（Ｎ−アルキル−３−ピロリル）
−６−アルキルチオ−１，２−ノヒドｏ−３１１−ピｏ
ｏ［Ｌ２　　ａｌビロール−１〜カルボン酸メチルの製
造に使用する。適当なカルボン酸クロライドとしては、
Ｎ−アルキル−２ピロリルまたはＮ−アルキル−３−り
ロリルカルボン酸クロライドをそれぞれ用いる。 実施例２ １．５−アロイル−６−フルキルチオ−１，２−ジヒド
ロ−″３　Ｎ−ピロロ［１，２ａｌビロール−１−カル
ボニトリル＜ＸＩ）の製造。 ａ、　　Ｓ−アロイλし一〇−メチルチオー１，２−ン
゛ヒトロー３１１−ピロロ１１，２−ａｌピロール−１
−カルボニトリル（ＸＩ）の製造。 この実施例は、二の発明による、５−アロイル−６−メ
チルチオ−１，２−ジヒドロ−３１１−ピロロ［↑、　
２−ａｌビロール−１−カルボニトリルの製造法を示す
ものである。 以下に記載する方法は、後記第１１表に示す僅かな変更
と共１こ、すべてのカルボニトリルの製造に１φ用で゛
きるものである。後記第１Ｉ表は、各化合物に月する反
応時間、使用したスルフアイ「゛の量（ｇ）、使用した
アロイルクロライドの量（ε）および収率％のような個
／２の条１′１を示す。 適当な酸クロライド（准は第１Ｉ表参照）を含む、製造
例にて得た粗製スルファイド（×）（量は第１１表参照
）とキシレン２５ｍ１の溶液を、還流温度に第１Ｉ表記
載の時間加熱した。’Ｉ’　Ｌ　Ｃ（酢酸エチル−へキ
カンー３ニア）か反応完結を示した後、メタノール２５
ｍ１を加えて過剰の酸クロライドをニスフル化し、４Ｉ
Ｉ合物を減圧濃縮した。化合物は次のようにして精製し
た。残留物を適当蚤のＦｌｕｋａ、〜ｃ１１１・中性ア
ルミナとスラリー比し、スラリーを同し固定相の短かい
カラムの上端に置いた。 生成物を適当な溶媒系で・溶離した。精製法は個々の化
合物に１．シシて異なるので、各化合物の下（こ記載し
た。 個々の化合物の溶離に用いた溶媒系と４ｑられた物理デ
ータは、各化合物名に続いて記載した。 １）、５−アロイル−６−アルキルチオ−１，２−ノビ
トロ−３１４−ピロロ１１．２　　ａｌピロール−１−
カルボニトリル（×１）の製造。 ５−アロイル−６−アルキルチオ− ヒドロ−３１４−ピロロｌ’ｌ，２−ａ］ビロール−１
−カルボニトリルは、同様にして製造した。 適当な酸クロライド゛を含む、製造例６で得た粗製アル
キルスルファイト（Ｘ）とキシレン２’．＋ｔｅｌの溶
液を、還流温度に、化合物（こ応して１−３５時間加熱
する。Ｔ　Ｌ　Ｃ　（酢酸エチル−ヘキサン−３ニア）
が反応完結を示した後、メタ７ール２５ｎ＋ｌを加えて
過剰の酸クロライドをエステル化し、混合物を減圧濃縮
する。化合物は次のようにして精製する。残留物を適当
票のＦｌｕｋａ　　Ａｃｔ．　　ＩＩ・中性アルミナと
スラリー化し、スラリ〜を同し固定相の短かいカラムの
上端に置く。次いで、生成物を下記のように適当な溶媒
系で溶離する。 Ｉｌ．Ａ．Ｓ−ベンゾイル−６−アルキルチオ−１、２
−ノヒトｏ　−　３　１−１−ピロロ）１，２　　ａｌ
ピロール−１−カルボニトリルの製造。 ａ．　　５−ベンゾイル−６−メチルチオ−１，２−ノ
ヒドｒｙ　−：（Ｈ−ピｔｒ口（１，２−ａｌビロール
−１−カルボニトリルの製造。 、二の実施例のＩの方法を、適当なカルオζン酸クロラ
イドとして適当な置換ペンジイルクロライトラ用い、５
−ペンソイル−６−メチルチオ−１゜２−ジヒドｏ　−
３１−１−ビｏｏｌｌ、２　　ａｌピロール−１−カル
ボニトリルの製ｊ在（こ使用した。この方法を名化合物
の一トに示すように若１変更し、下記の化合物を製造し
た。１ １２．５−ベンゾイル−６−メチルチ；ｌ−１，２−ジ
ヒドａ　−３１１−ピロロ１１，２−ａｌピロール−１
−カルボニトリルの製造。 実施例２．Ｔ、ａでイυた粗製生成物を、中性アルミナ
２（］８と共にスラリー化し、同し固定相５（１，のカ
ラムのに端に置いｔこ。過剰の酸クロライドから生した
カルボン酸のメチルエステルを除くために、カラムをヘ
キサンで溶離し、次いで（１１酸エチル−ヘキサン（１
：９９Ｖ／＼“％）、酢酸エチルーヘキＷン（２：ｌＶ
／＼゛％）および最後にジクロロメタンで生成物である
化合物（１２）を溶離しすこ。この物質を、さら１こシ
リカゲル（酢酸エヂルーへキ勺ン−３：’７）でプレパ
ラティフＴ　Ｉ−□（こ（−１シて精製した。化合物（
１２）はジクロロメタン−エーテルから結晶化した。ｍ
ｌ＋：　９０〜０１°Ｃ０１３、５−（４−フルオロベ
ンゾイル）−６−メチルサぢ−１，２−ジヒドロ−３１
１−ピロロ１１、２−ａｌピロール−１−カルボニトリ
ルの製造。 実施例２．１．ａ″Ｃ＝得た粗製生成物を、Ａｃｔ）１
中刊アルミｆ２（，１ｇと共にスラリー化し、同し固定
相５０８のカラムの４一端に置いた。そして溶離１土ヘ
キザン、次いでｎ１酸エチル−ヘキサン（１：９９Ｖ／
＼゛％）、酢酸エチルーヘキＭン（２：９３’１’　／
　Ｖ％）、酢酸エヂルーーー４ザン（３：９７Ｖ／＼゛
％）およびジクロロメタンで行ない、化合物（１３）を
ジクロロメタンーエーテルから結晶比した。 呻：　　１２７−１２°７，５℃。 １．４．　５　　＜・↓−クロロベンゾイル）−６−メ
チルチオ−１，２−ジヒドロ−３１４−ピロロ１】。 ２　　ａ］ピロール−）−カルボニトリルの製この化合
物をＭ製するために、実施例２．ＩＩ。 、＼、ａ、１３で得た化合物（１３）の精製法を用いた
。ｍＩ＋：　Ｉ　Ｉｉ　（１，５１Ｇ　］　’Ｃ（ンク
Ｄロメタンー工−テル）。 ＋５．　　Ｓ−（，１−メトキシベンソイル）−６−メ
チルチオ−１，２−ノヒドロ〜３１１−ピロロ１１．２
−ａｌビロール−１−カルボニトリルの製造。 実施例２．１．ａで摺ｊこ粗製生成物を、アルミナ：（
（ＩＥと共にスラリー化し、同し固定相！’）（１８の
カラムの上端に置いた。カラムをヘキサ／で展開し、次
いで・酢酸エチル−ヘキサン（と９Ｆ３）、耐酸エチル
ーヘキャン（３：９’７）、ｉ’ｌｌ酸エチルーヘキ号
ン（＝４：９６）およびジクロロメタンで展開した。こ
のようにして得た生成物をシリカケ゛ル５０ｇで再びカ
ラムクロマトグラフィーに１・１した。カラムをジクロ
ロメタン−ヘキサン（］：Ｊ）、ジクロローメタンーヘ
キザン（３：＋）、ジクロロメタン、次いでエーテルで
゛展開した。最初の３つの溶媒系は、赤色物質を除た、
最後の溶媒系は、化合物（Ｉｓ）を溶離した。化合物（
１５）はジクロロメタンーエーテルから結晶化した、町
＋：１３７，５’Ｃ−］：’！９’Ｃ６ 第１１表 式（１）　　　　Ｒ，反応Ｈ２￥開　又ルファイト　　
ベンゾイル　　収十化年４−−　　　　−−−−−−（
特■）−一一味月−−−−！兄え随−Ｖ−（ｐ４−１−
−プε−（＋２）　　４−水素　　　　　２０　　　０
．８８７　　　　１．８（］　　　　　８４（１３）４
−フルオロ　　　　８　　　１，０６２　　　　２．８
５　　　　８２（１４）　　４−クロロ　　　　　８　
　　１，０６２　　　　３．００　　　　８２（＋５）
　　４−メトキシ　　　３１　　　１．０６２　　　　
５．００　　　　　　Ｇ４））、５−ベンゾイル−６−
アルキルチオ　−１゜２−ジ゛ヒト０−３　Ｎ−ピロ帽
１，２　　ａＪビロール−カルボニトリルの製造。 同様にして、５−ベンゾイル−６−アルキルチオ−１，
２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ１１．２−ａＪビロール−
１−カルボニトリルをＷ４する。 Ｂ、５−（２−テノイル）−６−アルキルチオ−１，２
−シ゛ヒトａ　−３１−１−ピロｏ［、Ｉ、２−ａｉビ
ロール−１−カルボニトリルまたは５−（３−テメイル
）−６−アル省ルチ］−；（−テノイル−１゜２−ノヒ
）−ロー３１１−ピロロ置、　２−ａｊビロール−１−
カルボニトリルの製造。 この実施例の１．１．と同し方法を、５−（２−テノイ
ル）−に−アルキルチオー１，２−ン゛ヒドロ−３１１
−ピロロ［１，２−ａ１ピロール−１−カルボニトリル
または５−（３−テノイル）−６−アルキルチオ−１，
２〜ノヒドロー３１１−ピロｃ＋ｌ−，１、２−ａ］ビ
ロール−１−カルボニトリルの製造に使用する。 適当なカルボン酸クロライド゛としては、２−テノイル
または：）−テノイルクロライドを用いる。 Ｃ０！；−（２−７０イル）−（３−アルキルチオ−１
，２−ノヒドａ　−３１１−ビｏｏｌｌ、２　　ａ］ビ
ロール−１−カルボニトリルまたは５−（３−７０イル
）−６−フルキルチオ−１，２−装ビドロー３１１−ピ
ロｏ置、　２−ａＪビロール−１−カルボニトリルの製
造。 」−記実施例のＩ、ｂと同じ方法を、５−（２−）ｏ４
ル）−６−アルキルチオ−１、２−７ヒドロー３１−１
−ピロロ［１，２−ａ］ピｏ−ルー１−カルボニド０リ
ルまたは５−（３−’７０イル）−６−フルキルチオ−
１，２−ジヒドｔ７−３　Ｈ−ピｏｏｌｌ、２−ａｌビ
ロール−１−カルボニトリルの製造に使用する。 適当なカルボン酸クロライドとしては、２−７０イルま
たは３−７Ｕイルクロライドをそれぞれ用いる。 Ｄ、５−（２−ピロリル）−６−アルキルチオ１．２−
９ヒト゛ｔ７−３　Ｈ−ピロｏ［］、２−ａｌピロール
−１−カルボニトリル・メチルまたは５−（３−ピロリ
ル）−６−アルキルチオ−ヒトｔ７　−　３　］−（−
ビｏｏ［１．２−ａｌピロール−１−カルボニトリル・
メチルの製造。 この実施例のＩ，ｂと同し方法を、５−（２−ピロリル
）−６−フルキルチオ−１，２−ン′ヒＶロー：３Ｈー
ピロロ［１．２　　ａｌピロール−１−カルボニトリル
または５−（３−ピロリル）−６−フルキルチオ−１，
２−ジヒドロ−３１４−ピロロ［　１　、　２　−ａｌ
ピロール−１−カルボニトリルの製造に使用する。 適当なカルボン酸クロライドとしては、２−ピロールま
たは３−ピロールカルボン酸クロライドをそれぞれ用い
る。 Ｅ．　　５−（Ｎ−フルキル−２−ピロリル）−６−ア
ルキルチオ−１．２−ノヒトロー：］）１−ピロロ［　
１　、　２−ａＪピロール−１−カルボニトリル・メチ
ルまたＩｉＳ−（Ｎ−アルキルー：）−ピロリル）−６
−アルキルチオ−１，２−ジヒドロ−′Ａ１１ーピロロ
ｌ’．　１　、　２−ａｌピロール−１−カルボニトリ
ル・メチルの製造。 上記実施例のＩ，ｂと同し方法を、５−（Ｎ−アルキル
−２−ピロリル）−６−アルキルナオー１１２−ンヒト
ロー３Ｈーピロロ［１，２−ａ）ピロール−１−カルボ
ニトリル・メチルまたは５−（Ｎ−アルキル−３−ピロ
リル）−６−フルキルチオ−１、２−ジヒドロ−３１１
−ビｏｏ１．２　　ａｌピロール−１−カルボニトリル
・メチルの製造に使用する。適当なカルボン酸クロライ
ドとしては、アルキル−２−ピロールまたはアルキル−
３−ピロールカルボン酸クロライドをそれぞれ用いる。 実施例３ ■．カルボニトリル（×１）の加水分解による５−アロ
イル−６−アルキルチオ−１，２−ジヒドロ−３１（−
ピロロ［４，：？ーａｌピロールー１ーカルボン酸（１
）または（２）の製造。 ａ．カルボニトリル（ＸＩ）の加水分解による５−７０
イル−６−メチルチオ−１．２−ジヒドｏ　−　３　ｔ
ｌ−ピロｏ［１．２−ａ］ピロール−１−カルボン酸（
１）または（２）の製造。 この実施例は、この発明による、５−アロイル−６−メ
チルチオ−１，２−ジヒドロ−３　１．１−ピロロ［１
，２　　ａｌピロール−１−カルボニトリルから５−ア
ロイル−６−メチルナオー１．２−′）ヒドロ−３１１
−ピロロｌ　１　、　２−ａｌピロール−１−カルボン
酸の製造法を示すものである。 以下に記載する方法は、以下に述べるような個々のカル
ボン酸の製造に使用できる。後記１１１１表は、各化合
物の製造の個々の条件を示１。 水酸化ナトリウム（量は第１ＩＩ表参照）を含む９６％
エタノール３０ｍ１と水１０ｍｌにカルボニトリル（Ｘ
Ｉ）（１ｇ当量）を溶り化だ溶液を、還流温度で第１Ｉ
Ｉ表記載の時間加熱した。エタノールを、滅圧留去し、
残留する水Ｍは、水で希釈し、エーテルで抽出した。ア
ルカリ性の水層は、ＩＮ−塩酸で・酸性にし、生成物は
、酢酸エチルて゛抽出した。 抽出液は、硫酸す）　ｌ）ラムで乾燥し、次いで減圧濃
縮した。残留する固体は、酢酸エチルまたは第１Ｉ＋表
記戦の溶媒で結晶比した。カルボン酸の物理恒数は、各
化合物乞に続いて記載口だ。 １〕、カルボニトリル（ＸＩ＞の加水分解による５−ア
ロイル−６−アルキルチオ−１，２−ノヒドロー；３１
１−ヒ°ロロＩＪ、ンーａ１ビロール−１−カルボン酸
（１）または（２）の製造。 同様にして、５−アロイル−（３−アルキルチオ−１，
２−ジヒドロ−３１１ーピロロ［１．２　　ａＪピロー
ル−１−カルボン酸を製造した。 水酸化ナトリウムを含む９Ｇ％エク／ール３０ｍｌと水
１０ｍ１にカルボニトリル（ＸＩ）（Ｌ：当量）を溶り
化だ溶液を、還流温度で化合物に応して約１ないし約１
６時間加熱する。エタノールを、滅犀留去し、残留する
水層は、水て゛希釈し、エーテルで抽出する。アルカリ
性の水層は、１Ｎ−塩酸で酸性にし、生成物は、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液は、硫酸ナトリウムで乾燥し、
次いで減圧濃縮する。残留する固体は、有１幾溶媒また
は１１を合物から結晶化する。 １１、Ａ、５−ベンゾイル−６〜アルキルチオ−１、２
−ジヒトＤ　−　３　Ｈ−ピロロ［］、、］２ーａｌピ
ロールー１ーカルボンの製造。 ａ．　　５−ベンゾイル−６−２ノチルチオ−１，２−
ンヒドｔｅｌ　−　３　８−ピｏｏ［１．２−ａｌビロ
ール−１−カルボン酸の製造。 この実施例のＴ．ａの方法により、５−ベンゾイル−６
−メチルチオ−１，２−ジヒドロ−３　１−１−ピロロ
１．１．２−ａ］ピロール−１−カルボン酸が得られた
。適当に置換されたベンゾイルクロライド基を、適当な
カルボン酸りａライドとして導入した。 １６、５−ベンゾイル−６−メチルチオ−１，２−シ゛
ヒトｔ＋　−　３　Ｈ−ピｏｏ［１．２−ａｌピロール
−１−カルボン酸の製造。 実施例３，Ｉ，ａの方法に従い、実施例２，比Ａ．ａ．
１２で得た５−ベンゾイル−６−メチルチオ−１，２−
ノヒドａ　−　３　１−１−ピａ　ｏｌ’　］　、２　
−ａｌビロール−１−カルボニトリル喧）２）の溶液を
出発原＊１のカルボニトリルとして用い、５−ベンゾイ
ル−６−メチルチオ−１，２−ジヒドロ−３　１−１−
ビロロＩＩ，２　　ａｌピロール−１−カルホン酸（１
に）を製造した。化合物（１６）は、酢酸エチルから結
晶化した。ｍｌ＋：］！目−］　り　２　ｃ。 １７、５−（４−フルオロベンソイル）−６−メチルチ
オ−１．２〜ンヒトロー：Ｎｌ−ピロロ［１、−ａｌビ
ロール−１−カルホン酸の製造。 実施例３，ｒ．ａの方法に従い、実施例２．１１。 Ａ．ａ．１３で得た化合物（１３）、Ｓ−（ｌｌ−フル
オロベンゾイル）−６−メチルチオ−１，２−ノヒドＩ
ｆｆ−３１１−ピｏｏｌＬ２−ａｌピロール−１−カル
ボニトリルの溶液を出発原料のカルボ二トリルトシテ用
い、５−（４−フルオロベンゾイル）−６−メチルチオ
−１，２−ジヒドロー：（１１〜ピロ帽１、　２−ａｌ
ビｏ−ルー１−カルｆ．ン酸（１７）を！！！遺した。 化合物（１７）は、酢酸エチルから結晶化した。町＋：
２０］−２０２℃。 １８、　　５−（４−クロロベンゾイル）−６−メチル
チオ−１，２−ノヒドロー３Ｈーピロロ［１１−ａｌピ
ロール−１−カルボン酸の製造。 実施例３．１．ａの方法に従い、実施例２，比Ａ，ａ．
］　４で得た化合物（１４）、５−（４−クロロベンゾ
イル）−６−メチルチオ−１，２−シ゛ヒトｏ　−　３
　Ｈ−ピロａ［１．２−ａｌピロール−１−カルボニト
リルを出発原料溶液として用い、５−（４−クロロベン
ゾイル）−６−メチルチオ−１．２−ジヒドロ−　３　
１１−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１＝カルボン酸
（１８）を製造した。化合物（１８）は、酢酸エチルか
ら結晶化した。町＞：２００．５−２０１℃。 １９、　　５−（４−メトキシベンゾイル）−６−メチ
ルチオ−１．２−Ｉヒドロ−３）１−ピロロ［１１　　
ａｌピロール−１−カルボン酸の製造。 実施例３．１．ａの方法に従い、実施例２．１１。 Ａ，ａ．］ｓで得た化合物（１５）、５−（４−メトキ
シベンゾイル）−６−メチルチオ−１，２−ジヒドロー
３１（−ピロロ１１，２−ａ］ビロール−１−カルボニ
トリルを出発原＊↓溶液として用い、５−（４−メトキ
シベンゾイル）−６−メチルチオ−１，２−ノヒドロー
３　Ｈ−ピロロＩＩ、２−ＩＩｌビロール−１−カルボ
ン酸（ｌ≦３）を製造した。化合物（１９）は、酢酸エ
チルから結晶化しｔこ。＋１１ｐ：　　Ｉ　９７　１９
侶ｊ　’Ｃ；。 第１Ｉ＋表 式（１）　　　　ｒ＜＋　　　　　水酸化す）　ＩＩ　
　　反応時間　　結晶化　　　収率イｔ１−一−−−−
−一−り囚Ｊニー−」特明−、、＋８喋−−−−づＬ（
＋６）　　４−水素　　　　　　３．９　　　　８　　
　　酢酸エチル　　７７（１７）　　４−フルオロ　　
　　４　　　　　４喀、５　　　酢酸エチル　　８２（
ＩＳ）　　４−クロロ　　　　　４　、３　　　　　５
　　　　　酢酸エチル　　８１（１９）　　４−メトキ
シ　　　　４．７　　　　　８．５　　　酢酸エチル　
　７８１）、５−ペンソイル−６−アルキルチオ−１゜
２−ジヒドロ−３Ｎ−ビｏｏｉ、Ｌ２−ａｌビロール−
１−カルボン酸の製造。 同様にして、５−ベンゾイル−６−アルキルチ、ｔ　−
１、２−ジヒドロ−３Ｈ−ビａａ［１，，２−＋１１ビ
ロール−１−カルボン酸を”ＡＭする。 ８．５−（２−テノイノリ−６−アルキルチオ−１，２
−ンヒトａ　−３Ｈ−ピｂｏｉｌ、２　　ａＪビロール
−１−カルボン酸または５−（３−テフイルト６−アル
キルチオー３−テノイル−１＋２−ジヒトｔ７１＋（−
ピロ吋３　、２−ａｌピロール−１−カルボン酸の製造
。 上記実施例の３．１．）］と同し方法において、実施例
２．　Ｉｌ、　＋３て得た２−または３−テフイル二Ｙ
リルをアロイルニトリル（Ｘ員の代りに用い、５−（２
−テノイル）−６−アルキルチオ−１，２−ンヒドｏ　
−３ｔｌ−ビｏ口［Ｌ２　　ａｌビロール〜１−カルボ
ン酸または５−（３−テノイル）−６−アルキルチオ−
１，２−ジヒドロ−３１−１−ピロロ１１、２−ａｌピ
ロール−１−カルボン酸を製造する。 Ｃ，５−（２−フロイル）−６−アルキルチオ−１，２
−シ゛ヒドロー３１−１−ピロロＦ　１　、２−ａｌピ
ロール−１−カルボン酸または５−（３−７０イル）−
６−アルキルチオ−１，２−ノヒドロー３　Ｈ−ピロロ
［Ｌ２−ａｌピロール−１−カルボン酸の製造。 上記実施例の３．１’、＋１と同し方法において、実施
例２．　Ｉｌ、　Ｃて得た２−または：（−７０イルニ
トリルをアロイルニトリル（ＸＩ）の代りに用い、５−
（２−または３−７０イノリ−６−アルキルチオ−１，
２−ジヒトロー：（Ｉｌ−ビｏｏｌ］＋２　　ａｌビロ
ール−１−カルボン酸を得た。 １）、　　、”）　　（２−ピロリツリー６−アルキル
チオ１．２　　＞ヒトａ　−３ＩＩ−ピｏｏ［］、］２
−ａｌビロールー１−カルボンまたは５（３−ピロリル
）−に−アルキルチオー１．２−ノヒトロ−３１１−ピ
ロロ１．１．２−ａＪビロール−１−カルホ゛ン酸また
は５−（３−ピロリル）−６−アルキルチオ−１゜２−
ノヒド゛ｏ　−、’４１−１−ビｏ口［］、］２−ａｌ
ビロールー１−カルボンの製造。 −に記実施例の３．ＩＪと同し方法において、実施例２
．１１．　ｌ）で得た２−または；６−ビロールニトリ
ルをアロイルニトリル（×１）の代りに用い、５−（２
−ピロリル）−６−アルキルチオ−１，２−ンヒトロー
３Ｎ−ピロロｊｌ、２−ａｌビロール−１−カルボニト
リルまたは５−（３−ピロリル）−〇−アルキルチ１−
１．２−ノヒドロー３８−ピロロｆ　１．２−ａＪピロ
ール−】−カルボンＨｔ−得ｒ：。 Ｅ、５−（Ｎ−アルキル−２−ピロリル）−６−アルキ
ルチオ−１，２−ジヒドロ−、’ｌ　１１−ピロロｊ］
、２　　ａｌピロール−１−カルボン酸または５−（Ｎ
−アルキル−３−ピロリル１−６−アルキルチオ−１，
２−ジヒ［′ロー３　Ｎ−ピロロ）」、２−ａｌピロー
ル−１〜カルボン酸の製造。 上記実施例の３，１．ｂと同し方法において、実施例２
．１１．　　ＩＥで得たＮ−フルキル−２または３−ピ
ロールニトリルをアロイルニトリル（ＸＩ）の代りに用
い、５−（Ｎ−フルキル−２−ピロリル）＝６−フルキ
ルチオ−１，２−ノヒドロー３Ｉ（−ピロロ［１，２−
ａｌピロール−１−カルボン酸マタは５−（Ｎ−アルキ
ル−３−ピロリル）−６−アルキルチオ−１，２−ジヒ
ト′ロー３Ｈ−ピロｔ７１１゜２−ａ］ピロール−１−
カルボン酸を得た。 実施例４ ■、メチルエステル（ＶＩＩ）の加水分解による５−ア
ロイル−６−アルキルチ、１−Ｌ２−′、）′ヒドロー
３１１−ピｏｏｌｉ、２−ａ］ピａ−ルー］−カルボン
酸の製造。 ａ、メチルエステルｍｌ）の加水分ＦＡＴによる５−ア
ロイル−６−メチルナ；ｔ−１，２−ノヒトａ−３Ｈ−
ピロｎｌ’ｌ、２−ａｌビロールー１＝カルボン酸の製
造。 この実施例は、この発明による、５−アロイル−６−メ
チルチオ−１，２−ジヒドロ−３１１−ピロロ［１，２
〜ａ］ピロール−１−カルボン酸メチルから５−７０イ
ル−６−メチルナ；ｔ−１，２−ノヒトロ−３１１−ピ
ロロｌ］、２　　ａｌビロール−１−カルボン酸の製造
法を示すもので゛ある。 以下に記載する方法は、この実施例の１１で掲けるすべ
てのカルボン酸の製造に１吏用て゛きる。後記第１ｖ表
は、各化合物の製造の個々の条ｔ’＋を示す。 水酸化すＹリウム（量は第１ｖ表参照）と水６０ｍ１の
溶液を、実施例１．１．ａで得たエステル（Ｖｌｌ）と
メタノール６０＋ｎｌの溶液に加えた。溶液を室温で・
表１ｖ記載の時間攪拌する。メタ７−ルは減圧留去上水
性残留物はエーテルＳ　（ｌ　ｌＩｌ　ｌで゛抽出する
。 アルカリ性水層は、１０％塩酸で酸性にし生成物を、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を、水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで・乾燥し、減圧濃縮する。 収率、結晶化溶媒、反応時間および各々の化合物に使用
した水酸化ナトリウムの量は、第１ｖに記載する。カル
ボン酸の物理恒数は、各化合物乞に絃いて記載する。 ｂ、メチルエステル（Ｖｌｌ）の加水分解による５−ア
ロイル−６−アルキルチオ−１，２−ジヒ）”　ｔ）　
−３Ｎ−ピｏｏ［１，２−ａｌピロール−１−カルボン
酸の製造。 同様にして、５−アロイル−６−アルキルチオ−１，２
−ジヒドｌ：＋　−３１−４−ピｏｏｌｉ、２　　ａｌ
ピロール−１−カルボン酸を製造する。 水酸化ナトリウムと水６０ｍ１の溶液を、実施例１．１
．＋３で得た１０ミリモルのアルキルエステル（Ｖｌｌ
）とメタノール６０ｍ１の溶液に加える。溶液を室温で
化合物に応じて約１ないし２０時間攪拌する。メタノー
ルは、減圧留去し、水性残留物をエーテル５０ｍ１で抽
出する。アルカリ性の水層を、１０％塩酸で酸性にし、
生成物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。化合物は、有
（幾溶媒または混合物から結晶化する。 １１、）〜、５−ペンソイルー６−アルキルヂオー１．
２−ジヒドｒｙ　−３１−１−ビｏｏ［Ｉ、２−ａｌピ
ロール−１−カルボン酸の製造。 ａ、　Ｓ−ヘンシイルー６−メチルチオ−１，２−ジヒ
ドロ−３１−１−ビｏｏｌｌ、２−ａｌビロール−１−
カルボン酸の製造。 この実施例の１．ａの方法に従い、５〜ベンゾイル−６
−メチルチオ−１，２−ノヒドロー；（）１−ピロロ１
１，２−ａＪビロール−１−カルホン酸を１υる。 ２０、　５−（４−ブロモベンゾイル）−６−メチルチ
オ−１，２−ンヒドｔｌ　−３ｔ（−ピロロ１１．２−
ａ］ピロール−１−カルボン酸。町＋：２（１４２（１
５’Ｃ（アセトン−エーテル）。 ２１、　５−（４−メチルベンゾイル）−６−メチル千
オー１，２−ジヒドロ−３）（−ピロｏ［１，２−ａｌ
ビロール−１−カルボン酸。町＋：Ｉ８２　１８３’Ｃ
（酢酸エチル−エーテル）。 ２２、５−（４−ビニルヘンジイル）−６−メチルチオ
−１，２−ジヒドロ−３ｌ−１−ビｏ口［−１，２−ａ
ｌビロール−１−カルボン酸の製造。ｍｌ＋：　　１８
２℃Ｉ　Ｆ）　＋３°Ｃ（酢酸エチル）。 ２３．５−（４−エチルベンゾイル）−６−メチル千オ
ーＪ、２−＞ヒトｒｙ　−３ｔｌ−ピロロｉｌ、２−ａ
ｌピロール−１−カルボン酸。■叩：１６４１６６’Ｃ
（酢酸エチル−エーテル）。 ２・ＬＳ−（，１−エトキシベンソイル）−６−メチル
チオ−１，２−ノビドロー３Ｈ−ピロロ［１，２−ａｊ
ビロール−１−カルボン酸。叫＋：１６７１（ｉ８’ｃ
（酢酸エチル−エーテル）。 ２５、　５−（＝８−インプロポキシベンゾイル）−６
−メチルチオ−１，２−ジヒドロ−３）１−ピロロ［１
、２−ａｌピロール−１−カルボン酸。町＋：Ｊ９２−
１９３’ｃ（メタノール）。 ２６．５−＜４−メチルチオベンゾイル）−６−メナル
チオ−１，２−ノヒドロー３１１−ピロロ１１゜２−ａ
］ビロール−１−カルボン酸。町１：］ｊＷ−１；（７
℃（ｉｌ［エチル−エーテル）。 ２’７．５−（４）リフルオロメチルベンゾイル）−６
−メチルチオ−１，２−ノヒｌＳロー３＋１−ピロロ［
１，２ａＪビロール−１−カルボン酸。町）：２１　ｏ
−２］　１’ｃ（酢酸エヂルーエーテル）。 ２８、　　Ｓ　−（ｌＬ−シクロへキシルベンゾイル）
−（３−メチルチオ−１ページヒドロ−３１１−ピロロ
１１．２ａ］ビロール−１−カルボン酸。町＋：ｌ７５
−１７６℃（酢酸エチル−ヘキサン） ２９．５　　（、’Ｌ−プロピルベンゾイル）−６−メ
チルチオ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ１１．２−
耐ピロール−１−カルボン酸。１卯：　１６０−１６１
°Ｃ（酢酸エチルーエーテルノ。 ３０、　　Ｓ〜（４−シクロプロピルベンゾイル）６−
メチルチオ−１，２−ジヒドロ＝；（１１−ピロロ［１
、２−ａ］ピロール−１−カルボン酸。ｎ）ρ：　１８
６−１８７’Ｃ（酢酸エチル）。 ピル １〕、５−ベンゾイル−６−フルキルチオー１＋２−′
）ヒトロー：’ｌｌｌ−ピロｏ（１，２−ａｌピロール
−１−カルボン酸の製造、。 同様にして、５−ベンゾイル−６−フルキルチオ−１，
２−ジ゛ヒトロー：（１（−ピロロｉｉ、２−ａＪピロ
ール−１−カルボン酸を製造する。 Ｂ、５（２−テノイル）−６−アルキルチオ−１，２−
ジヒドａ　−３Ｈ−ビｏｏｌｌ、２−ａｌビロール−１
−カルホン酸または５−（３−テノイル）−６−アルキ
ルチオ−１＋２−；”ヒドロ−３１１−ビロロｌ］、２
−ａＪピロール−１−カルホン酸の製造。 上記実施例３．Ｉｌ、　＋３の方法を用いるがｈ　＋）
に、実施例４．１．ｂの“方法に従い、実施例１．Ｉｔ
。 Ｂて田た２−または３−テノイルメチルエステルを７０
イルエステル（Ｖｌｌ）の代りに用い、５−（２−テノ
イル）−６−アルキルチオ−１，２−ノヒド１−＋−３
１１−ピｏ口Ｆ１．２−ａｌピロール−１−カルボン酸
または５−（３−テノイル）−６−フルキルチオ−１，
２−ンヒドｆｆｌ　−３Ｈ−ピロ帽１　、２−ａ］ビロ
ール−１−カルボン酸を製造スる。 Ｃ，５−（２−７０イル）−６−アルキルチオ−１，２
−ジヒドロ−３１１−ピロロ１１．２−ａｌピロール−
１−カルボン酸または５−（３−７０イル）−６−フル
キルチオ−１，２−ジヒドロ−３１４−ビロロｌ　ｉ　
、　２−ａｌビロール−１−カルボン酸の製造。 上記実施例３．　Ｉｌ、　Ｃを用いるかわりに、実施例
４．１．Ｉｔの方法に従い実施例１．　ＩＩ、　Ｃで得
た２−または３−７ｒｊイルメチルニスデルをアロイル
エステル（ＶＩＡ）の代りに用い、５−（２−または３
−７０イノリ−６−フルキルチオ−１，２−ジヒドロ−
３１１−ピロロｊ、１．２−ａｌビロール−１−カルボ
ン酸を製造する。 １）、５−（２−ピロリル）−６〜アルキルチＡ−１，
２−ン′ヒドロー３１１−ピロｒｊ［］、］２〜ａ１ビ
ロールー１−カルボンまたは５−（３−ピロリル）−６
−アルキルチオ−１，２−ジヒドロ−３）１−ピロロ［
］　、　］２−ａ］ビロールー１−力ルボンの製造。 １−記実施例３．１１．　Ｉ’、）の方法を用いるかわ
りに、実施例４．１．ｂの）ｊ法に従い、天職例１．比
１〕で田だ？−または：（−ピロリルメチルエステルを
アロイルエステル（〜１１１）の代りに用い、５−（２
−ピロリル）−６−アルキルチオ−１，２−ノヒドｏ−
３Ｎ−ビｂロ１１．２−ａｌビロール−１−カルボン酸
またはＳ　　（３−ピロリル）−６−アルキルチオ−１
，２−ジヒトＯ−３１−１−ピロＣ＋ｌ＋、２　　ａｌ
ビロール−１−カルボン酸を’ＡＪＭ　Ｊ−ル。 Ｆ’、、　　５−（Ｎ−フルキル−２−ピロリル）−〇
−アルキルチ１−１．２−ノヒトロ−３ＩＩ−ピロｔｒ
１．　ｌ　、　２−ａ］ピロール−１−カルホン酸また
はへ−（Ｎ−アルキル−；（−ピロリル）−（３−フル
キルチオ−１，２−ジヒドｆｆｌ−３１１−ビｏｏ口、
　２−ａｌビロール−１−カルボン酸の製造。 」１記実施例３．　Ｉｔ、　Ｆ：の方法を用いるかわり
に、実施例４，１．ｂの方法に従い、実施例１．１１゜
Ｅで得たＮ−アルキル−２−ピロリルまたはＮ−アルキ
ル−３−ピロリルメチルエステルをアロイルエステルｍ
ｌ）の代りに用い、５−（Ｎ−アルキル−２−ピロリル
）−６−アルキルチ、ｔ　−１、２−ジヒドｌ：Ｊ−：
Ｎｌ−ビｏｏｌ−１，２−ａ１ビロール−１＝カルボン
酸または５−（Ｎ−フルキル−３−ピロリル）−６−フ
ルキルチオ−１，２−：）ヒドロ−３＋１−ビｏｏｉｌ
、２−ａｌピロール−１−カルボン酸を製造する。 実施例５ １．５〜アロイル−６−フルキルスルフィニル−１，２
Ｅ−’ヒドロー３Ｎ−ピｏ　口ｆ、　］　、、］２．−
ａｌピロールー１−カルボン酸メチの製造。 この実施例は、この発明による、５−アロイル−６−ア
ルキルスルフィニル−１，２−ジヒドロ−３１＋−ビｏ
ｏ１１．２　　ａ］ビロール−１−カルボン酸アルキル
エステルの製造法を示すものである。 水９ｆ、）ｍｌに過よう素酸ナトリウム（５，５８８，
２７ミリモル）を溶かした溶液を、約Ｏ℃でメタノール
（３Ｓ　０ｍ１）と化合物（ｖ＋ｉ’）（２，ｓ　Ｏｇ
、６゜３ミリモル）の懸濁液に攪拌しながら加える。反
応温度を約２０℃まで上昇させると、１時間３０分後に
、Ｔ　１．　Ｃにより反応の完結が観察される。 メタノールを減圧下で゛留去し、残留する水層を塩化ナ
トリウムで飽和し、生成物を酢酸エチルで抽出する。抽
出液を希炭酸水素ナトリウム溶液および水で゛洗浄し、
次いで硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧下に留去する。 ［１，Ａ５−ベンゾイル−（（−アルキルスルフィニル
−１，ンーノヒｌ＝ロー　３　Ｈ−ヒ°ｏｏ［１，２ａ
ｔビロール−１−カルボン酸メチルの製造。 ａ、５＜シソイル−６−メチルスルフィニル−１，２−
ジヒドロ−；（ｌ］−ピロ帽１，２−ａｌビロールー１
−カルボン酸メチルの製造。 メチルエステル出発原料を実施例１．　Ｉｆ、　ｌ＼。 ａ、１−ＩＩて１ｔこ化合物から選んで、Ｖノ１下に記
載する方法を、５−ベンゾイル−６−メチルスルフィニ
ル−１，２−ジヒドロ−３１−（−ピロロ［１゜２−ａ
Ｊビロール−１−カルボン酸メチルの製造に１史用した
、 水９（１＋ｎｌｊこ過よう素酸ナトリウム（５，５８ｇ
、２′７ミリモル）を溶かした溶液を、約（）Ｃでメタ
ノール（３ＳＯｍｌ）と化合物ｍ１）（２，５ｏ８．６
゜３ミリモノりの懸濁液に攪拌しながら加える。反応温
度を約２（）℃まで一トガさせると、１時間３０分後に
、’ｒ＋、ｃにより反応の完結か観察される。 メタ／−ルを減圧下で・留去し、残留する水層を塩化ナ
トリウムで゛飽和［７、生成物を酢酸エチルで抽出する
。抽出ｉ１ｋを希炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗
浄し、次いで硫酸ナトリウｌ、で・乾燥する。 溶媒を減圧留去して、定量的収率で、対応する粗製生成
物を得る。 １．５−（４−７０モベンゾイル）−６−メチルスルフ
ィニル−１，２−ジヒドロ−３１１−ピロロ１１、２−
ａＪビロール−１−カルボン酸メチル。 出発原料のエステルとして実施例＋、Ｉ１．　Ａ。 ａ、　　］で得た化合物を用い、」こ記のようにして５
−（４−７０モベンゾイル）−６−メチルスルフィニル
−］、２−＞ヒトａ　−３１−１−ピｏｏｌｌ、２−ａ
１ピロール−１−カルボン酸メチルを得る。化合物をメ
タノールから結晶化した。町＋：］７（１−１°７０”
Ｃ６ ２、同様にして、実施例１．　Ｉｌ、　Ａ、ａ、　　２
−１１て得たメチルエステルを出発原料として使用し、
１；ノ渾に記載の化合物を得る、。 Ｓ（＝・Ｉ−メチルベ／ソイル）−Ｇ−メチルスルフィ
ニル−１，２−ジヒドロ−゛（１１−ピロ［：Ｉｌ、ｌ
。 ２−ａｌビロール−１−カルボ／酸７′チル１、”）　
　（，１−ヒニルベンソイル）−６−メチルスルフィニ
ル−１，２−ジヒドロ−；（１１−ピロロ１１゜２−ａ
ｌピロール−１−カルボン酸メチル、５−（、゛１−エ
チルヘンソイル）　　６−メチルスルフィニル−１，２
−ノビトロ−３１１−ピロロ１１゜２−ａｌピロール−
１〜カルホン酸メヂル、５−　（４−エトＡシヘンソイ
ル）−に−メチルスルフィニルー１．２−ジヒドロ−３
１１−ピロロ（＋。 ２−ａｌビロール−１−カルボン酸メチル、５−（・１
−インプロポキシヘンソイル）−（’＞−７ヂルスルフ
イニルー１．２−／ヒトロー３＋１−ピロロ１１　、２
−ａｌビロール−１−カルボン酸メチル、５−（４−メ
チルチオヘンソイル）−［’ｉミーメチルスルフィニル
−１，−ジヒドロ−３Ｎ−ピロｌ：＋１１、２−ａ］ピ
ロール−１−カルボン酸メチル、５−（４−）リフルオ
ロメチル−ベンゾイル）−１３−メチルスルフィニル−
１，２−ノヒトロー３１１−ピロロｊｌ、２−ａｌビロ
ール−１−カルボン酸メチル、 ５（、ｉ−シクロへキシルベンゾイル）−６−メチルス
ルフィニル−１，２−ジヒドロ−３１−１−ピロロ１１
．２−ａ］ピロール−１−カルボン酸メチル、５−（４
−ｎ−プロピルベンゾイル）−６−メチルスルフィニル
−１ペーノヒド口−３１１−ピロロ１．１．２−ａｌビ
ロール−１−カルボン酸メチルおよび、 Ｓ−（，４−シクロプロピルベンゾイル）−６−メチル
スルフィニル−１，２−）ヒドロ−３１−１−ピロロ１
１．２　　ａＪビロール−１−カルボン酸メチル。 ｂ＝　５　（５−ベンゾイル）−６−アルキルスルフィ
ニル−１，２−ジ゛ヒドロ−３１−（−ピロロ１Ｌ２−
ａｌビロール−１−カルボン酸メチルの製造。 同様にして、式（Ｖｌ＋）の化合物を出発原料として使
用し、５−ベンゾイル−６−アルキルスルフィ＝ル１，
２−＞ヒトロー３１１−ビｏｏｌ］、２　　ａｌビロー
ル−１−カルボン酸メチルを製造する。 １３、　５−（２−テノイル）−６−フルキルスルフィ
ニル−１，２−ジヒトロー：（Ｉｌ−ピロロ［１゜２−
ａｌビロール−１−カルボン酸メチルまたは５−Ｉ（−
テノイル）−６−アルキルスルフィニル−；）−テ／イ
ル−１，２−ノヒトローＩＩ−ピロロ１１．２　　ａＪ
ビロール−１−カルボン酸メチルの製造。 同様にして、実施例］、　Ｉｔ、　　Ｂて得たエステル
出発原料を使用して、見、下に記載の化合物を得る。 ５−（２−テノイル）−６−アルキルスルフィニル−１
，２−ジヒドロ−３１１−ピロロｌｌ、２　　ａｌビロ
ール−１−カルボン酸メチルおよび、５−（３−テノイ
ル）−６−フルキルスルフィニル−１，２−ノヒドｏ−
：（Ｉｆ−ピｏｏ１．Ｉ、２　　ａｌビロール−１−カ
ルボン酸メチル。 Ｃ，５−（２−７０イル）−６−アルキルスルフィニル
−１，２＝ジヒドロ−３１１−ピロロ１１゜２−ａ］ビ
ロール−１−カルボン酸メチルまたは５−（３−７０イ
ル）−Ｔ３−フルキル又ルフイニルー１．２−ノヒドａ
−３Ｎ−ピｏｏｌｌ、２−ａｌビロール−１−カルボン
酸メチルの製造。 同様にして、実施例１．１１．　Ｃで得たエステル出発
原料を使用して、以Ｆに記載の（Ｌ合物を得る。 ５　　（２７０イル）−６−フルキル又ルフイニルー１
．２〜ノヒトｏ−３Ｎ−ピｏｏｌｌ、２　　ａｌビロー
ル−１−カルボン酸メチルおよび、５〜（３−フロイル
）−６−フルキルスルフィニル−１，２−ノビトロ−３
１１−ピロロＪｌ、２　　ａｌビロール−１−カルボン
酸メチル。 １）、５−（２−ピロリル）−６−フルキル又ルフイニ
ル−１，２〜ンヒト′ロー３　ｔｌ−ピロロ１１゜２−
ａｌビロール−１−カルボン酸メチルまｔこは５−（３
−ピロリル）−６−アルキル又ルフイニルー］　、２−
’、ｉヒトｒｙ　−３１−（−ビｏｏｉ１．２　　ａｉ
ピロール−１−カルボン酸メチルの製造、 同様にして、実施例１．　Ｉｌ、　Ｄで得たエステル出
発原料を使用して、以下に記載の化合物を得る。 ５−（２−ピロリル）−６−アルキルスルフィニル−１
，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２ａｊビロール−
１−カルホン酸メチルＩｊよび、！、−（３−ピロリル
）−６−フルキルスルフィニアし　ｌ＋２−ンヒトｆｆ
ｌ−３１１−ヒ′ｏｏｌｌ、２−ａｌビロール−１−カ
ルボ／酸メチル。 に、、”＞−（Ｎ−アルキル−２−ピロリル）−６−ア
ルキルスルフィニル−１，２−；ヒト゛ロー：）１１−
ピロロ１．　］　、　］２−ａ］ビロールー１−カルボ
ン酸メチまたは５−（Ｎ−アルキル−；づ−ピロリル）
−６−アルキルスルフィニル−１，２−ジヒドロ−：（
１１−ピロロｌ］、２　　ａｌビロール−１−カルホン
酸メチルの製造。 同様にして、実施例１．１１．　Ｅ：て得たエステル出
発原オ、１を１史用して、以Ｆに記載の化合物を得る。 ５−（Ｎ−アルキル−２−ピロリル）−６−アルキルス
ルフィニル−１，２−ジヒドロ−３＋、Ｉ−ビワａｌｌ
、２−ａｌビロール−１−カルホン酸メチルおよび、 ５−（Ｎ−アルキル−３−ピロリル）−６−アルキルス
ルフィニル−１，２−ノビトロ−３１１−ピロロ１１　
、２−ａｌビロール−１−カルホン酸メチル。 Ｌ、５−７０イル−（３−アルキルスルフィニル−１，
２−ジヒドロ−：（１］−ピロロｊ　］　、　］２−ａ
ｌビロールー１−カルボンの製造。 この実施例は、この発明による、５−アロイル−６−ア
ルキル又ルフィニルー１，２−ジヒドロ−３１１−ビｏ
口ｊｌ、２　　ａ］ピロール−１−カルホン酸の製造法
を示すもので・ある。 実Ｊ＆Ｉ＋１５．Ｉ　、ｂの方法に従って、得た１又チ
ル（１０ミリモル）をメタノール６（，１ｍｌに溶かし
た溶液に、水６ｔ、１ｍｌに水酸化ナトリウム（２当量
）を溶かした溶液を加え、生成した溶液を室温で・８な
いし１８時間攪拌する。メタノールを減圧下で留去し、
残留する水層をエーテル５０ｍ１で２度抽出する。アル
カリ性の水層を１（）％塩酸で酸性にし、生成物を酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水で・洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、次いで減圧濃縮する。 ］１．Ａ５−ペンソイル−６−アルキルスルフィニル−
１，２−ノヒドｏ　−３１４−ピｏｏｌ−１，２−ａ］
ビロール−１゛−カルホン酸の製造。 ８．５−ベンゾイル−６−メチル又ルフイニル＝１，２
−ノヒトロー：）１１−ピロロｌＩ、２−ａｌピロール
−１−カルホン酸の製造。 メチルエステル出発原料を実施例５．　Ｉｆ、　Ａ。 ａ、　　Ｉおよび実施例５．　Ｉｌ、　　ｌ＼、ａ、ン
から選んで゛、’Ｊ−施例［：ｌ　、　　ｌの方法を、
５−ペンソイル−６−メチルスルフィニル−］　、　２
−７ヒトロー３１１−ピロロｌ　ｌ　、　２−ａｌビロ
ール−１−カルボン酸の製造に使用した。 １、、”）　　（−’１−７０モー・ンソイル）−〇−
メチルスルフィニルー」、２−ジヒドロ−；（１１−ピ
ロロ１１．２−ａｌピロール−１−カルボン酸。 堤、１・に示す方法に従い、５−（４−７０モベンゾイ
ル）−６−メチルスルフィニル−１，２−ノヒドＤ−３
１−１−ビｏｏｌｌ、２−ａｌビＣｌ−ルーｉ−カルボ
ン酸を製造する。 水Ｇ　（ｌ　ｍ　ｌに水酸化ナトリウム（２当量）を溶
り化だ溶液を、メタノールｉ３　ｆ、ｌ　ＩＩｌ　ｌに
５−　（４−７０モベンゾイル）−６−メチルスルフィ
ニル−１，２−ジ゛ヒトロー：（１１−ピロロ［１，２
−ａｌビロール−１−カルホン酸メチル（Ｘｌ＋）　］
　ＯＳ９モルを溶かした溶液に加える。溶ｉｉ１を室温
で１３時間攪拌する。 メタノールを減圧下で゛留去し、残留する水層をエーテ
ル５０ｍ１で２度抽出する。アルカリ性水層を１０％塩
酸で・酸性にし、生成物を酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水で゛洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減
圧濃縮する。生成物をメチルアルコールから結晶比重る
。収率：６４％、１叩：２２６−２２　’７　’Ｃ０ ２、同様にして、実施例Ｓ、　Ｉｌ、　Ａ、　ａ、　２
゜で得たエステル化合物を出発原料として使用し、以下
に記載するカルボン酸を得る。 ５−　（、′１−メチルヘンゾイル）−６−メチルスル
フィニルＬ２　　：、’ヒトｒｊ−３１４−ピロａ［Ｊ
。 ２−ａ１ピロール−１−カルボン酸、 ５　　（４−メチルベンソイル）−６−メチルスルフィ
ニル−１，２−ジヒドロロー３　Ｎ−ピロロ１１゜２−
ａ１ピロール−１−カルボン酸、 ５−（４−ビニルベンゾイル）−６−メチルスルフィニ
ル−１，２−、；’ヒドロー３１１−ピロロ［１゜２−
ａ１ビロール−１〜カルボン酸、 ５−（’、′ｌ−エチルベンソイル）−６−メチルスル
フィニル−１，２−ンヒドロー：（１１−ピロロ１１゜
２−ａ１ピロール−１−カルボン酸、 Ｓ　　（４−エトキシベ／ゾイル）−６−メチルスルフ
ィニル−１，２−ノヒドロー：（１１−ピロ帽１゜２−
ａ１ピロール−１−カルホン酸、 ５−（Ｘｌ−イソプロポキシベンソイル）−６−メチル
スルフィニル−１，２−ジヒドロ−３１１−ピロロｌ　
Ｉ　、　２−ａｌビロール−１−カルボン酸、Ｓ−（，
１−メチルチオヘンジイル）−６−メチルスルフィニル
−１，２−ジヒドロ−：（１１−ピロロ１１＋２−ａｌ
ピロール−１−カルボン酸、５−（４−１リフルオロメ
チル−ベンソイル）＝６−メチルスルフィニル−１，２
−ジヒドロ−３１，１−ピロロ［］、］２−ａｌビロー
ルー１−カルボン酸５−（４−ンクロへキシルベンツ゛
イル）−６−メチル又ルフイニルー１．２−ノヒド゛ロ
ー３１１−ピロ帽Ｌ２　　ａ］ピロール−１−カルボン
酸、Ｓ　　（４ｎ−プロピルベンゾイル）−６−メチル
スルフィニル−１，２−ノヒＬ’ロー３Ｈ〜ピロロＩＩ
、２−ａ、ｌビロール−１−カルボン酸および、５−（
４−ンクロプロピルベンゾイル）−６〜メチルスルフィ
ニル−１，２−ジヒドロ−３８−ピロロｊｌ、２−ａｌ
ピロール−１−カルボン酸。 １１、５−ベンゾイル−６−アルキルスルフィニル−１
，２−ジヒドロ−：）１１−ピロロ置、２−ａｌピロー
ルー１−カルボン酸の製造。 同様にして、実施例５．Ｉｌ、Ａ、ｂで得たアルキルエ
ステルを出発原料として使用し、５−ベンゾイル−６−
フルキル又ルフイニルー１．２−ジ“ヒドロ−３１４−
ピロロ［Ｊ、２−ａｌピロール−１−カルボン酸メチル
を製造する。 ｒ（，５−（２−チフィツリー６−アルキルスルフィニ
ル−１，２−ジヒドロ−３１トピロロ１１゜２−ａｌピ
ロール−１−カルボン酸メチルまたは５−（３−ｊ／イ
ル）−４３−フルキルスルフィニル−３−テ／イル−１
，２−ジヒドロ−３Ｎ−ピロロ１１．２　　ａ］ピロー
ル−１−カルボン酸メチルの製造。 同様にして、実施例Ｓ、　Ｉｌ、　１．（て・得たエス
テル出発原料を１φ用して、以下に記載する化合物を得
る。 、’＞（２〜テ／イル）−６−アルキルスルフィニル−
１，２−ジヒドロ−ＩＩ−ピロｏｉｌ、２−ａｌビロー
ル−１−カルボン酸メチルｔ；よび５−（３−テノイル
）−６−アルキルスルフィニル−１，２−ノビドロー３
１１−ピｏｏｌｌ、２−ａ’ｌビロール−１−カルボン
酸。 Ｃ，５（２７０イル）−に−アルキル又ルフィニルー１
，２−ノヒドロー；）１１−ピロロ１１゜２−ａ１ピロ
ール−１−カルホン酸またはＳ−（：’。 −７０イル）−Ｇ−アルキルスルフィニル−１，２−ノ
ヒドロー：（Ｉ（−ピロロｌ’ｌ、２−ａｌピロール−
１−カルボン酸の製造。 同様にして、実施例５．　Ｉｆ、　Ｃ１で得たエステル
出発原料を使ＩＩ　して、以下に記載する化合物を得る
。 ５−（２−７０イル）−６−アルキルスルフィニル　ｌ
＋２−ジヒドｔ７−３１．１−ビｏｏｌｊ、２−ａ１ビ
ロール−１−カルボン酸および、 Ｓ−（：Ｌ−７０イル）−６−アルキルスルフィニル　
ｌ＋２−ジヒドロ−３１１−ビｏ口［］、２　　ａｔピ
ロール−１−カルボン酸。 １）、５−（２−ピロリル）−６−アルキルスルフィニ
ル−１，２−ジ゛ヒドロー３１１−ピロ帽１゜２−ａ１
ピロール−１−カルボン酸または５−（３−ピロリル）
−６−アルキルスルフィニル−１，２−ジヒドロ−：）
１１−ピロロｌ］、２−ａｌビロール＝１−カルボン酸
の製造。 同様にして、実施例Ｓ、　Ｉｔ、　Ｉ）で得たエステル
出発原料を使用して、以下に記載の化合物を得る。 ５−（２−ビロリノｂ）−（’、−フルキルスルフィニ
ル１．２　　’、；’ヒトｌ：＋　−３Ｎ−ビｏ口ｌｌ
＋２　　ａｌビロール−１−カルボン酸および、 ５（３−ピロリル）−６−アルキルスルフィニル　ｌ＋
２−ジヒドロ−，’（ｔ（−ピｏｏｌｌ、２−ａｌピロ
ール−１−カルボン酸。 ［ＥｙＳ−（Ｎ−フルキル−２−ピロリル）−６＝アル
キルスルフィニル−１，２）ヒドロ−３ｌｌ−ピロａｌ
ｌ、２−ａｌビロール−１−カルボン酸または５−（Ｎ
−アルキル−；（−ピロリル）−６−フルキルスルフィ
ニル−Ｌ２−ジヒドロ−］］１−ピロロ１Ｌ２−ａｌビ
ロール１−カルボ／酸の製造。 同様にして、実施例５．１１．　ｌ二で・得た工人チル
出発原＊、１を使用して、以下に記４１にの化合物を得
る。 ５−（Ｎ−アルキル−２−ピロリル）−６−アルキルス
ルフィニル−１，２−ノヒドロー：’ｌｌｌ−ピロロ１
１．２　　ａｌビロール−１−カルホン酸オヨび、Ｈ；
（Ｎ−アルＮルー３−ピロリル）−６−アルキルスルフ
ィニル−１，２−ジヒドロ−３１１−ピロロｌ］、２−
ａ］ピロール−１−カルボン酸。 実施例７ Ｉ、５−アロイル−６−アルキルスルホニル−１゜２−
ジ゛ヒドロー３１１−ビｏ口ｌ］、２−ａｌビロール−
１−カルボン酸メチルの製造。 この実施例は、この発明による、５−アロイル−６−ア
ルキルスルホニル−１，２）ヒドロ−３１１−ピロロ１
１．２　　ａ］ビロール−１−カルボン酸のメチルエス
テルの製造法を示すものである。 化合物（Ｖｌ＋）（２，５ｆ、１ｇ、６．３ミリモル）
を無水ジクロロメタン（ｌｓＯｍｌ）に溶り化だ溶液に
、攪拌下、（）Ｃにｆ）いて、固体の１０−クロロ過安
ｆｆ！、香酸（３，３１８，１９ミリモル）を少量ずつ
加える。 ０℃で１時間攪拌後、溶液を希炭酸水素す）　１１ウム
溶液および水で・続けて洗浄する。有機層を硫酸ナトリ
ウｌ、で′乾燥し、減圧濃縮する。第１［製物か８・・
［％の収率で得られる。 １１．７＼　５−７０イル−（３−アルキルスルホニル
ー１．２−ノヒドロ−３１−Ｉ−ピロｏｌｌ、２−ａｌ
ピロール−１−カルボン酸メチルの製造。 ＋１．５−ベンゾイル−６−メチルスルホニル−１，２
−ノヒドＤ−３）１−ビｏｏ１．ｌ、２　　ａ］ピロー
ル−１−カルボン酸メチルの製造。 メチルエステル出発原料を実施例］、　＋１．　Ａ。 ａ、１１１から選んで、実施例°７．Ｉの方法を、５−
ペンソイル−６−メチルスルホニル−１，２−ジヒドロ
−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａｌピロール−１−カルボン
酸メチルの製造に使用した。 化合物（Ｖ＋１）（２，５ｆ１８．６．３ミリモル）を
無水ジクロロメタン（１５０ｍ１）に溶かした溶液に、
攪４′ｉ’　Ｆ、（）°Ｃにす５いて、固体のＩＩ＋−
クロ、ｏ過安息香酸（：）、３ｆ１ｇ、１９ミリモル）
を少量ずつ加える。 （）°Ｃで１時間攪拌後、溶液を希炭酸水素ナトリ・ン
ム溶液および水で続けて洗浄する。有機層を硫酸ナトリ
ウムで・乾燥し、減圧濃縮する。和製物か８．１％の収
率で得られる。 １、　５　（４７０モベンゾイル）−６−メチルスルホ
ニル−１，２−ンヒＰロー：（ＩＩ−ピロロ１１゜２−
ａｌビロール−１−カルボン酸メチル。 同様にして、実施例］、　Ｉｌ、　ｉ＼、ａ、１で・得
た化合物をメチルエステルとじてを１φ用し、５−（４
−ブロモベンゾイル）−６−メチルスルホニル−１，２
−ジヒドロ−；（１１−ピロロｌｊ、２−ａｌピロール
−１−カルボン酸メチルを製造Ｖる。町］：ＩＦ）　：
’ｌ　−＋　５４”Ｃ（ノクロロメタンーメタ／−ル）
。 ２、同様にして、実施例１．比、＼、ａ、２−１１で得
たメチルエステルを出発原料として使用し、以下に記載
の化合物を得る。 Ｓ−（、ｉ−メチルベンゾイル）−６−メチルスルホニ
ル−１，２’、ｊヒＩ’ロー３１１−ピロロ１１．２−
８１ビロール−１−カルボン酸メチル、５−（４−ビニ
ルベンゾイル）−６−メチルスルホニル−１，２−ジヒ
ドロ−３１１−ピロロ１１，２−ａ１ピロール−１−カ
ルボン酸メチル、５−（４−エチルベンゾイル）−６−
メチルスルホニル−１，２−ンヒドロー３１１−ピロロ
１１，２−ａ］ビロール−１−カルボン酸メチル、５−
（４−エトキシベンシイノリ−６−メチルスルホニル−
１，２−ジヒドロ−３１１−ピロロ１１゜２−ａｌヒロ
ール−１−カルボン酸メチル、５−（４−インプロポキ
シベンゾイル）−６−メチルスルホニル−１，２−ジヒ
ドロ−３１１−ピロロｊｌ、２−ａ、ｌピロール−１−
カルボン酸メチル、５−（４−メチルチオベンゾイル）
−６−メチルスルホニル−１，２−ンヒドロー３１１−
ピロロ１１゜２−ａ］ピロール−１−カルボン酸メチル
、５〜（４−）リフルオロメチル−ベンゾイル）−６−
メチルスルホニル−１，２−ジヒドロ−ＩＩ−ピロロ１
１．２−ａｊビロール−１−カルボン酸７゛チル、 ５　　（・″１−／クロヘキンルベンソイル）　　（ｉ
−メチルスルホニル−Ｉ、２−ジヒドロ−３＋１−ピロ
ロｌＬ２　　ａｌビロール−１−カルボン酸メチル、”
＋　　（’Ｉ−１＋−ブＵビルベンソイル）−６−メチ
ルスルホニルー 、、２　　ａｌビロール−１−カルボン酸メチルおよび
、”、ｒ　−　（−′ｌｌ−シクロプロビルヘンジイル
−（３−メチルスルホニル−１，２−ジヒト′ロー：（
１１−ピロロ１１．２−ａｌビロール−１−カルボン酸
メチル。 １１、５−ペンソイル−（３−アルキル又ルボニルーＩ
＋２ージヒト′ロー；（ＩＩ−ピロロｌｌ，２−、１ピ
ロール−１−カルボン酸メチルの製造。 同様にして、式（Ｖ　Ｉ　＋　）のアルキルスルホニル
化合物を１１Ｉ′．発原料として使用し、５−ヘンソイ
ル−６−アルキルスルホニル−１　、　２　−　／”ヒ
ドロ−；（ＩＩ−ビｏ口ｌｉ．２　　ａｌピロール−１
−カルボン酸メチルを製造する。 Ｂ．５−（２−テノイル）−６−アルキルスルホニルー
１，２−ジヒドロ−３１１−ピロｒｊｌｌ，２　　ａｌ
ピロール−１−カルボン酸メチルまたは５　−（、’１
ｉ／　イノ＋ｄ−６−アルキルスルホニル−１．２−ノ
ヒド０　−　３　１−１−ピｏｏ［ｉ，２−ａｌビロー
ル−１−カルボン酸メチルの製造。 同様にして、実施例１．　ＩＩ，　Ｂで得た化合物をエ
ステル出発原料として使用し、以下に記載の化合物を得
る。 ５−（２−テノイル）−６−フルキルスルホニル−ロー
ル−４−カルボン酸メチルおよび、Ｓ−（３−テノイル
）−６−アルキルスルホニル−１．２−：、）ヒトｌ：
＋　−　３　）−（−ピロｏ［１．２　　ａｌビロール
−１−カルボン酸メチル。 Ｃ．Ｓ−（２−７０イル）−６−フルキルスルホニル−
１，２−ノビドロー３Ｈーピロロ［１，２−ａ］ピロー
ル−１−カルボン酸メチルまたは５−（３−７０イル）
−６−アルキルスルホニル−１。 ２−ノヒド′ｏ　−　３　１−１−ピｏｏ［Ｊ，２　　
ａｌピロール−１−カルボン酸メチルの製造。 同様１こして、実施例＋．　Ｉｌ．　Ｃ〕で・１Ｐこ１
又チル出発原料を使用して、Ｋ１．　’Ｆに記載の化合
物を得る。 、”）　　（２　　７０イル）−６−アルキルスルホニ
ル−１．２−ジヒドロー：（１１−ピロロ１１，２　　
ａｌピロール−１−カルホン酸メチルオヨび、５−（、
’ｌｉ　　７０イル）−（（−フルキルスルホニル−１
．２ーノヒドｏ　−　３　１−１−ビｃ＋ａｌｌ，２　
−ａ］ピロール−１−カルボン酸メチル。 １、’）、５−（２−ピロリル）−（３−アルキルスル
ホニル　１１２　　７ヒトロー　３　Ｎ−ビ［１７１：
Ｉ＋］，２−ａ１ピロール−１−カルボン酸メチルまた
は５−に）−ピロリル）　　［３−アルキルスルホニル
−１。 ２−ジヒドロ−３１−１−ピロロｉｆ，２　　ａｌビロ
ール−１−カルボン酸メチルの製造。 同様にして、実施例］．　Ｉｌ．　Ｉ’）で得たエステ
ル出発原料を使用して、す、下に記載の化合物を得る。 ５　（’２ーピロリル）−６−アルキルスルホニル−１
，２−ノヒドロー；（ＩＩ−ビｏｏｌｌ，２−ａｌピ５
−（：’（−ピロリル）−６−アルキルスルホニル−１
，２−ジヒドロ−３１１ーピ０吋］　、　２　−ａｌピ
ロール−１−カルボン酸メチルおよび、５−（３−ピロ
リル）−６−アルキルスルホニルー１，２−ンヒドロ−
　３　Ｈ−ピロロ［１．２　　ａｌピロール−１−カル
ボン酸メチル。 ）ミ，！’ｌ−（Ｎ−アルキル−２−ピロリル）−６−
フルキルスルホニル−１．２　　）ヒトローＲ　＋−１
−ピロロ［１．２〜ａｌピロール−１−カルボン酸メチ
ルまたはＳ−（Ｎ−フルキル−３−ピロリル）−にーフ
ルキルスルホニルー１，２−ノヒドロ−３１１−ピｏｏ
ｌｌ，２ーａｌピａールーＪ−カルボン酸メチルの製造
。 同様にして、実施例］．　Ｉｌ．　　Ｅで得た工人チル
出発原＊′４を使用して、以下に記載の化合物を得る。 ５−（Ｎ−アルキル−２−ピロリル）−６−アルキルス
ルホニルー１．２ージヒドロ−３Ｈ−ピロロ［　１　、
　２−ａｌピロール−１−カルボン酸メチルおよび、 ５−（Ｎ−アルキル−３−ピロリル）−６−フルキルス
ルホニル−１，２−ジヒドロ−３１１−ピロｏ［、Ｉ，
２−ａｌピロール−１−カルボン酸メチル。 実施例；３ １．５−アロイル−６−アルキルスルホニル−１゜２−
ジヒドロ−３１１−ピロロ１１．２−ａｌビロール−１
−カルホン酸の製造。 この実施例は、この発明による、５−アロイル−６−ア
ルキルスルホニル−１，２−ンヒトロー３１１−ピａ　
ａｌ　ｌ　、　２−ａ、ｌピロール−１−カルボン酸の
製造法を示すもので′ある。 実施例７．Ｉの方法に従って、１：またエステノは１０
ミリモル）をメタノールＧ　ｆ、ｌ　ｍ　ｌに溶かした
溶液に、水ｔ３ｆ、ｌ＋ｎｌに水酸化す）　ＩＪウム（
２当量）を溶かした溶液を加え、生成した溶液を室温で
＝　（＋　、　Ｓないし２時間攪拌する。メタノールを
減圧下で留去し、残留する水層をエーテル５　Ｃ１ｍ　
ｌで゛２度抽出する。アルカリ性の水層を１０％塩酸で
゛酸性にし、生成物を酢酸エチルで゛抽出する。抽出液
を水で洗浄し、硫酸す）　ＩＩウムで乾燥し、次いて・
減圧濃縮スル。ＩＩ、Ａｓ−アロイル−６−アルキルス
ルホニル−１，２−ジヒドロ−３１（−ピロロ１１゜２
　　ａ］ピロール−１−カルボン酸の製造。 ａ、Ｓ−ベンソイル−（３−メチルスルホニル−１，２
＞ヒトｏ−３１１−ピｏｏｊｌ、２−ａｌビロール−１
−カルボン酸の製造。 メチルエステル出発原料を実施例’？、　Ｉｌ、　ｔ＼
。 ａ、　　］および実施例７．　ＩＩ、　Ａ、　ａ、　　
２から選んで・、実施例２１．１の方法を、５−ベンゾ
イル−（３−メチルスルホニル−１，２−′）ヒドロ−
；）ＩＩ−ピロロ１１．２　　ａｌビロール−１−カル
ボン酸の製造にｆｌｌ−用した。 １．５−（，４，−７０モベンゾイル）−６−メチルス
ルホニル−１，２−ジヒドロ−３１（−ピロロ１１゜２
−ａ１ピロール−１−カルボン酸。 Ｋ１．　Ｆに記載の方法に従い、５−（４−ブロモベン
ゾイル）−６−メチルスルホニル−１，２）ヒドロ−３
Ｎ−ピロｏ１１．２　　ａｌピロール−１−カルホン酸
を製造する。 ７ｋ　６　（ｌ　ｍ　ｌに水酸化ナトリ・ンム（２当量
）を溶り化だ溶液を、メタ７−ル６　（、’ｌ　＋ｎ　
ｌに５−（４−ブロモベンゾイル）−６−メチルスルホ
ニル−１，２−ジヒドロ−３１−４−ピロｏｌｌ、２−
ａ］ピロール−１−カルボン酸メチル１（）ミリモルを
溶かした溶液に加える。溶液を室温で’Ａ　／　４時間
攪拌する。メタノールを減圧１；で留去し、残留する水
層なエーテル５ｆ１ｍｌて゛２度抽出する。アルカリ性
水層を１（）％塩酸で酸性に腰生成物を酢酸エチルで・
抽１１］３する。抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、次いで減圧製綿する。生成物をメチルアルコ
ールから結晶化する。収率ニア（（％、ｍｌ＋：２２　
Ｇ−２２７’Ｃ１゜ ２、同様にして、実施例’７．　Ｉｌ、　、＼、ａ、２
て１（）たメチルエステルをエステル出発原ト１として
使用し、以丁に記載するカルホン酸を得る。 ”、＞　　（Ｘｌ〜メチルヘンゾイル）−１ｉ−メチル
スルホニル−１，２−ジヒドロ−３１１−ピロロ［］、
］２−ａｌビロールー１−カルボン酸 ５　（４−メチルベンゾイル）−６−メチルスルホニル
−１，２−ノヒトロー３１．１−ピロロ［１，２−ａｌ
ビロール−１−カルボン酸、 ５　（４−ビニルベンツ′イル）−６−メチルスルホニ
ル−１ページヒドロ−；）１１−ピロロ１１，２−ａｌ
ビロール−１−カルボン酸、 Ｓ−（，１−エチルベンソイル）−６−メチルスルホニ
ル−１，２−ジヒドロ−３１１−ピロロ［１，２−ａｌ
ビロール−１−カルホン酸、 Ｓ−＜７ｔ−エトキシベンソイル）−６−メチルスルホ
ニル−１，２−ジヒドロ−３１−１−ピロロ１１゜２−
ａ１ピロール−１−カルボン酸、 ５−（・′１−インプロポキシベンゾイル）−６−メチ
ルスルホニル−１，２−ノヒＩＳロー：（ＩＩ−ピロロ
ＩＩ、２　　ａｌピロール−１−カルホ゛ン酸、５〜（
・４−メチルチオベンゾイル）−６−メチルスルホニル
−１，２−ジヒドロ−３１１−ピロ帽１゜２−８１ビロ
ール−１−カルボン酸、 ５−（、′ｌ−）リフルオロメチル−ベンソイル）−６
−メチルスルホニル−１，２−ン゛ヒトロー３１１−ピ
ロロ１．］、２−ａｌビロール−１−カルボン酸、５−
（４−シクロへキシルベンゾイル）−６−メチルスルホ
ニル−１，２−ジヒドロ−３１−１−ピロロ［１，２−
ａｌピロール−１−カルボン酸、Ｓ　　（４ｎ−プロピ
ルベンゾイル）−６−メチル又ルホニルー１，２−ジヒ
ドロ−３１１−ピロロ１１．２−ａｌピロール−１−カ
ルボン酸および、ｓ−（／ｌ−シクロプロピルヘンソイ
ルｊ　　（’ｒ　　／−チルスルホニル− ロｌ］，２ーａｌビロール−１−カルホン酸。 ｂ，　Ｓ−ベンゾイル−にーフルキルスルホニル＝１，
２ージ゛ヒドロ−３１１−ピロロＩ＋，２ーａ１ビロー
ル−１−カルボン酸。 同様にして、実施例７．Ｉｆ．Ａ．ｂて・得たアルキル
エステルを出発原料として１φ用し、５−ベンゾイル−
６−アルキルスルホニル−１．２−ジ゛ヒトロー３１１
−ビｏｏｌ’ｌ，２−ａｌビｏ−／Ｌ．−１−カルボン
酸メチルを製造する。 ８、５−＜２−テノイル）−（３−フルキルスルホニル
−］］＋２ー′；ヒドロー３１＋ーピロロ１，２−ａｌ
ビロール−１−カルボン酸またはＳ−（１テノイル）−
６−アルキルスルホニル−３−テ／イル−１，２−ノヒ
ドｏ−　３Ｈ−ビｏｏｌｌ，２　　ａ］ピロール−１−
カルボン酸のＮ造。 同様にして、実施例７．Ｉｌ．　　［３で・得たエステ
ル出発原料を使用して、以下に記載する化合物を得る。 Ｓ−（２−テノイル）−６−フルキル又ルホニル＝１．
２ーンヒドａ　−　３　ＩＩ−ピロｏｌＬ２ーａｌビロ
ールー１ーカルボン酸および、 ５−（３−テノイル）−６−アルキルスルホニル−１．
２−ノビドロー３１１ーピロロ１１．２　−ａ．ｌビロ
ール−１−カルボン酸。 Ｃ．Ｓ−（２−７０イル）−６−フルキルスルポニルー
１．２−ジ′ヒドロー３１−１−ピロｔ７）＋，２ー．
１ビロールー１ーカルボン酸またはＳ−（３　−７０イ
ル）−６−フルキルスルホニル−１，２−ジヒドｌ：Ｉ
−　３ｔ（−ビｏｒｙｌＪ，２−ａｌビロール−１−カ
ルボン酸の製造。 同１にして、実施例７．　Ｉｌ．　Ｃで′得たエステル
出発原料を１φ用して、以下に記載する化合物を得る。 ５−（２−７０イル）−６−アルキルスルボニル−Ｌ２
−ジヒド’［７−３Ｈ−ピｏｏ［１．２−ａ］ビロール
−１−カルボン酸および、 、５　　（３〜７０イル）−６−アルキルスルホニル−
１，２−ジヒドａ　−　３　Ｈ−ピロａｌｌ，２　−ａ
ｌピロール−１−カルホン酸。 １）、５−（２−ピロリル）−１３−アルキルスルホニ
ル−１，２−ノヒドロー：（ＩＩ−ピロロ１１，２−ａ
ｌピロール〜１−カルボン酸またはＳ−（：（＝ピロリ
ル）−６−アルキルスルホニル−１．２−ノヒドａ　−
　３　Ｈ−ピロｏｌｌ，２ーａｌビロール−１−カルボ
ン酸の製造。 同様にして、実施例７．　Ｉｌ．　ｌ’）で得たエステ
ル出発原料を使用して、以下に記載の化合物を摺る。 ！’＋（２−ピロリル）−６−フルキルスルホニル−１
．２−ノヒドロー：（１１−ピロロｌｌ，２ーａｌビロ
ール−１−カルボン酸Ｊ）よび、 ５−（３−ピロリツリー６−アルキルスルホニル−１．
２−ノヒドＯ−］１−ビｏｏｌｌ，２　　ａｌビロール
−１−カルボン酸。 ＩＥ．５−（Ｎ−アルキル−２−ピロリル）−（３−ア
ルキルスルホニル−］、］２ーノヒドロー３１４ーピロ
ロ１．２−ａｌビロール−１−カルボン酸または５−（
Ｎ−フルキル−３−ピロリル）−６−フルキルスルホニ
ル−１，２−ジヒドロ−３　１１−ピロロｌ　Ｉ　、　
２−ａｌピロール−１−カルボン酸の製造。 同様にして、実施例’７．　Ｉｆ．　　ｌＥ’．て・得
たエステル出発原料を使用して、以ドに記載の化合物を
得る。 ５−（Ｎ−アルキル−２−ピロリル）−（３−アルキル
スルボニル−１，２−ジヒドロ−３１１−ピロロｉｆ，
２ーａ１ビロール−１−カルボン酸および、５−（Ｎ−
アルキル−３−ピロリル）−６−アルキルスルホニル−
１，２−ノビドロー３ＮーピロロＪｊ，２　　ａｌビロ
ール−１−カルボン酸。 実施例９ この実施例は、実施例３、・１、（３および３）の遊離
カルボン酸から種々のエステルへの変換を示すものて゛
ある。 ジクロロメタン５ｍｌに５−ベンゾイル−６−メチルチ
オ−１．２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１。 ２−３１ビロール−１−カルボン酸２　０　（’．１　
ｍｇを溶がした溶液を過剰のエーテル性のノアジメタン
で処理し、反応混合物を室温で３０分保つ。溶媒と過剰
の試薬を減圧ドに除き、残留物を酢酸エチル−ツタノー
ルから結晶化して５−ベンゾイル−６−メチルチオ−１
，２−ノヒドロー：（ＩＩ−ピロロ１１゜２−ａｌピロ
ール−１−カルｄミニ／　Ｎ　＊：　得る。 さらに、ノアゾエタ／、ノアソプロパンおよびノアジメ
タンをノアジメタンの代わりに使用して、それぞれ下記
化合物を得る。 ５−ベンゾイル−６−メチルチオ−１，２−ジヒトｏ−
３１１−ビｃｉｏｌｌ、２−ａｌビロール−１−カルポ
ン酸エチル、 ５−へ／シイルー１）−メナル千オー１，２−ンヒトロ
−３１１−ピロロｌ＋、２−ａｌビロール−１−カルホ
ン酸プロピルおよび、 ５−ヘンソイル−６−メチルチオ−１，２−ジヒドロ−
３Ｎ−ビｏ口ｌｌ、２　　ａｌピロール−１−カルボン
酸７チル。 同様にして、実施例３１、・［，６および；彊こおける
残りの遊離酸を、月１芯するメチル、エチル、プロピル
およびメチルエステルに変換する。 実施例１０ この実施例は、実施例３．４．６および８の遊離カルボ
／酸から種々のエステルへの変換を示すものである。 イソアミルアルコールＳｍ１ｌこ５−ベンゾイル−６−
メチルチオ−１，２−ノヒドロー３　Ｎ−ピロロ１１．
２−ａ］ピロール−１−カルボン酸３　ｏ　ｏ口１８を
溶かした溶液を塩化水素で飽和させる。２・１時間後に
、過剰のアルコールで゛滅坏下に留去上残留物をアルミ
ナ上でクロマトクラフィーにより精製し、５−ヘンシイ
ルー６−メチルチオ−１，２−ンヒトロー３１１−ピロ
ロＩ、１．２−ａｌピロール−１−カルホン酸インアミ
ルを得る。 さら］こ、Ｉ１のエステル、たとえばペンチル、ベキシ
ル、オクチル、ノニル、ドデシル等のエステルを、イソ
アミルアルコールの代りに池のアルコール、たとえばペ
ンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、ドデシルアルコ
ールなどを用いて製造する。 ５−ペンソイル−６−メチルチオ−１，２−ジヒドｏ　
−３Ｈ〜ビｏｏｊｌ、２−ａｌピロール−１−カルホン
酸ペンチル、 ５−ペンソイル−〔３−メチル千オー１．２−ノヒドｆ
ｒｉ１１−ビｏｏ１１．２−ａｌビロール−１−カルボ
ン酸ヘキシル、 ５〜ベンゾイル−（−−メチルチオ−１，２−ジヒドロ
ー：）Ｉ４−ピロロｌ＋、２−ａｌピロール−１−カル
ボン酸オクチル、 ５−ベンゾイル−６−メチルチオ−１，２−ジヒトｏ−
，’（Ｈ−ビｏｏ１１．２−ａｌビロール−１−カルボ
ン酸７ニルおよＵ３ ５−ベンゾイル−６−／チルチオー１．２−ノヒドロー
　３１４−ピｔ＋ａ１１．２　　ａｌビａ−ルー］−カ
ルボン酸Ｙデシル。 同様にして、実施例３．４．６　ｔ；よび；；で得たｊ
ｎｎ醋酸、適当なアルコールで゛エステル比してメ・ｊ
応するエステルを得る。 実施例１１ この実施例は、実施例３１，１．６および８の過用１カ
ルボン酸から種々の塩への変換を示すものて゛ある。 水酸化すＩ−リウム１モ／Ｌ？当量をｔ、）　、　Ｉ　
Ｎ溶液の形で５−ベンゾイル−６−メチルチオ−１，２
−ジヒドｏ　−：３１１−ビｏｏ［ｌ、２−ａｉビロー
ル−１−カルボン酸３　Ｑ　（１＋１１８をメタノール
騒１を二重音かした溶液に加える。溶媒は減圧濃縮し、
残留物をメタノール２ｍｌに溶かし、次いでエーテルに
より沈殿させ、組成の５−ベンゾイル−６−メチルチオ
−１，２−ノヒドａ　−３１−１−ピａｏｌｉ、２　　
ａｌビロール−１−カルボン酸ナトリウムを得る。 同様にして、他の塩、たとえば５−ペンソイル−６−メ
チルチオ−１，２−ジヒ１０−３１−１−ピロロｉｆ、
２　　ａｌビロール−１−カルボン酸アンモニウムを、
水酸化ナトリウムの代わりに水酸化アンモニウムおよび
水酸化カリウムを用いることにより、製造する。 同様にして、実施例３．４．６および８で得た残りの遊
離酸を、対応するナトリウム、カリウムおよびアンモニ
ウム塩に変換することが出来る。 実施例ｊ２ この実施例は、実施例３．４．６および８の遊離カルボ
ン酸から種々の塩への変換を示すものである。 水酸化カリウム１モル名軍をｔｌ、ＩＮ溶液の形で５−
ヘンシイルー６−７チルチオー１，２−ンヒドａ　−：
３１−（−ピｏｏ１１．２　　ａｌビロール−１−カル
ボン酸塩１７Ｓｎ＋Ｈをメタノール騎１１１に溶り化だ
溶液に加え、５−ベンゾイル−６−メチルチオ−１，２
−ン゛ヒドロ−；（１１−ヒ°ロロｌ］、２　　ａｌビ
ロール−１−カルボン酸カリ“ンムを１替る。 炭酸カルシウムを溶かすために必要な最少限度のＩＮ塩
酸に溶り化だ炭酸カルシラｌｙ　１’Ｌ　ｆｌ　ＩＩＩ
Ｐ、の溶液をアンモニウムクロライド’　Ｉ　ｆ、ｌ　
ｆｌ　ｌｌｌ８て゛緩衝し、次いで水５　ｍ　ｌを加え
る。こうして得られたカルンウ１１緩沖ｊ液に、５−ベ
ンゾイル−６−メチルチオ−１，２−ジヒドｏ　−３１
−１−ビｏｏ１．Ｉ、２　　ａｌビロール−１−カルボ
ン酸カリウムを加え、生成する沈殿を濾取し、水で・洗
浄し、風乾して５−ヘンシイルー６−メチルチオ−１，
２−ノビトロ−３１−１−ピロロ１１．２　　ａ］ビロ
ール−１−カルボン酸カルシウムを得る。 同様にして、炭酸カルシウムの代りに炭酸マグネシウム
を用いることにより、５−ペンソイル−６−メチル千オ
ー１，２−ノヒＦローＪ（ＩＩ〜ピロａｌｌ、２−ａｌ
ピロール−１−カルボン酸マクネジ・ンムを得る。 同様にして、実施例３．１１．６およＵ−（て・９（し
た残りの遊離酸を、対応するカリウム、カルシラｌ、お
よび−７グネシウｌ、塩に変換することか出来る。 実施例１；（ １及　　　　　　　ラナ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　−−＠　（四３）」覆−−−５−ベンゾイ
ル−６−７チルチオー１．２−シヒドｏ−３ｔｌ−ビａ
ｏ（１，２ａｌビロール−１−カルボン酸　　　　　　
　　　　　２５コーンスターチ　　　　　　　　　　　
　　　　　２０：ｊＬ　　糖（噴霧乾燥）　　　　　　
　　　　　　　　　＋　５３ステアリン酸マグネジ・ン
ム ト記ｒ＆分を充分混合し、打錠して１割線つき錠剤とす
る。 実施例１ないし１２で得た池のカルボン酸、またはその
エステルもしくは塩を、上記組成物中の化合物の代りに
用いることかでトる。 実施例１４ 成　　　　分　　　　　　　　　、−啜（ツ）／で一γ
丸四５−ベンゾイルー６−メチルチｔ−１，２−ンヒト
ロー：）１１−ピロロｌ］、２−ａｌビロール−１−カ
ルボン酸　　　　　　　　　　　１　（、＋　（＋７Ｌ
糖　　　　　　　　　１５：３ ステアリン酸マク′ネジ”ンｌ、２ １°記成分を混合し、ゼラチン硬カプセルにつめる。 実施例１−１２で祷だその辿の遊離酸、塩またはエステ
ルを１−記の成分の混合物の１（υに用い１１）る。 実施例１５ 成　　　　分　　　　　　　　　　　−−徂−【岨綻Ｍ
−５−ベンゾイル−６−メチルチオ−１，２−ジヒドロ
ー：（ｌ（−ピロ帽１　、２−ａ］ピロール−１−カル
ボン酸　　　　　　　　　　２　ｆ、ｌ　ｆ１コーンス
ターチ　　　　　　　　　　　　　　　　５０乳糖　　
　　　　　　　　１４５ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　５
１−記成分を均質に混合し、ｔｌ錠して１割線−）き錠
剤とする。 実施例１６ 一−−−−火−−−−　　予２〜−−−−−−−−−−
トワｙ／カーブ±−少５−（・・１−クロロベンソイノ
リ ６−メチル千オー１．２ 一ジヒドｔｔ　−：（Ｈ−ピｍａｌｌ、２−ａｌビロー
ル−１−カルボン酸　　　　　　　　　　＋　ｆｌ　８
２Ｌ糖　　　　　　　　　　１５ コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　２５ス
テアリン酸マクネジ“ンム　　　　　　　　　　　　２
−；１記成分を混合し、ゼラチン硬カプセルにつめる。 実施例１７ −−戎−−−−−−ラと−Ｍ（（転）／−クブ沈西Ｓ−
ベンゾイル−６−メチルチオ〜１．２−ノヒドａ　−，
３Ｎ−ビｏｏｌｊ、２　　ａｌビロール−１−カルボン
酸　　　　　　　　　　　１１５♀Ｌ糖　　　　　　　
　　　９３ コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　４（
）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　
２１ユ記１反分をｉＴｆ合し、セラチ／ｌｌ！Ｉ！カプ
セルにつめる。 実施例Ｉ　ＨＨ 成　　　　分　　　　　　　　　　　　　量〈弊」歩−
５−ベンゾイル−６−メチルチオ−１，２−ノヒドＣ１
−：’！ＩＩ−ピロロｌＬ２−ａｌビロール−１−カル
ホン酸　　　　　　　　　　　ｉ　＋３　＋、１しよ糖
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１旧）−１
−１記法分を充分混合し、旧錠し−ｒ−１１１ｉ１１線
つき錠剤とする。 実施例１０ 成　　　　分　　　　　　　　　　　−−量−（口Ｂ）
、Ｑｉ：ｉ’＋１−−５−ヘンシイルー６−メチルチオ
−１，２−ジヒドロ−３１１−ピロロ１１．ンーａ１ビ
ロールー１−カルホン酸　　　　　　　　　　　２５４
コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　５０
乳糖　　　　　　　　　１９１．１ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　６
−１−記法分を均質に；１ｒ１合し、拐錠して１割線つ
き錠剤とする。 実施例２（） 成　　　分　　　　　　　　　　量（口１ｇ）／カプセ
ル５−ペンソイル−６−メチルチオ−１，２−ジヒドロ
−３１１−ピロロ［］、］２．ａｌピロールー１−カル
ボン酸　　　　　　　　　＋　＋、１　ｊｌ、７Ｌ糖　
　　　　　　　　１　’ｌ　８ぶどう糖　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２−に記法分をｉｆｆ：合し
、ゼラチン硬カプセルにつめる。 実施例２１ 成　　　分　　　　　　　　　　　量（、、ｇ）／カプ
セル５−（・↓−クロロベンゾイル） ＝６−メチルチオ−１，２ 一ノヒドロー３Ｈ−ピロロ１１．２−ａ、ｌピロール−
１−カルボン酸　　　　　　　　　　１５０乳糖　　　
　　　　　　　ＩＪ２ 上記成分を混合し、ゼラチン硬カプセルにつめる。 実施例２２ 下記組成を有する、ｌ往１７に緩衝した注射用製剤を製
造する。 ５−ベンゾイル−に−メチルチオー１．２−ノヒＩＳロ
ー３　Ｎ−ピロロｌＩ、２−ａｌビロール−１−カルホ
ン酸　　　　　　　　　　０．２８に、ｏ＋１ｏ、、緩
１’ｊｉ（１（ｆｌ　、　　、Ｉ　Ｍ溶液）２ｍｌＫ０
１１（Ｉ　Ｎ）　　　　　　　　　適量加えてＩ）１１
°７にする水（蒸留、′＄、菌）　　　　　　　適ｈ）
廂えて２（１ｍｌにするこの発明の池のカルボン酸を、
１記組成物中の化合物の代りに用いることかできる。 実施例２：） 下記組成を有する全蹴２．５８の平削を製造する。 ５−ベンゾイル−〔（−メチルチオ−１，２−ノヒドａ
−３ｔｌ−ピロロｌＬ２−ａｌビロー、ルー１−カルホ
ン酸　　　　　　　　　　２　ＳｍＨワイドスポールｌ
１−ＩＳ１飽和植物刊脂肪酸トリクリセリト。リノチズ
・ネルソン利にューヨーク）製１　　　　　　　　　　
　　　　　残量この発明の池のカルホン酸を、１．記組
成物中の化合物の代りに用いることができる。 実施例２．・１ 下記組成を有する経口用懸濁液を製造する。 ５−ベンゾイル−６−メチルチオ−１，２−ジヒド［７
−３Ｈ−ピロロ１１，２　　ａｌピロール−１−カルボ
ン酸　　　　　　　　　Ｏｉ。 ７マール酸　　　　　　　　　　　　　　　　＋１．５
Ｂ塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　２
　、（１８メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　
　　＋１．１８グラニユール糖　　　　　　　　　　　
　　２５．５８ソルビトール（’７０％溶液）　　　　
　　　　］２．８５ｇビー〃ムＫ（パンデルビルト社製
）　　　　　　　　ｌ　、　ｔ）　８着香料　　　　　
　　　　　　　　　　（１，０３５１１１１着色訃Ｌ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　（１，５ｍＢ蒸留水　　　
　　　　　　　適量加えて］　ｆｌ　ｆ、ｈｌとするこ
の発明の卯のカルボン酸を、上記相法物中の化合物の代
りに用いることかできる。 実施例２５ 抗炎症活性の又クリーニンク試験。 ・ンインター等（プロシーテ゛イジグス・オフ・す′・
ソサイアティ・７オー・エクスペリメンタル・ハ゛イオ
ロシー・アンド・メチ゛イシンＩＬＩＪＩＳ　４　Ｘｌ
　−５−４７頁、１９６２年）の方法に従い、ラットに
おけるカラデニン誘発足踏炎症を用いて、経１コ的抗炎
症活性を測定する。 利料および方法： 体重３　＋１−　！Ｊ　ｆ）、の雌うｙ）を１φ用する
。試験化合物は、（）時開に水媒体１．ｍ’ｌを用い胃
管栄養法により経口投すする。１時間目（こ、カラデニ
ンの１％溶液（、ｔｉｌ　、り％ＮａＣ１ｒｌｌ）ｊｌ
、ｔ）　！”＋ｍｌを右後足踵に注射する。注射により
足踵炎症か起る。ラントを・１時［１旧−１に層殺し、
両後足跳をｔＪＪ収り、別々に秤量する。 終末点： 足踵の増加％は次のように計１１する。 抗炎症活性が大きい。 標準としてはフェニルブタシンの活性を１とし、試験化
合物の抗炎症活性を示すと犬の通りで゛ある。 ［づ１ １で、Ｒ２−朔ＩＵ田し ＣＩｌ、Ｓ　　　　　Ｃ１１３４ ＣＩ−１：ｌＳ　　　　　１１　　　　　　　　　　２
実施例２（３ 鎮痛活性のスクリーニング試験。 ヘングージョン１す９よびホーセース（ジャーナル・オ
フ・ファーマコロノー・アント・エクスペリメンタル・
セラビユティンクス１１２５１２３７−２４０頁、１９
５９年）の方法に従い、マウス１こおける鎮痛試験を用
いて、経「ｌｌＩ！Ｉ鎮痛活性を５則定する。 ヰ４料および方法： 試験化合物は、（）時間に水性媒体を用い内管栄養法に
より体重１８−２０ｇの雄スイス・ウェフスター系マウ
スに経口投与する。２０分後、フェニルキノンの０．１
．＋２％溶液（１，２５ｍ１を腹腔内注躬する。この溶
液が苦悶を起す。 終末点： 苦悶を起すマウスの総数およびマウス当りの苦悶回数が
試験化合物の活性を示す。マウス当りの苦悶回数が少な
い程活性か大きいことを示［。 標準としてアスピリンの活性を１とし、試験化合物の活
性を示すと次の通りで′ある。 Ｒ、Ｉ＜、　　　　　　−鎮痛活・シ１．−ＣＩ−１，
Ｓ　　　　　ｃｌｌ、　　　　　　　：＜！′Ｉ。 ｃｌＬｓ　　　　　Ｉｔ　　　　　　　　　（ｔ。 ４ｆｆ訂出１人　　シンテックス（ニー・ニス・エイ）
インコーホレイテンド 代理　ノ（弁理士青　由　葆　外１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 （１） （２） 〔式中、Ｒ１は低級アルキルチオ、低級アルキルスルフ
   ィニル、または低級アルキルスルホニル、艮２は水素、
   ヒドロキシ、低級アルキル、ビニル、シクロヘキシル−
   シクロプロピル−低級アルコキシ、フルオロ−クロロ、
   ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ−
   ニトロ−アミノ、低級アルキルカルホニルアミン、低級
   アルキルチオ−低級アルキルスルホニル−または低級ア
   ルキルスルフィニル−Ｘは酸素、硫黄、マ１こはＮ−Ｒ
   ８（Ｒ８は水素、ま１こは低級アルキル）を示す〕で示
   される化合物群から選はれた化合物、およびその医薬上
   許容される非毒性エステルもしくは塩。 ２　式（（１）で示される化合物群から選はれた化合物
   、およびその医薬上′許容される非毒性エステルもしく
   は塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒｔがメチルチオである、特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。 ４　　Ｒ２が水素である、すなわち５−ベンゾイル−６
   −メチルチオ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ１．２
   −ａ）ピロール−１−カルボン酸、およびその医薬上許
   容される非毒性エステルもしくは塩であるか−または Ｒ２がフルオロである、すなわち５−　（４−フルオロ
   ベンゾイル］　−６−メチルチオ−１，２−ジヒドロ−
   ３Ｉ−１−ピロロ〔１，，２−ａ〕ピロール−】−カル
   ボン酸、およびその医薬上許容される非毒性エステルも
   しくは塩であるか、ま１こ（ｉＲ２がクロロである。す
   なわち５−（４−クロロベンゾイル）−６−メチルチオ
   −１，２−ジヒドｏ　−３Ｈ−ピロｏ（１，２−ａ”］
   ］ピロー／Ｌ／−１−カルボン酸およびその医薬上許容
   される非毒性エステルもしくは塩であるか、まＴこは Ｒ２がメトキシである、すなわち５−　（４−メトキシ
   ベンゾイル１−６−メチルチオ−１，２−ジヒドロ−３
   ＩＩ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−】−カルボンｆ
   ！Ｉｔ−およびその医薬上Ｗ［容される非毒性エステル
   もしくは塩であるか、ま１こは１ζ２がブロモであるー
   すなわち５−（４−ブロモベンゾイル］　−６−メチル
   チオ−１，２−ジヒドｏ　−３Ｈ−ピロロ（ＩＪ−ａ〕
   ピローＪＬ／−１−カルボン酸、およびその医薬上許容
   される非毒性エステルもしくは塩であるか−または Ｒ２がメチルであるーすなわち５−（４−メチルベンゾ
   イル）−６−メチルチオ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピ
   ロロＣＩ、２−ａ〕ピロール−】−カルボン酸−および
   その医薬上許容される非毒性エステルもしくは塩である
   か−ま１こは に２がビニルである、すなわち５−（４−ビニルベンゾ
   イル）−６−メチルチオ−１，２−ジヒドロ−３日−ビ
   ロロＣ１，２−ｈ〕ピロール−１−カルボン酸、および
   その医薬上許容される非毒性エステルもしくは塩である
   か、または Ｒ２がエチルである、すなわち５−　（４−エチルベン
   ゾイル）−６−メチルチオ−１，２−ジヒドｏ　−３Ｌ
   （−ピＤＯ１，２−ａ’：］ピロール−Ｊ−カルボン酸
   、およびその医薬上許容される非毒性エステルもしくは
   塩であるか、ま１こは Ｒ２がエトキシである。すなわち５−（４−エトキシベ
   ンゾイル）−６−メチルチオ−１，２−シヒドｏ　−３
   Ｈ−ピＯＤ［１，２−ａ’）ピロール−１−カルボン酸
   、およびその医薬上許容される非毒性エステルもしくは
   塩であるか、またはＲ２がイソプロポキシである、すな
   わち５−（４−イソプロポキシベンゾイル）−６−メチ
   ルチオ−１，２−ジヒドｏ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ
   ］ピロール−］−カルボン酸、およびその医薬上許容さ
   れる非毒性エステルもしくは塩であるか、または に２がメチルチオである、すなわち５−　（４−メチル
   チオベンゾイル）−６−メチルチオ−１，２−ジヒドロ
   −３８−ピロロ〔１，２−ａ’）ピロール−１−カルボ
   ン酸、およびその医薬上許容される非毒性エステルもし
   くは塩であるか、またはに２がトリフルオロメチルであ
   る。すなわち５−　（４−トリフルオロメチルベンゾイ
   ル）−６−メチルチオ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロ
   ロ〔１゜２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸、およびそ
   の医薬上許容される非毒性エステルもしくは塔であるか
   、または Ｒ２がシクロヘキシルである。すなわち５−　（４−シ
   クロへキシルベンゾイル）−６−メチルチオ−１，２−
   ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［’ｌ、２−ａ’）ピロール−
   １−カルボン酸、およびその医薬上許容される非毒性エ
   ステルもしくは塩であるが、または Ｒ２がｎ−プロピルである、すなわち５−（４−ｎ−プ
   ロピルベンゾイル）−６−メチルチオ−１，２−ジヒド
   ロ−３０−ピｔ］Ｃ１ｉ、２−ａ’）ピロール−】−カ
   ルボン酸、およびその医薬上許容される非毒性エステル
   もしくは塩であるか、または、Ｒ２がシクロプロピルで
   ある、すなわち５−【４−シクロプロピルベンゾイル】
   　−６−メチルチオ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
   〔１，２−ａ’１ピロール−］−カルボン酸、およびそ
   の医薬上許容される非毒性エステルもしくは塩である、
   特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５　メチルエステルであるーすなわち ５−［４−ブロモベンゾイル）−６−メチルチオ−１，
   ２−ジヒドロ−３ＩＩ−ピロｏ〔１，，２−ａ〕ピロー
   ル−１−カルボン酸メチル、または５−（４−メチルベ
   ンソイル）−６−メチルチオ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ
   −ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸メチ
   ル、または５−　（４−ビニルベンゾイル）−６−メチ
   ルチオー１，２−シヒドｏ−３Ｈ−ピＯ１：Ｉ〔１，２
   −ａ）ピロール−］−カルボン酸メチル、ま１こは５−
   ＋４−エチルベンゾイル）−６−メチルチオ−１，２−
   ジヒドロ−３ｔｌ−ピロｏ（Ｉ、２−ａｌピロール−１
   −カルボン酸メチル、ま１こは５−（４−エトキシベン
   ソイル１−６−メチルチオ−１，２−ジヒドｏ　−３４
   １−ピｏｏ［ｌ、２−ａ〕ピロール−Ｊ−カルボン酸メ
   チル、または５−　（４−インプロポキシベンソイル）
   −６−メチルチオ−１，２−ジヒドロ−３［ｌ−ピロロ
   〔１゜２−ａ〕ビロール−］−カカルボン酸メチルマ１
   こは ５−（４−メチルチオベンゾイル］　−６−メチルチオ
   −１，２−ジヒドロ−３１１−ピロロ〔１，２−ａ〕ビ
   ロール−１−カルホン鹿９メチル、まｆこは５−　（４
   −）リフルオロメチルベンゾイル）−６−メチルチオ−
   １，２−ジヒドロ−３■■−ピロロＣ１，，２−ａ’）
   ピロール−Ｊ−カルボン酸メチル、ま１こは ５−　（４−シクロへキシルベンゾイル）−６−メチル
   チオ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔１゜２−ａ〕
   ピロール−１−カルボン酸メチル、マ１こは ５−　１４−ｎ−プロピルベンゾイル）−６−メチルチ
   オ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔１，２−３〕ピ
   ロール−１−カルボン酸メチル、または５−　【４−シ
   クロプロピルベンゾイル１−６−メチルチオ−１，２−
   ジヒドロ−３８−ピロロ〔１゜２−ａ〕ピロール−】−
   カルボン酸メチルである、特許請求の範囲第４項記載の
   化合物ｉ。 （３，Ｒ＋がメチルスルフィニルである、特許請求の範
   囲第２項記叔の化合物。 ７、　　Ｒ２がブロモである。すなわち５−［４−ブロ
   モベンゾイル）−６−メチルスルフィニル−１，２−ジ
   ヒドｏ　−３Ｈ−ピロｃｌｒｌ、２−ａ〕ピロール−Ｊ
   −カルボン酸、およびその医薬上許容される非毒性エス
   テルもしくは塩である、特許請求の範囲第６項記載の化
   合物。 ８　メチルエステルであるーすなわち５−（４−ブロモ
   ベンゾイル）−６−メチルスルフィニル−１，２−ジヒ
   ドロ−３■１−ピロロ［１，２−ａ’）ピロール−１−
   カルボン酸メチルである、特許請求の範囲第７項記載の
   化合物。 ９、Ｒ＋がメチルスルホニルである、特許請求の範囲第
   ２項記、載の化合物。 １０　Ｒ２がブロモである、すなわち５−（４−プロモ
   ベンゾイル）−６−メチルスルホニル−１，２−ジヒド
   ロ−３８−２０口〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボ
   ン酸、およびその医薬上許容される非毒性エステルもし
   くは塩である、特許請求の範囲第９項記載の化合物。 １１　メチルエステルである、すなわち５−（４−ブロ
   モベンゾイル）−６−メチルスルホニル−１，２−ジヒ
   ドロ−３）（−ピロｏｔ：’１．２−２’）ピロール−
   】−カルボン酸メチルである、特許請求の範囲第ＪＯ項
   記、載の化合物。 １２　式（２１て示される化合物群から選ばれ１こ化合
   物である一特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ］３．Ｘが酸素である、特許請求の範囲第１２項記載の
   化合物。 １４、Ｘが硫黄である、特許請求の範囲第１２項記載の
   化合物。 １．５．ＸがＮＩｌである、特許請求の範囲第１２項記
   載の化合物。 １６、ＸがＮＲ８である、特許請求の範囲第１２項記載
   の化合物。 】７　医薬上許容される非毒性賦形剤と特許請求の範囲
   第１項記載９化合物の治療的有効量からなる、哺乳類に
   おける炎症または疼痛治療用抗炎症・鎮痛剤。 １８　治療を必要とする哺乳類に特許請求の範囲第３項
   に記載の化合物の治療的有効量を投寿することからなる
   、哺乳類における炎症または疼痛治療方法。 １９式 （４） ｐｌ 〔式中、ｋｌは低級アルキルチオ−低級アルキルスルフ
   ィニル、マ１こは低級アルキルスルホニル、Ｒ２は水素
   、ヒドロキシ、低級アルキル、ビニル−シクロヘキシル
   、シクロプロピル、低級アルコキシ、フルオロ、クロロ
   、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
   、ニトロ−アミノ−低級アルキルカルボニルアミノ、低
   級アルキルチオ−低級アルキルスルホニル−ま１こは低
   級アルキルスルフィニル−Ｘは酸素−’に黄、またはＮ
   −Ｒｓ（Ｒａは水素、ま１こは低級アルキル）を示す〕
   で示される化合物群から選ばれ１こ化合物。 ２０　式〔３）において、Ｒ１がメチルチオである、特
   許請求の範囲第１９項ＪＰ載の化合物。 ２１　ｋ２が水素である、すなわち５−ベンゾイル−６
   −メチルチオ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ（１，
   ２−ａ）ピロール−１−カルボニトリルであるか、また
   は に２がフルオロである、すなわち５−（４−フルオロベ
   ンゾイル−６−メチルチオ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−
   ピロロ［１，２−ａ〕ピロール−Ｊ−カルボニトリルで
   あるか、または １（２がクロロである、すなわち５−（４−クロロベン
   ゾイル）−６−メチルチオ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−
   ピロＯ〔１，２−ａ）ピｏ−ルー］−カルボニトリルで
   あるか、または Ｒ２がメトキシである、すなわち５−　（４−メトキシ
   ベンゾイル）−６−メチルチオ−１，２−ジヒドｏ　−
   ３Ｈ−ピ０口［１，２−ａ〕ビＯ−ルー１−カルボニト
   リルである、 特許請求の範囲第２０項記載の化合物。 ２ （４） １ （式中−Ｒ１、艮２およびＸは後記の意味を示す）で示
   される化合物を加水分解して文！応する後記式（１）ま
   六は（２）で示される遊出１（酸を得るか。 ま１こは （ｂ）式（］）または（２）で示される遊離酸をエステ
   ル化して１１応する式（１）ま１こは（２）の酸のエス
   テルを得るか、ま１こは ［Ｃ１式（］）ま１こは【２）で示される遊離酸を対応
   する式（１）ま１こは（２）の酸の端に変換するか、ま
   Ｔこは （ｄ）式（１）ま１こは（２〕て示される化合物のエス
   テルもしくは塩を川水分解して対応する式（１）または
   （２）で示される遊離酸を得るか、ま１こは ｆｅ１式（］）ま１こは（２）で示される化合物のエス
   テルをエステル交換して別のエステルを得るか、または （「）式（１）または（２）で示される化合物のエステ
   ルを対応する式（１）または（２）で示される化合物の
   塩に変換するか、または （ｇ）式〔〕〕または（２）で示される化合物の塩を対
   応する式（１）ま１こは（２）で示される化合物のエス
   テルに変換するか、ま１こは（ｈ）式（］、ｌま１こは
   （２）で示される化合物の塩を別の塩に変換するか、ま
   たは （ｉ）式（１）ま１こは（２）においてに１がアルキル
   チオである化合物を酸化して式（１）または（２）にお
   いてＲ１がアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホ
   ニルである化合物を得ることからなる、式 （１） 〔２〕 Ｒ１ 〔式中、艮１は低級アルキルチオ、低級アルキルスルフ
   ィニル、マ１こは低級アルキルスルホニル、Ｒ２は水素
   、ヒドロキシ、低級アルキル−ビニル、シクロヘキシル
   、シクロプロピル、低級アルコキシ、フルオロ、クロロ
   、ブロモー　トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
   シ、ニトロ、アミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、
   低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、または低
   級アルキルスルフィニル−Ｘは酸素、硫黄、ま１こはＮ
   −Ｒ３（Ｒ８は水素、ま１こは低級アルキル］を示す〕
   で示される化合物群から選はれた化合物、およびその医
   薬上許容される非毒性エステルもしくは塩の製造法。